TW201309667A

TW201309667A - 新穎苯并間二氧雜環戊烯哌□化合物

Info

Publication number: TW201309667A
Application number: TW101104803A
Authority: TW
Inventors: Rosa Maria Rodriguez Sarmiento; Juergen Wichmann
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2011-02-17
Filing date: 2012-02-14
Publication date: 2013-03-01

Abstract

本發明係關於式(I)之5-HT2A及D3受體之新穎雙重調節劑□其中n、Y、R1、R2、R3及R4係如本文中所述；以及其醫藥上可接受之鹽及酯。本發明進一步係關於式(I)化合物之製造、包含其之醫藥組合物及其作為藥劑之用途。

Description

新穎苯并間二氧雜環戊烯哌化合物

本發明係關於5-HT_2A及D₃受體之雙重調節劑、其製造、包含其之醫藥組合物及其作為藥劑之用途。

具體而言，本發明係關於式(I)化合物其中R¹、R²、R³、R⁴、n及Y係如本文中所述；及其醫藥上可接受之鹽及酯。

本發明化合物及其醫藥上可接受之鹽對多巴胺D₃及血清素5-HT_2A受體二者均具有較高親和性及選擇性，且可有效地(單獨或與其他藥物組合)治療或預防精神障礙以及諸如抑鬱症、焦慮症、藥物成癮、注意力缺陷伴過動障礙、癡呆及記憶損害等其他疾病，同時展示較少相關副作用。精神障礙涵蓋多種疾病，其包括精神分裂症、與精神分裂症相關之陽性、陰性及/或認知症狀、情感性分裂症、雙極症、躁狂症、精神病性抑鬱症、及包括偏執狂及妄想在內之其他精神病。

具體而言，精神分裂症之特徵在於包括陽性症狀(即妄想及幻覺)及陰性症狀(即興趣缺失、思維及言語之流利性及產生受限)在內之複雜症狀學。另外，現已充分認識到，認知損害係精神分裂症之第三主要診斷標準，其特徵在於工作記憶丟失以及其他缺陷。其他症狀包括攻擊性、抑鬱及焦慮(Stahl,S.M.,Essential Psychopharmacology.Neuroscientific Basis and Practical Applications(2000)，第2版，Cambridge University Press,Cambridge,UK)。

多巴胺係主要的兒茶酚胺神經遞質，其參與調控包括情感、認知、運動功能及正強化在內之多種功能。多巴胺之生物活性係經由G蛋白偶合受體(GPCR)來調介且在人類中已識別出五種不同多巴胺受體D₁-D₅，其中D₂樣受體(D₂、D₃及D₄)與G蛋白G_αI偶合。D₃多巴胺受體最高表現於伏核中，且已提出其可用於調節由自腹側被蓋區、海馬及杏仁核至伏核之神經元投射(其投射至前額葉皮質及扣帶皮質以及各種丘腦核)組成的中腦邊緣路徑。人們認為邊緣環路對於感情行為甚為重要且因此提出利用D₃受體拮抗劑來調節諸如幻覺、妄想及思維障礙等精神病症狀(Joyce J.N.,Millan M.J.,Drug Discovery Today(2005)10：917-925)。另外，已報導，未用藥之精神分裂症患者顯示D₃受體表現之程度改變(Gurevich E.V.等人，Arch.Gen.Psychiatry(1997)54,225-232)及多巴胺釋放之程度改變(Laruelle M.,Presentation at Institut de Recherches Internationales Servier Workshop on Schizophrenia：Pathological Bases and Mechanisms of Antipsychotic Action,Chicago,IL,2000)，此表明多巴胺之被擾亂內穩態在精神分裂症症狀之病因學中起重要作用。

神經遞質血清素(5-羥色胺；5-HT)與包括精神分裂症在內之數種精神病病狀有關(Kandel E.R.等人(編輯)，Principles of Neural Science(2000)，第3版，Appleton & Lange,Norwalk,CT)。多項研究表明血清素與精神障礙有關，該等研究包括利用可誘導精神分裂症樣症狀(例如幻覺)之精神藥物麥角酸(LSD；血清素激動劑)來治療人類(Leikin J.B.等人，Med.Toxicol.Adverse Drug Exp.(1989)4：324-350)。此外，已在精神分裂症患者中檢測到血清素受體之腦分佈改變以及血清素能性狀況改變(Harrison P.J.,Br.J.Psychiatry Suppl.(1999)38：12-22)。

在哺乳動物中，血清素經由14種5-HT GPCR之家族發揮其生物學活性。5-HT_2A受體在前額葉皮質中表現最突出且在人腦之基底神經節及海馬中表現程度較低，且主要與G蛋白Gαq偶合。5-HT_2A多態現象與精神分裂症(Spurlock G.等人，Mol.Psychiatry(1998)3：42-49)以及對抗精神病藥物之反應性(Arranz,M.J.等人，Lancet(2000)355：1615-1616)之遺傳連鎖研究進一步表明5-HT_2A受體對於精神病之治療及病理學具有作用。另外，多巴胺能神經傳遞似乎在5-HT_2A受體之傳入調控下(Porras G.等人，Neuropsychopharmacology(2002)26：311-324)。已提出全部5-HT_2A受體拮抗劑皆適於治療與功能失調多巴胺能系統相關之病症。而且，已認識到5-HT_2A受體拮抗作用對於精神病之治療有利(de Angelis L.,Curr.Opin.Investig.Drugs(2002)3：106-112)。

除所提及精神障礙以外，另外報導D₃及5-HT_2A受體與以下疾病有關：包括偏執狂及妄想在內之其他精神病(Reavill C.等人，JPET(2000)294：1154-1165；Harrison P.J.,Br.J.Psychiatry Suppl.(1999)38：12-22)；藥物依賴、濫用及戒斷(Vorel S.R.等人，J.Neurosci.(2002)22：9595-9603；Campos A.C.等人，Soc.Neurosci.Abstr.,(2003)322：8；Ashby C.R.等人，Synapse(2003)48：154-156)；注意力缺陷伴過動障礙(ADHD)(Retz W.等人，J.Neural.Transm.(2003)110：531-572；Levitan R.D.等人，J.Affective Disorder(2002)71：229-233)；以及焦慮症及抑鬱症(Reavill C.等人，JPET(2000)294：1154-1165；Drescher K.等人，Am.Soc.Neurosci.(2002)894：6)。

當前用於治療精神分裂症、雙極症及其他精神病之藥物包括典型藥物(D₂/D₃較佳)或最近的非典型藥物二者，其展示與多種受體(例如，D₁、D₂、D₃、D₄、5-HT_1A、5-HT_2A、5-HT_2C、H₁、M₁、M₂、M₄等)之多藥理學相互作用(Roth B.L.等人，Nat.Rev.Drug Discov.(2004)3：353-359)。儘管該等抗精神病藥治療精神分裂症之陽性症狀相對成功(一些患者展示治療抗性)，但治療陰性症狀、認知缺陷、及相關抑鬱症及焦慮症則不太有效，所有該等症狀皆導致患者生活品質下降及社會經濟問題。此外，諸如體重增加、錐體束外症狀(EPS)及心血管效應等普遍副作用危及患者依從性(Lieberman J.A.等人，N.Engl.J.Med.(2005)353：1209-1223)。

在本發明中，闡述對D₃及5-HT_2A受體具有高親和性及改良之選擇性之化合物且提出用於治療精神病及其他疾病而具有較少伴隨副作用。本發明化合物係5-HT_2A及D₃受體雙重調節劑，且對D₂受體具有選擇性。

抗精神病藥物治療通常因廣泛D₂拮抗作用之嚴重副作用而複雜化，該等副作用尤其為由對自黑質至紋狀體之多巴胺能投射之拮抗作用引起的錐體束外或帕金森症候群(parkinsonian syndrome)。D₂受體阻斷會誘導僵住症，且與對抗認知之陰性效應相關。此外，相對於D₂受體優先阻斷D₃受體可保持及/或增強認知功能，並增加額皮質膽鹼能傳遞。(Joyce J.N.,Millan M.J.,Drug Discovery Today(2005)10：917-925,Moore N.A.等人，European Journal of Pharmacology(1993)237：1-7；Barth V.N.,Typical and atypical antipsychotics：Relationships between rat in vivo dopamine D(2)receptor occupancy assessed using LC/MS and changes in neurochemistry and catalepsy.Dissertation Indiana University(2006)；Millan M.J.等人，Fr.Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(2008)324：1212-1226；Wiecki T.V.等人，Psychopharmacology(2009)204：265-277)。

現今市面上之典型抗精神病藥展示D₂拮抗作用，且大多具有錐體束外副作用(EPS)，例如假性帕金森氏症(pseudoparkinsonism)及遲發性運動障礙(Howard H.R.,Seeger T.F,Annual Reports in Medicinal Chemistry(1993) 28：39)。選擇性結合實驗已顯示，相比於負責思維過程之腦邊緣區域，D₂受體更集中於負責運動控制之腦紋狀體區域。相比於紋狀體區域，D₃受體更集中於邊緣區域。因此，據信選擇性D₃配體可減輕精神分裂症症狀而不會引起與D₂受體阻斷相關之EPS(Gackenheimer S.L.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1995)274：1558；Belliotti T.R.,Bioorg.Med.Chem.Lett.(1997)7：2403)。

除非另有定義，否則本文中使用之所有技術及科學術語皆具有與熟習本發明屬於之此項技術者所理解相同之含義。儘管本發明之實踐或測試中可使用類似或等效於本文所述之方法及材料的方法及材料，但下文闡述適宜方法及材料。

本文提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻之全文皆以引用方式併入。

除非另外指明，否則本申請案中使用之命名法係基於IUPAC系統命名法。

除非另外指明，否則在結構中之碳、氧、硫或氮原子上出現之任何空缺化合價皆表示存在氫。

本文所述定義不管所討論術語單獨抑或組合出現均適用。預計可附錄本文所述定義以形成化學上相關之組合，例如「雜環烷基-芳基」、「鹵代烷基-雜芳基」、「芳基-烷基-雜環烷基」或「烷氧基-烷基」。該組合之最後一個成員係按顛倒順序由該組合之其他成員取代之基團。

當指示取代基之數量時，術語「一或多個」係指自一個取代基至最高可能取代數量之範圍，即經取代基替代一個氫至多達替代所有氫。

術語「可選」或「視情況」表示隨後闡述之事件或情況可能但未必發生，且該描述包括該事件或情況發生之情形以及該事件或情況未發生之情形。

術語「取代基」表示替換母體分子上之氫原子的一個原子或一組原子。

術語「經取代」表示指定基團具有一或多個取代基。當任一基團可帶有多個取代基並提供多個可能取代基時，取代基獨立地加以選擇且無需相同。術語「未經取代」意指指定基團不具有取代基。術語「視情況經取代」意指指定基團未經取代或經一或多個獨立地選自可能取代基群之取代基取代。當指示取代基之數量時，術語「一或多個」意指自一個取代基至最高可能取代數量之範圍，即經取代基替代一個氫至多達替代所有氫。

術語「本發明化合物(compound(s)of this invention及compound(s)of the present invention)」係指式(I)化合物及其立體異構體、互變異構體、溶劑合物及鹽(例如，醫藥上可接受之鹽)。

應瞭解，本發明化合物可在官能團上加以衍生以提供能夠在活體內重新轉化成母體化合物之衍生物。能夠在活體內產生本發明母體化合物之生理學上可接受且代謝不穩定之衍生物亦在本發明範圍內。

術語「醫藥上可接受之酯」表示本發明化合物之衍生物，其中羧基轉化為酯，其中羧基意指-C(O)O-。甲基酯、乙基酯、甲氧基甲基酯、甲基硫代甲基酯及新戊醯氧基甲基酯係該等適宜酯之實例。術語「醫藥上可接受之酯」另外涵蓋本發明化合物之羥基已經無機酸或有機酸(例如，硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸或對甲苯磺酸)轉化成對活生物體無毒之對應酯的衍生物。

術語「醫藥上可接受之鹽」表示並非生物上或其他方面不期望之鹽。醫藥上可接受之鹽包括酸及鹼加成鹽二者。術語「醫藥上可接受之酸加成鹽」表示彼等利用無機酸(例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸)及選自以下之有機酸形成的醫藥上可接受之鹽：諸如以下有機酸之脂族、環脂族、芳香族、芳脂族、雜環、羧酸及硫酸類別：甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺基苯甲酸、苯甲酸、桂皮酸、苦杏仁酸、雙羥萘酸、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸。

術語「醫藥上可接受之鹼加成鹽」表示彼等利用有機鹼或無機鹼形成之醫藥上可接受之鹽。可接受之無機鹼之實例包括鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽及鋁鹽。衍生自醫藥上可接受之有機無毒性鹼之鹽包括以下之鹽：一級、二級及三級胺；包括天然經取代胺、環狀胺及鹼性離子交換樹脂之經取代胺，例如異丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二乙基胺基乙醇、三甲胺、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因(procaine)、哈胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼(theobromine)、嘌呤、哌、六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶及聚胺樹脂。

本文所用之立體化學定義及轉化通常遵循S.P.Parker編輯，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；及Eliel,E.及Wilen,S.,「Stereochemistry of Organic Compounds」,John Wiley & Sons公司，New York,1994。在闡述光學活性化合物時，使用前綴D及L、或R及S表示分子關於其對掌性中心之絕對構型。按照Sequence Rule of Cahn,Ingold and Prelog.(Cahn等人Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；勘誤表511)對附接至所考慮對掌性中心之取代基進行分級。採用前綴D及L或(+)及(-)指示化合物之平面偏振光之旋轉符號，其中(-)或L指示化合物係左旋。有(+)或D前綴之化合物係右旋。

術語「反式-構型」表示分子內一對取代基附接於立體異構基團之相對面上的構型。

術語「保護基團」表示具有在合成化學中習用之含義且可選擇性阻斷多官能團化合物中之反應性位點以在另一未經保護之反應性位點選擇性地實施化學反應的基團。可在適當時刻去除保護基團。例示性保護基團係胺基-保護基團、羧基-保護基團或羥基-保護基團。

術語「胺基-保護基團」表示意欲保護胺基之基團且包括苄基、苄氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、Fmoc(9-茀基甲基氧基羰基)、對甲氧基苄氧基羰基、對硝基苄氧基羰基、第三丁氧基羰基(BOC)及三氟乙醯基。該等基團之其他實例可參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」，第2版，John Wiley & Sons公司，New York,NY,1991，第7章；E.Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry」,J.G.W.McOmie編輯，Plenum Press,New York,NY,1973，第5章；及T.W.Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley and Sons,New York,NY,1981。術語「經保護之胺基」係指由胺基保護基團取代之胺基。

術語「鹵基」、「鹵素」及「鹵化物」在本文中可互換使用且表示氟、氯、溴或碘。特定鹵素係氟及氯。

術語「烷基」表示具有1至12個碳原子、具體而言1至7個碳原子、更具體而言1至4個碳原子之單價直鏈或具支鏈飽和烴基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。特定烷基係甲基、乙基、正丙基、異丙基及異丁基。

術語「烷氧基」表示式-O-R'之基團，其中R'係烷基。烷氧基部分之實例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基及第三丁氧基。特定烷氧基係甲氧基。

術語「鹵代烷基」表示烷基之至少一個氫原子由相同或不同鹵素原子(具體而言氟原子)替代的烷基。鹵代烷基之實例包括單氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。術語「全鹵代烷基」表示烷基之所有氫原子均由相同或不同鹵素原子替代的烷基。特定鹵代烷基係三氟甲基。

術語「羥基烷基」表示烷基之至少一個氫原子由羥基替代的烷基。特定羥基烷基係羥基甲基。術語「鹵代烷氧基」表示烷氧基之至少一個氫原子由相同或不同鹵素原子(具體而言氟原子)替代的烷氧基。鹵代烷氧基之實例包括單氟-、二氟-或三氟-甲氧基、-乙氧基或-丙氧基，例如3,3,3-三氟丙氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氟甲氧基或三氟甲氧基。術語「全鹵代烷氧基」表示烷氧基之所有氫原子均由相同或不同鹵素原子替代的烷氧基。

術語「環烷基」表示具有3至10環碳原子之單價飽和單環或二環烴基團，具體而言具有3至8個環碳原子之單價飽和單環烴基團。二環意指由共用一或多個碳原子之兩個飽和碳環組成。特定環烷基係單環。單環環烷基之實例係環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。二環環烷基之實例係二環[2.2.1]庚基或二環[2.2.2]辛基。特定環烷基係環丙基、環丁基、環戊基及環己基。最特定環烷基係環戊基及環己基。

術語「環烷基烷基」表示烷基之至少一個氫原子由環烷基替代的烷基。環烷基烷基之實例包括環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基丙基及環戊基丁基。

術語「雜環烷基」表示具有4個至9個環原子且包含1個、2個或3個選自N、O及S之環雜原子而其餘環原子均為碳之單價飽和或部分不飽和單環-或二環環系統。二環意指由共用兩個環原子之兩個環組成，即將兩個環分開之橋鍵係單鍵或具有1個或2個環原子之鏈。單環飽和雜環烷基之實例係氮雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫-噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、六氫吡啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌基、嗎啉基、硫嗎啉基、1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、高哌基或氧氮雜環庚烷基。二環飽和雜環烷基之實例係8-氮雜-二環[3.2.1]辛基、奎寧環基、8-氧雜-3-氮雜-二環[3.2.1]辛基、9-氮雜-二環[3.3.1]壬基、3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬基或3-硫雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬基。部分不飽和雜環烷基之實例係二氫呋喃基、咪唑啉基、二氫-噁唑基、四氫-吡啶基或二氫吡喃基。特定雜環烷基係氧雜環丁基、四氫呋喃基、1,1-二側氧基-四氫-1,6-噻吩基、四氫吡喃基、哌基、六氫吡啶基、嗎啉基及二噁烷基。最特定雜環烷基係四氫吡喃基及二噁烷基。

術語「芳香族」表示芳香度之習用概念，如文獻、具體而言IUPAC-Compendium of Chemical Terminology，第2版，A.D.McNaught & A.Wilkinson(編輯)，Blackwell Scientific Publications,Oxford(1997)中所定義。

術語「芳基」表示包含6至10個碳環原子之單價芳香族碳環單環或二環環系統。芳基部分之實例包括苯基及萘基。特定芳基係苯基。

術語「雜芳基」表示具有5至12個環原子且包含1個、2個、3個或4個選自N、O及S之雜原子而其餘環原子均為碳之單價芳香族雜環單環或二環環系統。雜芳基部分之實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡基、吡唑基、嗒基、嘧啶基、三基、氮呯基、二氮呯基、異噁唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。特定雜芳基係異草醯基、咪唑基、吡啶基、2,3-二氫-吲哚基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、喹啉基、苯并二氫吡喃基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯基。最特定雜芳基係異草醯基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、喹啉基、苯并二氫吡喃基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯基。

術語「側氧基」表示二價氧原子=O。

術語「醫藥上可接受」表示可用於製備醫藥組合物之物質之屬性，其通常安全、無毒性且既不在生物上亦不在其他方面不期望且對獸醫以及人類醫藥用途而言可接受。

術語「醫藥上可接受之賦形劑」表示無治療活性且無毒之任何成份，例如用於調配醫藥產品之崩解劑、黏合劑、填充劑、溶劑、緩衝劑、滲透劑、穩定劑、抗氧化劑、表面活性劑或潤滑劑。

術語「醫藥組合物」(或「組合物」)表示包含治療有效量之醫藥活性成份以及醫藥上可接受之賦形劑之混合物或溶液，其欲投與有需要之哺乳動物，例如人類。

術語「半數最大抑制濃度」(IC50)表示獲得活體內生物過程之50%抑制所需的特定化合物之濃度。IC50值可以對數方式轉化為pIC50值(-log IC50)，其中值越高指示功效呈指數增大。IC50值並非絕對值但取決於實驗條件，例如所用濃度。可使用Cheng-Prusoff公式將IC50值轉化為絕對抑制常數(Ki)(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)。

術語「解離常數」(Kd)表示錯合物(例如介於配體與受體之間)在平衡條件下可逆解離之趨勢。

術語「抑制常數」(Ki)表示特定抑制劑對受體之絕對結合親和力。其係使用競爭結合分析量測且等於若不存在競爭配體(例如放射性配體)時特定抑制劑將佔據50%受體的濃度。Ki值可以對數方式轉化為pKi值(-log pKi)，其中值越高指示功效呈指數增大。

詳言之，本發明係關於式(I)化合物其中n係0、1、2或3；Y係-C(O)-或-S(O)₂-；R¹係氫、鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NR⁷R⁸、-C(O)-NR⁷R⁸或-S(O)₂-R⁷；其中烷基、鹵代烷基及烷氧基係視情況由一個、兩個或三個獨立R⁵取代；且其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況由一個、兩個或三個獨立R⁶取代；R²、R³、R⁴獨立地係氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基或鹵代烷氧基；R⁵係氰基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況由一個、兩個或三個獨立R⁶取代；R⁶係鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、側氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；R⁷、R⁸獨立地係氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、經鹵素取代之芳基或雜芳基；及其醫藥上可接受之鹽及酯；及其氘化類似物。

本發明之特定實施例係式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽及其醫藥上可接受之酯及其氘化類似物。

此外，應瞭解，與如本文所揭示之具體殘基n、Y、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷或R⁸相關之每一實施例可以和與如本文所揭示之另一殘基n、Y、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷或R⁸相關之任一其他實施例組合。

在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中n係0、1、2或3；Y係-C(O)-或-S(O)₂-；R¹係氫、氰基、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NR⁷R⁸、-C(O)-NR⁷R⁸或-S(O)₂-R⁷；其中烷基、鹵代烷基及烷氧基係視情況由一個、兩個或三個獨立R⁵取代；且其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況由一個、兩個或三個獨立R⁶取代；R²、R³、R⁴獨立地係氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基或鹵代烷氧基；R⁵係氰基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況由一個、兩個或三個獨立R⁶取代； R⁶係鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、側氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；R⁷、R⁸獨立地係氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基或雜芳基；及其醫藥上可接受之鹽及酯。

在一個實施例中，本發明係關於式(Ia)化合物其中n、Y、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸係如本文中所定義；及其醫藥上可接受之鹽及酯。

在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中n係0、1、2或3；Y係-C(O)-或-S(O)₂-；R¹係氫、氰基、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中烷基係視情況由一個、兩個或三個獨立R⁵取代；且其中環烷基及雜芳基係視情況由一個、兩個或三個獨立R⁶取代；R²、R³、R⁴獨立地係氫； R⁵係羥基或烷氧基；R⁶係鹵素、烷基、羥基或烷氧基；及其醫藥上可接受之鹽及酯。

本發明之特定實施例係關於分子骨架之中心環己基部分上的兩個相對取代基、醯胺基殘基及哌基-乙基殘基定向為反式構型之式(I)化合物。

本發明之特定實施例係關於式(I')化合物其中n、R¹、R²、R³及R⁴係如本文中所定義。

本發明之特定實施例係關於式(I")化合物其中n、R¹、R²、R³及R⁴係如本文中所定義。

在本發明之一特定實施例中，n為0。

在本發明之一特定實施例中，n為1。

在本發明之一特定實施例中，n為2。

在本發明之一特定實施例中，n為3。

在本發明之一特定實施例中，Y係-C(O)-。

在本發明之一特定實施例中，Y係-S(O)₂-。

在本發明之一特定實施例中，R¹係氫、鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NR⁷R⁸或-S(O)₂-R⁷；其中烷基係視情況由一個、兩個或三個獨立R⁵取代；且其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況由一個、兩個或三個獨立R⁶取代；且其中R⁵、R⁶、R⁷及R⁸係如本文中所述。

在本發明之一特定實施例中，R¹係氫、氰基、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中烷基係視情況由一個、兩個或三個獨立R⁵取代；且其中環烷基及雜芳基係視情況由一個、兩個或三個獨立R⁶取代。

在本發明之一特定實施例中，R¹係氰基、烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中烷基係視情況由一個羥基或烷氧基取代；其中環烷基係視情況由一個羥基取代；且其中雜芳基係視情況由一個烷基取代。

在本發明之一特定實施例中，R¹係氫、氟、氰基、乙基、羥基-乙基、甲氧基-乙基、羥基-正丙基、異丙基、羥基-異丙基、甲氧基-異丙基、羥基-異丁基、甲氧基-異丁基、三氟甲基、羥基、甲氧基、環丙基、二氟-環丙基、羥基-環丙基、甲氧基-環丙基、環丁基、氯-環丁基、羥基-環丁基、羥基甲基-環丁基、環戊基、羥基-環戊基、甲氧基-環戊基、環己基、羥基-環己基、甲氧基-環己基、氧雜環丁基、甲基-氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫-1,6-噻吩基、1,1-二側氧基-四氫-1,6-噻吩基、四氫吡喃基、哌基、甲基-哌基、六氫吡啶基、甲基-六氫吡啶基、嗎啉基、二噁烷基、苯基、氟-苯基、氰基-苯基、嗎啉基-苯基、異噁唑基、甲基-異噁唑基、咪唑基、甲基-咪唑基、吡啶基、2,3-二氫-吲哚基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、喹啉基、苯并二氫吡喃基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯基、氯苯基胺、二甲胺或甲基磺醯基。

在本發明之一特定實施例中，R¹係氫、氰基、乙基甲氧基-乙基、異丙基、羥基-異丙基、三氟甲基、羥基、甲氧基、環丙基、二氟-環丙基、羥基-環丙基、環丁基、羥基-環丁基、環戊基、甲氧基-環戊基、環己基、羥基-環己基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二噁烷基、苯基、異噁唑基或甲基-異噁唑基。

在本發明之一特定實施例中，R¹係氰基、甲氧基-乙基、羥基-異丙基、羥基、甲氧基、羥基-環戊基、羥基-環己基、甲氧基-環戊基、四氫吡喃基、二噁烷基、苯基、甲基-異噁唑基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、喹啉基、苯并二氫吡喃基或2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯基。

在本發明之一特定實施例中，R¹係氰基、甲氧基-乙基、羥基-異丙基、羥基、甲氧基、羥基-環己基、四氫吡喃基、二噁烷基、苯基或甲基-異噁唑基。

在本發明之一特定實施例中，R²、R³及R⁴係氫。

在本發明之一特定實施例中，R²係氫。

在本發明之一特定實施例中，R³係氫。

在本發明之一特定實施例中，R⁴係氫。

在本發明之一特定實施例中，R⁵係羥基或烷氧基。

在本發明之一特定實施例中，R⁵係羥基或甲氧基。

在本發明之一特定實施例中，R⁶係鹵素、氰基、烷基、羥基烷基、羥基、或烷氧基、側氧基或雜環烷基。

在本發明之一特定實施例中，R⁶係鹵素、烷基、羥基或烷氧基。

在本發明之一特定實施例中，R⁶係氟、氯、氰基、甲基、羥基甲基、羥基、或甲氧基側氧基或嗎啉基。

在本發明之一特定實施例中，R⁶係氟、甲基、羥基或甲氧基。

在本發明之一特定實施例中，R⁶係甲基或羥基。

在本發明之一特定實施例中，R⁷及R⁸獨立地選自氫、烷基及由鹵素取代之芳基。

在本發明之一特定實施例中，R⁷及R⁸獨立地選自氫、甲基及氯苯基。

本發明之特定實施例係關於在實例中作為個別化合物闡述之式(I)化合物以及其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之酯。此外，下文所述具體實例中所見之取代基個別地構成本發明之獨立的特定實施例。

本發明之特定式(I)化合物係彼等選自由以下組成之群者：反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-3-甲氧基-丙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-[1,4]二噁烷-2-基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(S)-[1,4]二噁烷-2-基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(R)-[1,4]二噁烷-2-基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(四氫-呋喃-2-基)-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-丙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-環丙基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-甲氧基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-苯甲醯胺；反式-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-胺基甲酸甲基酯；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(3-甲基-異噁唑-5-基)-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-氰基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(1-羥基-環己基)-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-3,3,3-三氟-丙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-異丁醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-3-甲基-丁醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-丁醯胺；反式-2,2-二氟-環丙烷甲酸{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-3-甲氧基-丁醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-氧雜環丁-3-基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-((1R,3R)-3-甲氧基-環戊基)-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-2-甲基-丙醯胺；反式-(S)-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-甲氧基-丙醯胺；反式-(R)-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-甲氧基-丙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-3-羥基-3-甲基-丁醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(1-羥基-環丁基)-乙醯胺；反式-1-羥基-環丙烷甲酸{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(S)-四氫-吡喃-2-基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(R)-四氫-吡喃-2-基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(S)-四氫-吡喃-3-基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(R)-四氫-吡喃-3-基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-甲烷磺醯胺；及其醫藥上可接受之鹽及酯。

本發明之特定式(I)化合物係彼等選自由以下組成之群者：1-羥基-環丁烷甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；1-羥基-環戊烷甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；1-羥基-環己烷甲酸-反式-N{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-丁醯胺；(R)-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-3-甲基-丁醯胺；(S)-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-3-甲基-丁醯胺；1-甲氧基-環己烷甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；(R)-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-丙醯胺；四氫-吡喃-4-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；四氫-呋喃-2-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-4-氟-苯甲醯胺；喹啉-4-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1- 基)-乙基]-環己基}-菸醯胺；2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；苯并二氫吡喃-3-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；2-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-乙醯胺；1,1-二側氧基-四氫-1,6-噻吩-3-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；N-反式-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(四氫-吡喃-4-基)-乙醯胺；環丁烷甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-甲烷磺醯基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(4-甲氧基-環己基)-乙醯胺；1-甲基-六氫吡啶-4-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；3-甲基-氧雜環丁烷-3-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-4-氰基-苯甲醯胺；3-氯-環丁烷甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(4-甲基-哌-1-基)-乙醯胺；1-甲氧基-環丙烷甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-甲氧基-2-甲基-丙醯胺；R-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-甲氧基-3-甲基-丁醯胺；(S)-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-甲氧基-3-甲基-丁醯胺；2,2,2-三氟-乙磺酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；N-反式{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-苯磺醯胺；N-反式-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-4-氟-苯磺醯胺；1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；N-反式-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2,2,2-三氟-乙醯胺； 2,3-二氫-吲哚-1-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；N-反式-3-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-1,1-二甲基-脲；N-反式-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-氟-乙醯胺；N-反式-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(3-羥基甲基-環丁基)-乙醯胺；N-反式-1{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-3-(4-氯-苯基)-脲；N-反式-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-N,N-二甲基-磺醯胺；嗎啉-4-磺酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并(2,2-D2)-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(S)-[1,4]二噁烷-2-基-乙醯胺；N-反式{4-[2-(4-苯并(2,2-D2)[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-甲氧基-乙醯胺；N-反式{4-[2-(4-苯并(2,2-D2)[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-異丁醯胺；N-反式{4-[2-(4-苯并(2,2-D2)-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-2-甲基-丙醯胺；R-N-反式{4-[2-(4-苯并(2,2-D2)-[1,3]間二氧雜環戊烯-4- 基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-甲氧基丙醯胺；及其醫藥上可接受之鹽及酯。

本發明之特定式(I)化合物係彼等選自由以下組成之群者：反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-[1,4]二噁烷-2-基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(S)-[1,4]二噁烷-2-基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-甲氧基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-苯甲醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(3-甲基-異噁唑-5-基)-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(1-羥基-環己基)-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-2-甲基-丙醯胺；反式-(R)-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-甲氧基-丙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(R)-四氫-吡喃-2-基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-甲烷磺醯胺；1-羥基-環戊烷甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；1-羥基-環己烷甲酸-反式-N{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；四氫-吡喃-4-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；喹啉-4-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；苯并二氫吡喃-3-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；2-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(4-甲氧基-環己基)-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并(2,2-D2)-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(S)-[1,4]二噁烷-2-基-乙醯胺；N-反式{4-[2-(4-苯并(2,2-D2)-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基- 哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-2-甲基-丙醯胺；及其醫藥上可接受之鹽及酯。

本發明之特定式(I)化合物係彼等選自由以下組成之群者：反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-2-甲基-丙醯胺；N-反式{4-[2-(4-苯并(2,2-D2)-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-2-甲基-丙醯胺；及其醫藥上可接受之鹽及酯。

本發明進一步係關於製造如上文所定義之式(I)化合物之方法，其包含：a)式(V)化合物與式R¹(CH₂)_nC(O)OH、R¹(CH₂)_nC(O)OR或R¹(CH₂)_nS(O)₂Cl化合物之反應，其中n、R¹、R²、R³及R⁴係如上文所定義且R係烷基；或b)式(II)化合物與式(VI)化合物之反應；其中n、Y、R¹、R²、R³及R⁴係如上文所定義。

具體而言，式(I)化合物可遵循標準方法按照反應圖1或2來製備。

按照反應圖1，在第一步驟中，使式(II)化合物與式(III)之醛在還原胺化條件下(例如使用三乙醯氧基硼氫化鈉(Na(AcO)₃BH))在諸如1,2-二氯乙烷等溶劑中於甲醇(MeOH)或諸如乙酸(AcOH)等酸存在下反應，得到式(IV)化合物。醛(III)之胺基部分經諸如Boc部分等胺基保護基團加以保護。在第二步驟中，去除式(IV)化合物之保護基團，得到式(V)化合物。在胺基保護基團係Boc官能團之該等情形下，可使式(IV)化合物與諸如HCl等酸在適當溶劑混合物(例如乙酸乙酯(AcOEt)與MeOH之混合物)中反應，得到以HCl鹽形式分離出之一級胺(V)。

在第三步驟中，可使式(V)化合物與多種不同親核試劑反應以獲得式(I)化合物。舉例而言，使式(V)化合物與通用結構R¹(CH₂)_nC(O)OH之羧酸於諸如四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓鹽(TBTU)等偶合劑及諸如Hunig鹼(N,N-二異丙基乙胺，DIPEA)等鹼存在下在諸如二甲基甲醯胺(DMF)等溶劑中反應，得到式(I')化合物。在一些情形下，通用結構R¹(CH₂)_nC(O)OH之羧酸或其鹽可藉由以下方式來製備：使用諸如鹼(例如LiOH)或溫和試劑(例如三甲基矽醇化鉀(KOSiMe₃))等試劑在諸如二氯甲烷(DCM)等溶劑中對式R¹(CH₂)_nC(O)OR(其中R係烷基)之酯進行皂化，隨後完全蒸發所有溶劑，並在上文所述醯胺偶合步驟中直接使用粗製物，獲得式(I')化合物。

而在另一情形下，可使式(V)化合物與通用結構R¹(CH₂)_nS(O)₂Cl之適當試劑於諸如三乙胺(Et₃N)等鹼存在下在諸如DCM等溶劑中反應，獲得式(I")化合物。

反應圖1，其中n、R¹、R²、R³及R⁴係如上文所定義，Z係胺基保護基團且R係烷基。

一級胺之衍生化並非必須在最後一步中實施，而是可在還原胺化步驟之前實施，由此避免使用胺基保護基團。根據反應圖2，式(II)化合物與式(VI)之醛在熟習此項技術者熟知之條件下進行還原胺化反應將直接產生式(I)之醯胺。用於此步驟之適當條件之實例係在MeOH或諸如AcOH等酸存在或不存在在諸如1,2-二氯乙烷等溶劑中使用Na(AcO)₃BH。生成式(VI)化合物之方法已有闡述(例如WO2007/093540)。

反應圖2，其中x、n、YA、R¹、R²、R³及R⁴係如上文所定義。

在一些情況下，由於不能自市面購得，起始材料(II)可能需要合成。對於氘化材料之製備而言，需要用對應D2-二溴甲烷處理二醇。根據反應圖3，式(II)化合物可自式(VII)化合物(其中X係鹵素，具體而言溴)藉由(例如)與式(VIII)化合物(其中Z係胺基-保護基團，具體而言Boc)偶合獲得。在熟習此項技術者熟知之條件下實施式(VII)化合物與式(VIII)化合物間之偶合以獲得式(IX)化合物。舉例而言，在Buchwald-Hartwig條件下使用諸如乙酸鈀(II)等觸媒在配體(具體而言外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基)存在下、在鹼(具體而言碳酸銫)存在下、在溶劑(具體而言甲苯)中實施。或者，可採用2-(二-第三丁基膦基)聯苯作為配體且採用第三丁醇鈉作為鹼。其他偶合條件已為熟習此項技術者所熟知。在第二步驟中，可使式(IX)化合物(其中Z係胺基-保護基團，具體而言Boc)與酸(具體而言HCl)在適當溶劑混合物(具體而言二噁烷與MeOH)中反應，得到以HCl鹽形式分離出之式(II)之一級胺。

反應圖3，其中R²、R³及R⁴係如上文所定義，X係鹵素，Z係胺基-保護基團。

式(I)化合物與酸之對應鹽可藉由熟習此項技術者已知之標準方法來獲得，例如，藉由將式(I)化合物溶於諸如二噁烷或四氫呋喃(THF)等適宜溶劑中並添加適當量之對應酸。產物通常可藉由過濾或層析來分離。

式(I)化合物至醫藥上可接受之酯的轉化可藉由(例如)使用(例如)縮合劑(例如，六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基叁(二甲基胺基)鏻鹽(BOP)、N,N-二環己基碳化二亞胺(DCC)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)或四氟硼酸O-(1,2-二氫-2-側氧基-1-吡啶基)-N,N,N,N-四-甲基脲鎓鹽(TPTU))用適宜羧酸處理存於分子中之適宜羥基來實施。

儘管式(I)化合物以及所有中間體產物之製備未闡述於實例中，但其均可按照類似方法或按照上文所給出之方法來製備。起始材料可自市面購得、為業內所習知或可藉由業內已知之方法或與其類似之方式來製備。

本發明亦係關於藉由如上文所述之方法製備之如上文所定義之式(I)化合物。

另一實施例提供包含本發明化合物及治療惰性載劑、稀釋劑或醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物或藥劑以及使用本發明化合物製備該等組合物及藥劑之方法。

組合物係以與良好醫療實踐一致之方式調配、給藥及投與。在此方面，需考慮的因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個體患者之臨床病狀、病症起因、藥劑之遞送位點、投與方法、投與時間安排及從業醫師所已知之其他因素。

本發明化合物可藉由任何適宜方式來投與，包括經口、局部(包括經頰及舌下)、經直腸、經陰道、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、真皮內、鞘內及硬膜外及鼻內、以及(若期望用於局部治療)病灶內投與。非經腸輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。

本發明化合物可以任一方便投與形式投與，例如錠劑、粉劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳液、貼劑等。該等組合物可包含醫藥製劑中之習用組份，例如稀釋劑、載劑、pH改良劑、防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑、抗氧化劑及其他活性劑。其亦可包含其他有治療價值之物質。

典型調配物係藉由將本發明化合物與載劑或賦形劑混合來製備。適宜載劑及賦形劑已為熟習此項技術者所熟知且詳細闡述於(例如)Ansel H.C.等人，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(2004)Lippincott,Williams & Wilkins,Philadelphia；Gennaro A.R.等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2000)Lippincott,Williams & Wilkins,Philadelphia；及Rowe R.C,Handbook of Pharmaceutical Excipients(2005)Pharmaceutical Press,Chicago。該等調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、加香劑、矯味劑、稀釋劑及其他已知添加劑以提供藥物(即，本發明化合物或其醫藥組合物)之較佳外觀或有助於醫藥產品 (即，藥劑)製造。

本發明化合物可投與之劑量可在寬範圍內變化，且當然應適應每一特定情形下之個體需要。一般而言，在經口投與之情形下，每人約0.1 mg至1000 mg通式(I)化合物之日劑量應較合適，但必要時亦可超過上述上限。

適宜經口劑型之實例係包含與約30 mg至90 mg無水乳糖、約5 mg至40 mg交聯羧甲纖維素鈉、約5 mg至30 mg聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)K30及約1 mg至10 mg硬脂酸鎂複合之約100 mg至500 mg本發明化合物的錠劑。首先將粉末狀成份混合在一起，且然後與PVP溶液混合。可將所得組合物乾燥，製粒，與硬脂酸鎂混合並使用習用設備壓製成錠劑形式。

氣溶膠調配物之實例可藉由將本發明化合物(例如10 mg至100 mg)溶於適宜緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝液)中並視需要添加滲透壓調節劑(tonicifier)(例如諸如氯化鈉等鹽)來製備。可(例如)使用0.2 μm過濾器來過濾溶液以去除雜質及污染物。

如上文所述，本發明之新穎化合物及其醫藥上可接受之鹽及酯具有有價值之藥理學性質，且已發現其為5-HT_2A及D₃受體雙重調節劑。因此，可使用本發明化合物(單獨或與其他藥物組合)來治療或預防受5-HT_2A或D₃受體之配體調節之疾病。該等疾病包括但不限於精神障礙、抑鬱症、焦慮症、藥物成癮、注意力缺陷伴過動障礙、癡呆及記憶損害，其中精神障礙包括精神分裂症、與精神分裂症相關之陽性、陰性及/或認知症狀、情感性分裂症、雙極症、躁狂症、精神病性抑鬱症及包括偏執狂及妄想在內之其他精神病。

因此，本發明亦係關於包含如上文所定義之化合物及醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組合物。

本發明同樣涵蓋如上文所述之化合物，其用作藥劑，尤其用於治療或預防與5-HT_2A或D₃受體相關之疾病的藥劑，尤其用於治療或預防以下疾病之藥劑：精神障礙、抑鬱症、焦慮症、藥物成癮、注意力缺陷伴過動障礙、癡呆及記憶損害，其中精神障礙包括精神分裂症、與精神分裂症相關之陽性、陰性及/或認知症狀、情感性分裂症、雙極症、躁狂症、精神病性抑鬱症及包括偏執狂及妄想在內之其他精神病。

在另一實施例中，本發明係關於治療或預防與5-HT_2A或D₃受體相關之疾病，尤其治療或預防以下疾病之方法：精神障礙、抑鬱症、焦慮症、藥物成癮、注意力缺陷伴過動障礙、癡呆及記憶損害，其中精神障礙包括精神分裂症、與精神分裂症相關之陽性、陰性及/或認知症狀、情感性分裂症、雙極症、躁狂症、精神病性抑鬱症、及包括偏執狂及妄想在內之其他精神病，該方法包含向人類或動物投與如上文所定義之化合物。

本發明亦涵蓋如上文所定義之化合物之用途，其用於治療或預防與5-HT_2A或D₃受體相關之疾病、尤其用於治療或預防以下疾病：精神障礙、抑鬱症、焦慮症、藥物成癮、注意力缺陷伴過動障礙、癡呆及記憶損害，其中精神障礙包括精神分裂症、與精神分裂症相關之陽性、陰性及/或認知症狀、情感性分裂症、雙極症、躁狂症、精神病性抑鬱症及包括偏執狂及妄想在內之其他精神病。

本發明亦係關於如上文所述之化合物之用途，其用於製備用於治療或預防與5-HT_2A或D₃受體相關之疾病、尤其用於治療或預防以下疾病之藥劑：精神障礙、抑鬱症、焦慮症、藥物成癮、注意力缺陷伴過動障礙、癡呆及記憶損害，其中精神障礙包括精神分裂症、與精神分裂症相關之陽性、陰性及/或認知症狀、情感性分裂症、雙極症、躁狂症、精神病性抑鬱症及包括偏執狂及妄想在內之其他精神病。該等藥劑包含如上文所述之化合物。

具體而言，本發明化合物可用於治療或預防包括精神分裂症以及與精神分裂症相關之陽性、陰性及/或認知症狀在內之精神障礙。

藉由參考以下實例可更全面地理解本發明。然而，不應將其理解為對本發明範圍加以限制。

中間體 中間體A： 反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基胺鹽酸鹽

步驟A：4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌 -1-甲酸第三丁基酯

向4-溴苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯(1 g,4.97 mmol)存於甲苯(15.0 ml)中之溶液中添加哌-1-甲酸第三丁基酯(1.11 g,5.97 mmol)。使用氫流使所得懸浮液脫氣。向此混合物中添加碳酸銫(2.27 g,558 μl,6.96 mmol)、外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(232 mg，373 μmol，當量：0.075)及乙酸鈀(II)(55.8 mg,249 μmol)。隨後將反應物於100℃下加熱過夜。將反應物冷卻至rt，添加40 ml水並將混合物用乙酸乙酯(2×80 ml)萃取。將有機層經MgSO₄乾燥並在真空下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，50 g，存於庚烷中之0%至50% EtOAc)純化粗物質，從而產生白色固體狀4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌-1-甲酸第三丁基酯(1.15 g,75%)。MS(ISP)m/z=307.4[(M+H)⁺]。

步驟B：1-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌 鹽酸鹽

在50 mL燒瓶中合併4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌-1-甲酸第三丁基酯(1.145 g,3.74 mmol)與二氯甲烷M(20 ml)，得到無色溶液。添加存於二噁烷中之4 M氫氯酸溶液(9.34 ml,37.4 mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌4小時。添加15 ml二異丙醚並將混合物於0℃下攪拌5 min。藉由過濾收集沉澱，用2 ml二異丙醚洗滌並乾燥，從而產生白色固體狀標題化合物(0.955克，100%)。MS(ISP)m/z=207.4[(M+H)⁺]。

步驟C：反式-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-胺基甲酸第三丁基酯

於室溫下向-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)哌鹽酸鹽(0.950 g,3.91 mmol)存於二氯甲烷(38 ml)及甲醇(7.6 ml)之攪拌溶液中添加市售反式-胺基甲酸第三丁基-4-(2-側氧基乙基)-環己基酯(1.23 g,5.09 mmol)及三乙胺(0.376 g,0.518 ml,3.72 mmol)並將溶液攪拌120 min。逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.49 g,7.05 mmol)並將混合物於室溫下攪拌16 h。將該溶液倒入飽和碳酸氫鈉溶液(75 ml)中並用二氯甲烷(2×50 ml)萃取。乾燥(MgSO₄)合併之有機層並蒸發。藉由矽膠上急驟層析(二氯甲烷/MeOH 0-10%)純化粗物質，從而產生白色固體狀反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-4-基-六氫吡啶-1-基)-乙基]-環己基}-胺基甲酸第三丁基酯(1.53 g,91%)，MS(ISP)m/z=432.5[(M+H)⁺]。

步驟D：反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基胺鹽酸鹽

於室溫下向反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-4-基-六氫吡啶-1-基)-乙基]-環己基}-胺基甲酸第三丁基酯(1.53 g,3.48mmol)存於二氯甲烷(20 ml)中之混合物中添加氫氯酸溶液(4 M，存於二噁烷中，8.69 ml，34.8 mmol)並將混合物攪拌2 h，蒸發溶劑，添加二異丙醚(15 ml)並將混合物於室溫下攪拌10 min。藉由過濾收集沉澱，用二異丙醚洗滌並乾燥，從而產生白色固體狀標題化合物(1.3 g,100%)，MS(ISP)m/z=332.2[(M+H)⁺]。

中間體B： 間二氧雜環戊烯4-基-哌 -1-基環己基胺鹽酸鹽

步驟A：4-溴(2,2-D2)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯

在100 mL圓底燒瓶中合併3-溴苯-1,2-二醇(500 mg，2.65 mmol，當量：1.00)與DMF(10 ml)，得到無色溶液。添加二溴甲烷-D2(698 mg，3.97 mmol，當量：1.5)及Cs₂CO₃(2.15 g，6.61 mmol，當量：2.5)。將反應混合物於100℃下攪拌2小時。將反應混合物倒入25 mL H₂O中並用EtOAc(3×50 mL)萃取。將有機層經Na₂SO₄乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，20，存於庚烷中之0%至30% EtOAc)純化粗物質以獲得無色液體狀4-溴(2,2-D2)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯(423 mg,78.8%)，MS(GC-EI-MS)m/z=202.0。

步驟B：4-苯并(2,2-D2)-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-甲酸第三丁基酯

標題化合物係使用4-溴(2,2-D2)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯(200 mg,0.985 mmol)及哌-1-甲酸第三丁基酯按照中間體A之步驟A製得，產生白色固體(244 mg,80.3%)，MS(ISP)m/z=309.1[(M+H)⁺]。

步驟C：1-苯并(2,2-D2)-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 鹽酸鹽

標題化合物係使用4-苯并(2,2-D2)-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-甲酸第三丁基酯(240 mg,0.778 mmol)按照中間體A之步驟B製得，產生白色固體(200 mg,105%)，MS(ISP)m/z=209.1[(M+H)⁺]。

步驟D：{4-[2-(4-苯并(2,2-D2)-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-胺基甲酸第三丁基酯

標題化合物係使用1-苯并(2,2-D2)-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌鹽酸鹽(195 mg,0.797 mmol)及反式-胺基甲酸第三丁基-4-(2-側氧基乙基)-環己基酯按照中間體A之步驟C製得，產生白色固體(244 mg,70.6%)，MS(ISP)m/z=434.4[(M+H)⁺]。

步驟E：4-[2-(4-苯并(2,2-D2)-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基胺鹽酸鹽

標題化合物係使用{4-[2-(4-苯并(2,2-D2)-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-胺基甲酸第三丁基酯(240 mg,0.554 mmol)按照中間體A之步驟B製得，產生白色固體(238 mg,116%)，MS(ISP)m/z=334.1[(M+H)⁺]。

實例 實例1： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1- 基)-乙基]-環己基}-乙醯胺

向反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基胺三鹽酸鹽(中間體A)(50 mg,0.136 mmol)存於DMF(1 ml)中之攪拌混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺(62 mg,0.0831 ml,0.476 mmol)、乙酸(9.8 mg,9.33 μl,0.163 mmol)及TBTU(52.4 mg,0.163 mmol)。將混合物於室溫下攪拌4 h並倒入冰/水(0.5 ml)中。在真空中濃縮粗製反應混合物。將反應混合物用飽和NaHCO₃(1×10 mL)溶解並用二氯甲烷(2×20 mL)萃取。將有機層經MgSO₄乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，10 g，存於二氯甲烷中之0%至20% MeOH)純化粗物質，從而產生灰白色固體狀標題化合物(53 mg,62%)，MS(ISP)m/z=374.3[(M+H)⁺]。

實例2： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-3-甲氧基-丙醯胺

標題化合物(灰白色固體(36 mg,64%)，MS(ISP)m/z=418.4[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2- (4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(50 mg,0.136 mmol)及3-甲氧基丙酸製得。

實例3： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-[1,4]二噁烷-2-基-乙醯胺

標題化合物(灰白色固體(39 mg,63%)，MS(ISP)m/z=460.5[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(50 mg,0.136 mmol)及外消旋-(1,4-二噁烷-2-基)-乙酸製得，該外消旋-(1,4-二噁烷-2-基)-乙酸係藉由對外消旋[1,4]二噁烷-2-基-乙酸乙基酯進行皂化獲得，如Tetrahedron，第45卷，1989，第69至76頁中所報告製得。

實例4： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-(S)或(R)[1,4]二噁烷-2-基-乙醯胺

標題化合物(白色固體(10 mg,41%)，MS(ISP) m/z=460.4[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(20 mg,0.0543 mmol)及藉由對掌性分離外消旋-[1,4]二噁烷-2-基-乙酸苄基酯(使用Chiralpak AD管柱，利用存於庚烷中之25% EtOH)及氫化以去除苄基酯獲得的對掌性(S)或(R)-2-(1,4-二噁烷-2-基)乙酸製得。

實例5： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-(R)或(S)-[1,4]二噁烷-2-基-乙醯胺

標題化合物(白色固體(9 mg,36%)，MS(ISP)m/z=460.5[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(20 mg,0.0543 mmol)及藉由對掌性分離外消旋-[1,4]二噁烷-2-基-乙酸苄基酯(使用Chiralpak AD管柱，利用存於庚烷中之25% EtOH)及氫化以去除苄基酯獲得的對掌性(R)或(S)-2-(1,4-二噁烷-2-基)乙酸製得。

實例6： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-(四氫-呋喃-2-基)-乙醯胺

標題化合物(白色固體(11 mg,44%)，MS(ISP)m/z=444.4[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(20 mg,0.0543 mmol)及2-(四氫呋喃-2-基)乙酸製得。

實例7： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-丙醯胺

標題化合物(白色固體(10 mg,48%)，MS(ISP)m/z=388.3[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(20 mg,0.0543 mmol)及丙酸製得。

實例8： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-環丙基-乙醯胺

標題化合物(白色固體(11.5 mg,51%)，MS(ISP)m/z=414.3[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(20 mg,0.0543 mmol)及2-環丙基乙酸製得。

實例9： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-甲氧基-乙醯胺

標題化合物(白色固體(10.3 mg,47%)，MS(ISP)m/z=404.5[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(20 mg,0.0543 mmol)及2-甲氧基乙酸製得。

實例10： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-乙醯胺

標題化合物(白色固體(11 mg,50%)，MS(ISP)m/z=390.3[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2- (4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(20 mg,0.0543 mmol)及2-羥基乙酸製得。

實例11： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-苯甲醯胺

標題化合物(白色固體(17 mg,72%)，MS(ISP)m/z=436.3[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(20 mg,0.0543 mmol)及苯甲酸製得。

實例12： 反式-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-胺基甲酸甲基酯

標題化合物係自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(25 mg,0.068 mmol)及三乙胺(20.6 mg,28.4 μl,204 μmol)在二氯甲烷(1 mL)中製得。在0℃攪拌下向該混合物中添加氯蟻酸甲酯(7.06 mg,5.78 μl,0.075 μmol)。去除冰浴並將反應混合物於室溫下攪拌1小時。將反應物用二氯甲烷稀釋並用飽和NaHCO₃(4 mL)驟冷。用DCM(1×5 mL)萃取水層。經MgSO₄乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，10 g，存於二氯甲烷中之0%至15% MeOH)純化粗物質，從而產生白色固體狀標題化合物(9 mg,34%)，MS(ISP)m/z=390.3[(M+H)⁺]。

實例13： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-(3-甲基-異噁唑-5-基)-乙醯胺

標題化合物(白色固體(17 mg,54%)，MS(ISP)m/z=455.5[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(25.8 mg,0.070 mmol)及2-(3-甲基-異噁唑-5-基)乙酸製得。

實例14： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-氰基-乙醯胺

標題化合物(白色固體(9 mg,32%)，MS(ISP)m/z=399.5[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(25.8 mg,0.070 mmol)及2-(3-甲基異噁唑-5-基)乙酸製得。

實例15： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-(1-羥基-環己基)-乙醯胺

標題化合物(灰白色固體(13.4 mg,40%)，MS(ISP)m/z=472.5[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(25.8 mg,0.070 mmol)及2-(1-羥基環己基)乙酸製得。

實例16： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-3,3,3-三氟-丙醯胺

標題化合物(白色固體(11 mg,35%)，MS(ISP)m/z=442.3[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2- (4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(25.8 mg,0.070 mmol)及3,3,3-三氟丙酸製得。

實例17： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-異丁醯胺

標題化合物(白色固體(10 mg,35%)，MS(ISP)m/z=402.4[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(25.8 mg,0.070 mmol)及異丁酸製得。

實例18： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-3-甲基-丁醯胺

標題化合物(白色固體(8.2 mg,28%)，MS(ISP)m/z=416.5[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(25.8 mg,0.070 mmol)及3-甲基丁酸製得。

實例19： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-丁醯胺

標題化合物(白色固體(9 mg,31%)，MS(ISP)m/z=402.3[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(25.8 mg,0.070 mmol)及丁酸製得。

實例20： 反式-2,2-二氟-環丙烷甲酸{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-醯胺

標題化合物(白色固體(5 mg,15%)，MS(ISP)m/z=436.3[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(25.8 mg,0.070 mmol)及2,2-二氟環丙烷甲酸製得。

實例21： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-3-甲氧基-丁醯胺

標題化合物(白色固體(8 mg,26%)，MS(ISP)m/z=432.4[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(25.8 mg,0.070 mmol)及3-甲氧基丁酸製得。

實例22： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-氧雜環丁-3-基-乙醯胺

標題化合物(白色固體(15.4 mg,51.2%)，MS(ISP)m/z=430.5[(M+H)⁺]，mp 190℃)係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(25.8 mg,0.070 mmol)及2-(氧雜環丁-3-基)乙酸甲酯(自氧雜環丁-3-亞基-乙酸甲基酯製得，如WO2010031735(實例47)中所報告)製得。

實例23： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-((1R,3R)-3-甲氧基-環戊基)-乙醯胺

標題化合物(白色固體(14 mg,42%)，MS(ISP)m/z=472.6[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(25.8 mg,0.070 mmol)及2-((1R,3R)-3-甲氧基環戊基)乙酸甲酯製得。

實例24： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-2-甲基-丙醯胺

標題化合物(白色固體(11.2 mg,38.3%)，MS(ISP)m/z=418.5[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(25.8 mg,0.070 mmol)及2-羥基-2-甲基丙酸製得。

實例25： 反式(S)-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-甲氧基-丙醯胺

標題化合物(白色固體(10.2 mg,35%)，MS(ISP)m/z=418.5[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(25.8 mg,0.070 mmol)及(S)-2-甲氧基丙酸製得。

實例26： 反式(R)-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-甲氧基-丙醯胺

標題化合物(白色固體(21 mg,72%)，MS(ISP)m/z=418.3[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(25.8 mg,0.070 mmol)及(R)-2-甲氧基丙酸製得。

實例27： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-3-羥基-3-甲基-丁醯胺

標題化合物(白色固體(15 mg,49.7%)，MS(ISP)m/z=432.4[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(25.8 mg,0.070 mmol)及3-羥基-3-甲基丁酸製得。

實例28： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-(1-羥基-環丁基)-乙醯胺

標題化合物(白色固體(21 mg,69.7%)，MS(ISP)m/z=444.3[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(25 mg,0.068 mmol)及1-羥基-環丙烷-甲酸製得。1-羥基-環丙烷-甲酸係自2-(1-羥基環丁基)乙酸乙酯(16.1 mg,0.102 mmol)藉由使用LiOH(3.66 mg,0.153 mmol)在THF(200 μl)、甲醇(200 μl)及水(200 μl)之溶劑混合物中攪拌4小時進行皂化而製得。在用HCl 2 N將反應物酸化至pH 4並在真空中反應混合物後獲得用於偶合之粗製1-羥基-環丙烷-甲酸。

實例29： 反式-1-羥基-環丙烷甲酸{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-醯胺

標題化合物(白色固體(78 mg,69.1%)，MS(ISP)m/z=416.3[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(100 mg,0.272 mmol)及1-羥基環丙烷甲酸製得。

實例30： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-(S)或(R)-四氫-吡喃-2-基-乙醯胺

標題化合物(白色固體(22.4 mg,78%)，MS(ISP)m/z=458.5[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(25 mg,0.068 mmol)及藉由對掌性分離外消旋-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)苄基酯(使用Chiralpak AD管柱，利用存於庚烷中之25% EtOH)及氫化以去除苄基酯獲得的對掌性(S)(或R)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)乙酸製得。

實例31： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-(R)或(S)-四氫-吡喃-2-基-乙醯胺

標題化合物(白色固體(22.5 mg,72.3%)，MS(ISP)m/z=458.4[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(25 mg,0.068 mmol)及藉由對掌性分離外消旋酸混合物獲得之對掌性(R)(或S)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)乙酸製得。

實例32： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-(S)或(R)-四氫-吡喃-3-基-乙醯胺

標題化合物(白色固體(22.6 mg,72.6%)，MS(ISP)m/z=458.5[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(25 mg,0.068 mmol)及藉由對掌性分離外消旋-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)苄基酯(使用Chiralpak AD管柱，利用存於庚烷中之25% EtOH)及氫化以去除苄基酯獲得的對掌性(S)或(R)-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)乙酸製得。

實例33： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-(R)或(S)-四氫-吡喃-3-基-乙醯胺

標題化合物(白色固體(21.6 mg,69.4%)，MS(ISP)m/z=458.4[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(25 mg,0.068 mmol)及藉由對掌性分離獲得之對掌性(R)或(S)-2-(四氫-2H-吡喃-3-基)乙酸製得。

實例34： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-甲烷磺醯胺

在5 mL圓底燒瓶中，將反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(25 mg,0.068 mmol)溶解於二氯甲烷(500 μl)中，得到白色懸浮液。添加N,N-二異丙基胺(26.3 mg,35.6 μl,0.204 mmol)，且在攪拌10 min後，添加甲烷磺醯氯(11.7 mg, 7.89 μl,0.102 mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應物用15 mL飽和NaHCO₃驟冷並用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。經MgSO₄乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，10 g，存於二氯甲烷中之0%至15% MeOH)純化粗物質，從而產生白色固體狀標題化合物(18 mg,64.3%)，MS(ISP)m/z=410.3[(M+H)⁺]。

實例35 1-羥基-環丁烷甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-醯胺

標題化合物(白色固體(15 mg,48.7%)，MS(ISP)m/z=430.2[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基胺三鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,68.1 mmol)及1-羥基氯丁烷甲酸製得。

實例36： 1-羥基-環戊烷甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-醯胺

標題化合物(白色固體(17 mg,53.5%)，MS(ISP) m/z=444.3[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基胺三鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,68.1 mmol)及1-羥基環戊烷甲酸製得。

實例37： 1-羥基-環己烷甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-醯胺

標題化合物(白色固體(20 mg,61%)，MS(ISP)m/z=458.3[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基胺三鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,68.1 mmol)及1-羥基環己烷甲酸製得。

實例38： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-丁醯胺

標題化合物(白色固體(15 mg,50.1%)，MS(ISP)m/z=418.3[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基胺三鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,68.1 mmol)及2-羥基丁酸製得。

實例39： (R)-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-3-甲基-丁醯胺

標題化合物(白色固體(12.1 mg,34.4%)，MS(ISP)m/z=432.4[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,81.5 mmol)及(R)-2-羥基-3-甲基丁酸製得。

實例40： (S)-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-3-甲基-丁醯胺

標題化合物(白色固體(9 mg,25.6%)，MS(ISP)m/z=432.4[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,81.5 mmol)及(S)-2-羥基-3-甲基丁酸製得。

實例41： 1-甲氧基-環己烷甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-醯胺

標題化合物(白色固體(17.4 mg,40.8%)，MS(ISP)m/z=472.1[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,81.5 mmol)及1-甲氧基環己烷-1-甲酸製得。

實例42： (R)-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-丙醯胺

標題化合物(白色固體(88.4 mg,40.3%)，MS(ISP)m/z=404.4[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(200 mg,544 mmol)及(R)-2-羥基丙酸製得。

實例43： 四氫-吡喃-4-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊 烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-醯胺

標題化合物(白色固體(29.5 mg,81.6%)，MS(ISP)m/z=444.3[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,81.5 mmol)及四氫-2H-吡喃-4-甲酸製得。

實例44： 四氫-呋喃-2-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-醯胺

標題化合物(白色固體(24.3 mg,69.4%)，MS(ISP)m/z=430[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,81.5 mmol)及四氫呋喃-2-甲酸製得。

實例45： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺

標題化合物(白色固體(16.3 mg,38.4%)，MS(ISP)m/z=421.4[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,81.5 mmol)及4-嗎啉基苯甲酸製得。

實例46： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-4-氟-苯甲醯胺

標題化合物(白色固體(23.8 mg,64.4%)，MS(ISP)m/z=454.3[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,81.5 mmol)及4-氟苯甲酸製得。

實例47： 喹啉-4-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-醯胺

標題化合物(白色固體(14.2 mg,35.8%)，MS(ISP)m/z=487.4[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(x mg,×mmol)及喹啉-4-甲酸製得。

實例48： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-菸醯胺

標題化合物(白色固體(18.3 mg,51.4%)，MS(ISP)m/z=437.3[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,81.5 mmol)及菸酸製得。

實例49： 2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-醯胺

標題化合物(白色固體(19 mg,47.2%)，MS(ISP)m/z=494.3[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,81.5 mmol)及2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲酸製得。

實例50： 苯并二氫吡喃-3-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-醯胺

標題化合物(白色固體(26 mg,64.9%)，MS(ISP)m/z=492.3[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,81.5 mmol)及苯并二氫吡喃-3-甲酸製得。

實例51： 2-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-乙醯胺

標題化合物(白色固體(26 mg,64.6%)，MS(ISP) m/z=494.3[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,81.5 mmol)及2-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)乙酸製得。

實例52： 1,1-二側氧基-四氫-1,6-噻吩-3-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-醯胺

標題化合物(白色固體(22.4 mg,57.5%)，MS(ISP)m/z=478.1[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,81.5 mmol)及1,1-二側氧基-四氫-1λ6-噻吩-3-甲酸製得。

實例53： N-反式-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-(四氫-吡喃-4-基)-乙醯胺

標題化合物(白色固體(21 mg,56.3%)，MS(ISP)m/z=458.3[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,81.5 mmol)及2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸製得。

實例54： 環丁烷甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-醯胺

標題化合物(白色固體(22.1 mg,65.5%)，MS(ISP)m/z=414.2[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,81.5 mmol)及環丁烷甲酸製得。

實例55： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-甲烷磺醯基-乙醯胺

標題化合物(白色固體(22.6 mg,61.4%)，MS(ISP)m/z=452.1[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,81.5 mmol)及2-(甲基磺醯基)乙酸製得。

實例56： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-(4-甲氧基-環己基)-乙醯胺

標題化合物(白色固體(27.1 mg,68.4%)，MS(ISP)m/z=486.4[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,81.5 mmol)及(反式-4-甲氧基環己基)乙酸(如W2009/013212第73頁中所述合成)製得。

實例57： 1-甲基-六氫吡啶-4-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-醯胺

標題化合物(白色固體(26.2 mg,67.5%)，MS(ISP)m/z=457.3[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,92.5 mmol)及1-甲基六氫吡啶-4-甲酸製得。

實例58： 3-甲基-氧雜環丁烷-3-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-醯胺

標題化合物(白色固體(19 mg,52%)，MS(ISP)m/z=430.2[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,81.5 mmol)及3-甲基氧雜環丁-3-甲酸製得。

實例59： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-4-氰基-苯甲醯胺

標題化合物(白色固體(22.6 mg,60.2%)，MS(ISP)m/z=461.3[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,81.5 mmol)及4-氰基苯甲酸製得。

實例60： 3-氯-環丁烷甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-醯胺

標題化合物(白色固體(13 mg,35.6%)，MS(ISP)m/z=448.2[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,81.5 mmol)及3-氯環丁烷甲酸製得。

實例61： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-(4-甲基-哌 -1-基)-乙醯胺

標題化合物(白色固體(22.5 mg,58.5%)，MS(ISP)m/z=472.3[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,81.5 mmol)及2-(4-甲基哌-1-基)乙酸製得。

實例62： 1-甲氧基-環丙烷甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-醯胺

向存於THF(500 μl)中之反式-1-羥基-環丙烷甲酸{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺(20 mg，48.1 μmol，當量：1.00)中添加NaH(3.37 mg，84.2 μmol，當量：1.75)及甲基碘(17.1 mg，7.52 μl，120 μmol，當量：2.5)。2小時後，用水(300 μl)稀釋反應混合物。在真空中濃縮粗製反應混合物。用5 mL飽和NaHCO₃使殘餘物懸浮並用二氯甲烷(2×10 mL)萃取。經MgSO₄乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，10 g，存於二氯甲烷中之0%至15% MeOH)純化粗物質，從而產生灰白色固體狀標題化合物(12.1 mg,58.5%)，MS(ISP)m/z=430.2[(M+H)⁺]。

實例63： 反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-甲氧基-2-甲基-丙醯胺

標題化合物(白色固體(3 mg,13.1%)，MS(ISP)m/z=432.4[(M+H)⁺])係按照實例62之通用方法自N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-2-甲基-丙醯胺(20 mg,47.9 mmol)及甲基碘製得。

實例64： (R)-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-甲氧基-3-甲基-丁醯胺

標題化合物(白色固體(6 mg,50.5%)，MS(ISP)m/z=446.3[(M+H)⁺])係按照實例62之通用方法自(R)-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-3-甲基-丁醯胺(11.5 mg,26.6 mmol)及甲基碘製得。

實例65： (S)-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-甲氧基-3-甲基-丁醯胺

標題化合物(白色固體(5.7 mg,69%)，MS(ISP)m/z=446.4[(M+H)⁺])係按照實例62之通用方法自(S)-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-3-甲基-丁醯胺(8 mg,18.5 mmol)及甲基碘製得。

實例66： 2,2,2-三氟-乙磺酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-醯胺

於室溫下向N-反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg，81.5 μmol，當量：1.00)存於二氯甲烷(500 μl)中之攪拌混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺(31.6 mg，42.7 μl，245 μmol，當量：3)及2,2,2-三氟乙烷磺醯氯(22.3 mg,122 μmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜。用5 mL飽和NaHCO₃稀釋粗製反應物並用DCM(2×10 mL)萃取。經MgSO₄乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，10 g，存於DCM中之0%至10% MeOH)純化粗物質，從而產生白色固體狀標題化合物(16 mg,41.1%)，MS(ISP)m/z=478.1[(M+H)⁺]。

實例67： N-反式-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-苯磺醯胺

標題化合物(白色固體(24 mg,62.4%)，MS(ISP)m/z=472.3[(M+H)⁺])係按照實例66之通用方法自N-反式-4- [2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,81.5 μmol)及苯磺醯氯製得。

實例68： N-反式-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-4-氟-苯磺醯胺

標題化合物(白色固體(22 mg,55.1%)，MS(ISP)m/z=490.1[(M+H)⁺])係按照實例66之通用方法自N-反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,81.5 μmol)及4-氟苯-1-磺醯氯製得。

實例69： 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-醯胺

標題化合物(白色固體(23 mg,59.3%)，MS(ISP)m/z=476.1[(M+H)⁺])係按照實例66之通用方法自N-反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,81.5 μmol)及1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯氯製得。

實例70： N-反式-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2,2,2-三氟-乙醯胺

於0℃下向N-反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg，81.5 μmol，當量：1.00)存於二氯甲烷(500 μl)之攪拌混合物中添加三乙胺(16.5 mg，22.7 μl，163 μmol，當量：2)及2,2,2-三氟乙酸酐(85.6 mg，56.7 μl，408 μmol，當量：5)。將混合物於0℃下攪拌1小時。將反應混合物用10 mL飽和NaHCO₃驟冷並用DCM(3×15 mL)萃取。經MgSO₄乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，10 g，存於DCM中之0%至10% MeOH)純化粗物質，從而產生白色固體狀標題化合物(23 mg,66%)，MS(ISP)m/z=428.1[(M+H)⁺]。

實例71： 2,3-二氫-吲哚-1-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-醯胺

於室溫下向N-反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(31.1 mg,85 μmol)存於DCM(1 ml)中之攪拌混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺(110 mg，148 μl，850 μmol，當量：10)且小心地添加三光氣(27.7 mg，93.5 μmol，當量：1.1)並將溶液於室溫下攪拌30分鐘。於室溫下添加二氫吲哚(12.2 mg，102 μmol，當量：1.2)並攪拌30分鐘。將反應混合物用10 mL飽和NaHCO₃驟冷並用DCM(3×15 mL)萃取。經MgSO₄乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，10 g，存於DCM中之0%至10% MeOH)純化粗物質，從而產生白色固體狀標題化合物(27.6 mg,68.1%)，MS(ISP)m/z=477.2[(M+H)⁺]。

實例72： N-反式-3-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-1,1-二甲基-脲

標題化合物(白色固體(14.7 mg,42.9%)，MS(ISP)m/z=403.5[(M+H)⁺])係按照實例71之通用方法自N-反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(31.1 mg,85 μmol)及二甲胺鹽酸鹽製得。

實例73： N-反式-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-氟-乙醯胺

將2-氟乙酸甲酯(11.3 mg，122 μmol，當量：1.5)及KOSiMe₃(20.9 mg，163 μmol，當量：2)存於二噁烷(1 ml)中之混合物於室溫下攪拌過夜。添加N-反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,81.5 μmol)、N,N-二異丙基乙基胺(42.2 mg，57.0 μl，326 μmol，量：4)及TBTU(39.3 mg，122 μmol，當量：1.5)。將反應混合物於室溫下攪拌4 h。將反應混合物用飽和NaHCO₃(1×10 mL)溶解並用二氯甲烷(2×20 mL)萃取。將有機層經MgSO₄乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，10 g，存於二氯甲烷中之0%至20% MeOH)純化粗物質，從而產生灰白色固體狀標題化合物(17.2 mg,53.9%)，MS(ISP)m/z=392.3[(M+H)⁺]。

實例74： N-反式-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-(3-羥基甲基-環丁基)-乙醯胺

標題化合物(白色固體(8.8 mg,17.5%)，MS(ISP)m/z=458.3[(M+H)⁺])係按照實例73之通用方法自N-反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,81.5 μmol)及反式-(3-羥基甲基-環丁基)-乙酸甲基酯製得。

實例75： N-反式-1-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-3-(4-氯-苯基)-脲

向反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(25 mg,75.4 μmol)存於乙腈(800 μl)中之攪拌混合物中添加1-氯-4-異氰酸基苯(12.7 mg，83.0 μmol，當量：1.1)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物用飽和NaHCO₃(1×10 mL)溶解並用二氯甲烷(2×20 mL)萃取。將有機層經MgSO₄乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，10 g，存於二氯甲烷中之0%至20% MeOH)純化粗物質，從而產生灰白色固體狀標題化合物(28.3 mg,77.4%)，MS(ISP)m/z=485.2[(M+H)⁺]。

實例76： N-反式-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1- 基)-乙基]-環己基}-N,N-二甲基-磺醯胺

向N-反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(31.3 mg,85 μmol)存於乙腈(1 ml)中之攪拌混合物中添加二甲基胺磺醯氯(18.4 mg，128 μmol，當量：1.5)及DABCO(33.4 mg，298 μmol，當量：3.5)。將反應混合物於室溫下攪拌24小時。將反應混合物用飽和NaHCO₃(1×10 mL)溶解並用二氯甲烷(2×20 mL)萃取。將有機層經MgSO₄乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，10 g，存於二氯甲烷中之0%至20% MeOH)純化粗物質，從而產生灰白色固體狀標題化合物(22.8 mg,61.2%)，MS(ISP)m/z=439.3[(M+H)⁺]。

實例77： 嗎啉-4-磺酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-醯胺

標題化合物(白色固體(24.6 mg,60.2%)，MS(ISP)m/z=481.2[(M+H)⁺])係按照實例76之通用方法自N-反式-4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體A)(30 mg,81.5 μmol)及嗎啉-4-磺醯氯製得。

實例78： N-反式-{4-[2-(4-苯并(2,2-D2)-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-(S)-[1,4]二噁烷-2-基-乙醯胺

標題化合物(白色固體(66.8 mg,72.7%)，MS(ISP)m/z=462.4[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自4-[2-(4-苯并(2,2-D2)-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體B)(70 mg,189 μmol)及藉由對掌性分離外消旋-[1,4]二噁烷-2-基-乙酸苄基酯(使用Chiralpak AD管柱，利用存於庚烷中之25% EtOH)及氫化以去除苄基酯獲得的對掌性(S)-2-(1,4-二噁烷-2-基)乙酸製得。

實例79： N-反式-{4-[2-(4-苯并(2,2-D2)[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-甲氧基-乙醯胺

標題化合物(白色固體(16.8 mg,58.2%)，MS(ISP)m/z=406.4[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自4-[2-(4-苯并(2,2-D2)-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體B)(25 mg,67.6 μmol)及2-甲氧基乙酸製得。

實例80： N-反式-{4-[2-(4-苯并(2,2-D2)[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-異丁醯胺

標題化合物(白色固體(16.1 mg,56.1%)，MS(ISP)m/z=404.3[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自4-[2-(4-苯并(2,2-D2)-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體B)(25 mg,67.6 μmol)及異丁酸製得。

實例81： N-反式-{4-[2-(4-苯并(2,2-D2)-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-2-甲基-丙醯胺

標題化合物(白色固體(65.6 mg,57.8%)，MS(ISP)m/z=420.4[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自4-[2-(4-苯并(2,2-D2)-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]- 環己胺鹽酸鹽(中間體B)(95 mg,257 μmol)及2-羥基-2-甲基丙酸製得。

實例82： (R)-N-反式{4-[2-(4-苯并(2,2-D2)-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌 -1-基)-乙基]-環己基}-2-甲氧基丙醯胺

標題化合物(白色固體(57.9 mg,69.3%)，MS(ISP)m/z=420.3[(M+H)⁺])係按照實例1之通用方法自4-[2-(4-苯并(2,2-D2)-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己胺鹽酸鹽(中間體B)(70 mg,189 μmol)及(R)-2-甲氧基丙酸製得。

生物化學分析

化合物與5-HT_2A、D₃及D₂受體結合之能力係使用與在HEK-293 EBNA細胞中選擇性表現之所選殖受體結合之放射性配體來測定。

膜製備

分別用編碼人類D₂或D₃或人類5-HT_2A受體之表現質粒瞬時轉染HEK293 EBNA細胞。在轉染48 h後收穫細胞，用冷PBS洗滌三次並在使用前儲存於-80℃下。將細胞糰粒懸浮於包含10 mM EDTA之冷50 mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.4)中，並用Polytron(Kinematica AG,Basel,Switzerland)在 12.000 rpm下均質化20-30 sec。在48.000×g下於4℃下離心分離30 min後，將細胞糰粒再懸浮於包含0.1 mM EDTA之冷10 mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.4)中，如上文所述均質化及離心分離。將該細胞糰粒進一步再懸浮於包含0.1 mM EDTA之較少體積的冰冷10 mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.4)中，並用Polytron在12.000 rpm下均質化20-30 sec。該勻漿之蛋白質含量係用Bio-Rad(Bradford)蛋白質分析(Biorad Laboratories GmbH，München，Germany)按照製造商說明書使用γ-球蛋白作為標準來測定。將該勻漿以等分試樣儲存於-80℃下並在使用前即刻解凍。

放射性配體結合分析

將膜製品之等分試樣在室溫下解凍，再懸浮於分析緩衝液(D₂、D₃：50 mM Tris-HCl、120 mM NaCl、5 mM MgCl₂、1 mM EDTA、5 mM KCl、1.5 mM CaCl₂，pH=7,4；5-HT_2A：50 mM Tris-HCl、10 mM MgCl₂、1 mM EGTA，pH=7.4)中，用Polytron在12.000 rpm下均質化20-30 sec，並將最終濃度分別調節至約7.5 μg蛋白質/孔(D₂,D₃)及15 μg蛋白質/孔(5-HT_2A)。

利用放射性配體結合來測定化合物之結合親和性(K_i)。在室溫下將總體積為200 μl之膜與固定濃度之放射性配體(對於D₂最終濃度為約0.7 nM[³H]-螺哌隆(spiperone)，對於D₃為0.5 nM[³H]-螺哌隆，且對於5-HT_2A為1.1 nM[³H]-酮色林(ketanserin))及介於10 μM至0.1 nM之間之10種濃度的測試化合物一起培育1 h。在培育結束時，用結合之 GF/C過濾器(Packard BioScience，Zürich，Switzerland；在存於分析緩衝液中之0.1%聚乙烯亞胺(PEI)中預培育1 h)用Filtermate 196收穫器(Packard BioScience)將反應混合物過濾至單濾器96孔白色微量板上，並用冷分析緩衝液洗滌3次。非特異性結合係用同等組成之反應混合物在10 μM未經標記螺哌隆存在下測定。向每一孔中添加45 μl Microscint 40(Perkin Elmer,Schwerzenbach,Switzerland)，將板密封，振盪20 min並在Topcount微板閃爍計數器(Canberra Packard SA,Zürich,Switzerland)上計數3 min，中止校正。

數據計算

取一定濃度競爭化合物之兩次重複測試之CPM值的平均值(y1)，隨後按照公式(((y1-非特異性)/(總結合-非特異性))×100)計算特異性結合%。利用XLfit繪製特異性結合%之曲線圖，其為利用Levenberg-Marquardt算法以迭代方式對數據繪製曲線之曲線擬合圖。所用之單位點競爭分析公式係y=A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y係特異性結合%，A係y最小值，B係y最大值，C係IC₅₀值，x係競爭化合物濃度之log10且D係曲線斜率(希爾係數(Hill Coefficient))。自該等曲線可確定IC₅₀值(替代放射性配體50%特異性結合時之抑制濃度)及希爾係數。使用Cheng-Prusoff公式K_i=(IC₅₀/1+([L]/K_d)計算親和性常數(K_i)，其中[L]係放射性配體之濃度且K_d係藉由飽和等溫線確定之受體上放射性配體之解離常數。

如下表1中所示，本發明化合物係5-HT_2A及D₃受體之選擇性雙重調節劑。在上文分析中對實例進行測試，且發現具有約0.1 nM至約1 μM之K_i 5-HT_2A值及約0.1 nM至約1 μM之K_i D₃值。發現式(I)之特定化合物具有約1 nM至約100 nM之K_i 5-HT_2A值及約1 nM至約200 nM之K_i D₃值。發現式(I)之最特定化合物具有約1 nM至約35 nM之K_i 5-HT_2A值及約1 nM至約30 nM之K_i D₃值。

發現式(I)之特定化合物對5-HT_2A受體之結合選擇性係對D₂受體之結合選擇性的5倍或更多倍，更尤其10倍或更多倍，最尤其25倍或更多倍。發現式(I)之特定化合物對D3受體之結合選擇性係對D2受體之結合選擇性的5倍或更多倍，更尤其10倍或更多倍，最尤其50倍或更多倍。

Claims

一種式(I)化合物，其中n係0、1、2或3；Y係-C(O)-或-S(O)₂-；R¹係氫、鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NR⁷R⁸、-C(O)-NR⁷R⁸或-S(O)₂-R⁷；其中烷基、鹵代烷基及烷氧基係視情況由一個、兩個或三個獨立R⁵取代；且其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況由一個、兩個或三個獨立R⁶取代；R²、R³、R⁴獨立地係氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基或鹵代烷氧基；R⁵係氰基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況由一個、兩個或三個獨立R⁶取代；R⁶係鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、側氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R⁷、R⁸獨立地係氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、經鹵素取代之芳基或雜芳基；及其醫藥上可接受之鹽及酯；及其氘化類似物。
如請求項1之式(I)化合物，其中n係0、1、2或3；Y係-C(O)-或-S(O)₂-；R¹係氫、氰基、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NR⁷R⁸、-C(O)-NR⁷R⁸或-S(O)₂-R⁷；其中烷基、鹵代烷基及烷氧基係視情況由一個、兩個或三個獨立R⁵取代；且其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況由一個、兩個或三個獨立R⁶取代；R²、R³、R⁴獨立地係氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基或鹵代烷氧基；R⁵係氰基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況由一個、兩個或三個獨立R⁶取代；R⁶係鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、側氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；R⁷、R⁸獨立地係氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基或雜芳基；及其醫藥上可接受之鹽及酯。
如請求項1之式(Ia)化合物，其中n、Y、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸係如請求項1中所定義；及其醫藥上可接受之鹽及酯。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中n係0或1。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中Y係-C(O)-。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中Y係-S(O)₂-。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R¹係氫、鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NR⁷R⁸或-S(O)₂-R⁷；其中烷基係視情況由一個、兩個或三個獨立R⁵取代；且其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況由一個、兩個或三個獨立R⁶取代；且其中R⁵、R⁶、R⁷及R⁸係如請求項1中所述。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R¹係氫、氟、氰基、乙基、羥基-乙基、甲氧基-乙基、羥基-正丙基、異丙基、羥基-異丙基、甲氧基-異丙基、羥基-異丁基、甲氧基-異丁基、三氟甲基、羥基、甲氧基、環丙基、二氟-環丙基、羥基-環丙基、甲氧基-環丙基、環丁基、氯-環丁基、羥基-環丁基、羥基甲基-環丁基、環戊基、羥基-環戊基、甲氧基-環戊基、環己基、羥基-環己基、甲氧基-環己基、氧雜環丁基、甲基-氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫-1,6-噻吩基、1,1-二側氧基-四氫-1,6-噻吩基、四氫吡喃基、哌基、甲基-哌基、六氫吡啶基、甲基-六氫吡啶基、嗎啉基、二噁烷基、苯基、氟-苯基、氰基-苯基、嗎啉基-苯基、異噁唑基、甲基-異噁唑基、咪唑基、甲基-咪唑基、吡啶基、2,3-二氫-吲哚基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、喹啉基、苯并二氫吡喃基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯基、氯苯基胺、二甲胺或甲基磺醯基。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R²、R³及R⁴係氫。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R⁵係羥基或烷氧基。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R⁶係鹵素、氰基、烷基、羥基烷基、羥基、烷氧基、側氧基或雜環烷基。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R⁶係氟、氯、氰基、甲基、羥基甲基、羥基、甲氧基、側氧基或嗎啉基。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R⁷及R⁸係獨立地選自氫、烷基及經鹵素取代之芳基。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R⁷及R⁸係獨立地選自氫、甲基及氯苯基。
如請求項1至3中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群：反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-3-甲氧基-丙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-[1,4]二噁烷-2-基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(S)-[1,4]二噁烷-2-基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(R)-[1,4]二噁烷-2-基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(四氫-呋喃-2-基)-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-丙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-環丙基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-甲氧基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-苯甲醯胺；反式-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-胺基甲酸甲基酯；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(3-甲基-異噁唑-5-基)-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-氰基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(1-羥基-環己基)-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-3,3,3-三氟-丙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-異丁醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-3-甲基-丁醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-丁醯胺；反式-2,2-二氟-環丙烷甲酸{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-3-甲氧基-丁醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-氧雜環丁-3-基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-((1R,3R)-3-甲氧基-環戊基)-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-2-甲基-丙醯胺；反式-(S)-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-甲氧基-丙醯胺；反式-(R)-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-甲氧基-丙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-3-羥基-3-甲基-丁醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(1-羥基-環丁基)-乙醯胺；反式-1-羥基-環丙烷甲酸{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(S)-四氫-吡喃-2-基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(R)-四氫-吡喃-2-基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(S)-四氫-吡喃-3-基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(R)-四氫-吡喃-3-基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1- 基)-乙基]-環己基}-甲烷磺醯胺；及其醫藥上可接受之鹽及酯。
如請求項1至3中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群：1-羥基-環丁烷甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；1-羥基-環戊烷甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；1-羥基-環己烷甲酸-反式-N{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-丁醯胺；(R)-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-3-甲基-丁醯胺；(S)-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-3-甲基-丁醯胺；1-甲氧基-環己烷甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；(R)-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-丙醯胺；四氫-吡喃-4-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；四氫-呋喃-2-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-4-氟-苯甲醯胺；喹啉-4-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-菸醯胺；2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；苯并二氫吡喃-3-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；2-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-乙醯胺；1,1-二側氧基-四氫-1,6-噻吩-3-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；N-反式-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(四氫-吡喃-4-基)-乙醯胺；環丁烷甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1- 基)-乙基]-環己基}-2-甲烷磺醯基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(4-甲氧基-環己基)-乙醯胺；1-甲基-六氫吡啶-4-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；3-甲基-氧雜環丁烷-3-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-4-氰基-苯甲醯胺；3-氯-環丁烷甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(4-甲基-哌-1-基)-乙醯胺；1-甲氧基-環丙烷甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-甲氧基-2-甲基-丙醯胺；R-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-甲氧基-3-甲基-丁醯胺；(S)-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-甲氧基-3-甲基-丁醯胺；2,2,2-三氟-乙磺酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；N-反式{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1- 基)-乙基]-環己基}-苯磺醯胺；N-反式-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-4-氟-苯磺醯胺；1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；N-反式-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2,2,2-三氟-乙醯胺；2,3-二氫-吲哚-1-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；N-反式-3-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-1,1-二甲基-脲；N-反式-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-氟-乙醯胺；N-反式-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(3-羥基甲基-環丁基)-乙醯胺；N-反式-1{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-3-(4-氯-苯基)-脲；N-反式-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-N,N-二甲基-磺醯胺；嗎啉-4-磺酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并(2,2-D2)-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(S)-[1,4]二噁烷-2-基-乙醯胺； N-反式{4-[2-(4-苯并(2,2-D2)[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-甲氧基-乙醯胺；N-反式{4-[2-(4-苯并(2,2-D2)[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-異丁醯胺；N-反式{4-[2-(4-苯并(2,2-D2)-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-2-甲基-丙醯胺；R-N-反式{4-[2-(4-苯并(2,2-D2)-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-甲氧基丙醯胺；及其醫藥上可接受之鹽及酯。
如請求項1至3中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群：反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-[1,4]二噁烷-2-基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(S)-[1,4]二噁烷-2-基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-甲氧基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-苯甲醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(3-甲基-異噁唑-5-基)-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1- 基)-乙基]-環己基}-2-(1-羥基-環己基)-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-2-甲基-丙醯胺；反式-(R)-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-甲氧基-丙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(R)-四氫-吡喃-2-基-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-甲烷磺醯胺；1-羥基-環戊烷甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；1-羥基-環己烷甲酸-反式-N{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；四氫-吡喃-4-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；喹啉-4-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；苯并二氫吡喃-3-甲酸-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-醯胺；2-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基-反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(4-甲氧基-環己基)-乙醯胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并(2,2-D2)-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-(S)-[1,4]二噁烷-2-基-乙醯胺；N-反式{4-[2-(4-苯并(2,2-D2)-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基-哌-1-基)-乙基]-環己基}-2-羥基-2-甲基-丙醯胺；及其醫藥上可接受之鹽及酯。
一種製備如請求項1至17中任一項之化合物之方法，其包含：a)式(V)化合物與式R¹(CH₂)_nC(O)OH、R¹(CH₂)_nC(O)OR或R¹(CH₂)_nS(O)₂Cl化合物之反應；或b)式(II)化合物與式(VI)化合物之反應其中n、Y、R¹、R²、R³及R⁴係如請求項1至17中任一項中所定義且R係烷基。
如請求項1至3中任一項之化合物，其可藉由如請求項18之方法來獲得。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
如請求項1至3中任一項之化合物，其用作藥劑。
如請求項1至3中任一項之化合物，其用於治療或預防精神障礙、抑鬱症、焦慮症、藥物成癮、注意力缺陷伴過動障礙、癡呆及記憶損害，其中精神障礙包括精神分裂症、與精神分裂症相關之陽性、陰性及/或認知症狀、情感性分裂症、雙極症、躁狂症、精神病性抑鬱症及包括偏執狂及妄想在內之其他精神病。
一種如請求項1至17中任一項之化合物之用途，其用於製備用於治療或預防以下疾病之藥劑：精神障礙、抑鬱症、焦慮症、藥物成癮、注意力缺陷伴過動障礙、癡呆及記憶損害，其中精神障礙包括精神分裂症、與精神分裂症相關之陽性、陰性及/或認知症狀、情感性分裂症、雙極症、躁狂症、精神病性抑鬱症及包括偏執狂及妄想在內之其他精神病。