TW201211041A - Agent for preventing or treating nonalcoholic steatohepatitis - Google Patents
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Description
201211041 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於-種含有異丁司特（Ibud細)作為有效成分 之非酒精性脂肪性肝疾病、尤其是非酒精性脂肪肝炎之預 防或治療劑。 【先前技術】 於非飲酒者中產生之包括與酒精性肝損傷類似之脂肪肝 的全部脂肪性肝疾病稱為非酒精性脂肪性肝疾病 (nonalcoholic fatty liver disease ’ NAFLD)。NAFLD患者之 肝之脂肪酸合成始終活化。可認為上述肝之脂肪酸合成之 活化係由新陳代謝症候群引起的脂肪肝形成之重要因素之 一（非專利文獻1)。 又，已知對於小鼠，若使作為決定肝之脂肪酸合成之轉 錄因子的SREBP-1於肝内過量表現，則成為脂肪肝（非專利 文獻2)，相反地若使脂肪肝之小鼠之sREBp—丨基因缺損， 則脂肪肝得到改善（非專利文獻3)。 NAFLD通常大致區分為可認為預後良好之單純性脂肪 肝、及於單純性脂肪肝中進而伴隨炎症或纖維化而可認為 預後不良之非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis， NASH)，NASH可認為是NAFLD之重症型（非專利文獻 4-7)。 作為NASH之發病、發展機理，目前二次衝擊理論 (Two_Hit Theory)得到支持（非專利文獻4)。所謂二次衝擊 理論，係指如下見解：以生活習慣或遺傳性之因素等作為 158159.doc 201211041 一次衝擊而使單純性脂肪肝發病，藉由於該狀態下來自脂 肪肝之氧化應力或發炎性細胞激素等作為二次衝擊發揮作 用而使NASH發病、發展（非專利文獻8及9)。 因作為NASH之疾病背景的新陳代謝症候群之治療較為 重要，因此於該方面使用抗胰島素性改善藥、抗氧化劑、 尚脂血症治療藥、肝庇護劑及企管緊張素Η受體括抗劑（非 專利文獻4)。 *然而，於NASH之治療方針中，目前仍沒有具有值得推 薦之跡象之藥物。例如，期待抗騰島素性改善藥之π比格列 酮作為NASH治療藥，但根據m期（piVENS)之結果，對於 纖維化並無改善效果，無法達到最初之標準（非專利文獻 1〇)。又’ °比格列酮有產生骨折風險 '體重增加、心衰竭 之惡化或發病等副作用之虞（非專利文獻丨丨" 另方面，異丁司特作為腦血管病改善劑、支氣管哮喘 治療劑及過敏性結膜炎治療劑而廣泛用於臨床之現場，安 王H付到確3忍。作為異丁司特之作用，雖然已知有前列環 素（PGI2)之腦血管鬆他作用之增強作用⑽專利文獻12)、 血小板凝集抑制作用之增強作用（非專利文獻13)、氣管收 縮抑制作用、白二稀括抗作用、白三稀游離抑制作用（非 專利文獻U)、PDE(ph〇sphodiesterase ,礎酸二酯酶）阻礙 作用（專利文獻】）及移動抑制因子（migration-inhibitory actor MIF)之活性抑制作用（非專利文獻i 5)等各種作 用仁對於月曰肪性肝疾病、NAFLD、nash及脂肪肝之作 用完全不為人知。 158159.doc 201211041 先前技術文獻 專利文獻 專利文獻1:國際專利公開第2004/050091號 非專利文獻 非專利文獻 1 . Shinji, T·，et. al. 2005. J. Clin. Invest. 115: 1139-1142 非專利文獻 2 · Shimano，H.，et. al. 1996. J. Clin. Invest. 98: 1575-1584。 非專利文獻 3 : Yahagi，N.，et. al. 2002. J. Biol. Chem. 277: 19353-19357 。 非專利文獻4 :西原利治編「NASH診療最佳途徑」中外醫 學社，2008年12月5日。 非專利文獻 5 : Schaffner，F.，et. al. 1986. Prog. Liver. Dis. 8： 283-298. 非專利文獻6 : Neuschwander-Tetri，B. A·，et. al. 2003. Hepatology. 37: 1202-1219 » 非專利文獻 7 : Erickson，S. K.，et· al. 2009. J. Lipid. Res. 50: S412-416 。 非專利文獻 8 : Day, C. P.，et· al· 1998. Gastroenterology. 114: 842-845 。 非專利文獻 9 : Browning，J· D·，et· al. 2004. J. Clin. Invest. 114: 147-152。 非專利文獻 10 : Sanyal，A. J·，et. al· 2010. N. Engl. J. Med. 362: 1675-1685 。 158159.doc 201211041 非專利文獻 11 : Harrison，S. A” et. al. 2010. Hepatology. 51: 366-369 ° 非專利文獻 12 : Ohashi，M.，et. al. 1986. Arch. Int.
Pharmacodyn. Ther. 280: 216-229。 非專利文獻 13 : Ohashi，M.，et. al. 1986. Arch. Int.
Pharmacodyn· Ther. 283: 321-334。 非專利文獻14 :大橋光雄1989。哮喘。2: 103-107。 非專利文獻 15 . Cho，Y.，et· al. 2010. Pr〇c. Natl. Acad. Sci. USA. 107: 11313-11318。 【發明内容】 發明所欲解決之問題 本發明之目的在於提供一種對於NAFLD、尤其是NASH 有效之知肪性肝疾病之預防或治療劑。 解決問題之技術手段 本發明者等人發現異丁司特可改善作為NASHi主要症 狀之脂肪肝、肝炎症及肝纖維化之全部症狀，從而完成本 發明。 即’本發明係如下所述。 1·一種脂肪性肝疾病之預防或治療劑，其含有異丁司特作 為有效成分。 2. 如前項i之預防或治療劑’其中脂肪性肝疾病為非酒精 性脂肪性肝疾病。 3. 如前項2之預防或治療劑’其中非酒精性脂肪性肝疾病 為非酒精性脂肪肝炎。 158159.doc 201211041 4.如前項2之預防或治療劑’其中非酒精性脂肪性肝疾病 為單純性脂肪肝。 發明之效果 本發明之脂肪性肝疾病之預防或治療劑藉由含有異丁司 ' 特’可抑制肝内之脂肪酸合成、脂肪肝、肝炎症及肝纖維 ' 化之全部症狀，可有效預防或治療NAFLD、尤其是 NASH。 【實施方式】 以下’對於本發明進行詳細說明。 本發明之月曰肪性肝疾病之預防或治療劑含有異丁司特作 為有效成分。 異丁司特為下式（1)所表示公知化合物，可根據公知之 製造方法（例如，日本專利特公昭52_29318號公報）而製 .造〇 [化1]
於本發明中’所謂「脂肪性肝在^_ . 月日肪r生肝疾病」，係指中性脂肪沈 積於肝細胞中而導致肝損傷之疾病之總稱，包㈣精性肝 損傷及非酒精性脂肪性肝疾病（nonalcoh〇Hc fatty η⑽ disease，NAFLD)。 於本發明中，「非酒精性脂肽,姓 月Γ玍月曰肪眭肝疾病」與非酒精性脂 158159.doc 201211041 肪肝及非酒精性肝脂肪症同義。非酒精性脂肪性肝疾病包 括非酒精性脂肪肝炎（非酒精性脂肪性肝炎，n〇naic〇h〇iic steatohepatitis，NASH)及單純性脂肪肝。 非酒精性脂肪性肝疾病（NAFLD)係定義為，例如儘管並 無明顯之飲酒史，但肝組織觀察結果為類似於酒精性肝損 傷之主要以大脂滴性肝脂肪沈積為特徵之肝損傷，包含預 後良好之單純性脂肪肝與進行性之NASH之疾病概念 [「NASH、NAFLD之診療指南」（日本肝臟學會編，文光 堂，2006年8月）]。 又，作為非酒精性脂肪性肝疾病（NAFLD)之特徵，可列 舉如下之特徵。 1. 無明顯之飲酒史（酒精量：20 g以下/曰）。 2. 未發現病毒性（HCV(丙型肝炎病毒）、HBV(乙型肝炎病 毒））、自體免疫性之類的成因明顯之慢性肝疾病。 3. 新陳代謝症候群、肥胖、糖尿病、高脂血症、高血壓、 高尿酸血症、睡眠呼吸暫停等為風險因素。具有多風險因 素之例中單純性脂肪肝<NASH之可能性變高。 4. 導致脂質代謝或粒線體功能之異常之各種疾病或藥劑亦 成為原因。 非酒精性脂肪肝炎（NASH)係例如以如下方式定義 [「NASH、NAFLD之診療指南」（日本肝臟學會編，文光 堂，2006年8月）]。 1. Matteoni (Matteoni, C. A., et. al. 1999. Gastroenterology. 116: 1413-1419)將NAFLD分為4類。1類：單純性脂肪肝； 158159.doc 201211041 2類：脂肪性肝炎；3類：脂肪性肝壞死（伴隨氣球樣變 性）；4類：伴隨馬洛裏小體或纖維化之肝細胞壞死（伴隨氣 球樣變性P根據長期預後之研究，將向肝硬化之發展或 肝相關死亡之頻度明顯較高之3類、4類作為非酒精性脂肪 性肝炎（NASH)。 2. 於美國肝臟學會之 Single T〇pic C0nference 2〇〇2 (Neuschwander-Tetri, B. A.} et. al. 2003. Hepatology. 37： 1202-1219)中，作為NASH之必要觀察結果而舉出脂肪化 (大脂滴性 >小脂滴性，小葉中心部較多）、小葉内炎症（輕 度，嗜中性球或單核球浸潤）、肝細胞之氣球樣變性（於脂 肪化周邊、小葉中心部較多），將NAFLd之3類、4類 (Matteoni分類）作為 NASH。 3. Brunt (Brunt, E. M., et. al. 1999. Am. J. Gastroenterol. 94: 2467-2474)將NASH之發展過程根據纖維化之程度分為 4個階段。階段1 :小葉中心部（Zone 3);階段2:1 +門靜脈 區域；階段3 :交聯形成；階段4 :肝硬化。 於本發明中’「單純性脂肪肝」，係指於脂肪性肝疾病中 僅發現肝細胞之脂肪沈積，而未伴隨肝細胞之壞死、炎症 或纖維化之症例。 作為本發明之預防或治療劑適用之脂肪性肝疾病，較佳 為非酒精性脂肪性肝疾病（NAFLD)，更佳為非酒精性脂肪 肝炎（NASH)或單純性脂肪肝’特佳為非酒精性脂肪肝 炎。 如上所述’作為NASH之發病、發展機理，二次衝擊理 158159.doc 201211041 論得到支持（西原利治編「NASH診療最佳途徑」中外醫學 社，2008年12月5曰）。 所謂二次衝擊理論，係指NASH因如下之發病、發展機 理而發病 '發展之見解。首先，作為一次衝擊而引起肝脂 肪之堆積（脂肪肝）。進而作為二次衝擊，來自脂肪肝之氧 化應力或發炎性細胞激素等引起肝炎症及肝纖維化發病， 從而導致NASH發病、發展。0NASH之發病、發展而導致 肝硬化及肝癌發病、發展。 對於一次衝擊，異丁司特藉由抑制肝脂肪合成活性與肝 三酸甘油酯含量而抑制肝脂肪之堆積，從而首先抑制脂肪 肝。進而對於二次衝擊，異了司特抑制肝臟巾之脂肪滴與 炎症細胞之浸潤，抑制氧化應力及發炎性細胞激素量，並 且抑制肝炎症相關基因及肝纖維化相關基因之表現藉此 抑制肝炎症及肝纖維化。可認為，藉由上述機制，異丁司 特可有效地阻礙NASH之發病、發展機理。 本發明之脂肪性肝疾病之預防或治療劑包含異丁司特， 可視需要調配藥理學上所容許之公知之添加劑。作為可任 意調配之添加齊卜根據劑形、投予形態等而變動，例 可使用賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、調味劑蕃、 劑、著色劑或甜味劑等。 又，本發明之脂肪性肝疾病之預防或治療劑可於寧理取 上所容許之各種形態下使^作為此_態 : 地列舉膠囊劑、散劑、片劑、細粒劑％ 况七， 稍粒劑、注射劑、 、鈉、軟膏劑或貼附劑等形態。 158159.doc 201211041 ::，本發明之脂肪性肝疾病之預防或治療劑可以經口 :予或非經口投予之形態對患者投予。其中，考慮患者使 用方便之方面而較佳為經口劑。 或治療劑中的異丁司特之 、症狀、投予途徑等而適 本發明之脂肪性肝疾病之預防 調配量可根據患者之年齡、體重 當變更。 例如，對於成人（約6〇 kg)之經口投予通常較佳為每次使 用10 mg〜200 mg，更佳為J日使用2次〜3次且每次使用1〇 mg〜60 mg。 又’例如對於成人（約6Gkg)之注射形態通常較佳為每次 使用10 mg〜200 mg，更佳為i日使用2次〜3次且每次使用1〇 mg〜60 mg 〇 實施例 繼而，藉由具體例對本發明進行說明，但本發明並不限 定於該等具體例。 [實施例1] 異丁司特之脂肪肝抑制作用（使用脂肪肝模型之評估） 可認為，於NAFLD中，肝脂肪酸合成之活化為脂肪肝形 成之重要因素之一（Shinji，T·，et. al. 2005. J. Clin. Invest. 115. 1139-1142)。此處’參考 Delzenne 等人（Delzenne, N. M.，et_ al. 1997. J· Hepatol. 26: 880-885)及 Tsuchida等人 (Tsuchida, A., et. al. 2004. J. Biol. Chem. 279: 30817-30822)之方法，使用增大肝之脂肪酸合成.之再攝食小鼠而 研究異丁司特對於脂肪肝之效果。 158159.doc •11- 201211041 使8週齡之雄性C 5 7B1/6J小鼠（日本CLEA股份有限公；^ ) 絕食48小時後，再攝食4小時。於絕食前及絕食12、24、 3 6及4 8小時後’對用作比較對照之溶劑群經口投予 2%(v/v)之peg-60氫化蓖麻油（NIKKOL HCO-60，曰光化風 股份有限公司）10或100 mg/kg，對異丁司特群經口投予溶 解於2%(v/v)之PEG-60氫化蓖麻油中之異丁司特1〇或1〇〇 mg/kg » 自絕食48小時後之經口投予之30分鐘後再攝食標準飼料 (CE-2 ’曰本CLEA股份有限公司）’於再攝食4小時後進行 解剖。測定所採集之肝臟中之三酸甘油醋含量與脂肪酸人 成。 自肝臟中之三酸甘油酯萃取係改良Folch等人之方法 (Folch，J.，et. al. 1957. J. Biol. Chem. 226: 497-509)而進 行。使用氣仿-甲醇混合溶液2 : 1 (v/v)使組織均質化。 將勻锻振盈1小時而卒取脂質部分，使進行離心所獲得 之上清液乾燥。以相同之操作自組織之沈渣中進行2次萃 取，合在一起進行乾燥。將經乾燥之萃取物溶解於 4%(v/v)之 Triton X-100 中並使用 LiquiTechTGII 試劑（Roche
Diagnostics股份有限公司）測定三酸甘油酯濃度。結果以平 均值土標準誤表示。統計解析係使用Williams之多重比較檢 定，顯著水準係設為未達5%。 肝之脂肪酸合成係對自乙酸之脂肪酸合成進行測定。將 組織於包含95%(v/v)之〇2、5%(v/v)之C02、0.5 mM之乙酸 (0.25 pCi/mL、[1-14C]乙酸）、〇.2%(v/v)之 BSA(bovine 158159.doc -12 - 201211041 serum albumin，牛血清白I厶、从士 月曰蛋白）的克-林二氏溶液/磷酸/ HEPES緩衝液（pH7.4)中於3n：下培養2小時之後，添加含 W5%(W/V)之氫氧化鉀之乙醇溶液於阶下培養2小時而 使其皂化。 添加石油醚並振盪30分鐘後，將進行離心所獲得之上層 之_層去除。進行2次相同之操作後，利用鹽酸將水層調 整至pHl。添加石油醚並振盪3〇分鐘後，回收進行離心所 獲得之上層之醚層。進行2次相同之操作。合併回收之醚 層後，將經乾燥之萃取物溶解於氣仿中，添加純淨水並振 盪3 0分鐘。 使進打離心所獲得之下層之氣仿層乾燥後溶解於曱醇 中，混入閃爍體並利用液體閃爍計數器（Tri_Carb 1900CA，拍金埃爾默）測定放射能。結果以平均值±標準誤 表示。統計解析係使用Williams之多重比較檢定，顯著水 準係設為未達5% 異丁司特使可認為對於NAFLD中之脂肪肝形成較重要之 肝之脂肪酸合成減少（圖1)。進而，亦使作為脂肪肝之指標 之肝的三酸甘油酯含量顯著減少（圖2) »藉此顯示，異丁司 特對於肝中脂肪酸合成與脂肪肝之抑制作用優異。 [實施例2] 異丁司特之脂肪肝抑制作用（使用伴隨肥胖之脂肪肝模 型之評估） 肥胖、抗姨島素性可認為是NAFLD中主要之基礎症狀 (Kristina, M., et. al. 2006. J Clin Endocrinol Metab. 91: 158159.doc 13 201211041 4753-4761)。因此’使用具有肥胖、抗胰島素性且表現出 脂肪肝之B6.V-Lep /J(ob/ob ;曰本查士眷華股份有限公 司）小鼠研究異丁司特對於脂肪肝之效果。 使用7週齡之雄性ob/ob小鼠（日本查士睿華股份有限公 司）。以1曰2次對用作比較對照之溶劑群經口投予2%(v/v) 之PEG-60氫化蓖麻油（NIKKOL HCO-60，曰光化學股份有 限公司）10、30或100 mg/kg，對異丁司特群經口投予溶解 於2%(Wv)之PEG-60氫化蓖麻油中之異丁司特1〇、3〇或1〇〇 mg/kg 〇 投予2星期後，自最後投予起15至21小時後於飽食狀態 下進行解剖，測定採集之肝臟中之三酸甘油酯含量。 自肝臟之三酸甘油酯萃取係改良F〇kh等人之方法 (Folch，J·，et· al. 1957. J_ Biol. Chem. 226: 497-509)而進 行。使用氣仿-甲醇混合溶液2: 1(v/v)而使組織均質化。 將勻梁振盪1小時而萃取脂質部分，使進行離心所獲得 之上清液乾燥。以相同之操作自組織之沈逢中進行2次萃 取，合在-起並使其乾燥。使經乾燥之萃取物溶解於 4%(Wv)之Triton X-i〇〇中並使用叫咖似如試劑⑽· Diagnostics股份有限公司）測定三酸甘油醋濃度。結果以平 均值頌準誤表示。統計解析係使用wuuams之多重比較檢 定，顯著水準係設為未達5%。 異丁司特使作為具有肥胖、抗胰島素性之脂肪肝模型之 小鼠中作為脂肪肝之指標的肝之三酸甘㈣含量明 顯減少则。藉此明確顯示出，異丁司特對於具有肥胖、 158159.doc 201211041 抗胰島素性之患者之脂肪肝亦具有優異之改善效果。 [實施例3] 異丁司特之肝炎症及肝纖維化抑制作用 使用誘發於如NASH之人類之症狀中可見之肝炎症及肝 纖維化的蛋氨酸-膽驗缺乏飼料（MCD飼料，methionine-choline-dencient diet)負荷小鼠來研究異丁司特對於肝炎 症及肝纖維化之效果。 對於10週齡之雄性C57B1/6J小鼠（日本CLEA股份有限公 司），負荷根據Okumura等人之調配（Okumura，K,，et. al. 2006. Hepatol. Res. 36: 217-228)順序而成之MCD飼料（東 方酵母工業股份有限公司）6星期。 於負荷MCD飼料6星期後，花費14曰以1曰2次，對溶劑 群經口投予2°/〇(ν/ν)之PEG-60氫化蓖麻油（NIKKOL HCO-60，日光化學股份有限公司）1〇、30或100 mg/kg，對異丁 司特群經口投予溶解於2°/〇(v/v)之PEG-60氫化蓖麻油中的 異 丁司特 10、30或 100 mg/kg。 其後使用所採集之肝臟，藉由定量性即時聚合酶鏈鎖反 應法，測定 TNFa、MCP-1、IL-Ιβ、TGFP及 collalmRNA 表現量。同樣藉由定量性即時聚合酶鏈鎖反應法，作為内 標準而測定18S rRNAmRNA表現量。 自肝中之RNA之萃取係使用TRIzol reagent(Invitrogen) 而進行。萃取之RNA之DNAase處理係使用RNase-Free DNase Set(Qiagen)及 RNeasymini kit(Qiagen)而進行。 RNA 之反轉錄係使用 High-Capacity cDNA Reverse 158159.doc •15- 201211041
Transcription Kit with RNase inhibitor(Applied Biosystems) 而進行。 定量性即時聚合酶鏈鎖反應係使用TaqMan Fast Universal PCRmastermix(Applied Biosystems)及 Applied
Biosystems 7500 Fast Real-Time PCR System(Applied
Biosystems)而進行。
Taqman探針與引物係作為各自之mRNA之檢測型（Assay set)而獲得（TaqMan Gene Expression Assays > Applied Biosystems公司製造）。具體而言，係使用小鼠之TNFa (Mm00443258_ml)、MCP-l(Mm99999056_ml)、IL-Ιβ (Mm00434228_ml)、TGFp(Mm01178819_ml)、c〇llal (Mm00801666_gl)及 18s rRNA(Hs99999901—si)。 再者’與該定量性即時聚合酶鏈鎖反應法相關之各操作 係依據於各試劑、套組及裝置中隨附之說明書。目的基因 之mRNA表現量係表示為以丨8S rRNA作為内標準之相對 值。結果以平均值士標準誤表示。統計解析係使用wi丨丨“μ 之多重比較檢定，顯著水準係設為未達5〇/〇。 異丁司特使作為肝炎症之指標之肝TNFa、Mcp i及 IL 1 PmRNA表現量以及作為肝纖維化之指標之肝及 collalmRNA表現量減少（圖4〜圖8)。藉此顯示異丁司特 抑制肝炎症與肝纖維化。 雖然詳細且參照特定之實施形態而說明了本發明，但業 者明確，可於不脫離本發明之精神與範圍内進行各種變更 158159.doc 201211041 本申請案係基於2010年8月12曰提出申請之曰本專利申 請案2010-180656者’其内容係作為參照編入於此。 產業上之可利用性 如上所述，可明確異丁司特可改善作為NASH之主要症 狀之脂肪肝、肝炎症及肝纖維化之全部症狀。因此，含有 異丁司特之本發明之脂肪性肝疾病之預防或治療劑作為 NAFLD、尤其是NASH之預防或治療藥有用。 【圖式簡單說明】 圖1表示異丁司特對於肝脂肪酸合成（10及100 mg/kg，i 曰投予2次）之效果。數值為平均值士標準誤差（n=5〜6 , *ρ<0·05 vs.溶劑）° 圖2表示異丁司特對於肝三酸甘油酯含量（1〇及ι〇〇 mg/kg，1日投予2次）之效果。數值為平均值±標準誤差 (n=5〜6，*p<0.〇5 vs.溶劑）。 圖3表示異丁司特對於肝三酸甘油酯含量（1〇、3〇及1〇〇 mg/kg，1曰投予2次）之效果。數值為平均值土標準誤差 (n=6，*p<0.05 vs.溶劑）。 圖4表示異丁司特對於肝TNFamRNA表現量〇〇、％及 . 100 1日投予2次）之效果。數值為平均值±標準誤 . 差（n=9〜10 ’ *p<0.05 vs 溶劑）。 圖5表示異丁司特對於肝MCP-lmRNA表現量（1〇、3〇及 1〇〇 mg/kg，i日投予2次）之效果。數值為平均值土標準誤 差（n=9-10，*P<0.05 vs 溶劑）。 圖6表不異丁司特對於肝IL-lpmRNA表現量（1〇、3〇及 158159.doc •17- 201211041 100 mg/kg，1日投予2次）之效果。數值為平均值±標準咦 差（n=9〜10，*p<〇.〇5 vs.溶劑）。 圖7表示異丁司特對於肝TGFPmRNA表現量（10、3〇及 100 mg/kg，1日投予2次）之效果。數值為平均值土標準誤 差（n=9~10，*p<〇.〇5 vs.溶劑）。 圖8表示異丁司特對於肝c〇ilalmRNA表現量（1〇、3〇及 100 mg/kg ’ 1曰投予2次）之效果。數值為平均值土標準誤 差（n==9〜10 , *ρ<〇·〇5 vs·溶劑）。 •18- 158159.doc
Claims (1)
- 201211041 七、申請專利範圍： 1. 一種脂肪性肝疾病之預防或治療劑，其特徵在於含有異 丁司特作為有效成分。 2·如請求項1之預防或治療劑，其中脂肪性肝疾病為非酒 ' 精性脂肪性肝疾病》 - 3 ·如請求項2之預防或治療劑，其中非酒精性脂肪性肝疾 病為非酒精性脂肪肝炎。 4.如請求項2之預防或治療劑，其中非酒精性脂肪性肝疾 病為單純性脂肪肝。 158159.doc
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