TW201208704A - Palatable pharmaceutical composition - Google Patents

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201208704 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種用於經口投與之VX-950之和穎的美 味醫藥組合物。本發明亦係關於一種包含VX-950、味道改 善組合物及一或多種賦形劑之美味的醫藥組合物。 【先前技術】 據估計，全球有1.7億人感染C型肝炎病毒（HCV) [Purcell, R.H., Hepatitis C virus: historical perspective and current concepts. FEMS Microbiology Reviews, 1994. 14: 第181至192頁]。僅在美國，可能就有近400萬個體受感染 [M.J. Alter等人，「The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States，Gastroenterol. Clin. North Am.，23， 第 437 至 455 頁（1994) ; M. J· Alter 「Hepatitis C Virus Infection in the United States」，J. Hepatology，31，（增刊 1)，第 88至 91 頁（1999)]。 VX-950係一種競爭性可逆性肽模擬C型肝炎病毒 (「HCV」）NS3/4A蛋白酶抑制劑，其具有3 nM之穩態結合 常數（ki*)(且具有8 nM之Ki)[參見國際公開案第02/018369 號]。 在臨床試驗中，VX-950已顯示抗病毒活性，且已被證 明係有效之抗HCV療法，HCV被視為大多數非A型、非B 型肝炎病例之病原體，且估計其在全球的人類血清流行率 為3%[A. Alberti等人，「Natural History of Hepatitis C」， J. Hepatology, 31‘，（增刊 1)，第 17至 24 頁（1999)]。 157557.doc 201208704 可將包含VX-950之口月艮藥物以多種劑型提供給患者， 該等劑型包括諸如膠囊、片齊j、旋劑及其他固體劑型之調 配物。對於包括兒童及老年患者之諸多個體而言，吞咽此 等固體劑型係有問題。例如，當該藥物之固體劑型較大 時，吞咽此藥物劑型可係困難的。為便於對受感染患者更 輕鬆地投與該等固體藥物劑型，已設想口嚼調配物。對於 口嚼調配物而言，在實現可接受之給藥順服性時（尤其係 在兒科及老年患者中）’可口性（例如，香味、味道、質地 及口感）係極其重要。在需要於歷時多月之治療期内進行 多次（每天兩次或三次）給藥之療法中，進一步強調可口 性。當該等口嚼調配物含有苦味活性醫藥成分時，會出現 其他問題。例如，發現VX-950及調配νχ-950所需之賦形 劑非常苦’且苦味長時間不散。當經口消化時，除苦味以 外’ VX-950留下乾口感及/或口刺激性。已將多種物質併 入口嚼調配物中，以減少VX-950之苦味。 因此，需要繼續尋找美味的調配物，其減少容易投與之 VX-950及/或伴隨賦形劑之苦味且受感染患者更傾向於遵 守其服藥指示。 【發明内容】 本發明提供一種減少VX-950之苦味之調配物。 在一態樣中’本發明係一種包含VX-950及味道改善組 合物之醫藥調配物。 在一實施例中，VX-950相對於該味道改善組合物之重 量％比係約20:1至約1:2。在某些實施例中，VX-950相對於 157557.doc 201208704 該味道改善組合物之重量％比係約15:丨至約1〇:1 ^ 在一實施例中，VX_950係呈非晶形。在某些實施例 中，VX-95〇係經聚合物喷霧乾躁。在某些實施例中，該喷 霧乾燥分散液含有49.5%之VX-950、49.5%之醋酸經丙基 曱基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS)及1〇/0之月桂基硫酸鈉 (SLS) » 在一實施例中，該味道改善組合物包括調味劑及甜味劑 中之一或多者。在一實施例中，該調味劑係天然香料、人 造香料、或兩者。在某些實施例中’ 一或多種調味劑係選 自以下組成之群：留蘭香油、肉桂油、冬青油、薄荷油、 丁香油、月桂油、茴香油、桉樹油、百里香油、雪松葉 油、肉豆蔻油、多香果、鼠尾草油、肉豆蔻、苦杏仁油、 桂皮油、香草、乙基香蘭素、天然及人造橙香料及水果香 料及其組合。在某些實施例中，該調味劑係乙基香蘭素、 水果香料或兩者。 在一實施例中，一或多種水果香料係選自以下組成之 群.天然及/或人造蘋果、梨、桃、橙、葡萄、草莓、樹 莓、櫻桃、李子、鳳梨、及杏香料。在某些實施例中，該 水果香料係天然及人造橙香料。 在貫&例中’該醫藥調配物包含約〇重量％至約5重量 %之該一或多種調味劑。在某些實施例中，該醫藥調配物 包含約1重量％至約3重量％之該一或多種調味劑。 在一實施例中’一或多種甜味劑係選自由以下組成之 群：木糖、葡萄糖、蔗糖素、甘露糖、斯巴坦（spartane)、 157557.doc 201208704 樂甜（neotame)、蔗糖素、阿力甜（aiitarne)、右旋糖、果 糖、麥芽糠醇、乳糖醇、木糖醇、海藻糖、塔格糖、赤蘚 糖醇、異麥芽糖醇、麥芽糖、新橙皮苷二氫查耳酮、環己 烧胺基續酸納、奇異果甜蛋白、糖精鈉、糖精、半乳糖、 果糖、右旋糖、乳糖、海藻糖、乳果糖、赤蘚糖醇、廉 糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、甘油、阿斯 巴甜（aspartame)、醋磺内酯鉀、環己烷胺基磺酸鹽、糖 精、及糖精鈉。在某些實施例中，該甜味劑係蔗糖素、阿 斯巴甜或兩者。在某些實施例中，該甜味劑係蔗糖素。 在一實施例中’該醫藥調配物包含約1重量％至約4重量 %之該一或多種甜味劑。在某些實施例中，該醫藥調配物 包含約1重量°/〇至約2重量°/〇之該一或多種甜味劑。 在一實施例中，該醫藥調配物包含約2〇重量d/。至約8〇重 量％之VX-950。在某些實施例中，該醫藥調配物包含約4〇 重量％至約60重量％之¥乂_950。在某些實施例中，該醫藥 調配物包含約50重量％之νχ-950。在另一實施例中，νχ_95〇 係呈喷霧乾燥分散液形式。在又一實施例中，該醫藥調配 物係包含喷霧乾燥之VX-950之錠劑（例如，250叫或1〇〇 mg旋劑）。在某些實施例中，例如’如表1及$中所示，1 〇〇 mg錠劑係與250 mg錠劑相同的摻合調配物。 在一實施例中’該醫藥調配物另外包含一或多種賦形 劑。在某些實施例中，該一或多種賦形劑係填充劑、助流 劑、潤滑劑、崩解劑或其組合。 在一實施例中，該崩解劑包括一或多種選自由以下組成 157557.doc 201208704 之群之成分：交聯羧甲基纖維素鈉、藻酸鈉、藻酸鈣、海 藻酸、澱粉、預膠化澱粉、羥乙酸澱粉鈉、交聚維酮、纖 -維素及其衍生物、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、大 豆多醣、瓜爾膠、離子交換樹脂、基於食品酸及鹼性碳酸 鹽組分之起泡系統、及碳酸氫鈉。在某些實施例中，該崩 解劑係交聯羧甲基纖維素鈉。 在一實施例中，該醫藥調配物包含約1重量％至約5重量 %之該崩解劑。在某些實施例中，該醫藥調配物包含約3 重量％之該崩解劑。 在一實施例中，該潤滑劑包括一或多種選自由以下組成 之群之成分：滑石、脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸 約、硬脂酸納、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸納、硬脂富 馬酸納、氫化油、脂肪醇、脂肪酸酯、山窬酸甘油酯、礦 物油、植物油、白胺酸 '及苯甲酸鈉。在某些實施例中， 該湖滑劑係硬脂富馬酸鈉。 在一實施例中’該醫藥調配物包含約1重量％至約5重量 %之該潤滑劑。在某些實施例中’該醫藥調配物包含約3 重量％之該潤滑劑。 在一實施例中，該填充劑包括一或多種選自由以下組成 之群之成分：乳糖、右旋糖、麥芽糊精、山梨糖醇、木糖 醇、甘露糖酵、粉末纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維 素、曱基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、曱基羥乙 基纖維素、滑石、澱粉、預膠化澱粉、磷酸氫鈣、硫酸辦 及碳酸鈣。在某些實施例中，該填充劑係甘露糖醇 '微晶

157557.doc 201208704 纖維素或兩者。 在一實施例中’該填充劑係佔約2〇重量％至約5〇重量 /〇在某些貫施例中，該填充劑係佔約35重量◦/〇至約45重 量％。在某些實施例中，該填充劑係佔約38重量％至約41 重量％。 在一實施例中’該一或多種賦形劑另外包括著色劑。 在某些實施例中，該著色劑包括一或多種選自由以下組成 之群之成分：紅色、黑色及黃色氧化鐵、及FD及c染料。 在一實施例中，該一或多種賦形劑另外包括助流劑。該 等助流劑之實例可包括（但不限於）滑石、膠態二氧化矽（例 如，Cabosil M-5)、氧化鎂、矽酸鎂、白胺酸及澱粉。在 一實施例中’該一或多種助流劑係膠態二氧化矽。 在一實施例中，該一或多種賦形劑係選自由以下組成之 群之一或多者：交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂富馬酸鈉、微 晶纖維素、紅色及黃色氧化鐵、甘露糖醇及二氧化石夕（膠 態二氧化矽）。 在一實施例中，該醫藥調配物係呈膠囊、錠劑、丸劑、 粉劑、粒劑、或水性懸浮液或溶液之形式。在某些實施例 中’該調配物係呈錠劑形式。在某些實施例中，該錠劑係 可口嚼。 在一實施例中，該醫藥調配物在投與時之苦味強度比不 含該味道改善組合物之VX-950調配物低至少30%。實例4 顯示本發明美味調配物之苦味分佈。在某些實施例中，該 醫藥調配物在投藥後10分鐘之苦味強度比不含該味道改善 157557.doc 201208704 組合物之VX-950調配物低至少50%。在某些實施例中，該 醫藥調配物在投藥後10分鐘之澀/乾口感強度比不含該味 道改善組合物之VX-95 0調配物低.至'.少.50. %。 ----- 在本發明之一態樣中，本發明係一種製備醫藥調配物之 方法，該方法包括： a) 將VX-95 0與味道改善組合物及一或多種賦形劑摻合； b) 形成摻合混合物；及 c) 潤滑該摻合混合物。 在該方法之一實施例中，該醫藥調配物在投與時之苦味 強度比不含該味道改善組合物之VX_95〇調配物低至少 30%。 在該方法之一實施例中，該醫藥調配物在投藥後1〇分鐘 之溫/乾口感強度比不含該味道改善組合物之νχ_95〇調配 物低至少50%。 在5亥方法之一貫施例中，該醫藥調配物在投藥後1 〇分鐘 之澀/乾口感強度比不含該味道改善組合物之νχ_95〇調配 物低至少50%。 在本發明之一態樣中，該醫藥組合物包括： a) —用於將VX-950與味道改善組合物及一或多種賦形劑 摻合之裝置； b) —用於形成摻合混合物之裝置；及 c) 一用於潤滑該摻合混合物之裝置。 在一實施例中’該醫藥調配物在投與時之苦味強度比不 157557.doc 201208704 含該味道改善組合物之VX-950調配物低至少30%。 在一實施例中，該醫藥調配物在投藥後1 〇分鐘之溫/乾 口感強度比不含該味道改善組合物之VX-950調配物低至少 50%。 在一實施例中’本發明提供一種醫藥調配物，其包含： a)呈噴霧乾燥分散液之VX-950 ; b)乙基香蘭素；c)天然及 人造橙香料；及d)蔗糖素。 在一實施例中’本發明提供一種將VX-950之美味的醫 藥調配物投與給感染C型肝炎之患者之方法。在一實施例 中’每次投與之本發明醫藥調配物之劑量係約2 5 〇 mg至約 2250 mg VX-950之含量。在一實施例中，每次投與之本發 明醫藥調配物之劑量係約3 0 0 mg至約15 0 0 mg VX-950之含 量。在一實施例中，每次投與之本發明醫藥調配物之劑量 係約300 mg至約1250 mg VX-950之含量。在某些實施例 中’每次投與之該醫藥調配物係：a) 250 mg VX-950之含 量，b) 300 mg VX-950之含量；c) 400 mg VX-950之含 量，d) 450 mg VX-950 之含量；e) 500 mg νχ_95〇 之含 量，f) 600 mg VX-950 之含量；g) 650 mg VX-950 之含 量，h) 750 mg VX-950之含量；i) 850 mg VX-950之含量； j) 1000 mg VX-950之含量；k) 1250 mg VX-950之含量；1) 2250 mg VX-950之含量。在某些實施例中，依每天一次、 每天兩次或每天三次投與該醫藥調配物。 在某些實施例中’以每次投與10至20 mg VX-950/kg體 重之含量投與該醫藥調配物。在某些實施例中，以每次投 •10- 157557.doc ⑧ 201208704 與15至18 mg VX-950/kg體重之含量投與該醫藥調配物。 在某些實施例中，依以下含量投與該醫藥調配物：a)約15 mg VX-950/kg體重 Lb)約 16 mg VX-950/kg體.重；c)約 18. mg VX-950/kg體重。 在某些實施例中，本發明另外提供投與一或多種其他抗 病毒劑。在某些實施例中，該一或多種抗病毒劑係聚乙二 醇化干擾素及病毒°坐（Ribavirin)。 本文所引用之所有文獻係以引用的方式全部併入本文 中〇 【實施方式】 本發明醫藥調配物可用作投與一或多種API之遞送系 統。根據本發明，可使用任何適宜的API。 VX-950係描述於PCT公開案號WO 02/018369、WO 2006/050250及WO/2008/144072中，參見以下結構式或其 醫藥上可接受的鹽：

VX-950之其他描述可參見PCT公開案號WO 07/098270及 WO 08/10615 1。 本文使用之術語「VX-950」係指式（I)化合物或其醫藥 157557.doc 201208704 上可接受的鹽。此外，術語「vx_950」亦可包括^%^ 之處理形式。例如，包含vx_950及聚合物之νχ·95〇噴霧 乾燥分散液係涵蓋於該術語内。νχ_950之喷霧乾燥分散液 係描述於 WO 05/123076、WO 07/109604、WO 07/109605 及 WO 08/080167 中。 在本發明之一態樣中，νχ·95〇係呈喷霧乾燥分散液形 式。本發明說明書中之術語「經喷霧乾燥」或「噴霧乾 燥」意指該藥物單獨或該藥物與醫藥上可接受的載劑一起 溶於醫藥上可接受的溶劑中或該藥物或該载劑之部份或全 部分散於溶劑中而懸浮，且此溶液或懸浮液經喷霧及乾燥 之狀態。 可利用位於並流、逆流或混流式喷霧乾燥器或其變型中 之旋轉、氣動或壓力喷霧器，進行該等醫藥組合物之喷霧 乾燥。 在本發明之一態樣中，將該νΧ·950之喷霧乾燥分散液 與味道改善組合物及一或多種賦形劑混合，以形成本發明 醫藥調配物。 本發明調配物中之VX-950之含量可以重量百分比表 示。例如’本發明調配物中之活性成分可佔該調配物之總 重量的〇重量％以上至約80重量％ ’或佔該調配物之總重量 的0重量％以上至約60重量％。本發明調配物中之νχ_95〇 之含量亦可以該調配物之總質量表示。例如，本發明調配 物可包括含量為約1 pg至約2 g/錠劑、或約〇 〇1 mg至約 1000 mg/錠劑之VX-950。在另一實例中，本發明調配物可 12 157557.doc ⑧ 201208704 包括一或多種活性成分，其含量為約5 0 mg、約1 〇〇 mg、 約 150 mg、約 200 mg、約 250 mg、約 300 mg、約 350 mg、 約 4Q〇 .mg、約 450 mg.、約.500 mg、約 550 mg .、.約 600. mg、 約 650 mg、約 700 mg、約 750 mg、約 800 mg、約 850 mg、 約900 mg、約950 mg、或約1000 mg。在某些實施例中’ 本發明調配物可包括含量為約100 mg、約250 mg之一或多 種活性成分。或者，舉例而言，本發明調配物可包括一或 多種活性成分’其含量係（例如）約0· 1 mg至約0.5 mg、約1 mg至約 20 mg(例如，2 mg、8 mg、15 mg)、約 50 mg至約 100 mg(例如 80 mg)、約 100 mg 至約 500 mg(例如，100 mg、200 mg、250 mg、300 mg)、約 100至 200 mg、約 100 mg 至 150 mg、約 100 mg 至約 125 mg、約 200 mg 至約 300 mg、200 mg至約 250 mg、225 mg至 250 mg、約 225 mg至 約 250 mg、約 240 mg 至約 250 mg、或約 500 mg 至約 1000 mg。 在本發明之某些實施例中，VX-950之味道改善調配物 係兒科調配物。投藥劑量及頻率將取決於該兒科患者之年 齡、性別及病症、共同投與之其他藥物、禁忌症及由臨床 醫生所考慮之其他參數。 可以任何口服可接受劑型（包括（但不限於）膠囊、喷劑、 銳劑、水性懸浮液或溶液）經口投與本發明醫藥調配物。 在本發明之一實施例中，該醫藥調配物係呈錠劑形式。此 外’在一實施例中，錠劑形式可係口嚼、經口崩解及/或 快速崩解形式。 157557.doc •13· 201208704 術語「錠劑」係、指呈任何形狀之小型、基本上係固體丸 立之形式之醫樂組合物。錠劑形狀可係圓柱形、球形、矩 形、膠囊形或無規則形。術語「錠劑組合物」係指鍵劑中 所包含之物質。「錠劑組合物成分以「錠劑成分」係指 錠劑組合物中所包含之化合物或物質。此等可包括(但不 限於）活性成分及一或多種添加賦形劑。 在某些實施例中，該錠劑係可口嚼。 以單劑型或以多於一種劑型投與根據本發明之νχ-95〇 之含量。如果以不同的劑型投與，則約同時投與各劑型。 為避免疑問’對於要求每天給藥多於一次之給藥方案而 言，每天每次可給予一或多片錠劑或劑量（例如，丨片錠 劑，每天兩次，2片錠劑，每天兩次；或3片錠劑，每天兩 次）0 其中同時組合所有錠劑成分或其中錠劑成分之任何組合 與其他成分分開組合之形成本發明錠劑之方法係在本發明 範圍内。 可藉由（例如）習知的混合、壓實、造粒、壓縮、或包 衣，製備VX-950與賦形劑之混合物。可使用之步驟係技術 界已知’例如’彼等描述於L. Lachman等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，第 3 版，1986 ; Η

Sucker專人 ’ Pharmazeutische Technologie，Thieme，1991; Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis，第 4 版 (Springer Verlag，1971)及 Remington's Pharmaceutical Sciences’ 第 13 版（Mack Publ·，Co.，1970)或後期版本中 -14- 157557.doc 201208704 者。此等技術之實例係如下所述·· (1) 使用不同的摻合設備（如低剪切摻合器及高剪切摻合 器）’使VX_95〇與通當的賦形劑摻合； (2) 使用適當的沖頭及模具，直接壓縮該等摻合物，將 該等沖頭及模具安裝至適宜的壓實機器（如旋轉製錠壓縮 機或單臺壓實機）上； (3) 如果需要，可使用適當的造粒方法（如乾法造粒（衝壓 或輥壓）、南剪切濕法造粒 '流化床造粒、擠壓滾圓法 等），將調配物摻合物造粒； (4) 在造粒後壓縮；及 (5) 如果需要，使用適當的包衣設備（例如包衣盤）及待塗 覆至錠劑上之適當的包衣溶液/懸浮液，將所製造之錠劑 包衣。 在本發明之一態樣中，當投與處於飽食或空腹狀態（較 佳為飽食狀態）之個體時，本發明調配物顯示最大的效 用》 可藉由習知方法或習知方法（如輥壓及壓縮方法）之組 合，製備該等錠劑。舉例而言，製錠方法係錠劑製備方法 所必需’且此外可視需要組合其他方法，如混合、乾燥、 及包衣。該製錠方法可係（例如）直接壓縮法，其中將本文 所揭示之VX-950及醫藥上可接受的賦形劑混合，且隨後藉 由使用製錠機，將該混合物壓縮成錠劑。 在本發明之一實施例中’該錠劑具有約4至2〇 kp(千克 力）範圍内之硬度。此實施例之錠劑可包含或不包含如下 157557.doc -15· 201208704 所述之外層包衣β 一旦製得錠劑組合物，可使其形成多種形狀。在某些實 施例中，將該錠劑組合物壓縮成一形狀。此方法可包括將 該鍵劑組合物置於—模子中並對該組合物施加壓力，以使 β亥組口物呈現該模子（其與該組合物接觸）之表面之形狀。 在某些實施例中，該錠劑具有約10至20 kp範圍内之硬 度。在某些實施例中，該錠劑具有約8至13 kp範圍内之硬 度。 在本發明之另一實施例中，該調配物包括可經包衣之錠 劑組合物。 本發明亦可提供一種在將VX-950投與患者時’減少苦 味、口刺激性及乾口感之調配物。 本發明係適於遞送有苦味及/或哽住咽喉之VX-950。味 道改善組合物將減輕品嘗VX-950時之任何異味，且亦改善 視需要含於該調配物中之任何其他異味組分之味道。 本文所引用之術語「味道改善」可定義為感觀上減少原 本將存在之非所欲之味道’以延遲或減少產品在其經口、 頰、鼻投與期間特定的不愉快味道之發生。 本發明不限於所列舉之含量，而是味道改善有效量，藉 此將苦味VX-950之味道遮蔽，且對於預期患者（如有需要 之兒科或老年患者）而言，該醫藥調配物之味道得以改 善。 在一實施例中，該味道改善組合物可包括一或多種組 分。在某些實施例中，該味道改善組合物可包括一或多種 157557.doc 201208704 甜味劑。在某些實施例中，該味道改善組合物可包括一或 多種調味劑。在某些實施例中，該味道改善組合物可包括 甜-味-齊丨i及調味劑之組合。 ........ 可以習知含量使用味道改善組合物，且在一實施例中， 含量係該調配物之總重量的約0至約99%，且在一實施例 中’含量係該調配物的約1重量％至約5〇重量％，且在某此 實施例中，含量係該調配物的約2重量％至約5〇重量。4。在 某些實施例中，該調配物可包括約3〇%至約5〇%之該味道 改善組合物。 在某些實施例中，一或多種甜味劑包括（但不限於）單 醣、二醣及多醣。適宜的甜味劑之實例包括天然及人造甜 味齊卜實例可包括（但不限於）葡萄糖、嚴糖、麥芽糖、甘 露糖、右旋糖、果糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖醇、乳糠 酵、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、塔格糖、甘油、赤蘇 糖醇、異麥芽糖醇、麥芽糖、蔗糖素、阿斯巴甜 一)、樂甜、阿力甜、新撥皮*二氫查耳嗣、環己 燒胺基績酸納、奇異果甜蛋白、醋續内㈣、糖精、及糠 精納。 在一實施例中，甜味劑係阿斯巴甜、餘素、或其紐 在某些實施例中，該甜味劑係'絲素。在某此實施例 發明組合物可包括阿斯巴甜及隸素之組合。該味 道改善組合物中之甜味劑之 量將取決於該醫藥調配物所 需之可口性程度而變化。在一 ^ φ 貫施例中，該味道改善組合 I, 157557.doc 物中之甜味劑之用量係約。重量%至約5重量％。在某些實 201208704 施例中，該味道改善組合物中之甜味狀用㈣約〇重量 %至約2重#%β在某些實施例中，該味道改善組合物中之 甜味劑之用量係約1重量％至約3重量％。 所使用之調味劑係㈣特定的㈣醫藥組合物對預期消 費者之可口性所需之類型及含量。用於固體調 味劑係類似。 卿甲之調 適宜的調味劑可包括（例如）熟習此項技術者已知之香 料’例如’天㈣料、人造香料、及其組合。調味劑可選 自（例如）合成精油及調味芳香劑及/或油類、油性樹脂、源 自植物葉、化、果實及類似物之萃取物、及其組合。精 油之非限制性實例包括留蘭香油、肉桂油、冬青油(水揚 酸甲醋）、薄荷油、丁香油、月桂油、菌香油、桉樹油、 百：香：、雪松葉油、肉豆謹油、多香果、鼠尾草油、肉 旦麓、苦杏仁油、及桂皮油。適宜的調味劑亦包括（例如） 人造、天然及合成花衍生物或水果香料，如香草、乙基香 蘭素、柑橘油（例如，檸檬、橙、橘子、酸橙、及柚子）、 及水果香精（例如，天然及/或人造蘋果、梨、桃、撥、葡 萄、草莓、樹莓、櫻桃、李子、鳳梨、及杏香料)、及類 似物、及其組合。該等調味劑可以液體或固體形式使用， 且如上所述’可個別或混合使用。其他調味劑可包括（例 如)某些醛及酯、例如，乙酸肉桂酯、肉桂醛、檸檬醛二 乙基縮醛、乙酸二氫香芹酯、甲酸丁子香酯、對甲基大茴 香驗及類似物、及其組合。在—實施例中，本發明調味 劑係乙基香蘭素、天然及人造橙香料或兩者。本發明調配 157557.doc ⑧ -18- 201208704 物可包括約0重罝％至約5重量％之調味劑。在某些實施例 中’本發明調配物可包括約i重量％至約3重量％之調味 劑。在某些實施例中，本發明調配物可包转約2重暈％至 約3重量％之調味劑。 術°〇填充劑組分」係指一或多種用於將API稀釋至所 的劑$及/或用作該API之載劑之物質。「賦形劑」亦可指 添加至醫藥組合物中之醫藥上可接受的無毒物質，其利於 化口物之加工、投與及醫藥特性。亦可將醫藥上可接受且 用作添加劑之賦形劑添加至本發明醫藥調配物中。此等賦 形劑之實例係填充劑/稀釋劑（增量劑）/黏合劑、崩解劑、 甜未劑冑味劑、潤滑劑、助流劑、界面活性劑、著色劑 或其組σ。可使用此等賦形劑中之—者或2者或多者之組 。其他職形劑包括（例如）著色劑、ρΗ調整劑、緩衝劑、 防腐劑、抗氧化劑、潤濕劑、濕度調整劑、表面活性劑' 懸浮劑、吸收增強劑、發泡劑、?文良釋放劑及其混合物。 -般而言’上述賦形劑可以不會不利地影響組合物特性之 典型含量用於習知用途。可使用此等賦形劑，以將組合物 調配成錠劑、膠囊、及i他闳辦形1 . ^ 汉八他圊體形式。在某些實施例中， S亥填充劑組分包含至少_播•盖士媒nn 禋文β本發明醫藥組合物之機桢 強度及/或可壓縮性之物質。 該填充劑之實例可包括（但不限於）甘露糖醇、乳糖、嚴 糖、右旋糖、麥芽糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末纖維 素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、甲基纖維素、乙基纖 維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、滑石、澱粉、 157557.doc 19 201208704 預膠化澱粉、磷酸氫鈣、硫酸鈣及碳酸鈣。在一實施例 中’該填充劑係甘露糖醇、微晶纖維素、或其組合。 在某些實施例中’該填充劑係以該調配物總重量的約至 少 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、20、25、30、35、40、45 或 50%之含量存在。 在某些實施例中’本發明醫藥調配物包含第一填充劑及 第二填充劑。在該等醫藥調配物之某些實施例中，該第一 及第二填充劑組分各獨立地佔該醫藥調配物的約〇〇1重量 0/〇至約3 0重量％。在該等醫藥調配物之某些實施例中，該 第一及第二填充劑組分各獨立地佔該醫藥調配物的5重量 %至約25重量％。在該等醫藥調配物之某些實施例中，該 第一及第二填充劑組分各獨立地佔該醫藥調配物的約1〇重 量％至約20重量％。在該等醫藥調配物之某些實施例中， 該第一及第二填充劑組分各獨立地佔該醫藥調配物的約15 重量％至約20重量％。 「崩解劑」係添加至錠劑中以利於其在投與後分解或崩 解之物質。該等崩解劑之實例可包括（但不限於）交聯羧曱 基纖維素鈉（例如，AcDiSol)、藻酸鈉、藻酸鈣、海藻酸、 澱粉、預膠化澱粉、羥乙酸澱粉鈉、交聚維酮、羧曱基纖 維素弼、纖維素及其衍生物、叛甲基纖維素納、大豆多 醣、瓜爾膠、離子交換樹脂、基於食品酸及鹼性碳酸鹽組 分之起泡系統、及碳酸氫鈉。在該等醫藥調配物之某些實 施例中，該崩解劑組分係交聯羧曱基纖維素鈉。 在該等醫藥調配物之某些實施例中，該崩解劑組分之含 157557.doc •20- 201208704 f係伯該調配物總重量的約至少1、2、3、4、5、6、7、 8、9、1〇、15、2〇、25、3〇、35或4〇%。在該等醫藥調配 物之某些實施例中，該崩解劑組分係佔譎醫藥調配物的約 0.01重量％至約3〇重量。/。。在某些實施例中，該崩解劑組 刀係佔δ亥醫樂調配物的約〇 _ 〇 1重量％至約2 〇重量％。在某 些實施例中，該崩解劑組分係佔該醫藥調配物的約〇 5重 里/〇至約20重量％。在某些實施例中，該崩解劑組分係佔 該醫藥調配物的約0.1重量％至約2 〇重量％。在某些實施例 中該朋解劑組分係佔該醫藥調配物的約〇 · 5重量％至約15 重量％。在某些實施例中，該崩解劑組分係佔該醫藥調配 物的約0.5重量％至約1〇重量在某些實施例中，該崩解 劑組分係佔該醫藥調配物的約0·5重量％至約5重量％。在 某些實施例令’該崩解劑組分係佔該醫藥調配物的約i重 里％至約4重量％。在某些實施例中，該崩解劑組分係佔該 醫藥調配物的約1重量％至約3重量％。在某些實施例中， 該崩解劑組分係佔該醫藥調配物的約2重量％至約3重量 %。在某些實施例中，1¾崩解劑組分係佔該醫藥調配物的 約3重量％。 助流劑」係藉由減少顆粒間摩擦及内聚力來促進粉末 流動之物質。在某些實施例中，該一或多種賦形劑可包括 一或多種助流劑。該等助流劑之實例可包括（但不限於）滑 石、膠態二氧化石夕（例如，Cab〇silM_5)、氧化鎮、石夕酸 鎂、白胺酸及澱粉。在一實施例中，該一或多種助流劑係 勝態二氧切。在-實施例中，該—或多種助流劑最多侣 157557.doc -21- 201208704 該醫藥調配物的約3重量％。在另一實施例中，該一或多 種助流劑最多佔該醫藥調配物的約丨重量。/。。在另一實施 例中’該一或多種助流劑最多佔該醫藥調配物的約〇.5重 量％。 在某些實施例中’該一或多種賦形劑可包括一或多種潤 滑劑°適宜的潤滑劑具有抗黏連性或抗黏著性。該等潤滑 劑之實例可包括（但不限於）滑石、脂肪酸、硬脂酸、硬脂 酸鎮、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫 酸鈉、硬脂富馬酸鈉、氫化油、脂肪醇、脂肪酸酯、山窬 酸甘油酯、礦物油、植物油、白胺酸、苯甲酸鈉、或其組 合。在該等醫藥調配物之某些實施例中，該一或多種潤滑 劑係硬脂富馬酸鈉。 在δ亥專醫藥调配物之某些實施例中，該一或多種潤滑劑 之含量係佔該調配物總重量的約至少1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、15、20、25、30、35 或 40〇/〇。在某些實施 例中’該一或多種潤滑劑係佔該醫藥調配物的約〇〇丨重量 /〇至約3 0重量％。在某些實施例中，該一或多種潤滑劑係 佔該醫藥調配物的約〇·〇1重量％至約20重量❶Λ。在某些實 施例中，該一或多種潤滑劑係佔該醫藥調配物的約〇丨重 里/〇至約2 0重罝。/〇。在某些實施例中，該一或多種潤滑劑 係佔該醫藥調配物的約0.5重量❶/。至約5重量°/c^在某此實 施例中，該一或多種潤滑劑係佔該醫藥調配物的約i重量 %至約5重量。/〇。在某些實施例中，該一或多種潤滑劑係佔 該醫藥調配物的約0.5重量％至約4重量❶/。。在某些實施例 -22· 157557.doc ⑧ 201208704 中’該一或多種潤滑劑係佔該醫藥調配物的約1重量 約3重量〇/0。在某些實施例中，該一或多種潤滑劑係佔該 .醫藥調配物的約3重量％。 著色劑之實例係食品著色劑，例如黃色食品染料5號、 紅色食品染料2號、藍色食品染料2號等；食品色澱著色 劑；氧化鐵（例如氧化鐵紅）等。 在某些實施例中，該一或多種著色劑之含量係佔該組合 物總重量的約至少〇. 1、〇 5、1、2、3、4、5、ό、7、8、 9、10、1 5或20%。在一實施例中，該一或多種著色劑係 佔該醫藥調配物的約1重量％至約5重量％。在某些實施例 中，該一或多種著色劑係佔該醫藥調配物的約〇5重量％至 約4重量％。在某些實施例中，該一或多種著色劑係佔該 醫藥調配物的約1重量％至約3重量。/(^在某些實施例中， 該一或多種著色劑包含該醫藥調配物的約〇.〗重量％至約 3.0重量％。在一實施例中，本發明調配物包括佔該組合物 總重量的約0.5%之紅色及黃色氧化鐵。 此外，本文所揭示之賦形劑可具有多於一種功能。例 如，甘露糖醇可用作作為該味道改善組合物之組分之甜味 劑及/或用作填充劑。 . 可將各劑型個別封裝在（例如）金屬荡-塑料層合物薄片 中其中各劑型在個別單兀或泡罩中彼此隔開，·或可將該 等劑型封裝於單個容器（如塑料瓶）中。在某些實施例中， 該VX-950係包裝於具有聚丙烯熱封層之箔袋中。在某些實 施例中，該VX-950係包裝於高密度聚乙稀⑽pE)瓶中: J57557.doc -23- 201208704 當與不含本文所述之味道改善系統之調配物相比時，發 現本發明調配物在開始及回味時的苦味較少。該調配物亦 產生較少的口刺激性（尤其係在回味時），及較少的溫/乾口 感。 在某些實施例中，一種根據本發明之方法包括治療感染 基因型1C型肝炎病毒之患者。在某些實施例中，該患者係 小於18歲。在某些實施例中，該患者係3至17歲。在某些 實施例中，該患者係18至50歲。在某些實施例中，該患者 係大於50歲。 在某些實施例中’該患者係未經治療之患者。在其他實 施例中，該患者係聚乙二醇化干擾素/病毒唑（Ribavirin)無 回應者。本文所使用之「未經治療」係指未接受任何先前 C型肝炎治療之患考。本文所使用之rp/R無回應」包括對 標準peg-IFN及RBV治療無法實現或保持持續病毒學回應 (SVR)(在完成治療後的24週，檢測不到HCV RNA)之患者 及曾缺乏回應之患者。缺乏回應係定義為自HCV RNA基 線之下降值<2-log1()、無法實現不可檢測之hcV病毒含量 或停止治療後之復發。如上所定義，不可檢測之HCV RNA意指如藉由目前市售之分析所測定（例如，由R〇che COBAS TaqManTM HCV/HPS分析所測定），該 HCV RNA係 以小於10IU/mL之含量存在。 本發明調配物中可使用任何適宜劑量濃度的VX_95〇。 根據本發明’待投與給動物（尤其係人類）之劑量在適當的 時間框内應足以影響該動物之治療回應。熟習此項技術者 •24· I57557.doc

201208704 將〜識到，，舌性成分之含量將根據多種因素而變化，其包 括（例如）所使用之特定化合物之活性；特定患者或患者群 體《年齡、體重、一般健康狀況、仗別、及飲食【投藥時 間、吸收速率、及排泄速率；與其他單獨或組合服用之藥 物，可能的相互作用；及需要治療效果之特定疾病或病症 之嚴重度。劑量大小亦將由可能伴隨投與特定化合物而發 =之，何不良副作用之存在、性質及程度而決定。影響特 定劑量之其他因素包括（例如）待投與之特定化合物在特定 患者中之生物利用率'代謝分佈、及藥效學。 、舉例而5 ’醫藥上有效量可包括足以引起所需或期望之 治療回應之vx_95()之含量或用量，例如在投與給患者時足 以引起生物學或治療回應之含量。 在本發月之某些實施例中，每次投與之或其醫 藥上可接受的鹽（單獨或呈喷霧乾燥分散液形式）之含量係 ..勺250 mg至約2250 mg。在本發明之某些實施例中，每次 投與之VX-95G或其醫藥上可接受的鹽之含量係約則叫至 約1500 mg。在本發明之苴b 系二貫施例中，每次投與之VX_ 950或其醫藥上可接受的鹽之含量係約250 mg至約1250 mg。 在某些實施例中，每次投與之VX-950之劑量係至少約 g在某。實施例中’每次投與之州之劑量係至 少约綱mg。在其他實施例中，每次投與之νχ_95〇之劑量 係至少約400 mg。在J:他音*y , 八他實施例中，每次投與之VX-950之 劑1係至少約450 mg。在其他實施例中，每次投與之 157557.doc -25- 201208704 VX-950之劑量係至少約500 mg。在其他實施例中，每次投 與之VX-950之劑量係至少約600 mg。在其他實施例中，每 次投與之VX-950之劑量係至少約650 mg。在其他實施例 中，每次投與之VX-950之劑量係至少約750 mg。在其他實 施例中，每次投與之VX-950之劑量係至少約850 mg。在其 他實施例中，每次投與之VX-950之劑量係至少約1000 mg »在其他實施例中，每次投與之VX-950之劑量係至少 約1125 mg。在其他實施例中，每次投與之VX-950之劑量 係至少約1250 mg。在其他實施例中，每次投與之VX-950 之劑量係至少約1 500 mg。 在其他實施例中，每次投與之VX-950之劑量係不超過 約1500 mg。在其他實施例中，每次投與之VX-950之劑量 係不超過約1250 mg。在其他實施例中，每次投與之 VX-950之劑量係不超過約1125 mg。在其他實施例中，每 次投與之VX-950之劑量係不超過約1000 mg。在其他實施 例中，每次投與之VX-950之劑量係不超過約850 mg。在其 他實施例中，每次投與之VX-950之劑量係不超過約750 mg。在其他實施例中，每次投與之VX-950之劑量係不超 過約650 mg。在其他實施例中，每次投與之VX-950之劑量 係不超過約600 mg。在其他實施例中，每次投與之VX-950 之劑量係不超過約500 mg。在其他實施例中，每次投與之 VX-95 0之劑量係不超過約450 mg。在其他實施例中，每次 投與之VX-950之劑量係不超過約400 mg。在其他實施例 中，每次投與之VX-950之劑量係不超過約300 mg。在其他 157557.doc •26- 201208704 實施例中，每次投與之VX-950之劑量係不超過約250 mg。 應瞭解，可組合此等下限及上限含量，以提供投與 VX-950之較隹劑量範園。例如，在一實施例中，每次投與 之VX-950或其醫藥上可接受的鹽之含量係約250 mg至約 2250 mg 。 在某些實施例中，以每次投與10至20 mg VX-950/kg體 重之含量投與該醫藥調配物。在某些實施例中，以每次投 與15至18 mg VX-950/kg體重之含量投與該醫藥調配物。 在某些實施例中，依以下含量投與該醫藥調配物：a)約1 5 mg VX-950/kg體重；b)約 16 mg VX-950/kg體重；c)約 18 mg VX-950/kg體重。 在任一此等實施例中，每天投與VX-950之用量一次。 或者，每天投與VX-950之用量兩次（例如，BID ;每隔12 小時（ql2h))。或者，每天投與VX-950之用量三次（例如， TID ;每隔8小時（q8h))。可隨食物或不隨食物投與 VX-950。 應瞭解，具有靈活的給藥時間表係有利。因此，在本發 明之某些實施例中，該投藥係每天三次，但不為每隔8小 時，或每天兩次，但不為每隔12小時。 在某些實施例中，將VX-950投與給感染HCV之患者，以 使該患者中之病毒RNA之含量降低至不可檢測之含量，並 保持在不可檢測之含量下直至實現「持續病毒回應」。本 文所使用之「持續病毒回應」或「SVR」意指在完成給藥 之後，病毒RNA含量保持不可檢測。 157557.doc -27- 201208704 本發月亦提供種對有需要之人類提供νχ_95〇之方 法，其包括對人類投與口服劑量之含νχ_95〇之組合物其 中在該&與之後’該劑量將至少約25〇 %/紅之¥：?(_95〇之 平均血漿漠度（Cavg)提供給該人類。在某些實施例中該 (Cavg)係約 1〇〇〇 ng/mL、約 250 ng/mI、約 3〇〇 ng/m卜約 400 ng/m卜約 450 ng/m卜約 5〇〇 ng/m卜約 _ η#、約 650 ng/m卜約750 ng/m卜約85〇 ng/m卜約麵、約 1125 ng/ml或約1250 ng/mi。在某些實施例中在投與後3 小時内’較佳在投與後2小時，更佳在投與後H、_，獲得/ 達到該（Cavg)。在此等實施例之—較佳形式中該（CM) 維持約24小時’且較佳維持12週。 本發明方法亦包括投與包含選自以下各者之其他藥劑之 另-組分：免疫調節劑；抗病毒劑；HCV蛋㈣之抑制劑 (除VX-950以外）；HCV生命週期中之另一標靶之抑制劑 (除NS3/4A蛋白酶以外）；内部核糖體入口抑制劑；廣譜病 毒抑制劑；或其組合。該其他藥劑亦選自病毒細胞入侵抑 制劑。 此等抗病毒劑包括（但不限於）免疫調節劑，如α_、卜、 及γ-干擾素或胸腺素、聚乙二醇化衍生型干擾素_α化合 物、及胸腺素，其他抗病毒劑，如病毒唾、金剛烧胺、及 汰比夫定（telbivudine) ; C型肝炎蛋白酶之其他抑制劑 (NS2-NS3抑制劑及NS3-NS4A抑制劑）；HCV生命週期中之 其他標把之抑制劑’包括解旋酶、聚合酶、及金屬蛋白酶 抑制劑；内部核糖體入口抑制劑；廣譜病毒抑制劑，如 -28- 157557.doc ⑧ 201208704 IMPDH抑制劑（例如，描述於美國專利第5,807,876號、第 6,498,178號、第 6,344,465 號、及第6,054,472號；及？(：丁 公開案 WQ 97/40028、WO 98/40381、及 WO OO/5633L中之 化合物；及黴酚酸及其衍生物，且包括（但不限於）VX-497、 VX-148、及VX-944);或其任何組合。 可與本發明化合物組合使用之其他藥劑（例如，非免疫 調節或免疫調節化合物）包括（但不限於）彼等於WO 02/18369中指定者，該案以引用的方式併入本文中（參見 (例如），第273頁第9至22行及第274頁第4行至第276頁第11 行，此揭示内容以引用的方式特定地併入本文中）。

其他藥劑包括彼等描述於多個已公開之美國專利申請案 中者。此等公開案提供可與本發明方法中之VX-950組合使 用且尤其係用於治療肝炎之化合物及方法之其他教示。預 期任何此等方法及組合物可與本發明方法及組合物組合使 用。簡言之，藉由引用該公開案號，參考此等公開案之揭 示内容，但是應注意，特定言之，該等化合物之揭示内容 以引用的方式特定地併入本文中。此等公開案之實例包括 美國專利申請公開案號：US 20040058982、US 20050192212 > US 20050080005 、 US 20050062522 、 US

20050020503 ' US 20040229818 、 US 20040229817 ' US

20040224900 、 US 20040186125 、 US 20040171626 、 US

20040110747 ' US 20040072788 ' US 20040067901 、 US

20030191067 、 US 20030187018 、 US 20030186895 、 US

20030181363 、 US 20020147160 、 US 20040082574 、 US 157557.doc -29- 201208704 20050192212 、 US 20050187192 、 US 20050187165 、 US 20050049220、及 US 20050222236 ° 其他藥劑包括（但不限於）購自Human Genome Sciences之 AlbuferonTM(白蛋白-干擾素 a) ; PEG-INTRON®(peg干擾素 a-2b，購自 Schering Corporation，Kenilworth，NJ); INTRON-A®(VIRAFERON®，干擾素 a-2b，購自 Schering Corporation, Kenilworth，NJ);病毒 °坐（Ι-β-D-11夫喃核糖 基-1H-1，2,4-三。坐-3-甲酿胺，購自 ICN Pharmaceuticals, Inc.，Costa Mesa, CA ;描述於 Merck Index，條目 8365，第 12版中）；REBETROL®(Schering Corporation, Kenilworth, NJ) ； COPEGUS®(Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ)； PEGASYS®(peg 干擾素 a-2a，購自 Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ) ； ROFERON®(重組干擾素 a-2a，購自 Hoffmann-La Roche, Nutley，NJ) ; BEREFOR®(干擾素 α2， 賭自 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical，Inc” Ridgefield， CT) ; SUMIFERON®(天然α干擾素（如Sumiferon)之純化摻 合物，購自 Sumitomo, Japan) ； WELLFERON®(干擾素 α nl，購自 Glaxo Wellcome Ltd., Great Britain) ; ALFERON® (由Interferon Sciences製造之天然α干擾素之混合物，且購 自Purdue Frederick Co.，CT) ; α-干擾素；天然α干擾素 2a; α天然α干擾素2b;聚乙二醇化α干擾素2a或2b;複合a 干擾素（Amgen, Inc.，Newbury Park，CA) ; REBETRON® (Schering Plough，干擾素-α 2B +病毒e坐）；聚乙二醇化 干擾素 a(Reddy, K.R·等人，「Efficacy and Safety of 157557.doc -30- ⑧ 201208704

Pegylated (40-kd) Interferon alpha-2a Compared with Interferon alpha-2a in Noncirrhotic Patients with Chronic Hep_atitis Cj，Hepatology，33, 433-438 (2001);複合干擾 素（INFERGEN®)(Kao，J.H·等人，「Efficacy of Consensus Interferon in the Treatment of Chronic Hepatitis」，J· Gastroenterol. Hepatol.，15, 1418-1423 (2000));類淋巴 母細胞或「天然」干擾素；干擾素tau(Clayette, P.等人， 「IFN-tau，A New Interferon Type I with Antiretroviral activity」Pathol· Biol. (Paris) 47，553-559 (1999));白介 素-2(Davis，G.L·等人，「Future Options for the Management of Hepatitis C·」Seminars in Liver Disease, 19，103-112 (1999));白介素-6 (Davis等人，「Future Options for the Management of Hepatitis C」，Seminars in Liver Disease, 19，103-112 (1999));白介素-12 (Davis, G丄.等人，「Future Options for the Management of Hepatitis C.」Seminars in Liver Disease, 19，103-1 12 (1999));及增強 1 型輔助性 T細 胞回應之發展之化合物（Davis等人，「Future Options for the Management of Hepatitis C」，Seminars in Liver Disease，19, 103-112 (1999))。亦包括刺激細胞中之干擾素 合成之化合物（Tazulakhova，E.B.等人，「Russian Experience in Screening, analysis, and Clinical Application of Novel Interferon Inducers」J· Interferon Cytokine Res·，21 65-73)，其包括（但不限於）單獨或與妥布黴素（tobramycin) 組合之雙股RNA 、及咪喹莫特（Imiquimod)(3M 157557.doc 31 201208704

Pharmaceuticals ; Sauder· d.N_「Immunom〇dulat〇ry and Pharmacologic Properties of Imiquimod j » J. Am. Acad. Dermat0|·，43 S6_u (2〇〇〇))。亦可參見 w〇 〇2/18369,尤 其係第272頁第15行至第273頁第8行，此揭示内容以引用 的方式特定地併入本文中。 如熟習此項技術者所瞭解，以口服νχ_95〇較佳。雖然 正在開發口服形式，但是干擾素一般並非口服。然而，本 文未將本發明方法或組合限於任何特定的劑型或給藥方 案。因此，根據本發明之組合之各組分可單獨、一起或以 其任何組合投與。如熟習此項技術者所瞭解，干擾素劑量 通常係以ιυ衡量（例如，約4百萬ILr至約！千2百萬。干 擾素劑量亦可以微克計。例如，Peg_Intr〇n之標準劑量係 1.0至1.5 pg/kg/週，且pegasys之標準劑量係18〇叫/週。 典型的peg-IFN及RBV治療方案包括12週、24週、刊週 及48週治療。多種類型之peg_IFN可（例如）作為製備好的預 測量溶液或與單獨稀釋劑（混合液體）之凍乾（冷凍乾燥）粉 末以小航形式購得。聚乙二醇干擾素a_2b(peg lnt_⑧)及 a_2a(Pegasys^係典型實例。可用於本發明之多種類型之 干擾素（包括多種劑型及調配物類型）係市售（參見（例如）上 述干擾素之具體實例）^例如，多種類型之peg_IFN可作為 製備好的預測量溶液或與單獨稀釋劑（混合液體）之凍乾（冷 凍乾燥）粉末以小瓶形式購得。聚乙二醇化干擾素 (Peg-Intron®)及a_2a(Pegasys⑧）因具有與之連接之聚乙二 醇（PEG)分子而不同於其他干擾素。據信，pEG導致干擾 157557.doc ⑧ •32· 201208704 素保留在體内的時間更長且因此延長干擾素之效果及其效 力。一般藉由在皮膚下（皮下）注射，投與聚乙二醇化干優 素。Pegasys®係呈含於-預克-式注射-器或小瓶中<_可_注_射溶 液形式。Pegasys®之通常劑量係180 pg，每週服用一次。 PEG-Intron® —般係呈含有粉末或無菌水之預充式筆形 式；向下推該筆將其等混合在一起。PEG-Intron®之劑量 一般取決於體重-1.5 pg/千克（總量介於約5〇與約150 pg之 間），每週服用一次。在某些實施例中，聚乙二醇化干擾 素-a-2a之劑量係1 80 mg/l.73 m2’每週皮下注射一次。在 某些實施例中，本發明使用聚乙二醇化干擾素（例如，聚 乙二醇化干擾素-a_2a或聚乙二醇化干擾素_a_2b)。通常， 可根據市售產品標籤中所述之給藥方案投與干擾素。 病毒唑通常係口服，且目前可購得病毒唑之錠劑形式。 一般標準’病毒唑錠劑之曰劑量（例如，約2〇〇 mg錠劑， 每天投與兩次）係約800 mg至約1200 mg(根據其市售產品 標籤中所述之給藥方案）。在某些實施例中，病毒唑之劑 ΐ將係15 mg/kg/day，分成每天兩次（膠囊或溶液），且如 果體重275 kg，則最大值係i，2〇〇 mg，或如果體重<75 kg ’則最大值係1，〇〇〇 mg。 本文之方法可包括對患者投與或共投與：a) νχ_95〇及 另一藥劑之組合；或b)呈多於一種劑型之νχ_95〇。共投與 包括投與呈相同劑型或呈不同劑型之各抑制劑。當以不同 劑型投與時，可在不同時間（其包括約同時或在投與其他 劑型附近之任何時間内）投與該等抑制劑。可以任何順序 157557.doc -33- 201208704 投與不同的劑型。意即，可在其他劑型之前、與其他劑型 一起、或在其他劑型之後投與任何劑型。 在某些態樣中，該方法包括歷時兩個階段（初始階段及 第二階段)將藥劑投與患者。例如，該初始階段可係小於 約12或24週之時間，且該第二階段可係大於或等於約12 週，例如，該第二階段可介於約12與36週之間。在某些實 施例中’該初始階㈣12週。在某些實施例中，該初始階 •k係24週。在某些實施例中，該第二階段係」2週。在某些 實施例中，遺第二階段係24週。在其他實施例中，該第二 階段係36週。在其他實施例中，該初始及第二階段之總和 係約24至48週（如24、36或48週）。在其他實施例中，該初 始及第二階段可具有相同的持續時間。 可在初始階段、第二階段、或該兩個階段中投與 VX 950。在某些實施例中，僅在初始階段投與νχ_95〇。 當僅在初始階段投與νχ_95〇時，可單獨或與其他藥劑組合 杈與VX-950 ’且可在第二階段投與_或多種藥劑。該等其 :藥劑可係-或多種抗病毒劑、—或多種本文所述之其他 藥劑或其組合。在某些實施例中’在該初始及第二階段 中投與之特定藥劑係相同。 亦可將醫藥組合物以「患者包」之形式開處方給患者， 該「患者包」含有呈單個包裝（通常係泡罩包裝）形式之整 個療程。患者包優於其中藥劑師自整體供應分配患者藥品 供應之傳統處方的優點在於患者經f可使用含於患者包中 匕裝插頁1¾傳統處方中通常缺少該包裝插頁。已顯示 157557.doc 201208704 包含包裝插頁提高患者對醫師指示之順應性。 應瞭解’藉由其中含有指示患者正錢用本發明之包裝 .…插頁之早個患考包或各調酉己物之患者包來投與本發明々組 合係本發明所期望之其他特徵。 本發明之另-態樣係一種包裝’其包含至少νχ·95〇(根 據本發明之劑量）及含有關於使用本發明組合之指示之資 凡插頁τ以^藥包形式，提供本發明之任何組合物、劑 型、治療方案或其他實施例。在本發明之另-實施例t， 該醫藥包另外包含-或多種如本文所述之其他藥劑。可以 相同包或不同包提供該（等）其他藥劑。 本發明之另-s樣包括—種供患者使心治療Hcv感染 或預防HCV感染（或用於本發明之另一方法中）之包裝套 組，其包括：各醫藥組分之單數種或複數種醫藥調配物； 在儲存期間及投藥之前封裝該（等）醫藥調配物之容器；及 用於以有效治療或預防Hcv感染之方式進行投藥之指示。 因此，本發明提供一種同時或依序投與及視需 要選用之其他藥劑）之劑量之套組。通常，此套組將包括 (例如）各化合物及視需要選用之其他藥劑在醫藥上可接受 載劑中（及在—種或複數種醫_配物巾）之組合物及關於 同時或依序投藥之書面指示。 在某-只施例中，提供一種包裝套組，其含有供自投與 之一或多種劑型；用於在儲存期間及使用之前封裝該等劑 型之較佳經密封之容器裝置；及供患者進行投藥之說明 曰。忒等說明書通常將係在包裝插頁、標籤、及/或該套 157557.doc •35- 201208704 組之其他組件上之書面指示，且該（等）劑型係如本文所 述°可將各劑型個別封裝在（例如）金屬箔-塑料層合物薄片 中’其中各劑型在個別單元或泡罩中彼此隔開；或可將該 等劑型封裝於單個容器（如塑料瓶）中。本發明套組通常亦 將包括用於包裝個別套組組件（即該等劑型、容器裝置、 及書面使用指示）之裝置。此包裝裝置可採用紙板箱或紙 盒、塑膠袋或箔袋等形式。 根據本發明之套組可體現本發明之任何態樣，如任何組 合物、劑型、治療方案、或醫藥包。 根據本發明之包裝及套組視需要包括複數種組合物或劑 型。因此’本發明中將包括含有一種組合物或多種組合物 之包裝及套組。 雖然吾人已提供本發明之多項實施例，但顯然可改變基 礎結構以提供利用本發明化合物及方法之其他實施例。因 此，應瞭解本發明之範圍意欲由隨附申請專利範圍，而非 由已藉由實例呈現之具體實施例所限定。 實例1 VX-950燈味口嚼錠劑產品之製法係示於圖1中。 製造VX-950之喷霧乾燥分散液，其使該藥物呈非晶 形’以提高溶解度及生物利用率。將νχ·95〇藥物、 HPMCAS、及SLS溶於含有二氣甲烷/丙酮/水之溶劑混合物 中。使該溶液喷霧乾燥，以使該藥物呈非晶形。使用真空 乾燥器乾燥經喷霧乾燥之中間物，以移除殘留溶劑。喷霧 乾燥分散液之製程之一實例可參見國際專利案第 157557.doc ⑧ -36 - 201208704 05/123076號及第WO 〇7/1〇96〇5號，其等以引用的方式併 入本文中。 將VX-950噴霧乾燥分散液與選定之可相容賦形劑摻 合，以形成錠劑摻合物。經由3〇目篩網，共篩選νχ_95〇喷 霧乾燥刀散液及庶糖素；亦經由3.〇目篩網’共筛選甘露糖 醇及膠態一氧化石夕。在不鏽鋼V型摻合器中，將此等雙組 分混合物與該調配物之除潤滑劑（硬脂富馬酸鈉）以外之其 餘賦形劑摻合。使用5000 rpm之共研磨器，經由24 R篩 網’將該摻合物粉碎。經由60目篩網，單獨篩選硬脂富馬 酸鈉。（熟習此項技術者將瞭解，可使用其他網目尺寸。 例如’該網目可係50目篩網、60目篩網、或7〇目篩網。） 將該潤滑劑添加至該摻合物中，且在最後壓縮之前進行額 外的摻合。 將该鍵劑換合物直接壓縮成1 〇 〇 〇 m g圓形燈味口嚼 VX-950錠劑（250 mg效力）或400 mg圓形口嚼νχ_950錠劑 (100 mg效力）。 該口嚼錠劑之組成係示於下表1中。 表1 : VX-950(250 mg)兒科口嚼錠劑之組成 組分 含量/旋劑 (mg) 重量％ VX-950喷霧乾燥分散液 (SDD)1 505.0 50.50 甘露糖醇 189.2 18.92 微晶纖維素 189.2 18.92 蔗糖素 20.0 2.00 157557.doc -37- 201208704 乙基香蘭素 5.20 0.52 N及A橙香料 21.4 2.14 交聯羧曱基纖維素鈉 30.0 3.00 膠態二氧化矽 5.00 0.50 紅色氧化鐵 1.50 0.15 黃色氧化鐵 3.50 0.35 硬脂富馬酸鈉 30.0 3.00 總計 1000 mg 100.00 1含有250 mg VX-950，其在噴霧乾燥分散液中呈現100%純度 在用於測定硬度對溶出之影響之測試中，在最初的5分 鐘期間，釋放較大範圍百分比之VX-950，其顯示硬度增加 導致較慢的初始釋放速率（圖2 )。然而，在2 0分鐘時，鍵:劑 溶出曲線之間的差異最小，其中14.7 kP及19.2 kP顯示稍 慢之溶出曲線。 該溶出方法利用1% SLS溶出介質、900 mL體積及50 RPM之攪拌速度。對於該口嚼錠劑而言，研究完整錠劑相 對於壓碎錠劑之溶出作用（圖3A及B)，並比較100 mg與250 mg效力錠劑之溶出曲線（圖3C)。壓碎錠劑最初具有較快的 溶出曲線，但是在1 5分鐘之後，完整及壓碎錠劑具有幾乎 相同之曲線。該1 00 mg及250 mg敍:劑之溶出曲線係一致。 實例2 利用針對以下負面感觀屬性受過訓練之感觀專家來確定 含VX-950之調配物之重要感觀屬性：苦味（強烈且持久的 回味）；口刺激性；及溫/乾口感（使該調配物（例如錠劑）難 以吞咽之即刻及持久的感覺）。 157557.doc -38- 201208704 對經驗豐富之醫藥感觀小組成員投與三種調配物劑型： (a) 表2之VX-95 0錠劑（「成人錠劑」）； (b) 表3中之與蔗糖素及乙基香蘭素摻合之VX-950.調配 物；及 (c) 表4之味道改善VX-950調配物。 對小組成員分配唯一的編碼數字；此等數字係用於追蹤 個別小組成員之結果及其藥物曝露。 表2 : VX-950(250 mg)錠劑之組成 組分 重量％ VX-950 SDD 75.64 乳糖 5.40 交聯羧甲基纖維素鈉 3.46 硬脂富馬酸鈉 0.23 熔融顆粒(界面活性劑、 黏合劑、流動劑） 11.76 硬脂富馬酸鈉 3.51 總計 100 熔融顆粒之組成 維生素ETPGF 29.38 微晶纖維素 41.25 交聯羧曱基纖維素鈉 19.58 膠態二氧化矽 9.79 總計 100 157557.doc -39- 201208704 表3 組分 (重量％) VX-950 SDD1 50.5 甘露糖醇 40.22 超微蔗糖素 2.00 乙基香蘭素 0.40 交聯羧甲基纖維素鈉 (Ac-Di-Sol) 3.10 二氧化矽 (Cab-0-Sil) 0.78 硬脂富馬酸鈉 3.00 總計 100.00 1 VX-950 SDD表示呈喷霧乾燥形式之式I化合物 表4 組分 (重量％) VX-950安慰劑 50.50 甘露糖醇 37.96 超微蔗糖素 2.00 乙基香蘭素 0.520 交聯羧曱基纖維素鈉 (Ac-Di-Sol) 3.10 二氧化矽 (Cab-0-Sil) 0.78 硬脂富馬酸鈉 3.00 天然及人造燈香料 2.14 總計 100.00 -香味分佈定義 幅度：平衡度及濃郁度之初始總體感知，且係在評估開 157557.doc -40- 201208704 始的10至20秒期間測得，且係該初始香味品質之總體衡 量。 .幅.度等級：. ..〇==無 . 1=低 品質註釋··芳香味、基本味道、及感覺因素（按外觀及 強度測量值之順序排列）。 強度等級： 〇 =無 1 =輕微 2=中度 3 =強烈 作為香味分佈之部份而評價之產品特性包括作為整體之 摻合程度與芳香及香味中所存在濃郁度數量之等級。換合 及濃郁度之综合印象係稱為幅度。當由受過該方法訓練I 人分級時’幅度衡量芳香或香味之感知體驗、複雜性及結 構之整合程度，且係香味品質之總體衡量。 因為人類可感知輕微強度或以上⑼之感觀效果，所以 、950之古味對於患者而言將顯而易見且可能無法接受， 尤其係對兒童而言。 去；口服樂物而言’初始香味品f及回味香味品質對於 '。可接党性而言皆係重要’且因此評價各者係重要。 屬性 圖4及5顯示以上三種不同調配物之香味分佈結果 強度1被視為感知臨限值。 157557.doc 41 201208704 實例3 表5 :調配物組成（在1000 mg總錠劑重量中濃度為250 mg) 成分 功能 在摻合物中之重量％ VX-950 SDD API 50.5 甘露糖醇 (Pearlitol SD100) 填充劑 17.59 MCC (Avicel PH 113) 填充劑 20 蔗糖素 甜味劑 2 N及A橙香料 香料 2.14 乙基香蘭素 香料 0.52 紅色氧化鐵 著色劑 0.15 黃色氧化鐵 著色劑 0.35 交聯羧曱基纖維素鈉 (Acdisol) 崩解劑 3 硬脂富馬酸鈉 潤滑劑 3 膠態二氧化矽 (Cabosil) 助流劑 0.5 表6 :調配物組成（在400 mg總錠劑重量中濃度為1 mg) 成分 功能 VX-950 SDD API 甘露糖醇 (Pearlitol SD100) 填充劑 MCC (Avicel PH 113) 填充劑 蔗糖素 甜味劑 N及A橙香料 香料 157557.doc • 42· ⑧ 201208704 乙基香蘭素 香料 紅色氧化鐵 著色劑 黃色氧化鐵 著色劑 交聯羧甲基纖維素鈉 (Acdisol) 崩解劑 硬脂富馬酸鈉 潤滑劑 膠態二氧化矽 (Cabosil) 助流劑 實例4 以與實例2類似的步驟，評價本發明錠劑及250 mg VX-950 SDD粉劑（其組成係示於表2中）的不同感觀屬性，其包 括澀/乾口感及苦味。結果係示於表7及8中。 表7 : VX-95 0 SDD粉劑（250 mg)之香味分佈 初始 1 Min 3 Min 5 Min 10 Min 15 Min 20 Min 25 Min 30 Min 苦味 3 3 2.5 2 2 1.5 1.5 1 1 澀/ 乾口感 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1 1 0.5 表8 : VX-950美味錠劑（250 mg)之香味分佈 初始. 1 Min 3 Min 5 Min 10 Min 15 Min 20 Min 25 Min 30 Min 苦味 2 2 2 1.5 1.5 1 1 0.5 0.5 澀/ 乾口感 1.5 1 1.5 1.5 1 0.5-1 0.5 0.5 【圖式簡單說明】 圖1顯示VX-950橙味口嚼錠劑產品之製造方法。 157557.doc •43- 201208704 圖2顯示VX-950 口嚼錠劑硬度對在1% SLS中之溶出作用 之影響。 圖3顯示以下各者之溶出曲線： (a) 在 1%SLS 中之 250 mgVX-950 口嚼錠劑； (b) 在1% SLS中之100 mg VX-950 口嚼錠劑；及 (c) 100 mg與 25 0 mg VX-95 0 口 π爵鍵劑之比較。 圖4顯示以下各者之苦味分佈結果： (a) 表2之VX-95 0錠劑（「成人錠劑」）； (b) 表3中之與蔗糖素及乙基香蘭素摻合之VX-950 ;及 (c) 表1之味道改善VX-950調配物。 圖5顯示以下各者之澀/乾口感分佈結果： (a) 表2之VX-95 0錠劑（「成人錠劑」）； (b) 表3中之與蔗糖素及乙基香蘭素摻合之VX-950 ;及 (c) 表1之味道改善VX-950調配物。 157557.doc 44

Claims (1)

1. 201208704 七、申請專利範圍： 1 · 一種醫藥調配物，/其包含： VX-950 ;及 - ..... .... · --....... . 味道改善組合物。 2·如請求項1之醫藥調配物，其中VX-950相對於該味道改 善組合物之重量％比係約2〇:丨至約丨：2。 3. 如請求項2之醫藥調配物，其中VX-950相對於該味道改 善組合物之重量％比係約15:1至約10:1。 4. 如請求項1至3中任一項之醫藥調配物，其中νχ_95〇係呈 非晶形。 5. 如請求項4之醫藥調配物，其中VX-950係經聚合物喷霧 乾燥。 6. 如請求項1至3 t任一項之醫藥調配物，其中該味道改善 組合物包括調味劑及甜味劑。 7. 如11青求項6之醫藥調配物，其中該調味劑係天然香料、 人造香料、或兩者。 8_如請求項7之醫藥調配物，其中該調味劑包括一或多種 選自由以下組成之群之成分：留蘭香油、肉桂油、冬青 油、薄荷油、丁香油、月桂油、菌香;由、桉樹油、百里 香油雪松葉油、肉豆謹油、多香果、鼠尾草油、肉豆 競 '苦杏仁油、桂皮油、香草、乙基香蘭素、及天然及 人造撥香料。 9·如請求項8之醫藥調配物，其中該調味劑係乙基香蘭 素、水果香料或兩者。 157557.doc 201208704 10. 如凊求項9之醫藥調配物’其中該水果香料包括一或多 種選自由以下組成之群之成分：天然及/或人造蘋果、 梨、桃、橙 '葡萄、草莓、樹莓、櫻桃、李子、鳳梨、 及杏香料。 11. 如請求項10之醫藥調配物，其中該水果香料係天然及人 造燈香料。 12 ·如凊求項6之醫藥調配物，其包含約0重量。/。至約5重量0/〇 之s亥调味劑。 13. 如凊求項6之醫藥調配物，其包含約1重量％至約2 5重量 0/〇之該調味劑。 14. 如請求項6之醫藥調配物，其中該甜味劑係選自由以下 組成之群中之一或多者：葡萄糖、蔗糖、麥芽糖、甘露 糖、右旋糖、果糖、乳糠、海藻糖、麥芽糖醇、乳糖 醇、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、塔格糖、甘油、赤 蘚糖醇、異麥芽糖醇、蔗糖素、阿斯巴甜、 樂甜（ne〇tame)、阿力甜（aUtame)、新橙皮苷二氫查耳 酮、環己院胺基績酸納、奇異果甜蛋白、醋續内醋卸、 糖精及糖精鈉。 15. 如請求項14之醫藥調配物，其中該甜味劑職糖素、阿 斯巴甜或兩者。 乂如請求項14之醫藥調配物’其中該甜味劑係嚴糖素。 17·如請求項6之醫藥調配物，其包含約工重量％至約4重量％ 之該甜味劑。 A如請求項17之醫藥調配物，其包含約1重量％至約2重量 157557.doc ⑧ 201208704 %之該甜味劑。 19. 如請求項1至3中任一項之醫藥調配物，其包含約20重量 .%至約80重量％之VX-950。 ....... 20. 如請求項19之醫藥調配物，其包含約40重量％至約60重 量 ％之 VX-950。 21. 如請求項19之醫藥調配物，其包含約50重量％之VX-950 ° 22. 如請求項1至3中任一項之醫藥調配物’其另外包含一或 多種賦形劑。 23. 如請求項22之醫藥調配物，其中該一或多種賦形劑係選 自由以下組成之群：填充劑、助流劑、潤滑劑、崩解劑 及著色劑。 24·如請求項23之醫藥調配物，其中該崩解劑包括一或多種 選自由以下組成之群之成分：交聯羧甲基纖維素鈉、藻 酸鈉、藻酸鈣、海藻酸、澱粉、預膠化澱粉、羥乙酸澱 粉鈉、交聚維酮、纖維素及其衍生物、羧曱基纖維素 鈣、羧甲基纖維素鈉、大豆多醣、瓜爾膠、離子交換樹 脂、基於食品酸及鹼性碳酸鹽組分之起泡系統、及碳酸 氫納。 25·如請求項24之醫藥調配物’其中該崩解劑係交聯羧曱基 纖維素鈉。 26. 如請求項24之醫藥調配物，其包含約1重量％至約5重量 °/〇之該崩解劑。 27. 如請求項24之醫藥調配物’其包含約3重量％之該崩解 157557.doc 201208704 劑。 28·如請求項23之醫藥調配物’其中該潤滑劑包括一或多種 選自由以下組成之群之成分：滑石、脂肪酸、硬脂酸、 硬脂酸鎮、硬脂酸的、硬脂酸納、單硬脂酸甘油醋、月 桂基硫酸鈉、硬脂富馬酸鈉、氫化油、脂肪醇、脂肪酸 酯、山窬酸甘油酯、礦物油、植物油、白胺酸、及苯甲 酸納。 29. 如請求項28之醫藥調配物，其中該潤滑劑係 硬脂富馬酸鈉。 30. 如請求項28之醫藥調配物’其包含約1重量％至約5重量 %之該潤滑劑。 31. 如請求項28之醫藥調配物’其包含約3重量°/。之該潤滑 劑。 32. 如請求項23之醫藥調配物，其中該填充劑包括一或多種 選自由以下組成之群之成分：乳糖、右旋糖、麥芽糊 精、山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、粉末纖維素、微晶 纖維素、矽化微晶纖維素、曱基纖維素、乙基纖維素、 經乙基纖維素、甲基經乙基纖維素、滑石、澱粉、預膠 化殿粉、破酸氫釣、硫酸約及碳酸鈣。 33. 如請求項32之醫藥調配物’其中該填充劑係甘露糖醇、 微晶纖維素或兩者。 34. 如請求項32之醫藥調配物’其中該填充劑佔約2〇重量0/〇 至約50重量％。 3 5.如請求項32之醫藥調配物，其中該填充劑佔約35重量0/〇 157557.doc ⑧ 201208704 至約45重量0/〇。 3 6.如請求項3 2之醫藥調配物，其中該填充劑佔約3 8重量％ 約41.重量％ 〇 37_如請求項23之醫藥調配物，其中該一或多種賦形劑另外 包括著色劑。 3 8.如請求項3 7之醫藥調配物，其中該著色劑包括一或多種 選自由以下組成之群之成分：紅色、黑色及黃色氧化 鐵、及FD及C染料》 39.如請求項23之醫藥調配物，其中該一或多種賦形劑係選 自由以下組成之群：交聯羧曱基纖維素鈉、硬脂富馬酸 鈉、微晶纖維素、紅色及黃色氧化鐵、甘露糖醇、膠態 --氧化碎及其組合。 4 0.如請求項1至3中任一項之醫藥調配物’其中該醫藥調配 物係呈膠囊、旋劑、丸劑、粉劑、粒劑、或水性懸浮液 或溶液之形式。 41. 如請求項40之醫藥調配物，其中該調配物係呈錠劑形 式。 42. 如請求項41之醫藥調配物，其中該錠劑係可口嚼。 43·如請求項1至3中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配 物在投與時之苦味強度比不含該味道改善組合物之Vx_ 950調配物低至少30%。 44.如請求項1至3中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配 物在投藥後10分鐘之苦味強度比不含該味道改善組合物 之VX-950調配物低至少50%。 I57557.doc 201208704 45. 如請求項1至3中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配 物在投藥後10分鐘之澀/乾口感強度比不含該味道改善級 合物之VX-950調配物低至少50〇/〇。 46. —種製備醫藥調配物之方法，其包括： a) 將VX-950與味道改善組合物及一或多種賦形劑換 合； ’ b) 形成摻合混合物；及 c) 潤滑該推合混合物。 47. 如請求項46之方法’其中將八？1與美味的組合物摻合並 形成摻合混合物包括使VX-950與該味道改善組合物粉 碎》 48. 如請求項46或47之方法，其中該醫藥調配物在投與時之 苦味強度比不含該味道改善組合物之VX — 950調配物低至 少 30%。 49_如請求項46或47之方法，其中該醫藥調配物在投藥後1〇 分鐘之澀/乾口感強度比不含該味道改善組合物之VX-950調配物 低至少 50% 。 50.如請求項46或47之方法，其中該醫藥調配物在投藥後1〇 分鐘之澀/乾口感強度比不含該味道改善組合物之VX-950調配物 低至少 50% 。 5 1 · —種醫藥調配物，其包括： a) —用於將VX-950與味道改善組合物及一或多種賦形 劑摻合之裝置； b) —用於形成摻合混合物之裝置；及 157557.doc -6- 201208704 e)—用於潤滑該摻合混合物之裝置。 52. 如請求項5 1之醫藥調配物，其中該醫藥調配物在投與時 之苦味強度比不含該味道改善组合物之VJC-950調配物低 至少30%。 53. 如請求項5 1之醫藥調配物，其中該醫藥調配物在投藥後 10分鐘之澀/乾口感強度比不含該味道改善組合物之VX-950調配物低至少50〇/〇。 54. —種醫藥調配物，其包含： a) 呈噴霧乾燥分散液之VX-950 ; b) 乙基香蘭素； c) 天然及人造橙香料；及 d) 嚴糖素。 55. —種如請求項1之醫藥調配物之用途’其係用於製備治 療感染C型肝炎之患者之藥物。 56. 如請求項55之用途，其中該藥物係與一或多種其他抗病 毒劑併用。 57. 如請求項56之用途，其中該一或多種抗病毒劑係聚乙二 醇化干擾素及病毒唑（Ribavirin)。 58. 如請求項55至57辛任一項之用途’其中每次投與之該藥 物之含量係約250 mg至約2250 mg VX-950。 59. 如請求項55至57中任一項之用途，其中依以下含量投與 該藥物： a) 250 mg VX-950 ； b) 300 mg VX-950 ； 157557.doc 201208704 c) 400 mg VX-950 ； d) 450 mg VX-950 ； e) 500 mg VX-950 ； f) 600 mg VX-950 ； g) 650 mg VX-950 ； h) 750 mg VX-950 ； i) 850 mg VX-950 ； j) 1000 mg VX-950 ； k) 1250 mg VX-950 ； l) 2250 mg VX-950 ° 60. 如請求項55至57中任一項之用途，其中每次投與之該藥 物之含量係約10 mg至約20 mg VX-950/千克體重。 61. 如請求項55至57中任一項之用途，其中依以下含臺投與 該藥物： a) 約15 mg/千克體重； b) 約16 mg/千克體重； c) 約1 8 mg/千克體重。 62. 如請求項55至57中任一項之用途，其中以每天一次、每 天兩次或每天三次之方式投與該藥物。 157557.doc