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TW201201792A - C-28 amides of modified C-3 betulinic acid derivatives as HIV maturation inhibitors - Google Patents

C-28 amides of modified C-3 betulinic acid derivatives as HIV maturation inhibitors Download PDF

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TW201201792A
TW201201792A TW100119710A TW100119710A TW201201792A TW 201201792 A TW201201792 A TW 201201792A TW 100119710 A TW100119710 A TW 100119710A TW 100119710 A TW100119710 A TW 100119710A TW 201201792 A TW201201792 A TW 201201792A
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TW
Taiwan
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lla
compound
cyclopenta
Prior art date
Application number
TW100119710A
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English (en)
Inventor
Alicia Regueiro-Ren
Zheng Liu
Jacob Swidorski
Nicholas A Meanwell
Sing-Yuen Sit
Jie Chen
Yan Chen
Ny Sin
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Publication date
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Description

201201792 六、發明說明： 【發明所屬之技術領威】 本發明係關於適用於對抗HIV之新額'化合物’且更特定 言之，係關於適用作HIV成熟抑制劑的衍生自梯木酸之化 合物及結構上相關之其他化合物’及含有其之醫藥組合 物，以及其製備及使用方法。 【先前技術】 HI V-1(人類免疫缺乏病毒1)感染仍然是一個主要醫學問 題，2007年底全世界估計有4500萬人感染。HI V及 AIDS(後天免疫缺乏症候群）之病例數目快速上升。2005 年’報導約500萬例新感染’且3 10萬人死於AIDS °用於 治療HIV之現有藥物包括核苷反轉錄酶（RT)抑制劑或已批 准之單一丸劑組合：齊多夫定（zidovudine)(或AZT或 Retrovir⑧）、去經肌苦（didanosine)(或Videx )、司他夫疋 (stavudine)(或 Zerit®)、拉米夫定（lamivudine)(或 3TC 或 Epivir®)、紮西他濱（zalcitabine)(或 DDC 或 Hivid®)、阿巴 卡韋丁 二酸鹽（abacavir succinate)(或 Ziagen®)、泰諾福韋 醋反丁稀二酸鹽（Tenofovir disoproxil fumarate salt)(或 Viread®)、恩曲他濱（emtricitabine)(或 FTC-Emtriva®)、 Combivir®(含有-3TC加AZT)、Trizivir®(含有阿巴卡韋、拉 米夫定及齊多夫定）、Epzicom®(含有阿巴卡韋及拉米夫 定）、Truvada®(含有Viread®及Emtriva®);非核苦反轉錄酶 抑制劑：奈韋拉平（nevirapine)(或Viramune®)、地拉韋啶 (delavirdine)(或 Rescriptor®)及依發韋舍（efavirenz)(或 156286.doc 201201792
Sustiva®)、Atripla®(Truvada®+Sustiva®)，及依曲韋林 (etravirine);及肽模擬蛋白酶抑制劑或已批准調配物：沙 奎那韋（saquinavir)、茚地那韋（indinavir)、利托那韋 (ritonavir)、奈非那韋（nelfinavir)、安普那韋（amprenavir)、 洛匹那韋（lopinavir)、Kaletra®(洛匹那韋及利托那韋）、地 瑞那韋（darunavir)、阿紮那韋（atazanavir)(Reyataz®)及替拉 那韋（tipranavir)(Aptivus®);及整合酶抑制劑，諸如雷特 格韋（raltegravir)(Isentress®);及進入抑制劑，諸如恩夫韋 地（enfuvirtide)(T-20)(Fuzeon®)及馬拉韋羅（maraviroc) (Selzentry®) 〇 此等藥物中之每一者在單獨使用時僅能夠短暫地限制病 毒複製。然而，當組合使用時，此等藥物對病毒敗血症及 疾病進展具有深遠影響。實際上，最近已記錄AIDS患者 之死亡率由於廣泛應用組合療法而顯著降低。然而，儘管 此等結果令人印象深刻，但組合藥物療法最終可能對30% 至50%患者無效。某些細胞類型内之藥物效能不足、不順 應性、組織滲透受限制及藥物特異性限制（例如大部分核 苷類似物在靜止細胞中不能磷酸化）可說明敏感病毒未被 完全抑制。此外，當存在亞最佳藥物濃度時，HI V-1的高 複製速率及快速轉換與頻繁併入之突變組合導致出現抗藥 性變異體及治療失敗。因此，需要展現特殊抗性模式及有 利藥物動力學以及安全概況的新穎抗HIV劑以提供更多治 療選擇。改良型HIV融合抑制劑及HIV進入輔助受體拮抗 劑為許多研究人員正在進一步研究之新類別抗HIV劑的兩 156286.doc 201201792 個實例。 HIV吸附抑制劑為結合於HIV表面醣蛋白gp 120且干擾表 面蛋白gpl20與宿主細胞受體CD4之相互作用的另一亞類 抗病毒化合物。因而，其在HI V生命週期之初期防止HI V 吸附於人類CD4 T細胞且阻斷HIV複製。已改良HIV吸附抑 制劑之性質以努力獲得具有最大效用及效力的化合物作為 抗病毒劑。詳言之，US 7,354,924及US 2005/0209246說明 HI V吸附抑制劑。 另一類新興HIV治療化合物稱為HIV成熟抑制劑。成熟 是HIV複製或HIV生命週期中多達10個或10個以上步驟的 最後一個，在該步驟中HIV因最終導致衣殼（CA)蛋白釋放 之gag蛋白中之由若干HIV蛋白酶介導之裂解事件而變得具 有感染性。成熟抑制劑防止HIV衣殼適當組裝及成熟、防 止形成保護性外被、或防止出現於人類細胞中。相反，產 生無感染性病毒，從而防止隨後之HIV感染週期。 現已顯示樺木酸之某些衍生物展現作為HIV成熟抑制劑 之有效抗HIV活性。舉例而言，US 7,365,221揭示單醯化 樺木醇及二氫樺木醇衍生物及其作為抗HIV劑之用途。如 ’221參考文獻中所論述，用某些經取代之醯基（諸如3·，3·-二曱基戊二醯基及3'，3'-二甲基丁二醯基）使樺木酸（1)發生 酯化可產生具有增強活性之衍生物（Kashiwada，Υ.等人，J. Med. Chem. 39:1016-1017 (1996))。美國專利第 5,679,828 號中亦描述作為有效抗HIV劑之醯化樺木酸及二氫樺木酸 衍生物。用丁二酸使樺木醇之3碳發生酯化亦產生能夠抑 156286.doc 201201792 制HIV-1活性的化合物（Pokrovskii，A. G.等人’〇〇8· Nauchnyi Tsentr Virusol. Biotekhnol.「Vector」9:485-491 (2001)) 〇 提及用衍生自樺木酸之化合物治療HIV感染的其他參考 文獻包括 US 2005/0239748及US 2008/0207573。 已在研發中之一種HIV成熟化合物已作為貝韋立馬 (Bevirimat)或PA-457得到鑑定，其化學式為C36H5606且 IUPAC名為3β-(3-羧基-3-甲基-丁醯氧基）羽扇-20(29)-烯-28-酸（3P-(3-carboxy-3-methyl-butanoyloxy) lup-20(29)，en-28-oic acid) 〇 本文亦參考Bristol-Myers Squibb於2010年6月4日申請之 名為「MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS」且指定為 U.S.第 61/351，338號的臨時申請案》 此項技術中現在需要適用作HIV成熟抑制劑之新潁化合 物以及含有此等化合物之新潁醫藥組合物。 【發明内容】 本發明提供以下式I、式Π及式III之化合物，包括其醫藥 學上可接受之鹽、其醫藥調配物及其在罹患或易感染諸如 HIV之病毒之患者中的用途。式I至式ΠΙ之化合物為有效抗 病毒劑，尤其作為HIV抑制劑。其適用於治療HIV及 AIDS。 本發明之一個實施例係針對一種化合物，包括其醫藥學 上可接受之鹽，係選自以下之群： 156286.doc 201201792 式i化合物
式I 式II化合物
Y-X
式II 式III化合物
式 III ， 其中1為異丙烯基或異丙基； J及E為-H或-CH3 ; 當存在雙鍵時，E不存在； X為經A取代之苯基或雜芳基環，其中A為至少一個選自 -H、-鹵基、-烧基、-院氧基、-COOR2及-經基之群的成 員’其中R2為-H、-Ci-6烧基或經取代之-Ci_6烧基； Y係選自以下之群：-COOR2、-C(0)NR2S02R3、-C(0)NR2 SO2NR2R2、-SO2NR2R2、-NR2SO2R2、基-COOR2、 -Ci.6 烯基-COOR2、-Ci.6 炔基-COOR2、-Cw 烷基-COOR2、 156286.doc 201201792 -NHC(0)(CH2)n-C00R2、_S〇2NR2C(0)R2、-四 口坐、b(OH)2 及-CONHOH ’其中n=l至6且其中R3為Cn6烧基；且 Z為-CONR4R5 ; R4係選自Η、CN6烷基及(：丨-6烷基-OH之群；
Ci_6烧基-R6、C2.6 R·5係選自Η、C1 ·6烧基、經取代之烧基、 烧基-R7、SO2R8、S02NR9Ri。之群； R6係選自苯基、經取代之苯基、雜芳基、經取代之雜芳 基、S02Rn、S02NR12R丨3、c丨·6環烷基、經取代之Cw環烷 基、S03H、COOR14、c(0)NR15R16 ; R7係選自 OR17、N (〇-)r18r19、NR2〇(c〇R2ieNR22R23 ; 或R4與Rs—起形成選自以下之群的環：
或 R22與 β·23 —
156286.doc 201201792
R8、R9、Rio、Rn、R12、r13、r14、r15、r16、ri7、、 Rl9、R2Q、R21、R27、R29、R3〇 及 R31各自獨立地選自 H、 Cw烷基、經取代之烷基、Cl_6環烷基及經取代之Cl.6環烷 基之群； • R24、R26及R28係選自H、烷基、經取代之烷基、c〇〇r29、 COONR30R3I之群；且 R25係選自烷基、經取代之烷基、C〇〇R29、C〇〇NR3qR31之 群。 在另一實施例中，提供一種治療感染病毒之哺乳動物的 方法，尤其是其中該病毒為HIV，該方法包含向該哺乳動 物投與抗病毒有效量之選自以上式〗化合物、式合物、 式III化合物之群的化合物及一或多種醫藥學上可接受之載 # 劑、賦形劑或稀釋劑。式I化合物、式II化合物及/或式III化 合物可視情況與抗病毒有效量之選自由以下組成之群的另 一 AIDS治療劑組合投藥qa)AIDS抗病毒劑；（b)抗感染 劑，（c)免疫調節劑；及（句其他mv進入抑制劑。 本發明之另一實施例為一種醫藥組合物，其包含抗病毒 有效量之選自式I化合物、式Η化合物及式化合物之群的 化口物及-或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及稀釋 齊J ’且視凊况與抗病毒有效量之選自由以下組成之群的另 156286.doc •9· 201201792 一 AIDS治療劑組合：（a)AIDS抗病毒劑；（b)抗感染劑；（c) 免疫調節劑；及（d)其他HIV進入抑制劑。 在本發明之另一實施例中，提供_或多種製造式j化合 物、式II化合物及式in化合物之方法。 本發明係針對此等以及下文所述之其他重要目標。 【實施方式】 由於本發明化合物可能具有不對稱中心且因此以非對映 異構物與對映異構物之混合物形式存在，因此除其混合物 以外，本發明亦包括式I化合物、式u化合物及式Ιπ化合物 之個別非對映異構形式及對映異構形式。 術語「C-3」及「C-28」係指三萜核心之某些位置，如 根據IU P A C規則加以編號（下文關於說明性三莊禅木醇來描 述位置）：
Η I56286.doc •10· 201201792 定4 除非在本申清案之別處另外特定闡❿否則一或多個以 下術語可用於本文中且應具有以下含義： 「H」係指氫，包括其同位素，諸如氘。 如本文及申請專利範圍中所使用之術語「“院基」（除 非另外規定）意t胃直鏈或分支鏈燒基，諸如甲基、乙基、 土異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基及 其類似基團。 「Ci-C4氟烷基」係指經F取代之Cl.。烷基其中至少 個Η原子被f原子取代，且各_子可獨立地被f原子取 代； 齒素」係指氣、溴、碘或氟。 「方基」或「Ar」基團係指具有完全共軛之冗電子系統 的全碳單環或稠環多環（亦 夕展（7Γ即共用一對相鄰碳原子的環）基 團。芳基之實例為但不限於笨基、萘基及蒽基。芳基可經 取代或未經取代。取代時，取代基較佳為選自以下中之一 或多者.烧基、環炫其、寸甘 土 芳基、雜芳基、雜脂環基、羥 土烧氧基方氧基、雜芳氧基、雜脂環基氧基、硫經 基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜脂環基氧基、氰 基自素、确基、幾基、〇-胺曱醯基、胺甲酿基、 胺基、N-醯胺基' C-羧其、η你甘 羧基〇-羧基、亞磺醞基、磺醯基、 ㈣醯胺基、三i甲基、職、胺基及譬Ry(其中 :獨立地選自由氫、貌基、環院基、芳基、幾基、。_幾 土、確醯基、4甲基組成之群），及組合而成之5或6員 156286.doc -II - 201201792 雜脂環。 如本文所使用，「雜芳基」係指環中具有一或多個選自 由氮、氧及硫組成之群的原子且另外具有完全共軛之冗電 子系統的單環或稠環（亦即共用__對相鄰原子的環）基團。 除非另外指示1則㈣基可於雜芳基内之碳或氮原子處 連接。應注意，如此項技術中已知，若母體雜芳基之N_氧 化物在化學上可行，則術語雜芳基意欲涵蓋該N_氧化物。 雜芳基之實例為但不限於呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、 噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻 唑基、二唑基、四唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡咯基、 底喃基、四氫哌喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉 基、異喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑 基、吲哚基、異吲哚基、吡嗪基、二嗪基、吡嗪、三嗪 基、四嗪基及四唑基。取代時，取代基較佳為選自以下中 之或夕者.炫*基、環烧基、芳基、雜芳基、雜脂環基、 羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜脂環基氧基、硫代 烷氧基、硫羥基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜脂 環基氧基、氰基、鹵素、硝基、羰基、0-胺甲醯基、N_胺 曱醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、c_羧基' 〇_羧基、亞磺醯 基、磺醯基、磺醯胺基、三齒甲基、脲基、胺基及 -NW，其中RX&Ry係如上文所定義。 如本文所使用，「雜脂環」基團係指環中具有一或多個 選自由氮、氧及硫組成之群的原子的單環或稠環基團。各 環係選自提供穩定鍵排列之環且不意欲涵蓋不存在之系 156286.doc • 12- 201201792 等裒亦可具有一或多個雙鍵。然而，該等環不具有 凡全共軛之π電子系統。雜脂環基之實例為但不限於吖丁 哌定基、哌嗪基、咪唑啉基、噻唑啶基、3-吡咯啶_ ·'、咐'基硫代嗎琳基及四氫°底D南基。取代時，取代 基：佳為選自以下中之一或多者：烷基、環烷基、芳基、 雜:基、雜脂環基、經基、烧氧基、芳氧基、雜芳氧基、 雜&裒基氧基、硫經基、硫代炫氧基、硫代芳氧基、硫代 雜芳氧基、硫代雜脂環基氧基、氰基、齒素、硝基、羰 基、硫代幾基、0_胺甲醯基、N_胺甲醯基、〇_硫代胺甲酿 基N硫代胺甲醯基、c_醯胺基、c_硫代醯胺基、N_醯胺 基、C-羧基、〇_羧基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、三 齒曱續醯胺基、三_甲賴基、㈣基、甲脒基、胍基、 脲基、膦醯基、胺基及_NRXRy，其中RX&Ry係如上文所定 義。 烷基」係指飽和脂族烴，包括直鏈及分支鏈基團。烷 基較佳具有1至2〇個碳原子（每當本文陳述數值範圍（例如 「1至20」）時’其意謂該基團（在此情況下為烷基）可含有1 個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，至多且包括2〇個碳 原子）。其更佳為具有丨至1〇個碳原子之中等大小烷基。其 最佳為具有1至4個碳原子之低碳烷基。烷基可經取代或未 經取代。取代時，取代基較佳為個別選自以下之一或多 者.三_烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環基、羥 基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜脂環基氧基、硫羥 基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜脂 156286.doc •13- 201201792 環基氧基、氰基、齒基、硝美、 土羰基、硫羰基、〇-胺曱酿 基、N-胺甲醯基、〇_硫代 T略基N-硫代胺甲醯基、C-醢胺基、C-硫代醯胺基、N_醯胺基、C儀、〇·敌基、亞 續醢基、《基、伽絲、三自？伽絲、三函甲續 醯基，及組合而成之5或6員雜脂環。 「環烧基」係指其中_或多個環不具有完全共辆之冗電 子系統的全碳單環或料（亦即共用一對相鄰碳原子的環） 基團。環烧基之實例為但不限於環丙院、環丁烧、環戊 «'環己&、環己烯、環庚燒、環庚稀及金剛 烷。環烷基可經取代或未經取代。取代時，取代基較佳為 個別選自以下之-或多者：烧基、芳基、雜芳基、雜脂環 基、羥基、烧氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜脂環基氧基、 硫羥基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代 雜脂環基氧基、氰基、鹵基、ί肖基、幾基、硫幾基、〇胺 甲醢基、Ν-胺甲酿基、〇·疏代胺甲醯基' Ν-硫代胺甲酿 基、C-醯胺基、C-硫代醯胺基、Ν-醯胺基、C-羧基、〇-羧 基 '亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、三齒甲磺醯胺基、三 鹵甲磺醯基、矽烷基、甲脒基、胍基、脲基、膦醯基、胺 基及-NRxRy，其中Rx及Ry如上文所定義。 如本文所定義，「烯基」係指具有至少兩個碳原子及至 少一個碳碳雙鍵之烷基。 如本文所定義，「炔基」係指具有至少兩個碳原子及至 少一個碳碳參鍵之烷基。 「羥基」係指-OH基團。 156286.doc -14- 201201792
如本文所定義 如本文所定義 「雜芳氧基」 所定義》 「烷氧基」係指-〇 「芳氧基」係指-〇 -烷基及-0-環烷基 -芳基及-〇-雜芳基 係指雜芳基-〇-基團 其中雜芳基如本文 雜脂環基氧基」係指雜脂環-0-基團 本文所定義。 硫經基」係指-SH基團。如本文所定義，「硫代烷氧基 基0 如本文所定義’「硫代芳氧基 基0 ，其中雜脂環如 」係指-S-烷基及-S-環烷 係指-S-芳基及-S-雜芳 硫代雜芳氧基」係指雜芳基-S-基團 本文所定義》 其中雜芳基如 硫代雜脂環基氧基」係指雜脂環_s_基團，其中雜脂 環如本文所定義。 曰 幾基」係指-C(=0)-R"基團， 基、烯基、炔基、環烷基、芳基 及雜脂環基（經由環碳鍵結）組成 義。 其中R”係選自由氫、烷 、雜芳基（經由環碳鍵結） 之群，各自如本文所定 路」基係指R"為氫的羰基。 硫代羰基」係指-C(=S)_R"基團 其中R"如本文所定 洞基」係指-cc(=o)c-基團 兩側之碳可能為烷基、環烷基、 ’其中處於c=〇任—側或 芳基或者雜芳基或雜脂環 156286.doc -15- 201201792 基之碳。 「三函甲烷羰基」係指Z3CC(哪基團，其中該2為卣 素。 「C-羧基」係指-C(=0)〇_R"基團，其中R"如本文所定 義。 「0-羧基」係指R"C(-〇)0-基團，其中R，，如本文所定 義。 「羧酸J基團係指C-羧基，其中R"為氫。 「二鹵甲基J係指-CZ3基團，其中z為如本文所定義之 鹵素基團。 「三鹵甲磺醯基」係指Z3CS(=0)2_基團，其中z如上文 所定義。 「三鹵甲磺醯胺基」係指Z3CS(=0)2NRX_基團，其中2如 上文所疋義’且R為Η或（Cb6)烧基。 「亞磺醯基」係指-S( = 〇)_R"基團，其中R，，為（Ci6)烷 基》 「磺醯基J係指-S( = 〇)2R”基團，其中R”為（Cn6)烷基。 「S-磺醯胺基」係指_S( = 〇)2NRXRY，其中0及RY獨立 地為Η或（Ci-6)烷基。 「N-磺醯胺基」係指R”s(=〇)2NRx_基團，其中心為11或 (Ci_6)烧基。 「0_胺甲醯基」係指_〇C(=〇)NRxRy基團，其中Rx及RY 獨立地為Η或（Ci.6)燒基。 「N-胺甲醯基」係指RX〇c(=〇)NRy基團，其中y及Ry獨 156286.doc -16· 201201792 立地為Η或（(^_6)烷基。 「〇-硫代胺甲酿基」係指_〇C( = s)NRxRy基團，其中Rx及 …獨立地為Η或（Cw)烷基》 「N-硫代胺甲酿基」係指RX〇c(=s)NRy_基團，其中 R/獨立地為Η或（Cu)烧基。 「胺基j係指-NH2基團。 「C-醢胺基」係指-C(=〇)NRxRy基團，其中Rx及Ry獨立 地為Η或（Ci.6)烧基。 籲 「C-硫代醯胺基」係指-C(=S)NRxRy基團，其中mRy 獨立地為Η或（C丨-6)烷基。 「Ν-酿胺基」係指Rxc(=〇)NRy-基團，其中rx及Ry獨立 地為Η或（C^)烷基。 「脲基」係指-NRxC(=〇)NRyRy2基團，其中rx、R/及R/2 獨立地為Η或（(^.6)烷基。 「脈基」係指-RxNC(=N)NRyRy2基團，其中rx、RiRy2 獨立地為Η或（Chd烷基。 籲 「甲脒基」係指WNC(=N)-基團，其中RX&Ry獨立地 為Η或（Ci.6)燒基。 「氰基」係指-CN基團。 「石夕烧基」係指-Si(R，，)3 ’其中R"為（Cl_6)烷基或苯基。 「膦醯基」係指P(=0)(0RX)2，其中RKCi 6)烷基。 「肼基」係指-NRxNRyRy2基團，其中Rx、…及Ry2獨立 地為Η或（Ck)烷基。 156286.doc -17- 201201792
5或6員環環狀N-内醯胺」基團係指 或1^。
任何兩個相鄰R基團可組合形成稠合至最初帶有該等尺 基團之環的另一芳基、環烷基、雜芳基或雜環。 此項技術中已知雜芳基系統中之氮原子可「參與雜芳基 環雙鍵j，且此係指包含5員環雜芳基之兩個互變異構結構 中之雙鍵形式。由此指示氮是否可經取代，如此項技術中 之化學工作者所充分瞭解。本發明之揭示内容及申請專利 範圍係基於已知的一般化學鍵結原理。應瞭解，申請專利 範圍不涵蓋基於文獻已知不穩定或不能存在的結構。 本文所揭不之化合物的醫藥學上可接受之鹽及前藥處於 本發明之範疇内。如本文及申請專利範圍中所使用之術語 醫藥干上可接党之鹽」意欲包括無毒驗加成鹽。合適鹽 包括衍生自有機酸及無機酸之鹽，諸如但不限於鹽酸、氫 溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、亞磺 酸、檸檬酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、山梨酸、烏頭 酸、水楊酸、鄰笨二甲酸及其類似物。如本文所使用之術 語「醫藥學上可接受之鹽」亦意欲包括酸性基團（諸如羧 酸根）與諸如銨之相對離子之鹽、鹼金屬（尤其鈉或鉀）鹽、 鹼土金屬（尤其鈣或鎂）鹽、及與諸如低碳烷基胺（甲胺、乙 胺裒己胺及其類似物）之適合有機驗之鹽、或與經取代 之低碳炫•基胺（例如經羥基取代之烷基胺，諸如二乙醇 156286.doc _ 18· 201201792 胺、三乙醇胺或三（羥甲基）胺基甲烷）之鹽、或與諸如哌啶 或嗎琳之驗之鹽。 如上所述，本發明化合物亦包括「前藥」《如本文所使 用之術語「前藥」涵蓋術語「前藥酯」及術語「前藥 醚」。如本文所採用之術語「前藥酯」包括採用熟習此項 技術者已知的程序’藉由使式j化合物之一或多個羥基與 經烧基、烧氧基或芳基取代之醯化劑或填醯化劑反應以產 生乙酸酯、特戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯、胺基酸 s旨、磷酸醋、半酸酯（諸如丙二酸酯、丁二酸酯或戊二酸 醋）及其類似物而形成的酯及碳酸酯。在某些實施例中’ 胺基酸酯可能尤其較佳。 該等前藥酯之實例包括：
術語「前藥醚」包括磷酸酯縮醛及0-糖苷。該等前藥醚 之代表性實例包括： 0
0
如上文所述，本發明係斜對—種化合物，包括其醫藥學 上可接受之鹽，係選自以下之群： 式I化合物 156286.doc •19- 201201792
式i 式II化合物
式II 式III化合物
式 III ， 其中1^為異丙烯基或異丙基； J及E為-H或-CH3 ; 當存在雙鍵時，E不存在； X為經A取代之苯基或雜芳基環，其中A為至少一個選自 -H、-齒基、-烧基、-烧氧基、-COOR2及-經基之群的成 員，其中R2為-Η、-C丨_6烷基或經取代之-Cw烷基； Y 係選自-coor2、-c(o)nr2so2r3、-C(0)NR2S02NR2R2、 -SO2NR2R2、-NR2SO2R2、_匚1_6壞烧基-COOR_2、稀基_ COOR2 ' -C,.6^ &-COOR2 ' -C!.6^ -COOR2 ' -NHC(O) (CH2)n-COOR2、-S02NR2C(0)R2、-四唑、B(OH)2 及 156286.doc -20- 201201792 -CONHOH之群，其中η=β6且其中R^Ci 6炫基；且 Z為-CONR4R5 : Κ·4係選自Η、CN6烷基及Cu烷基_〇H之群； I係選自H、Cw烷基、經取代之烷基、6烷基_R6、 烷基-r7、so2r8、so2nr9r1g之群； R6係選自苯基、經取代之苯基、雜芳基、經取代之雜芳 基、so2R"、so2NR12R13、Cl 6環烧基、經取代之Ci 6環统 基、S03H、COOR14、C(0)NR15R16 ;
R7係選自 OR17、N+(Cr)R18Rl9、NR2〇(C〇R21^NR22R‘ 或R·4與Rs—起形成選自以下之群的環：
F
R22及R23係選自H、Cl.6烷基、經取代之烷基、Ci6烷基· R32、C2-6烷基-R33、S〇2R8、s〇2NR9R〗。之群 R32係選自苯基、經取代之苯基、雜芳基、經取代之雜芳 基、so2Ru、s〇2NRl2Ri3、Ci 6環院基、經取代之環燒 基、S03H ' COOR14、C(〇)NRi5Ri6 ; R33係選自 gr17、N+(Q_)Rl8Ri9、NR2。(⑶R2i)&NR9Ri。： 或R22與R23 一起形成選自以下之群的環： 0R24
F 156286.doc •21 · 201201792
O、Os
Rg、R9、Rl〇、Rll、Rl2、Rl3、Rl4、Rl5、Κ·16、Rl7、Rl8、 R19、R2〇、R21、R27、R29、R30 及 R31各自獨立地選自 H、 Cu烷基、經取代之烷基、C!.6環烷基及經取代之(：丨_6環烷 基之群； R24、R26及R28係選自Η、烷基、經取代之烷基、_c〇〇R29、 -COONR30R31 之群；且 R25係選自烷基、經取代之烷基' -coor29、-COONR3〇R31 之群。 更佳化合物包括式I所涵蓋之化合物》在此等化合物 中’ X為苯基環的化合物甚至更佳^ X為苯基環且γ處於對 位的式I化合物甚至更佳》 A為至少一個選自-H、-OH、-鹵基、_Ci 3烷基及-(：1-3烷 氧基之群的成員的式I化合物亦較佳，其中-齒基係選自 -Cl、-F及-Br之群，其中-F更佳。 Y為-COOH之式I化合物亦較佳。 其中 在另一較佳實施例中，提供一種下式1&之化合物 X為苯基環且Y為處於對位之_C〇〇h :
156286.doc •22· 201201792 在此實施例中，A為至少一個選自-Η、-鹵基、-OH、-Cu 烷基及-Cm烷氧基之群的成員亦較佳。A為至少一個選自 -H、-氟、-氣、-OH、-曱基及-曱氧基之群的成員尤其較 佳。 較佳作為本發明之一部分之式I所涵蓋之其他化合物包 括：
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201201792
OH 156286.doc ·25· 201201792
201201792
OH b
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OH 156286.doc -29- 201201792
156286.doc -30- s 201201792
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OH 156286.doc -39- 201201792
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OH 156286.doc -41 201201792
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OH 156286.doc -49- 201201792
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在上述化合物中，以下化合物尤其較佳：
156286.doc •55 201201792
201201792
OH 156286.doc -57- 201201792
ο X為5或6員雜芳基環之式j化合物 較佳。詳士夕 下為本發明之-部分亦 合物尤其較佳： 之5員雜方基環的式“匕
Ri,
其中U、V及W各自係選自由c、N、〇及8組成之群，其限 制條件為u、…中之至少一者不為c。在此等化合物 中’ X選自W坐、異嚼嗤及嚼二哇基之群的化合物 尤其較佳，其中噻吩甚至更佳。 X為選自吡啶基及嘧啶環之群的6員雜芳基環的式〗化合 物亦較佳。 本發明之其他較佳化合物包括如上文所述之式π所涵蓋 156286.doc •58- 201201792 的化合物。在此等化合物中’ χ為苯基且γ為處於對位之 -COOH(且其中Α如先前所述）的式11&化合物尤其較佳：
式Ila化合物之較佳實例包括以下：
此外，式III化合物 之較佳實例包括以下： 156286.doc -59· 201201792
根據所有上述各種實施例，本發明化合物可以含有熟習 此項技術者可利用之醫藥學上可接受之無毒載劑：賦形劑 及稀釋劑之劑量單位調配物的形式經口、非經腸(包括皮 下注射、靜脈内、肌肉β、胸骨内注射或輸注技術）、藉 由吸入喷霧或經直腸及以其他方式投藥。亦可包括一或多 種佐劑。 因而，根據本發明，另外提供一種用於治療病毒感染 156286.doc 201201792 (諸如HIV感染及AIDS)之治療方法及醫藥組合物。該治療 法包括向需要該治療之患者投與醫藥組合物，該醫藥組合 物含有抗病毒有效量之一或多種式I、式π&/或式m化合
物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋 劑。如本文所使用之術語「抗病毒有效量」意謂組合物及 方法之各活性组分之總量足以顯示有意義之患者效益，亦 即以抑制HI V感染為特徵之抑制、改善或治癒急性病狀。 當該術語應用於單獨投與之個別活性成分時，係指單獨該 成分。當應用於組合時，該術語係指產生治療效應之活性 成分之組合量，無論是組合投藥、連、續投藥或是同時投 藥。如本文及申請專利範圍中所使用之術語「治療」意謂 預防、改善或治癒與HIV感染相關之疾病。 本發明之醫藥組合物可呈可經口投藥之懸浮液或旋劑形 式；以及經鼻喷霧 '無菌可注射製劑，例如呈無菌可注射 水溶液或油質懸浮液或栓劑形式。醫藥學上可接受之载 劑、賦形劑或稀釋劑可用於醫藥組合物中，且其為醫藥製 備技術中可利用者。 μ 當以懸洋液形式經口投藥時，此等組合物係根據醫藥調 配技術中通常已知的技術來製備，且可含有用於賦予 之微晶纖維素、作為懸浮劑之蒸酸或藻酸納、作為點度辨 強劑之甲基纖料及此項技術中已知的甜味劑/調味劑。曰 呈立即釋放錠劑時，此#組合物可含有微晶纖維素、碟酸 m硬脂酸_及紐及/或此項技财已 他賦形劑、黏合劑'補充劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑:、 156286.doc • 61 · 201201792 可使用合適之無毒、非經腸可接受之稀釋劑或溶劑，諸 如甘露糖醇、u· 丁二醇、纟、林格氏溶液⑻― ―卜等張氣化鈉溶液或合適分散劑或濕潤劑及懸浮 劑，諸如無菌無刺激性不揮發性油，包括合成性單酸甘油 醋或二酸甘㈣，及脂肪酸’包括油酸，根據已知技術來 調配可注射溶液或懸浮液。 本文所述之化合物可以每公斤體重約1至1〇〇毫克之劑量 範圍以分次給藥形式經口投與人類，通常為期較長時段， 諸如數天、數週、數月或甚至數年。—個較佳劑量範圍為 每公斤體重約1至10毫克’經口分次給藥。另一較佳劑量 範圍為每公斤體重約⑽毫克，分次給藥 '然而，應瞭 解，用於任何特定患者之特定劑量及給藥頻率均可改變， 且將視各種因素而定，包括所用特定化合物之活性'該化 合物之代謝穩定性及作用時長、年齡、體重、一般健康情 況、性別、飲食、投藥模式及時間、排泄速率、藥物組 合、特定病狀之嚴重程度及經受治療之主體。 本文亦涵蓋本文所述之式1'式11及/或式m化合物與一 或多種適用於治療AIDS之其他藥劑之組合。舉例而言， 不論是在暴露前及/或暴露後之時段，本發明化合物可與 有效量之諸如以下非限制性表格中之aids抗病毒劑、免 疫調節劑、抗感染劑或疫苗組合而有效地投藥： 156286.doc •62- 201201792 抗病毒劑 藥物名稱 製造商 097 Hoechst/Bayer 安普那韋 Glaxo Wellcome 141 W94 GW 141
阿巴卡韋(1592U8 9) Glaxo Wellcome GW 1592
醋孟南(Acemannan) Carrington Labs (Irving, TX) 阿昔洛韋(Acyclovir) Burroughs Wellcome AD-439 Tanox Biosystems AD-519 Tanox Biosystems 阿德福韋酯 AL-721 Gilead Sciences Ethigen (Los Angeles, CA) α干擾素 Glaxo Wellcome
適應症 HIV感染、 AIDS、ARC (非核苷反轉錄酶 (RT)抑制劑） HIV感染、 AIDS、ARC (蛋白酶抑制劑） HIV感染、 AIDS、ARC (RT抑制劑） ARC 安沙黴素(Ansamycin) Adria Laboratories
HIV 感染、AIDS、ARC HIV 感染、AIDS、ARC HIV 感染、AIDS、ARC HIV感染 ARC ' PGL HIV 陽性、AIDS 卡波氏肉瘤、 HIV，與 w/Retrovir 組合 ARC 156286.doc -63- 201201792
LM427 (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT) 中和pH不穩定 α異常干擾素 之抗體 Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD) AR177 Aronex Pharm β-氟-ddA Nat'l Cancer Institute BMS-234475 (CGP-61755) Bristol-Myers Squibb/ Novartis CI-1012 Warner-Lambert 西多福韋(Cidofovir) Gilead Science 硫酸卡德蘭(Curdlan sulfate) AJI Pharma USA 細胞巨大病毒 免疫血球蛋白 Medlmmune 赛美維(Cytovene) Syntex 更昔洛韋(Ganciclovir) 地瑞那韋 Tibotec- J & J
AIDS、ARC HIV 感染、AIDS、ARC AIDS相關疾病
HIV感染、 AIDS ' ARC (蛋白酶抑制劑） HIV-1感染 CMV視網膜炎、 角膜炎、乳頭狀瘤病毒 HIV感染 CMV視網膜炎
視力威脅 CMV 周圍CMV視網膜炎 HIV 感染、AIDS、ARC (蛋白酶抑制劑） 156286.doc - 64 -
S 201201792
地拉韋丁 (Delaviridine) Pharmacia-Upjohn HIV感染、 AIDS ' ARC (RT抑制劑） 硫酸葡聚糖 Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japan) AIDS、ARC、 HIV陽性 無症狀 ddC 雙脫氧胞苷 Hoffinan-La Roche HIV 感染、AIDS、 ARC ddl 雙脫氧肉苷 Bristol-Myers Squibb HIV 感染、AIDS、 ARC ;與 AZT/d4T 組合 DMP-450 AVID (Camden, NJ) mv感染、 AIDS、ARC (蛋白酶抑制劑） 依發韋侖 (DMP266，Sustiva®) ㈠ 6-氣-4-(S)-環丙基乙炔基-4(S)-三氟-曱基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪_ 2-酮，STOCRINE Bristol Myers Squibb HIV感染、 AIDS ' ARC (非核苷RT抑制劑） EL10 Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) HIV感染 依曲韋林 Tibotec/ J & J HIV 感染、AIDS、ARC (非核苷反轉錄酶抑制劑) 泛昔洛韋(Famciclovir) Smith Kline 帶狀疮療、 單純疱疹 156286.doc -65- 201201792 GS 840 Gilead HIV感染、 AIDS、ARC (反轉錄酶 抑制劑） ΗΒΥ097 Hoechst Marion Roussel HIV感染、 AIDS、ARC (非核苷反轉錄酶抑制劑) 金絲桃素(Hypericin) VIMRx Pharm. HIV 感染、AIDS、 ARC 重組人類 Triton Biosciences AIDS、卡波氏肉瘤 干擾素β (Almeda，CA) (Kaposi sarcoma)、 干擾素α-η3 Interferon Sciences ARC、AIDS 茚地那韋 Merck HIV 感染、AIDS、 ARC、無症狀 HIV陽性，亦與 AZT/ddl/ddC 組合 ISIS 2922 ISIS Pharmaceuticals CMV視網膜炎 KNI-272 Nat'l Cancer Institute HIV相關疾病 拉米夫定，3TC Glaxo Wellcome HIV感染、 AIDS > ARC (反轉錄酶抑制劑）；亦 與AZT—起 洛布卡韋(Lobucavir) Bristol-Myers Squibb CMV感染 -66· 156286.doc 201201792 奈非那韋 Agouron Pharmaceuticals HIV感染、 AIDS ' ARC (蛋白酶抑制劑） 奈韋拉平 Boeheringer Ingleheim HIV感染、 AIDS、ARC (RT抑制劑） 諾伐普倫(Novapren) Novaferon Labs，Inc· (Akron, OH) HIV抑制劑 肽T 八肽 序列 Peninsula Labs (Belmont，CA) AIDS 膦醯甲酸三鈉 Astra Pharm. Products, Inc. CMV視網膜炎、HIV 感染 其他CMV感染 PNU-140690 Pharmacia Upjohn HIV感染、 AIDS > ARC (蛋白酶抑制劑） 普羅布可(Probucol) Vyrex HIV 感染、AIDS RBC-CD4 Sheffield Med. Tech (Houston，TX) HIV感染、 AIDS、ARC 利托那韋 Abbott HIV感染、 AIDS、ARC (蛋白酶抑制劑） 沙奎那韋 Hoffmann- LaRoche HIV感染、 AIDS ' ARC (蛋白酶抑制劑） 156286.doc -67- 201201792 司他夫定；d4T 雙脫氫脫氧胸苷 Bristol-Myers Squibb HIV 感染、AIDS、 ARC 替拉那韋 Boehringer Ingelheim HIV 感染、AIDS ' ARC (蛋白酶抑制劑） 賴昔洛韋(Valaciclovir) Glaxo Wellcome 生殖器HSV及CMV 感染 病毒。坐(Virazole) Viratek/ICN 無症狀HIV陽性、 利巴韋林(Ribavirin) (Costa Mesa, CA) LAS ' ARC VX-478 Vertex HIV 感染、AIDS、 ARC 紮西他濱 Hoffmann-LaRoche HIV 感染、AIDS、 ARC，與 AZT —起 齊多夫定；AZT Glaxo Wellcome HIV 感染、AIDS、 ARC、卡波氏肉瘤， 與其他療法組合 泰諾福韋酯 反丁烯二酸鹽(Viread®) Gilead HIV感染、 AIDS， (反轉錄酶抑制劑） Emtriva®(恩曲他濱） (FTC) Gilead HIV感染、 AIDS， (反轉錄酶抑制劑） Combivir® GSK HIV感染、 AIDS， (反轉錄酶抑制劑） 156286.doc -68 - 201201792
阿巴卡韋丁二酸鹽 GSK HIV感染、 (或 Ziagen®) AIDS， (反轉錄酶抑制劑） Reyataz® Bristol-Myers Sqidbb HIV感染 (或阿紮那韋） AIDs ’蛋白酶抑制劑 Fuzeon® Roche / Trimeris HIV感染 (恩夫韋地或T-20) AIDs ’病毒融合抑制劑 Lexiva® GSK/Vertex HIV感染 (或福沙那韋鈣 AIDs、病毒蛋白酶抑 (Fosamprenavir calcium)) 制劑
Selzentry 馬拉韋羅；（UK 427857) Pfizer
Trizivir® GSK
Sch-417690 Schering-Plough _ (維利維洛克(vieriviroc)) TAK-652 Takeda GSK 873140 GSK/ONO (ONO-4128) HIV感染、 AIDs(CCR5拮抗劑，正 在研發中） HIV感染 AIDs(三種藥物組合） HIV感染 AIDs(CCR5拮抗劑，正 在研發中） HIV感染 AIDs(CCR5拮抗劑，正 在研發中） HIV感染 AIDs(CCR5 拮抗劑， 正在研發中） 156286.doc -69- 201201792 整合酶抑制劑 Merck HIV感染 MK-0518 AIDs 雷特格韋 Truvada® Gilead 泰諾福韋酯 反丁烯二酸鹽 (Viread®)與 Emtriva® (恩曲他濱)之組合 整合酶抑制劑 Gilead/Japan Tobacco HIV感染 GS917/JTK-303 AIDs 艾特格韋(Elvitegravir) 正在研發中 三^—藥物組合 Gilead/Bristol-Myers 泰諾福韋酯反丁烯二 Atripla® Squibb 酸鹽 (Viread®) ' Emtriva® (恩曲他濱)與 Sustiva®(依發韋命)之 組合 4'-乙炔基-d4T Bristol-Myers Squibb HIV感染 AIDs 正在研發中 CMX-157 Chimerix HIV感染 核苷酸泰諾福韋之 AIDs 脂質結合物 GSK1349572 GSK HIV感染 整合酶抑制劑 AIDs 70- 156286.doc 201201792 免疫調節劑
藥物名稱 製造商 適應症 AS-101 Wyeth-Ayerst AIDS 漠匹立明(Bropirimine) Pharmacia Upjohn 晚期AIDS 醋孟南 Carrington Labs, Inc. (Irving，TX) AIDS ' ARC CL246,738 Wyeth Lederle Labs AIDS、卡波氏肉瘤 FP-21399 Fuki ImmunoPharm 阻斷HIV與 CD4+細胞融合 γ干擾素 Genentech ARC，與 w/TNF(腫瘤 壞死因子)組合 顆粒球 巨噬細胞群落 刺激因子 Genetics Institute Sandoz AIDS 顆粒球 巨噬細胞群落 刺激因子 Hoechst-Roussel Immunex AIDS 顆粒球 巨噬細胞群落 刺激因子 Schering-Plough AIDS , 與 w/AZT組合 HIV核心粒子 免疫刺激劑 Rorer 血清陽性HIV 156286.doc -71 - 201201792 IL-2 Cetus AIDS，與 介白素-2 w/AZT組合 IL-2 HofFman-LaRoche AIDS、ARC、HIV 介白素-2 Immunex 與w/AZT組合 IL-2 Chiron AIDS、 介白素-2 CD4細胞計數增加 (阿德留淨(aldeslukin)) 免疫球蛋白 Cutter Biological 小兒AIDS， 靜脈内 (Berkeley, CA) 與w/AZT組合 (人類） IMREG-1 Imreg AIDS、卡波氏肉瘤 (New Orleans, LA) ARC ' PGL IMREG-2 Imreg AIDS、卡波氏肉瘤 (New Orleans, LA) ARC、PGL 依木疏(Imuthiol) Merieux Institute AIDS、ARC 二乙基二硫胺基曱酸鹽 α-2 Schering Plough 卡波氏肉瘤 干擾素 w/AZT ' AIDS 曱硫胺酸-腦啡肽 TNI Pharmaceutical AIDS ' ARC (Chicago, IL) ΜΤΡ-ΡΕ胞壁醯三肽 Ciba-Geigy Corp. 卡波氏肉瘤 顆粒球 Amgen AIDS， 群落刺激因子 與w/AZT組合 156286.doc -72-
S 201201792
Remune Immune Response Corp. 免疫治療劑 rCD4 重組 可溶性人類CD4 Genentech AIDS、ARC rCD4-IgG 雜交物 AIDS、ARC 重組 可溶性人類CD4 Biogen AIDS、ARC 干擾素a 2a Hoffinan-La Roche 卡波氏肉瘤，
AIDS、ARC， 與w/AZT組合 SK&F 106528 Smhh Kline HIV感染 可溶性T4 胸腺喷丁 (Thymopentin) Immunobiology HI V 感染
Research Institute (Annandale, NJ) 腫瘤壞死因子，TNF Genentech ARC，與 w/γ干擾素組合 抗感染劑 藥物名稱 製造商 適應症 克林達黴素 (Clindamycin) 與伯胺01嚇· (Primaquine) Pharmacia Upjohn PCP 氟康。坐 Pfizer 隱球菌腦膜炎、 (Fluconazole) 念珠菌症 156286.doc -73- 201201792 片劑 寧司泰定片 (Nystatin Pastille) 歐尼迪爾 (Omidyl) 依氟烏胺酸 (Eflomi thine) 喷他脒羥乙基磺酸鹽 (Pentamidine Isethionate) (IM & IV) 曱氧苄啶 (Trimethoprim) 甲氧苄啶/硫酸鹽 0比曲克辛 (Piritrexim) 吸入型 喷他脒羥乙基磺酸鹽 螺旋黴素 (Spiramycin) 伊曲康唾 (Intraconazole)- R51211 三曱曲沙 (Trimetrexate)
Squibb Corp.
Merrell Dow
LyphoMed (Rosemont, IL)
Burroughs Wellcome Fisons Corporation Rhone-Poulenc Janssen-Pharm.
Warner-Lambert 預防口腔念珠菌症
PCP PCP治療 抗細菌劑 抗細菌劑 PCP治療 PCP預防
隱球菌性腹渴 # 組織漿菌症；隱球菌性腦 膜炎
PCP 156286.doc •74-
S 201201792 道諾黴素 (Davmorubicin) NeXstar, Sequus 卡波氏肉瘤 重組人類 紅血球生成素 Ortho Pharm. Corp. 與AZT療法相關之嚴重貧血 重組人類 生長激素 Serono AIDS相關之消耗症、惡病質 醋酸甲地孕網 Bristol-Myers Squibb 治療與W/AIDS相關之厭食 * 症 睪固酮 Alza, Smith Kline AIDS相關之消耗症 完全腸内 Norwich Eaton 與AIDS相關之腹瀉及 營養 Pharmaceuticals 吸收障礙
此外，本文所述之本發明化合物可與HIV進入抑制劑組 合使用。該等HIV進入抑制劑之實例論述於以下文獻中： DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12)，第 1355 至 1362 頁；CELL，第9卷，第243至246頁，1999年10月29曰；及 DRUG DISCOVERY TODAY，第 5 卷，第 5 期，2000 年 5 月，第 183 至 194 頁；及 〇/ ί/ze ewir少 host cells. Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003)，6(4)， 451-461 〇特定言之，該等化合物可與吸附抑制劑、融合 抑制劑及以CCR5或CXCR4輔助受體為目標之趨化因子受 體拮抗劑組合利用。US 7,354,924及US 2005/0209246中亦 闡述HI V吸附抑制劑。 應瞭解，本申請案之化合物與AIDS抗病毒劑、免疫調 156286.doc -75- 201201792 節劑、抗感染劑、HIV進入抑制劑或疫苗之組合的範疇不 限於上表中之清單，而是原則上包括與適用於治療AIDS 之任何醫藥組合物之任何組合。 較佳組合為用本發明化合物及HIV蛋白酶抑制劑及/或非 核苷HIV反轉錄酶抑制劑同時或交替治療。該組合中視情 況存在之第四組分為核苷HIV反轉錄酶抑制劑，諸如 AZT、3TC、ddC或ddl。較佳HIV蛋白酶抑制劑為Reyataz® (活性成分阿紮那韋）。通常投與300至600 mg之劑量，每 天一次。此抑制劑可與低劑量利托那韋（50至500 mg) —起 共同投藥。另一較佳HIV蛋白酶抑制劑為Kaletra®。另一 適用HIV蛋白酶抑制劑為茚地那韋，其為N-(2(R)-羥基-1-(S)-節滿基）-2(R)-苯基甲基-4-(S)-羥基-5-( 1-(4-(3-°比啶基-曱基）-2(S)-N·-(第三丁基曱醯胺基）-哌嗪基））-戊烷醯胺乙 醇酯之硫酸鹽，且係根據U.S. 5,413,999合成。茚地那韋一 般以800 mg之劑量投藥，每天三次。其他較佳蛋白酶抑制 劑為奈非那韋及利托那韋。另一較佳HIV蛋白酶抑制劑為 沙奎那韋，其係以6 0 0或12 0 0 m g之劑量投藥，每天三次。 較佳非核苷HIV反轉錄酶抑制劑包括依發韋侖。此等組合 可能對限制HIV傳播及感染程度具有出乎意料之作用。較 佳組合包括含有以下之組合：（1)茚地那韋與依發韋侖，及 視情況選用之AZT及/或3TC及/或ddl及/或ddC ; (2)茚地那 韋，及AZT及/或ddl及/或ddC及/或3TC中之任一者，尤其 茚地那韋及AZT及3TC ; (3)司他夫定及3TC及/或齊多夫 定；（4)泰諾福韋酯反丁烯二酸鹽及恩曲他濱。 156286.doc -76- 201201792 在該等組合中，本發明化合物及其他活性劑可分別或聯 合投藥。此外，投與一種成分可在投與其他藥劑之前、同 時或之後進行。 一般化學反應（合成方法） 本發明包含式〗、式π及式m之化合物、其醫藥調配物及 其在罹患或易受HIV感染之患者中的用途。式I、式π及式 ΠΙ之化合物亦包括其醫藥學上可接受之鹽。用於構築式 I、式II及式III化合物之一般程序及適用於其合成之中間物 描述於以下流程中（在縮寫之後）。 縮寫 在本發明之描述及實例中可使用一或多個以下縮寫，其 中大部分為熟習此項技術者所熟知的習知縮寫： h = 小時 min = 分鐘 rt = 室溫 mol = 莫耳 mmol = 毫莫耳 g = 公克 mg = 毫克 mL = 毫升 TFA = 二氣乙酸 DCE = 1，2-二氣乙烷 THF = 四氫呋喃 DIEA = N，N-二異丙基乙胺 156286.doc -77- 201201792
DMAP DMF EDC KHMDS TMS DCM MeOH EtOAc DME TLC DMSO PCC ATM HOAc SOCl2 TBAF TBDPSC1 TBTU
Hex Equiv. Rb Prep HPLC = 4-二甲基胺基吡啶 = 愚iV-二甲基甲醯胺 = 1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基二亞 胺鹽酸鹽 = 六甲基二矽烷胺基鉀 = 三甲基石夕烧基 = 二氣甲烷 = 曱醇 = 乙酸乙酯 = 二甲氣基乙烧 = 薄層層析 = 二曱亞石風 = 氣鉻酸吡錠 = 大氣壓 = 乙酸 = 亞硫酿氣 = ii化四丁基敍 = 第三丁基二苯基氣石夕烧 = 四氟硼酸0-苯并三唑-1-基-N，N，N'，N'-ra 甲基錁 = 己烧 = 當量 = 圓底 = 製備型高效液相層析 156286.doc -78 - 201201792 製備式1、式U及式UI化合物之一般化學反應流程： 製備式I、式Π及式ΠΙ化合物之一般化學反應流程： 式I、式II及式III化合物可藉由以下流程中所述之化學反 應由市售（Aldrich、其他）樺木酸及樺木醇製備。 一般反應流程如下所闡述： 可使用流程A至流程E來製備式I化合物：
流程A
以引入適合羧酸保護基開始合成。使用標準氧化試劑氧 化C-3醇’得到C-3酮，藉由熟習此項技術者可利用之方法 將C-3酮轉化成三氟曱磺酸酯。酮可與蝴酸進行標準鈴木 偶合（Suzuki COUping);亦可使用史帝爾偶合（StiUe c()Upling) (使用錫試劑p選擇性地脫去c_28位置之羧酸保護基，製 156286.doc -79· 201201792 得相應酸氣化物，酸氣化物可與胺反應，得到所要醯胺。 胺有時可帶有保護基，胺脫去保護基可與羧酸脫去保護基 依序或同時進行。 或者，可由C-28酸中間物製備C-28醯胺，如流程B中所 示：
流程B
流程C
156286.doc -80 - 201201792 用諸如瓊斯試劑（Jones’ reagent)之氧化劑氧化樺木醇可 得到樺木酮酸’樺木酮酸可進一步轉化成相應酸氯化物。 用胺處理，得到相應C_28醯胺。將〇3酮轉化成三氟曱磺 酸醋’接著如上文所述進行鈴木偶合並脫去保護基，得到 所要化合物0
流程D
156286.doc • 81 - 201201792
可如流程F至流程G中所示製備式II化合物： 流程F
酸而製備式II化合物。接著，將羥基氧化成酮，並形成三 氟曱磺酸酯，接著進行鈀促進之交叉偶合，諸如鈴木偶合 156286.doc • 82 ·
S 201201792 或史帝爾偶合，獲得苯甲酸酯中間物。選擇性地脫去c_28 位置之酯保護基’得到相應羧酸，將羧酸轉化成酸氣化物 並與所要胺反應’獲得(：_28醯胺。脫去苯甲酸酯保護基， 獲得最終化合物。 一些醯胺可如以下流程中所說明而經進一步改質： 流程1
醯胺側鏈中之胺可用含有羧酸酯之烷基化試劑或藉由與 α，β-不飽和竣酸醋進行邁克爾加成（Mi chal addition)，接著 脫去兩個鼓酸酯之保護基而衍生化。 流程2
含有胺之醯胺可用如上所示之烷基齒化物加以烷基化。脫 去羧酸酯之保護基，得到最終化合物。 156286.doc • 83 - 201201792 流程3
OR· 含有胺之醯胺亦可使用如上所示之邁克爾受體（Michael acceptor)衍生化。脫去羧酸酯之保護基，得到最終化合 物。 流程4
具有胺基之化合物可用酸氣化物或藉由在鹼存在下用羧酸 及適當偶合試劑處理而醯化，獲得醯胺。脫去羧酸之保護 基得到最終化合物。 156286.doc -84- 201201792 流程5
羧酸酯之胺處理C-28酸氣化物。選擇性地脫去此羧酸酯之 保護基’接著進行標準醯胺偶合並脫去苯甲酸之保護基， 得到最終化合物。 流程6
具有羥基之化合物可用酸氣化物或藉由在鹼存在下用羧酸 及偶合試劑處理而醯化，獲得酯。脫去末端叛酸之保護基 得到最终化合物。含有胺之醯胺可在標準氧化條件下轉化 成相應N·氧化物。 可應用相同合成方法，使用熊果酸（ursoHc acid)、齊墩果 156286.doc -85· 201201792 酸（oleanoic acid)或白癒酸（moronic acid)(在此情況下不必 氧化，因為已存在C-3酮）替代樺木酸或樺木醇作為起始物 質來製備式III化合物，例如，如以下流程中所示： 流程7
以下實例說明如上文大體描述之式〗、式π及式ΠΙ化合物 之典型合成。此等實例僅具說明性且不意欲以任何方式限 制本發明。試劑及起始物質料為—般技術者所獲得。 化學反應 典型程序及所選實例之表徵： 除非另外說明，否則直接使用自商業來源獲得之溶劑及 劑，且反應係在氮氣氛圍下進行。在㈣_·_至 156286.doc -86 - 201201792 0.063粒徑；EM Science供應）上進行急驟層析。在Bruker DRX-500f 上於 500 MHz下（或 Bruker AV 4〇〇 MHz、Bruker DPX-300B 或 Varian Gemini 300，300 MHz ’ 如所述）記錄 4 NMR光譜。化學位移以相對於STMS = 〇之5標度（PPm)報 導。對於以下溶劑中之殘餘質子，使用以下内標：CDCl3 (δΗ 7.26)、CD3OD(SH 3.30)、乙酸-d4(乙鑀 A)(5h 11.6、 2.07)、DMSO混合物或DMS0-D6_CDC13(5H 2.50及 8.25)(比 率為75%:25%)，及DMSO-D60h 2_50)。採用標準縮寫字 描述多重性模式：s(單峰）、br· s(寬單峰）、d(雙重峰）、 t(三重峰）、q(四重峰）、m(多重峰）、b(寬）、app(明顯）。偶 合常數（J)以赫茲表示。所有液相層析（LC)資料均在使用 SPD-10AV UV-Vis偵測器的 Shimadzu LC-10AS液相層析儀 上記錄，質譜（MS)資料係使用用於LC之Micromass Platform以電喷霧模式測定。 LC/MS方法 方法1 開始％ B=0，最終％ B = 100，經2分鐘梯度 流速=4 mL/Min 溶劑A=95%水/5%曱醇/10 mM乙酸銨 溶劑B = 5%水/95%曱醇/10 mM乙酸銨 管柱=PHENOMENEX-LUNA 3.0x50 mm 方法2 開始％ B = 0，最終％ B = 100，經2分鐘梯度 流速=1 mL/Min 156286.doc -87 - 201201792 溶劑 A=90%水/10% 乙腈/0.1% TFA 溶劑 B = 10°/。水/90% 乙腈/0.1% TFA 管柱=PHENOMENEX-LUNA 2.0x30 mm C18, 3 μ 方法3 開始％ Β=0，最終％ Β = 100，經2分鐘梯度 流速=4 mL/Min 溶劑A=95%水/5%甲醇/10 mM乙酸銨 溶劑B = 5%水/95%甲醇/10 mM乙酸銨 管柱=Xbridge 4.6x50 mm 5 μ C18 方法4 開始％ Β = 0，最終％ Β = 100，經2分鐘梯度 流速=0.8 mL/Min 溶劑A=95°/〇水/5%甲醇/10 mM乙酸銨 溶劑B = 5%水/95%甲醇/10 mM乙酸銨 管柱=Xbridge 2.1x50 mm 3.5 μιη C18 方法5 開始％ Β=15，最終。/〇 Β = 100，經2分鐘梯度，在100%保持 3分鐘 流速=1 mL/Min 溶劑Asps%水/5%乙腈/10 mM乙酸銨 溶劑B = 5%水/95%乙腈/10 mM乙酸銨 管柱=PHENOMENEX-LUNA 2.0x30 mm C18, 3 μ 製備化合物： 156286.doc -88· 201201792
製備（lR，3aS，5aR，5bR,7aR，9S，llaR，llbR，13aR，13bR)-9-羥 基-5a，5b，8,8，l la-五甲基-1-(丙-1-稀-2-基）二十氫-1H-環戊 并[a]筷-3 a-甲酸苯甲酯。中間物1
向樺木酸（12 g ’ 26.3 mmol)及碳酸鉀（7.26 g，52.6
mmol)於DMF(150 mL)中之懸浮液中添加溴曱苯（3 28 mL ’ 27.6 mmol)。將混合物加熱至60。(：後維持3.5小時，並 冷卻至室溫。冷卻時固體開始沈澱。用200 mL水稀釋混合 物’且藉由過濾收集所形成之固體，獲得白色固體狀 (lR，3aS，5aR,5bR’7aR,9S，llaR，llbR，13aR，13bR)-9-經基 _ 5&，51)，8,8，11&-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）二十氫_1只-環戊并 [a].美-3a-曱酸苯甲醋（13.92 g，25.5 mmol，97%產率）。4 NMR (500 MHz, Μ, ΨΜ,-d) δ ppm 7.39-7.28 (m, 5 Η) 156286.doc •89- 201201792 5.16-5.06 (m, 2 Η), 4.71 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.17 (ddd，《7=11.44, 5.65, 5.49 Hz，1 H)，3.01 (td，/=10.99, 4.88 Hz, 1 H), 2.27 (ddd, 7=12.36, 3.20, 3.05 Hz, 1 H), 2.21-2.13(m, 1 H), 1.93-1.81 (m, 2 H)s 1.67 (s, 3 Η), Ο.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 1.71-0.82 (m, 20 H), 0.79 (s, 3 H), 0.75 (s，3 H), 0_74 (s，3 H)。 製備（lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaR，llbR，13aR，13bR)-5a，5b，8, 8,11a-五甲基-9-側氧基-1-(丙-1-稀-2-基）二十氮-1H-環戊并 [a]筷-3a-甲酸苯曱酯。中間物2
向（lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，llbR，13aR,13bR)-9-經 基-5&，51?，8,8，113-五甲基-1_(丙_1_烯_2_基）二十氫_11^環戊 并[a]筷-3a-曱酸苯甲酯（7」g.，12 98 mm〇1)於二氯甲燒 (100 mL)中之溶液中添加PCC(4 2〇 g，19 48 mm〇1)。攪拌 5分鐘後，混合物變成深绛紅色。再攪拌混合物5·5小時。 經由矽藻土及矽膠之襯墊過濾混合物，且依序用二氣曱烷 及乙酸乙酯：己烷之1:1混合物洗滌襯墊。在減壓下濃縮濾 液，獲知白色發泡體狀（1R 3aS，5aR，5bR,7aR，llaR llbR， 基）一十氫-1H-環戊并[a]筷_3a曱酸苯曱酯（6 92廷，12 7 mmo卜 98%產率）。4 NMR (5〇〇 MHz，δ ppm 156286.doc •90- 201201792 7.38-7.28 (m, 5 Η), 5.17-5.06 (m, 2 Η), 4.72 (d, 7=1.83 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.01 (td, 7=10.99, 4.88 Hz, 1 H), 2.51-2.43 (m, 1 H), 2.42-2.34 (m, 1 H), 2.28 (dt, 7=12.59, 3.17 Hz, 1 H), 2.21 (td, 7=12.28, 3.51 Hz, 1 H), 1.94-1.82 (m, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.73-0.95 (m, 17 H)，0.94 (s, 3 H), 0.89 (s，3 H)，0.78 (s, 3 H)。 製備（lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaR，llbR，13aR，13bR)-5a，5b，8, 8，1 la-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-9-(三氟曱基磺醯基氧基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-3a-甲酸苯曱酯。中間物3
在-78°(：下向（111，3 33,5&11，5 511，7&11，11&11，13311，13匕1〇-5a，5b，8,8，lla-五甲基-9-側氧基-1-(丙-卜烯-2-基）二十氳-1H-環戊并[a]筷-3a-曱酸苯甲酯（6.9 g，12.67 mmol)及 三氟-N-笨基-N-(三氟曱基磺醯基）曱磺醯胺（9.05 g， 25.3 mmol)於THF(200 mL)中之溶液中缓慢添加 KHMDS(50.7 mL ’ 25.3 mmol)。在-78°C 下攪拌反應混合物 1小時。TLC指示起始物質耗盡且形成所要產物。用鹽水 淬滅反應混合物’用乙醚萃取。使萃取物經Na2S〇4乾燥、 過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於曱苯中，且藉由 biotage 2°/。至10%曱笨/己烷及5%至丨〇%乙酸乙酯/己烷加以 156286.doc •91- 201201792 純化’獲得白色固體狀標題化合物（5.0 g，58%)。4 NMR (500 MHz, M f Μ,-d) δ ppm 0.77 (s, 3 Η), 0.88 (s, 3 Η), 0.91-1.77 (m, 17 Η), 0.94 (s, 3 H), l.〇〇 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.81-1.96 (m, 2 H), 2.14 (dd, 7=17.09, 6.71 Hz, 1 H), 2.22 (td, /=12.21, 3.36 Hz, 1 H), 2.25-2.31 (m, 1 H), 3.02 (td, 7=l〇.99} 4.53 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.72 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 5.05-5.12 (m, 1 H), 5.13-5.18 (m, 1 H)，5.54 (dd，7=6.71, 1.53 Hz, 1 H)，7.29-7.41 (m，5 H)。 鈴木偶合程序 製備（lR，3aS,5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-(曱 氧基羰基）苯基）-5a,5b，8,8，lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3&，4,5,53,513,6,7,7&，8，11，11&，111)，12，13，13丑，1315-十八氫-1H-環戊并[a]筷da-曱酸苯甲酯》中間物4
向含有（lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaR，llbR，13bR)-5a，5b，8, 8，1 la-五甲基-1-(丙-1_烯_2_基）-9-(三氟曱基磺醯基氧基）-2,3,33,4,5,53,51)，6,7,73,8，11，113，111)，12，13，13&，1313-十八氫-1H-環戊并[a]疾-3a-甲酸苯甲酯（6.21 g，9.1 8 mmol)於二。惡 烷（25 mL)中之溶液的圓底燒瓶中添加2-丙醇（25 mL)及水 (1 5 mL)，接著添加單水合碳酸納（3.42 g，27.5 mmol)、4- 156286.doc •92- 201201792 甲氧基幾基苯基自朋酸（2.478 g，13.77 mmol)及肆（三苯膦） 鈀（0)(0.3 18 g，0.275 mmol)。將燒瓶連接至回流冷凝器， 用A沖洗’並加熱至回流隔夜。將混合物加熱丨45小時 後’使其冷卻至室溫並用水（75 mL)稀釋。用乙酸乙酯 (3x75 mL)萃取混合物並用鹽水洗滌。合併之有機層用 MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使殘餘物吸附至矽 膠’且藉由Biotage急驟層析法使用〇至20%乙酸乙酯/己烷 梯度加以純化。合併含有預期產物之溶離份並在減壓下濃 縮，獲得白色發泡體狀預期產物（lR，3aS，5aR，5bR，7aR， llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-(甲氧基羰基）笨基）_5a，5b， 8,8，lla-五甲基-1-(丙-1_稀-2-基）-2,3,3a,4,5,5a，5b,6,7,7a， 8，11，11&，1113，12，13，133，1313-十八氫-111-環戊并[&]筷-3&-甲 酸苯甲酯（4.16 g，6.28 mmol，68.4%產率）。4 NMR (500 MHz, ψΜ,-d) δ ppm 7.92 (d, /=8.24 Hz, 2 H), 7.40- 7.29 (m, 5 H), 7.19 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 5.28 (dd, J=6.10, 1.83 Hz, 1 H), 5.19-5.07 (m, 2 H), 4.73 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.04 (td, 7=10.91, 4.73 Hz, 1 H), 2.20-2.32 (m, 2 H), 2.09 (dd, 7=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 1.95-1.82 (m, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 1.75-0.87 (m, 17 H), 0.82 (s, 3 H) 〇 (lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-(甲氧 基羰基）苯基）-5a,5b,8,8，lla-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3&，4,5,5&，51>，6,7,73,8，11，11&，111)，12，13，133，1313-十八氫- 156286.doc -93· 201201792 1H-環戊并[a]筷-3a-甲酸第三丁基二甲基矽烷酯。中間物5
A
向（lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-(甲 氧基羰基）苯基）-5&，51?，8,8，11&-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）· 2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫 _ 1H-環戊并[a]疾-3 a-曱酸苯甲醋（3.82 g，5.76 mmol)於二氣 乙烧（100 mL)中之溶液中添加三乙胺（1.285 mL，9.22 mmol)、第三丁基二曱基矽烷（1.912 mL，11.52 mmol)及乙 酸鈀（11)(0.647 g ’ 2.88 mmol)。用N2沖洗混合物並加熱至 60°C。2小時後，使反應物冷卻至室溫，經由石夕藻土及石夕 膠之襯墊過濾以移除固體，用25% EtOAc/己烷洗滌。在減 壓下濃縮濾液’且用20 mL乙酸、10 mL THF及3 mL水處 理。攪拌1小時後’藉由過濾收集所形成之固體，並用水 洗滌’獲得白色固體狀（lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR， 13aR，13bR)-9-(4-(甲氧基羰基）苯基）_5a 5b 8 8，lla五甲基_ 1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12, l3，13a，l3b-十八氫-1H-環戊并[a]筷_3a-甲酸第三丁基二甲 基矽烷酯（3.62 g ’ 5.27 mmol，91%產率）。4 NMR (400 MHz, =.^ ψ^-d) δ ppm 7.94 (d, 7=8.28 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 5.30 (dd, /=6.15, 1.63 Hz, 1 H), 4.75 156286.doc •94· 201201792 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 3.92 (s, 4 H), 3.08 (td, 7=10.92, 4.27 Hz, 1 H), 2.35-2.22 (m, 2 H), 2.17-2.06 (m, 1 H), 2.02-1.84 (m, 2 H), 1.71 (s, 3 H), 1.01 (s, 6 H), 0.99 (br. s., 3 H), 0.98 (s, 9 H), 0.94 (s, 6 H), 1.78-0.90 (m, 16 H)，0.32-0.28 (m, 6 H)。 製備（lR，3aS,5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-(甲 氧基羰基）苯基）-5&，51?,8,8，11&-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3&，4,5,5&,51)，6,7,73,8，11，11丑，1113，12,13，13&，131)-十八氫-1H-環戊并[a]筷-3a-曱酸。中間物6
向（lR，3aS，5aR，5bR，7aR,llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-(曱 氧基羰基）苯基）-5&，51)，8,8,11&-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3&，4,5,53,51?，6,7,7伍，8，11，11&，111?，12，13，13&，131)-十八氫-1H-環戊并[a]筷-3a-曱酸第三丁基二甲基矽烷酯（3.12 g， 4.54 mmol)於二噁烷（25 mL)中之溶液中添加TBAF(75重量 % ’於水中）(2.375 g，6.81 mmol)。在室溫下攪拌混合物4 小時，接著用1 N HC1(25 mL)及水（5 mL)稀釋，並用二氣 甲烷（3xl00mL)萃取。合併之有機層用Na2SO4乾燥，過 濾’並在減壓下部分濃縮至約10 mL體積。向經部分濃縮 之混合物中添加1 N HC1(50 mL)。藉由過渡收集所形成之 • 156286.doc -95- 201201792 固體且用水洗滌。分離得到呈白色固體狀之預期產物 (lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-(曱氧基 羰基）苯基）-5a，5b，8,8，lla-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）_ 2,3,33,4,5,5&，51?，6,7,7&，8，11，11&，1113，12,13，133，1313-十八氫_ 1H-環戊并[a]疾-3a-曱酸（2.58 g ’ 4.50 mmol，99%產率）。 LCMS: m/e 571.47 (M-H)·，3.60 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz, M fM-d) δ ppm 9.80 (br. s., 1 H), 7.92 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 7.18 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 5.32-5.26 (m, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.62 (br. s., 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.07-2.99 (m, 1 H), 2.33-2.21 (m, 2 H), 2.10 (dd, 7=17.09, 6.10 Hz, 1 H), 2.06-1.94 (m, 2 H), 1.70 (s, 3 H), 1.01 (br. s., 3 H), 1.00 (br. s., 3 H), 0-98 (s, 3 H), 0.91 (s, 6 H), 1.79-0.89 (m, 17 H)。 C-28醯胺形成之一般程序
156286.doc -96- 201201792 步驟1 : 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(氣 羰基）-5a，5b，8,8，lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4, 5,5&，513,6,7,7&，8，11，11&，1113，12，13，13&，1315-十八氫-111-環戊 并[a]筷-9-基）苯曱酸曱酯。中間物7。
向含有（lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13bR)-9-(4-(曱 氧基羰基）苯基）-5a，5b，8,8，l la-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3&，4,5,5&，513,6,7,7丑，8，11，113，111)，12，13，13&，1313-十八氫-1H-環戊并[a]疾-3 a-曱酸（0· 1至4.2 mmol範圍）之燒瓶中添加 乙二醯氯（2 Μ，於二氯曱烷中）（1〇至5〇當量）。在室溫下攪 拌溶液2至5小時並除去溶劑。將殘餘物溶解於二氣曱烷中 並再濃縮兩次，接著不再經純化即用於下一步驟中β 1Η NMR (500 MHz, ^ ^ f ^-d) δ ppm 7.92 (d, 7=8.55 Hz, 2 H), 7.19 (d, /=8.24 Hz, 2 H), 5.26-5.30 (m, 1 H), 4.73 (d, /=1.53 Hz, 1 H), 4.62-4.64 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 2.81 (td, /=11.14, 4.58 Hz, 1 H), 2.47 (ddd, /=13.58, 3.20, 3.05 Hz, 1 H), 2.19-2.28 (m, 2 H), 2.10 (dd, J=17.〇9, 6.41 Hz, 1 H), 1.85-1.99 (m, 1 H), 1.68 (s, 3 H), l.〇〇 (s, 6 H), 0.98 (s, 3
H)，0.92 (s，3 H)，0.92 (s，3 H)，0.84-1.83 (m，17 H)。13C 156286.doc -97· 201201792 NMR (126 MHz, ψ -d) 6 ppm 177.49, 167.35, 149.46, 148.81, 146.39, 130.17 (s, 2 C), 128.61 (s, 2 C), 128.03, 124.12, 110.40, 68.00, 52.99, 52.11, 49.78, 49.67, 46.11, 42.54, 41.86, 40.70, 38.00, 37.60, 36.39, 36.31, 33.64, 32.3, 29.98, 29.72, 29.54, 25.60, 21.37, 21.13, 19.86，19.48，16.59，15.71，14.89。 步驟2 : 向酸氣化物於二氣乙烷或二氣甲烷（〇_〇2至0.15 μ)中之 溶液中添加休尼格氏驗（Hunig’s Base)(3至5當量）、胺（1.1 至2.6當量）及DMAP(0.03至0.1當量）。在室溫下攪拌混合物 2至72小時》反應混合物用！ n HC1或水稀釋且用二氣曱烧 萃取。用NadCU乾燥有機層，藉由過濾移除乾燥劑，並在 減壓下濃縮渡液。藉由Biotage急驟層析法純化殘餘物，或 不再經純化即直接用於下一步驟中。 注意：在不存在DMAP的情況下，可使用相同反應條件成 功地形成相應醯胺。 使用NaOH或LiOH.HzO水解苯曱酸酯之一般程序 將以上所形成之C-28醯胺溶解於1，4-二噁烷中，且向混 合物中添加1 N或10 N NaOH水溶液並將其加熱至5 〇至 85°C »加熱2至24小時後，使混合物冷卻至室溫。藉由製 備型HPLC純化粗產物混合物’或藉由逐滴添加1 n HCL使 其呈酸性，且使最終產物自二》惡烧/水或二鳴燒/曱醇/水中 結晶。 或者’可如下脫去保護基：將以上所形成之c_28醯胺溶 156286.doc •98· 201201792
解於1，4·二惡炫令。依序向溶液中添加水（4:1二噁烷：水或 5 ·· i二噁烷：水）及Li〇H.H2〇(5至丨2當量”將混合物加熱至 50°C至85°C。加熱2至24小時後，使混合物冷卻至室溫。 藉由製備型HPLC純化粗產物混合物，或藉由逐滴添加】N HCL使其呈酸性，且使最終產物自二噁烷/水或二噁烷/ 甲醇/水中結晶。 製備 4-((1!1，3以，5&11，55尺，7&11，11以，111^，13&心131^)_3&_(氣 羰基）-5牡，51?，8,8，11汪-五甲基_1_(丙_1_烯_2 基）-2,3,33,4,5, _ 53’55’6’7’7&’8’11’11&,111),12，13，13&，1315-十八氫_1只-環戊并 [a]筷·9-基）_2_氟苯曱酸曱酯。中間物7a
按照上述鈴木偶合程序（如關於中間物4所述，但使用3 _ 氟-4-(曱氧基羰基）苯基蝴作為反應物）、脫去^“酸之保護 基之程序（如關於中間物5及中間物6所述）及轉化成酸氣化 物之程序（如關於中間物7所述），由（1R，3aS，5aR，5bR，7aR， 11丑11，11611，13丑11，13611)-5&，51)，8,8，11丑-五甲基-1-(丙_1-烯-2- 基）-9_(二氟曱基磺醯基氧基）-2,3,3a，4,5,5a,5b,6,7,7a，8, 11,11 a’1 lb，12，13,13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-3a-甲酸 笨甲醋（中間物3)製備標題化合物。粗物質不經進一步純化 即進行下一步驟。LCMS: m/e 605.39 (M-Cl+OMe+H)+， 156286.doc -99- 201201792 4.12 min(方法 1)。 實例1 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-5a，5b， 8,8，11&-五甲基-1-(丙-1_烯_2-基）-3&-(2-(吡啶-2-基）乙基胺 甲醯基）-2,3,3a，4,5,5a，5b,6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸。
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用2-(2-胺基乙基比啶作為反應物胺來製備標題化合物。 分離得到呈白色固體狀之產物（13 mg，14%)。LCMS: m/e 661.7 (M-H)·，2.16 min(方法 1)。NMR (500 MHz, _£：扃 Ψ M-d) δ ppm 8.59-8.50 (m, 1 H), 8.02-7.95 (m, 2 H), 7.69-7.64 (m, 1 H), 7.24-7.17 (m, 3 H), 6.77-6.71 (m, 1 H), 5-28 (d, 7=6.10 Hz, 1 H), 4.73 (br. s., 1 H), 4.58 (br. s., 1 H), 3.73-3.66 (m, 2 H), 3.12-3.03 (m, 3 H), 2.42 (t, /=12.21 Hz, 1 H), 2.08 (dds /=16.94, 5.65 Hz, 1 H), 1.97 (d, ^=13.73 Hz, 1 H), 1.89-1.78 (m, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 1.73- 〇,95 (m，19 H)，0.95 (s，3 H)，0.93 (s，3 H)，0.92 (br. s.，6 H)，0.89 (s，3 H)。 實例2 156286.doc •100· 201201792 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR,7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-5a,5b, 8,8，lla-五甲基(丙_卜烯_2_基）_3&_(吡啶_2_基甲基胺甲醯
基）-2,3,3a,4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十 八氫-1H-環戊并基）苯曱酸。 A
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用2-(胺基曱基比啶作為反應物胺來製備標題化合物。分 離得到呈灰白色固體狀之產物（38 mg，41%)。LCMS: m/e 647.6 (M-Η).，2.13 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz，三虞 WM-d) δ ppm 8.54 (d, /=4.88 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.69 (td, 7=7.63, 1.53 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.24-7.20 (m, 3 H), 7.09-7.03 (m, 1 H), 5.29 (d, ^=5.49 Hz, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.62-4.54 (m, 2 H), 4.54-4.47 (m, 1 H), 3.16 (td, /=10.99, 4.58 Hz, 1 H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 2.13-2.05 (m, 2 H), 2.00-1.80 (m, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 1.75-0.95 (m, 16 H), 0.94 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H)，0.92 (s，3 H)，0.82 (s，3 H)。 實例3 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-5a,5b， 8，8，ll a-五曱基-1-(丙-1-稀-2 -基）-3 a-(2-(0比咬-3-基）乙基胺 156286.doc -101 - 201201792 曱醯基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸。
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用3-(2-胺基乙基）吡啶作為反應物胺來製備標題化合物。 分離得到呈灰白色固體狀之產物（70 mg，74%)。LCMS: m/e 661.7 (M-Η)·，2.12 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz， MeOD) δ ppm 8.45 (br. s., 1 H), 8.41 (d, 7=4.27 Hz, 1 H), 7-93 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.80 (d, 7=7.93 Hz, 1 H), 7.41 (dd, 7=7.48, 5.04 Hz, 1 H), 7.23 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 5.33-5-29 (m, 1 H), 4.72 (d, 7=2.14 Hz, 1 H), 4.60 (br. s., 1 H), 3-57-3.40 (m, 2 H), 3.10-3.02 (m, 1 H), 2.94-2.84 (m, 2 H), 2-68-2.58 (m, 1 H), 2.17 (dd, 7=17.24, 6.56 Hz, 1 H), 2.06 (d, /=13.43 Hz, 1 H), 1.70 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.80-0.95 (m, 19 H), 1.03 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H) 〇 實例4 製備 4_((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(4-甲氧基苯乙基胺曱醢基）-5 a，5b，8,8,11 a-五曱基-1-(丙- l-烯-2_基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十 156286.doc -102- 201201792 八氫-1H-環戊并[a]筷_9-基）苯曱酸。
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用2-(4-曱氧基苯基）乙胺作為反應物胺來製備標題化合 物。分離得到呈白色固體狀之產物（36 mg，49%)。LCMS: m/e 690.7 (M-H)·，2.19 min(方法 1)。4 NMR (400 MHz， fM-d) δ ppm 8.01 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.24 (d, /=8.28 Hz, 2 H), 7.15 (d, /=8.78 Hz, 2 H), 6.89-6.84 (m, 2 H), 5.58 (t, 7=5.65 Hz, 1 H), 5.34-5.29 (m, 1 H), 4.75 (d, /=1.76 Hz, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.63-3.42 (m, 2 H), 3.07 (td, 7=11.04, 3.51 Hz, 1 H), 2.85-2.71 (m, 2 H), 2.46 (td, 7=12.17, 3.26 Hz, 1 H), 2.17-2.08 (m, 1 H), 2.01-1.82 (m, 2 H), 1.70 (s, 3 H), 1.75-0.98 (m, 18 H), 0.99 (s, 6 H)，0.98 (s，3 H)，0.95 (s，3 H)，0.95 (s，3 H)。 實例5 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-5a，5b， 8,8，lla-五曱基-1-(丙-1·烯-2-基）-3a-(l-(吡啶-2-基）環丙基 胺甲醯基）_2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a， 13b-十八氫環戊并[a]疾·9_基）苯曱酸。 156286.doc -103- 201201792
按照上文關於C-28醢胺形成及水解所述之一般程序，使 用1-(。比啶-2-基）環丙胺’2HC1作為反應物胺來製備標題化 合物。分離得到呈白色膜狀之產物（10 mg，12%)。LCMS: m/e 673.7 (M-H)-，2.11 min(方法 1)。NMR (500 MHz, Μ. Ψ M：-d) δ ppm 8.47 (d, 7=4.88 Hz, 1 Η), 7.99 (d, 7=7.93 Hz, 2 H), 7.66-7.59 (m, 1 H), 7.43 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.22 (d, 7=7.93 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J=7.32, 4.88 Hz, 1 H)，6.83 (s，1 H)，5.28 (br. s.，1 H)，4.71 (s，1 H)，4.58 (s，1 H), 3.16 (td, 7=10.83, 3.97 Hz, 1 H), 2.49 (t, 7=12.05 Hz, 1 H), 2.13-1.98 (m, 2 H), 1.97-1.85 (m, 1 H), 1.82 (dd, 7=11.75, 7.78 Hz, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.74-0.87 (m, 21 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.91 (s，3 H)。 實例6 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(環 丙基磺醯基胺甲醯基）-5a，5b，8,8，lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-*)-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll,lla，llb，12，13，13a，13b- + 八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸。 156286.doc -104 - 201201792
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用環丙烷磺醯胺作為反應物胺來製備標題化合物。分離得 到呈白色固體狀之產物（25 mg，21%)。LCMS: m/e 660.6 (M-H)-, 2_04 min(方法 1)。4 NMR (400 MHz，三扃严虎-c〇 δ ppm 7.99 (d，/=7.53 Hz，2 H)，7.22 (d，>7=8.03 Hz，2 H), 7.01 (br. s., 1 H), 5.31 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 3.18-3.00 (m, 2 H), 2.51 (t, 7=10.92 Hz, 1 H), 2.18-2.06 (m, 2 H), 2.04-1.82 (m, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.94 (s, 6 H), 1.80-0.87 (m, 20 H)。 實例7 製備4-((111，；^8,5&11，5111，7汪11，11&8，11匕11，13 311，13511)-3&-(N，N-二曱基石黃醯基胺曱醯基 l3b-十八氫-1H-環戊并[a]筷_9·基）苯曱酸。
156286.doc -105- 201201792 按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用N，N-二曱基續醯胺作為反應物胺來製備標題化合物。分 離得到呈白色固體狀之產物（12 mg，10%)。LCMS: m/e 663.5 (M-H)·，2.08 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz，三崴 fM-d) δ ppm 7.99 (d, J=8.24 Hz, 2 Η), Ί.22 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 5.30 (d, 7=4.27 Hz, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 3.05 (td, 7=10.99, 4.27 Hz, 1 H), 2.98 (s, 6 H), 2.48 (td, 7=12.13, 3.20 Hz, 1 H), 2.11 (dd, 7=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 2.00-1.90 (m, 2 H), 1.84 (dd, 7=12.21, 7.63 Hz, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 1.76-0.95 (m, 18 H), 1.03 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H)，0.93 (s, 6 H) » 實例8 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-5a，5b， 8,8，1 la-五曱基-3a-(甲基酿基胺甲酿基）-1-(丙-1·稀-2_ 基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十 八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸。
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序’使 用曱磺醯胺作為反應物胺來製備標題化合物。分離得到呈 白色固體狀之產物（22 mg，19%)。LCMS: m/e 634.4 (M- 156286.doc -106- 201201792 H)·，2.01 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz,三歲 f 虎-δ ppm 7.97 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.21 (d, /=8.55 Hz, 2 H), 5.31-5.27 (m, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 3.07 (td, J=10.99, 4.58 Hz, 1 H), 2.45 (td, 7=12.44, 3.20 Hz, 1 H), 1.99-1.87 (m, 2 H), 1.83 (dd, /=12.51, 7.63 Hz, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 1.75-0.95 (m, 18 H), 1.01 (s, 6 H), 0.97 (s，3 H)，0.93 (s，3 H)，0.92 (s，3 H)。 實例9 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-((R)-2-(羥甲基）吡咯啶-1·羰基）_5a，5b，8,8，lla-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷_9_基）苯曱酸。
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用D(-)脯胺醇作為反應物胺來製備標題化合物。分離得到 呈白色固體狀之產物（22 mg ’ 27%) 〇 LCMS: m/e 640.6 (M-
156286.doc .107· 201201792 3.60-3.54 (m, 1 Η), 3.35 (ddd, 7=10.73, 8.34, 6.27 Hz, 1 H), 3.06-2.93 (m, 2 H), 1.71 (s, 3 H), 2.14-0.95 (m, 25 H), 1.03 (s，3 H)，1.01 (s，6 H)，0.95 (s, 3 H)，0.94 (s，3 H)。 實例10 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-5a，5b， 8,8，11&-五曱基-3&-(4-甲基哌嗪-1-羰基）-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,33,4,5,5&，51?，6,7,7&，8，11，11&，1115，12，13，133，1315-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸。
J, 按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用1-甲基哌嗪作為反應物胺來製備標題化合物。分離得到 呈白色膜狀之產物（8 mg，10%)。LCMS: m/e 639.7 (M-H)· ，2.22 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz，三歲严虎 j) δ ppm 7.98 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.22 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 5.29 (d，《7=4.58 Hz，1 H)，4.73 (s，1 H)，4.60 (s，1 H)，4.52 (br. s., 4 H), 3.68-3.58 (m, 2 H), 3.38 (br. s., 4 H), 2.99-2.90 (m, 1 H), 2.85 (s, 3 H), 2.86-2.78 (m, 1 H), 2.73-2.57 (m, 2 H), 2.11 (dd, /=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 1.98 (d, /=13.43 Hz, 1 H), 1.69 (s, 3 H), 1.88-0.95 (m, 15 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s，6 H)，0.93 (s，3 H)，0·92 (br. s·，3 H)。注意：哌嗪 156286.doc -108- 201201792 峰擴展至基線中。 實例11 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR,llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(3-(二乙基胺甲醯基）哌啶-1-羰基）-5a，5b，8,8，lla-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13, l3a，l3b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸。
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用N，N-二乙基六氫於驗醯胺作為反應物胺來製備標題化合 物。分離得到呈白色固體狀之產物（42 mg，46%)。LCMS: m/e 723.7 (M-H)-，2.21 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz， fM-d) δ ppm 8.01-7.95 (m, 2 H), 7.24-7.24 (m, 2 H), 5.30 (d, /=4.27 Hz, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 4.76-4.71 (m, 1 H), 1.72-1.66 (m, 3 H), 3.59-0.95 (m, 42 H), 1.02-0.99 (m, 3 H)，0.99-0.95 (m，6 H)，0.95-0.90 (m，6 H)。 實例12 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR,13aR，13bR)-5a，5b， 8,8，118-五甲基_3&_(2_(>1_嗎啉基）乙基胺曱醯基）_1_(丙-1_ 稀-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll,lla，llb,12，13，13a，13b- 十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸。 156286.doc -109- 201201792
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用N-(2-胺基乙基）嗎啉作為反應物胺來製備標題化合物。 分離得到呈白色固體狀之產物（13.7 mg，16%)。LCMS: m/e 669.7 (M-H)-，2.14 min(方法 1)。NMR (500 MHz， -Ξ it ψ'Μ,-d) δ ppm 12.70 (br. s., 1 Η), Ί.91 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.24-7.18 (m, 3 H), 5.29 (d, 7=4.88 Hz, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.99 (br. s., 4 H), 3.80-3.72 (m, 1 H), 3.70-3.61 (m, 1 H), 3.56 (t, 7=11.44 Hz, 2 H), 3.23 (t, /=5.19 Hz, 2 H), 3.08 (td, /=10.76, 4.12 Hz, 1 H), 2.96-2.87 (m, 2 H), 2.48-2.39 (m, 1 H), 2.09 (dd, 7=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 2.01 (d, J=13.73 Hz, 1 H), 0.98 (s, 3 H), 1.68 (s, 3 H)，1.89-0.95 (m，19 H)，0.95 (s, 6 H)，0.92 (s，6 H)。 實例13 製備 4-((lR，3as，5aR，5bR,7aR，llaS,llbR，13aR，13bR)-3a-(4· (2-經乙基）哌嗪-卜羰基） 2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b- + 八氫_1H-環戊并[a]筷基）苯甲酸.TFA。 156286.doc 201201792 J,
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用1 -(2-經乙基）β辰嗓作為反應物胺來製備標題化合物。分 離得到呈白色膜狀之產物（2.6 mg，2.6%)。LCMS: m/e 669.6 (M-H)·, 2.13 min(方法 1)。NMR (400 MHz， MeOD) 5 ppm 7.93 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.23 (d, 7=8.28 Hz, 2 H), 5.31 (d, /=6.27 Hz, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 3.92-3.87 (m, 1 H), 3.52-3.10 (m, 10 H), 3.01-2.83 (m, 2 H), 2.23-2.11 (m, 1 H), 2.07-1.97 (m, 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.91-0.95 (m, 20 H), 1.03 (s, 3 H)，0_97 (s，3 H)，0.95 (s，3 H)。 實例14 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(4-甲氧基苯基胺曱醯基）-5 3,51?，8,8，11&-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla,llb，12，13，13a，13b-十八氫-lH-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸。 156286.doc -Ill - 201201792
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用對曱氧基苯胺作為反應物胺來製備標題化合物。分離得 到呈棕褐色固體狀之產物（40 mg，47%> » LCMS: m/e 662.6 (M-H)·，2.15 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz,三桌 f M-d) δ ppm 7.98 (d, 7=8.55 Hz, 2 H), 7.40-7.34 (m, 2 H), 7.22 (d, /=8.24 Hz, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 6.90-6.84 (m, 2 H), 5.31-5.28 (m, 1 H), 4.76 (d, 7=1.83 Hz, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.21 (td, J=ll.〇6, 4.43 Hz, 1 H), 2.67-2.58 (m, 1 H), 2.16-1.97 (m, 3 H), 1.89 (dd, 1 H), 1.76 (d, 7=10.99 Hz, 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.72-0.95 (m，16 H)，0.97 (s，3 H)，0.92 (s，6 H)。 實例15 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(4-曱氧基苯曱基胺曱醯基）-5a，5b，8,8，lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll,lla，llb，12，13，13a，13b- + 八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸。 156286.doc •112· 201201792 J,
按照上文關於C_28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用4-胺基甲基-苯甲醚作為反應物胺來製備標題化合物。分 離得到呈灰白色固體狀之產物（31 mg，36%)。LCMS: m/e 676.6 (M-H)·，2.16 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz,三歲 ΨΜ,-d) δ ppm 7.99 (d, /=8.24 Hz, 2 Η), 7.24-7.19 (m, 4 Η), 6.86 (d, /=8.55 Hz, 2 H), 5.80 (t, /=5.65 Hz, 1 H), 5.30 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.44 (dd, ^=14.34, 5.80 Hz, 1 H), 4.30 (dd, /=14.34, 5.49 Hz, 1 H), 3'80 (s, 3 H), 3.20 (td, /=10.99, 4.27 Hz, 1 H), 2.59-2.51 1 H), 2.11 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 2.04-1.94 (m, 1 h)5 1.90 (d, 7=13.12 Hz, 1 H), 1.78-1.72 (m, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.71-0.95 (m, 16 H), 0.98 (s, 6 H), 0.94 (s> 3 H), 0.92 (s, 3 H) 〇 實施例16 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR,llaS,llbR’13aR，13bR)-3a-(2- (—曱基胺基）乙基胺甲醯基）_5&51?,8,8,11&_五甲基_1_(丙_1_ 稀-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla,llb，12，13，13a，13b- 十八氫-1H-環戊并[a]筷基）笨曱酸。 156286.doc •113- 201201792
按照上文關於C-28醯胺形成及水解之一般程序所述之方 法，使用N，N-二甲基乙二胺作為反應物胺來製備標題化合 物。分離得到呈白色固體狀之產物（200 mg，66%)。 LCMS: m/e 627.6 (M-H)' 2.20 min(方法 1)。4 NMR (400 MHz, H ψ Μ,-d) δ ppm 12.52 (br. s., 1 H), 8.00 (d, ^=8.03 Hz, 2 H), 7.40 (t, J=4.64 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 5.31 (d, /=4.52 Hz, 1 H), 4.75 (d, /=1.51 Hz, 1 H), 4.61 (s5 1 H), 3.79-3.61 (m, 2 H), 3.30-3.20 (m, 2 H), 3.12 (td, /=10.79, 4.02 Hz, 1 H), 2.88 (s3 6 H), 2.51-2.42 (m, 1 H), 2.16-2.03 (m, 2 H), 1.00 (s, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.95-0.95 (m, 19 H), 0.98 (s, 3 H), 0.94 (s, 6 H)。 實例17 製備4-((111，3&8,5311，5511，7&11，11&8，115：^，13311，13511)-3江-(2-羥乙基胺曱醯基）-5&，51?，8,8，11&-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3&，4,5,5&，51)，6,7,7&，8，11，113，1115，12，13，13&，131)-十八氫-1H_環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸。 156286.doc • 114· 201201792
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用乙酵胺作為反應物胺來製備標題化合物。分離得到呈白 色固體狀之產物（12 mg，16%)。LCMS: m/e 600.6 (M-H)· φ 2·〇6 min(方法 1)。NMR (500 MHz，三扃 f 虎七）δ ppm 7.99 (d, /=8.24 Hz, 2 H), 7.22 (d3 /=8.24 Hz, 2 H), 6.07 (t, 7=5.65 Hz, 1 H), 5.33-5.25 (m, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.74 (t, J=4.88 Hz, 2 H), 3.55-3.46 (m, 1 H), 3.43-3.35 (m, 1 H), 3.12 (td, /=10.99, 3.97 Hz, 1 H), 2.52-2.45 (m, 1 H), 2.10 (dd, 7=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 2.03-1.92 (m, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 1.00 (S, 6 H), 1.82-0.95 (m, 18 H), 0.97 (s，3 H)，0.92 (s，6 H)。 • 實例18 製備 4-((1 R，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-$ 甲基（甲基）胺曱醯基ySajbHUa·五甲基_1_(丙_1-烯_ 2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，Ua，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷_9_基）苯甲酸。 156286.doc •115- 201201792 J.
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用N-曱基笨甲胺作為反應物胺來製備標題化合物。分離呈 白色膜狀之產物（15 mg，18%)。LCMS: m/e 660.6 (M-H)·， 2.28 min(方法 1)。iH NMR (500 MHz，三扃 f 處-£〇 δ ppm 7.99(d，J=8.55Hz，2H)°7.33(t，J=7.32Hz，2H)，7.29-7.20 (m, 5 H), 5.32-5.28 (m, 1 H), 4.76 (d, J=2A4 Hz, 1 H), 4.72 (d, /=14.34 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.47 (br. s., 1 H), 3.09 (td, 7=11.06, 3.51 Hz, 1 H), 3.05-2.88 (m, 3 H), 2.32-2.18 (m, 1 H), 2.16-2.03 (m, 2 H), 1.71 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 0.99 (s3 6 H), 1.82-0.95 (m, 19 H), 0.94 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H) 〇 實例19 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-5a,5b， 8,8，lla-五曱基-3a-(哌啶q•羰基(丙-^烯-2-基）-2,3,3&，4,5,53,51)，6,7,7&，8，11，111111)，12，13，133，1313-十八氫-1H-環戍并[a].|·矣-9-基）苯甲酸β 156286.doc •116· 201201792
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用裱咬作為反應物胺來製備標題化合物。分離得到呈白色 固體狀之產物（23 mg，29%)。4 NMR (400 MHz, _£ 扃 f M-d) δ ppm 7.99 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.24 (d, 7=8.03 Hz, 2 H), 5.32 (d, J=3.01 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.66-3.46 (m, 4 H), 3.09-2.93 (m, 2 H), 1.71 (s, 3 H), 2.20-0.95 (m, 27 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.95 (s，3 H)，0.94 (s，3 H)。 實例20 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR,13aR，13bR)-5a，5b， 8,8，lla-五甲基-1-(丙-i-烯_2_基）_3a_(2-(吡啶_2-基）乙基胺 甲醯基）-2,3，3a，4,5,5a，5b，6,7,7a,8,ll，lla，llb，12，13，13a，13b- + 八氫-1H-環戊并[a]疾_9_基）苯甲酸曱醋。
按照上文關於C-28醯胺形成所述之一般程序，使用2-(2- • 117- 156286.doc 201201792 胺基乙基）吡啶作為反應物胺來製備標題化合物。分離得 到呈白色固體狀之產物（44 mg，25%)。LCMS: m/e 677.63 (Μ+Η)+，2·71 min(方法 1)。丨H NMR (500 MHz，三扃严虎-匀 δ ppm 8.52 (d，*7=3.97 Hz，1 H)，7.91 (d，/=8.24 Hz, 2 H), 7.62 (td, 7=7.63, 1.83 Hz, 1 H), 7.21-7.12 (m, 5 H), 6-73 (t, ./=5.34 Hz, 1 H), 5.26 (dd, J=6.26, 1.68 Hz, 1 H), 4.73 (d} J=1.83 Hz, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.67 (q, ^=6.00 Hz, 2 H), 3.10 (td, 7=11.14, 3.97 Hz, 1 H), 3.03-2.97 (m, 2 H), 2.41 (td, /=12.21, 3.36 Hz, 1 H), 2.07 (dd, ^=17.40, 6.41 Hz, 1 H), 2.00-1.94 (m, 1 H), 1.94-1.84 (m, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 1.74-0.92 (m, 17 H), 0.92 (s，3 H)，0.89 (s，6 H)，0.88 (s，3 H)。 實例21 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(4-羥基哌啶_1·羰基）-5a，5b,8,8，lla-五曱基-1-(丙-i-烯-2-基）-2,3’3&，4,5,5&，51>，6,7,73,8，11，11&，1113，12，13，133，131>-十八氫-iH-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸曱酯。
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用4-羥基哌啶作為反應物胺來製備標題化合物。LCMS: 156286.doc -118 - 201201792 m/e 656.6 (M+H)+，3.10 min(方法 2)。4 NMR (500 MHz， M f^-d) δ ppm 7.92 (d, /=8.55 Hz, 2 H), 7.19 (d, /=8.55 Hz, 2 H), 5.28 (dd, /=6.26, 1.68 Hz, 1 H), 4.73 (d, /=2.14 Hz, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.19-3.88 (m, 2 H), 3.22-3.01 (m, 2 H), 3.01 (td, /=10.99, 3.36 Hz, 1 H), 2.97-2.90 (m, 1 H), 2.15-2.06 (m, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 2.01-0.95 (m, 25 H), 0.99 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.92 (s，3 H)，0.91 (s, 3 H)。 實例22 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR,7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(4-羥基哌啶-1-羰基）-5&，513,8,8，11&-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3&，4,5,5&，513,6,7,7&，8，11，113，1113，12，13，13&，1313-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸。
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用4-羥基哌啶作為反應物胺來製備標題化合物。分離得到 呈白色固體狀之產物（7.7 mg，9.4%)。LCMS: m/e 642.6 (M+H)+，2.46 min(方法2)。NMR (400 MHz，三扃严虎-d) δ ppm 8.00 (d, 7=8.28 Hz, 2 H), 7.24 (d, 7=8.28 Hz, 2 H), 5.32 (d, /=4.77 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 4.60 156286.doc -119- 201201792 (s, 1 Η), 4.21-3.89 (m, 3 Η), 3.25-2.90 (m, 4 Η), 1.71 (s, 3 Η), 2.17-0.95 (m, 26 Η), 1.02 (s, 3 Η), 1.01 (s, 3 Η), 1.00 (s, 3 H)，0·95 (s, 3 Η), 0.95 (s，3 H)。 實例23 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-((2- 羥乙基）（曱基）胺甲醢基）-53,513,8,8，11&-五曱基-1-(丙-1-烯- 2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b_十 八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸。
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用2-甲基胺基乙醇作為反應物胺來製備標題化合物。分離 得到呈白色膜狀之產物（6.1 mg，7.8%)。LCMS: m/e 616.6 (M+H)+，2.50 min(方法 2)。4 NMR (500 MHz，三扃 f 虎-d) δ ppm 7.98 (d, 7=7.63 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 5.31-5.27 (m, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.81 (t, ^=4.73 Hz, 2 H), 3.58-3.53 (m, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 3.01-2.93 (m, 1 H), 2.88 (t, 7=10.83 Hz, 1 H), 2.29 (d, /=13.43 Hz, 1 H), 2.16-2.03 (m, 3 H), 1.94-1.81 (m, 1 H), 1.69 (s, 3 H), 1.78-0.95 (m, 16 H), 1.00 (s, 6 H), 0.97 (s, 3 H), 0.92 (s, 6 H) 〇 156286.doc •120- 201201792 實例24 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-5a，5b， 8,8,11a-五曱基-3a-(甲基（2-(吡啶-2-基）乙基）胺甲醯基 (丙-1-浠-2 -基）-2,3,3a，4,5,5a,5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13, l3a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷_9_基）苯曱酸。
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用2-(2-甲基胺基乙基）吡啶作為反應物胺來製備標題化合 物。分離得到呈白色固體狀之產物（22 mg，25%)。LCMS: m/e 675.7 (M-H)·，2.23 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz， DMSO-ds) δ ppm 8.49 (d, /=4.58 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.24
Hz, 2 H), 7.71 (td, /=7.63, 1.53 Hz, 1 H), 7.27 (d, /=7.93
Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=7.02, 5.19 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=7.93
Hz, 2 H), 5.23 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 3.69-3.60 (m, 1 H), 3.02-2.84 (m, 7 H), 2.19 (d, /=12.82 Hz, 1 H), 2.07 (dd, /=17.55, 6.56 Hz, 1 H), 2.01-1.93 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.72-0.95 (m, 19 H), 0.95 (s, 6 H)，0.92 (s，3 H)，0.88 (s，6 H)。 實例25 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2- 156286.doc -121 - 201201792 羧基乙基胺甲醯基）-5丑，513,8,8，113-五曱基_1_(丙_1_稀_2_ 基）-2,3,33,4,5,5&，51>，6,7,73,8，11，113，111)，12，13，133，1313-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸。
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用β-丙胺酸乙酯鹽酸鹽作為反應物胺來製備標題化合物。 分離得到呈白色固體狀之產物（102 mg，73%) » LCMS: m/e 628.6 (M-H)·，1.96 min(方法 1)。NMR (500 MHz，三扃 δ ppm Ί.91 (d, /=8.24 Hz, 2 H), 7.20 (d, /=8.24 Hz> 2 H), 6.27 (t, 7=6.10 Hz, 1 H), 5.24 (d, /=4.58 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.63-3.47 (m, 2 H), 3.08 (td, 1 H), 2.71-2.59 (m, 2 H), 2.39 (td, /=12.21, 3-36 Hz, 1 H), 2.06-1.90 (m, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H)，1.79-0.95 (m，18 H)，0.95 (s，3 H)，0.88 (br. s.，9 H)。 實例26 製備 4-((iR，3as，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-5a,5b， 8,8，113-五甲基_3&-(曱基胺曱醯基）-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,33,4,5,5&，51»，6,7,7&，8，11，11&，111)，12，13，133，131>-十八氫-1H環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸。 156286.doc -122- 201201792
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用曱胺（2 Μ，於THF中’使用1〇當量）作為反應物胺來製備 標題化合物。分離得到呈白色固體狀之產物（92 mg， 鲁 77%)。LCMS: m/e 570.6 (M-H)·，2.22 min(方法 3)。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.88 (br. s., 1 H), 7.86 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.49 (q, J=4.27 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.24 (d, /=4.58 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=2A4 Hz, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 3.04 (td, J=10.76, 4.43 Hz, 1 H), 2.66-2.59 (m, 1 H), 2.56 (d, /=4.58 Hz, 3 H), 2.13-2.04 (m, 2 H), 1.64 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.80-0.93 (m，19 H), 0.91 (s，3 H), 0.88 (s, 6 H) 〇 • 實例27 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(3-(二曱基胺基）丙基胺甲醯基）_5&，5|3,8,8，11&_五曱基_1_(丙-1_ 稀-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a,8，ll,lla，llb，12，13，13a，13b- 十八氫-1Η·環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸。 156286.doc -123· 201201792 J,
按照上文關於C-28酿胺形成及水解所述之一般程序，使 用3-(二甲基胺基）丙胺作為反應物胺來製備標題化合物。 分離得到呈白色固體狀之產物（65 mg，5 10/(〇。LCMS: m/e 641.7 (M-H)·，2.22 min(方法 3)。NMR (500 MHz， DMS〇-de) δ ppm 7.86 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 7.80 (t, 7=5.80 1 H), 7.21 (d, 7=7.93 Hz, 2 H), 5.24 (d, /=4.88 Hz, 1 H), 4.67 (d, 7=1.83 Hz, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 3.14-3.07 (m, 2 H), 3.03 (td, /=10.76, 4.43 Hz, 1 H), 2.95 (t, /=7.48 Hz, 2 H), 2.72 (s, 6 H), 2.66-2.57 (m, 1 H), 2.13 (d, 7=13.12 Hz, 1 H), 2.07 (dd, J=17.55, 6.56 Hz, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.83- °-95 (m, 21 H), 0.96 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 〇·88 (s，6 H)。 實例28 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS,llbR,13aR，13bR)-5a，5b， 8,8，lia-五曱基-1·(丙-丨_烯·2_基）_3&_(吡啶_4_基甲基胺曱 醯基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a’8，ll，lla，llb’12，13，13a，13b-十八氫-lH-環戊并[a]筷_9-基）苯甲酸β 156286.doc 201201792
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用4-»比啶曱基胺作為反應物胺來製備標題化合物。分離得 到呈白色固體狀之產物（14 mg，11%)。LCMS: m/e 647.7 (M-H)·，2.21 min(方法 3)。咕 NMR (500 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.49 (d, J=5.80 Hz, 2 H),8.30 (t, /=5.95 Hz, 1 H), 7.84 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 7.23 (d, 7=5.80 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 5.23 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.66 (d, /=1.83
Hz, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 4.31-4.25 (m, 1 H), 4.23-4.18 (m, 1 H), 3.01 (td, /=10.99, 4.58 Hz, 1 H), 2.60-2.53 (m, 1 H), 2.22 (d, 7=13.73 Hz, 1 H), 2.06 (dd, /=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 1.87 (dd, /=12.05, 7.78 Hz, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.77- 0.95 (m, 18 H), 0.96 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.88 (s, 6 H), 0.83 (s，3 H)。 實例29 製備 4-((lR，3aS，5aR’5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-5a,5b， 8,8，11&-五曱基_1_(丙-1_烯_2_基）_3心（吡啶_3_基甲基胺曱 酿基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll,lla，llb，12，13，13a,13b· 十八氫_1H•環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸。 156286.doc •125- 201201792
按照上文關於C - 2 8酿胺形成及水解所述之一般程序，使 用3-(胺基甲基）吡啶作為反應物胺來製備標題化合物。分 離得到呈灰白色固體狀之產物（25 mg，18%)。LCMS: m/e 647.6 (M-H)·，2.21 min(方法 3)。4 NMR (500 MHz, DMS〇-d6) δ ppm 8.48 (d, /=1.83 Hz, 1 H), 8.43 (dd, ^=4.58, 1.53 Hz, 1 H), 8.26 (t, 7=5.95 Hz, 1 H), 7.84 (d, *^=8.24 Hz, 2 H), 7.64 (d, 7=7.93 Hz, 1 H), 7.34 (dd, *^=7.78, 4.73 Hz, 1 H), 7.18 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 5.23 (d, «^=4.58 Hz, 1 H), 4.67 (d, 7=1.83 Hz, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 4.31 (dd, 7=15.11, 5.95 Hz, 1 H), 4.18 (dd, J=14.95, 5.80 hz5 1 H), 3.03 (td, 7=10.91, 4.12 Hz, 1 H), 2.60-2.53 (m, 1 H)> 2.18 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.06 (dd, 7=17.24, 6.56 Hz, 1 H), 1.81 (dd, J=11.90, 7.63 Hz, 1 H), 1.64 (s, 3 H), 1.74-°-95 (m, 18 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.88 (s, 6 H), 0-79 (s，3 h)。 實例30 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-乙醯胺基乙基胺甲醯基）-5a，5b，8,8，lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2_基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a,13b- + 156286.doc -126- 201201792 八氫-1H-環戊并[a]疾-9-基）苯甲酸β
按照上文關於C-28酿胺形成及水解所述之一般程序，使 用Ν-乙醯基乙二胺作為反應物胺來製備標題化合物。分離 籲 得到呈白色固體狀之產物（43 mg，34%)。LCMS: m/e 641.7 (M-H)，2.19 min(方法 3)。NMR (500 MHz，庶 fM-d) δ ppm 7.84 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.60 (br. s., 1 H), 7.19 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 5.23 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.54 (s, 1 H), 3.16-2.97 (m, 5 H), 2.65-2.55 (m, 1 H), 2.13-2.03 (m, 2 H), 1.79 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 1.82-0.95 (m，19 H)，0.95 (s，3 H)，0.94 (s，3 H)，0.91 (s，3 H)，0.88 (s，6 H)。 ^ 實例3 1 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，l las，l lbR,13aR，13bR)-3a-((2- (二甲基胺基）乙基）（甲基）胺曱醯基）_5a，5b，8,8，lla_五甲基_ 1-( ^ -1- ^ -2- ^ )-253 53as435 55a,5b,6,757a,8JUjHaJllb,12, 13,13a, 13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷_9_基）苯曱酸。 156286.doc -127- 201201792 A.
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用n’n，n -二甲基乙 >一胺作為反應物胺來製備標題化合物。 分離得到呈白色固體狀之產物（58 mg，48%>。LCMS: m/e 641.7 (M-H)-，2.31 min(方法 3)。4 NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ ppm 7.86 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 7.22 (d, 7=8.55 Hz, 2 H), 5.24 (d, /=4.58 Hz, 1 H), 4.67 (d, 7=1.83 Hz, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 3.68-3.45 (m, 2 H), 2.94-2.81 (m, 2 H), 3.08 (br. s., 5 H), 2.73 (br. s., 6 H), 2.23 (br. s., 1 H), 2.13-1.98 (m, 2 H), 1.66 (s, 3 H), 1.73-0.95 (m, 18 H), 0.97 (s, 3 H)，0.95 (s，3 H)，0.93 (s，3 H)，0.88 (s，6 H)。 實例32 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-5a，5b， 8,8，11&-五甲基-3&-(3-(1^-嗎啉基）丙基胺甲醯基）-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13,13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸。 A,
156286.doc 128· 201201792 按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用N-(3_胺基丙基）嗎啉作為反應物胺來製備標題化合物。 分離得到呈白色固體狀之產物（94 mg，93%)。LCMS: m/e 683.8 (M-H)·，2.25 min(方法 3)。NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ ppm 12.86 (br. s., 1 H), 7.86 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.79 (br. s., 1 H), 7.22 (d, /=8.24 Hz, 2 H), 5.24 (d, ^=4.58 Hz, 1 H), 4.67 (d, 7=1.83 Hz, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 4.05-3.92 (m，2 H)，3.78-3.67 (m，2 H)，3.62 (br. s.，1 H)， 3.17-2.95 (m, 6 H), 2.68-2.58 (m, 1 H), 2.31 (br. s., 1 H), 2.19-2.02 (m, 2 H), 1.65 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H)，1.86-0.95 (m，22 H)，0.92 (s，3 H)，0.89 (s，6 H)。 實例33 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-5a，5b， 8,8，11乱-五曱基-3江-(2-(哌啶_1-基）乙基胺甲醯基）_1_(丙_1· 烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lia，llb，12，1313a l3b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸。
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用N-(2-胺基乙基）哌啶作為反應物胺來製備標題化合物。 分離得到呈白色固體狀之產物（i00 ，75%)。LeMs: m/e 156286.doc -129- 201201792 667.7 (M-H)·，2.29 min(方法 3)。4 NMR (500 MHz，iV) δ ppm 8.47 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 7.81 (br. s., 1 H), 7.41 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.40 (d, 7=4.58 Hz, 1 H), 4.98 (d, 7=2.44 Hz, 1 H), 4.81 (br. s., 1 H), 3.73-3.56 (m, 3 H), 3.13-3.05 (m, 1 H), 2.58 (t, J=6.26 Hz, 2 H), 2.48-2.35 (m, 4 H), 2.25 (t, 7=8.39 Hz, 1 H), 2.17-2.06 (m, 2 H), 2.03-1.95 (m, 1 H), 1.82 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H), 1.85-0.95 (m, 23 H), 1.10 (s, 3 H)，1.02 (s，3 H)，1.00 (s，3 H)，0.99 (s，3 H)。 實例34 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR,13aR，13bR)-3a-(2-胺基-2-側氧基乙基胺甲醯基）_5&，51?，8,8，11&-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b,6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-lί^-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸。
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用甘胺醯胺鹽酸鹽作為反應物胺來製備標題化合物。分離 得到呈白色固體狀之產物（29 mg，33%)。LCMS: m/e 613.6 (M-H)·，2.16 min(方法 3) » NMR (500 MHz，三扃 f M-d) δ ppm 7.97 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.21 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 6.31 (t, 7=5.34 Hz, 1 H), 6.11 (br. s., 1 H), 5.64 -130- 156286.doc
S 201201792 (br. s., 1 H), 5.31-5.27 (m, 1 H), 4.75 (d, 7=1.83 Hz, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 4.00 (dd, 7=16.17, 5.19 Hz, 1 H), 3.89 (dd, ^=16.17, 5.19 Hz, 1 H), 3.11 (td, 7=11.06, 4.73 Hz, 1 H), 2.46 (td, 7=12.13, 3.51 Hz, 1 H), 2.10 (dd, /=17.24, 6.56 Hz, 1 H), 2.04-1.87 (m, 2 H), 1.81 (dd, /=12.05, 7.78 Hz, 1 H), 1.69 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.76-0.95 (m, 17 H), 0.97 (s，3 H)，0.95 (s, 3 H)，0.92 (s，3 H)，0.91 (s，3 H)。 實例35 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR,llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-(二甲基胺基）-2-(吡啶-3-基）乙基胺曱醯基）_5a，5b,8,8,11 a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla， 111?，12，13，13&，131?-十八氫-111-環戊并|>]筷-9-基）苯曱酸。 J,
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用（2-胺基-1-(3-吡啶基）乙基）二曱胺作為反應物胺來製備 標題化合物。分離得到呈白色固體狀之產物（80 mg， 78%)。LCMS: m/e 704.7 (M-H)·，2.23 min(方法 3)。 實例36 製備 4-((lR,3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-5a，5b, 156286.doc -131- 201201792 8,8，lla-五曱基-3a-(2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙基胺甲醯基）-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷_9_基）苯甲酸》 U,·
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用2-(4-甲基-哌嗪-1-基）-乙胺作為反應物胺來製備標題化 合物。分離得到呈白色固體狀之產物（56 mg，56%)。 LCMS: m/e 682.7 (M-H)-，2.25 min(方法 3)。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (br. s., 1 H), 7.86 (d, /=8.24 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 5.24 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.68 (d, /=1.53 Hz, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 4.02-2.32 (m, 17 H), 2.15 (d, 7=12.51 Hz, 1 H), 2.08 (dd, 7=17.09, 6.10 Hz, 1 H), 1.65 (S, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 1.88-0.94 (m，19 H)，0.92 (s，3 H)，0_89 (s，6 H)。 實例37 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2- (4-(第二丁氧基羰基）„底嗪·ι_基）乙基胺曱醯基）_5a，5b，8, 8，11&-五甲基-1_(丙_1_烯_2-基）_2,3,3丑，4,5,5&，51)，6,7,73,8, ll’lla’llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]疾 _9_基）苯 甲酸。 156286.doc -132- 201201792 Λ
Ογ° Ύ 按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用4-Ν-(2-胺基乙基）-l-N-Boc-哌嗪作為反應物胺來製備標 題化合物。分離得到呈白色固體狀之產物（69 mg，56%)。 LCMS: m/e 768.8 (M-H)' 2.32 min(方法 3)。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.86 (br. s., 1 H), 7.96 (br. s., 1 H), 7.86 (d, /=8.24 Hz, 2 H), 7.22 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 5.24 (d, /=4.58 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 4.00 (br. s., 2 H), 3.53-3.40 (m, 4 H), 3.32-2.96 (m, 6 H), 2.67-2.53 (m, 1 H), 2.18-2.03 (m, 2 H), 1.65 (s, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 0.96 (s, 3 H), 1.84-0.95 (m, 20 H), 0.95 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H)，0.88 (s，6 H)。 實例38 製備 4-((lR，3aS，5aR,5bR，7aR,llaS,llbR,13aR，13bR)-3a-(2-胺基-2-甲基丙基胺曱醯基）·5a，5b，8,8，lla_五甲基_1_(丙-1_ 烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll,lla，llb,12,13，13a，13b- 十八氫-1H-環戊并[a]筷-、基）苯甲酸。 156286.doc -133- 201201792
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用1，2-二胺基-2-甲基丙烷作為反應物胺來製備標題化合 物。分離得到呈白色固體狀之產物（66 mg，68%；)。LCMS: m/e 627.7 (M-H)-，2.19 min(方法 3)。NMR (500 MHz, 乙潑-Α) δ ppm 8.03 (d，J=8.24 Hz，2 H)，7.76 (t，·7=6.41 Hz, 1 H), 7.30 (d, /=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, /=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (d, /=1.83 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.66 (dd, /=14.95, 6.10 Hz, 1 H), 3.58 (dd, 7=14.65, 5.49 Hz, 1 H), 3.15 (td, «7=10.91，4.12 Hz, 1 H), 2.63 (td, /=12.36, 3.36 Hz, 1 H), 2.29 (d, /=13.73 Hz, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 1.44 (s, 3 H), 1.42 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 2.23-0.95 (m, 20 H), 1.07 (s，3 H), 1.05 (s，3 H)，1.01 (s, 3 H)，0.99 (s，3 H)。 實例39 製備4-((111，3 38,5 311，55尺，7311，11&3，1^11，13&11，13 511)_3&-((1-乙基吡咯啶-2-基）甲基胺甲醯基）-5a,5b，8,8，lla-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12, 13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸。 -134- 156286.doc 201201792
按照上文關於C-28醢胺形成及水解所述之一般程序，使 用1-乙基-2-胺基亞曱基吡咯啶作為反應物胺來製備標題化 合物。分離得到呈白色固體狀之產物（35 mg，34%)。 LCMS: m/e 667.7 (M-Η)' 2_27 min(方法 3)。NMR (500 MHz,乙磨-Α) δ ppm 8.18 (br. s.，1 Η), 8.06 (d，*7=8.24 Hz, 2 H), 7.33 (d, /=8.24 Hz, 2 H), 5.40 (d5 /=4.58 Hz, 1 H), 4.81 (s, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 4.06-3.67 (m, 4 H), 3.58-3.43 (m, 1 H), 3.26-3.12 (m, 3 H), 2.65-2.55 (m, 1 H), 2.41 (d, /=13.12 Hz, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 1.12 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 2.34-0.95 (m, 27 H), 1.03 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H) 〇 實例40 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-((lH- 苯并[d]e米"坐-2-基）曱基胺曱醯基）-5a，5b，8,8，lla-五曱基-l-(丙-l-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13, l：3a，l3b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸。 156286.doc •135- 201201792 u
按照上文關於C-28醯胺形成及水解之一般程序所述之方 法，使用2-胺基甲基苯并咪唑鹽酸鹽作為反應物胺來製備 標題化合物。分離得到呈棕褐色固體狀之產物（32 ， 46%)。LCMS: m/e 686.7 (M-Η)·，2.27 min(方法 3)。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (br. s.s 1 H), 8.49 (t, J=4.52 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.72-7.65 (m, 2 H)，7.42-7.35 (m，2 H)，7.22 (ddd，2 H)，5.24 (d，《7=4.77
Hz, 1 H), 4.65 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 4.55 (br. s., 2 H), 4.53 (s, 1 H), 3.00 (td, 7=10.79, 4.27 Hz, 1 H), 2.51-2.43 (m, 1 H), 2.26 (d, 7=12.80 Hz, 1 H), 2.06 (dd, 7=16.81, 6.27 Hz, 1 H), 1.95 (dd, 7=11.42, 7.91 Hz, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H)，0.88 (s, 9 H)，1.81-0.83 (m，18 H)，0.68 (s，3 H)。 實例41 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-5a，5b， 8,8，11&-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-3&-(噻唑-2_基曱基胺曱 醯基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-lH-環戊并[a]筷_9-基）苯甲酸。 156286.doc •136· 201201792
按照上文關於C - 2 8酿胺形成及水解所述之一般程序，使 用2-胺基曱基噻唑鹽酸鹽作為反應物胺來製備標題化合 物。分離得到呈白色固體狀之產物（55 mg，85%)。LCMS:
m/e 653.6 (M-H)·，2.23 min(方法 3)。4 NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8.53 (t, y=5.90 Hz, 1 H), 7.87 (d, /=8.28 Hz, 2 H), 7.71 (d, 7=3.26 Hz, 1 H), 7.62 (d, /=3.26 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 5.26 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 4.70 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 4.63-4.45(m, 3 H), 3.00-3.09 (m, 1 H), 2.70-2.59 (m5 1 H), 2.21 (d5 7=12.80 Hz, 1 H), 2.09 (dd, J=17.44, 6.15 Hz, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 1.94- 0.95 (m，20 H), 0.96 (s，3 H), 0.92 (s，3 H), 0_90 (s，6 H)。 實例42 製備 4-((lR,3aS，5aR，5bR,7aR,llaS,llbR，13aR，13bR)-5a,5b， 8,8，lla-五甲基(丙_卜烯_2_基）_3a_(噻吩_2基甲基胺甲醯 基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，l l,lia，ilb，12，13，13a，13b-十 八氫-1H-環戊并[a]筷_9_基）苯甲酸。 156286.doc -137- 201201792
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用2-噻吩曱胺作為反應物胺來製備標題化合物。分離得到 呈白色固體狀之產物（44 mg，66%)。LCMS: m/e 652.7 (ΜΗ)-， 2.24 min(方法 3)。 4 NMR (400 MHz， DMSO-A) δ ppm 12.81 (br. s.，1 Η), 8.25 (t，/=5.90 Hz，1 H)，7.87 (d， J=8.28 Hz, 2 H), 7.37 (dd, J=4.39, 1.88 Hz, 1 H), 7.23 (d, 7=8.28 Hz, 2 H), 6.97-6.92 (m, 2 H), 5.26 (d, 7=4.52 Hz, 1 H), 4.69 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 4.48 (dd, 7=15.31, 5.77 Hz, 1 H), 4.37 (dd, /=15.06, 6.02 Hz, 1 H), 3.11-3.01 (m, 1 H), 2.71-2.61 (m, 1 H), 2.16 (d, 7=12.80 Hz, 1 H), 2.09 (dd, /=17.19, 6.15 Hz, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 1.88-0.94 (m, 19 H), 0.97 (s, 6 H), 0.91 (s, 3 H), 0.90 (s, 6 H)。 實例43 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)3a-((lH-咪唑-2_基）曱基胺曱醯基）-5a，5b，8,8，lla-五曱基-l-(丙·l-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八鼠-1 Η-環戍并[a].邊-9_基）苯曱酸。 156286.doc •138· 201201792
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用2-胺基甲基-1H-咪唑二鹽酸鹽作為反應物胺來製備標題 化合物。分離得到呈白色固體狀之產物（35 mg，52%) » LCMS: m/e 636.7 (Μ-Η)·，2·23 min(方法 3)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (t, J=5.14 Hz, 1 H), 7.87 (d, 7=8.28 Hz, 2 H), 7.37 (s, 2 H), 7.23 (d, 7=8.28 Hz, 2 H), 5.25 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 4.67 (d, 7=2.26 Hz, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 4.41-4.30 (m, 2 H), 3.01 (td, 7=10.98, 5.14 Hz, 1 H), 2.54-2.44 (m, 1 H), 2.23-2.16 (m, 1 H), 2.08 (dd, 7=17.94, 6.65 Hz, 1 H), 1.91-1.83 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.77-0.95 (m, 19 H), 0.96 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.90 (s, 6 H), 0.77 (s, 3 H) 〇 實例44 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR,13bR)-5a，5b， 8,8,11&_五曱基-3&-(1_(5-曱基-411-1，2,4-三唑-3-基）乙基胺 曱醯基）-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a,4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla, 111^,12，13,13&，1313-十八氫-111-環戊并[&]筷-9-基）苯甲酸。 156286.doc -139- 201201792
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用1-(5-甲基-4H-1，2,4-三唑-3·基）乙胺二鹽酸鹽作為反應物 胺來製備標題化合物。分離得到呈白色固體狀之產物（24 mg，35%)。LCMS: m/e 665.7 (M-H)·，2.20 min(方法 3)。 *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.29 (br. s., 1 H), 12.85 (br. s., 1 H), 7.86 (d, /=8.24 Hz, 2 H), 7.63 (br. s.5 1 H), 7.22 (d, /=8.24 Hz, 2 H), 5.24 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.98 (br. s., 1 H), 4.66 (d, 7=2.14 Hz, 1 H), 4.54 (s, 1 H), 3.00 (td, /=10.83, 4.58 Hz, 1 H), 2.67-2.67 (m, 1 H), 2.34-2.20 (m, 4 H), 2.08 (dd, 7=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 1.91 (dd, •7=11.29, 7.93 Hz, 1 H)，1.64 (s，3 H)，0.96 (s，3 H)，0_95 (s， 3 H)，1.80-0.93 (m，21 H)，0.93 (s，3 H)，0.89 (s，6 H)。 實例45 製備 4-((111，3&3,5&11，5311，7&11，11&3，11511，13&11，13匕1〇-3&-(苯 并[d]噻唑-2-基曱基胺曱酿基）-5a，5b，8,8，lla-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,33,4,5,5&，513,6,7,73,8，11，113，111)，12，13，133，1313-十八氫-1H·環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸。 156286.doc 140· 201201792
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用1，3-苯并噻唑-2-基曱胺鹽酸鹽作為反應物胺來製備標題 化合物。分離得到呈白色固體狀之產物（55 mg，85%)。 LCMS: m/e 703.7 (M-H)·，2_28 min(方法 3)。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (br. s., 1 H), 8.64 (t, /=5.90 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.95 (d, /=7.53 Hz, 1 H), 7.87 (d, 7=8.28 Hz, 2 H), 7.54-7.49 (m, 1 H), 7.46-7.40 (m, 1 H), 7.23 (d, 7=8.28 Hz, 2 H), 5.26 (d, 7=4.77 Hz, 1 H), 4.69 (d, J=2.0\ Hz, 1 H), 4.66 (d, /=6.02 Hz, 2 H), 4.57 (s, 1 H), 3.04 (td, 7=10.98, 4.14 Hz, 1 H), 2.69-2.59 (m, 1 H)，2.30-2.22 (m, 1 H), 2.09 (dd，《7=17.19，6.40 Hz, 1 H)， 2.00-1.91 (m, 1 H), 1.91-1.78 (m, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.74-0.95 (m, 17 H), 0.94 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.90 (s，6 H)。 實例46 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR,13aR，13bR)-5a,5b， 8,8，lla-五曱基-3a-(2-(2-側氧基吡咯啶4•基）乙基胺甲醯 基）-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a,5b，6,7,7a,8，ll，lla，llb, 12,13,13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷_9_基）苯曱酸。 156286.doc -141 - 201201792 J,
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用1-(2-胺基乙基）吡咯啶-2-酮作為反應物胺來製備標題化 合物。分離得到呈白色固體狀之產物（52 mg，45%)。 LCMS: m/e 667.5 (M-H)、2.19 min(方法 3)。NMR (500 MHz, fM-d) δ ppm 7.98 (d, /=8.24 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 6.30-6.26 (m5 1 H), 5.29 (d, /=4.58 Hz, 1 H), 4.74 (d, 7=1.83 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.54-3.41 (m, 6 H), 3.14 (td, 7=11.06, 4.12 Hz, 1 H), 2.51-2.43 (m, 1 H), 2.41 (t, J=8.09 Hz, 2 H), 2.02-2.14 (m, 3 H), 1.99-1.85 (m, 2 H), 1.68 (s, 3 H), 1.77-0.95 (m, 18 H), 0.98 (s, 6 H), 0.96 (s，3 H)，0.92 (s，6 H)。 實例47 製備 2-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR,llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-羧基苯基）-5a，5b，8,8，lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫· 1H-環戊并[a]筷-3a-曱醯胺基）-5-曱基噻唑-4-曱酸。 156286.doc -142- 201201792
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用2-胺基-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯作為反應物胺來製備標 題化合物。分離得到呈白色固體狀之產物〇4 mg，16〇/(〇β
LCMS: m/e 697.4 (Μ-Η)-，2.41 min(方法4)。4 NMR (500 MHz，乙艘-A) δ ppm 8.03 (d，/=8.24 Hz, 2 Η), 7.29 (d， */=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, /=4.88 Hz, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 3.11-3.19 (m, 1 H), 2.78-2.86 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.41 (d, J=13.73 Hz, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H)，1-07 (s，3 H)，1·〇4 (s，3 H)，j 〇〇 (s，3 H)，〇 98 (s，3 H)， 0.86-2.28 (m，20 H)。
實例48 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS,llbR,13aR，13bR)-5a,5b， 8,8，11&-五甲基-3&-(5-甲基噻唑-2-基胺曱醯基）-1-(丙-1-烯- 2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b- + 八氫-1H-環戊并[a]筷_9_基）苯甲酸。
156286.doc •143· 201201792 按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用2-胺基-4-曱基-噻唑-5-曱酸乙酯作為反應物胺來製備標 題化合物。噻唑曱酸酯水解時，脫去羧基產生少量副產 物。分離得到呈白色固體狀之產物（4.3 mg，4_7%)。 LCMS: m/e 653.4 (M-H)·，2.68 min(方法 4)。4 NMR (500 MHz,三氣曱烷-d) δ ppm 7.99 (d，J=8.24 Hz，2 H)，7.21 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 6.52 (s, 1 H), 5.30 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.62 (s, 1 H)} 3.10-3.18 (m, 1 H), 2.58-2.69 (m, 1 H), 2.45 (d, 7=13.73 Hz, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 1.71 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H)，0.90 (s，3 H)，0.80-2.17 (m，20 H)。
製備 3-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-(曱氧基羰基）笨基）-5a，5b，8,8，lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）· 2,3,3&，4,5,5&，51?，6,7,73,8，11，11&，111)，12，13，133，1313-十八氫- 156286.doc -144- 201201792 1H-環戊并[>]筷_3&_甲醯胺基）丙酸。中間物8。
按照上文關於C-28醯胺形成之一般程序所述之方法， 使
用β-丙胺酸乙酯鹽酸鹽作為反應物胺來製備標題化合物。 使用4當量1 N NaOH及1，4-二噁烷作為溶劑在室溫下水解 所得乙酯。1.5小時後，該混合物用1 N HC1酸化並用二氣 曱烷（3x20 mL)萃取。合併有機層，用Na2S04乾燥、過濾 並在減壓下濃縮。藉由Biotage急驟層析（〇至50%乙酸乙酯/ 己烷，添加有0.1 %乙酸）純化殘餘物，獲得白色固體狀標 題產物（330 mg，61%)。LCMS: m/e 642.4 (M-H)-，2.89 min(方法 4)。NMR (500 MHz，三氣甲烷-d) δ ppm 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 6.18 (t, /=5.80 Hz, 1 H), 5.26-5.29 (m, 1 H), 4.74 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.53-3.61 (m, 1 H), 3.44-3.52 (m, 1 H), 3.11 (td, 7=11.06, 4.12 Hz, 1 H), 2.64 (t, /=5.49 Hz, 2 H), 2.43-2.50 (m, 1 H), 2.09 (dd, /=17.40, 6.10 Hz, 1 H), 1.88-1.98 (m, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.97-1.77 (m, 18 H), 0.96 (s, 3 H), 0.91 (s，6 H)。 實例49 156286.doc 145- 201201792 製備 l-(3-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-羧基苯基）-5a,5b，8,8，lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3&，4,5,5&，51)，6,7,73,8，11，11&，111)，12，13，133，1313-十八氫-1H-環戊并[a]筷-3a-曱醯胺基）丙醯基）哌啶-4-曱酸。
〇,
OH 向 3_((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，l laS，l lbR，13aR，13bR)-9-(4- (曱氧基羰基）苯基）-5a，5b，8,8，lla-五曱基-l-(丙-l-烯-2-基）- 2,3,3&,4,5,5&，51)，6,7,73,8,11，11旺，111)，12，13，13&，1313-十八氫- 1H-環戊并[a]疾-3 a-甲醢胺基）丙酸（0.06 g，0.093 mmol)於 DCE(2 mL)中之溶液中添加 DIEA(0.049 mL，0.280 mmol)、四氟棚酸Ο-苯并三唑-1-基-N，N，N，，N'-四甲基 銶（0.048 g ’ 0.149 mmol)及異六氫菸酸甲酯（0.019 mL， 0.140 mmol)。在室溫下攪拌混合物15.75小時，接著用7 mL水稀釋並用二氯曱烧（3x7 mL)萃取》用Na2S04乾燥所 合併之有機層，藉由過濾移除乾燥劑，並在減壓下濃縮渡 液。藉由Biotage急驟層析法’使用〇至75%乙酸乙酯/己烷 梯度純化殘餘物。合併含有預期產物之溶離份並在減壓下 濃縮。分離得到呈白色發泡體狀之預期產物丨—㈠― ((lR，3aS，5aR，5bR，7aR’llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-(甲氧基 幾基）苯基）-5a，5b，8,8，lla-五曱基_卜（丙小烯-2_基）_ -146 - 156286.doc
S 201201792 2,3,3&，4,5,5&，51)，6,7,7&，8，11，11丑，1113，12,13，133，1313-十八氫-1H-環戊并[a]筷-3a-甲醯胺基）丙醯基）哌啶-4-甲酸曱酿 (0.058 g，0.075 mmol，81%產率）。LCMS: m/e 767.5 (ΜΗ) ， 3.46 min(方法 4) 。 向 l-(3-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-(曱氧基羰基）苯基）-5a，5b，8,8，lla-五曱基-l-(丙-l-烯-2-基）_ 2,3,3&,4,5,53,513,6,7,73,8，11，11&，111?，12，13，13&，1313-十八氫_ 1H-環戊并⑷筷_3a_曱醯胺基）丙醯基）哌啶_4-曱酸甲酉旨 (0·058 g，0.075 mmol)於1，4-二噁烷（2 mL)中之溶液中添加 NaOH(l N)(〇.3 77 mL，0.3 77 mmol)。將混合物加熱至 85。〇 後維持15小時，接著冷卻至室溫。混合物用5 mL 1 N HC1 稀釋並用二氣曱烷（4χ5 mL)萃取。用Na2S04乾燥所合併之 有機層，藉由過濾移除乾燥劑，並在減壓下濃縮濾液。藉 由Biotage急驟層析法，使用〇至1〇% Me〇H/二氣甲烷梯度 (該混合物中添加有0.1% HOAc)純化殘餘物。藉由製備型 HPLC進步純化化合物。合併含有預期產物之溶離份並 在減壓下浪縮，獲得白色固體狀標題化合物（41.5 mg， mol ’ 74.3%產率）。[CMS: m/e 739.4 (M-H)-, 2.37 mm(方法4)。lH NMR (500 MHz，乙發，δ ppm 8.03 (d， ^=8.24 Hz 9 ΙΤΛ n ，H)5 7.30 (d, /=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, 7=6.10 Hz, 1 HV 4 7q ( λ • (s，1 H)，4.64 (s，1 H)，4.43-4.53 (m，1 H)， -02 (m, 1 H), 3.46-3.70 (m, 2 H), 3.18-3.27 (m, 1 H), 3.13(qd，J==U.04,4.12Hz，lH)，2.65-2.97 (m，4H)，2.47-2·57 (m，1 H)，i.74 (s，3 H)，1.07 (s，3 H)，1.06 (s，3 H)， 156286.doc •147- 201201792 1.05 (s, 3 Η), 1.03-2.24 (m, 25 Η), 1.00 (s, 3 Η), 0.99 (s, 3 H)。 實例50 製備 2-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-羧基苯基）-5a，5b，8,8，lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a,4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a’13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-3a-曱醯胺基）噻唑-5-甲酸。
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用2-胺基噻唑-5-甲酸甲酯作為反應物胺來製備標題化合 物。分離得到呈白色固體狀之產物（14 mg，10.7%)。 LCMS: m/e 683.3 (M-H)，2.36 min(方法 4)。4 NMR (500 ΜΗζ, ε,^-ά4) δρριη 8.18 (s, 1 Η), 8.03 (d, /=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, /=4.58 Hz, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 4.69 (s, 1 H), 3.16 (td, /=10.99, 4.58 Hz, 1 H), 2.79-2.86 (m, 1 H), 2.39-2.45 (m, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.02-2.25 (m, 20 H), 1.00 (s，3 H)，0.98 (s，3 H) » 實例51 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(l，3,4- 156286.doc -148- 201201792 噻二唑-2-基胺甲醯基）-5a，5b，8,8,lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b 十八氫-lH-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸。
按照上文關於C-28醯胺形成及水鮮所述之一般程序，使 用5-胺基-1，3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯作為反應物胺來製備標 題化合物。噻二唑甲酸酯水解時，脫去羧基產生少量副產 物。分離得到呈白色固體狀之產物（9 mg，9.9%)。LCMS: m/e 640.3 (M-H).，2·53 min(方法 4)。NMR (500 MHz, 三氣曱烷-d) δ ppm 11.84 (br. s.，1 Η), 8.81 (s，1 H)，8·00 (d, /=8.24 Hz, 2 H), 7.21 (d, 7=7.93 Hz, 2 H), 5.30 (d, «/=4.58 Hz，1 h)，4.79 (s，1 H)，4.64 (s，1 H)，3.07-3-15 (m， 1 H), 2.57-2.65 (m, 1 H), 2.46 (d, /=13.73 Hz, 1 H), 2.07- 2.16 (m，2 H)，1_72 (s，3 H)，1.03 (s，3 H)，0.97 (s，3 H)， 0.95-1.93 (m，i8 H)，0.94 (s，3 H)，0.92 (s，3 H)，0·90 (s, 3 H)。
156286.doc -149· 201201792
製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(3-(第三丁氧基羰基（甲基）胺基）丙基胺甲醯基）-5a，5b，8,8,lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla， llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9·基）苯曱酸曱 酯。中間物9。
向含有（lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-(曱氧基羰基）苯基）_5&，513,8,8，11&_五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a’4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十 八氫-1H-環戊并〇]筷_3a-甲酸（0.1 g，0.175 mmol)之燒瓶 中添加乙二醯氣（2 Μ，於DCM中）（3 mL，6.00 mmol)。使 混合物劇烈鼓泡數分鐘，接著停止鼓泡並在室溫下攪拌澄 清溶液3小時。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二 氣曱烷中且再濃縮兩次。用DCE(2 mL)稀釋粗產物，且向 該混合物中添加休尼格氏鹼（〇152 mL，0.873 mmol)及N-(3-胺基丙基）-N-甲基胺基曱酸第三丁酯（0.061 g，0.324 156286.doc -150· 201201792 mmo1)。在室溫下攪拌混合物19小時後，混合物用l〇 mL水 稀釋並用二氯甲烷（3xl〇 mL)萃取。用Na2s〇4乾燥所合併 之有機層。藉由過濾移除乾燥劑且在減壓下濃縮濾液。藉 由Biotage急驟層析法使用〇至5% MeOH/DCM梯度純化殘 餘物。合併含有預期產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得 白色發泡體狀4-((1尺,338,5&11,5511，7&11,11&3,1比11，13&11，13611)-3a-(3-(第三丁氧基羰基（甲基）胺基）丙基胺曱醯基）_ 5a，5b，8,8，lla-五甲基 _1_(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a， 5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b·十八氫-1H-環戊并 [a]疾-9-基）苯曱酸甲醋（122 mg，0.164 mmol，94%產率）。 LCMS: m/e 741.6 (M-H)·，3.41 min(方法 3) 〇 NMR (500 MHz, ^ ΨΜ,-d) δ ppm 7.90 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 6.89 (br. s., 1 H), 5.26 (d, /=4.58 Hz, 1 H), 4.74 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.40-3.04 (m, 5 H), 2.81 (s, 3 H), 2.51 (t5 /=10.83 Hz, 1 H), 2.19-2.04 (m, 2 H), 1.99-1.87 (m, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 1.45 (s，9 H)，0.98 (s，3 H)，1.52-0.95 (m，20 H)，0.97 (s，3 H)， 0.94 (s，3 H)，0.90 (s，6 H)。 製備 4-((lR,3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-5a，5b， 8,8，lla-五曱基-3a-(3-(曱基胺基）丙基胺曱醯基）_i_(丙-卜 烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8,ll，lla，llb,12，13,13a，13b- 十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸甲酯。中間物ι〇。 156286.doc • 151 · 201201792
用HC1(4 Μ，於二噁烷中）(3 mL，12.00 mmol)稀釋含於 小瓶中之 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(3-(第三丁氧基羰基（甲基）胺基）丙基胺曱醯基）_ 5 3,51)，8,8，11&-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3&，4,5,5&，51)，6, 7,7&，8，11，11&，111>，12，13，13&，1313-十八氫-111-環戊并[&]疾_9_ 基）苯甲酸曱酯（122 mg，0.164 mmol)。在室溫下攪拌混合 物。在室溫下攪拌1.5小時後，LC/MS指示反應完畢。在減 壓下濃縮混合物。粗產物不再經純化即被送至下一步驟。 LCMS: m/e 641.5 (M-H)·，2.73 min(方法 3)。 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-5a，5b 8,8，11&-五甲基-3&-(3-(>1-甲基乙醯胺基）丙基胺甲醯基）_1_ (丙-1-烯-2 -基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，l2，i3 13a，13b-十八風-1H-環戊并[a]疾-9-基）苯曱酸甲醋。中間物 11 °
向 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-5a，5b 156286.doc -152- 201201792 8,8，11&-五曱基-33-(3-(甲基胺基）丙基胺曱醯基）_1_(丙_1_ 烯-2-基）.2,3,3a,4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b- 十八氫-1H-環戊并[a]筷·9-基）苯甲酸甲酯鹽酸鹽（111 mg， 0.164 mmol)於二氯曱烷（2 mL)中之溶液中添加休尼格氏鹼 (0.058 mL ’ 0.330 mmol)及乙酸酐（0.023 mL，0.247 mmol)。混合物在室溫下攪拌3小時，接著用7 mL水稀釋並 用二氯甲烷（3x7 mL)萃取。用Na2S04乾燥所合併之有機 層。藉由過濾移除乾燥劑並在減壓下濃縮濾液，獲得淡黃 ® 色發泡體狀粗產物。粗產物不再經純化即用於下一步驟。 LCMS: m/e 683·5 (M-H)·，2.87 min(方法 3)。 實例52 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-5a，5b， 8,8，11&-五曱基_3&-(3-(义曱基乙醯胺基）丙基胺甲醯基）_1_ (丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13, 13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸。
按照上文關於水解苯甲酸酯之一般程序所述之方法使用 NaOH來製備標題化合物。分離得到呈白色固體狀之產物 (62 mg，56%)。LCMS: m/e 669.4 (M-Η)·，2.24 min(方法 3)。4 NMR (500 MHz,三農严處-d) δ ppm 7.98 (d， 156286.doc • 153· 201201792 片.24 Hz，2 Η)，7·22 (d，片 55 Hz，2 h)，6 % ⑴ %
Hz, 1 H), 5.29 (d, 7=4.58 Hz, i H), 4.74 (d, 7=2.14 Hz, 1 H)，4.58 (s，1 H)，3.64-3.56 (m，i H)，3 36_3 25 (m，2 H)， 3.20 (td5 J=ll.〇6, 4.43 Hz, 1H), 2.99 (s, 3 H), 3.05-2.96 (m5lH)5 2.58-2.50 2.!3 (Sj 3 Η), 1.69 (s, 3 H), 0.99 (s53H), 0.98 (s, 3 H), 2.16-0.95 (m, 23 H), 0.96 (s, 3 H), 0.92 (s，6 H)。 製備N-(3-胺基丙基）乙醯胺三氟乙酸鹽 h2n^^·^ 人 一向3-胺基丙基胺基甲酸第三丁醋(〇i g，ο, _ ”於 一氯甲烷（5 mL)中之溶液中添加乙酸酐〇6〇此，〇 631 mn^)。在室溫下授拌混合物15小時，並在減壓下濃縮， 獲付透明無色膜㈣化產物。將該膜溶解於二氯甲烧（5 mL)中並添加TFA(0.2 mL ’ 2.60 mm〇i)。在室溫下授拌混 合物2小時並再添加〇5 mL TFA。攪拌混合物3小時，接著 在減壓下濃縮，獲得標題產物（〇132 g，1〇〇%)。粗產物不 再經純化即用於下一步驟。iH NMR (500 MHz， MeOD) δ ppm 3.29 (t, 7=6.71 Hz, 2 H), 2.96 (t, 7=7.17 Hz, 2 H), 1.99 (s，3 H)，1.85 (quin，2 H)。 實例53 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR,7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(3-乙醯胺基丙基胺甲醯基^“，“，^^心五曱基^气丙-^烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla’llb，12，13，13a，13b-十 156286.doc -154· 201201792 八氮 1 Η-ί哀戍弁[a]溪·9_基）苯甲酸。
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用N-(3-胺基丙基）乙醯胺三氟乙酸鹽作為反應物胺（使用 4·08當量胺，使用8.2當量休尼格氏驗）來製備標題化合 物。分離得到呈白色固體狀之產物（77 mg，90%)。LCMS: m/e 655.6 (M-H)·，2.24 min(方法 3)。4 NMR (500 MHz, =.Μ ψ Μ,-d) δ ppm 7.98 (d, 7=7.93 Hz, 2 Η), 7.22 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 6.30 (t, J=6.26 Hz, 1 H), 6.24 (t, 7=6.41 Hz, 1 H), 5.29 (d, 7=5.80 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.44-3.33 (m, 2 H), 3.25-3.10 (m, 3 H), 2.58-2.50 (m, 1 H), 2.11 (dd, ./=17.40, 6.41 Hz, 1 H), 2.04 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 2.06-0.95 (m, 22 H), 0.97 (s，3 H)，0.92 (s, 6 H)。 156286.doc 155- 201201792
2.胺、休尼格氏鹼 DMAP, DCE
製備（lS，3aS，5aR，5bR，7aS，9S，llaS，llbR，13aR，13bR)-l-異 丙基-9-(4-(曱氧基羰基）苯基）-5a，5b，8,8，l la-五曱基二十氫· 1H-環戊并[a]筷-3a-曱酸。中間物12。
向（lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-(甲 氧基羰基）苯基）-5a，5b，8,8，lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）_ 2,3,3&，4,5,5&，513,6,7,73,8，11，113，111)，12，13，133，131)-十八氫_ 1H-環戊并[a]筷-3a-甲酸苯曱酯（0.2 g ’ 0.302 mmol)於乙醇 (5 mL)、1，4-二噁烷（7 mL)及乙酸（0.5 mL’ 8.73 mmol)中 之溶液中添加Pd/C(10重量％)(0.1 g，0.094 mmol)。混合物 用N2沖洗並在3〇 psi H2下置於Parr振盪器上。2小時後藉由 156286.doc -156- 201201792 ifi NMR檢查反應。已移除苯曱基，但烯烴仍保留。再用 A沖洗混合物。再添加5〇 mg 1〇% pd/c且將混合物加壓至 40 psi Hz。攪拌混合物隔夜後，自Parr振盪器上移除反應 物且藉由過濾移除鈀催化劑。在減壓下濃縮濾液，獲得白 色固體狀預期產物（lS，3aS，5aR，5bR，7aS，9S，llaS，llbR， 13aR，13bR)-l-異丙基-9-(4-(甲氧基羰基）苯基）-5a，5b，8,8，lla- 五曱基一十風-111-環戊并卜]疾-3&-曱酸（0.1748，1〇〇%產 率）。NMR (500 MHz，三扃严虎-d) δ ppm 7.91 (d, • ^=8.24 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 2.39 (dd, 7=13.12, 3.05 Hz, 1 H), 2.19-2.29 (m, 3 H), 2.01-2.13 (m, 1 H), 0.99 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.86 (d, J=6.71 Hz, 3 H), 0.79-1.92 (m, 22 H), 0.76 (d, «/=6.71 Hz，3 H)，0.75 (s，3 H)，0.68 (s，3 H)。 製備 4-((lS，3aS，5aR，5bR，7aS，9S，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(氣羰基）-1-異丙基-5a，5b，8,8,11a-五曱基二十氫-1H-環戊并 [a]筷-9-基）苯曱酸甲酯。中間物Π。
向含有（13,3&8,5&11，5匕11，733,93，11&8，11511，13&11，13匕11)-1-異丙基-9-(4-(甲氧基羰基）苯基）_5a，5b，8,8，lla-五曱基二 十氫-1H-環戊并[a]筷-3a-甲酸（〇.154 g，0.267 mmol)之燒 156286.doc 157· 201201792 瓶中添加乙二酿氣（2 M ’於二氣甲烷中）（5 mL，1〇 〇〇 mino1)。在室溫下攪拌溶液3小時。在減壓下濃縮混合物並 將其溶解於二氯曱烷中，且再濃縮兩次。粗產物不再經純 化即用於下一步驟。 製備 4-((lS，3aS，5aR，5bR，7aS，9S，llaS，llbR，13aR，13bR)-l-異丙基-5a，5b，8,8，lla-五曱基·3a·(2_(吡啶_2·基）乙基胺甲醯 基）二十氫-1H-環戊并[a]筷_9_基）苯曱酸曱酯。中間物14。
向含有 4-((lS，3aS，5aR，5bR,7aS，9S，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(氣羰基）-1-異丙基_5&，515,8,8，11&-五甲基二十氫-111-環 戊并[a]获-9-基）苯甲酸甲酯（77 mg，0.13 mmol)於DCE(2 mL)中之燒瓶中添加休尼格氏驗（0.068 mL，0.390 mmol) ' DMAP(1 mg’ 8.19 μιηοΐ)及 2-(2-胺基乙基）吡啶（0.031 mL ’ 0.260 mmol)。在室溫下攪拌混合物2.5小時。反應物 用5 mL水稀釋且用二氣甲烷萃取（3x5 mL)。用Na2S04乾燥 所合併之有機層。藉由過濾移除乾燥劑且在減壓下濃縮濾 液。藉由Biotage急驟層析法使用〇至75%乙酸乙酯/己烷梯 度純化殘餘物。合併含有預期產物之溶離份並濃縮。分離 得到呈白色發泡體狀之預期產物4-((lS，3aS，5aR，5bR，7aS， 98，11&3，11511，13311，13匕11)-1-異丙基-5&，513,8,8，11&-五甲基- •158- 156286.doc 201201792 3a-(2-(吡啶_2_基）乙基胺曱醯基）二十氫_1H環戊并[a]筷_9_ 基）苯甲酸甲醋（0.062 g，0.091 mmol ，70.0°/。產率）。 LCMS: m/e 679·7 (M-H)·，3.09 min(方法 3)。 實例54 製備 4_((lS，3aS，5aR，5bR，7aS，9S，l laS，l lbR，13aR，13bR)-l- 異丙基-5&，51?，8,8，113-五曱基_33_(2_(吡啶_2_基）乙基胺甲醯 基）二十氫-1H-環戊并〇]筷_9_基）苯曱酸。
按照上文關於本甲酸水解之一般程序所述之方法，使用 氫氧化鈉來製備標題化合物。分離得到淡黃色產物（48 mg ’ 73%)。LCMS·· m/e 667.6 (M-H)·，2.32 min(方法 3)。 咕 NMR (500 MHz，m^O-叫 δ pprn 12.77 (br s，1 H)， 8.78 (br. s” 1 H)，8.33 (br. s.，1 h)，7.82 (d，<7=7.93 Hz, 2 H)，7.66-7.81 (m，3 H)，7.31 (d，/=7.93 Hz, 2 H)，3.47-3.56 (m, 2 H), 3.05-3.20 (m, 2 H), 2.37-2.46 (m, 1 H), 1.98-2.23 (m，3 H)，1.64-1.79 (m，2 H)，〇·57-1 63 (m，42 H)。 製備 4-((lS，3aS，5aR，5bR，7aS，9S，llaS,llbR，13aR，13bR)-3a- (2-(二曱基胺基）乙基胺曱醯基）-1-異丙基_5&，513,8,8，11&_五 曱基二十氫-1H_環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸甲酯。中間物 15 〇 156286.doc •159· 201201792
向含有 4-((1 R，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(氯羰基）-5a，5b，8,8，lla-五曱基-1-(丙-ΐ·稀 _2_ 基）_ 2,3,3a,4,5,5a，5b,6,7,7a，8,11，11a，11b，12,13,13a，13b-十八氫_ 1H-環戊并[a]疾-9-基）苯曱酸曱酯（77 mg，〇· 13 mmol)於 DCE(2 mL·)中之的燒瓶中添加休尼格氏驗（〇 068 mL， 0.390 mmol)、DMAP(1 mg，8.19 μιηοΐ)及N，N-二甲基乙二 胺（0.029 mL，0.260 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時β 反應物用5 mL水淬滅並用二氯甲烷（3 X5 mL)萃取。用 NajSO4乾燥所合併之有機層。藉由過濾移除乾燥劑，並在 減壓下》農縮遽液’且藉由Biotage急驟層析法使用〇至1 〇% MeOH/二氣曱烷梯度加以純化。合併含有預期產物之溶離 份並在減壓下濃縮’獲得白色發泡體狀4_((ls，3aS，5aR， 55尺，7&8,98’11&8，11匕11，13311，1351〇-3&-(2-(二曱基胺基）乙 基胺曱醯基）-1-異丙基-5a，5b，8,8，lla-五甲基二十氫―丨士環 戊并[a]疾-9-基）苯曱酸曱酯（37 mg，44〇/〇產率）。LCMS: m/e 647.7 (M+H)+，3.09 min(方法 3)。 實施例55 製備 4-((lS，3aS，5aR，5bR，7aS，9S，llaS,llbR，l3aR，13bR)- 3a-(2-( 一曱基胺基）乙基胺甲酿基）-i_異丙基_5a，5b，8,8，lla- 156286.doc -160 - 201201792 五曱基二十氫-1H-環戊并[a]筷_9-基）苯曱酸。
按照上文關於苯曱酸酯水解之一般程序所述之方法，使 用氫氧化鈉來製備標題化合物。分離得到呈白色膜狀之產 物（3 mg’ 8。/。）。LCMS: m/e 631.7 (M-H)·，2.31 min(方法 3)。4 NMR (500 MHz，三薦 f U) δ ppm 7.94 (d， ^=7.94 Hz, 2 H), 7.21 (d, /=7.93 Hz, 2 H), 7.02 (br. s., 1 H)，3.40-3.62 (m，2 H)，2.73-2.85 (m, 2 H)，2.54 (s，6 H)， 0.65-2.73 (m，48 H)。 實例56 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS,llbR，13aR，13bR)-3a-((S)-叛基（苯基）曱基胺甲醯基）-5&，51)，8,8，11&-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll,lla，llb，12,13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷_9_基）苯甲酸。
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 156286.doc -161· 201201792 用（S)-2-胺基-2-苯基乙酸甲酯作為反應物胺來製備標題化 合物。分離得到呈白色固體狀之產物（23 mg，40%)。
LCMS: m/e 692.60 (M+H)+，2.06 min(方法 1)。NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 7.78 (d, /=7.93 Hz, 2 H), 7.59 (d, /=5.19 Hz, 1 H), 7.29 (d, /=7.32 Hz, 2 H), 7.20 (t, 7=7.48 Hz, 2 H), 7.15-7.04 (m, 3 H), 5.19 (d, 7=4.88 Hz, 1 H)，4.65 (s，1 H)，4.63 (d，/=5.19 Hz，1 H)，4.54 (s，1 H)， 3.13-3.02 (m, 1 H), 2.31 (d, 7=12.82 Hz, 1 H), 2.18-1.98 (m, 2 H), 1.64 (s, 3 H), 1.86-1.01 (m, 19 H), 0.95 (s, 3 H), 0.88 (s，3 H)，0.87 (s，6 H)，0.66 (s，3 H) 〇 實例57 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR,7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-((S)- 1- 羧基乙基胺曱醯基）-5 a，5b，8,8,11 a-五甲基-1-(丙-1-烯二 2- 基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-lH-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸β
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用（S)-2-胺基丙酸曱酯作為反應物胺來製備標題化合物。 分離得到呈白色固體狀之產物（33 mg，55%)。LCMS: m/e 630.50 (M+H)+，2.01 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz， 156286.doc -162- 201201792 DMSO-de) δ ppm 7.82 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 7.45 (d, 7=6.10 Hz, 1 H), 7.14 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 5.22 (d, /=4.58 Hz, 1 H), 4.67 (d, 7=1.83 Hz, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 3.80-3.76 (m, 1 H), 3.08-2.94 (m, 1 H), 2.59-2.49 (m, 1 H), 2.19-1.99 (m, 2 H), 1.65 (s, 3 H), 1.18 (d, 7=7.02 Hz, 3 H), 1.81-0.96 (m, 19 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H), 0.88 (s5 6 H。 實例58 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-((S)-1-羧基-2-笨乙基胺甲醯基）-5&，513,8,8，113-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b- 十八氛-1H-環戍弁[a]疾_9_基）苯曱酸。
按照上文關於C-2 8酿胺形成及水解所述之一般程序，使 用（S)-2-胺基-3-苯基丙酸甲酯作為反應物胺來製備標題化 合物。分離得到呈白色固體狀之產物（28 mg，46%)。
LCMS: m/e 706.60 (M+H)+，2.13 min(方法 1)。NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 (d, J=8.24 Hz, 2 H),7.28-7.08 (m, 8 H), 5.22 (d, /=4.58 Hz, 1 H), 4.64 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 4.52 (s, 1 H), 4.21-4.08 (m, 2 H), 3.09 (dd, /=13.12, 156286.doc -163· 201201792 4.88 Hz, 1 Η), 2.98 (dd, 7=13.12, 7.02 Hz, 1 H), 2.57-2.52 (m, 1 H), 2.13-1.97 (m, 2 H), 1.61 (s, 3 H), 1.72-0.96 (m, 19 H)，0.93 (s，6 H)，0.88 (s，3 H), 0.88 (s, 6 H)。 實例59 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS,llbR，13aR，13bR)-3a-((S) l-羧基-3-曱基丁基胺曱醯基）-5a，5b，8,8，lla-五曱基-l-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氮-1H-環戊并[a]疾-9-基）苯甲酸。
按照上文關於C-28酿胺形成及水解所述之一般程序，使 用（S)-2-胺基-4-曱基戊酸曱酯作為反應物胺來製備標題化 合物。分離得到呈白色固體狀之產物（24 mg，40%)。
LCMS: m/e 672.58 (M+H)+，2.08 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 7.82 (d, 7=7.93 Hz, 2 H), 7.49 (d, ./=7.32 Hz, 1 H), 7.15 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 5.23 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.67 (d, 7=2.44 Hz, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 4.19-4.04 (m, 1 H), 3.03-2.96 (m, 1 H), 2.63-2.53 (m, 1 H), 2.23 (d, 7=12.82 Hz, 1 H), 2.06 (dd, 7=17.40, 6.71 Hz, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.86-0.96 (m, 22 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H), 0.88 (s, 6 H), 0.86 (d, 7=6.41 Hz, 3 156286.doc •164- 201201792 H)，0.84 (d，/=6.41 Hz, 3 Η)。 實例60 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(4-氣苯甲基胺甲醯基）-5 3,513,8,8，11&_五甲基-1-(丙-1-稀-2-*)-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a,8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b- + 八JL-1H-環戍并[a]疾-9-基）苯曱酸。
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用（4-氯苯基）曱胺作為反應物胺來製備標題化合物。分離 得到呈白色固體狀之產物（44 mg，71%)。LCMS: m/e 682.53 (Μ+Η)+，2·22 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz， DMSO-de) δ ppm 8.22 (t, 7=6.26 Hz, 1 H), 7.85 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 7.42-7.33 (m, 2 H), 7.27 (d, 7=8.55 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 5.24 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 4.32-4.23 (m, 1 H), 4.21-4.13 (m, 1 H), 3.03 (td, 7=10.99, 3.97 Hz, 1 H), 2.56 (d, 7=19.84 Hz, 1 H), 2.24-2.15 (m, 1 H), 2.07 (dd, J=17.85, 6.87 Hz, 1 H), 1.64 (s, 3 H), 1.88-0.97 (m, 19 H), 0.95 (s, 3 H)，0.94 (s，3 H)，0.89 (s，6 H)，0.83 (s, 3 H)。 實例61 156286.doc -165- 201201792 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-((S)-1-羧基-2-甲基丙基胺甲醯基）-53,51)，8,8，11&-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3&，4,5,53,513,6,7,73,8，11，113，1115，12，13，133，131)-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸。
按照上文關於C-28醯胺形成及水解之一般程序所述之方 法，使用（S)-2-胺基-3-甲基丁酸甲酯作為反應物胺來製備 標題化合物。分離得到呈白色固體狀之產物（30 mg， 50%) 〇 LCMS: m/e 658.56 (M+H)+，2.04 min(方法 1)。 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 7.41 (d，《7=8.24 Hz，1 H)，7.21 (d，《7=8.24 Hz, 2 H)，5.24 (d， J=4.58 Hz, 1 H), 4.66 (d, 7=2.14 Hz, 1 H), 4.54 (s, 1 H), 4.06 (t, /=7.17 Hz, 1 H), 3.06-2.94 (m, 1 H), 2.69-2.56 (m, 1 H), 2.27 (br. s., 1 H), 2.17-2.02 (m, 2 H), 1.98-1.89 (m, 1 H)，1.65 (s，3 H)，1.77-1.59 (m，3 H)，1.50 (t，《7=11.14 Hz， 10 H), 1.30-0.97 (m, 5 H), 0.96 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.92-0.85 (m，15 H) 〇 實例62 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(^ 基甲基胺甲醯基）-5&，51)，8,8,113-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）_ 156286.doc -166- 201201792 2,3,33,4,5,5&，51)，6,7,73,8’11，11&，111)，12，13，133，1313-十八氫- 1H-環戊并[a]筷_9_基）苯甲酸。
按照上文關於C - 2 8酿胺形成及水解所述之一般程序，使 用2-胺基乙酸甲酯作為反應物胺來製備標題化合物。分離 得到呈白色固體狀之產物（1〇 mg，17%)。LCMS: m/e 616.48 (M+H)+，2.01 min(方法 1)。NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (d, 7=7.93 Hz, 2 H), 7.17 (br. s., 1 H), 7.08 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 5.21 (d, 7=4.58 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 3.49-3.40 (m, 2 H), 3.05 (t, 7=10.38 Hz, 1 H), 2.58-2.53 (m, 1 H), 2.16-1.98 (m, 2 H), 1.64 (s, 3 H), 1.84-0.97 (m, 19 H), 0.96 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.91 (s，3 H)，0_88 (d，J=2.75 Hz, 6 H)。 實例63 製備 4-((lR，3aS，5aR,5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)_3a-((S)-1-羧基-3-(曱基硫）丙基胺甲醯基）_5&，513,8,8，113-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a,13b-十八氫-lH-環戊并[a]筷_9_基）苯甲酸。 156286.doc •167· 201201792
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用（S)-2-胺基-4-(甲基硫）丁酸甲酯作為反應物胺來製備標 題化合物。分離得到呈白色固體狀之產物（33 mg，54%)。
LCMS: m/e 690.56 (M+H)+，2.04 min(方法 1)。NMR (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 7.82 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.33 (d, 7=5.80 Hz, 1 H), 7.15 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 5.22 (d, 7=4.58 Hz, 1 H), 4.67 (d, /=1.83 Hz, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 3.92 (d, 7=5.49 Hz, 1 H), 3.11-2.98 (m5 1 H), 2.61-2.53 (m, 1 H)，2.42 (t，《7=7.78 Hz，2 H)，2.13-2.04 (m，2 H)，2.01 (s， 3 H), 1.65 (s, 3 H), 2.00-0.98 (m, 21 H), 0.96 (s, 3 H), 0.94 (s，3 H)，0.92 (s，3 H)，0.88 (s，6 H)。 實例64 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(3-胺基-2-羥基丙基胺曱醯基）_5a，5b，8,8，lla_五甲基_1_(丙-1_ 烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb’12,13，13a，13b-十八氫-lH-環戊并[a]筷_9_基）苯曱酸β 156286.doc -168- 201201792
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用1,3 -二胺基丙-2 -醇作為反應物胺來製備標題化合物。分 離得到呈白色固體狀之產物（3 1 mg，50%)。LCMS: m/e 631.56 (M+H)+，2.11 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 (d, /=7.93 Hz, 2 H), 7.60 (d, 7=5.19 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=7.94 Hz, 2 H), 5.18 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 4.67 (br. s., 1 H), 4.55 (br. s., 1 H), 3.44-3.38 (m, 1 H), 3.21-2.88 (m, 4 H), 2.69-2.58 (m, 1 H), 2.45-2.35 (m, 1 H), 2.14 (d, /=13.73 Hz, 1 H), 2.05 (dd, 7=16.48, 6.10 Hz, 1 H), 1.64 (s, 3 H), 1.85-0.98 (m, 19 H), 0.95 (s, 6 H), 0.92 (d，/=4.88 Hz，3 H)，0_88 (s，3 H)，0.87 (s, 3 H)。 實例65 製備4-((1尺，3&8,5&11，5匕11,7&尺，1138，11匕11，13&11，13511)-3&-((8)· 1-叛基-2-(二曱基胺基）乙基胺曱醯基）-5a，5b，8,8,11 a-五甲 基-1-(丙-1-浠-2 -基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb， 12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸。 156286.doc -169- 201201792
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用（S)-2-胺基-3-(二曱基胺基）丙酸作為反應物胺來製備標 題化合物。分離得到呈白色固體狀之產物（15 ，24%)。
LCMS: m/e 673.60 (M+H)+，2.04 min(方法 υ。NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 (d5 J=8.24 Hz, 2 H), 7.41-7.28 (m, 1 H), 7.18 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 5.23 (d5 7=4.88 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 4.21-4.11 (m, 1 H), 3.10-2.99 (m, 1 H), 2.89-2.69 (m, 2 H), 2.55-2.52 (m, 1 H), 2.44 (s, 6 H), 2.15-2.03 (m, 2 H), 1.65 (s, 3 H), 1.90-1.02 (m, 19 H), 0.96 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.88 (s, 6 H)。 實例66 製備 5-((1 R，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-(二甲基胺基）乙基胺曱醯基）_5a，5b，8,8，lla_五曱基(丙-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氩-lH-環戊并[a]筷·9·基）噻吩_2_曱酸之程序。 156286.doc •170- 201201792
Pd(PPh3)4l Na2C03 DME, H20
製備（lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaR，llbR，13aR，13bR)-N-(2-(二 曱基胺基）乙基）-5&，51?，8,8,11&-五曱基-9-側氧基-1-(丙-1-烯-2-基）二十氫-1H-環戊并[a]筷-3a-甲醯胺。中間物16。
向 ΝΙ,ΝΙ-二曱基乙-i，2-二胺（74.5 mg，0.845 mmol)、休 尼格氏驗（0.369 mL，2.114 mmol)及 DMAP(5.16 mg，0.042 mmol)於二氣曱烷（2 mL)中之混合物中添加（lR,3aS,5aR， 5bR，7aR，llaR，llbR，13aR，13bR)-5a，5b，8,8，lla-ifS-9U 氧基-1-(丙-卜烯-2·基）二十氫_1H_環戊并[a]筷_3a_曱醯氣 (200 mg，0.423 mmol)。攪拌反應混合物16小時。LCMS指 示形成所要產物。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶 解於曱醇中並藉由製備型HPLC純化透明溶液，獲得無色 油狀標題化合物（150 mg，68%)。LCMS: m/e 525.56 156286.doc .171 - 201201792 (M+H)+，2.27 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz，三歲 f 虎-d) δ ppm 6.89 (t, 7=5.04 Hz, 1 H), 4.72 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 3.59-3.34 (m, 2 H), 3.12 (td, 7=11.06, 4.12 Hz, 1 H), 2.67 (t, J=5.80 Hz, 2 H), 2.53-2.43 (m, 2 H), 2.41 (s, 6 H), 2.40-2.32 (m, 1 H), 2.07-2.03 (m, 1 H), 1.97-1.84 (m, 2 H), 1.78 (dd, 7=11.60, 7.93 Hz, 1 H), 1.71 (dd, 7=13.12, 2.44 Hz, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 1.62-1.22 (m, 14 H), 1.21-1.11 (m, 1 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.04-0.97 (m，1 H)，0.97 (s，6 H)，0.91 (s，3 H)。 製備 5-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-(二甲基胺基）乙基胺曱醯基）-5a，5b，8,8,lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）噻吩-2-曱酸甲酯。中間物 17 °
在-78°C 向含於 THF(5 mL)中之（lR，3aS，5aR，5bR，7aR， 11&11，13 311，13511)-1\[-(2-(二甲基胺基）乙基）-53,51)，8,8，113-五甲基-9-側氧基-1-(丙-1-烯-2-基）二十氫-1H-環戊并[a]||-3a-甲醯胺（150 mg，0.286 mmol)中添加 KHMDS(1.143 mL，0·572 mmol)，在-78°C下攪拌反應混合物15分鐘，接 156286.doc -172- 201201792 著在-78°C下經20分鐘緩慢添加含於THF(15 ml)及甲苯（5 ml)中之1，1，1 -二氣-Ν'-苯基-N-(三氣曱基續酿基）曱增酿胺 (112 mg，0.314 mmol)。在-78°C下攪拌反應混合物2小 時。TLC指示形成所要產物。反應混合物用水淬滅，用乙 酸乙酯（3x5 mL)萃取，合併萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾 並在減壓下濃縮，獲得100 mg淺紅色油狀粗三氟曱磺酸 (1尺，3&8,5&尺，55尺，7311，11&11，13&11，1351〇-33-(2-(二甲基胺基） 乙基胺曱酿基）-5a，5b，8,8，lla-五曱基·1_(丙_1_稀-2 -基）_ 2,3,3&，4,5,5&，51>，6,7,73,8，11，11&，1113，12，13，13&，131)-十八氫-111-環戍弁[&].美-9-基醋。 在 90°C 下將三氟曱磺酸（lR，3aS，5aR，5bR,7aR，llaR，13aR， 13bR)-3a-(2-(二曱基胺基）乙基胺甲醯基）-5a，5b，8,8，lla-i 曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，l 11?，12，13，133，1313-十八氫-111-環戊并卜]疾-9_基醋（10〇111§， 0.152 mmol)、5-(曱氧基羰基）噻吩-2-基_酸（36 mg，0.228 mmol)、肆（三苯膦）把（0)(5.2 mg，0.0045 mmol)及碳酸鈉 (48 mg ’ 0.456 mmol)於水（1 mL)及 DME(1 mL)中之混合物 加熱2小時》反應混合物用蒸德水淬滅，用乙酸乙酯（3 x 5 mL)萃取，合併萃取物’經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下 濃縮，獲得棕色油狀所要產物（60 mg，32%)。LCMS: m/e 647.63 (M-H)_，2.67 min(方法 1)。 製備 5-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2- (一甲基胺基）乙基胺曱醯基）-53,513,8,8，113-五甲基-1-(丙_1- 稀-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8,ll，lla，iib，12，13,13a，13b- 156286.doc •173· 201201792 十八氫·1Η-環戊并[a]筷_9_基）噻吩_2_曱酸。
在 70°C 下將 5-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)· 3a-(2-(二曱基胺基）乙基胺甲醯基）_5a，5b，8,811a五曱基 (丙-1-稀-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13, 13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷_9_基）噻吩_2_甲酸甲酯（6〇 mg，0.092 mmol)及氫氧化鈉（〇 〇28 mL，0.277 mmol)於二 °惡燒（2 mL)中之混合物加熱3小時。LCMs指示形成所要產 物°過濾反應混合物並藉由製備型HPLC純化，獲得白色 固體狀標題化合物（6.4 mg，10%)。LCMS: m/e 635.35 (M+H)+，2.18 min(方法 1)。NMR (500 MHz，δ ppm 7.49 (t, J=5.65 Hz, 1 H), 7.37 (br. s., 1 H), 6.86 (d, /=3.66 Hz, 1 H), 5.72 (d, /=4.88 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 3.21 (td, 7=13.20, 6.56 Hz, 1 H), 3.08-2.98 (m, 2 H), 2.61-2.53 (m, 1 H), 2.26 (td, 7=6.79, 2.29 Hz, 2 H), 2.15 (s, 6 H), 2.15-2.06 (m, 2 H), 1.64 (s, 3 H), 1.82-1.04 (m, 19 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.94 (s，3 H), 0.91 (s, 3 H)，0.87 (s，3 H)。 製備（lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaR，13aR，13bR)-5a，5b，8,8，lla-五曱基-9-側氧基-1-(丙-1-烯-2-基）-N-(2-(D比咬-2-基）乙基） 156286.doc •174· 201201792 二十氫-1H-環戊并[a]疾_3a-甲醯胺。中間物u。
按照上文關於（lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaR，iibR，13aR，13bR)-Ν·(2-(二曱基胺基）乙基）-5a，5b，8,8，lla-五甲基-9-側氧基·ι_ (丙-1-烯-2-基）二十氩-1Η-環戊并[a]筷_3&_曱醯胺所述之方 法’使用N1，N1-二異丙基乙-1，2-二胺作為反應物胺來製備 標題化合物。分離得到呈白色固體狀之產物（150 mg， 64%)。LCMS: m/e 559.25 (M+H)+，2.25 min(方法 1)。 NMR (500 MHz, f'J^-d) δ ppm 8.51 (d, /=3.97 Hz, 1 H)，7.62 (td，《7=7.63，1.83 Hz，1 H), 7.22-7.10 (m，2 H)， 6.71 (t, /=5.34 Hz, 1 H), 4.72 (d, /=2.14 Hz, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 3.80-3.58 (m, 2 H), 3.08 (td, /=11.14, 3.97 Hz, 1 H), 3.03-2.92 (m, 2 H), 2.58-2.29 (m, 4 H), 1.96 (dt, /=13.35, 3.09 Hz, 1 H), 1.92-1.82 (m, 2 H), 1.70-1.65 (m, 2 H), 1.66 (s, 3H), 1.56 (t, /=11.44 Hz, 1 H), 1.50-1.14 (m, 13 H), 1.05 (s，3 H)，1.00 (s，3 H)，1.04-0.95 (m，1 H)，0.93 (s, 3 H)，0.88 (s，3 H)，0.86 (s，3 H)。 實例67 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR,13bR)-3a-(2-(二異丙基胺基）乙基胺甲醯基）-5a,5b，8,8，lla-五甲基-l-(丙-l_烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b- 156286.doc -175- 201201792 十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸。
HOOC 按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用N1，N1-二異丙基乙-1,2-二胺作為反應物胺來製備標題化 合物。分離得到呈白色固體狀之產物（19 mg，3 1%)。 LCMS: m/e 685.39 (M+H)+，2.22 min(方法 1)。NMR (500 MHz, δ ppm 7.95 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 7.63 (br. s., 1 H), 7.16 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 5.28 (d, /=4.58 Hz, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 3.65-3.43 (m, 2 H), 3.43-3.32 (m, 2 H), 3.21-3.08 (m, 1 H), 3.01-2.78 (m, 2 H), 2.48 (td, 7=12.13, 3.51 Hz, 1 H), 1.25 (t, J=5.95 Hz, 12 H), 2.30-0.99 (m，21 H)，0.98 (s，3 H)，0.97 (s，3 H)，0.96 (s，3 H)，0.91 (s，6 H)。 實例68 製備4-((111，3&8,5&11，5511，7&11，11&3，11511，13311，13匕11)-3&-((3)-1-(二甲基胺基）丙-2-基胺曱醯基）-5a,5b，8,8,lla-五曱基-1-(丙-1·烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b_ 十八氫-lH-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸。 156286.doc -176- 201201792
HOOC
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用（S)-N1，N1-二甲基丙-1，2-二胺作為反應物胺來製備標題 化合物。分離得到呈白色固體狀之產物（39 mg，76%)。 LCMS: m/e 643.58 (M+H)+，2.25 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz, δ ppm 7.93 (d, 7=7.94 Hz, 2 H), 7.18 (d, /=8.24 Hz, 2 H), 5.29 (d, 7=5.19 Hz, 1 H), 4.72 (d, */=10.07 Hz, 1 H), 4.56 (br. s., 1 H), 4.38-4.04 (m, 1 H), 3.30-3.02 (m, 1 H), 2.77-2.30 (m„ 8 H), 1.65 (s, 3 H), 2.23-1.03 (m, 25 H), 0.99 (d, 7=3.97 Hz, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.94 (d，/=3.97 Hz 3 H)，0.92 (s，6 H)。 實例69 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR,13aR，13bR)-3a-(2-甲氧基乙基胺曱醯基）-5a，5b，8,8，lla-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）:2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷_9_基）笨甲酸。
156286.doc -177· 201201792 按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用2-甲氧基乙胺作為反應物胺來製備標題化合物。分離得 到呈白色固體狀之產物（31 mg，50%)。LCMS: m/e 616.47 (M+H)+，2.18 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz，三扃严虎-d) δ ppm 7.98 (d, 7=7.93 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.98 (t, J=5.49 Hz, 1 H), 5.29 (d, 7=4.58 Hz, 1 H), 4.75 (d, 7=1.83 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.57-3.37 (m, 4 H), 3.36 (s, 3 H), 3.14 (td, 7=11.06, 4.12 Hz, 1 H), 2.56-2.41 (m, 1 H), 2.10 (dd, J=17.24, 6.56 Hz, 1 H), 1.96 (d, 7=10.38 Hz, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 1.82-1.01 (m, 19 H), 1.00 (s, 6 H), 0.97 (s，3 H)，0.92 (d, /=1.83 Hz，6 H)。 實例70 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-(二乙基胺基）乙基胺曱醯基）-5a，5b，8,8，lla-五甲基-l-(丙-l- 烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H·環戊并[a]筷_9-基）苯曱酸。
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用N1，N1-二乙基乙·二胺作為反應物胺來製備標題化合 物。分離得到呈白色固體狀之產物（3〇 mg，49%)。LCMS: 156286.doc .178- 201201792 m/e 657.51 (M+H)+，2.27 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz， 三扃严虎δ ppm 7.93 (d，/=8.24 Hz，2 H)，7.48 (br. s.，1 H), 7.15 (d, /=8.24 Hz, 2 H), 5.29 (d, 7=5.19 Hz, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 3.69-3.48 (m5 2 H), 3.19-3.08 (m5 1 H), 3.02-2.89 (m, 6 H), 2.52-2.40 (m, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 1.28-1.22 (m, 6 H), 2.18-0.99 (m, 21 H), 0.97 (s, 3 H), 0.95 (s，6 H)，0.91 (s，6 H)。 實例71
製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2,3_ 二羥基丙基胺曱醯基）-5&，51),8,8，11&-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十 八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸。
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用3-胺基丙-i，2_二醇作為反應物胺來製備標題化合物。分 離得到呈白色固體狀之產物（33 mg，55%) » LCMS: m/e 632.44 (M+H)+，2.08 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz,三 M f^-d) δ ppm 7.97 (d, 7=7.94 Hz, 2 H), 7.22 (d, /=8.24 Hz, 2 H), 6.03 (t, /=5.95 Hz, 1 H), 5.29 (d, /=5.49 Hz, 1 H)，4.75 (s，i h)，4.61 (s, 1 H)，3.81-3.73 (m，1 H)，3.62- 156286.doc •179· 201201792 3.51 (m, 2 Η), 3.52-3.35 (m, 2 Η), 3.19-3.03 (m, 1 Η), 2.58-2.40 (m, 1 Η), 2.11 (dd, /=17.09, 6.71 Hz, 1 H), 2.02-1.89 (m, 1 H), 1.69 (s, 3 H), 1.82-1.02 (m, 19 H), 1.01 (s, 3 H), 1.00 (s，3 H), 0.98 (s，3 H)，0.92 (s, 6 H)。 實例72 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2- (乙基（2-羥乙基）胺基）乙基胺曱醯基la^五曱 基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8,ll，lla，llb， l2，l3，l；3a，l3b·十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸》
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用2-((2-胺基乙基）（乙基）胺基）乙醇作為反應物胺來製備標 題化合物。分離得到呈白色固體狀之產物（37 mg，72%)。
LCMS: m/e 673·56 (Μ+Η)+，2·15 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz, 2, ^-d4) 5 ppm 8.03 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, 7=8.55 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (d, 7=1.83 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.06 (t, /=5.04 Hz, 2 H), 3.88-3.64 (m, 2 H), 3.55-3.35 (m, 6 H), 3.14 (t, /=11.29 Hz, 1 H), 2.62-2.47 (m, 1 H), 2.29-2.14 (m, 2 H), 1.39 (t, /=7.17 Hz, 3 H), 2.13-1.09 (m, 19 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 -180 - 156286.doc 201201792 (s，3 Η), 1·06 (s，3 H)，1.01 (s，3 H)，0.99 (s，3 Η)。 實例73 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR,13aR，13bR)-3a-(2- ((2-羥乙基）（曱基）胺基）乙基胺曱醯基la_五甲 基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a,8，ll,lla，llb， l2，l3，l3a，l；3b-十八氫-1H-環戊并[a]筷·9_基）苯甲酸。
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用2-((2-胺基乙基）（甲基）胺基）乙醇作為反應物胺來製備標 題化合物。分離得到呈白色固體狀之產物（3 〇 mg，56%)。
LCMS: m/e 659.48 (M+H)+，2.15 min(方法 1)。NMR (500 MHz, C St-d4) 6 ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, /=4.27 Hz, 1 H), 4.78 (d, ^=1.22 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.05 (t, 7=5.04 Hz, 2 H), 3.89-3.68 (m, 2 H), 3.60-3.38 (m, 4 H), 3.22-3.10 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 2.54 (td, /=12.21, 3.36 Hz, 1 H), 2.28-2.20 (m，2 H)，1.74 (s，3 H)，2.11-1.09 (m，19 H)，1.08 (s，3 H)， 1.06 (s，3 H)，1.05 (s，3 H)，1.01 (s，3 H)，0.99 (s，3 H)。 實例74 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)_3a-(2- -181- 156286.doc 201201792 (2-羥乙基胺基）乙基胺甲醯基）_5^513,8,8，11心五甲基_1_(丙_ 卜烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12,13，13a，13b-十八氫-lH-環戊并[a]筷_9_基）苯曱酸。
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用2-(2-胺基乙基胺基）乙醇作為反應物胺製備標題化合 物。分離得到呈白色固體狀之產物（32 mg，56%)。LCMS: m/e 645.54 (M+H)+，2.13 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz， 乙潑-Α) δ ppm 8.03 (d，>7=8.54 Hz，2 H)，7.30 (d, «7=8.24
Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.10-3.92 (m, 2 H), 3.84-3.60 (m, 2 H), 3.46-3.28 (m, 4 H), 3.24-2.95 (m, 1 H), 2.56 (td, 7=12.13, 3.20 Hz, 1 H), 1.74 (s，3 H)，2.28-1.19 (m, 21 H)，1.08 (s，3 H)，l_〇6 (s，3 H)，1.05 (s，3 H)，1.01 (s，3 H)，0.99 (s，3 H)。 實例75 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-5a，5b 8,8，lla-五甲基-3a-(2-(N-甲基乙醯胺基）乙基胺曱酿基）」_ (丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，iia,llb l2 13 133，！35-十八氫-111-壞戍弁[3].|^-9-基）苯甲酸之程序。 156286.doc -182· 201201792
製備 4-((lR，3aS，5aR,5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-(第三丁氧基羰基（甲基）胺基）乙基胺曱醯基）_5a,5b，8,8，lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2 -基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla， llb，l2，l3，l3a，l3b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸甲 酯。中間物19
MeOOC 向2-胺基乙基（曱基）胺基曱酸第三丁酯（17 68 mg，0.101 mmol)、休尼格氏鹼（0.053 mL，0.304 mmol)及 DMAP(1.240 mg，1〇·15 μιηοΐ)於 DCM(1 mL)中之混合物中 添加含於 DCM(1 mL)中之 4-((lR，3aS，5aR，5bR,7aR，llaS， 156286.doc •183- 201201792 llbR，13aR，13bR)-3a-(氯羰基）_5a，5b，8,8，lla-五甲基-1-(丙-l^-2D-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12,13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸曱酯（6〇 mg，0.101 mmol)。攪拌反應混合物1小時。LCMS指示形成所要產 物。反應混合物用蒸餾水淬滅，用DCM(3 X 3 mL)萃取。合 併所有萃取物’經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲 得白色固體狀所要產物（65 mg，88%)。LCMS: m/e 729.61 (M+H)+，2.72 min (方法 1)。 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR,13aR，13bR)-5a，5b， 8,8，11&-五曱基-3&-(2-(曱基胺基）乙基胺曱醯基）_1_(丙_1_ 烯-2-基）-2,3,3a,4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸曱醋。中間物20。
3a-(2-(第三丁氧基羰基（甲基）胺基）乙基胺曱醯基）-5a，5b， 8,8，lla-五曱基-1-(丙-1-稀-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8, 11，11&，111>，12，13，13&，1313-十八氫-1^1-環戊并|>]筷-9-基）苯 曱酸曱西旨（65 mg，0.089 mmol)及 4 N HC1(0.111 mL，0.446 mmol)於DCM(1 mL)中之混合物攪拌16小時。LCMS指示形 成所要產物。在減壓下濃縮反應混合物，獲得白色固體狀 156286.doc -184- 201201792 所要產物（45 mg，80%)。LCMS: m/e 629.52 (M+H)+，2.65 min(方法 l)。 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)_5a，5b， 8,8,11a-五曱基-3a-(2-(N-甲基乙醯胺基）乙基胺甲醯基）-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13, l3a,l3b·十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸。
HOOC 按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使
用 4-((lR，3aS，5aR，5bR,7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-5a，5b，8, 8，113-五甲基-3&-(2-(曱基胺基）乙基胺甲醯基）-1-(丙-1_烯· 2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八 氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸曱酯作為反應物胺且使用 乙醯氣作為反應物酸氯化物來製備標題化合物。分離得到 呈白色固體狀之產物（35 mg，75%)。LCMS·· m/e 657.53 (M+H)+，2.13 min(方法 1)。NMR (500 MHz，乙酸-d4、b ppm 8.03 (d，*7=8.24 Hz，2 H)，7.30 (d，《7=8.24 Hz, 2 H)， 5.37 (d, 7=4.27 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.64 (br. s., l H), 3.72-3.41 (m, 4 H), 3.20-3.15 (m, 1 H), 3.14 (s, 3 H), 2.68-2.48 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.73 (s, 3 H), 2.26-1.17 (m, 21 H), 1.07 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 156286.doc -185- 201201792 0.99 (s，3 Η)。 實例76 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR,13aR，13bR)-3a-(2-(雙（2-羥乙基）胺基）乙基胺曱醯基）-5a,5b，8,8，lla-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫_1Η·環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸。
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用2,2'-(2-胺基乙基氮二基）二乙醇作為反應物胺製備標題 化合物。分離得到呈白色固體狀之產物（14 mg，28%) » LCMS: m/e 689.56 (M+H)+，2.11 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz,乙鑀-Α) δ ppm 8.03 (d，·7=8·24 Hz，2 Η), 7·30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.50-5.29 (m, 1 H)s 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.11 (t, 7=4.58 Hz, 4 H), 3.95-3.72 (m, 2 H), 3.62 (d, 7=4.58 Hz, 6 H), 3.25-3.06 (m, 1 H), 2.54 (td, 7=12.59, 2.90 Hz, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 2.34-1.21 (m, 21 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。 實例77 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-((2- 156286.doc -186- 201201792 (二曱基胺基）乙基）(2-羥乙基）胺甲醯基）_53,513,8,8，11&_五 甲基 4-(丙-1-烯-2-基）_2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb， 12，13，13a，13b-十八氫·ιη_環戊并[a]；jr矣_9_基）笨曱酸之程
製備4_((111，3&8,5&11，5511，7&尺，11丑8，11匕11，13&11，13匕11)-33-((2-(二甲基胺基）乙基）(2-羥乙基）胺曱醯基）_5a，5b 8,811a_ 五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll,lla， llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸2-
羥基乙酯。中間物21。
在氮氣氛圍下向々-((lRJaSJaRJbRJaRJlaSJlbRVaR^UbRO-Sa-P-i二甲基胺基） 乙基胺甲醯基 ）_5a，5b，8,8，lla-五曱基-1- 156286.doc -187- 201201792 (丙-1·烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸曱酯（3〇 mg，0.047 mmol)於DMF(1 mL)中之混合物中添加6〇%氫化鈉（3 73 mg ’ 0.093 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2〇分鐘。在 室溫下在氮氣氛圍下添加（2-溴乙氧基）（第三丁基）二曱基 矽烷（13.39 mg ’ 0.056 mmol)。在78°C下加熱反應混合物 18小時。反應混合物用水淬滅，用DCM(3><4 mL)萃取，合 併萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得無 色油狀所要中間物。向含有此中間物之DCM(1 mL)中添加 TBAF(16.46 mg ’ 0_047 mmol)。攪拌反應混合物20分鐘〇 LCMS指示形成所要產物。在減壓下濃縮反應混合物，獲 得白色固體狀標題化合物（6 mg，33%)。LCMS: m/e 717.64 (M+H)+，2.27 min(方法 1)。 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-((2- (二曱基胺基）乙基）（2-羥乙基）胺甲醯基）_5a，5b，8,8，lla-五 甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb， 12，13，133，131?-十八氫-111-環戊并[&]筷-9-基）苯甲酸。
在 78°C 下將 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-((2-(二曱基胺基）乙基）(2-羥乙基）胺甲醯基）-5a，5b，8, 156286.doc •188· 201201792 8，lla-五曱基-1-(丙-i_ 烯-2_基）_2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8, ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯 甲酸2·羥基乙酯（6 mg，8.37 μιηοΐ)及氫氧化鈉（0.042 mL， 0.042 mmol)於二噁烷（1 mL)中之混合物加熱3小時。用水 稀釋溶液並過濾。藉由製備型HPLC純化透明溶液，獲得 白色固體狀標題化合物（5 mg，84%)。LCMS: m/e 673.58 (M+H)+，2.08 min(方法 1)。NMR (500 MHz，乙鑀-A) δ Ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 5-43-5.31 (m, 1 H), 4.78 (d, /=1.53 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.26-4.13 (m, 2 H), 3.90-3.78 (m, 2 H), 3.75-3.63 (m, 4 H), 3.30 (s，6 H)，3.20-3.07 (m，1 H)，2.60-2.45 (m，1 H)，1.74 (s, 3 H), 2.26-1.22 (m, 21 H), l.〇8 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1·〇5 (s，3 H)，1.01 (s，3 H)，〇 99 (s，3 H)。 實例78 製備 4-((lS，3aS，5aR，5bR,7aR，llas，iibR，13aR，13bR)-3a-(2- (一甲基胺基）乙基胺甲酿基異丙基1 a-五甲 土 2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，iia，llb，121313a，13b_ 十八 氫-1H·環戊并[a]p_&)苯甲酸之程序。
156286.doc -189- 201201792 製備 4-((lS，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2· (二曱基胺基）乙基胺曱醯基）-1-異丙基-5a，5b，8,8，lla-五甲 基-2,3,3丑，4,5,5&，513,6,7,7&,8，11，11&，111)，12，13，13还，1313-十八 氮-1H-環戊并[a]筷-9·基）苯甲酸曱酯。中間物22。
在 Parr振盪器中使 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR， 13aR，13bR)-3a-(2-(二甲基胺基）乙基胺甲醯基）_5a，5b，8, 8，1 la-五甲基-1-(丙 _1_ 烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8, 11，11&，111?，12，13，13&，1313-十八氫-111-環戊并[&]疾_9_基）笨 曱酸甲酯（27 mg，0.042 mmol)及 Pd/C(14.30 mg，0.013 mmol)於乙酸（4 mL)及MeOH(4 mL)中之混合物在4〇 pSj 反應18小時。經由矽藻土過濾反應混合物以移除pd/c。在 減壓下濃縮濾液》將殘餘物溶解於曱醇中，接著藉由製備 型HPLC加以純化，獲得白色固體狀標題化合物（6 ， 22〇/。）。LCMS: m/e 645.62 (Μ+Η)+，2·87 min(方法！）。ιΗ NMR (500 MHz, M-d4) δ ppm 7.98 (d, J=8.24 Hz 2 H) 7.27 (d，《7=8.24 Hz，2 H)，5.37 (d，《7=4.88 Hz，1 H)，3.94 (s， 3H)，3.74 (t，《7-5.95 Hz，2 H)，3.43-3.32 (m，2 H)，2.95 (s 6 H)，2.59-2.48 (m，1 H)，2.42-2.31 (m，1 h)，2.28-1.10 (m, 22 H)，1.07 (d，7=3.97 Hz，6 H)，1.05 (s，3 H)，！ 〇〇 (s，3 156286.doc -190- 201201792 Η), 0.99 (s, 3 Η), 0.91 (d, J=6.71 Hz, 3 H), 0.82 (d, J=6.71 Hz, 3 H)。 製備 4-((lS，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-(二曱基胺基）乙基胺甲醯基）-l-異丙基-5a，5b，8,8，lla-五甲 基-2,3,3a，4,5,5a，5b,6,7,7a,8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八 氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸。
在 78°C 下將 4-((lS，3aS，5aR，5bR，7aR,llaS，llbR，13aR，13bR)- 3a-(2-(二曱基胺基）乙基胺曱醯基）_1_異丙基_5a，5b,8,8，lla· iT*-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll,lla，llb,12，13，13a，13b- 十八虱-1H-環戊并[a]疾_9_基）苯曱酸曱醋（6 mg，9.30 μηιοί)及氫氧化鈉（0.037 mL，0.037 mmol)於二噁烷（1 mL) 中之混合物加熱3小時。過濾反應混合物並藉由製備型 HPLC純化’獲得白色固體狀標題化合物（2 2 mg，36%)。
LCMS: m/e 631.59 (M+H)+，2.29 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz,乙潑〇 δ ppm 8.03 (d，《7=8.24 Hz, 2 H)，7.30 (d, /=8.24 Hz, 2 H), 5.38 (d, /=4.58 Hz, 1 H), 3.74 (t, J=6.10 Hz, 2 H), 3.46-3.33 (m, 2 H), 2.96 (s, 6 H), 2.63-2.47 (m, 1 H), 2.44-2.27 (m, 1 H), 2.25-1.15 (m, 22 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 156286.doc • 191 · 201201792 1.00 (s, 3 Η), 0.91 (d, J=6.71 Hz, 3 H), 0.82 (d, J=6.71 Hz, 3 H)。 實例79 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR,13aR，13bR)-3a-(2-羧基-2-羥乙基胺曱醯基）_5a，5b，8,8，lla-五曱基-l-(丙-l-稀- 2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十 八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸。
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用3-胺基-2-羥基丙酸甲酯作為反應物胺來製備標題化合 物。分離得到呈白色固體狀之產物（22 mg，40%) » LCMS: m/e 646.34 (M+H)+，2.04 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz, 乙瘦-心）δ ppm 8.03 (d，《7=8.24 Hz，2 H)，7.30 (d，《7=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, 7=4.88 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 4.55-4.45 (m, 1 H), 3.81-3.68 (m, 2 H), 3.22-3.06 (m, 1 H), 2.71-2.53 (m, 1 H), 2.26-2.13 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.03-1.18 (m, 19 H), 1.07 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H)，1.01 (s，3 H)，0.99 (s，3 H)。 實例80 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2- 156286.doc •192- 201201792 (0¾•基曱基）（甲基）胺基）乙基胺甲酿基）_5a，5b 8,8，lla-五甲
12,13,13a，13b-十八氳-1H-環戊并[a]疾-9-基）苯曱酸。
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用2-((2-胺基乙基）（曱基）胺基）乙酸乙酯作為反應物胺來製 備標題化合物。分離得到呈白色固體狀之產物（4〇 mg， 83%)。LCMS: m/e 673.38 (M+H)+，2.08 min(方法 1)。 NMR (500 MHz，乙發δ ppm 8.03 (d，J=8.24 Hz, 2 H)， 7.30 (d, 7=8.55 Hz, 2 H), 5.37 (d, 7=4.88 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.03 (s, 2 H), 3.88-3.65 (m, 2 H), 3.49 (t, 7=5.80 Hz, 2 H), 3.19-3.12 (m, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 2.63- 2.48 (m，1 H), 1.74 (s，3 H)，2.29-1.18 (m, 21 H)，1.08 (s，3 H)，1·〇6 (s，3 H)，1.05 (s，3 H)，1.01 (s，3 H)，0.99 (s，3 H)。 實例81 製備 4-((lR,3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-(羧基曱基胺基）乙基胺曱醯基）-5a,5b，8,8，lla-五曱基-l-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13, l3a,l3b·十八氫-1H-環戊并[a]筷_9_基）苯甲酸。 156286.doc -193- 201201792
按照上文關於C-28醢胺形成及水解所述之一般程序，使 用2-(2-胺基乙基胺基）乙酸甲酯作為反應物胺製備標題化 合物。分離得到呈白色固體狀之產物（26 mg，64%)。
LCMS: m/e 659.38 (M+H)+，2.08 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz, ^ m-d4) δ ppm 8.03 (d, 7=8.24 Hz, 2 H)s 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, 7=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.98 (d, J=2.75 Hz, 2 H), 3.84-3.72 (m, 1 H), 3.66 (ddd, /=14.80, 5.49, 5.34 Hz, 1 H), 3.40 (t, 7=5.65
Hz, 2 H), 3.13 (td, /=10.99, 3.97 Hz, 1 H), 2.70-2.47 (m, 1 H), 2.25-2.13 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 2.02-1.17 (m, 19 H), 1.09 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s，3 H)。 實例82 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS,llbR,13aR，13bR)-5a，5b， 8,8,11 a-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-3a-(2-磺酸根基乙基胺甲 醯基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸鈉。 156286.doc -194· 201201792
向2_胺基乙績酸（19.05 mg，0.152 mmol)及三乙胺（0.141 mL，1.015 mmol)於水（1 mL)中之溶液中添加含有4· ((lR，3aS,5aR，5bR，7aR，l laS，l lbR，13aR,13bR)-3a-(氣幾基）· 5a，5b，8,8，lla-五甲基-1-(丙-1-稀-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b， 6,7,7&，8，11，11&，111)，12，13，13&，1313-十八氫-111-環戊并[&]疾-9-基）苯甲酸曱 g旨（80492-081)(30 mg，0.05 1 mmol)及三乙 胺（0.141 mL ’ 1.015 mmol)之二°惡烧（1 mL)。在室溫下授 拌反應混合物1小時。LCMS指示形成所要中間物。接著向 反應混合物中添加1 N氫氧化鈉（0.099 mL，0.099 mmol)並 在78°C下加熱3小時，直至LCMS指示起始物質耗盡。過濾 反應混合物並藉由製備型HPLC純化透明溶液，獲得白色 固體狀標題化合物（15 mg，49%)。LCMS: m/e 666.32 (M+H)+，2.04 min(方法 1)。NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.90 (d, 7=7.93 Hz, 2 H), 7.69 (t, J=5.34 Hz, 1 H), 7.18 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 5.30 (d, 7=5.19 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.61 (s，1 H)，3.79-3.55 (m, 2 H)，3.19-3.08 (m，1 H)， 3.05-2.91 (m, 2 H), 2.59 (t, 7=13.73 Hz, 1 H), 2.22-2.09 (m, 2 H)，1.72 (s，3 H)，1.96-1.15 (m，19 H)，1.06 (s，6 H)，1.05 (s，3 H)，0.98 (s，3 H)，0.96 (s，3 H)。 156286.doc -195- 201201792 實例83 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2- ((羧基甲基）（乙基）胺基）乙基胺曱醯基）-5a,5b,8,8，lla-五曱 基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb， 12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸之程 序。
製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR,llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基胺基）乙基胺甲醯基）—5a，5b，8, 8，lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a,8, 11，113，111^，12，13，13&，1315-十八氫-111-環戊并[&]筷-9-基）苯 甲酸甲酯。中間物23。
向2-(2-胺基乙基胺基）乙酸甲酯（33.5 mg，0.254 mmol)、休尼格氏鹼（0.089 mL，0.507 mmol)及 156286.doc -196- 201201792
DMAP(20,66 mg ’ 0.169 mmol)於DCM(1.5 mL)中之溶液中 添加含於DCM(1_5 mL)中之 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS， llbR，13aR，13bR)-3a-(氯羰基）-5a，5b，8,8,11a-五曱基-1-(丙· 1-烯-2-基）-2,3,33,4,5,5&，51?，6,7,7&，8，11，113，1115，12，13，13&,131>-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸甲酯（loo mg，0.169 mmol)。在20°C下授拌反應混合物3小時。LCMS指示形成 所要產物。反應混合物用蒸餾水淬滅，用DCM(3 ><4mL)萃 取。合併所有萃取物’經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃 縮，獲得白色固體狀標題化合物（90 mg，76%)。LCMS: m/e 713.45 (M-H)·，2.75 min(方法 1)。 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR,13aR，13bR)-3a-(2-((羧基曱基）（乙基）胺基）乙基胺甲醯基）-5a，5b，8,8,lla-ST 基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a,8，ll，lla，llb， 12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸。
將 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，l lbR，13aR，13bR)-3a-(2- (2- 曱氧基 -2- 側氧 基乙基 胺基） 乙基胺 甲醯基 ）_ 53,5\8,8，11&-五甲基-1-(丙_1-烯_2-基）_2,3,3&，4,5,53,51>，6, 7,7&，8，11，11&，1113，12，13，133，1313-十八氫_111-環戊并|>]筷-9- 156286.doc •197· 201201792 基）苯曱酸甲酯（50 mg ’ 0.071 mmol)、碘乙烧（0.047 mL， 0.571 mmol)及碳酸鉀（19.72 mg，〇.143 mmol)於乙腈（2.0 mL)及二°惡院（2_0 mL)中之混合物加熱8小時。[CMS指示 形成所要產物且耗盡起始物質。反應混合物用蒸餾水泮 滅’用DCM(3x3 mL)萃取。合併所有萃取物，經硫酸鈉乾 燥，過濾並在減壓下濃縮’獲得粗中間物4-((iR，3aS，5aR， 5bR，7aR，1 laS，1 IbR，13aR，13bR)-3a-(2-(乙基（2-曱氧基-2-側 氧基乙基）胺基）乙基胺曱醯基）-5a，5b,8,8，lla-五曱基-1-(丙- 1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8,ll，lla，llb，12，13，13a,13b- 十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸甲酯。向含有此中間 物之二0惡炫·（1 mL)中添加1 N氫氣化納（0224 mL，0.224 mmol)。在78°C下加熱反應混合物3小時直至LCMS指示起 始物質已耗盡。過渡反應混合物並藉由製備型HPLC純化 透明溶液’獲得白色固體狀標題化合物（29 mg，59%)。
LCMS: m/e 687.40 (M+H)+，2.11 min(方法 。ifj NMR (500 MHz,乙潑-A) δ ppm 8.03 (d，《7=8.24 Hz，2 H)，7.30 (d，《7=8.24 Hz，2 H)，5.37 (d，《7=4.58 Hz，1 H)，4.78 (s, 1 H)， 4.65 (s, 1 H), 4.02 (s, 2 H), 3.85-3.63 (m, 2 H), 3.58-3.37 (m, 4 H), 3.22-3.01 (m, 1 H), 2.69-2.43 (m, 1 H), 1.73 (s, 3 H)，2.30-1.20 (m，24 H)，1.08 (s，3 H)，1.07 (s·，3 H)，1.06 (s.，3 H)，1.01 (s，3 H)，0.99 (s，3 H) 〇 實例84 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-5a，5b， 8’8，lla-五甲基-1-(丙-l-烯-2-基）_3a_(乙烯基胺甲醯基）_ 156286.doc •198· 201201792 2,3,3&，4,5,5&，51?，6,7,7&，8，11，11&，111)，12，13，13&，13卜十八氫- 1H-環戊并[a]筷_9_基）苯甲酸。
才女照上文關於C-28酿胺形成及水解所述之一般程序，使 用氯化2-氯乙錄作為反應物胺來製備標題化合物。分離得 到呈白色固體狀之產物（9 mg ’ 58%)。LCMS: m/e 584.30 (Μ+Η)+，2·37 min(方法 1)。4 NMR (400 MHz，三歲严虎-d) δ ppm 7.98 (br. s., 2 H), 7.26-7.20 (m, 2 H), 5.31 (d, /=4.52 Hz, 1 H), 4.78 (br. s., 1 H), 4.62 (br. s., 1 H), 4.18 (t, 7=10.67 Hz, 1 H), 3.91 (t, 7=9.16 Hz, 2 H), 3.18-2.98 (m, 1 H), 2.61-1.10 (m, 25 H), 1.01 (s., 3 H), 1.00 (s., 3 H), 0.98 (s.，3 H), 0.94 (s·，6 H)。 實施例85 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-((3_ (1，1-二氧離子基-4-硫代嗎啉基）丙基）胺甲醯基）-1-異丙歸 基-5a，5b，8,8，lla-五曱基-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla， llb，12,13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸》 156286.doc -199- 201201792
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用4-(3-胺基丙基）硫代嗎啉1，1 -二氧化物作為反應物胺來製 備標題化合物。分離得到呈白色固體狀之產物（27 mg， 65%)。LCMS: m/e 733.44 (M+H)+，2.11 min(方法 1)。 NMR (500 MHz,乙鑀-心）δ ppm 8.03 (d，/=8.24 Hz，2 H)， 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, 7=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s，1 H)，3.85 (br. s·，4 H)，3.60 (br. s.，4 H)， 3.49-3.33 (m3 2 H), 3.33-3.25 (m, 2 H), 3.15 (td, 7=11.06, 4.73 Hz, 1 H), 2.66-2.54 (m, 1 H), 2.26-2.13 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.03-1.09 (m, 21 H), 1.08 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.06 (s，3 H)，1.01 (s，3 H), 0.99 (s，3 H)。 實例86 製備4-((111，333,5&11，5511，7&11，11&8，11511，13311，1351〇-3&-(3-(1H-咪唑-1-基）丙基胺曱醯基）-5a，5b，8,8,lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3&，4,5,5汪，51»，6,7,73,8，11，11&，111>，12，13，13&，131)-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸。 156286.doc •200· 201201792
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用3-(1Η·咪唑-1-基）丙-卜胺作為反應物胺來製備標題化合 物。分離得到呈白色固體狀之產物（7 mg，23%)。LCMS: m/e 666.39 (M+H)+，2.15 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz， C ^-d4) δ ppm 9.05-8.94 (m, 1 H), 8.03 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 7.59 (d, 7=14.65 Hz, 2 H), 7.30 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d5 /=4.88 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.36 (t, J=6.87 Hz, 2 H), 3.47-3.31 (m, 2 H), 3.17 (td, /=11.06, 4.12 Hz, 1 H), 2.69-2.54 (m, 1 H), 2.30-2.13 (m, 4 H), 1.75 (s, 3 H), 2.03-1.07 (m, 19 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.05 (s，3 H)，1.00 (s，3 H)，0.99 (s，3 H)。 實例87 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR,7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-5a,5b， 8,8,11 a-五曱基-3a-(3-(2-側氧基》比洛咬-l-基）丙基胺曱醯 基）-1-(丙-1-烯-2 -基）_2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla,llb， 12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸。 156286.doc -201 · 201201792
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用1-(3-胺基丙基）吡咯啶_2-酮作為反應物胺製備標題化合 物。分離得到呈白色固體狀之產物（17 mg，47%)。LCMS: m/e 683.42 (Μ+Η)+，2·18 min(方法 1)。NMR (500 MHz， 乙鑀-Α) δ ppm 8.03 (d，*7=8.24 Hz，2 H)，7.30 (d，《7=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, 7=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 3.62-3.42 (m, 3 H), 3.42-3.29 (m, 2 H), 3.27-3.13 (m, 2 H), 2.66-2.58 (m, 1 H), 2.56 (t, /=8.09 Hz, 2 H), 2.26-2.15 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.15-1.09 (m, 23 H), 1.09 (s, 3 H), 1.06 (s，3 H)，1.06 (s，3 H), 1.01 (s，3 H)，0.99 (s，3 H)。 實例88 製備 2,2'-(2-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-缓基苯基）-5a，5b，8,8,11 a-五曱基-1-(丙-1-稀-2-基）-2,3,3&，4,5,5&，515,6,7,73,8，11，11丑，1113，12，13，133，1313-十八氫-1H-環戊并[a]筷-3 a-曱醯胺基）乙基氮二基）二乙酸之程序。
156286.doc •202· 201201792
製備 2,2'-(2-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-(甲氧基羰基）苯基）_5a，5b，8,8，lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b- + 八氫-1H-環戊并[a]筷-3a-曱醯胺基）乙基氮二基）二乙酸二 甲酯。中間物24
MeOOC 向 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-胺基乙基胺曱醯基）-5a,5b，8,8,lla-五甲基-l-(丙-l-烯-2-基）-2,3,3玨，4,5,5 3,51?,6,7,7&，8，11，11&，1113，12，13，133，131)-十八氫-1H-環戊并〇]疾-9-基）苯曱酸曱酯（20 mg，0.033 mmol)於 乙腈（1 mL)及二噁烷（1 mL)中之溶液中添加2-溴乙酸甲酯 (14.93 mg ’ 0.098 mmol)及碳酸鉀（22_48 mg，0.163
mmol)。在78°C下加熱反應混合物3小時。LCMS指示形成 所要產物且耗盡起始物質。反應混合物用蒸館水淬滅，用 DCM(3x3 mL)萃取。合併所有萃取物，經硫酸鈉乾燥，過 濾並在減壓下濃縮，獲得白色固體狀所要產物（丨7 mg， 69%)。LCMS: m/e 759.7 (M+H)+，2.88 min(方法 1)。 製備 2,2’-(2-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-羧基苯基）-5&，51)，8,8，11&-五曱基-1-(丙-1-稀-2-基）-2,3,3&，4,5,5&，513,6,7,7&，8，11，11&，1113，12，13，13&，1313-十八氫- 1H-環戊并[a]疾_3a-曱酿胺基）乙基氣二基）二乙酸。 156286.doc •203 - 201201792
ΝΗ0Ν/ 、〇Η Λ 在 78°C 下將 2,2，-(2-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR， 13bR)-9-(4-(曱氧基羰基）苯基）_5&，513,8,8，11&-五曱基-1-(丙-1-稀-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a,8，ll，lla，llb，12，13, l3a，l3b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-3a-曱醯胺基）乙基氮二基） 二乙酸二甲酯（17 mg，0.022 mmol)及1 N氫氧化鈉（0.112 mL，0.112 mmol)於二噁烷（0.5 mL)中之混合物加熱3小 時。LCMS指示形成所要產物。過濾反應混合物並藉由製 備型HPLC純化透明溶液，獲得白色固體狀標題化合物（1〇 mg，59%)。LCMS: m/e 717.35 (Μ+Η)+，1·97 min(方法 1)。 'H NMR (500 MHz,乙鑀-A) δ ppm 8.03 (d，J=7.93 Hz，2 H)，7.30 (d，/=8.24 Hz，2 H)，5.37 (d，《7=4.88 Hz，1 H)，4.78 (s, 1 H)} 4.64 (s, 1 H), 4.35-4.14 (m, 4 H), 3.94-3.81 (m, 1 H), 3.71-3.61 (m, 1 H), 3.60-3.49 (m, 2 H), 3.18-3.06 (m, 1 H), 2.53 (td, 7=12.13, 3.51 Hz, 1 H), 2.24-2.13 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 2.10-1.09 (m, 19 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H)，1.05 (s, 3 H), 1.01 (s，3 H), 0.99 (s, 3 H)。 實例89 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2- ((2-羧基乙基）（乙基）胺基）乙基胺曱醯基）-5a，5b，8,8，lla_i 156286.doc -204- 201201792 甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb， l2，l3，l3a，l；3b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9·基）苯甲酸之程 序。
製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2· (3_甲氧基-3-側氧基丙基胺基）乙基胺甲醯基）-5汪，51»，8,8，11汪-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3狂，4,5,5&，513,6, 7,7&，8，11，11&，111?，12，13，13&，131)-十八氫-111-環戊并[&]筷-9-基）苯甲酸甲酯。中間物25。
向 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-胺基乙基胺甲醯基）-5a，5b,8,8，lla-五甲基-l-(丙-l-烯-2-基）- 156286.doc -205 - 201201792 2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，iia，llb，121313a，13b__^>^-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸曱酯（6〇 mg，〇 〇98 mm〇i)於 曱醇（1 mL)中之溶液中添加丙烯酸曱酯（25 2 mg，0.293 mmol) ’在20 C下攪拌反應混合物3小時。[(；：]^8指示形成 所要產物。反應混合物用蒸餾水淬滅，用DCM(3 x 3 mL)萃 取。合併所有萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃 縮’獲得白色固體狀所要產物（6〇 mg，88%) > LCMS: m/e 701.46 (M+H)+，2.58 min(方法 1)。 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS,llbR，13aR，13bR)-3a-(2- (乙基（3-甲氧基-3-側氧基丙基）胺基）乙基胺曱醯基）_ 5a，5b，8,8，lla-五甲基-1-(丙 _1_ 烯 基）-2,3,3a，4,5,5a，5b， 6,7’73,8’11’11&，111)，12，13，13&，131>-十八氫-111-環戊并[&]筷- 9-基）苯曱酸曱酯。中間物26。
使 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR,l laS，l 甲氧基 -3- 側氧 基丙基 胺基） 乙基胺 曱醯基 ）_5a，5b， 8,8，lla-五甲基-1-(丙-1-浠-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8, ll，lla，llb，12，I3，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷_9_基）苯 曱酸甲 S旨（20 mg，0.029 mmol)、峨乙烧（0.019 mL，0.228 mmol)及碳酸鉀（7.89 mg，0.057 mmol)於乙腈（2 mL)及二 1562S6.doc -206· 201201792 °惡烧（2 mL)中之混合物回流8小時。[CMS指示形成所要產 物且耗盡起始物質。反應混合物用蒸餾水淬滅，用 DCM(3><3 mL)萃取。合併所有萃取物，經硫酸鈉乾燥，過 濾並在減壓下濃縮’獲得白色固體狀標題化合物（16 mg， 77%)。LCMS: m/e 729.45 (M+H)+，2.76 min(方法 1)。 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llas，UbR，13aR,13bR)-3a-(2- ((2-羧基乙基）（乙基）胺基）乙基胺曱醯基）_53,513,8,8，11&_五
曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a,5b，6,7,7a，8，l l，lla,llb， 12，13，13&，131>-十八氫-111-環戊并|>]筷_9-基）苯曱酸。
按照上文關於 2,2'-(2-((lR,3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR， 13aR，13bR)-9-(4-羧基苯基）-5a,5b，8,8，lla-五甲基-1-(丙-卜 烯-2-基）-2,3,3a,4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-lH-環戊并[a]筷-3a-曱醯胺基）乙基氮二基）二乙酸 (實例88)所述之方法來製備標題化合物。分離得到呈白色 固體狀之產物（8.7 mg，54%)。LCMS: m/e 701.41 (M+H)+， 2.06 min(方法 1)。NMR (500 MHz，乙鑀-Α) δ ppm 8.03 (d, /=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 5.37 (d, •/=4.58 Hz，1 H), 4.78 (d，/=1.22 Hz，1 H)，4.65 (s，1 H)， 3.90-3.69 (m, 2 H), 3.53 (t, J=7.02 Hz, 2 H), 3.49-3.31 (m, 156286.doc • 207· 201201792 4 H)，3.13 (td，《7=10.76, 4.43 Hz，1 H)，2.96 (t，/=6.87 Hz，2 H), 2.64-2.48 (m, 1 H), 2.24-2.14 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.40 (t, J=7.i7 Hz> 3 h), 2.05-1.09 (m, 19 H), 1.08 (s, 3 H), l06 (s，3 H)，1.06 (s，3 H)，1.01 (s，3 H)，0.99 (s，3 H)。 實例90 製備 3,3，-(2-((iR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR,13aR，13bR)-9-(4-羧基苯基）_5&51)，8,8，11&_五甲基_1_(丙-1_烯-2-基）-2,3,3&，4,5,5&，513,6,7,73,8，11，11&，111)，12，13，133，131)-十八氫-1H_環戊并[a]筷-3 a-甲醯胺基）乙基氮二基）二丙酸之程序。
9-(4-(曱氧基羰基）苯基）-5a，5b，8,8，lla-五曱基-1-(丙-l-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十 八氫-1H-環戊并[a]筷_3a-甲醯胺基）乙基氮二基）二丙酸二 甲酯。中間物27。 156286.doc • 208- 201201792
在 20C 下將 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)- 3a-(2-胺基乙基胺甲醯基）_5& 5|3,8,8，11&_五甲基1_(丙_1_
稀-2·基）-2,3,3a，4,5,5a,5b，6,7,7a，8，ll，lla，iib，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷_9-基）苯曱酸曱酯（2〇 mg，0.033 mmol)及丙烯酸甲酯（8 4〇 mg，〇 ο% mm〇1)於曱醇〇 mL) 中之混合物攪拌3小時^ LCMS指示單取代。再向反應混合 物中添加丙烯酸曱酯（8.40 mg ’ 0.098 mmol)。攪拌反應混 合物16小時。反應混合物用蒸餾水淬滅，用dcm(3x3 mL) 萃取。合併所有萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下 濃縮’獲得白色固體狀標題化合物（25 mg，98%)。LCMS: m/e 787.48 (M+H)+，2.67 min(方法 1)。
製備 3,3'-(2-((lR，3aS，5aR，5bR,7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)· 9-(4-叛基苯基）_5a 5b，8,8，lla_五曱基(丙-^烯-^基）· 2,3,3&，4,5,5江，513,6,7,73,8，11，113，1113，12，13，13&，1313_十八氫- 1H-環戊并[&]筷_3心甲醯胺基）乙基氮二基）二丙酸。
OH 156286.doc -209- 201201792 按照上文關於 2,2,-(2-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR， l3aR’l；3bR)-9_(4_^ 基苯基）_5a，5b，8 8，iia 五甲基」（丙-卜 稀-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b,6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b- 十八氮-1H_環戊并[a]筷-3a-曱醯胺基）乙基氮二基）二乙酸 (實例88)所述之方法來製備標題化合物。分離得到呈白色 固體狀之產物（16 mg，64%)。LCMS: m/e 745.39 (M+H)+， 1·97 min(方法 i)。iH nmr (500 MHz，乙鑀-Α) δ ppm 8.03 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.89-3.75 (m, 2 H), 3.59 (t, 7=6.56 Hz, 4 H), 3.54-3.41 (m, 2 H), 3.19-3.07 (m, 1 H), 3.00 (t, /=6.56 Hz, 4 H), 2.62-2.49 (m, 1 H), 2.24-2.14 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.03-1.09 (m, 19 H), 1.08 (s，3 H)，1.06 (s，3 H)，1.06 (s，3 H)，1.01 (s，3 H)，0.99 (s， 3 H)。 實例91 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-(2-羧基乙基胺基）乙基胺甲醯基）-5&，51>，8,8，113-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13, 13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸。 156286.doc •210- 201201792
按照上文關於 2,2i_(2_((1R 3aS，5aR，5bR，7aR，llaS iibR， 3aR,13bR) 9-(4-缓基苯基）_5& 5|3,8,8，113_五曱基_1_(丙_1_ 稀-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b,6,7,7a,8，ll，lla，llb,12，13，13a，13b-
十八氫-1H_環戊并[a]筷-3a-曱醯胺基）乙基氮二基）二乙酸 (實例88)所述之方法來製備標題化合物。分離得到呈白色 固體狀之產物（5.5 mg，54%)。LCMS: m/e 673.38 (M+H)+， 2.08 min(方法 i)。iH NMR (5〇〇 MHz，乙鑀_心）δ ppm 8 〇3 (d, J=8.24 Hz, 2 Η), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, •/=4.58 Hz，1 H)，4.78 (s，1 H)，4.65 (s，1 H)，3.83-3.59 (m， 2 H), 3.44 (t, J=6.41 Hz, 2 H), 3.37 (t, J=5.80 Hz, 2 H), 3.14 (td, 7=10.83, 4.27 Hz, 1 H), 2.93 (t, 7=6.41 Hz, 2 H), 2.56 (td, J=12.51, 2.75 Hz, 1 H), 2.26-2.14 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.06-1.09 (m, 19 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.05 (s，3 H)，1.01 (s，3 H)，0.99 (s，3 H)。 實例92 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-5a，5b， 8,8，lla-五曱基_l-(丙-1-烯-2-基）-3a-(2-(2-磺乙基胺基）乙 基胺曱醯基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8,ll，lla，llb，12，13, l3a，l；3b-十八氫-1H-環戊并[a]筷基）苯曱酸。 156286.doc -211 - 201201792
按照上文關於 2,2，-(2-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR， 13311，13511)-9-(4-羧基苯基）-53,515,8,8，11&-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并⑷筷_3a_甲醯胺基）乙基氮二基）二乙酸 (實例88)所述之方法，使用2-溴乙磺酸作為烷基化試劑來 製備標題化合物》分離得到呈白色固體狀之產物（3 mg， 39%)。LCMS: m/e 709.37 (M+H)+，2.04 min(方法 1)。 NMR (500 MHz，乙艘-A) δ ppm 8.03 (d，·7=8.54 Hz，2 H)， 7.30 (d, J=B.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.93-3.75 (m, 2 H), 3.74-3.62 (m, 2 H), 3.50-3.44 (m, 2 H), 3.42 (t, 7=5.80 Hz, 2 H), 3.20-3.06 (m, 1 H)，2.66-2.47 (m，1 H)，1.75 (s，3 H)，2.31-1.10 (m，21 H)，1.09 (s，3 H)，1.06 (s，3 H)，1.06 (s，3 H)，1.01 (s，3 H)， 0.99 (s，3 H)。 實例93 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2_ ((2-羧基乙基）（丙基）胺基）乙基胺甲醯基）-5a，5b，8,8，lla-i 曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll,lla，llb， 12，13，13a,13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸。 156286.doc -212· 201201792
按照上文關於製備 4-((lR，3aS，5aR,5bR，7aR，llaS，llbR， 13aR，13bR)-3a-(2-((2-羧基乙基）（乙基）胺基）乙基胺曱醢 基）-5a，5b，8,8，lla-五曱基-1-(丙-i_ 烯基）_2,3 3a，4,5 5a，
5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并 [a]疾-9-基）苯曱酸（實例89)所述之方法，使用ι_峨丙烧作 為烧基化試劑來製備標題化合物。分離得到呈白色固體狀 之產物（10 mg，49%)。LCMS: m/e 715.50 (M+H)+，2.08 min(方法 1)。NMR (500 MHz，乙鑀〇 δ ppm 8.03 (d， /=7.93 Hz, 2 Η), 7.30 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, 7=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.88-3.72 (m, 2 H), 3.55 (t, J=7.02 Hz, 2 H), 3.44 (q, 7=6.51 Hz, 2 H), 3.32-3.21 (m, 2 H), 3.13 (td, 7=11.22, 3.51 Hz, 1 H), 2.97 (t, /=6.71 Hz, 2 H), 2.55 (td, /=12.13, 3.81 Hz, 1 H), 2.25-2.13 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 2.04-1.10 (m, 21 H), 1.08 (s, 3 H), 1.07 (S, 3 H), 1.06 (s, 3 H)} 1.03 (ts 7=5 Hz, 2 H), 1.01 (s，3 H)，0.99 (s, 3 H)。 實例94
製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-((羧基甲基）（丙基）胺基）乙基胺曱醯基）-5a，5b，8,8，lla-iT 156286.doc -213 · 201201792 基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb， l2，l3，l3a，l3b-十八氫-1H-環戊并⑷筷_9_基）苯曱酸之程 序。
製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-((2-曱氧基-2-側氧基乙基）（丙基）胺基）乙基胺曱醯基）_ 5丑，513,8,8，11牡_五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3&，4,5,5&,513,6, 7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸曱酯。中間物28。
將 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)3a-(2 (2- 甲氧基 -2- 側氧 基乙基 胺基） 乙基胺 曱醯基 ）-5a,5b, 8,8，lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a， 8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-lH-環戊并[a]筷-9-基） 苯甲酸甲酯（28 mg，0.041 mmol)、1-破丙炫（55·4 mg ’ 156286.doc • 214- 201201792 0.326 mmol)及碳酸鉀（11.27 mg，0.082 mmol)於乙腈（2 mL)及二噁院（2.000 mL)中之混合物加熱8小時》LCMS指 示形成所要產物且耗盡起始物質。反應混合物用蒸餾水淬 滅，用DCM(3x3 mL)萃取。合併所有萃取物，經硫酸鈉乾 燥’過濾並在減壓下濃縮’獲得白色固體狀所要產物（2〇 mg ’ 67%)。LCMS: m/e 729.47 (M+H)+，2.96 min(方法 1)。 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2- ((羧基甲基）（丙基）胺基）乙基胺曱醯基）_5a，5b，8,8，lla-五甲
基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，lib, 12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸。
按照上文關於 2,2，-(2-((lR，3aS,5aR，5bR，7aR,lias，llbR， 13aR，13bR)-9-(4-羧基苯基）-5a，5b，8,8，lla-五曱基-l_(丙_1· 烯-2_基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷_3a_甲醯胺基）乙基氮二基）二乙酸 (實例88)所述之方法來製備標題化合物。分離得到呈白色 固體狀之產物（14 mg，68%)。LCMS: m/e 701.50 (M+H)+， 2.08 min(方法 1)。NMR (500 MHz,乙鑀-Α) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, •/=5.49 Hz，1 H)，4.78 (s，1 H)，4.65 (s，1 H)，4.04 (s，2 H)， 156286.doc -215- 201201792 3.86-3.64 (m, 2 Η), 3.58-3.46 (m, 2 Η), 3.34 (dd, /=10.68, 6.71 Hz, 2 H), 3.22-3.04 (m, 1 H), 2.67-2.45 (m, 1 H), 2.26-2.13 (m，2 H)，1.75 (s, 3 H)，2.03-1.11 (m，21 H)，1.08 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.04 (t, 7=5 Hz, 3 H), 1.01 (s，3 H)，0.99 (s，3 H)。 實例95 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a_(2-((羧基曱基）（異丙基）胺基）乙基胺曱醯基）-5a，5b,8,8，lla-五 甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb， 12，13，13&，1315-十八氫-111-環戊并|>]筷-9-基）苯甲酸。
按照上文關於製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR， 13aR，13bR)-3a-(2-((羧基甲基）（丙基）胺基）乙基胺甲醯基）_ 5丑，513,8,8，113-五曱基-1_(丙_1_烯_2_基）_2,3,3&，4,5,5&，513,6, 7,7&，8，11，11&，1113，12，13，133，1313-十八氫-11^-環戊并0]筷-9- 基）苯甲酸（實例94)所述之方法，使用2-碘丙烷作為烷基化 s式劑來製備標題化合物。分離得到呈白色固體狀之產物 (16 mg ’ 65%)。LCMS: m/e 701.63 (M+H)+，2.06 min(方法 1)。H NMR (500 MHz，乙艘-Α) δ ppm 8·03 (d，《7=7.93
Hz, 2 H), 7.30 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 5.37 (d, 7=4.88 Hz, 1 156286.doc -216· 201201792 Η), 4.78 (s, 1 Η), 4.65 (s, 1 Η), 4.06-3.85 (m, 3 Η), 3.82-3.62 (m, 2 Η), 3.56-3.33 (m, 2 Η), 3.13 (td, /=10.91, 4.12 Hz, 1 Η), 2.66-2.48 (m, 1 Η), 2.25-2.13 (m, 2 Η), 1.74 (s, 3 Η), 1.41 (d, 7=6.41 Hz, 6 H), 2.04-1.10 (m, 19 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H) 〇 實例96
製備4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-((2-羧基乙基）（異丙基）胺基）乙基胺甲醯基）-5a,5b，8,8，lla-五曱基-l-(丙-l-烯-2-基）2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla， 111)，12，13,13&，1313-十八氫-111-環戊并[&]筷-9-基）笨曱酸。
按照上文關於製備 4-((lR，3aS,5aR，5bR,7aR,llaS，llbR， 13aR，13bR)-3a-(2-((2-羧基乙基）（乙基）胺基）乙基胺曱醯 基）-5&，51>，8,8,11阻-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3&，4,5,5&， 5b，6,7,7a,8,ll,lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并 [a]筷-9-基）苯曱酸（實例89)所述之方法，使用2-碘丙烷作 為烧基化試劑來製備標題化合物。分離得到呈白色固體狀 之產物（12 mg，66%)。LCMS: m/e 715.62 (M+H)+，2.08 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz,乙鑀-Α) δ ppm 8.03 (d， 156286.doc -217- 201201792 /=7.93 Hz, 2 Η), 7.30 (d, /=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, /=4.88
Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.00-3.85 (m, 1 H), 3.85-3.65 (m, 2 H), 3.55-3.32 (m, 4 H), 3.23-3.08 (m, 1 H), 3.01-2.87 (m, 2 H), 2.64-2.47 (m, 1 H), 2.27-2.14 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.41 (d, J=4.88 Hz, 6 H), 2.04-1.10 (m, 19 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s，3 H)。 實例97 製備 2-((lS，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-羧基苯基）-1-異丙基-5a,5b,8,8，lla-五曱基-2,3,3a,4,5, 5&，513,6,7,7&，8，11,11&，111)，12，13，133，1315-十八氫-111-環戊并 [a]筷-3 a-曱醯胺基）-N，N-二曱基乙胺氧化物之程序。
156286.doc -218- 201201792 製備（lS，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，llbR，13aR，13bR)-9-羥 基-1-異丙基-5a，5b，8,8，lla-五曱基二十氫-1H-環戊并[a]筷-3a-曱酸。中間物29。
在室溫下將（lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，llbR，13aR， 13bR)-9-羥基-5&，513,8,8，11&-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）二十 氫-1H-環戊并[a]疾-3a-甲酸（4 g > 8.76 mmol)及 10% Pd/C(1.398 g，1.314 mmol)於乙酸乙酯（80 mL)及 MeOH(30 mL)中之混合物連接至parr振盪器並在45 psi下振盪18小 時。LCMS指示形成所要產物。經由矽藻土過濾反應混合 物並在減壓下濃縮濾液，獲得白色固體狀標題化合物 g，75%)。LCMS: m/e 457.27 (M-H)·，2.40 min(方法 1)。 製備（lS，3aS，5aR，5bR,7aR，9S，llaR，llbR，13aR，13bR)-9-經 基-1-異丙基-5a，5b，8,8，lla-五曱基二十氫-1H-環戊并[a]疾· 3a-曱酸苯曱酯。中間物30。
向（lS,3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，l lbR，13aR,13bR)-9-經 基-1-異丙基-5a，5b，8,8，lla-五甲基二十氫-1H-環戊并[a]薇-3a_ 甲酸（3 g，6.54 mmol)及碳酸鉀（1_808 g，13.08 mmol) 156286.doc 219· 201201792 於DMF(60 mL)中之溶液中添加（溴曱基）苯（〇 816 mL，6.87 mmol)。將反應混合物加熱至60°C後維持3小時。LCMS指 示起始物質已耗盡。用60 ml水淬滅反應混合物，觀察到 白色沈澱物。藉由過濾收集白色固體並用蒸餾水洗滌。風
乾固體’獲得白色固體狀標題化合物（33 g，92%)。*H NMR (500 MHz, =. ^ f δ ppm 7.42-7.28 (m, 5 Η), 5.27-5.01 (m, 2 Η), 3.18 (dt, 7=11.22, 5.53 Hz, 1 H), 2.40- 2.09 (m, 3 H), 1.91-1.73 (m, 2 H), 1.72-0.78 (m, 21 H), 0.95 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.84 (d5 J=7.02 Hz, 3 H), 0.80 (s, 3 H), 0.75 (s, 3 H), 0.73 (s, 3 H), 0.73 (d, /=6.71 Hz, 3 H)。 製備（lS，3aS，5aR，5bR，7aR，llaR，llbR，13aR，13bR)小異丙 基-5a，5b，8,8，lla-五曱基-9-側氧基二十氫-lH-環戊并[a]筷-3a-曱酸苯甲酯。中間物31。
向（1 S，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，l laR，l lbR，13aR，13bR)-9-· 基-1-異丙基-53,513,8,8，11&-五甲基二十氫-111-環戊并|>]筷-3a-甲酸苯曱酯（3.3 g，6.01 mmol)於DCM(50 mL)中之溶液 中添加PCC(3.89 g，18.04 mmol)。攪拌反應混合物4小 時。TLC指示起始物質已耗盡且形成所要產物。在減壓下 濃縮反應混合物。藉由biotage，用0至10%乙酸乙酯/己烷 156286.doc •220- 201201792 純化殘餘物，獲得白色固體狀標題化合物（3.05，93%)。 LCMS: m/e 547.25 (M+H) +，2.77 min(方法 1)。NMR (500 MHz，三歲严虎δ ppm 7-41-7.28 (m，5 H)，5.10 (q， 7=12.41 Hz, 2 H), 2.57-2.34 (m, 2 H), 2.31-2.16 (m, 3 H), 1.98-1.86 (m, 1 H), 1.85-1.73 (m, 2 H), 1.73-1.61 (m, 1 H), 1.54-1.07 (m, 17 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H), 0.84 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 0.76 (s, 3 H), 0.73 (d，3 H)。 製備（lS，3aS，5aR，5bR，7aR，llaR，13aR，13bR)-l-異丙基-5&，51>，8,8，11狂-五曱基-9-(三氟曱基磺醯基氧基）_2,3,3&， 4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環 戊并[a]筷-3 a-甲酸苯甲酯。中間物32。
在-78°C ’ 向含於 THF(100 mL)中之（lS，3aS，5aR，5bR，7aR， llaR，13aR，13bR)-l-異丙基-5a，5b，8,8，lla-五曱基 _9_ 側氧基 二十氫]Η-環戊并[a]疾-3 a-甲酸苯曱醋（3.05 g，5.58 mmol)中添加KHMDS(22.31 mL，11.16 mmol)，在-78。〇下 攪拌反應混合物15分鐘，接著在-78°C下經20分鐘緩慢添 加含於THF(15 ml)及曱苯（5 ml)中之1，1，1_三氟_N_苯基_N_ (三I曱基績醯基）曱續酿胺（2.192 g，6.14 mmol)。在該溫 度下攪拌反應混合物2小時。TLC指示形成所要產物。反 156286.doc 221 · 201201792 應混合物用水（100 mL)淬滅，用乙酸乙酯（3x50 mL)萃取。 使萃取物經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮，藉由 biotage，用〇至6%乙酸乙酯/己烷純化殘餘物，獲得白色固 體狀標題化合物（3.5 g，92%)。咕NMR (500 MHz,三浼 f M-d) δ ppm 7.42-7.28 (m, 5 H), 5.55 (dd, 7=6.71, 2.14 Hz, 1 H), 5.19-5,03 (m, 2 H), 2.32-2.11 (m, 4 H), 1.87-1.62 (m, 4 H), 1.11 (Sj 3 H), 1.53-1.06 (m, 16 H), 1.00 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H), 0.84 (d, 7=6.71 Hz, 3 H), 0.75 (s, 3 H), 0.74 (d, J=6.71 Hz，3 H)。 製備（lS，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-l -異丙 基-9-(4-(曱氧基羰基）苯基）_5a,5b，8,8，lla_五曱基-2,3,3a，4, 5,5&，51)，6,7,73,8，11，11&，1113，12，13，133，131)-十八氫-111-環戊 并[a]筷-；3a-曱酸苯甲酯。中間物33。
在 90°C 下，將（lS，3aS，5aR，5bR，7aR，llaR,llbR，13aR，13bR)-1-異丙基-5a，5b，8,8,11a-五甲基-9-(三氟甲基磺醯基氧基）-2,3,38,4,5,5丑，51»，6,7,7丑，8,11，11丑，1113，12，13，133，1313-十八氫-111-環戊并[3]疾-33-曱酸苯曱醋（3.5吕，5.161111]1〇1)、4-(甲 氧基幾基）笨基目朋酸（1.206 g，6.70 mmol)、Pd(Ph3P)4(〇.179 g’ 0.155 mmol)及碳酸鈉（1.639 g，15.47 mmol)於二噁烷 156286.doc -222· 201201792 (20 mL)及水（20 mL)中之混合物加熱2小時。TLC指示起始 物質已耗盡且存在新斑點。藉由bi〇tage，用0至1 〇%乙酸 乙醋/己烷純化反應混合物，獲得白色固體狀標題化合物 (3.05 g，89%)。NMR (500 MHz，三薦严虎δ ppm 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.48-7.28 (m, 5 H), 7.19 (d, ^=7.93 Hz, 2 H), 5.28 (dd, /=6.26, 1.68 Hz, 1 H), 5.19-5.00 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 2.38-2.20 (m, 3 H), 2.11 (dd5 ^=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 1.89-1.75 (m, 2 H), 1.72-1.61 (m, 2 H)，1.53-1.07 (m, 16 H)，0.95 (s，6 H)，0.92 (s，3 H)，0.90 (s, 3 H), 0.85 (d, J=6.71 Hz, 3 H), 0.80 (s, 3 H), 0.75 (d, 3 H)。 製備（lS，3aS，5aR，5bR，7aR，l laS,l lbR，13aR，13bR)-14i 基-9-(4-(曱氧基羰基）苯基）_5&515,8,8，11&_五曱基_2,3,314, 5,5壮，51)，6,7,73,8，11，11&，111)，12，13，13&，131)-十八氫-111-環戊 并[a]筷-3a-甲酸。中間物34。
在 60°C 下將（lS，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-l-異丙基-9-(4-(甲氧基 羰基）苯基）_5&，513,8,8，11狂-五曱基-2,3,3&，4,5,5&，5匕，6,7,7&，8，11，113，1113，12，13，13&，131)-十八氫-1H-% 戊并[a]疾-3a-曱酸苯曱醋（220 mg，0.331 mmol)、第 三丁 基二甲基矽烷（77 mg，0.662 mmol)、ΤΕΑ(0.074 156286.doc -223· 201201792 mL, 0.529 mmol)及乙酸鈀（11)(18.57 mg，0.083 mmol)於 DCM(2 mL)中之混合物加熱3小時，TLC指示起始物質已 耗盡。經由矽藻土襯墊過濾反應混合物。在減壓下濃縮遽 液’獲得中間物。向含有此中間物之二噁烷（2 mL)中添加 TBAF(346 mg，0.993 mmol) ’在室溫下攪拌反應混合物2 小時。LCMS指示形成所要產物。反應混合物用蒸餾水（5 mL)淬滅’用DCM(3x8 mL)萃取。合併所有萃取物，經硫 酸鈉乾燥’過濾並在減壓下濃縮’獲得淺黃色固體狀所要 產物（150 mg，79%)。LCMS: m/e 575.35 (M+H)+，2.84 min (方法1)。 製備 4-((lS，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-(二甲基胺基）乙基胺曱醯基）-l-異丙基-5a,5b，8,8，lla-五曱 基-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八 氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸曱酯。中間物35 »
在室溫下將（lS，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-l-異丙基-9-(4-(曱氧基 羰基）苯基）-5a，5b，8,8，lla-五曱基-2,3,3&，4,5,53,55,6,7,7汪，8，11,11丑，111)，12，13，13&，131:-十八氫-1H-環戊并[a]疾-3a-甲酸（150 mg，0.261 mmol)及乙二醯二 氣（0.783 mL，1.5 66 mmol)於 DCM(4 mL)中之混合物攪拌2 小時。LCMS指示形成所要產物。在減壓下濃縮反應混合 156286.doc -224- 201201792 物，獲得黃色固體狀中間物酸氯化物。向ΝΙ,ΝΙ-二甲基 乙-1，2_ 二胺（46.0 mg’ 0.522 mmol)及休尼格氏驗（0.228 mL，1.305 mmol)於DCM(4 mL)中之混合物中添加含於 DCM(4 mL)中之酸氣化物，在20°C下攪拌反應混合物2小 時。LCMS指示形成所要產物。反應混合物用蒸餾水（3 mL)淬滅，用DCM(3x3 mL)萃取。合併所有萃取物，經硫 酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得淺黃色固體狀標題 化合物（140 mg，83%)。LCMS: m/e 645.51 (M+H)+, 3.00 min(方法 1)。 製備 2-((lS，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-羧 基苯基 ）-1- 異丙基 -5a,5b，8,8，lla- 五曱基 -2,3,3a,4,5, 53,51?，6,7,73,8，11，11&，1113，12，13，13&，1313-十八氫-111-環戊并 [a] .f矣-3 a-甲酿胺基）-N，N-二曱基乙胺氧化物。中間物3 6。
在-78°C 下，向 4-((lS，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2·(二甲基胺基）乙基胺甲醯基）-1-異丙基-5a,5b，8,8，lla-五曱基-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸甲酯（20 mg，0.031 mmol)於DCM(2 mL)中之混合物中添加3-氯過氧苯曱酸 (13.90 mg，〇_〇62 mmol)。攪拌反應混合物3小時。LCMS 156286.doc -225- ：!；； 201201792 指示形成所要產物且耗盡起始物質。反應混合物用蒸顧水 淬滅，用DCM(3x2 mL)萃取。合併所有萃取物，經硫酸鈉 乾燥’過濾並在減壓下濃縮，獲得黃色油狀標題化合物 (10 mg ’ 49°/〇)。LCMS: m/e 661.49 (M+H)+，2.79 min(方法 1)。 製備 2-((lS，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-羧基苯基）-1-異丙基-5a，5b，8,8，lla-五甲基-2,3,3a，4,5, 5&，513,6,7,7&，8，11，11&，111)，12，13，13&,131^十八氫-111-環戊并 U]筷-3a-甲醯胺基）-N，N-二甲基乙胺氧化物。
按照上文關於 2,2，-(2-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR， 13&11，13511)-9-(4-羧基苯基）_53,513,8,8，11珏_五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb,12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-3a-甲醯胺基）乙基氮二基）二乙酸 (實例88)所述之方法來製備標題化合物。分離得到呈白色 固體狀之產物（7 mg，68%)。LCMS: m/e 647.45 (M+H)+， 2·22 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz，Sk-d4) δ ppm 8.03 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.38 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.08-3.83 (m, 4 H), 3.59 (s, 6 H), 2.61-2.47 (m, 1 H), 2.41-2.30 (m, 1 H), 2.27-2.16 (m, 2 H), 1.90- 156286.doc -226- 201201792 1.67 (m, 4 Η), 1.67-1.38 (m, 12 Η), 1.36-1.17 (m, 4 Η), 1.08 (s, 3 Η), 1.07 (s, 3 Η), 1.05 (s, 3 Η), 1.01 (s, 3 Η), 1.00 (s, 3 Η), 0.91 (d, /=6.71 Hz, 3 H), 0.82 (d, /=6.71 Hz, 3 H) 〇 實例98 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(3-胺基丙基胺甲醯基）-5a，5b,8,8，lla-五曱基·l-(丙-l-烯-2-基）- 2,3,3&，4,5,5&，51^，6,7,73,8，11，11&,1113,12,13，133,1313-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸》
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用丙_1，3_二胺作為反應物胺來製備標題化合物。分離得到 呈白色固體狀之產物（12 mg , 15%>。[CMS: m/e 615 42 (M+H)+，2.15 min(方法 υ。lH NMR (5〇〇 MHz，乙鍵心）δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 5.37 (d, /=4.58 Hz, 1 H), 4.79 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.58-3.33 (m, 2 H), 3.25-3.03 (m, 3 H), 2.72-2.50 (m, 1 H), 2.25-2.13 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 2.04-1.09 (m, 21 H), 1.08 (s，3 H)，1.07 (s，3 H)，1.06 (s，3 H)，1.01 (s，3 H)， 0.99 (s，3 H)。 156286.doc -227- 201201792 實例99 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(3-((2-羧基乙基）（乙基）胺基）丙基胺甲醯基）-5&，51)，8,8，113-五 曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb， l2，l；3,l3a，l3b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸。
按照上文關於製備 4-((lR,3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR， 13aR，13bR)-3a-(2-((2-羧基乙基）（乙基）胺基）乙基胺曱醯 基）-5&，51)，8,8，113-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,33,4,5,53, 5b，6,7,7a,8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并 [a]筷_9-基）苯曱酸（實例89)所述之方法，使用4-((lR，3aS’5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(3-(3-甲 氧基-3·側氧基丙基胺基）丙基胺甲醯基）-5a，5b，8,8，lla-S 曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb， 12,13,13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸曱酯作 為胺且使用碘乙烷作為烷基化試劑來製備標題化合物。分 離得到呈白色固體狀之產物（3 mg，30%)。LCMS: m/e 715.49 (M+H)+，2.11 min(方法 1)。NMR (500 MHz，乙 M-d4) δ ppm 8.03 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, /=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, 7=5.19 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 156286.doc -228- s 201201792 3.50 (t, 7=7.17 Hz, 2 H), 3.46-3.40 (m, 2 H), 3.39-3.31 (m, 2 H), 3.27 (t, /=7.63 Hz, 2 H), 3.21-3.08 (m, 1 H), 2.97 (t, J=7.02 Hz, 2 H), 2.67-2.54 (m, 1 H), 2.25-2.17 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 1.39 (t, J=7.17 Hz, 3 H), 2.05-1.10 (m, 21 H), 1.08 (s，3 H)，1.06 (s，6 H)，1.01 (s，3 H)，0.99 (s，3 H)。 實例100 製備 3,3'-(3-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，l laS，l lbR，13aR，13bR)-9-(4-羧基苯基）-5a,5b，8,8,lla-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3&，4,5,5&，513,6,7,7压，8，11，113，1113，12，13，133，1313-十八氫-1H-環戊并[a]筷-3 a-曱醯胺基）丙基氮二基）二丙酸。
• 按照上文關於 SJ-Q-GlRJaSJaR/bRJaR’llaS’llbR, 13&11，13匕1〇-9-(4-羧基苯基）_5&，513,8,8，11&_五曱基_1_(丙-1_ 稀-2-基）·2,3,3a，4,5,5a,5b,6,7,7a,8，ll，lla，llb，12，13,13a，13b-十八氮_1H-環戍并[a]筷-3a-甲醯胺基）乙基氮二基）二丙酸 (實例 90)所述之方法’使用 4((1R3aS，5aR,5bR，7aRllaS， 1^匕1：^匕13|^>3&_(3_(3甲氧基_3側氧基丙基胺基）丙基 胺甲酿基）_5a，5b，8,8，lla-五曱基小（丙_ι_烯·2·基）- 2’3,3&,4,5’53,51)，6,7,7已，8，11，111111)，12，13，13&，131)-十八氩- 156286.doc •229· 201201792 1H-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸甲酯作為胺來製備標題化合 物。分離得到呈白色固體狀之產物（4 mg，4〇%)。LCMS: m/e 759.62 (M+H)+，2.01 min(方法 1)。咕 NMR (500 MHz， 乙鑀〇 δ ppm 8.03 (d，/=8.24 Hz，2 H)，7.30 (d，/=8..24
Hz, 2 H), 5.31-5.43 (m, 1 H), 4.78 (d, 7=1.53 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.55 (t, /=6.71 Hz, 4 H)} 3.48-3.39 (m, 2 H), 3.34 (t, J=7.93 Hz, 2 H), 3.15 (td, /=10.83, 4.58 Hz, 1 H), 3.00 (t, 7=6.71 Hz, 4 H), 2.59 (td, 7=11.90, 3.66 Hz, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 2.23-1.09 (m, 23 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 6 H), 1.01 (s，3 H)，0·99 (s，3 H)。 實例101 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(3-((3-羧基丙基）（乙基）胺基）丙基胺曱醯基）-53,513,8,8，11&-五 曱基-1-(丙-1-稀-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a,8，ll，lla，llb， 12,13,13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸之程 序。
156286.doc -230- 201201792
製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR,13bR)-3a-(3- (4-甲氧基-4-側氧基丁基胺基）丙基胺甲醯基）_5a,5b， 8,8，lla-五曱基-l-(丙-1-烯 _2_基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8, 11，11纹，111)，12，13，13&，1313-十八氫-111-環戊并1>]筷-9-基）苯 甲酸甲酯。中間物37 »
在 78°C 下將 4-((iR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(3-胺基丙基胺曱醯基）-5a,5b，8,8，lla-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）笨曱酸曱酯（30 mg，0.048 mmol)、4-溴丁 酸曱酯（25.9 mg，0.143 mmol)及碳酸卸 (19.78 mg，0.143 mmol)於二噁烷（1 mL)及乙腈（1 mL)中之 混合物加熱3小時。LCMS指示形成所要產物，過濾反應混 合物’並藉由製備型HPLC純化透明溶液，獲得白色固體 狀標題化合物（10 mg，29%)。LCMS: m/e 729.48 (M+H)+， 2.62 min(方法 1)。 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR,13bR)-3a-(3- 156286.doc -231 - 201201792 (乙基（4-甲氧基-4-側氧基丁基）胺基）丙基胺曱醯基）_ 5a，5b，8,8,11 a-五甲基-1 _(丙 _ 1 _ 婶 _2_ 基）_2,3，3a，4,5,5a，5b，6, 7,7&,8，11,11&,111),12，13，13&，131)-十八氫-1^；-環戊并[&]疾_9-基）苯甲酸甲酯。中間物38。
在 78°C 下將 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)- 3a-(3-(4-曱氧基-4·•側氧基丁基胺基）丙基胺曱醯基）_ 5a，5b，8,8，lla-i 曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6, 7,73,8，11，11&，111?，12，13，133，131)-十八氫-111-環戊并[&]疾_9- 基）苯甲酸甲酯（10 mg，0.014 mmol)及碳酸鉀（5.69 mg， 0.041 mmol)於二噁烧（1 mL)及乙腈（1.000 mL)中之混合物 加熱3小時，LCMS指示形成所要產物。反應混合物用蒸餾 水（2 mL)淬滅，用DCM(3x2 mL)萃取。合併所有萃取物， 經硫酸納乾燥，過渡並在減壓下濃縮，獲得無色油狀標題 化合物（10 mg，96%)。LCMS: m/e 757.50 (M+H)+，2.73 min(方法 1) » 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR,13aR，13bR)-3a-(3-((3-羧基丙基）（乙基）胺基）丙基胺甲醯基）-5a，5b,8,8，lla-i 曱基-1-(丙-1-稀-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb， 12,13,13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸。 156286.doc •232- 201201792
按照上文關於 2,2，-(2-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，lias，llbR， 13aR，13bR)-9-(4-羧基笨基）_5& 513,8,8，11&_五甲基_1_(丙 _1_ 稀-2_ 基）_2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a,8，ll，lla,llb，12，13,13a，13b-十八氫_1H_環戊并[a]筷-3a-曱醯胺基）乙基氮二基）二乙酸 (實例88)所述之方法來製備標題化合物。分離得到呈白色 固體狀之產物（3 mg，30%)。LCMS: m/e 730.31 (M+H)+， 2.08 min(方法 1)。NMR (500 MHz,乙鑀-Α) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, 7=7.93 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.56-3.37 (m, 4 H)，3.36-3.31 (m，1 H)，3.29-3.21 (m，2 H)，3.20-3.07 (m， 2 H), 2.74-2.48 (m, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 2.33-1.10 (m, 28 H)，1.09 (s，3 H)，1.06 (s，6 H)，1.01 (s，3 H)，0.99 (s，3 H)。 實例102 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(3- ((缓基曱基）（乙基）胺基）丙基胺曱酿基）-5a，5b,8,8,11 a-五曱 基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb， 12,13,13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷·9_基）苯曱酸。 156286.doc -233 - 201201792
按照上文關於製備 4-((lR,3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR， 133尺，13匕11)-3&-(2-((羧基曱基）（丙基）胺基）乙基胺曱醯基）-5a，5b，8,8，lla-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b， 6,7,73,8，11，113，111>，12,13，13&，131)-十八氫-111-環戊并1^]筷-9-基）苯曱酸（實例9句所述之方法，使用4-((lR，3aS，5aR， 5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(3-(2-甲氧基-2-側氧基 乙基胺基）丙基胺甲醯基）-5a，5b，8,8，lla-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a,8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十 八氫-1H·環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸甲酯作為起始物質來製 備標題化合物。分離得到呈白色固體狀之產物（11 mg， 39%)。LCMS: m/e 701.04 (M+H)+，2.04 min(方法 1)。 NMR (500 MHz,乙鑀-心）δ ppm 8.03 (d，/=8.24 Hz，2 H)， 7.30 (d5 7=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, 7=4.88 Hz, 1 H), 4.78 (br. s·，1 H)，4.65 (br. s.，1 H)，4.05-3.92 (m，2 H)，3.45 (s， 2 H), 3.42-3.35 (m, 2 H), 3.35-3.21 (m, 2 H), 3.16 (td, /=10.99, 3.97 Hz, 1 H), 2.67-2.55 (m, 1 H), 2.25-2.13 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 1.39 (t, 7=7.32 Hz, 3 H), 2.05-1.13 (m, 22 H), 1.08 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。 實例103 156286.doc • 234· 201201792 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-((3-羧基丙基）（乙基）胺基）乙基胺曱醯基）-5&，51)，8,8，113-五 甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb， 12，13，13&，131?-十八氫-111-環戊并|>]筷-9-基）苯曱酸》
按照上文關於 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS,llbR，13aR， 13bR)-3a-(3-((3-羧基丙基）（乙基）胺基）丙基胺曱醯基）-5&，513,8,8，11还-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3&，4,5,5&，51)，6, 7,7&，8，11，11&，111)，12，13，13&，131)_十八氫-111-環戊并[3]筷-9-基）苯甲酸（實例101)所述之方法，使用4-((lR,3aS,5aR,5bR, 7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-胺基乙基胺曱醯基）-5a，5b，8,8，lla-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6, 7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-lH-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸曱酯作為胺來製備標題化合物。分離得到呈白 色固體狀之產物（3 mg，25%)。LCMS: m/e 715.45 (M+H)+， 2.06 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz，乙鑀-Α) δ ppm 8.03 (d5 J=B.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, */=4.88 Hz，1 H)，4.78 (s，1 H)，4.65 (s，1 H)，3.88-3.68 (m， 2 H), 3.49-3.34 (m, 4 H), 3.34-3.27 (m, 2 H), 3.19-3.06 (m, 1 H), 2.67-2.49 (m, 3 H), 2.23-2.15 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 156286.doc •235- 201201792 1.38 (t, 7=7.17 Hz, 3 H), 2.04-1.09 (m, 21 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s，3 H)，1.05 (s，3 H)，1.01 (s，3 H), 0.99 (s, 3 H)。 實例104 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-(二甲基胺基）乙基胺曱醯基）-5a，5b,8,8，lla-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）-2-氟苯曱酸。
按照上文關於铃木偶合（使用3-氟-4-(曱氧基羰基）苯基麵 酸作為麵酸）、C-28醯胺形成及水解（使用N1，N1-二甲基乙-1，2-二胺作為反應物胺）所述之一般程序來製備標題化合 物。分離得到呈白色固體狀之產物（30 mg ’ 71%)。LCMS: m/e 647.54 (M+H)+，2.26 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz， ^m-d4) δ ppm 7.96 (t, 7=7.93 Hz, 1 H), 7.08 (d, /=8.24 Hz, 1 H), 7.02 (d, 7=11.90 Hz, 1 H), 5.42 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.78 (d, /=1.53 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.75 (t, 7=5.95 Hz, 2 H), 3.44-3.33 (m, 2 H), 3.14 (td, J=10.91, 4.12 Hz, 1 H), 2.95 (s, 6 H), 2.54 (td, /=12.28, 2.90 Hz, 1 H), 2.25-2.15 (m, 2 H), 1.73 (s, 3 H), 2.01-1.09 (m, 19 H), 1.08 (s, 3 H)，1.04 (s，6 H)，1.02 (s, 3 H)，1.00 (s，3 H)。 156286.doc •236- 201201792 實例105 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-((3 (1，1-二氧離子基-4-硫代嗎啉基）丙基）胺曱醯基）-1-異丙婦 基-5a，5b，8,8，lla_ 五甲基-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，ua， 1 lb，12,13,13a，13b-十八氳-1H-環戊并[a]筷-9-基）-2-氟笨曱
按照上文關於鈴木偶合（使用3-氟-4·(甲氧基羰基）苯基蝴 酸作為_酸）、C-28醯胺形成及水解（使用4-(3-胺基丙基）硫 代嗎啉1，1-二氧化物作為反應物胺）所述之一般程序來製備 標題化合物。分離得到呈白色固體狀之產物（15 mg， 36%)。LCMS: m/e 751.46 (M+H)+，2.27 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz,乙邀δ ppm 7.96 (t，《/=7.93 Hz, 1 H)， 7.08 (dd, /=8.09, 1.37 Hz, 1 H), 7.03 (d, /=11.60 Hz, 1 H), 5.42 (d5 /=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.85 (br. s.5 4 H), 3.59 (br. s., 4 H), 3.50-3.32 (m, 2 H), 3.32-3.24 (m, 2 H), 3.15 (td, J=10.99, 3.97 Hz, 1 H), 2.60 (td, 7=12.21, 3.05 Hz, 1 H), 2.25-2.12 (m, 2 H), 1.74 (s，3 H)，2.05-1.10 (m, 21 H)，1.08 (s，3 H)，1.06 (s, 3 H), 1.05 (s，3 H)，1.02 (s，3 h)，1.00 (s，3 H)。 156286.doc •237- 201201792 實例106 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-((2 (1，1-二氧離子基-4-硫代嗎淋基）乙基）胺曱醯基）異丙歸 基-5a，5b，8,8，lla-五曱基-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll ua 9 <1 3 lib，12,13,13a，13b-十八氫-1 Η-環戊并[a]疾_9-基）苯曱酸β
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用Ν-(2-胺基乙基）硫代嗎啉1，1-二氧化物作為反應物胺來 製備標題化合物。分離得到呈白色固體狀之產物（39 mg， 69%)。LCMS: m/e 720.18 (M+H)+，2.15 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz, Zj St-d4) δ ppm 8.03 (d, ,/=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.83 (br. s., 4 H), 3.81-3.67 (m, 2 H), 3.56 (br. s., 4 H), 3.46-3.31 (m, 2 H), 3.14 (td, 7=10.91, 4.12 Hz, 1 H), 2.60-2.48 (m, 1 H), 2.26-2.11 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.03-1.09 (m, 19 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H)，1.01 (s，3 H)，0.99 (s，3 H)。 實例107 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-(苯甲基（羧基甲基）胺基）乙基胺曱醯基）-5a，5b，8,8，lla-五甲 156286.doc •238· 201201792 基 _1-(丙·1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla,llb， l2，l3，l3a，l3b-十八氫-1H-環戊并[a]筷_9-基）苯甲酸之程
製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR,13aR，13bR)-3a-(2- (苯曱基（2-曱氧基-2·側氧基乙基）胺基）乙基胺甲醯基）_ 5&，513,8,8，11&-五曱基-1-(丙_1-烯_2-基）-2,3,3&，4,5,53,51),6, 7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸曱酯。中間物39。
在 78°C 下將 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-(苯甲基胺基）乙基胺甲醯基）-5a,5b，8,8，lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13, 13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸曱酯（50 mg， 156286.doc -239· 201201792 0.071 mmol)、2-溴乙酸曱酯（32.5 mg，0.213 mmol)及碳酸 鉀（29.4 mg，0.213 mmol)於二噁烷（1 mL)及乙腈（1 mL)中 之混合物加熱3小時。LCMS指示形成所要產物。反應混合 物用蒸餾水淬滅，用DCM(3x4 mL)萃取。合併所有萃取 物，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得白色固體 狀標題化合物（45 mg，82%)。LCMS: m/e 777.48 (M+H) +， 3.12 min(方法 1)。 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-(苯曱基（羧基甲基）胺基）乙基胺曱醯基）-5a,5b,8,8,lla-五甲 基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb, 12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸。
按照上文關於 2,2，-(2-((lR,3aS，5aR，5bR，7aR，llas，llbR， 13aR，13bR)-9-(4-叛基苯基）-5a，5b，8,8，lla-五曱基-i_(丙 _ι_ 稀-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b- 十八氫-1H-環戊并[a]筷_3a_曱醯胺基）乙基氮二基）二乙酸 (實例88)所述之方法來製備標題化合物。分離得到呈白色 .固體狀之產物（23 mg，50%)。LCMS: m/e 749.44 (M+H)+， 2.13 min(方法 1)。NMR (500 MHz,乙鑀-Α) δ ppm 8.03 (d，《7=8.24 Hz，2 H)，7.69-7.61 (m，2 H)，7.56-7.47 (m，3 H)， 156286.doc -240· 201201792 7.30 (d, /=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, 7=4.58 Hz, 1 H), 4.79 (d, •7=1.53 Hz，1 H)，4.66 (s，1 H)，4.64-4.54 (m，2 H)，4.03 (s， 2 H), 3.90-3.79 (m, 1 H), 3.71 (ddd, J=14.42, 6.03, 5.80 Hz, 1 H), 3.59-3.40 (m, 2 H), 3.11 (td, /=10.91, 4.12 Hz, 1 H), 2.61-2.47 (m, 1 H), 2.25-2.12 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.03-1.08 (m, 19 H), 1.07 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.01 (s，3 H)，0.99 (s, 3 H)。 實例108
製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-5a，5b， 8,8，11&-五曱基-3&-(2-(3-側氧基哌嗪-1-基）乙基胺曱醯基）_ 1-(丙-1-稀-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12, 13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷_9_基）苯甲酸。
^N^f〇 OH 按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用4-(2-胺基乙基）哌嗪_2_酮作為反應物胺製備標題化合 物。分離得到呈白色固體狀之產物（18 mg，44%)。LCMS: m/e 684.54 (M+H)+，2.13 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz, ^S^~d4) δ ρριη 8 〇3 j=8 24 Hz, 2 Η), 7.30 (d, J=8.24
Hz，2 H)，5.37 (d，*/=4.88 Hz，1 H)，4.78 (d, J=1.53 Hz，1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.06 (s, 2 H), 3.87-3.76 (m, 2 H), 3.73 (d, 156286.doc •241- 201201792 7=5.19 Hz, 2 Η), 3.62 (d, 7=4.88 Hz, 2 H), 3.46 (d, /=5.19 Hz, 2 H), 3.14 (td, /=10.91, 4.12 Hz, 1 H), 2.69-2.41 (m, i H), 2.28-2.12 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.03-1.10 (m, 19 Η), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H) 0.99 (s，3 H)。 ’ 實例109 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-((3· (1，1-二氧離子基_4-硫代嗎啉基）丙基）胺甲醯基）_丨_異内歸 基-5a，5b，8,8，lla-五甲基-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a,8，ll，lia 11b，12,13,13a，13b-十八氫-1 Η-環戊并[a]蔽-9-基）-3-氟笨甲 酸0
按照上文關於鈐木偶合（使用2-氟-4-(甲氧基羰基）苯基蝴 酸作為麵酸）、C-28醯胺形成及水解（使用4_(3_胺基丙基）硫 代嗎啉1，1 -二氧化物作為反應物胺）所述之一般程序來製備 標題化合物。分離得到呈白色固體狀之產物（12 mg，
33%)。LCMS: m/e 751.39 (M+H)+，2.08 min(方法 1)。*H NMR (500 MHz, 2, m~d4) δ ppm 7.85 (dd, /=7.93, 1.22 Hz, 1 H), 7.77 (dd, 7=9.61, 1.37 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=7.63 Hz, 1 H), 5.43 (d, 7=4.88 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 156286.doc -242- 201201792 3.85 (br. s., 4 H), 3.59 (br. s., 4 H), 3.50-3.40 (m, 1 H), 3.40-3.32 (m, 1 H), 3.29 (ddd, /=12.21, 3.51, 3.20 Hz, 2 H), 3.15 (td, J=10.91, 4.12 Hz, 1 H), 2.69-2.54 (m, 1 H), 2.25-2.13 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.04-1.10 (m, 21 H), 1.08 (s, 6 H)，1.06 (s，3 H), 1.00 (s，3 H)，0.96 (s，3 H)。 實例110
製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-5a，5b， 8,8，11&-五曱基-3&-(2-(苯基胺基）乙基胺甲醯基）-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷_9_基）苯甲酸。
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用N1-苯基乙-1,2-二胺作為反應物胺來製備標題化合物。 分離得到呈白色固體狀之產物（1.1 mg，11%)。LCMS: m/e 677.5 (M+H)+，2.43 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz,乙 si-d4) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.45 (t, 7=7.93 Hz, 2 H), 7.34 (d, J=7.63 Hz, 2 H), 7.32-7.24 (m, 3 H), 5.36 (d, J=4.88 Hz，1 H)，4.78 (s，1 H)，4.64 (s，1 H)，3.75-3.65 (m， 2 H), 3.57 (t, 7=5.49 Hz, 2 H), 3.23-3.10 (m, 1 H), 2.56 (td, J=1 1.90, 3.66 Hz, 1 H), 2.24-2.13 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 156286.doc -243· 201201792 2.09-1.09 (m，19 Η), 1.07 (s，3 H)，1.05 (s，3 H)，1.00 (s，3 H)，1.00 (s，3 H)，0·98 (s，3 H)。 實例111 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-((羧基曱基）（苯基）胺基）乙基胺甲醯基）-5&，513,8,8，11&-五甲 基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b,6,7,7a，8，ll，lla，llb， 12，13，13a，13b-十八氫_1H-環戊并[a]筷-9_基）苯甲酸。
按照上文關於製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR， 13aR，13bR)-3a-(2-(笨甲基（羧基甲基）胺基）乙基胺曱醯基）_ 5&，513,8,8，11&-五甲基-1-(丙_1_烯_2_基）_2,3,3&，4,5,53,513,6, 7’7&’8，11，113’111)，12，13，133，1313-十八氫-111-環戊并[4筷-9-基）苯曱酸（實例89)所述之方法，使用N1_苯基乙_丨，2_二胺 作為胺來製備標題化合物。分離得到呈白色固體狀之產物 (0.9 mg，9%)。LCMS: m/e 735.5 (M+H)+，！ 8〇 _(方法 1)。N祖（500 MHz,乙發〇 δ ppm 8 〇3 (d，片 24
Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.26-7.19 (m, 2 H), 6.86-6.70 (m, 3 H), 5.37 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 4.22 (s, 2 H), 3.82-3.43 (m, 4 H), 3.21-3.07 (m，1 H)，2.69-2.53 (m，1 H)，2.23-2.13 (m，2 H)，1.73 (s，3 156286.doc •244· 201201792 H)，2.05-1.07 (m，19 H)，1.06 (s，3 H)，1.04 (s，3 Η)，1·02 (s，3 H)，1.01 (s，3 H)，0.99 (s，3 H)。 實例112 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-((3 (1,1-二氧離子基-4-硫代嗎啉基）丙基）胺曱醯基）_i_異丙稀 基-5a，5b，8,8，lla-五曱基-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，iia， llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）鄰苯二曱 酿。
按照上文關於鈴木偶合（使用3,4-雙（曱氧基羰基）苯基蝴 酸作為園酸）、C-28醯胺形成及水解（使用4-(3-胺基丙基）硫 代嗎琳1,1-二氧化物作為反應物胺）所述之一般程序來製備 標題化合物。分離得到白色固體狀產物（13 mg，52%)。
LCMS: m/e 777.43 (M+H)+，2.34 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz, 0M-d4) δ ppm 7.83 (d, 7=7.93 Hz, 1 H), 7.61 (d, /=1.83 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=7.78, 1.68 Hz, 1 H), 5.48-5.35 (m, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.87 (br. s., 4 H), 3.62 (br. s., 4 H), 3.52-3.43 (m, 2 H), 3.31 (d, 7=3.97 Hz, 2 H), 3.15 (td, J=10.68, 4.88 Hz, 1 H), 2.70-2.49 (m, 1 H), 2.23-2.13 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.03-1.10 (m, 21 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 156286.doc -245- 201201792 1·00 (s，3 Η)。 實例113 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-(二甲基胺基）乙基胺甲醯基）-5a，5b，8,8，lla-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）鄰苯二甲酸。
按照上文關於鈴木偶合（使用3,4-雙（甲氧基羰基）苯基_ 酸作為晒酸）、隨後C-28醯胺形成及水解（使用N1，N1_二曱 基乙-1,2 -二胺作為反應物胺）所述之一般程序來製備標題 化合物。分離得到白色固體狀產物（2.6 mg，8%)。LCMS: m/e 673.37 (M+H)+，2.39 min(方法 1)。NMR (500 MHz，
Cm-d4) δ ppm 7.84 (d, /=7.93 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 7.49-7.39 (m, 1 H), 5.42 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.78 (s，1 H)，4.65 (s，1 H)，3.75 (t，·7=5.80 Hz，2 H)，3.49-3.33 (m，2 H)，3.22-3.07 (m，1 H)，2.96 (s，6 H)，2.64-2.45 (m，1 H)，2.29-2.13 (m，2 H)，1.73 (s，3 H)，2.03-1.10 (m，19 H)， 1.08 (s，3 H)，1.06 (s，3 H)，1.05 (s，3 H)，l.〇2 (s，3 H)， 1.00 (s，3 H) 〇 實例114 156286.doc -246- 201201792 製備 4-(2-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-叛基苯基）-5a，5b，8,8，lla·五甲基-1-(丙-1-稀-2-基）-2,3,3&，4,5,5&，5匕，6,7,7&,8，11，11&，111)，12，13，13&，1313-十八氫-1H-環戊并[a]筷-3a-曱醯胺基）乙基胺基）苯甲酸。
按照上文關於C - 2 8驢胺形成及水解所述之一般程序，使 用4-(2-胺基乙基胺基）苯甲酸乙酯作為反應物胺來製備標 題化合物。分離得到呈白色固體狀之產物（3.6 mg， 45%)。LCMS: m/e 721.42 (M+H)+，2.37 min(方法 1)。 NMR (500 MHz, ^.-d4) δ ppm 8.03 (d, /=8.24 Hz, 2 H), 7.90 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 6.68 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 5.35 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (d, 7=1.53 Hz, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 3.71 (dt, 7=13.73, 6.10 Hz, 1 H), 3.57-3.46 (m, 1 H), 3.44-3.35 (m, 2 H), 3.16 (td, 7=10.91, 4.12 Hz, 1 H), 2.63-2.50 (m, 1 H), 2.24-2.13 (m, 2 H), 1.72 (s, 3 H), 2.05-1.05 (m, 19 H), 1.04 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.99 (s，3 H)，0.97 (s，3 H), 0.90 (s，3 H)。 實例115 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2- 156286.doc •247- 201201792 ((2-(3-羧基丙醯基氧基）乙基）（甲基）胺基）乙基胺甲醯基）_ 5〇13,8,8，11&_五甲基_1_(丙-1_烯-2_基）_2,3,3&，4,5,53,515,6, 7,7&，8，11，11\11]5，12，13，13&，1315_十八氫_111_環戊并[&]筷_9- 基）苯甲酸之程序。
製備 丁二酸 2-((2-(( 1R，3aS，5aR，5bR，7aR，11 aS，11 bR，13aR， 13bR)-9-(4-(第三丁氧基羰基）苯基）— 5a,5b，8,8，lla_五甲基 1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12, 13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷_3a·曱醯胺基）乙基）（甲 基）胺基）乙酯第三丁酯。中間物40。
在 20°C 下將 4-((lR，3aS，5aR，5bR,7aR，llaS，llbR,13aR，13bR)- 156286.doc •248- 201201792 3a-(2-((2-羥乙基）（曱基）胺基）乙基胺f醯基）_5a，5b，8,8，llai 曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8,ll，lla，llb， 12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]接-9-基）苯甲酸第三丁 酯（40 mg，0.056 mmol)、丁二酸第三丁 酯甲酯（21.06 mg ’ 0.112 mmol)、休尼格氏鹼（0.049 mL，0.280 mmol)及 EDC(21.45 mg ’ 0.112 mmol)於二氣曱烧（1 mL)中之混合物
攪拌12小時。LCMS指示形成所要產物。反應混合物用蒸 顧水淬滅，用DCM(3 x4 mL)萃取。合併所有萃取物，經硫 酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得包括標題化合物之 白色固體狀粗產物（40 mg，82%)。LCMS: m/e 871.43 (Μ+Η)+, 3·93 min(方法 1)。 製備4-((111，338,5&11，5511，7&11，11&8，11511，13&11，13匕1〇-3&-(2-((2-(3-羧基丙醯基氧基）乙基）（甲基）胺基）乙基胺甲醯基）-5&，513,8,8，11汪-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3&,4,5,5&,515,6, 7，乃，8，11，11&，111)，12，13，13&，1313-十八氫-111-環戊并[&]筷-9-基）苯甲酸。
向 丁二酸2-((2-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-(第三丁氧基羰基）苯基）-5a,5b，8,8,lla-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb,12，13，13a, 13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-3 a-曱醯胺基）乙基）（甲基）胺 156286.doc -249· 201201792 基）乙ϊ旨第三丁醋（40 mg，0.046 mm.ol)於二°惡烧（1 mL)中 之溶液中添加 4 N HC1(0.115 mL，0.459 mmol)。在 20°C下 攪拌反應混合物3小時。LCMS指示形成所要產物。用1 N NaOH中和反應混合物，接著過濾。藉由製備型HpLc純化 透明溶液，獲得無色油狀所要產物（7.2 mg，20%)。LCMS: m/e 759.34 (M+H)+, 2.37 min(方法 1)。4 NMR (400 MHz， ^^t-d4) δ ppm 7.99 (d, 7=8.28 Hz, 2 H), 7.26 (d, 7=8.53 Hz, 2 H), 5.33 (d, J=4.77 Hz, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 4.56-4.44 (m, 2 H), 3.90-3.65 (m, 2 H), 3.62-3.52 (m, 2 H)，3.50-3.38 (m，2 H)，3.19-3.05 (m，1 H)，3.01 (s，3 H)， 2.72 (s, 4 H), 2.58-2.42 (m, 1 H), 2.26-2.11 (m, 2 H), 1.69 (s，3 H)，1.96-1.07 (m，19 H)，1·〇4 (s，3 h)，1.02 (s，3 H)， 1.02 (s，3 H)，0_97 (s，3 H)，0.95 (s，3 H)。 實例116 製備4-((1尺，3丑8,5311，5511，7311，11&8，11匕11，13311，13511)-3&-((2-(1，1-二氧離子基-4-硫代嗎啉基）乙基）胺曱醯基）卜異丙烯 基-5丑，51)，8,8,113-五曱基-2,3,3&，4,5,53,515,6,7,7&，8，11，11&， 111)，12，13，13&，131)-十八氫-1比環戊并[&]筷_9_基）_2_氟苯曱 酸0 156286.doc
201201792 按照上文關於鈐木偶合（使用3_氟_4_(曱氧基羰基）苯基蝴 酸作為關酸）、C-28醯胺形成及水解（使用N-(2-胺基乙基） 硫代嗎啉1，1 -二氧化物作為反應物胺）所述之一般程序來製 備標題化合物。分離得到呈白色固體狀之產物（23 mg， 56%)。LCMS: m/e 737.36 (M+H)+, 2.37 min(方法 1)。'η NMR (500 MHz, ε, Si-d4) δ ppm 7.96 (t, 7=7.93 Hz, 1 H),
7.08 (dd, /=8.09, 1.37 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=11.90 Hz, 1 H), 5.42 (d, 7=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (d, /=1.53 Hz, 1 H), 4.65 (s, ΓΗ), 3.83 (br. s.5 4 H), 3.80-3.67 (m, 2 H), 3.57 (br. s.5 4 H), 3.43-3.34 (m, 2 H), 3.14 (td, 7=10.76, 4.43 Hz, 1 H), 2.62-2.46 (m, 1 H), 2.26-2.12 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.02- 1.09 (m, 19 H), 1.08 (s, 3 Η), l.〇5 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.02 (s，3 H)，1.00 (s，3 H)。 實例117 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基）乙基胺曱醯基）-5&，513,8,8，11&-五曱基-1-(丙-卜烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb,12, 13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]：f矣-9_基）-2·氟苯曱酸。
F 0， ΗΟ 按照上文關於鈐木偶合（使用3-氟-4-(甲氧基羰基）苯基_ 156286.doc •251· 201201792 酸作為麵酸）、隨後C-28醯胺形成及水解（使用2-(4,4-二說 哌啶-1 -基）乙胺作為反應物胺）所述之一般程序來製備標題 化合物。分離得到呈白色固體狀之產物（1〇 mg，24%)。 LCMS: m/e 723.39 (M+H)+，2.46 min(方法 1)。NMR (500 ΜΗζ，乙鑀-Α) δ ppm 7.96 (t，*7=7.78 Ηζ，1 Η), 7.08 (dd, /=8.09, 1.37 Hz, 1 Η), 7.02 (d, /=11.60 Hz, 1 H), 5.50-5.32 (m, 1 H), 4.77 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.90-3.69 (m，2 H)，3.55 (br. s.，4 H)，3.47-3.36 (m，2 H), 3.13 (td, 7=10.91, 4.12 Hz, 1 H), 2.59-2.48 (m, 1 H), 2.42 (br. s., 4 H), 2.25-2.13 (m, 2 H), 1.73 (s, 3 H), 2.05-1.08 (m, 19 H), 1.07 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s，3 H)。 實例118 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2- (4,4-二乳〇底咬-1-基）乙基胺曱醯基）-5&，51?，8,8，11&-五曱基- 1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla,llb，12, 13,13a, 13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸。
按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用2-(4,4-二氟哌啶-1-基）乙胺作為反應物胺來製備標題化 156286.doc •252· 201201792 合物。分離得到呈白色固體狀之產物（40 mg，78%) » LCMS: m/e 705.42 (M+H)+，2.53 min(方法 1)。NMR (500 MHz,乙鑀-A) δ ppm 8.03 (d，《7=8.24 Hz，2 H)，7.30 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 5.43-5.30 (m, 1 H), 4.77 (d, 7=1.83 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.78 (dt, /=16.17, 6.26 Hz, 2 H), 3.55 (br. s., 4 H), 3.47-3.35 (m, 2 H), 3.13 (td, 7=10.76, 4.12 Hz, 1 H), 2.61-2.48 (m, 1 H), 2.42 (br. s., 4 H), 2.26-2.12 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.00-1.09 (m, 19 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 # (s, 3 H), 1.04 (s，3 H), 1.00 (s，3 H), 0.99 (s，3 H)。 實例119 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基）乙基胺甲醯基）-5a,5b，8,8，lla-五甲基-1-(丙-1-稀-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12, 13，13&,13卜十八氫-111-環戊并|>]筷-9-基）-3-氟苯曱酸。
OH 〇 按照上文關於鈴木偶合（使用2-氟-4·(曱氧基羰基）笨基醐 酸作為目朋酸）、C-28醯胺形成（使用2-(4,4-二氟旅。定-1-基）乙 胺作為反應物胺）及水解所述之一般程序來製備標題化合 物。分離得到呈白色固體狀之產物（21 mg，51%) » LCMS: m/e 723.43 (M+H)+，2.48 min(方法 1)。4 NMR (500 MHz， 156286.doc -253- 201201792 乙遂·Ά) δ ppm 7.85 (dd，·7=7.93，1.53 Hz，1 H)，7.77 (dd， 7=9.77, 1.53 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 5.43 (dj J=4.58 Hz, 1 H)，4.78 (d，/=1.53 Hz, 1 H)，4.65 (s，1 H)， 3.91-3.68 (m, 2 H), 3.54 (br. s., 4 H), 3.48-3.35 (m, 2 H)} 3.14 (td，*7=10.91，4.12 Hz, 1 H)，2.53 (td，《7=12.21，3.05 Hz，1 H)，2.48-2.35 (m，4 H)，2.24-2.12 (m，2 H)，1.74 (s，3 H), 2.01-1.10 (m, 19 H), 1.08 (s, 6 H), 1.04 (s, 3 H), l.〇〇 (s，3 H)，0.96 (s，3 H)。
實例120 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-((2_ (1，1-二氧離子基-4-硫代嗎啉基）乙基）胺甲醯基）-1 _異丙歸 基-5a，5b，8,8，lla-五曱基-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8,ll，lia llb，12，13，13a，13b-十八氩-1H·環戊并[a]筷-9-基）-3-氟笨 τ 酸。
按照上文關於鈴木偶合（使用2-氟-4-(甲氧基羰基）苯基g朋 酸作為_酸）、C-28醯胺形成（使用N-(2-胺基乙基）硫代嗎 琳1，1-二氧化物作為反應物胺）及水解所述之一般程序來製 備標題化合物。分離得到呈白色固體狀之產物（22 mg， 47%)。LCMS: m/e 737.34 (Μ+Η)+，2·37 min(方法 υ。ιΗ •254- 156286.doc
201201792 NMR (500 MHz，2. m~d4) δ ppm 7.85 (dd, /=7.78, 1.37 Hz, 1 H)，7.80-7.73 (m，1 H)，7.28 (t，*7=7.48 Hz，1 H), 5.43 (d， •7=4.58 Hz，1 H)，4.78 (s，1 H)，4.65 (s，1 H)，3.83 (br. s·，4 H)，3.80-3.66 (m，2 H)，3.56 (br. s.，4 H)，3.47-3.33 (m，2 H), 3.14 (td, 7=10.83, 4.27 Hz, 1 H), 2.63-2.48 (m, l H), 2.30-2.13 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.03-1.11 (m, 19 H), i.〇8 (s, 6 H)，1.04 (s，3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.96 (s，3 H)。 實例121
製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-((2_ (1，1-二氧離子基-4-硫代嗎啉基）乙基）胺曱醯基）-1-異丙稀 基-5a，5b，8,8，lla-五曱基-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，ila， 1115，12，13，133，1313-十八氫-111-環戊并[&]筷-9-基）-2,6-二氟 苯甲酸。
OH F 〇 按照上文關於鈴木偶合（使用3，5-二氟-4-(甲氧基幾基）苯 基蝴酸作為目朋酸）、C-28醯胺形成（使用N-(2-胺基乙基）硫代 嗎啉1，1 -二氧化物作為反應物胺）及水解所述之一般程序來 製備標題化合物。分離得到呈白色固體狀之產物（22 mg， 53%)。LCMS: m/e 755.40 (M+H)+，2.32 min(方法 1)。 NMR (500 MHz, ύ ^t-d4) δ ppm 6.87 (d, J=9.16 Hz 2 H) 156286.doc -255 . 201201792 5.57-5.35 (m, 1 Η), 4.77 (s, 1 Η), 4.65 (s, 1 Η), 3.84 (br. s., 4 H), 3.80-3.65 (m, 2 H), 3.57 (br. s., 4 H), 3.46-3.33 (m, 2 H), 3.22-3.04 (m, 1 H), 2.54 (td, 7=12.36, 3.36 Hz, 1 H), 2.25-2.11 (m, 2 H), 1.73 (s, 3 H), 2.00-1.10 (m, 19 H), 1.07 (s, 3 H), 1.04 (s5 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H)。 實例122 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR,7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-(二曱基胺基）乙基胺曱醯基）-5&，51)，8,8，11&-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]疾-9-基）-2，6-二敦苯甲酸。
按照上文關於鈴木偶合（使用3,5-二氟-4-(曱氧基羰基）苯 基晒酸作為麵酸）、C-28醯胺形成（使用Ν1，Ν1-二曱基乙-1，2-二胺作為反應物胺）及水解所述之一般程序來製備標題 化合物。分離得到呈白色固體狀之產物（6 mg，17%)。 LCMS: m/e 665.42 (M+H)+，2.39 min(方法 1)。NMR (500 MHz, ^ ^t-d4) δ ppm 6.87 (d, 7=9.46 Hz, 2 H), 5.45 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (d, 7=1.83 Hz, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 3.82-3.69 (m, 2 H), 3.50-3.34 (m, 2 H), 3.22-3.08 (m, 1 H), 156286.doc -256· 201201792 2.96 (s, 6 Η), 2.54 (td, J=12.21, 3.36 Hz, 1 H), 2.26-2.15 (m, 2 H), 1.73 (s, 3 H), 2.02-1.09 (m, 19 H), 1.07 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 Η), 1·03 (s，3 H)，1.03 (s，3 H)，1.00 (s，3 H) 〇 實例123 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-((3· (1，1-二氧離子基-4-硫代嗎啉基）丙基）胺甲醯基）-1-異丙歸 基-5a，5b，8,8，lla-五曱基-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lia， 111^，12，13，13&，1313-十八氫-111-環戊并[&]筷-9-基）-2,6-二氟 苯甲酸。
按照上文關於鈐木偶合（使用3，5-二氟_4-(曱氧基羰基）苯 基蝴酸作為g朋酸）、C-28醯胺形成（使用4-(3·胺基丙基）硫代 嗎琳1，1-二氧化物作為反應物胺）及水解所述之一般程序來 製備標題化合物。分離得到白色固體狀產物（13 mg , 31〇/〇)。LCMS: m/e 769.46 (M+H)+, 2.34 min(方法 1)。 NMR (500 MHz，乙鐘〇 δ ppm 6.87 (d, «7=9.46 Hz, 2 H)， 5.45 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H)，3.85 (br. s.，4 H)，3.57 (br. s.’ 4 H)，3.50-3.33 (m, 2 H), 3.29 (dd, J=9.00, 4.12 Hz, 2 H), 3.15 (td, 7=10.99, 4.27 Hz, 1 H), 2.60 (td, J=12.28, 3.20 Hz, 1 H), 2.29-2.12 (m, 2 156286.doc • 257· 201201792 Η), 1.74 (s, 3 Η), 2.04-1.09 (m, 21 Η), 1.07 (s, 3 Η), 1.05 (s, 3 Η)，1·04 (s，3 Η), 1·〇3 (s, 3 Η), 1.00 (s，3 Η)。 實例124 製備4-((lS，3aS，5aR，5bR，7aS，9S，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-缓基乙基胺曱酿基）-1-異丙基_5a，5b，8，8,11 a·五甲基二十 氮-1H-環戍并[a]邊·9·基）苯甲酸。
製備 4-((lR,3aS，5aR,5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-5a，5b， 8’8,11 a_五曱基_3a_(3-側氧基-3-(2-(三曱基矽烷基）乙氧基） 丙基胺甲醯基）-1-(丙 _1·烯 _2-基）_2,3 3a，4,5,5a，5b，6,7,7a， 8，11，113’1115，12，13，13&，1313-十八氫-1；«-環戊并卜]筷_9-基） 苯甲酸2-(三甲基矽烷基）乙酯。中間物41。 156286.doc -258· 201201792 J,
使 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-羧基乙基胺曱醯基）-5&，51>，8,8，11&-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3&,4,5,53,513,6,7,7&，8，11，11&，1113,12,13,133，1313-十八氫_ 1H-環戊并[a]疾-9-基）苯甲酸（35 mg，0.056 mm(^WN，N，- 二異丙基甲脒（Z)-2-(三曱基石夕院基）乙g旨（27.2 mg，0.111 mmol)之混合物在THF(1 mL)中回流4小時。接著將混合物 於室溫下置放16小時。TLC顯示不存在起始物質且存在新 的極性較弱之產物，在10%AcOEt/Hex中Rf=〇.4。真空移 除溶劑。將殘餘物溶解於二氣曱烷中，且在石夕膠中（〇至 10% AcOEt/Hex)加以純化，得到白色固體狀4_((1R，3aS， 5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-5a，5b，8,8，lla-五甲基_ 3a-(3-側氧基-3-(2-(三曱基矽烷基）乙氧基）丙基胺甲醯基）_ 1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，lib，12, l3，13a，l3b-十八虱-1H-環戊并[a]疾_9_基）苯甲酸2_(三曱基
石夕烧基）乙酯（43 mg ’ 0.049 mmol，89%產率）。NMR (400 MHz, S. Μ, ψ^-d) δ ppm 7.93 (d, J=8.28 Hz 2 H) 7.20 (d，J-8.03 Hz，2 H)，6.24 (t，《7=6.02 Hz，1 H), 5.30 (d J=4.77 Hz, 1 H), 4.76 (d, /=1.51 Hz, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 156286.doc •259- 201201792 4.49-4.37 (m, 2 Η), 4.28-4.17 (m, 2 Η), 3.65-3.52 (m, 1 Η), 3.52-3.39 (m, 1 Η), 3.15 (td, /=10.85, 3.64 Hz, 1 H), 2.63- 2.43 (m, 3 H), 2.11 (dd, 7=17.19, 6.40 Hz, 1 H), 2.02-1.90 (m, 2 H), 1.80-1.04 (m, 22 H), 1.7〇 (s, 3 H), l.〇l (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.93 (s, 6 H), 〇.l〇 (s, 9 H), 0_06 (s，9 H)。 製備 4-((lS，3aS，5aR，5bR，7aS,9S，llaS，llbR，13aR，13bR)-l-異丙基-5a，5b，8,8,11a-五曱基-3a-(3-側氧基-3-(2-(三甲基矽 烷基）乙氧基）丙基胺曱醯基）二十氫-1H-環戊并[a]筷-9-基） 苯曱酸2-(三甲基矽烷基）乙酯。中間物42。
將 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-5a，5b， 8,8，lla-五甲基-3a-(3_侧氧基三曱基矽烷基）乙氧 基）丙基胺甲醯基）-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b， 6,7，乃，8’11，11&，1113，12，13，1311313_十八氫_1]^環戊并^]筷_ 9-基）笨甲酸2_(三曱基矽烷基）乙酯（15 mg，〇〇18溶 解於乙酸乙酯及甲醇之混合物（2 mi，1:1)中，且用把 (1〇〇/〇，於碳中，i mg，9 4〇 μιη〇1)及含氫氣之氣球處理。 在室溫下授拌混合物3小時。真空移除溶劑，且將殘餘物 156286.doc 201201792 溶解於二氯甲烷中並經由精細矽藻土襯墊過濾。真空移除 溶劑，且在矽膠中純化粗產物，得到透明油狀4 s，3aS， 5aR，5bR，7aS，llaS，llbR，13aR，13bR)-l-異丙基-5a 5b 8 8, lla_五甲基-3a-(3-側氧基-3-(2-(三曱基矽烷基）乙氧基）丙 基胺曱醯基）二十氫-1H-環戊并[a]筷_9_基）苯曱酸2_(三甲基 矽烷基）乙酯（12 mg，80%)。4 NMR (4〇〇 MHz，三農严 U) δ ppm 7.92 (d，>8.28 Hz，2 H)，7.23 (d，/=8.53 Hz，2 H)，6.22 (t，《7-6.15 Hz，1 H)，4.50-4.36 (m，2 H)，4.24-4.16 (m, 2 H), 3.51 (td, 7=11.48, 6.40 Hz, 2 H), 2.59-2.49 (m, 2 H), 2.40 (dd, /=12.92, 2.89 Hz, 2 H), 2.35-2.24 (m, 1 H), 2.18-2.04 (m, 1 H), 2.03-1.95 (m, 1 H), 1.89-0.91 (m, 26 H), 0.99 (s, 3 H), 0.96 (s, 6 H), 0.88 (d, 7=7.03 Hz, 3 H), 0.77 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 0.76 (s, 3 H), 0.70 (s, 3 H), 0.09 (s，9 H), 0.06 (s, 9 H)。 製備 4-((lS，3aS，5aR，5bR，7aS，9S，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(2-缓基乙基胺甲醯基）-1-異丙基-5 a，5b，8,8,11 a-五曱基二十 氮-1 Η-環戍并[a] I美_9_基）苯曱酸。
將 4-((lS，3aS，5aR，5bR，7aS，llaS，llbR，13aR，13bR)-l-異丙 基-5a，5b，8,8，lla-五曱基-3a-(3-側氧基-3-(2-(三曱基矽烷 156286.doc •261· 201201792 基）乙氧基）丙基胺曱醯基）二十氫-1H-環戊并[a]疾-9-基）苯 甲酸2-(三甲基矽烷基）乙酯（14 mg，0.017 mmol)溶解於 THF(體積：0.5 mL)中並用 TBAF(0.5 mL，0.500 mmol)處 理。在室溫下攪拌混合物1小時。真空移除溶劑，且將殘 餘物溶解於DMF中並使用逆相製備型HPLC加以純化，得 到白色固體狀 4-((lS，3aS，5aR，5bR，7aS，llaS，llbR，13aR， 13bR)-3a-(2-羧基乙基胺曱醯基）_ι_異丙基_5a，5b，88，lla_ 五曱基一十虱-1 H-環戊并[a]疾-9-基）苯曱酸（6 mg，8.99 μmo卜53.6%產率）。1HNMR(400 MHz，Z)M1SΌ-d6)δppm 7.82 (d, 7=8.28 Hz, 2 Η), 7.56 (t, 7=5.52 Hz, 1 Η), 7.29 (d, •/=8.28 Hz，2 H)，3.37-3.11 (m，2 H)，2.65-2.56 (m，1 H)， 2.47-2.39 (m, 1 H), 2.39-2.31 (m, 2 H), 2.28-2.18 (m, 1 H), 2-18-2.08 (m, 2 H), 1.84-0.97 (m, 22 H), 0.94 (s, 6 H), 0.91 (s’ 3 H)，0.83 (d，*7=6.78 Hz，3 H)，0.74 (d，J=6.78 Hz，3 H)， 0.72 (s，3 H)，0.67 (s，3 H)。 實例125 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR,13aR，13bR)-3a-(2-胺基乙基胺曱醯基）-5压，513,8,8,11&-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）- 2,3,3&，4,5,5&，51)，6,7,73,8，11，11汪，111)，12，13，13&，131)-十八氫-iH-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸。
hooc 156286.doc •262- 201201792 按照上文關於C-28醯胺形成及水解所述之一般程序，使 用乙-1，2-二胺作為反應物胺來製備標題化合物。分離得到 呈白色固體狀之產物（40 mg，63%)。LCMS: m/e 601.41 (M+H)+，2.18 min(方法 1)。NMR (500 MHz，乙酸-d4、b ppm 8.03 (d, /=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.47-5.29 (m, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.80-3.54 (m, 2 H), 3.27 (td, /=5.87, 2.29 Hz, 2 H), 3.21-3.10 (m, 1 H), 2.70-2.51 (m, 1 H), 2.27-2.15 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.12-1.09 (m，19 H)，1.08 (s，3 H)，1.07 (s，3 H)，1.05 (s，3 H)，1.01 (s，3 H)，0.99 (s，3 H) 〇 實例126 製備 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(呋 喃-3-基曱基胺曱醯基）-5&，513,8,8，11&-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）_2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla,llb，12,13,13a，13b-十 八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸。
按照上文關於C-28醯胺形成及水解之一般程序所述之方 法’使用呋喃-3-基甲胺作為反應物胺來製備標題化合物。 分離得到呈棕褐色固體狀之產物（38 mg，67%)。LCMS: m/e 636.5 (M-Η)·，2.52 min(方法4)。4 NMR (500 MHz， 156286.doc -263 · 201201792 fM-d) δ ppm 7.98 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.37-7.39 (m, 2 H), 7.22 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 5.76 (t, J=5.65 Hz, 1 H), 5.29 (d, 7=4.58 Hz, 1 H), 4.75 (d, 7=1.83 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.35 (dd, 7=14.95, 5.80 Hz, 1 H), 4.20 (dd, /=14.80, 5.34 Hz, 1 H), 3.17 (td, 7=11.06, 4.43
Hz, 1 H), 2.49-2.56 (m, 1 H), 1.69 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.95-2.14 (m, 21 H), 0.93 (s, 3 H)，0.92 (s，3 H)。 實例127 φ 製備 l-(3-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-羧基苯基）-5a，5b，8,8，lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a,4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-3a-甲醯胺基）丙醢基）吡咯啶-2-甲酸》
向 3-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR,llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-(曱氧基羰基）苯基）-5a，5b，8,8，lla-五甲基-l-(丙-l-烯-2-基）-2,3,33,4,5,53,51)，6,7,7&，8，11，11&，111)，12，13，13&，1313-十八氫-1H-環戊并[a]筷-3a-曱醯胺基）丙酸（中間物8)(0.06 g，0.093 mmol)於 DCE(2 mL)中之溶液中添加 DIEA(0.049 mL， 0.280 mmol)、四氟硼酸Ο-苯并三唑-1-基-Ν，Ν，Ν·，Ν，-四甲 -264- 156286.doc
S 201201792 基錁（0.045 g ’ 0.140 mmol)及吡咯啶_2-甲酸曱酯（0.014 g ’ 0.112 mmol)。在室溫下攪拌混合物15.5小時，接著用7 mL水稀釋並用二氯曱烷（3x7 mL)萃取。用Na2s〇4乾燥所 合併之有機層。藉由過濾移除乾燥劑且在減壓下濃縮濾 液。藉由Biotage急驟層析法使用〇至75% EtOAc/己烷梯度 純化殘餘物。合併含有預期產物之溶離份並在減壓下濃 縮，獲得白色發泡體狀 l-(3-((lR，3aS，5aR,5bR，7aR，llaS， llbR，13aR，13bR)-9-(4-(甲氧基羰基）苯基）_5a，5b，8,8，llai 甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a,5b，6,7,7a，8，ll，lla， llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-3a-甲醯胺基）丙 醯基）°比咯啶-2-曱酸甲酯（63 mg，0.083 mmol，90%產 率）。LCMS: m/e 753.5 (M-H)·，3.09 min(方法 4)。 向 l-(3-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-9- (4-(曱氧基羰基）苯基）-5a，5b，8,8,lla-五曱基-l-(丙-l-烯-2-基）-
2’3,3&，4,5,5&,513,6,7,7汪，8，11，11&，1113，12，13，13&，131)-十八氫_ 1H-環戊并[a]筷-3a-曱酿胺基）丙醯基）吡咯啶_2_曱酸曱酿 (63 mg，0.083 mmol)於二噁烷（2 mL)中之溶液中添加 NaOH(l Ν)(0·417 mL ’ 0.417 mmol)。將混合物力σ 熱至 85°C 後維持15小時’接著冷卻至室溫並用5 mL 1 n HC1稀釋， 且用二氯甲烷（4x5 mL)萃取。用NazSCU乾燥所合併之有機 層’藉由過濾移除乾燥劑，並在減壓下濃縮濾液。藉由 Biotage急驟層析法，使用〇至1〇% MeOH/DCM梯度（含 0.1°/。HOAc)純化殘餘物，接著藉由製備型hplc加以純 化。合併含有預期產物之溶離份並在減壓下濃縮，獲得白 156286.doc •265· 201201792 色固體狀 l-(3-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-羧基苯基）-5a，5b，8,8，lla-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,33,4,5,5&，513,6,7,7&，8，11，11&，111)，12，13，13&，1313-十八氫-1H-環戊并[a]筷-3a-甲醯胺基）丙醯基）吡咯啶-2-甲酸（27.3 mg，0.038 mmo卜 45.0%產率）。LCMS: m/e 726.4 (M-H)·， 2.36 min(方法 4)。NMR (500 MHz，乙酸）δ ppm 8.03 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, 7=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, /=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 4.57 (dd, /=8.70, 3.51 Hz, 1 H), 3.52-3.75 (m, 4 H), 3.09-3.20 (m, J=18.43，11.08，11.08，4.27 Hz, 1 H)，2.68-2.82 (m，2 H)， 2.58 (td, /=12.36, 3.05 Hz, 1 H), 1.73 (s, 3 H), 1.07 (s, 6 H), 1.05 (s, 3 H), 1.03-2.53 (m, 25 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s，3 H)。 實例128 製備 l-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-敌基苯基）-5a，5b，8,8，lla-五甲基_i_(丙_i_烯-2-基）-2,3,33,4,5,5&，51?，6,7,7&，8,11，11&，111)，12，13，13&，1313-十八氫-1 Η-環戊并[a]筷-3a-羰基）吡咯啶-2-甲酸。
A
按照上文關於C-28醯胺形成及水解之一般程序所述之方 156286.doc -266- 201201792 法’使用》比咯啶-2-甲酸曱酯作為反應物胺來製備標題化合 物。分離得到呈白色固體狀之產物（19 mg，23%)。LCMS: m/e 654.4 (M-Η)·，2.47 min(方法4)。 製備 4_((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR,13aR，13bR)-3a-(^ 戊基胺曱醯基）-58,51?，8,8,11&-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3&，4,5,5&，515,6,7,73,8，11，11&，111>，12，13，13&，131)-十八氩-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯曱酸曱酯。中間物43
向（lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-(甲 氧基羰基）笨基）-5&，51»,8,8，11&-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3&，4,5,5&，51)，6,7,73,8，11,11&，1113，12，13，133，131)-十八氫-1H-環戊并[a]筷-3a-甲酸（358.0 mg，0.625 mmol)於 THF(10 mL)中之溶液中添加二異丙胺（0.327 mL，1.875 mmol)、異戊胺（0.110 mL，0.937 mmol)及 HATU(356 mg， 0.937 mmol)。在25°C下攪拌反應混合物。16小時後，反應 混合物用 EtOAc(50 mL)稀釋，用 1 N HC1(5 mL)、5% NaHC03、鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾並濃縮成發泡 體狀產物。使殘餘物吸附於4 g矽膠上，裝載至矽膠管柱 (40 g濾筒）上，且依序用0% B至50% B(240 mL)及50% B(溶劑：A=己烷，B=5:l hex:EtOAc)溶離，得到白色固體 156286.doc •267· 201201792 狀標題化合物（229 mg ’ 0.342 mmol，54.8%產率）。LCMS: m/e 642.6 (M-H)+，3.24 min(方法 5) ; ^ NMR (500 MHz， fM-d) δ ppm 7.9 (2 H, m, 7=8.2 Hz), 7.2 (2 H, m, 7=8.5 Hz), 5.6 (1 H, t, 7=5.6 Hz), 5.3 (1 H, dd, 7=6.3, 2.0 Hz), 4.8 (1 H, d, J=2A Hz), 4.6-4.6 (1 H, m), 3.9 (3 H, s), 3.3-3.4 (1 H, m), 3.2-3.3 (2 H, m), 2.5-2.6 (1 H, m), 2.1 (1 H, dd, 7=17.1, 6.4 Hz), 2.0-2.1 (1 H, m), 1.9-2.0 (1 H, m), I. 8 (2 H} dd, 7=11.7, 7.5 Hz), 1.7 (3 H, s), 1.6-1.7 (2 H, m), 1.6 (1 H, s), 1.6 (1 H, dd, 7=13.3, 2.6 Hz), 1.4-1.5 (11 H, m), 1.2-1.3 (2 H, m), 1.1 (1 H, dd, /=12.5, 4.6 Hz), 1.0 (6 H, s), 1.0 (3 H, s), 1.0 (3 H, s), 0.9 (3 H, s), 0.9 (6 H, d, •7=2.4 Hz) ; 13C NMR (三氯甲烷-d) δ ppm 14.4，15.6，16.2, 19.3， 19.5， 20.7， 21.1， 22.2， 22.3， 25.5， 25.7， 29.2， 30.6, 33.4，33.6，36.0，37.2，37.7，38.2，38.5，40.3，41.5，42.2, 46.5, 49.3, 49.9, 51.7, 52.6, 55.4, 65.6, 109.0, 123.9, 127.6, 128.2, 129.8, 145.9, 148.5, 150.8, 167.0, 175.6。 實例129 製備 4-((111，3&3,5311，5511，7玨11，11&8，11611，13&11，13511)-3&-(異 戊基胺甲酿基）_5a，5b，8,8，lla_五曱基-1-(丙- -基）_ 2,3,33,4,5,5&，51?，6,7,73,8，11，11&，1113，12，13，13&，1313-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯甲酸。 156286.doc -268 · 201201792 Λ
向 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aIl，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-(異 戊基胺甲醯基）_5&，51?，8,8,11&-五曱基-1-(丙-1-烯-2-基）- 2,3,3冱，4,5,5&，513,6,7,7&，8，11，11汪，111)，12，13，13&，131>-十八氫- 1Η-環戊并[a]疾-9-基）苯曱酸甲醋（0.204 g，0.318 mmol)於 THF(5 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰（0.040 g， 0.953 mmol)於H20(1.000 mL)中之溶液。所得白色漿液在 室溫下攪拌隔夜。15小時後，TLC顯示剩餘起始物質顯 著，因而將反應物加熱至75°C後維持3小時。用1 N HC1(1 mL)處理反應物並濃縮至乾燥。使物質吸附於矽膠上，裝 載於矽膠管柱（12 g濾筒）上且用0% B至100% B溶離（180 mL) ’ 並保持 1〇〇% B(600 mL)(溶劑：A=100% DCM， B=90:10 DCM:MeOH)。獲得白色固體狀 4-((lR，3aS，5aR， 5匕尺，7&尺，11以，11511，13化，13511)-3&-(異戊基胺曱醯基）_ 5a，5b，8,8，lla-五曱基-1-(丙-1-缚-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6, 7,7&，8，11，11&，111>，12，13，13&，1313-十八氫-111-環戊并|>]疾-9-基）苯曱酸（182 mg，0.281 mmol，88〇/〇產率）》LCMS: m/e 628.6 (M-H)+，2.45 min(方法 5) ; NMR (500 MHz，三歲 Ψ δ ppm 8.0 (2 Η, d, J=8.2 Hz), 7.3 (2 H, d, 7=8.5
Hz), 5.6 (1 H, t, J=5.6 Hz), 5.3 (1 H, dd, J=6A, 1.8 Hz), 156286.doc -269· 201201792 4.8 (1 H, d, /=2.1 Hz), 4.6-4.6 (1 H, m), 3.3-3.4 (1 H, m), 3.2-3.3 (2 H, m), 2.5-2.6 (1 H, m), 2.1 (1 H, dd, J=17.4, 6.4 Hz), 1.9-2.1 (2 H, m), 1.7-1.8 (2 H, m), 1.7 (3 H, s), 1.6-1.7 (3 H, m), 1.3-1.6 (11 H, m)5 1.2-1.3 (2 H, m), 1.0 (6 H, s), 1.0 (3 H, s), 1.0 (6 H, s), 0.9-1.0 (6 H, m) ； 13C NMR (三氣甲烷-d) δ ppm 14.4，15.6, 16.2, 19.3, 19.5, 20.8, 21.1， 22.2，22.3，25.5，25.7，29.2，30.7, 33.4, 33.6，36.0，37.2, 37.7, 38.2, 38.5, 40.4, 41.5, 42.2, 46.5, 49.3, 49.9, 52.6, 55.4, 77.3, 109.0, 124.0, 126.7, 128.9, 129.9, 145.9, 149.4, 150.8, 171.1，175.7。 實例130 製備（4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-((2-(1,1-二氧離子基硫代N-嗎啉基）乙基）胺甲醯基）-5a，5b，8, 8，11 a-五曱基·1-(丙-1-稀-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8, ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯 基）_酸三氟乙酸鹽。
156286.doc -270- 201201792 步驟 1 :向（lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaR，llbR，13aR，13bR)-5伍，515,8,8，11&-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-9-(((三氟曱基）磺醯 基）氧基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫·lH-環戊并[a]筷-3a-甲酸苯甲酯（3.0g，4.43mmol) 於THF(100 mL)中之溶液中添加1,4-苯二醐酸（1.469 g， 8.86 mmol)及肆（三苯膦）鈀（〇)(〇.259 g，0.222 mmol)。用 N2淨化所得黃色混合物。接著，添加碳酸鈉（2.82 g，26.6 mmol)於H20(25.00 mL)中之溶液並在90°C下將反應混合物 加熱至回流。6小時後，使反應混合物冷卻至室溫，用 EtOAc(50 mL)稀釋且用 H2O(50 mL)洗滌。用 EtOAc(2x50 mL)萃取水層。合併之有機層經由矽藻土襯墊過濾，用鹽 水洗務，經MgS〇4乾燥，過滤並滚縮，得到淡掠色固體。 使粗物質吸附於矽膠（20 g)上，裝載至矽膠管柱上，且用 3:1己烷；EtOAc溶離，獲得白色固體狀（4-((lR,3aS，5aR， 5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-3a-((苯曱基氧基）羰基）-5a，5b，8,8，lla-五曱基-1-(丙-1-烯 _2·基）-2,3,3a，4,5,5a，5b， 6,7,7&，8，11，11&，111?，12，13，133，1313-十八氫-111-環戊并[&]筷-9-基）苯基）晒酸（983 mg，34.2%)。4 NMR (500MHz，三 ^ fM-d) δ 8.18-8.14 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 4H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 5.37-5.34 (m, 1H), 5.17 (t, 7=1.0 Hz, 2H), 4.77 (d, /=1.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.08 (td, J=10.8, 4.7 Hz, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.15 (dd, J=17.1, 6.1 Hz, 1H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.69 (d, 7=3.7 Hz, 1H), 1.67-1.64 (m, 1H), 1.56- 156286.doc •271· 201201792 1.37 (m, 10H), 1.37-1.23 (m, 3H), 1.19 (d, /=13.1 Hz, 1H), 1.07 (dd, J=13A, 4.3 Hz, 1H), 1.02 (s, 6H), 0.99 (br. s., 3H)，0.99 (br. s·，3H)，0.96-0.93 (m，1H)，0.87 (s，3H)。13C NMR (126MHz, M fM-d) δ 175.8, 150.6, 148.41-148.39 (m, 1C), 148.3, 146.8, 136.5, 134.6, 129.7, 128.5, 128.2, 128.1, 123.7, 109.6, 65.7, 56.6, 52.9, 49.6, 49.4, 46.9, 42.4, 41.8, 40.5, 38.4, 37.5, 37.0, 36.3, 33.6, 32.1, 30.6, 29.6, 29.5, 25.7, 21.3, 21.1， 19.8, 19.4, 16.5, 15.6, 14.7 。 步驟 2 :用 N2(氣體）淨化（4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR,llaS， 11匕11，13311，13511)-3&-((苯曱基氧基）羰基）-5&，513,8,8，11&-五 甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb， 12,13,13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]筷-9-基）苯基）麵酸 (0.200 g，0.3 08 mmol)於DCM(3 mL)中之-78°C 溶液。逐滴 添加三溴化硼（於DCM中之1 Μ溶液）（1.079 mL，1.079 mmol)。所得黃色反應混合物在_78°C下撥拌1小時。移除 冷卻浴且添加H20(5 mL)以淬滅反應。過濾所得白色漿 液’且用H20洗滌。將粗物質溶解於THF及DCM中，裝載 至矽膠管柱上’且用1:1己烷；EtOAc溶離，獲得93 mg粗 物質，藉由逆相HPLC進一步純化，獲得白色固體狀 (lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-二羥硼 基苯基）-5a，5b，8,8，lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a， 4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13,13a，13b-十八氫-1H-環 戊并[a]筷-3a-甲酸（45.2 mg，24.15%) » NMR (500MHz， DMSO-d6) δ 12.09 (br. s., 1H), 7.97 (br. s., 2H), 7.68 (d, 156286.doc •272· 201201792 J=7.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.18 (d, /=4.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.12 (d, 7=6.4 Hz, 1H), 2.05 (dd, J=17.2, 6.3 Hz, 1H), 1.80 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.56 (t, /=11.3 Hz, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.45-1.36 (m, 8H), 1.33-1.28 (m, 1H), 1.23 (br. s., 1H), 1.21-1.12 (m, 3H), 1.02-0.98 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.93 (s, 6H), 0.87 (s, 3H), 0.86 (s，3H)。 步驟 3 :向（lR，3aS，5aR，5bR，7aR，llaS，llbR，13aR，13bR)-9-(4-二經领基苯基）-5a，5b，8,8，lla-五曱基-1-(丙-1-浠-2-基）-2,3,3a，4,5,5a，5b，6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十 八氫-1H-J哀戊并[a]疾-3 a-曱酸（104 mg，0.186 mmol)於 丁1^(3 1111〇中之溶液中添加况#-二異丙基乙胺（〇.162 111[， 0.931 mmol)、4-(2-胺基乙基）硫代嗎啉1，1_二氧化物（46.5 mg，0_261 mmol)及六氟磷酸（V)2-(3H-[1，2,3]三唑并[4,5-b]0 比0定-3-基）-1，1，3,3-四曱基異錄（106 mg，0.279 mmol)。 在室溫下擾拌所得奶油色混合物。兩週後，濃縮反應物並 藉由逆相HPLC加以純化’獲得（4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR， 11&8，115尺，13&尺,135尺)-3心（(2-(1，1-二氧離子基硫代>^嗎啉 基）乙基）胺甲醯基）·5a，5b，8,8，lla-五曱基-l-(丙-l-烯_2_基）_ 2,3,3a,4,5,5a，5b,6,7,7a，8，ll，lla，llb，12，13，13a，13b-十八氫-1H-環戊并[a]疾·9·基）苯基）酬酸三氟乙酸鹽（33 mg， 19.150/〇)。4 NMR (500MHz，DMSO-A) δ 7.74 (br. s” 1H)， 7.68 (d, 7=7.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.18 (d, 156286.doc • 273- 201201792 7=4.9 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.55 (br. s., 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.39-3.23 (m, 9H), 3.02 (td, J=10.5, 4.4 Hz, 1H), 2.88 (br. s., 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.13-2.01 (m> 2H), 1.76 (dt, J— 6.8, 3.2 Hz, 3H), 1.67 (br. s.3 1H), 1.64 (s, 3H), 1 52-1.43 (m, 3H), 1.42-1.33 (m, 6H), 1.33-1.15 (m, 5H), 1.09 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.04 (s, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (s，3H)，0.87 (br. s·，3H), 0.86 (br· s.，3H)。 製備式III化合物。 如先前所述’可如關於式I及式II化合物所述，使用熊果 酸、齊徵果酸及白癍酸替代樺木酸作為起始物質來製備式 III化合物，以獲得相應E環經修飾之最終產物。以不流程 為用於製備上述式III化合物之流程7之更特定型式。
製備中間物A1及B1 » (lS，2R，4aS，6aS，6bR，8aR，10S，12aR，12bR，14bS)-10_ 經基 _ l，2,6a，6b，9,9，12a-七曱基-l，2,3,4,4a，5,6,6a，6b，7,8,8a，9，10, 156286.doc -274· 201201792 氫起_4a_甲酸笨甲酯。中間物 ll，12，12a，12b，13，14b-: + A1。
使用熊果酸作為起始物質 貝饮‘，、、關於製備中間物1所述 之程序來製備標題化合物（ 一 、《巴 u 姐外。4 NMR C400
MHz,二歲严處 § ppm 〇 79 3 λ。 (S，3 Η)，0.86 (d，J=6.53 Hz, 3 H), 0.90 (s, 3 H), 0.93-0 96 fm 3 m η π (3 H)，0.99 (s，3 H)，1.08 (s, 3 H), 1.23-1.42 (m, 7 H)j 1.42-1.53 (m, 4 H)? , 59„1>92 (m, 10 H), 1.96-2.08 2.23-2.3! (m,lH)53.22 (dt> •7=11.04, 5.52 Hz，1 H)，4.96-5.14 (m， Hz，1 H)，7.35 (s，5 H)。 2 H), 5.25 (t, /=3.64 (4aS，6aS，6bR，8aR’l〇S，12aR，12bR，14bS)-lO，*_2 2 6a6b， 9,9，12a-七甲基-l，2,3,4,4a，5,6,6a，6b，7,8,8a，9，10，ll，l2,12a， 121>，13，141)-二十氫笾-43-曱酸苯甲酯。中間物^1。
按照上文關於中間物1所述之程序，使用齊墩果酸作為 起始物質來獲得標題化合物（白色固體，94%) ^ NMR (400 MHz, ^ M f M-d) δ ppm 0.62 (s, 3 H), 0.70-0.74 (m 156286.doc -275- 201201792 1 H)，0.78 (s，3 H)，0.89 (s，3 H)，0.91 (s，3 H)，0.93 (s，3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.02-1.08 (m, 1 H), 1.13 (s, 3 H), 1.16- 1.30 (m, 4 H), 1.30-1.37 (m, 2 H), 1.37-1.48 (m, 2 H), 1.5i_ 1.53 (m, 1 H), 1.60-1.63 (m, 2 H), 1.64-1.66 (m, 1 H), 1.67- 1.71 (m, 1 H), 1.71-1.77 (m, 1 H), 1.86 (dd, J=8.78, 3.51 Hz, 2 H), 1.92-2.05 (m, 1 H), 2.86-2.97 (m, 1 H), 3.16-3.28 (m, 1 H), 5.01-5.16 (m, 2 H), 5.30 (t, 7=3.51 Hz, 1 H), 7.35 (s, 5 H) 〇 製備中間物A2及B2。斯文氧化（Swern oxidation)。 (lS，2R，4aS，6aS，6bR，8aR，12aR，12bR，14bS)-l，2,6a，6b，9,9，12a-七甲基-10-側氧基-l，2,3,4,4a，5,6,6a，6b，7,8,8a，9，10，ll，i2, 12a，12b，13,14b-二十氫g-4a-曱酸苯曱酯。中間物A2。
在-78 °C下，在氮氣下向乙二醯氣（2.57 mL，5.14 mmol) 於二氣甲烧（5 mL)中之溶液中逐滴添加DMSO(0.46 mL， 6.4 mmol)於二氣甲烷（5 mL)中之溶液。使混合物升溫至 -50°C。向此混合物中添加（1S，2R，4aS，6aS，6bR 8aR1〇s， 12aR，12bR，14bS)-l〇-經基-i，2,6a，6b，9,9，12a-七甲基-l，2’3’4’4a，5,6,6a，6b，7,8,8a，9，10，ll，12，12a，12b，13，14b-二十 氫茜-4&_曱酸苯甲酯（中間物Al)(2.34 gm，4.28 mmol)於二 氣曱烷（15 mL)中之溶液，形成白色乳狀懸浮液。添加後 156286.doc •276· 201201792 在-5〇°C下再攪拌混合物15分鐘，接著用三乙胺（1 79 m]L， 12.84 mmol)處理，並使反應混合物緩慢升溫至室溫。用二 氣曱烷（100 mL)稀釋，依序用水（2χΐ〇0 mL)及鹽水（5〇 mL) 洗滌。分離出有機相，經無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮成 糊漿。此粗物質於矽膠管柱上分配，用9:1己烷；乙酸乙 酯溶劑溶離’獲得淺色固體狀標題化合物（2.22 g，95%)。 !H NMR (400 MHz, = M fM-d) δ ppm 〇.69 (s, 3 H), 0.87 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 0.93-0.97 (m, 3 Η), l.〇3 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.09 (s, 6 H), 1.26-1.40 (m, 4 H), 1.40-1.54 (m, 5 H), 1.59 (d, 7=9.03 Hz, 2 H), 1.70 (br. s., 2 H), 1.93 (dd, 7=9.54, 3.26 Hz, 4 H), 1.97-2.08 (m, 2 H), 2.29 (d, 7=11.04 Hz, 1 H), 2.38 (ddd, 7=15.94, 6.90, 3.76 Hz, 1 H), 2.49- 2.61 (m，1 H)，4.97-5.03 (m，1 H), 5.10-5.15 (m，1 H), 5.27 (t，>7=3.51 Hz, 1 H)，7.31-7.39 (m，5 H)。 (4aS，6aS，6bR，8aR，12aR，12bR，14bS)-2,2,6a，6b，9,9，12a-七甲 基-10-側氧基 1213，13，1413-二十氫起-4汪-甲酸苯曱酯。中間物82。
使用中間物A1作為起始物質’經由如上文所述之斯文氧 化反應獲得標題化合物（淺色固體，94%)。4 NMR MHz，三扃 f 處-J) δ ppm 0.66 (s，3 Η), 0.91 (s，3 H)，0.93 156286.doc -277* 201201792 (S, 3 Η), 1.03 (s, 3 Η), 1.05 (s, 3 Η), 1.09 (s, 3 Η), 1.14 (s, 3 Η), 1.17-1.24 (m, 2 Η), 1.25-1.50 (m, 8 Η), 1.57-1.78 (m, 6 Η), 1.84-1.94 (m, 3 Η), 1.95-2.05 (m, 1 Η), 2.37 (ddd, ^=15.81, 6.78, 3.76 Hz, 1 H), 2.50-2.60 (m, 1 H), 2.93 (dd, ^=13.93, 3.89 Hz, 1 H), 5.04-5.09 (m, 1 H), 5.09-5.14 (m, 1 H), 5.32 (t，7=3.64 Hz，1 H)，7.35_7_37 (m，5 H)。 製備中間物A3及B3。 (lS，2R，4aS，6aS，6bR，8aR，12aR，12bR，14bS)-l，2,6a，6b，9,9,12a-七曱基-10-(三氟曱基磺醯基氧基）-1，2,3,4,4a，5,6,6a，6b，7,8, 8&，9，12，12&，1215，13，1413-十八氫起-43-甲酸苯甲酯。中間物 A3。
使用先前關於製備中間物3所述之程序，使用酮中間物 A2作為起始物質來製備標題化合物（45%)。NMR (400 MHz, ^ f M-d) δ ppm 0.67 (s, 3 H), 0.87 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 0.93-0.97 (m, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.17-1.21 (m, 1 H), 1.21-1.47 (m, 5 H), 1.50 (dd, J=13.05, 3.26 Hz, 2 H), 1.56 (s, 3 H), 1.58-1-78 (m, 3 H), 1.78-1.97 (m, 3 H), 1.97-2.07 (m, 2 H), 2.15 (dd, 7=17.07, 6.78 Hz, 1 H), 2.30 (d, 7=11.54 Hz, 1 H), 4.97-5.02 (m, 1 H), 5.10-5.15 (m, 1 H), 5.27 (t, 7=3.51 Hz, 156286.doc •278- 201201792 1 Η)’ 7.35 (s，5 Η); ppm -74.83。
1 Η), 5.59 (dd, <7=6.78, 2.01 Hz, NMR(376.46MHz，三歲严處·3)δ (4aSJ6aS56bR58aR512aR,12bR,14bS)-252}6a36b,9i9,12a- f 基-10-(二氣甲基續酿基氧基）_123 4 4 ，、4a，、6,6a，6b，7,8,8a，9, 12，123，121?，13,1413-十八氫起_4已-甲酸策甲砂, τ敗丰1f酯。中間物B3。
使用先前關於製備中間物3所述之程序，使用酮中間物 B2作為起始物質來製備標題化合物（29%)。咕nmr㈠⑻ MHz, f^.d) δ ppm 〇 65 (Sj 3 Η)? 〇 9l (Sj 3 〇 94
(s, 3H)5 0.97 (s, 3H), 1.04 (3,3^,1.05-1.12(^^ H), 1-14 (S, 6 H), 1.16-1.28 (m, 3 H), 1.28-1.42 (m, 2 H), 1.42-1.54 (mj2H)5 1.57-1.65 (m, 2 H)s 1.68 (d, /=14.5^ Hz, 2 H), 1.73 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 1.78-1.84 (m, 2 H), 1.86 (dd, ^=5.90, 4.14 Hz, 1 H), 1.90-1.97 (m, 1 H), 1.98-2.04 (m, 1 H), 2.12 (dd, 7=17.07, 6.78 Hz, 1 H), 2.93 (dd, /=13.93, 4-14 Hz, 1 H), 5.03-5.14 (m, 3 H), 5.33 (t, J=3.51 Hz, 1 H), 5.58 (dd, 7=6.78, 2.01 Hz, 1 H), 7.34-7.38 (m, 5 H) ； 19F NMR (376.46 MHz，三扃 fU) δ ppm -74.84。 製備中間物A4及B4。 (lS’2R,4aS，6aS，6bR，8aR，12aS，12bR，14bS)-10-(4-(甲氧基羰 基）苯基）-l，2,6a，6b，9,9，12a-七曱基 _i,2,3,4,4a，5,6,6a，6b，7,8, 156286.doc -279· 201201792 83,9，12，12&，1213，13，141)-十八氫酋-4&-甲酸苯曱酯。中間物 A4。
使用先前關於製備中間物4所述之龄木偶合程序，經由 三氟甲磺酸酯中間物A3來製備標題化合物（68%)。1H NMR (400 MHz, ^ M fM-d) δ ppm 0.73 (s, 3 Η), 0.88 (d, 7=6.53 Hz, 3 H), 0.93-0.97 (m, 9 H), l.〇6 (s, 3 H), 1.12 (s, 3 H), 1.14-1.19 (m, 1 H), 1.25 (d, 7=12.30 Hz, 2 H), 1.31- 1.45 (m，4 H)，1.45-1.54 (m，2 H)，1.57-1.62 (m，1 H)，1.65 (dd, /=13.05, 4.02 Hz, 1 H), 1.68-1.79 (m, 3 H), 1.80-1.87 (m, 1 H), 1.91-1.98 (m, 2 H), 2.02 (dd, 7=12.92, 4.64 Hz, 1 H), 2.10 (dd, 7=17.07, 6.27 Hz, 1 H), 2.31 (d, 7=11.04 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 4.98-5.03 (m, 1 H), 5.11-5.15 (m, 1 H), 5.29-5.34 (m，2 H)，7.21 (d，《7=8.53 Hz, 2 H)，7.31-7.39 (m， 5 H)，7.94 (d，*7=8.28 Hz，2 H)。 (4aS，6aS，6bR，8aR，12aS，12bR，14bS)-10-(4-(甲氧基幾基）苯 基）-2,2,6a，6b，9,9，12a-t〒S-l，2,3,4,4a，5,6,6a，6b，7,8,8a，9, 12，12&，121)，13，1413-十八氫桂-4&-甲酸苯甲酯。中間物34。 156286.doc -280 - 201201792
使用先前關於製備中間物4所述之鈴木偶合程序，經由 三氟曱磺酸酯中間物B3來製備標題化合物（65%)。4 NMR (400 MHz, ^ ^ f δ ppm 0.70 (Sj 3 Η), 0.92 (s, 3 Η),
0.95 (s，9 H)，1.04 (s，3 H)，1.08-1.15 (m，1 H)，1.17 (s，3 H)，1.19-1.25 (m, 2 H)，1.27 (br. s·，2 H)，1.30-1.38 (m，2 H)，1.40 (dd，J=8.03, 3.51 Hz，1 H)，1.43-1.54 (m, 2 H), 1.58-1.68 (m, 3 H), 1.68-1.78 (m, 3 H), 1.90 (dd, 7=6.15, 3.89 Hz, 1 H), 1.92-2.03 (m, 2 H), 2.07 (dd, /=17.07, 6.27 Hz, 1 H), 2.95 (dd, J=13.80, 4.02 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 5-04-5.15 (m, 2 H), 5.31 (dd, J=6.15, 1.88 Hz, 1 H), 5.36 (t} */=3.39 Hz, 1 H), 7.21 (d, 7=8.53 Hz, 2 H), 7.33-7.38 (m, 5 H)，7.94 (d，/=8.28 Hz, 2 H) » 製備中間物A5及B5。 (lS，2R，4aS，6aS，6bR，8aR，12aS，12bR，14bS)-10-(4-(甲氧基幾 基）苯基）-l，2,6a，6b，9,9，12a-七曱基-l，2,3,4,4a，5,6,6a，6b， 7,8,8&’9，12，12&，121?，13，141?-十八氫茜-43-甲酸第三丁基二 曱基矽烷酯。中間物A5。 156286.doc •281 _ 201201792
如製備中間物5時所述，對苯甲酯中間物A4進行鈀催化 之矽氫化得到標題化合物（57%)。4 NMR (400 MHz,三 M fM-d) δ ppm 0.24 (s, 3 H), 0.25 (s, 3 H), 0.87-0.90 (m, 6 H)，0.93-0.98 (m，18 h)，1.09 (s，3 H)，1.12 (s，3 H)， 1.16-1.51 (m, 6 H), 1.52-1.59 (m, 7 H), 1.59-1.88 (m, 4 H), 1.88-2.07 (m，3 H)，2.11 (dd，/=17.07, 6.27 Hz, 1 H)，2.22 (d, 7=10.29 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 5.30-5.34 (m, 2 H), 7.22 (d, 7=8.28 Hz, 2 H), 7.94 (d, /=8.28 Hz, 2 H)； (4aS，6aS，6bR，8aR，12aS，12bR，14bS)-l〇-(4-(甲氧基羰基）苯 基）-2,2,6a，6b，9,9，12a-七曱基-i，2,3,4,4a，5,6,6a，6b，7,8,8a，9, 12，12&，121)，13，141)-十八氫茜七_甲酸第三丁基二曱基矽烷 酯。中間物17 B5。
如製備中間物5時所述，對苯甲酯中間物B4進行鈀催化 之矽氫化得到標題化合物（54%)e iH NMR (400 MHz，三 Μ ΨM：-d) δ ppm 0.25 (s, 3 H), 0.26 (s, 3 H), 0.87 (s, 3 H), 156286.doc •282· 201201792 0·92 (s，3 H)，0.93-0.97 (m，18 H)，1.07 (s，3 H)，l l21 17 (m，2 H)，1.18 (s，4 H)，1.21-1.30 (m, 3 Η), 1.30-ι·53 (m 5 H)，1.62-1.80 (m，5 H)，1.82-1.95 (m，1 H)，1.95-2.03 (m 2 H), 2.07 (dd, 7=17.07, 6.27 Hz, 1 H), 2.88 (dd, J==l3 g3 4·64 Hz，1 H)，3.92 (s，3 H)，5.31 (dd，·7=6.27，1.76 Hz χ H)，5.35 (t，/=3.51 Hz，1 H)，7.22 (d，/=8.53 Hz，2 H)，7 94 (d，《7=8.28 Hz，2 H) » 製備中間物A6及B6。 (lS，2R，4aS，6aS，6bR，8aR，12aS，12bR，14bS)· 10-(4-(甲氧某幾 基）苯基）-l,2,6a，6b，9,9，12a-七甲基-l，2,3,4,4a，5,6,6a，6b, 7’8,8a,9,12,12a,12b,13，14b-十八氫茜-4a-曱酸。中間物 A6。
按照關於製備中間物· 起始物質來製備標題化
2·°6-2.ΐ5 (m> 1 間物6所述之程序，使用中間物A5作為 爾標題化合物（98%)。4 NMR (400 MHz， (s, 3 Η), 0.89 (d, 7=6.53 Hz, 3 H), H), 0.96 (s, 3 H), 0.98 (s5 3 H), 1.08-1.11 (m, 3 H), 1.13 (s, 3 H), -•^2 (m, 10 H), 1.84-2.06 (m, 2 H), 1 H), 2.23 (d, 7=11.04 Hz, 1 H), 3.32-3.51 I56286.doc 201201792 (-1 Η), 3.92 (s, 3 Η), 5,2 (dd, y==5 9〇) t ^ 7.20 (d，>8·28 Ηζ，2 Η), 7.94 ⑷ J=8 28 Ηζ 2 抝 ’ 2 Η)， ㈣⑽，做风⑽，12心叫 基）-2,2,6ΜΜ,9，12&·七甲基8 8a 9,12,12a,12b,13,14b-+A^g.4a-f^0 tf^B6〇 ’
按照關於製備中間物6所述之程序，使用中間物Μ作為 起始物質來製備標題化合物（95%)。ΐΗ ν·(彻腦, f^-d) δ ppm 0.85 (s, 3 H), 〇.9l-〇.97 (m? 12 H)> J 〇3 (t，^=7.28 Hz, 2 H), 1.08 (s，3 Η), 1.12-1.16 (m, 1 Η), 1.18 (s, 3 H), 1.21 (d5 7=4.52 Hz, 2 H), 1.26 (br. s } 2 H)> χ 2g (br- s., 1 H), 1.32-1.43 (m, 2 Η), 1.43-!.53 (η,52Η),1.53-1-61 (m, 2 H), 1.63 (d, 7=4.27 Hz, 1 H), 1.7! (d, /=6.〇2 Hz, H), 1.74-1.82 (m, 2 H), 1.82-1.96 (m, 2 H), 2.01 (dd, ^=7-91, 3.64 Hz, 1 H)5 2.03-2.1 3 (m, ! H), 2.87 (dd, 13.68, 3.89 Hz, 1 H), 3.33-3.46 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 5.31 (dd, 7-6.15, 1.63 Hz, 1 H), 5.36 (t, J=3.39 Hz, 1 H), 7.20 (d’ J=8.28 Hz，2 H)，7.94 (d，J=8.53 Hz，2 H)。 製備實例A1至A2及實例B1至B2。 根據先前關於C-28醯胺形成所述之一般程序，使用中間 156286.doc -284- 201201792 物A6及B6令之任一者作為起始物質，隨後執行苯甲酸水 解之一般程序（使用NaOH)來製備實例A1至A2及實例b 1至 B2。
實例A1 製備 4-((4aR，6aR，6bS，8aS，llR，12S，12aS，14aR，14bS)-8a-(2-(二曱基胺基）乙基胺甲醯基）-4,4,6a，6b，ll，12，14b-七曱基- l，4,4a，5,6,6a,6b，7,8,8a，9，10，ll，l2，12a，14，14a，14b-十八氫 茜-3-基）苯甲酸。
如上文所述’使用中間物A6作為起始物質且使用n 1，N 1 -二曱基乙-1，2-二胺作為反應物胺來製備標題化合物β ιΗ NMR (400 MHz,严蔡_Α) δ ppm 0.90 (s，3 H)，0.94 (d， 156286.doc -285- 201201792 J=6.53 Hz, 3 H), 0.96-1.01 (m, 10 H), 1.13 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.32 (dd, J=11.42, 1.88 Hz, 1 H), 1.35-1.47 (m, 2 H), 1.47-1.66 (m, 6 H), 1.66-1.75 (m, 3 H), 1.75-1.89 (m, 2 H), 1.94-2.09 (m, 2 H), 2.09-2.25 (m, 3 H), 2.94 (s, 6 H), 3.17- 3.24 (m, 2 H), 3.39-3.50 (m, 1 H), 3.50-3.65 (m, 1 H)} 5.33 (dd, 7=6.27, 1.76 Hz, 1 H), 5.40 (t, 7=3.39 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.53 Hz, 2 H)，7.72 (t，《7=5.65 Hz，1 H)，7.93 (d， •7=8.53 Hz, 2 H)。 實例B1 製備 4-((4&11，6311，653,838，12丑8，14311，1453)-83-(2-(二甲基 胺基）乙基胺甲醯基）-4,4,6&，61)，11，11，141>七甲基-1,4,4&，5, 6,6&，61)，7,8,83,9，10，11，12，123，14，143，1413-十八氫起-3-基）笨 曱酸。
如上文所述，使用中間物B6作為起始物質且使用N1，N 1 -二曱基乙-1，2-二胺作為反應物胺來製備標題化合物。ιΗ NMR (400 MHz, f S$-d4) δ ppm 0.88 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.97 (br. s., 3 H), 0.98 (s, 6 H), 1.12 (s, 4 H), 1.23 (s, 4 H), 1.33 (d, /=11.04 Hz, 1 H), 1.36-1.49 (m, 2 H), 1.49-1.58 (m, 2 H), 1-58-1.67 (m, 4 H), 1.68 (d, 7=4.02 Hz, 1 H), 1.70-1.78 (m, 2 H), 1.78-1.90 (m, 2 H), 1.90-2.27 (m, 4 H), 156286.doc s -286· 201201792 2.84 (dd, /=13.30, 3.51 Hz, 1 H), 2.95 (s, 6 H), 3.22 (t, 7=6.27 Hz, 2 H), 3.39-3.66 (m, 2 H), 5.33 (dd, 7=6.15, l>63 Hz, 1 H), 5.41 (t, 7=3.39 Hz, 1 H), 7.24 (d, /=8.28 Hz, 2 H)，7.81 (t，/=5.40 Hz，1 H)，7.93 (d, J=8.28 Hz，2 H)。
實例A2 製備 4-((4aR，6aR，6bS，8aS，llR，12S，12aS，14aR，14bS)-8a-((3_ (1,1-二氧離子基-4-硫代嗎啉基）丙基）胺曱醯基）-4,4,6a， 6b，ll，12，14b-tf*-l，4,4a，5,6,6a，6b，7,8,8a，9，10，li，i2 12&，14，14&,141)-十八氫-3-茜基）苯甲酸。
如上文所述’使用中間物A6作為起始物質且使用4_(3_ 胺基丙基）硫代嗎淋1，1- 一氧化物作為反應物胺來製備標題 化合物。1H NMR (400 MHz，f 0-d4) δ ppm 0.87-0.90 (m, 3 H)，0.95 (d，J=5.02 Hz，3 H)，0.97-1.01 (m，6 H)，1U· 1.15 (m, 3 H), 1.19 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 1.27-1.47 (m, 4 H), 1.47-1.86 (m, 10 H), 1.86-1.97 (m, 3 H), 1.97-2.24 (m, 5 H), 2.76-2.91 (m, 1 H), 3.00-3.16 (m, 2 H), 3.16-3.26 (m, 1 H), 3.48 (d, 7=5.02 Hz, 4 H), 3.64 (d, J=2.01 Hz, 4 H), 5.33 (d, 7=4.27 Hz, 1 H), 5.37-5.50 (m, 1 H), 7.24 (d, «/=8.03 Hz，2 H)，7.93 (d，《7=8.28 Hz，2 H)。 156286.doc •287· 201201792 實例B2 製備 4-((4aR，6aR，6bS,8aS,12aS,14aR,14bS)-8a-((3-(l,l-二 氧離子基-4-硫代嗎啉基）丙基）胺甲醯基）_4,4,6a，6b， ll，ll，14b-七甲基 14,14a,14b-十八氫-3-起基）苯曱酸。
如上文所述，使用中間物B6作為起始物質且使用4_(3_ 胺基丙基）硫代嗎啉1，1_二氧化物作為反應物胺來製備標題 化合物。1H NMR (400 MHz，f S$-d4) δ ppm 0.88 (s, 3 H) 0.94 (s, 3 H), 0.98 (s, 9 H), 1.12 (s, 3 H), 1.15-1.22 (m, 2 H), 1.23 (s, 4 H), 1.32 (d, J=ll.〇4 Hz, 1 H), 1.36-1.36 (m 1 H)，1.36-1.52 (m，3 H)，1.52-1.70 (m，7 H)，1.70-1 % (m 3 H)，1.86-2.20 (m，7 H)，2.84 (dd，《7=12.92，3.14 Hz 1 H) 3.05-3.17 (m, 2 H), 3.17-3.28 (m, 1 H), 3.48 (d, J=4 27 Hz 4 H)，3.64 (br. s·，4 H)，5.33 (dd，《7=6.15’ 1.63 Hz，1 H) 5.43 (t, 7=3.39 Hz, 1 H), 7.24 (d, 7=8.28 Hz, 2 H), 7.93 (d «7=8.28 Hz, 2 H)。 ’ 實例之生物學資料 •「μΜ」意謂微莫耳濃度； •「mL」意謂毫升； 156286.doc •288· 201201792 •「μΐ」意謂微升； •「mg」意謂毫克； •「Pg」意謂微克。 下文描述用於獲得表1至表2中所報導之結果的物質及實 驗程序。 ///F知應禮赛檢及/法：MT_2細胞及293τ細胞係獲自NIH AIDS研究及參考試劑計劃（NIH AIDS Research and
Reference Reagent Program)。由 MT-2 細胞於補充 1〇/ί> 熱失 活胎牛血清、100 Kg/ml青黴素G(penicillin G)及至多100個 單位/毫升鍵徽素（streptomycin)之RPMI 1640培養基中繁 殖。由293T細胞於補充10%熱失活胎牛血清（FBS)、100個 單位/毫升青黴素G及100 pg/ml鏈黴素之DMEM培養基中繁 殖。NL4_3之原病毒DNA純系係獲自NIH AIDS研究及參考 試劑計劃。使用重組NL4.3病毒（其中來自NL4.3之nef基因區 段被海腎螢光素酶（Renilla luciferase)基因置換）作為參考 病毒。此外，將殘基Gag P373轉化成P373S。簡言之，重 組病毒係藉由轉染NL4.3之已改變原病毒純系而製備。根 據製造商說明書，使用得自Invitrogen(Carlsbad，CA)之 LipofectAMINE PLUS在293T細胞中進行轉染。使用螢光 素酶活性作為標記來滴定MT-2細胞中的病毒。藉由修改製 造商方案，使用得自Promega(Madison, WI)之雙螢光素酶 套組（Dual Luciferase kit)定量螢光素酶。將經稀釋之被動 溶解溶液與再懸浮之螢光素酶檢測試劑及再懸浮之Stop & Gl〇受質預混合（比率為2:1:1)。將50 μί混合物添加至檢測 156286.doc -289- 201201792 板上之各吸出孔_ ’且立即在胸心TriLux(perkinElmer) 上量測螢光素㈣由在抑制劑之連續稀釋液存在 下，量測經NLRluc重組體感染4至5天之細胞十的螢光素酶 活性’來定量抑制劑對重組病毒之抗病毒活性。化合物之 ECw資料示於表2中。表〗為表2中之資料的檢索表。 結果 表1 · ECso之生物資料檢索表 EC5〇>0.1 μΜ之化合物 EC50<0.1 μΜ之化合物 「Β」組 — 1 1 1 ... 「Α」組 ~— --------— 〜 表2
156286.doc •290- 201201792
化合物 結構 組 實例3 OH A 實例4 0一 A 實例5 OH A 實例6 OH A 156286.doc -291 · 201201792
化合物 結構 組 實例7 OH A 實例8 OH A 實例9 OH A 實例10 1 OH A 156286.doc -292· 201201792
化合物 結構 組 實例11 OH 61 nM 實例12 OH A 實例13 〇h c A 實例14 OH 0.11 μΜ 156286.doc -293· 201201792
化合物 結構 組 實例15 〇Y(# OH % A 實例16 OH A 實例17 〇γΟ^ OH 叙。 ·: HN、 、OH A 實例18 b OH B 156286.doc -294- 201201792
化合物 結構 組 實例19 OH 0.37 μΜ 實例20 /° Β 實例21 /° Β 實例22 OH A 156286.doc -295 - 201201792
化合物 結構 組 實例23 OH A 實例24 OH 48 nM 實例25 OH A 實例26 〇γΟ^： OH A -296- 156286.doc 201201792
化合物 結構 組 實例27 OH A 實例28 〇Y0# OH A 實例29 OH 知6 A 實例30 OH A -297- 156286.doc 201201792
化合物 結構 組 實例31 〇γσ^ν OH A 實例32 。為 A 實例33 A.. x〇 OH A 實例34 OH A -298 - 156286.doc 201201792
化合物 結構 組 實例35 OH N A 實例36 OH A 實例37 〇γ0^λ〇γ OH A 實例38 OH A 156286.doc •299· 201201792 化合物 結構 組 實例39 OH A 實例40 OH A 實例41 OH A 實例42 〇γσ^^ OH 0.12 μΜ •300· 156286.doc 201201792
化合物 結構 組 實例43 OH 's^ NH A 實例44 OH N人NH 'N=^ A 實例45 OH A 實例46 OH A 156286.doc -301 - 201201792
化合物 結構 組 實例47 OH 8.7 nM 實例48 OH A 實例49 OH A 實例50 OH A 156286.doc -302· 201201792
化合物 結構 組 實例51 J,.· OH A 實例52 Λ 〇ro^ V OH A 實例53 J,. 〇v〇^ V OH A 實例54 HOOC ^ A 156286.doc 303 - 201201792 化合物 實例55 實例56 實例57 實例58
156286.doc -304- 201201792
化合物 結構 組 實例59 OH A 實例60 OH 48 nM 實例61 。>咬。 OH A 實例62 OH B 156286.doc 305 · 201201792
化合物 結構 組 實例63 OH B 實例64 OH A 實例65 =4. COOH OH A 實例66 。户i OH A 306- 156286.doc 201201792
化合物 結構 組 實例67 HOOC 八^ 3.8 nM 實例68 ^r< A 實例69 =4. Η Γ~λ ?Me HOOC’'^ A 實例70 HOOC^^ A 實例71 γ{#νηΧ〇η HOOC 人 A 156286.doc •307- 201201792
化合物 結構 組 實例72 HOOC^^ A 實例73 HOOC^^ A 實例74 HOOC人〆 A 實例75 HOOC人〆 A 實例76 HOOC^^ A -308- 156286.doc 201201792
化合物 結構 組 實例77 _/〇H OH B 實例78 OH A 實例79 Yxy^NH』： OH A 實例80 〇 r#^〇H OH A 156286.doc 309- 201201792
化合物 結構 組 實例81 OH A 實例82 〇-Na+ 1.23 μΜ 實例83 OH A 實例84 OH A -310· 156286.doc 201201792
化合物 結構 組 實例85 OH A 實例86 OH A 實例87 OH A 實例88 OH 丄Ά ο B 156286.doc -311 - 201201792
化合物 結構 組 實例89 OH A 實例90 OH B 實例91 OH A 實例92 」 Tn 」〇3H OH A 實例93 OH A 156286.doc -312- 201201792
化合物 結構 組 實例94 〇γο^ OH 4 A 實例95 OH A 實例96 OH ( A 實例97 OH 2.6 nM 156286.doc 313- 201201792
化合物 結構 組 實例98 OH A 實例99 v〇^ OH 咏一Q°H A 實例100 °Ύ·〇η OH B 實例101 OH Γ" 0 A 156286.doc -314- 201201792
化合物 結構 組 實例102 OH 7 ^^NH^/N\A〇h 10.5 nM 實例103 Η^νη^〇η OH A 實例104 OH A 實例105 OH d, ίί3 广?。2 阶--N-J A 156286.doc 315· 201201792
化合物 結構 組 實例106 4 OH A 實例107 r|#NH〇〇 OH A 實例108 OH A 實例109 〇a OH A 156286.doc -316- 201201792
化合物 結構 組 實例110 OH A 實例111 4 9 ΟΗ A 實例112 OH A 實例113 OH B 156286.doc •317· 201201792
化合物 結構 組 實例114 OH 17.6 ηΜ 實例115 ΗΟ A 實例116 HO =/, 10β{^Ο〇2 A 實例117 HO A 156286.doc •318- 201201792
化合物 結構 組 實例118 U,. HO A 實例119 OH A 實例120 OH A 實例121 OH F A 156286.doc 319- 201201792
化合物 結構 組 實例122 OH F A 實例123 OH F A 實例124 Λ, OH A 實例125 rr^〜 0 A 156286.doc 320- 201201792
化合物 結構 組 實例126 OH A 實例127 OH A 實例128 OH A 實例129 OH A 156286.doc -321 - 201201792
化合物 結構 組 實例130 Λ OH 13.4 nM 實例A1 OH A 實例B1 OH A 實例A2 OH A 實例B2 OH A 156286.doc -322 - 201201792
以上描述僅具說明性且應瞭解其不以任何方式限制本發 明之範疇或基本原理。實際上，除本文中所示及所述之内 容外，熟習此項技術者根據以下實例及以上描述將顯而易 知本發明之各種潤飾。希望該等潤飾亦屬於所附申請專利 範圍之範疇内。 156286.doc 323 ·

Claims (1)

  1. 201201792 七、申請專利範圍： 係選自以下 ι_ 一種化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽 之群： 式I化合物
    式I
    式II化合物
    式III化合物
    其中尺1為異丙稀基或異丙基； J及E為-H或-CH3 ; 當存在雙鍵時，E不存在； X為經A取代之苯基或雜芳基環，其中a為至少一個選 自-H、-鹵基、·烷基、·烷氧基、_c〇〇R^_經基之群的 成員，其中R2為-H、-Cu烧基或經取代之-Ci·6院基， 156286.doc 201201792 Y 係選自以下之群：-coor2、-c(o)nr2so2r3、 -C(0)NR2S02NR2R2、-S02NR2R2、-NR2S02R2、-Cu 環 烷基 _COOR2、-Cu 烯基 _COOR2、-Cu 炔基 _COOR2、 / -Ci-6烧基-COOR2、-NHC(0)(CH2)n-C00R2、-S〇2NR2C(0)R2、 四唑、B(OH)2及-CONHOH，其中n=l至6且其中R3為c!.6 烷基；且 Z為-CONR4R5 ; R4係選自Η、（：丨_6烷基及Ci.6烷基-OH之群； R5係選自Η、Cw烷基、經取代之烷基、Ci.6烷基-r6、 C2-6烷基-r7、so2r8、S02NR9R1Q之群； Re係選自本基、經取代之苯基、雜芳基、經取代之雜 ^基、S〇2Rii、S〇2NR12R丨3、C!-6環院基、經取代之C16 環烷基、S03H、COORu、C(0)NR15R16 ; R7 係選自 OR17、N+(〇-)R18R19、NR20(C〇R21)及 NR22R23 ; 或R·4與R5—起形成選自以下之群的環：
    0 0 R22及R23係選自Η、CK6烷基、經取代之烷基、匕^烷 基-R32、C2.6 烷基-R33、S〇2R8、S〇2NR9Riq 之群； R32係選自苯基、經取代之苯基、雜芳基、經取代之雜 芳基、sc^R,丨、s〇2NR丨2Ri3、Cl 6環烷基、經取代之q 6 156286.doc -2- 201201792 環烷基、S03H ' CO〇R14、C(0)NRi5Ri6 ; R33 係選自 OR"、N+(〇-)R18R19、NR2〇(COR21)及 NR9R10， 或R22與R23—起形成選自以下之群的環：
    R8 ' R9、R10、R丨丨、r12、Ru、Ru、Ri5、、R丨7、 Ri8 ' Ri9、R2〇 ' R21、r27、R29、R3q及&各自獨立地選 自H、c〖_6烧基、經取代之烷基' Cl 6環烷基及經取代之 Cl·6環统基之群； R24、R26及R28係選自η、烷基、經取代之烷基' C〇〇R29、C〇〇NR30R31之群；且 R25係選自烷基、經取代之烷基、c〇〇R29、 coonr3〇r31 之群 β 2. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式I。 3. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式II。 4·如請求項2之化合物’其中χ為苯基環且γ處於對位。 5‘如请求項4之化合物，其中X為經取代之苯基環。 6·如清求項5之化合物，其中該苯基環經A取代，且A為至 少一個選自_H、-OH及-F之群的成員。 7.如明求項6之化合物，其中γ為_c〇〇H。 8·如凊求項4之化合物，其中根據式la，X為苯基環且Y為 156286.doc 201201792 處於對位之-COOH :
    9. 如請求項8之化合物，其中A為至少一個選自-Η、-OH及 -F之群的成員。 10. 如請求項9之化合物，其中A為-H或-F。 11. 一種化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽，係選自由以 下組成之群：
    156286.doc -4- 201201792
    156286.doc 201201792
    OH 156286.doc ·6· s 201201792
    156286.doc ϋ：： 201201792
    201201792
    156286.doc 9- 201201792
    201201792
    156286.doc -11 - 201201792
    201201792 Ο OH
    Ο OH Ο OH
    Ο OH 156286.doc 201201792
    156286.doc -14. 201201792
    156286.doc -15- ii:: 201201792
    156286.doc 16- 201201792
    201201792
    201201792
    156286.doc 19- 201201792
    156286.doc ·20· 201201792
    156286.doc • 21 - 201201792
    S 201201792
    t 156286.doc -23- 201201792
    156286.doc • 24· 201201792
    156286.doc 25- 201201792
    201201792
    156286.doc -27- 201201792
    156286.doc 28- 201201792
    156286.doc -29- 201201792
    156286.doc -30· 201201792
    156286.doc 31- 201201792
    201201792
    156286.doc -33- 201201792
    12.如請求項11之化合物，係選自由以下組成之群：
    156286.doc -34· 201201792
    ι|：： 156286.doc ·35· 201201792
    201201792
    13. —種化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽，係選自由以 下組成之群：
    156286.doc -37- 201201792 14.
    如s青求項5之化合物， 基環： 其中X為具有以下結構的5員雜芳 Ri,
    其中U、¥及臀各自選自由c、N、〇及8組成之群其丹 制條件為U、V及w中之至少一者不為C。 、 15. 16. 17. 如晴求項14之化合物，其中χ係選自噻吩、吡唑、異^ °坐及。惡二D坐基之群。 ' 如明求項B之化合物，其中χ為噻吩。 如喷求項3之化合物’其中根據下式na，乂為苯基且γ為 處於對位之-COOH : Ri,
    其中A為至少一個選白 u进自-Η、·鹵基、_OH、_Cl 3烷基及_c 烷氧基之群的成員，B *上 貝且其中-鹵基係選自-氟及-氣之群 156286.doc S -38- 201201792 18. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式III。 19. 一種化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽，係選自由以 下組成之群：
    20. —種醫藥組合物，其包含抗病毒有效量之一或多種如請 156286.doc •39· 201201792 求項1之化合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、 賦形劑或稀釋劑》 21. 如凊求項20之醫藥組合物，其適用於治療感染，該 醫藥組合物另外包含抗病毒有效量之選自由以下組成之 群的AIDS治療劑： (a) AIDS抗病毒劑； (b) 抗感染劑； (c) 免疫調節劑；及 (d) 另一 HIV進入抑制劑。 22. —種如請求項丨之化合物的用途，其係用於製造供治療 感染HIV病毒之哺乳動物的藥物。 23. —種中間化合物，其係選自以下之群.
    A P'〇2 u·
    156286.doc 201201792
    156286.doc -41- 201201792 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Ri,
    156286.doc
TW100119710A 2010-06-04 2011-06-03 C-28 amides of modified C-3 betulinic acid derivatives as HIV maturation inhibitors TW201201792A (en)

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