TW201201801A - Inhibitors of HCV NS5A protein - Google Patents

Description

201201801 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用於抑制C型肝炎病毒（「HCV」）複 製，尤其是抑制HCV之非結構5A(「NS5A」）蛋白之功能 的化合物。 【先前技術】 HCV為單股RNA病毒，其為黃病毒科（Flaviviridae family)之一員。病毒顯示具有廣泛遺傳異質性，因為目前 有7種經鑑定出來的基因型及50種以上經鑑定出來的亞 型。在感染HCV之細胞中，病毒RNA會轉譯成聚合蛋白 質，該聚合蛋白質會裂解成10種個別蛋白質。在胺基端為 結構蛋白：核心（C)蛋白及包膜醣蛋白E1及E2。在E1及E2 之後為整合膜蛋白p7。另外，存在6種非結構蛋白NS2、 NS3、NS4A、NS4B、NS5A 及 NS5B，其在 HCV 生命週期中 扮演功能性的作用。（參見例如Lindenbach, B.D.及C.M. Rice，⑽.436:933-938, 2005) ° HCV感染是嚴重健康問題，估計全世界有1億7千萬人慢 性感染HCV。HCV感染會導致慢性肝炎、肝硬化症、肝衰 竭及肝細胞癌。慢性HCV感染因此成為全世界與肝臟相關 而過早死亡的主要原因。 現有HCV感染之護理治療方案的標準涉及單獨干擾素-α 或干擾素-α與病毒°坐（ribavirin)之組合。治療是繁瑣的， 且有時會造成衰弱及嚴重的副作用，且許多患者對治療不 能持久地反應。因而迫切需要治療HCV感染之新穎且有效 156711.doc 201201801 的方法^ 【發明内容】 HCV之NS5A蛋白的基本特徵使其成為抑制劑之理想目 標。本發明描述一類靶向NS5A蛋白之化合物及其用於治 療人類HCV感染之方法。 在第一態樣中’提供式I化合物： 〇 A_一一B-A’ D.，其中：

*指示連接於化合物其餘部分之連接點， R1係選自由以下組成之群：Cl_c4烷基、芳基、鹵素、 -CN、-N02、-OR1、_Cf3、_〇Cf3、_〇CHF2、c〇2R2、 -c(0)r3、-c(〇)nR3R4、-nr3r4、-s(o)2R2及-s(0)2nr3r4， m為0、1或3， v 為-CH2-CH2-、_CH=CH-、-N=CH_、（CH2)a-N(R3)- (CH2)b-或-(CH2)a-〇_(CH2)b·，其中aAb獨立地為〇、i、2或 3 ’其限制條件為&與b不同時為〇， R2、R3及R4各自獨立地選自由氩、（:丨至匕烷基、^至^ 雜烧基、環烧基、雜環、芳基、雜芳基及芳烷基組成之 群，且 156711.doc 201201801 其中對於各^及A，，B可連接於八及八,之任一側以使得在 A或八念Η之實例*為以下任一者：及、豕nf Η 、Β ίί κ 或 ίΓ Β Α Β係選自由以下組成之群：單鍵、參鍵、 --Ξ 、 --------W--二-圓: … — 一=、w_w，_中各〜係獨立地選自由環院基 '環 稀基、雜環基、芳基或雜芳基組成之群，其限制條件為當 B為W-W時，僅一個W為6員芳族環；

X、X、XaAXb各自獨立地選自由。至。烷基、。至 C6烯基、C2至(：6雜烧基及(^至⑽烯基組成之群，其中： 各雜原子在存在時獨立地為N、〇或§，且 X X及X -X巾之任_者或兩者與其所連接之原子一起 月、形成4至9員％，該環可為環烷基及雜環且可視情況 與另一 3-5員環稠合； R ' Rb ' Ra Rb ^ 6 Am 各自獨立地為氫、（^至^烷基或（^至 C8雜烧基，其中： 156711.doc 201201801 各雜原子在存在時獨立地為N、〇或s，

Ra及Rb視情況與其所連接之原子連接在—起形成3至6員 環，且 Μ’及視情況與其所連接之原子連接在一起形成3至6 員環； Y及Y’各自獨立地為N或CH ;且 Z及Z’各自獨立地選自由以下組成之群：氫、&至q烷 基、C丨至C8雜烷基、環烷基、雜環、彡基、雜芳基、芳烷 基、1-3個胺基酸、- NR7-(CR42)t-R8、-U_(CR42)t_R8及山_ U-(CR42)t-〇-(CR42)t-R8，其中 u係選自由-c(o)-、_c(s)_&_s(〇)2_組成之群， 各R4、R5及R7係獨立地選自由氫、CjC成基、CjC8 雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基及芳烷基組成之 群， R8係選自由氫、基' CiK8純基、環燒基、 雜％、芳基、雜芳基、芳烷基、-C(0)-R81、-C(s)-R81、 -c(o)-〇-r81、-c(o)_N_R8l2、_s(〇)2 r81&_s(〇^n r8、組 成之群’其中各R係獨立地選自由氫、Cl至C8烧基、c】 至〇：8雜烧基、環烧基、雜環、芳基、雜芳基及芳炫基組成 之群， R7與R8視情況一起形成4至7員環， ㈣州。、^，，且 u為0、1或2。 156711.doc 201201801 在第一態樣之第一實施例中’ A及A'俜撰白山 ,,, 丨本进目由以下組成 之群：

在第一態樣之第二實施例中，D係獨立地選自群丨及群’ <x:

2。群1由以下組成：N、z

z

Z

R义

、Ln、z、

Z

2 Z 、 O' PC、

z

z

〇=,^N

(〇)o-2S

及 z ’其中1^係獨立地選自由以下組成之群：氫、 OH Ci至心2貌基、（^至Ci2雜烧基、環烧基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲 酿基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺。群2由以下 156711.doc 201201801

Rf

成

τ

R9

Rh ，其中^^⑼及以各自獨立地為氫^至 c8烷基或C丨至c8雜烷基’各雜原子在存在時獨立地為^、 〇或s。Re及Rf視情況與其所連接之原子連接在一起形成5 至8員環，且Rg及W視情況與其所連接之原子連接在一起 形成3至8員環。 在第一態樣之第三實施例中，D，係獨立地選自群丨，及 2'。群1·由以下組成： Ζ，一 Ζ· 一

Ζ·

Ζ*

Ζ'

ζ·

Z./NJ "^^?(〇)〇.2 z， ，其中rn係獨立地選自由以下組成之群： 鼠 〇H、Cl至Ci2烧基、Cl至C〗2雜烧基、環烧基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯 基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺。且 R® τ X) ζ，

XT ζ·

RN b、Z.人^及 群2'由以下組成：τ

Rf ζ·

R9 Rh ,Ν Ζ'-

R9 156711.doc -10 - 201201801

Rh各自獨立地為氫、成基或c丨至Q雜烧基，各雜原 子在存在時獨i地為N、〇或S。Re及Rf視情況與其所連接 之原子連接在-起形成5至8員環，且Rg& Rh視情況與其所 連接之原子連接在一起形成3至8員環。 ，在第&樣之第四實施例中，若D選自群1，則D，選自群 在第一態樣 群2 之第五實施例中，若D，選自群Γ， 在第一態後 之群 之苐六實施例中，A-B-A，係選自由以下 矣且成 156711.doc 201201801

Η

υ = Ο, C=0, CHZl CMe2, CEt2, C(CH2)n, n = 2,3,4 其中*指示連接於化合物其餘部分之連接點。 在第-態樣中，任何前述態樣中之Y及Y，中之一者或兩 者為-N-。 在第三態樣中，任何前述態樣中之Z及Z，各自為1-3個胺 156711.doc -12- 201201801 基酸。 在第三態樣之第一實施例中，胺基酸全部呈D構型或全 部呈L構型。 在第三態樣之第二實施例中，Z及Z，各自獨立地選自 由-[U-(CR42)t-NR5_(CR42)t]u-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8、 -U-(CR42)t-R8 及-[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t_〇_ (CR42)t-R8組成之群。 在第三態樣之第三實施例中，Z及Z，中之一者或兩者 為-[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8。 在第三態樣之第四實施例中’ Z及Z，中之一者或兩者 為-U-(CR42)t-NR5-(CR42)t-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8 〇 在第三態樣之第五實施例中，Z及Z，中之一者或兩者 為-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8。 在第三態樣之第六實施例中，Z及Z，中之一者或兩者 為-[C(0)-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8。 在第三態樣之第七實施例中，Z及Z，中之一者或兩者 為-C(〇HCR42)t-NR5-(CR42)t-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8。 在第三態樣之第八實施例中，Z及Z，中之一者或兩者 為·[ccohcr'vnrMcr^w-ccohcr'vnrWcr^^ 在第三態樣之第九實施例中，Z及ζ·中之一者或兩者 為-C(0)-(CR42)t-NR5-(CR42)t-C(0)-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8。 在第三態樣之第十實施例中，Z及Z’中之一者或兩者 為-C(〇)-(CR42)rNR7-(CR42)t-R8。 在第三態樣之第十一實施例中，Z及Z'中之一者或兩者 •13· 1567ll.d〇c 201201801 為-C(〇HCR42)n-NR7-(CR42)n-C(0)-R8丨。 在第三態樣之第十二實施例中，Z及Z1中之一者或兩者 為-C(0)-(CR42)n-NR7-C(0)-R81。 在第三態樣之第十三實施例中，Z及Z·中之一者或兩者 為-C(0)-(CR42)n-NR7-(CR42)n-C(0)-0-R81。 在第三態樣之第十四實施例中，Z及Z·中之一者或兩者 為-C(0)-(CR42)n-NR7-C(0)-0-R81。 在第三態樣之第十五實施例中，Z及Z·中之一者或兩者 為-U-(CR42)t-R8。 在第三態樣之第十六實施例中，Z及Z1中之一者或兩者 為-C(0)-(CR42)t-R8 〇 在第三態樣之第十七實施例中，Z及Ζ·中之一者或兩者 為-[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-〇-(CR42)rR8。 在第三態樣之第十八實施例中，Z及Z’中之一者或兩者 為 _U-(CR42)t-NR5-(CR42)rU-(CR42)t-〇-(CR42)t-R8。 在第三態樣之第十九實施例中，Z及Z1中之一者或兩者 為-C(〇HCR42)t-NR5-(CR42)t-C(0)-(CR42)t-0_(CR42)t-R_8。 在第三態樣之第二十實施例中，z及Z'中之一者或兩者 為-U-(CR42)t-〇_(CR42)t-R8。 在第三態樣之第二十一實施例中，z及Z，中之一者或兩 者為-C(0)-(CR42)r〇-(CR42)rR8。 在第三態樣之第二十二實施例中，Z及Z't之一者或兩 者為-C(0)-(CR42)n-NR7-R8，其中 R7 及 Μ 一起形成 4_7 員 環。 1567Il.d〇c •14- 201201801 本發明之第四態樣提供一種包含本發明化合物之醫藥組 合物。 本發明之第五態樣提供本發明之化合物用於製造藥劑的 用途。 在第五態樣之第一實施例中，該藥劑用於治療c型肝 • 炎。 本發明之第六態樣提供一種治療c型肝炎之方法，其包 含向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物。 【實施方式】 除非另有說明，否則本申請案（包括說明書及申請專利 範圍）中所用之以下術語具有以下給出之定義。必須指 出’除非上下文另外明確指示，否則如說明書及隨附申請 專利範圍中所使用，單數形式「一」及「該」包括複數個 指示物。標準化學術語之定義可見於參考著作中，包括

Carey 及 Simdberg (2007) 「Advanced Organic Chemistry 第 5 版」第 A及 B卷’ Springer Science+Business Media LLC，New York。除非另有指示，否則本發明之實踐將採 用合成有機化學、質譜法、層析之製備型及分析型方法、 ' 蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學之習知方 • 法。 如本文中所使用，術語「烷醯基」涵蓋具有低碳烷基作 為取代基之羰基。 如本文中所使用，術語「烯基」涵蓋經取代或未經取代 的含有2至8個碳原子之直鏈及分支鏈烯基，包括e與z形 156711.doc -15 - 201201801 式。烯基可視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代 基取代：函素、-CN、-N〇2、-C02R、-C(0)R、-0-R、 _N(Rn)2、-N(Rn)C(0)R、-N(Rn)S(0)2R、-SR、-c(o)n(rn)2、 -0C(0)R、-0C(0)N(Rn)2、-S(0)R、-S02R、-S03R、 -S(0)2N(Rn)2、填酸酯基、鱗酸酯基、環烧基、環稀基、 芳基及雜芳基。 如本文中所使用，術語「烷氧基」涵蓋具有低碳烷基作 為取代基之氧，且包括甲氧基、乙氧基、丁氧基、三氟曱 氧基及其類似基團。其亦包括連接於兩個各別氧原子之二 價取代基’諸如（但不限於i-CKCHdM-O-、-0-CF2-0-、_〇_ (CH2)卜γΟ-βΗΚΗγΟ)^及-(O-CHzCHrO)^。 如本文中所使用，術語「烷氧羰基」涵蓋具有烷氧基作 為取代基之羰基。 如本文中所使用，術語「烷基」涵蓋經取代或未經取代 的含有1至15個碳原子之直鏈及分支鏈烷基。如本文中所 使用’術語「低碳烧基」涵蓋含有1至6個碳原子的直鍵與 分支鏈烷基，且包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第三丁基及其類似基團。烧基可視情況經一或多 個選自以下之取代基取代：_素、-CN、-N〇2、-C(〇)2R、 -C(0)R、-O-R、-N(Rn)2、-N(Rn)C(0)R、-N(Rn)S(〇)2r、 -SR、-C(0)N(Rn)2、-〇C(〇)R、-〇C(0)N(Rn)2、-SOR、 -so2r、-so3r、-s(o)2N(RN)2、磷酸酯基、膦酸酯基、環 烷基、環烯基、芳基及雜芳基。 如本文中所使用，術語「伸烷基」、「伸烯基」及「伸块 156711.doc -16 - 201201801 基」分別指基團「烷基」、「烯基」及「炔基」，此時其為 二價’亦即連接於兩個原子。 如本文中所使用，術語「烷基磺醯基」涵蓋具有低碳烷 基作為取代基之續酿基。 如本文中所使用’術語「炔基」涵蓋經取代或未經取代 的含有2至8個碳原子且具有至少一個碳_碳參鍵之直鏈及 分支鍵碳鏈》術語炔基包括例如乙炔基、丙炔基、2_丙 炔基、1-丁炔基、3-曱基-1-丁炔基及其類似基團。炔基可 視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、_CN、 -N〇2、-C02R、-C(0)R、-0_R、_n(Rn)2、-N(Rn)C(0)R、 -N(Rn)S(0)2R、-SR、-C(0)N(Rn)2、-0C(0)R、-0C(0)N(Rn)2、 •SOR、_so2r、-S03R、-S(0)2N(Rn)2、磷酸酯基、膦酸酯 基、環烷基、環烯基、芳基及雜芳基。 如本文中所使用’術語「胺基」涵蓋結構_NRN2之基 團。 如本文中所使用，術語「胺基酸」涵蓋呈D或L構型之 Η 0 -Ν—8—C—Ο——-Ν一C—I—— I | 結構 R 或 R 的基團且包括 (但不限於）二十種「標準」胺基酸：異白胺酸、白胺酸、 離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸 '蘇胺酸、色胺酸、纈胺 酸、丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸 鹽、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺 酸及組胺酸。本發明亦包括（但不限於）D構型胺基酸、β- 156711.doc -17- 201201801 胺基酸、具有側鏈之胺基酸以及熟習此項技術者已知之所 有非天然胺基酸。 如本文中所使用’術語「芳烷基」涵蓋具有芳族基團作 為取代基之低碳院基，該芳族基團可經取代或未經取代。 芳烧基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：函 素、-CN、-N〇2、-C02R、-C(0)R、-〇-R、_n(Rn)2、 -N(Rn)C(0)R^ -N(Rn)S(0)2R > -SR. -C(0)N(Rn)2. -0C(0)R、-〇C(0)N(Rn)2、_S0R、-S〇2r、_s〇3R、 -S(0)2N(Rn)2、磷酸酯基、膦酸酯基、環烷基、環稀基、 芳基及雜芳基。 如本文中所使用，術語「芳基」、「芳族基團」或「芳族 環」涵蓋經取代或未經取代之單環及多芳族基團（例如苯 基、吡啶基及吡唑等）及多環系統（萘基及喹啉基等）。多環 可具有兩個或兩個以上環，其中兩個鄰接環共用兩個原子 (該等環經「稠合」）’其中至少一個環為芳族，例如其他 環可為環烷基、環烯基、芳基、雜環基及/或雜芳基❶芳 基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：_素、烷 基、-CN、-N〇2、-C02R、_c(0)R、-0_R、_n(rN)2、 -N(Rn)C(0)R、-N(Rn)S(0)2R、_SR、-C(〇)n(rN)2、 -0C(0)R、-0C(0)N(Rn)2、_s〇R、_s〇2R、_s〇二 -S(0)2N(Rn)2、-SiR3、-P(0)R、磷酸酯基、膦酸酯基環 烧基、環烯基、芳基及雜芳基。 如本文中所使用，術語「芳基磺醯基」涵蓋具有芳基作 為取代基之磺醯基。該術語意欲包括（但不限於）單價以及 156711.doc •18· 201201801 多價芳基（例如二價芳基）。 如〇本文中所使用’術語「胺曱醯基」涵蓋結構 -C——NRn2 !之基團。 °—之基 團 如本文中所使用，術語「羰基J涵蓋結構-0 0 II -C-〇- 如本文中所使用，術語「羧基」涵蓋結構 之基團。 如本文中所使用，術語「環烷基」涵蓋經取代或未經取 代的含有3至12個碳原子之環烷基，且包括環丙基、環戊 基、環己基及其類似基團。術語「環烷基」亦包括具有兩 個環之多環系統，其中兩個鄰接環共用兩個或兩個以上原 子（該等環經「稍合」）。環烯基可視情況經__或多個選自 以下之取代基取代：齒基、_CN、_n〇2、_c〇2R、 -C(〇)R、_Q_R、娜、、_n(rN)c(q)r、姆N)s⑼況、 -SR、-C(0)N(RN)2、_〇c⑼R、〇c⑼n(rN)2、s⑽、 -S〇2R、·δ(〇)2Ν(Ι^)2、磷酸 基、膦酸 §旨基、 基、芳基及雜芳基。 鄉 如本文中所使用，術語「環烯基」涵蓋經取 代的含有4至12個碳原子之環 -未厶取 丁〈衣埽基，其中在兩個 存在至少-個雙鍵，且包括環戊縣、環 θ1 基團。術語「環烯基」亦包 、▲及其類似 中兩個鄰接環共用兩個或兩個 Τ’其 原千（該專環經「稠 156711.doc 201201801 合」）。環烧基可視情況經一或多個選自以下之取代基取 代：li 基、-CN、-N〇2、-C〇2R、-C(〇)R、-O-R、-N(Rn)2、 -N(Rn)C(0)R、-n(rn)s(o)2r、-SR、-c(0)n(rn)2、 -0C(0)R、-0C(0)N(Rn)2、-SOR、-S02R、-S(〇)2N(Rn)2、 磷酸酯基、膦酸酯基、烷基、環烯基、芳基及雜芳基。 如本文中所使用’術語「鹵基」或「鹵素」包括氟、 氣、溴及碘。 原子之烷基。 術語「雜原子」尤其在環系統中係指Ν、〇及s ^ 如本文中所使用，術語「雜環基」或「雜環」涵蓋經取 代或未經取代的具有至少一個雜原子作為環成員之芳族及 非芳族環狀基團。較佳雜環基為含有5或6個環原子之基 團’其包括至少一個雜原子且包括環胺(諸如嗎啉基、哌 咬基、料咬基及其類似基團）及環㈣諸如四氫吱喃、四 氫娘喃及其類似基團”芳族雜環基亦稱為「雜芳基〆 涵蓋可包括1至3個雜原子之單環雜芳族基團，例如料:、 °夫喃、售吩"米。坐…惡。坐H三。坐、M H \ 秦、財及其類似基團。術語雜 亦L括具有兩個或兩個以上環之多環雜芳族系統 中兩個鄰接環共用兩個或兩個以、 合彳β山, 工屌于（該專環經「稠 基」1歸基至:、基一個環為雜芳基，例如其他環可為環烧 統之==、雜環基及/或雜芳基。多環雜芳族系 實例包括怜異嗤琳、料、四氮異啥琳、Μ 156711.doc -20- 201201801 啉、喹唑啉、苯并咪唑、笨并呋喃、苯并噻吩、苯并噁 唑、苯并噻唑、吲唑、嘌呤、笨并三唑、吡咯幷吡啶 (pyrrolepyridine)、吡唑幷吡啶及其類似物。雜環基可視情 況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：函基、 烷基、-CN、-N02、_c〇2R、-C(〇)R、-〇-R、_n(Rn)2、 -N(Rn)C(0)R ^ -N(Rn)S(0)2r . _SR . -C(0)N(Rn)2 > -0C(0)R、-0C(0)N(Rn)2、-SOR、_s〇2R、_s〇3R、 -S(0)2N(R )2、-SiR3、_p(〇)R、鱗酸酯基、膦酸酯基、環 烷基、環烯基、芳基及雜芳基。 如本文中所使用，術語「側氧基（〇x〇)j涵蓋以雙鍵連 接之氧原子。 「醫藥學上可接受」或「藥理學上可接受」意謂不是生 物學上或其他方面不合需要的物質，亦即經向個體投與該 物質而不會引起任何不當生物作用或不會與含有該物質之 組合物的任何組分以有害方式相互作用。 醬藥子上可接受之鹽」係指本發明化合物的以此項技 術中所理解—般可接受用於醫藥用途之相對離子製成且具 有母體化合物之所需藥理學活性之鹽。該等鹽包括：⑴與 無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、 爪酉义硝’ I、及其類似酸；或與有機酸形成之酸加成 鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烧丙酸、乙 醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯 一酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、羥基 苯甲酿基）苯曱酸、肉桂酸、杏仁酸、甲料酸、乙烧續 156711.doc •21· 201201801 酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯 磺酸、2-萘磺酸、4-曱苯磺酸、樟腦磺酸、4_甲基雙環 [2.2.2】-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基 乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、 羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似酸；或（2) 當母體化合物中存在之酸性質子經金屬離子（例如鹼金屬 離子、鹼土金屬離子或鋁離子）置換，或與有機鹼（諸如乙 醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、嗎啉、娘 啶、二甲胺、二乙胺及其類似物）配位時所形成之鹽。亦 包括胺基酸之鹽’諸如精胺酸鹽及其類似鹽；及有機酸之 鹽’該等有機酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似酸（參 見例如 Berge等人，1977，《/· P/zarw. <SW. 66:1-19)。 如本文中所使用’術語「磷酸酯基」及「膦酸酯基」分 別指具有以下結構之部分：

—0-P-0R —P-〇R OR OR 。 術語「鹽」及「水合物」係指化合物的將有利地影響化 合物之物理或藥物動力學性質之水合形式，該等性質諸如 溶解度、適口性、吸收、分佈、代謝及排出。熟習此項技 術者在選擇時可考慮實際上更實用的其他因素包括所得原 料藥之原料成本、結晶容易性、產率、穩定性、溶解度、 吸濕性、流動性及可製造性》 156711.doc •22· 201201801 Ο --S——NRn2

. II 如本文中所使用，術語續醢胺涵蓋具有結構 〇 之基團。 如本文中所使用，術語「續酸酯基」涵蓋具有結構 0 、 -S-ORs

II 0 之基團，其中Rs係選自由氫、CVCw烷基、c2_

Cio細基、C2-C1Q快基、Ci-CiG炫酿基或Ci-Ci❶烧氧幾基組 成之群。 如本文中所使用，術語「磺醯基」涵蓋具有結構 0 、

II -S- 0 之基團。 如本文中所使用，「經取代之磺醯基」涵蓋具有結構 II 、

-s——R

II 0 之基團，包括（但不限於）燒基續醯基及芳基續酿 基。 如本文中所使用，術語「硫羰基」意謂氧原子經硫置換 之羰基。 各R係獨立地選自氫、-OH、-CN、-NOS、鹵素、C丨至 C1Z烷基、（^至(：12雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、 芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺 曱醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基、磺醯胺、胺基及侧 156711.doc •23- 201201801 氧基。 各RN係獨立地選自由以下組成之群：氫、_〇H、Ci至c" 院基 Cl至Cu雜烧基、烯基、炔基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲 醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺。兩個rN可與 其所連接之C、〇、N或S—起形成5至7員環，該環可視情 況含有另一雜原子。 本發明化合物可用於抑制或降低Hcv活性，尤其抑制或 降低HCV之NS5A蛋白的活性。在此等情形中，抑制及^ 低NS5A蛋白之活性係指相對於細胞或個體未經測試化合 物處理之對照實驗，量測到之活性程度較低。在特定熊樣 中’所量測活性之抑制或降低為至少1〇%之降低或抑制 熟習此項技術者將瞭解所量測活性降低或抑制至少2 〇 %、 50%、75%、90%或1〇〇%或其間任何數值對於特定應用η 為較佳的。 一般合成 本申請案全文令使用以下縮寫： ACN 乙腈 AcOH 乙酸 aq 水溶液 Bn 苯甲基 BnOH 苯甲醇 Boc 第三丁氧羰基 Cbz 苯甲氧基羰基 156711.doc •24- 201201801 DCE 二氯乙烷 DCM 二氯曱烷 DEAD 偶氮二曱酸二乙酯 DEPBT 3-(二乙氧基-磷醯氧基）-3H-苯并 ' [d][l，2,3]三嗪-4-酮 DIEA(DIPEA) 二異丙基乙胺 DIBAL 氫化二異丁基鋁 DMA 二曱基乙醯胺 DME 1,2-二曱氧基乙烷 DMF 二曱基曱醯胺 DMSO 二甲亞颯 DMTMM 氯化4-(4,6-二甲氧基-1，3,5-三嗪-2-基）- 4-曱基嗎啉鑌 DPPA 二苯基磷醯基疊氮化物 dppp 1,3-雙（二苯基膦基）丙烷 DTT 二硫蘇糖醇 EDCI 1-乙基-3-[3-(二曱基胺基）丙基]碳化二 亞胺鹽酸鹽 EDTA 乙二胺四乙酸 ^ ec5〇 產生50%最大作用之有效濃度 ESI 電喷霧電離 Et3N、TEA 三乙胺 EtOAc、EtAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 156711.doc -25- 201201801 g 公克 h或hr 小時 HATU 六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1 基）-1，1，3,3-四曱基銶 HBTU 六氟磷酸〇-苯并三唑-1-基-Ν，Ν,Ν’，Ν· 四曱基錄 HOBt 1-羥基苯并三唑 IC50 引起所量測活性降低50%之抑制劑濃度 LAH 氫化鋰鋁 LDA 二異丙基胺基鋰 LC-MS 液體層析質譜法 mCPBA 間氯過氧苯曱酸 Mel 碘曱烷 MeOH 曱醇 min 分鐘 mmol 毫莫耳 Moc 曱氧基羰基 NMM 4-甲基嗎啉 NMP Ν-曱基°比π各α定酮 PG 保護基 PTT 笨基三甲基三溴 Py、Pyr 0比0定 rt 室溫 TEA 三乙胺 156711.doc -26- 201201801

Tf 三氟曱烷磺酸鹽 TFA 三氟乙酸 TFAA 三氟乙酸酐 THF 四氬°夫喃 TLC 薄層層析 TMSOTf 二氟甲烧續酸三甲基石夕烧酯 下文所用之試劑及溶劑可自諸如Aldrich Chemicai

Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA)之商業來源獲得。在 Bruker 400 MHz或 500 MHz NMR光譜儀上記錄 hNMR光 譜。明顯峰值按以下順序成表格列出：化學位移、多重性 (s’單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重 峰；br s，寬單峰）、以赫茲（Hz)計之偶合常數及質子數。 以下貫例僅以說明方式而非以限制方式提供。熟習此項 技術者將容易認識到可改變或修改以得到基本上類似結果 之多種非關鍵參數。已努力確保關於所用數值（例如量、 溫度等）之精確度’但當然應允許一些實驗誤差及偏差。 液相層析質譜（LC-MS)係使用電喷霧電離作81)源以正模 式或負模式獲得。 化合物係使用來自Cambridge Soft Inc之ChemDraw程式 命名。 本發明化合物及方法將經由以下實例得到更充分瞭解。 流程及程序例示可用於製備本發明中之化合物及其類似物 的一些合成途徑。實例僅以說明方式而非以限制方式提 156711.doc •11· 201201801 供。熟習此項技術者將容易認識到可改變或修改以得到基 本上類似結果之多種非關鍵參數。對於指定轉化亦可使用 替代試劑。已努力確保關於所用數值（例如量、溫度等）之 精確度，但當然應允許一些實驗誤差及偏差。 製備關鍵建構嵌段：

1. Pd{PPh3)4, Cul, mu3P,哌啶，DMF Ξ-TMS 2. K2C03, MeOH

1-4a: R 1-4b:R°Md 1-4c：R«Et 1-4d: R = c-Pr /=\ 1-2a: R » Η iJc:R = Ete ^ Boc 1-2d:R = c-Pr

Et3N, EtOAc 2. NH4OAc«甲苯 b〇c〇-r 1-3b: R^Me 1-3c:R〇Et 1-3d: R = c-Pr Br

oaBr CIn^ci ci

A]Ct3, DCM

Br 2. NH4OAc«甲苯 1-9a:R=H 1-9b: R = Μθ 1-9c： Re Et 1-9d: R»c-Pr

1. Pd(PPh3)4, Cul. iBu3P.哌啶，DMF TMS 2. K2C03, MeOH

M0a:R»H 1-10b:ReMe 1-10c:R = Et 1-10d：Ra〇Pr (S)-l-(第三丁氧羰基）-4-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-2-甲酸（1-2b)：

HO

Me 利用以下程序（步驟1至3)製備帶有各種類型之4-取代基 156711.doc • 28 - 201201801 的iV-經保護之2,5-二氫-1//-吡咯-2-曱酸，包括由化合物 l-2a、l-2b、l-2c及l-2d表示之彼等化合物。亦可類似地 製備帶有不同取代基及取代型之其他二氫吡咯化合物。 步驟1。在-78°C下’向經攪拌之雙（三甲基矽烷基）胺基 鈉（1 N THF溶液，45.2 mL，45.2 mmol)的溶液中逐滴添加 (5>4-側氧基吡咯啶-1，2-二曱酸1-第三丁酯2-甲酯（10 g， 41.1 mmol，如 5/(14)，4195-212; 1995 中所述 製備）於THF(50 mL)中之溶液。20分鐘後，添加苯基-雙 (三氟曱烷磺醯亞胺）（15.4 g，43.2 mmol)，且在-78°C下， 再攪拌反應混合物3小時。用NaHC03水溶液淬滅後，用 EtOAc萃取反應混合物。有機層用鹽水洗務，經無水 NajO4乾燥’且在真空中濃縮。藉由急驟管枉層析 (Hex/EtOAc=9/l(v/v))純化殘餘物，得到呈黃色油狀之⑺-4-(三氟甲基磺醯基氧基）-1好_吡咯_ι，2(2Η，57ί)-二曱酸卜第 三丁酯 2-曱酯（14.8 g，96%產率）。NMR (300 MHz, CDC13)： δ 5.72 (dd, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.28-4.42 (m, 2H), 3.77 (s，3H)，1.42-1.47 (m，9H) ppm。 步驟2。向（5)-1-(第三丁氧羰基）_4_(三氟曱基磺醯基氧 基）-2,5-二氫-1//-吡咯-2-曱酸（5.00 g，13.3 mmol)於二噁烷 (75 mL)中之溶液中添加曱基蝴酸（1 .〇 g，16.6 mmol)、 Pd(PPh3)4(0.465 g ’ 0.402 mmol)及Na2C03(2 Μ H20溶液， 15 mL)。澈底脫氣後，在95〇c下在n2氛圍下加熱反應混合 物2.5小時。使反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。 用EtOAc稀釋殘餘物且分別用h2〇及鹽水洗滌。有機層經 156711.doc -29· 201201801 無水Na2S〇4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層 析（Hex/EtOAc=5/l(v/v))純化剩餘殘餘物，得到呈無色油狀 之（Q-4-曱基-1付-吡咯-1，2(2孖，5孖)-二曱酸1·第三丁酯2-曱 酯（2.25 g，70%產率）。NMR (300 MHz，CDC13): δ 5.36 (dd, 1Η), 4.90 (m, 1H), 4.04-4.16 (m, 2H), 3.72 (m, 3H), 1.79 (m，3H)，1.42-1.47 (m，9H) ppm。 步驟3。向（>S)-4-甲基-1//-吡咯-l，2(2//，5/〇-二甲酸l-第三 丁酯 2-甲酯（3.76 g，15.6 mmol)於THF(20 mL)、MeOH(15 mL)及 H20(15 mL)中之溶液中添加LiOH.H2O(1.30 g，31.2 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。在真空中濃縮混合物 且添加水（15 mL)。用Et20洗滌溶液，用6 N HC1酸化至pH 3且用DCM(2次）萃取。合併之DCM萃取物經無水Na2S04乾 燥，過濾並濃縮，得到呈無色油狀之第三丁氧羰 基）-4-甲基-2,5-二氫-1H-0比》各-2-曱酸（l-2b)(3.5 g，定量產 率）》LC-MS (ESI): w/z 226 [M-Η]·。 (S)-1-(第二丁氧幾基）-4-環丙基-2,5 -二氯-1H-0比洛-2-甲酸 (l-2d)：

藉由使用上述條件且在步驟2中用環丙基釀酸替代甲基 闘酸來製備化合物l-2d。 步驟a »向（5)-4-(三氟甲基磺醯基氧基扯咯-1，2(2好，57/)-二甲酸 ι_第三丁酯 2·甲酯（15 g，4〇 αίτιοί)於二 156711.doc •30· 201201801 噁烷（250 mL)中之溶液中添加環丙基g朋酸（5.15 g，60 mmol)、Pd(PPh3)4(2.31 g，2.0 mmol)及Na2C03(2 N H20溶 液，45 mL)。使燒瓶脫氣並在100°C下在N2氛圍下加熱3小 時。使反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。用EtOAc 稀釋殘餘物且用H20、鹽水洗滌。有機層用無水Na2S04乾 燥並濃縮。藉由急驟管柱層析（Hex/EtOAc=5/l(v/v))純化所 得殘餘物，得到呈無色油狀之（5)-4-曱基-1H-吡 咯-1,2(2H，5H)-二甲酸1-第三丁酯 2-甲酯（4.0 g)。NMR (300 MHz, CDC13)：5 5.30 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.13-3.95 (m, 2H), 3.72-3.70 (m, 3H), 1.47-1.42 (m, 9H), 1.32-1.25 (m, 1H), 0.77-0.73 (m，2H)，0.55-0.53 (m，2H) ppm。 步驟b。向來自上文之（幻-4-甲基-1/f-吡咯-1,2(2丑，5/〇-二曱酸1-第三丁酯 2-甲酯（3.70 g，13.8 mmol)於 THF(20 mL)、MeOH(15 mL)及H20(15 mL)中之溶液中添加 LiOH-H2〇(1.30 g ’ 30.9 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔 夜。在真空中濃縮混合物且添加水（15 mL)。用Et20洗滌 溶液，用6 N HC1酸化至pH 3。用DCM萃取水相。合併之 有機相用無水Na2S04乾燥並濃縮，得到呈無色油狀之 25(3.5 g，定量產率）。LC-MS (ESI): m/z 252 [M-Η]·。 (S)-2-(5-(4-溴苯基）-iH-咪唑-2-基）-4-甲基-2,5-二氫-1H-。比 洛-1-甲酸第三丁酯（l-3b):

156711.doc •31 - 201201801 一般程序A:步驟丨及2’由卜溴嗣（或&氣酮）及羧酸合成 2,5-二取代之咪唑。 步驟1。向2-漠漠苯基）乙酮27 g，1〇 〇 mmol)於CH3CN(30 mL)中之溶液中添加（$)“_(第三丁氧羰 基）-4-甲基-2,5-二氫·ι//_ 吡咯 _2•甲酸（1_2b)(3〇5 ιι〇 mmol)及DIPEA(3.30mL，20mm〇i)e在室溫下攪拌所得混 合物隔夜。在真空中移除揮發性組分，且殘餘物分配於水 與DCM之間。有機層經無ANa2S〇4乾燥，過濾並濃縮。藉 由急驟管柱層析（Hex/EtOAc=4/l(v/v))純化粗產物，得到 (5)-4-甲基-1//-吡咯 _i，2(2i/，5//)-二甲酸 2-(2-(4-溴苯基）_2_ 側氧基乙基）酯1-第三丁酯（3.65 g，86%產率）。LC-MS (ESI): m/z 426 [M+H]+。 步驟2 〇向密封管中（5>4_甲基 甲酸2-(2-(4-溴苯基）-2-側氧基乙基）酯1_第三丁酯（3 65 g， 8.6 mmol)於二曱苯（90 mL)中之溶液中添加乙酸銨（1〇4 g ’ 135 mm〇l)及三乙胺（18·8 mL，135 mmol)。在 M(rc 下 攪拌所得混合物2小時。LC-MS分析顯示反應完成。在真 空中移除溶劑，且殘餘物分配於水與DCM之間。用DCM 反萃取水層。合併之有機相用無水Na2s〇4乾燥，過濾並濃 縮°藉由急驟管柱層析（1^乂/£1〇八〇=1/1卜/1；))純化粗混合 物’得到化合物 l-3b(2_5 g ’ 72%產率）。LC-MS (ESI): m/z 406 [M+H]+。 合成（S)-2-(5-(4-乙炔基苯基）-iH-咪唑-2-基）-4-曱基-2,5-二 氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯（卜“）： 156711.doc -32· 201201801

一般程序B:步驟1及2，藉由菌頭反應（Sonogoshira Reaction)合成芳基乙炔。 步驟1。向 l-3b(10.0 g，24.8 mmol)於無水THF(100 mL) 中之溶液中添加PPh3(1.34 g，5.11 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (1.79 g，2.56 mmol)、Cul(0.24 g，1.28 mmol)、DIPEA (7.75 g，76.8 mmol)及 TMS-乙快（5.02 g，51.2 mmol)。在 氬氣下使混合物回流隔夜。在反應完成時，在減壓下移除 揮發性溶劑；用水處理殘餘物，用EtOAc(2xlOO mL)萃 取。乾燥合併之有機相’過濾並濃縮。藉由石夕膠管柱層析 (石油醚/EtOAc=3/l(v/v))純化殘餘物，得到呈黃色固體狀 之（5)-4-甲基- 2-(5-(4-((二曱基石夕烧基）乙炔基）苯基）_ 1//_咪 唑-2-基）-2,5_二氫-li/-吡咯-1-甲酸第三丁酯（5.80 g，55% 產率）。LC-MS (ESI): w/z 427 [M+H]+。 步琢2。在室溫下用K2C03(5.85 g，42.4 mmol)處理 (5>4-曱基-2-(5-(4-((三曱基矽烷基）乙炔基）苯基^米 0坐-2-基）-2,5-二氫比嘻-1-曱酸第三丁醋（5.8〇 g，13.6 mmol)於THF(100 mL)及 MeOH(100 mL)中之溶液 3小時。 過濾混合物，在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析 (DCM/MeOH=40/l(v/v))純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之 (iS)-2-(5-(4 -乙快基本基）-1 if -0米嗤-2-基）-4 -曱基-2,5 -二氮 -I//-0 比略'-1-甲酸第二丁醋（l-4b)(3.80 g，8〇%產率）。lc MS (ESI): m/z 450 [M+H]+。 -33- 156711.doc 201201801 (S)-2-(5-(4-溴苯基）-1Η-咪唑-2-基）-4-環丙基-2,5-二氫-1H-吼咯-1-甲酸第三丁酯（Ud) : LC-MS (ESI): m/z 430 [M+HJ+ °

(S)-4-環丙基4-(5-(4-乙炔基苯基）-1Η-咪唑-2-基）-2,5-二 氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯（l-4d) : LC-MS (ESI): m/z 376 [M+HJ+ °

(S)-2-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-甲基-2,5-二氫-1H-。比 洛-1-甲酸第三丁酯（l-6b): Βγ^〇^ν H BocN^ 一般程序C.由1，2-苯二胺合成苯并咪唑。向（$)卜（第三 丁氧 Ik 基）-4-曱基-2,5·二氫- ΐΗ-η比 〇各-2-曱酸（i_2b)(0.95 g，4.19 mmol)於 THF(15 mL)中之溶液中添MDIpEA(2〇 mL，12·1 mmol)。在室溫下攪拌混合物1〇分鐘。將edac (0.80 g，4·19 mm〇1)添加至溶液中。再攪拌所得溶液h、 時，添加4-漠苯·i，2-二胺（1_5)(〇87 g，（65㈣叫。在 3〇。(：下搜拌混合物隔夜4真空中移除溶劑，且殘餘物分 配於水與EtOAc之間。用⑽心萃取水層。乾燥（Μ叫合 156711.doc •34· 201201801 併之有機相，過濾並濃縮。將粗醯化產物溶解於AcOH(15 mL)中，且在40°C下攪拌混合物隔夜。在真空中濃縮溶 劑。將殘餘物再溶解於EtOAc中且用NaHC03、H20及鹽水 洗滌。有機相用無水Na2S04乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟 管柱層析（EtOAc/DCM=l/20至l/10(v/v))純化粗混合物，得 到標題化合物 l-6b(420 mg)。LC-MS (ESI): m/z 378 [M+H]+。 (S)-2-(6-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-甲基-2,5-二氫-IH-吡咯-1-甲酸第三丁酯（l-7b):

按照一般程序 B製備。LC-MS (ESI): w/z 324 [M+H]+ 〇 (S)-2-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-環丙基-2,5-二氫-1H-吼咯-1-甲酸第三丁酯（l-6d):

按照一般程序C製備。LC-MS (ESI): m/z 404 [M+H] + (S)-2-(6-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-環丙基-2,5-二氫 -1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯（l-7d):

按照一般程序 B製備》LC-MS (ESI): m/z 350 [M+H] + 156711.doc 05- 201201801 (S)-2-(5-(6-溴萘_2·基）_1Η-咪唑-2-基）-4-甲基-2,5-二氫-1H- 。比洛-1-曱酸第三丁酯q •外）：

步帮1。再次參考流程1中所概述之途徑（一般程序A)， 向 1-(6_漠萘-2-基）-2-氣乙酮（1-8)(1.18 g，4.15 mmol，經 由與氣乙醯基氯之弗瑞德-克來福特反應（Friedel-Craft reaction)，由2-溴-萘製備）於CH3CN(40 mL)中之溶液中添 加（*S)-4-曱基_2,5-二氫-吡咯_1,2·二曱酸卜第三丁酯（94〇 mg ’ 4.15 !^111〇1)及 N，N_ 二異丙基乙胺（〇 73 mL，4 15 mmol)。攪拌混合物隔夜。在真空中移除揮發性組分，且 殘餘物分配於水與DCM之間。用DCM萃取水層。合併之 有機相用鹽水、飽和碳酸鈉及水洗滌，並經無水Na2S〇4乾 燥°廣縮後’藉由急驟管柱層析（己烷/乙酸乙酯=4/1 (v/v)) 純化粗混合物，得到中間物（幻_4_曱基_1H_吡咯 (2H，5H)-二甲酸2-(2-(6-溴萘-2-基）-2-側氧基乙基）醋1-第三 丁酯（1,2 g)。LC-MS (ESI): m/z 496.2 [M+Na]+。 步驟2。在密封管中，將⑺_4_曱基-1H-吡咯-1,2 (2H，5H)-二甲酸2-(2-(6-溴萘_2_基）-2·側氧基乙基）酯1_第三 丁酯（1.2 g，2.53 mmol)、乙酸銨（2 92 g，38 mmol)及三乙 胺（0.7 mL，5.06 mmol)添加於二甲苯（3〇 mL)中。在 14〇〇c 下攪拌所得混合物2小時。LC-MS顯示反應完成。在真空 中移除溶劑’且殘餘物分配於水與DCM之間。用DCM萃 156711.doc -36 - 201201801 取水層。合併之有機相用鹽水、水洗滌，且經Na2S〇4乾 燥。移除溶劑後’藉由急驟管柱層析（Hex/Et〇Ac=1/1(v/v)) 純化粗混合物，得到（5)-2-(5-(6-溴萘-2-基）-1Η-咪唑-2-基Μ-曱基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-曱酸第三丁酯（i_9b)(l.〇 g)。LC-MS (ESI): m/z 454.2 [M+H]+。 (3)-2-(5-(6-乙炔基萘-2-基）-1}{-咪唑-2-基）-4-甲基-2,5-二 氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯（idQb):

步驟1。一般程序B。在室溫下向（$)-2-(5-(6-溴萘-2-基）-ΙΗ-咪°坐-2-基）-4-甲基-2,5-二氫-1Η-°比洛-1-甲酸第三丁酯 (l-9b)(300 mg，0.66 mmol)及三曱基矽烷基乙炔（〇·44 mL ’ 3.09 mmol)於三乙胺（3 mL)中之溶液中添加峨化銅 (8.3 mg)及Pd(PPh3)2Cl2(31 mg)。澈底脫氣後，使反應物升 溫至80°C且在氮氣保護保護下攪拌隔夜。使反應物冷卻至 室溫’用乙酸乙酯（100 mL)稀釋且用鹽水及水洗滌，接著 經無水NazSCU乾燥。移除溶劑後，藉由急驟管柱層析（己 烷/乙酸乙酯=2/l(v/v))純化粗混合物，得到（5>4-甲 基-2-(5-(6-((三曱基矽烷基）乙炔基）萘_2_基）-1//-咪唑·2_ 基）-2,5-二氫-1/ί-吡咯-1-曱酸第三丁酯（230 mg)。LC-MS (ESI): w/z 472.3 [M+H]+。 步琢2。使來自上文之產物（230 mg，0.488 mmol)、碳酸 鉀（540 mg ’ 3_91 mmol)於甲醇（6 mL)中之混合物升溫至 156711.doc •37· 201201801 8〇C且攪拌隔夜。使反應物冷卻至室溫$乙酸乙醋(ι〇〇 mL)稀釋且用水及鹽水洗滌。有機層經無水他肌乾燥， 過滤並濃縮’得到（外2·(5·(6·乙炔基萘·2_基）U米吐_2_ 基）-4-甲基-2,5·二氫心料小曱酸第三丁醋（i_i〇b)(i9〇 mg) » LC-MS (ESI): w/z 400.30 [M+H]+ 〇 (S)-2-(5-(6-溴萘-2-基）-lH“米峻_2•基）·4環丙基-2 5二氛 -1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯（i_9d):

與化合物l-9b類似地製備，LC-MS (ESI): w/z 480 [M+H]+。 (S)-4-環丙基-2-(5-(6-乙炔基萘-2-基）-1H-咪唑-2-基）-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯（l-l〇d):

LC-MS (ESI): m/z 426 [M+H]+。

流程la 156711.doc -38- 201201801 (S)-2-(5-(4-溴苯基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯啶-i-甲酸第三丁醋 (la-3)：

參考流程la ’根據一般程序A中所述之條件製備化合物 la-3。步驟 1。向 2-溴-1-(4-溴苯基）乙酮 i_i(i2〇 g，0.43 mol)於 CH3CN(300 mL)中之溶液中添加以)-#^。。-?!·。-〇H(97.0 g，0.45 mol)及 Et3N(130 g，1_29 mol)，在室溫下 攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮混合物，得到（5>)_。比洛 啶-1,2-二曱酸2-(2-(4-溴苯基）-2-側氧基乙基）酯丨_第三丁 酯。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟2。向（幻-吡咯啶-1,2-二曱酸2-(2-(4-溴苯基）_2_側氧 基乙基）酯1-第三丁酯（159 g，0.39 mol)於二甲苯（250 mL) 中之溶液中添加NH4〇Ac(300 g，3.90 mol)，在140°C下撥 拌混合物隔夜。在減壓下濃縮混合物，藉由矽膠管柱層析 (石油醚/EtOAc=10/l(v/v))純化殘餘物，得到呈白色固體狀 之（iS)-2-(4-(4-溴苯基）-li/-咪β坐-2-基）。比σ各α定_ 1 _甲酸第三丁 酯 la_3(105 g，70%產率）：4 NMR (500 MHz，CDC13) :δ 1.48 (s, 9H), 1.96 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 4.96 (d, 1H, J=5.5Hz), 7.22 (s, 1H), 7.46-7.55 (m, 4H) ppm ； LCMS (ESI) m/z 392.1 (M+H)+ ° 根據一般程序B製備化合物1 a-4，以2個步驟由ia_3獲得 黃色固體’產率為 80〇/〇。4 NMR (500 MHz，CDC13): δ 156711.doc ·39· 201201801 1.49 (s，9H)，1.97 (m，1H)，2.15 (m，2H)，3.01 (brs，1H)， 3.40 (m, 2H), 4.96 (d, 1H, /=5.0Ηζ), 7.24 (s, 1H), 7A7-7.52 (m, 4H) ppm ; LC-MS (ESI): m/z 338 [M+H]+。 (S)-2-(6-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）吡咯啶-1-甲酸第三 丁酯（la-6):

步驟1。在室溫下向AT-Boc-L-Pro-OH(29 g，135 mmol)及 DIPEA(29 g，225 mmol)於 THF(500 mL)中之溶液中添加 HATU(51 g，135 mmol)。在室溫下攪拌i〇分鐘後，添加4_ 溴苯-1，2-二胺（1-5)(25 g，135 mmol)且在室溫下再攪拌所 得溶液若干小時《隨後，濃縮反應混合物且用Et〇Ac(5〇〇 mL)稀釋殘餘物。所得混合物用水洗滌若干次（1〇〇 mLx3) 並用無水NazSO4乾燥。移除溶劑且在真空中乾燥殘餘物， 得到醯化產物之混合物，其不經進一步純化即用於下一步 驟中。 步驟2。在4(TC下攪拌來自上文之醯化產物於 AcOH( 1000 mL)中之混合物12小時。冷卻後，藉由添加飽 和碳酸氫鈉水溶液以調整pH值至8來小心地令和反應混人 物。用EtOAc(250 mL><3)萃取所得混合物，合併之萃取物 用水洗滌，並用無水Na2S〇4乾燥。移除溶劑且藉由石夕膠層 析（石油醚/EtOAc=4/l(v/v))純化殘餘物，得到呈黃色固體 狀之〇S>2-(6-溴-1//·苯并[d]咪唑-2_基）吡咯啶_丨_甲酸第三 156711.doc •40- 201201801 丁酯（la-6)(35 g，71%產率，2個步驟）。LC-MS (ESI): m/z 366.1 [M+H]+。 (S)-2-(6-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）吡咯啶-1-甲酸第三 丁酯（la-7):

按照一般程序B製備化合物ia_7，且經2個步驟獲得75% 總產率。LC-MS (ESI): m/z 312.2 [M+H]+。 (5)_2-(5-(6-溴萘-2-基）-：^-咪唑-2-基）吡咯啶-1-甲酸第三 丁酯（la-8):

步驟1。在0°C下向2-溴萘（1-7)(62 g，0.3 mol)於 DCM(1000 mL)中之溶液中添加 A1C13(44 g，0.33 mol)，隨 後添加2-氯乙醯氣（34 g ’ 0.3 mmol)。在0°C下攪拌1小時 後’藉由添加水（500 mL)來淬滅反應混合物。分離有機 層’用鹽水洗滌，並用無水Naj 〇4乾燥。移除溶劑且使殘 餘物在10% EtOAc之己烷溶液中再結晶，得到呈白色固體 狀之化合物 1-8(28 g，33% 產率）。iH NMR (5〇〇 MHz, CDC13): δ 8.44 (s，1H)，8_07 (s，1H)，8.04 (d，*/=110 Hz， 1H), 7.84 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, /=8.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H) ppm ; LC-MS (ESI): w/z 282.9 [M+H]+。 156711.doc •41- 201201801 以1-(6-溴萘-2-基）_2·氣乙酮（1-8)(28 g，99 mmol)作為起 始物質且按照一般程序A，獲得呈黃色固體狀之化合物la_ 8(30 g ’ 68%產率）。LC-MS (ESI): m/z 442.1 [M+H]+。 (S)-2-(5-(6-乙炔基萘_2-基）-lH-咪唑-2-基）吡咯啶-1-甲酸 第三丁酯（la-9):

在一般程序B中所述之條件下處理la_8，得到呈黃色固 體狀之化合物 la-9(1.3 g，77%產率）。lC-MS (ESI): m/z 388.2 [M+H]+。

Pd(dppf)CI2, KOAc,二竭貌 Ij^ jB 一般程序D ~

2-3a: R = Η 2-3b: R s 2-3c: R = Et R 2-3d: R =

流程2a 156711.doc •42- 201201801 (S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪2-基）苯基）-lH-味唑-2-基）吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（2a-l):

一般程序D:藉由鈐木反應（Suzuki Reaction)，由芳基鹵 化物製備芳基關酸酯（或晒酸）。向la_3(4.90 g，12.5 mmol)、雙（頻哪醇根基）二棚（7.10 g ’ 26·3 mmol)、乙酸钟 (3.20 g，32.5 mmol)於1，4-二0惡炫00 mL)中之混合物中添 加 Pd(dppf)Cl2(400 mg，0.500 mmol)。在 80°C 下搜拌 3 小時 後，過濾反應混合物並在真空中濃縮。用矽膠管柱層析 (石油醚/EtOAc=2/l(v/v))純化殘餘物，得到呈灰色固體狀 之2a-l(3.0 g，53%產率）：LC-MS (ESI) m/z 440 [M+H]+ 〇 (S)-2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮2-基）-1Η-苯并[d] 味唑-2-基）吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（2a-2) 〇

按照一般程序D，由la-6製備化合物2a-2。（3.3 g，58% 產率）。LC-MS (ESI): m/z 414.2 [M+H]+。 (S)-2-(5-(6-(4,4,5,5-四 f 基-ΐ，3,2-二氧硼咮2-基）萘-2-基μ 1Η-咪唑-2-基）°比洛咳-1-甲酸第三丁酯（2α-3) ··

156711.doc -43· 201201801 按照一般程序D，由la-8製備化合物2a-3。LC-MS (ESI): m/z 490.3 [M+H]+ ° 可類似地製備由2-la至d、2-2a至d及2-3a至d表示之其 他_酸酯建構嵌段。 1. NaN02, _ p. _ ^

40%HBr ΒΓνΥ^ν^Ί Βγ2 N-Boo-L-Pro-OH

2. CuBr ^Sl ^ΙΙ Br DIPEA 2b-1 〇 2b-2 0 2b-3 0

流程2b (S)-2-(7-溴-4,5-二氫-1H-萘幷pj-d]咪唑_2_基）吡咯啶q-甲酸第三丁酯（2b-3): 步驟1。參考流程2b，向 2b-l(20.6 g , 0.128 mol)於45 mL 48%氫溴酸及l〇 mL水中之溶液中添加9 72 g(〇141 mol)亞硝酸鈉於18 mL水中之溶液，維持溫度在5以下。 在5°C下攪拌1小時後，添加CuBr(〇 128 m〇1)且在室溫下攪 拌所得混合物3小時。隨後，用Et〇Ac(2x2〇〇 mL)萃取混合 156711.doc •44- 201201801 物。合併萃取物，用鹽水洗滌，並用無水Na2S04乾燥。移 除溶劑且藉由矽膠管柱層析（己烷/EtOAc=12/l(v/v))純化殘 餘物，得到呈粉末狀之2b-2(13.3 g，46%產率）。NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.90 (d, 1Η), 7.44 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.64 (t，2H), 2.15 (m，2H) ppm。 步驟 2 » 在 〇°C 下向 2b-2(12.49 g，55.5 mmol)於 3 00 mL二 氯曱烷及0.3 0 mL 48%氫溴酸中之溶液中緩慢添加3.1 mL 溴。使反應混合物逐漸升溫至室溫，且保持再攪拌2小 時。用飽和NaHC03洗滌有機溶液兩次，接著用水洗滌》 藉由矽膠管柱層析純化粗產物，得到2b-3( 11.9 g，7 1 %產 率）。'H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.94 (d，2H)，7.52 (m, 2H), 4.72 (t, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.92 (m5 1H), 2.48 (m, 2H) ppm 〇 步驟3。在 50°C 下攪拌213-3(11.80§，38.8 111111〇1)、>1-Boc-L-Pro-〇H(10.02 g’ 46.6 mmol)及二異丙基乙胺（7.02 g ’ 54.3 mmol)於乙腈（200 mL)中之混合物10小時。蒸發溶 劑且殘餘物分配於二氣曱烷與水之間。分離有機層並濃縮 至乾燥。藉由矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯=1/7至ι/4(ν/ν)) 純化粗產物，得到呈白色固體狀之2b-4(11.53 g，68%產 率）。NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.84 (m，1H)，7.48 (m， 2H), 5.58 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.04 (m, 1H)，1.96 (m，1H), 1.46 (ds，9H) ppm。 步驟4。在140°C下攪拌密封管中2b-4(ll.〇9 g，25.3 156711.doc •45- 201201801 mmol)、乙酸錄（2 9.25 g，38.0 mmol)及三乙胺（38.45 g， 3 8.0 mmol)於二甲苯（600 mL)中之混合物2小時。冷卻後， 將反應混合物轉移至燒瓶中並濃縮至乾燥。殘餘物分配於 氣仿與水之間，且用水洗滌有機層並濃縮。藉由矽膠管柱 層析（NH4OH/ACN/EtOAc: l/8/100=(v/v/v))純化粗產物，得 到呈白色固體狀之2b-5(8.22 g，75%產率）。LC-MS (ESI): w/z 420.1 [M+H]+ 〇 步驟 5 » (5)-2-(7-(4,4,5,5-四曱基 _1，3,2-二氧硼味 2-基）-4,5-二氫-1H-萘幷[l，；2-d]咪唑·2-基）吼咯啶_1_甲酸第三丁 酯（2b-6)。 使用一般程序D中所述之條件，由2b_5製備化合物2b_ 6 〇 步驟6。一般程序G :脫除N_Boc保護基及再醯化（步驟6 及7)。在室溫下將三氟乙酸（2〇 mL)緩慢添加至2b_5(4 8〇 g，11.4 mmol)於二氯曱烷（40 mL)中之溶液中。在室溫下 攪拌2小時後，濃縮反應混合物且在真空中乾燥殘餘物， 得到二氟乙酸鹽2b-7，其不經進一步純化即用於下一步驟 中。LC-MS (ESI): m/z 318.1 [M+H]+。 11.5 mmol)於 步驟7»向三氟乙酸鹽2b-7(6.28 g mL，138 mmol)及 DMF(23 mL)中之混合物中添加dipea(22.8 111111〇1)，隨後添加]^-^：〇〇丄^丑1-〇11(2.42§，13 HATU(5.25 g，13.8 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，在攪 拌下將反應混合物緩慢滴人水中。藉由過遽收集所得沈殿 物。藉由矽膠管柱層析（Hex/Et0Ac=1/4至〇/1(v/v))純化粗 156711.doc •46- 201201801 產物，得到 2b-8(4.43 g，81%產率）。LC-MS (ESI): m/z 475.3 [M+H]+。 步驟8。在室溫下在N2氛圍下向化合物2b-8(2.5 g，5.27 mmol)、雙（頻哪醇根基）二蝴（2.6 g，10.5 mmol)、乙酸鉀 (2.2 g，1 5.8 mmol)於1，4-二°惡炫（5 0 mL)中之混合物中添加 Pd(dppf)Cl2(260 mg，0.3 mmol)。在 80°C 下在 N2 氛圍下攪 拌3小時後，經由CeliteTM545過濾反應混合物且用EtOAc洗 滌濾餅若干次（30 mL><3)。濾液用鹽水洗滌並用無水 Na2S〇4乾燥。移除溶劑且藉由碎膠管柱層析（石油謎/ EtOAc=2/l(v/v))純化殘餘物，得到化合物2b-9(1.6 g，58% 產率）。LC-MS (ESI): m/z 522·3 [M+H]+。

Na2S〇3 1) Pd(PPh3)2CI2, P(t-Bu)3, 哌啶，DMF. 70叱 TMS-^=__

-NBoc 2) K2C03 MeOH 2c-3

流程2c (S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基）吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（2c-3): 參考流程2c，步驟1。向TV-Boc-L-脯胺醛（20.0 g，0.10 156711.doc -47- 201201801 mol)於MeOH(200 mL)中之溶液中添加乙二搭（20 〇 g，034 mol)及NH4OH(68.0 g，1·90 mol) ’在室溫下授拌混合物隔 夜。在減壓下移除有機溶劑且藉由矽膠管柱層析 (PE/EtOAc=l/l(v/v))純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 (S)-2-(lif-咪唑-2-基）吡咯啶-1-曱酸第三丁酯〇〇 7 g，45% 產率）。！《[ NMR (500 MHz，CDC13): δ i.48 (s，9H)，

2.12 (m, 3H), 2.91-2.92 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 4.93 (d, 1H •7=7.0 Hz), 6.96 (s，2H) ppm。LC-MS (ESI): w/z 238.2 [M+H]+。 步锁2。在〇C下向（*S)-2-(lH-°米唾-2 -基）〇比略咬_i_甲酸第 三丁酯（2c_l)(10.0 g，42.2 mmol)於DCM(300 mL)中之溶液 中緩慢添加NIS( 19.0 g ’ 84.4 mmol)，在此溫度下攪摔反 應混合物1小時。在減壓下移除有機溶劑且藉由矽膠管柱 層析（石油醚/EtOAc=3/l(v/v))純化殘餘物，得到（$)-2-(4,5- 二碘-If咪唑-2-基）吡咯啶-1-曱酸第三丁酯（18 2 g，88% 產率）。LC-MS (ESI): m/z 490 [M+H]+。 步驟3。向（<S)-2-(4,5.-二峨-1H-0米唾-2-基）0比0各咬-1-曱酸 第三丁酯（2c-2)(18.0 g，36.8 mmol)於 800 mL EtOH/ H20(v/v=30:70)溶液中之懸浮液中添加Na2S03(39.4 g， 312.9 mmol)，使混合物回流17小時。在減壓下蒸發 EtOH，且用EtO Ac稀釋殘餘物，用鹽水洗滌有機層且經 NajO4乾燥，接著濃縮至乾燥，藉由矽膠管柱層析（石油 156711.doc -48- 201201801 醚/丑1〇八〇 = 3/1卜八））純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 (5)-2-(4-碘-17/-咪唑-2-基）吡咯啶_丨_甲酸第三丁酯（2c_ 3) (10.5 g，80%產率）。A NMR (500 MHz，DMSO) δ 1.16 (s, 5H), 1.38 (s, 4H), 1.80-1.91 (m, 3H), 2.08-2.18 (m, 1H), 3.30-3.46 (m, 2H), 4.66-4.76 (m, 1H), 7.16 (d, 1H, J=14

Hz), 12.04-12.09 (m, 1H) ppm ; LC-MS (ESI): m/z 364.0 [M+H]+。 (S)-2-(5-乙炔基-1H-咪唑-2-基比洛咬·ι_甲酸第三丁酯（2c- 4) 〇 步琢1。在70°C下在N2氛圍將下化合物2c-3(54.5 g，0.15 mol)、三甲基矽烷基乙炔（177§，〇18111〇1)、？（1

Bu)3(121.4 g ’ 0.6 mol)、哌啶（51.0 g ’ 〇.6 mol)及 Pd(PPh3)2Cl2(10.5 g，15 mmol)於DMF(300 mL)中之混合物 攪拌隔夜。隨後’濃縮反應混合物且用Et〇Ac(500 mL)稀 釋殘餘物》用水洗滌所得混合物若干次（丨〇〇 mLx3)並用無 水NaaSO4乾燥《移除溶劑且藉由矽膠管柱層析純化殘餘 物’得到TMS-乙炔化合物（27.5 g，55%產率）。LC-MS (ESI): m/z 334.2 [M+H]+ 〇 步驟2。在室溫下攪拌來自上文之TMS-乙炔產物（25 g， 75 mmol)與 K2C03(41.5 g，300 mmol)於 MeOH(250 mL)及 THF(250 mL)中之混合物2小時。隨後，經由Celite®545墊 過濾反應混合物且用EtOAc洗滌濾餅若干次（100 mLx3) » 156711.doc 49- 201201801 濃縮濾液且用EtOAc(500 mL)稀釋殘餘物。用水洗滌所得 混合物若干次（100 mLx3)並用無水Na2S04乾燥。移除溶劑 且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到（5>2-(5-乙炔基-1/f-咪唑_2·基）吡咯啶-1-曱酸第三丁酯（2c-4)(12.3 g，63% 產率）。LC-MS (ESI): m/z 262.1 [M+H]+。 (S)-l-((S)-2-(5-乙炔基-1H-咪唑-2-基）吼咯啶-1-基）-3-甲基-1-側氧基丁-2-基胺基甲酸甲酯（2c-5) 一般程序G。在室溫下攪拌化合物2c-4(10 g，38.3 mmol)於4 N HC1/二噁烧（100 mL)中之混合物2小時。濃縮 反應混合物且在真空中乾燥殘餘物，得到鹽酸鹽，其不經 進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS (ESI): m/z 162.1 [M+H]+。 隨後，將該鹽酸鹽溶解於DMF(120 mL)中且向所得混合 物中依序添加Et3N(19·3g，191mmol)、N-Moc-L-Val-ΟΗ(7·4 g，42 mmol)及 HATU(16 g，42 mmol)。在室溫下 攪拌1小時後，濃縮反應混合物且用DCM(150 mL)稀釋殘 餘物。用水洗滌所得混合物若干次（100 mLx3)並用無水 Na2S〇4乾燥。移除溶劑且藉由碎膠管柱層析 (DCM/EtOAc=4/l(v/v))純化殘餘物，得到化合物2c-5(7.0 g，57%產率）。LC-MS (ESI): m/z 319.2 [M+H]+。 156711.doc -50- 201201801

流程3 一般程序E:芳基乙炔與芳基鹵化物之菌頭交叉偶合。 向密封管中 l-4b(200 mg，0.50 mmol)於 DMF(6.0 mL)中之 溶液中添加la-4(187 mg，0.55 mmol)、肆（三苯基膦）Ιε(58 mg，0.05 mmol)、Cul(19 mg，0.1 mmol)及三乙胺（0.2 mL，1.5 mmol)。使所得溶液脫氣且在110°C下加熱隔夜。 冷卻至室溫後，反應混合物分配於水與DCM之間。用 156711.doc -51 · 201201801 DCM萃取水層。合併之有機層用無水Na2S04乾燥，過濾並 濃縮。藉由急驟管柱層析（EtOAc/ACN/NH4OH= 100/7/1 (v/v/v))純化粗混合物，得到（5)-2-(5-(4-((4-(2-((5)-1-(第三 丁氧羰基）。比咯啶-2-基）-1孖-咪唑-5-基）苯基）乙炔基）苯基） -1付米0坐-2-基）-4-曱基-2,5-二氫-1开-0比0各-1-曱酸第三丁醋 (3-1)(150 mg ，47% 產率）。LC-MS (ESI): w/z 661 [M+H]+。 或者藉由在一般程序E中所述之同一組條件下使1 a_4與 l-4b反應來獲得化合物3-1。 N-[(2S)-l-[(2S)-2~(5-{4-[2-(4-{2-[(2S)-l-[(2S)-2-[( f ^ S 艘基）胺基]-3-甲基丁醯基]-4-甲基-2,5-二氫-1H-吡洛-2-基]-1H-味嗤-5-基}苯基）乙炔基]苯基}-iH-味唑-2-基）吼洛 唆-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基]胺基甲酸曱酯（3-3)。 按照先前所述之一般程序G，經由化合物3-2獲得化合物 3-3 〇 LC-MS (ESI): m/z 775.4 [M+H]+ 〇 一種製備化合物3-3之替代途徑係經由3-4、3-5及3-6， 概述於流程3中。更特定言之，藉由根據一般程序G中所述 之程序處理化合物la-4之樣品來獲得化合物3-4。 根據先前所述之一般程序E，向密封管中l-3b(200 mg， 0.50 mmol)於 DMF(6.0 mL)中之溶液中添加 3-4(187 mg， 0.6 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（58 mg，0.05 mmol)、Cul(l9 mg ’ 0.1 mm〇l)及三乙胺（0·2 mL，1>5 mmol) »使所得溶液 脫氣’密封且在110°C下加熱隔夜。使反應混合物冷卻至 室溫，接著分配於水與DCM之間。用DCM萃取水層。合 156711.doc •52- 201201801 併之有機層用無水Na2S04乾燥，過渡並濃縮1由急驟管 柱層析（Et〇Ac/ACN/NH4〇H=1〇〇/7/1(v/v/v))純化粗混合 物，得到化合物 3-5(150 mg，47%產率）。LC Ms (ESI): w/z 718.4 [M+H]+。 在-般程序G中所詳述之條件下處理樣品3_5，經由中間 物3_6獲得化合物3-3。 熟習此項技術者應瞭解，n各部分（除所示之經取 代纈胺酸外）亦經不同胺基酸殘基官能化之化合物3_3的類 似物可容易藉由在標準肽偶合條件下使中間物3_6與所選 胺基酸反應來製備。應用上述實例中所述之程序及條件， 可獲得吡咯啶及二氫吡咯部分經其他環結構取代之3_3的 類似物’諸如化合物3-12及3-13等。 N-[(2S)-l-[(2S)-2-(5-{4-[2-(4-{2-[(2S)-4-環丙基-l-[(2S)-2- [(甲氧基羰基）胺基]-3-曱基丁醮基]_2>5_二氫_1Η_σ比嘻_2· 基]-1Η-咪唑-5-基}笨基）乙炔基]苯基}_1Η_咪唑_2_基）吼嘻 唆-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁_2_基]胺基甲酸f酯（3_12)。

LC-MS (ESI): m/z 801.4 [M+H]+。 N-[(2S)-l-[(2S)-2-(5-{4-[2-(4-{2-[(2S)-l-[(2S)-2-[(甲氧基 幾基）胺基]-3-甲基丁醯基]_4-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-2- 156711.doc •53- 201201801 基]-1Η-α米嗤-5-基}苯基）乙炔基]苯基}-1Η-咪唾-2-基）_4-甲 ^ -2,5-.一 比洛-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁 _ 2 -基]胺炎 甲酸甲酯（3-13)。

LC-MS (ESI): m/z 787.4 [Μ+Η]+。

N-[(2S)-l-[(2S)-2-{7-[2-(4-{2-[(2S)-l-[(2S)-2-[(甲氧基 Μ 基）胺基]-I甲基丁醯基]-4-甲基-2,5-二氫-lH_〇比略_2_基] -1Η-味唑-5-基}苯基）乙炔基]-1Η,4Η，5Η-萘幷[h2_d] „米唾_ 2-基}吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基]胺基曱酸甲輯 (3-Π) 〇 參考合成流程3a，在一般程序B中所述之條件下化合物 156711.doc •54- 201201801 l-4b與化合物2b-5之間的菌頭偶合反應產生3-14，其又在 一般程序G中所述之相同程序及條件下轉化為化合物3-15。LC-MS (ESI): m/z 801.4 [M+H]+。 N-[(2S)-l-[(2S)-2-{7-[2-(4-{2-[(2S)-l-[(2S)-2-[(甲氧基幾 基）胺基]-3-甲基丁醯基]-4-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-2-基] -1H-咪唑-5-基}苯基）乙炔基]-1H-萘幷[1,2-d]咪唑-2-基}。比 洛啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基]胺基甲酸甲酯Ο-ΐ 6) 。 化合物3-15容易藉由用DDQ處理而轉化為3-16。LC-MS (ESI): m/z 799.4 [Μ+Η]+。

流程4 (S)-2-(5-(4-((2-((S)-l-(第三丁 氧羰基”比咯啶-2-基）-1Η-苯 并[d]咪唑-6-基）乙炔基）苯基）-1Η-咪唑-2-基）-4-甲基-2,5-二氫-1Η-吡咯-1-曱酸第三丁酯（4-1)。 一般程序Ε-芳基乙炔與芳基鹵化物之菌頭偶合。向密封 156711.doc -55- 201201801 管中 l-3b(200 mg，0.50 mmol)於 DMF(6.0 mL)中之溶液中 添加 la-7(187 mg，0.6 mmol)、肆（三苯基膦）Ιε(58 mg， 0.05 mmol)、Cul(19 mg，0.1 mmol)及三乙胺（0.2mL，1.5 mmol)。使所得溶液脫氣，密封且在110°C下加熱隔夜。冷 卻至室溫後，反應混合物分配於水與DCM之間。用DCM 萃取水層。合併之有機相用無水Na2S04乾燥，過濾並濃 縮。藉由急驟管柱層析（EtOAc/乙腈/ΝΗ4ΟΗ=100/7/1 (v/v/v))純化粗混合物，得到化合物4-1(150 mg，47%產 率）。LCMS (ESI): w/z 635 [M+H]+。 如流程4中所概述，化合物4-1或者藉由在一般程序E中 所述之條件下使la-6與l-4b反應來製備》 6-((4-(2-((S)-4-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-2-基）-1Η-咪唑-5-基）苯基）乙炔基）-2-((S)-n比咯啶-2-基）-1Η-苯并[d]咪唑（4-1)。 向 4-1(150 mg，0.24 mmol)於 DCM(3 mL)中之溶液中添 加TFA( 1.5 mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。移除溶劑 及試劑。脫除Boc保護基之產物4-2用於醯化步驟中。 N-[(2S)-l-[(2S)-2-{6-[2-(4-{2-[(2S)-l-[(2S)-2-[(甲氧基幾 基）胺基]-3-甲基丁醯基]_4_甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-2-基]-1H·咪唑-5-基}苯基）乙炔基]苯并二唑-2-基}。比 4啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基]胺基曱酸甲酯（4-3)。 向 iV-Moc-L-Val-OH(91 mg，0.29 mmol)於 DMF(2 mL)中 之溶液中添加HATU(269 mg ’ 0.71 mmol)及 DIPEA(0.47 mL，2.83 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物20分鐘，接著 156711.doc -56- 201201801 轉移至4-2(0.24 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液申。在室溫 下再授拌混合物2小時。反應混合物分配於水與DCM之 間。用DCM萃取水層。合併之有機相用無水Na2S04乾燥， 過濾並濃縮。藉由製備型HPLC純化粗混合物，得到4-3(40 mg)。4 NMR (300 MHz，CD3OD): δ 7.64 (m，2H)，7.48 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.06 (dd, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.13 (t, 1H), 4.63 (dd, 2H), 4.25 (t, 1H), 4.14 (t, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.62 (s, 6H), 2.42-2.25 (m, 2H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 0.98-0.82 (m，12H) ppm。LCMS (ESI): w/z 749.6 [M+H]+， 375.5 (M+2)/22+，747.5 [M-H]·。

P<l[PPh3l4. cul. Et3N, DMF,110°C

流程4a (S)-2-(6-((4-(2-((S)-l-((S)-2-(甲氧基羰基胺基）-3-甲基丁酿 基）。比咯啶-2-基）-1Η-咪唑-5-基）苯基）乙快基）-1Η-苯并[d] °米唑-2-基）-4-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯（4a-1)〇 步帮1。一般程序E。向密封管中l-6b(180 mg，0.47 156711.doc •57- 201201801 mmol)於 DMF(6.0 mL)中之溶液中添加 3-4(224 mg ’ 0.57 mmol)、肆（三苯基膦）叙（55 mg，0.047 mmol)、Cul(18 mg，0.09 mmol)及三乙胺（0.2 mL’ 1.5 mmol)。使所得溶 液脫氣且在110°C下加熱隔夜。冷卻至室溫後，混合物分 配於水與DCM之間。用DCM萃取水層。合併之有機相用 無水Na2S04乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟管柱層析 (EtOAc/ACN/NH4OH=100/7/l(v/v/v))純化粗混合物，得到 4a-l(150 mg，46。/〇產率）。LC-MS (ESI): m/z 692 [M+H]+。 (S)-3·甲基-l-((S)-2-(5-(4-((2-((S)-4-甲基-2,5-二氫-1H-σ比 洛-2-基）-1Η-笨并[d]咪嗤-6-基）乙炔基）苯基）-1Η-咪。坐-2-基比咯啶-1-基）-1-側氧基丁-2-基胺基甲酸甲酯（4α-2)。 步驟2。向 4a-l(l〇〇 mg，0.14 mmol)於 DCM(2 mL)中之 溶液中添加TFA(l.〇 mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。 移除溶劑。真空乾燥殘餘物1小時。粗4a-2不經純化即直 接用於下一步驟中。 N-[(2S)-l-[(2S)-2-{5-[4-(2-{2-[(2S)-l-[(2S)-2-[(甲氧基幾 基）胺基]-3-甲基丁醯基]-4-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-2-基] -111-1，3-苯并二唑-6-基}乙炔基）苯基]-111-咪唑-2-基}吡4 咬-1-基]-3-甲基-1-侧氧基丁-2-基]胺基甲酸甲酯（4a-3)。 步驟3。向 iV-Moc-L-Val-OH(30 mg，0.17 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加HATU(82 mg，0.21 mmol)及 DIPEA(0.24 mL，1.45 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物 20分鐘，接著傾至粗4a-2(0.14 mmol)於DMF(1 mL)中之溶 液中。在室溫下再攪拌溶液2小時。反應混合物分配於水 156711.doc • 58 - 201201801 與DCM之間。用DCM萃取水層。合併之有機相用無水 Na2S04乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC純化粗混合 物’得到 4a-3(23 mg)。4 NMR (300 MHz，CD3〇D): δ ppm 7.76 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.17 (t, 1H), 4.66 (dd, 2H), 4.19 (dd, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.62 (s, 6H), 2.38-2.18 (m, 3H), 2.12-1.98 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 0.98-0.82 (m, 12H) ppm。LC-MS (ESI): m/z 749.5 [M+H] + , 375.4 [M+2H]2+。 N-[(2S)-l-[(2S)-2-{5-[4-(2-{2-[(2S)-4-環丙基-i-[(2S)-2- [(甲氧基羰基）胺基]-3-曱基丁醯基]-2,5-二氫-lH-n比咯-2· 基]-1H-1，3-苯并二唑-6-基}乙炔基）苯基]-1H-咪唑-2-基}啦 哈咬-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基]胺基甲酸甲醋（4a- 按照對於合成4a-3所述之程序且在步驟1中用1 -6d替代1 -6b來製備標題化合物。LC-MS (ESI): m/z 775.4 [M+H]+。

N-[(2S)-l-[(2S)-2-{6-[2-(4-{2-[(2S)-4-環丙基-l-[(2S)-2-[(甲氧基羰基）胺基]-3-甲基丁醯基]-2,5-二氫-1H-吡咯-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基）乙炔基苯并二唑基”比 156711.doc •59· 201201801 洛啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基]胺基甲酸曱酯（4a- 6)。 LC-MS (ESI): m/z 775.4 [M+H]+ °

流程5 (S)-2-(5-(6-((2-((S)-l-(第三丁 氧羰基）a比咯啶-2-基0米 唾-5-基）乙块基）萘-2 -基）-1Η-味。坐-2-基）-4-曱基-2,5·二 氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯（5-1)。 泰考、A敦^ 一飯蒗島I··乙炔與芳基溴化物、氣化物或 156711.doc -60· 201201801 三歲f磺鑀藉之獻的麇廣鸽合。在室溫下向l-10b(100 mg，0.25 mmol)及 2c-3(136 mg，0.375 mmol)於三乙胺（2 mL)中之溶液中添加碘化銅（9.5 mg)及Pd(PPh3)2Cl2(18 mg)。澈底脫氣後，在氮氣氛圍保護下使反應混合物升溫 至80°C且攪拌隔夜。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯（100 mL) 稀釋混合物，用水及鹽水洗滌，且有機相經無水Na2S04乾 燥。移除溶劑後，藉由急驟管柱層析（Hex/EtOAc=l/2(v/v)) 純化粗混合物，得到5-1(50 mg)。LC-MS (ESI): m/z 636.4 [M+H]+。 N-((2S)-l-((2S)-2-(5-(6-(2-(2-(l-((2S)-2-((甲氧基羰基）胺 基）-3-甲基丁醯基比咯啶-2-基）-1Η-咪唑-5-基）乙炔基) 萘-2-基）-1Η-咪唑-2-基）-4-甲基）-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基）-3-甲基-1-側氧基丁-2-基）胺基甲酸甲酯（5-3)。 在強酸（諸如TFA或HC1)存在下脫除5-1之-Boc基團，隨 後與N-Moc-Val-OH形成醯胺，產生 5-3。LC-MS (ESI): m/z 749.4 [M+H]+。 156711.doc •61 · 201201801

Pd(dppf)CI2 KOAc,二噁烷

υ HC1 或TFA，得到6·5

2) N-Moc-L-Val-OH HATU, DIPEA, DMF

(S)-2-(5-(6-(2-((S)-l-(第三丁 氧羰基）〇比咯啶-2-基）-1H-苯并 [d]咪 °坐-6-基）蔡-2-基）-1Η-^。坐-2-基）-4-甲基- 2,5 -二氮-1H-。比咯-1-甲酸第三丁酯（6-1)。 參考流程6。按照一般程序F，2-3b與la-6偶合產生6-1。 LC-MS (ESI): m/z 661.3 [M+H]+。 6-(6-(2-((S)-4- ψ 基-2,5-二氫-1H-扯咯-2·基）-1Η-咪唑-5-基) 萘-2-基）-2-((S)-。比咯啶-2-基）-1Η-苯并[d]咪唑（6-2)。 用強酸（諸如TFA或HC1)處理6-1產生6_2。LC-MS (ESI): m/z 461 ·2 [M+H]+。 N-((2S)-l-((2S)-2-(6-(6-(2-(2-(l-((2S)-2-((甲氧基羰基）胺 基）-3-甲基丁醯基）·4·甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-2-基）-1Η-味 嗤-5-基）萘-2-基-1,3-苯并二唑-2-基）吡咯啶-1-基）-3-甲 156711.doc • 62 - 201201801 基-1-側氧基丁-2-基）胺基甲酸甲酯（6-3)。 6-2與1^-^；〇〇\^1-011形成酿胺（一般程序G)，產生6-3。 LC-MS (ESI): m/z 775.4 [M+H]+。 (S)-2-(5-(6-(2-((S)-l-(第三丁 氧幾基）_4-環丙基-2,5-二 氫- lH-altv各-2-基）-1Η-苯并[d]咪唾-6-基）蔡-2-基）-1}{-°米°坐-2-基）-4-甲基-2,5-二氫-1H-0比洛-1-甲酸第三丁輯（6-4)。 按照一般程序F ’ 2-3b與l-6d偶合產生6-4。LC-MS (ESI): m/z 699.4 [M+H]+。 2-((S)-4-環丙基-2,5-二氫-1H-。比咯-2-基）-6-(6-(2-((S)-4- ψ 基-2,5-二氫-1Η-吡咯-2-基）-1Η-咪唑-5-基）萘-2-基）-1Η-笨 并[d]咪唑（6-5)。 用強酸（諸如TFA或HC1)處理6-1產生6-5。LC-MS (ESI): m/z 499.3 [M+H]+。 N-((2S)-l-((2S)-4-環丙基-2-(6-(6-(2-((2S)-l-((2S)-2-((甲氧 基羰基）胺基）-3-甲基丁醯基）-4-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-2-基）-1Η-咪唑-5-基）萘-2-基-1,3-苯并二唑-2-基）-2,5-二 氮-1Η-α比洛-1-基）-3-甲基-1-側氧基丁- 2-基）胺基曱酸甲輯 6-5與N-Moc-Val-OH形成酿胺（一般程序G)’產生6-6。 LC-MS (ESI): m/z 813.4 [M+H]+。 N-((2S)-l-((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-l-((2S)-2-((甲氧基羰基）胺 基]-3-甲基丁醯基）-4-甲基- 2}5-二氫-1H-吡咯-2-基）-1Η-1，3-苯并二唑-6-基）萘-2-基）-1Η·咪唑-2-基）吡洛 咬-1-基）·3-甲基-1-側氧基丁-2-基]胺基甲酸甲酯（6-7)。 156711.doc •63· 201201801 按照流程6中所述之程序，獲得6-7。LC-MS (ESI): m/z 775.4 [M+H]+。

N-((2S)-l-((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-l-((2S)-2-((甲氧基羰基）胺 基]-3-甲基丁醯基）-4-環丙基-2,5 -二氫-1H-吡洛-2-基）-1Η-1，3 -本并二。坐-6-基）蔡-2-基）-1Η-0米。坐-2-基）。比洛唆_ 1-基）-3-甲基-1-侧氧基丁-2-基]胺基曱酸甲酯（6-8)。 按照流程6中所述之程序，獲得6-8。LC-MS (ESI): m/z 801.4 [M+H]+。

C： 2a-3

W(PPh 山 1-3d

KjCOj dmso/h2o 100 °c

流程7 15671l.doc -64- 201201801 _唑-5-基）萘-2-基）苯基）-1Η-咪唑-2-基）-4-甲基-2,5-二 氫-1H-吡咯-1-曱酸第三丁酯（7-1)。 參考流程7。一般程序F :向2-lb(200 mg，0.50 mmol)於 DMSO(5.0 mL)及 H2〇(1.5 mL)中之溶液中添加 l-3b(245 mg ’ 0.5 mmol)、肆（三苯基膦）1^(58 mg，0.05 mmol)及碳 酸鉀（207 mg，1.5 mmol)。使所得溶液脫氣且在l〇〇°C下加 熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫且傾至水（1 〇〇 mL) 中。經由過濾收集沈搬物。藉由急驟管柱層析（EtOAc/乙 腈/ΝΗ4ΟΗ=100/7/1)純化粗混合物，得到化合物7-1(240 mg，70%產率）。LC-MS (ESI): m/z 688 [M+H]+。 2-((S)-4-尹基-2,5 -二氯-1H-0比洛-2-基）-5-(4-(6-(2-((3)-0比洛 咬-2-基）-1Η-咪唑-5-基）萘-2-基）苯基）-1Η-咪唑（7-2)。 向 7-1(100 mg，0,146 mmol)於 DCM(2 mL)中之溶液中添加 TFA(1 mL)。 在室溫下攪拌所得溶液2小時。移除溶劑。真空乾燥殘 餘物1小時。脫除保護基之產物7-2直接用於下一步驟中。 LC-MS (ESI): m/z 487 [M+H]+。 N-[(2S)-l-[(2S)-2-{5-[6-(4-{2-[(2S)-l-[(2S)-2-[(甲氧基幾 基）胺基]-3-甲基丁醯基]-4-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基）萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基]胺基曱酸曱酯（7-3)。 一般程序G。向_/V~Moc-L-Val-OH(51.2 mg，0.29 mmol) 於 DMF(1.5 mL)中之溶液中添加 HATU(167 mg，0.44 mmol)及 DIPEA(0.29 mL，1.75 mmol)。在室溫下擾拌所得 156711.doc -65- 201201801 混合物20分鐘’接著將混合物轉移至粗7_2(〇 146 ^^οΐ)於 DMF(1.5 mL)中之溶液中。在室溫下再攪拌整個混合物2小 時。反應混合物分配於水與DCM之間。用DCM萃取水 層。合併之有機相用無水Na2s〇4乾燥，過濾並濃縮。藉由 製備型HPLC純化粗混合物，得到7_3(3〇 mg)e NMR (300 MHz, CD3OD)： δ 8.30 (s, 1Η), 8.26 (s, 1H), 8.12 (d, 1H)，8.08 (d，1H)，7.99-7.84 (m，8H)，6.04 (bs，1H)，5.65 (s， 1H), 5.28 (t, 1H), 4.80-4.59 (dd, 2H), 4.25 (d, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.66 (s, 6H), 2.60 (m, 1H), 2.35-2.18 (m, 3H), 2.14-2.04 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 0.98- 0.82 (m，12H) ppm。LC-MS (ESI): m/z 801.6 [M+H] + , 799.5 [M-H]·。 N-[(2S)-l-[(2S)-2-{5-[6-(4-{2-[(2S)-4-環丙基-l-[(2S)-2-[(甲氧基羰基）胺基]-3-甲基丁醯基]-2,5-二氫-lH-°比咯-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基）萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}吡咯啶-1-基]3·甲基-1-侧氧基丁-2·基]胺基甲酸甲酯（7-4)。 按照與對於合成7-3所述相同之程序，藉由用l-3d替代1-3b 來獲得 7-4。LC-MS (ESI): w/z 827.4 [M+H]+。

1567Il.doc .66- 201201801

流程7a (S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-l-(第三丁 氧羰基比咯啶-2-基）-iH_ 咪唾-5-基）苯基）萘-2-基）-1Η-咪唑-2-基）-4-甲基-2,5-二 氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯（7a-i)。 參考流程7a。按照一般程序F，la-3與2-3b偶合或2a-l 與 l-9b偶合產生 7a-l。LC-MS (ESI): m/z 687.4 [M+H]+ 〇 N-((2S)-l-((2S)-2-(5-(4-(6-(2-((2S)-l-((2S)-((甲氧基羰基) 胺基）-3-曱基丁醯基）-4-甲基-2,5-二氫-1H-咪唑-5-基）萘-2-基）苯基咪唑-2-基）-°比咯啶-1-基）-3-甲基-1-側氧基 丁-2-基）胺基曱酸甲酯（7α-2)。 用TFA或4.0 N HC1之二噁院溶液處理化合物7a-l，隨後 執行程序G產生化合物7a-2。LC-MS (ESI): m/z 801.4 [M+H]+ 〇 (S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-l-(第三丁 氧羰基）-4-曱基-2,5-二 氫-1H-吡咯-2-基）-1Η-咪唑-5-基）萘-2-基）苯基）-1Η-咪唑-2- 156711.doc -67· 201201801 基）-4-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯（7a-3)。 按照一般程序F，化合物l-3b與化合物2-3b偶合或化合 物l-9b與化合物2-lb偶合產生化合物7a-3 » LC-MS (ESI): m/z 699.4 [M+H]+ 〇 N-((2S)-l-((2S)-2，(5-(4-(6-(2-((2S)-l-((2S)-2-((甲氧基幾 基）胺基）-3-甲基丁醯基）-4-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-2-基）-1Η-咪唑-5-基）萘-2-基）苯基）-1Η-咪唑-2-基）-4-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基）-3-甲基-1-侧氧基丁-2-基）胺基甲酸 甲酯（7a-4) 〇 用TFA或4.0 N HC1之二噁烷溶液處理化合物7a-3，隨後 執行程序G產生化合物7a-4°LC-MS (ESI): w/z 813.4 [M+H]+。 N-((2S)-l-((2S)-2-(5-(4-(6-(2-((2S)-l-((2S)-2-((甲氧基幾 基）胺基）-3-甲基丁醯基）·4·甲基-2,5-二氫-1H-η比咯-2-基）-lHH5-基）萘基）苯基米唑冬基）_4·環丙基_ 2,5-二氫-1Η-吡咯-1-基）-夂甲基-1-側氧基丁-2-基）胺基甲酸 甲酯（7α-5)。 按照流程7a中所述之程序，藉由用13d替代化合物la_3 或用2-ld替代化合物2a_i來獲得化合物7a-5。LC-MS (ESI): w/z 839.4 [M+H]+。

201201801

流程8 參考流程8，步驟1。向4-溴-2-氯苯甲酸（18.4 g，83.9 mmol)及4-漠苯盼（24 g，1 09 mmol)於石肖基苯中之溶液中添 加碳酸鉋（82 g，251.7 mmol)。在170°C下利用冷凝器加熱 所得溶液1天。使反應混合物冷卻至70°C且在此溫度下過 濾。用甲苯洗滌殘餘物。藉由真空蒸餾移除有機層直至剩 下濃稠深色殘餘物。向該深色殘餘物中添加HC1水溶液（1 N，400 mL)及DCM(200 mL)。攪拌所得溶液直至深色油狀 物分散於DCM溶液中。過遽混合物。有機層經無水Na2S〇4 乾燥並濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析，首先用 DCM溶離，接著用DCM與MeOH之混合物溶離來純化殘餘 物，得到8-1。 步驟2。用濃硫酸（95 mL)處理化合物8-1(16 g，5:3比 156711.doc -69- 201201801 率，44_3 mmol卜在105t下加熱溶液2小時。冷卻反應混 合物且傾至冰水中。產物沈澱出來且藉由過濾收集，用 EhO及ΗζΟ洗滌。乾燥固體且進一步藉由矽膠急驟管柱（溶 離劑：Hex/EtOAc=9/l(v/v)至單獨 Et〇Ac 1〇〇% 及至單獨 DCM)層析純化，得到8-2(12 g)。 步驟3。在0C下將三甲基鋁（2.4 mL，2 Μ己烷溶液， 4.80 mmol)逐滴添加至經脫氣且攪拌之2,6_二溴_9Η•二苯 并哌喃-9-酮（8-2)(500 mg，1.412 mmol)於甲苯（8 mL)中之 溶液中。使所得溶液升溫至室溫且攪拌丨6小時。將粗反應 混合物傾至冰冷1 N HC1水溶液（200 mL)中，且用 DCM(2xl50 ήιί)洗滌水層，經無水]^0〇4乾燥，過濾且在 真空中移除溶劑’得到呈白色固體狀之2,6二溴·9,9_二甲 基-9Η-二苯并哌喃（8-3)(482 mg，93°/。產率）。】H NMR (CDC13): δ 7.77-7.74 (1Η, m), 7.55-7.51 (1H, m), 7.44-7.40 (1H, m), 7.33-7.29 (2H, m), 7.06-7.02 (1H, m), 1.58 (6H, s) ppm o 步驟4。向密封管中裝入pd2(dba)3(55 mg，0.06 mmol)、 三環己基膦（34 mg，〇·ΐ2 mmol)及二噁烷（20 mL)。用N2使 所得溶液鼓泡5分鐘且在室溫下攪拌30分鐘。在N2氛圍保 護下添加化合物8-3(1.0 g，2.71 mmol)、三正丁基（1-乙氧 基乙埽基）錫烧（2.1 mL，6.20 mmol)及氟化铯（1.8 g，11.9 mmol)。在145°C下攪拌30小時後，使反應混合物冷卻至室 溫且經由Celite®545墊過濾，用二噁烷（20 mL)沖洗。 用H2〇(l〇 mL)稀釋合併之來自上文的二噁烷溶液且冷卻 156711.doc •70· 201201801 至〇°C。接著經15分鐘逐份添加NBS(1.00 g，5.62 mmol)。 搜拌約30分鐘後，在真空中移除揮發性組分，且殘餘物分 配於DCM(100 mL)與水之間。用〇〇]^(3><20 mL)萃取水 層。合併之有機相用鹽水、水洗滌’經Na2S04乾燥。濃縮 以移除所有溶劑後，利用DCM(3xl5 mL)濕磨粗殘餘物以 移除大部分錫烷衍生物，得到1，1，_(9,9_二甲基-9/7-二笨并 哌喃-2,6-二基）雙（2-溴乙酮）（8-4)(1.1 g)。NMR (300 MHz, CDC13)： δ 8.14 (d, /=2.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, /； = 8.5 Hz, /2=2.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, /； = 8.1 Hz, J2=U Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.7 Hz), 7.56 (d, J=8.0 Hz), 7.16 (d, J=8.5 Hz), 4.44 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 1.70 (s, 6H) ppm 〇 步驟5» —般程序H(步驟5及6)。向8-4(180 mg ’ 0.40 mmol)於CH3CN(6 mL)中之懸浮液中添加l-2b(210 mg， 0.83 mmol)及二異丙基乙胺（0.144 mL，0.826 mmol)。 攪拌混合物隔夜。在真空中移除揮發性組分，且殘餘物分 配於水與DCM之間。用DCM萃取水層》合併之有機相用 鹽水、飽和碳酸鈉及水洗滌，並經無水Na2S04乾燥。濃縮 後，藉由急驟管柱層析（己烧/乙酸乙醋=2/1 (v/v))純化粗混 合物，得到化合物8-5(230 mg)。LC-MS (ESI): m/z 819.5 [M+Na]+。 步驟6。在密封管中在140°C下攪拌8-5(230 mg，0.289 mmol)、乙酸敍（445 mg，5·78 mmol)及二異丙基乙胺 (1.00 mL，5.78 mmol)於二甲苯（4 mL)中之混合物2小時。 LC-MS顯示反應完成。在真空中移除溶劑，且殘餘物分配 156711.doc •71 · „1 201201801 於水與DCM之間。用DCM萃取水層。合併之有機相用鹽 水、水洗滌，並經無水Na2S04乾燥。移除溶劑後，藉由急 驟管柱層析（Hex/EtOAc=l/2(v/v))純化粗混合物，得到化合 物 8-6(120 mg) » LC-MS (ESI): w/z 757.4 [M+H]+。

步驟7。向經攪拌之8-6(60 mg)於二氯曱烷（5 mL)中之溶 液中添加三氟乙酸（1 mL)。3小時後，將反應物濃縮至乾 燥。將脫除Boc之中間物溶解於DMF(1 mL)中。隨後向溶 液中添加 DIPEA(0.139 mL)、N-Moc-L-Val-OH(28 mg)及 HATU(61 mg) 〇攪拌1小時後，用水稀釋反應物。用二氣 曱院萃取反應物。合併之有機溶液用鹽水及水洗滌，經無 水NazSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (Phenomenex，C18-Luna管柱，H20-ACN，0.1% HC02H) 純化所得粗產物，得到化合物8-7(17 mg)。NMR (300 MHz, CDC13)： δ 8.29 (s, 2H), 7.47 (br s, 1H), 7.19-7.14 (m, 4H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.79-6.72 (m, 1H), 5.92 (br s, 2H), 5.56 (br s, 2H), 4.53 (br s, 4H), 4.29 (t, /=8.0 Hz, 2H), 3.68 (br s, 6H), 2.00 (s, 6H), 1.60-1.40 (m, 6H), 0.95-0.80 (m, 14H), 0.80-0.60 (m, 4H) ppm ； LC-MS (ESI): m/z 871.4 [M+H]+。 N-[(2S)-l-[(2S)-2-[5-(7-{2-[(2S)-l-[(2S)-2-[(甲氧基羰基) 胺基]-3- ψ基丁醯基]-4-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-2-基] 唑-5-基}-9,9-二曱基-9H-二苯 并哌喃基 ）_1H_ 咪唑·2_ 基]-4-甲基-2,5-二氫-1Η-吡咯基]_3_甲基η·側氧基丁_2· 基]胺基甲酸甲酯（8-8)。 156711.doc •72· 201201801 按照流程8中所述之程序，藉由用l-2b替代l-2d來獲得8-8。LC-MS (ESI): m/z 819.4 [M+H]+。

流程9 N-((2S)-l-((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-l-((2S)-2-((甲氧基羰基）胺 基）-3-甲基丁醯基）-4-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-2-基)-1Η-味 。圭-5-基）-9-側氧基-9H-二苯并哌喃-3-基）-1Η-咪唑-2-基）-4-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基）-3-甲基-1-側氧基丁-2-基）胺 基甲酸甲酯（9-5)。 按照流程8中所述之程序，藉由用8-2替代8-3及用l-2b替 代 l-2d來獲得 9-5。LC-MS (ESI): m/z 805.4 [M+H]+。 N-((2S)-l-((2S)-4-環丙基-2-(5-(7-(2-((2S)-4-環丙基-1-((2S)-2-((甲氧基羰基）胺基）-3-甲基丁醯基）-2,5-二氫-1H- 156711.doc -73· 201201801 。比咯-2-基）-1 Η-咪唑-5-基）-9-側氧基-9H-二苯并哌喃-3-基）-1H-V米嗤-2 -基）-2,5-二氮-ΙΗ-0比洛-1-基）-3-甲基-I-側氧基 丁-2-基）胺基甲酸甲酯（9-6)。 按照流程8中所述之程序，藉由用8-2替代8-3來獲得9_ 6。LC-MS (ESI): m/z 857.4 [M+H]+。

其他合成流程 以下提供適用於製備所揭示化合物之其他合成流程。在 本章節「其他合成流程」中所有編號均重新開始》 1-1 1-2 R = H. Me, Et. c-Pr Et3N, EtOAc Br 2. NH4OAc.甲笨

1. Pd(PPh3)4, Cul, /Bu3P,哌啶· DMF S-TMS 2. K2C03f MeOH 1-4 R=H, Me, Etc-Pr 1-2 R ° Me. B. c-Pr Br EDCI, HOBt, DIEA, DMF Bf’ 2. HOAc, 40^ 1-5 1-8 R = H, Me. Etc-Pr

Xc NH2

B〇C^ oaBr 1-7

ci AICI3. DCM

〇 Boc 1-2 R = Me, Et, oPr

1.9 Boc R=*H. Me, Et, c-Pr 1.Pd(PPh3)4l Cul,

流程1 156711.doc -74- 201201801

、〇々 Pd(dppf)C丨2, KOAc,二噁烷

Pd(dppf)C丨2, KOAc,二噁烷 滅 Pd(dppf)CI2, KOAc,二噁烷

流程2

156711.doc 75- 201201801

流程4 156711.doc -76- 201201801

流程5

1. TFA, DCM 2. N-Moc-O-Me-L-Thr-OH, HOBt, DIEA, DMF

流程7 156711.doc 77- 201201801

8-1 Ο C|A^CI ,aici3

2. NH4OAc,曱笨

R

R = H，Me, Et，c-Pr Et3N, EtOAc

1. TFA, DCM 2. N-Moc-L-/5〇-Leu-OH HOBt, DIEA, DMF 實例化合物 以下為本發明之實例化合物。

78- 156711.doc 201201801

156711.doc 79- 201201801

生物活性 使用HCV複製子檢定來測定本發明化合物之生物活性。 在Huh 7細胞中持續表現雙順反子基因型lb複製子之 lb_Huh-Luc/Neo-ET細胞株係自 ReBLikon GMBH獲得。使 I567II.doc •80- 201201801 用此細胞株使用螢光素酶活性讀數作為化合物抑制複製子 含量之量測值來測試化合物抑制。 第1天（塗鋪第- ；、 / 辅第一天）’向細胞中一式三份添加各化合 物。培育培養板72小時，隨後進行螢光素酶檢定。使:

Promega Corporati〇n 製造之 BrightCH〇 套組（目錄號 E262〇) 里測酶活J± »使用以下等式產生各化合物之對照百分比 值。 對/〇-(平均化合物值/平均對照）* 1 〇〇 β 使用GraphPad Prism及以下等式確定ec50值： ¥=底部+(頂部-底部）/(1 + 10、(1^〇§1匚50-又)*希爾斜率））。 在複製子檢定中重複化合物之Ec50值若干次。 本發明之合成化合物以及抑制活性及質譜法結果在下表 1中說明。生物活性以*、* * ' * * *或* * * *表示，其分別對 應於 >1000 nM、999 nM至 10 nM、9.9 nM至 1 nM或 <1 nM 之EC50範圍。 表1· 化合物 識別符 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS [M+H]+ 101 。1。 **** 801.4 156711.doc • 81 - 201201801 化合物 識別符 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS [M+H]+ 102 Vn 〇 H V-\ °Y° 1 〇y 749.4 103 <^C〇h )^jNH Hfji)丫 0<? ?、 775.4 104 H V-Λ °YN^ 〇乂。 ’r 丨 。'入。Γ 氺Φ幸》|c 749.4 105 >-T 0=<H HN 彡丫 /〇 〇>〇' \ 827.4 106 /^NH H〒)丫 〇、 ?Λ〇 *本本氺 775.4 107 1 V HN 〇入。 1 **本氺 871.4 156711.doc -82 - 201201801 化合物 識別符 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS [M+H]+ 108 〇人。 1 氺氺氺氺 867.4 109 H i \ °r° o人 唧人广 1 〇\V 氺幸氺氺 775.4 110 Vn/0 〇^nJ^7 “? ?Λ〇 氺氺幸氺 801.4 111 0 十 y^m 丫 〆? ?人。 ♦氺氺氺 787.4 112 1 〇丫0 \ ,ΝΗ >>〇 Γ-Ν Η ίΤ TT H N-^ °Λ·< nH hn o入。 1 氺本本本 819.4 113 0TA \ ,NH q ^-N 0=S-< HN ?乂〇 氺*氺本 805.4 ·83· 156711.doc 201201801 化合物 識別符 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS [M+H]+ 114 801.4 115 VfV〇 η >Ί\ γΛζ 〇l〇r \ 木**♦ 775.4 116 >Λη °ΤΝΑ7 ο乂。 ην^-^ 1 〇y 775.4 117 ^C〇 〇HJcy >Λιη m/γ 〇<? ?人。 氺申氺氺 801.4 118 ο-α /^jNH Η?). 丫 〆? ?Λ〇 氺氺** 799.4 119 ΗΝ \ / *氺氺氺 775.4 156711.doc -84. 201201801 化合物 識別符 —----- - 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS [M+HJ+ 120 ΗΝ 〈 心。 801.4 121 cr° H>__〈 /° 木本本％ 813.4 122 WH /° ♦ *傘氺 813.4 123 v<NH ?V p 1 由幸幸* 749.4 124 nh 少 —---------- ♦氺本本 775.4 醫藥組合物 本發明之第四態樣提供一種包含本發明化合物之醫藥組 合物。在第—實施例中，醫藥組合物進一步包含一或多箱 醫藥學上可接受之 η形劑或媒劑，及視情況選用之其他治 156711.doc -85- 201201801 療成分及/或預防成分。該等賦形劑為熟習此項技術者所 已知。本發明化合物包括（但不限於）諸如游離鹼之鹼性化 合物及此等化合物之醫藥學上可接受之鹽。在Remingt〇n，s

Pharmaceutical Sciences，第 18版（East〇n，pennsylvania: Mack Publishing Company，1990)中可獲得醫藥學上可接受 之賦形劑及鹽的詳盡論述。 視預疋投藥模式而定，醫藥組合物可呈固體、半固體或 液體劑型，諸如錠劑、栓劑、丸劑、膠囊、散劑、液體、 I浮液乳膏、軟膏、洗劑或其類似物，較佳為適於單次 投與精確劑量之單位劑型。組合物可包括有效量之所選藥 物與醫藥學上可接受之載劑的組合，且另外可包括其他醫 藥劑、佐劑、稀釋劑、緩衝劑等。 奉發明包括 種晉樂組合物 ----------- 丹巴含本發明化合物（丨 括其異構體異構體之外消旋或非外消旋混合物或其醫姜 學上可接受之鹽或溶劑合物）以及—或多種醫藥學上可名 受之載劑及視情況選用之其他治療成分及/或預防成分。 對於固體組合物，習知盔毒 露糖醇、乳糖、二 括例如醫藥級令 辛…: 酸鎮、糖精納、滑石、纖絲 〃 、蔗糖、碳酸鎂及其類似物。 對於經口投藥，組合物一 愈非劑、膠囊、軟凝膠膠 裳F欠丨生✓谷液、懸浮液哎糖 口投Μ彳祝及次糖㈣式。旋劑及膠囊為較佳經 常用載劑’諸如乳糖及玉米殺粉。通常仏：括一或户種 鎂之潤滑劑。當通*亦添加諸如硬脂酸 “吏用液體懸浮液時，活性劑可與乳化劑及 J567Jl.doc -86- 201201801 懸浮劑組合。需要時，亦可添加調味劑、著色劑及/或甜 味劑。供併入本文之口服調配物中的其他視情況選用之組 分包括（但不限於）防腐劑、懸浮劑、增稠劑及其類似物。 本發明之第五態樣提供本發明化合物用於製造藥劑的用 途。 在第五態樣之第一實施例中，該藥劑用於治療c型肝 炎。 本發明之第六態樣提供一種治療c型肝炎之方法，其包 含向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物，該化 合物視情況在醫藥組合物中。可向個體傳遞醫藥或治療有 效量之組合物。精確有效量係隨個體而變化，且視物種、 年齡、個體體型及健康狀況、所治療病狀之性質及程度、 治療醫師之建議及選用於投藥之治療劑或治療劑組合而 定。因此，可藉由常規實驗來確定用於指定情形之有效 量。可根據需要向個體投與儘可能多的劑量以降低及/或 減輕所述病症之錄、症狀或起因，或使生物系統發生任 何其他所需改變…般熟習治療料疾狀技術者無需過 多實驗且根據個人學識及本申請案之揭示内容即能夠確定 本發明化合物用於指定疾病之治療有效量。 組合療法 本發明化合物及其異構形式及其醫藥學上可接受之鹽適 用於單獨或與靶向HCV生命週期中所涉及之病毒或細胞元 件或功能的其他化合物組合使用來治療及預防hcv感染。 適用於本發明化合物類別可包括（但不限於）所有抗病 156711.doc -87- 201201801 毒劑類別。對於組合療法，可適用於與本發明化合物組合 之藥劑機械類別包括例如HCV聚合酶之核苷及非核苷抑制 劑、蛋白酶抑制劑、解螺旋酶抑制劑、NS4B抑制劑，及 在功能上抑制内部核糖體進入位點（IRES)之醫藥劑，及抑 制HCV細胞附著或病毒進入、HCV RNA轉譯、HCV RNA 轉錄、複製或HCV突變、組裝或病毒釋放之其他藥物。屬 於此等類別且適用於本發明之特定化合物包括（但不限於） 巨環、雜環及線性HCV蛋白酶抑制劑，諸如特拉普維 (telaprevir，VX-950)、波昔普維（boceprevir，SCH-503034) > 納拉普維（narlaprevir，SCH-900518)、ITMN-191(R-7227)、TMC-435350(亦稱為 TMC-435)、MK-7009、 BI-201335 、BI-2061(西魯普維（(^11^代乂1〇)、8]^8-650032、ACH-1625、ACH_1095(HCV NS4A蛋白酶輔因子 抑制劑）、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX2054、IDX-136 、 IDX-316 、 ΑΒΤ-450 ΕΡ·013420(及同 源物）及 VBY-3 76 ;適用於本發明之核苷HCV聚合酶（複製酶）抑制劑包括 (但不限於）R7128、PSI-7851、IDX-184、IDX-102、 R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938 及 PSI-879 及各種 其他核苷及核苷酸類似物，及HCV抑制劑，包括（但不限 於）以經T-C-曱基修飾之核普（核苷酸）、經4’-氮雜修飾之 核苷（核苷酸）及經7'-去氮修飾之核苷（核苷酸）形式產生之 抑制劑。適用於本發明之非核苷HCV聚合物（複製酶）抑制 劑包括（但不限於）HCV-796、HCV-371、VCH-759、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT- 156711.doc -88 - 201201801 072 、 PF-00868554 、 BI-207127 、 GS-9190 、 A-837093 、 JKT-109、GL-59728及 GL-60667。 此外，本發明之NS5A抑制劑可與以下組合使用：親環 素（cyclophyllin)及免疫親和素（immunophyllin)结抗劑（例 如（但不限於）DEBIO化合物、NM-811以及環孢靈 (cyclosporine)及其衍生物）；激酶抑制劑；熱休克蛋白（例 如HSP90及HSP70)之抑制劑；其他免疫調節劑，可包括 (但不限於）干擾素（-α、-β、-ω、-γ、-λ或合成干擾素），諸 如 Intron A™ 、Roferon-A™ 、Canferon-A300™ 、 Advaferon™、Infergen™、Humoferon™、Sumiferon MPtm、Alfaferone™、IFN-PTM、FeronTM及其類似物；經 聚乙二醇衍生化（聚乙二醇化）之干擾素化合物，諸如PEG 干擾素-〇t-2a(PegasysTM)、PEG干擾素-a-2b(PEGIntronTM)、 聚乙二醇化IFN-a-conl及其類似物；干擾素化合物之長效 調配物及衍生物，諸如白蛋白融合干擾素、AlbuferonTM、 Locteron TM及其類似物；具有各種類型之控制傳遞系統的 干擾素（例如ITCA-638、由DUROS TM皮下傳遞系統傳遞之 ω -干擾素）；刺激細胞中合成干擾素之化合物，諸如雷西 莫特（resiquimod)及其類似物；介白素；增強1型輔助Τ細 胞反應之產生的化合物，諸如SCV-07及其類似物；TOLL 樣受體促效劑，諸如CpG-10101(阿昔替隆（actilon))、異托 拉濱（isotorabine)、ANA773及其類似物；胸腺素α-l ; ANA-245及ANA-246 ;組織胺二鹽酸鹽；丙帕鍺 (propagermanium);十氧化四氣（tetrachlorodecaoxide);安 156711.doc -89- 201201801 普利仙（ampligen) ; IMP-321 ; KRN-7000 ;抗體，諸如西 瓦斯（civacir)、XTL-6865及其類似物；及預防性及治療性 疫苗，諸如InnoVac C、HCV E1E2/MF59及其類似物。另 外，可藉由投與有效量之TNF-α拮抗劑來加強涉及投與 NS5A抑制劑、I型干擾素受體促效劑（例如ιρΝ-α)及II型干 擾素受體促效劑（例如IFN-γ)之任何上述方法。適用於該等 組合療法之例示性非限制性TNF-a拮抗劑包括 ENBRELTM、REMICADEtn^HUMIRAtm » 另外，本發明之NS5A抑制劑可與認為有效治療HCV感 染之抗原生動物藥及其他抗病毒藥組合使用，諸如（但不 限於）前藥硝°坐尼特（nitazoxanide)。确嗤尼特可用作與本 發明中所揭示之化合物組合以及與適用於治療HCV感染之 其他藥劑（諸如聚乙二醇化干擾素a-2a及利巴韋林 (ribavarin))組合之藥劑（參見例如 Rossignol，JF 及 Keeffe， EB，Fwiwre 3:539-545，2008)。 本發明之NS5 A抑制劑亦可與干擾素及聚乙二醇化干擾 素、病毒唑或其類似物（例如特利巴韋林（tarabavarin)、利 沃韋余（levoviron))、微RNA、小干擾RNA化合物（例如 SIRPLEX-140-N及其類似物）、核苷酸或核苷類似物、免疫 球蛋白、肝保護劑、消炎劑及其他NS5 A抑制劑之替代形 式一起使用。HCV生命週期中其他目標之抑制劑包括NS3 解螺旋酶抑制劑；NS4A輔因子抑制劑；反義寡核苷酸抑 制劑，諸如ISIS-14803、AVI-4065及其類似物；載體編碼 之短髮夾RNA(shRNA) ; HCV特異性核糖核酸酶’諸如赫 156711.doc -90- 201201801

普酶（116卩1&2丫1116)、11?1、13919及其類似物；進入抑制劑， 諸如HepeX-C、HuMax-HepC及其類似物；α葡糖苷酶抑制 劑，諸如西戈斯韋（celgosivir)、UT-231B及其類似物； KPE-02003002及BIVN 401及IMPDH抑制劑。其他說明性 HCV抑制劑化合物包括以下公開案中所揭示之化合物：美 國專利第5,807,876號；美國專利第6,498，178號；美國專利 第 6,344,465 號；美國專利第 6,054,472 號；W097/40028 ； WO98/40381 ； WOOO/5633 1 、 WO 02/04425 ； WO

03/007945 ； W0 03/010141 ； W0 03/000254 ； WO

01/32153 ； WO 00/06529 ； WO 00/18231 ； WO 00/10573 ； WO 00/13708 ； WO 01/85172 ； WO 03/037893 ； W0 03/037894 ； WO 03/037895 ； WO 02/100851 ； WO

02/100846 ； EP 1256628 ； WO 99/01582 ； WO 00/09543 ； WO02/18369 ； W098/17679 > WO00/056331 ； WO 98/22496 ； WO 99/07734 ； WO 05/073216 ' WO 05/073195 及 WO 08/021927。 另外，例如病毒°坐與干擾素之組合可作為與至少一種本 發明之化合物的多種組合療法來投與。本發明並不限於上 述類別或化合物且涵蓋已知及新穎的化合物及生物活性劑 之組合（參見 Strader, D.B., Wright，T.，Thomas，D.L.及 Seeff，L.B.，/Vacike GwzWe/hei·. 1-22，2009，及 Manns, M.P., Foster, G.R., Rockstroh, J.K., Zeuzem, S., Zoulim, Houghton, M., Nature Reviews Drug Discovery. 6:991-1000， 2007 ，Pawlotsky, J-M·， Chevaliez， S.及 156711.doc -91 - 201201801

McHutchinson, J.G., Gastroenterology. 132:179-1998, 2007 » Lindenbach, B.D.ARice, C.M., Nature 436:933-938, 2005 » Klebl, B.M., Kurtenbach, A., Salassidis, K., Daub, H.及 Herget, T.，Antiviral Chemistry & Chemotherapy. 16:69-90, 2005 > Beaulieu, P.L., Current Opinion in

Investigational Drugs. 8:614-634, 2007 > Kim, S-J., Kim, J-H.，Kim，Y-G.，Lim, H-S.及 Oh，W-J.，77ze 〇/

Biological Chemistry. 48:50031-50041, 2004 » Okamoto, T.,

Nishimura, Y., Ichimura, T·, Suzuki, K., Miyamura, T.， Suzuki, T., Moriishi, K./5. Matsuura, Y., The EMBO Journal. 1-11, 2006 » Soriano, V., Peters, M.G.^Zeuzem, S. Clinical Infectious Diseases. 48:313-320, 2009 > Huang, Z., Murray, M.G.及 Secrist，J.A., Antiviral Research. 71:351-362, 2006 » ^.Neyts, J., Antiviral Research. 71:363-371, 2006 * 該等文獻各自以全文引用的方式併入本文中）。本發明之 組合療法意欲包括本發明群組之化合物與本發明群組之其 他化合物或本發明群組以外之其他化合物的任何化學上相 容之組合，只要該組合不消除本發明群組化合物之抗病毒 活性或醫藥組合物本身之抗病毒活性即可。 組合療法可為依序的，亦即首先以一種藥劑治療且接著 以第二藥劑治療（例如，每一治療包含不同本發明化合物 之情形或一種治療包含本發明化合物且另一種治療包含一 或多種生物活性劑之情形），或其可為兩種藥劑同時（並行） 治療。依序療法在完成第一療法之後且在開始第二療法之 156711.doc •92- 201201801 前可包括合理時間。w Λ _ .種樂劑同時治療可以同一日劑量 或以分開之劑量進行。組 曰齊丨里 ^ ^ ^ ^ 去不必限於兩種藥劑，且可 包括二種或三種以上藥劑。 且了 # ^ έΒ & >+. ;同時與依序組合療法之劑 罝將視組合療法之組分的吸八 則 刀佈 '代謝及排出率以；5 熟/¾此項技術者已知之Α 及 他因素而定。劑量 輕之病狀的嚴重程度而變化。應進-步理解，對於= 定個體，可根據個體需要及投與或監督組合療法投與之： 人的專業判斷隨時間調整特定給藥方案及時程。 本說明書中所引用之所有公開案及專利申請案均以引用 的方式併人本文中，該引用就如同已特定地及個別地將各 個別公開案或專利申請案以引用的方式併入—般。 儘管出於清楚理解之目的以說明及實例之方式對前述本 發明進行了程度的詳細描述，但—般技術者根據本發 明教示將顯而易知，可在不悖離如隨附申古主 寻利圍中所 界定之本發明的精神或範嘴下對本發明作出某些改變及修 改。 / 1567U.doc -93·

Claims (1)

1. 201201801 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物， •A _ -D· 其中 A及A'係獨立地選自由以下 N-NH

   ’其中 *指示連接於該化合物之 組成之群 (R1)m R1*泰 Η

   (R1)n

   〈其餘部分之連接點，R係選自由以下組成之 战之群：CVC4烷基、芳基、齒 素、-CN、_N〇2、-OR1、 _CF3、-〇CF3、-〇CHF2、 O2R C(0)R、_c(〇)NR3r4、_nr3r4、s(〇)2R2 及-s(o)2nr3r4， m為0、1或3， V為-CH2-CH2-、-CH=CH-、-N=CH-、（CH2)a-N(R3)-(CH2)b-或-(CH2)a-〇-(CH2)b·，其中 &及 b獨立地為 〇、 1、2或3 ’其限制條件為&與b不同時為〇， R2、R3及R4各自獨立地選自由氫、C^C4烷基、Ci 至C4雜烧基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基及芳烷基 組成之群，且 其中對於各A及A，，B可連接於A及A'之任一侧以使 得在A或A'為

   Η 之實例中 Α-Β-Α1可為以下任^一 156711.doc 201201801

   W及w—w—=、w_w，其中各w係獨立 地選自由環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基組 成之群’其限制條件為當B為W-W時，僅一個|為6員 芳族環；

   〇,為 X -X及xa -xb各自獨立地選自由^至c6烷基、^至Q 烯基、C2至C6雜烷基及C2至C6雜烯基組成之群其中： 各雜原子在存在時獨立地為N、〇*s’且 Xa-Xb及Xa'-Xb’中之任一者或兩者與其所連接之原子 一起視情況形成4至9員環，該環可為環燒基及雜環且 可視情況與另一 3-5員環稠合； R、Rb、Raw各自獨立地為氫、〇1至。8烷 c8雜烷基，其中： A】王 各雜原子在存在時獨立地為N、〇或S， 情況與其所連接之原子連接在—起形成3 156711.doc 201201801 至6員環，且 V及Rb’視情況與其所連接之原子連接在一起形成3 至6員環； Y及Y1各自獨立地為N或CH;且 z及z，各自獨立地選自由以下組成之群：氫、a至^烷 基、0^至<：8雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳 烷基、I-3 個胺基酸、-[lHCR42)t_NR5_(CR42)t]u U_ (CR42)t-NR7-(CR42)t_R8、及 _[u (cr42)「 NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-〇-(CR42)t_R8，其中 u係選自由-C(0)_、_c(SK^_s(〇)2_組成之群， 各R、R5及R7係獨立地選自由氫、Ci至C8烷基、Ci 至〇：8雜烧基、環烧基、雜環、芳基、雜芳基及芳烷基 組成之群， R8係選自由氫、〇^至〇:8烧基、Cik8雜烧基、環院 基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、_c(〇)_r81、 -c⑻H _C⑼-〇_r81、_c(〇)_N_R8l2、_s(〇)2 R8i 及-s(〇)2_n-r812組成之群，其中各係獨立地選自由 氫、4至（：8烷基、0^至4雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基及芳烷基組成之群， R7與R8視情況一起形成4至7員環， 各t獨立地為0、1、2、3或4，且 u為0、1或2。 2.如請求項丨之化合物，其中人及八，係選自由以下組成之 群： 156711.doc 201201801

   中乜係獨立地選自

   如前述請求項中任一項之化合物，其 群1及群2 ’其中：

   'Z ’其中Rn係獨立地選自由以下組成之群： 氮、-OH、（^至匚口烷基、雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯 基、胺甲酿基、經取代磺醯基、磺酸酯基及磺醯胺；且

   群2由以下組成 156711.doc 201201801

   地為氫、<^至（：8烷基或(^至^雜烷基，各雜原子在存在 時獨立地為N、〇或S ; Re及Rf視情況與其所連接之原子 連接在一起形成5至8員環，且Rg及Rh視情況與其所連接 之原子連接在一起形成3至8員環。 如前述請求項中任-項之化合物’其中D，係獨立地選自 群1 ’及群21，其中：

   成之群：气 里-OH、C丨至C12烧基、CjCi2雜烷基、環烷 基、雜環、— 方丞、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰 基、燒酿A 土、胺甲醯基、經取代磺醯基、磺酸酯基及磺 酿胺；且 群2·由 以下組成

   156711.doc 201201801 Z，VSr9 , 2'^ ζ·

   Rh

   Z Rt/、Rg Z'

   Re Rf及 Rf

   Re R9

   Rh ，其中 、Rf、Rg 及11各自獨立地為氫、（^至(：8烷基或（^至(：8雜烷基，各 雜原子在存在時獨立地為N、0或S ; Re及Rf視情況與其 所連接之原子連接在一起形成5至8貝環，且R^Rh視情 況與其所連接之原子連接在1形成3至8|環。 5.如前述請求項中任一項之化合物， 丹甲右D選自群1， D’選自群2'。 則 6.如請求項1至4中任一項之化合物，盆 /、T右D選自群 則D選自群2» 如前述請求項中任一項之化合物，其中α·β_Α,係 以下組成之群： 選自由 156711.doc 201201801

   其中*指示連接於該化合物之剩餘部分之連接點。 8.如前述請求項中任一項之化合物，其中Y及Y1中之一者 或兩者為-N-。 9·如前述請求項中任一項之化合物，其中Z及Z'各自為1-3 156711.doc 201201801 個胺基酸。 10. 如請求項9之化合物，其中該等胺基酸全部呈〇構型或全 部呈L構型。 11. 如請求項1至8中任一項之化合物’其中z及Z，各自獨立地 選自由-[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t_ R8、-U-(CR42)t-R8及- 〇-(CR42)t-R8組成之群。 12. 如請求項丨丨之化合物，其中2及2•中之一者或兩者為-[u- (CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8。 13. 如請求項12之化合物，其中z及z，中之一者或兩者為-& (CR42)t-NR5-(CR42)t-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8。 14. 如請求項12之化合物，其中z及Z，中之一者或兩者為七_ (CR42)t-NR7-(CR42)t-R8。 15. 如請求項12之化合物，其中2及Z，中之一者或兩者為 -[C(〇)-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t_R8。 16. 如請求項15之化合物，其中z及z，中之一者或兩者為 -C(〇HCR42)t-NR5-(CR42)t-U-(CR42)t_NR7-(CR42)t-R8。 17. 如請求項15之化合物，其中2及Z，中之一者或兩者為 -[C(〇)-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-C(0)-(CR42)t-NR7-(CR42)t_ R8。 18. 如請求項17之化合物，其中z及z，中之一者或兩者為 -C(〇)-(CR42)t-NR5-(CR42)t-C(0)-(CR42)t-NR7-(CR42)t. R8。 19. 如請求項丨丨之化合物，其中z及z，中之一者或兩者為 156711.doc 201201801 -C(〇)-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8 〇 2 0.如請求項11之化合物，其中z及Z，中之一者或兩者為 -C(〇HCR42)n-NR7-(CR42)n-C(0)-R81。 21.如請求項η之化合物，其中z及Z，中之一者或兩者為 ‘ -C(〇HCR42)n-NR7-C(0)-R81。 ’ 22.如請求項11之化合物，其中Z及Z·中之一者或兩者為 -C(0)-(CR42)n-NR7-(CR42)n-C(0)-0-R81。 23. 如請求項丨丨之化合物，其中z及Z，中之一者或兩者為 -C(0)-(CR42)n-NR7-C(0)-0-R81。 24. 如請求項丨丨之化合物，其中z及z，中之一者或兩者為^ (CR42)t-R8 0 ' 2 5.如請求項丨丨之化合物，其中z及Z，中之一者或兩者 •C ⑼ 26. 如請求項丨丨之化合物，其中z及z，中之一者或兩者為-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-0-(CR42)t-R8。 27. 如請求項n之化合物，其中z及Z，中之一者或兩者為七 (CR42)t-NR5-(CR42)t-U-(CR42)t-0-(CR42)t-R8 〇 2 8.如請求項丨丨之化合物，其中z及z，中之一者或兩者為 1 -C(〇)-(CR42)t-NR5-(CR42)t-C(0)-(CR42)t-0-(CR42)t.R8 0 ' 29.如請求項11之化合物，其中Z及Z，中之一者或兩者為 (CR42)t_0_(CR42)t_R8。 3 0.如請求項丨丨之化合物，其中z及Z，中之一者或兩者為 -C(〇)-(CR42)t-〇-(CR42)t-R8 〇 31.如請求項丨丨之化合物，其中z及z，中之一者或兩者為 156711.doc -9· 201201801 -C(0)-(CR42)n-NR7-R8 ’ 其中 R7 及 R8—起形成心7員環。 32. —種醫藥組合物’其包含如請求項1至31中任一項之化 合物。 33. —種如請求項1至31中任一項之化合物的用途，其係用 於製造藥劑。 34·如請求項33之用途，其中該藥劑係用於治療c型肝炎。 35. -種治療C型肝炎之方法，其包含向有需要之個體投與 治療有效量之如請求項1至32中任一項之化合物。 /、 156711.doc -10· 201201801 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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