TW201206442A - Derivatives of oxadiazole and pyridazine, their preparation and their application in therapeutics - Google Patents

Description

201206442 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於噚二唑及嗒畊衍生物，其製備及其治療用 途。本發明化合物抑制三酸甘油酯之合成，並用於治療可 因該抑制作用而受益的疾病，諸如肥胖、血脂異常、非酒 精肝脂肪變性、非胰島素依賴性2型糖尿病、代謝症候群 及座瘡的情況下。 【先前技術】 三酸甘油酯代表在真核生物中主要能量儲存形式，且亦 會引起涉及病理之三酸甘油酯新陳代謝失調或失衡，並提 高病理風險，諸如肥胖、胰島素抗性、2型糖尿病（Reasner C.A.，J.Cardiovasc. Pharmacol. 52:136-44，2008)及由該病 理引起之併發症（Krane及 Wanner，Minerva Urol. Nefrol. 59(3):299-316, 2007; King G.L., J.Periodontol. 79:1527-34, 2008)、血脂異常，其特徵在於血漿中高含量三酸甘油 酯、低含量高密度脂蛋白（HDL)及出現小而密集低密度脂 蛋白（sdLDL)及過量飯後血脂（Ginsberg等人， Obesity(Silver Spring).14: 41S-49S，2006，Adiels 等人，， Curr. Opin. Lipidol. 17: 238-246，2006，Adiels等人，ATVB 28: 1225-1236，2008)、空腹血糖異常病症、代謝性酸中 毒、嗣症、代謝症候群（Eschwdge Ε· Diabetes Metab. 29:6S19-27，2003)、肝脂肪變性(Parekh及Anania，Gastroenterology 132:2191-2207，2007)、冠心病（Lewis 等人，Endocrine Review 23:701，2002; Ridker及 Silvertown，J. Periodontol.， ⑧ 157167.doc 201206442 79:1544-51, 2008; McBride P. Curr. Atheroscler. Rep. 10:386-90，2008)、皮膚病（Chen 等人，J. Clin. Invest.， 109:175-81， 2002; Yosipovitch 等人，J. Am. Acad.

Dermatol.，56:901-16，2007)、阿茲海默氏症、各種免疫調 節疾病（Pahan K.，Cell Mol· Life Sci.，63:1165-78, 2006)、 HIV 感染（Kotler D.P.，J. Acquir. Immune Defic. Syndr.， 49:S79-85，2008)、大腸激燥症（Schaffler等人，Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol.，2:103-11，2005)。在痩肉組 織（諸如肝臟、肌肉及其他周邊組織）中過量儲存三酸甘油 酯會導致該等組織功能障礙；而減少該等脂肪在該等周邊 組織中之累積似乎有利於治療脂毒性（Unger, Endocrinology, 144:5 159-5 165，2003)。三酸甘油醋在脂 肪組織（WAT)中之累積及過量會導致肥胖（一種與壽命縮短 有關的病症）、II型糖尿病、冠心病、高血壓、中風、及特 定癌症之發展（Grundy, Endocrine 13(2):155-165, 2000)。 DGAT-1催化三酸甘油酯（TGs)合成之最後一步，將二醢 基甘油及醢基-CoA轉換成三酸甘油酯。二醯基甘油醯基轉 移酶有兩種同功異型物：DGAT-1(美國專利案號6，100,077; Farese等人，Proc. Nat. Acad. Sci. 95:13018-13023，1998) 及 DGAT-2(Farese 等人，J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001)。DGAT-1及DGAT-2有12%共同胺基酸序列。 缺少DGAT-1之小鼠健康及可繁殖，並能進行三酸甘油 酉旨的生物合成（Farese 等人，Nature Genetics 25:87-90, 2000)。缺少DGAT-1之小鼠耐飲食誘導性肥胖，對胰島素 157167.doc 201206442 (Farese 等人，Nature Genetics 25: 87-90，2000)及瘦素 (Farese等人，J. Clin. Invest. 109:1049-1055，2002)的敏感 性增加。缺少DGAT-1之小鼠表現較低三酸甘油酯吸收率 及改善三酸甘油酯代謝。增加葡萄糖負荷後，缺少DGAT-1之小鼠顯示比野生表型小鼠更低的血糖及胰島素濃度 (Farese等人，J. Biol. Chem. 277:25474-25479, 2002)。 在倉鼠中抑制DGAT-1時可以降低TG之合成、皮脂腺之 尺寸及增殖（J Invest Dermatol 127，2740-48，2007)，清楚 顯示其係一種針對涉及此機理的皮膚病（諸如痤瘡）的療 法。 以寡核苷酸抑制DGAT-1可以減少肝TG，此表示其係一 種針對涉及此機理之肝臟脂肪變性的療法（Hepatology 50, 434-442, 2009) ° DGAT-1在宿主細胞中之活性為C型肝炎病毒之複製作用 所必需。該機理顯示其係一種可經由抑制DGAT-1來對抗C 型肝炎的療法（Nature Medecine(16)ll，1295-1298, 2011)。 【發明内容】 本發明之一目的為對應於式（I)之化合物，其呈酸、鹼或 與酸或鹼的加成鹽的形式： I57167.doc

201206442 . • η等於〇或1 ; • D表示氧原子或鍵結； • w表示氮原子或_CH·基團； • Χι表示氮原子或-CH=CH_基團； ' · X2表示氧原子或氮原子； • · Xs表不氧原子或氮原子；X!、x2及x3中之一者不為氮 原子，X2及X3不能同時為氧原子； • Rl、R2不存在或表示 0彼此單獨地為氫原子或（C1_C4)烷基， 0 R1及R2可與其等連接的碳原子形成_(C3_C10)環烷 基-; • Y表示-(C3-C10)環烷基-、芳基或芳氧基，該等基團視 需要經一或多個選自鹵素原子或（C1_C6)烷氧基的取代基 取代； • 不存在或表示-NH-官能團；

• Z2不存在或表示亞甲基或 團； ' ·Ζ3不存在或表示氧原子或亞甲基或

CH 或 =S_ 基團； 如果Z2僅表示 s—基團，當I存在且表示基團 157167.doc 201206442 時，及反之亦然，則ζ2及ζ3形成雙鍵； 如果Ζζ及Ζ3存在’則可包含於環烷基中； 如果當Ζ3表示氧原子時，ζ2表示亞曱基或

I —CH 4 =〇〜 I Η 基團。 本發明之另一目的為對應於式⑴之化合物，其呈酸、驗 或與酸或驗的加成鹽的形式：

(I) 其中： • η等於〇或1 ; • D表示氧原子或鍵結； • W表示氮原子或·CH_基團； • X!表示氮原子或-CH=CH-基團； • &表示氧原子或氮原子； • X3表示氧原子或氮原子；Χι、χ2、乂3中之一者不為氮 原子’ X2及X3不同時為氧原子； • Rl、R2不存在或表示 〇彼此單獨地為氫原子或（C1-C4)烷基， 〇 R1及R2可與其等連接的碳原子形成—(C3-C10)環烧 基-; 157167.doc 201206442 • Y表示-(C3-C10)環烷基-、芳基或芳氧基，該等基團視 需要經一或多個選自鹵素原子或（C1_C6)烷氧基的取代基 取代； • 4不存在或表示-NH-官能團；

I —CH 或 I Η • ζ2不存在或表示亞曱基或 1 基 團； • Ζ3不存在或表示氧原子或亞甲基或

I —CH 或 =c— I Η 基團； 如果Ζ2僅表示Η基團，當ζ3存在且表示一δ基團 時，及反之亦然，則22及乙3形成雙鍵； 如果2：2及Ζ3存在，則可包含於環烧基中； 則Ζ2表示亞甲基或 如果當Ζ3表示氧原子κ 或

I 基團 其呈酸、驗 本發明之另一目的為對應於式（I)之化合物， 或與酸或驗的加成鹽的形式：

(I) 157167.doc 201206442 其中： • η等於0或1 ; • D表示氧原子或鍵結； • W表示氮原子或_CH_基團； • χι表示氮原子或-CH=CH-基團； • X2表示氧原子或氮原子； • X3表示氧原子或氮原子；Χι、Χ2、Χ3中之一者不為氮 原子’ X2及X3不同時為氧原子； • Rl、R2不存在或表示， 〇彼此單獨地為氫原子或（C1_C4)烷基， 〇 R1及R2可與其等連接的碳原子形成-(C3-C10)環烷 基-·， • Y表示-(C3-C10)環烷基·、芳基或芳氧基，該等基團視 需要經一或多個選自鹵素原子或（C1_C6)烷氧基的取代基 取代； • Z!不存在或表示-NH-官能團；

I ――CH 或 — • 不存在或表示亞甲基或 I Η 基 團； • Ζ3不存在或表示氧原子或亞甲基或

I —CH 或 =C— I Η 基團； 157167.doc 201206442 如果zz僅表示δ基團’當Ζ3存在且表示一δ一基團 時’及反之亦然，則72及乙3形成雙鍵； 如果Ζζ及Ζ3存在’則可包含於環烷基中； •4η 如果當Ζ3表示氧原子時，則ζ；2表示亞曱基或 Γ基團。 當然，包含X1、X2、X3的環為雜芳基，雙鍵位置可根據 χι、又2、X3的值而變化以導致電子分佈對應於芳香環。 式⑴之化合物可包括一或多個不對稱碳原子。因此，其 可以對映體或非對映異構體的形式存在。此等對映體及非 對映異構體、亦及其等混合物（包括外消旋混合物）構成本 發明之一部份。 在式（I)之化合物中，環己基承接之取代基可於順式或反 式位置。因此，式（I)之化合物可以先前所定義之位置異構 體形式存在。此等位置異構體、亦及其等混合物構成本發 明之一部份。 式（I)之化合物可以驗形式存在或與酸或驗（特定言之醫 藥可接受酸或鹼）成鹽。該等加成鹽構成本發明之一部 份。 有利地，此等鹽係以醫藥可接受鹼製備，但是，用於 (例如）純化或分離式⑴之化合物之其他鹼之鹽亦構成本發 明之一部份。 【實施方式】 在本發明範圍内，除非文本中另有說明，以下定義適 用： 157167.doc 201206442 -鹵素原子：氟、氣、溴或碘； -烷基：飽和、直鏈或支鏈脂肪族基團，其等可包含i 至6個碳原子（Cl-C6)。可提及之實例包括曱基、乙基、丙 基、異丙基、丁基'異丁基、第三丁基及戊基等； -伸烧基：飽和、直鏈或支鏈之二價之以上烷基，其等 可包含1至5個碳原子。可提及之實例包括亞甲基、伸乙基 及伸丙基； -環院基：可包含3至1〇個碳原子之環狀烷基。可提及 之實例包括環丙基、曱基環丙基、環丁基、環戊基、環己 基及金鋼烷基等； -環氧基：式0-烷基之基團，其中烷基為如上所定義； -芳基：包含6個碳原子之環狀芳香族基團。可提及之 芳基的實例包括苯基； -芳氧基：式0-芳基的基團，其中芳基為如上所定義； -雜芳基：含有2至6個碳原子（特定言之5至6個碳原子） 並包含至少-個雜原子（諸如氣、氧或硫）之環狀芳香族基 團。可提及之雜芳基的實例包括。比啶L坐基及嗒啡 基。 在本發明之目的的式⑴化合物(其呈酸或鹼或與酸或鹼 的加成鹽的形式）中，可提及一組，其中： • η等於〇或j ; 及/或 • D表示氧原子或鍵結； 及/或 157167.doc ⑧ •12· 201206442 • w表示氮原子或_CH_基團； 及/或 • Xl表不氮原子或-CH=CH-基團； 及/或 • Xz表示氧原子或氮原子； 及/或 • X3表示氧原子或氮原子；

Xl X2及X3中之-者不為氮原子，χ2及X3不同時為氧原 子； 及/或 • Rl、R2不存在或表示： 0彼此單獨地為氫原子或（C1_C4)烷基； 〇 R1及R2可與其等連接的碳原子形成_(C3_cl〇)環烷 基-; 及/或 • Y表示-(C3-C10)環烷基_、芳基或芳氧基，該等基團視 需要經一或多個選自鹵素原子或（C1-C6)烷氧基的取代基 取代； 及/或 •乙不存在或表示…士官能團； 及/或

I —CH 或==日一 • zz不存在或表示亞甲基或 I 基 157167.doc •13- 201206442 團； 及/或 • za不存在或表示氧原子或亞尹基戈 I 3 —CH 或=C— I Η 基團； 如果ζζ僅表示基團，當&存在且表示=^一基團 時，及反之亦然，則z2及z3形成雙鍵； 如果z2及z3存在，則可包含於環烷基中； 如果當z3表示氧原子時，則z2表示亞曱基或

I —CH 或 —— | Η 基團。 在本發明之目的的式（I)化合物（其呈酸或鹼或與酸或鹼 的加成鹽的形式）中，可提及一組，其中： • η等於〇或1 ; 及/或 • D表示氧原子或鍵結； 及/或 • W表示氮原子或_CH·基團； 及/或 • Χι表示氮原子或-CH=CH-基團； 及/或 • X2表示氧原子或氮原子； 157167.doc 201206442 及/或 • X3表示氧原子或氮原子； X1、X2及X3中之一者不為氮原子，Χζ及X3不同時為氧原 子； ’、 及/或 • Rl、R2不存在或表示： 〇彼此單獨地為氫原子或（C1_C4)烷基， 〇 R1及R2可與其等連接的碳原子形成-(C3-C10)環烷 基-; 及/或 • Y表示-(C3-C10)環烷基-、芳基或芳氧基，該等基團視 需要經一或多個選自鹵素原子或（C1-C6)烷氧基的取代基 取代； 及/或 • Zi不存在或表示-NH-官能團； 及/或

I —CH 或=〇— • z2不存在或表示亞甲基或 I β 基 團； 及/或 ·ζ3不存在或表示氧原子或亞甲基或 157167.doc • 15· 201206442

基團； 如果Z2僅表示—δ—基團，當&存在且表示基團 時，及反之亦然’則乙2及乙3形成雙鍵； 如果Z2及Z3存在，則可包含於環烷基中； _ih 如果當Z3表示氧原子時，則&表示亞甲基或_<fH基團。 在後一化合物中，可提及彼等（其呈酸或鹼或與酸或鹼 的加成鹽的形式），其中： • η等於0或1 ; • D表示氧原子或鍵結； • W表示-CH-基團； • Χι表示氮原子或-CH=CH-基團； • X2表示氧原子或氮原子； • X3表示氧原子或氮原子；X〗、乂2及又3中之一者不為氮 原子’ X2及X3不同時為氧原子； • Rl、R2不存在或表示 〇彼此單獨地為氫原子或（C1_C4)烷基； 〇 R1及R2可與其等連接的碳原子形成_(C3cl〇)環烷 基-; • Y表示-(C3-C10)環烷基_、芳基或芳氧基，該等基團視 需要經一或多個選自齒素原子的取代基取代； • Ζ!不存在或表示·ΝΗ-官能團； 157167.doc •16· ⑧ 201206442 • z2不存在； • Z3不存在或表示亞曱基。 在後一化合物中，可提及彼等（其呈酸或鹼或與酸或鹼 的加成鹽的形式），其中： • η等於1 ; D表示鍵結； W表示-CH·基團；

Xl表不氮原子或-CH=CH-基團； X2表示氧原子或氮原 X3表示氧原子或氮原 子； 子；X!、x2及x3中之一者不為氮 原子 R1、R2表示氫原子或（C1-C4)烷基； γ表示芳基； ζι不存在； Z2不存在； 的加：:::)中其:提及彼等(其呈酸或鹼或與- • n等於0或1 ; • D表示氧原子； • W表示_CH_基團； χι表示氮原子或·<：Η=(：Η-基團； X2表示氮原子；

Xj表示氧原子或氮原子 x丨、X2及X3中之一者不為氮 J57167.doc 201206442 原子； • R1、R2表示： 0彼此單獨地為氫原子或（Cl_C4)烷基， 〇 R1及R2可與其等連接的碳原子形成_(C3_C10)環烷 基-; • Y表示-(C3-C10)環烧基-、芳基或芳氧基，該等基團視 需要經一或多個齒素原子取代； • 4不存在或表示"^官能團； • z2不存在； • z3不存在。 在後化。物中，可提及彼等（其呈酸或驗或與酸或驗 的加成鹽的形式），其中： • η等於1 ; • D表示鍵結； • W表示-CH-基團； • Χι表示氮原子； • xz表示氧原子； • X3表示氮原子； • R1、R2表示氫原子； • γ表示芳基； •乙】不存在； • z2不存在； 可提及彼等（其呈酸或鹼或與酸或鹼 • Z3表示亞甲基 在後一化合物中 157167.doc 201206442 的加成鹽的形式），其中： • η等於〇或1 ; • D表不氧原子或鍵結； • W表示-CH-基團； •又1表示-(：11=(：11-基團； • Χ2表示氮原子； • Χ3表示氮原子； • Rl、R2不存在或表示氫原子； • Υ表示-(C3-C10)環烷基·或芳基； • Ζ!不存在或表示-ΝΗ-官能團； • Ζ2不存在； • ζ3不存在或表示亞曱基。 在後一化合物中，可提及彼等（其呈酸或鹼或與酸或鹼 的加成鹽的形式），其中： • η等於1 ; • D表示氧原子或鍵結； • W表示-CH-基團； • χι表示氮原子； • Χ2表示氮原子； • Χ3表示氧原子； • Rl、R2表示： 〇彼此單獨地為氫原子或（C1-C4)烷基； 〇 R1及R2可與其等連接的碳原子形成-(C3-C10)環烷 基-; 157167.doc •19· 201206442 y表示芳基或芳氧基，該等基團視需要經一或多個選 自鹵素原子的取代基取代； •乙不存在； • ζ2不存在； • ζ3不存在或表示亞甲基。 在本發明之目的之式⑴化合物中，可提及η等於〇之— 組。 在本發明之目的之式（I)化合物中，可提及η等於i之一 組。 在本發明之目的之式（I)化合物中，可提及D表示氧原子 之一組。 在本發明之目的之式（I)化合物中，可提及D表示鍵結之 一組》 在本發明之目的之式（I)化合物中，可提及W表示_ch基 團之一組。 在本發明之目的之式（I)化合物中’可提及W表示氮原子 之一組。 在本發明之目的之式⑴化合物中’可提及X1表示氮原子 之一組。 在本發明之目的之式（I)化合物中，可提及χΐ表示 -CH=CH-基團之一組。 在本發明之目的之式⑴化合物中，可提及Χζ表示氧原子 之一組。 在本發明之目的之式⑴化合物中，可提及Xz表示氮原子 157167.doc -20· 201206442 之一組。 在本發明之目的之式⑴化合物中，可提及為表示氧原子 之一組。 在本發明之目的之式⑴化合物中’可提及&表示氮原子 之一組。 在本發明之目的之式⑴化合物中，可提及\表示氮原 子、X2及X3表示氮原子或氧原子之—組。 在本發明之目的之式⑴化合物中’可提及1表示 _CH=CH- ’ x2及χ3表示氮原子之一組。 。在本發明之目的之式⑴化合物中，可提&R1、R2彼此 單獨地表示氫原子或（C1_C4)烷基之~組。 在本發明之目的之式⑴化合物中，可提&R1、R2與其 等連接的碳原子形成_(C3_C10)環烷基（更特定言之環丙基） 之一組。 在本發明之目的之式（1)化合物中，可提及丫表示（C3_ CIO)環烷基之一組。 在本發明之目的之式⑴化合物中，可提及¥表示芳基（更 特定言之苯基)，料基團視需要經—或多個選_原 子（更特定言之敦原子）或（C1-C6)烷氧基（更特定言之甲氧 基）的.取代基取代之一組。 在本發明之目的之式⑴化合物中，可提及¥表示芳氧基 (更特定言之苯氧基）之一組。 在本發明之目的之式⑴化合物中，可提及21不存在之一 157167.doc -21· 201206442 在本發明之目的之式（i)化合物中 能團之一組。 在本發明之目的之式（I)化合物中 組。 在本發明之目的之式（I)化合物中 之一組。

在本發明之目的之式（I)化合物令 —CH 基團，因此形成環烷基之一組。 本發明之目的之式（I)化合物中 基困’因此形成雙鍵之一組。 在本發明之目的之式⑴化合物中， 組。 在本發明之目的之式(I)化合物中，

I 一 pH 或：

及Z2表示亞甲基或 I 在本發明之目的之式⑴化合物中， 及乙2表示亞甲其〜 兑甲基或1基團之一組。 在本發明之目的之式(I)化合物中， 之一組。 在本發明之目的之式(I)化合物中， 物· 157167.doc ’可提及乙丨表示-NH-官 可k及不存在之一 ’可提及Z2表示亞甲基 可^及Z】及Z3表示 ’可提及Z2&z3表示 可提及z3不存在之一 可提及z3表示氧原子 :丨《: ......... Η 基團之一組。 可提及ζ3表示氧原子 可提及ζ3表示亞甲基 尤其可提及下列化合 •22· 201206442 -反式{4-[4-(5-苄基[1.2.4]噚二唑-3-基胺曱醢基）苯 基]環己基}乙酸 -反式{4-[4-(3-苄基[1.2.4]呤二唑-5-基胺甲醯基）苯 基]環己基}乙酸 -順式-4-[4-(3-苄基[1.2.4]嘮二唑-5-基胺甲醯基）苯氧 基]環己烷羧酸 -順式-4-{4-[3-(3,5-二氟苄基）[1.2.4]，号二唑-5-基胺曱 醯基]苯氧基}環己烷羧酸 -順式-4-{4-[3-(l -苯基J哀丙基）[1.2.4]tf亏二。坐-5-基胺 曱醯基]苯氧基}環己烷羧酸 -順式-4-{4-[3-(1-甲基-1-苯基乙基[1.2.4]哼二唑-5-基 胺曱醯基]苯氧基}環己烷羧酸 -順式-4-[4-(3-苯氧基曱基[1.2.4]噚二唑-5-基胺甲醯 基）苯氧基]環己烷羧酸 -{4-[4-(6-苄基嗒畊-3-基胺曱醯基）苯基]環己基}乙酸 -順式-4-[4-(6-環戊基胺基嗒畊-3-基胺曱醯基）苯氧 基]環己烷羧酸 -順式-4-[5-(3-苄基[1_2.4]呤二唑-5-基胺曱醯基）吡 啶-2-基氧基]環己烷羧酸 -反式-2-{4-[4-(3-苄基[1.2.4]嘮二唑-5-基胺曱醯基） 苯基]環己基}環丙烷羧酸 -反式-(E)-3-{4-[4-(3-苄基[1.2.4]嘮二唑-5-基胺甲醯 基）苯基]環己基}丙烯酸 -反式-3-{4-[4-(3-苄基[1.2.4]噚二唑-5-基胺曱醯基） 157167.doc -23- 201206442 苯基]環己基}丙酸 -順式-4-[4-(6-苯基胺基嗒畊-3-基胺曱醯基）苯氧基] 環己烷羧酸 •順式-4·{4-[6-(4-甲氧基苯基）嗒畊-3-基胺甲醯基]苯 氧基}i裒己烷羧酸 應注意以上化合物係藉由ACDLABS 10.0 ACD/命名軟體 (Advanced Chemistry Development)以 IUPAC命名法命名。 根據本發明，通式（I)之化合物可根據下列製程製備。 在下文中’「保護性基團」（PG)應理解為意指一方面可 在合成期間保護反應官能團（諸如經基或胺基）而另一方面 可在合成結束時再生完整的反應官能團的一種基圈。保護 性基團及保護及去保護方法之實例在「Protective Groups in Organic Synthesis」，Green等人，第四版（John Wiley & Sons，Inc·，New York)中給出。 在反應圓1至11中，當未敘述起始化合物及反應物製法 時’其等可購得或在文獻中有敘述，或可根據其中敘述或 擅長該項技術者已知之方法加以製備。 根據本發明’通式（I)之化合物可按照下列製程製備： 下文使用之R基團表示-Zl-C(RlR2)n-Y基團，其中、 R2、Y、η及Z1為如上所定義。 中間產物合成法 反應圓1 Υ1— rt%n — Rrv,H2

A II III 157167.doc .24. ⑧ 201206442 在反應圖1中，使式（A)之醯基氣（其中尺表示苄基）與氰 胺在極性溶劑（諸如THF)中反應以產生式（11)之醯基氰胺。 使其在驗（諸如Π比咬）存在下於質子溶劑（諸如乙醇）中與鹽 酸羥胺反應以產生式（ΙΠ)之胺基，号二唾。 反應圖2

R-^N

IV R 丫 nh2 νΌη ν

VI

N-0 VII 在反應圖2中，使式（IV)之乙腈（其中R表示苄基、3，5·二 氟~基、苯基二甲基甲基或苯基環丙基）在驗（諸如三乙胺） 存在下於極性溶劑（諸如二氣曱烷）中與鹽酸羥胺反應以產 生式（V)之經基肺。使後者在驗（諸如β比咬）存在下於非極性 溶劑（諸如甲苯）中與三氯乙醯氣反應以產生式（VI)之三氣 甲基嘮二唑》使其在質子溶劑（諸如曱醇）中與氨水反應以 產生式（VII)之胺基哼二唑。 反應圖3

在反應圖3中，在介於150與200°C之間的溫度（例如 190°C)下，使式（VIII)之氯四唑嗒畊化合物與式（IX)之苄基 環戊基胺反應，產生式（X)之苄基環戊基胺基四唑嗒畊化 157167.doc -25· 201206442 合物。在介於150與200°C之間的溫度（例如180°C )下，使後 者與三丁基膦反應，產生式（XI)之胺基嗒畊。 反應圖4

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ο

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ο ο 在反應囷4中，式（XIV)之化合物係藉由Horner-Wadsworth-Emmons反應製備，在室溫下，於驗（諸如氫化 鈉）存在下，使包括受保護性基團PG1 (諸如乙基）保護之酸 官能團之式（XII)之酮與包括受保護性基團PG2(第三丁基） 保護之酸官能團之式（XIII)之衍生物於極性溶劑（諸如二甲 基曱醯胺）中開始反應。使式（XIV)之化合物在過渡金屬（諸 如叙）存在下於極性溶劑（諸如乙醇）中氫化，再結晶後得到 式（XV)之反式化合物。式（XVIa)之酸係藉由在氫氧化鋰存 在下於極性溶劑混合物（諸如水、甲醇及四氫呋喃）中經式 (XV)之酯水解而獲得。 式（XII)之化合物可按照文獻（WO 2003/099772)中所述之 反應圖來製備。 •26- 157167.doc ⑧ 201206442 反應圖5

在反應圖5中，式（XIX)之化合物係藉由Horner-Wadsworth-Emmons反應製備，在室溫下，於驗（諸如氫化 鈉）存在下，使式（XVII)之酮與包括受保護性基團PG1(諸 如甲基）保護之酸官能團之式（XVIII)之衍生物於極性溶劑 (諸如四氫呋喃）中開始反應。式（XIX)之化合物在過渡金屬 (諸如鈀）存在下於極性溶劑（諸如四氫呋喃）中氫化，從而 主要得到式（XX)之反式化合物。利用反應物（諸如三氟甲 磺酸酐），在0與25°C之間，在鹼（諸如三乙胺）存在下，於 極性溶劑（諸如二氣甲烷）中將其轉換成式（XXI)之三氟曱磺 酸酯。式（XVIb)之酸係藉由選自擅長該項技術者已知之彼 等方法，在100與120°C之間，於極性溶劑（諸如二号烷） 中，氫氧羰基化式（XXI)之三氟甲磺酸酯而獲得。尤其包 括使用羰化試劑（諸如六羰基鉬）及鈀觸媒（諸如二乙酸 把）。 157167.doc -27- 201206442 反應圈6

在反應圖6中，包括受保護性基團PG1(諸如曱基）保護之 酸官能團之式（XXIV)之化合物係藉由在非極性溶劑與極性 溶劑（例如分別爲甲苯及甲醇）之混合物中，於室溫下，式 (XXII)之酸選擇性地與擅長該項技術者知曉的化合物（諸如 三甲基曱矽烷基重氮甲烷）反應而獲得。使式（XXIV)之醇 與包括受保護性基團PG2(諸如第三丁基）保護之酸官能團 之式（XXIII)之苯酚在極性溶劑（諸如四氫呋喃）中，室溫下 進行Mitsunobu反應，從而得到式（XXV)之醚。式（XXVI) 之酸係藉由選自擅長該項技術者知曉之彼等方法，透過式 (XXV)之中間產物之去保護而獲得。為了受保護性基團 PG2(諸如第三丁基）保護之酸官能團，尤其包括在極性溶 劑（諸如二氣甲烷或二嘮烷）中使用三氟乙酸或鹽酸。 反應圖7給出了中間產物之合成細節，其中D表示鍵結或 氧原子，W表示-CH-基團或氮原子，Z2及Z3表示亞甲 基、-CH=CH-基團或包含於環丙基中。下文將此等化合物 稱為式（XXVII)之化合物。 Ο η Ο η

XXVIa XXVII 157167.doc -28- ⑧ 201206442 在反應圖7中’使包括受保護性基團PG1(諸如曱基或第 二丁基）保護之酸官能團之式（XXVIa)之化合物在偶聯劑 (諸如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二醯亞胺）存在下， 於極性溶劑（諸如二崎烷）中與氨反應，得到式（χχνπ)之醢 應注意通式（XXVIa)之化合物在文獻（w〇 ι〇/〇86551)中 有敘述。 所關注分子之合成 反應圖8給出了式I之化合物的合成細節，其中n等於1或 〇 ’ D表示鍵結或氡原子，W表示-CH-基團，χ1表示氮原子 或-CH=CH-基團’ X2表示氧原子或氮原子，&表示氧原子 或氮原子，R1及R2表示氫原子，γ表示經選自鹵素原子或 甲氧基的取代基取代之苯基，4及22不存在及4表示亞曱 基。下文將此等化合物稱為式（χχχ)之化合物。 反應圖8

在反應圖8中， 藉由選自擅長該項技術者所知曉的彼等 157167.doc -29- 201206442 方法，使式（XXVIII)之胺與包括受保護性基團PG3(諸如甲 基或第三丁基）保護之酸官能團之式（XVI)之酸進行醯胺偶 聯反應，得到式（XXIX)之中間產物。尤其包括使用偶聯 劑’諸如CDI，在溫度100°c下，在DBU存在下，於極性溶 劑（諸如DMF)中’或EDC，在溫度8〇。〇下，在微波裝置 中，在HOBt存在下’於極性溶劑（諸如二嘮烷）中或自式 (XVI)之酸得到之醯基氣，在鹼（諸如三乙胺）存在下，於極 性溶劑中（諸如乙腈）。式（XXX)之酸係藉由選自擅長該項 技術者所已知之彼等方法’在式（XXIX)之中間產物之醋去 保護後而獲得。式（XXIX)之中間產物之酯係藉由選自擅長 該項技術者所已知之彼等方法而去保護。尤其包括，在甲 基保護性基團之情形下，於極性溶劑之混合物（諸如水、 甲醇及四氫呋喃）中使用氫氧化鋰或在第三丁基保護性基 團之情形下，在酸（諸如三氟乙酸）存在下。 反應圖9給出了式I之化合物的合成細節，其中n等於j , D表示鍵結或氧原子，w表示_CH_基團或氮原子，&表示 氮原子，X2表示氧原子，X3表示氮原子，R1&R2表示氫 原子、曱基或與其等連接的碳原子形成環丙基，γ表示苯 基或苯氧基，Z!不存在，不存在及4表示亞甲基，6及 I表不亞甲基' _CH=CH_基團或包含於環丙基中。下文將 此等化合物稱為式（ΧχΧΙΙ)之化合物。 157167.doc ⑧ •30· 201206442 反應圖9

XXXII 在反應圖9中’使式（VI)之三氯甲基崎二唑與式（XXVII) 之醯胺在鹼（諸如氫化鈉）存在下’於極性溶劑（諸如四氫呋 喊）中反應’得到式（χχΧΙ)之呤二唑。後者在保護性基團 PG1(諸如曱基）之情形下，以鹼_金屬鹼（諸如氫氧化鋰）處 理或在第三丁基保護性基團之情形下，在酸（諸如三氟乙 酸）存在下處理，從而得到對應式（XXXII)之羧酸。 反應圖10給出了式I之化合物的合成細節，其中η等於 〇 ’ D表不氧原子’ W表示-CH-基團’ X丨表示-CH=CH-，Χ2 表不氮原子’ Χ3表示氮原子，R1及R2不存在，Υ表示（C3_ C1〇)%烧基’ Zl表示NH官能團，Z2不存在及Z3表示亞甲 基。下文將此等化合物稱為式（XXXVII)之化合物。 157167.doc • 31 - 201206442 反應圖ίο

在反應圖10中，使式（XXXIII)之胺基嗒畊與自式（XXVI) 之酸得到的醯基氣在鹼（諸如三乙胺）存在下，於極性溶劑 (諸如乙腈）中反應，得到式（XXXIV)之醯亞胺。使後者於 鹼性極性溶劑（諸如吡啶）中以肼處理並得到式（XXXV)之醯 胺。在氫壓下，於金屬（諸如鈀）及酸（諸如鹽酸）存在下， 得到對應式（XXXVI)之中間產物。後者在保護性基團 PG1(諸如曱基）之情形下，於極性溶劑混合物（諸如水及四 氫呋喃）中，以鹼金屬鹼（諸如氫氧化鋰）處理，得到對應式 (XXXVII)之羧酸。 157167.doc -32- ⑧ 201206442 反應圖11

ο 在反應圖11中，使式（XXXVIII)之胺基嗒畊與式（χχπ) 之酸在偶聯劑（例如，1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二醯 亞胺）存在下’於極性溶劑（諸如二呤烷）中，在溫度⑼它 下’於微波裝置中反應，得到式（χχχιχ)之化合物。後者 在鹼性極性溶劑（諸如吡啶）中以肼處理並得到式（XL)之醯 胺。後者在極性溶劑之混合物（諸如水及四氫呋喃）中，以 鹼金屬鹼（諸如氫氧化鋰）處理，得到對應式（XLI)之羧酸。 在反應圖I至6中’ ^未敘述起始化合物及反應物製法 時，其等可購得或在文獻中有敘述，或可根據其中敘述或 擅長該項技術者已知之方法加以製備。 根據另•態樣，本發明之另-主體為式（XXIX)、 (XXXI) (XXXIV)、（XXxv)及阳χνι)之化合物此等化 合物在式⑴之化合物之合成中用作_間產物。 157167.doc -33 - 201206442 以下實例敘述本發明之特定化合物的製法。此等實例不 具限制性且僅用於說明本發明。以實例給出之化合物為下 表中列出之彼等，下表說明根據本發明之一些化合物的化 學機構及物理性質。 使用下列簡寫及經驗式： ACN 乙腈 BSA 牛血清白蛋白 CDI 羰基二咪唑 DBU 1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯 °C 攝氏度 C〇2 二氧化碳 cm2 平方釐米 DIEA 二異丙基乙胺 dec. 分解 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 DMEM 杜爾貝科改良之極限必需培養基 (Dulbecco's Minimum Essential Medium Modified) DMF 二曱基甲醯胺 DMSO 二甲基亞諷 EDC 1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽 EDTA 乙二胺四乙酸 eq_ 當量 ESI+ 電喷霧電離 g 克 g 重力加速度=9.81m，s·2 NMR 核磁共振 157167.doc -34- 201206442 h 小時 Η20 水 HOBt 羥基苯并三唑 HPLC 高效液相色譜 Hz 赫茲 LC-MS 液相色譜-質譜 M 質量 MHz 百萬赫茲 mg 毫克 mL 毫升 mm 毫米 mmol 毫莫耳 N 標準 nM 奈莫耳 PBS 磷酸鹽緩衝鹽水 m.p. 熔點 ppm 百萬分率 psi 碎/平方英寸 FCS 胎牛血清 TFA 三氟乙酸 THF 四氫β夫喃 UPLC 超高效液相色譜 uv 紫外線 HIV 人類免疫缺陷病毒 μΟί 微居里 % 百分比 157167.doc ·35· 201206442 放射性測量係利用Flo One C625TR機器（Perkin-Elmer)或 MicroBeta計數器（Perkin-Elmer)進行。 如下所述之質子核磁共振譜（4 NMR)係在DMSO-d6中於 400 MHz下記錄，利用DMSO-d5峰值作為參照。化學位移δ 係以百萬分率（ppm)表示。觀察之信號表示如下：s=單 峰；d=雙峰；t=三峰；m=多峰或寬單峰。 LC/MS柱及實例表示由質譜法識別之峰值M+H+。化合 物係藉由耦合至具有電喷霧電離檢測器的質譜儀之液相色 譜（在220 nm下之UV檢測器）分析。如下詳細說明分析方 法：

UPLC/MS-3 min梯度-水/ACN/TFA

T 0 min : 98%Α·Τ 1.6至 T 2.1 min : 100%B-T 2.5至 T 3 min ： 98%A 路徑 A:水+0.05%TFA，路徑 B:ACN+0.035%TFA 流速：1.0 mL/min-Tt^cC -注射 2 pL Acquity BEH C18 柱（50*2.1 mm ; 1·7*μιη) 中間產物之合成 實例1 : 5-苄基[1.2.4]呤二唑-3-基胺 1.1苯基乙醢基氰胺之合成 將1.59 mL苯乙醯氯（12 mmol，1 eq.)逐滴加入冷卻至 4°C 之 2.30 g 氰胺納（36 mmol，3 eq.)之 3 0 mL THF溶液中。 使反應介質回流6 h。冷卻後，以乙酸乙酯稀釋並以水洗 滌。將鹼性水相酸化至pH=l並以二氣甲烷萃取。有機相經 硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以得到如此用於以下合成的苯基 157167.doc -36- ⑧ 201206442 乙醯基氛胺。 1.2 5-苄基[ι·2.4】噚二唑_3-基胺之合成 將來自上一步驟之苯基乙醯基氰胺、1.25 g鹽酸羥胺（18 mmol ’ 1.5 eq.)及 3.4 mL° 比咬（48 mmol，4 eq.)依序添加至 20 mL乙醇中。反應36 h後，介質在水中研製、過濾並以 水洗滌’得到1_12 g 5_苄基[1_2.4]，号二唑-3-基胺。 M+H+=176 〇 實例2 : 3·苄基Q·2.4】呤二唑_5基胺 2.1 N-經基-2-苯基乙脉之合成 將 4.60 mL本基乙腈（39.85 mmol，1 eq.)、3.46 g 鹽酸經 胺（49.82 mmol’ ι·25 eq.)及 8.33 mL三乙胺（59.78 mmo 卜 l.5 eq.)依序加入60 mL乙醇中。使介質回流3 5 h並蒸發。 將殘質溶於二氯曱烷中並以水洗滌。有機相經硫酸鈉乾 燥，過濾並蒸發。殘質進行矽膠層析，以ιη乙酸乙酯/庚 烷混合物洗脫。獲得2.9 gN_羥基_2_苯基乙脒。 2.2 3-苄基-5-三氣甲基以.2.4】噚二唑之合成 將0.41 mL二氣乙酿氣（3 66随〇1，j]叫）添加至冷卻 至 4C 之 3〇.5 gN_ 經基-2-笨基乙脒（3.33 mmol，1 eq.)及 1 mL"比咬（12.36 mmol ’ 3.7 eq.)之4 mL曱苯溶液中。將介質 加熱至85°C並維持2.5 h，蒸發並溶於二乙_中。以水洗蘇 有機相’經硫酸納乾燥，過遽及蒸發，得到〇.83〇_节基 -5-三氣甲基[1.2.4]喝·二唾。 2·33,基丨U·4吟二唾i基胺之合成 將〇·83 g 3-节基三氣曱基Π.2.4]号二却mm〇1，1 157167.doc *37- 201206442 eq.)加入6 mL甲醇中並添加6 mL 7 N氨水溶液（42 mmol， 14 eq.)。3天後，蒸發介質及殘質進行矽膠層析，以在25〇/〇 與50%之間變化之乙酸乙酯的庚烧溶液梯度洗脫β獲得 0.270 g 3-苄基[1.2.4]，号二唑-5-基胺。 實例3 : N-苄基-N-環戊基嗒畊-3,6-二胺 3.1苄基環戊基[1.2.4】三唑并[l，5-b]嗒畊-6-基胺之合成 將0.886-氣[1.2.4]三唑并[1，5-1>]嗒畊（5.14 111111〇1，1^.) 及0.9 g苄基環戊基胺（5.14 mmol，1 eq.)置於密封管中。 將介質在190°C下加熱3 h ’得到1.51 g苄基環戊基[12 4]三 唑并[1,5-b]嗒畊-6-基胺。 M+H+=295。 3·2 N-苄基-N-環戊基嗒畊_3,6_二胺之合成

將1_51 g苄基環戊基[1.2.4]三唑并[i，5-b]嗒畊_6_基胺 (5.14 mmol)、2.08 g 三丁基膦（10.28 mm〇h 2 eq)及 6 mL 乙腈置於密封管中。將介質在18〇它下加熱3 h並蒸發溶 劑。將殘質溶於56 mL乙酸及14 mL水中。使介質回流3 h。冷卻後，利用飽和碳酸氫鈉水溶液使溶液為鹼性pH& 利用乙酸乙酯萃取兩次。蒸發有機相及殘質進行矽膠層 析，以在98/2/0.2與92/8/0_8之間變化之二氣曱烷/甲醇/氨 水梯度洗脫，得到0.4 gN-苄基-N-環戊基嗒畊_3,6_二胺。 M+H+=269 〇 實例4 : 4·(4·第三丁氧基羰基甲基環己基）苯甲酸 4.1 4-(4-第三丁氧基羰基亞甲基環己基）苯甲酸乙酯之合成 在攪拌下，將5.63 g二乙基磷酸乙酸第三丁酯（2〇 3 157167.doc -38- 201206442 mmol，1 eq.)加入20 mL二甲基甲醯胺中。藉由將溶液置 於冰浴中而使其冷卻至溫度4°C，然後逐份加入0.536 g氫 化鈉（22.33 mmol, 1.1 eq.)。30分鐘後，添加 5 g 4-(4-氧代 環己基）苯曱酸乙酯（20_3 mmol，1 eq.)並移除冰浴。授拌1 h後’將圓底燒瓶置於冰浴中以將反應介質冷卻至溫度 4 C，並添加0.049 g氫化鈉（2.04 mmol，0.1 eq.)。移除冰 浴’ 30分鐘後，將混合物傾入2〇〇 mL 1 N硫酸氫鉀中並以 300 mL二乙醚萃取。有機相利用鹽水洗滌4次。該有機相 經硫酸鈉乾燥並蒸發。殘質進行矽膠層析，以在〇%與5〇/〇 之間變化之甲醇的二氣曱烷溶液梯度洗脫。獲得5.04 g 4-(4-第三丁氧基羰基亞甲基環己基）苯甲酸乙酯。 M+H+=345。 4.2 4-(4-第三丁氧基羰基甲基環己基）苯甲酸乙酯之合成 將5.04 g 4-(4-第三丁氧基羰基亞曱基環己基）苯甲酸乙 酯（14.63 mmol，1 eq.)及15 mL乙醇置於帕爾（Parr)瓶中。 添加 0.31 g 10% 碳載鈀（0.29 mmol，0_02 eq·)並在溫度 25°C 下’將反應介質置於50 psi氫下3 h。過濾反應介質並濃 縮，得到4.31 g 4-(4-第三丁氧基羰基甲基環己基）苯曱酸 乙酯。 M-異丁烯+=291。 4.3 4-(4-第三丁氧基羰基甲基環己基）苯甲酸之合成 將3.3 g 4-(4-第三丁氧基羰基甲基環己基）苯曱酸乙酯 (9.52 mmol，1 eq.)溶於四氫呋喃/曱醇之30 mL 2/1混合物 中’然後添加1.60 g氫氧化鐘水合物（38.10 mmol，4 eq.溶 157167.doc •39- 201206442 於10 mL水中）。室溫下攪拌反應介質4 h。蒸發溶劑並添 加S〇2水溶液。濾出獲得之固體，以水洗滌並乾燥，得到2 g 4-(4-第三丁氧基羰基甲基環己基）苯甲酸》 4.4反式·4-(4-第三丁氧基羰基甲基環己基）苯甲酸之合成 在溶液回流點下，使0.5 g 4-(4-第三丁氧基羰基曱基環 己基）苯曱酸自乙酸乙酯再結晶。在過濾及乾燥後，得到 〇.17g反式-4-(4-第三丁氧基踝基曱基環己基）苯甲酸。 NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.77(m, 1H), 7.87 (m, J=9 Hz, 2H), 7.36(m, J=9 Hz, 2H), 2.54(m, 1H), 2.13 (d，J=7_3 Hz, 2H)，1.87至 1.68(m，5H)，1.49(m，2H)，1.43(s， 9H)，1.14(m，2H)。 實例5 : 4-(4-甲氧基羰基甲基環己基）苯甲酸 5·1 [4-(4-羥基苯基）伸環己基】乙酸甲酯之合成 於氮氣下，將1.69 g 4-(4-羥基苯基）環己酮（77.22 mmo卜1 eq.)置於250 mL圓底燒瓶中之1〇〇 mL THF中。將 該溶液在冰浴中冷卻至4它並逐份加入3 g 60%氫化納 (75.04 mmol ’ 0.97 eq.)。於氮氣下，將 16.88 g二甲基磷酸 乙酸甲酯（92.67 mmo卜1.2 eq.)加入另一 500 mL圓底燒瓶 中之100 mL THF中。將該第二種溶液在冰浴中冷卻並逐份 加入4.41 g 60%氫化納（110.30 mmol，1.42 eq.)。移除冰洛 並在室溫下攪拌介質30分鐘。將4-(4-羥基苯基）環己酮溶 液添加至二曱基填酸乙酸曱酯溶液中。授拌反應介質Μ h。添加100 mL飽和氣化銨水溶液並以乙酸乙酯萃取反應 介質三次。以水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸 157167.doc .40. ⑧ 201206442 發，得到17.16 g [4-(4-羥基苯基）伸環己基]乙酸甲酯。 M+H+=247 〇 5.2 [4-(4-羥基苯基）環己基】乙酸甲酯之合成 於氮氣下，將17.16 g [4-(4-羥基苯基）伸環己基]乙酸曱 酯（69_67 mmol，1 eq.)置於帕爾瓶中之130 mL THF中。添 加 2.96 g 5% 碳載纪（1_39 mmol，0.02 eq·)並在 30°C下，將 反應介質置於50 psi氫下3_5 h。過濾反應介質並濃縮，得 到16.63 g反式/順式比為70/30之[4-(4-羥基苯基）環己基] 乙酸曱酯。 M+H+=249 〇 5.3 [4-(4-三氟甲烷磺醯基氧基苯基）環己基]乙酸甲酯之合成 將16.63 g[4-(4-經基苯基）環己基]乙酸曱酯（66 % mmol ’ 1 eq.)置於200 mL二氯甲烷中。將溶液在冰浴上冷 卻’並依序逐滴14 mL·一異丙基乙基胺（80.36 mmol，1.2 eq.)及13.3 mL三氟曱磺酸酐（80.36 mmo卜1.2 eq·)，同時 溫度不超過6°C。移除冰浴並攪拌反應介質18 h。將介質 傾入冰水中並以二氯曱烷萃取。有機相係利用1 N氫氧化 鈉水溶液、鹽水洗滌’經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。殘質 進行矽膠層析’以在1 0%與50%之間變化的乙酸乙酯的庚 烷溶液梯度洗脫β得到17.7 g反式/順式比為7〇/3〇之[4_(4· 三氟曱烷磺醯基氧基笨基）環己基]乙酸。. M+H+=381 ° 5.4 4-(4-甲氧基羰基甲基環己基）苯甲酸之合成 將0.4 g[4-(4-三氟f烷磺醯基氧基苯基）環己基]乙酸甲 157167.doc •41· 201206442 酯（1.05 mmol，1 eq·)加入一 20 mL微波管中之3 mL·二哼 烷中。依序添加0.142 g六羰基鉬（〇·53 mmol，〇·5 eq.)、 0.024 g 乙酸把（11)(0.11 mmol，0.1 eq.)、0.058 g 1，Γ-雙（二 苯基膦基）二茂鐵（0.11 mmol，0.1 eq.)、0.257 g 4-二甲基 胺基。比咬（2.1 mmol ’ 2 eq_)、0.42 mL二異丙基乙基胺（2.42 mmol ’ 2.3 eq.)及 0.38 mL 水（21.03 mmo 卜 20 eq.)。將該管 在Biotage微波器中於120°C下加熱10分鐘。過遽反應介 質。渡液以飽和碳酸鈉溶液洗滌並以二乙喊稀釋。靜置相 分離後’水相係以5 N鹽酸溶液酸化並以二氣甲烧萃取兩 次。有機相經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾，得到〇丨55 g反式/ 順式比為70/30之4-(4-曱氧基羰基甲基環己基）苯曱酸。 實例6:順式-4-(4-甲氧基羰基環己基氧基）苯曱睃 6.1反式-4-羥基環己烷羧酸甲酯之合成 將1 g 4-羥基環己烷羧酸（6.94 mmM，1 eq.)加入5〇 mL 4/1之曱苯/甲醇混合物中。在攪拌下，將5 55 mL 2 N之三 甲基甲石夕烧基二偶氮甲烷之己烷（11.1〇 mm〇1，1 6 eq )溶 液逐滴加入反應介質中。16 h後，蒸發溶劑得到13 g反 式-4-羥基環己烷羧酸甲酯。 6.2順式-4-(4-甲氧基羰基環己基氧基）苯甲酸第三丁基酯之 合成 在室溫下，將1.1 g反式羥基環己烷羧酸甲酯（6 95 mmol，1.35 eq.)、1 g 4-羥基笨甲酸第三丁基酯（5 15 mmol ’ 1 eq.)及 2.03 g 三苯基膦（7.72 mmol，1.5 eq.)加入 10 mL四氫呋喃中。在攪拌下，將15 mL偶氮二甲酸二異丙酯 157167d〇C -42- ⑧ 201206442 ( ^οΐ，1.5 eq.)逐滴加入反應介質中。室溫下a卜 後濃縮介質至乾並溶於二乙醚中。濾出三苯基氧化膦。 有機相利用氫氧化納溶液洗條，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸 發得到殘質。該殘質進行矽膠層析，以〇%與5〇%之間變化 之乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脫。得到1.23 g順式-4-(4-甲 氧基羰基環己基氧基）苯甲酸第三丁基酯。 6·3順式·4·(4-甲氧基羰基環己基氧基）苯f酸之合成 將g順式-4-(4-甲氧基羰基環己基氧基）苯甲酸第三丁 基酯（1.79 mm〇i，！ eq )加入2 5 mL二氣甲烷中。在攪拌 下，將反應介質在冰浴中冷卻至溫度4〇c。添加丨mL三氟 乙酸（13.46 mmol，7.5 eq.)並移除冰浴。室溫下攪拌5 h 後，濃縮介質，溶於二乙醚中，排放過濾得到〇3〇 g順式_ 4-(4-甲氧基羰基環己基氧基）苯甲酸。 M+H+=279 ° 實例7:順式-4-(4-胺甲醯基苯氧基）環己烷羧酸甲酯 7.1順式-4-(4-胺甲醢基苯氧基）環己烷羧酸甲酯之合成 將3 g順式-4-(4-曱氧基羰基環己基氧基）苯甲酸（1〇78

mmol’ 1 eq.)溶於 40 mL 二这号院中。將 1.46 g HOBt(l〇.78 mmol，1 eq.)、4.13 g EDC(21.56 mmo卜 2 eq.)及 108 mL 0.5 N氨水溶液（53.90 mmo卜5 eq.)依序加入二嘮烷中。搜 拌18 h後’蒸發反應介質並溶於二氣曱烷中。蒸發有機 相’利用1 N鹽酸溶液洗滌，利用鹽水洗滌兩次，經硫酸 鈉乾燥’過濾並蒸發得到2.99 g順式4-(4-胺曱醯基笨氧 基）環己烷羧睃甲酯。 157167.doc •43- 201206442 M+H+=278 〇 實例8 ·冑式·(&胺甲随基《Λ咬-2-基氧基）環己烧叛酸第三 丁基酯 該化合物係根據製法7」由羧酸而獲得。 Μ+Η+=321 〇 實例9 .反式-(Ε)_3-[4-(4-胺甲醯基苯基）環己基】丙烯酸第 三丁基酯 該化合物係根據製法71由羧酸而獲得。 實例10 :反式-3-【4-(4_胺甲醯基苯基）環己基】丙酸第三丁 基醋 該化合物係根據製法7.1由羧酸而獲得。 實例11 :反式-2-[4-(4-胺甲醯基苯基）環己基】環丙烷羧睃 第三丁基酯 該化合物係根據製法7.1由羧酸而獲得。 所關注分子之合成 實例12 :反式-{4-[4-(5-苄基[1.2.4】呤二唑-3·基胺甲醯基） 苯基】環己基}乙酸（化合物序號1) 12.1反式-(4-(4-(5-苄基[1.2.4】噚二唑-3-基胺甲醯基）苯基】 環己基}乙酸第三丁基輯之合成 將0.3 18 g反式-4-(4-第三丁氧基羰基甲基環己基）苯甲酸 (1 mmol，1 eq.)及0.292 g CDI加入6 mL二甲基曱醯胺中。 攪拌1 h後，添加0.350 g 5-苄基[I.2.4]嘮二唑-3-基胺（2 mmol，2 eq.)及 0.3 0 mL DBU(2 mmol，2 eq.)。將介質加熱 至1 〇〇。(：並維持24 h。冷卻後，介質以乙酸乙酯稀釋並以 -44 - 157167.doc ⑧ 201206442 水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。殘質進行矽 膠層析，以1/3乙酸乙酯/庚烷混合物洗脫。獲得〇 〇6〇 g 反式-{4-[4-(5-苄基[1.2.4]，号二唑_3·基胺甲醯基）苯基]環己 基}乙酸第三丁基酯。 12.2反式-{4-[4-(5-苄基[ι·2·4]噚二唑_3_基胺甲醯基）苯基】 環己基}乙酸之合成 將0.060 §反式-{4-[4-(5_苄基[1.2.4]«»号二》圭-3-基胺曱醯 基）苯基]-環己基}乙酸第三丁基酯溶於3 mL二氯曱烷中並 添加0.5 mL三氟乙酸。1 h後’蒸發介質並在乙酸乙酯中研 製，得到0.015 mg反式-(4^4-(5-苄基[1.2.4]。号二唑-3-基 胺甲醯基）苯基]環己基}乙酸。 M+H+=420 ° NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12(m, 2 H); 1.50 (m, 2 H); 1.74(m, 1 H); 1.83(m, 4 H); 2.15(d, J=6.8 Hz, 2 H); 2.59(m，1 H); 3.75(s, 2 H); 7_21 至 7.40(m，5 H); 7.50(寬 d, J=8.9 Hz, 2 H); 7.97(I：d9 J=8.9 Hz, 2 H); 11.43(Xs, 1 H); 12.02(未解析寬m，i h)。 實例13:反式-{4-[4·(3_苄基[1.2.4]呤二唑-5-基胺甲醯基）苯 基】環己基}乙酸（化合物序號2) 13.1反式-{4-[4-(3-苄基[1.2.4】噚二唑-5-基胺甲醯基）苯基] 環己基}乙酸第三丁基酯之合成 該化合物係按照製法12.1，以3-苄基[1.2.4]〃号二唑-5-基 胺及反式-4-(4-第三丁氧基羰基曱基環己基）苯甲酸為起始 物而獲得。 157167.doc •45· 201206442 13.2反式-{4-[4-(3-苄基[1.2.4】号二唑-5-基胺甲釀基）苯基】 環己基}乙酸之合成 將0.190 g反式-{4-[4-(3 -苄基[1·2_4]ρ号二。坐·5-基胺〒酿 基）苯基]環己基}乙酸第三丁基酯溶於5 mL二氣甲燒令並 添加2 mL三氟乙酸。1 h後，蒸發介質並在乙醇中研製， 以水洗滌得到0.140 mg反式-{4-[4·(3-苄基[1.2.4]噚二 唑-5-基胺甲醯基）苯基]環己基}乙酸。 Μ+Η+=420 〇 H NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.12(m，2 H); 1 50 (m, 2 H); 1.73(m, 1 H); 1.81(m, 4 H); 2.15(d, J=7.〇 Hz, 2 11);2.55(111’1印；4.03(3,2印；7.23至7.36(111，5 11);7.39(寬 (1’】=8.9沿，2 11);7.91(寬(1，】=8_9 1^，2 11);11.99(未解析 寬m，1 H)，12.32(未解析寬m，1 η)。 實例14: {4-[4-(6-苄基嗒啩·3_基胺甲醯基）苯基】環己基}乙 酸（化合物序號3) 14·1 {4-[4-(6-苄基嗒畊_3_基胺甲醢基）苯基】環己基卜乙酸 甲酯之合成 將 0.093 g 6-苄基嗒畊_3_ 基胺（〇5 mm〇1，i eq) 〇〇69 g 4-(4-甲氧基羰基甲基環己基）苯甲酸（〇 25 mm〇i , 〇 5 eq.) ^ 0.096 g EDC(0.5 mmol » 1 eq.)^0.034 g HOBt(0.25 mm〇1，0.5 eq.)依序加入3 mL DMFf。攪拌6天後介質 以乙1乙S曰稀釋。有機相以水洗滌4次，經硫酸鈉乾燥， 過;慮並蒸#殘質進行;^膠層析，以在i%與之間變化 之甲醇的二氯甲燒溶液梯度洗脫。得到G.G43 g反式/順式 157167.doc ⑧ •46- 201206442 比為70/30之{4·[4_(6•苄基嗒畊_3_基胺甲醯基）苯基]環己 基}乙酸第三丁基酯。 14·2 {4-[4-(6-苄基嗒畊_3·基胺甲醯基）苯基】環己基}乙酸之 合成 將0.043 g μ·[4-(6-苄基嗒畊-3-基胺甲醯基）苯基]環己 基}乙酸第三丁基酯（0」mm〇1，i eq )溶於3 mL 2/1之 THF/MeOH混合物+。添加含〇 G12 g氫氧化链—水化物 (0.19 mmol，2 eq.)的1 mL水溶液。攪拌18 h後，部份蒸發 介質並以二氣甲烷稀釋。有機相利用丨^^鹽酸溶液洗滌， 經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。殘質在Me〇H/水混合物中研 製’得到0.035 g反式/順式比為7〇/3〇之反式苄 基嗒畊-3-基胺曱醯基）苯基μ裒己基）乙酸。 Μ+Η+=430 ° H 1STMR(400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.13(m，1.4 H); 1 5〇 (m, 1.4 H); 1.58至 1.89(m，5.2 H); 1.73(m, 0.7 H); 2.15 (d J=7.0 Hz, 1.4 H); 2.191(m, .0.3 H); 2.38(d, J=7.5 Hz, 〇.6 H); 2.56(m，0.7 H); 2.64(m, 0.3 H); 4.27(s，2 H); 7.18至 7.35(m, 5 H); 7.38(td, J=8.9 Hz, 1.4 H); 7.43(I：d, j=8 9

Hz，0_6 H); 7.59 (d, J=9.〇 Hz，1 h); 7.99(m，2 H); 8.28(d J=9.0 Hz，1 H); 11.25(寬 s，1 h); 12.02(未解析寬m，1 H)。 實例15:順式-4-[4-(3-苄基[1.2.4】呤二唑_5_基胺甲酿基）笨 氧基】環己烷羧酸（化合物序號4) 1S.1順式-4-[4_(3-苄基[I·2·4】啐二唑_5_基胺甲醢基）笨氣 基】-環己烷羧酸甲_之合成 157167.doc 47- 201206442 將0.227 g順式-4-(4-胺曱醯基苯氧基）環己烷羧酸甲酯 (1 mmol ’ 1 eq.)溶於 5 mL THF 中。添加 〇 024 g 氫化納（1 mmol，1 eq.)並持續攪拌1〇分鐘。逐滴添加含〇 555 g 3苄 基-5-二氣甲基[1_2.4]»号二。坐（2 mmol，2 eq.)之2 mL THF溶 液中。18 h後，介質以二氯曱烷稀釋並以水洗滌。有機相 經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到殘質，進行矽膠層析， 以在25%與50%之間變化之乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗 脫。得到0.194 g順式-4-[4-(3-苄基[ι_2·4]嘮二唑·5•基胺 甲醯基）苯氧基]環己烷羧酸甲酯。 Μ+Η+=436 〇 15.2順式-4-【4-(3-苄基【1.2.4】哼二唑-5-基胺甲醯基）苯氧 基】環己烷羧酸之合成 將0.194§順式-4-[4-(3-苄基[1.2.4]»号二唾-5-基胺甲醯 基）本氧基]環己烧叛酸曱醋（〇·45 mmol，1 eq.)溶於2 mL THF中。添加含〇_056 g氩氧化鋰一水化物（1 34 mm〇1，3 eq.)之1 mL水溶液。攪拌18 h後，介質利用1 n鹽酸溶液酸 化為酸性pH並蒸發。殘質在乙醇中研製，得到〇〇95 11^順 式-4-[4-(3-苄基[1.2_4]，号二唑-5-基胺甲醯基）苯氧基]環己 烷羧酸。 M+H =422 〇 4 NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1·56至 l,89(m，8 H); 2.39(m，1 H); 4.03(s，2 H); 4.62至 4.74(m，1 H); 7.06(寬 d, J =8.9 112,2 11);7.21至7.40(111，5 11);7.96(寬(1，】=8.9 112,2 11);12.10(寬3，1!^);12.21(寬3，111)。 157167.doc 4g ⑧ 201206442 實例i6:(e)-3-{4_[4-(3-节基Π·2·4】吟二唑_s基胺曱醯基）苯 基]環己基}丙烯酸（化合物序號3c) 16·1反式-(£)-3-{4-[4-(3-节基[12.4】吟二唑_s基胺甲醯 基）苯基】環己基丨丙烯酸第三丁基酯 該化。物係根據製法15.1，自反式_(ε)·3_[4_(4胺甲醢基 苯基）環己基]丙烯酸第三丁基酯及3_苄基[丨2 4]嘮二唑_5_ 基胺而獲得。 Μ+Η+=488 16·2反式-(Ε)_3_{4_[4·(3_苄基咩二唑_5基胺甲醯 基）苯基]環己基}-丙烯酸 將 0.257 g 反式-(Ε)-3-{4-[4-(3-苄基[1.2.4]11 号二唾-5-基 胺甲酿基）·苯基]環己基}丙烯酸第三丁基酯溶於5 mL二氣 曱烧中並添加0.045 mL(6.33 mmol，12 eq.)三說乙酸。18 h後，蒸發介質’在二乙醚中研製並以水洗滌得到殘質， 經C18-接枝矽柱進行層析。洗脫係在〇與9〇%之間變化之 包含0.1% TFA (0-1%)的水之包含〇.1%TFa的水/乙腈 (90/10)混合物梯度進行，得到44 mg反式-(E)-3-{4_[4-(3-苄基[1.2.4]呤二唑-5-基胺曱醯基）苯基μ裒己基丨丙烯酸。 Μ+Η+=432 λη NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31(m, 2 H); 1.55 (m, 2 H); 1.86(m, 4 H); 2.24(m, 1 H); 2.59(m, 1 H); 4.04(s, 2 H); 5.75(dd，J=1.5及 15.8 Hz, 1 H); 6.82(dd, J=6.8及 15.8 Hz，1 H); 7.22至 7.38(m，5 H); 7.40(d，J=8.5 Hz，2 H); 7.92((1，】=8.5沿，2 1€);12.14(寬3，111);12.32(寬3，111)。 157167.doc •49- 201206442 實例17:反式_3_{4_【4•㈣ 甘JL1播3 »、 亏一唆-5-基胺甲酿基） 苯基】環己基}丙酸（化合物序號3d) •4】啰二唑_5_基胺甲醯基）苯 17.1 反式-3_{4·[4·(3·节基以 2 基]環己基}丙酸第三丁基酯 該化合物係根據製法15丨， 其、捃？ Λ !二* 目反式-3·[4-(4-胺甲醯基苯 而獲得。 M+H+=490 17.2反式3-{4-[4-(3-节基[1.2.4】吟二唾：基胺甲醯基）苯 基】環己基}丙酸 將0.195 g反式_3_{4-[4-(3-苄基[I·2·4]，号二唑_5•基胺甲醯 基）-苯基]環己基}丙酸第三丁基酯溶於4 mL二氣甲烷中並 添加0.03 mL(4.8 mmol，12 eq.)三氟乙酸。18 h後，蒸發 介質’在二乙醚中研製並以水洗滌’得到0.070 mg反式-3-{4-[4·(3-苄基[1.2.4]嘮二唑-5-基胺曱醯基）苯基]環己基}丙 酸。 Μ+Η+=434 NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05(m，2 H); 1.30 (m，1 H); 1.39至 1.52(m，4 H); 1.81(m，4 H); 2.25(t，J=7_7 ^1冗，2 11);2.57(111，111);4.03(3,2 11);7.20至7.36(111，5 1·!); 7.38 (d，J=8.3 Hz，2 H); 7.91(d，J=8.3 Hz，2 H); 11.96(寬3, 1印；12.31(寬峰8，111)。 實例18:反式-2-{4-[4-(3·苄基[1.2.4】呤二唑-5-基胺甲酿基） 苯基1環己基}環丙烷羧酸（化合物序號3b) 157167.doc •50· 201206442 弋2 {4-丨4-(3-苄基[ι·2·4】噚二唑_5-基胺甲醢基）苯 基】環己基}環丙烷羧酸第三丁基酯 °亥化。物係根據製法丨5.1，自反式-2-[4-(4-胺甲醯基苯 土）衣己基]J衣丙烷羧酸第三丁基酯及3-苄基[1.2.4^号二唑-5 -基胺而獲得β Μ+Η+=502 ' 18.2反d{M4_(3_节基[12冲ns基胺甲酿基）苯 基]環己基}環丙烷羧酸 »亥化合物係根據製法16 2，自反式-2]4_[4 (3-苄基 [1·2.4]π 一唑基胺甲醯基）苯基]環己基）環丙烷羧酸第 三丁基S旨而獲得。 Μ+Η+=446 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.665. 0.88(m, 2 H); 〇-93(m5 1 H); l.〇9(m, 1 H); 1.24(mj 2 H); 1.32^ 3 H), 1.755.1.93(m, 4 H); 2.56(m, 1 H); 4.04(s, 2 H); 7.20^. 7‘42 (m，7 H); 7.91(d，J=8_3 Hz，2 H); 11.92(未解析寬m, 1 H); 12.31(s, 1 H) ° 實例19:順式-4-[5-(3-苄基[1.2.4】吟二吐_5_基胺甲酿基）吼 啶-2-基氧基】環己烷羧酸（化合物序號1〇) 19.1順式·4-[5-(3 -苄基丨1.2.4】吟二嗤_5·基胺甲酿基）0比咬· 2-基氧基]環己烷羧酸第三丁基酶 該化合物係根據製法15 · 1，自順式_(5_胺曱醯基β比咬_2_ 基氧基）環己烷羧酸第三丁基酯及3-苄基[1.2.4]»号二嗤-5-基胺而獲得。 157167.doc •51· 201206442 M+H+=479 19·2順式-4-[5-(3-苄基【1.2.4】噚二唑-5-基胺甲醯基）吡啶 -2-基氧基]環己烷羧酸 該化合物係根據製法13.2，自順式-4-[5-(3-苄基 [1.2.4:^号二唑-5-基胺甲醯基）吡啶_2_基氧基]環己烷羧酸第 三丁基酯而獲得。 M+H+=423 NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49至 1.97(m，8 H); 2.39(m, 1 H); 4.03(s, 2 H); 5.25(m, 1 H); 6.91(d, J=8.8 Hz, 1印；7.17至7.43(111，5 11);8.21((1(1，1=2.5及8.8 1^，11^); 8.77(d，J=2.5Hz，lH);12.1〇as，iH);12.4ias，lH)。 實例20:順式4-【4-(6-環戊基胺基嗒畊_3_基胺甲醯基）苯氧 基】環己烷羧酸（化合物序號9) 20.1順式-4-{4-【順式-4-(4-甲氧基羰基環己基氧基）苯甲醯 基（6-環戊基胺基嗒畊-3-基）胺基羰基】苯氧基}環己烷羧酸 甲酯之合成 將0.4 g順式-4-(4-甲氧基羰基環己基氧基）苯曱酸（1.44 mmol ’ 1 eq.)加入5 mL二氣甲烷中。依序加入兩滴DMF及 0.24 mL草醯氣（1.87 mmo卜1.3 eq.)。攪拌1.5 h後，蒸發 介質形成順式-4-(4-甲氧基羰基環己基氧基）苯甲醯氣。將 0.4 g N-苄基-N-環戊基 〇荅 ρ井-3,6-二胺（1.49 mmol，1.04 eq.)及0_26 mL三乙胺（1.87 mmo卜1.3 eq.)之5 mL乙腈溶液 加入圓底燒瓶中並逐滴加入順式-4-(4-甲氧基羰基環己基 氧基）苯曱醯氯的2 mL乙腈溶液。2.5 h後，介質以二氣甲 157167.doc . 52 ⑧ 201206442 烷稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，以水洗滌兩次，以鹽 水洗滌’經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。殘質進行碎膠層 析，以在10%與50%之間變化之乙酸乙酯的庚烷溶液梯度 洗脫。獲得0.37 g順式-4-{4-[順式-4-(4-曱氧基羰基環己基 氧基）苯甲醯基（6_環戊基胺基嗒畊-3-基）胺基羰基]苯氧基} 環己烷羧酸曱酯。 M+H+=789。 20.2順式-4-{4-[6-(苄基環戊基胺基）嗒畊-3-基胺甲醯基] 苯氧基}環己烷羧酸甲酯之合成 將0.32 g順式-4-{4-[順式-4-(4-曱氧基羰基環己基氧基） 苯甲醯基-(6-環戊基胺基嗒畊-3-基）胺基羰基]苯氧基}環己 烷羧酸甲酯（〇_41 mmol，1 eq·)及0.03 mL水合肼（0.62 mmol，1.52 eq.)加入2 mL0比咬中。檀拌18 h後，蒸發介質 並以二氣曱烷稀釋》有機相係以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌， 以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。殘質進行矽膠 層析，以在1%與5%之間變化的甲醇的二氯甲烷溶液梯度 洗脫。獲得0.2 g順式-4-{4-[6-(苄基環戊基胺基）嗒畊-3_ 基胺曱醯基]苯氡基}環己烷羧酸甲酯。 M+H+=529 » 20.3順式-4-【4-(6-環戊基胺基嗒畊-3-基胺甲醯基）苯氧基】 環己烷羧酸甲酯之合成 將0.220 g順式-4-{4-[6-(苄基環戊基胺基）嗒畊_3_基胺 甲酿基]苯氧基}環己烷羧酸甲酯（0.42 mmol，1 eq.)及20 mL曱醇加入帕爾（Parr)瓶中。添加0.07 g 10%碳載鈀（0.07 157167.doc •53· 201206442 mmol ’ 0.16 eq.)及〇·〇5 mL 4 N鹽酸之二唠烧溶液。在 25°C之溫度下，將反應介質置於50 psi氫下1〇 h。過滤反 應介質並濃縮。殘質進行矽膠層析，以在2%與5%之間變 化的甲醇的二氣曱烷溶液梯度洗脫。獲得〇.15 g順式_4_[4_ (6-環戊基胺基嗒畊-3-基胺甲醯基）苯氧基]環己烷叛酸曱 酯。 M+H+=439 ° 20.4順式-4-[4-(6-環戊基胺基嗒畊-3-基胺甲醢基）苯氧基] 環己烷羧酸之合成 將0.1358順式-4-[4-(6-環戊基胺基嗒畊_3-基胺曱醯基） 苯氧基]環己烧缓酸曱酯（0.31 mmol，1 eq.)加入4 mL四氫 呋喃中並添加0.039 g氫氧化鋰一水化物（0.92 mmol，3 eq.)之2 mL水溶液。攪拌18 h後，介質利用1 N鹽酸溶液酸 化並以二氣曱烷萃取3次。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並 蒸發。殘質依次在乙酸乙酯及二乙醚中研製，得到0.051 g 順式-4-[4-(6-環戊基胺基嗒畊-3-基胺甲醯基）苯氧基]環己 烧叛酸。 M+H+=425 ° NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.43 至 2.04(m，16 H); 2.40(m，1 H); 4.18(m，1 H); 4.69(m，1 H); 7.06(寬1 】=8.9 1^，2 11);7.12(寬£1，】=7.5 112，111);7.61(未解析極寬 〇1，111);7.92至8.02(111，3 11);10.79(寬3，111);12.10(未解 析寬m，1 H)。 實例21:峒式-4-【4-(6-苯基胺基嗒畊-3-基胺甲醯基）苯氧基] 環己烷羧酸（化合物序號11) 21.1順式-4-{4-【順式-4-(4-甲氧基羰基環己基氧基）苯甲醢 157167.doc -54· ⑧ 201206442 基-(6-苯基胺基嗒畊_3_基）胺基羰基】苯氧基}環己烷羧酸甲 酯之合成 將 0.053 g 6-本基胺基β荅p井_3_基胺（0.28 mmol，1 eq.)、 0.079 g順式_4-(4-曱氧基羰基環己基氧基）苯曱酸（〇 28 mmol ’ 1 eq.)、0.066 g EDC(0.34 mmol，1·2 eq·)、0.039 g HOBt(0.28 mmo卜 1 eq·)及〇 06 mL二異丙基乙基胺（〇 37 mmol ’ 1.3 eq.)依序加入微波管中之i 5 mL二噚烷中。介 質在80 C下微波加熱45分鐘。蒸發介質。殘質進行矽膠層 析，以在1%與3〇/〇之間變化的曱酵的二氣曱烷溶液梯度洗 脫。蒸發所關注部分及殘質以乙醇洗滌。獲得〇〇5〇 g順 式-4- {4-[順式_4_(4_甲氧基羰基環己基氧基）苯甲醯基（6_苯 基胺基嗒畊-3-基）胺基羰基]苯氧基}環己烷羧酸曱酯。 M+H+=706。 21.2順式-4-{4-[6·(苯基胺基）嗒畊_3_基胺甲醢基】苯氧基}環 己烷羧酸甲酯之合成 將0_05 g順式_4_{4_[順式_4_(4甲氧基幾基環己基氧基） 苯甲醯基（6-苯基胺基。荅呼_3-基）胺基幾基]苯氧基}環己烧 羧酸甲酯（〇.07 mm〇1，1叫）及〇.〇2 mL水合肼（0·42 mmo卜6 eq.)加人ο」mL。比咬中。授拌5天後蒸發介質並 以二氣f燒稀釋。有機相係以飽和碳酸氫納溶液洗條。利 用二氯甲炫萃取水相3次。合併有機相，經硫酸納乾燥， 過滤並蒸發。殘質進行㈣層析，以在1%與2%之間變化 的甲醇的二氣甲燒溶液梯度洗脫。獲得〇〇4 _式邻_ [6-(苯基胺基）塔併_3_基胺甲酿基]笨氧基}環己燒缓酸甲 157167.doc •55· 201206442 酯。 M+H+=447 〇 21.3順式-4-[4-(6-苯基胺基塔哨^-3-基胺甲酿基）苯氧基】環 己烷羧酸之合成 將0.04 g順式-4-{4-[6-(苯基胺基）嗒井-3-基胺甲醯基]苯 氧基}環己烧叛酸甲醋（0.09 mmol，1 eq·)加入2 mL四氫吱 鳴中並添加0.011 g氩氧化裡一水化物（0.27 mmol，3 eq.)之 1 mL水溶液。攪拌18 h後，介質利用6%亞硫酸水溶液酸化 並過濾。沉澱依次於水及乙醇中研製，得到〇.〇 18 g順式· 4-[4-(6-苯基胺基嗒呼-3-基胺甲醯基）苯氧基]環己燒敌 酸》 M+H+=433 〇 4 NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60至 i.89(m，8 Η). 2.39(m, 1 H); 4.67(m, 1 H); 6.94(t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.〇5(d, J=9.0 Hz, 2 H); 7.23(d, J=9.5 Hz, 1 H); 7.30(t, J=7.8 Hz, 2 H); 7.72 (d, J=7.8 Hz, 2 H); 8.03(d, J=9.0 Hz, 2 H); 8.09(dj J=9.5 Hz，1 H); 9.23(s，1 H); 10.86(s，1 H); 12.00(未解析極 寬 m，1 H)。 實例22:順式-4-{4-【6_(4-甲氣基苯基）塔哨·_3-基胺甲酿基】苯 氧基}環己烷羧酸（化合物序號12) 22.1·順式-4-{4-[6-(4-甲氧基苯基）嗒畊-3-基胺甲醯基]苯氧 基}環己烷羧酸甲酯之合成 將0.506 g 6-(4-曱氧基苯基）嗒啩-3-基胺（2.52 mmol，2 eq.)、0.350 g順式-4-(4-甲氧基羰基環己基氧基）苯甲酸 (2.52 mmol，2 eq.)、0.289 g EDC(1_51 mmol，1.2 eq.)、 • 56· 157167.doc ⑧ 201206442

0.170 g HOBt( 1.26 mmol，1 eq.)依次加入微波管中之6 mL 二呤烷中。介質在8〇°C下微波加熱65分鐘。蒸發介質。殘 質進行矽膠層析，以在0%與5%之間變化的曱醇的二氣甲 烷溶液梯度洗脫。蒸發所關注部份並獲得0.58〇 g順式-4_ {4-[6-(4-甲氧基-苯基）嗒畊-3-基胺甲醯基]苯氧基丨環己烷 羧酸曱酯。 M+H+=462 〇 22·2·順式·4_{4·【6-(4-甲氧基苯基）嗒畊·3·基胺甲醯基】苯 氧基}環己烷羧酸之合成 將0.250 g順式-4-{4-[6-(4-曱氧基苯基）嗒畊_3_基胺曱醯 基]本氧基}環己烧叛酸曱醋（0.54 mmol，1 eq)加入η $ mL四氫呋喃/水2/1混合物中並添加0.068 g氫氧化鐘一水化 物（1.63 mmol，3 eq.)。攪拌18 h後，介質利用6%亞硫酸水 溶液酸化，並過濾。沉澱依次於水及乙醇中研製。殘質在 高溫下於乙醇中成漿液並過濾得到〇·15〇 g順式_4_ {4[6_(4_ 曱氧基苯基）嗒畊-3-基胺甲醯基]苯氧基}環己烷羧酸。 M+H+=448 ° H NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1·59至 l.91(m，8 H). 2.40(m, 1 H); 3.84(s, 3 H); 4.69(m, 1 H); 7.04^7.15(m5 4 H)； 8.025.8.12(m, 4 H); 8.20(d, J=9.3 Hz, l H); 8.40(d, 拎9.3沿，111);11.25(3，111);12.00(未解析極寬111，111)。 下表1及II說明本發明之對應於式⑴的—些化合物的化 學結構及物理性質。 表I說明根據本發明之式⑴之化合物，其中〇為鍵結；下 157167.doc •57· 201206442 文將此等化合物稱為式（A)之化合物β 表II說明根據本發明之式⑴之化合物 jz. , 7.2 Ji y- -b 、中 D 為氧原 不存在，下文將此等化合物稱為式（B)之化合 物。 在此等表中： -表I之化合物主要為反式或僅為反式； -表II之化合物僅為順式； -「Z1」攔或「Z2」欄或「R1」爛或「R2」棚中之「_ 」表示對應基團不存在； -「*」表示鍵接原子； -「m.p.」表示以攝氏度（°C )表示之化合物的溶點。 「then dec」意指「化合物隨後分解」； 「MH+」表示藉由LC-MS(液相色譜-質譜的簡稱）獲得 之化合物的質量M+H ; -「MH+」或「m.P.」欄中之「·」表示未進行測量。 157167.doc ⑧ 201206442

157167.doc -59- 201206442 • a B 193〇C MH+ 434 S] 1 ffi O 1 S) 1 ffi u 1 N 1 *〇 X o fS X ▼H 1 X 〇 1 ffi ffi a 1—H • o

157167.doc •60- 201206442 in 〇 <N o <D X) P P <P • a • B 〇 c (D 43 〇 r-H (N CN CN °? (N (N UO r^H (N O^N CN On t—H CO + 〇 OO cn ζ] m N 1 1 i 1 1 ώ 1 * o *〇 •o o' X O o o fS X z .2 % ffi u II 1 ffi u II 1 X u II It! X z HH U 1 HH U 1 HH U 1 X 1 X 1 X 1 ffi 1 ffi u 1 u 1 u 1 a 1 u 1 2 ffi u 1 ffi 1 ffi 1 1 2 m ffi u 1 X 1 ffi 1 1 a r-H o ΐ-Η o o • .o 卜 00 ON o rj 157167.doc •61 · 201206442 根據本發明之化合物進行藥理實驗以確定其等對參與脂 質代謝之DGAT· 1酶之抑制效果。 此等試驗包括藉由在96-孔形式中之相分配試驗（ppA)， 測量本發明之化合物對DGAT-1酶的體外抑制活性。重組 DGAT-1蛋白質係在以桿狀病毒轉染之Sf9昆蟲細胞中產 生。反應係在1，2-二（順式-9_十八烯酿基）_sn_甘油及辛酿 輔酶A存在下藉由培養酶而進行。測量反應期間所形成之 二酸甘油酯的量。對DGAT-1酶之抑制活性係藉由抑制5〇% 之DGAT-1，舌性的濃度（icy表示》放射性利用Micr〇Betu. 數儀（Perkin Elmer)測量。 根據本發明之化合物的ICsq值小於1〇 μΜ，更特定言之 介於100 ηΜ與1 μΜ之間，更特定言之小於1〇〇 ηΜ及更特 定言之介於50與1〇〇 ηΜ之間。例如，化合物序號1、2、 3 3b、3c、3d、4、5、6、7、8、9、1〇、"及 12之IC5。值 分別爲 0.286、0.253、0.89、0.742、2.21、0.927、0.056、 0.115 、 3.76 、 5.7 、 0.094 、 0.051 、 0.081 、 5.91 及 7.18 μΜ。 因此’可以看出根據本發明之化合物對DGAT-1酶具有 抑制/舌性。因而，根據本發明之化合物可用於製備藥物， 特定言之用於抑制DGAT-i酶的藥物。 根據本發明之化合物進行藥理實驗以確定其等對三酸甘 油醋生物合成之抑制效果。 此等试驗包括測量本發明之化合物對細胞測試之體外抑 制活性。 157167.doc ⑧ •62- 201206442 利用胰蛋白酶-EDTA(4 ml每175 cm2燒瓶）分離80%匯合 度之張氏肝細胞。1300xg離心5分鐘後，細胞離心塊係以 PBS洗滌一次，然後再懸浮於完全培養基中。藉由錐蟲藍 排除法對馬賴塞氏細胞（Mall ass ez cel Is)測定細胞數量及其 存活率。 於24-孔板中的每個孔中之補充10% FCS及抗生素之 DMEM培養基4.5 g/Ι葡萄糖中培養150 000個細胞至少3 h， 並在含有C02(5%)的培養箱中維持在37°C下。 3 h後，細胞黏附，移除培養基並改換成含有2%BSA/油 酸酯之DMEM培養基4.5 g/Ι葡萄糖，並過夜。 在無血清下培養18 h後，測試化合物與細胞培養30分鐘 (1.3、10、30、100、300及 1000 nM)，接著添加[14C]甘油 (0.4pCi/ml/孔）達6h之併入時間。 排出上清液及細胞係藉由在37°C下以胰蛋白酶-EDTA(100 μΐ/孔）處理5分鐘而進行回收。該細胞懸浮液接 著回收在Eppendorf管中並以兩份500 μΐ PBS洗蘇。130〇xg 離心5分鐘可回收細胞離心塊，-20°C下冷凍。為從細胞離 心塊，提取脂質，使用400 μΐ曱醇/二氣曱烷/三氟乙酸混 合物（50/50/0.1%)來再懸浮細胞。接著，在水浴中超音波 破壞細胞膜30分鐘。樣本過濾通過0.45 μιη過濾器，然後 注入 C18 HPLC 柱 4.6x75 mm 上，3 μιη，流動相 5%(Η20 +0_1% TFA)，70% 曱醇，25% 二氣曱烷，流速 1.5 ml/分 鐘。利用Flo One C625TR機器（Perkin-Elmer)測量放射性。 對三酸甘油S旨生物合成之抑制活性係由抑制50%活性之 157167.doc -63- 201206442 漠度表示。 根據本發明之化合物的活性通常係介於0.01 μΜ與10 μΜ 之間及更特疋s之介於0.01與1 μΜ之間。 例如’化合物序號5及8之活性分別爲〇.3 1〇及〇.3 19 μΜ。 由此可見根據本發明之化合物對三酸甘油酯生物合成具 有抑制活性。 因此’根據本發明之化合物可用於製備藥物，特定言之 用於抑制三酸甘油酯生物合成的藥物。 因此’根據其另一態樣’本發明之目的為包含式⑴之化 合物，或式（I)之化合物與醫藥可接受酸或鹼的加成鹽的藥 物。 此等藥物具有治療用途，尤其在治療及/或預防肥胖、 血月曰異㊉、空腹血糖異常病症、代謝性酸中毒、酮症、肝 月曰肪變性、胰島素抗性、2型糖尿病及由該病理引起的併 發症、脂毒性、三酸甘油酯在脂肪組織（WAT)中之累積及 過量、代謝症候群、冠心病、高血壓、皮膚病（諸如與皮 月曰腺增殖相關之皮膚病，諸如痤瘡）、阿茲海默氏症、免 疫調節病、HIV感染、大腸激燥症及特定癌症，及有利於 製備一種治療或預防肥胖、血脂異常、空腹血糖異常病 症、代謝性酸中毒、酮症、肝脂肪變性、胰島素抗性、2 型糖尿病及由該病理引起的併發症、脂毒性、三酸甘油酿 在脂肪組織（WAT)中之累積及過量、代謝症候群及c型^ 炎的藥物。 根據其另一態樣，本發明係關於包含作為活性成份之根 157167.doc 201206442 據本發明之化合物的醫藥組合物。此等醫藥組合物包含有 效劑量之至少一種根據本發明之化合物，或該化合物之醫 藥可接受鹽，亦及至少一種醫藥可接受賦形劑。根據所需 醫藥形式及投與方式，自擅長該項技術者知曉的常用賦形 劑中選取該等賦形劑。 - 在經口、經舌下、經皮下、經肌肉、經靜脈内、外部、 局部、經氣管内、經鼻内、經皮或經直腸投與之本發明的 醫藥、卫口物中，上式（I)之活性成份或其可能的鹽可以與標 準醫藥賦形劑形成混合物，呈單位投與形式投與動物及人 類，以預防或治療上述病症或疾病。 適且的單位投與形式包括口服形式，諸如銳劑、軟性或 硬性明膠囊、粉末、顆粒及口服溶液或懸浮液、經舌下、 頰内、氣管内、眼内 '經鼻内及吸入投與形式、外部、經 皮、經皮下、經肌内或經靜脈内投與形式、經直腸投與形 式及植入物。對於外部應用，根據本發明之化合物可呈乳 膏劑、凝膠劑、軟膏或洗液形式使用。 舉例而言，錠劑形式之根據本發明之化合物的單位投與 形式可包括下列組份： 本發明之化合物 50.0 mg 甘露醇 223.75 r 交聯羧甲纖維素鈉 6.0 mg 玉米澱粉 15.0 mg 羥丙基曱基纖維素 2.25 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg 157167.doc •65· 201206442 在具體情形中’更高或更低劑量適宜；此等劑量位於本 發明之範圍内。根據慣例，醫生可根據投與方式、每個患 者的體重及反應來確定該患者的適宜劑量。 根據其另一態樣，本發明亦係關於一種治療上述病理之 、包括向患者投與有效劑量之根據本發明之化合物 或其醫藥可接受的鹽。 157167.doc ⑧ -66 -

Claims (1)

1. 201206442 七、申請專利範圍： ι_ 一種對應於式⑴之化合物，其呈酸、鹼或與酸或鹼的加 成鹽的形式

   其中： • η等於〇或1 ; • D表示氧原子或鍵結； • W表示氮原子或_CH-基團； • Χι表示氮原子或-CH=CH·基團； • X2表示氧原子或氮原子； • X3表示氧原子或氮原子；；5^、又2及又3中之一者不 為氮原子’ X2及X3不同時為氧原子； • R1、R2不存在或表示 〇彼此單獨地為氫原子或（C1_C4)烷基， 〇 R1及R2可與其等連接的碳原子形成_(C3-C10)環 烷基-; • Y表示-(C3-C10)環烷基_、芳基或芳氧基，該等基 團視需要經-或多㈣自齒素原子或（cl_C6m氧基的取 代基取代； Ζι不存在或表示-NH-官能團； I不存在或表示亞曱基或 157167.doc 201206442 —CH 或

   基團； • &不存在或表示氧原子或亞甲基或 I —CH 或. I Η __ 基團； 如果Ζ2僅表示—δ基團，當Ζ3存在且表示一基團 時，及反之亦然，則4及23形成雙鍵； 如果Ζζ及存在，則可包含於環烷基中；

   如果當Z3表示氧原子時，則z2表示亞曱基或 團。 2.如請求項1之式（I)之化合物，其呈酸、鹼或與酸或鹼的 加成鹽的形式，其中： • η等於〇或1 ; • D表示氧原子或鍵結； • W表示-CH-基團； • χι表示氮原子或-CH=CH-基團； • X2表示氧原子或氮原子； • X3表示氧原子或氮原子；又1、又2及又3中之一者不 為氮原子’ X2及X3不同時為氧原子； • Ri、R2不存在或表示， 0彼此單獨地為氫原子或（C1_C4)烷基， 〇 R1及R2可與其等連接的碳原子形成·(ddo)環 157167.doc 201206442 烷基-; • Y表示-(C3-C10)環烷基_、芳基或芳氧基，該等基 團視需要經一或多個選自齒素原子的取代基取代； • Ζ!不存在或表示_ΝΗ官能團； • ζ2不存在； • Ζ3不存在或表示亞曱基。 3. 如請求項1之式⑴之化合物，其中心表示氮原子，心及 &表示氮原子或氧原子。 4. 如凊求項1之式⑴之化合物，其中&表示_Ch=ch，& 及X3表示氮原子》 5. 如上述請求項中任一項之式（I)之化合物，其中其係選自 呈酸、驗或與酸或驗的加成鹽的形式的下列化合物： -反式{4-[4-(5-苄基[1.2.4]，号二唑-3-基胺曱醯基）苯基] 環己基}乙酸 -反式{4-[4-(3-苄基[1.2.4]呤二唑_5·基胺甲醯基）苯基] 環己基}乙酸 -順式-4-[4-(3-苄基[1.2.4]，号二唑-5-基胺曱醯基）苯氧 基]環己烷羧酸 -順式-4-{4-[3-(3,5-二氟苄基）[1.2_4]吟二。坐-5-基胺甲 醯基]苯氧基}環己烷羧酸 -順式-4-{4-[3-(1-苯基環丙基）[1.2.4] 号二β坐-5-基胺甲 醯基]苯氧基}環己烷羧酸 -順式-4-{4-[3-(1-甲基-1-苯基乙基[12.4]11号二吐-5-基 胺甲醯基]苯氧基}環己烷羧酸 157167.doc 201206442 -順式-4-[4-(3-苯氧基曱基[1.2.4]11号二《•坐-5-基胺曱醯 基）笨氧基]環己烷羧酸 _{4-[4-(6-苄基嗒畊-3-基胺曱醯基）苯基]環己基丨乙酸 -順式-4-[4-(6-環戊基胺基塔p井_3-基胺曱酿基）苯氧基] 環己烷羧酸 -順式-4-[5-(3-苄基[1.2.4]，号二唑_5_基胺曱醯基）吡啶_ 2-基氧基]環己烷羧酸 -反式-2-{4-[4-(3-苄基[1.2.4]"号二唑_5·基胺甲醯基）苯 基]環己基}環丙烷羧酸 -反式-(E)-3-{4-[4-(3-苄基[1.2.4]*»号二唑_5-基胺甲酿 基）苯基]環己基}丙烯酸 -反式-3-{4-[4-(3-苄基[1_2.4]啰二唑-5-基胺曱醯基）笨 基]環己基}丙酸 -順式_4-[4·(6-苯基胺基嗒畊_3_基胺曱醯基）苯氧基]環 己烷羧酸 -順式·4·{4-[6-(4-甲氧基苯基）嗒畊_3_基胺曱酿基]苯氧 基}環己烷羧酸。 6. —種製備如請求項！至5中任一項之式⑴之化合物的方 法，其中脫除選自以下化合物之酯官能團之保護性基 團： ⑴式（XXIX)之化合物：

   〇 、pg3 157167.doc ⑧ 201206442 其中R'表示：

   及PG3表示保護性基團；及 (ii)式（XXXI)之化合物：

   R1 R2 。 Ν-0 其中η、Υ、Ζ!、Rl、R2及η係如請求項1中所定義 及PG1表示保護性基團；及 (iii)式（XXXVI)之化合物：

   其中PG1表示保護性基團。 7.如請求項6之製備式（I)之化合物的方法，其中通式 (XXXVI)之化合物係藉由催化氫化通式(XXXV)之化合物 而獲得： 157167.doc 201206442

   其中PG1表示保護性基團。 8.如請求項7之製備式（I)之化合物之方法，其中通式 (XXXV)之化合物係藉由式（XXXIV)化合物與肼NH2-NH2 反應而獲得：

   其中PG1表示保護性基團。 9. 一種式（XXIX)、（XXXI)、（XXXIV)、（XXXV)及（XXXVI) 之化合物：

   157167.doc 201206442

   其中R’表示：

   及η Y Z^Ri、！^為如請求項丨中所定義pGi及pG3表 示保護性基團。 10· —種藥物，其中其包括如請求項丨至5中任一項之式⑴之 化合物或該化合物與醫藥可接受的酸或鹼的加成鹽。 11'種醫藥組合物，其中該組合物包括如請求項1至5中任 一項之式（I)之化合物或該化合物之醫藥可接受的鹽，及 至少一種醫藥可接受的賦形劑。 157167.doc 201206442 12· —種以如請求項丨至3中任一項之式⑴之化合物於製備用 於治療及/或預防任何涉及D G ΑΤ_丨之疾病之藥物上的用 途0 13. 如請求項12之式（I)之化合物之用途，其用於製備用以治 療及/或預防肥胖、血脂異常、空腹血糖異常病症、代謝 性酸中毒、酮症、肝脂肪變性、胰島素抗性、2型糖尿 病及由該病理引起的併發症、脂毒性、三酸甘油酯在脂 肪組織（WAT)中之累積及過量、代謝症候群、冠心病、 高血壓、皮膚病（諸如與皮脂腺增殖相關之皮膚病，諸如 痤瘡）、阿茲海默氏症、免疫調節病、Ηιν感染、大腸激 燥症及特定癌症的藥物，及有利於製備一種治療或預防 肥胖、血脂異常、空腹血糖異常病症、代謝性酸中毒' 酮症、肝脂肪變性、胰島素抗性、2型糖尿病及由該病 理引起的併發症、脂毒性、三酸甘油酯在脂肪組織 (WAT)中之累積及過量、代謝症候群及c型肝炎的藥物。 14. 如請求項！至5中任一項之式⑴之化合物，其用作藥物。 15. 如凊求項1至5中任一項之式⑴之化合物其用於治療及/ 或預防肥胖、血脂異常、空腹血糖異常病症、代謝性酸 中毒、酮症、肝脂肪變性、胰島素抗性、2型糖尿病及 由該病理引起的併發症、脂毒性、三酸甘油酯在脂肪組 織（WAT)中之累積及過量、代謝症候群、冠心病高血 壓、皮膚病（諸如與皮脂腺增殖相關之皮膚病，諸如痤 瘡）阿茲海默氏症、免疫調節病、HI V感染、大腸激燥 症及特疋癌症，及有利於治療或預防肥胖、血脂異常、 157167.doc 201206442 空腹血糖異常病症、代謝性酸中毒、酮症、肝脂肪變 性、胰島素抗性、2型糖尿病及由該病理引起的併發 症、脂毒性、三酸甘油酯在脂肪組織（WAT)中之累積及 過量、代謝症候群及C型肝:炎。 157167.doc 201206442 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R2 Y

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