TW201244714A - PARP inhibitors for the treatment of CIPN - Google Patents

Description

201244714 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於PARP抑制劑於治療及/或預防化學治療所 引起之周邊神經病變（CIPN)的用途。 【先前技術】 化學治療所引起之周邊神經病變（CIPN)為諸多化學治療 劑之可致殘副作用。症狀為感覺或感覺及運動之組合，及 包括麻木、激動、如坐針範、灼燒、减少或改變感覺、手 足痛感靈敏度增加及/或運動肌無力。（Hausheer F.H.等 人，Semin Oncol 2006 33:15-49)。CIPN可為急性或持久性 且可導致曰常功能及生活品質受損。（Postma T.J.等人， European Journal of Cancer 2005 41:1135-1139)。 CIPN係與化學治療劑（諸如鉑基藥物、長春花屬生物鹼 及紫杉烷類）有關及常為此類藥物的劑量限制性副作用。 (Hausheer F.H.等人，Semin Oncol 2006 33:15-49)。CIPN 之發病率極具可變性及可取決於諸多因素，包括劑量、累 積劑量、化學治療持續期、與其他化學治療劑之組合療法 以及年齡及高風險預存在病症（例如糖尿病）之存在。（Wolf S.等人，European Journal of Cancer 2008 44:1507-1515 ; Nurgalieva Z.等人，American Journal of Therapeutics 2010 17:148-158 ; Hausheer F.H·等人，Semin Oncol 2006 33:15-49)。例如，在卡鉑標籤上所記錄之CIPN之發病率位於6% 至42%之範圍内，及在紫杉醇標籤上所記錄之CIPN之發病 率位於42%至79%之範圍内。 163594.doc 201244714 缺乏預防CIPN或治療確定cipn的有效策略。當前，標 準療法由以下組成：減少與有毒物質的接觸，接著症狀性 療法及支持性療法，例如針對疼痛及其他症狀之三環抗憂 鬱藥、抗驚厥藥、類鴉片或NSAID。（Kaley，T.J.等人，

British Journal of Haematology 2009 145:3-13)。因此， CIPN之發展可導致劑量改變及中斷、延遲或甚至完全停止 化學治療’有害地影響惡性疾病之治療及患者結果。 仍需要治療、預防治療及/或減輕CIPN及其症狀之有效 方法。此外，仍需要治療、預防治療及/或減輕CIpN及其 症狀而不干擾化學治療之抗腫瘤作用的有效方法。 【發明内容】 本發明係關於一種治療個體之化學治療所引起之周邊神 經病變的方法，其包括投與該個體有效量之式⑴之化合 物·

(I) 或其醫樂上可接受的鹽或其溶劑化物，其中

Ri、R2及R3獨立地選自由以下組成之群：氫、稀基、院 氧基、烷氧基羰基、烷基、炔基、氰基、齒代烷氧基、鹵 代烧基、齒素、經基、羥烷基、硝基、nRaRb、及 (NRARB)幾基； A為含有1或2個氮原子及視需要1個硫原子或氧原子之非 163594.doc 201244714 芳香族4、5、6、7、或8員環，其中該非芳香族環視需要 經選自由以下組成之群的1、2或3個取代基取代：稀基、 烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷 基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、 * 鹵代烧氧基、齒代烧基、鹵素'雜環、雜環烧基、雜芳 基、雜芳基烷基、羥基、羥烷基、硝基、NRCRD、 (NRCRD)烷基、（NRCRD)羰基、（NRCRD)羰基烷基、 (NRCRD)磺醯基及側氧基；及 RA、RB、Rc及RD獨立地選自由氫、烷基及烷基羰基組 成之群。 本發明係關於一種預防性治療個體之化學治療所引起之 周邊神經病變的方法’其包括投與該個體有效量之式⑴之 -化合-物〇· . _ 本發明係關於一種減輕化學治療劑之神經毒性影響之方 法’其包括投與個體有效量之式⑴之化合物。 本發明係關於一種治療個體之化學治療所引起之神經病 變疼痛的方法，其包括投與該個體有效量之式⑴之化合 物。 • 【實施方式】 . 定義 除非文中另有定義，否則與本發明有關所用之科學及技 術術語應具有一般技術者通常理解的含義。術語之含義及 範圍應當清晰，然而，在存在任何潛在不明確的情形下， 文中所提供之定義優於任何詞典或外在的定義。在本申請 163594.doc 201244714 案令，除非另有說明，否則使用之「或」表示「及/ 或」。而且，使用之術語「包括」以及其他形式並非限 制。就本專利申請案（包括申請專利範圍）中使用之詞語 「含有」而言，中請者注明除非文中另有要求，否則該類 詞語係在將其理解為併入性而非排他性的基礎上及清晰理 解上而使用’及申請者旨在於理解包括如下申請專利範圍 之本專利申明案上如此解釋每一個該類詞語。在本發明之 任何取代基或化合物中或文中之任何其他化學式中出現不 止一次的變型，其在各種情形下的定義係與其各其他情形 下之定義獨立。 文中所用之術語「婦基」表示含有2至1〇個碳原子及含 有至少一個由除去兩個氫形成之碳碳雙鍵的直鏈或支鏈 煙。稀基之代表性實例包括但不限於乙烯基、2丙稀基、 2·甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4·戊烯基、5_己烯基、2_庚 烯基、2-甲基-1·庚烯基及3-癸烯基。 文中所用之術語「烷氧基」表示經由氧原子鍵連至母分 子部份之如文中所定義之烷基。烷氧基之代表性實例包括 但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、 第三丁氧基、戊氧基及己氧基。 文中所用之術語「炫氧基烧基」表示經由如文中所定義 之烷基鍵連至母分子部份之如文中所定義之至少一個烷氧 基。烷氧基烷基之代表性實例包括但不限於第三丁氧基曱 基、2-乙氧基乙基、2-曱氧基乙基及曱氧基甲基。 文中所用之術語「炫<氧基幾基」表示經由如文中所定義 163594.doc 201244714 之幾基鍵連至母分子部份之如文中所定義之烷氧基。烷氧 基羰基之代表性實例包括但不限於甲氧基羰基、乙氧基羰 基及第三丁氧基羰基。 文中所用之術§#「烧氧基幾基烧基」表示經由文中所定 義之烧基鍵連至母分子部份的如文中所定義之烧氧基羰 基。 文中所用之術語「烷基」表示含有丨至10個碳原子之直 連或支鏈烴。烷基之代表性實例包括但不限於曱基、乙 基、正丙基'異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三 丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3_曱基己基、 2,2 - —曱基戊基、2，3 -二甲基戊基、正庚基、正辛基、正 壬基及正癸基。 文中所用之術語「烷.基羰基」表示經由如文.中所定義之 幾基鍵連至母分子部份的如文中所定義之院基。炫>基獄基 之代表性實例包括但不限於乙醯基、丨·氧丙基、2,2-二甲 基-1-氧丙基、1-氧丁基及1_氧戊基。 文中所用之術語「烷基羰氧基」表示經由氧原子鍵連至 母分子部份的如文中所定義之烷基羰基。烷基羰氧基之代 表性實例包括但不限於乙醯氧基、乙基羰氧基及第三丁基 羰氧基。 文中所用之術語「烷硫基」表示經由硫原子鍵連至母分 子部份的如文中所定義之烷基。烷硫基之代表性實例包括 但不限於曱硫基、乙硫基、第三丁硫基及己硫基。 文中所用之術語「烷硫基烷基」表示經由烷基鍵連至母 163594.doc 201244714 分子部份的如文中所定義之烷硫基。烷硫基烷基之代表性 實例包括但不限於甲硫基曱基及2·(乙硫基）乙基。 文中所用之術語「炔基」表示含有2至1〇個碳原子及含 有至少一個碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。炔基的代表性實 例包括但不限於乙炔基、丨·丙炔基、2_丙炔基、3 丁炔 基、2-戊炔基及1-丁炔基。 文中所用之術語「芳基」表示苯基或萘基。 本發明之芳基可視需要獨立地經選自由以下組成之群的 1、2、3、4或5個取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷 基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷硫 基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、曱醯基、函代烷 氧基、鹵代烷基、齒素、羥基、羥基烷基、巯基、硝 基、-NR^Rf及（NReRf)幾基。 文中所用之術語「芳烧基」表示經由如文中所定義之院 基鍵連至母分子部份的如文中所定義之芳基。芳烷基之代 表性實例包括但不限於苯曱基、2·苯基乙基、3_苯基丙 基、1-曱基-3-苯基丙基及2-萘-2-基乙基。 文中所用之術語「羰基」表示-C(〇)·基。 文中所用之術語「羧基」表示-C〇2H基。 文中所用之術語「氰基」表示-CN基。 文中所用之術語「環烧基」表示含有3至8個碳之飽和環 狀煙基’環燒基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、環庚基及環辛基。 本發明之環烷基視需要經選自如下之1、2、3或4個取代 163594.doc 201244714 t 基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷 基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔 基、羧基、氰基、曱醯基、齒代烷氧基、函代烷基、鹵 素、羥基、羥基烷基、巯基、側氧基、-NReRf及（NReRf) 羰基。 文中所用之術語「環烷基烷基」表示經由如文中所定義 之烷基鍵連至母分子部份的如文中所定義之環烷基。環烷 基烷基之代表性實例包括但不限於環丙基甲基、2_環丁基 乙基、環戊基曱基、環己基甲基及4-環庚基丁基。 文中所用之術語「甲酿基」表示{(◎阳基。 文中所用之術語「鹵代」或「齒素」表示_C1、_Br、d 或-F。 文中所·用之術語「-函代烷氧基」表示經由如文中所定義 之烷氧基鍵連至母分子部份的如文中所定義之函素。_代 烷氧基之代表性實例包括但不限於氣甲氧基、2_氟乙氧 基、三氟甲氧基及五氟乙氧基。 文中所用之術6吾「_代烧基」表示經由如文中所定義之 烧基鍵連至母分子部份的如文中所定義之_素。自代烧基 之代表性實例包括但不限於氯甲基、乙基、三氣曱 基、五氟乙基及2·氣_3·氟戊基。 —t斤用之術雜芳基」表示單環雜芳基環或雙環雜 "土 f單環雜芳基環為5或6員環。$員環具有兩個雙鍵 及含有選自由N、〇、s组忐夕被 成之群之1、2、3或4個雜原子。 6員環具有三個雙鍵及合 又騍夂s有選自*N、〇、s組成之群之卜 163594.doc 201244714 2、3或4個雜原子。雙環雜芳基環係由_員雜芳基環與 苯基稠合或5或6員雜芳基環與另一 5或6員雜芳基環稠合所 組成。在雜芳基内所包含之氮雜原子可視需要氧化成氮氧 化物。雜芳基可經由雜芳基内所包含的任何碳原子鍵連至 母分子部份，同時保持適當化學價。雜芳基之代表性實例 包括但不限於苯并嘆吩基、苯并嚼二唾基、嗜録、咬喃 并吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、異噁唑 基、異㈣基、異嗟唾基、萘咬基…惡二。坐基…惡唾基、 吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、ν· 氧化吡啶鏽、喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩 并。比啶基、噻吩基、三唑基及三嗪基。 本發明之雜芳基係經獨立地選自如下之〇、i、2、3或4 個取代基取代：稀基、絲基、絲基院基、炫氧基幾 基、烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷硫基、烷硫基烷 基、炔基、羧基、氰基、甲醯基、齒代烷氧基、函代烷 基、_素、羥基、羥基烷基、巯基、硝基、_NReRf及 (NReRf)幾基。 文中所用之術語「雜芳基烷基」表示經由如文中所定義 之烷基鍵連至母分子部份的如文中所定義之雜芳基。雜芳 基烷基之代表性實例包括但不限於吡啶基甲基。 文中所用之術語「雜環」或「雜環狀」表示單環或雙環 雜環。單環雜環係由含有獨立地選自〇、N及S之至少一個 雜原子之3、4、5、6、7或8員環組成^ 3或4員環含有1個 選自包括0、N及S組成之群的雜原子。5員環含有〇或1個 -!〇. 163594.doc 201244714 雙鍵及1、2或3個選自由〇、組成之群的雜原子。6或 7員環含有〇、！或2個雙鍵及丄、2或3個選自由〇、n及s組 成，群的雜原子。雙環雜環係由單環雜環與㈣基稍合或 或單環雜環與苯基稍合或單環雜環與另—單環雜環稍合組 成。雜環㈣雜環+所包含的任何碳或氮原子料至母分 子部份，同時保持適當化學[料之代表性實例包括1 不限於氮雜環丁基、氮雜環庚烧基、氮雜環丙基、二氣雜 環庚烧基、丨，3-二氧雜環己基、1，3-二氧戊環基、丨，3_二硫 雜環戊基、1，3_: °塞院基ϋ琳基、_ °坐。定基、異售吐 琳基、異嗟嗤咬基、異鳴、唾琳基、異嚼唾咬基、嗎啉基、 噁二唑啉基、噁二唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、哌嗪 基、哌啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶 基四氫°夫喃基、四氫°比畴基、四氫〇塞吩基_、嗟二唑嘛 基、噻二唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、硫代嗎啉基、 1，1-二氧離子基硫代嗎啉基（硫代嗎啉砜）、硫代吼喃基及 三噻烷基。 本發明之雜環可經獨立地選自如下之0、1、2或3個取代 基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷 基、烧基羰基、烷基羰氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔 基、叛基、氰基、曱醯基、齒代烷氧基、函代烷基、鹵 素、經基、羥基烷基、巯基、硝基、_NReRfA(NReRf)羰 基。 文中所用之術語「雜環烧基」表示經由如文中所定義之 烧基鍵連至母分子部份的如文中所定義之雜環。 163594.doc -11 - 201244714 文中所用之術語「羥基」表示-OH基》 文中所用之術語「羥基烷基」表示經由如文中所定義之 烧基鍵連至母分子部份的如文中所定義之經基。經基烧基 之代表性實例包括但不限於羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥 基丙基、2,3-二羥基戊基及2-已基-4·羥基庚基。 文中所用之術語「酼基」表示-SH基。 文中所用之術語「硝基」表示-N〇2基。 文中所用之術語「非芳香族」意指4員非芳香族環含有〇 個雙鍵，5員非芳香族環含有〇或1個雙鍵，6、7或8員非芳 香族環含有〇、1或2個雙鍵。 文中所用之術語「NRARB」表示經由氮原子鍵連至母分 子部份的兩個基團、及RB ^、及RB各獨立地為氫、烷基 及烷基羰基。NRARB之代表性實例包括但不限於胺基、甲 基胺基、乙醯基胺基及乙醯基甲基胺基。 文中所用之術語「（NRARB)叛基」表示經由如文中所定 義之幾基鍵連至母分子部份的如文中所定義之NRARB基 團。（nrarb)羰基之代表性實例包括但不限於胺基叛基、 (甲基胺基）幾基、（二曱基胺基）幾基及（乙基曱基胺基）幾 基。 文中所用之術語「NRCRD」表示經由氮原子鍵連至母分 子部份的兩個基團Rc及RD。Rc&Rd各獨立地為氫、烷基 及烧基羰基。nrcrd之代表性實例包括但不限於胺基、甲 基胺基、乙醢基胺基及乙酿基甲基胺基。 文中所用之術語「（nrcrd)羰基」表示經由如文中所定 163594.doc ]2 201244714 義之羰基鍵連至母分子部份的如文中所定義之nrcrd基 團》(NRCRD)羰基之代表性實例包括但不限於胺基羰基、 (甲基胺基）羰基、（二甲基胺基）羰基及（乙基甲基胺基）羰 基。 文中所用之術s吾「（NRcRd)幾·基院基」表示經由如文中 所定義之烷基鍵連至母分子部份的如文中所定義之 (nrcrd)羰基。 文中所用之術§吾「（NRcRd)績酿基」表示經由如文中所 定義之磺酿基鍵連至母分子部份的如文中所定義之Nrcrd 基團。（NRcRd)續醯基之代表性實例包括但不限於胺基續 醯基、（曱基胺基）磺醯基、（二甲基胺基）磺醯基及（乙基曱 基胺基）續酿基。 文中所用之術語.「nrerf」表示經由氮原子鍵連至母分 子部份的兩個基團以及rf〇 1^及Rf各獨立地為氫、烷基及 烧基羰基。NRERF之代表性實例包括但不限於胺基、甲基 胺基、乙醯基胺基及乙醯基甲基胺基。 文中所用之術語「（NRERF)叛基」表示經由如文中所定 義之幾基鍵連至母分子部份的如文中所定義之NRERF基 團。（NRERF)羰基之代表性實例包括但不限於胺基羰基、 (甲基胺基）羰基、（二甲基胺基）羰基及（乙基甲基胺基）羰 基。 文中所用之術5吾「側氧基」表示=〇基團。 術語「治療」表示一種減緩或消除疾病及/或其伴隨症 狀之方法。 163594.doc -13· 201244714 「醫藥上可接受的」意扣載體稀釋劑或賦形劑必須與其 他調配物成分相容及對其接受者無害。 化合物之「溶劑化物」表示溶質（化合物）及溶劑之分子 複合物。 「個體」在文中定義為包括動物諸如哺乳動物，其包括 但不限於靈長類動物（例如人）、牛、綿羊、山羊、馬、 狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在較佳實施例中，該個體為 人。 文中所用之「化學治療劑」或「抗贅生性藥物」表示— 種可以醫藥上有效量減少、預防及/或延遲轉移灶或瘤之 生長，或藉由壞死或細胞凋亡直接殺死贅生性細胞，以減 少、預防及/或延遲患有贅生性疾病之個體之轉移灶或瘤 之生長。 「化學治療」表示利用化學治療劑或抗贅生性藥物之治 療。 就式（I)之化合物或組合物而言之「有效量」或「醫藥上 有效量」表示用量足以在個體中引起所需之生物、藥理或 治療結果。 「化學治療所引起之周邊神經病變」為由化學治療劑對 周邊神經系統之直接損害所導致的毒性神經病變。（：11>\可 為急性或慢性。CIPN可為感覺、運動、自主或該三類之任 何混合。 神經毒性影響」及「神經毒性」表示改變神經系 正常活動的有毒物質。 163594.doc 201244714 「神經病變性疼痛」為由周邊或中樞神經系統障礙所引 起之難治療的疼痛。 本發明提供一種治療個體之化學治療所引起之周邊神經 病變的方法，其包括投與該個體治療有效量之式（I)之化合 物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。 在另一態樣中，本發明提供一種預防性治療個體之化學 治療所引起之周邊神經病變的方法，其包括投與該個體治 療有效量之式（I)之化合物。 在另一態樣中，本發明提供一種減輕化學治療所引起之 神經毒性影響的方法，其包括投與個體治療有效量之式（I) 之化合物。 在再一態樣中，本發明提供一種個體之化學治療所引起 之神經病變疼痛的方法，其包括投與該個體治療有效量之 式（I)之化合物。 式⑴之化合物為聚（ADP核糖）聚合酶（PARP)之抑制劑及 此前已經敘述於WO 2006-1 10816中。聚（ADP核糖）聚合酶 在促進DNA修復、控制RNA轉錄、調節細胞死亡及調節免 疫反應中起必要的作用。該類作用使得PARP抑制劑成為 大範圍疾病之目標。（Virag L.等人，Pharmacol. Rev. 2002 54(3):375-429)。在各種臨床前期癌症模型及人臨床試驗 中，PARP抑制劑已顯示，藉由增加癌細胞之凋亡、限制 腫瘤生長、降低轉移及延長腫瘤攜帶個體之存活期，加強 放射及化學治療。（WO 2007-084532 ; Donawho C.K.等 人，Clin Cancer Res 2007 13(9):2728-37 ; Kummar S.等 163594.doc -15- 201244714 人 ’ J Clin Oncol. 2009 27(16):2705-1 1)。 在一個實施例中，本發明提供式（I)之化合物，

(I) 或其醫藥上可接受的鹽或其溶劑化物，其中

Ri、R·2及R3獨立地選自由以下組成之群：氫、稀基、院 氧基、烷氧基羰基、烷基、炔基、氰基、齒代烷氧基、鹵 代烧基、素、羥基、羥基烷基、硝基、NRaRb及 (NRARB)羰基； A為含有1或2個氮原子及視需要1個硫原子或氧原子之非 芳香族4、5、6、7或8員環，其中該非芳香族環視需要經 選自由以下組成之群的1、2或3個取代基取代：烯基、院 氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷 基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、 鹵代烷氧基、函代烷基、齒素、雜環、雜環烷基、雜芳 基、雜芳基烧基、羥基、羥基烷基、硝基、Nrcrd、 (nrcrd)烧基、（NRcRd)羰基、（NRcRd)羰基烷基、 (NRCRD)續醯基及側氧基；及

Ra、RB、Rc及Rd獨立地選自由氫、烷基及烷基羰基組 成之群。 在本發明之另一實施例中，R,、尺2及尺3為氫或鹵素；A 係選自由以下組成之群： 163594.doc • 16 · 201244714

R6 , Re，及 n為〇 ; &係選自由以下組成之群：氫、烯基、烷氧基烧 基、炫氧基Ik·基、烧氧基幾基烧基、炫基、块基、芳美、 芳院基、環烷基、環烷基烷基、雜環 '雜環烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、羥基烷基、（NRCRD)烷基、（NRcRd)羰 基、（NRCRD)羰基烷基及（NRCRD)磺醯基；及心及％獨立 地選自由氫及烷基組成之群。

在本發明之另一實施例中，A係選自由以下組成之群. η為0 ; R丨、I及&為氫或鹵素；I係選自由以下組成之 群：氫、烷基、（NRCRD)磺醯基、芳烷基、環烷基、環烷 基烷基、雜環及雜芳基烷基，及RC&RD獨立地選自由氫及 烧基組成之群。

在本發明之再一實施例中，A係選自由以下組成之群_· η為〇 ; 、尺2及尺3為氩或！|素；及R6為氫。 163594.doc •17- 201244714 在本發明 .. 實施例中’式⑴之化合物為2-(2-甲比 …基)1苯并咪…酿胺。在本發明之再 例中，式⑴之化合物叫叫2.甲基基再^ 并体”酿胺。在本發明之再一實施例中式⑴之化 合物為2-[(2S)-2-甲基吡咯啶_2_基 签J -本并咪唑·4_甲醯 胺。 在本發明之另一實施例中，式⑴之化合物為6氟_2分 甲基吡咯啶-2-基）·ιΗ_苯并咪唑_4•甲醯胺。 式（I)之化合物可含有呈組態之經不對稱取代之碳 原子’其中術語「R」及「s」係如在^ Αρρΐ以⑽ 0976) 45, 13-Π)中所定義。具有相同量之組態之包括 經不對稱取代之碳原子的化合物在該類原子處為消旋。具 有一種組態超過另一者之原子被指定為過量組態，較佳而 言超過約85%至90%，更佳而言超過約95%至99%及再更佳 而言超過約99%。因此，本發明旨在包含其化合物之外消 旋混合物及相對及絕對非對映異構體。 本發明亦部份係關於式⑴之化合物之所有鹽類及其使用 方法。化合物之鹽可為有利的，因為例如一或多種鹽的性 質提高在不同溫度及濕度下之醫藥安定性或在水或其他溶 劑中之所需溶解度。在欲將鹽投與給患者（相對於例如用 於體外環境中）的情形中，該鹽較佳係醫藥上可接受及/或 生理相容的。術語「醫藥上可接受的」在本專利申請案中 用作形容詞以表示所修飾的名詞適合用作醫藥產品或作為 醫藥產品的一部份。醫藥上可接受的鹽類包括常用於形成 163594.doc -18 - 201244714 鹼金屬鹽及用於形成游離酸或游離鹼之加成鹽的鹽。一般 而言，此類鹽通常可由常規方式藉由例如適當的酸或鹼與 本發明之化合物反應而製備。 式（I)之化合物之醫藥上可接受的酸加成鹽類可由無機或 有機酸製備。常用適當無機酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、 氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸。適當有機酸類一般包 括例如脂族、環脂族、芳香族、芳脂族、雜環、羧酸及磺 酸類的有機酸。常用適當有機酸的具體實例包括乙酸鹽、 二氟乙酸鹽、曱酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、羥乙酸鹽、葡 醣酸鹽、雙葡萄醣酸鹽、导L酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、 檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸 鹽、丙酮酸鹽、天冬胺酸鹽、榖胺酸、安息香酸鹽、鄰胺 基苯甲酸、甲磺酸鹽、硬脂酸鹽、水楊酸鹽、對羥基苯酸 鹽、笨乙酸鹽、扁桃酸鹽、雙羥萘酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯 磺S文鹽、泛酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、磺胺酸鹽、環己基胺 基硕酸鹽、海藻酸、β_羥丁酸、半乳糖二酸鹽、半乳糖醛 I鹽、己二酸鹽、藻朊酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸 鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、醣基 庚酸鹽、甘油磷酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、菸酸鹽、草酸 鹽、巴莫酸鹽、果膠酸鹽、2-萘磺酸鹽、3-苯基丙酸鹽、 苦未酸鹽、新戊酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸 镑 〇 式（1)之化合物之醫藥上可接受的鹼加成鹽包括例如金屬 鹽及有機鹽。較佳金屬鹽包括鹼金屬（第la族）鹽、鹼土金 163594.doc 201244714 屬（第Ila族）鹽及其他生理上可接受的金屬鹽。此等鹽可由 铭、約、經、鎂、卸、鈉及鋅製成。較佳有機鹽可由胺 類’諸如壞血酸胺、二乙胺、ν，ν，·二苯曱基乙二胺、氣 普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺（Ν_甲基葡 萄胺）及普魯卡因製成。鹼性含氮基團可以利用諸如低碳 數烧基（CrC6)鹵化物（例如甲基、乙基、丙基及丁基氯化 物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸鹽（例如二曱基、二乙 基、一丁基及二戊基硫酸鹽）、長鍵鹵化物（例如癸基、月 桂基、肉豆蔻基及硬脂基氣化物、溴化物及埃化物）、芳 基烷基函化物（例如苯曱基及苯乙基溴化物）等之試劑第四 敍化。 本發明亦部份係關於式⑴之化合物之所有組合物及其使 用方法。具有式（I)之化合物可與或不與賦形劑一起投與。 賦形劑包括但不限於封囊劑及添加劑諸如吸收加速劑、抗 氧化劑、黏合劑、緩衝劑、包衣劑、著色劑、稀釋劑、崩 解劑、乳化劑、補充劑、填料、調味劑、濕潤劑、潤滑 劑、芳香劑、防腐劑、推進劑、釋放劑、殺菌劑、增甜 劑、增溶劑、潤濕劑及其混合物等。 用於製備經口投與之包括式⑴之化合物之組合物的賦形 劑匕括但不限於瓊脂、藻酸、氫氧化鋁、苯甲醇、苯甲酸 节醋、1，3·丁二醇、聚敌乙烯製劑、萬麻油、纖維素、醋 酸纖維素、膠態氧化碎、可可脂、玉米殿粉、玉米油、棉 花子油、交聯聚料酮、甘油二醋、乙醇、乙基纖維素、 月桂酸乙酉曰、油酸乙醋、脂肪酸醋、白明膠、細菌油、葡 163594.doc -20· 201244714 萄糖甘，由化生油、經丙基甲基纖維素、異丙醇、等滲 瓜水乳糖A氧化鎂、硬脂酸鎂、麥芽、甘露醇、微晶 纖維素、單酸甘油醋、橄欖油、花生油、碗酸、馬鈴 薯澱，、聚稀吨酮、丙二醇、林格氏（Rin㈣溶液、紅花 油之麻油、羧曱基纖維素鈉、磷酸鈉、十二烷基硫酸 納、山梨糖醇鈉、豆油、硬脂酸、硬㈣富馬酸鹽、廉 糖、界面活性劑、滑石、二氧化欽、黃箸勝、四氫吱喃甲 醇、三酸甘油酯、水、其混合物等。 以單劑量或分開劑量投與至人或其他哺乳動物主體之本 發明組合物之總每日劑量可為例如每日〇 〇〇〇1至3〇〇叫心 體重及更通常係1至3〇〇 mg/kg體重之量。可每曰投與 0.0001至300 mg/kg體重之劑量兩次。 、 在本發明之-個實施例中，式⑴之化合物或其醫藥上可 接受的鹽或溶劑化物之劑量可在5至4〇〇 mg、1〇至 mg、10至1〇〇 „^或1〇至5〇 mg之範圍内。在本發明之另一 實施例中，式⑴之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化 物之劑量可為Mmg、1()mg'2()mg、4()mg'5()mg、6〇 mg、80 mg、或100 mge該劑量可每曰投與一次或每曰投 與兩次。或者’該劑量可每周投與兩次。或者，該劑量； 每周投與一次。 在一個實施例中’化學治療所引起之周邊神經病變為感 覺的。在-個實施例中’該神經病變係以遠端型轴突病變 呈現。在另一實施例中，該神經病變係以感覺遲純、感覺 異常、灼燒、麻木及/或疼痛呈現。 163594.doc •21- 201244714 在—個實施例中’化學治療所引起之周邊神經病變為運 在另實施例中，該神經病變係以肌萎縮呈現。在 另實施例中，該神經病變係以遠端型深跟腱反射之喪失 呈現。 在一個實施例中，化學㈣所引起之周邊神經病變為自 主的。 在一個實施例中，該個體具有增加之形成化學治療所引 起之周邊神經病變的風險。具有增加之形成之風險的 個體具有包括糖尿病、營養不足、酒精中毒及此前接觸過 神經毒性化學治療之預先存在的情況。在另一實施例中， 該個體具有神經病變的病史。先前的神經病變可由糖尿 病、營養不足、酒精中毒、遺傳病及/或神經毒性化學治 療引起。 在一個實施例中，本發明進一步包括投與一或多種化學 治療劑之步驟。 化學治療劑可包括例如抗代謝物（即葉酸拮抗劑、嘌呤 结抗劑及抗嘧啶類）、爭光黴素、DnA烷化劑（即亞硝基 脲、交聯劑及烷基化試劑）、激素、芳香酶抑制劑、單株 抗體、抗生素、始錯合物、蛋白酶體抑制劑、紫杉烷類似 物、長春花屬生物鹼、拓撲異構酶抑制劑（即蒽環類、喜 秘驗、足葉草毒素）、路胺酸激酶抑制劑或其組合。 在另一實施例中，化學治療劑可包括例如鉑錯合物、長 春花屬類似物、紫杉烷類似物、烷化劑、抗代謝物、蛋白 酶體抑制劑或其組合。 163594.doc -22- 201244714 始錯合物可包括例如順始、奥沙利銘（oxaliplatin)、依 始（eptaplatin)、樂l0(lobaplatin)、奈達始（nedaplatin)、卡 始（carboplatin)、沙翻（satraplatin)、皮銘（picoplatin)等0 長春花屬生物驗可包括例如長春新驗（vincristine)、長春 花驗（vinblastine)、長春瑞濱（vinorelbine)、長春地辛 (vindesine)等 〇 紫杉烷類可包括例如紫杉醇、多烯紫杉醇及其各種調配 物及類似物。 烧化劑可包括例如達卡巴嗓（dacarbazine)、丙卡巴嗪 (procarbazine)、替莫唾胺（temozolomide)、硫替派（thiotepa)、 氮芥、苯丁酸氮芥、L-苯基丙胺酸氮芥、苯丙胺酸氮芥、 異環礎酿胺、環麟醢胺、馬填酿胺（mefosphamide)、培填 醢胺（pe-rfo'sfamide)、.曲構胺（trophosphamide)、白消.安 (busulfan)、亞硝脲氮芥、環己亞硝脲、硫替派、甲基環 己亞硝脲等。 抗代謝物包括雷替曲塞二納（pemetrexed disodium)、5-阿紮胞苦（5 azacitidine)、卡培他濱（capecitabine)、卡莫 (carmofur)、克拉屈濱（cladribine)、氣苯吩嗪（clofarabine)、 阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉、胞嘧啶阿拉伯糖 苦、地西他濱（decitabine)、去鐵敏（deferoxamine)、去氧 氟尿普（doxifluridine)、依氟鳥胺酸（eflornithine)、依法他 濱（enocitabine)、尼塞太丁（ethnylcytidine)、敗達拉濱 (fludarabine)、單獨或與曱醯四氫葉酸組合之5 -氟尿嘧 咬、吉西他濱（gemcitabine)、經基脲、苯丙胺酸氮芥、酼 163594.doc -23- 201244714 基嘌呤、6-酼基嘌呤核糖苷、胺甲蝶呤、黴酚酸、耐拉濱 (nelarabine)、諾拉曲塞（nolatrexed)、十八院基鱗酸納、培 裏克松（pelitrexol)、喷托他丁（pentostatin)、雷替曲塞 (raltitrexed)、病毒峻、非洛地平（triapine)、曲美沙特 (trimetrexate)、S-1、嗟 °坐吱林（tiazofurin)、替加氟 (tegafur)、TS-1、阿糖腺苷等。 蛋白酶體抑制劑可包括例如波替單抗（bortezomib)。 拓樸異構酶抑制劑包括阿柔比星（aclarubicin)、9-胺基 喜樹驗、氨萘非特（amonafide)、安吖咬（amsacrine)、貝特 卡林（becatecarin)、貝洛替康（belotecan)、鹽酸伊立替康 (irinotecan HC1)、喜樹驗、右雷佐生（dexrazoxine)、二氟 替康（diflomotecan)、艾特卡林（edotecarin)、表柔比星 (epirubicin)、依託泊苷（etoposide)、依克沙替康（exatecan)、 10-羥基喜樹驗、吉馬替康（gimatecan)、勒托替康 (lurtotecan)、米托蒽醒（mitoxantrone)、奥塞西（orathecin)、 帕拉布新（pirarbucin)、匹善重（pixantrone)、魯比替康 (rubitecan)、索布佐生（sobuzoxane)、SN-38、他氟普沙 (tafluposide)、拓撲替康（topotecan)等。 在另一實施例中，化學治療劑為波替單抗、卡鉑、順 4白、吉西他濱、米索硝°坐（misonidazole)、奥沙利韵、丙卡 巴唤、撒利多胺（thalidomide)、多婦紫杉醇、六曱基三聚 氰胺、紫杉醇、長春新鹼、長春花鹼、或長春瑞濱。 在本發明之一個實施例中，該化學治療劑為卡鉑及該式 (I)之化合物為2-[(2R)-2-曱基吡咯啶-2-基]-1H-苯并咪唑_4_ 163594.doc -24- 201244714 曱醯胺。而另一實施例進一步包括化學治療劑扭撲替康 再一實施例進一步包括化學治療劑環構酿胺。 在本發明之一個實施例中，該化學治療劑為顺翻及該式 ⑴之化合物為2-[(2R)-2-甲基吡咯啶-2-基]-1H-笨并”米。坐4 甲醯胺。而另一實施例進一步包括化學治療劑環磷酿胺。 在本發明之一個實施例中，該化學治療劑為奥沙利銘及 該式⑴之化合物為2-[(2R)-2-甲基吡咯啶-2-基]_1H•苯并„米 。坐-4-甲醯胺。而另一實施例進一步包括化學治療劑卡培他 濱。再一實施例進一步包括化學治療劑5_氟尿嘧啶及爾可 福約（leucovorin) 〇 在本發明之一個實施例中，該化學治療劑為紫杉醇及該 式⑴之化合物為2-[(2R)-2-甲基°比咯啶-2-基]-1H_苯并味 唑-4-曱醯胺一而另一實施例進一步包括化學治療劑順鉑。 再一實施例進一步包括化學治療劑多柔比星（d〇x〇rubiein) 及環碟醯胺。 在本發明之一個實施例中，該化學治療劑為多烯紫杉醇 及該式（I)之化合物為2-[(2R)-2-曱基吡咯啶-2-基]-1H-笨并 咪唑-4-甲醯胺。而另一實施例進一步包括化學治療劑多柔 比星及環破醢胺。再一實施例進一步包括化學治療劑順翻 及氟尿鳴咬。 在本發明之一個實施例中’該化學治療劑為長春瑞濱及 該式（I)之化合物為2-[(2R)_2-甲基。比咯啶-2-基]-1Η-苯并咪 唑-4-甲醯胺。而另一實施例進一步包括化學治療劑順鉑。 在本發明之一個實施例中，該化學治療劑為卡鉑及多烯 163594.doc •25- 201244714 紫杉醇及該式⑴之化合物為2___2·τ^μ·2基]_ 1Η-苯并咪唑_4_甲醯胺。 =明"實施例中，該化學治療劑為順減多稀 紫杉醇及該式⑴之化合物[⑽·2•甲基㈣咬^基卜 1Η-笨并咪唑_4·甲醯胺。 /本發明之-個實施例中，該化學治療劑為卡減紫杉 酵及該式⑴之化合物為2_[(2R)_2_曱基^2基]ιη•笨 曱醯胺。而另_實施例進一步包括化學治療劑貝 伐單抗（bevacizumab)。 在本發明之-個實施财，該化學治療劑為賴及紫杉 醇及該式⑴之化合物為2•[叫2_甲基基]ih苯 并咪唑·4-曱醯胺。 在本發明之—個實施例中，該化學治療劑為卡減吉西 :濱及該式⑴之化合物為2_[(2R)-2-甲基吡咯啶2-基卜ιη_ 苯并咪《坐-4-甲醯胺。 在本發明之—個實施财，該化學治療劑為軸及吉西 :濱及該式(I)之化合物為2 [(2R) 2甲基吡咯啶_2·基]_汨_ 苯并咪唑-4-曱醯胺。 在本發明之—個實施例中，該化學治療劑為順減長春 =濱及該式⑴之化合物為2.[(2r)_2_甲基料咬·2_基]專 苯并咪唑_4·甲醯胺。 在另一實施例中，投與化學治療劑以治療癌症。 在本發明之一個實施例中，待治療之癌症為聽神經瘤、 急性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性髓細胞性白血 163594.doc • 26 - 201244714 病（單球性、成髓細胞、腺癌、星形細胞瘤、髓性單球性 及原髓細胞性）、急性t細胞白血病、基底細胞癌、膽道 癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉 瘤、脊索瘤、絨毛膜上皮癌 '慢性白血病、慢性淋巴細胞 性白血病、慢性髓細胞（粒細胞）白血病、慢性骨髓性白血 病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、擴散大B 細胞淋巴瘤、異常增殖改變（發育異常及組織變形）、胚胎 癌、子宮内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血 病、食道癌症、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多 症、尤因氏瘤（Ewing’s tumor)、纖維肉瘤、濾泡性淋巴 瘤、生殖細胞雙丸癌、神經膠質瘤、重鏈病、成血管細 胞瘤、肝癌、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌 肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤 (lymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、成淋巴細胞 白血病、淋巴瘤（霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤）、 膀胱、胸、結腸、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚及子宮 惡性及高增生性疾病、T細胞或B細胞源性淋巴癌、白血 病、淋巴瘤、髓樣癌、成神經管細胞瘤、黑素瘤、腦膜 瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏 液肉瘤、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌、寡枝神經膠質細 胞瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰癌、乳頭狀腺癌、乳 頭狀癌、松果體瘤、脾大性紅細胞增多症、前列腺癌、直 腸癌、腎細胞癌、成視網膜細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、 皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實性腫瘤 163594.doc •27· 201244714 (癌及肉瘤）、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、 汗腺癌、曱狀腺癌、Waldenstriim’s巨球蛋白血症、雙丸 瘤、子宮癌及韋爾姆斯氏瘤（Wilms，tum〇r) 〇 在本發明之再一實施例中，待治療之癌症係選自由以下 組成之群：卵巢癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、前列腺癌、 乳癌、胃腺癌、頭頸癌、睪丸癌、白血病、神經母細胞 瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤及非小細胞肺 癌0 式（I)之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物及其組 合物及調配物可在投與-或多種化學治療劑之前、之前立 即、期間、之後立即、之後投與。式（I)之化合物可在域定 CIPN之前預防性地投與或用於治療確定cipN。確定cipN 可為急性或慢性。 可在1、2、3、4、5、6、7或8個周期中以20 mg/m2至 140 m〆之範圍投與順翻。例如，每周期可以每日20 mg/m2來投與_ -次達5日。每周期可以每四周以75至 1〇0 投與(第-曰)順銘-次。每周期可以每三至四周 以50至70 mg/m2投與（第—日）順鉑一次。 4 每，期可以每三至四周，以約3〇〇叫化2或更少或約· mg/m或更少投與（第—日）卡始一次。可在12 3 5、6、7或8個周期中投與卡鉑。 每周期可以每兩周 一次。可在1、2、3、 始。 以約85 mg/m2或更少投與奥沙利鉑 、5、ό、7或8個周期中投與奥沙利 163594.doc -28- 201244714 可在1、2、3、4、5、6、 次8個周期中，以約60 mg/m2 至約100 mg/m投與多烯紫杉醇 例如’母周期可以每三 周以75 mg/m投與（第一曰）多烯紫杉醇一次。 可在1、2、3、4、5、6、7或8個周期中，以約1〇〇 mg/W至約175 mg/m2之範圍投與紫杉醇。每周期可以每三 周以約1〇0 mg/m2投與（第一日）紫杉醇一次。每周期可以每 三周，以約135mg/m2投與（第—日）紫杉醇—：欠。每周期可 以每三周，以約175mg/m2投與（第—日）紫杉醇一次。 每周期可以每1至4周，以約0.4 mg/m2之範 圍投與(第-日)長春新鹼-次。可在1、2、3 ' 4、5、6、7 或8個周期中投與長春新鹼。 *每周期可以每】至4周’以約3 7 mg/m2至約18 5 之 範圍投與（第—日）長春花鹼-次》例如，可以3.7 mg/， ::5 mg/V、7·4 mg/m2、9 25 一如」投與長春 才匕驗。可在1、7、"5 a c , 、4、5、ό、7或8個周期中投與長春花 驗0 *每周期可以每1至6周，以約25 至約⑵ 範圍技與（第'"'日）長春瑞濱-次。例如，可以30 mg/m2投 與長春瑞濱。可右. _广 J在1、2、3、4、5、ό、7或8個周期中投與 長春瑞濱。 、 ^ 個實施例中’式（1)之化合物及其組合物及調配物在 …療周期期間每日投與-次，其中治療劑在周期的第1日 投與，盆Φ闲好从 、τ周期為5曰、1周、2周、3周、4周、5周或6 周0 163594.doc -29· 201244714 二⑴之化合物及其組合物一在 投與，其中’其中治療劑在周期的第1曰 周。 周期為5曰〜1周、2周、3周、4周、5周或6 户療：式⑴之化合物及其組合物及調配物在 每周投與一次，其中治療劑在周期的第1曰 :其申周期為5曰、1周、2周、3周、4周、5周或6 周。 、在-個實施例中，式⑴之化合物及其組合物及調配物在 療周期期間每周投與一次’其中治療劑在周期的第^曰 投與’其中周期為5曰、！周、2周、3周、4周、5周或6 在另一實施例中，式⑴之化合物及其組合物及調配物在 化學治療前至少-天投^在另—實施例中，式⑴之化合 物及其組合物及調配物在化學治療前兩天投與。在另一實 施例中式⑴之化合物及其組合物及調配物在化學治療前 一周投與。在再一實施例中，式⑴之化合物及其組合物及 調配物在各化學治療處理前立即投與。在再一實施例中， 式（I)之化合物及其組合物及調配物與各化學治療處理同時 投與。在再一實施例中，式⑴之化合物及其組合物及調配 物在各化學治療處理後投與。 本發明進一步容許投與更高的化學治療劑量。另外，本 發明容許投與另外周期的化學治療^本發明亦容許縮短化 學治療周期之間的時間。 163594.doc •30· 201244714 CIPN之發病率的嚴重性反映在類別上，即Ο、1、2、3 或4 ^範圍從〇類（正常及無症狀的）升至4類（喪失功能及/或 威脅生命的）。（Postma T.J.，Annals of Oncology 1998 9:739-744)。3類要求包括劑量減少及/或延遲之矯正措 施0 存在多種用於臨床實踐以評估CIPN嚴重性的Common Toxicity Criteria(CTC)量表：世界衛生組織（WHO)量表、 東岸癌症臨床研究合作組織（Eastern Cooperative Oncology Group)(ECOG)量表、國家癌症研究所-一般毒性標準（NCI-CTC)及 Ajani 量表。（Cavaletti G·等人，European Journal of Cancer 2010 46:479-494)。量表表示客觀評估及患者對 CIPN影響之感受的組合。 本發明之一個實施例提供利用式（I)之化合物治療（包括 預防性治療）化學治療所引起之周邊神經病變的方法，其 中3或4類CIPN之發病率降低。在另一實施例中，3或4類 CIPN之發病率降至1或2類CIPN。在另一實施例中，2類 CIPN之發病率降至1類CIPN。 本發明進一步提供一種減輕化學治療劑之神經毒性影響 的方法，其中3或4類CIPN之發病率降低。在另一實施例 中，1或2類CIPN之發病率降低。在另一實施例中，3或4類 CIPN之發病率降至1或2類CIPN。在另一實施例中，2類 CIPN之發病率降至1類。 或者，可以利用生活品質評定，評估CIPN。一種該評 定為歐洲癌症研究及治療組織（EORTC) QLQ-CIPN20問 163594.doc 31 201244714 卷。（Cavaletti G.等人，European Journal of Cancer 2010 46:479-494)〇 在本發明之一個實施例中，CIPN在EORTC QLQ-CIPN 2 0問卷上提高。 本發明之一個實施例提供利用式（I)之化合物治療化學治 療所引起之神經病變疼痛的方法。神經病變疼痛為由周邊 或中樞神經系統障礙所引起的難治療疼痛。 可利用生活品質評定，評估疼痛。一種該評定為歐洲癌 症研究及治療組織（EORTC) EORTC QLQ-C30/L13問卷。 在本發明之一個實施例中，基於EORTC QLQ-C30/L13 問卷s平估’疼痛減少。 在本發明之一個實施例中，疼痛為周邊神經病變疼痛或 中樞神經病變疼痛。 在本發明之另一實施例中，疼痛為慢性或急性。 在本發明之另一實施例中，減少使用疼痛之支持性護 理°支持性護理包括例如NS AIDS或類罌粟鹼。 文中所援引之包括出版物、專利申請案及專利的所有參 考係以引用之方式併入本文，其程度如同各參考單獨地及 明確地表明以引用之方式併入及在文中以其全文闡明般。 除非文中另有表明或語境明確地表示相違背’否則所用 之術語「一」及在敘述本發明之語境中（尤其在下列請求 項之語境中）之相似引用視為涵蓋單數及複數形式。除非 另有說明，否則術語「包括」、「具有」及「含有」視為 開放端術語（即表示「包括但不限於」）。除非文中另有說 163594.doc •32. 201244714 明，否則文中闡述之數值範圍僅欲充當單個引用位於該範 圍内之各單一數值的速記法，及各單一數值併入該說明書 中’如同其分別在文中引用般。除非文中另有說明或語境 中另有明確地表明相違背，否則文中敘述之所有方法可以 任何適當順序進行，非另有表明，㈣任何及所有實例 之使用，或文中提供之示例性語言（例如「諸如」）近旨在 更好地說明本發明而不引起對本發明範圍之限制。在說明 書中之語言不應視為表述任何對實踐本發明而言為非必須 的主張部份。 文中敘述本發明之較佳實施例，包括發明者知曉的用於 進行本發明的最佳模式。一般技術者在閱讀此前敘述後可 以明瞭該類較佳實施例的變型。本發明者期待熟練的技術 适會以適當方式採.用該類變型，及發明者欲讓本發明並非 以文中明確敘述的方式得以實踐。因&，藉由應用法所允 許’本發明包括在此所附中請專利範圍中援引之主體物的 所有修改及等效物。而且，除非文中另有說明或語境中另 有明確地表明相違背，否則所有呈其可能變型之上述元素 的任何組合涵蓋於本發明中。 在開始投與長春新鹼之前以25 mg/kg/天或5〇 mg/kg/天 (1·Ρ.)之劑量對大鼠投與PARp抑制劑（2_[(2R)-2_甲基η比咯 唆_2_基]-1Η-苯并味唾_4_甲醯胺（化合物Α)或6_氣-2_(2-甲 基0比洛咬_2_基）-1Η-苯并咪唾·4_甲醯胺（化合物Β))達2天。 163594.doc •33· 201244714 在投與PARP抑制劑兩天或預先給藥後，將兩個微型泵植 入大鼠中。經由以30 ug/kg/天（i.v)釋放之皮下微量滲透 泵，投與長春新鹼達12天。經由以25 mg/kg/天、50 mg/kg/天或媒劑（i.p)釋放之皮下微量滲透泵投與pARp抑 制劑（化合物A或化合物B)或媒劑達12天。對服用長春新鹼 之大鼠之陽性對照組在每個測試日集中投與嗎啉（6 mg/kg ’ i.p.)。大鼠之陰性對照組服用生理鹽水。針對化 合物A，在開始投與長春新鹼後的第5、9及12天（分別為投 與化合物之第7、11及14天），針對化合物B，在開始投與 長春新驗後的第3、6及10天（分別為投與化合物之第5 ' 8 及12天）’利用范弗雷（v〇n Frey)單鼓纖維，測定所有大鼠 的機械臨限值。相比於未曾接受過處理組，利用長春新鹼 處理之大鼠中，在所有測試曰觀察到機械異常疼痛。在所 有測試曰，嗎啉完全逆轉機械異常疼痛。pARp抑制劑（化 合物A或化合物B)在化學治療所引起之疼痛的長春新鹼模 型中減弱機械異常疼痛之發展（圖1及圖2)。 實例2 在開始投與順鉑之前，以25 mg/kg/天或50 mg/kg/天 (ι.Ρ.)之劑量對小鼠投與PARP抑制劑（2_[(2S)_2_曱基^比略 啶-2·基]-1Η-苯并咪唑_4_曱醯胺（化合物c))達2天。在投與 奥沙利鉑之前，投與（i.p.)50 mg/kg劑量之化合物c達2天。 在預先投與PARP抑制劑2天後，對小鼠一起投與化合物c 及順链或奥沙利轴達5天（每日注射，ip)，接著間隔5天， 再每曰注射（i.p.)5天。順鉑之累積劑量為23 mg/kg。奥沙 163594.doc •34- 201244714 利始之累積劑量為30 mg/kg。在給藥前，及在第3、6及8 周’對所有小鼠組進行行為分析。行為分析包括利用范弗 雷單鼓纖維測定機械臨限值，測定自輻射熱源縮爪之潛伏 期及自冷板中之抬爪次數。在順鉑模型中之第3、6及8周 及在奥沙利鉑模式中之第3及6周，化合物c減弱機械異常 疼痛之發展（圖3及圖4)。在順鉑模型中，化合物c在第3及 6周減弱熱痛覺過敏之發展。在奥沙利鉑模型中，化合物c 在第6周減弱冷痛覺過敏之發展。 實例3 在開始投與長春新鹼之前，以25 mg/kg/天或50 mg/kg/ 天之劑量對大鼠投與（i.p·，bid)PARP抑制劑（2-[(2R)-2-曱 基吡咯啶-2-基]-1 Η-苯并咪唑-4-甲醯胺（化合物a))達2天。 在預先投與ABT-888兩天後，將兩個微型系植入大鼠。經 由皮下微量滲透泵依30 ug/kg/天（i.v)釋放投與長春新鹼達 12天。經由皮下微量滲透泵依25 mg/kg/天或50 mg/kg/天 (i.p.)釋放投與化合物A或媒劑達12天。對服用長春新鹼之 大鼠之陽性對照組在每個測試日集中投與嗎啉（6 mg/kg， i.p.)。大鼠之陰性對照組服用生理鹽水。在開始投與長春 新驗後之第5、9及12天（分別為投與化合物之第7、η及μ 天）’利用范弗雷單鼓纖維，測量所有大鼠的機械臨限 值。與未處理組相比，利用長春新驗處理之大鼠中，在所 有測試日觀察到機械異常疼痛。嗎琳在所有測試日完全反 轉機械異常疼痛。化合物A在化學治療所引起之疼痛的長 春新驗模型中減弱機械異常疼痛之發展（圖7)。 163594.doc -35- 201244714 實例4 在實例3中之第12天的行為測試後，自未處理組、長春 新鹼及長春新鹼+化合物A組（每組n=5)中之大鼠光滑的後 爪皮膚取皮膚活體組織。如先前所述，利用測量pADPr之 ab ELISA分析評估PAR水平（Liu等人，2008)。相比於生理 鹽水組’皮膚中之PAR濃度因長春新驗而增加。利用化合 物A(25 mg/kg及50 mg/kg)之前期治療顯著減少大鼠光滑皮 膚中之長春新鹼介導之PAR活化（圖8)。 實例5 在開始投與順鉑之前，以25 mg/kg/天或50 mg/kg/天之 劑量對小鼠投與（i.p.，bid)PARP抑制劑（2-[(2S)_2-甲基《比 洛咬-2-基]-1H-笨并咪唑-4-甲醯胺（化合物〇)達2天。在先 前投與化合物C兩天後’對小鼠一起投與parp抑制劑（25 mg/kg/天或 50 mg/kg/天）及順鉑（2.3 mg/kg/天，i.p·)。給藥 方案包括每日一起注射一次達5天，接著間歇5天及再重複 每曰一起注射一次達5天《在第3周最後注射後，進行神經 傳導研究。自指神經記錄感覺神經動作電位（SNAp)。順鉑 引起來自於指神經之SNAp記錄中之振幅降低，此為一種 由2-[(2S)-2-甲基吡咯啶_2_基]_1H_苯并咪唑_4_甲醯胺（化 合物C)治療所預防的效果（圖9)。 【圖式簡單說明】 圖1顯示藉由預防長春新驗（vincristine)介導之疼痛證明 之2-[(2R)-2-甲基吡咯啶_2_基]· 1H_苯并咪唑_4甲醯胺（化 。物A)對長春新鹼介導之神經病變的預防效果。 163594.doc -36- 201244714 圖2顯示藉由預防長春新鹼介導之疼痛證明之6-氟-2-(2-曱基比°各咬基）_1H-笨并咪唾-4-曱醯胺（化合物B)對長春 新鹼介導之神經病變的預防效果。 圖3顯示藉由減弱奥沙利鉑介導之機械異常疼痛證明之 2-[(2S)-2-曱基吡咯啶·2_基]_1H•苯并咪唑_4曱醯胺㈠匕合 物C)對奥沙利鉑介導之神經病變 的預防效果。 圖4顯示藉由減弱奥沙利鉑介導之冷痛覺過敏證明之孓 [(2S) 2-曱基吡咯啶_2·基]_1H-苯并咪唑_4_曱醯胺（化合物 C)對奥沙利鉑介導之神經病變的預防效果。 圖5顯示藉由減弱順鉑介導之機械異常疼痛之減弱證明 之2-[(2S)-2-曱基吡咯啶_2_基]_1H_苯并咪唑_4甲醯胺（化 合物C)對順鉑介導之神經病變的預防效果。 圖6顯示藉由減弱順鉑介導之熱痛覺過敏證明之 2-曱基咄咯啶·2_基卜1H_苯并咪唑_4_曱醯胺（化合物c)對順 翻介導之神經病變的預防效果。 圖7顯不藉由預防長春新鹼介導之疼痛證明之2_[(2r)_2_ 甲基咐•咯啶-2-基]-1H-笨并咪唑_4_甲醯胺（化合物A)對長春 新驗介導之神經病變的預防效果。 圖8顯示藉由利用2_[(2R)_2•甲基〇比略咬_2_基]1H_苯并 咪唑-4-甲醯胺（化合物A)治療，預防皮膚中之pAR濃度長 春新鹼介導之增加。 圖9顯示在指神經SNAp記錄中，2_[(2S)_2_曱基吡咯啶_ 2-基]-1H-苯并味。坐_4_曱酿胺（化合物c)對由順翻引起之振 幅降低的預防效果。 I63594.doc •37·

Claims (1)

1. 201244714 七、申請專利範圍： 1. 一種式⑴之化合物的用途，供製造用於治療個體之化學 治療所引起之周邊神經病變之方法中之藥物，

   (I) 其中： R!、R2及R3獨立地選自由以下組成之群：氫、稀基、 烷氧基、烷氧基羰基、烷基、炔基、氰基、函代烷氧 基 '鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、NRaRb 及（nrarb)羰基； A為含有1或2個氮原子及視需要1個硫原子或氧原子之 非芳香族4、5、6、7或8員環，其中該非芳香族環視需 要經選自由以下組成之群的1、2或3個取代基取代：稀 基、烧氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷 基、烧基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、氰基、齒代烷氧基、齒代烷基、齒素、雜環、雜環 烧基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、羥基烷基、硝基、 NRCRD、（NRCRD)烷基、（NRCRD)幾基、（NRCRD)幾基烷 基、（NRCRD)磺醯基及側氧基；及 RA、RB、Re及RD獨立地選自由氫、烷基及烷基羰基組 成之群； 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。 163594.doc 201244714 2.如請求項！之用途，其中該治療為預防性治療。 下組成之群： 如請求項1或2之用途，其中A係選自由以

   R2及R3獨立地為氫或齒 如請求項1或2之用途’其中R丨 素；

   5.如請求項！或2之用途，其中該式⑴之化合物為2(2甲基 吡咯啶-2-基）-1Η-苯并咪唑-4-甲醯胺。 6·如請求項1或2之用途，其中該式⑴之化合物為2[(2r)_2_ 甲基。比咯啶_2-基]·1Η-苯并咪唑_4_甲醯胺。 7·如凊求項1或2之用途，其中該式⑴之化合物為2_[(2S)-2-甲基吡咯啶·2_基]_1H_苯并咪唑_4_甲醯胺。 8'如請求項1之用途，其中該治療進一步包括投與一或多 種化學治療劑。 9.如δ青求項8之用途’其中該化學治療劑係用於治療癌 症。 1〇.如請求項8之用途’其中該化學治療劑係選自由以下組 成之群·波替單抗（bortezomib)、卡钻（carboplatin)、順 在白（cisplatin)、吉西他濱（gemcitabine)、米索硝咬 (nusonidazole)、奥沙利鉑（〇xaliplatin)、丙卡巴肼 (pr〇Carbazine)、撒利多胺（thalidomide)、多烯紫杉醇 163594.doc 201244714 (docetaxel)、六曱基三聚氰胺（hexamethylmelamine)、紫 杉醇（paclitaxel)、長春新鹼（vincristine)、長春花驗 (vinblastine)、或長春瑞濱（vinorelbine)。 11，如請求項8至10中任一項之用途，其中該化學治療劑為 卡翻。 12. 如請求項8至10中任一項之用途，其中該化學治療劑為 順翻。 13. 如請求項8至1 〇中任一項之用途，其中該化學治療劑為 紫杉醇。 14. 如請求項8至10中任一項之用途，其中該化學治療劑為 長春瑞濱。 15. 如請求項8至1〇中任一項之用途，其中該化學治療劑為 _順鉑及多烯紫杉醇。 16. 如請求項8至1〇中任一項之用途’其中該化學治療劑為 卡鉑及多烯紫杉醇。 17. 如請求項8至1 〇中任一項之用途，其中該化學治療劑為 順鉑及吉西他濱。 18. 如請求項8至1〇中任一項之用途，其中該化學治療劑為 卡鉑及吉西他濱。 19. 如請求項9或10之用途’其中該癌症係選自由以下組成 之群·卵巢癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、前列腺癌、乳 癌、睪丸癌、白血病、神經母細胞瘤、霍奇金氏淋巴 瘤、非霍奇金氏淋巴瘤及非小細胞肺癌。 20. 如請求項9或1〇之用途’其中該癌症係選自由以下組成 163594.doc 201244714 21. 22. 23. 之群：卵巢癌、乳癌及非小細胞肺癌 如請求項8至10中任一項之用途，其 係在投與該化學治療劑之前投與。 如請求項8至10中任一項之用途，其 係在投與該化學治療劑期間投與。 如請求項8至10中任一項之用途其 係在投與該化學治療劑之後投與。、 中該式（I)之化合物 中該式⑴之化合物 中該式(I)之化合物 163594.doc