TW201144291A - New process for the preparation of dronedarone - Google Patents

Description

201144291 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於製備式1之沁[2-正丁基{4_[(3 丁胺基)-丙氧基]苯甲醯基}-1_苯並呋喃-5-基]甲烷_磺醯胺 (決奈達隆(dronedarone))及其藥學上可接受的鹽類之新賴方 法’以及此製備方法之新穎中間物。 、

I 【先前技術】 式I之決奈達隆是用在治療心血管系統之某些病理變 化，尤其是在治療心絞痛、高血壓、心律不整及腦血液循 環不足(EP 0471609 B1)。 有數個已知的方法用於製備式I之決奈達隆。一個先 前技藝的方法(EP 0471609 B1)是使2-羥基-5-硝基-苄基溴 (VII) 土、

\ Br

OH

VII 與三苯基膦反應’且如此所得的2_羥基_5•硝基·苄基-三苯基溴 化鱗（VIII) 土/、 4 201144291

VIII 與戊醯氯反應而得到2-正丁基-5-硝基-苯並呋喃（IX)

nBu o2n 在Friedel-Crafts條件下，用茴香醯氯處理IX而得到 2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯曱醯基)-5-硝基-苯並呋喃(X)

X 其在氯化鋁存在下加熱而得到2-正丁基-3-(4-羥基-苯曱醯 基)-5-硝基-苯並呋喃(XI)

XI 此最後反應步驟之工業應用涉及困難，因為2-正丁基 -3-(4-曱氧基-苯曱醯基)-5-硝基-苯並呋喃（X)是有致突變 性，且氯化鋁對健康有害。所得的2-正丁基-3-(4-羥基-苯 曱驢基)-5-确基-苯並咬喃（XI)與二丁胺基-丙基氯反應而得 201144291 到2-正丁基-3-[4-(3-二丁胺基-丙氧基）苯曱醯基卜5_硝基-並呋喃(XII)

其在二氧化鉑觸媒存在下還原成5_胺基_2_正丁基 二丁胺基-丙氧基）苯曱醢基]苯並呋喃(χιΙΙ)

^ _____ ηβιι

XIII 最後’（XIII)經曱磺醯化而得到決奈達隆⑴。 這是一種線性合成，其中所要的分子是逐步建立，在 下一個步驟中使用越來越複雜的分子。 用於製備式I的決奈達隆之另一個先前技藝的方法是揭示 在公告號碼WO 02/48078之專利申請案。在此方法中:2'_ 正丁基-5-硝基-苯並呋喃（1乂)與4_[3_(二丁胺基）丙氧基]苯曱 醯氣(XIV)在Friedel-Crafts條件下反應

XIV 且如此所得的2-正丁基-344-(3-二丁胺基-丙氧基）笨甲酿 基]-5-硝基··苯並呋喃(ΧΠ)在二氧化鉑觸媒存在下還原成$ 6 201144291 酿基]苯並咬 胺基-2-正丁基-3-[4-(3-二丁胺基、内氧基）笨 喃(XIII)。 後者甲賴化後得到決奈達隆(1)。 產量低且經由 業應用因此不 中’甲賴化也形成雙甲伽化的衍生物1取後的杜 管柱層析法純化決奈達隆是很複雜。兮方、去之 經濟。 用於製備決奈達隆(I)的第三個已知方法是揭示 號W〇 02/48132之專利申請案。此超綜合性的方法包；^ 列步驟： r 5-胺基-2-正丁基-苯並吱喃(χν)

nBu XV H0N. 經曱磺醯化且所得的2-正丁基-5-曱磺醯基胺基_苯並呋 (III)

Me、 Η

nBu III \ SO. 與4-〇(二丁胺基）丙氧基]笨曱醯氯鹽酸鹽(XlVa)

(CH2)—N" XlVa ^nBu 、nBu kHC\ 在Friedel-Crafts條件下反應，得到決奈達隆之鹽酸鹽(Ia) 201144291

Me、

〇—(CH2)3—N, ,nBu 、nBu 在此方法中’反應步驟之順序改變，且還原步驟及曱 磺醯化是在合成的開始時進行。 關於反應步驟之數量，此方法非常簡單及經濟。但是 其缺點是在最後步驟中，在含大量雜質的形式下得到到決 奈達隆之鹽酉文鹽。此點可以經由在Friedel-Crafts反應中存在 二丁胺基-丙基而解釋。在公告的實例中，產量是9〇%，在 純化步驟的過程中，首先是粗的決奈達隆鹽酸鹽，然後，用 在異丙醇中的氫氯酸溶液處理，得到純化後的決奈達隆鹽酸鹽 %)。 孤 -Crafts反應中使用的 因此無法經由水性清 此方法之另一個缺點是在Friedel 反應物及所得的副產物是不溶於水， 洗將其從系統移除。 我們的目的是發展一個用於製備決奈達隆及其藥學上 可接受的鹽類之新穎方法，此方法可以避免上述的缺 經濟及可工業應用。 且 【發明内容】

〇-(CH2L—χ rsDi I 我們發現如果通式(II)之苯並呋喃衍生物 Me J ° — so2 8

II 201144291 -其中x代表氯-、溴·或碘原子、羥基_或活化的羥基_，與 二丁胺反應’且隨意地轉化成其鹽類，然後此方法可以避 免上述的缺點，其係經濟且也合適於工業應用。 一種反應物是二丁胺，其為揮發性且因此可以從系統 移除且處理後可以再度使用，另一種是通式（11)之化合物_ 其中X之意義是根據上述的定義-其可以在施加的反應條件 下被完善處理。經由選擇合適的反應條件，可以在適當的 純度及產里下彳于到式(I)之決奈達隆，沒有副產物形成，只 有數個百分比未經反應的起始物質殘留在反應混合物内， 且其可以再度使用。 根據本發明’通式(Π)之化合物_其中X代表氣_、填_ 或碘原子、羥基-或活化的羥基_，與二丁胺之反應，是使用 等當1或過量的二丁胺進行。此反應是在有機溶劑或有機 溶劑混合物中進行。至於有機溶劑，可以使用酮類（丙鲷、 曱基乙基酮）’至於有機溶劑混合物，可以使用酮類及芳族 類(二甲苯、曱苯)之混合物。也可以使用隨意的其 溶劑及其混合物。 4 、根據本發明，通式(11)之化合物_其中X之意義是根據 上述的疋義-是與二丁胺反應，隨意地在觸媒存在下進行。 如果在通式(II)中’ X之意義是氣或漠原子，則使用峨化 (2列如碘化鈉或碘化鉀)作為觸媒。如果在通式中，X之 。義疋#工基則使用[Ru(p·繳花烴(Cymene))Cl2]2及1,1、餡 (―苯基膦基)二茂鐵或繳花烴及雙_(2_二笨 ，基苯細化合物。如果在通式(II)中，X之意義是峨原土子 或活化的羥基，則沒有使用觸媒。 201144291 通式(II)之化合物-其中χ代表氯…漠_或碘原子羥 基-或活化的經基與二丁胺之反應，是在使用溶劑的沸點 或60-120°C之間進行。 在通式(II)之化合物中，羥基可以用曱磺醯基或經取代 的苯磺醯基活化。苯磺醯基之取代基可以是烷基、鹵 素原子或硝基。 根據本發明之一個具體實施例，2-正丁基-5-曱續醯基 胺基-苯並呋喃（III)

Me、 Η

nBu III 是與通式(IV)之醯基鹵反應

(ch2)—X 0.

IV 其中 γ代表氯-或溴原子，X代表_素原子或經保護的羥基，且 如此所得的式(II)化合物·其中X之意義是根據上述的定義_ 是與二丁胺在上述方法中反應，得到式(1)之決奈達隆。 根據本發明，通式(III)之苯並呋喃衍生物與通式(ιν) 之醯基函之反應-其中X及γ之意義是根據上述的定義-是 f Fdedel-Crafts觸媒存在下，在自化的有機溶劑或在硝基 苯中進行。 化合物(III)與(IV)之反應是在1〇_8〇t之溫度範圍内 進行。 201144291 根據本發明之另一個具體實施例，通式(νι)之化合物

其中X代表氣-、溴-或碘原子、羥基-或活化的羥基-，是進 行氫化反應且如此所得的通式(V)之化合物

其中X代表氯-、溴-或蛾原子、經基-或活化的經基-，是經 曱磺醯化且所得的式(II)之化合物是在上述方法中與二丁 胺反應，得到式（I)之決奈達隆。 式(VI)化合物之氫化反應是在觸媒存在下進行。在一 種方法中，是使用鈀觸媒。在另一種方法中，是使用鉑觸 媒。式(VI)化合物之氫化反應是在有機溶劑中，在10-80°c 之溫度範圍進行。 式(V)化合物之曱磺醯化是使用曱磺醯氯或曱磺酸酐 進行。式(V)化合物之曱石黃驢化是在惰性溶劑中進行。根據 此反應之一個較佳具體實施例，是使用醚或ii化溶劑。式 (V)化合物之曱磺醯化是在5-80°C之溫度範圍進行。式(V) 化合物之甲磺醯化是在鹼存在下進行。根據此反應之一個 較佳具體實施例，是使用胺（吡啶、三乙胺)作為鹼。 通式(II)之苯並呋喃衍生物， 201144291

其中x代表氣-、溴-或碘原子、羥基-或活化的羥基-; 通式(v)之苯並呋喃衍生物，

其中X代表氣-、溴-或碘原子、羥基-或活化的羥基-; 及 通式(VI)之苯並呋喃衍生物，

其中X代表氯-、溴·或碘原子、羥基-或活化的羥基是未 知於文獻中的新穎化合物。 在本發明之一個具體實施例中，通式(II)化合物，其中 X之意義是根據上述的定義，是經由式(III)化合物與通式 (IV)化合物反應而製備-其中Y代表氯-或溴原子，且X代 表鹵素原子或經保護之經基。式(III)化合物是已知，其經 由5-胺基-2-正丁基-苯並呋喃之甲磺醯化而製備是揭示在 專利申請案W0 02/048132。通式(IV)化合物其中X及Y之 意義是根據上述的定義，也是從文獻已知，其製備是揭示 12 201144291 在專利EP 0471609 B1中。 在本發明之另一個具體實施例中，通式(n)化合物_其 中X之意義是根據上述的定義-是經由通式(V)化合物之甲 石頁醯化而製備-其中X代表氯_、溴·或礙原子、羥基_或活化 的羥基。通式(V)化合物-其中Χ之意義是根據上述的定義_ 是經由通式(VI)的苯並呋喃衍生物之催化氫化而製備_其中 X之意義是根據上述的定義。通式(νϊ)化合物，其中χ代 表/臭原子，是從文獻已知。此化合物本身，及其製備是經 由申請者揭示在專利ΕΡ0471609 Β1中。從苯並呋喊衍生物 (XI)製備通式(VI)化合物_其中X代表氣_、漠-或蛾原子、 經基-或活化的經基，是類似於揭示在Ep 中的 方法進行。 本發明之進一步細節是經由下面的實例證明，但是申 請專利範圍不受限於這些實例。 【實施方式】 實例1. (2-正丁基-5-硝基-1-苯並呋喃_3_基；氣丙氧基）苯基] 曱酮’通式(VI)化合物（其中X是氣原子） 將40克(2-正丁基-3-(4-羥基苯曱醯基硝基·苯並呋 喃(XI)溶解在320毫升曱基乙基酮中並在溶液中加入48 9 克石厌酸卸。在攪拌中加入37.2克1-溴-3-氣丙烷並將混合物 加熱至迴流(81-82°C)並在此溫度攪拌4小時。冷卻後，將 固體過濾並用3x20毫升曱基乙基酮清洗。將過濾液蒸發。 將含有過量1-溴-3-氯丙烷之移除的曱基乙基g同用在下一個 反應。 13 201144291 產物重量：44.93克(99.1%) 純度(HPLC) : 98.9% 分子量：（計算）：416.1265 Da (測量）：416.1274 Da lR NMR (DMSO): 0.84ppm (t, J=7.4Hz, 3H); 1.27ppm (65, 2H); 1.72ppm (55, 2H); 2.26ppm (5\ J=6.5Hz, 2H); 2.88ppm (t, J=6.5HZ, 2H); 3.86ppm (t,J=6.5Hz, 2H)； 4.26ppm (t, J=6.0Hz; 2H); 7.17ppm (d, J=8,8Hz, 2H); 7.86ppm (d, J=8.7Hz, 2H); 7.96ppm (m, 1H); 8.29ppm (m, 1 + 1H) 實例2. (5-胺基-2-正丁基··苯並呋喃-3_基)_[4_(3-氯丙氧基）苯基]甲 酮’通式(V)化合物（其中X是氣原子） 在500毫升配備渦輪攪拌器的氫化反應器中加入93.8 克(2-正丁基-5-硝基-1-苯並呋喃_3·基)_[4-(3-氣-丙氧基）苯 基]-曱酮-通式(VI)化合物，其中X是氣原子_及470毫升無 水乙醇’然後加入4.9克10% Pd/C觸媒。將反應混合物在 800旋轉/分鐘之攪拌下加熱至5〇°C。在冷卻下，將反應器 設定在5巴壓力之氫氣並將混合物在此壓力及溫度攪拌2 小時。冷卻後將觸媒過濾並將溶劑移除。 產物重量：85.46克(98%) 純度(HPLC) : 93.8% 分子量：（計算）：386.1523 Da (測量）：386.1524 Da NMR (DMSO): 〇.82ppm (t，J=7.4Hz，3H); 1.24ppm (6，， 2H); 1.64ppm (5’，2H); 2.22ppm (5’，2H); 2.75ppm (t, 14 201144291 J=7.6Hz, 2H); 3.78ppm (t, J=6.4Hz, 2H); 4.9ppm (t, J=5.9Hz, 2H); 6.62ppm (d, J=2.3Hz, 1H); 6.65ppm (dd, J=8.7; 2.3Hz, 1H); 7.05ppm (d, J=8.6Hz, 2H); 7.22ppm (d, J=8.7Hz, 1H); 7.77ppm (d, J=8.7Hz, 2H) 實例3. (5-胺基-2-正丁基-苯並咬喃-3-基)-[4-(3->臭-丙乳基）苯基]曱 酮，通式(V)化合物（其中X是溴原子） 根據實例2揭示之方法，開始自（2-正丁基-5-硝基-1-苯並呋喃-3-基)-[4-(3-溴丙氧基）苯基]曱酮-通式(VI)化合 物，其中X是溴原子。 產物之產量：97.6% 純度(HPLC) : 92.4% 分子量：（計算）：430.1018 Da (測量）：430.1032 Da ]H NMR (DMSO): 0.83ppm (t, J=6.8Hz, 3H); 1.26ppm (t, J=6.8Hz, 2H); 1.69ppm (m, 2H); 2.25ppm (m, 1H); 2.33ppm (m, 1H); 2.84ppm (m, 2H); 3.72ppm (m, 1H); 3.86ppm (m, 1H); 4.25ppm (m, 2H); 7.15ppm (d, J=8.1Hz, 2H); 7.39ppm (d, 8.1Hz, 1H); 7.51ppm (s, 1H); 7.82ppm (d, J=8.1Hz, 3H) 實例4. ，(2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基）苯曱醯基]苯並呋喃-5-基）曱 磺醯胺，通式(II)化合物（其中X是氯原子） 將8.7克(5-胺基-2-正丁基-苯並α夫喃-3-基)-[4-(3-氣丙 氧基）苯基]曱酮-通式(V)化合物，其中X是氯原子-在90毫 升二氯甲烷中攪拌至完全溶解。將溶液冷卻至15°C並保持 15 201144291 此溫度加入1·8克吡啶，然後在i5°C，在15分鐘内逐滴加 入2.6克曱磺醯氯。經由HPLC檢查反應混合物，再度加入 〇·19克吼啶及0.26克甲磺醯氣並持續攪拌30分鐘。將反應 混合物用2x20毫升水、2x20毫升5%氫氯酸、及2x20 毫升5%NaHC〇3溶液清洗，然後將其蒸發。 產物重量：10.1克(96.6%) 純度：87.5% 從無水乙醇結晶（產量72%)，產物之純度(經由 HPLC) ： 100%

熔點：109.7-110.3°C !H NMR (DMSO-D6): 9.61ppm (1H), 7.82ppm (J=8.7Hz, 2H), 7.65ppm (d, 1H), 7.31 ppm (dd, J=2.1Hz, 1H), 7.24 ppm (dd5 J=8.8Hz，1H)，7.14 ppm (；2H)，4.25ppm (t，J=6.0Hz，2H)，3.85 ppm (t, J=6.4Hz, 2H), 2.92 ppm (S, 2H), 2.84ppm (t, J=7.5Hz, 2H), 2.25ppm (m, 2H), 1.69 ppm (m, 2H), 1.28ppm (m> 2H) 0.84ppm (t, J=7.3Hz, 3H) 實例5. iV~(2-正丁基-3-[4-(3->臭丙氧基)-苯曱臨基]笨並D夫喃其^ 曱磺醯胺，通式(II)化合物（其中X是溴原子） 土 根據實例4揭示之方法，開始自（5-胺基-2-正丁夷笨並 B夫喃-3-基)-[4-(3-漠’丙氧基）苯基]曱@同-通式(V)化合物其中” X是溴原子。 ~ 產物之產量：95.8% 純度：86.8% (HPLC) 分子量：（計算）：508.0793 Da 201144291 (測量）：508.0780 Da ]H NMR (DMSO): 0.84ppm (t, J=7.3Hz, 3H); 1.26ppm (6> 2H); 1.69ppm (5\2H); 2.33ppm (5\2H); 2.84ppm (t, ’ J=6.5Hz, 2H); 2.92ppm (s, 3H); 3.73ppm (t, J=6.5Hz, 2H)· 4.23ppm (t, J=6.0Hz, 2H); 7.14ppm (d, J=8.8Hz, 2H)· 7.23ppm (dd，J二8.9; 2.3Hz，1H; 7.25ppm (d，J=2.1Hz，1H. 7.66ppm (d, J=8.8Hz, 1H; 7.82ppm (d, J=8.8Hz, 2H) 實例6. 7V-(2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基）苯曱醯基]苯並呋喃基）曱 磺醯胺，通式(II)化合物，其中X是氣原子 土 將5.2克2-正丁基-5-甲磺醯基胺基-苯並呋喃（ΙΠ)與如 宅升·一氣曱烧混合並在所得的懸浮液中緩慢加入5 5 5克 4-(3-氣丙氧基）苯曱醯氯-通式(IV)化合物，其中又及^是 氯原子。將反應混合物冷卻至5。(：並在15分鐘内分四份加 入3.89克氣化鐵(III) ’將溫度保持在5_1〇cC之間。將混合 物在20°C攪拌1小時，然後加熱至4〇-45°C並在30分鐘 内加入54毫升水。將混合物在此溫度攪拌3〇分鐘。將液 層趁熱分離。將二氯曱烷層在攪拌下用2 X 16毫升5% NaHCO；}溶液清洗’然後用2 X 16宅升水清洗。經由蒸發將 溶劑移除。 產物重量：9.13 g (98.4%) 純度(HPLC) : 89.6%

從無水乙醇結晶（88%)後，產物純度(經由HPLC) : 100% 熔點：109.8-110.2°C 此產物與在實例4中製備之產物相同。

17 S 201144291 實例7. 但是使用氯苯代替二 根據實例6之揭示進行此反應 氣甲燒作為溶劑。 產物之產量：97.6% 純度(HPLC) : 88.6% 實例8. AK2-正丁基-3-[4-(3-氣丙氧基）笨曱縣]苯並。夫喃_5_基）甲 磺醯胺，通式(II)化合物，其中父是氣原子 根據實例7之揭示進行此反應，但是使用氯化紹代替 氣化鐵(III)。 產物之產量：96.8% 純度(HPLC) : 86.5% 實例9. AK2-正丁基漠丙氧基）苯甲醯基]苯並呋〇南_5·基）甲 磺醯胺，通式(II)化合物，其中父是溴原子 在5克2-正丁基-5-曱磺醯基胺基_苯並呋喃(111)在35 毫升二氯甲烷之懸浮液中緩慢加入519克4_(3_溴丙氧基） 苯甲酿氣-通式(IV)化合物，其中χ是漠原子且γ是氯原 子。將反應混合物冷卻至5。(：並在2〇分鐘内分成5份加入 9克氣化鐵(III)，將溫度保持在5_1〇C)C之間。將混合物在 20°C攪拌1小時，然後加熱至4〇_45〇c，並在3〇分鐘内加 入55毫升水。將混合物在此溫度攪拌4〇分鐘。將液層趁 熱分離。將二氣曱烷層在攪拌下用2χ 16毫升5%NaHC〇3 201144291 溶液清洗’然後用2 x 16毫升水清洗。經由蒸發將溶劑移 除0 產物重量：8.1克(93.4%) 純度(HPLC) : 88.2% 此產物與在實例5中製備之產物相同。 實例10. A^-(2-正丁基-3-[4-(3-演丙氧基）苯曱醯基]苯並π夫η南_5_基）甲 磺醯胺，通式(II)化合物，其中X是溴原子 根據實例9之揭示進行此反應，但是使用氣苯代替二 氣甲烷作為溶劑。 產物重量：7.9克 純度(HPLC) : 86.7% 實例11. 正丁基-3-[4-(3-溴丙氧基）苯曱醯基]苯並呋喃_5_基）甲 磺醯胺，通式(II)化合物’其中X是溴原子 根據實例9之揭示進行此反應’但是使用氣化鋁觸媒 代替氯化鐵(III)。 產物重量：8.0克 純度(HPLC) : 85.6% 實例12. #-[2-正丁基-3-{4-[(3-二丁基胺基）丙氧基]笨曱醯基卜^苯 並呋喃-5-基]-曱磺醯胺’通式(I)化合物 將5克ΛΗ2-正丁基-3-[4-(3-氣丙氧基)笨曱醯基]苯並 α夫喃-5-基)-甲石黃酸胺-通式(Π)化合物，其中X是氣原子_溶 解在90毫升曱基乙基酮中’然後加入16.7克二丁基胺及 201144291 6.46克磁化鈉並將混合物攪拌16小時。將反應混合物蒸 發，加入100毫升二氣曱烷及1〇〇毫升水。將液層分離。 將有機層在攪拌下用50毫升5%氫氣酸清洗，然後用50毫 升水清洗。將溶劑蒸餾。從溶劑回收的二丁基胺用在下一 個反應。 產物重量：5.9克（1〇〇.〇〇/0) 純度(HPLC) : 98.7% 產物是經由其草酸鹽純化(90%)。 草酸鹽之純度(HPLC): 100% ]HNMR (DMSO): 0.8-0.9ppm (m, 9H); 1.2-1.5ppm (m, 10H); 1.67ppm (5\ 2H); 1.87ppm (5\ 2H); 2.38ppm (t, J=7.2Hz, 4H); 2.57ppm (m, 2H); 2.81ppm (t, J=7.5Hz, 2H); 2.91ppm (s, 3H); 9.51ppm (t, J=6.2Hz, 2H); 7.09ppm (d, J=8.8Hz, 2H); 7.24ppm (dd, J=8.9; 2.2Hz, 1H); 7.38ppm (d, J=2.1Hz, 1H); 7.65ppm (d, J=8.8Hz, 1H); 7.81ppm (d, J=8.8Hz, 2H) 實例13. iV~[2-正丁基-3-{4-[(3-二丁基胺基）丙氧基]笨曱醯基卜苯 並呋喃-5-基]-曱磺醯胺，通式(I)化合物 根據實例12之揭示進行此反應，但是使用碘化鉀代替 換化納。 產物之產量：100.0% 純度(HPLC) : 97.8% 實例14. iV-[2-正丁基-3-{4-[(3-二丁基胺基）丙氧基]笨曱醯基丨_1_苯 並呋喃-5-基]-甲磺醯胺，通式(I)化合物 20 201144291 根據實例12之揭示進行此反應，但是使用丙酮代替曱 基乙基酮。 產物之產量：98.7% 純度(HPLC) : 97.1% 實例15. ，[2-正丁基-3-{4-[(3-二丁基胺基）丙氧基]苯曱醯基}-1-苯 並呋喃-5-基]-曱磺醯胺，通式(I)化合物 根據實例12之揭示進行此反應，但是使用曱基乙基酮 及曱苯之9:1混合物作為溶劑。 產物之產量：98.8% 純度(HPLC) : 98.7% 實例16. 豕[2-正丁基-3-{4-[(3-二丁基胺基）丙氧基]苯曱醯基}-1-苯 並呋喃-5-基]-曱磺醯胺，通式(I)化合物 根據實例12之揭示進行此反應，使用iV-(2-正丁基 -3-[4-(3-溴丙氧基)苯曱醯基]苯並呋喃-5-基）曱磺醯胺-通式 (II)化合物，其中X是溴原子-作為起始物質。 產物之產量：98.7% 純度(HPLC) : 97.7% 此產物與在實例12中製備之產物相同。 實例17· 7V-[2-正丁基-3-{4-[(3-二丁基胺基）丙氧基]苯甲醯基}-1-苯 並呋喃-5-基]-曱磺醯胺，通式(I)化合物 根據實例12之揭示進行此反應，差異是起始物質為 _/V~(2-正丁基-3-[4-(3 -甲石黃酿氧基-丙氧基）苯曱酿基]苯並σ夫 21 201144291 喃-5-基）曱石黃酿胺-通式(II)化合物’其中X是曱石黃酿氧基_ 且不使用碘化鈉。 產物之產量：89.1% 純度(HPLC) : 98.1% 實例18. iV-[2-正丁基-3-{4-[(3-二丁基胺基）丙氧基]苯甲醯基卜1_苯 並咬喃-5-基]-甲續醯胺’通式(I)化合物 根據實例12之揭示進行此反應，差異是起始物質為 A/~(2-正丁基-3-[4-(3-甲苯續酿氧基-丙氧基）笨曱酿基]苯並 呋喃-5-基)-曱磺醯胺-通式(II)化合物，其中X是曱苯石盖酿 氧基-且不使用碘化鈉。 產物之產量：97.81% 純度(HPLC) : 97.6% 實例19. 1[2-正丁基_3_{4-[(3-二丁基胺基）丙氧基]笨甲醯基}小苯 並咬13南-5-基]-甲續g蓝胺’通式(I)化合物 將0.5克；\^(2-正丁基-3-[4-(3-羥基··丙氧基>苯曱醯基]_ 笨並呋喃-5-基)-曱磺醯胺通式(II)化合物，其中父是声^ 溶解在8毫升甲苯中。在溶液中加入1.5克二丁基胺2 莫耳。/〇 [Ru〇_繳花烴)¾]2及2.5莫耳％ ι，ι，_雙·(二苯美鱗 基)-二茂鐵觸媒並將反應混合物在迴流下保持24小時。經 由蒸發將溶劑移除，殘留物溶解在1〇毫升二氣甲浐中並在 授，下用5毫升％氫氯酸清洗’然後们。亳升水清洗並= 由蒸發將溶劑移除。 ' 產物重量：0.51克(82.5%) 22 201144291 純度(HPLC) : 92.4% 此產物與根據實例12製備之產物相同。 實例20. 7V~[2-正丁基-3-{4-[(3-二丁基胺基）丙氧基]苯甲酿基}-1-苯 並呋喃-5-基]-曱磺醯胺鹽酸鹽，通式(la)化合物 將5克決奈達隆溶解在24毫升異丙醇中並在其中加入 0.98克37%氫氯酸。將混合物冷卻至0°C並在此溫度保持 5小時。收集沈澱的白色結晶並用3.5毫升異丙醇清洗。將 產物在50°C的真空下乾燥。 產物重量：5.2克(97.6%) 純度(HPLC) : 100% 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 鉦 23

Claims (1)

1. 201144291 七、甲請專利範圍： 1.一種用於製備式I之#-[2-正丁基-3-{4-[(3-二丁胺基)-丙 氧基]苯曱醯基}-1-苯並呋喃-5-基]曱烷磺醯胺及其藥學 上可接受的鹽類之方法，

   其特徵是使式II之苯並呋喃衍生物

   II -其中X代表氣-、溴-或碘原子、羥基-或活化的羥基-，與 二丁胺反應，且如果需要時，形成產物之鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵是該反應是使用 過量的二丁胺進行。 3. 根據申請專利範圍第1-2項中任一項之方法，其特徵是該 反應是在有機溶劑或有機溶劑混合物中進行。 4. 根據申請專利範圍第3項之方法，其特徵是該有機溶劑是 選自酮類。 5. 根據申請專利範圍第4項之方法，其特徵是該酮是丙酮或 曱基乙基酮。 6. 根據申請專利範圍第3項之方法，其特徵是該有機溶劑混 合物是使用酮及芳族烴之混合物。 7. 根據申請專利範圍第6項之方法，其特徵是該芳族烴是使 24 201144291 用甲本或二曱笨。 8. 根據中請專·_ Μ射任1之 ΐ 的Χ之意義是氣-或漠原子或經= 叶，δ亥反應疋在觸媒存在下進行。 ’ 9. 根射請專郷㈣8項之方法，其特徵是衫 ==義是氯-或漠原子之情形時，該觸媒是; !〇.根據申請專利範圍第8項之方法，其特徵是在 η中的X之意義是錄之情料，朗 ;;= 煙)cl2]2及Μ，_雙仁苯基膦基)二茂鐵或[Ru(^花 fe)Cl2]2及雙-(2-二苯基膦基苯基)醋化合物。 U.根據申請專利範，，項中任一項之方法，其 該反應是在溶劑的沸點或在6(M2〇t之間的溫度。 12.根據中請專利範圍第M1項中任—項之方法，其特徵是 在其中通式II中的X之意義是經活化的經基之情形 時’遠活化基是f俩氧基·或舞代的料酿氧基。 B•根據申請專利第12項之方法，其賴是該經取代的 苯續酿氧基之取代基是選自甲基、職或_素原子。 14.根據巾請專利範圍第Κ13項中任—項之方法，其特徵是 式III之苯並π夫喃衍生物 Me、

   nBu 是與式IV之苯曱酿ii反應 25 201144291

   IV 其中 Y代表氣·或㈣子’ 表自麵子或經保護龜基，且 所得的通式II之苯並呋喃衍生物

   -其中X之意義是根據上述的定義_是與二丁胺反應，且如 果需要時，形成產物之鹽。 15.根據申請專利範圍第14項之方法，其特徵是式III化合 物與通式1V化合物之反應是在Friedel-Crafts觸媒存在 下進行。 1M艮，申請專利範圍帛15項之方法，其特徵是使用氣化紹 或氣化鐵(III)作為Friedel-Crafts觸媒。 17. 根據申請專利範圍第14項之方法，其特徵是式ΠΙ化合 物與通式IV化合物之反應是在_化溶劑中進行。σ 18. 根據申請專利範圍$ 17項之方法，其特徵是使用二氣甲 烧、二氣乙烷或氣苯作為鹵化溶劑。 ” 19·根據申請專利範圍第14項之方法’其特徵是式⑴化合 物與通式IV化合物之反應是在硝基笨中進行"。 σ 20.根據申請專利範圍第i4項之方法，其特徵^丁式m化合 物與通式IV化合物之反應是在lo.t之間的溫度進。 26 201144291 行。 21.根據申請專利範圍第1-13項中任一項之方法，其特徵是 a.)使通式VI化合物

   〇—(CH2)3—X 其中X代表氯-、溴-或碘原子、羥基-或活化的羥基-進行氫化反應， 且隨後 b.)使所得的通式V化合物 h2n

   0—(CH2)—X 其中X代表氯-、溴-或硤原子、羥基-或活化的羥基-，經曱 磺醯化， 且 C.)使所得的通式II之苯並呋喃衍生物

   其中X代表氯-、溴-或破原子、經基-或活化的經基-，與二 丁胺反應，且果需要時，將如此所得的通式I化合物轉化 成其鹽。 、 27 201144291 22. 根據申請專利範圍第21項之方法，其特徵是反應步驟 a.)中該氫化反應是在觸媒存在下進行。 23. 根據申請專利範圍第22項之方法，其特徵是使用鈀或鉑 作為觸媒。 24. 根據申請專利範圍第21項之方法，其特徵是反應步驟 a. )中該反應是在有機溶劑中、在10-80°C之間的溫度進 行。 25. 根據申請專利範圍第21項之方法，其特徵是反應步驟 b. )中使用曱磺醯氯或曱石黃酸酐作為曱石黃醯化劑。 26. 根據申請專利範圍第21項之方法，其特徵是之反應步驟 b.)中該反應是在惰性溶劑中進行。 27. 根據申請專利範圍第26項之方法，其特徵是使用醚類或 鹵化烴類作為惰性溶劑。 28. 根據申請專利範圍第21項之方法，其特徵是反應步驟 b.)中該反應是在5-80°C之間的溫度進行。 29. 根據申請專利範圍第21項之方法，其特徵是反應步驟 b.)中該反應是在鹼存在下進行。 3 0.根據申請專利範圍第2 9項之方法，其特徵是使用胺化合 物作為驗。 31. 根據申請專利範圍第30項之方法，其特徵是使用吡啶或 三乙胺作為胺類。 32. —種通式II化合物

   28 II 201144291 其中x是氯-、溴-或碘原子、羥基-或活化的羥基。 33. 根據申請專利範圍第32項定義之化合物，其中X是曱 磺醯氧基或經取代之苯磺醯氧基。 34. —種通式V化合物

   0—(CH2)—X 其中X是氯-、溴-或块原子、經基-或活化的經基。 35. 根據申請專利範圍第34項之化合物，其中X是曱磺醯 氧基或經取代之苯磺醯氧基。 36. —種通式VI化合物

   o—(CH2)—X 0 广 〇2ΝΆ 、nBu VI 其中X是氣或碘原子、羥基-或活化的羥基。 37.根據申請專利範圍第36項之化合物，其中X是曱磺醯 氧基或經取代之苯續酿氧基。 29 201144291 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無