TW201306839A - 治療ｈｃｖ感染之組合療法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於治療組合，其包含：(a)如本文所述之化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽，(b)如本文所述之化合物(2)或其醫藥學上可接受之鹽，及視情況選用之(c)病毒唑(ribavirin)；及使用此等治療組合治療患者的HCV感染或減輕其一或多種症狀的方法。
Description
本發明係關於治療組合，其包含如本文所述之化合物(1)及(2)以及視情況選用之病毒唑(ribavirin)。本發明亦係關於使用此等治療組合治療患者的HCV感染或減輕其一或多種症狀的方法。
C型肝炎病毒(HCV)感染為全球人類健康問題，僅僅在美國每年就有約150,000個新報導之病例。HCV為單股RNA病毒，其為大多數非A型、非B型輸注後及移植後肝炎病例中所識別之病原體，且為急性偶發性肝炎的常見病因。據估計超過50%的感染HCV之患者變為慢性感染且其中20%在20年之內發展成肝硬化。
有幾種類型之干擾素，特別是α-干擾素經核准用於治療慢性HCV，例如干擾素-α-2a(ROFERON-A)、干擾素-α-2b(INTRON-A)、複合干擾素(INFERGEN)以及此等干擾素及其他干擾素之聚乙二醇化形式，如聚乙二醇化干擾素α-2a(PEGASYS)及聚乙二醇化干擾素α-2b(PEG-INTRON)。然而，大部分患者對干擾素-α治療無反應，且在有反應者中，在治療停止之後6個月內有高復發率(Liang等人，J. Med. Virol. 40:69,1993)。
病毒唑為一種具有針對許多RNA及DNA病毒之廣譜活性的鳥苷類似物，其已在臨床試驗中顯示當與干擾素-α組合使用時可有效對抗慢性HCV感染(參見例如Poynard等人，Lancet 352:1426-1432,1998；Reichard等人，Lancet 351:83-87,1998)，且此組合療法已核准用於治療HCV：REBETRON(干擾素α-2b加上病毒唑，Schering-Plough)；PEGASYSRBV(聚乙二醇化干擾素α-2a加上病毒唑組合療法，Roche)；亦參見Manns等人，Lancet 358:958-965(2001)及Fried等人，2002,N. Engl. J. Med. 347:975-982。然而，即使用此組合療法，病毒學反應率仍等於或低於50%。
2011年5月，美國FDA核准首個直接作用抗病毒劑(DAA)：蛋白酶抑制劑波普瑞韋(boceprevir)及特拉匹韋(telaprevir)(Poordad等人，2011 N Engl J Med 364:1195-2062；Jacobson等人，2011 N Engl J Med 364:2405-2416；Zeuzem等人，2011 N Engl J Med 364:2417-2428)。添加此等藥物中之一者至聚乙二醇化干擾素及病毒唑中將治癒率自50%增加至70%-75%。預期歐洲及其他國家緊接著在2011或2012年核准。此治療預期變為對於廣大患者群體之新的護理標準。
此等療法通常存在明顯副作用。病毒唑之缺點包括致畸活性、干擾精子發育、溶血、疲勞、頭痛、失眠、噁心及/或厭食。干擾素α(有或無病毒唑)具有許多副作用。在治療期間，必須小心監測患者的流感樣症狀、抑鬱、皮疹及異常血球計數。用干擾素α-2b加上病毒唑治療之患者不應有嚴重肝臟功能障礙之併發症且此等個體僅考慮在小心監測之研究下治療C型肝炎。特拉匹韋及波普瑞韋具有以下額外副作用：貧血、皮疹、味覺障礙、嗜中性球減少症、肛門直腸症狀及其他副作用。
以下化合物(1)：
具有化學名稱：1-{[4-[8-溴-2-(2-異丙基胺甲醯基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-1-(R)-(2-環戊基氧基羰基胺基-3,3-(S)-二甲基-丁醯基)-吡咯啶-(S)-2-羰基]-胺基}-2-(S)-乙烯基-環丙烷-(R)-甲酸，稱為HCV NS3絲胺酸蛋白酶之選擇性及有效抑制劑且適用於治療HCV感染。化合物(1)屬於美國專利6,323,180、7,514,557及7,585,845中揭示之無環肽系列HCV抑制劑的範疇。化合物(1)在美國專利7,585,845中特別地揭示為化合物第1055號，且在美國專利7,514,557中揭示為化合物第1008號。化合物(1)及其醫藥調配物可根據上文所引用之參考案中所見之一般程序製備，所有該等參考案均以引用的方式全文併入本文中。化合物(1)之較佳形式包括結晶形式，特別是結晶鈉鹽形式，如美國專利申請公開案第2010/0093792號中所述，該案亦以引用的方式併入本文中。
化合物(1)亦可由以下其化學結構之替代描述而知曉，該結構相當於上述結構：
其中B為；L 0 為MeO-；L 1 為Br；且R 2 為。
美國專利申請公開案第2010/0068182號中描述包括投與化合物(1)與干擾素-α及病毒唑的組合療法方案。然而，鑒於用干擾素(藉由注射投與)治療產生之可能副作用及總體不便，在該領域中仍需要用於治療及預防HCV感染且不涉及使用干擾素的替代性療法。
本申請者已發現可藉由使化合物(1)與如下文所述之HCV聚合酶抑制劑化合物(2)及視情況選用之病毒唑在不使用干擾素之情況下組合為組合療法來達成極好的抗病毒結果。
以下化合物(2)：
具有化學名稱：(E)-3-[2-(1-{[2-(5-溴-嘧啶-2-基)-3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-羰基]-胺基}-環丁基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸，稱為HCV NS5B RNA依賴性RNA聚合酶之選擇性及有效抑制劑且適用於治療HCV感染。化合物(2)屬於美國專利7,141,574及7,582,770以及美國申請公開案2009/0087409中揭示之HCV抑制劑的範疇。化合物(2)在美國專利7,582,770中特別地揭示為化合物第3085號。化合物(2)及其醫藥調配物可根據上文所引用之參考案中所見之一般程序製備，所有該等參考案均以引用的方式全文併入本文中。化合物(2)之較佳形式包括結晶形式，特別是結晶鈉鹽形式，其如本文所述來製備。
本發明提供一種治療患者的HCV感染或減輕其一或多種症狀的方法，其包含向該患者投與有效量之治療組合的步驟，該治療組合包含如本文所述之化合物(1)及(2)或其醫藥學上可接受之鹽，及視情況選用之病毒唑。作為方案之一部分，該組合之兩種或三種活性物可同時或各別投與。
本發明進一步提供一種用於治療HCV感染之封裝醫藥組合物，其包含化合物(1)並附有指示投與化合物(1)與化合物(2)及視情況選用之病毒唑的書面指示。
本發明進一步提供一種用於治療HCV感染之封裝醫藥組合物，其包含化合物(2)並附有指示投與化合物(1)與化合物(2)及視情況選用之病毒唑的書面指示。
「化合物(1)」及「化合物(2)」係如上文所定義。
「病毒唑」係指1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺，可購自ICN Pharmaceuticals,Inc.,Costa Mesa,Calif.，且在Merck Index,化合物第8199號，第11版中描述。其製造及調配在美國專利第4,211,771號中描述。較佳市售病毒唑產品包括REBETOL及COPEGUS。該術語進一步包括其衍生物或類似物，諸如美國專利第6,063,772號、第6,403,564號及第6,277,830號中所述之彼等物質。舉例而言，衍生物或類似物包括經修飾之病毒唑，諸如病毒唑之5'-胺基酯、ICN Pharmaceutical的病毒唑之L-對映異構體(ICN 17261)、病毒唑之2'-去氧衍生物及病毒唑之3-甲脒衍生物，偉拉咪定(viramidine)(先前被稱為利巴嘧啶(ribamidine))及其類似物。
術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂式(1)化合物之鹽，其在合理醫學判斷之範疇內，適用於與人類及低等動物之組織接觸而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似反應，其與合理益處/風險比相稱，一般可溶於或可分散於水或油中，且對其所要用途有效。
該術語包括醫藥學上可接受之酸加成鹽及醫藥學上可接受之鹼加成鹽。適合之鹽之清單見於例如S. M. Birge等人，J. Pharm. Sci.,1977,66,第1-19頁中。
術語「醫藥學上可接受之酸加成鹽」意謂保留生物有效性及游離鹼之性質且並非生物學上或另外不合乎需要的、與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸、磷酸及其類似酸之無機酸形成的鹽，及與諸如乙酸、三氟乙酸、己二酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、二葡萄糖酸、乙磺酸、麩胺酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸(hemisulfic acid)、己酸、甲酸、反丁烯二酸、2-羥乙磺酸(羥乙基磺酸)、乳酸、羥基順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、均三甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、菸鹼酸、2-萘磺酸、草酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、苯乙酸、3-苯基丙酸、特戊酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、對胺基苯磺酸、酒石酸、對甲苯磺酸、十一烷酸及其類似酸之有機酸形成的鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」意謂保留生物有效性及游離酸之性質且並非生物學上或另外不合乎需要的、與諸如氨或氫氧化銨、碳酸銨或碳酸氫銨之無機鹼或諸如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及其類似物之金屬陽離子形成的鹽。尤其較佳為銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機無毒性鹼之鹽包括一級胺、二級胺及三級胺、四級銨化合物、經取代之胺的鹽，該等胺包括天然存在之經取代之胺、環胺及鹼離子交換樹脂，諸如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、異丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、2-乙二胺、葡糖胺、甲基還原葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲銨化合物、四乙銨化合物、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環己胺、二苄基胺、N,N-二苄基苯乙基胺、1-安非胺(1-ephenamine)、N,N'-二苄基乙二胺、多元胺樹脂及其類似物。尤其較佳之有機無毒性鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼及咖啡鹼。
如本文所用之術語「治療組合」意謂一或多種活性原料藥(亦即具有治療效用之化合物)的組合。通常，本發明之治療組合中之每種此類化合物將存在於包含該化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物中。作為方案之一部分，本發明之治療組合中之化合物可同時或分別投與。
根據一般實施例，本發明提供一種治療患者的HCV感染或減輕其一或多種症狀的方法，其包含向該患者投與有效量之治療組合的步驟，該治療組合包含如本文所定義之化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽、如本文所定義之化合物(2)或其醫藥學上可接受之鹽、視情況連同病毒唑。另一實施例係關於化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽及化合物(2)或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療HCV感染之用的醫藥組合物，該組合物具有每一化合物亦連同視情況選用之病毒唑。
其他一般實施例包括用於治療HCV感染之封裝醫藥組合物，其包含封裝，其含有一或多個劑量之化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽，或含有一或多個劑量之化合物(2)或其醫藥學上可接受之鹽，連同指導化合物(1)、化合物(2)及視情況選用之病毒唑之共同投藥的書面指示。另一實施例係關於用於治療HCV感染之套組，其包含：(a)一或多個劑量之化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽，及(b)一或多個劑量之化合物(2)或其醫藥學上可接受之鹽，及指導化合物(1)、化合物(2)及視情況選用之病毒唑之共同投藥的書面指示。
在投與本發明之治療組合時，同時一起投與各活性劑或在不同時間分別以各別劑量投藥來投與各活性劑。當如本文定義投與兩重或三重治療組合時，本發明涵蓋且包括所有此類給藥方案。
雖然預期此組合療法有效對抗所有HCV基因型，但已展示其尤其有效治療HCV基因型1感染，包括基因亞型1a及1b。
欲用本發明之組合療法治療之患者群體可進一步分類為「未曾接受過治療」之患者，亦即未曾接受過任何針對HCV感染之事先治療的患者，包括(但不限於)干擾素不耐受或禁忌患者，及「經歷過治療」之患者，亦即經歷過針對HCV之事先治療的患者。此等類別之患者中的任何一個均可用本發明之組合療法治療。較佳治療之一類特定患者為有治療經歷之患者，其先前經歷過干擾素加上病毒唑療法但對該療法無反應(本文中稱為「無反應者」)。此等無反應者包括3種不同患者群：(1)在用干擾素加上病毒唑治療之首個12週期間經歷HCV RNA含量最多降低<2x log10之患者(「無效反應者」)；(2)在用干擾素加上病毒唑治療期間經歷HCV RNA含量最多降低2x log10但從未達成HCV RNA含量低於偵測水準之患者(「部分反應者」)；及(3)在用干擾素加上病毒唑療法治療期間達成病毒學反應，但在治療期間(除了由於患者不順應性)或治療完成之後具有病毒負荷反彈之患者(「復發者」)。
根據一替代性實施例，本發明提供降低有需要之患者體內的HCV-RNA含量之方法，其包含向該患者投與本發明之治療組合的步驟。較佳地，本發明之方法使患者體內HCV-RNA含量降低至低於量化下限(或「BLQ」)的含量。如本發明中使用之HCV RNA之BLQ含量意謂如根據WHO國際標準(Saladanha J,Lelie N and Heath A,Establishment of the first international standard for nucleic acid amplification technology (NAT) assays for HCV RNA. WHO Collaborative Study Group. Vox Sang 76:149-158,1999)藉由定量、多週期逆轉錄酶PCR方法量測之每ml患者血清或血漿中低於25國際單位(IU)之含量。此等方法在此項技術中為熟知的。在一較佳實施例中，本發明之方法將患者體內的HCV-RNA含量降低至每ml血清或血漿小於25 IU。在另一實施例中，本發明之方法將患者體內的HCV-RNA含量降低至小於可偵測之含量。
標準干擾素加上病毒唑療法之治療的通常持續時間對於HCV基因型1感染為至少48週，且對於HCV基因型2及3為至少24週。然而，用本發明之三重組合療法時可能具有短得多之治療持續時間。用本發明之三重組合療法時，預期治療持續時間包括至少4週，較佳至少12週，例如約12週至約24週，不過多達48週且甚至超過48週之治療亦為可能的。因此，其他實施例包括治療至少24週及至少48週。預期對於不同HCV基因型(例如HCV基因型2、3、4、5或6)的時期類似。亦涵蓋用本發明之三重組合療法之初始治療方案，隨後僅化合物(1)與病毒唑(及有或無干擾素)之組合療法或隨後僅化合物(2)與病毒唑(及有或無干擾素)之組合療法。
組合物中包含治療組合之第一組份，即化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽。該組合物包含化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之佐劑或載劑。可用作化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽的典型醫藥組合物描述於美國專利7,514,557中。組合物之其他特定實例如以下實例部分中所闡述。
一般而言，化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽可以至少40毫克/日之劑量(單次劑量或分次劑量)投與。劑量及範圍之其他實施例可包括(單次劑量或分次劑量)：
(a) 至少100毫克/天
(b) 至少120毫克/天
(c) 至少200毫克/天
(d) 至少240毫克/天
(e) 至少360毫克/天
(f) 至少480毫克/天
(g) 約40毫克/天至約480毫克/天
(h) 約120毫克/天至約240毫克/天
(i) 約240毫克/天至約480毫克/天
(j) 約120毫克/天
(k) 約240毫克/天
(l) 約360毫克/天
(m) 約480毫克/天。
雖然化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽可以單次日劑量或分次日劑量投與，但每日一次投與(QD)日劑量較佳。然而，如熟練技術人員將瞭解，可能需要比上述劑量更低或更高之劑量。任何特定患者之特定劑量及治療方案將視以下多種因素而定，包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、排泄率、藥物組合、感染嚴重程度及病程、患者的感染素因及治療醫師之判斷。一般而言，最希望在一般提供抗病毒有效結果且不造成任何有害或不利副作用之濃度水準下投與化合物。
在本發明之另一實施例中，對於治療之第一投藥劑量投與起始劑量之化合物(1)。起始劑量高於治療後續投藥所投與之劑量。較佳地，起始劑量以重量計在數量上約為治療後續投藥之量的兩倍。舉例而言，在一實施例中，所投與之化合物(1)之第一劑量為約240 mg之劑量且所投與之化合物(1)之後續劑量為約120 mg之劑量。在另一實施例中，所投與之化合物(1)之第一劑量為約480 mg之劑量且所投與之化合物(1)之後續劑量為約240 mg之劑量。在另一實施例中，所投與之化合物(1)之第一劑量為約960 mg之劑量且所投與之化合物(1)之後續劑量為約480 mg之劑量。
藉由使用此起始劑量概念得到一顯著優點在於，由此可能比預期更早地達成活性藥物在患者系統中之穩態含量。藉由使用兩倍起始劑量達成的血液含量與用兩倍劑量而無後續連續投與兩倍劑量所伴隨之安全風險達成的血液含量相同。在療法中較早達到活性藥物之目標穩態含量亦意謂在療法開始時不太可能有不足的藥物壓力，使得耐藥性病毒株出現機會較小。
組合物中包含治療組合之第二組份，即化合物(2)或其醫藥學上可接受之鹽。該組合物包含化合物(2)或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之佐劑或載劑。可用於化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽的典型醫藥組合物描述於美國專利7,582,770中。
一般而言，化合物(2)或其醫藥學上可接受之鹽可以以下劑量水準及劑量範圍投與，可包括(單次劑量或分次劑量)：
(a) 至少800毫克/天
(b) 至少1200毫克/天
(c) 至少1800毫克/天
(d) 至少2400毫克/天
(e) 約800毫克/天至約2400毫克/天
(f) 約1200毫克/天至約1800毫克/天
(g) 約1800毫克/天至約2400毫克/天
(h) 約1200毫克/天至約2400毫克/天
(i) 約1200毫克/天
(j) 約1800毫克/天
(k) 約2400毫克/天。
雖然化合物(2)或其醫藥學上可接受之鹽可以單次日劑量或分次日劑量投與，但每日兩次(BID)或每日三次(TID)投與分次日劑量較佳。然而，如熟練技術人員將瞭解，可能需要比上述劑量更低或更高之劑量。任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、排泄率、藥物組合、感染嚴重程度及病程、患者的感染素因及治療醫師之判斷。一般而言，最希望在一般提供抗病毒有效結果而不造成任何有害或不利副作用之濃度水準下投與化合物。
在本發明之另一實施例中，對於治療之第一投藥劑量投與誘導劑量之化合物(2)。誘導劑量高於治療後續投藥所投與之劑量。較佳地，誘導劑量以重量計在數量上約為治療後續投藥之量的兩倍至三倍。舉例而言，在一實施例中，所投與之化合物(2)之第一劑量為約1200 mg之劑量且所投與之化合物(2)之後續劑量為約600 mg之劑量。在另一實施例中，所投與之化合物(2)之第一劑量為約1200 mg之劑量且所投與之化合物(2)之後續劑量為約400 mg之劑量。
藉由使用此誘導劑量概念得到一顯著優點在於，由此可能達成初始病毒負荷之較大下降。以第一劑量最大化初始病毒反應且隨後以後續較低劑量維持下降亦限制可能的耐藥性變異體之選擇。
醫藥組合物中包含治療組合之視情況選用的第三組份，即病毒唑。通常，該等組合物包含病毒唑及醫藥學上可接受之佐劑或載劑且在此項技術中為熟知的，包括許多市售病毒唑調配物。包含病毒唑之調配物亦例如於美國專利4,211,771中揭示。
可用於該組合中之病毒唑之類型如上文定義部分中列出。在一較佳實施例中，病毒唑為REBETOL或COPEGUS，且其可以用於治療HCV感染之干擾素加上病毒唑之組合療法中所指示的其經標記之劑量水準投與。當然，在本發明之三重組合療法中可能使用較低劑量之病毒唑，例如低於現行標準干擾素加上病毒唑療法中所用的劑量，但提供與現行標準療法相同或比現行標準療法更佳之功效且該療法通常具有較少副作用。
根據各個實施例，病毒唑可以如下劑量投與(單次劑量或分次劑量)：
(a) 介於400毫克/天與約1200毫克/天之間；
(b) 介於約800毫克/天與約1200毫克/天之間；
(c) 介於約1000毫克/天與約1200毫克/天之間；
(d) 約1000毫克/天
(e) 約1200毫克/天
(f) 介於約300毫克/天與約800毫克/天之間
(g) 介於約300毫克/天與約700毫克/天之間
(h) 介於500毫克/天與約700毫克/天之間
(i) 介於400毫克/天與約600毫克/天之間
(j) 約400毫克/天
(k) 約600毫克/天
(l) 約800毫克/天。
根據一實施例，病毒唑組合物包含在調配物中之病毒唑，該調配物適於每日一次、每日兩次、每日三次、每日四次、每日五次或每日六次給藥。舉例而言，若治療組合包含約1000毫克/天劑量之病毒唑，且需要每日五次給藥，則治療組合將包含於調配物(例如錠劑)中之病毒唑，該調配物含有例如約200 mg病毒唑。
舉例而言，在一實施例中，本發明涵蓋治療患者的C型肝炎病毒(HCV)感染或減輕其一或多種症狀的方法，其包含向該患者投與治療組合之步驟，該治療組合包含：
(a) 介於約48毫克/天與約480毫克/天之間之劑量的化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽；
(b) 介於約800毫克/天與約2400毫克/天之間之劑量的化合物(2)或其醫藥學上可接受之鹽；及
(c) 介於約400毫克/天與約1200毫克/天之間之劑量的視情況選用之病毒唑。
在另一實施例中，本發明涵蓋治療患者的C型肝炎病毒(HCV)感染或減輕其一或多種症狀的方法，其包含向該患者投與治療組合之步驟，該治療組合包含：
(a) 介於約120毫克/天與約240毫克/天之間之劑量的化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽；
(b) 介於約1200毫克/天與約1800毫克/天之間之劑量的化合物(2)或其醫藥學上可接受之鹽；及
(c) 介於約1000毫克/天與約1200毫克/天之間之劑量的視情況選用之病毒唑。
在另一實施例中，本發明涵蓋治療患者的C型肝炎病毒(HCV)感染或減輕其一或多種症狀的方法，其包含向該患者投與治療組合之步驟，該治療組合包含：
(a) 約120毫克/天之劑量的化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽；
(b) 約1200毫克/天或約1800毫克/天之劑量的化合物(2)或其醫藥學上可接受之鹽；及
(c) 約1000毫克/天至約1200毫克/天之間之劑量的視情況選用之病毒唑。
其他實施例包括任何以上提及之實施例，且其中：
(a) 該療法為三重組合療法，其包括投與化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽、化合物(2)或其醫藥學上可接受之鹽及病毒唑；或
(b) 該療法為兩重組合療法，其包括投與化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽及化合物(2)或其醫藥學上可接受之鹽，亦即無任何其他抗HCV劑。
其他實施例包括任何以上提及之實施例，且其中：
(a) 該HCV感染為基因型1且該患者為未曾接受過治療之患者；或
(b) 該HCV感染為基因型1且該患者為經歷過治療且對干擾素加上病毒唑之組合療法無反應之患者。
其他實施例包括任何以上提及之實施例，且其中化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽每日投與一次，化合物(2)或其醫藥學上可接受之鹽每日投與三次，且若療法中包括病毒唑，則其以每日投與兩次。
其他實施例包括任何以上提及之實施例，且其中對於化合物(1)使用起始劑量概念，舉例而言，所投與之化合物(1)之第一劑量在數量上為後續劑量之兩倍。
其他實施例包括任何以上提及之實施例，且其中將本發明之治療方案投與患者持續至少約4週，更佳至少約12週、至少約16週、至少約24週、至少約28週或至少約40週。
關於本發明之兩重組合療法或三重組合療法，本發明涵蓋且包括如本文闡述之各個較佳實施例及子實施例的所有組合。
另一實施例係關於用於治療HCV感染的封裝醫藥組合物，其包含封裝，該封裝含有一或多個劑量之化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽，或含有一或多個劑量之化合物(2)或其醫藥學上可接受之鹽，各自連同指導化合物(1)、化合物(2)及視情況選用之病毒唑之共同投藥的書面指示。在另一實施例中，一或多個劑量之化合物(1)及一或多個劑量之化合物(2)共同置於同一個封裝中，形成用於治療HCV感染的所謂「套組」，其包括指導化合物(1)、化合物(2)及視情況選用之病毒唑之共同投藥的書面指示。在任一情況下，個別劑量之化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽或化合物(2)或其醫藥學上可接受之鹽可呈任何標準醫藥劑型形式，例如錠劑、膠囊及封裝於任何標準類型之醫藥包裝材料內，例如瓶子、泡殼包裝等，其自身可包含於諸如紙盒/紙板盒之外部包裝材料中。書面指示通常提供於包裝材料本身上或提供於單獨之紙張上(所謂的「藥品說明書」)，其連同外部包裝材料內之劑型一起提供。本發明包涵所有該等封裝實施例及其變化形式。
此外，在本發明所涵蓋之組合療法治療期間已發現令人驚訝之結果：極優的抗病毒活性及抑制HCV病毒複製以及出現有限耐病毒性。因此，在另一實施例中，在本發明之組合療法期間出現有限的耐病毒性或不出現耐病毒性。在另一實施例中，在本發明之組合療法期間出現有限的HCV變異體或不出現HCV變異體，該等HCV變異體編碼在R155及/或D168及/或A156之一或多者處的HCV NS3蛋白酶胺基酸取代物。在另一實施例中，在本發明之組合療法期間出現有限的HCV變異體或不出現HCV變異體，該等HCV變異體編碼在P495處的HCV NS5B聚合酶胺基酸取代物。在一更特定實施例中，在本發明之組合療法期間出現有限的HCV變異體或不出現HCV變異體，該等HCV變異體編碼HCV NS3蛋白酶胺基酸取代物(NS3R155及/或NS3D168及/或NS3A156)及HCV NS5B聚合酶胺基酸取代物P495。
其他實施例包括任何以上提及之實施例，且其中：
(a) HCV感染為基因型1a且該患者為未曾接受過治療之患者；或
(b) HCV感染為基因型1a且該患者為經歷過治療且對干擾素加上病毒唑之組合療法無反應之患者；
且其中在本發明之組合療法期間出現有限變異體或不出現變異體，該等變異體編碼在NS3蛋白酶胺基酸R155處的取代物及在NS5B聚合酶P495處的取代物。
製備非晶形化合物(1)之方法及醫藥學上可接受之鹽形式的一般描述可見於美國專利6,323,180、7,514,557及7,585,845中。製備其他形式(特別是結晶鈉鹽形式)之化合物(1)的方法可見於美國專利申請公開案第2010/0093792號中。
化合物(1)之醫藥調配物之一實例包括如WO 2010/059667中所揭示之口服溶液調配物。其他實例包括含有基於脂質之液體調配物的膠囊，如WO 2011/005646中所揭示。該等膠囊調配物之實例描述如下。
液體填充調配物之組成：
根據上述一般調配物#1製備兩種特定軟凝膠膠囊藥物產品調配物，即40 mg產品與120 mg產品：
液體填充調配物之組成：
根據上述通式製備特定150 mg軟凝膠膠囊藥物產品調配物。
液體填充調配物之組成：
根據上述通式製備特定150 mg硬殼膠囊藥物產品調配物。
噴射研磨原料藥以移除大聚集體，從而鬆散填充製造之混合時間將一致且適當地較短。原料藥之目標粒度分佈將為如由Sympatec所量測x90(v/v)減少至至多10微米且x98(v/v)減少至至多20微米。在添加原料藥之前，將填充調配物中之所有賦形劑在混合容器中合併且混合直至均勻。添加原料藥之後，繼續混合直至藉由目測檢查填充溶液變為澄清。作為標準實踐，在整個製備過程中在填充溶液上方使用氮氣層。使填充溶液通過過濾器以移除任何外來粒子。膠囊中經過濾之鬆散填充材料的囊封係利用標準軟明膠或硬明膠膠囊技術及處理中控制來執行。將經填充之膠囊乾燥，接著用加工/洗滌溶液洗滌，隨後封裝，得到有光澤的醫藥學上精緻之膠囊。
製備非晶形化合物(2)之方法可見於美國專利7,141,574及7,582,770，以及美國申請公開案2009/0087409中。
以下實例提供製備可用於本發明中之化合物(2)之另一形式(即鈉鹽形式)的方法。
由於溴化產物之不穩定性，因此3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯需要經由簡單及高產率操作來轉化成更穩定之3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸異丙酯。用化學計算量之固體異丙醇鋰進行之轉化最佳。使用0.1當量異丙醇鋰導致較長反應時間且結果產生更多水解副產物，而THF中之異丙醇鋰溶液造成分離成問題且需要蒸餾THF。
在65±5℃下攪拌3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(50.0 g，0.194 mol)及異丙醇鋰(16.2 g，95%，0.233 mol)於2-丙醇中之混合物持續至少30分鐘以完成酯基轉移。將批料冷卻至40±5℃且以維持批料溫度在40±5℃下之速率添加水(600 g)。添加之後，經2±0.5小時將混合物冷卻至20-25℃且保持在20-25℃下持續至少1小時。過濾批料且用28 wt%水中之2-丙醇(186 g)及水(500 g)沖洗。在40-45℃下於真空(200托)下乾燥濕濾餅直至水含量0.5%，得到99.2 A%(240 nm)之3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸異丙酯(52.7 g，產率95%)。
起始物質3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯可如美國專利7,141,574之實例12及美國專利7,642,352之實例12中所述來製備，該等專利均以引用的方式併入本文中。
此方法鑑別經由用溴溴化相應的3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸酯來合成2-溴-3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸酯的最優條件。控制反應溫度及用硫代硫酸鈉水溶液與4-甲基嗎啉之混合物淬滅反應混合物對使二溴-吲哚酮及2-吲哚酮雜質之形成最小化極為重要。用異丙醇中之NaOH進一步中和粗產物極大地增加分離產物之穩定性。
將3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸異丙酯(50.0 g，0.175 mol)與乙腈(393 g)之混合物冷卻至-6±3℃。添加溴(33.6 g，0.210 mol)，同時將批料保持在-6±3℃。在-6±3℃下攪拌所得漿料持續至少30分鐘。當HPLC顯示轉化率94%(HPLC樣品必須立即以4-甲基嗎啉/硫代硫酸鈉水溶液淬滅)時，用硫代硫酸鈉(15.3 g)及28.4 g 4-甲基嗎啉於水(440 g)中之溶液淬滅混合物，同時使溫度保持在-5±5℃。批料在0±5℃下攪拌至少2小時之後，將其過濾並用85 wt%甲醇/水溶液(415 g)、隨後水(500 g)沖洗，且乾燥直至水含量30%。將濕濾餅懸浮於2-丙醇(675 g)中，且加熱至75±5℃。用1.0 M氫氧化鈉水溶液(9.1 g)、隨後用135.0 g水以維持批料在75±5℃下之速率處理所得混濁溶液。在75±5℃下攪拌懸浮液至少30分鐘，經30至40分鐘冷卻至15±2℃，且保持在15±2℃下持續至少1小時。將批料過濾，用75 wt% 2-丙醇/水溶液(161 g)沖洗，且在50-60℃下於真空中(200托)乾燥直至水含量0.4%，得到99.5 A%(240 nm)及97.9 Wt%的呈固體狀之2-溴-3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸異丙酯(55.6 g，產率87%)。
將3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸異丙酯(84 g，0.294 mol)與乙酸異丙酯(1074 g)之混合物冷卻至介於-10℃與0℃之間。添加溴(50 g，0.312 mol)，同時將批料保持在-10-0℃。在相同溫度下再攪拌所得漿料30分鐘且用預先冷卻之硫代硫酸鈉五水合物(13 g)與三乙胺(64.5 g)於水(240 g)中之溶液淬滅，同時保持溫度在0-10℃。加熱混合物至40-50℃且裝入甲醇(664 g)。批料在相同溫度下攪拌至少0.5小時之後，將其冷卻至0-10℃且再攪拌1小時。將沈澱物過濾，用56 wt%甲醇/水溶液(322 g)沖洗，且在50-60℃下於真空(200托)中乾燥直至水含量0.4%，得到呈米色固體狀之2-溴-3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸異丙酯(90-95 g，產率80-85%)。
在氮氣或氬氣下，於23±10℃下向含有20.04 g 2-溴-3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸異丙酯、1.06 g Pd(TFP)2Cl2(3 mol%)及0.76 g三(2-呋喃基)膦(6 mol%)的潔淨乾燥反應器中裝入8.35 g三乙胺(1.5當量)、39.38 g CH3CN且開始攪拌10分鐘。將9.24 g 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼裝入反應器中。將混合物加熱至回流(大約81-83℃)且攪拌6小時直至反應完全。將批料冷卻至30±5℃且用0.99 g水於7.86 g CH3CN中之混合物淬滅。隨後在氬氣或氮氣下裝入17.24 g 5-溴-2-碘嘧啶及166.7 g脫氣磷酸鉀水溶液(自46.70 g K3PO4及120 g H2O預先製備)。將內容物加熱至回流(大約76-77℃)並持續2小時直至反應完全。在70℃下將4.5 g 1-甲基咪唑裝入反應器中。將批料經0.5小時冷卻至20±3℃且保持在20±3℃下至少1小時。藉由過濾收集固體。濕濾餅首先用62.8 g 2-丙醇、隨後用200 g H2O沖洗。在低於50℃之溫度下於真空中乾燥固體。
向乾燥潔淨反應器中裝入經乾燥之I、10 wt% Norit SX Ultra及5 V THF。將內容物在60±5℃下加熱至少1小時。將內容物冷卻至35±5℃之後，濾出碳且用3 V THF沖洗。將濾液裝入含有1-甲基咪唑(以I計10 wt%)之潔淨反應器中。藉由蒸餾移除5 V THF之後，接著將內容物冷卻至31±2℃。在將攪拌速率調節至超過120 rpm之後，在至少40分鐘時間內裝入2.5 V水，同時將內容物溫度維持在31±2℃。在31±2℃下再將內容物攪拌20分鐘之後，在31±2℃下在至少30分鐘時間內將9.5 V水裝入反應器中。隨後將批料冷卻至約25±3℃且再攪拌30分鐘。收集固體且用3 V水沖洗。在低於50℃之溫度下於真空中乾燥濕產物I(19.5 g，95 wt%，產率76%)。
在氮氣或氬氣下，於25℃下向含有40 g 2-溴-3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸異丙酯(0.110 mol)、0.74 g Pd(OAc)2(3.30 mmol，3 mol%當量)及3.2 g三(2-呋喃基)膦(13.78 mmol，12.5 mol%當量)的潔淨乾燥反應器中裝入16.8 g三乙胺(1.5當量)、100 mL乙腈。在30分鐘內將20.8 g 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼裝入反應器中。將混合物加熱至回流(大約81-83℃)且攪拌超過5小時直至反應完全。將批料冷卻至20℃且用2.7 g水於50 mL CH3CN中之混合物淬滅。將批料升溫至30℃，攪拌1小時且轉移至含有於100 mL乙腈中之34.4 g 5-溴-2-碘嘧啶的第二反應器中。用90 mL乙腈沖洗反應器。在氬氣或氮氣下向第二反應器中裝入經脫氣之磷酸鉀水溶液(自93.2 g K3PO4及100 g H2O預先製備)。將內容物加熱至回流(大約80℃)並持續超過3小時直至反應完全。在70℃下將9.2 g 1-甲基咪唑裝入反應器中且攪拌混合物至少10分鐘。相分離之後移除水相。在70℃下裝入257 g異丙醇。將批料緩慢冷卻至0℃且保持至少1小時。藉由過濾收集固體。濕濾餅以2-丙醇(2×164 g)沖洗兩次且在低於50℃之溫度下在真空中乾燥，得到呈黃色至棕色固體狀之I(26 g，產率75%)。
在氮氣下將I(20 g)及1-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)(113 g)裝入潔淨反應器中。批料在攪拌下加熱至50-53℃之後，將經預混合之NaOH水溶液(5.4 g 50% NaOH水溶液及14.3 g水)引入反應器中。在50-53℃下攪拌所得混合物約10小時直至反應完全。在45±5℃下經0.5小時添加經預混合之HOAc水溶液(60 g水及9.0 g HOAc)以達到pH 5.5-7.5。將批料冷卻至20±5℃，隨後保持至少1.0小時。收集固體產物且用80 g NMP/水(1:3體積比)、隨後用60 g水沖洗。在低於50℃之溫度下於真空中乾燥產物，得到呈淺黃色粉末狀之II(19-20 g，純度>99.0 A%及88.4 wt%，含有5.4 wt%NMP)。產率為約93-98%。
注意事項：在60℃下用甲醇/THF中之NaOH水溶液(2.5當量)進行用於I之水解的初始程序。雖然已應用此方法以數百公克規模來製備II，但該方法之一缺點為在水解過程中形成5-MeO嘧啶(大約0.4 A%)，其在後續步驟中極難移除。此外，在結晶過程中必須儘力小心控制。否則，在用HOAc酸化過程中可能形成稠厚漿料。使用NMP作為溶劑可克服所有上述問題且得到具有所要純度之產物。
在周圍溫度下向反應器中裝入I(71 g)、異丙醇(332 g)、NaOH水溶液(22 g，45 wt%)及水(140 g)。將混合物加熱至回流(80℃)且攪拌至少3小時直至反應完全。將批料冷卻至70℃且裝入炭(3.7 g)於異丙醇(31 g)中之懸浮液。在相同溫度下攪拌該混合物10分鐘以上且過濾。用異丙醇(154 g)沖洗殘餘物。在70-80℃下將水(40 g)裝入濾液中，之後緩慢添加36% HCl溶液(20 g)以達到pH 5-6。在70℃下攪拌批料30分鐘以上，隨後經1小時冷卻至20℃且保持至少1.0小時。收集固體產物且用407 g異丙醇/水(229 g IPA，178 g H2O)沖洗。在80℃下於真空中乾燥產物持續5小時以上，得到呈白色粉末狀之II(61 g，產率95%)。
開發出製備苯并咪唑中間物V的簡練及規模可變之4步方法。第一步為在65℃下使用DMSO中之甲胺水溶液以2,4-二氯硝基苯為起始物製備4-氯-2-(甲基)-胺基硝基苯。隨後，發現在110℃下在Pd(OAc)2、iPr2NEt、LiCl及DMAc存在下與丙烯酸正丁酯發生無配位體海克(Heck)反應。
向(5-氯-2-硝基苯基)-甲胺(40 g，208.3 mmol，1當量)於DMSO(160 mL)中之溶液中緩慢添加40% MeNH2之水溶液(100 mL，1145.6 mmol，5.5當量)並保持溫度低於35℃。在室溫下攪拌反應直至起始物質完全消耗掉(>10小時)。添加水(400 mL)至所得橙色漿料中且在室溫下再攪拌2小時。過濾固體，用水(200 mL)沖洗且在40℃下在減壓下乾燥。分離出呈固體狀之(5-氯-2-硝基苯基)-甲胺(36.2 g，產率93%，純度94 A%)。
在氮氣下向4-氯-2-甲基胺基硝基苯(50.0 g，268.0 mmol，1.0當量)、Pd(OAc)2(0.30 g，1.3 mmol，0.005當量)及LiCl(11.4 g，268.0 mmol，1.0當量)於DMAc(250 mL)中之混合物中添加 i Pr2NEt(56 mL，321.5 mmol，1.2當量)，隨後添加丙烯酸正丁酯(40 mL，281.4 mmol，1.05當量)。將反應混合物在110℃下攪拌12小時，隨後冷卻至50℃。添加1-甲基咪唑(10.6 mL，134.0 mmol，0.5當量)且攪拌該混合物30分鐘，隨後過濾且添加水(250 mL)。經1小時將所得混合物冷卻至室溫。過濾所得固體且用水洗滌並乾燥，得到3-甲基胺基-4-硝基肉桂酸正丁酯(71.8 g，96%，純度99.2 A%)。
向反應器中裝入3-甲基胺基-4-硝基肉桂酸正丁酯(70.0 g，mmol，1.0當量)、阮尼(Raney)鎳(4.9 g，約20 wt% H2O)、炭「Norit SX Ultra」(3.5 g)、甲苯(476 mL)及MeOH(224 mL)。向反應器中裝入氫氣(4巴)且在20-25℃下攪拌混合物約2小時直至反應完全。過濾反應混合物且用甲苯(70 mL)沖洗過濾殘餘物。向合併之濾液中添加「Norit SX Ultra」炭(3.5 g)。在50℃下攪拌混合物1.0小時並過濾。在減壓下濃縮濾液以移除溶劑至50%之原始體積。加熱剩餘內容物至70℃且在相同溫度下緩慢裝入甲基環己烷(335 mL)。將混合物冷卻至約30-40℃且以III晶種接種，隨後緩慢冷卻懸浮液至約-10℃。過濾固體且用三份甲基環己烷(3×46 mL)沖洗。在40℃下於真空中乾燥濕濾餅，得到III(53.3 g，215 mmol，86%)。
向反應器-1中裝入甲苯(140 g)中之III(35 g，140.95 mmol)。加熱混合物至50℃，獲得澄清溶液。在0-10℃下向第二反應器中裝入IV(36.4 g，169.10 mmol)及甲苯(300 g)，隨後添加二環己基碳化二亞胺之溶液(11.6 g，在50%甲苯中，28.11 mmol)。在相同溫度下攪拌混合物15分鐘，隨後在1小時內與反應器-1之內容物及二環己基碳化二亞胺之溶液(52.4 g，在50%甲苯中，126.98 mmol)平行地裝入，同時維持批料溫度在0-10℃下。在相同溫度下攪拌混合物3小時，且溫至25℃再持續1小時。一旦III耗盡，即在70-80℃下在減壓下蒸餾出甲苯(約300 mL)。添加正丁醇(200 g)，隨後添加3 M HCl於正丁醇(188 g)中之溶液，同時維持溫度在70-80℃下(氣體逸出，產物沈澱)。在70-80℃下攪拌30分鐘以上之後，經1小時使混合物冷卻至20-30℃。過濾沈澱物且用丙酮(172 g)及甲苯(88 g)洗滌。在約60℃下於真空中乾燥濕濾餅，得到呈灰白色固體狀之V甲苯溶劑合物(60-72 g，產率85-95%)。化合物V可直接用於下一步驟中，或在下一步驟之前鹼化以獲得下一步驟中所用之游離鹼化合物VI。
在催化量之NMP或DMF存在下，使用便宜的亞硫醯氯達成酸向酸氯化物之轉化。發展有效結晶作用，從而以高產率及純度來分離所要產物。
向2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸II(參見步驟4)(33.36 g，90.0 wt%，含有來自先前步驟的約0.2當量NMP，75.00 mmol)於THF(133.4 g)中之懸浮液中添加亞硫醯氯(10.71 g)。將混合物在25±5℃下攪拌至少1小時。如由HPLC確定轉化完成之後(作為二乙胺之衍生物)，冷卻混合物至10±5℃且N,N-二異丙基乙胺(378.77 g，300 mmol)低於25℃。以維持內容物之溫度25℃之速率添加(E)-3-(2-(1-胺基環丁基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙烯酸丁酯VI(25.86 g，97.8 Wt%，77.25 mmol)溶於THF(106.7 g)中之溶液。在25±5℃下攪拌混合物至少30分鐘，以完成醯胺形成。在正常壓力下蒸餾混合物以移除大約197 mL(171.5 g)揮發物(注意事項：蒸餾亦可在減壓下進行)。調節批料至40±5℃，且添加甲醇(118.6 g)。添加水(15.0 g)且在40±5℃下攪拌混合物直至出現結晶(通常在30分鐘內)，並再保持1小時。在40±5℃下經1小時裝入水(90 g)，且在0.5小時內冷卻批料至25±5℃，並保持至少1小時。過濾固體，用MeOH(39.5 g)、水(100 g)之混合物沖洗，且在50±5℃下於真空(200托)中乾燥，得到(E)-3-(2-(1-(2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲醯胺基)環丁基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙烯酸丁酯VII(51.82 g，產率96.6%)，HPLC純度為98.0 A%(240 nm)及99.0 Wt%。
向反應器1中裝入2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸II(33.6 g)、甲苯(214 g)及N-甲基吡咯啶酮(1.37 g)。將混合物加熱至40℃，隨後添加亞硫醯氯(13 g)於甲苯(17 g)中之溶液。在40℃下攪拌混合物至少0.5小時且冷卻至30℃。在25℃下向第二反應器中裝入化合物V(來自步驟8之雙-HCl鹽甲苯溶劑合物)(39.4 g)、甲苯(206 g)及N,N-二異丙基乙胺(70.8 g)。在30℃下將反應器1之內容物轉移至反應器2中且用甲苯(50 g)沖洗。在30℃下再攪拌混合物0.5小時，隨後裝入異丙醇(84 g)及水(108 g)，同時維持溫度在25℃。攪拌10分鐘之後，在相切割之後移除水相。向有機相中裝入異丙醇(43 g)、水(54 g)且攪拌10分鐘。在相切割之後移除水相。在減壓下蒸餾混合物以移除大約250 mL揮發物，隨後添加甲基第三丁基醚(MTBE，238 g)。在65℃下攪拌批料1小時以上，隨後經1小時冷卻至20℃且在相同溫度下再保持1小時。過濾固體，用MTBE(95 g)沖洗，且在80℃下於真空中乾燥，得到呈米色固體狀之(E)-3-(2-(1-(2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲醯胺基)環丁基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙烯酸丁酯VII(50 g，產率90%)。
在此方法中，在THF/MeOH及NaOH水溶液之混合物中進行(E)-3-(2-(1-(2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲醯胺基)環丁基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙烯酸丁酯之水解。用乙酸對相應鈉鹽進行控制酸化對於以高產率及純度獲得易過濾之結晶產物極為關鍵。
向(E)-3-(2-(1-(2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲醯胺基)環丁基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙烯酸丁酯VII(489.0 g，91.9 Wt%，633.3 mmol)於THF(1298 g)及MeOH(387 g)中之懸浮液中添加50% NaOH(82.7 g，949.9 mmol)，隨後用水(978 g)沖洗。在65-68℃之間攪拌混合物約1小時以便完全水解。將所得溶液冷卻至35℃，且經由在線過濾器(0.5微米)過濾，並用水(978 g)與甲醇(387 g)之預混合溶液沖洗。將溶液加熱至60±4℃，且在混合物經充分攪拌的同時經1小時添加乙酸(41.4 g，689 mmol)。在60±4℃下將所得懸浮液攪拌0.5小時。在0.5小時內裝入另一部分乙酸(41.4 g，689 mmol)，且在60±4℃下再攪拌0.5小時。將批料經1小時冷卻至26±4℃且保持1小時。過濾批料，用水(1956 g)與MeOH(773.6 g)之預混合溶液沖洗，在50℃下於真空中乾燥，得到(E)-3-(2-(1-(2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-環戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲醯胺基)環丁基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙烯酸(1)(419.0 g，產率95%)，且根據HPLC具有99.0 A%(240 nm)及94.1 Wt%。
向反應器中裝入化合物(1)(150 g，mmol)、THF(492 mL)、H2O(51 mL)及45% NaOH水溶液(20.4 g，mmol)。在約25℃下攪拌混合物持續>1小時，形成澄清溶液(pH=9-11)。向溶液中裝入炭(1.5 g)與H2O(27 mL)之懸浮液。在約35℃下攪拌混合物持續>30分鐘且過濾。用THF(108 mL)及H2O(21 mL)沖洗過濾器。將濾液加熱至50℃且裝入甲基乙基酮(MEK)(300 mL)。將混合物用化合物(1)鈉鹽MEK溶劑合物(A型)晶種(0.5 g)接種且在50℃下再攪拌1小時。向混合物中再裝入MEK(600 mL)。在50℃下再將所得混合物攪拌1小時，隨後冷卻至25℃。過濾沈澱物且用MEK沖洗兩次(2×300 mL)。在80℃下於真空中乾燥濕濾餅，得到化合 物(1)鈉鹽(A型)(145.6 g，94%)。
上述方法步驟中使用之化合物(1)鈉鹽(A型)MEK溶劑合物晶種可藉由上述方法製造，但不使用晶種且不乾燥溶劑合物。
實驗室實驗之觀測結果顯示，接種溫度應自60℃降至50℃以防止晶種溶解。發現THF/MEK/H2O系統中之結晶動力較為緩慢，且當接種後添加反溶劑MEK過快時可觀測到油/乳液。因此進行此等實驗以測定最佳MEK添加時間及熟化時間，從而使出油狀況降至最少。此改良製程製得聚結程度一致之顆粒狀晶體，其產生所要之高容積密度。
實驗經設計以使在50℃下MEK反溶劑添加之後達到最佳熟化時間。數據顯示在3小時熟化期間所有固體自溶液中結晶出來。熟化之後，使漿料經2小時線性冷卻至20℃。延長熟化時間不會顯著改良母液中之產率損失。結晶產率為92.4%。
在MEK添加完成之後即刻觀測到油乳狀溶液以及大量晶體。油狀溶液在1小時內消散。單獨之實驗確定MEK之較慢添加速率可避免形成油。
濕濾餅之XRPD圖案證實MEK溶劑化相。
進行另一實驗，以該方法用於本發明晶系中所觀測到之緩慢結晶動力學。在50℃下接種之後包括1/2小時熟化時間且MEK反溶劑添加時間自2小時增至4小時。
在2小時熟化期間發現所有固體自溶液中結晶出來。熟化之後，使漿料經2小時線性冷卻至20℃且保持隔夜。此舉不會顯著改良母液損失。
總之，發現漿料在MEK添加結束時產生不含油相之澄清母液；而先前在2小時MEK添加中觀測到油乳狀母液。建議進行4小時反溶劑添加以防止出油。
進行研究以確定80℃下的所需乾燥時間，從而滿足MEK及THF之剩餘溶劑的ICH限值。結果顯示需要乾燥至少5小時以滿足THF的ICH限值。
評估水含量對結晶之影響。水含量與現存程序中指定之5.6%(w/w)含量不同。在結晶過程中使用多於50%之水及少於50%之水進行研究。數據顯示，5.6%水含量對於良好產率及可操作性似乎最佳。
含有化合物(2)之醫藥調配物之實例包括如下所述之錠劑調配物。
固體口服調配物之組成：
根據上述一般調配物#1製備兩種特定固體口服藥物產品調配物，即50 mg產品與200 mg產品。
固體口服調配物之組成：
根據上述一般調配物#1製備兩種特定固體口服藥物產品調配物，即200 mg產品與400 mg產品。
原料藥連同顆粒內賦形劑(包括鹼化劑、界面活性劑、增溶劑/黏合劑、填充劑)一起以乾燥狀態在高剪切成粒機中混合，隨後添加水。必要時在研磨之前可篩選原料藥及賦形劑以便移除大的聚結物。在混合完成之後，在高剪切成粒機中使用純水作為成粒劑使混合物粒化，直至達成適合之終點。移除濕顆粒且在盤式乾燥器或流化床乾燥器中於適當乾燥溫度下乾燥。乾顆粒藉由通過高速研磨機(諸如Comill)而經研磨。隨後將經研磨之顆粒與超顆粒狀賦形劑、滑動劑及潤滑劑摻合，隨後在製錠機中製錠。
對於如下所述之臨床試驗，投與呈含有化合物(1)鈉鹽的軟凝膠膠囊脂質基調配物形式的化合物(1)藥物產品。投與呈含有化合物(2)鈉鹽之錠劑調配物形式的化合物(2)藥物產品。
用蛋白酶抑制劑化合物(1)鈉鹽、HCV聚合酶抑制劑化合物(2)鈉鹽及病毒唑在患有慢性C型肝炎基因型-1感染之未曾接受過治療之患者中進行的缺乏干擾素(interferon-sparing)之治療之安全性及抗病毒活性。
背景：化合物(1)及化合物(2)分別為HCV NS3/4A蛋白酶及NS5B RNA-依賴性RNA聚合酶的有效及特異性抑制劑。根除HCV感染的抗病毒劑與病毒唑(RBV)之無干擾素組合將產生HCV治療之主要模式變化。
方法：在此隨機化開放標記試驗中，32個未曾接受過治療之HCV基因型-1患者在4週內用以400 mg或600 mg每日三次(TID)提供之化合物(2)鈉鹽、以120 mg每日(QD)提供之化合物(1)鈉鹽及RBV(基於重量之劑量為每日兩次1000 mg或1200 mg)治療。藉由Roche COBAS TaqMan檢定以25 IU/ml為量化下限來量測血漿HCV RNA病毒負荷(VL)。
結果：在基線處，平均年齡為51±11歲，平均BMI為23.8±3.5 kg/m2，平均VL為6.48 LOG10。在開頭兩天期間，所有患者均有快速急劇VL下降，隨後除2個患者外之所有患者有稍慢之第二階段下降。一個患者經歷VL猛漲(在治療過程中自最低點增加>1 LOG10)且另一個患者經歷0.7 LOG10 VL增加。兩者均在較低劑量組(400 mg TID化合物(2))中且為具有高基線VL之基因型1a患者(藉由NS5B定序證實)。在第29日，每個實驗程序中所有患者均轉換成用化合物(1)鈉鹽，及聚乙二醇化干擾素(PegIFN)/RBV治療。在口服治療1、2、3及4週之後病毒學反應率(VL<25 IU/ml)顯示於下表中。
以下為藉由劑量組及基因亞型(其中BLQ=VL<25 IU/ml)顯示病毒學反應的相同數據的更詳細呈現，其中基因型1之更確切特徵在於，在600 mg TID劑量組中之基因型6e：
結果展示在400 mg TID下之強抗病毒活性(總體73% RVR；100%針對GT1b且60%針對GT1a)，及在600 mg TID下之極優抗病毒活性(100% RVR針對GT1a及1b)。400 mg TID劑量組中VL隨時間之變化在圖1中以圖形描繪，且600 mg TID劑量組中VL隨時間之變化在圖2中以圖形描繪。
在較高劑量水準下，基因型(GT)1a與1b之間無差異，而GT1a患者在400 mg TID時具有比GT1b中更低之反應率，且400 mg TID劑量組中之一個GT1a患者在28天治療期間展示病毒反彈(自最低點增加1-log10)。對缺乏PegIFN之治療之耐受較佳。大多數常見不利事件(AE)主要為輕度胃腸影響(腹瀉、噁心、嘔吐)、皮疹或光敏感性。無嚴重AE、SAE，否則將在4週研究期之內停止治療。實驗室參數未指示自基線之任何相關變化，但所有患者之ALT連續下降、血紅蛋白減少(中值-2.5及-3.6 g/dL)及非結合膽紅素增加(中值+9.8及+11.5 umol/l)。
此外，基於研究者之反饋，發現與其他HCV治療相比，組合療法具有改良之可耐受性。將比較本發明三重組合療法與其他HCV方案之可耐受性的問卷發給所有14個研究者。可耐受性以自-5至+5之標度分級(其中「0」指示相當之可耐受性，「-5」指示差得多之可耐受性且「+5」指示好得多之可耐受性)。
結果顯示於下表中：
結論：以NS3/4A抑制劑化合物(1)、NS5B抑制劑化合物(2)及RBV進行之缺乏PegIFN之治療展示針對HCV基因型1之強的早期抗病毒活性以及良好安全性及可耐受性。計劃以較長持續時間進行測試此組合之不同劑量方案的IIb期試驗，從而評估持續病毒學反應率。
400 mg TID劑量組中僅一個GT1a患者在28天治療期期間展示病毒負荷反彈。對反彈樣本之病毒核酸之定序顯示，該病毒在NS3蛋白酶及NS5B聚合酶區域中均含有相對於基線預處理樣本的序列改變。核苷酸改變針對NS3中之胺基酸取代物R155K及NS5B中之P495L進行編碼且表示對化合物(1)及化合物(2)雙重耐藥性的病毒。基於在14天之缺乏PegIFN之方案中化合物(1)作為單一療法的較早評估，其中1a及1b患者之絕大多數均在治療期間展示病毒反彈(參見美國申請公開案2010/0068182中所提供之化合物(1)的單一療法數據)，在治療期間病毒反彈之低發生率(在400 mg TID劑量組之15個患者中僅有一個，且在600 mg TID劑量組之17個患者中無一個)為驚人及意外之結果。
明確地令人驚訝之結果包括以下事實：包含化合物(1)、化合物(2)及病毒唑之缺乏PegIFN之方案有效地抑制臨床試驗中化合物1或其他蛋白酶抑制劑在單一療法中常觀測到之耐藥性變異體的出現。400 mg TID劑量組中病毒學失敗之低發生率(1/15)及600 mg TID劑量組中無任何病毒學失敗(0/17)表明化合物1與2之組合可能在新穎及更耐受之治療性療法中達成顯著改良之功效。
圖1描繪在一組患有慢性HCV基因型-1感染之未曾接受過治療的患者中及用化合物(1)鈉鹽(120毫克/天)、化合物(2)鈉鹽(1200毫克/天)及病毒唑作為組合療法治療4週，隨後用化合物(1)鈉鹽、聚乙二醇化干擾素α-2a及病毒唑的組合療法治療的患者中HCV病毒負荷的變化變。
圖2描繪在一組患有慢性HCV基因型-1感染之未曾接受過治療的患者中及用化合物(1)鈉鹽(120毫克/天)、化合物(2)鈉鹽(1800毫克/天)及病毒唑作為組合療法治療4週，隨後用化合物(1)鈉鹽、聚乙二醇化干擾素α-2a及病毒唑的組合療法治療的患者中HCV病毒負荷的變化。
(無元件符號說明)
Claims (16)
- 一種治療組合之用途，其係用於製造供治療患者的C型肝炎病毒(HCV)感染或減輕其一或多種症狀用的藥劑，其中該治療組合包含：(a) 以下式(1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
- 如請求項1之用途，其中該HCV感染為基因型1。
- 如請求項1或2之用途，其中該患者為未曾接受過治療之患者。
- 如請求項1或2之用途，其中該患者對使用病毒唑及干擾素α之組合療法無反應。
- 如請求項1或2之用途，其中該治療結果為該患者之HCV-RNA含量降低至每ml血清或血漿低於25國際單位(IU)之濃度。
- 如請求項1或2之用途，其中化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽以每日約40 mg至每日約480 mg之間的劑量投與。
- 如請求項1或2之用途，其中化合物(1)呈其鈉鹽形式。
- 如請求項1或2之用途，其中化合物(2)或其醫藥學上可接受之鹽以每日約800 mg至每日約2400 mg之間的劑量投與。
- 如請求項1或2之用途，其中化合物(2)呈其鈉鹽形式。
- 如請求項1或2之用途，其中該病毒唑以約400毫克/天至約1200毫克/天之間的劑量投與。
- 如請求項1或2之用途，其中所投與之該治療組合為三重組合療法，包括投與化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽、化合物(2)或其醫藥學上可接受之鹽及病毒唑。
- 如請求項1或2之用途，其中所投與之該治療組合為兩重組合療法，包括投與化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽及合物(2)或其醫藥學上可接受之鹽，而不投與病毒唑。
- 一種封裝醫藥組合物，其包含封裝，其含有：(a) 一或多個劑量之以下化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽：
- 一種用於治療HCV感染之套組，其包含：(a) 一或多個劑量之以下化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽：
- 一種以下式(1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途：
- 一種以下式(2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途：
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