TW201206910A

TW201206910A - Substituted N-heterocycloalkyl bipyrrolidinylphenyl amide derivatives, preparation and therapeutic use thereof

Info

Publication number: TW201206910A
Application number: TW100116249A
Authority: TW
Inventors: Zhongli Gao
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2010-05-11
Filing date: 2011-05-10
Publication date: 2012-02-16
Also published as: WO2011143161A1; US8754095B2; EP2569297A1; JP2013529198A; AR081382A1; US20130059891A1

Description

201206910 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明之背景技術領域本發明係關於一系列經苯基醯胺衍生物。本發明之，代的N-雜環烷基聯吡咯啶基此可作為藥劑使用，尤其有化合物是H3受體調節劑，因導的各種疾病，包括與;樞助於治療和/或預防H3受體介本發明亦係關於經取代的神經系統相關的疾病。此外，衍生物之製法及其中間體。·雜環烷基聯吡咯啶基苯基醯胺【先前技術】技術說明組胺是肥大細胞、腸嗜存在的信使分子。組胺的生樣細胞和神經元釋放的普遍受體（m、H2、H3和H4^活動是由四種藥理學定義的七個跨膜域，且都是G導的。所有組胺交體均顯示 σ。贫白偶合受體超家族（GPCR)成只隨著傳統的抗組胺類遂^丄> _ 取賴樂（拮抗劑）如苯海拉明 (diphenhydramine )和非索非那定（）的研發， H1爻體成了組胺受體豕族中獲藥理學界定的第一個成員。儘管免疫系統H1受體的拮抗作用通常是用於治療過敏性反應，但Η1受體也在各種外周組織和中樞神經系統 (CNS)中表達。在大腦中，H1參與對覺醒狀態、情緒、 201206910 食欲以及荷爾蒙分泌的控制。 H2受體也表達於中樞神經系統，可調節中樞神經系統的幾種過程，包括認知。然而，開發H2受體拮抗劑主要是為了透過抑制組胺介導的膜壁細胞分泌胃酸的過程來減輕胃潰瘍。傳統的H2拮抗劑包括西p米替丁（ cimetidine)、雷尼替丁（ ranitidine )和法莫替丁（ famotidine )。應進一步指出，H4受體的功能仍很不明確，但可能涉及免疫調節和炎症過程。另一方面，H3受體在中樞神經系統、心、肺、胃裡的藥理作用也得到了藥理學鑒定。H3受體與其他組胺受體顯著不同，顯示出較低的序列同源性（H1 : 30%，H2 : 28%， H4 : 51%)。H3是大腦中組胺神經元上的突觸前自身受體，也是中樞和外周神經系統内含非組胺的神經元上的突觸前異源受體。除組胺外，H3還調節其他神經遞質的釋放和/ 或合成，包括乙醯膽驗、多巴胺、去甲腎上腺素和血清素。特別值得注意的是，H3對組胺釋放的突觸前調節使得大腦中H1和H2受體也受到顯著的調節。在調節多種神經遞質信號通道的同時，H3可影響各種各樣的生理過程。確實，大量臨床前證據顯示，H3在認知、睡眠-覺醒週期以及體内能量平衡方面都有作用。 H3功能調節劑可有助於治療中樞神經系統疾病，例如與精神分裂症相關的認知功能障礙（CIAS)、阿爾茨海默型癡呆症（DAT)、精神分裂症、阿爾茨海默氏症、注意力缺乏型多動症、帕金森氏症、抑症、癲癇症、睡眠障礙 201206910 (突發性嗜睡和失眠）、心血管疾病（急性心肌梗死）、呼吸系統疾病（哮喘）、肥胖症，以及胃腸疾病。一般資訊請參閱 ’Hancock· Biochem. Pharmacol. 2006 Apr 14; 71(8):1103-13 以及 Esbenshade et al. Mol Interv. 2006 Apr; 6(2):77-88, 59。美國第7,223,788號專利揭露一系列化合物，包括含有黑色素濃集荷爾蒙（MCH )受體拮抗劑的經取代的聯啦„各咬。但疋，該專利未報導所揭露的化合物在H3受體部位有活性。【發明内容】因此，本發明的一個方面是提供一系列經取代的N—雜環烷基聯吼咯啶基笨基醯胺作為選擇性H3受體配體，用於治療H3受體調節的中樞神經系統疾病（CNs)。本發明的另一方面是提供製備如本文所揭露的經的N-雜環烷基聯吡咯啶基苯基醯胺的方法。透過以下詳細說明，本發明的其他方面以及進一牛用範圍將變得很明顯。 ^適本發明之概述【實施方式】體拮抗劑和/或提供了一種式現已發現’式（I )化合物可用作H3受反向激動劑。因此’依照本發明的實踐施， (I)化合物·· 201206910

P (I) R3 其中 * η 是 0 或 1 ； m 是 1 或 2 ； P 是 1 或 2 ； X 是 0 或 HH ;

Ar是苯基或萘基；

Ri 是 Η 或 CH3 ; R2疋Η、鹵素、（crc4)烷基、（(：丨-(：4)烷氧基、CF3或OCF3; R3和R4為相同或不同且彼此獨立地選自由下列組成之群組.氫、四氫吡喃基、未取代的或取代的哌啶，其中的取代基是選自（CVC6)烷氡基羰基和（C~3C6)環烷基 ((VC4)烷基；或 R3和R4與它們連接的氮原子一起形成視情況經(Ci_C4)烷基-NH-CO取代的派咬。本發明進一步包括式（I)化合物的各種鹽，包括式（工）化合物的各種對映異構體或非對映異構體》在本發明的其他一些方面，還提供了各種含有一種或多種式（I)化合物的藥物組合物，以及它們在緩解部分和 /或完全由H3受體介導的各種疾病方面的醫療用途。本發明之詳述 7 201206910 本文所用的術語具有以下含義：本文所用的表述「（crc4)烷基」包括曱基和乙基，以及直鏈或支鍵的丙基和丁基。首選的烧基是曱基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。衍生的表述如「（crc4)烷氧基」、「（CVC4)烷氧基(CrC4)烷基」，或「羥基(q-Q)烷基」，也應相應地理解。本文所用的表述「（CrCd全氟烷基」意為所述烷基中所有氫原子均被氟原子取代。示範性例子包括三氟曱基和五氟乙基，以及直鏈或支鏈的七氟丙基、九氣丁基、十一氟戊基和十三氟己基。衍生的表述「（Q-C6)全氟烷氧基」也應相應地理解。「鹵素」或「鹵基」意指氟、氣、溴和碘。本文所用的術語「患者」意為一種溫血動物，例如大鼠、小鼠、狗、貓、豚鼠，以及靈長類如人類。本文所用的表述「藥學上可接受的載體」意為一種與本發明之化合物混合的無毒性的溶劑、分散劑、賦形劑、佐劑，或其他物質，以形成一種藥物組合物，即適合於給患者施用的藥劑形式。這種載體的一個例子是藥學上可接受的油，通常用於非腸道給藥。本文所用的術語「藥學上可接受的鹽」意為本發明之化合物的鹽可用於藥物製備。但是，其他某些鹽也可用於本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽的製備。本發明之化合物的適宜的藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，它們可透過將本發明之化合物的溶液與一種藥學上可接受的酸的 ⑧ 8 201206910 溶液混合而製備，如鹽酸、氫溴酸、硝酸、胺基磺酸、硫酸、甲磺酸、2-羥基乙磺酸、對曱苯磺酸、富馬酸、馬來酸、羥基馬來酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、戊二酸、乙酸、丙酸、水楊酸、肉桂酸、2_苯氧基苯曱酸、羥基苯甲酸、笨乙酸、苯曱酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、碳酸或硪酸。也可以形成酸式金屬鹽，如磷酸氫鈉和硫酸氫鉀。而且，如此形成的鹽可以單酸鹽或雙酸Μ的形式存知也可以基本上無水的鹽或水合鹽的形式存在。此外，當本發明之化合物本身含有酸性基團時，其藥學上可接受的鹽可包括鹼金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽，鹼土金屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽；以及與適當的有機配體形成的鹽，如季錄鹽。立體異構體 '一 g」11 一表達是唯一區別僅在於原子空間取向不同的各種分子的所有異構體之通稱。通常，它包括往往由於存在至少—個不對稱中心而形成的鏡像異構體 (對映體）。s本發明之化合物具有兩個或兩個以上不對稱中心時’它們還能以非對映異構體的形式存在，而且，某些分子還能以幾何異構體（順式/反式）的形式存在。類似地，本發_某些化合物能以結職然不同但處於快速平衡狀態的兩種或多種化合物的混合物形式存在變異構體。互變異構體的代表性例子包括明-烯醇互逢異構體令㈣變異制、㈣基_難變胺-埽胺互變異構體等。應當理解，所有構種比例的混合物均屬於本發明所涵蓋㈣體及其各 201206910 如有機化學中所常用的，本文所用的術語“R”和“S”是表示一種手性中心的特殊構型。符號“R”(右）是指當沿著鍵向優先次序最低的基圑觀察時，基團優先次序（從最高至次低）為順時針關係的手性中心的構型。符號“S”(左）是指當沿著鍵向優先次序最低的基團觀察時，基團優先次序(從最高至次低）為反時針關係的手性中心的構型。基團的優先次序是根據次序規則而決定，該規則首先是根據原子序數的大小（原子序數遞減的次序）來決定優先次序。關於優先次序的列表和討論可參閱 Stereochemistry of Organic (有機化合物的立體化學），Ernest L. Eliel， Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, editors, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994。除了（R)-(S)系統以外’較早的D-L系統也可用於本文以表示絕對構型，尤其是用於胺基酸。在此系統中Fischer 投影的方向是使主鏈上的1號碳原子位於頂端。字首“D” 用於代表結構中官能（決定）基團是在手性中心碳原子右邊的異構體絕對構型，而字首“L”則用於代表結構中官能（決定）基團是在手性中心碳原子左邊的異構體絕對構型。廣義地講，「經取代」這一術語意在包括所有可接受的有機化合物的取代基《在本文所披露的一些具體實施例中，術語「經取代」意為由一或多個獨立地選自由下列組成之群組的取代基所取代：（CrC0)烷基、（C2_C6)烯基、 (CVC6)全氟烷基、苯基、羥基、_c〇2H、酯基、醯胺基、 201206910 烷氧基、（crc6)硫代烷基、（crc6)全氟烷氧基、-νη2、α、 Br、I、F、-ΝΗ_低級烧基，以及-Ν(低級烧基)2。但是，本領域熟悉該項技藝人士所知的任何其他適當的取代基也可用於這些具體實施例。「治療有效量」意為一種有效治療特定疾病、障礙或症狀的化合物劑量。「治療」這一術語是指： ⑴預防某種疾病、障礙或症狀在容易罹患但尚未被診斷為已患有該疾病、障礙和/或症狀的患者身上發生； (ii)抑制該疾病、障礙或症狀，即抑制其發展；以及 (ill) 症狀的消退。因此，依照本發明的實施，提供了一種式I化合物：

(I) 其中： η 是0或1 ; m 是1或2 ; p 是1或2 ; X 是Ο或HH ;

Ar是苯基或萘基； 11 201206910

Ri 是 Η 或 CH3 ; R2 是 H、鹵素、（Cl_c4)烷基、（CrC4)烷氧基、Cf3 或〇cF3 ; 以及 R3和R4為相同或不同且彼此獨立地選自由下列組成之群組.氫、四氫吡喃基、未經取代的或經取代的哌啶，其中的取代基是選自（CrC6)烷氧基羰基和（C3_c6)環烷基(CrC4)烷基；但其前提是&和R4之一不是氫；或 R3和&與匕們連接的氮原子一起形成視情況經(Ci—q)烷基-NH-CO取代的派咬。本發明進一步包括式（U化合物的各種鹽，包括式（幻化合物的各種對映異構體或非對映異構體。如上文所述以及透過下文的具體實例所述，所有可能形成的鹽，包括藥學上可接受的鹽’均為本發明之—部分。而且，如上文及下文所述，4 (IH匕合物的所有可想像到的對映異構形式和非對映異構形式均為本發明之一部分。在一個具體實施例中，提供了 4 (I)化合物，其中 n 是 0 ; ' m 和P是1 ; x是〇;

Ar是苯基； R1 是 Η 或 CH3 ; R2疋Η、自素、（Cl-C4)烧基、（c广燒氧基、CF3或〇 ; 以及心和為相同或不同且彼此獨立地選自由下列組成之群 201206910 Ϊ中ί取:基、未經取代的或經取代的哌啶，基(CrC4ji，選自（Cl_C6)炫氧基幾基和（C3_C6)環烧在本^月另個具體實施例中，提供了 -種式⑴化合物，其中裡八U)化 η 是0或1 ; m 和p是1 ; X 是Ο ;

Ar是萘基； R!是 Η 或 CH3 ; 、CF3 或〇cf3 ; R2是H、i素、（Cl_c4)烧基、（C「C4)院氧基以及 R3和R4與它們連接的氮原子一起形成視情況經烷基-NH-CO取代的B辰σ定。在任何可能的情况下，上述兩個具體實施例中的化合物還可包括其對應的鹽，包括其藥學上可接受的鹽。口在本發明另一個具體實施例中，本發明之化:物且有 Τ式（Η): 〆、

(Π) 其中Ri、R2、r3、r4、X、m、η和ρ如上文所定義。在本發明的又一方面，可列舉本發明範圍内所包括的 13 201206910 以下化合物，但無意有任何限制： 2-[4-((2S，3'S)-2-曱基-[1，3’]聯〇比〇各。定-1'-基）-苯基]-N-四氫 0比喃-4-基)_乙酿胺， 6-((2S，3'S)-2-甲基-[1，3’]聯〇比咯α定-1’-基）-萘-2-叛酸（四氫〇比 °南-4-基)-酿胺， 4-((2S，3’S)-2-曱基-[1，3’]聯口比 υ各 υ定-1'-基）-Ν-(四氫 σ比喃-4-基)-苯甲醯胺； 2-曱基-4-((2S，3’S)-2-甲基-[1，3']聯叱咯啶-1，-基)-Ν·(四氫吼喃-4-基）-苯甲醯胺； 4-((2S，3’S)-2_曱基-[1，3|]聯吡咯。定_ι·_基）(四氫吡喃-4-基曱基)-苯曱醯胺； 4-{2-[4-((2S，3'S)-2·曱基_[ΐ，3·]聯吼咯啶_ι，_基）苯基]-乙醯胺基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯； 2-[4-((2S，3’S)-2-甲基-[1，3·]聯η比咯啶，·基）苯基]_N_哌啶 -4-基乙醯胺； 4-{2-[4-((2S，3’S)-2-曱基_[1，3’]聯吼咯啶心’-基卜苯基]_乙醯胺基}-哌啶-1-羧酸乙酯； N-(l-環戊基曱基哌啶-4-基）-2-[4-((2S，3，S)-2-甲基-[1，3']聯 B比洛σ定-Γ-基）-苯基]-乙醯胺；以及 l-[4-((2S，3’S)-2-甲基-[1，3']聯吨心定]，—基）·苯基]_0底啶_4_ 羧酸曱醯胺鹽酸鹽。在任何可能的情况下，所有上述化合物還可包括其對應的鹽，包括其藥學上可接受的鹽。本發明之化合物可以本領域熟悉該項技藝人士已知的 201206910 任何過程合成。具體而言，用於製備本發明之化合物的幾種初始材料是已知的，或其本身可經由商業途徑購得。本發明之化合物以及若干前體化合物也可如文獻報導及本文進一步說明的製備類似化合物的方法製備。例如，可參閱 R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations” (「有機官能團轉換」），VCH publishers，1989。同樣眾所周知的是，在各種各樣的有機反應中，可能有必要保護某些反應性官能團例如胺基，以避免其參加不欲之反應。傳統的保護基可按照標準的做法使用並為本領域熟悉該項技藝人士所周知，例如，可參閱T.W. Greene and P. G. Μ· Wuts，Protecting Groups in Organic Chemistry (有機化學中的保護基），John Wiley & Sons，Inc·，1991。例如，適宜的胺保護基包括’但無任何限制，績醯基（如曱苯確醯基）、醯基（如苄氧基曱醯基或叔丁氧基曱醯基）以及芳基烷基（如苄基）。它們可在隨後經適當的水解或氫化被除去。其他適宜的胺保護基包括可經鹼催化水解除去的三氟乙醯基[-C(=0)CF3] ’或固相樹脂結合的苄基，如Merrifield 樹脂結合的2,6-二甲氧基苄基（Ellmanlinker)或2,6二甲氧基-4-[2-(聚苯乙婦基曱氧基）乙氧基]节基。它們可經例如使用TFA的酸催化水解除去。更具體而έ，本文所揭露的化合物及其各種前體化合物，可依照以下示意圖1-4中的過程合成，其中n、m、ρ、 x^r^r2^r3^ R4^i^^i , ° 示意圖1例示了式（5) [UP比嘻咬基料咬的對映 15 201206910 異構純異構體的製備，其中的心如本文所定義。不意圖1

步驟1 CH3 步驟2 •nM^〇h TsCI " ►

P N-H R (3) boc* bocr boc^ (1)

步驟3

P

R

.....|\| (5) p

R (4) 在示意圖1之步驟1中，用對曱苯磺醯氣（TsCI)處理受適當保護（例如boc)的式（1)吡咯啶醇，以形成式 (2)中間體。此反應可用本領域熟悉該項技藝人士已知的任何過程來進行，例如在一種適宜的驗如三乙胺和DMAP 存在條件下，在一種適宜的有機溶劑中進行反應。適宜的溶劑包括非質子溶劑如二氣甲烷。通常，此反應在低於或等於環境溫度條件下進行，但在某些情況下，也可採用高於環境溫度的條件。在示意圖1的步驟2中，式（2)中間體與一種適宜的式（3)的吡咯啶縮合。同樣，這類縮合反應可用本領域熟悉該項技藝人士已知的任何過程進行，以獲得式（4)中間體。通常，這類縮合反應是在一種驗如碳酸鉀或碳酸絶以及某些溶劑如乙腈或丁酮存在時，在等於或高於環境溫度的條件下進行的。但應該注意，任何其他的驗，或在某些情況下，酸或能促進這類縮合反應的其他試劑也可用於此 201206910 反應步驟。在示意圖1的步驟3中，式（4)中間體再與一種酸如鹽酸在一種適宜的溶劑如二噁烷中反應，以形成所需的式 (5)中間體的立體專一性異構體。現已發現，式（5)中間體可按照本發明的過程很容易地形成而且對映異構體純度很高，其具體細節將以各種實例的方式在下文中敘述一般而言，對映異構體純度可以手性HPLc測定。不意圖2例示了-種製備本發明之式⑴化合物的過程。但是應當理解’提供示意圖2僅是為了示範的目的，正如本領域熟悉該項技藝人士容易理解的，也可採用這此方法的各種修改和/或變化方案。更具體而S ’在示意圖9夕冲·g®·!山〜111 2之步驟1中，取決於所需的式（7 )缓酸是以酸本身的报彳、罗θ 的开^式還疋以其醯基氯的形式取得，而使用方法Α或方法Β，佔彳八取使式（7)酸或醯基氣與式（6) 胺偶合。不意圖2 201206910 R2 Η R4-Y + \ R3 (6)

G 步驟1 方法A R2

步驟2

η = 0, 1,2 G = Cl, Br, 〇Tf Q = ci, 〇h；x=：Hh

在不意圖2步驟！的技藝人士已知的任何條件^7,使用本領域熟悉該項 •交^ 1千使式（7 )酸盥式μ、處通吊，這類條件包括但I任 ,〜劑如二氣+ 制’在-種適宜的有機溶 :凡，在一種適宜的鹼如吡啶存在條件下，醯土。氣”式（6)胺反應。此類反應通常是在低於環境溫度如〇 C左右的條件下進行，但是，取決於醯基氣和式（6)胺的性質’在某些情況下環境溫度至高於環境溫度的條件也可能是適宜的。類似地’在示意圖2步驟1的方法B中，使用本領域熟悉該項技藝人士已知的各種反應條件，使結式（7)羧酸與式（6)胺反應。例如，式（7)酸與式（6)胺，在低於 201206910 環境溫度的條件下’在適宜的還原劑如N-曱基嗎啉、1-羥基苯並三唑和EDC的混合物存在條件下反應。在示意圖2之步驟2中’使用根據文獻報導的條件而修改的反應條件，使式（8)中間體與式（5)胺縮合（例 · D. W. Old, J.P. Wolfe, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 9722-9723； J. P. Wolfe, H. Tomori, J. P. Sadighi, J.

Yin ’ 以及 s. L. Buchwald，J· 2000，65, 1158-1174以及其中引述的參考文獻），以形成所需的式化合物二這些條件將以下面的具體實例說明。不思圖3例示了製備所需的本發明之式（I)化合物的另一，過程。式（9)中間體化合物可以本領域内已知的任何過程一，文到適當保護的式（8)中間體化合物製備。 ^2不意圖3之步驟1中，使用示意圖2之步驟2所述中間'體，^ (9)中間體與式（5)胺縮合，以形成式（1〇) 使时領域\之步驟2中，取決於賴基的性質及護基（p) ^了的保濩反應條件，以適當的條件除去了保理式（1〇) ϋ如如果p是叔丁基，那麼可用一種酸來處那麼可在t間體，而將此保護基除去。如果P是苄基，除去，以m件下處理式（1G)中間體，而將此保護基 _ A成式（11)酸。示意圖3 201206910

(5)

步驟2

步驟3 1 »» R4〜气’ R3 (6)

(I) m = 〇、1、2 P =叔丁基、苄基 G = α、Br、OTf ; X = Ο。最後，在示意圖3之步驟3中，使用示意圖2之步驟i 所述的條件’式（11)酸與式（6)胺偶合，以形成所需的式為（I)化合物，其中χ = 〇。示意圖4 Η R4 〜< + R3 (6)

步驟2

η = 〇, 1.2 Χ=Η, Η G = Cl, Br, OTf

(I) 示意圖4說明所需的式（I)化合物的製備過程，其中

20 201206910 X = H，H。式（12)中間體化合物或可經商業途徑購得，或可以本領域内已知的任何過程從式（7)中間體化合物容易地製備。在示意圖4之步驟1中 --一/ π 1 τ，从的還原胺化過程，使式（12)醛與一種適宜的式（6)胺縮合，從而形成式（13) 中間體。例如，這類縮合反應通常是在某些還原劑如三乙酿氧基删氫化物存在條件下，在一種惰性氣氛如瓦氣氣氛中，由一種酸如鹽酸或乙酸或三氟乙酸催化而實現的。此 f應可在低於、等於或高於環境溫度和壓力的條件下進行。通常，這類反應是在室溫和常壓氮氣氣氛中進行。然二4用本領域熟悉該項技藝人士已知的過程精製反應混合以分離式（13)中間體。然後，在示意圖2之步驟2 ==下，式⑼中間體與式⑴胺縮合，從而形成所品的式（I)化合物，其中χ = Η，Η。為趟如提ΐ ’本發明之化合物可以很容易地轉化 _的某些化合物是鹼性的’而且本的酸加^化合物可料雜的形式或以其藥學上可接受二J π的形式使用。酸加成鹽可以是—種更便於使用 :的，以鹽的形式使用在本f上相當於以游離酸：們鱼η:於製備酸加成鹽的酸最好是這樣-些換言：，在筚用:=時’將形成藥學上可接受的鹽了使得該游離子對患者無毒性，而受到損害。雖麩不會因陰離子的副作用述驗性化合物之藥學上可接受的鹽是 201206910 首選的’㈣有的酸加成鹽作為_驗形式的來源都是有用的，即使是某種特定的鹽本身只是作為中間產品，例如，當僅僅是出於純化和鑒別的目的而製備該料，或當使用該鹽作為中間體以離子交換法製備某種藥學上可接趨時。肌在延一具體實施例的另一方面，可用本發明之化合物預防和/或治療的特定的疾病、障礙或症狀包括，但無任何限制：睡眠相關的疾病（具體的例子包括，但無任何限制，嗜睡、注S力缺乏、晝夜節律性睡眠障礙、喊性睡眠呼吸暫停、週期性肢體抽動和腿不寧症候群，過度嗜睡和因藥物副作用引起的嗜睡等），神經系統疾病（可列舉的具體例子包括但祕於癡紐、阿目茨海默氏症、多發性硬化症、癲癇症、神經性疼痛）、神經心理和認知障礙（具體例子包但無任何限制，精神分裂症，注意力缺乏/多動症、阿爾-欠海默氏症、抑營症，季節性情感障礙以及認知功能障礙）。其中某些疾病還包括與精神分裂症相關的認知功能障礙（CIAS)、焦慮症如廣泛性焦慮症，恐慌症和創傷後應激症’以及嚴重抑鬱症。其他疾病包括阿爾茨海默型療呆，（DAT)、與神經系統疾病相關的認知能力缺陷，如阿爾:炎^氏症、帕金森氏症、亨廷頓氏症、年齡相關的認知功㈣礙、輕度認知功能障礙、血管性癡呆症，路易氏體癡呆症以及任何其他與認知能力缺陷相關的認知功礙。如下文以具體實例的方式所述，式（I)化合物與H3 ⑧ 22 201206910 受體結合，顯示了相對於H3功能活性的反向激動作用。因此，本發明之化合物可用於治療某些可用H3受體配體改善的疾病或症狀。更具體而言，本發明之化合物是透過拮抗受體的活性而調節H3受體功能的H3受體配體。再者，本發明之化合物可以是抑制受體基本活性的反向激動劑，或它們也可以是完全阻斷激活受體的激動劑之作用的拮抗劑。此外，本發明之化合物也可以是部分阻斷或部分激活H3受體的部分激動劑，或它們也可以是激活該受體的激動劑。因此，取決於功能輸出、組胺基調和/或組織的環境，本發明之化合物可作為拮抗劑、反向激動劑和/或部分激動劑起作用。相應地，這些化合物的不同活性可用於改善如上所具體列舉的多種疾病。因此，在本發明的一個方面，提供了一種為患者治療疾病的方法，所述疾病選自下列一組疾病：睡眠相關的障礙、癡呆症、阿爾茨海默症、多發性硬化症，認知功能障礙，注意力缺發性多動症，以及抑鬱症。此方法包括給上述患者施用治療有效量的式（I)化合物。本領域熟悉該項技藝人士應很容易理解，本文明確說明的病理及病情並非旨在限制、而是旨在舉例說明本發明之化合物的功效。因此，應該理解，本發明之化合物可用於治療因H3受體的作用而引起的任何疾病。換言之，如上所述，本發明之化合物是H3受體調節劑，可有效地用於改善完全或部分由H3受體介導的任何病症。本文所揭露的本發明之化合物的各種具體實施例均可 23 201206910 f治療本文所述各種疾病的方法$應用。如本文所述，本 4明之方法中所用的化合物能夠抑制H3受體的作用，因此能緩解因H3活性而引起的作用和/或病症體的作用在本發明之方法的另一具體實施例中，本發明化合物 1=術領域内已知的任何方法給藥。具體而言，本發明化合物可經由口腔、肌肉、皮下、直腸、氣管、鼻腔、腹膜或局部途徑給藥。在本發明另一具體實施例中，本發明之式（I)或（11)

Ull或其藥學上可接受的鹽，或其對映異構體或非對映異構體可用於製備藥物和/或藥物組合物。它們可用於抑制和/或調節H3受體的作用，因此能緩解因H3活性而引起的作用和/或疾病和/或病症。具體的疾病和/或症狀如本文所列舉的那些。據此，從本發明之式⑴或（ιι)化合物所生產的藥物可用於為患者治療據信是因H3受體的上，作用而引起的任何疾病。更具體而言，本發明之式⑴ 或（Π)化合物可用於治療如本文所列舉的各種疾病。最後，在本發明又一具體實施例中，還提供了一種藥物組合物’其含有—種藥學上可接受的載體和—種式⑴ 化口物，包括所述化合物的對映異構體、立體異構體和互變異構體’及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或衍生物，且该化合物具有如本文所述的式〗結構通式。如本文所述’本發明之藥物組合物以其Η3抑制活性為特徵’故可用於治療由於Η3冑患者的作用而引起的任何疾病、症狀或障礙。同樣，如上所述，本文所揭露的本發 ⑧ 24 201206910 明之化合物的所有首選的具體實施例均可用於製備本文所述的藥物組合物。 g這些藥物組合物較佳是採取以下劑型··錠劑、丸劑、膠囊、粉劑、粒劑、滅菌注射液或懸浮液、定量氣霧劑或液體喷霧劑、滴劑、安辟劑、自動注射裝置或栓劑；用於口腔:腸道外、鼻内、舌下或直腸給藥，或用於吸入或吹 =給藥。或者，該藥物組合物可以適當的形式每週一次或每月-次給藥·，例如，可調配活性化合物的某種不溶性鹽如癸酸鹽而形成一種用於肌肉注射的儲庫製劑。可設想採用包含有效藥物成分的易錄聚合物。為了製備固體藥物組合物如錠劑，可將主要的有效成分與一種醫藥載體混合’如常用的製錠成分如玉米粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎮、魏二妈，娜以及其他藥物稀釋劑如水，以形成一種固態的預製藥物組合物，其;^包含本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽之均一混合物。當我們說這些預配製藥物組合物為均一時，指的是將其有效，分均句地分散在該藥物組合物中，使得該藥物組合物可容易地被劃分為同樣有效的單位劑型，如片錠、丸劑和膠囊劑等。然後，這-㈣預配製藥物組合物被分成上述包含0.1至約500 mg本發明之有效成分的單位劑型。經調味的單位劑型包含1至mg的有效成分，如1、2、’ 5°、° 10三25、50或1〇〇 mg。該新穎藥物組合物的錠劑或丸劑可覆蓋包衣’或者與其他成分混合，以提供—種具有延時作用優勢的劑型。例如，錠劑或丸劑可包含一個内劑量部分 25 201206910 和一個外劑量部分，外劑量部分為一層外殼，包在内劑量部分之外。兩個部分可由一層腸衣分隔，使得内劑量部分在胃裡不被分解，從而完整地進入十二指腸或延遲釋放。很多物質都可用於製作這樣的腸衣或包衣，包括許多聚合酸以及聚合酸與蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素之類物質的混合物。可包含本發明的新穎藥物組合物以便透過口腔或注射方式給藥的液體形式包括水溶液、具有適當口味的糖漿、水懸浮液或油懸浮液，含有食油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的加味乳劑，以及西也劑和類似的藥物載體。用於水懸浮液的適宜的分散劑或懸浮劑包括合成和天然膠質如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、海藻酸鹽、葡聚糖、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、聚乙烯基°比咯啶酮或明膠。本發明之藥物組合物可以本領域内已知的任何方法給藥。一般而言，本發明之藥物組合物可經由口腔、肌肉、皮下、直腸、氣管、鼻腔、腹膜或局部途徑給藥。本發明之藥物組合物的首選給藥方式系經由口腔和鼻腔途徑給藥。任何已知的經由口腔或鼻腔途徑的藥物組合物給藥方法均可用於本發明之藥物組合物的給藥。在治療本文所述的各種各樣的疾病時，適宜的劑量水平是每曰約0.01至250 mg/kg，最佳的是每曰約0.05至100 mg/kg，尤其是每日約0.05至20 mg/kg。該化合物可每曰給藥1至4次。以下的實例對本發明作了進一步闡明，這些實例僅是 ⑧ 26 201206910 為了示範的目的’絕非以任何方式限制本發明的範圍。實例（綜述）如以下諸實例和製備方法中所用；此處所用的各種術語將具有指定的含義：“kg”係指千克；“g”係指克；“mg” 係指毫克；>g”係指微克；“mol”係指摩爾；“mm〇1，，係指毫摩爾；“μ mole”係指微摩爾；“nmole”係指納摩爾；“L”係指升，mL”或“ml”係指毫升；“吣”係指微升；“㈣，，係指加侖； ‘‘。C”係指攝氏度，“Rf”係指保留因子；“mp”或“m.p，，係指熔點；“dec”係指分解；“bp”或“b.p.”係指沸點；Hg”係指以毫米汞柱計的壓力；“cm”係指釐米；“nm，，係指納米； “abs.”係指絕對的；“cone.”係指濃縮的；“c”係指以g/mL計的滚度；“DMSO”係指二曱基亞石風；“dmf”係指N，N-二曱基甲酿胺’ “CDI”係指1，Γ-幾基二咪唾；“dcm”或“CH2CI2” 係指二氯曱炫*; “DCE”係指1，2-二氣乙烧；“Hci”係指鹽酸； “EtOAc”係指乙酸乙g旨；“PBS”係指磷酸鹽緩衝鹽水；“peg” 係指聚乙二醇，“MeOH”係指曱醇；“係指曱基胺； “N2”係指氮氣，“iPrOH”係指異丙醇；“段2〇”係指乙醚； “LAH”係指氮化鐘！呂；“heptane”係指正庚烧；“pdCi2(dppf)2” 係指i，r-雙（二苯基膦）二茂鐵鈀(II)二氣化物DCM絡合物；“1^1'1；’’係指2-(111-苯併三唑-1_基)_1，1,3,3_四曱基氫化脲六氟填酸鹽；“CAS χχχ-χχ-χ”係指化學文摘社登記號碼；“BINAP”係指2,2'-雙（二苯基膦)_ι，ι，_聯萘；“LDA”係指二異丙基醯胺鋰；“0八丑(：0”係指1，4-二氮雜二環[2.2.2] 辛烧，“NaBH(OAc)3”係指三乙醯氧基爛氫化鈉；“dce”係 27 201206910 指1，2-二氣乙烷；“DIBAL或DIBAL-Η”係指二異丁基氫化鋁；“DIEA”係指N，N-二異丙基乙基胺；“DMAP”係指4-二甲基胺基吡啶；“eq.或equiv.”係指當量；“Et3N”係指三乙胺；“HOBT或HOBt”係指1-1-羥基苯併三唑；“EDC”係指乙基-(3-二曱基胺基丙基)-碳二醯亞胺；“TPTU”係指[二曱基胺基氧-2H-°比0定-1 -基氧）-亞曱基]二曱基四氣棚酸銨；“HATU”係指2-(1Η-7-氮雜苯併三唑-1-基)-1，1，3,3-四甲基氫化脲六氟磷酸曱銨；“HMPA”係指六曱基膦醯胺； “HOAc”係指乙酸；“Pd2(dba)3”係指三（二苯曱基亞苄基丙酮）二鈀；“Pd(PPh3)4”係指四（三苯基膦）鈀（0)雙三苯基膦二氣化鈀；“SM”係指初始材料；“TBAF”係指氟化四丁基銨； “CsF”係指氟化鉋；“Mel”係指甲基碘；“AcN” ； “MeCN”或 “CH3CN”係指乙腈；“TFA”係指三氟乙酸；“THF”係指四氫呋喃；“NMP”係指1 -曱基-2-吡咯啶酮；“H20”係指水； “BOC”係指叔丁氧基羰基；「鹽水」係指飽和氯化鈉水溶液；“M”係指摩爾/升；“mM”係指毫摩爾/升；“μΜ”係指微摩爾/升；“ηΜ”係指納摩爾/升；“Ν”係指當量；“TLC”係指薄層層析；“HPLC”係指高效液相層析；“HRMS”係指高解析質譜；“μ(：Γ係指微居里；“i.p·”係指腹腔内的；“i.v.”係指靜脈内的；anhyd =無水；aq =水的；min =分鐘；hr = 小時；d=日；sat.=飽和的；s=單峰；d=雙重峰；t = 三重峰；q==四重峰；m=多重峰；dd=雙重雙峰；br=寬峰；LC =液相層析；MS =質譜法；ESI/MS =電喷灑離子化/質譜法；RT =保留時間；Μ =分子離子；“〜=大 ⑧ 28 201206910 約。通常，反應在氮氣中進行。溶劑在硫酸鎂上乾燥並在真空條件下在旋轉蒸發器内蒸發。TLC分析在EMScience 公司的矽膠60 F254板上進行，以uv輻照顯影。快速層析用Alltech公司的預充填矽膠柱進行。除非另有說明，ιΗ NMR譜圖分析於300 MHz在Gemini 3〇〇或配有ASw 5 mm 探頭的Varian Mercury 300分光計上進行，並通常在環境溫度下在氘代溶劑例如D2〇、DMSO-D6或CDC13中記錄。化學位移值（δ以百萬分之一 ppm)表示，以四曱基矽烷(TMS) 作為内標。測定保留時間（RT)和相關的質量離子的高壓液相層析_ 質谱(LCMS)實驗採用以下方法之一進行：質譜(MS)用Micromass質譜儀記錄。通常，所用的方法是電喷灌離子化，掃描質量m/z為100至1 〇〇〇。液相層析在 Hewlett Packard 1100系列二元泵及脫氣器上進行；輔助的檢測器為：Hewlett Packard 1100系列UV檢測器，波長= 220 nm以及Sedere SEDEX 75蒸發光散射檢測器（ELS)，溫度=46°C，氮壓=4巴。

LCT:梯度（AcN+0.05%TFA) :(H20+0.05%TFA) =5:95 (〇分鐘）至95:5 ( 2.5分鐘）至95:5 ( 3分鐘）。柱：YMC

Jsphere 33x2 4 μΜ，1 ml/min MUX :柱：YMC Jsphere 33x2，1 ml/min 梯度（AcN+0.05% TFA) : (H20+0.05% TFA) = 5:95 (0 分鐘）至95:5 ( 3.4分鐘）至95:5 ( 4.4分鐘）。 29 201206910 LCT2 ： YMC Jsphere 33x2 4 μΜ，（ AcN+0.05% TFA): (H20+0.05%TFA) = 5:95 (0 分鐘）至 95:5 (3.4 分鐘）至 95:5 (4.4 分鐘）。 QU : YMC Jsphere 33x2 lml/min，（AcN+0.08% 曱酸）： (H2O+0.1%曱酸）=5:95 (0 分鐘）至 95:5 (2.5 分鐘）至95:5 (3.0分鐘）以下實例說明了一些用於製備本發明之化合物的各種初始原料的過程。中間體中間體(i) (R)-3-(曱笨-4-磺醯氧基)-吼咯啶-1-羧酸叔丁酯

H3c CH, 在一個配有機械攪拌棒和250 ml加料漏斗的2L圓底燒瓶中，加入對甲苯磺醯氯（58g，305 mmol，1.5當量）和600 ml無水DCM。用冰水浴冷卻此溶液。加入Et3N(65 ml )和 DMAP ( 2.65g )。將溶於 200 mL DCM 的 (3R)-(-)-N-Boc-羥基吡咯啶（38g，203 mmo卜 1.0 當量）緩慢地加入。於室溫攪拌反應混合物過夜。TLC顯示反應已完成。產物在DCM中的Rf值為0.3。用冰水浴冷卻反應物。加入以聚合物為載體的三羥曱基曱胺（32g)並攪拌 30分鐘。過濾三羥曱基曱胺珠並用300〜4〇〇 mL DCM淋 201206910 洗。用200 mL ΗβΟ4 ( 1M)溶液洗條該有機溶液兩遍，再用飽和NaHC03溶液（200 mL)和鹽水（2〇〇 mL)洗務。用K2C〇3乾燥有機相。濃縮後’用750g石夕膠柱純化粗產物 (DCM至5% MeOH的DCM溶液），即得52g標題化合物為米黃色油（產率75%)。 MS : 363 (M+Na+) ; TLC (DCM) Rf = 〇.3。咕 NMR (CDC13, 300MHz), δ (ppm): 7.8〇 (d，9.0Hz，2H)， 7.35 (d，7.8Hz，2H)，5.04 (bs，1H)，3.45 (m，4h)，2.46 (bs， 3H), 2.05 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). ’ ’ 中間體（ii)

(2S，3'S)_2·甲基-[l，3f]聯吼咯啶-l'_緩酸叔丁酉旨將依照中間體（i )所述過程製氧基)_吡咯啶-1-羧酸叔丁酯（52 g (2S)-2-甲基吡咯啶（25.2 ( 500 mL)和 K2C03 乾4 入配有機械攪拌器和回流冷凝器的將生成的懸浮液攪拌2〇小時。網 LC/MS在m/z 363處顯示出微量的反應混合物。將殘餘物在200 mL 分配* °用50 mLDCM选所述過程製備的(R)-3_(甲苯冰續醯丁酯(52 g，η 1 A 么 a、 g，〇.15mol，1.0 當量）、

mmol，2.4 當量）加 2L IB底燒瓶。於75°C 小時°將加熱塊設定為88 °C。 2〇小時。 m/z 363處顯示出微量的初物。將殘餘物在200 mL水和 50 mL DCM 洗始原料。真空濃縮此 200 mL 水和 400 mL DCM 之間

31 201206910 150 mL飽和NaHC03溶液、150 mL鹽水洗滌，用K2C03 乾燥。用矽膠柱純化粗產物，用5-10% MeOH的DCM溶液洗脫。產物在254 nm和280 nm處仍然顯示微弱的UV 吸收。獲得一淡黃色油，產率為：24.5 g (64%)。 LCMS:RT= 1.27 分鐘，MS : 255 (M+H)。 lK NMR (300 MHz, CDC13), δ (ppm): 3.15 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.96-1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), l.〇6 (d, 6.2Hz, 3H). 中間體（iii) (2S，3'S)-2-曱基-[1，3']聯。比11各〇定二鹽酸鹽

將中間體（ii)部分獲得的（2s，3，S)-2-曱基-[1，3']聯D比咯咬-Γ-致酸叔丁酯（24.5 g)溶於3〇 mL無水ι，4- 二。惡烧。於〇°C加入HC1溶液（85 ml，4]y[二噁烷溶液），並於室溫攪拌。約20分鐘後出現棕色膠質物。4小時後，反應已完全。邊攪拌邊讓N2通過燒瓶達丨小時。讓排出氣體通過 KOH水溶液以吸收HC1。真空除去溶劑即得29 g吸濕性米黃色膠質。 LCMS:RT= 0.37 分鐘，MS ·· 155 (M+H)。 H NMR: (D20, 300 ΜΗζ)，δ (ppm): u 6 (bs，m)，9j (bs， 1H) 4.12 ( m，1H) 3.5,（m，2H)，3 3_31 (m，3H)，2.4.2.1 (m， 4H),2.4(m, 2H),1.6 (m, 1H), !.4(dj , 〇 Hz 3H) 中間體（iv) ⑧ 201206910 6-溴萘-2-羧酸（四氫吡喃_4_基)_醯胺

將溴萘 2 竣酸（〇 63 g，2.5 mm〇l)溶於 DCM ( 20 mL) 和DMF(5mL)’並將此溶液在冰水浴中冷卻。在此溶液中加入四氫°比喃-4-基胺（〇 26 g，2.5 mmol，1當量）在1 mL DCM中的溶液，再依次加入义甲基嗎啉（〇 575 g，〇 8 mL， 7·5 mm〇卜3當量）、丨_羥基笨並三唑（HOBT)( 0.44 g，3.25 _〇1，1,3 當量最後加人 EDC.HC1C 0.625 g，3.25 mm〇卜 1，3當量）。將生成的清澈淺棕色溶液於室溫攪拌過夜。TLc (10% MeOH的DCM溶液）和LC/MS檢測當保留時間為 3.608分鐘時產物峰為MS 334/336。用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL)和1〇 mL DCM終止反應。將兩相分離，並用 DCM ( 15 mL X 2)萃取水相。用碳酸氫鈉（10 mL)和鹽水（10 mL)洗滌合併的DCM萃取液，乾燥（無水碳酸鉀），過濾並真空濃縮，即得0.85 g (產率100%)標題化合物。 TLC ( 5% MeOH 的 DCM 溶液）Rf = 0.7。 LCMS:RT= 2.85 分鐘，MS : 335 (M+H+)。 ]H NMR (CDC13, 300MHz), δ (ppm): 8.24 (s, 1H), 8.04 (S} 1H)，7.82 (m，3H)，7.62 (m，1H)，6.13 (m，1H)，4.03 (m，2H)， 3.56 (dt，2.2Hz，11.7Hz，2H)，2.06 (m，2H)，1.62 (m，1H). 中間體（v) 2-(4->臭苯基)-N-(四氮n比喃-4-基)-乙酿胺 33 201206910

此標題化合物是以與中間體（iv)基本上相同的方式製備的，透過四氫吡喃-4-基胺與(4-溴苯基)_乙酸的偶合，即得0.65 g (產率100%)產物為一稠油，靜置後即固化。 TLC (5%MeOH 的 DCM 溶液）Rf=〇.6。

Rt= 2.57 分鐘，MS : 299 (M+H+)。 !H NMR (CDC13, 300 MHz), 6(ppm): 7.49 (d, 6.0 Hz, 2H) 7.13 (d，6.0 Hz，2H)，5.24 (bs，1H)，3.99 (m，3H)，3.49 (s，2H) 3.48 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.38 (m, 2H). ’ 中間體（vi) 4-溴-N-(四氫吼喃-4-基)-苯曱醯胺

此標題化合物是以與中間體（iv )基本上相同的方式製備的，透過四氫吡喃-4-基胺與4-溴苯曱酸的偶合，即得 0.65 g (產率100%)產物為白色固體。 LCMS:RT= 2.57 分鐘，MS : 285 (M+H+)。中間體（vii) 4-溴2-曱基-N-(四氫吡喃-4-基)-苯曱醯胺

34 201206910 此標題化合物是以與中間體（iv)基本上相同的方式製備的，透過四氫吡喃_4_基胺與4_溴_2_曱基苯甲酸的^ 合，即得0.65 g (產率100%)產物為一稠油，靜置後即固化。 TLC ( 5% MeOH 的 DCM 溶液）Rf = 〇.6。 LC/MS : RT= 2.60 分鐘，MS : 299 (M+H+)。 ln NMR (CDC13, 300 MHz), δ (ppm): 7.31 (m, 3H), 5.60 (bs, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.01 (, m 2H), 3.53 (dt, 11.8Hz, 2.1Hz, 2H) 2.42 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.55 (m 2H). 實例1 2-[4_((2S，3’S)-2-曱基-[1,31]聯吡咯啶_i’_基）_ 苯基]_N_ 四氫吡喃-4-基)-乙醯胺

猎助於聲波處理將（2S，3'S)-2-甲基-[1，3’]聯η比略咬二鹽酸鹽（0.6 g’ 1.1 mmol)溶於 DCM( 30 mL)。加入 0.3 g ΚΟΗ 粉末，再加入1 mLMeOH。於室溫將此懸浮液擾拌1小時，然後過遽’用DCM淋洗。濃縮遽液，重新溶於16 mL無水甲苯。在一圓底燒瓶（100 mL)中加入2-(4-溴苯基)_N-(四氫口比喃-4-基）-乙醯胺（0.57 g ’ 1.91 mmol)、叔丁醇納（0.28 g， 2.9 mmol，1.45當量）、三（二亞苄基丙酮）二把（〇) ( μ 4 mg，0.02 mmol，0.01 當量）以及 BINAP ( 37.2 mg，0.06 mmol，0.03當量）。將上面製得的胺溶液在氮氣保護下轉 35 201206910 移進此燒瓶。邊攪拌邊將此燒瓶加熱至85°C (外部），直至根據TLC分析判斷初始材料已完全耗盡（15小時）。將此混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯（20.0 mL)和碳酸氫鈉水;谷液（15 mL)稀釋。將兩相分離。用EtOAc ( 3x 15 mL) 萃取水相。用鹽水洗滌合併的有機萃取液，以K2C03乾燥，過濾並濃縮。然後’以快速層析在矽膠上純化粗產物，用 0-5 % 7N NH3/MeOH的DCM溶液洗脫，即得51〇 mg (產率72%)標題化合物，為白色固體。將此化合物溶於DCm (1 mL )，邊授拌邊過濾加入MTBE ( 15 mL )。讓N2緩慢地通過此溶液以引起結晶。過遽收集形成的結晶，以冷的 MTBE淋洗，空氣乾燥並在高真空中進一步乾燥，即得460 mg標題化合物，為一無色結晶物質。元素分析：理論組成=C 71.12% Η 8.95% N 11.31% 0 8_61% ;實測值=C 71.26% Η 8.95% Ν 11.37% (KARL FISCHER = 0.22) 熔點 155-157°C。 RT= 2.23 分鐘，MS : 372 (M+H+) 〇 !H NMR (CDC13j 300MHz), δ (ppm): 7.08 (d, 8.4Hz, 2H), 6.54 (d, 8.4Hz, 2H), 5.3 (bs, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.45 (m, 6H), 3.26 (m, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.55 (q, 8.7 Hz, 1H), 2.21-1.71 (m, 7H), 1.48 (m, 1H), 1.31 (m, 2H), 1.14 (d, 6.6Hz, 3H). 實例2 6-((2S，3’S)_2-曱基-[1,31]聯0比0各咬-l1-基）_萘_2-缓酸（四氫口比手性 ⑧ 36 201206910 喃-4-基)_醯胺

rYV 〇藉助於聲波處理將（2S，3’S)-2-曱基-[1，3]聯吡咯啶二鹽酸鹽（0.6 g，1.1 mmol)溶於 DCM(30 mL)。加入 0.3 gKOH 粉末’再加入1 mLMeOH。於室溫將此懸浮液攪拌1小時，然後過滤’用DCM淋洗。濃縮遽液，重新溶於16 mL無水甲苯。在一圓底燒瓶（100 mL)中加入6-溴萘-2-羧酸（四氫吡喃-4-基）-乙醯胺（0.57 g，1.91 mmol)、叔丁醇鈉（0.28 g， 2.9 mmol，1.45當量）、三（二亞苄基丙酮）二鈀（〇) ( 18.4 mg ’ 0.02 mmol)以及 BINAP ( 37.2 mg，0.06 mmol)。將上面製得的胺溶液（16 mL)在氮氣保護下轉移進此燒瓶。邊攪拌邊將此燒瓶加熱至85。(：（外部），直至根據TLC分析判斷初始材料已完全耗盡（15小時）。將此混合物冷卻至室溫’用乙酸乙酯（2〇mL)和碳酸氫鈉水溶液（15 mL) 稀釋。將兩相分離。用EtOAc (3x15 mL)萃取水相。用鹽水洗滌合併的有機萃取液，以K2C03乾燥，過濾並濃縮。然後’以快速層析在矽膠上純化粗產物，用〇_5 % 7N NtVMeOH的DCM溶液洗脫，即得1 g粗產物，為白色固 ^ °將此物質溶於DCM ( 1 mL)，再加人MTBE ( 5 mL)。 2 Ns緩慢地通過此溶液以引起結晶。但是，形成了果凍狀 '儿羸。收集此沉澱並乾燥，即得0.5 g (產率64°/。）標題化 37 201206910 合物，為一細粉末。 RT= 1.88 分鐘，MS : 408 (M+H+)。 NMR (CDC13, 300MHz)，δ (ppm): 8.12 (s，1H)，7.78-7.64 (m，3H)，7.02 (m，1H)，6.72 (m，1H)，6.07 (1H)，4.3 (m，1Ή) 4.04 (m，2H)，3.60-3.34 (m，7H)，3.05 (m, 1H)，2.83 (m，m)’ 2.58 (m, 1H), 2.2 - 1.41 (m, 10H), 1.16 (d, 6.2Hz, 3H). ’ 實例3 4-((2S，3’S)-2·曱基-[1，3·]聯吡咯啶-1’-基）-Ν·(四氫吡 0南基)-苯甲醯胺

此標題化合物是以與實例1基本上相同的方式製備的’得1 g (產率67%)固體產物。從MTBE和DCM再結晶’即得無色結晶物，熔點為180°C。元素分析：理論組成=C 70.55% ; Η 8.74% ; N 11.75% ; 實測值=C 70.30% Η 8.90% Nil.63% LC/MS : RT= 1.35 分鐘，MS : 358 (M+H+)。 !H NMR (CDC13, 300 MHz), δ (ppm): 7.62 (d, 8.7 Hz, 2H), 6.50 (d, 8.7 Hz, 2H), 5.81 (d, 7.8 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.66-3.20 (m, 7H), 3.02 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.54 (q, 8.4 Hz, 1H), 2.22-1.43 (m, 10H), 1.14 (d, 6.3 Hz, 3H). 實例4 2·曱基-4-((2S，3’S)_2-曱基-[1，3’]聯°。各〇定-1，-基)_>|-(四氫0比 ⑧ 201206910 喃-4-基)-苯甲酿胺

此標題化合物是以與實例1基本上相同的方式製備的’得1 g (產率67%)固體產物。從MTBE和DCM再結晶’即得無色結晶物，熔點為147°C。 LC/MS : RT= 1.41 分鐘，MS : 372 (M+H+)。 H NMR (CDC13, 300 MHz), δ (ppm): ]Η NMR (CDC13, 300 MHz), δ (ppm): 7.3 (m, 2H), 6.33 (m, 1H), 5.81 (d, 7.8 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.66-3.20 (m, 7H), 3.02 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.54 (q, 8.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.22-1.43 (m, 10H), 1.14 (d, 6.3 Hz, 3H). 實例5 4-((2S，3，S)-2-甲基-[1，3’]聯吡咯啶-l’_基)_n_(四氫吡喃-4-基曱基)-苯曱醯胺

步驟1 : 4-(2S，3'S)-2-甲基-[1，3']聯π比洛啶_1，-基)-苯曱酸叔丁醋

h3c 〇 39 201206910 用 NaOt-Bu ( 1·1 g，2 當量）的 MeOH 溶液（30 mL) 處理（2S，3’S)-2-曱基-[1，3·]聯σ比嘻。定二鹽酸鹽（1.1 g，4 mmol) ’過濾並濃縮。在氬氣保護下，在此燒瓶中加入叔丁基-4-漠苯甲酸醋（1 g，3.89 mmol)、叔丁醇（538 mg， 5.6 mmol)、三（二亞苄基丙酮）二鈀（〇) ( 35 mg，0.039 mmol)、BINAP ( 72 mg ’ 0.116 mmol)以及曱苯（40 mL ) 〇邊攪拌邊將此反應燒瓶於80°C (外部）加熱24小時，直至根據TLC分析判斷初始材料已完全耗盡。任反應混合物冷卻至室溫，溶於DCM (50mL)，過濾並濃縮。然後，以快速層析在矽膠上進一步純化粗產物，用0-5% 7N NH3/MeOH的DCM溶液洗脫，即得1.02 g ( 80%)標題化合物’為一黃色油。 LCMS:RT= 2.23 分鐘，MS : 331 (M+H+)。 !H NMR (CDC13, 300MHz), δ (ppm): 7.87 (d, 8.7 Hz, 2H), 6.49 (d, 8.7 Hz, 2H), 3.6-3.23 (m, 5H), 3.01 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.55 (q, 8.4 Hz, 1H), 2.22-1.43 (m, 13H), 1.14 (d, 6.3 Hz, 3H). 步驟2 : 4-(2S，3'S)-2-曱基-[1,31]聯吼嘻。定-i'_基)_苯甲酸

於室溫用5 mL 4N HC1的二噁烷溶液將4-((2S，3，S)-2-曱基-[1，3’]聯吡咯啶-1’-基）_苯曱酸叔丁酯（0 28 g，〇.8 201206910 mmol)處理過夜。用空氣吹除hci，並以NaOH水溶液吸收。將溶劑蒸發至乾，並在高真空中進一步乾燥，即得0.37 g標題化合物（HC1鹽，〜1〇〇〇/0)，為一白色粉末。 TLC ( 5% MeOH 的 DCM 溶液）Rf = 0.6。步驟3 : 將4-(2S，3'S)-2-曱基-[1，3，]聯吼咯啶-1'-基）-苯曱酸 (0.17 g，0.625 mmol)溶於 DCM ( 4 mL )和 DMF ( 2 mL )，並將此溶液在冰水浴中冷卻。在此溶液中加入四氫π比喃4_ 基胺（0.1 g，0.86 mmo卜1當量）在1 mL DCM中的溶液，再依次加入N-甲基嗎啉（〇.2mL，3當量）、1-羥基笨並三嗤（HOBTK0.il g，1.3 當量），最後加入 EDC.HCl(〇.1〇4 g，1.3當量）。將生成的清澈淺棕色溶液於室溫攪拌過夜。 TLC ( 10% MeOH的DCM溶液）和LC/MS檢測當保留時間為2.152分鐘時產物峰為MS 372.35。用飽和碳酸氣納水溶液（10 mL)和10 mLDCM終止反應。將兩相分離，並用DCM ( 15 mLx 2)萃取水相。用碳酸氫鈉（1〇 mL)和鹽水（10 mL)洗滌合併的DCM萃取液，乾燥（無水碳酽鉀），過濾並真空濃縮，即得0.17 g (74。/。）標題化合物^ 一固體。為 LCMS RT= 1.43 分鐘，MS : 372 (M+H)。 XU NMR (CDC13, 300MHz), δ (ppm): 7.68 (d, 8.7 Hz, 2H) 6.52 (d，8.7 Hz，2H)，6.08 (s，1H)，3.98 (m，2H)，3.66-3.20 (m 7H), 3.02 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.54 (q, 8.4 Hz, iH^： 2.22-1.43 (m，10H), 1.54-1.30 (m，3H)，1.14 (d，6.3 Hz, 3H)， 201206910 實例6 4-{2-[4-((2S，3'S)-2-曱基_[1，3']聯口比咯啶]，_基）_苯基]_ 乙醯胺基卜哌啶-1-羧酸叔丁酯

步驟1 : 4-[2-(4-溴苯基)-乙醯胺基]-η底咬小緩酸叔丁酉旨

將(4-漠苯基)-乙酸（2.84 g，13.2 mmol，1.1當量）溶於DCM ( 60 mL )和DMF ( 15 mL )，以形成一懸浮液，並在冰水浴中冷卻。依次在此懸浮液中加入4-胺基哌啶-1-羧酸叔丁酯（2.4 g ’ 12 mmol，1.0當量），再加入N-曱基嗎啉（4 mL，3.68 g，3 當量）、1-羥基苯並三唑（HOBT)(22.12 g，15·7 mmol ’ 1.3當量）。它仍然是一種懸浮液。再加入一些DMF ( 10 mL)，但仍未溶解。於〇〇C加入EDC.HC1 (3.13g，16.3 mmol，1.3當量）。此懸浮液緩慢地（15分鐘）變為一種淺黃色清澈溶液《將此淺黃色清澈溶液於室溫攪拌1小時，它又變得混濁。將此混合物攪拌過夜^ TLC (5 % MeOH的DCM溶液）和LC/MS檢測當保留時間為 3.608分鐘時產物峰為MS 334/336。用飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL)和10 mLDCM終止反應。於室溫將此懸浮液 ⑧ 42 201206910 攪拌1小時，然後過濾，用大量的水淋洗。將此白色粉末用空氣抽吸乾燥過夜，即得4.62 g (產率96.9%)標題化合物，為一很白的結晶物。 RT= 3.01 分鐘，MS : 398 (M+H+)。 !H NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ (ppm): 7.49 (d, 8.4Hz, 2H), 7.15 (d, 8.4Hz, 2H), 5.20 (m, 1H), 3.94 (m, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.83 (bt, 12.6 Hz, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.20 (m, 2H). 步驟2 藉助於聲波處理將（2S，3'S)-2-曱基-[1，3']聯吡咯啶二鹽酸鹽（2.1 g，7.83 mmo卜 1.1 當量）溶於 DCM (60 mL) 和曱醇（5 mL)。加入1.14 gKOH粉末。於室溫將此懸浮液攪拌1小時，然後過濾，用DCM淋洗。濃縮濾液，重新溶於60 mL無水曱苯。在一圓底燒瓶（ 200 mL)中加入4-[2-(4-溴苯基)-乙醯胺基]-派咬-1-叛酸叔丁酯溴化物（2.82 g，7.1 mmol，1當量）、叔丁醇鈉（0·99 g，10.30 mmol，1_45 當量）、三（二亞苄基丙酮）二！巴（〇 )( 64 mg，0.07 mmol，0.01當量）以及BINAP ( 131 mg，0.21 mmo卜0.03當量）。將上面製得的胺溶液（60 mL)在氮氣保護下轉移進此燒瓶。邊攪拌邊將此燒瓶加熱至85°C (外部），直至根據TLC分析判斷初始材料已完全耗盡（6小時）。LC/MS於2.948處給出主峰， MS為471.35。將此混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯（20.0 mL )和碳酸鼠納水溶液（15 mL )稀釋。將兩相分離。用 43 201206910

EtOAc (3x15 mL)萃取水相。用鹽水洗滌合併的有機萃取液，以Κ/Ο3乾燥，過滤並濃縮。然後，以快速層析在 50-g矽膠柱上純化粗產物，用〇_5 % 7NNH3/Me〇H的DCM 溶液洗脫，即得3.14 g (產率94%)標題化合物，為一褐色結晶固體。 RT= 2.20 分鐘，MS : 471 (M+H+)。 'H NMR (CDC13, 300MHz), δ (ppm): 7.07 (d, 8.4Hz, 2H), 6.53 (d, 8.4Hz, 2H), 5.26 (m, 1H), 3.91 (m, 3H), 3.56 -3.35 (m, 7H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 3H), 2.53 (q, 8.4 Hz, 1H), 2.1 (m, 3H), 1.81 (m, 4H), 1.53-1.43 (m, 10H),1.3-1.06 (m, 5H). 實例7 2_[4-((2S，3'S)-2-曱基-[1，3’]聯吡咯啶-Γ-基）-苯基]-N-哌啶 -4-基乙醯胺鹽酸鹽

將 4-{2-[4-((2S，3，S)-2-曱基-[1，3，]聯吡咯啶-Γ-基）-苯基]•乙醯胺基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯（2.92 g，6.2 mmol)溶於5 mL二噁烷。在此溶液中加入i.0gphSH，再加入4N HC1的二噁烷溶液（6.2mL，24.8mmoP 4當量）。於室溫搜拌此溶液過夜。使]Sf2通過此溶液以除去HC1，並以NaOH 水溶液吸收。以減壓蒸餾除去溶劑。在高真空中進一步乾燥殘餘物，即得2.7 g ( 100%)標題化合物為一粉末。 LCMS:RT=2.11 分鐘，MS : 371 (M+H+)。 201206910 NMR (CDC13, 300MHz)，δ (ppm): 11.2 (bs，1H) 9 〇 1H), 8.2 (m，1H)，7.12 (d，8.7Hz，2H)，6.57 (d，8·7Ηζ 2(t>S, 3.8-3.38 (m，7H), 3.21 (m，3H)，2.91 (m，3H)，2.4-2 1’3 ^ 5H)，1.99-1.55 (m，8H)，1.46 (d，6.6Hz，3H). ^ 實例8

4_{2-[4-((2S,3'S)-2-曱基_[1，3’]聯吡咯啶-i、基）_笨基]乙胺基}哌啶-1-羧酸乙酯

將 2-[4-((2S，3'S)-2·曱基-[1，3，]聯吡咯咬〇，•義基]-N_哌啶-4-基乙醢胺鹽酸鹽（〇.51g，i3Rl^ 本 & 1 mmol)溶於 THF (20 mL)和水（5 mL)，形成一清澈溶液。在此容、中加入0.30 g氯曱酸乙酯（3 mmol ’2當量），再加入κ (0.76 g，5.52 mmol ’ 4當量）。於室溫攪拌此清澈溶夜。TLC ( 5% 7N NH3的MeOH/DCM溶液）顯示初始材料已完全耗盡。LCMS:於2.559處檢測出一單峰，Ms為443 兩相分離並用EtOAc ( 2x10 mL )萃取水相。用趟水（2χι〇 mL)洗蘇合併的有機溶液’以K2.C〇3乾燥，過濾並濃縮。在一 25-g矽膠柱上純化粗產物，即得0.42 g (69%)桿題化合物為一褐色固體。 LCMS:RT= 1.88 分鐘，MS : 443 (M+H+)。 ]H NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ (ppm): 7.06 (d, 8.7Hz 2H) 6.53 (d, 8.7Hz, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.09 (q, 7.2Hz, 2H), 3.9^ 45 201206910 -3.52 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 3.44-3.18 (m, 6H), 3.03 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.54 (d, 8.4Hz, 1H), 2.21-1.69 (m, 8H), 1.49 (m, 1H), 1.23 (t, 7.2Hz, 3H), 1.14 (d, 6.2Hz, 3H). 實例9 N-(l-環戊基曱基哌啶_4·基)_2-[4-((2S，3，S)-2-曱基-[1，3，]聯 °比嘻咬-Γ-基)-苯基]-乙醯胺

在Ν2保護下於室溫在環戊烷曱醛（138 mg，1.4 mmol) 和 2-[4-((2S，3，S)-2-曱基-[1，3，]聯吡咯啶-1，-基)-苯基]-N-哌啶-4-基乙醯胺鹽酸鹽（〇.52g，1.18mmol)的 DCE( lOmL) 溶液中緩慢地加入粉末狀三乙醯氧基硼氫化鈉。將此淡黃色乳液於室溫攪拌過夜。LC/MS於2.300分鐘處顯示一主峰，MS 為 453。用 NaHCOyJc溶液（15 mL)和 NaOH( 1N， 5 mL)終止反應。將兩相分離，並用DCM ( 10 mL X 2) 萃取水相。用碳酸氫鈉（10 mL)和鹽水（5 mLx2)洗滌合併的DCM萃取液，乾燥（無水碳酸鉀），過濾並真空濃縮，即得0.30 g (56%)標題化合物為一褐色固體。 RT= 1.34 分鐘，MS : 453 (M+H+)。 !H NMR (CDC13, 300MHz), δ (ppm): 7.06 (d, 8.7Hz, 2H), 6.52 (d, 8.7Hz, 2H), 5.24 (m, 1H), 3.75 (m, 1H),3.52 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.38-3.20 (m, 3H) 3.03 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.56 (d, 8.4Hz, 1H), 2.21-1.93 (m, 8H), 1.86-1.43 (m, 14H), ⑧ 46 201206910 1.27 (m，2H)，1.14 (d，6.3Hz, 3H). 實例10 l-[4-((2S，3’S)-2-曱基-[1，3’]聯。比咯啶-1'-基）-苯基]-哌啶-4- 羧酸曱醯胺鹽酸鹽 h3c-

步驟1 1-(4-溴苯甲基)-哌啶-4-羧酸曱醯胺

在4-溴苯甲醛（3.88 g，21 mmol，1.05當量）的DCE 溶液（60 mL )中加入旅。定-4-竣酸曱醋（2.86 g，20 mmol) ’ 再在N2保護下於室溫緩慢地加入4NHC1(6 mL，24mmol， 1.2當量）和粉末狀三乙醯氧基硼氫化鈉。將此淡黃色乳液於室溫攪拌過夜。反應混合物的LC/MS:t=2.433，MS 314/312 (77%)且 2.726 處含雜質，MS 423/425 ( 23%)。用NaHC03水溶液終止反應。將兩相分離，並用DCM (10 mL X 2)萃取水相。將合併的DCM萃取液用碳酸氫納（10 mL )和鹽水（5 mLx2 )洗條，乾燥（無水碳酸鉀），過濾並真空濃縮，即得5.71 g酯產物（產率：92%)，為一液體。將該S旨產物（0·5 g，以上所獲粗產物，約1.6 mmol ) 溶於二°惡烧（5 mL )。在此溶液中加入MeNH2水溶液 47 201206910 (40%w/w，2.5 mL，過量）。在於5〇〇c加熱的油浴中，將此清澈無色溶液攪拌過夜。LC/MS未檢測出初始材料，但在t = 2.189處檢測出產物，MS 311/313，在t = 2.332處檢測出雜質，MS 422/424 (423/425是初始材料中的雜質）。以減壓蒸餾除去溶劑。將殘餘物溶於5 mL DCM和5 mLNaHC03水溶液。將兩相分離。用DCM (3x15 mL)萃取水相。用濃水洗滌合併的有機萃取液，以K2C03乾燥，過濾並濃縮。然後，以快速層析在25-g矽膠柱上純化粗產物，用0-2.5% 7N NH3/MeOH的DCM溶液洗脫，即得〇.23g (產率46%)標題化合物，為白色粉末。 RT= 1.41 分鐘，MS : 312 (M+H+)。 lU NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ (ppm): 7.44 (d, 8.4Hz, 2H), 7.20 (d, 8.4Hz, 2H), 5.45 (bs, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.82 (d, 4.8Hz, 3H), 2.13-1.92 (m, 3H), 1.84-1.70 (m, 4H). 步驟2 在一圓底燒瓶（100 mL)中加入1-(4-溴苯甲基)-派咬 -4-叛酸曱醢胺（230 mg，0.74 mmol，1當量）、叔丁醇納 (102 mg，1.07 mmo卜1.45當量）、三（二亞苄基丙酮）二飽 (0)和 BINAP。將胺（0.25M，從(2S,3’S)-2-曱基-[1，3，]聯吡咯啶二鹽酸鹽預製，3.7 mL，0.925 mmol，1.2當量）的曱苯溶液，在氮氣保護下轉移進此燒瓶。邊攪拌邊將此燒瓶加熱至85°C (外部），直至根據TLC分析判斷初始材料已完全耗盡（6小時）。LC/MS : t = 1.703分鐘；MS 385.30。將此混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯（20.0 mL )和碳 ⑧ 48 201206910 I氫納>水溶液（15mL)稀釋。將兩相分離。用Et〇Ac (3x15 萃取水相。用鹽水洗滌合併的有機萃取液，以K2C〇3 乾燥，過濾並濃縮。然後，以快速層析在25_g矽膠柱上純化粗產物，用0_2.5% 7NNH3/MeOH的DCM溶液洗脫，即付150 mg (產率53%)標題化合物，為一種油。將此油溶於1 mL的DCM，加入0.5 mL IN HC1的乙醚溶液。收集所形成的白色沉殿並進一步乾燥，即得155 mg標題化合物，為一鹽酸鹽。 LCMS:Rt= 1.77 分鐘，MS : 385 (M+H+)。 lR NMR (DMSO, 300ΜΗζ), δ (ppm)： 7.89 (m, 1H), 7.44 (d, 8.4Hz, 2H), 7.20 (d, 8.4Hz, 2H), 4.2-3.89 (m, 3H ), 3.76-3.17 (m, 5H), 3.43 (s, 2H), 2.89 (m, 2H>, 2.56 (d, 5.1Hz, 3H), 2.13-1.92 (m, 6H), 1.84-1.70 (m, 7H), 1.46 (d, 6.6Hz, 3H). ’ 生物學實例實例11 此實例顯示了本發明之化合物作為H3受體配體的功效。現已證明，本發明之化合物能取代與哺乳動物細胞膜結合且表達恒河猴（MacaccaMubtta) H3受體的[3h]_甲某組胺放射性配體。這些化合物顯示的恒河猴H3親和常^ (Ki)在1 μΜ至< 1 nM的範圍内。此外，也可用GTp^s 放射性配體結合分析來測試本發明之化合物抑制恒河猴細胞膜内H3組成性功能活性。對恒河猴H3介導的放射性配體之基礎結合能力的抑制證明，本發明之化人^ 49 201206910 可作為反向激動劑使用。據信，這些化合物可使恒河猴H3 GTPYS放射性配體的結合能力降低0-40%而低於基礎水平。恒河猴 H3 膜是從 Flp-In T-REx 293 細胞系（Invitrogen ) 製備的，該細胞系已用含恒河猴（Macacca Mulatta) 445 胺基酸H3受體的pcDNA5/FRT/TO( Invitrogen )穩定轉染。 (Genbank#AY231164)。使用標準的組織培養法，在組織培養瓶内放大穩定轉染的培養物，並透過與500 ng/ml四圜素 (Cellgro)接觸24小時而誘導其表達恒河猴H3。在誘導之後，使用Cell Stripper細胞解離液（Cellgro)從燒瓶解離細胞。將細胞離心（lKxg，5分鐘），並在乙醇-乾冰浴中冷凍細胞以破壞細胞膜。按照10 ml/1000 cm2收穫細胞的比例，將冷凍細胞重新懸浮在5mMHEPES(pH值7.4， Invitrogen)中。先後通過一根 18 號（gauge)針（2-3x) 和一根23號（gauge)針（2-3x)抽出細胞懸浮液，以進一步破壞細胞膜。離心細胞懸浮液（40K X g，30分鐘）。按照10 mg/ml最終蛋白濃度，將細胞膜重新懸浮在5 mM HEPES ( pH 值 7.4，Invitrogen )中。在用於[3H]-甲基組胺和GTPyS放射性配體結合分析之前，恒河狼H3膜被儲存在液氮溫度下。使用恒河猴H3受體膜（按如上所述步驟製備）、[3H]-曱基組胺（Perkin Elmer)和WGA SPA (麥芽凝集素閃爍標記測定法）珠粒（Amersham )，進行恒河猴H3放射性配體結合分析。此分析在96孔Opti-Plates( Packard)上進行。 201206910 每批反應物含有50 μΐ恒河猴 gg)、50 μΐ WGASPA 珠（0.1 ;、（蛋白總含量 2〇-30 曱基組胺（最終濃度2ηΜ)，以及50μl83Cl/mmOl[H]_ l0mMDMSO儲備液配製的結合緩衝===二：物和/或載體。用TopSeal (PerkinElmer)密封分析板，並在振盪器内混合（25°C，1小時）。在TopCount閃爍計數器（Packard)上讀分析板。用「Hill變換」分析結果，並用Cheng-Prusoff公式確定Ki值。採用了類似步驟測定了大鼠和小鼠的結合數據。對於本發明之化合物所觀察到的結合數據歸納在表1中。表1 實例恒河猴H3結合大鼠Η3結合ki 小鼠結合ki 7虎碼 ki (Μ) (Μ) (Μ) 1 2.5Ε-09 8.32Ε-09 1.08Ε-08 2 2.99Ε-09 9.79Ε-09 1.96Ε-08 3 1.98Ε-09 1.50Ε-08 1.01Ε-08 4 1.52Ε-09 1.97Ε-08 1.21E-08 5 1.24Ε-09 1.91Ε-08 4.03E-08 6 2.75Ε-09 1.94Ε-08 - 7 8.04Ε-10 1.12Ε-09 - 8 1.59Ε-09 8.25Ε-09 - 9 6.9Ε-10 1.26Ε-09 - 10 4.66Ε-10 9.29Ε-10 4.4E-09 51 201206910 實例12 此實例說明如何研究本發明之化合物延長動物模型覺醒狀態的功效。用ZOLETILR 50 ( 60 mg/kg，腹腔内給藥）麻醉體重為 250 ± 10 g 的雄性 Sprague Dawley 大鼠（Charles River，法國），並置於立體定位儀上。將皮質電極（直徑為〇.9mm 的不銹鋼小型螺絲電極）旋入感覺運動皮質（中縫側面15 mm和額頂縫後1.5 mm處）、視覺皮質（中縫側面i 5 mm 和頂枕縫前1.5 mm處）以及小腦（參考電極）上方的骨内。將皮質電極與連接器（Winchester，7根引線）連接並用牙科粘合劑固定在顱骨上。經過3星期的術後恢復，將動物置於可自由取食和水的有機玻璃圓筒内（直徑60 cm)。保持房間溫度恒定（21 ± 1。〇，照明時間為上午7時至晚上7時。連續；3天從上午10時至下午4時記錄大鼠狀況：對照日（D1)、用藥曰 (D2)，以及用藥次曰（D3)。載體（D1和D3)或藥物（D2) 於記錄前15分鐘給藥。記錄感覺運動皮質和視覺皮質的活動，並與置於小腦皮質上方的參考電極相比。三個階段可分為： ~覺醒狀態（w) ’其特徵為低電壓快速皮質腦電（ec〇g ) 活動； NREM睡眠（非快速眼動睡眠或慢波睡眠：s ws )，其特徵為皮質腦電活動增加；呈現出高振幅慢波及一 ⑧ 52 201206910 陣陣睡眠紡錘波； -REM睡眠（快速眼動睡眠或異相睡眠：ps)，其特徵為視覺區的θ節律超同步化。皮質腦電（ECoG)信號分析籍由一個能辨別不同睡眠時相間信號的電腦化系統自動進行，使用1 〇秒鐘順序性頻譜分析（Deltamed 的軟體 “coherence”）。可將本發明之化合物溶於0.6% MTC Tween，並經口服途徑給藥（p〇)。注射量通常為約〇.5 ml/100 g體重。可用兩種類型的分析來量化本發明之化合物對睡眠_ 覺醒變量的影響：1小時分析和6小時分析。其結果以分鐘（1小時分析）或以對照值百分比（1〇〇〇/0) 表示。數據的統計分析可用配對值的「學生t檢驗」進行的，以確定相對於對照值的顯著變化。實例13 成年大鼠因壓力而產生的超聲波發聲試驗此實例說明如何研究本發明之化合物在動物模型中作為抗抑鬱藥的功效。所採用的方法可根據Van Der Poel A.M, Noach E.J.K， Miczek K.A (1989) Temporal patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat: effects of morphine and benzodiazepines (成年大鼠超聲波痛苦發聲的時間模式：嗎啡和苯並二氮呼的影響），Psychopharmacology 97:147-8 中所述的方法修改。將大鼠放在一個帶不錄鋼網格地板的籠子（MED Associates，Inc.，St. Albans, VT)裡訓練。每隔 53 201206910 7秒鐘給予4次電擊（0.8 mA，3秒），隨後用Ultravox系統（Noldus，Wageningen，荷蘭）記錄2分鐘期間的超聲波發聲（UV，22KHz )。使用一種帶麥克風的改進的超聲波檢測器（Mini-3 bat型）以把超聲波轉換為可聽見的聲音。然後將信號過濾並發送到電腦，由Ultravox軟體記錄持續時間超過10 ms的每束紫外線。根據紫外線持續時間（> 40 秒）挑選大鼠，並於訓練4小時後進行測試。在此測試中，將大鼠放進訓練時所用的同一籠子。給予一次電擊（0.8 mA，3秒），隨後用Ultravox系統記錄2分鐘期間的UV 數據（持續時間和頻率）。本發明之化合物可於測試前60 分鐘經口給藥。實例14 大鼠強迫游泳試驗此實例進一步說明對於本發明之化合物在動物模型中作為抗抑鬱藥的功效的研究。此方法是對 Porsolt et al. (1977) Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments (抑瞥症：一種對抗抑鬱藥治療敏感的新動物模型），Nature 266:730-2中所述方法的一種修改。將大鼠分別置於玻璃圓筒内（高40 cm，直徑18 cm)，其中水（ 22-25°C )的高度為15 cm。讓大鼠游泳兩次（第一次訓練15分鐘，24小時後測試5分鐘）。每次大鼠游泳之後，將其放在一加熱燈下’以免體溫過低。在5分鐘測試期間測量其靜止不動的時間。 54 201206910 本發明之實例1是以10 mg/kg的劑量經口給藥兩次 (測試前15分鐘，接著是5分鐘測試之前24小時進行的第一次注射）。經發現，此化合物具有活性。本發明之實例2是以0.1、1和10mg/kg的劑量水平經口給藥兩次（測試前15分鐘，接著是5分鐘測試之前24 小時進行的第一次注射）。經發現，此化合物在所有這些劑量水平均具有活性。雖然已透過前述的某些實例對本發明加以說明，但不應理解為本發明受其限制；而應理解為本發明涵蓋了上文所彼露的一般範圍。在不背離本發明之精神和範圍的情況下，可作出各種各樣的修改和具體實施例。 55

Claims

201206910 七、申請專利範圍： 1. ·—種式（I)化合物：

p (I) 其中 η 是0或1 ; m 是1或2 ; p 是1或2 ; X 是〇或HH ; Ar是苯基或萘基； R!是 Η 或 CH3 ; R2是H、自素、（CrC4)烧基、（CVC4)烷氧基、CF3或 OCF3 ;以及 R3和R4為相同或不同且彼此獨立地選自由下列組成群組·氣、四氫吡喃基、未經取代的或經取代的 ί 是選自由(Ci_C6)炫氧基幾基和 (Cs-cy%烷基(Ci_C4)烷基組成之化和R4與它們連接的氮原子一起 a 貌基-m-co取代的裉啶；現情况經(Ci-c‘ 或其鹽，或其對映異構體或非對映異構 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 ⑧ 56 201206910 η 是0 ; m 和p是1 ; X 是Ο ; Ar 是苯基； R!是 CH3 ; r2是η、鹵素、（crc4)烷棊、（crc4)烷氧基、cf3或 ocf3 ; R3和R4為相同或不同且彼此獨立地選自由下列組成之群組：氫、四氫σ比喃基、未經取代的或經取代的旅啶，其中取代基是選自由（C^CO烷氧基羰基和 (〇3-〇6)丨哀院基(C〗-CU)院基組成之群組，或其鹽，或其對映異構體或非對映異構體。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 η 是0或1 ; m 和p是1 ; X 是〇 ; Ar是萘基； R1 是 CH3 ; R2是Η、鹵素、（CrC4)烷基、（CrC4)烷氧基、CF3或 OCF3 ;以及 R3和R4與它們連接的氮原子一起形成視情況經(CrC4) 烷基-NH-CO取代的哌啶；或其鹽，或其對映異構體或非對映異構體。 4. 如申請專利範圍第1項的化合物，其係選自下列群組： 57 201206910 2-[4-((2S，3’S)-2-曱基-[1，3’]聯。比咯啶_1，_基)_苯基]扎四氫吡喃-4-基)-乙醯胺； 6-((2S，3’S)-2-甲基-[1，3’]聯《比咯啶_i，·基)_萘_2_羧酸（四氫》比喃-4-基)-醯胺； 4-((2S，3’S)-2-曱基-[1，3']聯吼咯啶_ι，_基）_N_(四氫0比喃 -4-基)-苯甲醯胺； 2-曱基-4-((2S，3’S)-2·甲基-[1，3，]聯吡咯啶 _ 1，基）·Ν_(四氫吡喃-4-基)-苯曱醯胺； 4-((2S，3’S)-2-曱基-[1，3’]聯吡咯啶]，-基）谷（四氫吡喃 -4-基曱基)-苯曱醯胺； 4-{2-[4-((2S，3’S)-2-曱基-[1，3’]聯吡咯咬 _ι·_ 基)_苯基]乙酿胺基}-略。定-1-致酸叔丁 g旨； 2-[4-((2S，3’S)-2-曱基-[1，3']聯。比嘻咬_1，_基>苯基卜N·^ 啶-4-基乙醯胺； 4-{2-[4-((28,3別-2-甲基-[1J]聯吼咯啶-1，-基)_苯基]乙醯胺基}-哌啶-1-羧酸乙酯； N-(l-環戊基曱基派咬-4-基)-2-[4-((2S，3，S)-2-甲基-[1，3，] 聯吡咯啶-Γ-基)-苯基]-乙醯胺；以及 l-[4-((2S，3’S)-2-曱基-[1，3’]聯η比略咬巧匕基)-苯基]_0底0定 -4-羧酸曱醯胺；或其鹽。如申請專利範圍第1項之化合物，具有下式（η ): ⑧ 58 201206910

(η) “σρ如申請專利範圍其中 R】、R2、R3、R4、X、m 第l項所定義。 —種藥物組合物，其包含式（I)化合物：

6. (I) 其中 η 是0或1 ; m 是1或2 ; P 是1或2 ; X 是Ο或HH ; Ar是苯基或萘基； Ri 是 Η 或 CH3 ; R2是Η、_素、（Q-Q)院基、（Cl_C4)烧氧基、Cf3或 OCF3 ;以及 R3和R4為相同或不同且彼此獨立地選自由下列組成之群組：氫、四氫吡喃基、未經取代的或經取代的哌咬’其中取代基是選自由（CrC6)烷氧基羰基和 59 201206910 (CVC6)環烷基(CrC4)烷基組成之群組；或心和I與它們連接的氮原子一起形成視情況經(Ci_c4) 烷基-NH-CO取代的哌啶；或其藥學上可接受的鹽或其對映異構體或非對映異構體，與至少一種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體相組合。 .如申請專利範圍第ό項之組合物，其中化合物是選自列群組： 2-[4-((2S，3'S)-2-曱基-[1，3，]聯吡咯咬心，-基)_苯基]_队四氫吡喃·4-基)-乙醯胺； 6K(2S，3’S)-2-曱基_[1，3’]聯吡咯啶-Γ_基）_萘_2_羧酸（四氣吡喃-4-基)-醯胺； 4、((2S，3'S)-2-曱基-[1，3·]聯吡咯啶-Γ·基）-Ν-(四氫吡喃 -4-基)-苯曱醯胺； 2-曱基-4-((2S，3，S)-2-曱基-[1，3，]聯吼咯啶-1，-基）-Ν-(四氫吡喃-4-基)-苯曱醯胺； 4-((2S，3’S)-2-曱基-[1，3，]聯吡咯啶-1，-基）-沁（四氫。比。南基曱基)-苯曱醯胺； t{2-[4-((2S，3'S)-2-曱基_[l，3i]聯咐•咯啶-1’-基)-笨基]•乙酿胺基}-β底咬-1-叛酸叔丁酉旨； 2-[4-((2S，3’S)-2-曱基-[1，3·]聯《比咯啶-Γ-基)-苯基]-Ν·哌啶-4-基乙醯胺； 4-{2-[4-((2S，3S)-2-曱基-[1，3·]聯吼咯啶-Γ-基)-苯基]•乙醯胺基}-哌啶-1-羧酸乙酯； 201206910 N-(1-環戊基甲基哌啶冰基峰㈣⑶，3·^-2甲基_[ 聯π比洛咬_1’_基)_苯基]_乙醯胺；以及 1 #-((2S，3’S)-2-甲基-[1，3’]聯〇比Ρ各咬_!基)_苯基]“底咬 -4-羧酸甲醯胺；或 8. 或其藥學上可接受的鹽。如申請專利範圍第6項之組合物，其中化合物具有下式 (II)： '

其中Ri、R2、R3、R4、X、m、n和p如中請專利範圍第6項所定義。 9. 種為患者治療疾病的方法，該疾病選自下列群組：與精神分裂症相關的認知功能障礙（CIAS)、焦慮症如^ 泛f生焦慮症，恐慌症和創傷後應激症，嚴重抑鬱症、阿爾茨海默型癡呆症（DAT)、與神經系統疾病相關的認知能力缺陷，如阿爾茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷頓氏症、年齡相關的認知功能障礙、輕度認知功能障礙、血管性癡呆症，路易氏體癡呆症、與認知能力缺陷相關的認知功能障礙、與睡眠相關的疾病、注意力缺發性多動障礙症和抑鬱症，以及肥胖症；此方法包括給所述患者施用治療有效量的式（I)化合物： 201206910

(I) 其中 η 是0或1 ; m 是1或2 ; p 是1或2 ; X 是Ο或HH ; Ar是苯基或萘基；心是Η或CH3 ; R2是Η、鹵素、（CrC4)烷基、（CrC4)烷氧基、CF3或 OCF3 ;以及 R3和R4為相同或不同且彼此獨立地選自由下列組成之群組：氫、四氫β比喃基、未經取代的或經取代的痕啶，其中的取代基是選自由（crc6)烷氧基羰基和 (c3-c6)環烷基(crc4)烷基組成之群組；或 R3和R4與它們連接的氮原子一起形成視情況經(CrCU) 烷基-NH-CO取代的哌啶；或其藥學上可接受的鹽或其對映異構體或非對映異構體，視情況與一種或多種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體相組合。 10.如申請專利範圍第9項之方法，其中睡眠障礙包括突發 62 201206910 11. 性嗜睡、晝夜節律性睡眠障礙週期性肢體抽動和腿不寧症候作用引起的嗜睡和困倦。、阻塞性睡眠呼吸暫停、群’過度嗜睡和因藥物副如申請專利範圍第10項之方法性嗜睡。其的睡眠障礙是突發 12. 13. 14. 3利申請範圍第9項之方法，其中赫是與精神分裂症相關的認知功能障礙（CIAS)。 =專利Uii圍第9項之方法，其中疾病是阿爾茨海默型癡呆症（DAT)。下列如申請專利範圍第9項之方法，其中化合物是選自群組： 2^[4-((2S，3’S)-2·甲基-[1，3’]聯口比口各咬]，·基)_苯基]_N•四氫吡喃-4-基)-乙醯胺； 6-((2S，3’S)-2-曱基-[1，3’]聯》比咯啶·基）_萘_2_羧酸（四氫吡喃-4-基)-醯胺； 4-((2S，3'S)-2-甲基-[1，3’]聯吡咯啶_ 1 基）_Ν_(四氫吡喃 -4-基)·苯曱醯胺； 2-曱基-4-((2S，3’S)-2-甲基-[1，3’]聯〇比洛咬心基⑽·（四氫吡喃-4-基)-苯曱醯胺； 4_((2S，3，S)-2-甲基-[1，3，]聯吼咯啶-1，·基）_N(四氫吡喃基曱基)·苯曱醢胺； M2-[4-((2S，3'S)-2-曱基_[1，3’]聯》比咯啶_Γ_基苯基]_ 乙醯胺基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯； 2-[4-((2S，3，S)-2-甲基-[1，3，]聯吼咯咬-：!，-基)苯基]_Ν_0辰 63 201206910 啶-4-基乙醢胺； 4-{2-[4-((2S，3'S)-2-甲基-[1，3’]聯 η比略〇定_11_ 基)_ 苯基]_ 乙醯胺基}•哌啶-1-羧酸乙酯； Ν_(1-環戊基曱基哌啶-4-基)-2-[4-((2S，3'S)-2-曱基-[1，3·] 聯°比洛咬-1’-基)-苯基]-乙醯胺；以及 l-[4-((2S，3'S)-；2-曱基_[1，3’]聯吡咯啶]，_基)_苯基]•派啶 -4-羧酸甲醯胺；或 15. 或其藥學上可接受的鹽。如申請專利範圍第9項之方法，其中化合物具下式⑻： Γ\χ

R4-

，，，N

P R1 (II) 中 R 第9項所】2義?如申請專利範圍 64 201206910 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

R3 (I)