TW201204703A - Process for the preparation of pyrazole carboxylic acid amides - Google Patents

Description

201204703 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製備3-二氟甲基-1-甲基-ΙΗ-吼唑-4-曱酸（9-二氣亞甲基-1，2,3,4-四氫-1,4-亞甲基-萘-5-基）-醯胺 之方法及適用於此方法之新穎中間物。 【先前技術】 化合物3-二氟曱基-1-曱基-1H-吡唑-4-甲酸（9-二氣亞 甲基-1，2,3,4-四氫-1，4-亞甲基-萘-5-基）-酿胺及其殺微生物 性質描述於例如WO 2007/048556中。 3-二氟曱基-1-甲基-1H-。比。坐-4-甲酸（9-二氣亞甲基-1，2,3,4-四氫-1，4-亞甲基-萘-5·基）·醯胺之製備自 w〇 2007/0485 56已知。該化合物可根據流程1及4由以下步驟 來製備： a)在亞硝酸烧酯存在下使式a化合物

(A )，與式b化合物反應 R" R，

(B ) ’其中R，及R"為例如CrCU烷基，形成 式C化合物

(C)， 6 201204703 b)在適合之金屬催化劑存在下使式C化合物氫化為气 D化合物

c )用臭氧處理式D化合物，隨後用還原劑處理，形成 式E化合物

(E)， d )在三苯基膦（triphenylphosphane)/四氯化碳存在下使 式E化合物反應’形成式F之2,9-二氯亞曱基_5_確基苯并 降冰片稀（benzonorbornene )

e )在金屬催化劑存在下使式F化合物氫化為式g之2 9 二氯亞甲基-5-胺基-苯并降冰片烯 201204703

NH2 f)及使式G化合物與式H化合物反

F Η 形、3-— 甲基'1'甲基-1H_吡唑_4-甲酸（9-二氯亞曱 基-1，2,3,4·四氫-1，4_亞甲基-萘-5-基）-醯胺。 此先刖技術方法之顯著缺點為難以大規模處置之臭氧 刀解反應此外大里反應步驟會降低方法之總產率並增 加製k成本。6亥缺點使得此方法不經濟且尤其不適合於大 規模生產。 【發明内容】 因此，本發明之目標在於提供一種製備3-二氟甲基小 甲基/1H♦坐-4·甲酸（9.二氣亞甲基-1，2,3,4-四氫]，心亞甲 基-萘-5-基）·醯胺之新穎方法，其避免已知方法之缺點且可 以經濟上有利的方式以高羞率及優良品質製備3二氣甲其 ^基韻“比哇-4-甲酸（9_二氯亞甲基·U，认四氫-认土亞 甲基-萘-5-基）-醢胺。 ， 因此，根據本發明，提供一種製備式χ化合物之方法 8 201204703

該方法包含 a )在惰性氛圍下使式II化合物

其中X為氣基或>臭基，與諸如Cl.6烧基-或苯基鋰或 烷基-或苯基鎂鹵化物之有機金屬物質反應，形成式III 之鹵苯炔

其中X為氣基或溴基；使由此形成之式III之i苯炔與 式IV之富烯反應

CI

9 (IV)， 201204703 形成式v化合物

X 其中X為氣基或溴基； b )在適合之金屬催化劑存在下使式V化合物氫化為式 VI化合物

X 其中X為氯基或溴基；及. cl )在包含鈀及至少一種配位體之催化劑存在下使式 VI化合物與NH3反應，形成式VII化合物

及d)在鹼存在下使式νπ化合物與式νπι化合物反應 (VIII )， (VIII )，201204703

形成該式I化合物；或 C2)在溶劑、驗、銅催化劑及至少—種配位體存在下使 式VI化合物

X 其中X為氯基或漠基’較佳為溴基，與式VIIIa化合物 反應

形成該式I化合物。 【實施方式】 反應步驟a ): X為溴基之式II化合物為已知的且揭示於例如Recueil

des Travaux Chimiques des Pays-Bas，81，365 (1962)中。X 為氣基或溴基之式II化合物揭示於例如WO 2008/049507 201204703 中。卜溴-2,3-二氯-苯可藉由所謂山德邁耳反應（Sandmeyw reaction)由2,3-二氣-苯胺製備。該等山德邁耳反應可藉由 使用諸如亞硝酸第三丁酯或亞硝酸異戊酯之有機亞硝酸 酯，在諸如乙腈之有機溶劑中，在作為演化劑之漠化銅存 在下（如 Journal of 〇rganic chemistry，1977，42，2426-31 中所述）來進行，或藉由包含在代至的之溫度下在酸性 水性反應介質中使用無機亞硝酸鹽重氮化，接著將反應混 合物添加至溴化亞銅溶液中的兩步反應（如Recoil Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique, 1932, 51, 98-113及JP-6-2114-921中所述）來進行e 式iv之M_二氯_富烯（RN 353 i〇_97 5 )描述於

Chemical Communications，20 (1971)，1293-1294 中。 式V化合物為新穎的，特別開發用於本發明之方法， 因此構成本發明之另一目標。 反應可在，78t：至_之溫度下，較佳在赃下進行。 反應在半分批或連續流動條件下，較佳在半分批條件 下進行。 使用芳基鐘及院基链化合物作為有機金屬物質來進行 鋰函素交換，例如苯基鋰、甲基鋰或正丁基鋰，較 丁基鋰。 使用非質子性溶劑作為溶劑，較佳為烴，如甲笨。 較佳經U至⑽分鐘向二氯富烯於溶财之溶液中給 與烧基鐘與三齒基苯1而，亦可向三_基苯及式W化入 物於溶劑中之混合物給與烧基鐘。亦可向三齒基苯於溶:丨 12 201204703 中之溶液給與烷基鋰及式ιν化合物。 通常在完成相應試劑添加後15至18〇分鐘完全轉化。 反應步驟b ): 式VI化口物可藉由使用雷氏鎳（尺咖乂心…）（或栽 於載劑上或與配位體組合之Rh、Pd、Ir、pt、Cc^Fe_ 劑）選擇性還原非氯化雙鍵來製備。反應可在大氣壓力下 或在高氮氣壓力下，較佳在大氣壓力下進行。 反應可在周圍溫度或高溫下，較佳在周圍溫度下，尤 其在20°C至25°C下進行。 反應在對雷氏錦呈惰性之溶劑中進行。較佳溶劑為乙 酸乙S旨。 式VI化合物為新穎的，特別開發用於本發明之方法 因此構成本發明之另一目標。 反應步驟c 1 ): 兩種方去I化形式步驟cl)至步驟d)及步驟a) 變化形式步驟Cl)id)為較佳。方法令所用之包含… >種配位體之催化劑一般將由鈀前驅物及至少一種適乂 之配位體形成。太t女丨丄& c 在方法在浴劑中進行之情況下，錯合物运 常將可溶於溶劑中。在此方法之上下文中，把錯合物明, 地包括由環狀有機鈀化合物（「鈀環」）及二級膦 成之錯合物。 把錯合物可 形成。典型地， 體反應來製備。 以穩固、預形成之物質形式使用或可當場 其藉由使鈀前驅物與至少一種適合之配位 在不完全轉化之情況下，剩餘量之鈀前驅 13 201204703 物或配位體可以不溶於反應混合物中之形式存在。 適用之把前驅物可選自乙酸鈀、氣化鈀、氣化鈀溶液、 纪2-(二苯亞曱基丙酮h或鈀-(二苯亞曱基丙酮L、鈀-肆（三 本基膦）、纪/碳、把二氣-雙（苯曱腈）、叙_(參_第三丁基膦）2 或叙2-(二苯亞甲基丙酮）3與鈀_(參-第三丁基膦）2之混合物。 適用之配位體為例如三級膦配位體、雜環碳稀配位 體及膦酸配位體。三級膦配位體一般具有兩個類型：單牙 配位體及雙牙配位體。單牙配位體可伯據一個把配位點， 而雙牙配位體佔據兩個配位點，因此能夠螯合把物質。 以下為三級膦、iV-雜環碳烯及膦酸配位體以及具有二 級膦配位體之鈀環的實例。 (A)單牙膦配位體： 三第三丁基膦、四氟硼酸三第三丁基鱗 (「P(tBi〇3HBF4」）、參鄰曱苯基膦（γρ(〇τ〇1)3」）、參_環己基 膦（「P(Cy)3」）、2-二第三丁基·膦基聯苯 (「P(tBu)2BiPh」）' 2-二環己基-膦基·聯苯 (「P(Cy)2BiPh」）、2-二環己基膦基_2·，4，，6，_三異丙基]^，聯 苯（「x-Phos」）及第三丁基-二_丨_金剛烷基-膦 (「P(tBu)(Adam)2」）。 關於單牙膦配位體之更多資訊可見於 US-2004-0171833 中。 (B )雙牙三級膦配位體： (B 1 )雙膦配位體： (B1.1)二茂鐵基-雙膦配位體（「J〇siph〇s」配位體）： 201204703 1，1·-雙（二苯基膦基）二茂鐵（dppf)、1，1'-雙（二第三丁 基膦基）-二茂鐵、（R)-(-)-l-[(S)-2-(雙（4-三氟甲基苯基）膦基） 二茂鐵基]乙基-二第三丁基膦、（R)-(-)-l-[(S)-2-(二（3,5-雙-三氤曱基苯基）膦基）二茂鐵基]乙基二環己基膦、 (RH-)-l-[(S)-2-(二（3,5-雙-三氟曱基苯基）膦基）二茂鐵基] 乙基二（3,5-二曱基苯基）膦、二環己基膦基） 二茂鐵基]乙基二第三丁基膦、丨_[(S)_2_(二環己基膦 基）二茂鐵基]乙基二環己基膦、（S)-(+)_i_[(r)_2-(二環己基 膦基）二茂鐵基]乙基二環己基膦、（S)_(+)_i_[(R)_2_(二環己 基膦基）二茂鐵基]乙基二苯基膦、（R)_(_)_l_[(s)_2_(雙（3,5_ 二甲基-4-甲氧基苯基）膦基）二茂鐵基]乙基二環己基膦、 (S)-(+)-i_[(R)_2_(二呋喃基膦基）二茂鐵基]乙基二_3,5_二甲 苯基麟、（R)-(-)_l·[⑻_2_(二苯基膦基）二茂鐵基]乙基二第 二丁基膦、（S)-(+)-l-[(R)_2·(二苯基膦基）二茂鐵基]乙基二 第^ 丁基膦、（R)-㈠小[⑻.2-(二苯基膦基）二茂鐵基]乙基 己基膦、（R)_( + )小[(R)_2_(二苯基膦基）二茂鐵基]乙基 己基膦、（S)-⑴小[(R)_2_(二苯基膦基）二茂鐵基]乙基 二環己基膦、（RH.H.[⑻_2仁環己基膦基）二茂鐵基]乙 基二苯基膦、（!ΙΗ_η·-2·(二苯基）鱗基）二茂鐵基]乙基 U’5-二甲基苯基）膦、（RW小[⑻_2 (二第三丁基-膊基） 一茂鐵基]乙基-二鄰甲苯基膦 15 201204703

(R)-(-)-l-[(S)-2-(雙（3,5-二曱基-4-甲氧基苯基）膦基）二 戊鐵基]_乙基·二第二丁基鱗

(R)-(-)-l-[(S)-2-(二乙基膦基）二茂鐵基]-乙基-二第三 丁基膦

(R)-(-)-l-[(S)-2-(P-甲基-P-異丙基-膦基）二茂鐵基]乙 基二環己基膦

16 201204703 (ΙΙ)-(-)-1-[(3)-2-(Ρ-甲基-P-苯基-膦基）二茂鐵基]乙基_ 二第三丁基膦

及其外消旋混合物’尤其為1-[2-(二第三丁基膦基）二 茂鐵基]乙基-二鄰曱苯基膦、1-[2-(二環己基膦基）二茂鐵基] 乙基二第三丁基膦及1-[2-(二苯基膦基）二茂鐵基]乙基二環 己基膦之外消旋混合物。 (B 1.2)聯萘-雙膦配位體： 2,2’雙（二苯基膦基）-1，Γ-聯萘（「BINAP」）、R-(+)_2,2，- 雙（二對曱苯基膦基）-1，1'-聯萘（「Tol-BINAP」）、外消旋2,2ι_ 雙（二對曱苯基膦基）-1，1’-聯萘（「外消旋Tol-BINAP」）。 (B1.3) 9,9-二甲基-4,5-雙（二苯基-膦基）_二苯并派喃 (r Xantphos」）。 (B2)胺基膦2配位體： (B2.1 )聯苯配位體： 2-二環己基膦基-(从#-二曱基胺基）4 j，-聯苯 (「PCy2NMe2BiPh」） 2-二第二丁基膦基二曱基胺基）聯苯 (「P(tBu)2NMe2BiPh」）。 (C ) iV-雜環碳烯配位體： 氯化1，3-雙（2,6-二異丙基苯基）-咪唑鑷（r^pj·」）、氯化 17 201204703 1，2-雙（1-金剛烷基）_咪唑鏽（ri_Ad」）及氯化丨，3-雙〇,6_甲 基苯基）-咪唑鏽（「^Me」）。 ’ (D)膦酸配位體： 二第三丁基-膦氧化物。 (E )含有二級膦配位體之纪環： 式（Α-1 )之錯合物

(Α-1 ) 其中「n〇rb」為降冰片基，及式（Α-2)之錯合物

(A-2) 〇 鈀錯合物（A·1)以代號「SK-CC01-A」描述於办以川.， 2549-2552 (2004)中。錯合物（α-2)以代號「SK-CC02-A」 描述於办《/川.（同廣')中。 含有膦酸配位體之鈀錯合物之其他實例以代號 P〇Pd」、「POPd2」及「pQpDi」描述於 /· CAem. 66, 8677-8681 中。 18 201204703 "有化雜環碳埽配位體之纪錯合物的其他實例為萘紙 ’又（2,6 —異丙基苯基）咪唑_2-亞基-把 ([Pd NQ IPr]2」）、二乙稀基_四甲基石夕氧烧·ι，3_雙（Μ·二異 丙基本基）味唾-2-亞基-他（rpd_VTS_Ipr」）、二氣化υ-雙 (2,6-二異丙基苯基）咪唑_2_亞基-鈀（「pd-ci_ip 仏雙从二異丙基苯基）Μ_2_亞基 (Pd OAc IPr」）、氣化烯丙基I%雙（2,6_二異丙基苯基）口米 唑-2-亞基-鈀（「Pd_A1_cl_Ipr」）及式（A3)化合物：

PIN- -C

(Λ-S) 其中R為2,6-二異丙基苯基或2,4,6-三甲基苯基。關 於[Pd-NQ-IPr]2、Pd-VTS-IPr、Pd-Cl-IPr、Pd-OAc-IPr 及

Pd-Al-Cl-IPr之更多資訊可見於0rg_.c L扣奶，4, 2229-2231 (2002)及办《/e".，275-278，（2005)中。關於式 (A-3 )化合物之更多資訊可見於〇rga心5, 1479-1482 (2003)中。 單一纪錯合物或不同把錯合物之混合物可用於製備通 式（VII)化合物之方法中。 尤其適用於形成鈀錯合物之鈀前驅物為選自以不之把 19 201204703 前驅物：乙酸鈀、鈀2-(二苯亞甲基丙酮）3、鈀-(二苯亞曱基 丙酮）2、氣化鈀溶液或鈀2_(二苯亞曱基丙酮）3與鈀-(參-第 三丁基膦）2之混合物。乙酸把尤其適用，氯化亦適用。 使用至少一種配位體來形成鈀錯合物。通常，鈀錯合 物具有至少一種選自單牙三級膦配位體、雙牙三級膦配位 體及雜環碳烯配位體之配位體，及典型地至少一種選自 二茂鐵基-雙膦配位體、聯萘-雙膦配位體及胺基膦配位體之 配位體。 尤其適合的是含有至少一種選自以下之配位體的鈀錯 合物：三第三丁 基膦、P(tBu)3HBF4、P(〇Tol)3、P(Cy)3、 P(tBu)2BiPh、P(Cy)2BiPh、χ-Phos、P(tBu)(Adam)2、 (R)-(-)-l-[(S)-2-(二環己基膦基）二茂鐵基]乙基二第三丁基 膦、外消旋1-[2-(二環己基膦基）二茂鐵基]乙基二第三丁基 膦、（&)-(-)-1-[(8)-2-(二第三丁基-膦基）二茂鐵基]乙基二鄰 曱苯基膦、外消旋1-[2-(二第三丁基-膦基）二茂鐵基]乙基二 鄰曱苯基膦、dppf、1，1'-雙（二第三丁基膦基）_二茂鐵、 (R)-(-)-l-[(S)-2-(二苯基膦基）二茂鐵基]乙基二環己基膦、 外消旋1-[2-(二苯基膦基）二茂鐵基]乙基二環己基膦、 (R)-(-)-l-[(S)-2-(二苯基膦基）二茂鐵基]乙基二第三丁基 膦、BINAP、Tol-BINAP、外消旋 Tol-BINAP、Xantphos、 PCy2NMe2BiPh、P(tBu)2NMe2BiPh、I-Pr、I-Ad 及 I-Me，以 及式（A-3 )之鈀錯合物，其中r5為2,6-二異丙基苯基或 2,4,6-三曱基苯基。 較佳為含至少一種選自以下之配位體的|巴錯合物：三 201204703 第三丁 基膦、P(tBu)3HBF4、P(tBu)2BiPh、P(Cy)2BiPh、 x-phos、（R)-(-)-l-[(S)-2-(二環己基膦基）二茂鐵基]乙基二第 三丁基膦、外消旋1-[2-(二環己基膦基）二茂鐵基]乙基二第 三丁基膦、（R)-(-)-l-[(S)-2-(二第三丁基膦基）二茂鐵基]乙 基二鄰甲苯基膦、外消旋^[2-(二第三丁基-膦基）二茂鐵基] 乙基二鄰甲苯基膦、dppf、PCy2NMe2BiPh及I-Pr。 特別受關注的是含有至少一種選自以下各組之配位體 的鈀錯合物： (i )三第三丁 基膦、P(tBu)3HBF4、P(tBu)2BiPh、 p(Cy)2BiPh、χ-Phos、PCy2NMe2BiPh 及 I-Pr ; (ii)三第三丁 基膦、p(tBu)3HBF4、PCy2NMe2BiPh 及 I-Pr ； (iii )三第三丁基膦及p(tBu)3HBF4 ;及 (iv) (R)-(-)-l-[(S)_2-(二環己基膦基）二茂鐵基]乙基二 第三丁基膦及外消旋1-[2-(二環己基膦基）二茂鐵基]乙基二 第三丁基膦。 較佳為含有作為配位體之PCy2NMe2BiPh、I-Pr、 (汉）-(-)-卜[(3)-2-(二環己基膦基）二茂鐵基]乙基二第三丁基 膦或外消旋1-[2-(二環己基膦基）二茂鐵基]乙基二第三丁基 膦的纪錯合物。 較佳錯合物為前驅物為氣化把且配位體為 (R)-(-)-l-[(S)-2-(二環己基膦基）二茂鐵基]乙基二第三丁基 膦之錯合物。 製備式（II)化合物中使用催化量之鈀錯合物，通常相 21 201204703 對於式（ιν)化合物之莫耳比為卜⑺至綱典型地比 率為1:100至1:1000，例如i i:谓或約1:副。錯 口物可預升V成或§場由前驅物與配位體混合在一起而形 成，兩者一般以等莫耳量或約等莫耳量使用。 用於反應步驟f)之尤其較佳飽催化劑A pd(0AC)2(較 佳負載為3-5 mol%，尤其為4 m〇1% );選自j〇siph〇s、

DavePhos(例如2-二環己基膦基二甲基胺基）聯苯） 或Xantphos 4,5-雙（二苯基膦基）·9,9二曱基二苯并哌喃）型 之配位體，較佳為Josiphos型，尤其為J〇siph〇s， 其為[雙（U_二甲基乙基）膊基]乙基]_2_(二 環己基膦基）二茂鐵（較佳量為3_5 m〇1% ’尤其為44 mol〇/〇 )。 宜在 0_9 MPa 至 1.1 MPa、較佳 1 MPa 至 1.05 MPa 之 壓力下添加。 反應步驟較佳在8(TC至15(TC、較佳1〇〇。(：至12(rCi 溫度 ’ 1.4 MPa 至 2.6 MPa、較佳 ι·5 MPa 至 2 2 Mpa、尤其 2.2 MPa之壓力下進行。較佳溶劑為醚，如二曱醚。 反應步驟d ): 式VIII化合物為已知的且揭示於例如US_5,〇93,347中。 用於反應步驟d)之較佳鹼為胺，如三乙胺，或碳酸鈉 或碳酸卸或奴酸氫納或碳酸氫卸，或Na〇fj，較佳為二乙胺 或 NaOH 〇 較佳/谷劑為一甲笨、甲苯或氣苯.。反應較佳在_丨〇 〇C至 90°C、較佳70°C至80°C之溫度下進行。 22 201204703 反應步驟c2): 式Villa化合物描述於例如PCT/EP2009/067286中。 反應步驟c2)可在1〇〇它至180°C之溫度下、較佳在 13 0°C下造行。可在密封小瓶、敞口燒瓶中，在回流下或在 微波照射下，較佳在密封小瓶中進行加熱。 可使用以下作為溶劑：醯胺（DMF、NMP )、醇（環己 醇）、it (二乙二醇二曱醚、二噁烷）、亞砜（DMSO )、烴 (均三曱苯、甲苯）、腈（丁腈）及其混合物（甲苯/曱醇、 甲苯/環己醇、二噁烷/甲醇、二噁烷/水），較佳為曱苯及二 °惡燒。 可使用Cu(0)、Cu(I)或Cu(II)鹽作為銅來源。實例為 Cu(0)粉、碘化銅（I)、噻吩羧酸銅⑴、銅（π)酞菁、乙酸銅 (II)、氧化銅（II)、氣化銅（Π)、溴化銅（Π)、五水合硫酸銅（II) 及其混合物，較佳為氧化銅（11)及氯化銅（11)。 銅催化劑之用量可介於2 mol-%與330 mol-%之間，較 佳為8-12 mol-%，尤其為1〇 mol-%。若使用Cu(〇)，則該量 較佳> 100 mol%。有效催化一般需要配位體。實例為 一甲基伸乙基二胺、1，2-雙-二甲基胺基環己烷、〖，2_二胺基 %己烷、1，2-苯二胺、4-二甲基胺基吡啶、L2-雙（3_胺基丙 基胺基）乙烷、三伸乙基四胺、二伸乙基三胺、參（2_胺基乙 基）胺。較佳使用二甲基伸乙基二胺。可使用碳酸鹽作 為鹼，例如碳酸鉋且較佳為碳酸鉀。一般在5_24小時後完 成轉化。 製備實施例： 23 201204703 步驟a):製備式Va之5_氣_9_二氣亞甲基q，心二氫— 亞曱基-萘： ’

在-2〇°C下經30分鐘將50% I、二氯_3_溴苯之曱苯溶

液（45.2 g ’ 〇.1〇 mo丨）及時間延遲$分鐘後2 7 μ „BuU 之庚烷溶液（41 ml，0.11 mmol)添加至ι〇〇/0二氣富烯之甲 苯溶液（77.3g，〇.〇6 mol)。再攪拌反應混合物！小時，隨 後進一步添加《BuLi之等分試樣（4」mL , 〇 〇1 m〇1)且再 攪拌反應混合物15分鐘。隨後，添加nBuLi之第三等分試 樣（4.1 ml，0.01 m〇l)以使得完全轉化。攪拌15分鐘時間 後，用飽和NI^Cl水溶液中止反應混合物。用水萃取有機 層兩次’用鹽水萃取一次且經Na2S04脫水。產率：60%。

JH NMR (400 MHz, CDC13): δ 4.49-4.50 (m, 1Η, CH), 4.70-4.71 (m, 1H, CH), 6.90-6.94 (m, 2H, HC = CH)S 6.94-7.02 (m, 2H, Ph-H), 7.15 (br d, /(H,H)=8.0 Hz, 1H, Ph-H) 〇 13C{!H} NMR (100 MHz, CDC13): δ 50.9 (CH), 53.0 (CH), 101.0 (C(q)Cl2), 120.1 (Ph-H), 126.4 (Ph-H), 127.2 (Ph-H), 127.9 (CCC12), 141.4 (HC=CH), 142.4 (HC=CH), 145.7 (Ph(q))，149.9 (Ph⑷），159.9 (Ph⑷）。 可類似地製備式Vb之化合物5-溴-9-二氣亞曱基-1,4- 24 201204703 二氫-1，4-亞甲基-萘

、ci ( Vb )。 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 4.52-4.54 (m, 1H, CH)} 4.05-4.66 (m，1H，CH)，6.90 (dd，J(H，H) = 8 Hz，J(H，H) = 8

Hz, 1H, Ph-H), 6.91-6.96 (m, 2H, HC=CH), 7.16 (d, J(H,H)= B Hz, 1H, Ph-H), 7.17 (d, /(H,H) = 8 Hz, 1H, Ph-H)= 步驟b):製備式via之5-氯-9-二氯亞曱基-i，2,3,4-四 氫-1，4-亞甲基-萘：

將雷氏鎳（1.5 g)添加至式Va化合物（5.4 g，18.6 mmol) 於乙酸乙酯（75 ml )中之溶液中。用氫氣吹掃溶液上方的 氛圍且將填充氫氣之氣球置於反應容器頂部。在周圍溫度 下攪拌4小時時段後，再將等分雷氏鎳（15 g)添加至2 應溶液中且攪拌18小時。反應溶液經纖維素過濾。藉由管 桎層析法（己烷）純化粗產物。產率：74%。 4 IVMR (400 MHz，CDC13): δ (m，2H，CH2)， 2-07-2.15 (m, 2H, CH2), 3.98 (br d, J(H,H) = 4 Hz, 1H, CH), 4-19 (br d, J(H,H) = 4 Hz, 1H, CH), 7.05-7.15 (m, 3H! 25 201204703

Ph-H) ° i3C{lH} NMR (100 MHz, CDC13)： δ 25.5 (CH2), 26.5 (CH2), 45.4 (CH), 47.5 (CH), 104.3 (C(q)Cl2), 118.7 (Ph-H), 126.8 (Ph-H), 126.9 (CCC12), 127.9 (Ph-H), 142.5 (Ph(q)), 146.7 (Ph⑷)，150.7 (Ph⑷）。 步驟cl):以5-溴-9-二氣亞曱基-l，2,3,4-四氫-1，4-亞曱 基-萘作為起始物質來製備式VII之9-二氣亞曱基-1，2,3,4-四氫-1,4-亞曱基-萘-5-基胺：

催化劑製備：將8.98 mg乙酸把（0.040 mmol)及22 mg

Josiphos 配位體（josiph〇s SL-J009-1，（2i?)-l-[(li?)-l-[雙 (1，1-二曱基乙基）膦基]乙基]_2_(二環己基膦基）二茂鐵 (Solvias AG)，0.040 mmol)置於 5 ml 施蘭克管（Schlenk tube )中且用氬氣/真空變成情性。添加2.5 mi二曱驗且授 拌催化劑15分鐘。 起始物質溶液：將608 mg 5·溴-9-二氣亞甲基-1，2,3,4- 四氫-1,4-亞甲基-萘（2 mm〇i )置於5 ml施蘭克管中且用氬 氣/真空變成惰性。接著將2.5 ml經脫氣之二曱醚添加至起 始物質中。 反應：將384 mg NaOtBu ( 4 mmol)置於50 ml不鏽鋼 26 201204703 尚壓釜中。將該高壓釜擰上且置於氬氣下。在恆定氬氣流 下，將起始物質溶液轉移至高壓釜中，隨後轉移催化劑溶 液。添加NH3，直至壓力達到Mpa。將高壓釜加熱至 l〇5°C，壓力增加至。反應η小時後，停止反應。 藉由HPLC鑑別出79%產物。 式VII化合物可類似地用5_氣_9-二氯亞曱基 四氳-1,4-亞甲基-萘作為起始物質來製備。 步驟Ο :製備式ϊ之3_二敗甲基甲基_1H吡唑_4甲 酸（9-二氣亞曱基-1，2,3,4_四氫亞甲基-萘基）_醯胺：

(I) 將9-二氣亞曱基四氫_丨，4亞甲基_萘_5基胺 (166 g ’ 35%二甲苯溶液 ’ 〇 25 mol)、三乙胺（28 g，0.275 m〇l )及二曱苯（13 g )裝入反應器中且將混合物加熱至 8〇°C。經2小時添加3-二氟曱基-i_甲基_1Η_<唑_4_羰基氣 (182 g ’ 26%二甲苯溶液，〇 25 m〇1)。轉化後，萃取產物， 濃縮且在二曱苯/甲基環己烷之混合物中結晶。分離出Μ居 純產物。（純度：9 7 %，產率：8 2 % )。 JH-NMR (400 MHz, CDC13): δ =8.12 (bs, 1Η} NH)； 8.05

(s，1H，Pyr-H); 7.83-7.80 (d，1H，Ar-H); 7.19-7.15 (t 1H 27 201204703

Ar-H), 7.04 (d, 1H, Ar-H); 7.02-6.76 (t, 1H, CHF2)； 4.1 (s, 1H，CH); 3·95-4_〇 (bs，4H，CH 及 CH3); 2 18 2 〇8 (m，2H， CH2); 1.55-1.3 (2m，2H, CH2)。 步驟c2):製備式j之3_二氟曱基·i甲基_iH吡唑_4_ 甲酸（9-二氣亞甲基-i，2,3,4_四氫-丨，^亞曱基-萘_5_基醯 胺： 用以下固體填充20 ml螺旋蓋小瓶：Cu〇 ( 〇 〇5 mm〇1 , 4.0 mg )、無水 CuCl2( 0.05 mmol，6.7 mg )、K2C03( 2.0 mmol， 277 mg )、3 - 一氣甲基-1-甲基-1H-0比。坐-4-曱醯胺（1.1 mmol，193 mg)及 5-溴-9-二氣亞甲基]，2,3,4_四氫 _14-亞 甲基-萘（1.0 mmol ’ 3 04 mg)。添加磁力攪拌棒，且用n2 輕輕沖洗敞口小瓶。添加二噁烷（2 mL)’隨後添加 一甲基伸乙基二胺（0.45 mmol，48 μΐ)。密封該小瓶且置 於在130 C下預加熱之篩選區塊中。24小時後完成轉化。式 I化合物之產率（HPLC分析）為7〇0/〇。 反應可類似地使用5,9,9-三氣亞曱基4,2,3,4四氫4，心 亞曱基·萘作為起始物質來進行。 【圖式簡單說明】 益 【主要元件符號說明】 #«»> 28

Claims (1)

1. 201204703 七、申請專利範圍： 1. 一種製備式I化合物之方法

   該方法包含 a )在惰性氛圍下使式II化合物

   其中X為氣基或溴基，與有機金屬物質反應，形成式 III之il苯炔

   其中X為氣基或溴基；使由此形成之該式III之鹵苯炔 與式IV之富烯反應，

   形成式ν化合物

   其中X為氣基或溴基； 29 201204703 b)在適合之金屬催化劑存在下使該式v化合物氮化為 式VI化合物

   (VI)， 其中X為氣基或溴基；及 cl)在包含鈀及至少一種配位體之催化劑存在下使該式 VI化合物與NH3反應，形成式VI〗化合物 c丨 ^L(VII)' h2n 及d )在驗存在下使該式VII化合物與式VIII化合物反

   形成該式I化合物；或 c 2 )在溶劑、驗、銅催化劑及至少一種配位體存在下使 該式VI化合物 ⑼)， X 其中X為氯基或溴基，與式Villa化合物反應 30 201204703

   CHF. Villa) 形成該式I化合物。 2.如申請專利範圍第1之方法，其中在步驟a)中該 有機金屬物質選自Cl_1 2 3 4 5 6烷基-或苯基鋰鹵化物及Ci6烷基_ 或苯基鎂鹵化物。 3 _如申請專利範圍第1項之方法，其中在步驟c )中該 配位體選自二茂鐵基_雙膦配位體。 4.如申請專利範圍第丨項之方法，其包含在包含鈀及至 少一種配位體之催化劑存在下使該式VI化合物與NH3反 應，形成該式VII化合物 Cl· Cl (VII)， 應 ：0

   CHF, 5.—種式V化合物

   31 X 1 2 H0N 3 及在驗存在下使該式VII化合物與式vni化合物反 4 01V 5 VIII HX 6 形成該式I化合物。 201204703 其中x為氣基或溴基。 6.—種式VI化合物

   其中X為氯基或溴基。 八、圖式· 無 32