TW201245218A - Process for the purification of biphephos - Google Patents

Description

201245218 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域]

一卩4憐呼）’簡稱爲聯非弗司（biphephos)(見式丨），之方法

【先前技術】 聯非弗司係配位基，其被廣泛用於過渡金屬催化的反 應。例如，聯非弗司用於烯烴之過渡金屬催化的氫胺基甲 基化反應（E. Petricci. A. Mann, J. Salvadori， Μ. Taddei，Tetrahedron Letters 2 0 0 7,48,8501 -8504) ' 氫氰化 反應（US5449807)、 氫甲醯化反應（US4769498 ， CN 1 986055)、異構化反應（US544〇067)和環烴反應 (US5962744) 〇 聯非弗司通常以3個合成步驟製自市售起始物：藉由 令3-三級丁基-4-羥基大茴香醚以氧化方式反應得到聯芳 201245218 基化合物3,3’-三級丁基-2,2’-二羥基-5,5’-二甲氧基聯苯 而製得主鏈。欲製造側鏈，三氯化磷與2,2’-二羥基聯苯 反應而形成6-氯苯并[d，f][l，3,2]-二氧磷呼（見式2)。最後 ，自前述兩個步驟得到的反應產物在鹼存在下彼此縮合而 製造聯非弗司。

聯非弗司最廣泛用於丙烯形成正丁醛之氫甲醯化反應 。此方法中，丙烯與氫和一氧化碳在作爲觸媒金屬的铑和 作爲配位基的聯非弗司存在下反應》此反應通常使用鋼製 的壓力反應器。這些反應器對微量的氯化氫極敏感，此氯 化氫可在過渡金屬和元素態氫的存在下由氯離子形成。氯 離子存在時，應力破裂腐蝕爲一個威脅，在較有利的情況 中，此造成反應器的過早停工和檢修，但在最嚴重的情況 中，會引發反應器爆裂。 可藉由嫻於此技術者已知的步驟（如吸收床）來抑制氯 離子經由烯烴或合成氣引入。添加觸媒金屬時，建議使用 無氯的物種，如乙基己酸錢或Rh(acac)(CO)2。 由於聯非弗司基本上由PC 13形成，特別試圖要儘量 減少所得聯非弗司中的氯含量。在丙烯的氫甲醯化反應中 ，較高氯含量的關鍵性較低，此由於該方法所須溫度僅發 生聯非弗司的輕微分解反應之故。但是，高碳烯烴的氫甲 -6- 201245218 醯化反應期間內通常須要較高溫度，且這些引發聯非弗司 的加速分解。此意謂在連續操作的氫甲醯化方法中，必須 於之後添加未使用過的聯非弗司以補償聯非弗司的持續分 解。若聯非弗司包含微量氯化物，則此意謂由於實際上未 將氯化物排放至反應器外，所以氯化物會逐漸累積在反應 器中。隨著氯化物含量的提高，造成應力破裂腐蝕的風險 明顯提高。 因此，重要的是，開發可提供氯化物含量低之聯非弗 司之製造和純化聯非弗司的方法。氯化物含量可簡單地藉 分析方法，例如經由含水滴定，進行。最常用的方法係測 定氯總含量，其除了氯化物以外，亦包含以其他方式結合 的氯。因爲無法排除以其他方式結合的氯化物對反應器所 造成的傷害，所以著眼於氯總含量亦有幫助。但是，在計 算總氯含量的限制値時，氯化物部分仍爲具有決定性。備 用的聯非弗司的氯總含量應低於2000，較佳低於1 000, 特別佳低於500和極特別佳低於100 ppm。在以工業規模 進行的方法中，在此範圍內的氯總含量，可控制反應器中 之應力破裂腐蝕的風險。 測定氯總含量的一個適當方法係Wickbold之燃燒法 ;試樣根據DIN 51408製造且藉根據DIN EN ISO 10304 的離子層析術測定。 在類似的論文中，開發出花費有效且技術上易於實行 之合成聯非弗司的方法，其中3,3’-三級丁基-2,2’-二羥 基-5,5’-二甲氧基聯苯與6-氯二苯并[d,f][l，3,2]二鸣磷呼 201245218 在包含乙腈的溶劑混合物中反應。此處，可以高產率得到 氯含量低於5000 ppm的聯非弗司。 希望藉後續處理進一步降低此已低的氯含量。 由 J. Am. Chem. Soc. 1 993，1 1 5,2066-2068 已經知道 可自乙腈再結晶出聯非弗司。但是，本發明者訝異地發現 ，即使微量殘留的乙腈也會對聯非弗司的儲存安定性造成 明顯的負面影響（請見實例3)。 因此，本發明的目的係開發純化法，其中氯含量高於 1 000 ppm至5000 ppm的聯非弗司可被降至氯含量低於 500 ppm，較佳低於250 ppm且特別佳低於100 ppm，並 得到儲存安定，特別是無乙腈，的聯非弗司。所述氯含量 係氯總含量。 【發明內容】 藉純化聯非弗司之方法達到此目的，其特徵在於該聯 非弗司以選自乙酸乙酯、大茴香醚、鄰-二甲苯、甲苯、 丙酮、2-丙醇和C5-C 10-烷之溶劑或其混合物或以包含這 些溶劑中之一或多者之溶劑混合物洗出，和/或自此溶劑 或溶劑混合物再結晶。C5-C10-烷特別係戊烷、己烷、庚 烷、辛烷、壬烷和癸烷。此烷較佳爲正庚烷。較佳地，聯 非弗司自選自乙酸乙酯、大茴香醚、鄰-二甲苯、甲苯、 丙酮、2-丙醇和C5-C10-烷或其混合物之溶劑再結晶。 【實施方式】 -8- 201245218 “洗出”含括聯非弗司於溶劑或溶劑混合物中之懸浮液 (且可能部分溶解）及後續自溶劑或溶劑混合物移出聯非弗 司 ° “再結晶”含括溶於溶劑或溶劑混合物中及之後自此溶 劑或溶劑混合物沉澱或結晶出聯非弗司。因此，形成晶體 輪廓分明的聯非弗司並無絕對必要性。自過飽和溶液沉澱 聯非弗司亦可視爲再結晶。 根據本發明之方法之特別佳的具體實施例中，此溶劑 或溶劑混合物無乙腈。 應瞭解此處的“溶劑”僅是指確實作爲溶劑的物質，即 ，於2 3 °C爲液體且可自彼進行再結晶的化合物。因此， 此溶劑，例如，不包括於純化之前仍以殘渣形式存在於聯 非弗司中的乙腈或鹼（如吡啶）。 據此，“無乙腈”是指所用溶劑不含乙腈。因此，在純 化之前存在於聯非弗司中的任何乙腈殘渣無害於有或無乙 腈的溶劑或溶劑混合物之建構。特別地，在實驗室條件下 ，乙酸乙酯、甲苯、二甲苯（如鄰·二甲苯）、C5至C10-烷 和丙酮可以無乙腈方式得到。由於這些溶劑的沸點與乙腈 的沸點有足夠的差異，所以可藉蒸餾定性分離。但是，在 工業法中，通常回收溶劑，意謂微量乙腈會經由循環物累 積在溶劑中，且這些微量物對聯非弗司的儲存安定性造成 負面影響。最後爲經濟問題、能忍受溶劑之乙腈含量的程 度、自溶劑消除乙腈的對策、和/或所能接受的儲存安定 性損失。本發明內容中，在優先考慮經濟的情況下，令溶 201245218 劑中的乙腈含量最小化：理想上，其無乙腈。因此，本發 明的較佳實施例係提供儘可能無乙腈的溶劑，特別藉蒸餾 自溶劑移出乙腈。 根據本發明之方法的較佳具體實施例中，聯非弗司溶 化（較佳於加熱時）於溶劑或溶劑混合物中，藉過濾移出不 溶的成分（較佳於溫度至高1 3 0 °c )，及該聯非弗司經由冷 卻該溶劑或溶劑混合物而沉澱或結晶。任意地，藉由添加 C5-C10 -烷（如戊烷、己烷、庚烷、正庚烷、辛烷、壬烷或 癸烷）’可進一步沈澱或結晶出聯非弗司。 待純化的聯非弗司之溶解基本上藉由加熱較佳地無乙 腈溶劑或溶劑混合物的方式進行。之後，其可冷卻至室溫 或更低溫度。根據本發明之方法之特別佳的具體實施例中 ，溶有聯非弗司的溶劑或溶劑混合物的溫度超過5 0 °C。 之後，較佳地藉熱過濾移出不溶成分。 根據本發明之方法之特別佳的具體實施例中，此聯非 弗司在再結晶之前的氯總含量至高5000 ppm或更高，較 佳地至高4000 ppm，更佳地至高3000 ppm，且特別佳地 至高20 0 0 ppm。而於再結晶之後，得到氯總含量低於500 ppm，較佳低於25 0 ppm，更佳低於100 ppm，且特別佳 低於5 0 ppm之低氯的聯非弗司。此外，根據本發明得到 之低氯的聯非弗司無乙腈且儲存安定。當藉根據 Wickbold之燃燒法測定氯總含量時，樣品製備係根據 DIN 5 1 40 8，而測定係根據DIN EN ISO 1 03 04(藉離子層 析術）。 -10- 201245218 因此，根據本發明之純化法得以提供氯/氯化物含量 極低的聯非弗司。此外，相較於使用乙腈的情況，其可以 明顯較少量的溶劑操作（請參考實例4)。 根據本發明之方法之特別佳的具體實施例中，聯非弗 司自包含至高20重量％正庚烷和至少50重量％鄰-二甲苯 的溶劑混合物再結晶。任意地，添加其他正庚烷，可提高 回收的聯非弗司產率。根據亦佳的替代情況，聯非弗司可 自包含至高10重量％正庚烷和至少90重量％乙酸乙酯的 溶劑混合物再結晶。 進行再結晶之後，可分離出聯非弗司。此基本上藉濾 出和，任意地，濾出的聯非弗司之乾燥，進行。 本發明進一步提供一種乙酸乙酯、大茴香醚、鄰-二 甲苯、甲苯、丙酮、2-丙醇和C5-C10-烷之溶劑或其混合 物在藉洗出和/或再結晶而純化聯非弗司之方法中作爲溶 劑或作爲溶劑混合物之構份之用途。C5_C 10-烷特別是戊 烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷和癸烷。此烷較佳爲正庚烷 實例 實例1 :聯非弗司之製造 在2 5 0毫升schlenk瓶中之在110毫升乙腈（Fluka)中 的 17·5 克（0.063 莫耳）氯化次憐酸酯（phosphorochloridite) ，根據DE-A102008043584製造，作爲初進料置於套手工 作箱中。此外，根據EP3 5 965製造10.4克（0.02 8莫耳） -11 - 201245218 3,3’-二級丁基·2,2’·二羥基-5,5’ -二甲氧基聯苯。此溶於 17毫升（16.4克’ 0.204莫耳）吡啶中並倒入1〇〇毫升滴液 漏斗中。該漏斗置於schlenk瓶上。自套手工作箱移出此 設備，Schlenk瓶冷卻至- lot。之後，在2.5小時期間內 ’緩慢地逐滴添加此聯酚/吡啶溶液，固體於此期間內沈 殿。完全添加之後’混合物持續於_1(TC攪拌隔夜。之後 ’以G3保護性氣體玻璃料濾出固體。之後，此固體在玻 璃料上在30毫升乙腈中淤漿化且之後再度過濾。無色固 體於1 〇·1毫巴乾燥1 6小時，之後分析。所得聯非弗司的 量是19.92克（理論値的87.3%)。其氯總含量爲2500 口卩111(+1〇〇?0111)(分析方法：根據^〇1^〇1£1之燃燒法）。 實例2 :聯非弗司之再結晶 11.97克實例1中製得的聯非弗司懸浮於63.6毫升 鄰-二甲苯（Acros)和7·4毫升正庚烷（Aldrich)中並加熱至 1 〇〇 °C。之後，此熱溶液濾經G3保護性氣體玻璃料，得 到透明溶液。之後添加35毫升正庚烷且此混合物冷卻隔 夜，固體於此期間內沉澱出來。藉由另添加70毫升正庚 烷而使沈澱完全，在G3保護性氣體玻璃料上濾出所得固 體。此物質於10’1毫巴乾燥16小時並分析。得到10.41 克經再結晶的聯非弗司。物質損失爲13%。根據 Wickbold，硏究此物質的氯總含量。得知氯總含量爲35 毫克/公斤（+ 5毫克/公斤），相當於35 ppm。 -12- 201245218 實例3 :包含殘留溶劑的聯非弗司之儲存安定性 1 2克根據實例1製造並根據實例2再結晶的聯非弗 司在硏缽中均化並分成4份（每份3克），各者置於1 〇〇毫 升具有2公分磁攪拌棒之相同設計的Schlenk槽中。之後 ，此Schlenk槽抽真空至10·1毫巴並充滿氬氣。 之後，各者中，製得100毫升的下列溶劑（混合物）： a)乙酸乙酯（Aqura)，b)乙腈（Promochem)，c)大茴香酸/ 庚烷（3/2)(大茴香醚：Sigma-Aldrich，庚烷：Sigma-Aldrich)，d)鄰·二甲苯 / 庚烷（3/2)(鄰-二甲苯：Sigma-Aldrich，庚院：Sigma-Aldrich)。 以下列方式使所有溶劑（混合物）呈惰性：各者中，氬 氣經由具有玻璃料的玻璃管於過壓200毫巴餵入特別溶劑 (混合物）中達30分鐘。 之後，各者中，50毫升前述溶劑（混合物）之一加至4 個聯非弗司樣品之一中。使用磁攪拌器，每一樣品於23 °C於1 100 rpm攪拌30分鐘。之後，各者中，使聯非弗司 沉積30分鐘且上層清液在保護性氣體下傾析。各者的殘 渣在ltT1毫巴真空、23°C下乾燥70小時，以使殘留溶劑 維持最低。之後樣品在各Schlenk槽中儲存於空氣中，其 彼此並排朝上於燒杯中並藉高效液體層析術（HPLC)硏究 聯非弗司的分解情況。用於此目的，各者取得4.5克聯非 弗司，溶於1毫升在氬氣下於鉀/二苯基酮上蒸餾的四氫 呋喃中，並藉HPLC分析（見圖1 :聯非弗司的HPLC分析 -13- 201245218 由圖1可看出’雖然所有的樣品以相同方式製得且藉 由抽真空數日而將殘留溶劑含量降至最低，攪入乙腈中的 樣品的儲存安定性明顯低於攪入其他溶劑（混合物）的樣品 實例4 :聯非弗司之再結晶（非根據本發明） 10克聯非弗司在200毫升乙腈（Fluka)中在氬氣下在 配備迴流冷凝管和滴液漏斗的Schlenk瓶中淤漿化。之後 ，此混合物在油浴中加熱至沸騰。未觀察到明顯溶解情況 。之後，緩慢地逐滴添加額外的乙腈。逐滴添加260毫升 乙腈（乙腈總量爲460毫升）之後，達到完全溶化。冷卻之 後’聯非弗司再度緩慢地沈澱。發現大量聯非弗司自乙腈 再結晶，此在經濟上和生態上與溶劑量無關。 實例5 :聯非弗司之再結晶 100克實例1中製得的聯非弗司懸浮於500克乙酸乙 酯中。之後，此混合物加熱至沸騰。添加1克活性碳，此 熱混合物濾經G3玻璃料。之後令母液冷卻至室溫，聯非 弗司於此期間內沉澱出來。此以另一G3玻璃料濾出並以 5 〇毫升乙酸乙酯進行後清洗。之後，所得的聯非弗司在 真空乾燥箱中乾燥。得到75克氯總含量<1〇〇 PPm的聯非 弗司。 實例6和7 :聯非弗司之再結晶 -14- 201245218 如實例5，但使用的過濾助劑爲2克矽藻土（實例6) 或2克棉（實例6)，以其代替1克活性碳。其結果與實例 5的結果相同。 實例8 : 2克實例1中製得的聯非弗司懸浮於1 5毫升2-丙醇 中並於室溫攪拌1 5分鐘。之後，此固體在G3保護性氣 體玻璃料上濾出並以1 5毫升2-丙醇清洗。無色固體於 10·1毫巴乾燥16小時且之後分析。得到1.64克氯總含量 爲77 Ppm的聯非弗司。 實例9 : 3克實例1中製得的聯非弗司懸浮於1 8毫升丙醇中 並於室溫攪拌30分鐘。之後，此固體在G 3保護性氣體 玻璃料上濾出並以9毫升丙嗣清洗。無色固體於ι〇·ι毫 巴乾燥16小時且之後分析。得到2.2克氯總含量爲240 ppm的聯非弗司。 實例1 〇 :聯非弗司之再結晶 5 〇克實例1中製得的聯非弗司懸浮於2 5 0克乙酸乙 酯中。之後，此混合物加熱至沸騰。添加1克活性碳，此 熱混合物濾經G 3玻璃料。之後，添加2 0克正庚烷且令 母液冷卻至室溫，聯非弗司於此期間內沉澱出來。此以另 —G3玻璃料濾出並以50毫升乙酸乙酯進行後清洗。之 -15- 201245218 後，所得的聯非弗司在真空乾燥箱中乾燥。得到4 1克氯 總含量62 ppm的聯非弗司。 【圖式簡單說明】 圖1出示具殘留溶劑的聯非弗司之安定性。 -16-

Claims (1)

1. 201245218 七、申請專利範圍： [—種純化聯非弗司（biphephos)之方法，其特徵在 於以選自乙酸乙酯、大茴香醚、鄰-二甲苯、甲苯、丙酮 、2-丙醇和C5-C10-烷之溶劑或其混合物或以包含這些溶 劑中之一或多者之溶劑混合物洗出聯非弗司，和/或自此 溶劑或溶劑混合物再結晶。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中該溶劑或溶 劑混合物不含乙腈。 3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中藉由自該溶 劑或溶劑混合物移除乙腈，特別是藉蒸餾移除乙腈。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其 中將該聯非弗司溶於該溶劑或溶劑混合物中，藉過濾移除 不溶的構份及之後藉由冷卻該溶劑或溶劑混合物而使得聯 非弗司沉澱出來或結晶出來，任意地，藉由添加C5-C10-烷而進一步使得聯非弗司沉澱出來或結晶出來。 5 ·如申請專利範圍第4項之方法，其中該溶有聯非 弗司的溶劑或溶劑混合物的溫度超過5 0 °C並藉熱過濾移 除不溶的構份。 6·如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其 中該聯非弗司於再結晶之前的總氯含量至高5 00 0 ppm或 更高，較佳至高4000 ppm，更佳至高3000 ppm，且特別 佳至高2000 ppm，而於再結晶之後的總氯含量低於500 p p m，較佳低於2 5 0 p p m，更佳低於1 0 0 p p m，且特別佳 低於5 0 p p m。 -17- 201245218 7·如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其 中該聯非弗司自包含至高20重量％正庚烷和至少5〇重量 °/。鄰-二甲苯的溶劑混合物再結晶。 8 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其 中該聯非弗司自包含至高10重量％正庚烷和至少90重量 %乙酸乙酯的溶劑混合物再結晶。 9. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其 中於再結晶之後，分離出聯非弗司，較佳藉濾出分離及， 任意地，乾燥該聯非弗司。 10. —種乙酸乙酯、大茴香醚 '鄰-二甲苯、甲苯、 丙酮、2 -丙醇和C5-C10 -烷或其混合物在藉洗出和/或再 結晶而純化聯非弗司之方法中作爲溶劑或作爲溶劑混合物 之構份之用途。 -18-