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TW201305089A - 作為ｎｅｐ抑制劑之經取代胺基二苯戊酸衍生物 - Google Patents

作為ｎｅｐ抑制劑之經取代胺基二苯戊酸衍生物 Download PDF

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TW201305089A
TW201305089A TW100141702A TW100141702A TW201305089A TW 201305089 A TW201305089 A TW 201305089A TW 100141702 A TW100141702 A TW 100141702A TW 100141702 A TW100141702 A TW 100141702A TW 201305089 A TW201305089 A TW 201305089A
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TW
Taiwan
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alkyl
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
disease
Prior art date
Application number
TW100141702A
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English (en)
Inventor
Gary Mark Coppola
Rajeshri Ganesh Karki
Toshio Kawanami
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
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Abstract

本發明提供式I化合物；□或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、A1、X、X1、s及n如本文所定義。本發明亦關於製造本發明化合物之方法，及其治療用途。本發明另外提供本發明化合物之醫藥組合物及藥理學活性劑與本發明化合物之組合。

Description

作為NEP抑制劑之經取代胺基二苯戊酸衍生物
內源心房利尿鈉肽(ANP)(亦稱為心房利尿鈉因子；ANF)在哺乳動物中具有利尿劑、利尿鈉及血管舒張功能。天然ANF肽尤其藉由認為對應於酶中性肽鏈內切酶(NEP)EC 3.4.24.11之降解酶而經代謝失活，該降解酶亦負責例如使腦啡肽代謝失活。
中性肽鏈內切酶(EC 3.4.24.11；腦啡肽酶；心房肽酶；NEP)為含鋅之金屬蛋白酶，其使多種肽受質在疏水性殘基之胺基側裂解[參看Pharmacol Rev,第45卷，第87頁(1993)]。用於此酶之受質包括(但不限於)心房利尿鈉肽(ANP，亦稱為ANF)、腦利尿鈉肽(BNP)、met-及leu-腦啡肽、緩激肽、神經激肽A、內皮素-1及物質P。ANP為有效血管舒張劑及利尿鈉劑[參看J Hypertens,第19卷，第1923頁(2001)]。在正常個體中輸注ANP會導致尿鈉排泄及利尿的可再現的顯著提高，包括提高鈉排泄分數、尿流率及腎小球濾過率[參看J Clin Pharmacol,第27卷，第927頁(1987)]。然而，ANP循環半衰期短，且腎皮質膜中之NEP已顯示為負責降解此肽之主要酶[參看Peptides,第9卷，第173頁(1988)]。因此，NEP抑制劑(中性肽鏈內切酶抑制劑，NEPi)應增加ANP血漿含量，且因此預期誘發利尿鈉及利尿作用。
此酶涉及於若干生物活性寡肽之分解中，裂解疏水性胺基酸殘基之胺基側上的肽鍵。代謝之肽包括心房利尿鈉肽(ANP)、鈴蟾素、緩激肽、抑鈣素基因相關肽、內皮素、腦啡肽、神經調壓素、物質P及激脈腸肽。一些此等肽具有有效的血管舒張及神經激素功能、利尿及利尿鈉活性或調節行為作用。
本發明之目的為提供適用作中性肽鏈內切酶抑制劑(例如哺乳動物中之ANF-降解酶抑制劑)之新穎化合物，從而藉由將其降解抑制到較少活性代謝物的程度來延長及加強ANF於哺乳動物中之利尿、利尿鈉及血管舒張特性。
本發明化合物因此尤其適用於治療對中性肽鏈內切酶(NEP)EC 3.4.24.11之抑制起反應的病狀及病症。
本發明化合物相較於專利第US 5217996號之化合物具有增加之中性肽鏈內切酶抑制活性。
本發明係關於本文所述之化合物、醫藥組合物及其使用方法。本發明化合物之實例包括式I至式V中任一種之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽及實例之化合物。
本發明因此提供式(I)化合物：
其中：X及X 1 獨立為OH、-O-C1-7烷基、-NRaRb、-NHS(O)2-C1-7烷基或-NHS(O)2-苯甲基，其中Ra及Rb每次出現時獨立為H或C1-7烷基；R 1 為H或C1-6烷基；R 2 每次出現時獨立為C1-6烷氧基、羥基、鹵基、C1-6烷基、氰基或鹵基-C1-6烷基；A 1 為直鏈C1-4伸烷基；R 3 每次出現時獨立為鹵基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基或鹵基-C1-7烷基；或n為1至5之整數；s為0或1至4之整數；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明化合物藉由抑制中性肽鏈內切酶EC.3.4.24.11可加強生物活性肽之生物學作用。因此，詳言之，化合物具有治療多種病症之用途，包括高血壓、肺高血壓、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、頑固性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛症、腎功能不全(糖尿病性或非糖尿病性)、腎衰竭(包括水腫及鹽貯溜)、糖尿病腎病變、非糖尿病腎病變、顯影劑引起之腎病變、腎病症候群、絲球體腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病變及末期腎病(ESRD)、內皮細胞功能不良、舒張功能不良、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及心室心律不整、心房微顫(AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定化作用、心肌梗塞(MI)、腎臟纖維化、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭(包括水腫及鹽貯溜)、週期性水腫、梅尼爾氏病(Menires disease)、高醛固酮症(原發性及繼發性)及高鈣尿症、腹水。此外，該等化合物因為加強ANF作用之能力而具有治療青光眼之用途。作為本發明化合物抑制中性肽鏈內切酶E.C.3.4.24.11之能力的另一結果，其可具有在其他治療領域中之活性，包括(例如)治療月經異常、早產、子癇先兆、子宮內膜異位症及生殖障礙(尤其男性及女性不育、多囊卵巢症候群、植入失敗)。此外，本發明化合物應治療哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、發炎、白血病、疼痛、癲癇症、情感障礙(諸如抑鬱症)及精神病(諸如癡呆及老年意識混亂)、肥胖及腸胃障礙(尤其腹瀉及大腸急躁症)、傷口癒合(尤其糖尿病性及靜脈性潰瘍及褥瘡)、敗血性休克、胃酸分泌功能不良、高腎素血症、囊腫性纖維化、再狹窄、第2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病併發症及動脈粥樣硬化、男性及女性性功能障礙。
在一較佳實施例中，本發明化合物適用於治療心血管障礙。
在另一實施例中，本發明係關於治療需要該治療之個體中對抑制中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11(NEP)起反應之病症或疾病之方法，其包含：向個體投與有效量之式I-V中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，使得個體中對抑制中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11(NEP)起反應之病症或疾病得以治療。
在另一實施例中，本發明係關於包含式I-V中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、及一或多種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明係關於包括式I-V中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之組合，及一或多種治療活性劑之醫藥組合。
在另一實施例中，本發明係關於抑制有需要個體中中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11之方法，其包含：向個體投與治療有效量之式I-V中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，使得中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11得以抑制。
 定義：
為了解釋本說明書，除非另外說明，否則將採用以下定義，且適當時以單數使用之術語亦將包括複數，且反之亦然。
如本文所用，術語「烷基」係指包含1至20個碳原子之完全飽和分支鏈或未分支(或直鏈)烴部分。烷基較佳包含1至6個碳原子，且更佳1至4個碳原子。烷基之代表性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基。術語「C1-6烷基」係指具有1至6個碳原子之烴。術語「C1-7烷基」係指具有1至7個碳原子之烴。術語「伸烷基」係指二價烷基，其中烷基如上文所定義。
如本文所用，術語「鹵烷基」係指經一或多個如本文所定義之鹵基取代的如本文所定義之烷基。鹵烷基較佳可為單鹵烷基、二鹵烷基或多鹵烷基，包括全鹵烷基。單鹵烷基在烷基中可具有一個碘、溴、氯或氟。二鹵烷基及多鹵烷基在烷基中可具有兩個或兩個以上相同鹵原子或不同鹵基之組合。多鹵烷基較佳含有至多12個、或10個、或8個、或6個、或4個、或3個、或2個鹵基。鹵烷基之代表性實例為氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵烷基係指所有氫原子均置換為鹵原子之烷基。術語「鹵基-C1-6烷基」係指具有1至6個碳原子且經一或多個鹵基取代之烴。術語「鹵基-C1-7烷基」係指具有1至7個碳原子且經一或多個鹵基取代之烴。
如本文所用，術語「烷氧基」係指烷基-O-，其中烷基如上文所定義。烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、環丙氧基-、環己氧基-及其類似基團。烷氧基較佳具有約1-6個，更佳約1-4個碳。術語「C1-7烷氧基」係指具有1至7個碳原子之烷氧基。類似地，術語「C1-6烷基」係指具有1至6個碳原子之烴。
術語「鹵素」或「鹵基」包括氟、溴、氯及碘。術語「全鹵化」一般係指所有氫原子置換為鹵素原子之部分。
本發明化合物：
本文描述本發明之多個實施例。應瞭解，各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合以提供其他實施例。
特定式I化合物具有式II之特定立體化學性：
其中：X及X 1 獨立為OH、-O-C1-7烷基、-NRaRb、-NHS(O)2-C1-7烷基或-NHS(O)2-苯甲基，其中Ra及Rb每次出現時獨立為H或C1-7烷基；R 1 為H或C1-6烷基；R 2 每次出現時獨立為C1-6烷氧基、羥基、鹵基、C1-6烷基、氰基或鹵基-C1-6烷基；A 1 為直鏈C1-4伸烷基；R 3 每次出現時獨立為鹵基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基或鹵基-C1-7烷基；或n為1至5之整數；s為0或1至4之整數；或其醫藥學上可接受之鹽。
特定式I化合物，其中R2為鹵基且連接於間位，且其他可選R2基團獨立為C1-6烷氧基、羥基、鹵基、C1-6烷基、氰基或鹵基-C1-6烷基。此實施例藉由式III化合物說明：
其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、X、X1、A1及s具有上文式I之定義且p為0、1、2、3或4且R2a為鹵基。
在此實施例之一個態樣中，本發明係關於具有式IV之立體化學性之式III化合物：
其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、X、X1、A1及s具有上文式I之定義且p為0、1、2、3或4且R2a為鹵基。
在一個實施例中，本發明係關於式III或式IV化合物，其中R2a為氯。在此實施例之另一態樣中，本發明係關於式III或式IV化合物，其中R2a為氯且p為0。
特定式I化合物，其中R2為C1-6烷氧基且連接於鄰位，且其他可選R2基團獨立為C1-6烷氧基、羥基、鹵基、氰基或鹵基-C1-6烷基。此實施例藉由式V化合物說明：
其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、X、X1、A1及s具有上文式I之定義且p為0、1、2、3或4且R2b為C1-6烷氧基。
在一個實施例中，本發明係關於式V化合物，其中R2b為甲氧基。在另一實施例中，本發明係關於式V化合物，其中R2b為甲氧基且p為0。
以下實施例可單獨、整體或以任何組合或子組合使用：在一個實施例中，本發明係關於式I至式V中任一種或上文所述類別或子類中任一種之化合物，其中X及X1獨立為OH或O-C1-6烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之一個態樣中，本發明係關於式I至式V中任一種之化合物，其中X及X1為OH，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明係關於式I至式V中任一種或上文所述類別或子類中任一種之化合物，其中R1為C1-6烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明係關於式I至式V中任一種或上文所述類別或子類中任一種之化合物，其中A1為CH2-CH2，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明係關於式I至式V中任一種或上文所述類別或子類中任一種之化合物，其中s為0，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明係關於式I至式V中任一種或上文所述類別或子類中任一種之化合物，其中：X及X 1 獨立表示OH或O-C1-6烷基；R 1 為H或C1-6烷基；A 1 為CH2-CH2；s為0；其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明係關於式I至式V中任一種或上文所述任一類別或子類之化合物，其中：X及X 1 獨立表示OH或O-C1-6烷基；R 1 為C1-6烷基；A 1 為CH2-CH2；s為0；其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，R1、R2、R3、A1、X、X1、s及n基團為下文實例部分中R1、R2、R3、A1、X、X1、s及n基團所定義者。
在另一實施例中，個別本發明化合物為下文實例部分中所列之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
應注意，一些本發明化合物之結構包括不對稱碳原子。因此，應理解，除非另外說明，否則該不對稱性產生之異構體(例如所有對映異構體及非對映異構體)包括於本發明範疇內。該等異構體可藉由傳統分離技術及藉由立體化學控制合成以實質上純形式獲得。此外，本申請案中揭示之結構及其他化合物及部分亦包括其所有互變異構體。
如本文所用，術語「異構體」係指具有相同分子式但原子排列及組態不同的不同化合物。亦如本文所用，術語「光學異構體」或「立體異構體」係指既定本發明化合物可存在的多種立體異構組態中之任一者且包括幾何異構體。應理解，取代基可在碳原子對掌性中心處連接。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋物。「對映異構體」為一對彼此為不重疊鏡像之立體異構體。成對對映異構體之1:1混合物為「外消旋」混合物。適當時，該術語用於命名外消旋混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子但彼此並非鏡像之立體異構體。根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學性。當化合物為純對映異構體時，各對掌性碳處之立體化學性可規定為R或S。絕對組態未知的經解析化合物可視其在鈉D線波長處旋轉平面偏振光的方向(右旋或左旋)而命名為(+)或(-)。本文所述之特定化合物含有一或多個不對稱中心或軸且因此可產生根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-的對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式。本發明欲包括所有該等可能異構體，包括外消旋混合物、光學純形式及中間物混合物。光學活性(R)-及(S)-異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備或使用習知技術解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有二取代環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦欲包括所有互變異構形式。
本發明化合物之任何不對稱原子(例如碳或其類似物)可呈外消旋或對映異構增濃形式，例如(R)-、(S)-或(R,S)-組態。在特定實施例中，各不對稱原子的(R)-或(S)-組態具有至少50%對映異構過量、至少60%對映異構過量、至少70%對映異構過量、至少80%對映異構過量、至少90%對映異構過量、至少95%對映異構過量或至少99%對映異構過量。在具有不飽和鍵之原子處的取代基可能時可以順-(Z)-或反-(E)-形式存在。
因此，如本文所用，本發明化合物可呈可能異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物中之一種形式，例如呈實質上純幾何異構(順式或反式)異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋物或其混合物。
異構體之任何所得混合物可基於組分之物理化學差異分離成純或實質上純幾何或光學異構體、非對映異構體、外消旋物，例如藉由層析法及/或分步結晶。
最終產物或中間物的任何所得外消旋物可藉由已知方法解析成光學對映體，例如藉由分離其與光學活性酸或鹼獲得之非對映異構鹽及釋放光學活性酸性或鹼性化合物。詳言之，鹼性部分可因此用於將本發明化合物解析成其光學對映體，例如藉由由光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)形成之鹽的分步結晶。外消旋產物亦可藉由對掌性層析(例如高壓液相層析(HPLC))使用對掌性吸附劑解析。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物效應及特性的鹽，其生物學或其他方面通常不會不合需要。在許多情形中，本發明化合物由於存在胺基及/或羧基或與其類似之基團而能夠形成酸鹽及/或鹼鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機酸及有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴化物、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘化物/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可衍生出鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸。
可衍生出鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乙二酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似酸。可由無機鹼及有機鹼形成醫藥學上可接受之鹼加成鹽。
可衍生出鹽之無機鹼包括例如銨鹽及週期表第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適合之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可衍生出鹽之有機鹼包括例如一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環狀胺、鹼性離子交換樹脂及其類似物。特定有機胺包括異丙胺、苄星青黴素(benzathine)、膽鹼酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺。
可藉由習知化學方法自母體化合物、鹼性或酸性部分合成本發明之醫藥學上可接受之鹽。一般而言，該等鹽可藉由使游離酸形式之此等化合物與化學計量之量的適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物)反應或藉由使游離鹼形式之此等化合物與化學計量之量的適當酸反應而製備。該等反應通常在水或有機溶劑、或兩者之混合物中進行。一般而言，若可行，則需要使用如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質。其他適合鹽之清單可見於例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；及Stahl及Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection,and Use」(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
本文給出之任何化學式亦欲代表化合物之未經標記形式以及同位素標記形式。舉例而言，本文任何化學式中由「H」表示之任何氫欲表示氫之所有同位素形式(例如1H、2H或D、3H)；本文任何化學式中由「C」表示之任何碳欲表示碳之所有同位素形式(例如11C、13C、14C)；由「N」表示之任何氮欲表示氮之所有同位素形式(例如14N、15N)。包括於本發明中之同位素的其他實例包括氧、硫、磷、氟、碘及氯的同位素，諸如18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括如本文所定義之多種同位素標記化合物，例如存在放射性同位素(諸如3H、13C及14C)之化合物。在一個實施例中，本文化學式中之原子以其天然豐度出現。在另一實施例中，一或多個氫原子之2H可增濃；及/或一或多個碳原子之11C、13C或14C可增濃；及/或一或多個氮之14N可增濃。該等同位素標記化合物適用於代謝研究(使用14C)、反應動力學研究(使用例如2H或3H)、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)，或用於患者之放射性治療。詳言之，18F或經標記化合物可尤其為PET或SPECT研究所需。同位素標記之本發明化合物及其前藥一般可藉由進行流程或下文所述之實例及製備中所揭示之程序，藉由以容易獲得之同位素標記試劑代替非同位素標記試劑而製備。
此外，經較重同位素、尤其氘(亦即2H或D)增濃可獲得某些治療優勢，其係由較高代謝穩定性(例如增加之活體內半衰期或減少之劑量要求)或改良之治療指數所產生。應理解，此情形中之氘視為式I至式V化合物的取代基。該較重同位素、尤其氘的濃度可由同位素增濃因數界定。如本文所用之術語「同位素增濃因數」意謂同位素豐度與指定同位素之天然豐度之間的比率。若本發明化合物中之取代基表示為氘，則該化合物中各指定氘原子的同位素增濃因數為至少3500(各指定氘原子上52.5%氘併入)、至少4000(60%氘併入)、至少4500(67.5%氘併入)、至少5000(75%氘併入)、至少5500(82.5%氘併入)、至少6000(90%氘併入)、至少6333.3(95%氘併入)、至少6466.7(97%氘併入)、至少6600(99%氘併入)或至少6633.3(99.5%氘併入)。
同位素增濃之式I至式V化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術，或與隨附實例及製備中所述者類似的方法，使用適當同位素增濃試劑代替先前採用之非增濃試劑而製備。
本發明的醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶溶劑可經同位素(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)取代的彼等溶劑合物。
含有能夠用作氫鍵之供體及/或接受體之基團的本發明化合物(亦即式I至式V中任一種之化合物)可能能夠與適合共晶體前體形成共晶體。此等共晶體可藉由已知共晶體形成程序自式I至式V中任一種之化合物製備。該等程序包括研磨、加熱、共昇華、共同熔融或在結晶條件下使式I至式V中任一種之化合物與共晶體前體在溶液中接觸及分離藉此形成之共晶體。適合共晶體前體包括WO 2004/078163中所述者。因此，本發明另外提供包含式I至式V中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的共晶體。
如本文所用，如熟習此項技術者已知，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、塗料、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及其類似物及其組合(參看例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版。Mack Printing Company,1990，第1289-1329頁)。除非任何習知載劑與活性成分不相容，否則亦預期在治療或醫藥組合物中使用該載劑。
術語本發明化合物之「治療有效量」係指將引起個體之生物或醫學反應，例如降低或抑制酶或蛋白質活性，或改善症狀、緩解病狀、減緩或延遲疾病進展、或預防疾病等的本發明化合物之量。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當向個體投與時，有效地實現以下效果的本發明化合物之量：(1)至少部分緩解、抑制、預防及/或改善(i)可藉由抑制中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11而得到改善、或(ii)與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性相關、或(iii)特徵為異常中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性的病狀、病症或疾病或其症狀；或(2)降低或抑制中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性；或(3)降低或抑制中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11之表現。在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當向細胞、或組織、或非細胞生物材料、或介質投與時，有效地至少部分降低或抑制中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性或至少部分降低或抑制中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11表現的本發明化合物之量。
如本文所用，術語「個體」係指動物。動物通常為哺乳動物。個體亦指例如靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、家兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及其類似動物。在某些實施例中，個體為靈長類動物。在其他實施例中，個體為人類。
如本文所用，術語「抑制」係指降低或抑制既定病狀、症狀或病症或疾病，或生物活性或過程之基線活性顯著降低。
如本文所用，在一個實施例中，術語「治療」任何疾病或病症係指改善疾病或病症(亦即減緩或阻滯或降低疾病或至少一種其臨床症狀的發展)。在另一實施例中，「治療」係指緩解或改善至少一種身體參數，包括患者無法辨識之參數。在另一實施例中，「治療」係指以身體(例如穩定可辨識症狀)、生理(例如穩定身體參數)方式或其兩者調節疾病或病症。在另一實施例中，「治療」係指預防或延遲疾病或病症的發作或發展或進展。
如本文所用，若個體在生物學、醫學或生活品質上將受益於治療，則該個體「需要」該治療。
如本文所用，除非本文另外指出或上下文明顯矛盾，否則本發明上下文(尤其申請專利範圍之上下文)中所用之術語「一」、「該」及類似術語應解釋為涵蓋單數及複數兩者。
除非本文另外指出或上下文明顯矛盾，否則本文所述之所有方法可以任何適合順序進行。本文提供之任何及所有實例或例示性措辭(例如「諸如」)的使用僅意欲更好地闡明本發明且不對另外主張之本發明範疇構成限制。
本發明化合物以游離形式、其鹽形式或其前藥衍生物形式獲得。
當鹼基團與酸基團存在於同一分子中時，本發明化合物亦可形成內鹽，例如兩性離子分子。
本發明亦提供活體內轉化成本發明化合物的本發明化合物之前藥。前藥為在前藥投與至個體之後經活體內生理學作用(諸如水解、新陳代謝及其類似作用)化學改質成本發明化合物的活性或非活性化合物。熟習此項技術者亦熟知前藥製備及使用中所涉及之適用性及技術。前藥在概念上可劃分為兩個非獨佔式類別：生物前驅物前藥及載劑前藥。參看The Practice of Medicinal Chemistry,第31-32章(Wermuth編。Academic Press,San Diego,Calif.,2001)。一般而言，生物前驅物前藥為非活性或相較於相應活性藥物化合物具有低活性的化合物，其含有一或多個保護基且藉由新陳代謝或溶劑分解轉化成活性形式。活性藥物形式及任何釋放之代謝產物皆應具有可接受之低毒性。載劑前藥為含有例如改良作用部位之吸收及/或局部傳遞的輸送部分的藥物化合物。該載劑前藥需要藥物部分與輸送部分之間的鍵聯為共價鍵，前藥為非活性的或比藥物化合物活性低，且釋放之任何輸送部分可接受地無毒。對於輸送部分欲增強吸收之前藥而言，輸送部分之釋放通常應快速。在其他情形中，需要利用提供緩慢釋放之部分，例如某些聚合物或其他部分，諸如環糊精。載劑前藥可例如用於改良以下特性中之一或多者：增加之親脂性、增加之藥理作用持續時間、增加之位點特異性、降低之毒性及不良反應、及/或藥物調配物之改良(例如穩定性、水溶性、非所要感官或生理化學特性之抑制)。舉例而言，可藉由用親脂性羧酸(例如具有至少一個親脂性部分之羧酸)酯化(a)羥基，或用親脂性醇(例如具有至少一個親脂性部分之醇，例如脂族醇)酯化(b)羧酸基來提高親脂性。
例示性前藥為例如游離羧酸與硫醇之S-醯基衍生物及醇或酚之O-醯基衍生物的酯，其中醯基具有如本文所定義之含義。適合前藥通常為可藉由在生理條件下溶劑分解而轉化成母體羧酸的醫藥學上可接受之酯衍生物，例如低碳烷基酯、環烷基酯、低碳烯基酯、苯甲基酯、單取代或二取代之低碳烷基酯，諸如ω-(胺基、單或二低碳烷基胺基、羧基、低碳烷氧羰基)-低碳烷基酯、α-(低碳烷醯基氧基、低碳烷氧羰基或二低碳烷基胺基羰基)-低碳烷基酯，諸如特戊醯基氧基甲酯及此項技術中習知使用之類似物。此外，胺已被遮蔽為芳基羰氧基甲基取代之衍生物，其藉由酯酶活體內裂解，釋放游離藥物及甲醛(Bundgaard,J. Med. Chem. 2503(1989))。此外，含有酸性NH基團之藥物(諸如咪唑、醯亞胺、吲哚及其類似物)已用N-醯氧基甲基遮蔽(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。羥基已遮蔽為酯及醚。EP 039,051(Sloan及Little)揭示曼尼希鹼(Mannich-base)異羥肟酸前藥、其製備及用途。
此外，本發明化合物(包括其鹽)亦可以其水合物形式獲得，或包括用於其結晶之其他溶劑。
一般合成流程：
本發明化合物可使用以下流程、實例中所述之方法及藉由使用此項技術中公認之技術合成。本文所述之所有化合物以化合物形式包括於本發明中。可根據流程1-3中所述方法中之至少一種合成本發明化合物。
在本文範疇內，除非上下文另外說明，否則只有不是本發明化合物之特定所要最終產物之組分的容易移除之基團才稱為「保護基」。該等保護基對官能基之保護、保護基本身及其裂解反應例如描述於標準參考文獻中，諸如J. F. W. McOmie,「Protective Groups in Organic Chemistry」,Plenum Press,London and New York 1973,T. W. Greene及P. G. M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」，第3版，Wiley,New York 1999。
可以本身已知的方式製備具有至少一個成鹽基團之本發明化合物之鹽。舉例而言，具有酸基團之本發明化合物之鹽可例如藉由以金屬化合物(諸如適合有機羧酸之鹼金屬鹽，例如2-乙基己酸之鈉鹽)、有機鹼金屬或鹼土金屬化合物(諸如相應氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)、相應鈣化合物或氨或適合有機胺處理化合物而形成，較佳使用化學計量之量或僅少量過量的成鹽劑。以慣用方式，例如藉由以酸或適合陰離子交換試劑處理化合物而獲得本發明化合物之酸加成鹽。可例如藉由以例如弱鹼將鹽(諸如酸加成鹽)中和至等電點或藉由以離子交換劑處理而形成含有酸及鹼成鹽基團(例如游離羧基及游離胺基)之本發明化合物之內鹽。
可以慣用方式將鹽轉化成游離化合物；可例如藉由以適合酸及酸加成鹽處理，例如以適合鹼性試劑處理來轉化金屬鹽及銨鹽。
可根據本發明獲得之異構體混合物可使用本身已知之方式分離成個別異構體；非對映異構體可例如藉由分配於多相溶劑混合物之間、再結晶及/或層析(例如矽膠層析或藉由例如逆相管柱上之中壓液相層析)分離法來分離，且外消旋物可例如藉由與光學純成鹽試劑形成鹽且例如藉助於分步結晶或藉由用光學活性管柱材料層析分離如此獲得之非對映異構體混合物來進行分離。
中間物及最終產物可根據標準方法，例如使用層析法、分配法、(再)結晶法及其類似方法處理及/或純化。
以下一般適用於本文之上文及下文所述的所有方法。
所有上述方法步驟均可在本身已知的反應條件(包括特定提及者)下，在無溶劑或稀釋劑(包括例如對所用試劑呈惰性且溶解其之溶劑或稀釋劑)存在下或慣常在溶劑或稀釋劑存在下，在無或有催化劑、縮合劑或中和劑(例如離子交換劑，諸如陽離子交換劑，例如呈H+形式)存在下，視反應性質及/或反應物在低溫、常溫或高溫下之性質而定，例如在約-100℃至約190℃之溫度範圍內，包括例如約-80℃至約150℃，例如-80℃至-60℃下、室溫下、-20℃至40℃下或回流溫度下，在大氣壓下或密閉容器中，適當時在壓力下，及/或在惰性氛圍中，例如在氬氣或氮氣氛圍下進行。
在反應之所有階段，例如類似於「其他方法步驟」下所述之方法，所形成之異構體混合物可分離成個別異構體，例如非對映異構體或對映異構體，或分離成任何所要異構體混合物，例如外消旋物或非對映異構體之混合物。
除非方法描述中另外指出，否則可選出適用於任何特定反應之溶劑的溶劑包括特定提及者，或例如水；酯，諸如低碳烷酸低碳烷基酯，例如乙酸乙酯；醚，諸如脂族醚，例如乙醚，或環醚，例如四氫呋喃或二噁烷；液體芳族烴，諸如苯或甲苯；醇，諸如甲醇、乙醇或1-丙醇或2-丙醇；腈，諸如乙腈；鹵化烴，諸如二氯甲烷或氯仿；醯胺，諸如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺；鹼，諸如雜環氮鹼，例如吡啶或N-甲基吡咯啶-2-酮；羧酸酐，諸如低碳烷酸酐，例如乙酸酐；環狀、直鏈或分支鏈烴，諸如環己烷、己烷或異戊烷、甲基環己烷；或彼等溶劑之混合物，例如水溶液。該等溶劑混合物亦可用於例如藉由層析或分溶之處理中。
化合物(包括其鹽)亦可以水合物形式獲得，或其晶體可例如包括用於結晶之溶劑。可存在不同結晶形式。
本發明亦關於以下形式之方法，其中使用可在方法之任何階段以中間物形式獲得之化合物作為起始物質且進行剩餘方法步驟，或其中在反應條件下形成起始物質或其以衍生物形式使用，例如以經保護形式或以鹽形式使用，或在方法條件下產生可藉由根據本發明之方法獲得之化合物且在原位將其進一步處理。
用於合成本發明化合物之所有起始物質、建構嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑市場有售或可藉由一般技術人員已知之有機合成方法製造(Houben-Wey1第4版。1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme，第21卷)。
通常，式I至式V化合物可根據下文提供之流程製備。
本發明之式II化合物可藉由水解中間物A至C(其中X、X1、A1、R1、R2、R3、s及n具有上文式I之定義；且P1及P2為選自(但不限於)以下之適當保護基：甲基、乙基、異丙基、第三丁基、甲氧基苯甲基或苯甲基)製備。
標準方法可應用於使用選自(但不限於)NaOH、KOH或LiOH之鹼或選自(但不限於)TFA或HCl之酸水解中間物A至C。當P1或P2為苯甲基或甲氧基苯甲基時，較佳脫除保護基方法為在氫氣下在諸如(但不限於)鈀/碳之催化劑存在下氫化。
中間物A、B或C可使用以下製程製備，其包含：使中間物D或E，其中X、P1、R1、R2及n如上文所述：
與中間物F、G或H(其中X1、A1及P2如上文所述)縮合。
可應用之已知縮合方法包括(但不限於)使用諸如亞硫醯二氯或乙二醯氯之試劑將中間物F或G轉化成其相應酸鹵化物，或使用諸如ClC(O)O-異丁基或2,4,6-三氯苯甲醯氯之試劑將中間物F或G轉化成混合酐，繼之以在有或無諸如三級胺(例如三乙胺、DIPEA或N-甲基嗎啉)或吡啶衍生物(例如吡啶、4-(二甲基胺基)吡啶或4-吡咯啶并吡啶)之鹼存在下使酸鹵化物或混合酐與中間物D或E反應。或者，可使用諸如DCC、EDCI、PyBOP或BOP之偶合試劑在有或無諸如1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑或五氟苯酚之試劑存在下使中間物D或E與F或G偶合。或者，可在鹼(諸如(但不限於)吡啶、三乙胺及二異丙基乙胺)存在下使中間物D或E與中間物H反應。
流程1說明中間物D或E之合成，其適用於製備式I化合物。
以諸如(但不限於)氫化二異丁基鋁之還原劑還原經保護之胺基酸酯來製備醛I。保護基P3可選自(但不限於)Boc或Cbz且基團Y可選自(但不限於)鹵素或三氟甲磺酸鹽。藉由諸如(但不限於)維蒂希反應(Wittig reaction)之方法採用諸如(但不限於)三苯基鏻偶極體之適當磷試劑自中間物I製備中間物J。P為選自(但不限於)甲基、乙基、異丙基、第三丁基、甲氧基苯甲基或苯甲基之適當保護基。藉由諸如(但不限於)鈴木反應之方法，採用諸如(但不限於)芳基酸或芳基酸酯之反應物，藉由鈀(0)錯合物(諸如(但不限於)肆(三苯膦)鈀或二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物)催化，自中間物J製備經取代之聯苯中間物K。在諸如(但不限於)鉑/碳或氧化鉑之催化劑存在下，在大氣壓或高溫下，藉由氫化使中間物K之烯烴還原獲得中間物L。或者，可使用諸如(但不限於)專利公開案WO 2008031567中所述者的對掌性催化劑及配位體進行還原。可使用選自(但不限於)TFA或HCl之酸，或使用諸如(但不限於)鈀/碳之催化劑在氫氣下氫化產生中間物D或E，以移除保護基P3。或者，根據美國專利US 5,217,996或WO 2008083967中所述之途徑製備中間物E或其鹽，其中P1為烷基或苯甲基。
本發明另外包括本發明方法之任何變體，其中可在其任何階段獲得之中間產物用作起始物質且進行其餘步驟，或其中在反應條件下現場形成起始物質，或其中反應組分以其鹽或光學純對映體形式使用。
本發明化合物及中間物亦可根據熟習此項技術者一般已知的方法彼此轉化。
在另一態樣中，本發明提供包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。醫藥組合物可針對特定投與途徑調配，諸如經口投與、非經腸投與及直腸投與等。此外，本發明之醫藥組合物可製備為固體形式(包括(但不限於)膠囊、錠劑、藥丸、顆粒劑、散劑或栓劑)或液體形式(包括(但不限於)溶液、懸浮液或乳液)。醫藥組合物可經受習知醫藥操作(諸如滅菌)及/或可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑，以及佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑及緩衝劑等。
通常，醫藥組合物為錠劑或明膠膠囊，包含活性成分以及
a)　稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；
b)　潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑亦如此
c)　黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若需要
d)　崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽、或起泡混合物；及/或
e)　吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
錠劑可根據此項技術中已知之方法包覆薄膜衣或腸溶包衣。
用於經口投與之適合組合物包括有效量之本發明化合物，其呈錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散性散劑或顆粒劑、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑形式。根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之任何方法製備欲用於經口用途之組合物，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群的試劑以提供醫藥學上精緻及可口的製劑。錠劑可含有活性成分與適於製造錠劑之醫藥學上可接受之無毒賦形劑摻雜。此等賦形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠(acacia)；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑未經塗覆或經已知技術塗覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且藉此提供較長時段的持續作用。舉例而言，可採用延時材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。經口使用之調配物可呈活性成分與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土之惰性固體稀釋劑混合之硬明膠膠囊形式，或呈活性成分與水或例如花生油、液體石蠟或橄欖油之油介質混合的軟明膠膠囊形式。
某些可注射組合物為等張水溶液或懸浮液，且栓劑宜自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其它治療上有價值之物質。該等組合物係分別根據習知混合、粒化或塗覆法製備，且含有約0.1-75%或含有約1-50%活性成分。
用於經皮施用之適合組合物包括有效量之本發明化合物及適合載劑。適於經皮傳遞之載劑包括可吸收之藥理學上可接受之溶劑以幫助通過主體皮膚。舉例而言，經皮裝置呈繃帶形式，其包含襯底元件、含有化合物及視情況選用之載劑的儲集層、視情況選用之用於以受控且預定之速率經長時間段將化合物傳遞至主體皮膚的速率控制障壁，及用於將裝置緊固於皮膚之構件。
用於局部施用(例如對皮膚及眼睛)之適合組合物包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳霜、凝膠或例如藉由氣溶膠或其類似物傳遞之可噴霧調配物。該等局部傳遞系統尤其適於皮膚施用。因此，其尤其適用於此項技術中熟知之局部(包括化妝)調配物。該等物質可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
如本文所用，局部施用亦可關於吸入或鼻內施用。其可以來自乾粉吸入器之乾粉形式(單獨、作為混合物(例如與乳糖之乾式摻合物)或混合組分粒子(例如與磷脂))，或來自使用或不使用適合推進劑之壓力容器、泵、噴灑器、霧化器或噴霧器的氣溶膠噴霧呈遞形式便利地傳遞。
本發明進一步提供包含本發明化合物作為活性成分之無水醫藥組合物及劑型，因為水可能促進一些化合物降解。
本發明之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含低水分之成分且在低水分或低濕氣條件下製備。可製備無水醫藥組合物且以維持其無水性質之方式儲存。因此，無水組合物使用已知可防止暴露於水之材料包裝，使得其可包括在適合配方之套組中。適合包裝之實例包括(但不限於)密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、泡殼包裝及條狀包裝。
本發明進一步提供包含一或多種使作為活性成分之本發明化合物之分解速率降低之試劑的醫藥組合物及劑型。本文稱為「穩定劑」之該等試劑包括(但不限於)抗氧化劑(諸如抗壞血酸)、pH值緩衝劑或鹽緩衝劑等。
游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式的式I至V中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽展現有價值藥理學特性，例如中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11調節特性，例如如下一部分中所提供之活體外及活體內測試中所指示且因此被指示用於療法。
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可適用於治療選自以下之適應症：高血壓、肺高血壓、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、頑固性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛症、腎功能不全(糖尿病性或非糖尿病性)、腎衰竭(包括水腫及鹽貯溜)、糖尿病腎病變、非糖尿病腎病變、顯影劑引起之腎病變、腎病症候群、絲球體腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病變及末期腎病(ESRD)、內皮細胞功能不良、舒張功能不良、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及心室心律不整、心房微顫(AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定化作用、心肌梗塞(MI)、腎臟纖維化、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭(包括水腫及鹽貯溜)、週期性水腫、梅尼爾氏病、高醛固酮症(原發性及繼發性)及高鈣尿症、腹水、青光眼、月經異常、早產、子癇先兆、子宮內膜異位症、及生殖障礙(尤其男性及女性不育、多囊卵巢症候群、植入失敗)、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、發炎、白血病、疼痛、癲癇症、情感障礙(諸如抑鬱症)及精神病(諸如癡呆)及老年意識混亂、肥胖及腸胃障礙(尤其腹瀉及大腸急躁症)、傷口癒合(尤其糖尿病性及靜脈性潰瘍及褥瘡)、敗血性休克、胃酸分泌功能不良、高腎素血症、囊腫性纖維化、再狹窄、第2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病併發症及動脈粥樣硬化、男性及女性性功能障礙。因此，作為另一實施例，本發明提供式I至V中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途。在另一實施例中，療法係選自與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性有關之疾病。在另一實施例中，疾病係選自上述清單，適合地高血壓、肺高血壓、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、頑固性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛症、腎功能不全、腎衰竭(包括水腫及鹽貯溜)、糖尿病腎病變、非糖尿病腎病變、顯影劑引起之腎病變、第2型糖尿病及糖尿病併發症，且最適合地心血管障礙，諸如高血壓、腎功能不全(包括水腫)及充血性心臟衰竭。
因此，作為另一實施例，本發明提供式I至V中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於療法的用途。在另一實施例中，療法係選自可藉由抑制中性肽鏈內切酶EC. 3.4. 24.11.活性治療之疾病。
在另一實施例中，本發明提供治療與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性有關之疾病的方法，其包含投與治療可接受之量的式I至V中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，疾病係選自上述清單，適合地高血壓、肺高血壓、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、頑固性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛症、腎功能不全、腎衰竭(包括水腫及鹽貯溜)、糖尿病腎病變、非糖尿病腎病變、顯影劑引起之腎病變、第2型糖尿病及糖尿病併發症，且最適合地心血管障礙，諸如高血壓、腎功能不全(包括水腫)及充血性心臟衰竭。
對於約50-70 kg之個體，本發明醫藥組合物或組合可為約1-1000 mg活性成分、或約1-500 mg或約1-250 mg或約1-150 mg或約0.5-100 mg、或約1-50 mg活性成分的單位劑量。化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量視個體之種類、體重、年齡及個體情況、所治療病症或疾病或其嚴重程度而定。一般熟習此項技術的醫師、臨床醫師或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病進展所必需的各活性成分之有效量。
對於約50-70 kg之個體，本發明醫藥組合物或組合可為約1-1000 mg活性成分、或約1-500 mg或約1-250 mg或約1-150 mg或約0.5-100 mg、或約1-50 mg活性成分的單位劑量。化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量視個體之種類、體重、年齡及個體情況、所治療病症或疾病或其嚴重程度而定。一般熟習此項技術的醫師、臨床醫師或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病進展所必需的各活性成分之有效量。
可在活體外及活體內測試中有利地使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、犬、猴)或其分離器官、組織及製劑證明上述劑量特性。本發明化合物可以溶液(例如水溶液)形式活體外施用及例如以懸浮液或水溶液形式腸內、非經腸、有利地靜脈內活體內施用。活體外劑量可在約10-3莫耳至10-9莫耳濃度範圍內。活體內治療有效量可視投與途徑而定在約0.1-500 mg/kg或約1-100 mg/kg範圍內。
本發明化合物的活性可藉由遵照活體外及活體內方法及/或藉由遵照此項技術中良好描述之活體外及活體內方法評定。參看A fluorescence lifetime-based assay for protease inhibitor profiling on human kallikrein 7 Doering K,Meder G,Hinnenberger M,Woelcke J,Mayr LM,Hassiepen U Biomol Screen. 2009年1月；14(1):1-9。
詳言之，可如下測定重組人類中性肽鏈內切酶(NEP,EC 3.4.24.11)之活體外抑制：重組人類中性肽鏈內切酶(在昆蟲細胞中表現且使用標準方法純化，最終濃度7 pM)與多種濃度之測試化合物一起在室溫下在含有150 mM NaCl及0.05%(w/v) CHAPS之10 mM磷酸鈉緩衝液(pH 7.4)中預培育1小時。藉由添加合成肽受質Cys(PT14)-Arg-Arg-Leu-Trp-OH直至最終濃度0.7 μM來開始酶反應。受質水解導致如Doering等人。(2009)所述藉助於FLT讀取器量測到PT14之螢光壽命(FLT)增加。在室溫下培育1小時(t=60 min)後測定化合物對酶活性之作用。IC50值對應於在無抑制劑存在下顯示量測之FLT值降低50%的抑制劑濃度，其使用非線性回歸分析軟體由抑制百分比對於抑制劑濃度的曲線圖計算。
使用測試分析(如上文所述)，本發明化合物展現下文提供之表1的抑制功效。
本發明化合物可在一或多種其他治療劑同時、或之前或之後投與。本發明化合物可藉由相同或不同投與途徑單獨投與或與其他試劑在同一醫藥組合物中一起投與。
在一個實施例中，本發明提供包含式I至式V中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種其他治療劑作為組合製劑以同時、單獨或依序用於療法中之產品。在一個實施例中，療法為治療與中性肽鏈內切酶EC 3.4.24.11活性有關之疾病或病狀。
以組合製劑形式提供之產品包括在同一醫藥組合物中包含式I至式V中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及其他治療劑，或包含單獨形式(例如套組形式)的式I至式V中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及其他治療劑的組合物。
在一個實施例中，本發明提供包含式I至式V中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及另一治療劑的醫藥組合物。視情況而言，醫藥組合物可包含如上文所述之醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個實施例中，本發明提供包含兩種或兩種以上單獨醫藥組合物的套組，其中至少一者含有式I至式V中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，套組包含用於單獨保留該等組合物之構件，諸如容器、分隔之小瓶或分隔之鋁箔封包。該套組之實例為通常用於封裝錠劑、膠囊及其類似物之泡殼包裝。
本發明之套組可用於例如經口及非經腸投與不同劑型，以不同劑量間隔投與各別組合物，或相對於彼此滴定各別組合物。為了幫助順應性，本發明套組通常包含投藥指導。
在本發明之組合療法中，本發明化合物及另一治療劑可由相同或不同製造商製造及/或調配。此外，本發明化合物及其他治療劑可：(i)在醫師將組合產品拆包裝之前(例如在包含本發明化合物及其他治療劑之套組的情形中)；(ii)在即將投與之前由醫師自己(或在醫師指導下)；(iii)例如在依序投與本發明化合物與另一治療劑期間由患者自己一起用於組合療法中。
因此，本發明提供式I至式V中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性有關之疾病或病狀，其中製備藥物以供與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一治療劑用於治療與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性有關之疾病或病狀的用途，其中藥物與式I至式V中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起投與。
本發明亦提供式I至式V中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性有關之疾病或病狀的方法中，其中製備式I至V中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以與另一治療劑一起投與。本發明亦提供用於治療與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性有關之疾病或病狀之方法中的另一治療劑，其中製備另一治療劑以與式I至式V中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起投與。本發明亦提供式I至式V中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性有關之疾病或病狀的方法中，其中式I至V中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一治療劑一起投與。本發明亦提供用於治療與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性有關之疾病或病狀之方法中的另一治療劑，其中另一治療劑與式I至式V中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起投與。
本發明亦提供式I至式V中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性有關之疾病或病狀，其中患者已先前(例如24小時內)使用另一治療劑治療。本發明亦提供另一治療劑用於治療與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性有關之疾病或病狀的用途，其中患者已先前(例如24小時內)使用式I至式V中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療。
在一個實施例中，另一治療劑係選自：在一個實施例中，另一治療劑係選自：HMG-Co-A還原酶抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑(ARB、血管收縮素II受體拮抗劑)、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、鈣離子通道阻斷劑(CCB)、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、利尿劑、ApoA-I模擬物、抗糖尿病劑、肥胖減輕劑、醛固酮受體阻斷劑、內皮素受體阻斷劑、醛固酮合成酶抑制劑(ASI)、CETP抑制劑及5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑。
術語與第二試劑或治療「組合」包括共投與本發明化合物(例如式I-V中任一種之化合物或本文另外描述之化合物)與第二試劑或治療；首先投與本發明化合物，隨後投與第二試劑或治療；及首先投與第二試劑或治療，隨後投與本發明化合物。
術語「第二試劑」包括此項技術中已知治療、預防或減輕本文所述疾病或病症之症狀的任何試劑，例如對抑制中性肽鏈內切酶起反應之病症或疾病，諸如高血壓、肺高血壓、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、頑固性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛症、腎功能不全(糖尿病性或非糖尿病性)、腎衰竭(包括水腫及鹽貯溜)、糖尿病腎病變、非糖尿病腎病變、顯影劑引起之腎病變、腎病症候群、絲球體腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病變及末期腎病(ESRD)、內皮細胞功能不良、舒張功能不良、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及心室心律不整、心房微顫(AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定化作用、心肌梗塞(MI)、腎臟纖維化、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭(包括水腫及鹽貯溜)、週期性水腫、梅尼爾氏病、高醛固酮症(原發性及繼發性)及高鈣尿症、腹水、青光眼、月經異常、早產、子癇先兆、子宮內膜異位症及生殖障礙(尤其男性及女性不育、多囊卵巢症候群、植入失敗)、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、發炎、白血病、疼痛、癲癇症、情感障礙(諸如抑鬱症)及精神病(諸如癡呆)及老年意識混亂、肥胖及腸胃障礙(尤其腹瀉及大腸急躁症)、傷口癒合(尤其糖尿病性及靜脈性潰瘍及褥瘡)、敗血性休克，調節胃酸分泌，治療高腎素血症、囊腫性纖維化、再狹窄、第2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病併發症及動脈粥樣硬化、男性及女性性功能障礙。
第二試劑之實例包括HMG-Co-A還原酶抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、鈣離子通道阻斷劑(CCB)、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、利尿劑、ApoA-I模擬物、抗糖尿病劑、肥胖減輕劑、醛固酮受體阻斷劑、內皮素受體阻斷劑、醛固酮合成酶抑制劑(ASI)及CETP抑制劑。
術語「HMG-Co-A還原酶抑制劑」(亦稱為β-羥基-β-甲基戊二醯基-共-酶-A還原酶抑制劑)包括可用於降低血液脂質(包括膽固醇)含量的活性試劑。實例包括阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、康白汀(compactin)、達爾伐他汀(dalvastatin)、二氫康白汀(dihydrocompactin)、氟圭他汀(fluindostatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、美伐他汀(mevastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞伐他汀(rivastatin)、辛伐他汀(simvastatin)及威洛他汀(velostatin)或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「ACE-抑制劑」(亦稱為血管收縮素轉化酶抑制劑)包括中斷血管收縮素I至血管收縮素II之酶降解的分子。該等化合物可用於調節血壓及用於治療充血性心臟衰竭。實例包括阿拉普利(alacepril)、貝那普利(benazepril)、貝那普利、卡托普利(captopril)、西羅普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、依那普拉(enaprilat)、福辛普利(fosinopril)、咪達普利(imidapril)、賴諾普利(lisinopril)、莫福普利(moveltopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)及群多普利(trandolapril)或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「內皮素拮抗劑」包括波生坦(bosentan)(參看EP 526708 A)、替唑生坦(tezosentan)(參看WO 96/19459)或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「腎素抑制劑」包括地替吉侖(ditekiren)(化學名稱：[1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯胺醯基-L-苯基丙胺醯基-N-[2-羥基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基)胺基]羰基]丁基]胺基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-組胺酸醯胺)；特拉吉侖(terlakiren)(化學名稱：[R-(R*,S*)]-N-(4-嗎啉基羰基)-L-苯基丙胺醯基-N-[1-(環己基甲基)-2-羥基-3-(1-甲基乙氧基)-3-側氧基丙基]-S-甲基-L-半胱胺酸醯胺)；阿利克侖(Aliskiren)(化學名稱：(2S,4S,5S,7S)-5-胺基-N-(2-胺甲醯基-2,2-二甲基乙基)-4-羥基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬醯胺)及藏吉侖(zankiren)(化學名稱：[1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(環己基甲基)-2,3-二羥基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺醯基]甲基]-1-側氧基-3-苯基丙基]-胺基]-4-噻唑丙醯胺)或其鹽酸鹽，或Speedel開發之SPP630、SPP635及SPP800，或式(A)及式(B)之RO66-1132及RO66-1168：
或其醫藥學上可接受之鹽。
若未特定定義，則術語「阿利克侖」應理解為其游離鹼及其鹽兩者，尤其其醫藥學上可接受之鹽，最佳其半反丁烯二酸鹽。
血管收縮素II受體拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽應理解為結合於血管收縮素II受體之AT1受體亞型但不導致受體活化的活性成分。由於AT1受體之抑制，因此此等拮抗劑可例如用作用於治療充血性心臟衰竭之抗高血壓藥。
AT1受體拮抗劑類別包含具有不同結構特徵之化合物，尤其較佳非肽化合物。舉例而言，可提及選自由以下組成之群的化合物：纈沙坦(valsartan)、氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、編號E-1477且具有下式之化合物
編號SC-52458且具有下式之化合物
及編號ZD-8731且具有下式之化合物
或在各情形中其醫藥學上可接受之鹽。
較佳AT1受體拮抗劑為已市售之彼等試劑，最佳為纈沙坦或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「鈣離子通道阻斷劑(CCB)」包括二氫吡啶(DHP)及非-DHP(例如地爾硫卓(diltiazem)型及維拉帕米(verapamil)型CCB)。實例包括阿姆羅赫(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、瑞歐定(ryosidine)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼古地平(niguldipine)、尼魯地平(niludipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)及尼伐地平(nivaldipine)，且較佳為選自由以下組成之群的代表性非-DHP：氟桂嗪(flunarizine)、普尼拉明(prenylamine)、地爾硫卓、芬地林(fendiline)、加洛帕米(gallopamil)、米貝地爾(mibefradil)、阿尼帕米(anipamil)、替阿帕米(tiapamil)及維拉帕米(verapamil)或其醫藥學上可接受之鹽。CCB可用作抗高血壓藥、抗心絞痛藥或抗心律不整藥。
術語「利尿劑」包括噻嗪衍生物(例如氯噻嗪(chlorothiazide)、氫氯苯噻噠嗪(hydrochlorothiazide)、甲氯噻嗪(methylclothiazide)及氯噻酮(chlorothalidon))。
術語「ApoA-I模擬物」包括D4F肽(例如式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F)。
術語「抗糖尿病劑」包括促進胰臟β細胞分泌胰島素之胰島素分泌增強劑。實例包括雙胍衍生物(例如二價雙胍(metformin))、磺醯脲(SU)(例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲(tolazamide)、乙醯苯磺醯環己脲、4-氯-N-[(1-吡咯啶基胺基)羰基]-苯磺醯胺(格列吡脲(glycopyramide))、格列本脲(glibenclamide)(優降糖(glyburide))、格列齊特(gliclazide)、間胺磺丁脲(1-butyl-3-metanilylurea)、胺磺丁脲(carbutamide)、格列波脲(glibonuride)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、格列派特(glisoxepid)、格列丁噻唑(glybuthiazole)、利布唑(glibuzole)、格列己脲(glyhexamide)、格列嘧啶(glymidine)、格列平脲(glypinamide)、苯磺丁脲(phenbutamide)及甲苯環醯胺(tolylcyclamide))或其醫藥學上可接受之鹽。其他實例包括下式之苯丙胺酸衍生物(例如那格列奈(nateglinide)[N-(反-4-異丙基環己基羰基)-D-苯丙胺酸](參看EP 196222及EP 526171)
瑞格列奈(repaglinide)[(S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]胺基]-2-側氧基乙基}苯甲酸](參看EP 589874、EP 147850 A2(詳言之第61頁之實例11)及EP 207331 A1)；(2S)-2-苯甲基-3-(順-六氫-2-異吲哚啉基羰基)-丙酸鈣二水合物(例如米格列奈(mitiglinide)(參看EP 507534))；及格列美脲(glimepiride)(參看EP 31058)。其他實例包括DPP-IV抑制劑、GLP-1及GLP-1促效劑。
DPP-IV負責使GLP-1不活化。更特定言之，DPP-IV產生GLP-1受體拮抗劑且藉此縮短對GLP-1之生理學反應。GLP-1為胰島素分泌的主要刺激劑且對葡萄糖利用具有直接有益作用。
DPP-IV抑制劑可為肽或較佳非肽的。DPP-IV抑制劑在各情形中一般及特定揭示於例如WO 98/19998、DE 196 16 486 A1、WO 00/34241及WO 95/15309中，在各情形中，尤其在化合物技術方案及工作實例的最終產物中，最終產物、醫藥製劑及技術方案之主旨以引用此等公開案之方式併入本申請案中。較佳為分別特定揭示於WO 98/19998之實例3及WO 00/34241之實例1中之彼等化合物。
GLP-1為由例如W.E. Schmidt等人，Diabetologia,28,1985,704-707及US 5,705,483描述之促胰島素蛋白。
術語「GLP-1促效劑」包括GLP-1(7-36)NH2之變異體及類似物，其尤其揭示於US 5,120,712、US 5,118,666、US 5,512,549、WO 91/11457及C. Orskov等人，J. Biol. Chem. 264(1989) 12826中。其他實例包括GLP-1(7-37)，在該化合物中，在GLP-1(7-36)NH2分子及其變異體及類似物的第37位置處Arg36之羧基末端醯胺官能基置換為Gly，包括GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙醯基LYS9-GLP-1(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37)及尤其GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)及4-咪唑并丙醯基-GLP-1。尤其較佳亦為GLP促效劑類似物腸促胰島素類似物-4，由Greig等人，Diabetologia 1999,42,45-50描述。
定義「抗糖尿病劑」中亦包括恢復受損胰島素受體功能以降低胰島素抗性及因此提高胰島素敏感性之胰島素增敏劑。實例包括降血糖噻唑啶二酮衍生物(例如格列酮(glitazone)、(S)-((3,4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并哌喃-6-基)甲基-噻唑啶-2,4-二酮(恩格列酮(englitazone))、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-側氧基丙基)-苯基]-甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(達格列酮(darglitazone))、5-{[4-(1-甲基-環己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(環格列酮(ciglitazone))、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]苯甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺醯基)-噻唑啶-2,4-二酮(AY-31637)、雙{4-[(2,4-二側氧基-5-噻唑啶基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羥基乙氧基]苯甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-環丙烷羰基胺基)-苯甲基]-噻唑啶-2,4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2,3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑啶-2,4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺醯基)噻唑啶-2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺醯基)噻唑啶-2,4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-胺基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(羅格列酮(rosiglitazone))、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑啶-2,4-二酮(匹格列酮(pioglitazone))、5-{[4-((3,4-二氫-6-羥基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并哌喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(曲格列酮(troglitazone))、5-[6-(2-氟-苯甲氧基)萘-2-基甲基]-噻唑啶-2,4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑啶-2,4-二酮(T-174)及5-(2,4-二側氧基噻唑啶-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苯甲基)苯甲醯胺(KRP297))。
其他抗糖尿病劑包括胰島素信號傳導路徑調節劑，如蛋白酪胺酸磷酸酶(PTPase)之抑制劑、抗糖尿病非小分子模擬劑化合物及麩醯胺酸-6-磷酸果糖醯基轉移酶(GFAT)之抑制劑；影響功能失調肝臟葡萄糖產生之化合物，如抑制劑葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)之抑制劑、果糖-1,6-二磷酸酶(F-1,6-Bpase)之抑制劑、肝糖磷酸酶(GP)之抑制劑、升糖素受體拮抗劑及磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)之抑制劑；丙酮酸去氫酶激酶(PDHK)抑制劑；胃內停滯抑制劑；胰島素；GSK-3抑制劑；類視黃素X受體(RXR)促效劑；β-3 AR之促效劑；解偶蛋白(UCP)之促效劑；非格列酮型PPARγ促效劑；雙重PPARα/PPARγ促效劑；含有抗糖尿病釩之化合物；腸促胰島素激素，如升糖素樣肽-1(GLP-1)及GLP-1促效劑；β細胞咪唑啉受體拮抗劑；米格列醇(miglitol)；α2-腎上腺素激導性拮抗劑；及其醫藥學上可接受之鹽。
術語「肥胖減輕劑」包括脂肪酶抑制劑(例如羅氏鮮(orlistat))及食慾抑制劑(例如諾美婷(sibutramine)及苯丁胺)。
醛固酮合成酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽應理解為具有抑制醛固酮產生之特性的活性成分。醛固酮合成酶(CYP11B2)為催化腎上腺皮質中醛固酮產生之最後步驟(亦即11-去氧皮質固酮轉化成醛固酮)之粒線體細胞色素P450酶。已知以所謂醛固酮合成酶抑制劑抑制醛固酮產生為低鉀血症、高血壓、充血性心臟衰竭、心房微顫或腎衰竭治療的成功變異體。熟習此項技術者根據標準分析法(例如US 2007/0049616)容易測定該醛固酮合成酶抑制活性。
該類醛固酮合成酶抑制劑包括類固醇及非類固醇醛固酮合成酶抑制劑，非類固醇醛固酮合成酶抑制劑最佳。
較佳為衛生當局核可之市售醛固酮合成酶抑制劑或彼等醛固酮合成酶抑制劑。
該類醛固酮合成酶抑制劑包含具有不同結構特徵之化合物。舉例而言，可提及選自由以下組成之群的化合物：非類固醇芳香酶抑制劑阿那曲唑(anastrozole)、法屈唑(fadrozole)(including the(+)-enantiomer thereof)以及類固醇芳香酶抑制劑依西美坦(exemestane)，或在適用之各情形中，其醫藥學上可接受之鹽。
最佳非類固醇醛固酮合成酶抑制劑為下式之法屈唑鹽酸鹽之(+)-對映異構體(美國專利4617307及4889861)
或適當時其醫藥學上可接受之鹽。
較佳類固醇醛固酮拮抗劑為下式之依普利酮(eplerenone)(參看EP 122232 A)
或螺內酯；或在各情形中，適當時，其醫藥學上可接受之鹽。
適用於該組合之醛固酮合成酶抑制劑為一般及特定揭示於例如US 2007/0049616中的化合物及類似物，尤其化合物技術方案及及工作實例之最終產物，最終產物、醫藥製劑及技術方案之主旨以引用此公開案之方法併入本申請案中。適用於本發明之較佳醛固酮合成酶抑制劑包括(但不限於)4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-甲基苯甲腈；5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸(4-甲氧基苯甲基)甲基醯胺；4'-氟-6-(6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,5-a]氮雜卓-5-基)聯苯-3-甲腈；5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸丁酯；4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲氧基苯甲腈；5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸4-氟苯甲酯；5-(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸甲酯；5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸2-異丙氧基乙酯；4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲基苯甲腈；4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟苯甲腈；4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲氧基苯甲腈；3-氟-4-(7-亞甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)苯甲腈；順-3-氟-4-[7-(4-氟-苯甲基)-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲腈；4'-氟-6-(9-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,5-a]氮雜卓-5-基)聯苯-3-甲腈；4'-氟-6-(9-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,5-a]氮雜卓-5-基)聯苯-3-甲腈或在各情形中其(R)或(S)對映異構體；或適當時其醫藥學上可接受之鹽。
術語醛固酮合成酶抑制劑亦包括WO2008/076860、WO2008/076336、WO2008/076862、WO2008/027284、WO2004/046145、WO2004/014914、WO2001/076574中揭示之化合物及類似物。
此外，醛固酮合成酶抑制劑亦包括美國專利申請案US2007/0225232、US2007/0208035、US2008/0318978、US2008/0076794、US2009/0012068、US2009/0048241及PCT申請案WO2006/005726、WO2006/128853、WO2006/128851、WO2006/128852、WO2007/065942、WO2007/116099、WO2007/116908、WO2008/119744及歐洲專利申請案EP1886695中揭示之化合物及類似物。適用於本發明之較佳醛固酮合成酶抑制劑包括(但不限於)Speedel開發之8-(4-氟苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c1[1,4]噁嗪；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)-2-氟苯甲腈；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)-2,6-二氟苯甲腈；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)-2-甲氧基苯甲腈；3-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)苯甲腈；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)苯二甲腈；4-(8-(4-氰基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)苯甲腈；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)苯甲腈；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)萘-1-甲腈；8-[4-(1H-四唑-5-基)苯基1-5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪，或在各情形中其(R)或(S)對映異構體；或適當時其醫藥學上可接受之鹽。
適用於該組合中之醛固酮合成酶抑制劑為一般及特定揭示於例如WO 2009/156462及WO 2010/130796，尤其化合物技術方案及工作實例之最終產物，最終產物、醫藥製劑及技術方案之主旨中的化合物及類似物。
適於本發明組合中之較佳醛固酮合成酶抑制劑包括3-(6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲腈鹽酸鹽、1-(4-甲烷磺醯基-苯甲基)-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚、2-(5-苯甲氧基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚、5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-菸鹼酸乙酯、N-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-乙烷磺醯胺、吡咯啶-1-磺酸5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯、N-甲基-N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲烷磺醯胺、6-氯-1-甲基-2-{5-[(2-吡咯啶-1-基-乙基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲腈、6-氯-2-[5-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈、6-氯-1-甲基-2-{5-[(1-甲基-哌啶-4-基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲腈、嗎啉-4-甲酸[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺、N-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-乙烷磺醯胺、C,C,C-三氟-N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲烷磺醯胺、N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-三氟甲基-苯磺醯胺、N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-1-苯基-甲烷磺醯胺、N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丁烷-1-磺醯胺、N-(1-(5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙基)乙烷磺醯胺、N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺、N-(環丙基(5-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基)甲基)乙烷磺醯胺、N-(環丙基(5-萘-1-基-吡啶-3-基)甲基)乙烷磺醯胺、乙烷磺酸[5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺及乙烷磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-環丙基-甲基}-乙基-醯胺。
術語「內皮素受體阻斷劑」包括波生坦。
術語「CETP抑制劑」係指抑制膽固醇酯轉譯蛋白(CETP)介導之多種膽固醇酯及三酸甘油酯自HDL傳輸至LDL及VLDL的化合物。熟習此項技術者根據標準分析法(例如美國專利第6,140,343號)容易測定該CETP抑制活性。實例包括美國專利第6,140,343號及美國專利第6,197,786號中揭示之化合物(例如[2R,4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基)-甲氧基羰基-胺基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(托昔曲匹(torcetrapib))；美國專利第6,723,752號中揭示酯化合物(例如(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-胺基}-1,1,1-三氟-2-丙醇)；美國專利申請案第10/807,838號中揭示之化合物；美國專利第5,512,548號中揭示之多肽衍生物；分別揭示於J. Antibiot.,49(8): 815-816(1996)及Bioorg. Med. Chem. Lett.;6:1951-1954(1996)中之膽固醇酯之玫瑰酮內酯衍生物及含磷酸酯之類似物。此外，CETP抑制劑亦包括WO2000/017165、WO2005/095409及WO2005/097806中揭示者。
適用於該組合中之CETP抑制劑為一般及特定揭示於例如WO 2008/009435、WO 2009/059943及WO 2009/071509，尤其化合物技術方案及工作實例之最終產物，最終產物、醫藥製劑及技術方案之主旨中的化合物及類似物。
較佳PDE5抑制劑為西地那非(Sildenafil)。
特定關注之第二試劑包括內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑、鈣離子通道阻斷劑、利尿劑、抗糖尿病劑(諸如DPPIV抑制劑)及醛固酮合成酶抑制劑。
在一個實施例中，本發明提供包含治療有效量之式I、II、III、IV或V定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種選自HMG-Co-A還原酶抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、鈣離子通道阻斷劑(CCB)、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、利尿劑、ApoA-I模擬物、抗糖尿病劑、肥胖減輕劑、醛固酮受體阻斷劑、內皮素受體阻斷劑、醛固酮合成酶抑制劑(ASI)及CETP抑制劑之治療活性劑的組合，尤其醫藥組合。
在一個實施例中，本發明提供抑制個體中中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性之方法，其中該方法包含向個體投與治療有效量之式I、II、III、IV或V定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明提供治療個體中與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性相關之病症或疾病之方法，其中該方法包含向個體投與治療有效量之式I、II、III、IV或V定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明提供治療個體中與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性相關之病症或疾病之方法，其中該病症或疾病係選自高血壓、肺高血壓、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、頑固性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛症、腎功能不全(糖尿病性及非糖尿病性)、腎衰竭(包括水腫及鹽貯溜)、糖尿病腎病變、非糖尿病腎病變、顯影劑引起之腎病變、腎病症候群、絲球體腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病變及末期腎病(ESRD)、內皮細胞功能不良、舒張功能不良、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及心室心律不整、心房微顫(AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定化作用、心肌梗塞(MI)、腎臟纖維化、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭(包括水腫及鹽貯溜)、週期性水腫、梅尼爾氏病、高醛固酮症(原發性及繼發性)及高鈣尿症、腹水、青光眼、月經異常、早產、子癇先兆、子宮內膜異位症、及生殖障礙(尤其男性及女性不育、多囊卵巢症候群、植入失敗)、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、發炎、白血病、疼痛、癲癇症、情感障礙(諸如抑鬱症)及精神病(諸如癡呆及老年意識混亂)、肥胖及腸胃障礙(尤其腹瀉及大腸急躁症)、傷口癒合(尤其糖尿病性及靜脈性潰瘍及褥瘡)、敗血性休克、胃酸分泌功能不良、高腎素血症、囊腫性纖維化、再狹窄、第2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病併發症及動脈粥樣硬化、男性及女性性功能障礙。
在一個實施例中，本發明提供式I、II、III、IV或V定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥物。
在一個實施例中，本發明提供式I、II、III、IV或V定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療個體中與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性相關之病症或疾病。
在一個實施例中，本發明提供式I、II、III、IV或V定義之化合物的用途，其用於製造用以治療個體中由中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性表徵之病症或疾病的藥物，其中該病症或疾病尤其係選自高血壓、肺高血壓、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、頑固性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛症、腎功能不全(糖尿病性及非糖尿病性)、腎衰竭(包括水腫及鹽貯溜)、糖尿病腎病變、非糖尿病腎病變、顯影劑引起之腎病變、腎病症候群、絲球體腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病變及末期腎病(ESRD)、內皮細胞功能不良、舒張功能不良、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及心室心律不整、心房微顫(AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定化作用、心肌梗塞(MI)、腎臟纖維化、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭(包括水腫及鹽貯溜)、週期性水腫、梅尼爾氏病、高醛固酮症(原發性及繼發性)及高鈣尿症、腹水、青光眼、月經異常、早產、子癇先兆、子宮內膜異位症、及生殖障礙(尤其男性及女性不育、多囊卵巢症候群、植入失敗)、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、發炎、白血病、疼痛、癲癇症、情感障礙(諸如抑鬱症)及精神病(諸如癡呆及老年意識混亂)、肥胖及腸胃障礙(尤其腹瀉及大腸急躁症)、傷口愈合(尤其糖尿病性及靜脈性潰瘍及褥瘡)、敗血性休克、胃酸分泌功能不良、高腎素血症、囊腫性纖維化、再狹窄、第2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病併發症及動脈粥樣硬化、男性及女性性功能障礙。
在一個實施例中，本發明提供式I、II、III、IV或V定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療個體中由中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性表徵之病症或疾病，其中該病症或疾病係選自高血壓、肺高血壓、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、頑固性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛症、腎功能不全(糖尿病性及非糖尿病性)、腎衰竭(包括水腫及鹽貯溜)、糖尿病腎病變、非糖尿病腎病變、顯影劑引起之腎病變、腎病症候群、絲球體腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病變及末期腎病(ESRD)、內皮細胞功能不良、舒張功能不良、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及心室心律不整、心房微顫(AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定化作用、心肌梗塞(MI)、腎臟纖維化、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭(包括水腫及鹽貯溜)、週期性水腫、梅尼爾氏病、高醛固酮症(原發性及繼發性)及高鈣尿症、腹水、青光眼、月經異常、早產、子癇先兆、子宮內膜異位症、及生殖障礙(尤其男性及女性不育、多囊卵巢症候群、植入失敗)、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、發炎、白血病、疼痛、癲癇症、情感障礙(諸如抑鬱症)及精神病(諸如癡呆及老年意識混亂)、肥胖及腸胃障礙(尤其腹瀉及大腸急躁症)、傷口癒合(尤其糖尿病性及靜脈性潰瘍及褥瘡)、敗血性休克、胃酸分泌功能不良、高腎素血症、囊腫性纖維化、再狹窄、第2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病併發症及動脈粥樣硬化、男性及女性性功能障礙。
本發明之範例
以下實例欲說明本發明且不欲解釋為其限制。溫度以攝氏度表示。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓下進行，通常為約15 mm Hg至100 mm Hg(=20-133毫巴)。最終產物、中間物及起始物質之結構藉由標準分析法確認，例如微量分析及光譜表徵，例如MS、IR、NMR。所用縮寫為此項技術中習知之彼等縮寫。
用於合成本發明化合物之所有起始物質、建構嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑市場有售或可藉由一般技術人員已知之有機合成方法製造(Houben-Weyl第4版。1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。此外，在以下實例中可藉由一般技術人員已知之有機合成方法製造本發明化合物。
本發明之範例 縮寫：
以下實例欲說明本發明且不欲解釋為其限制。溫度以攝氏度表示。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓下進行，較佳為約15 mm Hg至100 mm Hg(=20-133毫巴)。最終產物、中間物及起始物質之結構藉由標準分析法確認，例如微量分析及光譜表徵，例如MS、IR、NMR。所用縮寫為此項技術中習知之彼等縮寫。
用於合成本發明化合物之所有起始物質、建構嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑市場有售或可藉由一般技術人員已知之有機合成方法製造(Houben-Weyl第4版。1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。此外，在以下實例中可藉由一般技術人員已知之有機合成方法製造本發明化合物。
HPLC條件A：
管柱：50℃下INERTSIL C8-3，3 μm×33 mm×3.0 mm。
流動速率：20 mL/min
移動相：H2O(5 mM NH4+HCOO-)
梯度：2分鐘內5%至95% MeCN/MeOH(1:1)之線性梯度
偵測：210-400 nm下DAD-UV
使用二維NMR測定相對立體化學性。在反應條件下，意想不到的是立構中心具有雙苯基-甲基外消旋。因此，基於相對立體化學性及具有雙苯基-甲基之立構中心的立體化學性測定絕對立體化學性。
實例1：合成(2S,4S)-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯
向(S)-4-胺基-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯鹽酸鹽(200 mg，0.52 mmol)及二氫呋喃-2,5-二酮(68 mg，0.68 mmol)於8 ml CH2Cl2中之經攪拌溶液中添加吡啶(0.17 ml，2.1 mmol)，且溶液攪拌2小時。反應混合物以1 M HCl酸化至pH=3。減壓移除溶劑且藉由製備型HPLC(DAICEL CHIRALCEL OD-H 21×250 mm管柱，18 ml/min，90%庚烷10% EtOH+0.1% TFA)純化殘餘物，在5.7分鐘時收集峰值，產生25 mg(2S,4S)-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯。MS m/z 446.3(M+H),444.3(M-H)。LC/MS(條件A): 1.52 min。
實例2：合成(2S,4S)-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸
向(2S,4S)-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯(25 mg，0.056 mmol)於2 ml EtOH中之經攪拌溶液中添加1 ml 1 M NaOH水溶液，且溶液攪拌1小時。反應混合物以1 M HCl水溶液酸化至pH=2至3。減壓移除溶劑且藉由RP-HPLC純化殘餘物產生14 mg(2S,4S)-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸。MS m/z 418.2(M+H),416.2(M-H)。LC/MS(條件A): 1.18 min。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 0.98-1.00(d,J=6.82 Hz,3H),1.39-1.45(m,1H),1.71-1.78(m,1H),2.18-2.38(m,5H),2.67-2.76(m,2H),3.97-4.07(m,1H),7.26-7.28(d,J=8.34 Hz,2H),7.38-7.41(m,1H),7.45-7.49(t,J=7.83 Hz,1H),7.60-7.64(m,3H),7.70-7.71(t,J=1.77 Hz,1H),7.75-7.77(d,J=8.84 Hz,1H),12.08(br s,2 H)。
實例3：合成(2R,4S)-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯
向(S)-4-胺基-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯鹽酸鹽(200 mg，0.52 mmol)及二氫呋喃-2,5-二酮(68 mg，0.68 mmol)於8 ml CH2Cl2中之經攪拌溶液中添加吡啶(0.17 ml，2.1 mmol)，且溶液攪拌2小時。反應混合物以1 M HCl酸化至pH=3。減壓移除溶劑且藉由製備型HPLC(DAICEL CHIRALCEL OD-H 21×250 mm管柱，18 ml/min，90%庚烷10% EtOH+0.1% TFA)純化殘餘物，在3.9分鐘時收集峰值，產生50 mg(2R,4S)-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯。MS m/z 446.3(M+H),444.3(M-H)。LC/MS(條件A): 1.52 min。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 1.04-1.05(d,J=7.07 Hz,3H),1.09-1.13(t,J=7.07 Hz,3H),1.34-1.42(m,1H),1.72-1,79(m,1H),2.24-2.29(m,2H),2.36-2.40(m,2H),2.64-2.74(m,2H),3.33(s,1H),3.86-3.93(m,1H),3.95-4.01(q,J=7.33 Hz,14.40 Hz,2H),7.25-7.27(m,2H),7.39-7.41(m,1H),7.46-7.50(t,J=7.58 Hz,1H),7.61-7.64(m,3H),7.70(t,J=1.77 Hz,1H),7.75-7.77(d,J=8.59 Hz,1H),12.08(br s,2H)。
實例4：合成(2R,4S)-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸
向(2R,4S)-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯(20 mg，0.045 mmol)於2 ml EtOH中之經攪拌溶液中添加1 ml 1 M NaOH水溶液，且溶液攪拌1小時。反應混合物以1 M HCl水溶液酸化至pH=2至3。減壓移除溶劑且藉由RP-HPLC純化殘餘物產生10 mg(2R,4S)-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸。LC/MS m/z 418.3(M+H),419.4(M-H)。LC/MS(條件A): 1.21 min。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 1.04-1.05(d,J=7.07 Hz,3H),1.30-1.37(m,1H),1.73-1.80(m,1H),2.24-2.39(m,5H),2.66-2.73(m,2H),3.90--3.98(m,1H),7.25-7.27(d,J=8.08 Hz,2H),7.39-7.41(m,1H),7.45-7.49(t,J=7.83 Hz,1H),7.60-7.64(m,3H),7.70-7.71(t,J=2.02 Hz,1H),7.75-7.77(d,J=8.59 Hz,1H),12.04(br s,2H)。
實例5：合成(S)-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-5-(2'-甲氧基-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯
向(S)-4-胺基-5-(2'-甲氧基-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯鹽酸鹽(240 mg，0.703 mmol)於吡啶/DCM(1 ml/1 ml)中之溶液中添加丁二酸酐(84 mg，0.843 mmol)，且在室溫下攪拌1小時。接著，減壓濃縮混合物，且藉由RP-HPLC純化殘餘物產生(S)-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-5-(2'-甲氧基-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯。HPLC滯留時間1.29分鐘(條件A)：MS 442.4(M+1)。
實例6：合成(S)-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-5-(2'-甲氧基-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸
向(S)-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-5-(2'-甲氧基-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯中添加1 M NaOH(2 ml)，且在室溫下攪拌2小時。接著，向混合物中添加2 ml 1 M HCl且減壓濃縮。藉由RP-HPLC(H2O(0.1% TFA)/CH3CN)純化所獲得殘餘物產生110 mg白色粉末。HPLC滯留時間0.86分鐘(條件A)：MS 414.1(M+1)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.99-1.06(m,3 H) 1.28-1.48(m,1 H) 1.66-1.84(m,1 H) 2.24-2.39(m,5 H) 2.63-2.75(m,2 H) 3.75-4.02(m,4 H) 6.97-7.04(m,1 H) 7.09(d,J=7.58 Hz,1 H) 7.16-7.22(m,2 H)7.24-7.29(m,1 H)7.29-7.35(m,1 H)7.35-7.41(m,2 H)7.77(d,J=8.59 Hz,1 H)。
中間物1：合成(S)-4-胺基-5-(2'-甲氧基-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯鹽酸鹽
(R)-5-(4-溴-苯基)-4-第三丁氧羰基胺基-2-甲基-戊-2-烯酸乙酯(600 mg，1.455 mmol)、2-甲氧基苯基酸(243 mg，1.601 mmol)及與二氯甲烷錯合之1.1'-[雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)(59.4 mg，0.073 mmol)於甲苯(15 ml)中之混合物以氮氣鼓泡10分鐘，接著添加碳酸鈉溶液(2 M，1.455 ml)。將所得混合物加熱至100℃歷時2小時。冷卻至室溫後，混合物以冰水稀釋且以乙酸乙酯萃取。合併之有機相以鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析法純化所獲得殘餘物產生600 mg淺褐色油狀物。HPLC滯留時間1.49分鐘(條件A)：MS 457.4(M+18)。
接著，向(R)-4-第三丁氧羰基胺基-5-(2'-甲氧基-聯苯-4-基)-2-甲基-戊-2-烯酸乙酯(500 mg，1.138 mmol)於乙醇(15 ml)中之溶液中添加Pt/C(10%，50 mg)，且在室溫下在氫氣下攪拌隔夜。接著，混合物經矽藻土墊過濾，且以乙醇洗滌。濃縮濾液產生471 mg無色油狀物。所獲得材料未經進一步純化即用於下一步驟中。HPLC滯留時間1.53分鐘(條件A)：MS 459.5(M+18)。
接著，向(S)-4-第三丁氧羰基胺基-5-(2'-甲氧基-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯(473 mg，1.017 mmol)於DCM(5 ml)中之溶液中添加含HCl之二噁烷(4 M，1 ml)，且所得混合物在室溫下攪拌2小時。接著，減壓濃縮混合物。所獲得殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟中。HPLC滯留時間1.28分鐘(條件A)：MS 342.4(M+1)。
中間物2：合成(S)-4-胺基-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯鹽酸鹽
使用與針對中間物1所述相同之程序製備中間物2。對於中間物2，使用3-氯苯基酸代替中間物1中所述之2-甲氧基苯基酸。HPLC滯留時間1.59分鐘(條件A)：MS 346.2(M+1)。
可見，本發明化合物適用作中性肽鏈內切酶(EC 3.4.24.11)活性之抑制劑，且因此適用於治療與中性肽鏈內切酶(EC 3.4.24.11)活性有關之疾病及病狀，諸如本文揭示之疾病。
應理解，僅以實例之方式描述本發明且可作出修改同時仍在本發明之範疇及精神內。
以下為本發明之其他實施例：
實施例1.　一種式(I)化合物：
其中：X及X 1 獨立為OH、-O-C1-7烷基、-NRaRb、-NHS(O)2-C1-7烷基或-NHS(O)2-苯甲基，其中Ra及Rb每次出現時獨立為H或C1-7烷基；R 1 為H或C1-6烷基；R 2 每次出現時獨立為C1-6烷氧基、羥基、鹵基、C1-6烷基、氰基或鹵基-C1-6烷基；A 1 為直鏈C1-4伸烷基；R 3 每次出現時獨立為鹵基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基或鹵基-C1-7烷基；或n為1至5之整數；s為0或1至4之整數；或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例2.　如實施例1之化合物，其具有式II：
其中：X及X 1 獨立為OH、-O-C1-7烷基、-NRaRb、-NHS(O)2-C1-7烷基或-NHS(O)2-苯甲基，其中Ra及Rb每次出現時獨立為H或C1-7烷基；R 1 為H或C1-6烷基；R 2 每次出現時獨立為C1-6烷氧基、羥基、鹵基、C1-6烷基、氰基或鹵基-C1-6烷基；A 1 為直鏈C1-4伸烷基；R 3 每次出現時獨立為鹵基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基或鹵基-C1-7烷基；或n為1至5之整數；s為0或1至4之整數；或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例3.如實施例1之化合物，其具有式III：
其中：p為0、1、2、3或4且R2a為鹵基；或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例4.　如實施例1、2或3之化合物，其具有式IV：
其中：p為0、1、2、3或4且R2a為鹵基；或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例5.　如實施例3或4之化合物，其中R2a為氯且p為0，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例6.　如實施例1之化合物，其具有式V：
其中：p為0、1、2、3或4且R2b為C1-6烷氧基；或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例7.　如實施例6之化合物，其中R2b為甲氧基且p為0，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例8.　如前述實施例中任一項之化合物，其中X及X 1 獨立表示OH或O-C1-6烷基；R 1 為H或C1-6烷基；A 1 為CH2-CH2；s為0；其醫藥學上可接受之鹽。
實施例9.　如前述實施例中任一項之化合物，其中R 1 為C1-6烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例10.　一種醫藥組合物，其包含如實施例1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
實施例11.　一種組合，其包含：如實施例1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種選自以下之治療活性劑：HMG-Co-A還原酶抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、鈣離子通道阻斷劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、利尿劑、ApoA-I模擬物、抗糖尿病劑、肥胖減輕劑、醛固酮受體阻斷劑、內皮素受體阻斷劑、醛固酮合成酶抑制劑、CETP抑制劑及5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑。
實施例12.　一種抑制有需要個體中中性肽鏈內切酶EC. 3.4. 24.11.活性之方法，其包含：向該個體投與治療有效量之如實施例1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例13.　一種治療有需要個體中與中性肽鏈內切酶EC. 3.4. 24.11.活性相關之病症或疾病之方法，其包含：向該個體投與治療有效量之如實施例1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例14.　如實施例13之方法，其中該病症或疾病係選自高血壓、頑固性高血壓、肺高血壓、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛症、腎功能不全、腎衰竭、糖尿病腎病變、非糖尿病腎病變、顯影劑引起之腎病變、腎病症候群、絲球體腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病變及末期腎病(ESRD)、內皮細胞功能不良、舒張功能不良、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及心室心律不整、心房微顫(AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定化作用、心肌梗塞(MI)、腎臟纖維化、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭、週期性水腫、梅尼爾氏病、高醛固酮症高鈣尿症、腹水、青光眼、月經異常、早產、子癇先兆、子宮內膜異位症及生殖障礙、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、發炎、白血病、疼痛、癲癇症、情感障礙、抑鬱症、精神病、癡呆、老年意識混亂、肥胖、腸胃障礙、傷口癒合、敗血性休克、胃酸分泌功能不良、高腎素血症、囊腫性纖維化、再狹窄、第2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化及男性及女性性功能障礙。
實施例15.　如實施例1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥物。
實施例16.　一種如實施例1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療需要該治療之個體中與中性肽鏈內切酶EC. 3.4. 24.11.活性有關之病症或疾病。
實施例17.　如實施例16之用途，其中該病症或疾病係選自高血壓、頑固性高血壓、肺高血壓、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛症、腎功能不全、腎衰竭、糖尿病腎病變、非糖尿病腎病變、顯影劑引起之腎病變、腎病症候群、絲球體腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病變及末期腎病(ESRD)、內皮細胞功能不良、舒張功能不良、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及心室心律不整、心房微顫(AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定化作用、心肌梗塞(MI)、腎臟纖維化、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭、週期性水腫、梅尼爾氏病、高醛固酮症、高鈣尿症、腹水、青光眼、月經異常、早產、子癇先兆、子宮內膜異位症及生殖障礙、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、發炎、白血病、疼痛、癲癇症、情感障礙、抑鬱症、精神病、癡呆、老年意識混亂、肥胖、腸胃障礙、傷口癒合、敗血性休克、胃酸分泌功能不良、高腎素血症、囊腫性纖維化、再狹窄、第2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化及男性及女性性功能障礙。

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物， 其中：X及X 1 獨立為OH、-O-C1-7烷基、-NRaRb、-NHS(O)2-C1-7烷基或-NHS(O)2-苯甲基，其中Ra及Rb每次出現時獨立為H或C1-7烷基；R 1 為H或C1-6烷基；R 2 每次出現時獨立為C1-6烷氧基、羥基、鹵基、C1-6烷基、氰基或鹵基-C1-6烷基；A 1 為直鏈C1-4伸烷基；R 3 每次出現時獨立為鹵基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基或鹵基-C1-7烷基；或n為1至5之整數；s為0或1至4之整數；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式II： 其中：X及X 1 獨立為OH、-O-C1-7烷基、-NRaRb、-NHS(O)2-C1-7烷基或-NHS(O)2-苯甲基，其中Ra及Rb每次出現時獨立為H或C1-7烷基；R 1 為H或C1-6烷基；R 2 每次出現時獨立為C1-6烷氧基、羥基、鹵基、C1-6烷基、氰基或鹵基-C1-6烷基；A 1 為直鏈C1-4伸烷基；R 3 每次出現時獨立為鹵基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基或鹵基-C1-7烷基；或n為1至5之整數；s為0或1至4之整數；或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其具有式III： 其中：p為0、1、2、3或4且R2a為鹵基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其具有式IV： 其中：p為0、1、2、3或4且R2a為鹵基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項3或4之化合物，其中R2a為氯且p為0，或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1之化合物，其具有式V： 其中：p為0、1、2、3或4且R2b為C1-6烷氧基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項6之化合物，其中R2b為甲氧基且p為0，或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1至4、6及7中任一項之化合物，其中X及X 1 獨立表示OH或O-C1-6烷基；R 1 為H或C1-6烷基；A 1 為CH2-CH2；s為0；其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1至4、6及7中任一項之化合物，其中R 1 為C1-6烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
  11. 一種組合，其包含：如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種選自以下之治療活性劑：HMG-Co-A還原酶抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、鈣離子通道阻斷劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、利尿劑、ApoA-I模擬物、抗糖尿病劑、肥胖減輕劑、醛固酮受體阻斷劑、內皮素受體阻斷劑、醛固酮合成酶抑制劑、CETP抑制劑及5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑。
  12. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以抑制有需要個體之中性肽鏈內切酶EC. 3.4. 24.11.活性之藥物。
  13. 如請求項1至4、6及7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥物。
  14. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療需要該治療之個體中與中性肽鏈內切酶EC. 3.4. 24.11.活性有關之病症或疾病的藥物。
  15. 如請求項14之用途，其中該病症或疾病係選自高血壓、頑固性高血壓、肺高血壓、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛症、腎功能不全、腎衰竭、糖尿病腎病變、非糖尿病腎病變、顯影劑引起之腎病變、腎病症候群、絲球體腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病變及末期腎病(ESRD)、內皮細胞功能不良、舒張功能不良、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及心室心律不整、心房微顫(AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定化作用、心肌梗塞(MI)、腎臟纖維化、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭、週期性水腫、梅尼爾氏病(Menires disease)、高醛固酮症、高鈣尿症、腹水、青光眼、月經異常、早產、子癇先兆、子宮內膜異位症及生殖障礙、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、發炎、白血病、疼痛、癲癇症、情感障礙、抑鬱症、精神病、癡呆、老年意識混亂、肥胖、腸胃障礙、傷口癒合、敗血性休克、胃酸分泌功能不良、高腎素血症、囊腫性纖維化、再狹窄、第2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化及男性及女性性功能障礙。
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