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Description
201130832 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於咪唑并喹琳衍生物、含有其之醫藥組合 物、及其在療法中之用途。 【先前技術】 免疫系統包含先天性及後天性免疫，兩種免疫協作以保 護主體免受微生物感染侵害。已顯示，先天性免疫可經由 表現於免疫細胞之細胞表面上之toll樣受體（toll-like receptor，TLR)識別保守性病原體相關分子型態。入侵病 原體的識別接著觸發細胞激素產生（包括干擾素a(IFNc〇)及 吞噬細胞上共刺激分子之上調，導致T細胞功能受到調 節。因此，先天性免疫與後天性免疫密切相關，且可影響 後天性反應之發展及調節。 TLR為I型跨膜受體家族，其特徵為富含白胺酸之NH2端 細胞外重複域（LRR)以及含有稱為Toll/ILl受體（TIR)同源 域之保守性區域的C00H端細胞内尾端。細胞外域含有不 同數目之LRR，認為該等LRR參與配位體結合。迄今在人 類及小鼠中已描述11種TLR。其彼此之不同之處在於配位 體特異性、表現模式及其可誘導之目標基因。 已開發出經由TLR起作用之配位體（亦稱為免疫反應調節 劑（IRMS))，例如美國專利第4689338號中所述之咪唑并喹 淋衍生物，其包括用於治療生殖器疢之產品咪喧莫特 (Imiquimod)，以及W0 98/01448 及 W0 99/28321 中所述之 腺嘌吟衍生物。 151964.doc 201130832 本專利申請案描述一類具有免疫調節性質之味唾并嗤琳 化合物’其經由TLR7起作用，適用於治療病毒性或過敏 性疾病及癌症。 【發明内容】 因此根據本發明，提供一種式（I)化合物，
(I) 其中 R表示CVCs烧基、C3·8環烧基、或包含氧原子之3至8員 飽和雜環基，其中該等基團各自視情況經一或多個獨立地 選自鹵素、氰基 '羥基及匚丨-仏烷氧基之取代基取代；
Z1表示Cz-C6伸烷基，其中Z1中不與氮原子相鄰之碳原 子可經氧原子置換； X1 表示 NR5、>N-COR5、>N-CONR5R5a、CONR5、 NR5CO、NR5CONR6 或 NR6CONR5 ; Y1表示單鍵或Cl_Cd_烷基； R各自獨立地選自鹵素、氰基、經基、硫醇基、Ci-C 3 院基、CVC3羥基烷基、（VC3鹵烷基、CVC3烷氧基、C!- C3齒烧氧基、Cw烷硫基、C】.3烷基磺醢基及C,.3烷基亞磺 醯基； 151964.doc 201130832 R3表示視情況經c,·6烷氧基取代之cN6烷基；
Ra各自獨立地選自鹵素、氰基、羥基、硫醇基、Cl_c3 烧基、cvq羥基烷基、Cl-C3鹵烷基、Cl_c3烷氧基、Cl_ C3鹵烷氧基、C1.3烷硫基、C1-3烷基磺醯基及cN3烷基亞磺 醯基； R5及R5a各自獨立地表示氫、包含環基〇、s(〇)p或NRl0 之3至8員飽和雜環、烧基或CrC6環院基，後兩個基 團視情況經一或多個獨立地選自NR7R8或R9之取代基取 代； R及R8各自獨立地表示氫、包含環基〇、S(〇)p或 之3至8員飽和雜環、Cl_C6烷基或C3-C6環烷基，後兩個基 團視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：齒素、 II 基、S(0)qRu、〇R12、c〇2R12、〇C(〇)R12、s〇2NR12R13、 CONR12R13、NR12R13、nr12so2r14、NR12c〇R13、或包含 環基O、S(0)p或仙1()1)之3至8員飽和雜環， 或R7及R8連同其所連接之氮原子一起形成包含環氮原子 且視情況包含一或多個獨立地選自氮、氧、硫及磺醯基之 其他雜原子的3至8員飽和雜環，該雜環視情況經一或多個 獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、s(〇)qRi5、 OR C02R15 > COR15 ' 0C(0)R15 λ S02NR15R16 ' CONR15R16、NR15R16、NR15S02R17、NR15COR16、 NR15C02R16、雜芳基、C〗_C6_烷基、c3_C8環烷基及c丨 烷基，後兩個基團視情況經一或多個獨立地選自氱基、 S(0)qR、OR18、c〇2R18、s〇2NR18R19、c〇NR18R19 或 151964.doc 201130832 NR18R19之基團取代； R9 表示鹵素、氰基、co2r20、S(0)qR20、OR20、 SO2NR20R22、CONR20R22、NR20SO2R21、NR20CO2R21、 NR2QCOR22、或包含環基NRiGc之3至8員飽和雜環； R1Q、R1Ga、尺⑽及Rl〇c獨立地表示氫、C〇2R23、 S(0)qR23、COR24、或。,々烧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基 或Cs-C：8環烷基，各自可視情況經一或多個獨立地選自_ φ 素、氰基、〇R25或nr25r26之取代基取代； R6、R11、R12、R丨 3、R15、R16、R18、R19、R20、R22、 R 、R25及R26各自獨立地表示氫、C〗_C6烷基或C3_C6環烷 基； R14、R17、R21及R23各自獨立地表示c丨-C6烧基或C3_C6m 院基； m、n、p&q各自獨立地表示整數〇、1或2;且 A表不單環或雙環C6_Cίο芳基或含有1-3個雜原子之單環 • 或雙環〇5-(：12雜芳基；
Rb及Rc各自獨立地表示氫或Ci_C6烷基，或Rb與·Re組合 到一起形成(：3-(：8環烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在本說明書之上下文中，除非另外說明，否則烷基取代 基或取代基中之烷基部分可為直鏈或分支鏈。其可例如含 有1至8個碳原子。Ci_C8烷基基團/部分之實例包括曱基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正 戊基、正己基、正庚基或正辛基。類似地，伸烷基基團/
I 151964.doc 201130832 部分可為直鏈或分支鏈。C!-C6伸烷基基團/部分之實例包 括亞曱基、伸乙基、伸正丙基、伸正丁基、伸正戊基、伸 正己基、1-曱基伸乙基、2-甲基伸乙基、1，2_二甲基伸乙 基、1·乙基伸乙基、2-乙基伸乙基、1-曱基伸丙基、2_甲 基伸丙基或3-甲基伸丙基、及1-乙基伸丙基、2_乙基伸丙 基或3 -乙基伸丙基。稀基或块基為含有例如2至6個碳原子 之不飽和直鏈或分支鏈基團。應瞭解，在式⑴中，若多於 一個取代基含有基團或部分S(0)p4S(0)q，或若一個取代 基含有兩個或兩個以上s(o)p或s(o)q，則各「p」或各 「q」獨立地表示整數〇、1或2。舉例而言，若R7表示經兩 個基團S(0)qR"取代之CyC：6環烷基，則各「q」可相同或 不同。㈣’各基團「R丨丨」在存在多於—個該基團時可 相同或不同。 環烷基或碳環基為含有例如3至8個碳原子之環且為飽和 的。 雜環基為可飽和、部分不飽和或不飽和，且含有3至2〔 個原子，至少一個原子且適當地丨至4個原子為選自氧、硫 及氮之雜原子的環。環可為單環、稠合、橋式或螺式雙^ 雜環系統。單環雜環在環中含有約3至12個環原子，其中 具有1至5個選自N、〇及8之雜原子，且適當地含^至· 成員原子。雙環雜環在環t含有7至17個成員原子，適當 地含有7至12個成員原^雙環雜環可為稍合、螺式或橋 式環系統》 飽和或部分飽和雜環基之實例包括環狀趟（環氧烷 151964.doc 201130832 (oxirane)) ’諸如環惫 ·?乳乙坑四氧呋喃、二噁烷，及經取代 之環狀鱗。含氮雜環#杯仓丨 雜衣包括例如氮雜環丁烷、吡咯啶、哌 啶、哌嗪、四氫=. ^ 桊四虱°比唑及其類似雜環。典型含硫 雜環包括四氫《•塞哈、-爲，， 为一虱_1，3·二硫醇-2-基及六氫噻呼-4- 基。其他雜環包括二氫氧硫唾·4·基、四氫·嗓嗤基、四 坐基四氫一噁唑基、四氫-噁°塞°坐基、六氩三嗔 土四氫心秦基、嗎淋基、硫嗎琳基、四氩嘧唆基、二 氧戊環基、人氫笨并Μ基、人氫苯并料基、及八氮苯 并噻唑基》對於含硫雜環，亦包括含有8〇或8〇2基團之氧 化硫雜環。實例包括四氫噻吩之亞颯及砜形式。具有1或2
個側氧基或硫胴基取代基之雜環基的適合值為例如2_側氧 基吡咯啶基、2-硫酮基吡咯啶基、2_側氧基咪唑啶基、2_ 硫酮基味吐啶基、2_側氧基哌啶基、2,5_二側氧基吡咯啶 基、2,5-二側氧基咪唑啶基或2,6_二側氧基哌啶基。 性質上為芳族之雜環基稱為「雜芳基」。此等基團為併 有一或多個（例如1-4個）選自Ν、0及S之雜原子的芳族單 環、雙環或多環雜環。術語雜芳基包括單價種類與二價種 類兩者。雜芳基之實例包括吱喃基、。比洛基、嗟吩基、。惡 唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、 噁二唑基、嗟二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、建嗪 基、嘧啶基、吡嗪基、1，3,5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲 °朵基、異β引η朵基、苯并嘆吩基、苯并°惡°坐基、苯并咪唾 基、苯并售嗤基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基、苯并咬 咕基、喹琳基、異喹琳基、喹唑琳基、喹喏啦基、吟琳 151964.doc 201130832 基、_基、w基、啡嗪基、苯并異啥琳基、 其*秦基。^吩并[2,3_b]°夫喃基、2H_°夫喃并[3,2外 M 、5H。比。定并[2,3♦鄰。惡嘻基、1H_n比唾并[4,3_d]_ 〜坐基4H“米。坐并[4,5_d]。塞唾基…比嗓并[2,3_d]達嗓 ，^坐并[2，1外塞唾基、_。坐并[121?][1,2,4]三嗓基。 雜芳基」亦涵蓋至少一個環為含有一或多個選自〇、S及 n之雜原子之$族環且—或多個其他環為m含有-或 多個選自0、s及N之雜原子之非芳族飽和或部分不飽和環 的環系統，例如如·四氫十…&、⑽四氫吼 咬并[2’3-小比嗪基及3,4_二氫_2^1_吼咬并[3,2_办][^]嗯嗪 基0 較佳雜芳基為含有一或多個選自N、s、〇之環雜原子的 5員芳族環或6,6-或6,5-稠合雙環。實例包括吡啶、嘧 咬嘆。坐…惡。坐、n比嗤、„米唾、咬喊、異鳴。坐"比。各、異 噻唑及甘菊環、萘基、肖、喹啉、異喹啉、吲哚、吲嗪、 苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、1Η吲唑苯并咪唑、苯并噻 坐笨并噁唑、嘌呤' 4Η-喹嗪、吟琳、酞嗪、喹唑啦、 啥哈琳、1，8-峰咬、嗓咬及啥諾嗣β 在一實施例中，R1表示視情況經Ci_3烷氧基或羥基取代 之直鏈或分支鏈(：1_8烷基，例如曱基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、曱氧基甲 基、曱氧基乙基或羥基乙基。在另一實施例中，Ri表示直 鍵或分支鍵Cw烧基。在一特定實施例中，R1為曱基、乙 基、丙基或異丙基。 151964.doc • 10· 201130832 在一實施例中’ Rb&Re獨立地表示氫或匸〗-^烷基，或 1^與Re組合到一起形成CrC6環烷基。在另一實施例中， Rb及Re各自獨立地表示氫或曱基，或！^與！^組合到一起形 成環丙基、環丁基、環戊基或環己基。 在一實施例中，R1表示直鏈匸^4烷基，且Rb與rc中之至 少一者獨立地表示CrC4烷基，或Rb與！^組合到一起形成 Cs-C：6環烷基。在另一實施例中，R1表示甲基或乙基，且 φ Rb表示甲基且RC表示氫或曱基，或R*^RC組合到一起形成 環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在另一實施例中， R、R及R表示甲基。在另一實施例中，Ri表示乙基，Rb 表示甲基且Re表示氫。 在另一實施例中，當R1表示分支鏈C36烷基、c36環烷 基或四氫哌喃基時，…及尺。表示氫。舉例而言，R1表示異 丙基，且Rb及…表示氫。 在一特定實施例+，z、c2 6伸烧基，尤其為直鍵^伸 • 烷基，例如直鏈C：2-4伸烷基。21之一特定實例為伸正丙 基。Z1之另一特定實例為伸正丁基。 在一特定實施例中，χ1表示nr5、>n_cor5、 >NC〇NRK NR5C〇、c〇Nr5、服加他或⑽⑺⑽。 (為避免疑義，在X之;^義内，第_個出現之原子連接於 Z1基團。因此，當X、C〇NR5時，碳原子連接於21基圏且 氣原子連接於γΐ基團）。如所㈣，當χ1表示外c〇R5 時’氮連接於z1及γΐ。相同情況適用於x、>Nc〇NR5R5a 之情形。 I51964.doc 201130832 在另一實施例中’ χ1表示NR5、>N-COR5或>N-CONR5R5a 〇 若R6存在於任何基團χΐ中，則其適合選自氫或C16烷 基，諸如甲基。 χ1之一特定實例為基團NR5。 χ1基團之另一特定實例為>N-COR5。 X基團之另一特定實例為〉N-CONR5R5a。 R5基團之特定實例包括氫或視情況經一或多個獨立地選 自NR7R8或R9之取代基取代之q 6烷基，其中R7、R8及R9如 上文所定義。 舉例而s ’ R5表示視情況經一或多個獨立地選自nr7r8 或R9之取代基取代2Ci_C6烷基或Ci_C4烷基，其中r7、R8 及R9如上文所定義。 洋s之，…為匕-^烷基，尤其Ci_C3烷基，諸如曱基、 乙基或正丙基’視情況經一或多個獨立地選自NR7R8之取 代基取代，其中“及…如上文所定義。 在另一實施例中，1^為Ci_C6伸烷基，其連接於 烷基Z1中之碳原子，以便形成飽和4-7員含氮環。詳言 之，R連接於Z鏈中之碳原子’以便例如在χ〗為基團nR5 時形成°底咬環。 在一特定實施例中，γι表示Ci_C6伸烷基，諸如CH2基 團。 在另一實施例中，若八為雜芳基，則其適合為含有6個原 子且其中1或2個為氮之單環。因此，雜芳基A之特定實例 I51964.doc 201130832 包括°比咬基及嘯咬基，適合為π比咬基。環A之一特定實例 為苯基。 在一實施例中，A為苯基且基團γι及〇位於a上之間位或 對位。在一實施例中，八為丨，3_伸苯基。在另一實施例 中，A為1，4-伸苯基》 R；fe存在，則適合為諸如氟或氣之齒素、氰基、經基、 硫醇基、諸如甲基之C^-C：3烷基、諸如羥基甲基之C「C3羥 φ 基烧基、諸如二氟曱基之Ci-C3鹵烧基、諸如曱氧基或乙 氧基之CkC3烷氧基 '諸如三氟甲氧基之c丨_c3鹵烷氧基、 諸如曱硫基之C!·3烷硫基、諸如曱基磺醯基之c丨-3烷基磺醯 基、或諸如甲基亞磺醯基之C13烷基亞磺醯基。 然而，η較佳為〇。 在一特定實施例中，R3表示視情況經Cm烷氧基取代之 C!-6烷基。烷基之實例包括曱基、乙基、異丙基、正丙基 及正丁基。R之一特定實例為正丙基或正丁基。經烷氧基 # 取代之烷基r3之特定實例包括經諸如甲氧基、乙氧基或丙 氧基之Cm烷氧基取代之Ci_6烷基’例如R3為乙氧基曱基或 2·甲氧基乙基。在—實施例中，&3為2•甲氧基乙基。在另 一實施例中，R3為乙氧基甲基。在另―實施例中，r3為經
Ci-4烷氧基取代之Ci·6烷基，其限制條件為R3不為曱氧基 乙基。 R右存在，則適合各自獨立地表示諸如氣或氟之函素、 氰基、羥基、硫醇基、諸如甲基之烷基、諸如羥基 曱基之c^-c：3羥基烷基、諸如三氟曱基之Ci_c3鹵烷基、諸 151964.doc -13· 201130832 如甲氧基或乙氧基之c丨A烷氧基、諸如三氟甲氧基之c丨. C3函烧氧& It如甲硫基之Ci 3烧硫基、諸如甲基續酿基 之C】.3烧基伽基、或諸如甲基亞績酿基之Ci3烧基亞績酿 基。 然而，m適合為〇。 R及R8各自獨立地表示氫、包含環基〇、S⑴、或NRi〇a 之3至8員或5至6員飽和雜環、烷基、 或Cs-C6或Cs-C6環烷基，後兩個基團視情況經一或多個（例 如1、2、3或4個）獨立地選自以下之基團取代：函素（例如 氟、氣、溴或碘）、氰基 ' S(〇)qRn、〇Rl2、c〇2r12、 OC(0)R丨 2、s〇2NR 丨 2R13、c〇NR丨 2R13、NRnRn、 NR12S〇2R】4、NR12C0R丨3、或包含環基 〇、s(〇)p 或 NRi〇、 3至8員或5至6員飽和雜環， 或R7及R8連同其所連接之氮原子一起形成包含環氮原子 且視情況包含一或多個（例如1、2或3個）獨立地選自氮、 氧、硫及確醯基之其他雜原子的3至8員飽和雜環（諸如哌 啶基、哌嗪基、嗎啉基或吡咯啶基），該雜環視情況經一 或多個（例如1、2、3或4個）獨立地選自以下之取代基取 代：鹵素（例如氟、氣、溴或碘）、氰基、s(〇)qRl5、〇r15、 C02R15、cor15、〇C(0)R15、S〇2Nri5r16、c〇nr15r16 NR15R】6、NR】5s〇2R"、nrhc〇r16、nr15c〇2r16、雜芳義 (尤其嘧啶基）、（^-(^或匕-^或C「C2鹵烷基（例如三氟曱 基、二氟甲氧基或五敦乙基）、C3_C；8或C5_C：6環燒基、及 CrC6或院基’後兩個基團視情況經一或多個 151964.doc •14- 201130832 (例如1、2、3或4個）獨立地選自以下之基 S(0)qR18、OR丨8、C〇2R18、s〇2NR18R丨9 NR18R19。 團取代：氰基、 、c〇nr18r】9 或
在-實施例中，RW各自獨立地表示氫、包含環基〇 或NR10a之5至6員飽和雜環、或視情況經一或多個（例如丄、 2、3或4個）獨立地選自以下之基團取代之或c CVC2烧基·· i素（例如氟、氣、漠或蛾）、氰基 a— 10 __ V
OR co2r12 ' 〇c(0)r12、s〇2Nr12r13、c〇nr12ri NRiV3、nri2so2r"、nruc〇r丨3、或包含環基〇、s⑼p 或NR1Qb2 3至8員或5至6員飽和雜環β 在一實施例中，f及R8表示甲基或乙基。 在一實施例中，尺7及]^表示乙基。 在另貫施例中，R及R8各自獨立地表示氫、包含環基 Ο或NR1Ga之5至6員飽和雜環、或視情況經個獨立地選 自以下之基團取代之Ci_C4烧基：函素（例如氣、氯、漠或
碘）、氰基、S(〇)qR"、 S02NR12R13、CONR,2r13 NR12COR13、或包含環基ο 員飽和雜環。 OR丨2、C02R12、〇c(〇)Ri2、、NR,2R13、NR,2S02R14、、S(0)p4NR1()t^3至 8 員或 5至 6 另貫施例中，R7及R8各自獨立地表示包含環基〇或 N R a之5至6員飽和雜環（諸如四氫哌喃基或Ν ·乙醯基哌啶 基）或視情況經OR〗2取代之C】_C4烷基。 ，在一替代實施例中，义7及尺8連同其所連接之氮原子一起 形成包含環氮原子且視情況包含―或多個獨立地選自氣、 151964.doc •15· 201130832 氧、硫及磺醯基之其他雜原子的3至8員、尤其4至 至6員飽和雜環’該雜環視情況經一或多個(例如1員或5 或4個）獨立地選自以下之取代基取代：_素（例如氟^、3 漠或破）、氰基、S(0)qRi5、〇ri5、c〇2Rl5、CO" C0NR15R16、NR15C02R16、雜芳基、及以或…^ C2燒基，該炫基視情況經一或多個（例如】、2、3或猶 立地選自以下之基圏取代：氰基、S(〇)qR〗8、〇Ru、 C02R ' S02NRI8R19 x CONR18R19^ NR18R19 ο 根據另一實施例，R7及R8連同其所連接之氮原子-起形« 成包含環氮原子且視情況包含選自氮及氧之另一雜原子的 4至7員飽和雜環，該雜環視情況經丨或2個獨立地選自以下 之取代基取代· S(〇)qR"、〇R】5、C〇2y5、c〇Rl5、 C〇NR15rI6、nr15c〇2RI6、㈣基及Cl-C2烧基，該烧基視 情況經1或2個獨立地選自〇Rl8及c〇2R,8之基團取代。在本 發7月之另貫施例中，χ1表示>nc〇r5，其中r5表示經 NR R取代之甲基；且R7及R8獨立地表示甲基或乙基。舉 例而5 ’在__實施例中’尺7與&8均為甲基。在另一實施例 中’ R7與R8均為乙基。 在本發明之另一實施例中，提供式⑴化合物或其醫藥學 上可接受之鹽，其中： Z為伸正丙基或伸正丁基； Y為亞甲基； A為 151964.doc • 16- 201130832
且； R、厌2、113、1^、尺1)、1^、又1、111及11具有上文所述之任 何值。 在本發明之另一實施例中，提供式（I)化合物或其醫藥學 上可接受之鹽，其中： Z1為伸正丙基； y為亞甲基；. X1表示:>：NCOR5，其中R5表示經NR7R8取代之曱基； R7及R8獨立地表示甲基或乙基； A表示以上式（1-1); R1表示>!·，且Rb&Re表示氫原子，或R1、妒及尺。表示甲 基； R3表示正丁基、甲氧基乙基或乙氧基甲基；且 m及η表示〇。 在本發明之另一實施例中，提供式⑴化合物或其醫藥學 上可接受之鹽，其中： ζ1為伸正丙基； Υ1為亞曱基； X1表示〉NCOR5 ’其中R5表示經仙7!^取代之曱基· R7及R8獨立地表示甲基或乙基； 151964.doc 201130832 A表示以上式（Ϊ4); R表示1Pr ’且Rb及Re表示氫原子； R3表示乙氧基乙基；且 η表示〇。 在本發明之另—實施例中，提供式⑴化合物或其醫藥學 上可接受之鹽，其中： Ζ1為伸正丙基； Υ1為亞甲基； X1表示>NCOR5，其中R5表示經NR7R8取代之甲基； R及R8獨立地表示甲基或乙基； A表示以上式（i_i); R1、Rb&Rc表示甲基； R3表示曱氧基乙基；且 m及η表示〇。 本發明化合物之實例包括選自清單八之化合物： 清單A : -c]喹啉-i_基）丙 2-(3-{[3-(4-胺基-2-丁基-1_//_味。坐并[4,5 基胺基]甲基}苯氧基）乙酸甲酯 啉-1-基）丙 琳-1 -基）丙 啉-1-基）丙 (3-{[[3-(4-胺基-2- 丁基- 咪唑并[4 5 c]喹 基](氣乙醯基）胺基]曱基}苯氧基）乙酸甲醋 (4-{[[3-(4-胺基-2-丁基-17/_咪唑并[45£?]喹 基]胺基]甲基}苯氧基）乙酸甲酯 (4-{[[3-(4-胺基-2-丁基-1//_咪唑并[45_司喹 基](氣乙醯基）胺基]甲基}笨氧基）乙酸甲醋 151964.doc -18- 201130832 (4-{[[3-(4-胺基-2-丁基-1丑-咪唑并[4,5-c]喹啉j美）丙 基](AUV-二曱基甘胺醯基）胺基]曱基}苯氧基）乙酸甲醋 (4·{[[3-(4-胺基-2-丁基-1丑-咪唑并[4,5_c]喹啉_丨基）丙 基](哌啶-1-基乙醯基）胺基]甲基}苯氧基）乙酸甲酉旨 [4-({[3_(4_胺基-2- 丁基-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉_丨·美）丙 基][(4-曱基派唤-1-基）乙醢基]胺基}甲基）苯氧基]乙酸甲雖 {4-[([3-(4-胺基-2-丁基-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉_丨_基）丙 基]{[4-(2-甲氧基乙基）派嗪-1-基]乙醢基丨胺基）曱基]笨氧 基}乙酸曱酯 (3-{[[3-(4-胺基-2-丁基-1//-咪唑并[4,5-〇]喹啉_1_基）丙 基](W7V-二甲基甘胺醯基）胺基]曱基}苯氧基）乙酸曱酉旨 (3-{[[3-(4-胺基-2- 丁基-1//-咪。坐并[4,5-c]喧琳 _1_基）丙 基](哌啶-1-基乙醯基）胺基]甲基}苯氧基）乙酸甲酉旨 [3-({[3-(4·胺基 _2_ 丁基-17/-咪。坐并[4,5-c]喧琳 _ι_基）丙 基][(4-甲基派。秦-1-基）乙酿基]胺基}甲基）苯氧基]乙酸甲酉旨 {3-[([3-(4-胺基-2 -丁基-1//·°米唾并[4,5-c]啥琳 _1_基）丙 基]{[4-(2-甲氧基乙基）旅嗓-1-基]乙醯基}胺基）曱基]苯氧 基}乙酸甲酯 (3-{[[3-(4 -胺基-2 -丁基-1//·β米唾并[4,5-c]啥琳-1·基）丙 基]比咯啶-1·基乙醯基）胺基]曱基}苯氧基）乙酸曱酶 (3-{[[3-(4 -胺基-2 -丁基- li/-11 米。坐并[4,5-c]喧淋-1-基）丙 基](#，#-二乙基甘胺醯基）胺基]甲基}苯氧基）乙酸曱酯 (3-{[[3-(4 -胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪。坐并[4,5-c]啥 琳-1-基）丙基]胺基]曱基}苯氧基）乙酸甲酉旨 151964.doc -19- 201130832 (3-{[[3-(4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-味唾并[4,5_^;]啥 啉-1-基）丙基](氣乙醯基）胺基]曱基}苯氧基）乙酸曱醋 (3-{[[3-(4 -胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//·π米唾并[4,5_c]啥 琳-1-基）丙基]二甲基甘胺酿基）胺基]曱基）苯氧基）乙 酸甲酯 (3-{[[3-(4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-味β坐并[4,5_c]喧 啦-l-基）丙基][(4-曱基0底嗪-1-基）乙酿基]胺基]曱基丨苯氧 基）乙酸曱酯 (3-{[[3-(4-胺基-2-(2-甲氧基乙基米。坐并[4,5_c]喧鲁 琳-1-基）丙基](<»底°定-1 -基乙酿基）胺基]甲基}苯氧基）乙酸曱醋 (3-{[[3-(4 -胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1/^·π米唾并[4,5_c]喧 啉-1-基）丙基](#，#-二乙基甘胺醯基）胺基]甲基}苯氧基）乙 酸曱酯 (3-{[[3-(4-胺基-2 -丁基- 米唾并[4,5-c]噎琳-i_基）丙 基](3-(N-嗎啉基）丙基）胺基]曱基}苯氧基）乙酸曱酯 [4-({[({3-[4-胺基-2-(2 -曱氧基乙基味唾并[4,5-ci〇|· 琳-1-基]丙基}胺基）幾基][3-(二曱基胺基）丙基]胺基丨甲基） 苯氧基]乙酸甲酯 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基米 β坐并[4,5-0]^ 啉-1-基]丙基胺基}甲基）苯氧基]乙酸乙酯 2_{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//~'1米。坐并[4,5-匚] 喹啉-1-基]丙基}-2-氣乙醯胺基）甲基）苯氧基]乙酸乙酯 2-{3-[(#-{3_[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5_c] 喧琳-1-基]丙基}-2-(二乙基胺基）乙酿胺基）甲基]笨氧基} 151964.doc -20- 201130832 乙酸乙酯 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）曱基]苯氧基} 乙酸丙酯 2-{3·[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并[4,5_c] 喹啉-1-基]丙基}-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）甲基]苯氧基} 乙酸異丙酯 • 2-{3-[(八~{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-°米哇并[4,5-(：] 喹啉-1-基]丙基}-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）曱基]苯氧基） 乙酸異丁酯 2-{3[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-。米。坐并[4,5-£；] 喹啉-1-基]丙基}-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）曱基]苯氧基） 乙酸2-甲氧基乙酯 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-〇米〇坐并[4,5-£；] 喹啉-1-基]丙基}-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）甲基]苯氧基} φ 乙酸2-羥基乙酯 2-{3-[(#-{3-[4-胺基- 2-(2 -曱氧基乙基咪《坐并[4,5_c] 喹啉-1-基]丙基}-2-(°比咯啶-1-基）乙醯胺基）甲基]笨氧基） 乙酸乙酯 2-{3-[(八'-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-^米。坐并[4,5_£?] 喹啉-1-基]丙基}-2-(哌啶-1-基）乙醯胺基）曱基]苯氧基}乙 酸乙酯 2-{3-[(iV~{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-17/-π米 η坐并[4,5_c] 喧嚇-l-基]丙基}-2-(二甲基胺基）乙酿胺基）曱基]笨氧基） 151964.doc -21- 201130832 乙酸乙酯 2-[4-({3-[4-胺基·2_(2·甲氧基乙基）4//-咪唑并[4,5<]啥 啉-1-基]丙基胺基}曱基）苯氧基]乙酸曱酯 2-{4-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[45_c] 喹啉-1-基]丙基}-2-氯乙醯胺基）甲基]苯氧基}乙酸曱酯 2-{4-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5_c] 喹啉-1-基]丙基}-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）曱基]苯氧基） 乙酸曱酯 2-{4-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并[4,5_c] 喹啉-1-基]丙基}-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）甲基]苯氧基} 乙酸乙酯 2-[2_({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-味η坐并[4,5-<7]啥 啉-1-基]丙基胺基}甲基）苯氧基]乙酸曱酯 2-{2-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[45_c] 喹啉-1-基]丙基}-2-氣乙醯胺基）甲基]苯氧基}乙酸曱酯 2-{2-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4 5_c] 喹啉-1-基]丙基}-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）甲基]苯氧基} 乙酸甲醋 2-{2-[(#-{3·[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5_c] 喹啉-1-基]丙基）-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）甲基]苯氧基} 乙酸乙酯 2-[3-({4-[4-胺基-2·(2-曱氧基乙基咪唑并[4,5<]喧 啉-1-基]丁基胺基}甲基）苯氧基]乙酸乙酯 2-{3-[(iV- {4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基米。坐并[4,5-c] 151964.doc -22· 201130832 喹啉-1-基]丁基}-2-氯乙醯胺基）甲基]苯氧基}乙酸乙酯 2-{3-[(iV-{4-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-C] 喧琳-1-基]丁基}-2-(二乙基胺基）乙醢胺基）甲基]苯氧基} 乙酸乙酯 2-{3-[(#-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）·1/ί·咪唑并[4,5-c] 喧咐-l-基]丁基}-2-{二乙基胺基}乙酿胺基）甲基]苯氧基} 乙酸異丙酯 ^ 2-[3-({4-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）·1/ί-咪唑并[4,5-c]喹 啉-1-基]丁基胺基}甲基）笨氧基]乙酸第三丁酯 2-{3-[(#-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//~咪°坐并[4,5-<^] 喹啉-1-基]丁基}-2-氯乙醯胺基）曱基]苯氧基}乙酸第三丁酯 2-{3-[(iV-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-17/·咪唑并[4,5-C] 喹啉-1-基]丁基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]笨氧基} 乙酸第三丁酯 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1好-咪唑并[4,5-C]喹 φ 啉-1-基]丙基胺基}甲基）苯氧基]丙酸甲酯 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-氯乙醯胺基）甲基]苯氧基}丙酸甲酯 2-{3-[(ΑΓ-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1孖-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧基} 丙酸曱醋 2-{3·[(#-{3-[4·胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-C] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧基} 丙酸乙酯 151964.doc -23- 201130832 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]喹 啉-1-基]丙基胺基}甲基）苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-氣乙醯胺基）曱基]苯氧基}-2-甲基丙酸 乙酯 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧基}-2-曱基丙酸乙酯 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-c] 哇琳-1-基]丙基}-2-·{二乙基胺基}乙酿胺基）甲基]苯氧基 2-曱基丙酸曱酯 1-[3_({3-[4 -胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1 0米。坐并[4,5-c]喧 啉-1-基]丙基胺基}曱基）苯氧基]環丁烷甲酸乙酯 l-{3-[(_/V~{3-[4-胺基- 2-(2 -甲氧基乙基米唾并[4,5-c] 喹啉_1_基]丙基}-2-氣乙醯胺基）曱基]苯氧基}環丁烷甲酸 乙酯 1- {3-[(7V~{3-[4-胺基- 2-(2 -甲氧基乙基）-17/-咪嗤并[4，5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧基} 環丁烷曱酸乙酯 2- [5-({3-[4 -胺基- 2-(2 -曱氧基乙基）-1//-咪。坐并[4,5-c]啥 啉-1-基]丙基胺基}甲基）-2-曱氧基苯氧基]乙酸乙酯 2_{5-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-味。坐并[4,5-£?] 喹嘴-l-基]丙基}2-氯乙酿胺基）甲基]-2-甲氧基苯氧基）乙 酸乙酯 151964.doc -24- 201130832 2-{5-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-17/-咪唑并[4 5_c] 啥琳-1-基]丙基}-2-·{二乙基胺基}乙酿胺基）甲基]-2 -甲氧基 苯氧基}乙酸乙酯 2-{5·[(ΛΓ-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5_c] 唾琳-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙酿胺基）甲基]-2 -甲氧基 苯氧基}乙酸曱酯 2-[5-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1丹-咪唑并[4,5-c]啥 ^ 啉-1-基]丙基胺基}甲基）-2-曱基苯氧基]乙酸乙酯 2-{5-[(ΛΓ-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基咪唑并[4,5_c] 啥嚇*-1-基]丙基}-2-氣乙臨胺基）曱基]-2-曱基苯氧基}乙酸 乙酯 2-{5-[(#·{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]-2-甲基苯 氧基}乙酸乙酯 2-{5-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5-c] • 喹啉-1-基]丙基}·2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]-2-甲基苯 氧基}乙酸異丙6旨 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-c]喹 啉-1-基]丙基胺基}甲基）苯氧基]丁酸曱酯 2·{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}·2-氣乙醯胺基）甲基]苯氧基}丁酸甲酯 2·{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1/ί-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}·2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧基} 丁酸甲酯 -25· 151964.doc 201130832 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5_c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧基} 丁酸乙酯 2-{5-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]_2_甲氧基 本氧基}乙酸異丙醋 2-[5-({3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1孖-咪唑并[4,5-c]喹 啉-1-基]丙基胺基}甲基）-2-甲氧基苯氧基]乙酸異丙酯 2-{5-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-氣乙醯胺基）甲基]-2-甲氧基苯氧基}乙 酸異丙酯 2-{5-[(#·{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-17/-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二甲基胺基}乙醯胺基）甲基]-2-甲氧基 苯氧基}乙酸異丙酯 2-{5-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1 尺-咪唑并[4,5-cr] 喹啉-1-基]丙基}-2-{乙基（曱基）胺基}乙醯胺基）甲基]-2-曱 氧基苯氧基}乙酸異丙酯 1-[3·({3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-c]喹 啉-1-基]丙基胺基}曱基）苯氧基]環丙烷甲酸甲酯 l-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-氣乙醯胺基）曱基]苯氧基}環丙烷曱酸 甲酯 1-{3-[(ΛΓ-{3·[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1孖_咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醢胺基）甲基]苯氧基} 151964.doc -26· 201130832 環丙烷甲酸甲酯 2-{3-[(7V-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5<] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧基} 乙酸環戊酯 2-{3-[(#-{3-[4_胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧基} 乙酸環丁酯 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//_-'»米唾并[4,5-<:] 喧琳-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧基} 乙酸四風-2//~娘喃-4-基醋 2_{3-[(7^-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1开-〇米〇坐并[4,5-0] 啥淋-1-基]丙基}-2-·(二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧基} 乙酸丁酯 2-[3·({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//·味唾并[4,5-c]喧 啉-1-基]丙基胺基}甲基）苯氧基]乙酸第三丁酯 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2·(2-曱氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2·氣乙醯胺基）曱基]苯氧基}乙酸第三丁酯 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧基} 乙酸第三丁酯 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1尺-咪唑并[4,5-c]喹 啉-1-基]丙基胺基}甲基）-2-甲氧基苯氧基]乙酸乙酯 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2·(2-曱氧基乙基）-1好-咪唑并[4,5_c] 喹啉-1-基]丙基}-2-氣乙醯胺基）甲基]-2-甲氧基苯氧基}乙 151964.doc -27- 201130832 酸乙酯 2-{3-[(7V-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醢胺基）曱基]-2-曱氧基 苯氧基}乙酸乙酯 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]-2-甲氧基 苯氧基}乙酸異丙酯 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-c]喹 啉-1-基]丙基胺基}曱基)-2-氟苯氧基]乙酸乙酯 2-{3-[(ΛΜ3_[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1"-咪唑并[4,5-c] 喧琳-1-基]丙基}-2-氣乙醢胺基）甲基]-2-敗苯氧基}乙酸乙g旨 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2·(2-曱氧基乙基）-1尺-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-·{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]-2-氟苯氧 基}乙酸乙酯 2-{3-[(ΛΜ3_[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醢胺基）甲基]-2-氟苯氧 基}乙酸異丙酉旨 2_{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1好-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二甲基胺基}乙醯胺基）曱基]-2-氟苯氧 基}乙酸乙醋 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-e] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二甲基胺基}乙醯胺基）甲基]-2-氟笨氧 基}乙酸異丙酯 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2·(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5_el 151964.doc -28· 201130832 喹啉-1-基]丙基}-2·{乙基（甲基）胺基}乙醯胺基）曱基]-2-氟 苯氧基}乙酸乙酯 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1孖-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{乙基（甲基）胺基}乙醯胺基）曱基]-2-氟 苯氧基}乙酸異丙酯 2-[3-({2-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1付-咪唑并[4,5<]喹 啉-1-基]乙基胺基}甲基）笨氧基]乙酸乙酯 2-{3-[(iV-{2-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1"-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]乙基}-2-氯乙醯胺基）曱基]苯氡基}乙酸乙酯 2_{3-[(iV~{2-[4 -胺基- 2-(2-曱氧基乙基）-1//味》坐并[4,5-c] 喹啉-1-基]乙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧基} 乙酸乙酯 2-{3-[(7\^-{2-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//"-咪。坐并[4,5-(：] 喹啉-1-基]乙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧基} 乙酸曱酯 2-{3-[(#-{2-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//_畔嗤并[4,5-〇] 喹啉-1-基]乙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧基} 乙酸異丙酯 2-{3-({2-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-〇米〇坐并[4,5-〇]啥 琳-1 -基]乙基胺基}甲基）本氧基]-2 -甲基丙酸乙酉旨 2-{3-[(iV~{2-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）_ι//·_ρ米 β全并[4,5-c] 喹啉-1-基]乙基}-2-氯乙醯胺基）甲基]苯氧基卜2_曱基丙酸 乙酯 2-{3-[(#-{2-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）_1//_咪0坐并[4,5-£?] 151964.doc -29. 201130832 喹啉-1-基]乙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧基}_ 2-甲基丙酸乙酯 2-{3-[(#-{2-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]乙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧基}· 2-曱基丙酸甲酯 2-[3-({3-[4 -胺基- 2- (2 -甲氧基乙基）-1 -°米 0坐并[4,5-c]唾 啉-1-基]丙基胺基}曱基）苯氧基]乙酸環戊酯 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5<] 喹啉-1-基]丙基}-2-氣乙醯胺基）甲基]苯氧基}乙酸環戊酯 2-{3-[(AM3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二曱基胺基}乙醯胺基）甲基]笨氧基} 乙酸環戊酯 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{乙基（甲基）胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧 基}乙酸環戊酯 2-{3-[(ΛΜ3·[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-(N-嗎啉基）乙醯胺基）曱基]笨氧基}乙 酸異丙酷 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1丹-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1·基]丙基}-2-{二甲基胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧基} 乙酸異丙醋 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1丑·咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{乙基（甲基）胺基}乙醯胺基]曱基）苯氧 基}乙酸異丙醋 151964.doc -30- 201130832 2·{3-[(ΑΓ-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并[4,5_c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{(2-甲氧基乙基）（甲基）胺基}乙醯胺基） 曱基]苯氧基}乙酸異丙酯 2-[5-({3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-〇啥 啉-1-基]丙基胺基}曱基）-2-氟苯氧基]乙酸異丙酯 2-{5-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-氣乙醯胺基）曱基]-2-氟苯氧基}乙酸異 ^ 丙酯 2-{5-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]-2-氟笨氧 基}乙酸異丙酉旨 2-{5-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并[4,5-c] 啥琳-1-基]丙基}-2-·{二乙基胺基}乙酿胺基）曱基]-2 -氟笨氧 基}乙酸乙酯 2·{5-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-c] • 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醢胺基）甲基]-2-氟笨氧 基}乙酸甲酯 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5-c]啥 啉-1-基]丙基胺基}曱基）-5-氟苯氧基]乙酸異丙酯 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-氯乙醯胺基）曱基]-5-氟苯氧基}乙酸異 丙酯 2-{3-[(；V-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]-5-氟笨氧 151964.doc -31 - 201130832 基]乙酸異丙酯 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}·2·{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]-5-氟苯氧 基}乙酸乙酿 2-{4-[(1-{4·[4_胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丁基}-3-{2-(哌啶-1-基）乙基}脲基）曱基]笨氧 基}乙酸乙酉旨 2-{3-[(1-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丁基}-3-{2-(哌啶-1-基）乙基}脲基）曱基]笨氧 基}乙酸乙酯 2-{3-[(1-{4-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丁基}-3-{2-(二甲基胺基）乙基}脲基）甲基]苯氧 基}乙酸乙酯 2-{3-[(1-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-〇米〇坐并[4,5-<7] 喹啉-1-基]丁基}-3-{3-(哌啶-1-基）丙基}脲基）甲基]苯氧 基}乙酸乙酯 2-{3-[(1-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5_c] 喹啉-1-基]丁基}·3·{3-(二甲基胺基）丙基}脲基）甲基]苯氧 基}乙酸乙酯 2-{3-[(3-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1好-咪唑并[4,5_c] 喹啉-1-基]丁基}-1-{2-(哌啶-1-基）乙基}脲基）甲基]苯氧 基}乙酸乙酯 2-{4-[(3-{4-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-l/f-σ米唾并[4,5_c] 喧淋-1-基]丁基}-1-{2-(派咬-l-基）乙基}脈基）曱基]苯氧 151964.doc -32- 201130832 基}乙酸乙醋 2_{3-[({4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-米 α坐并[4,5_c]〇^ 啉-1-基]丁基}{2-[二曱基胺基]乙基}胺基）曱基]苯氡基}乙 酸異丙醋 2-{3-[({4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1/ί-咪唑并[4,5_c]喧 琳-1 -基]丁基}{3 -(N-嗎淋基）丙基}胺基）甲基]苯氧基}乙酸 異丙酯 2-{3-[({4-[4-胺基·2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]^ 啉-1-基]丁基}{2-(二甲基胺基）乙基}胺基）曱基]苯氧基卜2_ 曱基丙酸乙酯 2-{3-[({4-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]噎 啉-1-基]丁基}{2-(二曱基胺基）乙基}胺基）甲基]苯氧基卜2_ 曱基丙酸曱酯 2-{3-[({4-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1好-咪唑并[4,5-c]啥 啉-1-基]丁基}{3-(N-嗎啉基）丙基}胺基）甲基]苯氧基}_2-曱 基丙酸乙醋 2-{3-[({4-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]嗤 啉-1-基]丁基}{3-(N-嗎啉基）丙基}胺基）曱基]苯氧基}·2-甲 基丙酸甲酯 2-[5-({4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1Η·咪唑并[4,5-c]啥 啉-1-基]丁基胺基}曱基）-2-氟苯氧基]乙酸異丙酯 2-{5-[(1-{4-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丁基}-3-{2-(哌啶-1-基）乙基}脲基）曱基]-2-氟笨 氧基}乙酸異丙酯 151964.doc -33- 201130832 2-{5-[(l-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丁基}-3-{2-(哌啶-1-基）乙基}脲基）甲基]-2-氟笨 氧基}乙酸乙酯 2-{5-[(1-{4-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1·基]丁基}-3-{2-(哌啶-1-基）乙基}脲基）甲基]-2-氟笨 氧基}乙酸甲酯 2·{5-[(3-{4·[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丁基}-1·{2-(哌啶-1-基）乙基}脲基）甲基]-2-氟苯 氧基}乙酸異丙酯 % 2-{5-[(3-{4-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-17/-咪唑并[4,5_c] 喹啉-1-基]丁基}-1-{2-(呱啶-1-基）乙基}脲基）甲基]-2-氟苯 氧基}乙酸乙酯 2-{5-[(3-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丁基}-1-{2-(哌啶-1-基）乙基}脲基）曱基]-2-a笨 氧基}乙酸曱酯 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-(：]啥 啉-1-基]丙基胺基}甲基）-2-甲基苯氧基]乙酸異丙酯 ® 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-σ米。坐并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-氣乙醯胺基）曱基]-2-曱基苯氧基}乙酸 異丙酯 2_ {3 · [(iV· {3-[4 -胺基- 2-(2 -曱氧基乙基）-1°米 °坐并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]-2-曱基苯 氧基}乙酸異丙酯 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 151964.doc • 34· 201130832 喹啉-1-基]丙基}-2-{二曱基胺基}乙醢胺基）曱基]苯氧基 2-甲基丙酸乙酯 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二甲基胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧基 2-甲基丙酸甲酯 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{乙基（甲基）胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧 ^ 基}-2-甲基丙酸乙酯 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5_c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{乙基（甲基）胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧 基}-2-曱基丙酸曱酯 2-(3-{[1-(2-{2-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）·ΐ//_ π米嗤并 [4,5-〇]喧琳-1-基]乙氧基}乙基）-3-{2-(派咬-1-基）乙基}脲 基]甲基}苯氧基）乙酸異丙酯 2-[3-({#-[3-(4-胺基-2-丁基-1丑-咪唑并[4,5-£；]啥琳_1_基） φ 丙基]_2·(二乙基胺基）乙醯胺基}甲基）苯氧基]-2-甲基丙酸 乙酯 2-{3-({iV-[3-(4-胺基-2-丁基-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉 _丨·基） 丙基]-2-(二乙基胺基）乙醯胺基}曱基）苯氧基]_2_甲基丙酸 甲酯 2-[3-({iV-[3-(4-胺基-2-丁基-1//-味哇并[4,5-c]喧琳 •基） 丙基]-2-(二甲基胺基）乙醯胺基}曱基）苯氧基]_2_甲基丙酸 乙酯 2-[3-({#-[3-(4-胺基-2·丁基-1//-咪唑并[4,5_c]喹啉-丨―基） 151964.doc -35- 201130832 丙基]-2·(二甲基胺基）乙醯胺基}甲基）苯氧基]·2_甲基丙酸 曱酯 2-[3-({7^-[3-(4-胺基-2-丁基-1开-咪11坐并[4,5-£^]啥琳-1-基） 丙基]-2-(二乙基胺基）乙醯胺基}曱基）苯氧基]乙酸異丙酯 2-[3-({iV~[3-(4-胺基-2-丁基-1//-»米 β坐并[4,5_c]啥琳 _ι_ 基） 丙基]-2-[乙基（甲基）胺基]乙醯胺基}甲基）苯氧基]乙酸異 丙酉旨 丙基]-2-(二曱基胺基）乙醯胺基}甲基）笨氧基]乙酸異丙酯 2-[3-({#-[3-(4-胺基-2-丙基-1//-咪。坐并[4,5-〇]喧琳-1-基） 丙基]-2-(二乙基胺基）乙醯胺基}曱基）苯氧基]乙酸異丙酯 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(乙氧基曱基）-ny-咪唑并[4 5_c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧基} 乙酸異丙酉旨 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(乙氧基曱基咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧基}_ 2-甲基丙酸乙酯 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(乙氧基曱基咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧基}_ 2-曱基丙酸甲酯 2-[3-({#-[3-(4-胺基-2-丁基-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基] 丙基}-2-(二乙基胺基）乙酿胺基}甲基）-2-氟苯氧基]乙酸異 丙酯 2-[3-({iV-[3-(4-胺基-2-丁基-1//-味。坐并[4,5-e]啥嚇·_1-基] 151964.doc • 36- 201130832 丙基}-2-(二甲基胺基）乙醯胺基}甲基）-2-氟苯氧基]乙酸異 丙醋 2-{3-[(7V-{3-[4-胺基 _2·(乙氧基甲基）-1/ί-咪唑并[4,5<] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]-2-氟苯氧 基}乙酸異丙西旨 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2·(乙氧基曱基）-1//-咪唑并[4,5<] 喹啉-1-基]丙基}_2-(二甲基胺基}乙醯胺基）曱基]·2-氟笨氧 ^ 基}乙酸異丙醋 2-[3-({iV~[3 - (4 -胺基-2- 丁基-米吐并[4,5-c]啥琳-1-基] 丙基比咯啶-1-基）乙醯胺基丨甲基）苯氧基]_2_甲基丙酸 乙酯 2-[3_({7V-[3-(4-胺基-2-丁基-1//-咪嗤并[4,5-c]嗜琳-卜基） 丙基]-2-(吡咯啶基）乙醯胺基}甲基）苯氧基]_2_曱基丙酸 甲醋 2-{3-[(iV-{3-[4 -胺基-2-(乙氧基曱基）_1万_咪0坐并[4,5_c] • 喹啉_1_基]丙基比咯啶-丨-基}乙醯胺基）曱基]笨氡基卜 2-甲基丙酸乙西旨 2-{3-[(ΛΜ3·[4-胺基-2·(乙氧基甲基）4开咪唑并 喹啉-1-基]丙基}-2-{吡咯啶_丨-基}乙醯胺基）甲基]苯氧基卜 2 -曱基丙酸曱醋 2-{3-[(ΑΜ3·[4·胺基-2-(乙氧基曱基）_1/f•咪唑并⑷5·^ ㈣-1-基]丙基}钟比口各咬小基}乙酿胺基）甲基]笨氧 乙酸異丙酯 Α ; 2-{3-叫{3_[4_胺基_2_(兩氧基甲基）楊味唑并[七 151964.doc -37- 201130832 啥琳-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧基卜 2 -甲基丙酸乙S旨，及 2-{3-[(#·{3-[4-胺基-2·(丙氧基曱基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基卜2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧基}_ 2 -甲基丙酸甲醋， 或其醫藥學上可接受之鹽。 根據本發明之另一實施例，提供一種如上文所定義之式 (I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，清單A中所述之任 化合物除外。 本發明另外提供一種製備如上文所定義之式⑴化合物或 其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含： (a)在X1為基團NR5之情況下，使式（II)化合物：
(Ra)m (II) 其中Z1、R3、^及^如 與式（III)化合物反應： ^及111如式⑴中所定義’且L】為離去基
其中 γΐ、Ri、R2、R A及n如式⑴中所定義；或 151964.doc -38· 201130832 為基團㈣且Y、Ci_CA烧基之情況下，在適 合還原劑（例如三乙醯氧基硼氫化納）存在下使式（ιν)化合 物：
其中Ra、R3、R5、Z1及m如式⑴中所定義， 與式（V)化合物反應：
(R2)n (V) 其中R1、R2、A及η如式⑴中所定義，且γ2為一鍵或匕5 伸烷基；或 Μ
(c)在X1為基團NR5之情況下，使式（VI)化合物： νη2 々:VR3
kj V-x-H (Ra)m (VI) 其中X3為基團NR5 ’且ζ1、R3、r5、尺&及m如式⑴中 定義， 所 與式（VII)化合物反應： 151964.doc •39· 201130832
其中 γΐ、Ri、R2、 A及n如式U)中所定義且L2為離去 基；或 (d)在 X1 為基 81 NR CO、NR C〇NR6 或 NR6c〇NR5 之情況 下，使式（IVA)化合物：
(IVA) 其中Ra、R3、Z1及m如關於式⑴所定義，且尺化為如關於 式⑴所定義之基團R5或R6， 與式（VIII)化合物反應：
其中L為離去基，諸如函基、苯氧基或4_硝基苯氧基， X2 分別為 CO、CONR6或 CONR5基團，且 γΐ、Ri、R2、a及 n如關於式⑴所定義；或 (e)在X1為C0NR5之情況下，使式（ιχ)化合物： I51964.doc -40· 201130832
(IX) (Ra)m 其中X4為經活化酸，諸如酸氯化物，Ra、R3、z1及m如 式（I)中所定義，與如上文所定義之式（III)化合物反應；或 (f)在又1為>^[-(：0115或>N-C0NR5R5a2情況下，使式（I)化 合物（其中X1為NR5，其中R5為氫）分別與式（X)或（XI)化合 物反應 l4-cor5 (X) L4-CONR5R5a (xi) 其中L4為離去基，諸如鹵基，例如氯，且R5如關於式⑴ 所定義； 且此後’必要時或需要時’進行一或多個以下步驟： •使所得化合物轉化成另一式⑴化合物 •移除任何保護基 •形成化合物之醫藥學上可接受之鹽。 在以上反應⑷及⑷中，適合離去基Ll及L2為鹵素原 子，諸如溴或氣，以及活化醇，諸如甲磺酸酯或曱苯磺酸 S曰該等反應且在諸如乙腈、1-甲基-2-吡咯啶酮或TV，#-二 甲基甲醯胺之有機溶劑中於例如〇至15〇<t範圍内之溫度下 151964.doc -41 - 201130832 進行。反應可適合在驗（例如碳酸納或碳酸If)存在下實施。 在方法（b)中’反應宜在諸如1-甲基-2-吡咯咬酮、12_二 氣乙烷或四氫呋喃之有機溶劑中於例如〇至i 〇〇。〇範圍内之 溫度下進行。 式（Π)化合物可如反應流程A中所說明來製備.
151964.doc -42· 201130832 其中Ra、m、R3及Ζι如關於式⑴所定義且p為保護基。 式（B)化合物藉由對式（a)化合物進行硝化來製備。適合 石肖化劑包括確酸。反應適合在諸如有機酸（諸如丙酸）之有 機溶劑中實施。反應可在高溫下，例如室溫至15〇〇c下進 行。 式（C)化合物可藉由使式（B)化合物與亞硫醯氣與DMF之 混合物反應，得到芳基氯化物，接著經胺基烧醇置換而製 籲 知。該氣化反應適合在諸如二氣曱烧之溶劑中，較佳在高 溫下進行。以胺基烷醇置換氣化物之反應適合在例如三乙 胺或亨尼格氏鹼（Hunigs base)之鹼存在下且在諸如二氣甲 烧之有機溶劑中’於0至40。(：範圍内之溫度下進行。 式（D)化合物係藉由添加適合保護基至羥基末端基團來 製備。此可使用習知化學’如例如The〇d〇ra Green之 『Protective Groups in Organic Synthesis』（出版商：J〇hn
Wiley & Sons)中所概述來實施。羥基之適合保護基p為例 • 如烷醯基（諸如乙醯基）、芳醯基（例如苯甲醯基）或芳基甲 基（例如苯甲基）或矽烷基（例如第三丁基（二曱基）矽烷基）。 式（D)化合物亦可藉由使用與上述相同之條件，添加經 保護之胺基烧醇至式（B)化合物中來製備。 接著還原式（D)化合物，以形成式（E)化合物。適合還原 劑包括於諸如乙酸之適合溶劑中之鐵粉，或於適合催化劑 (諸如含15%氣化鎳之適合溶劑（諸如甲醇））存在下之硼氫化 鈉，或氫化法。適合氫化條件包括在高壓（例如2_5巴 (Bar))下，在適合催化劑（諸如1%鉑/碳催化劑）存在下使用 151964.doc -43· 201130832 氫氣。反應適合在室溫下實施。 接著使式（E)化合物環化’以形成式（F)化合物。適合環 化條件包括與酸氣化物在鹼（諸如三乙胺）存在下，於適人 溶劑（諸如N-曱基吡咯啶酮）中反應，或與酸在偶合試劑（諸 如：純六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑小基）_n，n，n,，n,^t 基錁（HATU))存在下，在鹼（諸如三乙胺）存在下，於適合 溶劑（諸如N-曱基吡咯啶）中反應。或者，式（F)化合物亦可 藉由與原酸酯’在適合溶劑（諸如N_甲基吡咯啶酮）中，在 適合催化劑（諸如10 mol%甲苯磺酸）存在下，進行環化反 應來製備。該反應適合在高溫下，例如3〇_15(rc下實施。 式（F)化合物可藉由與氧化劑（諸如間氣過氧苯甲酸或過 氧化氫）反應來氧化成式（G)化合物。反應適合在諸如二氣 甲院或乙醇之有機溶劑中’於例如_ 1 〇 至室溫範圍内之 較低溫度下實施。 隨後使式（G)化合物與對甲苯磺醯氣及氨水反應，使其 轉化成式（H)化合物。反應適合在諸如二氣曱烷之有機溶 劑中實施。適合採用0-40 C範圍内且宜在室溫下之溫度。 脫除所得式（H)化合物之保護基，得到式⑺化合物。以 上保護基之脫除條件須隨保護基之選擇而變。因此，舉例 而§，例如藉由用諸如鹼金屬氫氧化物（例如氫氧化鋰或 氫氧化納）之適合驗進行水解’可移除諸如烷醯基或烷氧 羰基或芳醯基之醯基。或者，例如藉由利用諸如鈀/碳之 催化劑進行氫化，可移除苯甲基。 接著藉由形成適合離去基，諸如函基（例如氣或溴）或活 151964.doc -44 - 201130832 化醇（諸如甲磺酸酯或甲笨磺酸酯），使式（J)之產物轉化為 式（II)化合物。舉例而言，氯化物可藉由較佳在諸如二氣 曱燒之溶劑中於2〇-40eC之間的溫度下使式（J)化合物與亞 硫醯氣反應而形成。 式（IV)及（IVA)之化合物可藉由如流程B中所說明之類似 途徑製備。
流程B 151964.doc -45- 201130832 其中R、m、R3及Ζι如關於式⑴所定義，R5b如關於式 (IVA)所定義，且Ρ»為胺基保護基。 式（K)或（L)之化合物可藉由使式化合物與亞疏醯氯與 DMF之混合物反應得到芳基氣化物，接著可經二胺基烷烴 或其經保護形式置換來製備。氯化適合在諸如二氛甲烷之 溶劑中，較佳在高溫下進行。氯化物經二胺基烷烴或其經 保濩形式置換適合在例如三乙胺或亨尼格氏鹼之鹼存在下 且在諸如一氣甲烷之有機溶劑中，於〇至4〇亡範圍内之溫 度下進行。 在使用二胺基烷烴時，製備式（κ)化合物，隨後可使用 習知方法對其進行保護，以形成式（1^化合物。 適合保護基Ρ1為例如諸如烷氧羰基（例如甲氧羰基、乙 氧紅基或第三丁氧羰基）、芳基曱氧羰基（例如苯甲氧羰基） 之基團級胺基之適合替代保護基為例如酞醯基。 使用例如類似於上文關於式（D)化合物之還原所述之條 件對式（L)之產物進行還原，得到式（M)化合物。轉而可使 用類似於上文關於式（E)化合物之環化所述之條件，使式 (M)化合物環化成式（N)化合物，使用類似於上文關於式（f) 化合物之氧化所述之條件，氧化成式（Q)化合物，且使用 類似於上文關於式（H)化合物之製備所述之條件，使產物 與對甲苯磺醯氣及氨水反應’形成式（s)化合物。 脫除所得式（s)化合物之保護基，得到式（IV)化合物。以 上保護基之脫除條件須隨保護基之選擇而變。因此，舉例 而言，例如藉由用諸如鹼金屬氫氧化物（例如氫氧化鋰或 151964.doc •46· 201130832 氫氧化納）之適合驗進行水解，可移除烷氧羰基。或者， 烷氧羰基（諸如第三丁氧羰基）可例如藉由用如鹽酸、硫酸 或磷酸或三氟乙酸之適合酸處理來移除，且芳基甲氧羰基 (諸如苯甲氧羰基）可例如藉由經催化劑（諸如鈀/碳）氫化或 用路易斯酸（Lewis aCid)(例如參（三氟乙酸）硼）處理來移 除》酞醯基保護基藉由用烷基胺（例如二甲基胺基丙胺）或 用肼處理來移除。 φ 纟流程3中’ R5適合為氫’其可隨後，你】如在式(IV)化 合物轉化為式⑴化合物後，轉化為不同R5基團。 X3為NR5之式（VI)化合物可藉由使式（π)化合物與式 化合物反應來製備： r5nh2 (XI) 偶合條件類似於上文關於反應（a)及（c)所述之條件。 可制習知方法將式⑴化合物轉化為其他式⑴化合物。 # 舉例而t ’在以上方法⑻中，可使r5為氫之化合物與式 (X)化合物反應： l4-cor5 (X) 其中L為離去基，諸如齒基，例如氣，且r5如關於式⑴ 所定義。反應適合在諸如乙腈、二甲基甲酿胺及/或二氯 :烧之有機溶劑中，視情況在諸如三乙胺之驗存在下進 打。適合採用〇至150。〇範圍内之溫度。 類似地，以上方法（d)期間之式（1)化合物之氧化可在習 151964.doc •47· 201130832 知條件下進行，例如藉由與諸如間氣過氧苯曱酸或過氧化 氣之氧化劑反應。反應適合在諸如二氣曱烷或乙醇之有機 溶劑中於例如〇_4〇。〇範圍内之溫度下實施。 X為活化酸（諸如酸氣化物）之以上式（ΙΧ)化合物適合藉 由如流程C中所述之反應來製備。
定義，Rx為烷基（諸如 (IX)
流程C 其中Ra、m、R3及Ζ1如關於式所 曱基或乙基）或酯保護基。 151964.doc • 48- 201130832 流程C中所示之反應中所用之條件一般類似於流程 類似步驟中所用的條件。式γ化合物可用諸如氫氧化鋰或 氫氧化鈉之鹼在諸如四氫呋喃或甲醇及水之適合溶劑中轉 化為式Z化合物。 或者，酯可在酸性條件（諸如Ηα水溶液）下較佳在高溫 下水解。式（IX)化合物可自式（z)化合物，用諸如亞硫醯氣 之試劑將此酸活化成醯基函化物，諸如醯基氣化物，接著 φ 用式（ΠΙ)化合物處理來製備。酸氣化物之形成宜在無溶劑 下或在諸如二氣甲烷之有機溶劑中，於例如〇至8〇。〇範圍 内之溫度下進行。接著用式（ΙΠ)化合物處理活化酸，此反 應宜在諸如四氫呋喃或二曱基甲醯胺之有機溶劑中在諸如 三乙胺之鹼下於例如〇至8(rc範圍内之溫度下進行。或者 可用諸如1，3-二環己基碳化二亞胺或六氟磷酸苯并三唑 基氧基二（N-"比嘻咬基）鱗之偶合劑活化該酸。 X1為NR5且R5為氫之式⑴化合物可藉由相繼與氣乙醯氣 # 及式r7r8nh(其中r7&r8如上文所定義）之胺反應，轉化為 R5為-COCH2NR7R8之相應式⑴化合物。第一階段適合在諸 如氣仿、二氣曱烷或乙腈之有機溶劑中使用丨當量氣乙醯 氣進行。適合採用0至50°C範圍内之溫度。在第二階段 中，反應適合在諸如二氯曱烷或乙腈之有機溶劑中使用過 量胺R7R8NH進行。適合採用〇它至1〇〇〇c範圍内之溫度。 X1為NR5且R5為氫之式⑴化合物亦可藉由與式化合 物(其中IT為離去基，諸如齒基，例如氣且“如 上文所定義）反應，轉化為R5為經NR7R8取代之C”C6烷基 151964.doc -49- 201130832 (例如丙基）的相應式（i)化合物。適合在諸如二甲基甲酸戍 乙腈之有機溶劑中，視情況在諸如三乙胺之鹼及諸如蛾化 納或峨化鉀之鹽存在下，與較佳}當量式（xx)化合物進行 反應。適合採用〇。(：至10CTC範圍内之溫度。 X1為NR5且R5為經NR7R8取代之Cl_C6烷基（例如丙基）之 式⑴化合物亦可藉由使式（ΧΠ)化合物與式（XXI)之胺 R7R8NH(其中R7及R8如上文所定義）反應來製備：
其中L5為離去基’例如氣或曱磺酸酯基，且m、 R1、η、R2、R3、A、Z1及Y1如上文所定義。反應可使用過 量胺R7R8NH ’於諸如DMf或二噁烷之有機溶劑中，在例 如40°C -150°C範圍内之溫度下進行。碘化鈉可用作此反應 中之添加劑。 式（XII)化合物可自相應式（ΧΠΙ)化合物製備：
151964.doc •50· 201130832 醇可使用習知方法轉化為離去基，例如藉由與亞硫醯氣 在諸如DCM之適當溶劑中於20-1 00°C之溫度下反應。 可使用流程A中之途徑及以上化學，形成式（XIII)化合 物。 式（III)、（V)、（VII)、（VIII)、A、（X)、（XI)、（XX)及 (XXI)之化合物為已知化合物或可藉由習知方法自已知化 合物製備。 熟習此項技術者應瞭解，在本發明之方法中，試劑中之 某些官能基（諸如羥基或胺基）可能需要經保護基保護。因 此，式（I)化合物之製備可能涉及在適當階段移除一或多個 保護基。 官能基之保護及脫除描述於『Protective Groups in Organic Chemistry』，J.W.F. McOmie 編，Plenum Press (1973)及『Protective Groups in Organic Synthesis』，第3 版，T.W. Greene 及 P.G.M. Wilts, Wiley-Interscience (1999) 中o 在本發明之另一實施例中，提供一種式（Γ)之中間化合 物·· NH〇
151964.doc -51- 201130832 其中 Zi、Υ1、Ra、Rb、Rc、R2、R3、n如技 j标方案 i 中所定義；且表示氫、Ci-Cs烷基、CrC8環烷基、或包 含氧原子之3至8員飽和雜環基，其中R1★情況經一或多個 獨立地選自鹵素、氰基、經基及C1-C3院氧基之取代基取 代； 或其鹽，其係用於合成式（I)化合物或其醫藥學上可接受 之鹽。 可使以上式（I)化合物轉化為其醫藥學上可接受之鹽，較 佳為酸加成鹽，諸如鹽酸鹽、氫漠酸鹽、三敗乙酸鹽、硫鲁 酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、 酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮酸鹽、丁二酸鹽、乙 二酸鹽、甲烷磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。較佳鹽包括二曱院 磺酸鹽、單糖精鹽、二糖精鹽、二羥基_2_萘甲酸（二-羥 萘曱酸鹽）、二苯磺酸鹽（二-苯磺酸鹽）、扁桃酸鹽及反丁 烯二酸鹽。 式（I)之化合物能夠以立體異構形式存在。應瞭解，本發 明涵蓋使用式（I)化合物之所有幾何及光學異構體（包括滞籲 轉異構體）及其混合物（包括外消旋體）。互變異構體及其混 合物之使用亦形成本發明之一態樣。對映異構純形式尤其 合乎需要。 式⑴化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有作為藥物，尤 其作為toll樣受體（尤其TLR7)活性調節劑之活性，且預期 提供免疫調節作用’因此適用作與異常免疫反應相關之疾 病（例如自體免疫性疾病及過敏性疾病）及需要活化免疫反 15I964.doc -52· 201130832 應之各種感染及癌症的治療劑及防治劑。化合物⑴或其醫 藥學上可接受之鹽亦適用作疫苗佐劑。舉例而言，化合物 (I)或其醫藥學上可接受之鹽可投與哺乳動物，包括人類， 用於治療以下病狀或疾病： 1.呼吸道：氣管阻塞性疾病，包括：哮喘，包括間歇性 及持續性及具有各種嚴重程度之支氣管、過敏性、内因 性、外因性、運動誘發、藥物誘發（包括阿司匹林（aspirin) φ 及NS AID-誘發）及粉塵誘發之哮喘，及其他誘因之氣管過 度反應；慢性阻塞性肺病（COPD);支氣管炎，包括感染 性及嗜酸性球性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張症；囊腫 性纖維化；肉狀瘤病；農夫肺（farmer's lung)及相關疾病； 過敏性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發 性間質性肺炎、抗贅生性療法及慢性感染（包括結核病及 麴菌病（aspergillosis)及其他真菌感染）併發之纖維化；肺 移植併發症；肺血管之脈管炎及栓塞性病症，及肺循環血 • 壓過高；鎮咳活性，包括治療與氣管發炎性及分泌性病症 相關之慢性咳嗽、及醫原性咳嗷；急性及慢性鼻炎，包括 藥物性鼻炎’及血管舒縮性鼻炎；常年性及季節性過敏性 鼻炎’包括神經性鼻炎（枯草熱）；鼻息肉病；急性病毒感 染’包括普通感冒、及歸因於呼吸道融合性病毒、流行性 感冒病毒、冠狀病毒（包括SARS)及腺病毒之感染； 2_皮膚：牛皮癬、異位性皮炎、接觸性皮炎或其他濕疹 性皮膚病及遲發型過敏性反應；植物性及光照性皮炎；脂 溢性皮炎、疱疹樣皮炎、光化性角化症、扁平苔癬、硬化 151964.doc •53· 201130832 萎縮性苔蘚（lichen sclerosus et atrophica)、壞殖性腺皮 病、皮膚肉樣瘤、盤狀紅斑狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、大 皰性表皮松解、蓴麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅 斑、皮膚嗜伊紅血球增多症、斑充、男性型脫髮、斯威特 症候群（Sweet’s syndrome) '偉柯二氏症候群（\^匕61·-
Christian syndrome)、多形性紅斑；感染性及非感染性蜂 窩組織炎；脂膜炎；血管瘤；皮膚癌前病變；基底細胞 癌，例如表淺性基底細胞癌、結節性基底細胞癌及博文氏 病（bowen’s disease);皮膚淋巴瘤、非黑色素瘤皮膚癌及 其他發育不良病變；藥物誘發之病症，包括固定性藥物性 紅疹、皮膚瘢痕形成，包括瘢痕瘤；皮膚感染，包括病毒 性皮膚感染；及化妝品影響，包括光損傷皮膚； 3.眼睛：瞼炎；結膜炎，包括常年性及春季性過敏性結 膜炎；虹膜炎；前及後葡萄膜炎；脈絡膜炎；影響視網膜 之自體免疫性、退化性或發炎性病症；眼炎，包括交感性 眼炎；肉狀瘤病；感染，包括病毒、真菌及細菌感染； 4，泌尿生殖器：腎炎’包括間質性腎炎及絲球體腎炎； 腎病症候群；膀胱炎，包括急性及慢性（間質性）膀胱炎及 亨納氏潰瘍（Hunner’s ulcer);急性及慢性尿道炎、前列腺 炎、附睾炎、卵巢炎及輸卵管炎；外陰陰道炎；佩羅尼氏 病（Peyronie's disease);勃起功能障礙（男性與女性）； 5.同種異體移植排斥反應：例如腎_、心臟、肝、肺、骨 髓、皮膚或角膜移植後或輸血後之急性及慢性排斥反應； 或慢性移植物抗宿主疾病； 151964.doc -54- 201130832 6. 其他自體免疫性及過敏性病症’包括類風濕性關節 炎、大腸急躁症、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、橋本 氏曱狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯氏病 (Graves’ disease)、阿狄森氏病（Addison's disease)、糖尿 病、特發性血小板減少性紫癒、嗜酸性筋膜炎、高IgE症 候群、抗磷脂症候群及西澤里症候群（Sazary syndrome); 7. 腫瘤：治療常見癌症，包括前列腺 '乳房、肺、卵 鲁 巢、胰臟、腸及結腸、胃、皮膚及腦腫瘤及影響骨髓（包 括白血病）及淋巴增生系統之惡性疾病，諸如霍奇金氏淋 巴瘤（Hodgkin’s lymphoma)及非霍奇金氏淋巴瘤（n〇n_ Hodgkin's lymphoma);包括預防及治療轉移性疾病及腫瘤 復發以及副腫瘤症候群；及 8 ·感染性疾病：病毒疾病，諸如生殖器疣、尋常疣、足 底疣、B型肝炎、C型肝炎、單純疱疹病毒、傳染性軟 疣、天花、人類免疫缺乏病毒（HIV)、人類乳頭狀瘤病毒 φ (HPV)、細胞巨大病毒（CMV)、水痘帶狀疱疹病毒（VZV)、 鼻病毒、腺病毒、冠狀病毒、流感、副流感；細菌性疾 病’诸如結核病及鳥分枝桿菌（myC〇bacterium avium)、麻 瘋病；其他感染性疾病，諸如真菌性疾病、披衣菌 (chlamydia)、念珠菌（candida)、麴菌（aspergillus)、隱球菌 月b膜炎、卡氏肺跑子蟲（pneuin〇cystis carnii)、隱抱子蟲 病、組織胞漿菌病、弓形體病、錐體蟲感染及利什曼病 (leishmaniasis) 〇 式（I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有先藥 151964.doc •55- 201130832 (antedrug)性質。先藥定義為設計成在進入體循環後經歷 生物轉化作用成為易排泄之較低活性形式，因此使全身性 副作用減至最小的活性合成衍生物。因此，在投藥時，本 發明之化合物迅速酶促降解，得到醫學作用實質上降低之 降解產物。如本文中所定義之醫學作用意謂本發明化合物 之藥理學活性，尤其包括干擾素誘導活性及/或抑制 IL4/IL5產生活性。 降解產物之醫學作用較佳為本發明化合物（亦即母體化 合物）之1/10，更佳為i/iOO。 藥理學活性可使用此項技術中已知之方法量測，較佳使 用活體外評估方法，諸如市售ELISA套組或本說明書實例 7中所述之生物檢定來量測。 此外，R1表示分支鏈烷基、丨卜或…及^表示甲基之式⑴ 化合物或其醫藥學上可接受之鹽顯示優良化學穩定性。 因此，本發明提供一種如上文所定義之式（I)化合物或其 醫藥學上可接受之鹽’其係用於療法中。 在另一態樣中，本發明提供一種如上文所定義之式⑴之 化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途’其係用於製造用 於療法中之藥物。 除非特別相反指示，否則在本說明書之上下文中，術語 「療法」亦包括「防治」。術語「治療」及「治療上」亦 應作出相應理解。 防治預期尤其關於治療先前已經歷所述疾病或病狀之發 作或者視為患上所述疾病或病狀之風險增加的人員。有發 151964.doc -56- 201130832 展特定疾錢病狀之風險m般包括具㈣疾病或病 狀之家族史者’或藉由遺傳測試或篩檢而鑑別為特別容易 發展该疾病或病狀者。 詳言之’本發明之化合物可用於治療哮喘、c〇pd、過 敏I·生鼻炎、過敏性結膜炎、癌症、B型肝炎、c型肝炎、 HIV、HPV、細菌感染或如上文所列出之皮膚病狀(例如異 位性皮炎、光化性角化症、皮膚癌前病變或病毒性皮膚感 染）。化合物（I)或其醫藥學上可接受之鹽亦適用作疫苗佐 劑。 上文定義之抗癌治療可以單獨療法形式施用，或除本發 明之化合物外，亦可涉及習知外科手術或放射線療法或化 學療法。該化學療法可包括一或多種以下類別之抗腫瘤 劑： (i)如内科腫瘤學中所用之其他抗增生/抗贅生性藥物 及其組合，諸如烷基化劑（例如順鉑（cis_platin)、奥沙利 鉑（oxaliplatin)、卡翻（carb〇platin) ' 環磷醯胺 (cyclophosphamide)、氮芥（nitr〇gen mustard)、美法余 (melphalan)、苯丁 酸氮芬（chl〇rambucil)、白消安 (busulphan)、替莫唑胺（temoz〇iamide)及亞硝基腺）；抗代 謝物（例如吉西他濱（gemcitabine)及抗葉酸，諸如氟嘴咬 (如5氣尿喷淀（5-fluorouracil)及喃氣咬（tegafur))、雷替曲 塞（raltitrexed) ' 甲胺嗓吟（methotrexate)、阿糖胞普 (cytosine arabinoside)、羥基脲或太平洋紫杉醇 (paclitaxel));抗腫瘤抗生素（例如蒽環黴素 151964.doc -57- 201130832 (anthracycline)，如阿德力黴素（adriamycin)、博萊黴素 (bleomycin)、小紅每（doxorubicin)、道諾黴素 (daunomycin)、表柔比星（epirubicin)、黃膽素 (idarubicin)、絲裂黴素 C(mitomycin-C)、放線菌素 D(dactinomycin)及光神黴素（mithramycin));抗有絲分裂劑 (例如長春花生物驗（vinca alkaloid)，如長春新驗 (vincristine)、長春驗（vinblastine)、長春地辛（vindesine)及 長春瑞賓（vinorelbine)，及紫杉醇（taxoid)，如紫杉酚 (taxol)及紫杉德（taxotere)，及 polo 激酶（polokinase)抑制 劑）；及拓撲異構酶抑制劑（例如表鬼臼毒素 (epipodophyllotoxin) ’ 如依託泊苷（etoposide)及替尼泊戒 (teniposide) ’ 安吖啶（amsacrine)、拓朴替康（t〇p〇tecan)及 喜樹驗（camptothecin)); (ii)細胞生長抑制劑，諸如抗雌激素（例如他莫昔芬 (tamoxifen)、氟維司群（fulvestrant)、托瑞米芬 (toremifene)、雷洛昔芬（raloxifene)、曲洛昔芬 (droloxifene)及依多昔芬（iodoxyfene))、抗雄激素（例如比 卡魯胺（bicalutamide)、氟他胺（flutamide)、尼魯胺 (nilutamide)及乙酸環妊酮（cyproterone acetate))、LHRH 抬 抗劑或LHRH促效劑（例如戈舍瑞林（gosereiin)、亮丙瑞林 (leuprorelin)及布舍瑞林（buserelin))、助孕素（例如乙酸甲 地孕酮（megestrol acetate))、芳香酶抑制劑（例如阿那曲唑 (anastrozole)、來曲唑（letrozole)、沃拉唑（v〇raz〇ie)及依西 美坦（exemestane))及5α-還原酶抑制劑，諸如非那雄胺 151964.doc •58· 201130832 (finasteride); (iii) 抗入侵劑（例如c-Src激酶家族抑制劑，如4·(6_氣_ 2,3-亞甲基二氧基苯胺基）-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]_ 5-四氫哌喃-4-基氧基喹唑啉（AZD0530 ;國際專利申請案 WO 01/94341)及 #-(2-氯-6-甲基苯基）-2-{6-[4-(2·羥乙基） D底嗪-1-基]-2-甲基η密咬-4-基胺基}。塞β坐_5_甲酿胺（達沙替尼 (dasatinib)，BMS-354825 ; J. Med. Chem·，2004, 47, 6658- φ 6661);及金屬蛋白酶抑制劑，如馬立馬斯他 (marimastat)，尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能 抑制劑或肝素酶抗體（Heparanase)); (iv) 生長因子功能抑制劑：例如此等抑制劑包括生長因 子抗體及生長因子受體抗體（例如抗erbB2抗體曲妥珠單抗 (trastuzumab)[HerceptinTM]、抗 EGFR 抗體帕尼單抗 (panitumumab)、抗 erbB 1 抗體西妥昔單抗（cetuximab)[艾比 特思（Erbitux)，C225]及由 Stem 等人，Critical reviews in • 〇nC〇1〇gy/haematol〇gy，2〇〇5，第 54卷，第 η·29 頁所揭示之 任何生長因子或生長因子受體抗體）；此等抑制劑亦包括 酪胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族抑制劑（例如 EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，諸如沁(3_氣_4_氟苯基）_7_ 甲氧基-6·(3-(Ν-嗎啉基）丙氧基）喹唑啉_4_胺（吉非替尼 (gefitinib)，ZD1 839)、#_(3_ 乙炔基苯基）6 7 雙（2 甲氧基 乙氧基）喹唑啉-4-胺（埃羅替尼（erl〇tinib)，〇SI 774)及6_丙 稀酿胺基，3_氣_4_氧苯基）_7L㈣基）丙氧基）啥唑 琳-4-胺（CI 1033) ; erbB2路胺酸激酶抑制劑，諸如拉帕替 151964.doc -59· 201130832 尼（lapatinib);肝細胞生長因子家族抑制劑；血小板衍生 生長因子家族抑制劑，諸如伊馬替尼（imatinib);絲胺酸/ 蘇胺酸激酶抑制劑（例如Ras/Raf信號傳導抑制劑，諸如法 尼基轉移酶（farnesyl transferase)抑制劑，例如索拉非尼 (sorafenib)(BAY 43-9006));抑制經由 MEK及 /或 AKT激酶 進行之細胞信號傳導的抑制劑；肝細胞生長因子家族抑制 劑；c_kit抑制劑；abl激酶抑制劑；IGF受體（類胰島素生長 因子）激酶抑制劑；極光激酶（aurora kinase)抑制劑（例如 AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、 MP235、MP529、VX-528 及 AX39459);及細胞週期素 (cyclin)依賴性激酶抑制劑，諸如CDK2及/或CDK4抑制 劑； (v)抗血管生成劑，諸如抑制血管内皮生長因子作用之 藥劑[例如抗血管内皮細胞生長因子抗體貝伐單抗 (bevacizumab)(AvastinTM);及VEGF受體路胺酸激酶抑制 劑，諸如4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基）喹唑啉（ZD6474 ; WO 01/32651中之實例2)、4-(4-氟-2·甲基吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基-7-(3-吡咯啶-1-基丙 氧基）喹唑啉（AZD21 71 ; WO 00/47212中之實例240)、凡塔 藍尼（vatalanib)(PTK787 ; WO 98/35985)及 SU11248(舒尼 替尼（sunitinib) ; WO 01/60814);諸如國際專利申請案WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856及 WO 98/13354 中 所揭示之化合物；及藉由其他機制起作用之化合物（例如 利諾胺（linomide)、整合素ανβ3功能抑制劑及企管抑制素 151964.doc -60- 201130832 (angiostatin))]; (vi)jk管破壞劑’諸如康柏斯達汀A4(c〇mbretastatinA4) 及國際專利申請案WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及 WO 02/08213 中 所揭示之化合物； (vii) 反義療法，例如針對上列目標之療法，諸如ISIS 2503(—種抗ras反義分子）；
(viii) 基因療法，包括例如替代諸如異常p53或異常 BRCA1或BRCA2之異常基因的方法、GDEpT(基因導向酶 月’J藥療法）方法（諸如使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶或細菌 硝基還原酶之彼等方法）、及增加患者對化學療法或放射 線療法之耐受性之方法（諸如多重藥物抗性基因療法）；及 (ix) 免疫療法，包括例如增加患者腫瘤細胞之免疫原性 之離體及活體内方法（諸如以諸如介白素2、介白素4或顆 粒球-巨噬細胞群落刺激因子之細胞激素轉染）、降低丁細 胞乏力之方法、使用諸如經細胞激素轉染之樹突狀細胞之 經轉染免疫細胞之方法、使用經細胞激素轉染之腫瘤細胞 株之方法、及使用抗個體基因型抗體（anti_idi〇typic antibody)之方法。 本發明進—步提供治療阻塞性氣管疾病或病狀（例如哮 喘或COPD)或降低其風險之方法，其包含向有需要之患者 投與治療有效量的如上文駭義之式⑴化合物或其醫^學 上可接受之鹽。 提供化合物（I)或其醫藥 因此，作為本發明之另一態樣 151964.doc 61 201130832 學上可接受之鹽 炎0 其係用於治療哮喘、C0PD或過敏性鼻 作為本發明之另一態樣，提供化合物⑴或其醫 接受之鹽，其係用於治療哮喘。 作為本發明之另一態樣，提供化合物（I)或其醫 接受之鹽’其係用於治療COPD » 藥學上可 藥學上可 作為本發明之另一態樣’提供化合物⑴或其醫藥學上可 接党之鹽，其係用於治療過敏性鼻炎。 作為本發明之另一態樣’提供化合物⑴或其醫藥學上可 接受之鹽’其係用作疫苗佐劑。 =為本發明之另-態樣，提供化合物⑴或其醫藥學上可 接又之鹽’其係用於治療如上文所述之皮膚病狀(例如異 皮炎、光化性角化症、'癌前病變或病毒性皮膚感 染）。
作為本發明之另 接受之鹽之用途， 過敏性鼻炎之藥物 作為本發明之另 接受之鹽之用途， 作為本發明之另 接受之鹽之用途， 作為本發明之另 接受之鹽之用途， 物。 一態樣，提供化合物（I)或其醫藥學上^ 其係用於製造用於治療哮喘、_ 〇 一態樣，提供化合物(I)或其醫藥學上7 其係用於製造用於治療哮喘之藥物。 一態樣，提供化合物（I)或其醫藥學上^ 其係用於製造用於治療COPD之藥物。 一態樣，提供化合物（I)或其醫藥學上1 其係用於製造用於治療過敏性鼻炎之彥
151964.doc -62- 201130832 2為本發明之另—態樣，提供化合物（i)或其醫藥學上可 现之用途，其係用於製造用於治療如上文所述之皮 土：狀(例如異位性皮炎、光化性角化症、癌前病變或病 毋性皮膚感染）的藥物。 作為本發明之另一態樣，提供化合物（I)或其醫藥學上可 、之风作為疫田佐劑之用途，其係用於製造用於治療疾 病或病狀之疫苗。 # 因此’本發明提供一種治療羅患發炎性疾病或處於該疾 病風險中之患者之該疾病的方法，其包含向該患者投與治 療有效量之化合物⑴或其醫藥學上可接受之鹽。 2發明亦提供一種治療罹患氣管疾病（例如可逆阻塞性 氣管疾病，諸如哮喘）或處於該疾病風險中之患者之該疾 病的方法，其包含向該患者投與治療有效量之化合物⑴或 其醫藥學上可接受之鹽。 本發明進一步提供治療包含異常細胞生長或由異常細胞 • 生長引起之疾病或病狀（例如癌症）或降低該疾病或病狀之 風險的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量 之化合物（I)或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明進一步提供治療如上文所述之皮膚疾病或病狀 (例如異位性皮炎、光化性角化症、癌前病變或病毒性皮 膚感染）或降低該皮膚疾病或病狀之風險之方法，該方法 包含向有需要之患者投與治療有效量之化合物（I)或其醫藥 學上可接受之鹽。 ’ 本發明進一步提供治療疾病或病狀或降低該疾病或病狀 15l964.doc •63· 201130832 之風險之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效 量的疫苗及本文中定義之化合物⑴之鹽或該鹽之溶劑合 物。 本發明進一步提供增強患者中對疫苗之反應的方法該 方法包含向有需要之患者投與治療有效量之疫苗及化合物 (I)或其醫藥學上可接受之鹽。 對於以上提及之治療用途，所投與之劑量當然將隨所用 化合物、投藥模式、所需治療及指定病症而變。舉例而 言，本發明之化合物若吸入，則其日劑量可在每公斤體重 〇.〇5微克（〇·〇5 pg/kg)至每公斤體重100微克（100 gg/kg)之 範圍内。舉例而言’劑量為約〇丨至丨〇〇 pg/kg，諸如劑量 為約 0.1、0.5、1、2、5、10、20、50或 100 pg/kg。或者， 若化合物經口投與，則本發明化合物之日劑量可在每公斤 體重0.01微克（0.01 Pg/kg)至每公斤體重1〇〇毫克（100 mg/kg)之範圍内。 本文中所提及之劑量係指呈游離驗形式之化合物⑴之劑 量。因此’特定鹽之等效劑量將較高’因為鹽之分子量相 較於游離鹼增加。 式（I)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可獨立使用，但 一般以醫藥組合物形式投與，在該醫藥組合物中式⑴化合 物/鹽（活性成分）與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑 結合。用於選擇及製備適合醫藥調配物之習知程序描述於 例如「Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form
Designs」，Μ. E. Aulton，Churchill Livingstone，1988 中。 151964.doc -64 - 201130832 視投藥模式而；t，醫藥組合物較佳包含Q 〇5%至 "%W(重量百分比）、更佳G观至8〇%w、更佳〇.10%至 70%w且甚至更佳0.1〇%至5〇%_活性成分，所有重量百 分比均以總組合物計。 本發明亦提供-種醫藥組合物’其包含如上文所定義之 式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之 佐劑、稀釋劑或載劑結合。 本發明進一步提供製備本發明之醫藥組合物的方法，該 方法包3將如上文所定義之式⑴化合物或其醫藥學上可接 受之鹽與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。 醫藥組合物可以例如乳膏、溶液、懸浮液、七氟烷烴 (HFA)氣霧劑及乾粉調配物形式局部投與（包括投與至皮 膚、眼睛、口腔、呼吸道或經鼻投與），例如調配物自諸 如加壓計量劑量吸入器（pMDI)、乾粉吸入器（Dpi)或喷霧 器之適合裝置，諸如稱為TurbuhaierTM之吸入器裝置投 與；或全身性投與，例如以錠劑、膠囊、糖漿、散劑或顆 粒形式經口投與；或以注射用無菌溶液、懸浮液或乳液形 式非經腸投與（包括靜脈内、皮下、肌肉内、血管内或輸 注）；或以栓劑形式經直腸投與。 本發明化合物（包括醫藥學上可接受之鹽）之乾粉調配物 及加壓HFA氣霧劑可藉由經口或經鼻吸入來投與。對於吸 入，需要化合物呈細粉狀。細粉狀化合物較佳具有小於1 〇 微米（μιη)之質量中值直徑，且在分散劑（諸如C8_C2〇脂肪酸 或其鹽（例如油酸）、膽汁鹽、磷脂、烷基醣、全氟化或聚 151964.doc •65- 201130832 乙氧基化界面活性劑、或其他醫藥學上可接受之分散劑、 的幫助下可懸浮於推進劑混合物中。 對於經鼻投藥，化合物適合溶解於水性介質中，該水性 介質經適當緩衝以維持pH值在所需程度。 本發明之化合物亦可藉助於乾粉吸入器投與。吸入器可 為單劑量或多齊丨署^ 。 ^量及入益，且可為呼吸致動型乾粉吸入 。種可饤方式為將細粉狀本發明化合物與載劑物質 如單聽、雙醣或多冑、糖醇或另一種多元醇）混合。適合 載劑為糖類’例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳： 醇、麥芽糖醇、海藻糖、薦糖、甘露糖醇；及澱粉。或 者，細粉狀化合物可經另-物質包覆。粉末混合物亦可八 配至硬明膠膠囊中，每一膠囊含有所需劑量之活性化： 另一可行方式為將細粉狀粉末加工成在吸入程序期間可 破裂之球體。可將此球粒化散劑填人多劑量吸人器之藥物 儲集器中，例如稱為TurbuhalerTM之吸入器其中給藥單 元計量供給隨後被患者吸入之所需劑量。利用該系統，、活 性成分在有或無載劑物質下可傳遞至患者。 對於經口投藥，可將本發明之化合物與佐劑或载劑(例 如乳糖、餘、山梨糖醇、甘露糖醇；㈣，例如馬铃著 澱粉、玉米澱粉或支鍵殿粉；纖維素衍生物；黏合劑，例 如明膠或聚乙烯吡咯啶酮；及/或潤滑劑，例如硬脂酸 ^ '硬脂⑽ '聚乙二醇' 蝶、石蝶及其類似物）混合， 151964.doc • 66 · 201130832 並接著壓縮成錠劑。若需要包衣錠劑，則可用可含有例如 阿拉伯膠、明膠、滑石及二氧化鈦之濃縮糖溶液包覆如上 所述製備之核心。或者，可用溶解於易揮發有機溶劑中之 適合聚合物包覆旋劑β 為製備軟明膠膠囊，可將本發明之化合物與例如植物油 或聚乙二醇混合。硬明膠膠囊可含有使用任一用於錠劑之 上述賦形劑的化合物顆粒。亦可將本發明化合物之液體或 半固體調配物填入硬明膠膠囊中。 、’里口施用之液體製劑可呈糖漿或懸浮液形式，例如含有 本發月化σ物’其餘為糖以及乙醇、纟、甘油及丙二醇之 混合物的溶液。該等液體製劑視情況可含有著色劑、調味 劑、糖精及/或作為增_之叛甲基纖維素或熟習此項技 術者已知之其他賦形劑。 本發月之化σ物亦可與用於冶療以上病狀之其他化合物 結合投與。
因此’本發明進一步係關於組合療法，其中本發明化合 物或包含本發明化合物之醫藥組合物或調配物與用於治療 或多種所制狀之另—治療劑或其n療劑同時或依序 投與，或以組合製劑形式投與。 、古 為化療發炎性疾病COPD、哮喘及過敏性鼻 、本發月之化合物可與以下藥劑組合：諸如腫瘤壞死因 子α(ΤΝΡ·α)抑制劑，諸如抗tnf單株抗體（例如雷米卡德 ㈣及阿達木單抗細nab))及TNF 受體免疫球蛋白分m β (堵如心博（Enbrel))’·非選擇性環加氧 151964.doc -67· 201130832 酶COX-1/COX-2抑制劑，無論局部施用抑或全身施用（諸 如。比羅昔康（piroxicam)、雙氣芬酸（diclofenac)、丙酸（諸 如萘普生（naproxen)、氟比洛芬（flubiprofen)、非諾洛芬 (fenoprofen)、酮洛芬（ketoprofen)及布洛芬（ibuprofen))、 芬那酸（fenamate)(諸如甲芬那酸（mefenamic acid))、β引^朵 美辛（indomethacin)、舒林酸（sulindac)、阿紮丙宗 (azapropazone)、 吡唑酮（諸如苯基丁 氮_ (phenylbutazone))、水楊酸鹽（諸如阿司匹林）），COX-2抑 制劑（諸如美洛昔康（meloxicam)、塞内昔布（celecoxib)、羅 非昔布（rofecoxib)、伐地昔布（valdecoxib)、羅美昔布 (lumarocoxib)、帕瑞昔布（parecoxib)及依託昔布 (etoricoxib));糖皮質類固醇（無論藉由局部、經口、肌肉 内、靜脈内抑或關節内途徑投與）；曱胺蝶吟 (methotrexate)、來氟米特（lefunomide);羥氣啥 (hydroxychloroquine)、d-青黴胺（d-penicillamine)、金諾芬 (auranofin)或其他非經腸或口服金製劑。 本發明進一步係關於本發明化合物與以下白三烯生物合 成抑制劑、5-脂肪加氧酶（5-LO)抑制劑或5-脂肪加氧酶活 化蛋白（FLAP)结抗劑之組合’諸如：齊留通（ziieut〇n); ABT-761 ;芬留通（fenleuton);替泊沙林（tep0xalin);阿博 特-79175(Abbott-79175);阿博特·85761 ; N-(5-經取代）-噻 吩-2-烷基磺醯胺；2,6-二-第三丁基苯酚腙；甲氧基四氫 0底喃，諸如Zeneca ZD-2138 ;化合物SB-210661 ;經吡咬 基取代之2-氰基萘化合物’諸如L-739,010; 2-氰基喹啉化 151964.doc -68- 201130832 合物，諸如L-746,530 ;或吲哚或喹啉化合物，諸如ΜΚ-591、ΜΚ-886及 BAY X 1005。
本發明進一步係關於本發明化合物與選自由以下組成之 群的白三烯（LTB4、LTC4、LTD4及LTE4)之受體拮抗劑的 組合：啡 °塞°秦-3-1 類（phenothiazin-3-l)，諸如 L-651，392 ; 曱脒基化合物，諸如CGS-25019c ;苯并草酸胺 (benzoxalamine)，諸如昂0坐司特（ontazolast);苯幾醯亞胺 醯胺，諸如BIIL 284/260 ;及諸如紮魯司特（zafirlukast)、 阿魯司特（ablukast)、孟魯司特（montelukast)、普魯司特 (pranlukast)、維魯司特（verlukast)(MK-679)、RG-12525、 Ro-245913、伊拉司特（iralukast)(CGP 45715A)及 BAY X 7195之化合物。 本發明進一步係關於本發明化合物與以下磷酸二酯酶 (PDE)抑制劑之組合：諸如甲基黃嘌呤，包括茶鹼 (theophylline)及胺茶鹼（aminophylline);選擇性 PDE 同功 酶抑制劑，包括PDE4抑制劑、同功異型物PDE4D之抑制 劑或PDE5抑制劑。 本發明進一步係關於本發明化合物與以下組織胺1型受 體拮抗劑之組合：諸如西替利嗪（cetirizine)、洛拉他定 (loratadine)、地氯雷他定（desloratadine)、非索非那定 (fexofenadine)、阿伐斯丁（acrivastine)、特非那定 (terfenadine)、阿司咪吐（astemizole)、氮拉斯汀 (azelastine)、左卡巴斯汀（levocabastine)、氯苯那敏 (chlorpheniramine)、異丙嗪（promethazine) ' 赛克利0桊 151964.doc -69- 201130832 (cyclizine)或咪唑斯汀（mizolastine);經口、局部或非經腸 施用。 本發明進一步係關於本發明化合物與胃保護性組織胺2 型受體拮抗劑之組合。 本發明進一步係關於本發明化合物與組織胺4型受體拮 抗劑之組合。
本發明進一步係關於本發明化合物與以下a-1/α-2腎上腺 素受體促效劑血管收縮擬交感神經劑之組合：諸如環己丙 甲胺（propylhexedrine)、苯腎上腺素（phenylephrine)、苯丙 醇胺（phenylpropanolamine)、麻黃驗（ephedrine)、假麻黃 驗（pseudoephedrine)、鹽酸萘。坐咐（naphazoline hydrochloride)、 鹽酸經曱0坐琳（oxymetazoline hydrochloride)、鹽酸四氫口坐 琳（tetrahydrozoline hydrochloride)、鹽酸赛洛 °坐琳 (xylometazoline hydrochloride)、鹽酸曲馬 °坐琳 (tramazoline hydrochloride)或鹽酸乙基去曱腎上腺素 (ethylnorepinephrine hydrochloride) ° 本發明進一步係關於本發明化合物與以下抗膽鹼劑之組 合：包括蕈毒鹼受體（Ml、M2及M3)拮抗劑，諸如阿托品 (atropine)、天仙子驗（hyoscine)、甘羅漠敍（glycopyrrrolate)、 異丙托漠敍（ipratropium bromide)、°塞托溴銨（tiotropium bromide)、氧托漠敍（oxitropium bromide)、派命西平 (pirenzepine)或替余西平（telenzepine) 〇 本發明進一步係關於本發明化合物連同以下β-腎上腺素 受體促效劑（包括β受體亞型1-4)之組合：諸如異丙腎上腺 151964.doc -70- 201130832 素（isoprenaline)、沙 丁胺醇（salbutamol)、福莫特羅 (formoterol)、沙美特羅（salmeterol)、叔 丁喘甯 (terbutaline)、奥西那林（orciprenaline)、曱續酸比托特羅 (bitolterol mesylate)& °比布特羅（pirbuterol)。 本發明進一步係關於本發明化合物與以下色酮之組合： 諸如咳樂納（sodium cromoglycate)或奈多羅米鈉 (nedocromil sodium) °
本發明進一步係關於本發明化合物連同類胰島素生長因 子I型（IGF-1)模擬劑之組合。 本發明進一步係關於本發明化合物與以下糖皮質激素之 組合：諸如氟尼縮松（flunisolide)、曲安奈德（triamcinolone acetonide)、二丙酸倍氣米松（beclomethasone dipropionate)、 布地縮松（budesonide)、丙酸替卡松（fluticasone propionate)、環索奈德（ciclesonide)或糠酸莫米他松 (mometasone furoate) 0 本發明進一步係關於本發明化合物連同以下基質金屬蛋 白酶（MMP)之抑制劑的組合：亦即基質溶素 (stromelysin)、膠原酶及明膠酶以及聚蛋白聚糖酶；尤其 為膠原酶-l(MMP-l)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、基質溶素-1(ΜΜΡ-3)、基質溶素-2(MMP-10)及基質溶 素-3(MMP-11)及 MMP-9及 MMP-12。 本發明進一步係關於本發明化合物連同以下趨化因子受 體功能調節劑之組合：諸如CCR1、CCR2、CCR2A、 CCR2B、CCR3、CCR4 ' CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、 151964.doc •71· 201130832 CCR9、CCR10 及 CCR11(對於 C-C 家族）；CXCR1、 CXCR2、CXCR3、CXCR4 及 CXCR5(對於 C-X-C 家族）及 CX3CR1(對於C-X3-C家族）之拮抗劑。 本發明進一步係關於本發明化合物連同以下之組合：細 胞激素或細胞激素功能調節劑，包括α-、及γ-干擾素； 介白素（IL)，包括IL1至1 5，及介白素括抗劑或抑制劑，包 括作用於細胞激素信號傳導路徑之藥劑。 本發明進一步係關於本發明化合物連同以下之組合：免 疫球蛋白（Ig)或Ig製劑，或調節Ig功能之拮抗劑或抗體， 諸如抗IgE(奥馬佐單抗（omalizumab))。 本發明進一步係關於本發明化合物與以下另一全身性或 局部施用消炎劑之組合：諸如沙力度胺（thalidomide)或其 衍生物、類視黃素（retinoid)、地蒽紛（dithranol)或#5泊三 醇（calcipotriol)。 本發明進一步係關於本發明化合物連同以下之組合：抗 細菌劑，諸如青徽素（penicillin)衍生物、四環素 (tetracycline)、大環内酯（macrolide)、β-内醯胺、氟喧諸 酮（fluoroquinolone)、甲頌達。坐（metronidazole)、吸入型胺 基糖苷（inhaled aminoglycoside);抗病毒劑，包括阿昔洛 韋（acyclovir)、泛昔洛韋（famciclovir)、伐昔洛韋 (valaciclovir)、更昔洛韋（ganciclovir)、西道法韋 (cidofovir)、金剛烧胺（amantadine)、金剛乙胺 (rimantadine)、利巴韋林（ribavirin)、紮那米韋（zanamavir) 及歐他馬韋（oseltamavir);蛋白酶抑制劑，諸如茚地那韋 151964.doc 72· 201130832 (indinavir)、奈非那韋（nelfinavir)、利托那韋（ritonavir)及 沙奎那韋（saquinavir);核苷逆轉錄酶抑制劑，諸如去經肌 普（didanosine)、拉来夫定（lamivudine)、司他夫定 (stavudine)、 紮西他濱（zalcitabine)或齊多夫定 (zidovudine);或非核苷逆轉錄酶抑制劑，諸如奈韋拉平 (nevirapine)或依.發韋舍（efavirenz)。 【實施方式】 ^ 將參考以下說明性實例進一步說明本發明。 實驗 除非另外說明，否則有機溶液經硫酸鎂乾燥。RPHPLC 意謂逆相製備型HPLC，使用Waters Symmetry C8、 Xterra、Xbridge 或 Phenomenex Gemini 管柱，適當時使用 乙腈及乙酸銨水溶液、氨水、甲酸水溶液或三氟乙酸水溶 液作為緩衝液。在矽膠上進行管柱層析。用SCX處理意謂 混合物吸收於SCX上，且用諸如曱醇或乙腈之適當溶劑溶 赢 離，接著用氨水/曱醇溶離游離鹼產物。 使用以下縮寫： EtOAc 乙酸乙酯 DCM 二氯曱烷 NMP iV-曱基吡咯啶酮 NBS iV-溴代丁二醯亞胺 DMF #，尽二曱基甲醯胺 DMSO 二甲亞砜 THF 四氫吱喃 151964.doc •73· 201130832
MeOH 甲醇 TFA 三氟乙酸 HC1 氣化氫 K2CO3 碳酸钟
NaHC03 碳酸氫鈉 TEA 三乙胺
MeCN 乙腈 HATU 六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）- Ν，Ν，Ν·，Ν'-四甲錁 EDCI Ν-(3-二甲基胺基丙基）-Ν·-乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽 HOBt 1-羥基苯并三唑 rt 室溫 h 小時 min 分鐘 Μ 莫耳濃度 MS 質譜分析
PyBop 六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三（N-n比咯啶基）鱗 APCI 大氣壓化學電離法 ESI 電喷霧電離法 NMR 核磁共振 實例1 2-(3-{[3-(4-胺基-2-丁基-1//-咪唑并[4,5<]喹啉-1-基）丙 基胺基]甲基}苯氧基）乙酸曱酯 151964.doc -74- 201130832
(i) 3 -硝基喧嚇· - 4 -醇 將4-羥基喹啉（79.3 g)與丙酸（790 mL)組合且加熱至 125°C。經40分鐘逐滴添加确酸（79 mL)。再在回流溫度下 攪拌反應混合物3小時且冷卻至室溫。用乙醇稀釋混合物 且藉由真空過濾收集固體。用乙醇、水且接著用乙醇洗務 固體。使殘餘物在乙醇中回流，且過濾熱混合物，並乾 燥’得到副標題化合物（80.9 g)。產率：76%。 NMR δ (DMSO-d6) 13.00 (1H, s), 9.19 (1H, s), 8.26- 8-23 (1H, m), 7.81-7.77 (1H, m), 7.75-7.71 (1H, m), 7.53. 7.49 (1H，m) 〇 (11) {3-[(3-硝基喹啉-4_基）胺基]丙基}胺基甲酸第三丁醋 向3-硝基喹啉-4-醇（3〇 g)於DCM(250 mL)中之攪拌溶液 中添加DMF(6 mL)及亞硫醯氯（13.9 mL)，且反應混合物回 流2.5小時’此時所有固體均溶解。溶液冷卻至〇。〇，且逐 滴添加（3-胺基丙基）_胺基甲酸第三丁酯（45 6 g)及以以(67 mL)於DCM(250 mL)中之溶液。攪拌反應混合物隔夜，接 著蒸發。添加碳酸鉀溶液&MTBE至殘餘物中，且攪拌卜】、 時。過濾產物，且用水及MTBE洗滌，並乾燥，得到副標 通化合物（50.7 g)。產率：940/〇。 151964.doc •75· 201130832 'H NMR δ (CDC13) 9.66 (1Η, s), 9.36 (1H, s), 8.31-8.29 (1H，m), 7.98-7.95 (1H，m)，7.77-7.72 (1H, m), 7.48-7.44 (1H，m)，4.67 (1H，s)，4.00-3.96 (2H，m)，3.34-3.29 (2H， m)，2.03-1.96 (2H，m)，1.41 (9H，s)。 MS: ESI 347 (M+l) (iii) {3-[(3-胺基喹啉-4-基）胺基]丙基}胺基甲酸第三丁酯 NiCl2 · 6H2〇( 15.4 g)多解於 MeOH(220 ml)中且冷卻至 5- l〇°C。添加硼氫化鈉（2.4 g)後，添加步驟（ϋ)之產物（22.4 g)。在23°C下緩慢添加更多硼氫化鈉（9.8 g)且搜拌反應混 合物1小時。使用矽藻土過濾反應混合物且濾液傾入碳酸 氫鈉溶液（300 ml)中。移除250 ml溶劑後，用氣仿萃取， 乾燥’過濾且蒸發’得到副標題化合物（21 ·7 g) ^產率： 85%。 ]H NMR δ (DMSO-d6) 8.36 (1H, s), 8.00-7.97 (1H, m), 7.72-7.70 (1H, m)} 7.36-7.29 (2H, m), 6.87-6.84 (1H, m), 5.00 (2H, s), 4.76 (1H, t, J=6.4 Hz), 3.13-3.09 (2H, m), 3.01-2.97 (2H，m), 1.62-1.58 (2H，m)，1.39 (9H，s)。 (iv) [3-(2-丁基-17/-咪唑并[4,5_c]喹啉_卜基）丙基]胺基甲 酸第三丁酯 步驟（iii)之產物（49.7 g)溶解於nmP(150 mL)及原戊酸三 乙酯（54.6 mL)中，且添加對曱苯磺酸單水合物（2 7 g)。在 80°C下攪拌反應混合物1小時。添加碳酸氫鈉溶液（3〇〇 ml)、水（5 00 ml)及乙醚（200 mi)至反應混合物中且攪拌η、 時。過濾固體沈澱物’且用水及乙醚洗滌，得到副標題化 151964.doc •76· 201130832 合物（44.8 g)。 ]H NMR δ (DMSO-d6) 9.12 (1Η, s), 8.37-8.35 (1H, m), 8.15-8.12 (1H, m), 7.69-7.66 (2H, m), 7.15-7.10 (1H, brs), 4.59 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.11-3.07 (2H, m), 2.95 (2H, t, J=7.2 Hz), 1.97-1.92 (2H, m), 1.86-1.81 (2H, m), 1.48-1.37 (11H，m)，0.95 (3H，t，J=7.6 Hz) 〇 MS: ESI 383 (M+l) (v) [3-(2-丁基-5-氧離子基-1//·咪唑并[4,5_c]喹啉-丨·基） 丙基]胺基甲酸第三丁酯 步驟（iv)之產物（42 g)溶解於DCM(2000 mL)中且冷卻至 5 °C。添加3 -氯過氧苯甲酸（3 8 g)且使反應物升溫至室溫。 揽拌反應混合物12小時。用飽和硫代硫酸鈉溶液及碳酸氫 納溶液洗滌反應混合物’乾燥，過遽且蒸發，得到副標題 化合物（48 g)。 MS: ESI 399 (M+l) (vi) [3-(4-胺基-2-丁基-l/ί-味 °坐并[4,5-c]啥淋-1 ·基）丙 基]胺基甲酸第三丁酯 在〇°C下對甲苯磺醯氣（25 g)逐份添加至步驟（v)之產物 (48 g)於DCM(420 mL)及氫氧化銨溶液（35%，2.5 mL)中之 強力授拌混合物中。使混合物升溫至室溫隔夜，接著分配 於水/DCM之間，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥，過濟 且蒸發溶劑。固體產物自MeOH與乙腈之混合物中再結 晶’得到副標題化合物（25 g)(經兩個步驟之產率為57%)。 ]H NMR δ (DMSO-d6) 8.04-8.02 (1H，m)，7.60-7.57 (1H， 151964.doc ·Ί1· 201130832
m), 7.42-7.38 (1H, m)，7.24-7.20 (1H，m)，7.14-7.11 (1H m), 6.45 (2H, s), 4.48 (2H, t5 J = 7.6 Hz), 3.11-3.06 (2H, m), 2.91-2.87 (2H, m), 1.93-1.89 (2H, m), 1.82-1.75 (2H, m) 1.47-1.37 (11H, m)，0.97 (3H，t，J=7_6 Hz) 〇 MS: ESI 398 (M+l) (vii) 1-(3-胺基丙基）-2-丁基-l/f-咪唑并[4 5_c]喹啉4胺 步驟（vi)之產物（124 g)懸浮於EtOH(270 mL)中，且添加 6N HC1(270 mL)。在50°C下攪拌反應混合物！小時。移除 300 ml溶劑後’用氣仿洗滌殘餘物，接著傾入7% NH3溶液 中’用EtOH/CHCl3(l/5)萃取’乾燥且蒸發，得到副標題 化合物（63 g)。產率：94%。 NMR δ (CDC13) 8.12 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.60-7.58 (1H, m), 7.41-7.37 (1H, m), 7.25-7.21 (1H, m), 6.43 (2H s), 4.55 (2H, t, J-7.6 Hz), 2.93 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.67 (2H, t, J=7.6 Hz), 1.87-1.75 (4H, m), 1.55-1.41 (4H, m), 0.95 (3H，t，J=7.6 Hz)。 MS: ESI 298 (M+l) (viii) 2-(3-{[3-(4-胺基-2-丁基-1/f-咪唑并 基）丙基胺基]甲基}苯氧基）乙酸曱酯 在室溫下向步驟（vii)之產物（5.01 g，16.8 mmol)於 MeOH(75 ml)中之溶液中添加（3-曱醯基苯氧基）乙酸甲醋 (3.26 g ’ 16.8 mmol)、AcOH(1.94 ml，33.6 NaBH3CN(2.21 g，33.7 mmol)。在相同溫度下授拌26小時 後，濃縮反應混合物。用1%氨水（100 ml)洗滌殘餘物，且 151964.doc •78· 201130832 用CHC13(100 mlx3)萃取。合併之萃取物經MgS0^燥且濃 縮《藉由急驟管枉層析純化殘餘物，得到呈無色非晶形物 形式之副標題化合物（5.38 g，67%)。 Ή NMR δ (CDC13) 8.13 (1H, d, J=8.2), 7.60 (iHj d, J=8.2), 7.40 (1H, dd, J=7.2, 7.9), 7.26-7.18 (2H, m), 6.97-6.95 (2H, m), 6.81-6.77 (1H, m), 6.46 (2H, brs), 4.78 (2H, s), 4.58 (2H, brt, J=7.l), 3.68 (3H, s), 3.68 (2H, s), 2.94 φ (2H, t’ J=7.7)’ 2.62·2.58 (2H, m), 2.38： (1H, brs)，2.00-1.91 (2H，m)，1.79 (2H，tt，J=7.5, 7.7)，1.44 (2H，qt，J=7.3, 7.5)， 0.95 (3H，t，J=7.3)。 實例2 (3-{[[3-(4-胺基-2-丁基-i/Γ-咪唑并[4,5_c；| 喹啉·i 基）丙 基](氣乙醯基）胺基]甲基}苯氧基）乙酸甲酯鹽酸鹽
mmol)於 ml，11.3 在〇°C下’向實例1之產物（5.38 g，113 CHC13(160 ml)中之溶液中添加氣乙醯氣（〇 9 mmol)。在相同溫度下授拌2小時後，用〇2 N Hci(22〇 淬滅反應混合物。用CHC13(220 mlx3)萃取水層，經MgS〇4 乾燥’且濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白 色固體狀之標題化合物（6.46 g，97%；)。 151964.doc -79· 201130832 咕 NMR δ (DMSO-d6) 13.69 (1H，brs)，8.58 (1H，brs)， 8.17 (1/2H, d, J=8.4), 8.13 (1/2H, d, J=8.2), 7.83-7.81 (1H, m), 7.71 (1/2H, d, J=7.5), 7.69 (1/2H, d, J=8.0), 7.56-7.50 (1H, m), 7.22 (1/2H, dd, J=7.7, 7.9), 7.17 (1/2H, dd, J=7.8, 7.9), 6.82-6.73 (3H, m), 4.75 (1H, s), 4.72 (1H, s), 4.64-4.57 (1H, m)5 4.58 ( 1H, s), 4.56-4.47 (1H, m), 4.51 (1H, s), 4.49 (1H, s), 4.42 (1H, s), 3.69 (3/2H, s), 3.68 (3/2H, s), 3.53 (1H, brt, J=7.6), 3.45 (1H, brt, J=7.6), 2.95 (1H, dd, J=7.7, 7.8), 2.92 (1H, dd, J=7.6, 7.8), 2.11-1.92 (2H, m), 1.83-1.77 (2H, m), 1.50-1.39 (2H, m), 0.96 (3/2H, t, J=7.4), 0.95 (3/2H, t，J=7.3)。 實例3 (4-{[[3-(4-胺基-2-丁基-1开-咪唑并[4 5_c]喹啉_丨·基）丙 基]胺基]甲基}苯氧基）乙酸甲酯
C〇2Me 基笨氧基）乙 g呈無色非晶 藉由實例1步驟（Viii)之方法，使用（4_曱醯 酸曱酯（5.01 g)來製備標題化合物，得到2 7〇 形物形式之標題化合物（34%)。 JH NMR δ (CDC13) 8.12 (ιΗ , ，α，7.16 (1H，d J=8.2)，7·40 (1H，dd，J=7.2, 8·2) 、 UH, m)} 7 2〇 151964.doc •80· 201130832 (1H, dd, J-7.2, 8.1), 6.88-6.86 (2H, m), 6.45 (2H, brs), 4.78 (2H，s)，4.58 (2H，brt，J=7.2)，3.70 (3H，s)，3.63 (2H，s), 2.93 (2H, dd, J=7.6, 7.9), 2.60-2.55 (2H, m), 2.26 (1H, brs), 2.00-1.91 (2H, m), 1.79 (2H, tt, J=7.5, 7.7), 1.43 (2H, qt J=7.3, 7.5)，0.95 (3H, t, J=7.3)。 實例4
基](氯乙醯基）胺基]甲基}苯氧基）乙酸甲g旨鹽酸鹽
藉由實例2之方法，使用實例3之產物（2·7〇 g)，獲得3 j 3 g呈白色固體狀之標題化合物（94〇//〇)。 H NMR δ (DMS〇-d6) 13.82 (1H, brs), 8.60 (1H, brs), 8-21 (1/2H, d, J=8.2), 8.13 (1/2H, d, J=8.2), 7.82 (1H, dd, J-3.1, 8.3), 7.73-7.68 (1H, m), 7.57-7.52 (1H, m), 7.15 (1H, d, J-8.6), 7.08 (1H, d, J=8.6), 6.87 (1H, d, J=8.6), 6.81 (1H, d, J=8.6), 4.77 (1H, s), 4.75 (1H, s), 4.65-4.59 (1H, m)» 4.55 (1H, s), 4.55-4.49 (1H, m), 4.48 (1H, s), 4.45 (1H, s)’ 4.43 (1H，s)，3.70 (3H，s)，3.54-3.39 (2H, m), 2.97-2.89 (2H5 m), 2.12-1.92 (2H, m), 1.86-1.74 (2H, m), 1.50-1.39 (2H, m), 0.96 (3/2H, t, J=7.3), 0.95 (3/2H, t, J=7.3) « 151964.doc 201130832 實例5 (4-{[[3-(4-胺基-2-丁基-1丑-咪唑并[4,5-c]喹啉基）丙 基](#，#-二甲基甘胺醯基）胺基]甲基}苯氧基）乙酸甲醋
實例4之產物（206 mg)溶解於MeCN(6 ml)中且添加 Me2NH(2.0 M THF 溶液 ’ 0.93 ml)。攪拌 15 小時後，用 EtOAc稀釋反應混合物，用水（2次）、鹽水洗滌，乾燥並過 濾’且蒸發溶劑。藉由矽膠層析純化殘餘物’得到丨89 mg 呈無色膠狀之所需產物》產率：90。/〇。 lH NMR δ (DMSO-d6) 8.02 (0.5H, d, J=8.1 Hz), 7.96 (0.5H, d, J=8.3 Hz), 7.63-7.60 (1H, m), 7.47-7.41 (ih, m), 7.27-7.23 (1H, m), 7.13 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.88 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.83 (1H，d, J=8.0 Hz)， 6.47 (2H，brs)，4.76 (1H，s)，4.75 (1H，s)，4.61 (1H，s)，4.52 (lH，t，J=7.4Hz)，4.44-4.40 (2H，m)，3.70(3H，s)，3.44- 3.36 (2H, m), 3.12 (1H, s), 2.97 (1H, s), 2.88-2.83 (2H, m), 2.20 (2H, s), 2.14-2.06 (1H, m), 2.00 (3H, s), 1.97-1.91 (1H, m), 1.80-1.74 (2H, m), 1.46-1.41 (2H, m), 0.95 (3H, t, J=7.3 Hz) 〇 MS: ESI 561 (M+l) 151964.doc •82- 201130832 實例6 (4-{[[3-(4-胺基 _2· 丁基- l/ί-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基）丙 基]0底咬-1-基乙醯基）胺基]曱基}苯氧基）乙酸甲酯
八 C02Me 藉由實例5之方法，使用實例4之產物（260 mg)及哌啶來 製備彳$通化合物，得到無色膠狀物（229 mg)。產率： 82% 〇 H ：NMR δ (CDC13) 8.G1 (1/2H，d, J = 8.2)，7.95 (1/2H，d， J=8.2), 7.63-7.60 (1H, m), 7.46-7.40 (1H, m), 7.25 (1H, dd, J=7.1, 15.0), 7.15 (1H, d, J=8.6), 7.05 (1H, d, J=8.6), 6.88 (1H, d, J-8.6), 6 82 (iH, d, J=8.6), 6.48 (2H, brs), 4.76 (1H, s), 4.75 (1H, s), 4.62 (1H, s), 4.54 (1H, brt, J=7.0), 4 42 4 38 (叫 m)，4.4G (1H，s)，3.7。（3/2H, s), 3.69 (3/2H, ),.47 3.3〇 (2H, m), 3.14 (1H, s), 2.95 (1H, s), 2.85 (2H, 机 J=7.6, 15.3)，2.40·2·31 (2H，m), 2.23-2.17 (2H，m), 2.17-2.03 (1H, m)j 1.99-1.89 (1H, m), 1.82-1.72 (2H, m), 1.48-1.22 (8H，m)，0.94 (3H，t，J=7 4)。 實例7 [4-({[3-(4-胺基-2_ 丁基.咪唑并[4,5 c]喹琳小基）丙 基][(4-甲基娘嗓·卜幻乙酿基]胺基}曱基）苯氧基]乙酸甲醋 151964.doc 83- 201130832
藉由實例5之方法， °底嗪’獲得呈無色膠 68% » 基 使用實例4之產物（3〇〇 mg)及1-曱 狀之標題化合物（228 mg)。產率 丨H NMR δ (DMS〇、d、 (〇.5H, d, J=8.〇 Hz) 7' 8'01 (〇'5H，d，J=8 ° HZ)，7*94 d，刚 Hz)，7.45_7.4Q^5H，d，>7.8Hz)，761(〇5H， H T Q , u m), 7.27-7.21 (1H, m), 7.15 (1H，d，J=8.5 Hz)，7 〇5 τ 0 r TT、 ’ d, J=8.5 Hz), 6.88 (1H, d, J=8.6 Hz)，6.82 (1H，d，j、s <
Hz), 6.46 (2H，brs)，4.76 (1H s), 4.75 (1H, s), 4.60 (m 、， ，s)，4.53(lH，t，J=7.1Hz)，4.42· 4.35 (2H，m)，3.69 (3¾ 5 s)> 3.43 (1H, t, J=7.0 Hz), 3.37 (1H, t, J=7.0 Hz), 3.16 riTj s), 2.98 (1H, s), 2.89-2.81 (2H, m)，2.44-2.37 (2H，m)，） •3〇'2.17 (4H, m), 2.14-2.05 (3H, m), 2.09 (1.5H, s), 2.03 n _tT 、 U-5H, s), 1.97-1.88 (1H, m), 1.83- 1.71 (2H, m), 1.45-1.39 WH，m)，0.94 (3H，t，J=7.3 Hz)。 MS: ESI 616 (M+l) 實例8 {4-[([3-(4-胺基-2-丁基 基]{[4-(2-甲氧基乙基）哌 基}乙酸甲酯 _1//-咪°坐并[4,5-c]喧琳-1-基）丙 。秦-1-基]乙醯基}胺基）甲基]苯氧 151964.doc -84- 201130832
藉由實例5之方法’使用實例4之產物(300 mg)A1_(2·甲 氧基土）辰秦，獲得呈白色固體狀之標題化合物（277 mg)。產率：77%。
H NMR δ (CDC13) 7.83 (2H, m), 7.52 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.02 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.6 Hz), 5.57 (2H, brs), 4.61 (2H, s), 4.58 (2H, s), 4.41 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.81 (3H, s), 3.49-3.44 (4H, m), 3.33 (3H, s), 3.25 (2H, s), 2.86-2.02 (14H, m), 1.85-1.80 (2H, m), 1.51-1.44 (2H, m), 0.99 (3H，t，J=7.4 Hz)。 MS: ESI 660 (M+l) 實例9 (3-{[[3-(4-胺基-2- 丁基-1//-咪唑并[4,5_c]喹啉·基）丙 基](7V，iV-二甲基甘胺醯基）胺基]曱基}苯氧基）乙酸甲酯
U 藉由實例5之方法’使用實例2之產物（3 04 mg)，獲得呈 無色膠狀之標題化合物（265 mg)。產率：86%。 151964.doc •85- 201130832 咕 NMR δ (DMSO-d6) 8.00 (0.5H，d)，7.96 (〇.5H，d)， 7.60 (1H, d), 7.42 (1H, dd), 7.27-7.18 (2H, m), 6.83-6.75 (3H, m), 6.46 (2H, brs), 4.76 (1H, s), 4.73 (1H, t), 4.68 (1H，s), 4.51 (1H，t)，4.46 (1H，s), 4.41 (1H，t)，3.68 (1.5H, s)3 3.67 (1.5H, s), 3.46 (1H, t), 3.41 (lH, t), 3.09 (lH, s), 2.98 (1H, s), 2.88-2.82 (2H, m), 2.19 (3H, s)5 2.15-2.06 (1H, m), 2.00 (3H, s), 2.00-1.92 (1H, m), 1.81-1.72 (2H, m)，1.46-1.38 (2H，m)，0.94 (3H，t)。 MS: ESI 561 (M+l) 實例10 (3-{[[3-(4-胺基-2-丁基-1/f-咪唑并[4,5_c]喹啉丨-基）丙 基](哌啶-1-基乙醯基）胺基]曱基}苯氧基）乙酸甲酯
藉由實例5之方法，使用實例2之產物（261 mg)及哌啶， 獲得呈無色膠狀之標題化合物（254 mg)。產率：90%。 !H NMR δ (DMSO-d6) 8.01 (1/2H, d, J=8.0), 7.96 (1/2H, d，J=7.9)，7.63-7.60 (1H，m)，7.43 (1H，dd, J=8.0，7.9)， 7.27-7.17 (2H, m), 6.84-6.74 (3H, m), 6.47 (2H, brs), 4.77 (1H, s), 4.73 (1H, s), 4.54 (1H, brt, J=7.1), 4.47 (1H, s), 4.42 (1H, brt, J=7.8), 3.69 (3/2H, s), 3.68 (3/2H, s), 3.50 151964.doc 201130832 (1H’ brt，J==7.6)，3.42 (1H，brt，J=6.9)，3·1〇 (1H，s)，2·95 OH, s), 2.88-2.83 (2H, m), 2.39-2.32 (2H, m), 2.22-2.16 (2H’ m)’ 2.l6.2.〇7 (1H，m)，2 〇1_191 (1H，叫，i 82 i 73 (2H, m), 1.47-1.22 (8H, m), 0.95 (3/2H, t, J=7 3) 0 94 (3/2H，t，J=7.4)。 ’ 實例11 [3-({[3-(4-胺基_2_ 丁基_1/f•咪唑并[4,5_c]喹啉-丨-基）丙 基][(4甲基哌嗪_丨_基）乙醯基]胺基丨甲基）笨氧基]乙酸甲酯
°底嗓’獲得呈無色膠狀之標題化合物（303 mg)。產率： 93%。 H NMR δ (CDC13) B.Ol (1/2H, d, J=8.1), 7.95 (1/2H, d, J=7-9), 7.63-7.59 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J=8.1, 7.2), 7.28-7·17 (2H, m), 6.84-6.73 (3H, m), 6.46 (2H, brs), 4.77 (1H, s)> 4.73 (1H, s), 4.68 (1H, s), 4.54 (1H, brt, J=6.9), 4.47 (!Η, s), 4.39 (1H, brt, J=8.0), 3.69 (3/2H, s), 3.68 (3/2H, s), 3.50 (1H, brt, J = 7.1), 3.45 (1H, brt, J=7.0), 3.18 (1H, s), 2-98 (1H, s), 2.86 (2H, dd, J=6.9, 14.9), 2.43-2.08 (5H, m), 2-08 (3/2H, s), 2.04 (3/2H, s), 2.01-1.90 (1H, m), 1.83-1.73 151964.doc -87 - 201130832 (2H，m), 1.48-1.38 (2H, m), 0.95 (3/2H，t，J=7.3)，0.94 (3/2H，t，J=7.4)。 實例12 {3-[([3-(4-胺基-2-丁基-1丑-咪唑并[4,5_c]喹啉_卜基）丙 基]{[4-(2-甲氧基乙基）〇底嘻-1-基]乙醯基}胺基）曱基]苯氧 基}乙酸甲酯
藉由實例5之方法，使用實例2之產物（300 mg)及1-(2-曱 氧基乙基）哌嗪，獲得呈淺黃色膠狀之標題化合物（3 〇〇 mg)。產率：83%。 NMR δ (DMSO-d6) 7.99 (0.5H, d), 7.94 (0.5H, d)5 7.61-7.58 (1H, m), 7.42-7.39 (1H, m), 7.25-7.16 (2H, m), 6.81-6.45 (3H, m), 6.44 (2H, brs), 4.75 (1H} s), 4.71 (1H, s), 4.67 (1H, s), 4.57-4.50 (1H, m), 4.45 (1H, s), 4.43-4.36 (1H, m), 3.67 (1.5H, s), 3.66 (1.5H, s), 3.52-3.39 (2H, m), 3.37-3.29 (2H, s), 3.18 (1.5H, s), 3.17 (1.5H, s), 3.11 (1H, s), 2.96 (1H, s), 2.88-2.80 (2H, m), 2.48-2.08 (11H, m), 2.00-1.92 (1H, m), 1.82-1.73 (2H, m)5 1.49-1.37 (2H, m), 0.95-0.90 (3H，m)。 MS: ESI 660 (M+l) 151964.doc •88· 201130832 實例13 (3-{[[3-(4-胺基-2-丁基-1//-咪唑并[4 5_c]喹啉_卜基）丙 基]("比略咬-1-基乙醯基）胺基]曱基丨苯氧基）乙酸甲酯
藉由貫例5之方法’使用實例2之產物（441 mg)及吡咯 啶’獲得呈無色膠狀之標題化合物（3 15 mg)。產率： 67%。 H NMR 6 (CDC13) 7.87 (1H, d, 7=8.2 Hz), 7.83 (1H, dd, /=8.32, 0.84 Hz), 7.51 (1H, ddd, 7=8.12, 8.12, 1.12 Hz), 7.33 (1H, m), 7.19 (1H, m), 6.79-6.77 (0.6H, m), 6.74-6.71 (2.4H, m), 5.61 (1.1H, brs), 5.51 (0.3H, brs), 4.68 (1.6H, s), 4.58 (2H, s), 4.55 (0.4H, s), 4.43 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.54-3.46 (2H, m), 3.67 (1.6H, s), 3.20 (0.4H, s), 2.85 (1.6H, t, /=7.68 Hz), 2.79 (0.4H, t, /=7.6 Hz), 2.60 (3H, brm), 2.45 (1H, brm), 2.19-2.16 (0.4H, m), 2.09-2.02 (1.6H, m), 1.89-1.78 (4H, m), 1.76(3H, brm), 1.67 (1H, brm), 1.53-1.44 (2H，m)，0.99 (3H, t，《7=7.32 Hz)。 MS: ESI 587 (M+l) 實例14 (3-{[[3-(4-胺基-2-丁基-1开-咪唑并[4,5_c]喹啉基）丙 151964.doc •89- 201130832 基](#，#·二乙基甘胺醯基）胺基]甲基}苯氧基）乙酸曱醋
藉由實例5之方法’使用實例2之產物（441 mg)及 Et2NH ’獲得呈無色膠狀之標題化合物（348 mg)。產率： 73%。 !H NMR δ (CDC13) 7.88-7.83 (2H, m), 7.53 (1H, ddd, •/=7.12，7.12，1.2Hz)，7.34(lH,m)，7.19(lH，m),6.79- 6.71 (3H, m), 5.69 (1H, brs), 5.59 (0.3H, brs), 4.74 (1.6H, s), 4.59 (2H, s), 4.56 (0.4H, s), 4.45-4.39 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.58-3.50 (2H, m), 3.31 (1.6H, s), 3.25 (0.4H, s), 2.88-2.80 (2H, m), 2.61 (3.1H, q, J=7.16 Hz), 2.52 (0.9H, q, /=7.24 Hz), 2.22 (0.7H, m), 2.10-2.03 (1.3H, m), 1.94 (2H, brs), 1.88-1.81 (2H, m), 1.49 (2H, m), 0.99 (9H, m) 〇 MS: ESI 589 (M+l) 實例15 (3-{[[3-(4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并[4,5_c]喹 •#-1-基）丙基]胺基]甲基}苯氧基）乙酸甲醋 131964.doc -90- 201130832
i) 3-[2-(2-甲氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-c]喹啉_ι·基]丙基 胺基甲酸第三丁酯 在氮氣下向含實例1步驟（丨丨0之產物（1.9 g)的ΝΜΡ(25 mL)中添加3-甲氧基丙酸（0.678 mL，7.21 mmol)，接著添 加HATU(2.74 g)及 TEA(0.837 mL)。在 60°C 下攪拌所得溶 液15小時。用乙醚（300 mL)及EtOAc(300 mL)稀釋反應混 合物，且用水（300 mL)、飽和NaHC03(200 mL)及飽和鹽水 (200 mL)洗滌。乾燥有機層，過濾且蒸發，得到副標題產 物（3.5 g)。 MS APCI +ve 385 ii) 1-[3-(第三丁氧羰基胺基）丙基卜2-(2-甲氧基乙基）_ 1//-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物 藉由實例1步驟（v)之方法，使用步驟⑴之產物來製備副 標題化合物。 MS APCI+ve: 401 iii) 3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）_!//_咪唑并[4,5-c]喹啉_ 1-基]丙基胺基曱酸第三丁酯 藉由實例1步驟（vi)之方法，使用步驟（ii)之產物來製備 副標題化合物。 MS APCI+ve: 400 151964.doc .91 · 201130832 1V) b(3-胺基丙基）-2-(2-甲氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5-c] 喹啉-4-胺 藉由實例1步驟（vii)之方法，使用步驟（iii)之產物來製備 副標題化合物。 MS APCI+ve: 300 v) (3-{[[3-(4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基）丙基]胺基]甲基}苯氧基）乙酸曱酯 藉由實例1步驟（viii)之方法，使用步驟（iv)之產物（197 mg)，獲得234 mg呈白色固體狀之標題化合物（74%)。 !Η NMR δ (CDC13) 8.06 (2H, dd, 7=8.28, 1.00 Hz), 7.81 (1H, dd, 7=8.36, 1.00 Hz), 7.49 (1H, m), 7.30-7.24 (2H, m), 6.97 (1H, d, 7=7.6 Hz), 6.94 (1H, m), 6.79 (1H, dd, 7=8.24, 2.12 Hz), 5.53 (1.6H, brs), 4.67-4.63 (4H, m), 3.88 (2H, t, 7=6.6 Hz ), 3.78 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.23 (2H, t, 7=6.48 Hz), 2.73 (2H, t, 7=6.28 Hz), 2.07 (2H, m) » MS: ESI 478 (M+l) 實例16 (3-{[[3-(4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-*»米嗤并[4,5_<：]啥 淋-1-基）丙基](氣乙酿基）胺基]曱基}本氧基）乙酸甲S旨鹽酸鹽
151964.doc •92- 201130832 藉由實例2之方法’使用實例15之產物（1〇〇 mg)，獲得 166 mg呈無色膠狀之標題化合物（定量）。 NMR δ (CDC13) 7.94 (2H, dd, J=8.0, 8.0 Hz), 7.61 (1H, dd, /=8.0, 8.0 Hz), 7.52 (1H, dd, 7=8.0, 8.0 Hz), 7.24 (1H, m), 6.78-6.73 (3H, m), 4.62-4.59 (4H, m), 4.55 (2H, m), 4.12 (2H, s), 3.85 (2H, t, 7=8.0 Hz), 3.79 (3H, s), 3.58 (2H, t, 8.0 Hz), 3.35 (3H, s), 3.14 (2H, t, J=8.0 Hz), • 2.13 (2H, m)。 MS:ESI 554 (M+l) 實例17 (3-{[[3-(4-胺基_2-(2_曱氧基乙基）_丨抒_咪唑并[4,5_c]喹 啉-1-基）丙基](况沁二甲基甘胺醯基）胺基]甲基}苯氧基）乙 酸甲酯
藉由實例5之方法，使用實例16之產物（166 mg)來製備 標題化合物’得到無色膠狀物(72 mg)。產率：61%。 H NMR δ (CDC13) 7.89 (1H, d, 7=8.4 Hz), 7.85 (ijj ^=^.08 Hz), 7.53 (1H, t, J=7.36 Hz), 7.36 (1H, t,
Hz), 7.21-7.17 (1H, m), 6.81-6.77 (1H, m), 6.74-6.71 (2H m)> 4·69 (1.5H, S), 4.58 (2H, s), 4.56 (0.5H, s), 4.49 (2H 151964.doc •93· 201130832 m), 3.85 (2H, t, 7=6.32 Hz), 3.79 (3H, s), 3.53-3.47 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.15-3.11 (3H, m), 3.08-3.05 (1H, m), 2.30 (4H，s)，2.12 (2H，s)，2.07 (2H，m)。 MS: ESI 563 (M+l) 實例1 8 (3-{[[3-(4 -胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唾并[4,5_c]啥 啉-1-基）丙基][(4-甲基哌嗪-1-基）乙醯基]胺基]甲基}苯氧 基）乙酸甲酯
藉由實例5之方法，使用實例16之產物（137 mg)及卜曱基 β底嘻來製備標題化合物’得到無色膠狀物（99 6 mg)。產 率· 65%。 H NMR δ (CDC13) 7.87 (1H, d, J=8.24 Hz), 7.84 (1H, d, ^=8.36 Hz)，7.52 (1H，dd，/=7.64, 7.64 Hz)，7_35 (1H，m)， 7·19 (1H，m)，6.78-6.70 (3H，m)，5.63 (1H，brs)，4.65 (1.5H， s)，4.59 (2H，s)，4.55 (0.5H，s)，4.52-4.46 (2H，m)，3.86 (2H, S), 3.80 (3H, s), 3.52 (2HS m), 3.35 (3H, s), 3.22 (1-5H, s), 3.12 (2H, t, J=6.36 Hz), 3.06 (0.5H, s), 2.56-2.42 (6H, m), 2.25 (2H, s), 2.20 (1H, s), 2.11-2.04 (2H, m), 1.85 (2H，m)。 151964.doc •94· 201130832 MS: ESI 618 (M+l) 實例19 (3-{[[3-(4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]喹 啉-1-基）丙基](哌啶-1-基乙醯基）胺基]曱基}苯氧基）乙酸甲酯
藉由實例5之方法，使用實例16之產物（137 mg)及哌啶 來製備標題化合物，得到無色膠狀物（110 mg)。產率： 74%。 !H NMR δ (CDC13) 7.88 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.85 (1H, d, /=8.36 Hz), 7.53 (1H, dd, J=7.12, 7.12 Hz), 7.38-7.33 (1H, m), 7.21-7.17 (1H, m), 6.77-6.71 (3H, m), 4.71 (1.5H, s), 4.58-4.56 (2.5H, m), 4.53-4.45 (2H, m), 3.85 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.51 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.17 (1.5H, s), 3.14-3.06 (2.5H, m), 2.44 (3H, brm), 2.33 (1H, brm), 2.20 (0.6H, m), 2.06 (1.4H, m), 1.89 (2H, brs), 1.56-1.50 (4H, m), 1.39 (2H，m)。 MS: ESI 603 (M+l) 實例20 (3-{[[3-(4-胺基-2-(2-曱氧基乙基咪唑并[4,5-c]喹 啉-1-基）丙基](#,#-二乙基甘胺酿基）胺基]曱基}苯氧基）乙 151964.doc -95· 201130832 酸甲s旨
ls|^^〇v^C02Me
藉由實例5之方法’使用實例16之產物（331 mg)及Et2NH 來製備標題化合物，得到白色固體(231 mg)。產率： 66%。 H NMR δ (CDC13) 7.88 (1H, d, J=7.48 Hz), 7.82 (1H, d, 7=8.4 Hz), 7.51 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.19 (1H, m), 6.78-6.71 (3H, m), 5.46-5.43 (1.7H, brm), 4.75 (1.5H, s), 4.58 (2H, s), 4.56 (0.5H, s), 4.48 (2H, m), 3.86 (2H, t, .7=6.36 Hz), 3.80 (3H, s), 3.59-3.49 (2H, m), 3.35 (2H, s), 3.33 (1H, s), 3.29 (1.5H, s), 3.26 (0.5H, s), 3.13 (1.5H, t, J=6.36 Hz), 3.08 (0.5H, t, 7=6.28 Hz), 2.59 (3H, q, 7=7.16 Hz), 2.52 (1H, q, 7=7.08 Hz), 2.21 (0.5H, m), 2.08 (1.5H m) 0.99 (6H，t, 7=7.08 Hz)。 MS: ESI 591 (M+l) 實例21 (3-{[[3-(4-胺基-2-丁基-17/-咪唑并[4,5_c]喹琳·ι_美）丙 基](3-(Ν-嗎啉基）丙基）胺基]曱基}苯氧基）乙酸甲酉旨 151964.doc •96· 201130832
(1) Λ/·-[3-(4-胺基-2-丁基-1//-咪唑并[4,5-c]喹琳-卜基）-丙 基]-2-硝基-笨續酿胺
在室溫下’向實例1步驟（vii)之產物（25〇 mg，〇 841 mmol)於CHC13(8.4 mL)中之溶液中添加2_硝基苯磺醯氯 (186.4 mg，0.841 mm〇l)，且在室溫下攪拌3 5小時。接著 添加飽和NaHC〇3水溶液且用CHC13萃取。有機層經MgS〇4 乾燥，接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗產 φ 物，得到呈淺黃色固體狀之副標題化合物（353 mg，產率 為 87%)。 屯 NMR δ (CDC13) 8.07 (1H，dd，/=7.4, 1.64 Hz)，7.94 (1H，d，/=7.44 Hz)，7.85 (1H，dd，>7.8, 1.68 Hz)，7.81 (1H, dd, 7=8.36, 0.92 Hz), 7.70 (2H, m)5 7.45 (1H, m), 7.36 (1H, m), 4.61 (2H, t, 7=7.76 Hz), 3.27 (2H, t, 7=6.32 Hz), 2.91 (2H, t, /=7.72 Hz), 2.18 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.52 (2H，m), 1.02 (3H，t, *7=7.32 Hz)。 MS: ESI 483 (M+l) 151964.doc 97- 201130832 (π)尽[3·(4•胺基米蝴4,5_他琳_卜基）丙 基]善(3-嗎淋-4-基-丙基）_2_硝基_苯磺醯胺
在室溫下，向步驟⑴之產物〇64 mg，〇 34〇麵〇ι)於 DMF(3.4 mL)中之溶液中添加4_(3漠丙基）嗎咐（i4i呵， 0.680臟〇1)。在60t：下视拌35小時後，添加飽和祕叫 水溶液且用chci3萃取。有機層經MgS〇4乾燥，接著在減 廢下濃縮。藉由石夕膠管柱層析純化粗殘餘物，得到呈淺黃 色固體狀之標題化合物（2〇〇 mg，產率為97%)。 lH NMR δ (CDC13) 8.03 (1H, dd, 7=7.56, 1.24 Hz), 7.98 (1HS d5 7=8.16 Hz), 7.94 (1H, d, 7=8.44 Hz), 7.72-7.58 (4H, m), 7.46 (1H, t, J=8.12 Hz), 4.57 (2H, m), 3.62-3.57 (6H, m), 3.39 (2H, t, J =7.44 Hz), 2.92 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.28 · (4H, m)，2.24_2·14 (4H，m)，i 89 (2H，⑷，l 65 (2h，叫 1.53 (2H, m), 0.99 (3H, t, ./=7.32 Hz) « MS: ESI 610 (M+l) (in) 2-丁基-i_[3_(3_嗎啉_4•基_丙基胺基）丙基卜丨丹咪唑 并[4,5-c]喹啉-4·基胺 15l964.doc •98- 201130832
步驟（ii)之績醢胺（200 mg，0.329 mmol)溶解於THF(5 mL)中，且向此溶液中添加CSC03(355 mg，1.09 mmol)， 接著添加PS-硫紛（485 mg負載量為1.49 mmol/g之樹脂， 0.724 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物8小時。再添加PS_ 硫紛（243 mg ’ 0.362 mmol)且授拌混合物16小時*接著過 濾燒瓶之内含物’且用THF及CH2C12洗滌固體若干次。蒸 發溶劑且分離出殘餘物，得到130 mg呈白色固體狀之副標 題化合物（產率為93%)。 !H NMR δ (CDC13) 8.06 (1H, d, 7=8.16 Hz), 7.84 (1H, d, /=8.32 Hz), 7.52 (1H, m), 7.33 (1H, m), 5.63 (1.5H, brs), 4.59 (2H, dd, /=7.52, 7.12 Hz), 3.70 (4H, m), 2.96 (2H, dd, 7=7.96, 7.76 Hz), 2.71 (4H, m), 2.44-2.41 (6H, m), 2.08 (2H, m), 1.87 (2H, m), 1.73 (4H, m), 1.51 (2H, m), 1.01 (3H，t，/=7.32 Hz)。 MS: ESI 425 (M+l) (iv) (3-{[[3-(4-胺基-2-丁基-1丑-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基） 丙基](3-(N-嗎啉基）丙基）胺基]曱基}苯氧基）乙酸甲酯 151964.doc •99· 201130832
步驟（iii)之產物（134 mg，0.316 mmol)溶解於MeOH中， 且向此溶液中添加2-(4-曱醯基苯氧基）乙酸甲酯（56.3 mg， 0.316 mmol) ’ 接著添加 NaBH3CN(39.7 mg，0.632 mmol) 及乙酸（36.7 pL，0.632 mmol)且在0。(：下攪拌3小時。用飽 和NaHCCh水溶液淬滅反應且用CHC13萃取。有機層經 MgS〇4乾燥’接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化 所得殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物（86.4 mg，產 率：45%)。 1H NMR δ (CDC13) 7.95 (1H，dd，《7=8.24, 0.92 Hz), 7.84 (1H, dd, /=8.36, 0.92 Hz), 7.49 (1H, m), 7.25-7.20 (2H, m), 6.99 (1H, d, 7=7.96 Hz), 6.96 (1H, m), 6.79 (1H, dd, J=1J2, 2.08 Hz), 5.75 (1.5H, brs), 4.62 (2H, s), 4.41 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.68 (4H, m), 3.61 (2H, s), 2.87 (2H, t, /=7.64 Hz), 2.61 (2H, t, 7=6.32 Hz), 2.54 (2H, t, 7=7.32 Hz), 2.40 (4H, brm), 2.34 (2H, t, J=7.28 Hz), 2.01 (2H, m), 1.88-1.72 (6H，m), 1.48 (2H，m)，0.99 (3H, t，*7=7.32 Hz)。 MS: ESI 603 (M+l) 實例22 [4-({[({3-[4-胺基-2·(2-甲氧基乙基）-l//·咪唑并[4,5_c]l# 啉-1-基]丙基}胺基）羰基][3-(二甲基胺基）丙基]胺基}甲基） 151964.doc -100- 201130832 本氧基]乙酸甲西旨
八 C02Me
(0 [4-({[3-(二甲基胺基）丙基]胺基}曱基）苯氧基]乙酸曱酯 HN"^^NMe2 ^^O^C02Me 將硫酸銅（1.6 g，10 mmol)、（4-曱酿基苯氧基）乙酸甲酯 (1.5 g，7.7 mmol)及3-二甲基胺基丙胺（4.3 ml，35 mmol) 於曱苯（10 ml)中之懸浮液在周圍溫度下攪拌14小時。過濾 反應混合物且在真空中濃縮濾液。在〇。匸下添加甲醇（i〇 ml)至殘餘物中，接著添加硼氫化鈉（38〇 mg > 10 mmol) 〇 在0-10°C下攪拌所得溶液10分鐘，接著添加碳酸氫鈉水溶 液（100 mL)且用CHC13萃取（1〇〇 mL，2次）。有機層經硫酸 鈉乾燥’接著在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物， 得到690 mg呈無色油狀之副標題化合物。產率：42〇/〇。 JH NMR δ (DMSO-d6) 7.19 (2H, d, J=6.8 Hz), 6.83 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.75 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.57 (2H, s), 2.44 (1H, ts J=7.2 Hz), 2.18 (1H, t, J=7.2 Hz), 2.07 (6H, s), 1.97 (1H，brs)，1.54-1.46 (2H，m)。 (ii) [4-({[({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）咪唑并[4,5- 151964.doc •101 - 201130832 d啥啉-ι_基]丙基}胺基）羰基][3_(二甲基胺基）丙基]胺基} 甲基）苯氧基]乙酸甲酯
在〇°C下’添加氯甲酸4-硝基苯酯（197 mg，0.98 mmol) 至三乙胺（0.177 m卜1.3 mmol)與步驟⑴之產物（276 mg， 0.98 mmol)於四氫咳喃（5 ml)中之混合物中且授拌〇 5小 時。接著添加實例15步驟（iv)之產物（409 mg，1.1 mmol)、 三乙胺（0.409 nU’ 3 mmol)及DMSO(7 ml)至反應混合物中 且在周圍溫度下攪拌14小時。反應混合物傾入乙酸乙酯 (50 ml)中且用碳酸鉀水溶液洗滌混合物。有機層經硫酸鈉 乾燥，接著在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得 到13 0 mg呈無色膠狀之標題化合物。產率：22%。 H NMR δ (DMSO-d6) 8.04 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.59 (1H, dd，J=0.8，7.6 Hz)，7.43-7.35 (1H，m)，7.18-7.12 (3H，m)， 7.03 (1H, brs), 6.84 (2H, d, J=7.6 Hz), 6.47 (2H, s), 4.74 (2H, s), 4.54 (1H, t, J=7.6 Hz), 4.36 (2H, s), 3.80 (1H, t, J=6.8 Hz), 3.67 (3H, s), 3.29-3.20 (5H, m), 3.19-3.15 (2H, m), 3.09 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.11 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.02-1.92 (8H, m), 1·57·1·50 (2H，m)。 151964.doc •102- 201130832 實例23 2-[3-({3-[4·胺基-2-(2-曱氧基乙基咪唑并[45<]喹 淋-1-基]丙基胺基}甲基）笨氧基]乙酸乙酯
(1) 2-(3-甲醯基苯氡基）乙酸乙酯 在室温下向3·羥基苯曱醛（3.00 g，24·6 mm〇丨）mDMF(3〇 ml)中之溶液中添加溴乙酸乙酯（4 S3 g，27] min〇1)及 K2C03(3.75 g，27.1 mmol)。在 80°C 下攪拌 3小時後，用
AcOEt稀釋，且添加Η2〇β用八…扮萃取水層，經乾 燥’且濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色 油狀之標題化合物（5.22 g，1〇〇%)。 'H NMR δ (CDCls) 9.96 (1Η, s), 7.50 (1H, ddds J=7.485 1.36, 1.32 Hz), 7.46 (1H, dd, /=7.56, 7.56 Hz), 7.35 (1H, m), 7.25 (1H, m)5 4.68 (2H, s), 4.27 (2H, q, J=7.16 Hz), 1.29 (3H，t，/=7·12Ηζ)。 MS: ESI 209 (M+l) (ii) 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）·17/•咪唑并[45_ c]啥琳-i_基]丙基胺基}曱基）苯氧基]乙酸乙酯 藉由實例1步驟（viii)之方法’使用實例15步驟之產 物（1.50 g)及2-(3-甲醯基苯氧基）乙酸乙酯（1.〇4 g)，得到 2.02 g呈白色固體狀之標題化合物（82〇/〇)。 151964.doc -103 - 201130832 *H NMR δ (CDC13) 8.10 (1H, dd, 7=8.10, 0.84 Hz), 7.84 (1H, dd, J=8.36, 1.00 Hz), 7.51(1H, m), 7.32-7.25 (2H, m), 6.98 (1H, d, 7=7.48 Hz), 6.95 (1H, m), 6.81 (1H, dd, 7=8.16, 2.04 Hz), 5.69 (2H, brs), 4.67 (2H, t, 7=7.52 Hz), 4.64 (2H, s), 4.26 (2H, q, 7=7.16 Hz), 3.90 (2H, t, •7=6.56 Hz)，3.80 (2H, s), 3.38 (3H, s), 3.25 (2H, t, •7 = 6.52 Hz), 2.75 (2H, t, J=6.2 Hz), 2.08 (2H, m), 1.29 (3H, m)。 MS: ESI 492 (M+l) 實例24 2-{3_[(iV_{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 啥淋-1-基]丙基}-2-氣乙酿胺基）曱基）苯氧基]乙酸乙酿鹽 酸鹽
藉由實例2之方法’使用實例23之產物（2.〇1 g)，獲得 NMR δ (CDC13) 8.01 (1H, d. u 一、” 一， 2·61 g呈無色膠狀之標題化合物（定量）。
Hz), 3.59 (2H, t, 7=6.84 Hz), 3.36 (3HS s), 3.j5 (2H, 151964.doc •104- 201130832 J=6.00 Hz)，2.13 (2H，m)，1.31 (3H，t，/=7.12 Hz)。 MS: ESI 568 (M+l) 實例25 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5<] 喧琳-1-基]丙基}-2·(二乙基胺基）乙醯胺基）甲基]苯氧基} 乙酸乙酯
藉由實例5之方法，使用實例24之產物（2.60 g)及二乙胺 來製備標題化合物，得到無色膠狀物（2.27 g)。產率： 92%。 !H NMR δ (CDC13) 7.92-7.85 (2H, m), 7.58-7.52 (1H, m), 7.42-7.32 (1H, m), 7.22-7.18 (2H, m), 6.79-6.73 (3H, m), 4.76 (1.5H, s), 4.58 (2.5H, s), 4.49 (2H, m), 4.27 (2H, q, • ^=7.12 Hz), 3.86 (2H, t, 7=6.28 Hz), 3.59-3.51 (2H, m), 3.36 (2.3H, s), 3.34 (0.7H, s), 3.32 (1.5H, s), 3.28 (0.5H, s), 3.15-3.07 (2H, m), 2.63-2.52 (4H, m), 2.22-2.04 (2H, m)，1.30 (3H, t，/=7.12 Hz)，1.00 (6H，t，J=7.08 Hz) » MS: ESI 605 (M+l) 實例26 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）甲基]苯氧基} 乙酸丙6旨 151964.doc -105- 201130832
(i) (3-{[[3-(4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）_1丹_咪唑并[4,5-c] 喹啉-1 -基）丙基](TV, 二乙基甘胺醯基）胺基]曱基}苯氧基） 乙酸 在室溫下，向實例 25(556.3 mg，0.920 mmol)於 THF/ MeOH(l:l，8 ml)中之溶液中添加2N NaOH(1.6 mL)。在室 溫下攪拌3小時後，用IN HC1中和反應混合物。用 CHCl3/EtOH(5/l)萃取水層，經Na2S04乾燥，且濃縮，得 到呈白色固體狀之標題化合物（551.1 mg，定量）。 'H NMR δ (CD3OD) 7.92 (1H, d, J=8.24 Hz), 7.64 (1H, t, /=7.92 Hz), 7.49 (1H, m), 7.35(1H, J=7.24 Hz), 7.15 (0.7H, t, 7=8.04 Hz), 7.08 (0.3H, t, 7=7.88 Hz), 6.80-6.62 (3H, m), 4.55-4.44 (4H, m), 4.36 (1.4H, s), 4.35 (0.6H, s), 3.88-3.82 (3.3H, m), 3.63 (0.7H, s), 3.52 (1.4H, t, 7=7.4 Hz), 3.40-3.34 (3.6H, m), 3.15-3.10 (2H, m), 2.94 (2.7H, m), 2.81 (1.3H，m)，2.13-1.99 (2H，m)，1.15-1.05 (6H, m)。 MS: ESI 577 (M+l) (ii) 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并 [4,5-C]喹啉-i_基]丙基}_2_(二乙基胺基）乙醯胺基）曱基]苯 氧基}乙酸丙酉旨 向步驟⑴之產物（161.2 mg)於nPrOH(3 mL)中之溶液中添 加4N HC1/二噁烷溶液（〇·5 mL)。在50。(：下攪拌反應混合物 151964.doc •106· 201130832 3小時。移除溶劑後，用CHCI3稀釋殘餘物，接著傾入7% NH3溶液中，且用CHCI3萃取。合併之萃取物經]^28〇4乾 燥且濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色膠 狀之標題化合物（99.6 mg，65%)。 】H NMR δ (CDC13) 7_92_7·85 (2H，m)，7.58-7.52 (1H，m)， 7.41-7.37 (1H, m), 7.2 (1H, dd, 7=7.6, 7.6 Hz), 6.80-6.73 (3H, m), 4.76 (1.5H, s), 4.59 (2H, s), 4.58 (0.5H, s), 4.51- 4.47 (2H, m), 4.16 (2H, t, 7=6.72 Hz), 3.86 (2H, t, 7=6.32
Hz), 3.59-3.51 (2HS m), 3.36 (2.3H, s), 3.34 (0.7H, s), 3.31 (1.5H, s), 3.28 (0.5H, s), 3.14 (1.5H, t, /=6.24 Hz), 3.08 (0.5H, t, J=6.24 Hz), 2.63-2.52 (4H, m), 2.22-2.01 (2H, m), 1.69 (2H，m)，！.〇〇 (6H，t，J=7 〇8 Hz)，〇 93 (3h，％ 4’
Hz)。 MS: ESI 619 (M+l) 實例27
乙酸異丙酯 & 甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5_c] 二乙基胺基）乙醯胺基）甲基]苯氧基}
丙醇來製備標題化合物 藉由實例26步驟（ii)之方 (100.3 mg)及2-丙醇來製備 (58.4 mg)。產率：S4。/。。 法’使用實例26步驟⑴之產物 ’得到無色膠狀物 151964.doc •107· 201130832 JH NMR δ (CDC13) 7.91-7.82 (2H, m), 7.52 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.20 (1H, m), 6.80-6.72 (3H, m), 5.43 (2H, m), 5.13 (1H, m), 4.76 (1.5H, s), 4.58 (0.5H, s), 4.54 (2H, s), 4.49 (2H, m), 3.87 (2H, m), 3.60-3.49 (2H, m), 3.36 (2.3H, s), 3.34 (0.7H, s), 3.30 (1.5H, s), 3.26 (0.5H, s), 3.14 (1.5H, t, J=6.36 Hz), 3.09 (0.5H, t, 7=6.2 Hz), 2.63-2.50 (4H, m), 2.22-2.05 (2H, m), 1.28 (6H, d, 7=6.28 Hz), 1.00 (6H, t, 7=7.08 Hz) » MS: ESI 619 (M+l) 實例28 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1万_味唾并[4,5_^] 喹啉-1-基]丙基}-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）甲基]苯氧基} 乙酸異丁酯
藉由實例26步驟（ii)之方法，使用實例26步驟⑴之產物 (76.4 mg)及2-甲基-1-丙醇來製備標題化合物’得到無色膠 狀物（5 5.7 mg)。產率：67%。 'H NMR δ (CDC13) 7.89-7.81 (2H, m), 7.51 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.18 (1H, m), 6.78-6.71 (3H, m), 5.44 (2H, brs), 4.74 (1.5H, s), 4.58 (2H, s), 4.56 (0.5H, s), 4.48 (2H, m), 3.97 (2H, d, J=6.68 Hz), 3.85 (2H, m), 3.51 (2H, m), 3.34 151964.doc •108- 201130832 (2.3H, s), 3.33 (0.7H, s), 3.29 (1.5H, s), 3.25 (0.5H, s), 3.13 (1.5H, t, J=6.36 Hz), 3.07 (0.5H, t, 7=6.24 Hz), 2.59 (3H，q, «/=7.16 Hz)，2.52 (1H, q, «7=7.08 Hz), 2.09-2.05 (2H, m)，1.94 (1H, m)，0.98 (6H，t, ·7=7·08 Hz), 0.90 (6H，d， /=6.72 Hz)。 MS: ESI 633 (M+l) 實例29 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并[4 5_c] 喹啉-1-基]丙基丨-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）甲基]笨氧基} 乙酸2-曱氧基乙酯
藉由實例26步驟（ii)之方法’使用實例26步驟⑴之產物 (101.6 mg)及2-曱氧基乙醇來製備標題化合物’得到無色 膠狀物（76.3 mg)。產率：68%。 JH NMR δ (CDC13) 7.90-7.82 (2H, m), 7.52 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.20 (1H, dd, 7=8.92, 7.16 Hz), 6.80-6.72 (3H, m), 5.45 (2H, brs), 4.76 (1.5H, s), 4.63 (2H, s), 4.57 (0.5H, s), 4.49 (2H, m), 4.36 (2H, m), 3.86 (2H, m), 3.75 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.30 (1.5H, s), 3.26 (0.5H, s), 3.14 (1.5H, t, 7=6.36 Hz), 3.10 (0.5H, t, ^=6.2Hz), 2.63-2.52 (4H, m), 2.10-2.05 (2H, m)} l.〇〇 (6H, 151964.doc -109- 201130832 t，*7=7.12 Hz)。 MS: ESI 635 (M+l) 實例30 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）_1//-咪唑并[4,5<] 喧咐-1-基]丙基}-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）甲基]苯氧基} 乙酸2-羥基乙酯
藉由實例26步驟（Π)之方法，使用實例26步驟⑴之產物 (101.6 mg)及乙二醇來製備標題化合物，得到無色膠狀物 (58.5 mg)。產率：54%。 *H NMR δ (CDC13) 7.82-7.75 (2H, m), 7.50 (1H, m), 7.31-7.28 (1H, m), 7.11 (1H, m), 6.75 (1.25H, d, J=7.96 Hz), 6.60 (0.75H, dd, /=8.24, 2.08 Hz), 6.45 (0.25H, s), 6.38 (0.75H, s)，5.56 (2H, brs)，4.60 (1.5H，s)，4.50-4.41 (2.5H, m), 4.37-4.34 (2H, m), 4.31 (0.5H, s), 4.25 (1.5H, s), 3.93-3.88 (2H, m), 3.82 (2H, t, 7=6.44 Hz), 3.50 (0.5H, m), 3.39-3.28 (6H, m), 3.26 (0.5H, s), 3.09 (1.5H, t, J=6.36 Hz), 3.04 (0.5H, t, 7=6.16 Hz), 2.61-2.53 (4H, m), 2.00 (2H，m)，0.99 (6H, t，*7=7.16 Hz)。 MS: ESI 621 (M+l) 實例31 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[45_c] 15l964.doc .110- 201130832 喹啉-1-基]丙基卜2_(n比咯啶基）乙醯胺基）甲基]苯氧基} 乙酸乙酯
藉由實例5之方法’使用實例24之產物（195.7 mg)及吡咯 啶來製備標題化合物，得到淺黃色膠狀物（1421 mg)。產 率：68%。 !H NMR δ (CDC13) 7.89-7.82 (2H, m), 7.52 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.21(1H, m), 6.82-6.74 (3H, m), 5.41 (2H, brs), 4.70 (1.5H, s), 4.58 (2.5H, s), 4.50 (2H, m), 4.27 (2H, q, ./=7.12 Hz), 3.86 (2H, m), 3.56-3.49 (2H, m), 3.37 (0.7H, s), 3.36 (2.3H, s), 3.35 (1.5H, s), 3.24 (0.5H, s), 3.15 (1.5H, t, J=6.44 Hz), 3.07 (0.5H, t, /=6.16 Hz), 2.61 (3H, brm), 2.48 (1H, brm), 2.19-2.05 (2H, m), 1.77-1.68 (4H, m), 1.30 (3H，t，《7=7.12 Hz)。 MS: ESI 603 (M+l) 實例32 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1丑-«»米11坐并[4,5_(；] 喹啉-1-基]丙基}-2-(哌啶-1-基）乙醯胺基）甲基]苯氧基}乙 酸乙酯 151964.doc • 111 - 201130832
藉由實例5之方法，使用實例24之產物（186.9 mg)及哌啶 來製備標題化合物’得到無色膠狀物(179 4叫)。產率： 88% 〇 H NMR δ (CDC13) 7.90-7.81 (2H, m), 7.52 (1H, m), 7.34 〇H，m)，7.20 (1H，m)，6.80-6.73 (3H，m)，5.38 (2H，brs)， 4.73 (1.5H, s), 4.58 (2H, s), 4.57 (0.5H, s), 4.54-4.47 (2H, m), 4.27 (2H, q, /=7.16 Hz), 3.87 (2H, t, /=6.4 Hz), 3.53 (2H, m), 3.36 (2.3H, s), 3.34 (0.7H, s), 3.18 (1.5H, s)5 3.14 (1.5H, t, J=6.36 Hz), 3.09 (0.5H, t, 7=6.16 Hz), 3.06 (0.5H, s), 2.45 (3H, brm), 2.34 (1H, brm), 2.10-2.06 (2H, m), 1.56- 1.50 (4H，ra)，1.40 (2H，brm)，1.31 (3H，t，J=7.12 Hz )。 MS: ESI 617(M+1) 實例33 2-{3-[(#-{3-[4-胺基 _2_(2_ 甲氧基乙基）_1/f_ 咪唑并[45_c] 啥啭-1-基]丙基}-2-(二曱基胺基）乙醯胺基）甲基]苯氧基} 乙酸乙酯
藉由實例5之方法，使用實例24之產物（2〇1 〇 mg)及二曱 胺來製備標題化合物，得到無色膠狀物（188 〇 mg)。產 151964.doc 112 201130832 率：92%。 'H NMR δ (CDC13) 7.90-7.80 (2H, m), 7.51(1H, m), 7.32 (1Η, m), 7.19 (1H, m), 6.80-6.72 (3HS m), 5.41 (2H, brs), 4.69 (1.5H, s), 4.56 (2.5H, s), 4.48 (2H, m), 4.25 (2H, q, J=7.16 Hz), 3.85 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.54-3.46 (2H, m), 3.34 (2.3H, s), 3.33 (0.7H, s), 3.15-3.04 (4H, m), 2.30 (4.5H, s) 2.22-2.03 (2H, m), 2.11 (1.5H, s), 1.29 (3H, t, /=7.12 Hz) ° MS: ESI 577 (M+l) 實例34 2-[4-({3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基咪唑并[4,5_习喹 淋-1-基]丙基胺基}曱基）笨氧基]乙酸曱酯
(i) 2-(4-甲醯基苯氧基）乙酸甲酯 藉由實例23步驟⑴之方法，使用4_羥基苯甲醛（1 5〇 g) 及溴乙酸甲酯（1.28 mL)，得到2.42 g呈白色固體狀之標題 化合物（100%)。 ]H NMR δ (CDC13) 9.91 (1H, s), 7.81 (2H, ddd, 7=8.84, 2.68, 2.64 Hz), 7.02 (21H, ddd, J=8.76, 2.68, 2.64 Hz), 4.72 (2H，s), 3.83 (3H，s)。 MS: ESI 195 (M+l) (ii) 2-[4-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）_1丹_咪唑并[4 5_ c]喹啉-1-基]丙基胺基}甲基）苯氧基]乙酸甲酯 151964.doc •113· 201130832 藉由實例1步驟（viii)之方法，使用實例15步驟（iv)之產 物（500 mg)及2-(4-甲醯基苯氧基）乙酸曱酯（324.3 mg)，得 到65 1 _0 mg呈白色固體狀之標題化合物（81 〇/〇)。 !H NMR δ (CDC13) 8.10 (1H, dd, 7=8.24, 0.88 Hz), 7.84 (1H, dd, ./=8.32, 0.92 Hz), 7.51 (1H, m), 7.31-7.25 (3H} m), 6.92-6.88 (2H, m), 5.68 (2H, brs), 4.67-4.62 (4H, m), 3.89 (2H, t, 7=6.52 Hz ), 3.82 (3H, s), 3.76 (2H, s), 3.38 (3H, s), 3.24 (2H, t, /=6.48 Hz), 2.74 (2H, t, J=6.28 Hz), 2.12-2.02 (2H, m) 〇 MS: ESI 478 (M+l) 實例35 2-{4-[(#-{3-[4·胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喳啉-1-基]丙基}-2-氣乙醯胺基）甲基]苯氧基}乙酸曱酯鹽 酸鹽
藉由實例2之方法’使用實例34之產物（328.1 mg)，獲得 340.0 mg呈無色膠狀之標題化合物（91%)。 lH NMR δ (CDC13) 8.00 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.16 Hz), 7.64 (1H，m)，7.52-7.49 (1H，m)，7.10-7.04 (2H, m), 6.88-6.81 (2H, m), 4.64-4.52 (6H, m), 4.14 (2H, s), 3.87 (2H, t, 7=6.04 Hz), 3.82 (3H, s), 3.57 (2H, t, 7=7.24 Hz), 3.36 (3H, s), 3.14 (2H, t, 7=6.04 Hz), 2.18- 151964.doc •114- 201130832 2.10 (2H，m)。 MS: ESI 554 (M+l) 實例36 2-{4-[(ΛΓ-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基分丨丑-咪唑并[4,5_c] 啥琳-1-基]丙基}-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）曱基]苯氧基} 乙酸甲醋
藉由實例5之方法，使用實例35之產物（348 〇 mg)及二乙 胺來製備標題化合物’得到無色膠狀物（3〇5 2 mg) ^產 率：82%。 4 NMR δ (CDC13) 7·90 (1H，d，>8.36 Hz)，7 87 (1H，d， /=8.32 Hz)，7.55 (1H, m)，7.35 (1H，m)，7 〇9 7 〇4 (2H，m)， 6.83-6.79 (2H, m), 5.95 (1.5H, brs), 5.?2 (0.5H, brs), 4.69 (1.5H，s)，4.62 (0.5H, s), 4.61 (2H，s)，4 49 (2H，m)，3.86 (2H, t, */=6.32 Hz), 3.82 (3H, s)5 3.57-3.47 (2H, m), 3.36 (2.3H, s), 3.35 (1.5H, s), 3.33 (0.7H, s), 3.27 (0.5H, s), 3.12 (1.5H, t, J=6.32 Hz), 3.08 (0.5H, t, J=6.12 Hz), 2.61 (3.OH, q, 7=7.12 Hz), 2.54 (1H, q, /=7 12 Hz), 2.23-2.02 (2H，m), 0.99 (6H，t，J=7.12 Hz)。 MS: ESI 591 (M+l) 實例37 151964.doc -115- 201130832 2-{4-[C/V-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）甲基]苯氧基} 乙酸乙酯
(i) 2-{4-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1丑_咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）曱基]苯 氧基}乙酸 藉由實例26步驟⑴之方法’使用實例36之產物（163.7 mg)來製備標題化合物，得到白色固體（丨62.8 mg)。產率： 定量。 *H NMR δ (DMSO-d6) 7.99 (0.5H, d, /=7.96 Hz), 7.95 (0.5H, d, 7=8.12 Hz), 7.59 (1H, dd, J=8.4, 1.48 Hz), 7.41 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.24 (1H, q, /=7.08 Hz), 7.04 (1H, d, 7=8.56 Hz), 7.00 (1H, d, /=8.6 Hz), 6.73 (1H, d, /=8.6 Hz), 6.68 (1H, d, /=8.64 Hz), 6.50 (2H, brs), 4.61 (1H, s), 4.52 (1H, m), 4.42 (1H, m), 4.36 (1H, s), 4.00 (1H, s), 3.99 (1H, s), 3.78 (2H, q, 7=6.84 Hz), 3.43 (1H, m), 3.37 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.22 (1H, s), 3.16-3.09 (3H, m), 2.53-2.47 (2H, m), 2.36 (2H, m), 2.10 (1H, m), 1.94 (1H, m), 0.88 (3H，t，/=7.08 Hz), 0.81 (3H, t, /=7.04 Hz)。 MS: ESI 577 (M+l) (ii) 2-{4-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基tr米《I坐并 151964.doc -116- 201130832 [4’5-c]㈣小基]丙基}-2-(二乙基胺基）乙酿胺基）甲基]苯 氧基}乙酸乙酯 藉由實例26步驟（ii)之方法，使用步驟⑴之產物（656 mg)及Et〇H來製備標題化合物，得❹色膠狀物（448 mg)。產率：65%。 'H NMR δ (CDC13) 7.90-7 89 rou 、 (2H, tn), 7.53 (1H, m), 7.32 (1H，m)，7.09-7.03 (2H，m) 6 in Λ 6.83-6.80 (2H} m), 5.48 (2H,
brs)，4.69 (1.5H，s)，4.60 (0_5H，s)，4 % (2h，s)，4 49 (况 m), 4.28 (2H, q, 7=7.12 Hz), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.56-3.47 (2H, m), 3.36 (2.3H, s), 3 35 m λ ,, (〇·7Η，s)，3.22 (1.5H，s)， 3.26 (0.5H, s), 3.13 (1.5H, t A „ Λ ^ Λ 5 5 7~6·4 Hz), 3.09 (0.5H t >6.28 Hz)，2.61 (3H，q，J=7.16 Hz)，2 53 (1H，q，/=7’ i2 Hz), 2.22 (0.5H, m), 2.10-2.03 (l.5H} m), !.31 (3^ t */=7.16 Hz), 1.01 (6H, t, «/=7.12 Hz)。 MS: ESI 605 (M+l) 實例38 2-[2-({3_[4_胺基_2_(2_甲氧基乙基米唾并[Μ ^啥 啉-1-基]丙基胺基}甲基）苯氧基]乙酸甲酯
Me〇-i〇 (i) 2-(2-甲醯基苯氧基）乙酸甲酯 151964.doc 201130832 藉由實例23步驟⑴之方法，使用2-羥基笨甲醛（501.8 mg)及溴乙酸甲酯（408 9认），得到734 〇 呈白色固體狀 之標題化合物（92%)。 H NMR δ (CDC13) 10.58 (1H, s), 7.88 (1H, dd, J=7.68, 1.8 Hz), 7.55 (1H, m), 7.11(ih, dd5 7=7.52, 7.52 Hz), 6.87 (1H，d，《7=8.36 Hz)，4.79 (2H，s)，3·83 (3H，s)。 (ii)2-[2-({3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5_c] 喹啉-1-基]丙基胺基}甲基）苯氧基]乙酸甲酯 藉由實例1步驟（viii)之方法，使用實例15步驟（iv)之產 物（166.7 mg)及2-(2-甲醯基苯氧基）乙酸甲酯（108.2 mg)， 得到222.8 mg呈無色膠狀之標題化合物（84%)。 'H NMR δ (CDC13) 8.08 (1H, dd, 7=8.24, 0.96 Hz), 7.80 (1H, dd, ./=8.36, 1.00 Hz), 7.48 (1H, m), 7.29-7.21 (3H, m), 6.97 (1H, m), 6.75 (1H, d, 7=8.12 Hz), 5.39 (2H, brs), 4.68 (2H, s), 4.65 (2H, t, 7=7.48 Hz), 3.90-3.87 (4H, m), 3.73 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.24 (2H, t, 7=6.6 Hz), 2.70 (2H, t, •/=6.36 Hz), 2.10 (2H，m)。 MS: ESI 478 (M+l) 實例39 2-{2-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基氣乙酿胺基）甲基]苯氧基}乙酸甲酯鹽 酸鹽 151964.doc • 118- 201130832
藉由實例2之方法，使用實例38之產物（213.9 mg)，獲得 286.6 mg呈無色膠狀之標題化合物（定量）。 !H NMR δ (CDC13) 7.90-7.82 (2H, m), 7.53 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.16 (1H, m), 7.00 (1H, dd, 7=7.8, 1.76 Hz), 6.86 (1H, m), 6.65 (1H, d, 7=8.12 Hz), 5.49 (2H, brs), 4.75 (0.3H, s), 4.66 (1.7H, s), 4.60 (1.7H, s), 4.58 (0.3H, s), 4.50 (2H, m), 4.40 (1.7H, s), 4.06 (0.3H, s), 3.87 (2H, t, J=6.44 Hz), 3.78 (2.5H, s), 3.77 (0.5H, s), 3.54 (2H, t, /=6.96 Hz), 3.38 (3H, s), 3.13 (2H, t, 7=6.44 Hz), 2.06 (2H，m)。 MS: ESI 554 (M+l) 實例40 2-{2-[(7V-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 啥淋-1-基]丙基}_2_(二乙基胺基）乙醯胺基）曱基]苯氧基} 乙酸曱酯
藉由實例5之方法，使用實例39之產物（249.2 mg)及二乙 151964.doc -119- 201130832 得到無色膠狀物（198.3 mg)。產 胺來製備標題化合物，身寻 率：75%。 (1H, m), 7.80 (1H, d, J=8.36 \ (1H, m), 7.12 (1H, m), 7.05 lH NMR δ (CDC13) 7.88 ( Hz), 7.49 (1H, m), 7.34-7.24 (1H, dd, 7=7.52, 1.36 Hz), 6.92-6.85 (1H, m), 6.66 (0.2H, d, /=7.88 Hz), 6.60 (0.8H, d, J=7.96 Hz), 5.56 (2H, brs), 4.79 (1.6H, s), 4.73 (0.4H, s), 4.55 (2H, s), 4.47 (2H, m), 3.84 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.66 (0.4H, m), 3.52 (1.6H, t, J=7.00 Hz), 3.35 (1.6H, s), 3.34 (2.4H, s), 3.33 (0.6H, s), 3.19 (0.4H, s), 3.11 (2H, t, J=6.48 Hz), 2.59 (3.OH, q, 7=7.16 Hz), 2.46 (1H, q, J=7.16 Hz), 2.05 (2H, m), 0.99 (4.8H，t，/=7.12 Hz)，0.92 (1.2H，t，J=7.12 Hz)。 MS: ESI 591 (M+l) 實例4 1 2-{2-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5<] 喹啉-1-基]丙基}-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）甲基]苯氧基} 乙酸乙酯
⑴2-{2[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-味。坐并 [4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）甲基]苯 氧基}乙酸 151964.doc •120· 201130832 藉由實例26步驟⑴之方法，使用實例40之產物（145.2 mg)來製備標題化合物，得到白色固體（140.5 mg)。產率： 99%。 NMR δ (DMSO-d6) 8.02 (0.5H, d, /=8.52 Hz), 7.94 (0.5H, d, J=8.2 Hz), 7.55 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.25-7.07 (5H, m), 6.88-6.82 (2H, m), 4.75 (1H, s), 4.58-4.41 (5H, m), 3.78 (2H, m), 3.63 (2H, m), 3.47-3.42 (2H, m), 3.99 (1H, s), 3.27 (1.5H, s), 3.25 (1.5H, s), 3.21-3.09 (2H, m), 2.56 (2H, q, 7=7.16 Hz), 2.39 (2H, q, 7=7.12 Hz), 2.18 (1H, m), 1.96 (1H, m), 0.91 (3H, t, /=7.08 Hz), 0.83 (3H, t, «7=7.16 Hz)。 MS: ESI 577 (M+l) (ii) 2-{2-[(iV-{ 3-[4 -胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唾并 [4’5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）甲基]笨 氧基}乙酸乙酯 藉由實例26步驟（11)之方法，使用步驟⑴之產物（62 9 mg)及EtOH來製備標題化合物，得到無色膠狀物（5 81 mg)。產率：83°/〇。 !H NMR δ (CDC13) 7.94-7.90 (1H, m), 7.82 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.50 (1H, m), 7.35-7.31 (1H, m), 7.21-7.12 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=7.52 Hz), 6.95-6.87 (1H, m), 6.69 (0.3H, d, 7=8.24 Hz), 6.63 (0.7H, d, J=7.88 Hz), 5.51 (2H, brs), 4.82 (1.5H, s), 4.75 (0.5H, s), 4.56 (2H, s), 4.49 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.12 Hz), 3.86 (2H, t, J=6.52 Hz), 3.68 (0.5H, 151964.doc •121- 201130832 m)，3.55 (1.5H，t，*7=7.00 Ηζ)，3·37 (1.5H，s)，3.36 (2.3H， s)，3.35 (0.7H，s)，3.20 (0.5H，s)，3.13 (2H，t，《7=6.48 Hz)， 2.61 (3H, q, 7=7.12 Hz), 2.47 (1H, q, 7=7.16 Hz), 2.28-2-〇5 (2H，m)，1·25 (3H，m)，1.01 (4.5H，t，《7=7.12 Hz)，〇.93 (1.5H，t，《7=7.12 Hz)。 MS: ESI 605(M+1) 實例42 2-[3-({4-[4·胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5-^]喊 啉-1-基]丁基胺基}甲基）苯氧基]乙酸乙酯
(i) 4-(3-硝基喹啉-4-基胺基）丁基胺基曱酸第三丁酯 藉由與實例1步驟（ii)相同之程序，使用3_硝基喹啉 Π5 g)及（4-胺基丁基）-胺基甲酸第三丁酯（22.6 ml)來製備 副標題化合物（27.4 g)。產率：96%。 H NMR δ (CDC13) 9.70 (1H，brs)，9.37 (1H，s)， (1H, dd, J=0.9, 8.6), 7.99 (1H, dd, 1=1.1, 8.3), 7.77 (1^ ddd，J=1.3, 7.6, 7.7)，7.49 (1H，ddd，J=1.3, 7.7, 7.8)，4.63 (1H’ ㈣，4.00 (2H，m)，3.21 (2H，m)，1.88 (2H，m)，l.68 (2H，m)，1.44 (9H，s)。 MS: ESI 361 (M+l) (u) 4 (3胺基喧琳_4·基胺基）丁基胺基甲酸第三丁醋 藉由與貫例1步驟（lu)相同之程序，使用步驟⑴之產物 I51964.doc •122· 201130832 (1.06 g)來製備副標題化合物（96〇 mg)。產率：99%。 lH NMR 8 (C〇Cl3) 8·48 〇H, s), 7.98 (1H, dd, J=1.9, 8·5)，7·84 (1H，机 J=1.8, 8.1)，7.50-7.43 (2H，m)，4.61 (1H, brs), 3.81 (2H, brs), 3.30 (2H, m), 3.17 (2H, m)5 1.76-1.60 (4H, m)，1.44 (9H，s) 〇 MS: ESI 331 (M+l) (m) 4-[2-(2-曱氧基乙基h队咪唑并[4,5 c]喹啉小基]丁 | 基胺基甲酸第三丁酯 藉由與實例15步驟⑴相同之程序，使用步驟⑻之產物 (1.49g)來製備副標題化合物〇 69g)。產率：94%。 *HNMR8(CDC13)9.28(1H, s), 8.35 (1Hj d, 1=8.2),8.15 (1H, dd, J=1.5, 7.9), 7.68 (2H, m), 4.61 (3H, m)5 3.97 (2H, t, J=6.5), 3.39 (3H, s), 3.27-3.21 (4H, m), 2.00 (2H, m), 1.71 (2H，m)，1.42 (9H, s)。 MS: ESI 399 (M+l) # (iv) l-[4-(第二丁氧羰基胺基）丁基]_2_(2曱氧基乙基）_ 1//-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物 藉由與實例i步驟⑺相同之程序，使用步驟㈣之產物 (1.29 g)來製備副標題化合物（1 32 g)。產率：98〇乂。 H NMR δ (CDC13) 9.13 (1H, s), 9.03 (1H, m), 8.17 (1H, m), 7.80 (2H, m)5 4.68 (1H> brs), 4.6I (2H, brs), 3.93 (2H, t, J=6.12), 3.38 (3H, s), 3.25-3.22 (4H, m), 2.00 (2H, m), 1.72 (2H，m)，1.42 (9H, s)。 MS: ESI 415 (M+l) 151964.doc -123· 201130832 (▽)4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-'1米哇并[4,5-(7]喹琳-1-基]丁基胺基甲酸第三丁酯 藉由與實例1步驟（vi)相同之程序，使用步驟（iv)之產物 (1.32 g)來製備副標題化合物（1.18 g)。產率：91%。 *H NMR δ (CDC13) 7.86 (1H, d, J=8.2), 7.78 (1H, d, J=8.4), 7.46 (1H, t, J=7.2), 7.28 (1H, t, J=7.2), 5.45 (1H, brs), 4.65 (1H, brs), 4.48 (2H, m), 3.85 (2H, t, J=6.4), 3.34 (3H, s), 3.14 (2H, m), 1.91 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.38 (9H, s)。 MS: ESI 414 (M+l) (vi) 1-(4·胺基丁基）-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹琳-4-胺 藉由與實例1步驟（vii)相同之程序，使用步驟（v)之產物 (1.06 g)來製備副標題化合物（766 mg)。產率：95%。 'H NMR δ (CDC13) 7.96 (1H, d, J=8.1), 7.82 (1H, d, J=8.3), 7.51 (1H, dd, J=7.2, 8.1), 7.33 (1H, t, J=7.2, 8.1), 5.47 (2H, brs), 4.53 (2H, t, J=7.8), 3.90 (2H, t, J=6.5), 3.38 (3H, s), 3.19 (2H, t, J=6.5), 2.28 (2H, t, J=7.0), 2.03-1.93 (2H，m), 1.70-1.56 (4H, m)。 MS: ESI 314(M+1) (vii) 2-[3-({4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-C]喧琳-1·基]丁基胺基}曱基）苯氧基]乙酸乙酯 藉由實例1步驟（viii)之方法，使用步驟（vi)之產物（780.0 mg)及2-(3-甲醯基苯氧基）乙酸乙酯（511 6 mg)，得到740.9 151964.doc •124- 201130832 mg呈白色固體狀之標題化合物（59%)。 !H NMR δ (CDC13) 7.97 (1H, dd, 7=8.24, 0.96 Hz), 7.81 (1H, dd, 7=8.36, 0.96 Hz), 7.50 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.22 (1H, dd, 7=7.88, 7.88 Hz), 6.92 (1H, d, 7=7.68 Hz), 6.89 (1H, d, /=2.24 Hz), 6.77 (1H, dd, /=8.16, 2.04 Hz), 5.39 (2H, brs), 4.59 (2H, s), 4.52 (2H, m), 4.25 (2HS q, 7=7.16 Hz), 3.89 (2H, t, /=6.56 Hz ), 3.75 (2H, s), 3.37 (3H, s), 3.18 (2H, t, 7=6.52 Hz), 2.69 (2H, t, 7=6.96 Hz), 1.99 (2H, m), 1.71-1.65 (2H, m), 1.28 (3H，t, >7=7.16 Hz)。 MS: ESI 506 (M+l) 實例43 2-{3-[(#-{4-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪嗤并[4,5<] 噎琳-1-基]丁基}-2-氣乙酿胺基）甲基]苯氧基}乙酸乙酯鹽 酸鹽
oet 藉由實例2之方法，使用實例42之產物（3 8 1.5 mg)，獲得 481.7 mg呈無色膠狀之標題化合物（定量）。 JH NMR δ (CDC13) 7.88-7.81 (2H, m), 7.53-7.48 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.24-7.18 (1H, m), 6.82-6.71 (3H, m), 5.54 (2H, brs), 4.59 (2H, s), 4.58 (0.5H, s), 4.56-4.48 (2H, m), 4.47 (1.5H, s), 4.25 (2H, m), 4.09 (0.5H, s), 3.99 (1.5H, s), I51964.doc 125- 201130832 3.87 (2H, m), 3.42 (1.5H, t, J=7.24 Hz), 3.35 (3H, s), 3.28 (0.5H, t, J=7A6 Hz), 3.16 (1.5H, t, 7=6.4 Hz), 3.11 (0.5H, t, J=6A6 Hz), 1.90 (2H, m), 1.70-1.63 (2H, m), 1.28 (3H, t, •7=7.16 Hz)。 MS: ESI 582 (M+l) 實例44 2-{3·[(#-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基l·1好-咪唑并[4,5-cr] 喹啉-1-基]丁基}-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）曱基]苯氧基} 乙酸乙酯
藉由實例5之方法，使用實例43之產物（480.2 mg)及二乙 胺來製備標題化合物，得到淺黃色膠狀物（45〇 2 mg) ^產 率：96%。 !H NMR δ (CDC13) 7.86-7.79 (2H, m), 7.49 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.23-7.19 (1H, m), 6.82-6.71 (3H, m), 5.39 (2H, brs), 4.67 (1.5H, s), 4.57 (2H, s), 4.54 (0.5H, s), 4.67-4.45 (2H, m), 4.24 (2H, q, 7=7.12 Hz), 3.86 (2H, t, 7=6.48 Hz), 3.39-3.34 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.23 (0.5H, s), 3.19 (1.5H, s), 3.15 (1.5H, t5 J=6.44 Hz), 3.11 (0.5H, t, 7=6.44 Hz), 2.50 (4H, m), 1.85 (2H, m), 1.71-1.63 (2H, m), 1.28 (3H, t, J:7·12 Hz)，0.95-0.89 (6H, m)。 151964.doc -126· 201130832 MS: ESI 619 (M+l) 實例45 2-{3-[(TV~{4-[4-胺基- 2-(2-甲氧基乙基）_1开_〇米唾并[4,5_c] 喹啉-1-基]丁基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧基} 乙酸異丙酯
⑴2-{3-[(#-{4-[4-胺基_2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基]丁基卜2·{二乙基胺基丨乙醯胺基）甲基]苯 氧基}乙酸 藉由實例26步驟⑴之方法，使用實例44之產物（391 4 mg)來製備標題化合物，得到淺黃色固體（371 〇 ^產 率：99% 〇 H NMR δ (DMSO-d6) 7.87 (1H, m), 7.59 (0.5H, d, «/-3.16 Hz), 7.57 (0.5H，d, ^/==3.8 Hz)，7.42 (1H，m)，7 28· 7.20 (2H，m)，6.85-6.78 (3H，m)，4.65 (1H，s)，4.58 (1H，s)， 4·56 (1HS s), 4.49 (1H, s), 4.44 (2h, m), 3.80 (2H, m), 3.40-3·32 (2H, m), 3.30 (1.5H, s), 3.29 (1.5H, s), 3.26 (2H, m), 3」4 (2H，m)，2.56-2.50 (4H，m)，17〇 (3H，m)，U9 (1H， m)，0.92-0.87 (6H，m)。 MS: ESI 591 (M+l) 00 2-{3-[(iV-{4-[4-胺基_2·(2曱氧基乙基）1/7•咪唑并 151964.doc •127· 201130832 [4,5-c]喧琳-1-基]丁基}-2-·{二乙基胺基}乙酿胺基）甲基]苯 氧基}乙酸異丙酯 藉由實例26步驟（ii)之方法，使用步驟⑴之產物（8〇 6 mg)及iPrOH來製備標題化合物，得到無色膠狀物9 mg)。產率：68%。 'H NMR δ (CDC13) 7.91-7.82 (2H, m), 7.52 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.20 (1H, m), 6.80-6.72 (3H, m), 5.43 (2H, m), 5.13 (1H, m)5 4.76 (1.5H, s), 4.58 (0.5H, s), 4.54 (2H, s), 4.49 (2H, m), 3.87 (2H, m), 3.60-3.49 (2H, m), 3.36 (2.3H, s), 3.34 (0.7H, s), 3.30 (1.5H, s), 3.26 (0.5H, s), 3.14 (1.5H, t, 7=6.36 Hz), 3.09 (0.5H, t, J=6.2 Hz), 2.63-2.50 (4H, m), 2.22-2.05 (2H, m), 1.71-1.63 (2H, m), 1.28 (6H, d, */=6.28 Hz), 1.00 (6H, t, 7=7.08 Hz) 〇 MS: ESI 633 (M+l) 實例46 2-[3-({4-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-丨开·咪唑并[4,5_c]喹 啉-1-基]丁基胺基}曱基）笨氧基]乙酸第三丁酯
(i) 2-(3 -曱醯基苯氧基）乙酸第三丁酉旨 藉由實例23步驟⑴之方法，使用3_羥基苯曱醛（5〇〇 mg) 及溴乙酸第三丁酯（633.4 pL)，得到969·3 mg呈無色油狀 之標題化合物（100%)。 151964.doc 201130832 H NMR δ (CDC13) 9.96 (1H，s)，7.50 (1H，ddd，·7=7·48, 1.4, 1.36 Hz), 7.46 (1H, dd, J=7.72, 7.48 Hz), 7.34 (1H, m), 7.22 (1H, ddd, /=7.8, 2.72, 1.48 Hz), 4.58 (2H, s), 1.49 (9H，s)。 (ii) 2-[3-({4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）咪唑并[4 5_ c]喹啉-1-基]丁基胺基}曱基）苯氧基]乙酸第三丁酯 藉由實例1步驟（viii)之方法，使用實例42步驟（vi)之產 φ 物（183.0 mg)及2-(3-曱酿基笨氧基）乙酸第三丁酯（138 9 mg)，得到217.0 mg呈淺黃色膠狀之標題化合物（7〇%)。 H NMR δ (CDC13) 7.99 (1H, dd, /=8.24, 1.00 Hz), 7.83 (1H, dd, J=8.32, 1.00 Hz), 7.52 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.23 (1H, dd, 7=7.92, 7.84 Hz), 6.92 (1H, d, J=7.64 Hz), 6.88 (1H, d, 7=2.24 Hz), 6.78 (1H, dd, J=8.12, 2.08 Hz), 5.42 (2H, brs), 4.54 (2H, m), 4.51 (2H, s), 3.90 (2H, t, 7=6.56 Hz), 3.77 (2H, s), 3.39 (3H, s), 3.20 (2H, t, J=6.52 Hz), φ 2.70 (2H, t, J=6.96 Hz), 2.01 (2H, m), 1.72-1.63 (2H, m), 1.43 (9H，s)。 MS: ESI 534 (M+l) 實例47 2-{3-[(iV_{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丁基}-2-氣乙醯胺基）甲基]苯氧基}乙酸第三丁 酯鹽酸鹽 151964.doc .129- 201130832
藉由實例2之方法，使用實例46之產物（2〇9 〇 mg)，獲得 301.2 mg呈無色膠狀之標題化合物（定量）。 NMR δ (CDC13) 7.89-7.80 (2H, m), 7.53-7.48 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.24-7.19 (1H, m), 6.82-6.70 (3H, m), 5.46 (2H, brs), 4.57-4.47 (6H} m), 4.09 (0.5H, s), 4.00 (1.5H, s), 3.87 (2H, m), 3.43 (1.5H, t, 7=7.2 Hz), 3.36 (2.3H, s), 3.35 (0.7H, s), 3.28 (0.5H, t, 7=7.64 Hz), 3.17 (1.5H, t, 7=6.4
Hz), 3.11 (0.5H, t, 7=6.32 Hz), 1.94-1.86 (2H, m), 1.73-1.63 (2H, m)，1.43 (9H，s)。 MS: ESI 610 (M+l) 實例48 2 - {3 - [(TV· {4-[4 -胺基- 2-(2 -甲氧基乙基）-1 //_咪 0坐并[4,5_c] 喹啉-1-基]丁基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧基） 乙酸第三丁酯
藉由實例5之方法，使用實例47之產物（226.0 mg)及二乙 胺來製備標題化合物，得到無色膠狀物（221.5 mg)。產 151964.doc -130· 201130832 率：92%。 】H NMR δ (CDC13) 7.89-7.80 (2H，m)，7.49 (1H，m)， 7.33-7.18 (2H，m)，6.82-6.71 (3H，m)，5.40 (2H，brs)，4.68 (1.4H, s), 4.55 (0.6H, s), 4.51-4.46 (4H, m), 3.87 (2H, t /=6.48 Hz), 3.41-3.35 (5H，m)，3.24 (0.6H，s)，3.20 (1.4H， s)，3.16 (1.4H，t，《7=6,48 Hz)，3.11 (0.6H，t，《/=6.4 Hz) 2 51 (4H，m)，1.85 (2H，m)，1.70-1.62 (2H，m)，L47 (9H，s) 0.95-0.90 (6H，m)。 MS: ESI 647 (M+l) 實例49 2-[3-({3-[4-胺基_2-(2-曱氧基乙基）-1开_咪唑并[4,5_c]喹 啉-1-基]丙基胺基}曱基）苯氧基]丙酸曱酯
(i) 2-(3-甲醯基苯氧基）丙酸甲醋 藉由實例23步驟⑴之方法，使用3-經基笨甲搭（5〇〇 mg) 及2-漠丙酸甲自旨（5G1此），得到827 1 mg呈無色油狀之標 題化合物（97%)。 ]H NMR δ (CDC13) 9.96 (m, s), 7.50 (2H, ddd, 7=7.48, 1.32, 1.32 Hz)，7.46 (1H，dd，J=7 84, 7 52 Hz)，7.33 (1H, m)，7.18 (1H，m)，4_86 (iH，q，J=6 8 Hz), 3 78 (3H，s)，丄 66 (3H, d, J=6.8 Hz) 〇 MS: ESI 209 (M+l) 151964.doc -131 . 201130832 (ϋ) 2-[3·({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并[4,5_ c]喹啉-1-基]丙基胺基}甲基）苯氧基]丙酸曱酯 藉由實例1步驟（viii)之方法，使用實例15步驟（iv)之產 物（200,0 mg)及2-(3-甲醯基苯氧基）丙酸甲酯^”」mg)， 得到289.4 mg呈白色固體狀之標題化合物（88%)。 NMR δ (CDC13) 8.08 (2H，dd，*7=8.2，0.88 Hz)，7.80 (1H, dd, 7=8.36, 1.00 Hz), 7.48 (1H, m), 7.29-7.22 (2H, m), 6.95 (1H, d, 7=7.6 Hz), 6.91 (1H, d, 7=2.12 Hz), 6.75 (1H, dd, 7=8.04, 2.16 Hz), 5.37 (2H, brs), 4.78 (2H, q, J=6.76 Hz), 4.65 (2H, t, 7=7.4 Hz ), 3.88 (2H., t, /=6.56 Hz), 3.77 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.243 (2H, t, 7=6.56 Hz), 2.73 (2H, t, /=6.28 Hz), 2.07 (2H, m), 1.61 (3H, d, •/=6.8 Hz) 〇 MS: ESI 492 (M+l) 實例50 2-{3-[(#-{3_[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5<] 喹啉-1-基]丙基}-2-氯乙醯胺基）甲基]苯氧基}丙酸甲酯鹽 酸鹽
藉由實例2之方法，使用實例49之產物（285.4 mg)，獲得 341.8 mg呈無色膠狀之標題化合物（定量）。 'H NMR δ (CDC13) 7.93-7.83 (2H, m), 7.53 (1H, m), 7.35 151964.doc • 132· 201130832 (1H, m), 7.23 (1H, m), 6.75-6.71 (3H, m), 5.33-5.47 (2H, m)，4.73 (1H，q, /=6.8 Hz), 4.60 (1.5H，s), 4.56-4.49 (2.5H, m), 4.10 (2H, s), 3.87 (2H, t, 7=6.36 Hz), 3.75 (3H, s), 3.63-3.42 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.17-3.10 (2H, m), 2.28- 2.13 (2H，m), 1.62 (3H，d, «/=6.8 Hz)。 MS: ESI 568 (M+l) 實例5 1 2-{3-[(7V-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-l"-咪唑并[4,5-c] 喧啉-1-基]丙基}-2·{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧基} 丙酸甲酉旨
藉由實例5之方法，使用實例50之產物（185.0 mg)及二乙 胺來製備標題化合物，得到無色膠狀物（121 9 mg)。產 率：62%。 H NMR δ (CDC13) 7.88-7.80 (2H, m), 7.50 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.18 (1H, m), 6.77-6.67 (3H, m), 5.40 (2H, brs), 4.74 (1.5H, S), 4.70 (1H, q, 7=6.76 Hz), 4.56 (0.5H, s), 4.48 (2H, m), 3.85 (2HS m), 3.73 (3H, s), 3.56-3.51 (2H, m), 3.35 (2.3H, s), 3.33 (0.7H, s), 3.28 (1.5H, s), 3.25 (0.5H, s), 3.13 (1.5H, t5 /=6.36 Hz), 3.08 (0.5H, t, 7=6.24 Hz), 2.59 (3H, t, J=7.12 Hz), 2.51 (1H, t, 7=7.12 Hz), 2.10- 151964.doc -133 - 201130832 2.06 (2H，m)，1.60 (2H，d，/=6.8 Hz)，0.98 (6H，t，/=7.08 Hz)。 MS: ESI 605 (M+l) 實例52 2-{3-[(Λ/·{3-[4-胺基- 2-(2 -甲氧基乙基）_1//-味。坐并[4,5_c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧基} 丙酸乙酯
(i) 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）_ u米。坐并 [4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯 氧基}丙酸 藉由實例26步驟⑴之方法，使用實例51之產物（79.9 mg) 來製備標題化合物，得到白色固體（78·0 mg) ^產率：定 量。 !H NMR δ (DMSO-d6) 7.94 (0.5H, d, J=8.16 Hz), 7.90 (0.5H, d, 7=8.48 Hz), 7.59 (1H, d, 7=7.28 Hz), 7.44 (1H, m), 7.27-7.16 (2H, m), 7.12 (2H, brs), 6.78-6.72 (3H, m), 4.75-4.68 (2H, m), 4.51-4.48 (2H, m), 4.40 (1H, m)s 3.79 (2H, m), 3.38 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.13 (2H, m), 2.68-2.58 (2H, m), 2.51-2.50 (2H, m), 2.09 (1H, m), 1.49 (1.5H, d，J=6.68 Hz), 1·48 (1.5H，d，*7=6.72 Hz), 0.95-0.85 (6H，m)。 MS: ESI 591 (M+l) 151964.doc -134- 201130832 (ii) 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基]丙基}_2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]笨 氧基}丙酸乙酯 藉由實例26步驟（Π)之方法，使用步驟⑴之產物（57.8 mg)及EtOH來製備標題化合物’得到無色膠狀物（42.5 mg)。產率：70%。 ]Η NMR δ (CDC13) 7.92-7.84 (2H, m), 7.53 (1H, m), 7.38-7.31 (1H, m), 7.20 (1H, m), 6.79-6.71 (3H, m), 5.63 (2H, brs), 4.77-4.68 (2.5H, m), 4.58 (0.5H, m), 4.50 (2H, m), 4.20 (2H, m), 3.87 (2H, m), 3.59-3.53 (2H, m), 3.37 (2.3H, s), 3.35 (0.7H, s), 3.30 (1.5H, s), 3.27 (0.5H, s), 3.15 (1.5H, t, 7=6.32 Hz), 3.10 (0.5H, t, 7=6.24 Hz), 2.61 (3H, q, 7=7.12 Hz), 2.54 (1H, q, 7=7.08 Hz), 2.11-2.05 (2H, m), 1.61 (3H, d, 7=6.80 Hz), 1.25 (3H, t, J=7.12 Hz), l.〇〇 (6H, t，《7=7.12 Hz)。 MS: ESI 619(M+1) 實例53 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）·1Λτ_咪唑并[4,5_^喹 啉-1_基]丙基胺基}甲基）苯氧基曱基丙酸乙酯
(1) 2-(3-甲醯基苯氧基）_2•甲基丙酸乙酯 藉由實例23步驟⑴之方法’使用3_經基苯甲搭（則mg) 151964.doc M35· 201130832 及2->臭-2-甲基丙酸乙醋（582.6 mg)，得到244.2 mg呈無色 油狀之標題化合物（42%) » JH NMR δ (CDC13) 9.94 (1H, s), 7.51 (1H, ddd, 7=7.52, 1.2, 1.2 Hz), 7.42 (1H, dd, 7=7.96, 7.68 Hz), 7.32 (1H, m), 7.13 (1H, ddd, /=8.12, 2.64, 1.04 Hz), 4.25 (2H, q, 7=7.12 Hz)，1.64 (6H，s)，1.26 (3H, t，/=7.12 Hz)。 (ii) 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基胺基}甲基）苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 藉由實例1步驟（viii)之方法，使用實例15步驟（iv)之產 物（127.2 mg)及2-(3-甲醯基苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯（100.4 mg)，得到189.1 mg呈白色固體狀之標題化合物（86%)。 ln NMR δ (CDC13) 8.09 (1H, dd, 7=8.28, 1.00 Hz), 7.82 (1H, dd, /=8.36, 1.04 Hz), 7.50 (1H, m), 7.32-7.28 (1H, m), 7.21 (1H, dd, 7=7.92, 7.8 Hz), 6.98 (1H, d, 7=7.68 Hz), 6.89 (1H, m), 6.73 (1H, dd, J=8.2, 1.88 Hz), 5.40 (2H, brs), 4.66 (2H, t, 7=7.4 Hz), 4.23 (2H, q, 7=7.12 Hz), 3.90 (2H, t, /=6.56 Hz), 3.38 (3H, s), 3.25 (2H, t, J=6.48 Hz), 2.74 (2H, t, J=6.24 Hz), 2.08 (2H, m), 1.61 (6H, s), 1.24 (2H, t, •/=7.12 Hz)。 MS: ESI 520 (M+l) 實例5 4 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-氣乙醯胺基）甲基]苯氧基}-2-曱基丙酸 乙酯鹽酸鹽 151964.doc -136- 201130832
藉由實例2之方法’使用實例53之產物（186 3 mg)，獲得 222.4 mg呈無色膠狀之標題化合物（定量 *H NMR δ (CDC13) 7.91 (1H, d, J=7.52 Hz), 7.82 (1H, d, «7=8.36 Hz)，7.51 (1H，m)，7.34 (1H，m)，7.21-7.13 (1H，m)， • 6.74-6.67 (3H，m)，5.55 (1.5H，brs)，5·47 (0.5H，brs)，4.58 (1.5H，s)，4.54-4.46 (2.5H，m)，4.19 (2H, q，《7=7.12 Hz), 4.07 (2H, s), 3.85 (2H, t, J=6.36 Hz), 3.58 (1.5H, t, J=6.72
Hz), 3.42-3.37 (0.5H, m)5 3.34 (2.3H, s), 3.32 (0.7H, s), 3.14 (1.5H, t, 7=6.32 Hz), 3.10 (0.5H, t, /=6.2 Hz), 2.23- 2.09 (2H, m), 1.56 (4.5H, s), 1.55 (1.5H, s), 1.22 (3H, t, */=7.12 Hz)。 ’ ’ MS: ESI 596 (M+l) φ 實例55 2·{3-[(ΛΓ-{3-[4-胺基·2·(2_ 曱氧基乙基咪唑并[4,5 c] 圭嚇 1基]丙基}_2-·{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧基卜 2 -甲基丙酸乙醋
藉由實例5之方法，使用實例54之產物（217.8 mg)及二乙 151964.doc •137· 201130832 胺來製備標題化合物，得到無色膠狀物（170.4 mg)。產 率：74%。 JH NMR δ (CDC13) 7.92-7.83 (2H, m), 7.53 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.19-7.16 (1H, m), 6.81-6.70 (3H, m), 5.43 (2H, brs), 4.77 (1.5H, s), 4.58 (0.5H, s), 4.51 (2H, m), 4.22 (2H, q, J=7.16 Hz), 3.88 (2H, m), 3.57 (2H, m), 3.37 (2.3H, s), 3.35 (0.7H, s), 3.30 (1.5H, s), 3.27 (0.5H, s), 3.17 (1.5H, t, J=6.36 Hz), 3.11 (0.5H, t, J=6.32 Hz), 2.61 (3H, q, 7=7.2 Hz), 2.53 (1H, q, /=7.04 Hz), 2.19-2.09 (2H, m), 1.58 (6H, s)，1.24 (3H，q，>7.16 Hz)，1.00 (6H，t，/=7.08 Hz)。 MS: ESI 633(M+1) 實例56 2-{3-[(#-{3-[4-胺基_2-(2-甲氧基乙基）-1//_咪唑并[4,5<] 喧啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基;]苯氧基卜 2-甲基丙酸曱酯
(i) 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-17/·咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基]丙基}_2·{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯 氧基}-2-甲基丙酸 藉由實例26步称⑴之方法’使用實例55之產物（147.2 mg)來製備標題化合物，得到白色固體（135 9 mg)。產率： 97〇/〇。 151964.doc -138- 201130832 NMR δ (DMSO-d6) 7.88 (0.5H，d，*7=8.24 Hz), 7.85 (0.5H, d, J=8.32 Hz), 7.59 (1H, d, J=8.24 Hz), 7.43 (1H, m), 7.23-7.12 (2H, m), 6.76-6.67 (3H, m), 4.68 (1H, s), 4.43 (2H, m), 4.33 (1H, m), 3.80-3.74 (4H, m), 3.50 (1H, m), 3.41 (1H, m), 3.22 (1H, s), 3.21 (1H, s), 3.10 (2H, m), 2.47-2.39 (2H, m), 2.04 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.48 (3H, s), 1.47 (3H, s), 0.88-0.82 (6H, m) « • MS: ESI 605 (M+l) (ii) 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1好-咪唑并 [4,5-C]喹啉-1-基]丙基}_2_{二乙基胺基丨乙酿胺基）甲基]苯 氧基}-2 -曱基丙酸曱酉旨 藉由實例26步驟（ii)之方法，使用步驟⑴之產物（843 mg)及MeOH來製備標題化合物，得到無色膠狀物（664 mg)。產率：74%。 NMR δ (CDC13) 7.92-7.83 (2H，m)，7,53 (1H，m) 7 35 籲（1H, m), 7.22-7.17 (1H，m)，6.82-6.69 (3H，m)，$ 41 (2h brs), 4.77 (1.5H，s)，4.57 (0.5H，s)，4.51 (2H，m)，3 88 (2H m)，3.76 (3H，s)，3.56 (2H，t，J=7.00 Hz)，3.37 (2 3H s) 3.35 (0.7H，s)，3.30 (1.5H，s)，3.27 (0·5Η，s)，3 17 (丄 5H t /=6.36 Hz)，3.11 (0.5H，t, /=6.24 Hz)，2.61 (3H，q J=7 16 Hz)，2.53 (1H，q，/=7.12 Hz), 2.15-2.07 (2H，m)，i 58 (6H s), 1.00 (6H，t，《7=7.08 Hz)。 MS: ESI 619 (M+l) 實例57 151964.doc •139· 201130832 l-[3-({3-[4-胺基-2·(2·甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4 5_习喹 琳·1-基]丙基胺基}曱基）苯氧基]環丁烷曱酸乙酯
(i) 1-(3-甲醯基苯氧基）環丁烷曱酸乙酯 藉由實例23步驟⑴之方法，使用3-羥基苯甲醛（500 mg) 及卜溴環丁烷甲酸乙酯（694.6 μί) ’得到76.2 mg呈無色油 狀之標題化合物（8%)。 *H NMR δ (CDC13) 9.93 (1H, s), 7.46 (1H, m), 7.41 (1H, dd，《7=7.88，7.6 Hz), 7.13 (1H，m)，6.98 (1H，ddd，《7=8.00, 2.64, 1.16 Hz), 4.21 (2H, q, J=7.08 Hz), 2.82-2.76 (2H, m), 2.51-2.43 (2H, m), 2.10-1.99 (2H, m), 1.18 (3H, t, 7=7.12 Hz)。 (ii) 1-[3-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唾并[4 5-c]啥琳-1-基]丙基胺基}甲基）苯氧基]環丁烧甲酸乙酯 藉由實例1步驟（viii)之方法，使用實例15步驟（iv)之產 物（87.4 mg)及2-(3 -甲醢基苯氧基）_2_曱基丙酸乙酯（100.4 mg) ’得到109.4 mg呈白色固體狀之標題化合物（7!〇/〇)。 NMR δ (CDC13) 8.09 (1H, m), 7.82 (1H, dd, J=8.32, 0.38 Hz), 7.51 (1H, m), 7.29 (1H, m), 7.21 (1H, dd, /=7.92, 7.84 Hz), 6.93 (1H, d, 7=7.52 Hz), 6.93 (1H, m), 6.78 (1H, m), 6.54 (1H, dd, 7=7.96, 2.24 Hz), 5.41 (2H, brs), 4.67 (2H, m), 4.19 (2H, q, /=7.12 Hz), 3.91 (2H, t, 7=6.52 Hz), 151964.doc -140- 201130832 3.78 (2H, s), 3.39 (3H, s), 3.26 (2H, t, 7=6.52 Hz), 2.80- 2.73 (4H，m)，2.51-2.43 (2H，m)，2.11-1.97 (4H，m)，1.17 (3H, t, 7=7.08 Hz) 〇 MS: ESI 532 (M+l) 實例58 l-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-氣乙醯胺基）甲基]苯氧基}環丁烷甲酸 乙酯鹽酸鹽
藉由實例2之方法，使用實例57之產物（107.1 mg)，獲得 116.1 mg呈無色膠狀之標題化合物（定量）。 !H NMR δ (CDC13) 7.92 (1H, d, J=7.44 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.28 Hz), 7.53 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.19 (1H, dd, 7=7.88, 7.88 Hz), 6.71 (1H, d, 7=7.52 Hz), 6.57 (1H, d, J=6.48 Hz), 6.53 (1H, dd, 7=8.04, 2.24 Hz), 5.59 (2H, brs), 4.59 (2H, s), 4.56-4.51 (2H, m), 4.17 (2H, q, 7=7.12 Hz), 4.07 (2H, s), 3.87 (2H, t, 7=6.36 Hz), 3.60 (2H, t, 7=6.68 Hz), 3.36 (2.3H, s), 3.34 (0.7H, s), 3.16 (1.5H, t, 7=6.36 Hz), 3.12 (0.5H, m)9 2.72 (2H, m), 2.42 (2H, m), 2.15 (2H, m)，2.03-1.97 (2H，m)，1·17 (3H，t，J=7.08 Hz)。 MS: ESI 608 (M+l) 151964.doc -141 - 201130832 實例59 l-{3-[(#-{3-[4-胺基 _2_(2_ 甲氧基乙基咪唑并[4,5_c] 啥琳-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧基} 環丁烷曱酸乙酯
藉由實例5之方法，使用實例58之產物（116」mg)及二乙 胺來製備標題化合物，得到無色膠狀物（8〇 5 mg)。產率： 77%。 'H NMR δ (CDC13) 7.91-7.83 (2H, m), 7.53 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.17 (1H, dd, 7=8.04, 7.92 Hz), 6.74-6.70 (1H, m), 6.63 (0.25H, s), 6.57 (0.75H, s), 6.49 (1H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 4.76 (1.5H, s)3 4.56 (0.5H, s), 4.50 (2H, m), 4.17 (2H, q, /=7.12 Hz), 3.87 (2H, m), 3.55 (2H, m), 3.36 (2.3H, s), 3.34 (0.7H, s), 3.28 (2H, s), 3.15 (1.5H, t, 7=6.36 Hz), 3.1〇 (0.5H, m), 2.72 (2H, m), 2.59 (3H, q, /=7.16 Hz), 2.52 (1H, q, 7=7.08 Hz), 2.41 (2H, m)5 2.09 (2H, m), 2.02-1.96 (2H, m), 1.16 (3H, q, 7=7.08 Hz), 0.99 (6H, t, 7=7.08 Hz) 〇 MS: ESI 645(M+1) 實例60 2-[5-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1开-味〇坐并[4 5_(：]唾 啉-1-基]丙基胺基}曱基）-2-曱氧基苯氧基]乙酸乙酯 151964.doc •142· 201130832
藉由實例1步驟（viii)之方法，使用實例15少驟（iv)之產 物（200.0 mg)及2-(5-甲醯基-2-曱氧基苯氧基）乙酸乙酯 (159.1 mg)，獲得261.5 mg呈白色固體狀之標題化合物 (75%) 〇 *H NMR δ (CDC13) 8.08 (1H, dd, /=8.20, 0.88 Hz), 7.81 (1H, dd, /=8.36, 1.00 Hz), 7.49 (1H, m), 7.28 (1H, m), 6.93 (1H, dd, 7=8.12, 1.88 Hz), 6.93 (2H, m), 6.87-6.85 (2H, m), 5.40 (2H, brs), 4.69 (2H, s), 4.64 (2H, t, 7=7.36 Hz), 4.22 (2H, q, 7=7.12 Hz), 3.89 (2H, t, J=6.64 Hz), 3.88 (3H, s), 3.72 (2H, s), 3.37 (3H, s), 3.24 (2H, t, 7=6.60 Hz), 2.72 (2H，t，/=6.32 Hz)，2.07 (2H, m)，1.25 (3H，t, *7=7.12 Hz)。 MS: ESI 522 (M+l) 實例61 2-{5-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5_c] 喹啉-1-基]丙基}2-氯乙醯胺基）甲基]-2·甲氧基苯氧基}乙 酸乙酯鹽酸鹽
藉由實例2之方法，使用實例60之產物（261.5 mg)，獲得 310.9 mg呈無色膠狀之標題化合物（定量）。 151964.doc •143· 201130832 !H NMR δ (CDCls) 7.91-7.81 (2H, m), 7.53 (1H, d, 7=7.96 Hz), 7.38-7.31 (1H, m), 6.80-6.65 (3H, m), 5.79 (1.5H, brs), 5.63 (0.5H, brs), 4.63 (1.5H, s), 4.62 (0.5H, s), 4.54-4.48 (4H, m), 4.22 (2H, q, /=7.16 Hz), 4.11 (1.5H, s), 4.05 (0.5H, s), 3.88-3.85 (5H, m), 3.54 (2H, t, 7=7.00 Hz), 3.36 (3H, s), 3.15-3.09 (2H, m), 2.24-2.07 (2H, m), 1.28 (3H, t, /=7.12 Hz) 〇 MS: ESI 598 (M+l) 實例62 2-{5-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5<] 喹啉-1-基]丙基}-2·{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]-2-甲氧基 苯氧基}乙酸乙酉旨
藉由實例5之方法，使用實例61之產物（3〇6 〇 mg)及二乙 胺來製備標題化合物’得到無色膠狀物（224 9 mg)。產 率：71 %。 H NMR δ (CDC13) 7.91-7.83 (2H, m), 7.53 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.35 (1H, m), 6.80-6.66 (3H, m), 5.48-5.453 (2H, brm), 4.65 (1.5H, s), 4.67 (1.5H, s), 4.63 (1.5H, s), 4.62 (0.5H, s), 4.51-4.47 (2.5H, m), 4.26-4.20 (2H, m), 3.89-3.85 (5H, m), 3.56-3.48 (2H, m), 3.37 (2.3H, s), 3.35 (0.7H, s), 3.32 (1.5H, s), 3.25 (0.5H, s), 3.14 (1.5H, t, J=6.4 Hz), 151964.doc • 144· 201130832 3.09 (0.5H, t, 7=6.24 Hz), 2.62 (3H, q, /=7.16 Hz), 2.53 (1H, q, J=7.12 Hz), 2.21-2.06 (2H, m), 1.30-1.25 (3H, m), 1.03-0.97 (6H，m) 〇 MS: ESI 635 (M+l) 實例63 2-{5-[(JV-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1Η-咪唑并[4,5-c] 喧琳-1-基]丙基}-2-·{二乙基胺基}乙酿胺基）曱基]-2 -甲氧基 _ 苯氧基}乙酸曱酯
(i) 2-{5-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并 [4,5-C]喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]-2-曱氧基苯氧基}乙酸 藉由實例26步驟⑴之方法，使用實例62之產物（124.7 mg)來製備標題化合物，得到白色固體（121.0 mg)。產率： 定量。 'H NMR δ (DMSO-d6) 7.95 (0.5H，d，/=8.68 Hz), 7.92 (0.5H, d, 7=8.56 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.12 Hz), 7.42 (ih, m), 7.27 (0.5H, d, 7=7.24 Hz), 7.24 (0.5H, d, 7=6.56 Hz), 6.89 (1H, d, 7=8.24 Hz), 6.83 (1H, d, 7=8.16 Hz), 6.75-6.64 (2H，m), 4.61 (1H，s)，4.50 (1H，m)，4.40-4.39 (4H, m)， 3.79 (2H，m)，3.74 (2H，m)，3.28 (3H，s)，3.26 (1H，s)，3.18 151964.doc • 145· 201130832 (1H, s), 3.11 (2H, m), 2.58-2.50 (2H, m), 2.42 (2H, m), 2.08 (1H, m), 1.92 (1H, m), 0.91 (3H, t, 7=7.10 Hz), 0.85 (3H, d, •/=7.14 Hz)。 MS: ESI 607 (M+l) (ii) 2-{5-[(AM3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1好-咪唑并 [4,5-£?]喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]-2-甲氧基苯氧基}乙酸甲酯 藉由實例26步驟（ii)之方法，使用步驟⑴之產物（59.8 mg)及MeOH來製備標題化合物，得到無色膠狀物（37.2 mg)。產率：61 %。 ]H NMR δ (CDC13) 7.91-7.83 (2H, m), 7.53 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.35 (1H, m), 6.80-6.66 (3H, m), 5.48-5.453 (2H, brm), 4.65 (1.5H, s), 4.67 (1.5H, s), 4.63 (1.5H, s), 4.62 (0.5H, s), 4.51-4.47 (2.5H, m), 3.89-3.85 (5H, m), 3.75 (3H, s), 3.56-3.48 (2H, m), 3.37 (2.3H, s), 3.35 (0.7H, s), 3.32 (1.5H, s), 3.25 (0.5H, s), 3.14 (1.5H, t, J=6A Hz), 3.09 (0.5H, t, 7=6.24 Hz), 2.62 (3H, q, J=7.16 Hz), 2.53 (1H, q, «7=7.12 Hz)，2.21-2.06 (2H，m), 1.03-0.97 (6H，m)。 MS: ESI 621 (M+l) 實例64 2-[5-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基米。坐并[4,5_e]喧 啉-1-基]丙基胺基}甲基）-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯 151964.doc -146- 201130832
OEt (i) 5-(羥基甲基）-2-甲基苯酚 在室溫下向BH3.THF溶液（1.06 M THF溶液’ 4.66 mL， 4.94 mmol)中添加含3-羥基-4-甲基苯甲酸（500 mg，3,29 mmol)及 B(OMe)3(683.7 mg，6.58 mmol)之 THF(3.3 ml)。 在室溫下授摔6小時後，冷卻至0 C，且添加H2〇。用 AcOEt萃取水層，經NasSO4乾燥，且濃縮。在室溫下搜掉 混合物30分鐘，且濃縮。用AcOEt稀釋殘餘物，添力。 H2〇。用AcOEt萃取水層，經NadO4乾燥，且濃縮。藉由 急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合 物（446.2 mg，98%) 〇 ]H NMR δ (CDC13) 7.10 (1Η, d, 7=7.4 Hz), 6.83 (1H d J=8.16 Hz), 6.81 (1H, s), 4.90 (1H, m), 4.62 (2H, d, 7=5.〇8 Hz )，2_24 (3H, s)，1.64 (1H，t，*/=7.12 Hz brs)。 (ii) 3-羥基-4-甲基苯曱醛 在室溫下向步驟（i)之產物（440.0 mg，3·18 mmol)於 THF(4.4 mL)中之溶液中添加 Mn02(552.9 mg，6 36 mmol)。在50°C下攪拌6小時後，混合物經矽藻土墊過濾。 濃縮濾液’且藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈淺黃 色固體狀之標題化合物（46.1 mg，11 %)。
]H NMR δ (CDC13) 9.90 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J=7.76 1.44 Hz), 7.30 (1H, s), 7.29 (1H, d, J=5.52 Hz), 5.33 (1H 151964.doc •147· 201130832 s)，2.33 (3H，S)。 (iii) 2-(5-甲醯基-2-曱基苯氧基）乙酸乙酯 在室溫下向步驟（ii)之產物（43.6 mg，0.32 mmol)於 DMF(0.5 ml)中之溶液中添加溴乙酸乙酯（37.3 μΐ，0.336 mmol)及 K2C〇3(46.4 mg，0.336 mmol)。在 60°C 下搜拌 3 小 時後，用AcOEt稀釋且添加&0。用AcOEt萃取水層，經 NaJO4乾燥’且濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得 到呈無色油狀之標題化合物（68.9 mg，97%)。 lU NMR δ (CDC13) 9.91 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J=7.52, 1.32 Hz), 7.34 (1H, d, 7=7.56 Hz), 7.22 (1H, m), 4.72 (2H, s), 4.28 (2H, q, /=7.16 Hz), 2.38 (3H,s), 1.31 (3H, t, *7=7.12 Hz)。 (iv) 2-[5-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基胺基}曱基）-2-曱基苯氧基]乙酸乙酯 藉由實例1步驟（viii)之方法，使用實例15步驟（iv)之產 物（91.0 mg)及2-(5-甲醯基-2-甲基苯氧基）乙酸乙酯（67.5 mg)，獲得123.7 mg呈白色固體狀之標題化合物（81%)。 NMR δ (CDC13) 8.08 (1H, dd, 7=8.24, 0.92 Hz), 7.82 (1H, dd, 7=8.36, 1.04 Hz), 7.50 (1H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 7.12 (1H, d, J=7.56 Hz), 6.88 (1H, dd, /=7.44, 1.00 Hz), 6.73 (1H, s), 5.42 (2H, brs), 4.65 (4H, m), 4.23 (2H, q, 7=7.126 Hz), 3.89 (2H, t, /=6.64 Hz), 3.75 (2H, s), 3.38 (3H, s), 3.25 (2H, t, 7=6.52 Hz), 2.73 (2H, t, 7=6.32 Hz), 2.29 (3H，s), 2.08 (2H，m)，1.26 (3H, t，《7=7.16 Hz)。 I51964.doc -148· 201130832 MS: ESI 506 (M+l) 實例65 2-{5-[(AT-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5_c] 喹啉-1-基]丙基}-2-氣乙醯胺基）甲基]-2-曱基笨氧基}乙酸 乙酯鹽酸鹽
藉由實例2之方法，使用實例64之產物（122.5 mg)，獲得 146.9 mg呈無色膠狀之標題化合物（定量）。 *H NMR δ (CDC13) 7.91-7.81 (2H, m), 7.53 (δΗ, m), 7.34 (1H, m), 7.10 (0.75H, d, J=7.4S Hz), 7.04 (0.25H, d, ^=7.16 Hz), 6.66-6.61 (1H, m), 6.54 (0.25H, s), 6.46 (0.75H, s), 5.61-5.52 (2H, brm), 4.57-4.48 (6H, m), 4.27-4.21 (2H, m), 4.11 (1.5H, s), 4.06 (0.5H, s), 3.87 (2H, t, J=6.40 Hz), 3.57 (2H, t, J=6.88 Hz), 3.36 (2.3H, s), 3.34 (0.7H, s), 3.14 (1.5H, t, /=6.32 Hz), 3.10 (0.5H, t, J=6.04 Hz), 2.31-2.23 (3.5H, m), 2.13 (1.5H, m), 1.25 (3H, t, •/=7.08 Hz)。 MS: ESI 582 (M+l) 實例66 2-{5-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2·{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]-2-甲基苯 氧基}乙酸乙酯 151964.doc •149- 201130832
藉由實例5之方法，使用實例65之產物（128.2 mg)及二乙 胺來製備標題化合物，得到無色膠狀物（132 4 mg)。產 率：97%。 !H NMR δ (CDC13) 7.91-7.82 (2H, m), 7.52 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.09 (0.75H, d, 7=7.76 Hz), 7.05 (0.25H, d, J=7.44 Hz), 6.66 (1H, d, 7=7.52 Hz), 5.46-5.45 (2H, brm), 4.72(1.5H, s), 4.56 (2H, s), 4.53 (0.5H, s), 4.49 (2H, m), 4.24 (2H, q3 J=7.12 Hz), 3.87 (2H, m), 3.56-3.50 (2H, m), 3.36 (2.3H, s), 3.35 (0.7H, s), 3.31 (1.5H, s), 3.26 (0.5H, s), 3.14 (1.5H, t, J=6.36 Hz), 3.14 (0.5H, t, /=6.16 Hz), 2.61 (3H, q, J=7.12 Hz), 2.54 (1H, q, 7=7.16 Hz), 2.26 (3H, s), 2.20-2.06 (2H, m), 1.29 (3H, t, /=7.16 Hz ), 1.02-0.98 (6H, m) 〇 MS: ESI 619 (M+l) 實例67 2-{5-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1好-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2·{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]-2-甲基苯 氧基}乙酸異丙酯_
151964.doc -150- 201130832 ㈠Ο [(# {3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）_ι//·咪唑并 [Ή琳1-基]丙基}_2_{二乙基胺基}乙酿胺基）甲基]冬 甲基苯氧基}乙酸 藉由實例26步驟（〇之方法，使用實例66之產物（93 2叫) 來製備標題化合物，得到白色固體（9i 7產率：定 量。 H NMR δ (DMS〇-d6) 7.97 (0.5H, d, /=8.72 Hz), 7.95 參（°·5Η，d，J=8.44 Hz)，7.59 (1H，d，/=8.32 Hz)，7.42 (0.5H， d’ *7=7.24 Hz), 7,40 (〇.5H，d，J=716 Hz)，7 26 (〇 5H，山 *^-8.12 Hz), 7.21 (0.5H, d, J=7.84 Hz), 7.03 (0.5H, d, ^=7.64 Hz), 6.98 (0.5H, d, J=7.68 Hz), 6.63 (2H, brs), 6.58 (1H, d, /=7.76 Hz), 6.55 (1H, d, /=7.32 Hz), 4.65 (1H, s), 4.51 (2H, m), 4.44-4.40 (2H, m), 4.24 (2H, m), 3.78 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.21 (2H, s), 3.15 (2H, s), 3.12 (2H, t, */=6.68 Hz), 2.53-2.49 (2H, m), 2.37 (2H, m)5 2.12 (3H, s), φ 2.08 (1H, m), 1.95 (1H, m), 0.90-0.80 (6H, m) 〇 MS: ESI 591 (M+l) (ii) 2-{5-[(iV-[3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基咪唑并 [4,5-e]喹淋-l-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]_2-甲基苯氧基}乙酸異丙酯 藉由實例26步驟（ii)之方法，使用步驟⑴之產物（48.8 mg)及iPrOH來製備標題化合物，得到無色膠狀物（45.5 mg)。產率：87%。 !H NMR δ (CDC13) 7.91-7.82 (2H, m), 7.52 (1H, m), 7.33 151964.doc -151 - 201130832 (1H，m)，7.08 (0.75H，d，/=7.68 Hz)，7.05 (0.25H d 7=7.36 Hz), 6.66 (1H, d, /=7.32 Hz), 6.60 (0.25H, s), 6 47 (0.75H，s)，5.49 (2H，brm)，5.10 (1H，m)，4.72 (1.5H s) 4.53-4.46 (4.5H，m)，3.86 (2H，m)，3.57-3.50 (2H，m)，3 36 (2.3H，s)，3·34 (0.7H，s)，3.31 (1.5H，s)，3.25 (〇.5H，s) 3.13 (1.5H，t，《7=6.4 Hz)，3.06 (0.5H，t，/=6.2 Hz)，2 61 (3H, q, /=7.12 Hz), 2.53 (1H, q, /=7.2 Hz), 2.27 (3H s) 2.20-2.06 (2H，m)，1.26 (6H，d，/=6.28 Hz)，1.00 (6H，m)。’ MS: ESI 633 (M+l) 實例68 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并[4,5 c]喹 啉-1-基]丙基胺基}甲基5苯氧基]丁酸甲酯
(i) 2-(3 -曱醯基苯氧基）丁酸曱酯 藉由實例23步驟⑴之方法，使用3_羥基苯甲醛（5〇〇 mg) 及2-溴丁酸甲酯（535.6 gL)，得到743.9 mg呈無色油狀之標 題化合物（82%)。 *H NMR δ (CDC13) 9.96 (1H, s), 7.50 (2H, ddd, J=7.48, 1.32, 1.32 Hz), 7.46 (1H, dd, /=7.84, 7.52 Hz), 7.33 (1H, m), 7.18 (1H, m), 4.86 (1H, q, J=6.8 Hz), 3.78 (3H, s), 1.66 (3H, d，/=6.8 Hz) 〇 MS: ESI 223 (M+l) 151964.doc 152· 201130832 (ii) 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5- c]喹啉-1-基]丙基胺基}曱基）笨氧基]丁酸曱酯 藉由實例1步驟（viii)之方法，使用實例15步驟（iv)之產 物（201.2 mg)及2-(3-甲醯基苯氧基）丁酸甲酯（149.3 mg)， 得到25 2.7 mg呈白色固體狀之標題化合物（74%)。 'H NMR δ (CDC13) 8.10 (1H, d, J=7.36 Hz), 7.82 (1H, dd, J=8.36, 0.92 Hz), 7.50 (1H, m), 7.31-7.23 (2H, m), 6.96 (1H, d, J=7.56 Hz), 6.94 (1H, m), 6.77 (1H, dd, /=7.96, 2.2
Hz), 5.45 (2H, brs), 4.67 (2H, m), 4.61 (2H, t, 7=6.12 Hz), 3.90 (2H, t, J=6.56 Hz), 3.79 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.26 (2H, t, J=6.52 Hz), 2.75 (2H, t, J=6.28 Hz), 2.12-2.05 (2H, m), 2.03-1.96 (2H, m), 1.08 (3H, d, 7=7.48 Hz)。 MS: ESI 506 (M+l) 實例69 2-{3-[(7V-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-ΐβ-咪唑并[4,5_c] 喹啉-1-基]丙基}-2·氣乙醯胺基）甲基]苯氧基} 丁酸甲酯鹽 酸鹽
藉由實例2之方法，使用實例68之產物（239 6 mg)，獲得 280.9 mg呈無色膠狀之標題化合物（定量）。 151964.doc -153- 201130832 'H NMR δ (CDC13) 7.943-7.83 (2Η, m), 7.55 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.24 (1H, m), 6.77-6.73 (3H, m), 5.75-5.69 (2H, m), 4.62 (1.5H, s), 4.57-4.53 (3.5H, m), 4.10 (2H, s), 3.88 (2H, t, /=6.28 Hz), 3.75 (3H, s), 3.61 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.18-3.11 (2H, m), 2.27-2.14 (2H, m), 2.05-1.96 (2H, m)，1.08 (3H, t，*7=7.44 Hz)。 MS: ESI 582 (M+l) 實例70 2-{3-[(；ν·{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-c] 唾琳-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧基} 丁酸甲醋
藉由實例5之方法’使用實例69之產物（277 9 mg)及二乙 胺來製備標題化合物，得到無色膠狀物（264.5 mg)。產鲁 率：90%。 H NMR δ (CDC13) 7.92-7.82 (2H, m), 7.52 (1H, m), 7.33 (1H，m)，7.20 (1H，m)，6 8〇_6 71 (3H，m)，5 49 (2H，brs), 4.76 (1.5H, S), 4.58-4.48 (3.5H, m), 3.85 (2H, m), 3.87 (2H, t, */-6.36 Hz), 3.74 (3H, s), 3.59-3.53 (2H, m), 3.36 (2.3H, s), 3.34 (0.7H, S), 3.30 (1.5H, s), 3.27 (0.5H, s), 3.15 (1.5H, t, 7=6.36 Hz), 3.10 (0.5H, t, J=6.24 Hz), 2.60 (3H, I51964.doc •154· 201130832 t，/=7.12 Hz)，2.53 (1H，t，《7=7.08 Hz), 2.23 (0.5H，m)，2.10 (1.5H，m)，1.98 (2H，m)，1.07 (3H，t，/=7.44 Hz)，1.00 (6H， t，*7=7.12 Hz)。 MS: ESI 619 (M+l) 實例71 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并[4,5-c] 啥琳-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基丨乙醯胺基）甲基]苯氧基} 丁酸乙酯
(1) 2_{3_[(ΛΜ3-[4_胺基.2-(2-甲氧基乙基）1咪唾并 [4,5-C]料小基]丙基叫二乙基胺基}乙胺基）曱基]苯 氧基}丁酸
藉由實例26步驟（i)之 mg)來製備標題化合物， 8 1 %。 方法，使用實例70之產物（182.4 得到白色固體（144.1 mg)。產率： 】H NMR δ iDMQn」
(〇.5H，d’ >7.96 Hz)，76) 7.94 _，d，J=8·12 HZ)，MO 6 ?2 (3H 4 5 9 8 (1Hs brs)i 7·00 〇H, brs), 6.77- 6.72 (3H, m)? 4.69 Π tr 、 ^^^(吼叫山。3,4.55·4·46^111)，4·40^， m)，2.56_2.45 (4H / (4H，m)，3.27 (3H，S)，3.U (2H， (ΒΗ,, — Η^οΐ：'09 (1H，m)51·94 (3Hi ^ 098 )，〇.92-〇.84 (6H，m)。 151964.doc • 155 · 201130832 MS: ESI 605 (M+l) (ii) 2-{3-[C/V-{3-[4-胺基 _2_(2_ 曱氧基乙基）_1/f_咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基]丙基卜2-{二乙基胺基}乙醢胺基）曱基]苯 氧基} 丁酸乙酯 藉由實例26步驟（ii)之方法’使用步驟⑴之產物（717 mg)及EtOH來製備標題化合物’得到無色膠狀物（61 6 mg)。產率：82%。 !H NMR δ (CDC13) 7.93-7.84 (2H, m), 7.53 (1H, m), 7.38-7.32 (1H，m)，7.21 (1H，m)，6.81-6.72 (3H，m)，5.61 (2H, brs), 4.77 (1.5H, d, 7=4.16 Hz), 4.59-4.48 (3.5H, m), 4.20 (2H, m)5 3.87 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.55 (2H, m), 3.37 (2.3H, s), 3.35 (0.7H, s), 3.31 (1.5H, s), 3.27 (0.5H, s), 3.16 (1.5H, t, 7=6.32 Hz), 3.11 (〇.5H, t, /=6.16 Hz), 2.60 (3H, q, J=TA2 Hz), 2.54 (1H, q, 7=7.00 Hz), 2.24 (0.5H, m), 2.10 (1.5H, m), 1.99 (2H, m), 1.25 (3H, t, /=7.12 Hz), 1.08 (3H，t，*7=7.4 Hz)，1.00 (6H，t，*7=7.08 Hz)。 MS: ESI 633 (M+l) 實例72 2-{5·[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）_〗丑-咪唑并[4,5_c] 喹啉-1-基]丙基}_2-{二乙基胺基）乙醯胺基）甲基]·2_曱氧基 苯氧基}乙酸異丙酯
151964.doc -156- 201130832 藉由實例26步驟（Π)之方法，使用實例63步驟⑴之產物 (37.2 mg)及iPr0H來製備標題化合物，得到無色膠狀物 (31.4 mg)。產率：79%。 >H NMR δ (CDC13) 7.91-7.83 (2H, m), 7.53 (iH, m)5 7.34 (1H, m), 7.35 (1H, m), 6.80-6.66 (3H, m)s 5.48-5.45 (2HS brm), 5.08 (1H, m), 4.65 (1.5H, s), 4.67 (i.5H s) 4 (1.5H, s), 4.62 (0.5H, s), 4.51-4.47 (2.5H, m), 3.8^-3.85 • (5H, m), 3.56-3.48 (2H, m), 3.37 (2.3H, s), 3.35 (0.7H, s), 3_32 (1.5H，S)，3.25 (0.5H，s)，3.14 (1.5H，t J=6 4 Hz): 3.09 (0.5H，t，J=6.24 Hz), 2.62 (3H，q，a716 Hz), 2 53’ (IH, q, J=7.12 Hz), 2.21-2.06 (2H, m), 1.26-1.23 (6H, m), 1.03-0.97 (6H, m)。 ’ MS: ESI 649 (M+l) 實例73 2-[5-({3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基咪唑并[4 5_c]喹 • 啉―1-基]丙基胺基）曱基）-2-甲氧基苯氧基]乙酸異丙酯
(i) 2-(5-甲醯基-2-甲氧基苯氧基）乙酸異丙醋 藉由實例23步驟⑴之方法，使用4_曱氧基_3_羥基苯甲醛 (1.00 g)及2-溴乙酸異丙酯（898.6 μ”，得到i 62 g呈白色固 體狀之標題化合物（98%)。 H NMR δ (CDCI3) 9.82 (1H，s)，7.50 (1H，dd，/=8.24, 151964.doc -157- 201130832 1.84 Hz), 7.31 (1H, d, 7=1.84 Hz), 7.00 (1H, d, 7=8.24 Hz), 5.12 (1H，m)，4.70 (2H，s)，3.97 (3H，s)，1.26 (6H，d， »7=6.28 Hz)。 MS: ESI 253 (M+l) (ii) 2-[5-({3-[4 -胺基- 2- (2-甲氧基乙基）·1 /f -味 〇坐并[4 $· C]喹啉-1-基]丙基胺基}甲基）-2-曱氧基苯氧基]乙酸異丙酉旨 藉由實例1步驟（viii)之方法，使用實例15步驟（iv)之產 物（604.7 mg)及2-(5-甲醯基-2-曱氧基苯氧基）乙酸異丙酯 (509.2 mg)，得到729.6 mg呈白色固體狀之標題化合物 (67%) ° NMR δ (CDC13) 8.08 (1H, dd, 7=7.4, 0.84 Hz), 7.82 (1H, dd, /=0.96, 8.36 Hz), 7.50 (1H, m), 7.29 (1H, m), 6.93 (1H, dd, 7=1.84, 8.2 Hz), 6.87-6.85 (2H, m), 5.52 (2H, brs), 5.10 (1H, m), 4.66-4.61 (4H, m), 3.92-3.88 (5H, m), 3.72 (2H, s), 3.38 (3H, s), 3.25 (2H, t, J=6.52 Hz), 2.73 (2H, t, •7=6.36 Hz), 2.08 (2H, m), 1·23 (6H，d，J=6.28 Hz)。 MS: ESI 536 (M+l) 實例74 2-{5-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1尺-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}·2-氣乙酿胺基）曱基]-2-甲氧基苯氧基}乙 酸異丙酯鹽酸鹽
151964.doc -158- 201130832 藉由實例2之方法，使用實例73之產物（714.6 mg)，獲得 821.1 mg呈無色膠狀之標題化合物（定量）。 *H NMR δ (CDC13) 7.93-7.82 (2H, m), 7.55 (1H, m), 7.38 (1H, m), 6.80 (0.8H, d, 7=8.24 Hz), 6.75-6.69 (2.2H, m), 6.18 (2H, brs), 5.08 (1H, m), 4.61 (2H, s), 4.54-4.49 (4H, m), 4.12 (1.6H, s), 4.06 (0.4H, s), 3.88-3.85 (3H, s), 3.55 (2H, t, 7=6.96 Hz), 3.36 (3H, s), 3.18-3.09 (2H, m), 2.22- 2.08 (2H，m)，1.25 (6H, d，《7=6.24 Hz)。 MS: ESI 612 (M+l) 實例75 2-{5-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-(；] 喧琳-1-基]丙基} _2-{二甲基胺基}乙醯胺基）曱基]-2-甲氧基 苯氧基}乙酸異丙酯
藉由實例5之方法，使用實例74之產物（374.7 mg)及二甲 胺（2.0 M THF溶液，1.53 mL)來製備標題化合物，得到無 色膠狀物（242.7 mg)。產率：64%。 lH NMR 5 (CDC13) 7.92-7.85 (2H, m), 7.54 (1H, m), 7.38-7.32 (1H, m), 6.80-6.73 (1.5H, m), 6.69-6.68 (1.5H, m), 5.78 (1.5H, brs), 5.65 (0.5H, brs), 5.08 (1H, m), 4.61-4.60 (3.5H, s), 4.51-4.47 (2.5H, m), 3.88-3.85 (5H, m), 3.53-3.44 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.17 (1.5H, s), 3.13 (1.5H, 15l964.doc •159· 201130832 t, */=6.36 Hz), 3.09 (0.5H, t, 7=6.2 Hz), 2.32 (4.5H, s), 2.22-2.18 (0.5H, m), 2.12 (1.5H, s), 2.10-2.03 (1.5H, m), 1.26-1.23 (6H，m)。 MS: ESI 621 (M+l) 實例76 2-{5-[(#-{3-[4-胺基_2-(2-曱氧基乙基）-1好-咪唑并[4,5-£〇 喧琳基]丙基}-2-{乙基（甲基）胺基}乙醯胺基）曱基]·2_曱 氧基苯氧基}乙酸異丙酯
藉由實例5之方法’使用實例74之產物（285.6 mg)及Ν-乙 基甲胺來製備標題化合物，得到無色膠狀物（24〇丨mg)。 產率：81 %。 *H NMR δ (CDC13) 7.91-7.83 (2H, m), 7.52 (1H, m), 7.37-7.31 (1H, m), 6.79-6.67 (3H, m), 5.58 (1.5H, brs), 5.50 (0.5H, brs), 5.07 (1H, m), 4.64 (1.5H, s), 4.60 (1.5H, s), 4.59 (0.5H, s), 4.51-4.47 (2.5H, m), 3.88-3.85 (5H, m), 3.50 (2H, t, 7=7.16 Hz), 3.36 (2.3H, s), 3.35 (0.7H, s), 3.23 (1.5H, s), 3.15-3.07 (2.5H, m), 2.50 (1.5H, q, J=7.16 Hz), 2.36 (0.5H, q, /=7.2 Hz), 2.30 (2.3H, s), 2.21-2.17 (0.5H, m), 2.30 (0.7H, s), 2.10-2.03 (1.5H, s), 1.26-1.23 (6H, m), 1.05 (2.3H，t，*/=7.08 Hz)，0.99 (0.7H, t, *7=7.12 Hz)。 MS: ESI 635(M+1) 151964.doc -160· 201130832 實例77 卜[3-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基u米唾并[4,5_c]啥 啉-1-基]丙基胺基}甲基）苯氧基]環丙烷甲酸甲酯
(i) 3-(2_側氧基四氫。夫喃·3·基氧基）苯甲醛 在室溫下向3-羥基苯曱醛（500 mg，4.09 mmol)於丙酮 (10 ml)中之溶液中添加2-溴_γ_ 丁内酯（755.7 μι，8.18 mmol)及 K2CO3(1.70 g ’ 12.3 mmol)。回流 12小時後，冷卻 至室溫，接著濃縮混合物。藉由急驟管柱層析純化殘餘 物，得到呈無色油狀之標題化合物（206.7 mg，24%)。 !H NMR δ (CDC13) 9.98 (1H, s), 7.56-7.47 (3H, m), 7.33 (1H, m), 5.04 (1H, t, 7=7.96 Hz), 4.55 (1H, m), 4.38 (1H, m)，2.78 (1H，m)，2·48 (1H，m)。 (η) 2-(3-曱醯基苯氧基）_4·羥基丁酸曱酯 在至溫下向步驟⑴之產物（201.1 mg，0.975 mmol)於 MeOH(5 ml)中之溶液中添加HC1 (0·5 mL)。回流6小時 後，用AcOEt稀釋’且添加h2〇。用AcOEt萃取水層，經 NajO4乾燥，且濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得 到呈無色油狀之標題化合物（7丨3 mg，31 %)。 ]H NMR δ (CDC13) 9.95 (1Η, s), 7.50 (1H, m), 7.45 (1H, t, /=7.84 Hz), 7.36 (1H, m), 7.19 (1H, m), 4.97 (1H, t, •/=6.08 Hz)，3.89 (2H，brm)，3.77 (3H，s)，2.22 (2H, m)。 151964.doc -161 - 201130832 (iii) 1-(3-曱醯基苯氧基）環丙烷曱酸曱酯 在0 C下向步驟（ii)之產物（68.8 mg，0.289 mmol)及 Et3N(50.3 μΐ^，0.361 mmol)於 CH2C12(2 ml)中之溶液中添 加對甲苯續酿氣（55.7 mg，0.292 mmol)，且在室溫下槐拌 混合物隔夜。添加水且用AcOEt萃取混合物，經Na2S04乾 燥，且濃縮。此粗物質溶解於THF(2 mL)中，添加 CS2C03(282.5 mg，0.867 mmol)至溶液中，且在室溫下搜 拌隔夜。添加水且用AcOEt萃取混合物，經Na2S04乾燥， 且濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀 之標題化合物（45.1 mg，71%)。 'H NMR δ (CDC13) 9.95 (1H, s)5 7.5 1-7.43 (2H, m), 7.35 (1H，m)，7.18 (1H，m)，3.74 (3H，s)，2.54-2.43 (4H，m)。 (iv) l-[3-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并[4,5_ c]喹啉-1-基]丙基胺基}甲基）苯氧基]環丙烷甲酸甲酯 藉由實例1步驟（viii)之方法，使用實例15步驟（iv)之產 物（664.6 mg)及1-(3 -甲醯基苯氧基）環丙院曱酸曱酯（488.4 mg) ’得到1 ·〇3 g呈淺黃色固體狀之標題化合物（92%)。 ]H NMR δ (CDC13) 8.09 (1H, m)5 7.82 (1H, dd, J=8.32, 〇.88Hz)，7.51 (1H，m)，7.32-7.28 (1H, m)，7.21 (1H，dd, ^=7.92, 7.84 Hz), 6.93 (1H, d, 7=7.52 Hz), 6.93 (1H, m), 6.78 (1H, m), 6.54 (1H, dd, 7=7.96, 2.24 Hz), 5.41 (2H, brs), 4.67 (2HS m), 3.91 (2H, t, /=6.52 Hz), 3.78 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.26 (2H, t, 7=6.52 Hz), 2.80-2.73 (4H, m), 2.51-2.43 (2H, m), 2.11-2.02 (2H, m) » 151964.doc -162· 201130832 MS: ESI 504 (M+l) 實例78 l-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-氯乙醯胺基）甲基]苯氧基}環丙烷曱酸 甲酯鹽酸鹽
藉由實例2之方法，使用實例77之產物（252.6 mg)，獲得 243.2 mg呈無色膠狀之標題化合物（83%) »
!H NMR δ (CDC13) 7.92 (1H, d, J=7.44 Hz), 7.82 (1H, d, 7=8.28 Hz), 7.53 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.19 (1H, dd, /=7.88, 7.88 Hz), 6.71 (1H, d, /=7.52 Hz), 6.57 (1H, d, 7=6.48 Hz), 6.53 (1H, dd, 7=8.04, 2.24 Hz), 5.59 (2H, brs), 4.59 (2H, s), 4.56-4.51 (2H, m), 4.07 (2H, s), 3.87 (2H, t, 7=6.36 Hz), 3.73 (3H, s), 3.60 (2H, t, 7=6.68 Hz), 3.36 (2.3H, s), 3.34 (0.7H, s), 3.16 (1.5H, t, 7=6.36 Hz), 3.12 (0.5H, m), 2.72 (2H, m), 2.42 (2H, m), 2.15 (2H, m) 〇 MS: ESI 581 (M+l) 實例79 l-{3-[#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧基} 環丙烷甲酸甲酯 -163- 151964.doc 201130832
OMe 藉由實例5之方法，使用實例78之產物（88 7邮)及二乙 胺來製備標題化合物’得到無色膠狀物(63 2邮)。產率： 67%。 >H NMR δ (CDC13) 7.91-7.83 (2H, m), 7.53 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J=8.〇4, 7.92 Hz), 6.74-6.70 (1H, m), 6.63 (0.25H, s), 6.57 (0.75H, s), 6.49 (1H, dd, 7=8.4, 2.4 Hz), 4.76 (1.5H, s), 4.56 (0.5H, s), 4.50 (2H, m), 3.87 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.55 (2H} m), 3.36 (2.3H, s), 3.34 (0.7H, s), 3.28 (2H, s), 3.15 (1.5H, t} 7=6.36 Hz), 3.10 (0.5H, m), 2.72 (2H, m), 2.59 (3H, q, J=7A6 Hz), 2.52 (1H, q, 7=7.08
Hz), 2.41 (2H，m), 2.09 (2H，m)，0.99 (6H，t，*7=7.08 Hz)。 MS: ESI 617 (M+l) 實例80 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）_1丑_咪唑并[45亡] 啥琳-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧基） 乙酸環戊酯
藉由實例26步驟（ii)之方法，使用實例26步驟⑴之產物 151964.doc -164 - 201130832 (0.21 g，0.36 mmol)及環戊醇（6 〇 mL)以及 CH3CN(1.0 ml)，得到呈無色膠狀之標題化合物（0.19 g，83%)。 !H NMR δ (CDC13) 7.90-7.83 (2H, m), 7.53 (1H, t, 7=7.3 Hz), 7.35 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.21 (lH, t, 7=8.4 Hz), 6.80-6.73 (3H，m)，5.52-5.16 (2H，m), 5.3 卜5.28 (1H，m)，4.77 (1.5H，s)，4.58-4.48 (4.5H，m), 3.87 (2H，t, J=6.4 Hz)， 3.59-3.52 (2H, m), 3.37-3.27 (5H, m), 3.17-3.08 (2H, m), 2.64-2.52 (4H, m), 2.28-2.18 (0.5H, m), 2.13-2.00 (1.5H, m), 1.93-1.84 (2H, m), 1.72-1.27 (6H, m), 1.01 (6H, t, •/=7.1 Hz)。 ESI-MS [M+2H]2+ : 323 實例8 1 2-{3-[(7V-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧基} 乙酸環丁酯
藉由實例26步驟（ii)之方法’使用實例26步驟⑴之產物 (0.11 g ’ 〇. 18 mmol)及環丁醇（1 ·〇 mL)，得到呈無色膠狀 之標題化合物（0.096 g，83%)。 151964.doc -165· 201130832 NMR δ (CDC13) 7.90-7.85 (2H, m), 7.54 (1H, t, 7=8.0 Hz), 7.40-7.31 (1H, m), 7.21 (1H, t5 J=8.4 Hz), 6.80-6.73 (3H, m), 5.75-5.62 (2H, m)5 5.1 5-5.07 (0.75H, m), 4.76 (1.5H, s), 4.58-4.50 (4.5H, m), 4.31-4.21 (0.25H, m), 3.87 (2H, t, ./=6.4 Hz), 3.63-3.52 (2H, m), 3.37-3.28 (5H, m), 3.16-3.09 (2H, m), 2.64-2.53 (4H, m), 2.40-2.29 (4H, m), 2.14-2.07 (4H，m)，1.01 (6H, t，J=7.1 Hz)。 ESI-MS [M+2H]2+ : 331 實例82 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2 -曱氧基乙基米。坐并[4,5_c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧基} 乙酸四氫-2H-哌喃-4-基酯
藉由實例26步驟（ii)之方法，使用實例26步驟⑴之產物 (0.10 g，0.17 mmol)及甲苯（2.0 mL)、CH3CN(1.0 ml)及四 氫-4H-哌喃-4-醇（0.20 mL)，得到呈淺黃色膠狀之標題化 合物（7.4 mg，6%) ° 4 NMR δ (CDC13) 7.83-7.76 (2H，m)，7.47 (1H，t，J=8.0 Hz), 7.29-7.27 (1H, m), 7.13 (1H, t, 7=8.0 Hz), 6.73-6.64 (3H, m), 5.53-5.48 (2H, m), 5.05-4.99 (1H, m), 4.69 (1.5H, 151964.doc -166 - 201130832 s), 4.51-4.50 (2.5H, m), 4.42 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.82-3.70 (4H, m), 3.60-3.43 (4H, m), 3.29-3.19 (5H, m), 3.19-3.01 (2H, m), 2.56-2.45 (4H, m), 2.18-2.12 (0.5H, m), 2.03-2.00 (1.5H, m), 1.89-1.84 (2H, m), 1.67-1.61 (2H, m), 0.93 (6H, t，J=7.1 Hz)。 ESI-MS [M+2H]2+ : 318 實例83 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪》坐并[4,5<] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧基} 乙酸丁酯
藉由實例26步驟（ii)之方法，使用實例26步驟⑴之產物 (0.11 g，0.19 mmol)於正丁醇（2.0 mL)及 CH3CN(l.〇 ml) 中’得到呈無色膠狀之標題化合物（0.095 g，81%)。 *H NMR δ (CDC13) 7.91-7.85 (2H, m), 7.85-7.83 (1H, m), 7.55-7.51 (1H, m), 7.36-7.32 (1H, m), 7.21 (1H, t, /=7.8 Hz), 6.80-6.73 (3H, m), 5.49-5.46 (2H, m), 4.76 (2H, s), 4.59 (2H, s), 4.50 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.21 (2H, t, 7=6.7 Hz), 3.89-3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.54 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.37-3.27 (5H, m), 3.15 (1.5H, t, J=6A Hz), 3.10 (0.5H, t, 7=6.4 151964.doc -167· 201130832
Hz), 2.61 (3H, q, J=1 Λ Hz), 2.61 (1H, q, 7=7.1 Hz), 2.28- 2.22 (0.5H，m)，2.11-2.07 (1.5H，m)，1.65 (2H，五重蜂 •7=7.4 Hz)，1.36 (2H，六重峰，《/=7.4 Hz)，l.(H (6H，t •7=7.1 Hz)，0.93 (3H，t，J=7.4 Hz)。 ESI-MS [M+2H]2+ :317 實例84 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1/7-味唾并[4,5_^]喧 咐-1-基]丙基胺基}曱基）苯氧基]乙酸第三丁酯
藉由實例1步驟（viii)之方法，使用實例15步驟（iv)之產 物（0.20 g，〇·67 mmol)及實例46步驟⑴之產物（〇 6〇 g， 0·67 mmol)，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物（〇27轻， 78%) 〇 H NMR δ (CDC13) 8.10 (1Η, dd, 7=8.4, l.〇 Hz), 7.84 (1H, dd, J=8.4 Hz, 1.0 Hz), 7.53-7.49 (1H, m), 7.32-7.25 (2H, m), 6.99-6.94 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J=7.7 Hz, 2.1 Hz), 5.55 (2H, brs), 4.67 (2H, t, /=7.3 Hz), 4.54 (2H, s), 3.91 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.80 (2H, s), 3.39 (3H, m), 3.26 (2H，t，*7=6.5 Hz)，2.75 (2H，t，《7=6.3 Hz)，2.09 (2H，五重 峰，七6·5 Hz)，1.73 (1H，brs)，1.49 (9H，s)。 151964.doc -168 · 201130832 ESI-MS [M+H]+ ： 520 實例85 2-{3-[(^{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1孖-咪唑并[4,5-〇] 喹啉-1-基]丙基}-2·氯乙醯胺基）甲基]苯氧基}乙酸第三丁 酯鹽酸鹽
藉由實例2之方法，使用實例84之產物（0.27 g，0.51 mmol)，獲得呈無色膠狀之標題化合物（0.26 g，82%)。 lH NMR δ (CDC13) 7.93 (1H, d} 7=8.4 Hz), 7.88 (1H, d, 7=7.6 Hz), 7.58-7.54 (1H, m), 7.40 (1H, t, J=7Λ Hz), 7.26-7.22 (1H, m), 6.78-6.74 (3H, m), 4.62 (2H, s), 4.57-4.54 (2H, m), 4.52-4.50 (2H, m), 4.11-4.09 (2H, m), 3.88 (2H, t, /=6.3 Hz), 3.60 (2H, t, /=6.8 Hz), 3.37-3.35 (3H, m), 3.16 (2H, t，《7=6.3 Hz)，2.17-2.13 (2H，m)，1.50 (9H，1.50)。 ESI-MS [M+H]+ : 596 實例86 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5_c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧基} 乙酸第三丁酯 151964.doc •169· 201130832 OMe
藉由實例5之方法，使用實例85之產物（0.26 g，0.44 mmol)及二乙胺來製備標題化合物，得到呈淺黃色膠狀之 標題化合物（0.22 g，84%)。 Ή NMR δ (CDC13) 7.92-7.84 (2H, m), 7.53 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.35 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.23-7.21 (1H, m), 6.80-6.73 (3H, m), 5.52-5.48 (2H, m), 4.77 (1.5H, s), 4.59 (0.5H, s) 4.51-4.48 (4H, m), 3.89-3.86 (2H, m), 3.60-3.53 (2H, m) 3.37-3.27 (5H, m), 3·15 (1.5H, t, «7=6.4 Hz)，3.09 (〇 5h t J=6.4 Hz), 2.61 (3H, q, J=7Λ Hz), 2.54 (1H} t, 7=7.1 Hz) 2.26-2.23 (0.5H，m)，2.24- 2.21 (1.5H，m)，155 (9h，^ 1.01 (6H，t，/=7.1 Hz)。 ’ ’ ESI-MS [M+H]+ : 633 實例87 2_[3_({3_[4-胺基_2_(2_甲氧基乙基）·17^米。坐并[4,5_M 啉-1-基]丙基胺基}曱基）-2-甲氧基苯氧基]乙酸乙酯 151964.doc •170· 201130832
OMe (i) 3-羥基-2-甲氧基苯曱醛 用 K2CO3(1.0 g ’ 7.24 mmol)處理 2,3-二羥基苯曱醛（i 〇 g，7.24 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液且在室溫下攪拌混 合物30分鐘。添加碘曱烷（〇·5〇 m卜7.96 mmol)且再搜掉反 應物20小時。用H2〇淬滅反應且用EtaO萃取。有機層經 NajSO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到 呈無色針狀之標題化合物（0.63 g，57%) » !H NMR δ (CDC13) 10.28 (1Η, s), 7.39 (1H, dd, 7=7.8 Hz, 1.8 Hz), 7.25 (1H, dd, 7=7.8 Hz, 1.8 Hz), 7.17 (1H, t, /=7.8 Hz)，5.81 (1H，s)，3.99 (1H，s)。 ESI-MS [M+H]+ : 153 (ii) 2-(3 -甲醯基-2-甲氧基苯氧基）乙酸乙酯 藉由實例23步驟⑴之方法，使用步驟⑴之產物63 g， 0·41 mmol)及溴乙酸乙酯（0.48 mL，4.35 mmol)來製備標題 化合物’得到呈無色油狀之標題化合物（〇 9〇 g ’ 91。/〇)。 'H NMR δ (CDC13) 10.43 (1H, d, 7=1.0 Hz), 7.48 (1H, dd, 7=7.4 Hz, 2.0 Hz), 7.13-7.06 (2H, m), 4.72 (2H, s), 4.27 (2H，q, «7=7.1 Hz), 4.07 (3H, s)，1.30 (3H, t，《/=7.1 Hz)。 ESI-MS [M+H]+ ： 239 151964.doc -171 - 201130832 (Ui) 2-[3·({3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基胺基}甲基）-2-甲氧基苯氧基]乙酸乙酯 藉由實例1步驟（viii)之方法，使用實例15步驟（iv)之產 物（0.64 g，2.12 mmol)及步驟（ii)之產物（〇.51 g ’ 2.12 mmol)，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物（0.80 g， 72%) 〇 !H NMR δ (CDC13) 8.07 (1Η, dd, J=8.2 Hz, l.〇 Hz), 7.81 (1H, dd, 7=8.4 Hz, 1.0 Hz), 7.49 (1H, td, J=7.7 Hz, 1.2 Hz), 7.30-7.27 (1H, m), 7.01-6.92 (2H, m), 6.76 (1HS dd, «7=8.0 Hz，1.6 Hz)，5.41 (2H，brs)，4.68 (2H，s)，4.64 (2H, t， J=6.4 Hz), 4.27 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.93 (3H, s), 3.89 (2H, t, 7=6.6 Hz), 3.83 (2H, s), 3.36 (3H, s), 3.24 (2H, t, 7=6.6 Hz)，2.70 (2H，t，J=6.4 Hz), 2.07 (2H，五重峰，•/=6.4 Hz)， 1.74 (1H，brs)，1.30 (3H，t，《7=7.1 Hz)。 ESI-MS [M+H]+ : 522 實例88 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-氣乙醯胺基）曱基]-2-甲氧基苯氧基}乙 酸乙酯鹽酸鹽
151964.doc •172· 201130832 藉由實例2之方法，使用實例87之產物（0.39 g，0.74 mm〇1) ’獲得呈淺黃色非晶形物形式之標題化合物（0.46 g，98%)。 NMR δ (CDC13) 7.92-7.88 (2H，m)，7.57 (1H，t，*7=7.1
Hz), 7.41 (1H, t, J=7.l Hz), 6.86 (1H, t, 7=8.0 Hz), 6.68 (1H, dd, 7=8.3 Hz, 1.2 Hz), 6.62 (1H, d, 7=7.6 Hz), 6.42 (1H, brs), 4.68-4.59 (4H, m), 4.52 (2H, t, J=7.9 Hz), 4.28- 4.23 (3·5Η，m)，4.06 (0.5H，s)，3.88-3.83 (5H，m)，3.55-3.43 (2H, m), 3.36-3.34 (3H, m), 3.14 (2H, t, J=6.2 Hz), 2.14- 2.05 (2H, m)，1.30 (3H, t，*7=7.2 Hz)。 ESI-MS [M+H]+ ： 598 實例89 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并[45-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]_2甲氧基 苯氧基}乙酸乙酯
\J^OMe ^-〇Et 藉由實例5之方法’使用實例88之產物（〇 45 g，〇 75 mmol)及二乙胺（0.78 mL ’ 7.50 mmol)來製備標題化合物， 得到呈淺黃色膠狀之標題化合物（0.33 g , 72%>。 NMR δ (CDC13) 7.92-7.89 (1Η, m), 7.82 (1H} /=8.4 151964.doc -173· 201130832
Hz), 7.51 (1H, t, 7=7.1 Hz), 7.33 (1H, t, 7=7.6 Hz), 6.94-6.84 (1H, m), 6.73-6.64 (2H, m), 5.49 (2H, brs), 4.76 (1.5H, s), 4.70 (0.5H, s), 4.66 (0.5H, s), 4.61 (1.5H, s), 4.51-4.46 (2H, m), 4.30-4.23 (2H, m), 3.88-3.84 (5H, m), 3.59-3.48 (2H, m), 3.37-3.34 (4.5H, m), 3.23 (0.5H, s), 3.14 (2H, t, J =6.4 Hz), 2.61 (3H, q} /=7.1 Hz), 2.51 (1H, q, J=1 Λ Hz), 2.28-2.22 (0.5H, m), 2.09-2.04 (1.5H, m), 1.32-1.25 (3H, m), 1.02-0.94 (6H，m)。 ESI-MS [M+2H]2+ ： 3i8 實例90 2-{3-[(7V-{3_[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-·{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基;]_2-甲氧基 苯氧基}乙酸異丙酯
⑴2_{3_[(jV_{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并 [4,5-c]喧啭-1-基]丙基卜2 {二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]j· 甲氧基苯氧基丨乙酸 藉由實例26步驟⑴之方法，使用實例89之產物（0.24 g， 0.37 mm〇1)來製備標題化合物，得到呈白色固體狀之標題 化合物（0.22 g，97%)。 151964.doc •174· 201130832 NMR δ (CDC13) 8.04 (0.25H，d，《/=8.2 Hz)，7.95
(0.75H，d，J=8.2 Hz)，7.7 卜7·68 (1H，m)，7.55 (ih，t，J=8 2 Hz), 7.42-7.37 (1H, m), 6.79-6.74 (2H, m)} 6.60-6.56 (1HS m)，4.63 (0.5H, t，J Hz)，4.52-4.47 (2H, m)，4.45 (1.5H，s)，4.41 (0.5H，s)，4·38 (15H，s)，4 〇9 (1 5H，s)， 3.93-3.88 (2.5H，m)，3.85 (2.25H，s)，3.77 (〇.5H，s)，3 68 (0.75H，s)，3.45 (1.5H，t，/=7.5 Hz)，3.37-3.36 (3H，m), 籲 3.20 (0.5H，t，/=6.1 HZ), 3·15 (1.5H，t，」Hz)，3 〇9 (3H，q，*7=7.2 Hz)，2.92 (lH，J=7.2 Hz)，2.20-2.14 (〇.5H， m)，2.15-1.96 (1.5H，m)，h24 (4 5H，t，《/=7.2 Hz)，1.45 (1.5H，t，J=7.2 Hz)。 ESI-MS [M+2H]2+ : 3〇4 (ii) 2-{3-[(f{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基]丙基二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]_2_ 甲氧基苯氧基}乙酸異雨酯 • 藉由實例26步驟⑴）之方法’使用步驟（i)之產物（〇22 g，〇.36mm〇1)及異丙醇來製備標題化合物，得到呈淺黃色 膠狀之標題化合物（〇.l8 g，77%卜 Η
6.84 (1H，m), 6.72-6.63 (1H, m)，4.76 (1.5H, s、 (1.5H, s), 4.49 (2H, t,
Hz), 7.51 (1H, t, J ,m), 7.83 (1H, 7=8.4
Hz), 7.34 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.94- (1H，s), 3·55 (0.5H，t， 〇i (2H, m), 5.48 (2H, brs), 5.15-5.09 s)> 4.71 (0.5H, s), 4.63 (0.5H, s), 4.58 ts -^==7.6 Hz), 3.88-3.85 (4H, m), 3.71 5 J=7.0 Hz), 3.50 (1.5H, t, 7=7.0 Hz), 151964.doc -175- 201130832 3.37-3.34 (4·5Η，m)，3.23 (〇.5H，s)，3.15 (2H，t，《7=6.4 Hz)， 2.61 (3H, q, J=7.1 Hz), 2.51 (1H, q, /=7.1 Hz), 2.30-2.26 (0.5H, m), 2.10-2.05 (1.5H, m), 1.28-1.26 (6H, m), 1.02-0.94 (6H，m)。 ESI-MS [M+2H]2+ ： 325 實例91 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并[4,5_c]喹 啉-1-基]丙基胺基}甲基）_2-氟苯氧基]乙酸乙酯
(0 2-(2-氟-3 -甲醯基苯氧基）乙酸乙酯 藉由實例23步驟⑴之方法’使用2_氟_3-羥基苯曱醛（自 ·/· Med C/zem. 1996, 29，1982獲得）（0.79 g ’ 5.65 mmol)及 /臭乙酸乙S旨（0.69 mL ’ 6.21 mmol)來製備標題化合物，得 到呈無色針狀之標題化合物（1 ·〇 g，8 1 〇/0)。 'H NMR δ (CDC13) 10.39 (1H, s), 7.52-7.48 (1H, m), 7.19-7.16 (2H，m)，4.74 (2H，s)，4.28 (2H，q，/=7.1 Hz)， 1.30 (3H，t，/=7.1 Hz)。 ESI-MS [M+H]+ : 227 (ii) 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5_ 习喹啉-1-基]丙基胺基}曱基）_2·氟苯氧基]乙酸乙酯 151964.doc 176· 201130832 藉由實例1步驟（viii)之方法，使用實例15步驟（iv)之產 物（0.75 g，2.51 _〇1)及步驟⑴之產物（〇 57 g，2 51 mmol)，得到呈無色固體狀之標題化合物（〇 84 g，65〇⑼。 H NMR δ (CDC13) 8.07 (1H, d} /=8.4 Hz), 7.81 (1H, d, /=8.4 Hz), 7.51-7.47 (1H, m), 7.31-7.28 (1H, m), 7.04-6.94 (2H, m), 6.84 (1H, td, /=7.9 Hz, 1.8 Hz), 5.45 (2H, brs), 4.69 (2H, s), 4.65 (2H, t, /=7.3 Hz), 4.27 (2H, q, /=7.2
Hz), 3.91-3.88 (4H, m), 3.37 (3H, s), 3.24 (2H, t, J=6A Hz), 2.72 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.08 (2H, J=7.3 Hz), 1.66 (1H, brs), 1.30 (3H, t, J=7.2 Hz) 〇 ESI-MS [M+H]+ ：5ii 實例92 2_{3侦-{3-[4-胺基-2-(2·甲氧基乙基H//-咪唑并[4,5-c] 啥淋-1·基]丙基}-2_氯乙酿胺基）曱基]_2氣苯氧基}乙酸乙 酯鹽酸鹽
藉由實例2之方沐 m 1.06 g，
力决’使用貫例91之產物（0.M mmol) ’獲得呈無色 、巴非日日形物形式之標題化合物 90%) ° 151964.doc 177· 201130832 NMR δ (CDC13) 7.89 (2H，t，·7=8.7 Hz)，7.55 (1H，t， J=7.7 Hz), 7.40-7.36 (1H, m), 6.98-6.88 (1H, m), 6.82-6.73 (1H, m), 6.62 (1H, d, /=7.1 Hz), 4.68 (1H, s), 4.64-4.63 (3H, m), 4.52 (2H, t, 7=7.7 Hz), 4.26 (2H, q, /=7.1 Hz), 4.19 (1.5H, s), 4.04 (0.5H, s), 3.87 (2H, t, /=6.2 Hz), 3.55-3.47 (2H, m), 3.37-3.35 (3H, m), 3.15 (2H, t, 7=6.2 Hz), 2.33-2.30 (0.5H, m), 2.14-2.07 (1.5H, m), 1.32-1.28 (3H, m)。 ESI-MS [M+H]+ : 586 實例93 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5<] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]-2-氟苯氧 基]乙酸乙酯
藉由實例5之方法，使用實例92之產物（0.59 g，1.〇i mmol)及二乙胺（1·1 mL’ 10.1 mmol)來製備標題化合物， 得到呈淺黃色膠狀之標題化合物（0.33 g，55%)。 H NMR δ (CDCI3) 7.93-7.88 (1Η, m), 7.83 (1H, d, »7=8 4 Hz), 7.52 (1H, t, /=7.8 Hz), 7.35 (1H, t, 7=7.8 Hz), 7.〇〇.
6.66 (3H，m)，5.53 (2H，brs)，4.85 (1.5H，s)，4.69-4.68 (1H 151964.doc •178- 201130832 m), 4.63 (1.5H, s), 4.56-4.47 (2H, m), 4.30-4.23 (2H, m), 3.87 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.61 (0.5H, t, 7-7.0), 3.51 (1.5H, t, /=7.0 Hz), 3.36-3.34 (4.5H, m), 3.22 (0.5H, s), 3.15 (2H, t, J=6A Hz), 2.59 (3H, q, J=7Λ Hz), 2.48 (1H, q, /=7.1 Hz), 2.31-2.28 (0.5H, m), 2.10-2.05 (1.5H, m), 1.32-1.28 (3H, m)，1.00 (4.5H，t，/=7.1 Hz)，0.95 (1.5H，t，/=7.1 Hz)。 ESI-MS [M+2H]2+ : 312 實例94 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉·1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醢胺基）曱基]-2-氟苯氧 基}乙酸異丙酯
^-O'Pr ⑴2-{3·[(ΛΜ3·[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2·{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]-2- 氟苯氧基}乙酸 藉由實例26步驟⑴之方法，使用實例93之產物（0.32 g， 0.51 mmol)來製備標題化合物，得到0.32 g呈淺黃色固體 狀之標題化合物（定量）。 !H NMR δ (CDC13) 8.11 (0.25H, d, J=8.2 Hz), 8.03 (0.75H，d，《7=8.2 Hz)，7.74-7.71 (1H，m)，7.58 (1H，t，*/=7.2 151964.doc -179- 201130832
Hz), 7.47-7.41 (1H, m), 6.84-6.80 (2H, m), 6.62-6.58 (1H, m), 4.65 (0.5H, t, J=6.5 Hz), 4.56-4.51 (3.5H, m), 4.44 (0.5 Hz, s), 4.40 (1.5H, s), 4.02 (1.5H, s), 3.93-3.87 (2H, m), 3.49 (0.5H, s), 3.47 (1.5H, t, /=6.6 Hz), 3.37-3.31 (3.5H, m), 3.23-3.15 (2H, m), 3.06 (3H, q, J=7.1 Hz), 2.85 (1H, q, J=7A Hz), 2.22-2.19 (0.5H, m), 2.07-1.99 (1.5H, m), 1.21 (4.5H, t，/=7.1 Hz)，1.11 (1.5H，t, «7=7.1 Hz)。 ESI-MS [M+2H]2+ : 298 (ii) 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1丑-咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]-2-氟苯氧基}乙酸異丙酯 藉由實例5之方法，使用步驟⑴之產物（0.18 g，0.30 mmol)及異丙醇來製備標題化合物，得到呈淺黃色膠狀之 標題化合物（0.14 g，74%)。 ，H NMR δ (CDC13) 7.92-7.88 (1H, m), 7.82 (1H, d, 7=8.3 Hz), 7.51 (ih, t, 7=7.2 Hz), 7.33 (1H, t, J=7.l Hz), 6.97-6·65 (3H，m)，5.46 (2H，brs), 5.12 (1H，七重峰，J=6 3 Hz)， 4·85 〇-5H, S), 4.69 (0.5H, s), 4.64 (0.5H, s), 4.60 (1.5H, s), 4.55-4.46 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.61 (0.5H, t, J=7A Hz), 3.51 (1.5H, t, 7=7.1 Hz), 3.36-3.33 (4.5H, m), 3·21 (〇.5H, S), 3.16-3.12 (2H, m), 2.59 (3H, q, j=7Λ Hz), 2.48 (1H, q> j=7.i Hz), 2.31-2.28 (0.5H, m), 2.10-2.04 (1-5H, m)5 1.27-1.26 (6H, m), 0.99 (4.5H, t, /=7.1 Hz), 0 93 (1.5H, t, 7=7.1 Hz) 〇 151964.doc •180· 201130832 ESI-MS [M+2H]2+ : 319 實例95 2 - {3 - [ (iV- {3-[4 -胺基- 2- (2-曱氧基乙基）-1 p米0坐并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二曱基胺基}乙醯胺基）曱基]-2-氟苯氧 基}乙酸乙酯
曰 藉由實例5之方法，使用實例92之產物（0.46 g，0.741 mmol)及二甲胺之THF溶液（2 Μ，3.7 mL)來製備標題化合 物，得到呈淺黃色膠狀之標題化合物（0.41 g，93%)。
lU NMR δ (CDC13) 7.94-7.89 (1H, m), 7.84 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.55-7.51 (1H, m), 7.38-7.34 (1H, m), 7.00-6.88 (1.3H, m), 6.83-6.79 (0.3H, m), 6.76-6.72 (0.7H, m), 6.69-6.65 (0.7H, m), 5.64-5.55 (2H, m), 4.78 (1.4H, s), 4.69-4.68 (1.2H, m), 4.64 (1.4H, s), 4.56-4.49 (2H, m), 4.30-4.23 (2H, m), 3.89-3.85 (2H, m), 3.52 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.36-3.35 (3H, m), 3.20 (1.4H, s), 3.18-3.12 (2H, m), 3.01 (0.6H, s), 2.28 (4.2H, s), 2.28-2.22 (0.6H, m), 2.08 (1.8H, s), 2.10-2.05 (1.4H, m)，1.32-1.28 (3H，m)。 ESI-MS [M+2H]2+ : 298 151964.doc -181- 201130832 實例96 2-{3_[{#-{3-[4·胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-·{二甲基胺基}乙醯胺基）曱基]-2-氟苯 氧基}乙酸異丙酯
11 N> -ΟΜθ cypr (Ο 2-{3-[(JV-{3-[4-胺基_2_(2_甲氧基乙基咪唑并 [4’5-c]啥琳-1-基;j丙基卜二曱基胺基）乙醯胺基）甲基卜2· 氟苯氧基}乙酸 使用實例95之產物（0.22 g， ，得到呈無色固體狀之標題 藉由實例26步驟⑴之方法， 0.372 mmol)來製備標題化合物 化合物（0.19 g，88%)。 -d4) 8.16 (0.4H, d, J=8.3 Hz), 8.08 7·76 (1H} d, J=7.1 Hz), 7.66 (1H, t, (!Η, m)} 6.86-6.78 (2H, m), 6.65 JH NMR δ (Me〇D (0.6H, d, J=8.3 Hz) •7=7.1 Hz)，7.53-7.49 (0.6H，t, *7=6.5 Hz、k °·65 (0.4H, t, 7=6.5 Hz), 4.72 (1.6H, t, 7=6.8 Hz), 4.59-4 49 Ar m), 4.41-4.39 (2H, m), 4.04 (1.2H, s), 3.95-3.90 (2 otr 、 m)a 3.48-3.40 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.21 (1.6H，t，
Hz), 3.13 (0.4H, t, /=6.2 Hz), 2.75 (3.6H, s), 2.68 (2 4tT N 's)> 2.24-2.18 (0.8H, m), 2.11-2.01 (1.2H，m) 〇 151964.doc •182· 201130832 ESI-MS [M+2H]2+ : 284 (ii) 2-{3-[(iV_{3-[4-胺基 _2·(2_ 甲氧基乙基咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基]丙基二甲基胺基}乙醯胺基）曱基]_2_ 氟苯氧基}乙酸異丙酯 藉由貫例26步驟（η)之方法，使用步驟⑴之產物（〇 13 g，0.246 mmol)及異丙醇（3,5 mL)來製備標題化合物，得 到呈淺黃色膠狀之標題化合物（〇. 13 g，88%)。 】H NMR δ (CDC13) 7.94-7.87 (1H, m), 7·86 (1H，d, J=8.2
Hz), 7.52 (1H, t, /=7.9 Hz), 7.38 (1H, t, 7=7.5 Hz), 6.98- 6.89 (1.4H, m)，6.79-6.63 (1.6H, m)，5.82-5.71 (2H，m)， 5·12 (1H,五重峰，《/=6.3 Hz), 4.69 (1.4H，s)，4.65 (0.6H， s), 4.61 (0.6H, s), 4.55 (1.4H, s), 4.54-4.48 (2H, m), 3.89-3.85 (2H, m), 3.53 (2H, t, J=T.2 Hz), 3.36-3.35 (3H, m), 3.20 (1.4H, s), 3.16-3.12 (2H, m), 3.02 (0.6H, s), 2.31-2.22 (4.8H, m), 2.13-2.05 (3.2H, m), 1.29-1.26 (6H, m) 〇 ESI-MS [M+2H]2+ : 305 實例97 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{乙基（曱基）胺基}乙醢胺基）甲基]-2-氟 苯氧基}乙酸乙酯 151964.doc -183· 201130832
藉由實例5之方法，使用實例92之產物(〇 5〇呂，〇 mmol:及#·乙基曱胺（Q 34 mL，3 99麵叫來製借標題化合 物，得到呈淺黃色膠狀之標題化合物（〇 39 g，卜 ° *Η NMR δ (CDC13) 7.93-7.89 (1H> m), 7.85-7.83 〇Η m)
7.53 (1H，t，/=8.2 Hz), 7.38-7.31 (1H，m)，7.0〇_6.88 (1 3H m)，6.83-6.79 (0.3H，m)，6.76-6,66 (1.4H，m)，5 64_5 55 (2H, m), 4.82 (1.4H, s), 4.69-4.68 (1.2H, m), 4.64 (i.4Hj s), 4.56-4.48 (2H, m), 4.30-4.24 (2H, m), 3.89-3.85 (2H, m), 3.59-3.50 (2H, m), 3.36-3.35 (3H, m), 3.25 (1.4H, s), 3.16- 3.12 (2H, m)，3.09 (0.6H, s)，2.49 (1·4Η, q，/=7.2 Hz) 2.36-2.29 (3.1H, m), 2.14-2.05 (2.5H, m), 1.32-1.28 (3H, m)，1.04 (2.1H，t，《7=7.2 Hz), 0.95 (0.9H，t, *7=7.2 Hz)。 ESI-MS [M+2H]2+ : 305 實例98 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）_1//_咪唑并[4,5_£7] 喹啉-1-基]丙基}-2-{乙基（甲基）胺基}乙醯胺基）甲基]-2-氟 苯氧基}乙酸異丙酯 151964.doc -184- 201130832
OMe
。> cypr ⑴ 2-{3-[〇ν-{3-[4ϋ [4,5-物+基]二基，2-甲氧基乙基”…并 基笨氧基}乙酸{乙基（甲基）胺基}乙酿胺基）甲
藉由實例26步驟⑴ 、X方法，使用實例97之產物（0.30 g， 0·493 mmol)來製備標題化合物，得到呈無色固體狀之標題 化合物（0.19 g，66%)。 H NMR δ (Me〇D-d4) 8.01 (0.3H, d, 7=8.1 Hz), 7.91 (0.7H, d, J=8.1 Hz), 7.68-7.63 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.46-7.39 (1H, m), 6.90-6.78 (2H, m), 6.69-6.66 (0.7H, m)，6.60-6.58 (0.3H，m)，4.61(0.7H，t，l/=6.8Hz)，4.52- 4.44 (5.3H, m), 4.08 (1.4H, s), 3.94-3.88 (2.6H, m), 3.46 (1.4H, t, J=7.6 Hz), 3.37-3.35 (3H, m), 3.20 (0.6H, t, 7=6.0
Hz), 3.13 (1.4H, t, J=6.0 Hz), 3.06 (1.4H, q, J=7.2 Hz), 2.93 (0.6H, q, 7=7.2 Hz), 2.75 (2.1H, s), 2.63 (0.9H, s), 2.17-2.14 (0.6H, m), 2.02-1.96 (1.4H, m), 1.28-1.16 (3H, m) o ESI-MS [M+2H]2+ ： 291 (ii) 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1丑-咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基]丙基}_2_{乙基（甲基）胺基丨乙醯胺基）甲 151964.doc -185- 201130832 基]-2-氟苯氧基}乙酸酯 藉由實例26步驟（ii)之方法，使用步驟⑴之產物（〇13 g，0.231 mmol)及異丙醇（3.5 mL)來製備標題化合物，得 到呈淺黃色膠狀之標題化合物（〇. 14 g，1 〇〇%)。 NMR δ (CDC13) 7.94-7.90 (1H，m)’ 7.84 (1H’ d，J=8.4
Hz), 7.53 (1H, t, /=7.2 Hz), 7.37 (1H, t, J=7.7 Hz), 6.96-6.89 (1.3H, m), 6.84-6.78 (0.3H, m), 6.75-6.68 (1.4H, m), 5.65-5.56 (2H，m)，5.12 (1H,五重峰，J=6.3 Hz), 4.82 (1.4H, s), 4.70 (0.6H, s), 4.65 (0.6H, s), 4.61 (1.4H, s), 4.54-4.48 (2H, m), 3.88-3.85 (2H, m), 3.57-3.51 (2H, m), 3.36-3.35 (3H, m), 3.25 (1.4H, s), 3.16-3.13 (2H, m), 3.09 (0.6H, s), 2.49 (1.4H, q, J=7.2 Hz), 2.33-2.29 (3.3H, m), 2.12-2.07 (2.3H, m), 1.29-1.26 (6H, m), 1.04 (2.1H, t, •7=7.2 Hz)，0.95 (0.9H，t, J=7.2 Hz) » ESI-MS [M+2H]2+ : 312 實例99 2_[3-({2-[4-胺基- 2-(2-甲氧基乙基米。坐并[4,5_e]喧 啉-1-基]乙基胺基}甲基）苯氧基]乙酸乙酯
(i) 2-(3-硝基喹啉-4·基胺基）乙基胺基甲酸第三丁酯 151964.doc • 186 - 201130832 藉由實例！步驟（ii)之方法，使用實例步驟⑴之產物（2〇 g，10.5 mmol)及2-胺基乙基胺基曱酸第三丁酯（18呂， 0.11 mmol)，獲得呈黃色固體狀之標題化合物（27 g， 77%)。 ， JH NMR δ (DMSO-d6) 9.05 (1H, s), 8.89 (1H, brs), 8.43 (1H, d, /=8.3 Hz), 7.90 (1H, dd5 J=i.2 Hz, 8.3 Hz), 7.85-7.81 (1H, m), 7.61-7.56 (1H, m), 7.04 (lH, t, J=5.5 Hz), φ 3.60-3.52 (2H，m)，3.34 (2H，m )，1·29 (9H，s)。 ESI-MS [M+H]+ : 333 (ii) 2-(3 -胺基喧淋-4-基胺基）乙基胺基曱酸第三丁醋 藉由實例1步驟（iii)之方法，使用步驟⑴之產物（2.7 g， 8· 12 mmol)，獲得呈深色非晶形物形式之標題化合物（1 6 g，67%) 〇 NMR δ (DMSO-d6) 8.36 (1Η, s), 8.06-7.98 (1H, m), 7.78-7.70 (lH,m), 7.42-7.34 (2H, m), 6.96 (1H, t, J=5.5 • Hz), 5.05 (2H, brs), 3.32-3.20 (2H, m), 3.16-3.06 (2H, m), 1.35 (9H，s) 〇 ESI-MS [M+H]+ : 303 (iii) 2-[2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪0坐并[4,5-c]噎琳-i_基]乙 基胺基曱酸第三丁酯 藉由實例1步驟（iv)之方法，使用步驟（ii)之產物（1.6 g， 8.12 mmol)，獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物（1.7 g， 85%) 〇 NMR δ (DMSO-d6) 9.10 (1H，s)，8.49-8.43 (1H，m)， 151964.doc -187- 201130832 8.18-8.12 (1H，m)，7.73-7.65 (2H，m)，7.10 (1H，t，《7=5.9
Hz), 4.67 (2H, t, /=6.0 Hz), 3.87 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.52- 3.45 (2H，m)，3.32 (3H，s), 3.21 (2H，t，/=6.9 Hz), 1.30 (9H，s) 〇 ESI-MS [M+H]+ : 371 (iv) l-[2-(第三丁氧羰基胺基）乙基]·2·(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物 藉由實例1步驟（v)之方法，使用步驟（iii)之產物（1 7 g， 4·62 mmol)，獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物（丨7 g， 96%)。 JH NMR δ (CDC13) 9.02-8.98 (2H, m), 8.38 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.81-7.74 (2H, m), 5.13 (1H, brs), 4.76 (2H, t, 7=6.3 Hz), 3.92 (2H, t, /=6.2 Hz), 3.69-3.65 (2H, m), 3.37 (3H, s)，3_23 (2H，t，《/=6.1 Hz)，1.43 (9H，s)。 ESI-MS [M+H]+ : 387 (v) 2-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙基胺基曱酸第三丁酯 藉由實例1步驟（vi)之方法，使用步驟（iv)之產物（1.7 g， 4·43 mmol)，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物（丨.7 g)。 ESI-MS [M+H]+ : 386 (vi) 1-(2-胺基乙基）-2-(2-甲氧基乙基）-1孖-咪唑并[4,5-c] 喹淋-4-胺 藉由實例1步驟（vii)之方法，使用步驟（v)之產物（1.7 g)’獲得呈黃色固體狀之標題化合物（1.1 g，自步驟（丨4始 151964.doc -188- 201130832 之產率為96°/〇)。 !H NMR δ (MeOD-d4) 8.13 (1H, d, J=TΛ Hz), 7.69 (1H, dd, J=8.4 Hz, 1.0 Hz), 7.49 (1H, td, /=7.0 Hz, 1.2 Hz), 7.37-7.33 (1H, m), 4.64 (2H, t, J=1 A Hz), 3.90 (2H, t, /=6.2 Hz), 3.38 (3H, s), 3.30 (2H, t, 7=6.2 Hz), 3.12 (2H, t, /=7.4 Hz)。 ESI-MS [M+H]+ : 286
(vii) 2-[3-({2-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）4//-咪唑并[4 5_ c]喹啉-1-基]乙基胺基}曱基）苯氧基]乙酸乙酯 藉由實例1步驟（viii)之方法，使用步驟（vj)之產物（0.79 g ’ 2.75 mmol)及實例23步驟⑴之產物（〇 57 g，2刀5 mmol)，得到呈淺黃色非曰犯从 外日日形物形式之標題化合物（〇 73 g，56%)。 lH NMR δ (CDC13) 7 〇ς /1TT h V Λ95 (1H, dd, /=8.2 Hz, 0.80 Hz), 7.82 (1H, dd, 7=8.4 Hz i 〇 „ , ’ Z> 1-2 Hz), 7.53-7.49 (1H, m), 7.31 (1H, td, 7=7.2 Hz, 1.2 ^ ,
Hz)> 7.19 (1H, t, J=7.8 Hz), 6.88- 6.84 (2H, m)5 6.76 (1H, dd n M Hc 〇 ，αα，j-8.0 Hz，2.3 Hz)，5.63 (2H， brs)，4.62 (2H，t，J=6 6 u、 . •6 Hz), 4.58 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.88 (2H, t < /· TT n ’ K 5 J==6·4 Hz), 3.76 (2H, s), 3.34 (3H, s), 3.24 (2H, t, /=6.4 tjz\ - Λ ’ 3·!6 (2H, t, /=6.6 Hz), 1.84 (1H, brs), 1.29 (3H, t, /=7.2 知）。 ESI-MS [M+H]+ ： 47g 實例100 (2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5_c] 151964.doc •189· 201130832 乙酯鹽 ㈣-1·基]乙基Μ.氣乙酿胺基）甲基]苯氧基}乙酸 酸鹽
用實例99之產物（0.73 g，1.53 日日形物形式之標題化合物（〇 83 藉由實例2之方法，使 mmol)，獲得呈淺黃色非 g，91〇/〇)。 H NMR δ (CDC13) 8.20 (IH, d, J=8.〇 Hz)j ?>93 〇H> ^ ^=8.3 Hz), 7.60 (1H, t3 y=7.4 Hz), 7.49 (1H, t, 7=7.4 Hz), 7.26-7.22 (1H, m), 6.83 (1H, td, 7=8.2 Hz, 2.1 Hz), 6.77-6.76 (2H, m), 4.70 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.60 (2H, s), 4.49 (2H, s), 4.25 (2H, q, 7=7.1 Hz), 4.18 (2H, s), 3.81-3.76 (4H, m), 3.26 (3H, s), 2.96 (2H, t, /=5.8 Hz), 1.29 (3H, t, •7=7.1 Hz)。 ESI-MS [M+H]+ : 554 實例101 2-{3-[(#-{2-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-味0坐并[4,5-亡]· 啥琳-1-基]乙基}-2-·{二乙基胺基}乙酿胺基）甲基]苯氧基} 乙酸乙酯 151964.doc .190- 201130832
藉由實例5之方法，使用實例100之產物（0.83 g，1.40 mmol)及二乙胺（1.5 mL，1 4.0 mmol)，得到呈淺黃色固體 狀之標題化合物（0.66 g，80%)。
^ NMR δ (CDC13) 8.05 (0.9H, d, /=8.0 Hz), 7.82 (0.1H, d, /=8.0 Hz), 7.79 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.50-7.47 (1H, m), 7.33-7.21 (2H, m), 6.81-6.72 (3H, m), 5.53-5.46 (2H, m), 4.78 (0.2H, t, /=7.6 Hz), 4.66 (1.8H, t, 7=7.6 Hz), 4.58-4.20 (4H, m), 4.23 (2H, q, J=1 Λ Hz), 4.03-3.99 (0.2, m), 3.84-3.81 (1.8H, m), 3.71 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.33 (2H, s), 3.29 (3H, s), 3.07 (2H, t, /=6.1 Hz), 2.65-2.60 (3.6H, m), 2.00-1.97 (0.4H, m), 1.25 (3H, t, J=7Λ Hz), 1.03 (5.4H, t, J=7A Hz), 0.79 (0.6H, t, J=7.1 Hz)= ESI-MS [M+2H]2+ : 296 實例102 2-{3-[(ΛΓ-{2-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]乙基}-2·{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧基} 乙酸曱酯 151964.doc • 191 - 201130832
(i) 2-{3-[(#-{2-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基]乙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯 氧基}乙酸 藉由實例26步驟⑴之方法，使用實例⑺丨之產物（0.56 g，0.945 mmol)來製備標題化合物，得到呈淺黃色固體狀 之標題化合物（0.53g，定量）。 'H NMR δ (MeOD-d4) 8.29 (1H, brs), 7.46-7.42 (2H, m), 7.37 (1H, t, 7=7.3 Hz), 7.28-7.24 (1H, m), 7.17-7.14 (1H, m), 7.01 (1H, d, 7=7.3 Hz), 6.95 (1H, s), 4.89-4.77 (4H, m), 4.28 (2H, brs), 4.28 (2H, brs), 3.67-3.63 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.25 (4H，brs), 2.53 (2H，brs)，1.39 (6H, t，J=7.1 Hz)。 ESI-MS [M+2H]2+ : 282 (ii) 2-{3-[(iV-{2-[4_ 胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基]乙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯 氧基}乙酸曱酯 藉由實例26步驟（ii)之方法’使用步驟⑴之產物（0.10 g，0_181 mol)及MeOH(3.5 mL)來製備標題化合物，得到 呈淺黃色固體狀之標題化合物（〇·99 g ’ 94%)。 'H NMR δ (CDC13) 8.05 (lH, d, J=7.7 Hz), 7.80 (1H, d, 151964.doc • 192· 201130832 /=8.4 Hz), 7.51-7.47 (iH，m)，7.33-7.22 (2H，m)，6.81-6.71 (3H, m), 5.57-5.46 (2H, m), 4.66 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.58-4.53 (2H, m), 3.83 (2H, t, /=6.1 Hz), 3.77 (2H, s)5 3.72-3.69 (5H, m)5 3.33 (2H, s), 3.29 (3H, s), 3.07 (2H, t, 7=7.2 Hz), 2.63 (3.6H，q，《/=7 i hz)，2.36 (0.4H, t，*7=7.1 Hz)， 1.03 (5.4H, t, /=7.1 Hz), 0.80 (0.6H, t, /=7.1 Hz) 〇 ESI-MS [M+2H]2+ : 289 實例103 2-{3-[(#-{2-[4-胺基 _2_(2_甲氧基乙基）唑并[4,5_c] 喹琳-1-基]乙基}-2-{二乙基胺基丨乙醯胺基）甲基]苯氧基} 乙酸異丙酯
藉由實例26步驟⑴）之方法，使用實例1〇2步驟⑴之產物 (0.11 g，0.194 mmol)及異丙醇（3·〇 mL)來製備標題化合 物，得到呈黃色固體狀之標題化合物（〇 u g，94%)。 !H NMR δ (CDC13) 8.07 (ih, d, J=8.2 Hz), 7.86-7.79 (1H, m), 7.52-7.41 (1H, m), 7.34-7.30 (1H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 6.80-6.74 (3H, m), 5.62-5.48 (2H, m), 5.10 (1H, 五重峰，·/=6.3 Hz)，4.66 (2H，t，·7=7·6 Hz), 4.59-4.57 (2H， 151964.doc 193· 201130832 m)5 4.53 (2, s), 3.83 (2H, t, 7=6.1 Hz), 3.77 (2H, s), 3.72-3.69 (2H, m), 3.34 (2H, s), 3.29 (3H, s), 3.06 (2H, t, 7=6.1 Hz), 2.64 (3.6H, q, 7=7.1 Hz), 2.35 (0.4H, t, J=7.1 Hz), 1.27-1.19 (6H, m), 1.03 (5.4H, t, /=7.1 Hz), 0.79 (0.6H, t, •7=7.1 Hz)。 ESI-MS [M+2H]2+ : 303 實例104 2-[3-({2-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-^]喹 啉-1-基]乙基胺基}甲基）苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
藉由實例1步驟（viii)之方法，使用實例99步驟（vi)(〇.32 g .1.11 mm〇l)及實例 53步驟⑴(0.26 g ’ 1.11 mmol)，得到 呈淺黃色非晶形物形式之標題化合物（0.41 g, 72%)。
151964.doc 201130832 S)，1.20 (3H，t，J =7.1 Hz)。 ESI-MS [M+H]+ : 506 實例105 2-{3-[(#-{2-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）_1丑_咪11坐并[4,5<] 喹啉-1·基]乙基}-2-氯乙醯胺基）曱基]苯氧基}_2_甲基丙酸 乙酯鹽酸鹽
藉由實例2之方法，使用實例1〇4之產物（〇 41 g，〇 8〇1 mmol)，獲得呈無色非晶形物形式之標題化合物（〇 42 g ’ 86%)。 H NMR δ (CDC13) 8.11 (1H, d, /=8.1 Hz), 7.87 (1H, d, «/=8.4 Hz)，7.57-7.52 (1H，m)，7.40 (1H，t，*7=8.2 Hz)，7.20 (1H, t, J=7.9 Hz), 6.74-6.66 (3H, m), 6.43 (1H, brs), 4.72 (2H, t, /=7.1 Hz), 4.33 (2H, s), 4.17 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.10 (2H, s) 3.87-3.78 (4H, m), 3.26 (3H, s), 3.06 (2H, t, */-5.9 Hz)，1.57 (6H，s), 1.19 (3h，t, J=7.2 Hz)。 ESI-MS [M+H]+ : 582 實例106 2·{3-[(ΛΜ2-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）4丑_咪唑并[4,5_c] 喹啉-1-基]乙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧基}_ 151964.doc -195_ 201130832 2-甲基丙酸乙酯
藉由實例5之方法’使用實例1〇5之產物（0.42 g，〇.685 mmol)及二乙胺（0.72 mL，6.85 mmol)，得到呈淺黃色膠狀 之標題化合物（0.38 g，91%)。 H NMR δ (CDC13) 8.08 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.80 (1H, d, /=8.3 Hz), 7.50 (1H, t, 7=8.2 Hz), 7.34 (1H, t, 7=7.1 Hz), 7.21-7.17 (1H, m), 6.75-6.69 (3H, m), 5.60-5.47 (2H, m), 4.77 (0.2H, t, 7=7.6 Hz), 4.67 (1.8H, t, 7=7.6 Hz), 4.59 (2H, s), 4.16 (2H, q, /=7.1 Hz), 4.01 (0.2H, t, J=6A Hz), 3.83 (2H, t, J=6.1 Hz), 3.72 (1.8H, t, 7=7.2 Hz), 3.35 (0.3H, s), 3.31 (2H, s), 3.28 (2.7H, s), 3.11 (2H, t, 7=6.1 Hz), 2.61 (3.6H, q, 7=7.1 Hz), 2.36 (0.4H, q, J=7.1 Hz), 1.56-1.54 (6H, m), 1.17 (3H, t, /=7.1 Hz), 1.02 (5.4H, t, */=7.1 Hz), 0.79 (0.6H, t，J=7.1 Hz)。 ESI-MS [M+2H]2+ : 310 實例107 2-{3-[(#-{2-[4-胺基·2-(2-甲氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5-c] 喹啉·1-基]乙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]笨氧基}-2-甲基丙酸甲酯 151964.doc •196· 201130832
(1) 2-{3·[(#-{2-[4-胺基_2_(2曱氧基乙基）]丹咪唑并 [4,5，c]喹啉-1-基]乙基卜二乙基胺基丨乙醯胺基）甲基]笨 氧基}-2-甲基丙酸 藉由實例26步驟⑴之方法，使用實例106之產物（0.29 g，0.464 mmol)來製備標題化合物，得到呈無色固體狀之 標題化合物（0.26 g，96%>。 !H NMR δ (MeOD-d4) 8.19 (0.8H, d, J =7.9 Hz), 7.97 (0.2H, d, J=7.9 Hz), 7.64-7.43 (1.2H, m), 7.36-7.31 (1.8H, m), 7.27-7.18 (1H, m), 6.99-6.95 (1.8H, m), 6.86-6.77 (0.2H, m), 4.88 (2H, brs), 4.56 (2H, brs), 3.90-3.88 (0.4H, m), 3.77-3.74 (3.6H, m), 3.69-3.57 (2H, m), 3.38 (0.3H, s), 3.32 (2.7H, s), 2.84-2.78 (5.6H, m), 2.49-2.43 (0.4H, m), 1.63 (5.4H, s), 1.52 (0.6H, s), 1.13 (5.4H, t, J=7.1 Hz), 0.78 (0.6H, t，/=7.1 Hz)。 ESI-MS [M+2H]2+ : 296 (ii) 2-{3-[(iV-{2-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基]乙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]笨 氧基}-2·曱基丙酸曱酯 藉由實例26步驟（ii)之方法，使用步驟⑴之產物（0.12 151964.doc -197- 201130832 g ’ 0.204 mmol)及MeOH(5 mL)來製備標題化合物得到呈 淺黃色固體狀之標題化合物（0.89 g，。 lH NMR δ (CDC13) 8.07 (1Η, d, j=7.6 Hz), 7.86-7.78 (1H, m), 7.49-7.47 (1H, m), 7.35 (1H} t, J=7.6 Hz), 7.12. 7,17 (1H, m), 6.74 (1H, d, 7=7.7 Hz), 6.69-6.68 (2H, m) 5.59-5.47 (2H，m)，4.78 (0.2H，t，*/=7.4 Hz), 4.67 (i 8H t 7=7.4 Hz), 4.58 (2H, s), 3.98 (0.2H, t, J=6.\ Hz), 3.84 (1.8H, t, 7=6.1 Hz), 3.73-3.69 (5H, m), 3.35 (0.3H, s), 3 3i (1.8H, s), 3.28 (2.7H, s), 2.91 (0.2H, s), 2.61 (3.6H q 7=7.1 Hz), 2.36 (0.4H, q, /=7.1 Hz), 1.56-1.54 (6H, m) 1.02 (5.4H, t，*7=7.1 Hz)，0.80 (0.6H，t, J =7.1 Hz)。 ESI-MS [M+2H]2+ : 303 實例108 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）“//·咪唑并[4,5_^喹 啉-1-基]丙基胺基}甲基）苯氧基]乙酸環戊酯
向實例 15 之產物（0.53 g，1.12 mmol)於 MeOH(17 mL)中 之溶液中添加2 N NaOH水溶液（7·0 mL)。在50°C下攪拌2 小時且用6 N HC1水溶液中和後，所得混合物用CHC13/ 151964.doc -198· 201130832
EtOHp/D萃取，經Na2S〇4乾燥且在真空中濃缩。所得固 體用環戊醇（10 mL)及CH3CN(7_0 „^)懸浮後，添加4 N HC1/二噁烷（1.5 mL)至懸浮液中。在5〇t下攪拌3小時且在 室溫下攪拌60小時後，用7%氨水淬滅所得混合物。用 CHCh萃取溶液，且用鹽水洗滌有機層，經乾燥且 在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃 色固體狀之標題化合物（0.49 g，83%>。 H NMR δ (CDC13) 8.09 (1H，dd，《/=8.2 Hz，0.8 Hz)，7 82 (1H, dd, J=8.4 Hz, 1.0 Hz), 7.50 (1H, td, /=7.2 Hz, 1.2
Hz), 7.30-7.24 (2H，m)，6.98-6.93 (2H，m)，6.80 (1H, dd， J=8.0 Hz, 2.2 Hz), 5.50 (2H, brs), 5.28-5.27 (1H, m)} 4-66 (2H, t, J=7.4 Hz), 4.59 (2H, s), 3.89 (2H, t, 7=6.4 Hz), 3.79 (2H, s), 3.38 (3H, s), 3.25 (2H, t, J=6A Hz), 2.74 (2H, t, •7=6.3 Hz), 2.10-2.06 (2H，m), 1.87-1.84 (3H, m)，1.71·157 (6H, m)。 ESI-MS [M+H]+ : 532 實例109 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4 5_c] 啥嚇·_1-基]丙基}-2-氯乙醯胺基）曱基]苯氧基}乙酸環戊醋 鹽酸鹽 151964.doc -199- 201130832
>P 藉由實例2之方法，使用實例1〇8之產物（〇49 g，〇927 獲得呈無色非晶形物形式之標題化合物(〇54 g， 90%) 〇 NMR δ (CDCl3) 7·91 (1H，d，J=7 5 Hz)，7 85 7 8〇 (1H, m), 7.53 (1HS td, 7=7.2 Hz, 1.2 Hz), 7.24-7.16 (2H, m), 6.78-6.73 (3H, m)s 5.58-5.50 (2H, m), 5.30-5.26 (1H, m), 4.60 (1.5H, s), 4.55-4.48 (4.5H, m), 4.10-4.07 (2H, m)! 3.87 (2H, t, /=6.4 Hz), 3.58 (1.5H, t, 7=6.8 Hz), 3.42 (0.5H, t, ./=6.8 Hz), 3.34-3.32 (3H, m), 3.17-3.09 (2H, m), 2.24-2.20 (0.5H, m)} 2.17-2.10 (1.5H, m), 1.92-1.85 (2H, m)，1.72-1.61 (6H，m)。 ESI-MS [M+H]+ ： 608 實例110 2-{3-[(#-{3-[4_胺基_2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5<] 啥琳-1-基]丙基}-2-{二甲基胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧基} 乙酸環戊酯 151964.doc -200· 201130832
OMe
藉由實例5之方法，使用實例1〇9之產物（〇 29 g， mmol)及二甲胺之THF溶液（2 M，23 mL)，得到1淺0 膠狀之標題化合物（0.24 g，87%)。 色 ,H NMR δ (CDCh) 7.91 (1H，d，>7.7 Ηζ)，7·85 (1H d /=8.3 Hz), 7.54 (1H, td, /=7.1 Hz, 1.2 Hz), 7.36 (1H ’ /=7.1 Hz), 7.20 (1H, t, /=8.0 Hz), 6.79-6.73 (3H, m)} 5 5.62 (2H, m), 5.28-5.27 (1H, m), 4.70 (1.5H, s), 4.58 (〇.5H s), 4.54 (2H, s), 4.52-4.48 (2H, m), 3.86 (2H, t, y=6.4 Hz)[ 3.55-3.47 (2H, m), 3.36-3.35 (3H, m), 3.16-3.06 (4H, m)} 2.31 (4.5H, s), 2.25-2.18 (0.5H, m), 2.13 (1.5H, s), 2.13- 2.08 (1.5H，m)，1.88-1.85 (5H，m)，1.71-1.57 (3H, m)。 ESI-MS [M+2H]2+ : 309 實例111 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5<] 喹啉-1-基]丙基}-2-{乙基（甲基）胺基丨乙醯胺基）甲基]苯氧 基}乙酸環戊酯 151964.doc •201 · 201130832 ΟΜθ
藉由實例5之方法，使用實例ι〇9之產物（0.25 g，0.388 mmol)及乙基曱胺（0 33 mL，3.88 mmol)，得到呈淺黃色膠 狀之標題化合物（0.18 g，73%)。 NMR δ (CDC13) 7.91 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.86 (1H, d, /=8.3 Hz), 7.54 (1H, t, 7=8.0 Hz), 7.39-7.24 (1H, m)s 7.20 (1H, t, J=7.8 Hz), 6.80-6.72 (3H, m), 5.83-5.65 (2H, m), 5.29-5.26 (1H, m), 4.73 (1.5H, s), 4.58 (0.5H, s), 4.54 (2H, s), 4.58-4.48 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6A Hz), 3.53 (2H, t, •7=7.0 Hz), 3.36-3.34 (3H, m), 3.22 (1.5H, s), 3.16-3.14 (2H, m), 3.12 (0.5H, t, J=6.4 Hz), 2.49 (1.5H, q, /=7.2 Hz), 2.35 (0.5H, q, /=7.2 Hz), 2.30 (2.25H, s), 2.25-2.20 (0.5H, m), 2.17 (0.75H, s), 2.18-2.10 (1.5H, m), 1.92-1.86 (5H, m)，1.73-1.57 (3H，m)，1.06-0.99 (3H，m)。 ESI-MS [M+2H]2+: 316 實例112 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1β-咪唑并[4,5-c] 喹啉-卜基]丙基}-2-(N-嗎啉基）乙醢胺基）曱基]苯氧基}乙 酸異丙S旨 151964.doc • 202· 201130832
(i) 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1尺-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1·基]丙基胺基}甲基）苯氧基]乙酸異丙酯 藉由實例1步驟（viii)之方法，使用實例15步驟（iv)之產 物（0.40 g’ 1.34 mmol)及2-(3-甲醯基苯氧基）乙酸異丙酯 (0.30 g ’ 1.34 mmol)，獲得0.57 g呈淺黃色膠狀之標題化 合物（1.13 mmol，85%)。 (ii) 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1仏咪唑并 [4,5<]喹啉-i_基]丙基卜2_氣乙醯胺基）甲基]苯氧基丨乙酸 異丙醋鹽酸鹽 藉由實例2之方法’使用步驟⑴之產物（ο.” g，113 mmol) ’獲得〇·59 g呈無色膠狀之標題化合物（〇 95 mrn〇l， 84%) ° (iii) 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基]丙基}_2_(N_嗎啉基）乙醯胺基）甲基]笨氧 基}乙酸異丙酯 藉由實例5之方法，使用步驟之產物（〇 % g，〇 45 mmol)及嗎啉（〇·5〇 mL，4.8 mmol)來製備標題化合物，得 到呈無色膠狀之標題化合物（〇 27 g，84%)。 !H NMR δ (CDC13) 7.91-7.83 (2H, m)j 7>53 (1H, tdj 151964.doc •203 · 201130832 y=8.1 Hz, 1.2 Hz), 7.35 (1H, td, 7=7.6 Hz, 1.2 Hz), Ί.22 (1H, t, 7=8.0 Hz), 6.79-6.73 (3H, m), 5.50-5.45 (2H, m), 5.14 (1H，七重峰，/=6.6 Hz), 4.66 (1.5H，s), 4.57-4.48 (4.5H, m), 3.87 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.70 (3H, t, J=4.5 Hz), 3.63-3.61 (1H, m), 3.55 (1.5H, t, 7=7.1 Hz), 3.47 (0.5H, t, /=7.1 Hz), 3.37-3.35 (3H, m), 3.24 (1.5H, s), 3.14 (1.5H, t, */=6.4 Hz), 3.11 (0.5H, t, J=6.4 Hz), 3.00 (0.5H, s), 2.55-2.53 (3H, m), 2.36-2.34 (1H, m), 2.26-2.18 (0.5H, m), 2.14- 2.08 (1·5Η，m)，1.29 (6H，d，/=6.6.¾)。 ESI-MS [M+2H]2 + ： 317 實例113 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）·1//·咪唑并[4,5-c] 喧琳-1-基]丙基}·2·{二曱基胺基丨乙酿胺基）曱基]苯氧基} 乙酸異丙酉旨
藉由實例5之方法，使用實例U2步驟（ii)之產物（〇 15 g) 及二曱胺來製備標題化合物，得到無色膠狀物（〇14 g)。 產率：97%。 'H NMR δ (DMSO-d6) 8.02-7.95 (1H, m), 7.61 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.44 (1H, dd, J=7.7 Hz, 7.4 Hz ), 7.27-7.17 (2H, m), 6.82-6.73 (3H, m), 6.48 (2H, brs), 5.08-4.91 (1H, m), 151964.doc •204· 201130832 4.71-4.65 (3H, m), 4.57-4.40 (3H, m), 3.80 (2H, q, J=6.7 Hz), 3.50-3.39 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.16-3.12 (2H, m), 3.08 (1H, s), 2.99 (1H, s), 2.19 (3H, s), 2.18-2.06 (1H, m), 2.00 (3H, s), 2.00-1.95 (1H, m), 1.19 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.17 (3H，d，J=5.2 Hz) » MS: ESI 591 (M+l) 實例114 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{乙基（曱基）胺基丨乙醯胺基]曱基）苯氧 基}乙酸異丙酯
藉由實例5之方法，使用實例112步驟（ii)之產物（0.22 g) 及乙基甲胺來製備標題化合物，得到淺黃色膠狀物（〇 21 g)。產率：99%。
!H NMR δ (DMSO-d6) 8.02-7.95 (1H, m), 7.61 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.43 (1H, dd, J=7.7 Hz, 7.3 Hz), 7.27-7.17 (2HS m)，6.82-6.74 (3H，m)，6.49 (2H，brs)，5.04-4.93 (1H, m)， 4.72-4.65 (3H, m), 4.55-4.40 (3H, m), 3.80 (2H, q, J=6.4 Hz), 3.52-3.38 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.16-3.12 (3H, m), 3.06 (1H, s), 2.40 (1H, q, J=7.0 Hz), 2.24 (1H, q, J=7.0 Hz), 2.17 (1.5H, S), 2.17-2.06 (1H, m), 2.01 (1.5H, s), 2.01- 151964.doc -205· 201130832 1·90 (1Η, m), 1.18 (3H, d, J=5.6 Hz), 1.17 (3H, d5 J=5.5 Hz), 0.92 (1.5H，t，J=7.0 Hz)，0.83 (1.5 H，t，J=7.0 Hz)。 MS: ESI 605 (M+l) 實例11 5 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-c] 啥咐-1-基]丙基}_2-{(2·甲氧基乙基）（曱基）胺基}乙醯胺基） 曱基]苯氧基}乙酸異丙酯
藉由實例5之方法，使用實例112步驟（丨丨）之產物（〇 22 g) 及甲氧基乙基甲胺來製備標題化合物，得到無色膠狀物 (0.17 g)。產率：77%。 'H NMR δ (DMSO-d6) 8.02-7.95 (1H, m), 7.61 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.43 (1H, dd, J=8.1 Hz, 7.2 Hz), 7.28-7.17 (2H, m), 6.82-6.74 (3H, m), 6.48 (2H, brs), 5.03-4.93 (1H, m), 4.72 (1H, s), 4.70 (1H, s), 4.66 (1H, s), 4.55-4.50 (1H, m), 4.47-4.42 (2H, m), 3.80 (2H, q, 3=6.9 Hz), 3.55-3.38 (2H, m)s 3.34-3.25 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.24-3.18 (2H, m), 3-14-3.10 (2H, m), 3.12 (1.5H, s), 3.10 (1.5H, s), 2.55 (1H, t, J=5.5 Hz), 2.50 (1H, t, J=6.5 Hz), 2.23 (1.5H, s), 2.13 0-5H, s), 2.13-2.06 (1H, m), 2.03-1.95 (1H, m), 1.18 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.17 (3H, d, J=6.0 Hz) 〇 151964.doc -206· 201130832 MS: ESI 635 (M+l) 實例116 2-[5-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）咪唑并[4,5_e]喹 啉-1-基]丙基胺基}甲基）-2-氟苯氧基]乙酸異丙醋
(i) 2-氟-5-(羥基曱基）苯酚 在室溫下向 LiBH4(2.37 g，109 mmol)於 THF(50 ml)中之 懸浮液中添加4-氟-3-羥基苯甲酸甲酯（5.0 g，27.2 mmol)。在回流下搜拌24小時後，濃縮反應混合物。殘餘 物分配於 EtOAc(100 ml)與 1 N HC1(100 ml)之間》用 EtOAc (50 ml，2次）萃取水層，用鹽水洗滌合併之有機層，經 MgS〇4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到 呈白色固體狀之標題化合物（2.76 g，19.4 mmol，66%)。 !H NMR δ (CDC13) 7.09-7.00 (2Η, m), 6.88-6.82(lH, m), 5.24 (1H，d，J=4.0 Hz)，4.60 (2H，s)，1.68 (1H，brs)。 (ii) 4-氟-3-羥基笨曱醛 藉由實例64步驟（U)之方法，使用步驟⑴之產物（2.74 g，19_3 mmol)來製備標題化合物，得到白色固體（0.22 g， 1.57 mmol)。產率：8〇/〇。 !H NMR δ (CDC13) 9.91 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz), 7.47-7.42 (1H, m), 7.27-7.22 (1H, m), 5.44 (1H, d, 151964.doc •207· 201130832 J=4.2 Hz)。 (iii) 2-(2-氟-5-甲醯基苯氧基）乙酸異丙酯 藉由實例64步驟（in)之方法，使用步驟⑴）之產物（〇 22 g，1·57 mmol)來製備標題化合物，得到呈無色油狀之標題 化合物（0.34 g ’ 1.4〇 mmol，89°/〇)。 H NMR δ (CDC13) 9.90 (1H, s), 7.53-7.48 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J=8.0 Hz, 1.7 Hz), 7.30-7.24 (1H, m), 5.15 (1H, 七重峰，J=6.3 Hz)，4.74 (2H，s)，1.28 (6H，d，J=6.3 Hz)。 (iv) 2-[5-({3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基咪唑并[4,5_ c]喹啉-1-基]丙基胺基}甲基）·2_氟苯氧基]乙酸異丙酯 藉由實例1步驟（viii)之方法，使用實例15步驟（iv)之產 物（0.41 g，1.37 mmol)及2-(2-氟-5-甲醢基苯氧基）乙酸異 丙酯（0.33 g，1.3 7 mmol)，獲得〇·5ι g呈白色固體狀之標 題化合物（0.97 mmol，71%)。 *H NMR δ (CDC13) 8.07 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.82 (1H, dd, J=8.4 Hz, 1.0 Hz), 7.53-7.49 (1H, m), 7.30-7.25 (1H, m), 7.09-7.03 (1H, m), 6.98-6.92 (2H, m), 5.47 (2H, brs), 5.11 (1H，七重峰，J=6.3 Hz)，4.67 (2H，s)，4.67-4.62 (2H，m)， 3.90 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.74 (2H, s), 3.38 (3H, s), 3.25 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.73 (2H, t, J=6.3 Hz), 2.09 (2H, tt, J=7.1, 6.5 Hz), 1.25 (6H，d，J=6.3 Hz)。 MS: ESI 524 (M+l) 實例117 2-{5-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）_1开·咪唑并[4,5-c] 151964.doc -208· 201130832 喹琳-1-基]丙基}-2-氯乙醯胺基）曱基]_2·氟苯氧基}乙酸異 丙酯鹽酸鹽
藉由實例2之方法’使用實例116之產物（〇.51 g，〇 97 mmol)，獲得0.61 g呈無色膠狀之標題化合物（〇 % mm〇1， 99%) 〇 'H NMR δ (CDC13) 7.91-7.80 (2Η, m), 7.56-7.51 (1H, m), 7.37-7.33 (1H, m), 7.07-6.95 (1H, m), 6.75-6.65 (2H, m), 5.75-5.51 (2H, brm)，5.08 (1H，七重峰，（1=6.4 112)，4.63- 4.47 (6H, m), 4.09 (1.5H, s), 4.05 (0.5H, s), 3.87 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.54 (1.5H, t, J=6.9 Hz), 3.40-3.32 (0.5H, m), 3.36 (2.3H, s), 3.34 (0.7H, s), 3.16-3.09 (2H, m), 2.26-2.09 (3H，m)，1.25 (6H, d，J=6.4 Hz)。 MS: ESI 601 (M+l) 實例118 2-{5-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]-2-氟苯氧 基}乙酸異丙酯
151964.doc -209- 201130832 藉由實例5之方法，使用實例117之產物（0 61 g，〇 96 mmol)及二乙胺來製備標題化合物，得到淺黃色膠狀物 (〇·58 g)。產率：95%。 'H NMR δ (DMSO-d6) 8.00-7.93 (1H, m), 7.61 (1H, d, J=8.3 Hz)s 7.43 (1H, dd, J=8.0 Hz, 7.2 Hz), 7.25-7.12 (2H, m)’ 6.95-6.90 (1H，m)，6.85-6.74 (1H, m), 6.49 (2H，brs)， 4.96-4.90 (1H, m), 4.80 (1H, s), 4.73 (1HS s), 4.69 (1H, s), 4.55-4.48 (1H，m)，4.45-4.40 (1H，m)，4.43 (1H，s)，3.80 (2H, q, J=6.7 Hz), 3.52-3.38 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.22 (1H, s), 3.17 (1H, s), 3.15-3.09 (2H, m), 2.50 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.38 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.17-2.06 (1H, m), 2.01-1.88 (1H, m), 1.18 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.15 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.88 (3H，t，J=7.1 Hz)，0.83 (3H, t，J=7.1 Hz)。 MS: ESI 637 (M+l) 實例119 2-{5-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-〇] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]_2-氟苯氧 基}乙酸乙酯
(i) 2-{5-[(7V~{3-[4 -胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1丑-0米0坐并 [4,5-c]喹啉-1·基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]-2- 151964.doc •210- 201130832 氣苯氧基}乙酸 藉由實例26步驟⑴之方法’使用實例118之產物（0.44 g) 來製備標題化合物，得到白色固體（0.35 g)。產率：86%。 !H NMR δ (DMSO-d6) 7.89-7.82 (1H, m), 7.70 (2H, brs), 7.83-7.82 (1H, m), 7.43-7.37 (1H, m), 7.29-7.24 (1H, m), 7.19-7.11 (1H, m), 7.13-6.94 (1H, m), 6.83-6.65 (1H, m), 4-64 (1H, s), 4.59-4.50 (2H, m), 4.44-4.38 (2H, m), 4.34-φ 4·3〇 (1H, m), 3.80-3.72 (2H, m), 3.50-3.42 (1H, m), 3.36-3-40 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.23 (1H, s), 3.13-3.06 (3H, m), 2.55-2.48 (2H，m)，2.45-2.40 (2H，m)，2.09-1.95 (1H, m)， 1.93-1.85 (1H，m)，0·90 (3H，t，J=7.0 Hz)，0.85 (3H，t’ J=7.1 Hz)。 MS: ESI 595 (M+l) (ii) 2-{5-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪。坐并 [4,5-〇]喹淋-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]_2_ φ 氟苯氧基}乙酸乙酯 藉由實例26步驟（ii)之方法，使用步驟⑴之產物（〇17 g) 及乙醇來製備標題化合物’得到淺黃色膠狀物（〇. i 6 g)。 產率：93%。 H NMR δ (DMSO-d6) 8.00-7.93 (1H, m), 7.60 (1H, d, Hz), 7.42 (1H, dd, J=7.7 Hz, 7.4 Hz), 7.26-7.10 (2H, m)> 6.93-6.87 (1H, m), 6.80-6.74 (1H, m), 6.50 (2H, brs), 4·83 (1H, s), 4.77 (1H, s), 4.68 (1H, s), 4.55-4.48 (1H, m), 4.45-4.40 (2H, m)} 4.16-4.06 (2H, m), 3.80 (2H, q, J=6.1 151964.doc -211 · 201130832
Hz), 3.52-3.35 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.23 (1H, s), 3.18 (1H, s), 3.15-3.09 (2H, m), 2.55-2.45 (2H, m), 2.42-2.36 (2H, m), 2.12-2.06 (1H, m), 1.96-1.88 (1H, m), 1.17 (3H, d, J=6.9 Hz), 〇·89 (3H, t，J=6.7 Hz), 0·83 (3H，t，J=6.8 Hz)。 MS: ESI 623 (M+l) 實例120 2-{5-[(AM3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]-2-氟苯氧 基}乙酸甲酯
藉由實例26步驟（ii)之方法，使用實例119步驟⑴之產物 (0.15 g)及甲醇來製備標題化合物，得到淺黃色膠狀物 (0.15 g)。產率：96°/〇。 !H NMR δ (DMSO-d6) 8.01-7.93 (1H, m), 7.61 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.43 (1H, dd, J=7.5 Hz, 7.4 Hz), 7.24-7.10 (2H, m), 6.96-6.88 (1H, m), 6.80-6.74 (1H, m), 6.51 (2H, brs), 4.85 (1H, s), 4.80 (1H, s), 4.68 (1H, s), 4.53 (1H, t, J=7.2 Hz), 4.47-4.44 (2H} m), 3.80 (2H, q, J=6.6 Hz), 3.68 (1.5H, s), 3.66 (1.5H, s), 3.52-3.35 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.24 (1H, s), 3.19 (1H, s), 3.16-3.09 (2H, m), 2.54-2.45 (2H, m), 2.42-2.36 (2H, m), 2.12-2.06 (1H, m), 1.96-1.88 (1H, m), 0.89 (3H，t，J=7.1 Hz)，0.83 (3H，t，J=7.1 Hz)。 151964.doc -212· 201130832 MS: ESI 609 (M+l) 實例121 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1·ί/~0米唾并[4,5_e]啥 啉-1-基]丙基胺基}曱基）-5-氟苯氧基]乙酸異丙酯
(i) (3-溴_5_氟苯氧基）（第三丁基）二曱基矽烷 在 0C 下向 3-漠-5-敦苯驗（1.50 g，7.88 mmol)於 THF(15 ml)中之溶液中添加第三丁基二曱基氣矽烷（1 54 g，1〇2 mmol)及咪唑（1 .〇7 g，15.8 mmol)。在室溫下授拌3小時 後’用檸檬酸水溶液淬滅反應混合物。用Et〇Ac(50 m卜2 次）萃取混合物，合併之有機層用鹽水洗滌，經MgS〇4乾 燥，且濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色 固體狀之標題化合物（2.21 g，7.23 mmol，92%)。 *H NMR δ (CDC13) 6.89-6.84 (1Η, m), 6.81-6.79 (1H, m), 6.52-6.46 (1H，m)，〇.98 (9H，s)，〇 22 (6H，s)。 (ii) 3-氟·5-羥基苯甲酸 在_78 C下向步驟⑴之產物（2·20 g，7‘23 mmol)於丁HF (2〇 ml)中之浴液中添加正丁基鋰（1.6 Μ己烷溶液，4.97 ml ’ 7.95 mm〇1)。在_78t下攪拌3〇分鐘後，添加 DMF(1.57 nU’ i〇.8 mm〇1)至反應混合物中接著在代下 攪拌1.5 J時。添加水至混合物中，接著用e⑴ac(5〇 ml，2 151964.doc -213- 201130832 次）萃取混合物，合併之有機層用鹽水洗滌，經MgS04乾 燥’且濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到3 ·(第三 丁基二曱基矽烷氧基）-5-氟笨甲醛。將化合物溶解Mi 6 ml THF中，向其中添加氟化四丁基銨（i.o μ THF溶液，3.38 ml，3.3 8 mmol)且攪拌4小時。用檸檬酸水溶液淬滅反 應。用EtOAc(50 ml，2次）萃取混合物，合併之有機層用 鹽水洗滌’經MgS〇4乾燥，且濃縮》藉由急驟管柱層析純 化殘餘物’得到呈白色固體狀之標題化合物（0.13 g，0.92 mmol，13%)。 'H NMR δ (CDC13) 9.90 (1Η, s), 7.19-7.14 (2H, m), 6.89-6.84 (1H，m)，5.56 (1H，brs)。 (iii) 2-(3-氟-5-甲醯基苯氧基）乙酸異丙酯 藉由實例64步驟（iii)之方法，使用步驟（Π)之產物（〇 13 g ’ 0.89 mmol)來製備標題化合物，得到呈無色油狀之標題 化合物（0.18 g，0.76 mmol，85%)。 'Η NMR δ (CDC13) 9.91 (1Η, s), 7.24-7.18 (2H, m)5 6.95- 6.90 (1Ή’ m)，5.15 (1H，七重峰，J=6.3 Hz), 4,65 (2H，s), 1·28 (6H，d，J=6.3 Hz)。 (iv) 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基胺基}甲基）·5-氟苯氧基]乙酸異丙酯 藉由實例1步驟（viii)之方法，使用實例15步驟（iv)之產 物（0.22 g，0.73 mmol)及2_(3·氟-5-甲醯基苯氧基）乙酸異 丙酯（0.18 g ’ 0.73 mmol)，獲得0.29 g呈白色固體狀之標 題化合物（0.56 mmol，77%)。 151964.doc -214· 201130832 *H NMR δ (CDC13) 8.08 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.51 (1H, del, J=8.1 Hz, 7.2 Hz), 7.32-7.25 (1H, m), 6.76-6.72 (2H, m), 6.55-6.50 (1H, m), 5.57 (2H, brs), 5.14 (1H，七重峰，J=6.3 Hz)，4.67 (2H，t，J=7.4 Hz), 4.59 (2H, s), 3.90 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.77 (2H, s), 3.38 (3H, s), 3.25 (2H, t, J=6.5 Hz), 2.74 (2H, t, J=6.2 Hz), 2.13-2.04 (2H, m)，1.26 (6H, d，J=6.3 Hz)。 MS: ESI 524(M+1) 實例122 2-{3-[〇¥-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1β·咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-氣乙醯胺基）曱基]-5-氟苯氧基}乙酸異 丙酯鹽酸鹽
藉由實例2之方法，使用實例121之產物（0.29 g ’ 0.55 mmol)，獲得0·33 g呈無色膠狀之標題化合物（0.52 mmol ’ 94%) ° !H NMR δ (CDC13) 7.93-7.80 (2H, m), 7.57-7.51 (1H, m), 7.40-7.34 (1H, m), 6.53-6.48 (3H, m), 5.90-5.51 (2H, brm), 5.13 (1H，七重峰，d=6.3 Hz), 4.60-4.50 (6H，m)，4.08 (2H, s), 3.87 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.59 (1.5H, t, J=6.9 Hz), 3.50-3.40 (0.3H, m), 3.37 (2H, s), 3.34 (0.7H, s), 3.18-3.09 (2H, 151964.doc • 215· 201130832 m)，2.26-2.04 (3H，m)，1.28 (6H，d，J=6.4 Hz)。 MS: ESI 601 (M+l) 實例123 2-{3-[(ΛΜ3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]_5-氟苯氧 基]乙酸異丙醋
藉由實例5之方法，使用實例122之產物（0.32 g，0.51 mmol)及二乙胺來製備標題化合物，得到無色膠狀物26 g)。產率：82%。 JH NMR δ (CDC13) 7.95-7.88 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J=7.7 Hz, 7.4 Hz), 7.47-7.42 (1H, m), 6.57-6.50 (2H, m), 6.49-6.44 (1H, m)，5.85-5.55 (2H, brm)，5.13 (1H，七重峰， J=6.3 Hz), 4.76 (1.5H, s), 4.55-4.47 (4.5H, m), 3.87 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.67-3.50 (2H, m), 3.36-3.28 (5H, m), 3.16-3.08 (2H, m), 2.62-2.53 (4H, m), 2.30-2.05 (2H, m), 1.28 (6H, d, J=6.3 Hz), 1.01-0.98 (6H, m) » MS: ESI 637 (M+l) 實例124 2-{3-[(ΛΓ-{3·[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并[4,5-c] 啥啦-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]-5-氟苯氧 151964.doc -216- 201130832 基}乙酸乙酯
(〇 2-{3-[(#-{3-[4-胺基 _2_(2_ f 氧基乙基）_17/ 味唑并 [4,5-c]啥琳-1-基]丙基}·2_{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]_5· 氟笨氧基}乙酸 藉由貫例26步驟⑴之方法，使用實例123之產物（〇 16 g) 來製備標題化合物’得到白色固體（〇16 g)。產率： 100%。 NMR δ (DMSO-d6) 7.99-7.91 (1H, m), 7.59 (1H, d, J=8.3 Hz)，7.44 (1H，dd，J=7.7 Hz，7.5 Hz)，7.29_7.22 (1H， m), 7.13 (2H, brs), 6.66-6.52 (3H, m), 4.71 (1H, s), 4.55- 4.40 (5H, m)，3.79 (2H，q，j=6.8 Hz)，3.56-3.51 (1H, m)， 3.44-3.28 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.25 (1H, s), 3.23 (1H, s), 3.16-3.10 (2H, m), 2.55-2.48 (2H, m), 2.45-2.40 (2H, m), 2.15-2.05 (1H，m)，2.00-1.92 (1H，m)，0.89 (3H，t，J=7.0 Hz), 0.84 (3H，t，J=7.1 Hz)。 MS: ESI 595 (M+l) (ii) 2-{3-[(ΛΜ3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1付-咪唑并 [4,5-〇]啥琳-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙酿胺基）曱基]-5-氟苯氧基}乙酸乙酯 藉由實例26步驟（ii)之方法，使用步驟⑴之產物（0.093 151964.doc 217· 201130832 g)及乙醇來製備標題化合物 g)。產率：91%。 得到淺黃色膠狀物（0.088 'HNMR δ (CDC13) 7.91-7.83 (2H, m)，7.54 (1H，dd，J=7.4
Hz，7.4 Hz)，7.38-7.28 (1H， 5.55 (2H, brm), 4.75 (1.5H, (2H, q, J=7.1 Hz), 3.87 (2H, m)> 6.66-6.44 (3H, m), 5.85-s), 4.56-4.46 (4.5H, m), 4.28 t，J=6.3 Hz), 3.65-3.49 (2H, m), 3.36-3.34 (3H, m), 3·28-3.26 (2H, m), 3.17-3.09 (2H, m)，2.62-2.50 (4H，m)，2.3(M 9〇 (2H，^ i 3〇 (3h，t J=7.1 Hz)，0.97 (6H，t，J=7.1 Hz)。 MS: ESI 623 (M+l) 實例125 2-{4·[(1-{4-[4-胺基-2-(2·甲氧基乙基）u米唑并[4 5 c] 唾琳-1·基]丁基}·3-{2·(派啶]•基）乙基}腺基）甲基]苯氧 基}乙酸乙酯
(i) 2-(4-甲醯基苯氧基）乙酸乙酯 向2-(4-甲酼基苯氧基）乙酸（4.00 g，22.2 mmol)於 EtOH( 100 ml)中之溶液中添加濃硫酸（1 ml)。在回流溫度 下攪拌4小時後，濃縮反應混合物，用飽和NaHC〇3水溶液 (200 ml)中和，且用AcOEt萃取（100 ml><2)。合併之萃取物 151964.doc •218· 201130832 經MgS〇4乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之副標題化合物 (4.45 g，96%)。 (ii) 2·{4-[(1-{4-[4-胺基·2_(2_ 甲氧基乙基咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基]丁基}·3_{2-(哌啶基）乙基}脲基）曱基] 苯氧基}乙酸乙酯 在0C下向實例42步驟（W)之產物（277 mg，0.883 mmol) 及步驟（1)之產物（184 mg，0.882 mmol)於 MeOH(10 ml)中 之溶液中添加 AcOH(101 μΐ，1.77 mmol)及 NaBH3CN(56.1 mg，0_893 mmol)。在〇°C與室溫之間攪拌隔夜後，濃縮反 應混合物’且傾至飽和NaHC03水溶液（50 ml)*。水層用 CHCl3-MeOH(20:l，50 mlx2)萃取，經Na2S04乾燥，且濃 縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色膠狀之副 標題化合物（223 mg，50%)。 (iii) 2-{4-[(1-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）_ι尺-咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基]丁基}-3-{2-(哌啶_1_基）乙基}脲基）甲基] 苯氧基}乙酸乙酯 在〇°C下向步驟（ii)之產物（221 mg，0.437 mmol)及 i-Pr2NEt(188 μΐ，1.09 mmol)於THF(5 ml)中添加氯甲酸4-硝基苯酯（116 mg ’0·576 mmol)。在相同溫度下擾拌3〇分 鐘後，向混合物中添加2-(哌啶-1-基）乙胺（73.8 mg，0.576 mmol)及DMSO(5 ml)。在室溫下再攪拌隔夜後，用飽和 NaHC03水溶液（30 ml)稀釋反應混合物，且用AcOEt(50 ml><2)萃取。萃取物用H2O(50 mlx2)及鹽水（50 mlxl)洗 滌，經Na2S04乾燥，且濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘 151964.doc -219· 201130832 物，得到呈無色膠狀之標題化合物（2〇7mg ’ 72%)。 1HNMR5(DMSO-d6)7.97(1Hj ^ J=g 2)> ? 61 ^ J 1·〇’ 7·42 (1H，dt’ h 〇, 77 25 (1H，此 J=1 〇, 7.1), 7.15-7.10 (2H, m), 6.87 (2h, m), 6.47 (2H, brs), 6.19-6.12 (1H, m), 4.73 (2H，s)，4.48 (2H，t，J=7 4 33 (2H，s), 4.15 (2H, q, J=7.1), 3.81 (2H, t} J=6.8), 3.29 (3H, s), 3.19-3.08 (6H, m), 2.31-2.18 (6H, m)5 1.79-1.68 (2H, m), 1.65- 1.54 (2H，m)，1.44-1.29 (6H, m)，1.20 (3H, t，J=7.1)。 MS: ESI 660 (M+l) 實例126 2-{3-[(l-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丁基}-3-{2-(哌啶-i_基）乙基}脲基）曱基]苯氧 基}乙酸乙酯
藉由與實例125步驟（iii)相同之程序，使用實例42之產物 (151 mg，0.299 mm〇G，獲得標題化合物（149 mg)。產 率：76%。 *Η NMR δ (DMSO-d6) 7.98 (1H, d, J=8.0)} 7.61 (1H, d, J=8.0), 7.42 (1H, t, J=7.5), 7.25 (1H, t, J=7.5), 7.19 (1H, d, 151964.doc •220· 201130832 J=8.0), 6.83-6.72 (3H, m), 6.48 (2H, brs), 6.22-6.17 (1H, m), 4.72 (2H, s), 4.49 (2H, t, J=7.2), 4.38 (2H, s), 4.15 (2H, q, J=7.1), 3.81 (2H, t, J=6.7), 3.29 (3H, s), 3.21-3.08 (6H, m), 2.32-2.19 (6H, m), 1.80-1.79 (2H, m), 1.65-1.55 (2H, m), 1.43-1.28 (6H，m)，1.20 (3H, t，J=7.1)。 MS: ESI 660 (M+l) 實例127 2-{3-[(1-{4-[4-胺基_2-(2-曱氧基乙基）-1好-咪唑并[4,5<] 喹啉-1-基]丁基}-3-{2-(二曱基胺基）乙基}脲基）曱基]笨氧 基}乙酸乙醋
藉由與實例125步驟（iii)相同之程序，使用實例42之產物 (124 mg，0.246 mmol)，獲得標題化合物（5〇 4 mg)。產 率：33%。 H NMR δ (DMSO-d6) 7.98 (1H，d，J=8.2)，7.61 (1H，d， J=8.2), 7.42 (1H, t, J=7.6), 7.27-7.18 (2H, m), 6.81-6.74 (3H, m), 6.47 (2H, brs), 6.24 (1H, t, J=5.4), 4.72 (2H, s), 4.49 (2H, t, J=7.4), 4.38 (2H, s), 4.15 (2H, q, J=7.1), 3.81 (2H, t, J=6.7), 3.29 (3H, s), 3.20-3.06 (6H, m), 2.21 (2H, t, J=6.9), 2.07 (6H, s), l,79-l.7〇 (2Η, m)5 1.64-1.54 (2H, m), 15l964.doc '221- 201130832 1.20 (3H，t，J=7.1)。 MS: ESI 620 (M+l) 實例128 2-{3-[(l-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）4开·咪唑并[4 5_c] 喹啉-1-基]丁基}-3-{3-(哌啶_丨·基）丙基}脲基）曱基]苯氧 基}乙酸乙酯
藉由與實例125步驟（iii)相同之程序，使用實例42之產物 (141 mg，〇·278 mmol)，獲得標題化合物（38 4 mg)。產 率：21 %。 ifi NMR δ (DMSO-d6) 7·82 (1H，dd，J=0.8，8.2)，7.73 (1H，dd，J=1.0, 8.4)，7.44-7.39 (1H，m)，7.26-7.21 (1H，m)， 7.16-7.12 (1H, m), 6.76-6.67 (3H} m), 5.93 (1H, t, 3=4.6), 5.42 (2H, brs), 4.51 (2H, s), 4.43 (2H, t, J=7.5), 4.28 (2H, s), 4.19 (2H, q, J=7.1), 3.80 (2H, t, J=6.5), 3.30 (3H, s), 3.30-3.19 (2H, m), 3.09 (2H, t, J=6.5), 2.25-2.11 (6H, m), 1.88-1.77 (2H, m), 1.65-1.51 (4H, m), 1.27-1.18 (9H, m) 0 MS: ESI 674(M+1) 實例129 2-{3-[(1-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5<] 151964.doc -222· 201130832 喹啉-1-基]丁基}-3-{3-(二甲基胺基）丙基}脲基）曱基]苯氧 基}乙酸乙酯
藉由與實例125步驟（iii)相同之程序，使用實例42之產物 (133 mg，0.262 mmol)，獲得標題化合物（30.5 mg)。產 率：18%。 *H NMR δ (DMSO-d6) 7.82 (1H, dd, J=0.8, 8.2), 7.74 (1H, dd, J=1.0, 8.4), 7.44-7.40 (1H, m), 7.26-7.21 (1H, m), 7.15 (1H, t, J=8.0), 6.75-6.65 (3H, m), 6.50 (1H, t, J=4.4), 5.48 (2H, brs), 4.51 (2H, s), 4.44 (2H} t, J=7.6), 4.26 (2H, s), 4.18 (2H, q, J=7.1), 3.81 (2H, t, J=6.5), 3.30 (3H, s), 3.32-3.26 (2H, m), 3.26-3.20 (2H, m), 3.10 (2H, t, J=6.5), 2.19 (2H, t, 5.8), 2.13-1.92 (4H, m), 1.88-1.78 (2H, m), 1.87 (6H, s), 1.69-1.58 (2H, m), 1.54-1.47 (2H, m), 1.23 (3H，t，J=7.1)。 MS: ESI 634 (M+l) 實例130 2-{3-[(3-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）_1//_味峻并[4,5_£；] 啥琳-1-基]丁基}-l-{2-(°底咬-1-基）乙基}腺基）甲基]苯氧 基}乙酸乙酯 151964.doc -223 · 201130832
在〇°C下向2-(3-甲醯基苯氧基）乙酸乙酯（500 mg，2.40 mmol)及 2-(。底。定-1-基）乙胺（308 mg，2_40 mmol)於 MeOH(20 ml)中之溶液中添加AcOH(275 μ卜4.81 mmol)及 NaBH3CN(151 mg，2.41 mmol)。在0°C與室溫之間授拌隔 夜後，濃縮反應混合物，且傾至飽和NaHC03水溶液（50 ml)中。水層用 CHCl3-MeOH(20:l，50 mlx2)萃取，經 NadO4乾燥，且濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得 到呈無色膠狀之2-(3-((2-(哌啶-1-基）乙基胺基）曱基）苯氧 基）乙酸乙酯（555 mg，72%)。 藉由與實例22步驟⑴相同之程序，使用實例42步驟（Vi) 之產物及2-(3-((2-(哌啶-1-基）乙基胺基）甲基）苯氧基）乙酸 乙醋，獲得標題化合物（178 mg)。產率：60%。 'Η NMR δ (DMSO-d6) 8.00 (1Η, d, J=7.8), 7.61 (1H, dd, J=l.l, 8.3), 7.41 (1H, dt, J=l.l, 7.1), 7.24-7.14 (2H, m), 7.03 (1H, brs), 6.77-6.72 (3H, m), 6.48 (2H, brs), 4.71 (2H, s), 4.54 (2H, t, J=7.3), 4.37 (2H, s), 4.14 (2H, q, 1=7.1), 3.82 (2H, t, J = 6.8), 3.29 (3H, s), 3.19 (2H, t, J=6.8), 3.15-3.05 (4H, m), 2.28-2.12 (6H, m), 1.87-1.77 (2H, m), 1.63-1.52 (2H，m), 1.40-1.25 (6H，m), 1.19 (3H，t，J=7.1)。 MS: ESI 660 (M+l) 151964.doc -224· 201130832 實例131 . 2-{4-[(3-{4·[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丁基}-1-{2-(哌啶-1-基）乙基}脲基）甲基]苯氧 基}乙酸乙酯
藉由與實例130相同之程序，使用實例42步驟（vi)之產物 (174 mg ’ 0.555 mmol) ’ 獲得標題化合物（190 mg)。產 率：52%。 *H NMR δ (DMSO-d6) 8.00 (1H, d, J=8.2), 7.61 (1H, d, J=8.2), 7.41 (1H, t, J=7.2), 7.22 (1H, t, J=7.2), 7.11-7.06 (2H, m), 7.03-6.97 (1H, m), 6.83-6.79 (2H, m), 6.48 (2H, brs), 4.73 (2H, s), 4.54 (2H, t, J=7.2), 4.32 (2H, s), 4.16 φ (2H, q, J=7.1), 3.82 (2H, t, J=6.7), 3.29 (3H, s), 3.19 (2H, t, J=6.7), 3.14-3.02 (4H, m), 2.28-2.10 (6H, m), 1.87-1.76 (2H, m), 1.63-1.52 (2H, m), 1.39-1.24 (6H, m), 1.21 (3H, t, J=7.1)。 MS: ESI 660 (M+l) 實例132 2-{3-[({4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）_1开_咪唑并[4,5_(?]啥 啉-1-基]丁基}{2-[二甲基胺基]乙基}胺基）甲基]苯氧基}乙 酸異丙酯 151964.doc 225· 201130832
(ο #-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并[4 5<]喹 嘴-1-基]丁基}-2-硝基苯項醯胺 在〇°C下，向實例42步驟（vi)之產物（1.51 g，48〇 於CHC13(150 ml)及THF(30 ml)中之溶液中添加鄰硝基苯磺 醯氣（1.18g，5.31 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，反應混 合物用飽和NaHC03水溶液（1〇0 ml)淬滅，且fflCHCl3(2〇〇 mlx2)萃取。合併之萃取物經NajO4乾燥且濃縮。藉由急 驟管柱層析純化殘餘物’得到呈白色固體狀之副標題化合 物（2_23 g，93%)。 (ii) 胺基-2-(2-f氧基乙基）_1开-咪唑并[4,5_c]喹 琳-1-基]丁基}-#-[2-(二曱基胺基）乙基]_2_石肖基苯磺醯胺 在50 C下，向步驟⑴之產物（703 mg，1.41 mmol)、 PPh3( 1.11 g，4.22 mmol)及 2-(二甲基胺基）乙醇（262 μ 卜 2.20 mmol)於 THF(30 ml)中之溶液中添加 DIAD(2.21 m 卜 4‘20 mm〇i)。在相同溫度下攪拌3〇分鐘後，濃縮反應混合 物且藉由急驟管柱層析純化，得到呈無色非晶形物形式之 副標題化合物（589 mg，73%)。 (iii) #1-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//•咪。坐并[4,5-e] 喧啉-1-基]丁基}-AT2，JV2-二甲基乙-1，2-二胺 151964.doc -226- 201130832 在室溫下，向步驟（ii)之產物（589 mg，1.03 mmol)於 DMF(15 ml)中之溶液中添加2-酼基乙酸（485 μΐ，7.00 mmol)及氫氧化經（334 mg，13.9 mmol)。在相同溫度下搜 拌隔夜後，反應混合物用飽和NaHC03水溶液（50 ml)淬滅 且用CHC13(50 ml><3)萃取。合併之有機層經Na2S04乾燥且 濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀 之副標題化合物（286 mg，53%)。 • !H NMR δ (DMSO-d6) 8.07 (1H, dd, J=l.l, 8.3), 7.60 (1H, dd, J=1.2, 8.3), 7.42 (1H, ddd, J=l.ls 7.0, 8.2), 7.25 (1H, ddd, J=1.2, 7.0, 8.2), 6.47 (2H, s), 4.54 (2H, t, J=7.4), 3.83 (2H, t, J=6.9), 3.30 (3H, s), 3.19 (2H, t, J=6.7), 2.58- 2.51 (4H, m), 2.25 (2H, t, J=6.4), 2.09 (6H, s), 1.88-1.79 (2H, m), 1.60-1.51 (2H，m)。 MS: ESI 385 (M+l) (iv) 2-{3-[({4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基米。坐并[4,5_ 鲁 琳-1-基]丁基}{2-[二甲基胺基]乙基}胺基）曱基]苯氧 基}乙酸異丙酯 在室溫下向步驟（iii)之產物（187 mg，0.424 mmol)於 THF(5 ml)中之溶液中添加2-(3-曱醯基苯氧基）乙酸異丙醋 (292.4 mg ’ 1.32 mmol)、乙酸（48 μΐ，0.839 mmol)及
NaBH(OAc)3(273 mg，1·29 mmol)。在相同溫度下授拌 5天 後，反應混合物用飽和NaHC〇3水溶液（5〇 mi)淬滅且用 CHC13(50 mlx2)萃取。合併之有機層經Na2S04乾燥且濃 縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色膠狀之標 151964.doc -227- 201130832 題化合物（57.6 mg，28%)。 ]H NMR δ (DMSO-d6) 8.03 (1Η, d, J=7.8), 7.60 (1H, d, J=7.8)，7.41 (1H，dd，J=7.2, 7.6)，7.25 (1H，dd，J=7.2, 8.0)， 7.15 (1H，dd，J=7.8, 7.9)，6.87-6.79 (2H，m)，6.74 (1H，dd， J=2.2, 7.9)，6.47 (2H，s)，4.93 (1H，七重峰，1=6.0, 4 62 (2H，s)，4·51 (2H，t，J=7.9)，3.82 (2H，t，J=6.7)，3.50 (2H， s)，3.28 (3H，s)，3.17 (2H，t，J =6.7)，2.48-2.39 (4H，m)， 2.27-2.21 (2H, m), 2.03 (6H, s), 1.88-1.77 (2H, m), 1.65-1.54 (2H，m)，1.15 (6H，d，J=6.1)。 MS: ESI 591 (M+l) 實例133 2_{3-[({4-[4-胺基- 2-(2-曱氧基乙基）-1//~味π坐并[4,5_c]啥 啉-1-基]丁基}{3-(N-嗎啉基）丙基}胺基）甲基]苯氧基}乙酸 異丙酯
(i) #·{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]喹 啉-1-基]丁基}-#-(3-(N-嗎啉基）丙基）-2-硝基苯磺醢胺 藉由與實例131步驟（ii)相同之程序，使用實例131步驟 ⑴之產物（1.17 g)來製備副標題化合物（421 mg)。產率：約 100〇/〇。 (ii) 2-(2-甲氧基乙基）_ι_[4-(3-(Ν-嗎啉基）丙基胺基）丁 151964.doc •228- 201130832 基]-lif-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 藉由與實例131步驟（iii)相同之程序，使用步驟⑴之產 物（1.17 g)來製備副標題化合物（421 mg)。產率：68〇/。。 !H NMR δ (DMSO-d6) 8.07 (1H，d，J=8.0)，7.60 (1H，d J=7.9), 7.45-7.39 (1H, m), 7.28-7.22 (1H, m), 6.48 (2H, brs), 4.54 (2H, t, J=7.3), 3.83 (2H, t, J=6.8), 3.55-3.48 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.19 (2H, t, J=6.8), 2.32-2.20 (6H, m), φ 190-180 (2H，m)，1.60-1.58 (4H, m)。 MS: ESI 441 (M+l)。 (m) 2-{3-[({4-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//·咪唑并 [4,5-c]喹啉-1·基]丁基嗎啉基）丙基}胺基）甲基]苯 氧基}乙酸異丙酯 藉由與實例131步驟（iv)相同之程序，使用步驟（丨丨）之產 物（187 mg)合成標題化合物（99.0 mg)。產率：36%。 *H NMR δ (DMSO-d6) 8.03 (1H, d, J=8.0), 7,60 (1H, d, φ J=8.〇), 7.41 (1H, dd, J=7.4, 8.0), 7.23 (1H, dd, J=7.3, 7.4), 7.15 (1H, dd, 7.8, 8.0), 6.85-6.79 (2H, m), 6.75-6.71 (1H, m), 6.47 (2H, brs), 4.98-4.88 (1H, m), 4.62 (2H, s), 4.51 (2H, t, J=7.3), 3.82 (2H, t, J=6.7), 3.50-3.42 (6H, m), 3.35-3.22 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.17 (2H, t, J=6.7), 2.44-2.37 (2H, m), 2.37-2.30 (2H, m), 2.23-2.10 (6H, m), 1.87-1.76 (2H, m), 1.63-1.55 (2H, m), 1.55-1.44 (2H, m), 1.15 (6H, d, J=6.2) ° MS: ESI 647 (M+l)。 151964.doc •229· 201130832 實例134 2-{3-[({4-[4-胺基-2-(2.甲氧基乙基）_17/_味β坐并[4 5<]啥 琳-1-基]丁基}{2-(二甲基胺基）乙基）胺基）甲基]苯氧基卜2_ 曱基丙酸乙酯
藉由與實例132步驟（iv)相同之程序，使用實例η]步驟 (iii)之產物（M9 mg)及實例53步驟⑴之產物來合成標題化 合物（132 mg)。產率：56%。 Ή NMR δ (DMSO-d6) 8.02 (1H, d, J=7.9), 7.60 (1H, dd, J=1.0, 8.3)，7·41 (1H，dd，7.1，7.2)，7.23 (1H，ddd，jy.o, 7.1, 8.0), 7.13 (1H, dd, J=7.8, 7.9), 6.84 (1H, d, J=7.6), 6.72 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=2.〇, 8.0), 6.47 (2H, s), 4.5l (2H, t, J=7.4), 4.08 (2H, q, J=7.1), 3.82 (2H, t, J=6.8)s 3.48 (2H, s), 3.28 (3H, s), 3.17 (2H, t, 6.8), 2.47-2.38 (4H, m)j 2.26-2.21 (2H，m)，2.03 (6H, s), 1.86-1.76 (2H, m)，1 65 1.56 (2H，m)，1.43 (6H，s)，1.10 (3H，t，J=7.1)。 MS: ESI 605 (M+l)。 實例135 2-{3-[({4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）·1/Λ咪唑并[4 5 c]喹 啉-1-基]丁基}{2-(二甲基胺基）乙基}胺基）甲基]苯氧基卜 151964.doc •230· 201130832 甲基丙酸甲酯
(i) 2-{3-[({4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丁基}{2-(二曱基胺基）乙基}胺基）曱基]苯氧 基}-2-甲基丙酸 在〇°C下’向實例134之產物（118 mg，0.195 mmol)於 THF(3 ml)中之溶液中添加1 N NaOH(l ml)。在60°C下擾拌 8小時後’反應混合物用1 n HC1(1 ml)中和，用鹽水（1〇 ml)稀釋且用CHCl3-EtOH(3:1，15 ml><3)萃取。合併之萃取 物經NajSO4乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之副標題化合 物（116 mg，約 100%)。 (ii) 2-{3-[({4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1丑·咪唑并[4,5_ c]喹啉-1-基]丁基}{2-(二甲基胺基）乙基}胺基）曱基]苯氧 基}-2-甲基丙酸甲酯 在0 C下’向步驟⑴之產物（115 mg，0.200 mm〇i)於
MeOH(5 ml)中之〉谷液中添加濃硫酸（5滴）。在6〇。〇下授拌8 小時後，反應混合物用飽和NaHC〇3水溶液（2〇 ml)淬滅且 用CHC13(30 mlx2)萃取。合併之萃取物經Na2S〇4乾燥且濃 縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物’得到呈無色膠狀之標 題化合物（34.9 mg，30%)。 151964.doc -231 · 201130832 ]H NMR δ (DMSO-d6) 8.03 (1H, d, J=7.7), 7.61 (1H, dd, J=l.l, 8.3), 7.44-7.39 (1H, m), 7.25-7.21 (1H, m), 7.13 (1H, t, J=7.8), 6.85 (1H, d, J=7.6), 6.71 (1H, m), 6.60 (1H, dds 2.0, 8.1), 6.48 (2H, brs), 4.51 (2H, t, J=7.5), 3.82 (2H, t, J=6.8), 3.63 (3H, s), 3.48 (2H, s), 3.48 (2H, s), 3.28 (3H, s), 3.17 (2H, ts J = 6.7), 2.47-2.38 (4H, m), 2.27-2.21 (2H, m), 2.03 (6H, s), 1.86-1.76 (2H, m), 1.64-1.54 (2H, m), 1.43 (6H，s)。 MS: ESI 591 (M+l)。 實例136 2-{3-[({4_[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）_1孖_咪唾并[4,5_(；]喹 啉-1-基]丁基}{3-(Ν·嗎啉基）丙基}胺基）甲基]苯氧基卜2_甲 基丙酸乙酯
藉由與實例131步驟（iv)相同之程序，使用實例133步驟 (Π)之產物來合成標題化合物（175 mg)。產率：52%。 H NMR δ (DMSOO 8.02 (1H，d，J=7.9)，7·61 (1H 如 J=0.1，8.3)，7.43-7.39 (1H，m)，7.27-7.21 (1H，m)，7.12 (1H dd，J=7.8, 7.9)，6.82 (1H，d，J=7.5)，6.73-6.69 (1H，m)，6.61 (1H，dd，2.1，7.9)，6.50 (2H，brs)，4.51 (2H，t，J=7.5)，4.〇8 (2H，q，J=7.1)，3·82 (2H，t，J=6.8)，3.49-3.41 (6H，m)，3 28 151964.doc -232· 201130832 (3H, s), 3.17 (2H, t, J=6.8), 2.39 (2H, t, J=6.5), 2.34 (2H, t5 J=6.8), 2.23-2.11 (6H, m), 1.86-1.75 (2H, m), 1.64-1.53 (2H, m), 1.53-1.45 (2H, m), 1.44 (6H, s), l.l〇 (3H, t, J=7.1)。 MS: ESI 661 (M+l) 0 實例137 2-{3-[({4-[4-胺基- 2-(2 -曱氧基乙基）-1Η-咪〇坐并[4,5_c]啥 啉-1-基]丁基}{3-(N-嗎啉基）丙基}胺基）曱基]苯氧基}_2_甲 基丙酸曱酯
Me02C (i) 2-{3-[({4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[45· c]喹啉-1-基]丁基}{3_(N_嗎啉基）丙基}胺基）曱基]苯氧基}_ 2-甲基丙酸 藉由與實例26步驟⑴相同之程序，使用實例136之產物 (159 mg)來製備副標題化合物（149 mg)。產率：98%。 (ii) 2-{3-[({4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1开_咪唑并[4 5_ c]啥琳-1-基]丁基}{3·(Ν_嗎啉基）丙基}胺基）曱基]苯氧基}_ 2-甲基丙酸甲酯 藉由與實例26步驟（ii)相同之程序，使用步驟⑴之產物 (138 mg)來合成標題化合物（102 mg)。產率·· 72〇/〇。 'H NMR δ (DMSO-d6) 8.02 (1H, d, J=8.0), 7.60 (1H, dd, 151964.doc -233 - 201130832 J=l.〇, 8.3)，7.43_7·39 (1H，m)，7.25-7.21 (1H，m)，712 (1H dd, J=7.8, 7.9), 6.83 (1H, d, J=7.8), 6.70 (1Hj m)> 6 6〇 dd，2.0, 7.8)，6.48 (2H，brs)，4·51 (2H, t，j=7.2)，3 82 (2H t’ J=6.8)，3.62 (3H，s)’ 3.50-3.42 (6H，m)’ 3 28 (3H s) 3.17 (2H，t，J=6.7)，2.42-2.30 (4H，m)，2.23-2.12 (6H m) 1.87-1.66 (2H} m), 1.65-1.55 (2H, m), 1.55-1.45 (2H m) 1.44 (6H，s)。MS: ESI 647 (M+l)。 ’ 實例138 2-[5-({4-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唾并[4 5<]啥 咐-1-基]丁基胺基}甲基）_2_氟苯氧基]乙酸異丙醋
藉由實例1步驟（viii)之方法，使用實例42步驟（vi)之產 物（0.66 g ’ 2.10 mm〇l)及實例 116步驟（iii)之產物（〇 5〇 g， 2.10 mmol)，獲得ο.% g呈黃色油狀之標題化合物（141 mmol，67%)。 !H NMR δ (CDC13) 7.97 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.53-7.49 (1H, m), 7.33-7.28 (1H, m), 7.06-6.98 (1H, m)9 6.93-6.85 (2H, m), 5.45 (2H, brs), 5.13-5.05 (1H, m), 4.63 (2H, s), 4.53 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.90 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.70 (2H, s), 3.38 (3H, s), 3.17 (2H, t, J=8.3 Hz), 2.67 151964.doc • 234 · 201130832 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.04-1.95 (2H, m), 1.71-1.63 (2H, m), 1.24 (6H，d，J=6.3 Hz) ° MS: ESI 538 (M+l) 實例139 2-{5-[(1-{4-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5<] 喹啉-1-基]丁基}-3-{2-(哌啶-1-基）乙基}脲基）甲基]-2-氟苯 氧基}乙酸異丙酯
藉由實例125步驟（iii)之方法，使用實例138之產物（0.39 g)來製備標題化合物，得到無色膠狀物（0.19 g)。產率： 3 9%。 !H NMR δ (CDC13) 7.91 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.53-7.49 (1H, m), 7.36-7.30 (1H, m), 7.06-6.99 (1H，m)，6.83-6.77 (2H，m)，5.52 (2H，brs)，5.09 (1H，七重 峰，J = 6.3 Hz)，4.62 (2H，s)，4.54 (2H，t，J=7.6 Hz)，4.36 (2H, s), 3.89 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.38-3.30 (7H, m), 3.17 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.55-2.42 (5H, m), 2.00-1.60 (11H, m), 1.60-1.30 (7H, m)，1.25 (6H，d，J=6.3 Hz)。 MS: ESI 692 (M+l) 實例140 151964.doc -235 - 201130832 2-{5-[(l-{4-[4-胺基·2_(2甲氧基乙基ρ米唑并[4 5 ^ 喧琳-1-基]丁基}_3·{2·(派啶]•基）乙基}脲基）甲基]_2_敗苯 氧基}乙酸乙酯
Et02C (I) 2 {5 [(1 {4-[4-胺基2_(2甲氧基乙基咪唑并 [4’5 c]嗤琳1基]丁基卜3卞(派咬小基）乙基}腺基）甲基]-2-氟苯氧基}乙酸 藉由實例26步驟⑴之方法，使用實例139之產物（〇」3 ^ 來製備標題化合物’得到白色固體(〇ι〇心產率n »H NMR δ (DMSO-d6) 7.92 (lHj ds J=8.0 Hz), 7.59 (1H, d, J 7.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J=7.4 Hz, 7.3 Hz), 7.27-7.22 (1H，m)，7.13-7.06 (1H，m)，7 〇7 (2H，brs)，6 85 6 82 (m， m)，6.74-6.70 (1H，m)，6.54-6.48 (1H，brt), 4·47 (2H，t, J=7.1 Hz), 4.37 (2H, s), 4.35 (2H, s), 3.80 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.30-3.25 (4H, m), 3.21 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.14 (2H, t, J=6.7 Hz)，3.02-2.80 (7H，m)，1 75-1 63 (8H，m)，15114〇 (2H，m)。 MS: ESI 650 (M+l) (II) 2-{5-[(1-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）_1开_咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基]丁基}-3-{2-(哌啶基）乙基丨脲基）甲基]_ 151964.doc -236. 201130832 2-氟苯氧基}乙酸乙酯 藉由實例26步驟（ii)之方法，使用步驟⑴之產物（〇 〇42 g)及乙醇來製備標題化合物，得到淺黃色膠狀物（〇 〇36 g)。產率：85°/〇。 *H NMR δ (CDC13) 7.91 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.82 (1H, dd, J=8.4 Hz, 1.0 Hz), 7.53-7.48 (1H, m), 7.35-7.31 (1H, m), 7.05-6.99 (1H, m), 6.83-6.78 (2H, m), 5.70-5.42 (3H, m), φ 4·65 (2h5 s), 4.53 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.35 (2H, s), 4.24 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.88 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.38-3.30 (7H, m), 3.17 (2H, t, J=6.5 Hz), 2.50-2.30 (6H, m), 2.00-1.88 (2H, m), 1.75-1.60 (2H, m), 1.70-1.35 (6H, m), 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz)。 MS: ESI 678 (M+l) 實例141 2-{5-[(1-{4-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）_1丑_咪唑并[45_£；] • 喹啉-1-基]丁基}-3-{2-(哌啶-1_基）乙基}脲基）曱基]·2•氟苯 氧基}乙酸甲酯
藉由實例26步驟（ii)之方法，使用實例14〇步驟⑴之產物 (0.040 g)及曱醇來製備標題化合物，得到淺黃色膠狀物 151964.doc •237· 201130832 (0.037 g)。產率：90%。 *H NMR δ (CDC13) 7.91 (1H, dd, J=8.2 Hz, 0.9 Hz), 7.82 (1H, dd, J=8.4 Hz, 1.0 Hz), 7.51-7.47 (1H, m), 7.34-7.30 (1H, m), 7.03-6.99 (1H, m), 6.83-6.78 (2H, m), 5.44 (2H, brs), 4.67 (2H, s), 4.53 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.34 (2H, s), 3.88 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.78 (3H, s), 3.38-3.31 (5H, m), 3.30-3.27 (2H, m)5 3.17 (2H, t, J=6.5 Hz), 2.48-2.30 (6H, m)5 1.98-1.87 (2H，m)，1.76-1.67 (2H，m)，1.72-1.25 (6H，m) 〇 MS: ESI 664 (M+l) _ 實例142 2-{5-[(3-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5_e] 喹啉-1-基]丁基}-1-{2-(哌啶-1-基）乙基}脲基）曱基]·2-敗苯 氧基}乙酸異丙酯
(i) 2-(2-氟-5-{[2-(哌啶-1-基）乙基胺基]甲基}苯氧基）乙 酸異丙酯 藉由實例22步驟⑴之方法’使用2-(哌啶_1_基）乙胺（〇 ml，2.19 mmol)及實例 116 步驟（iii)之產物（〇 46 g，1 91 mmol)，獲得0.57 g呈黃色油狀之標題化合物（工61 ， 84%)。 151964.doc •238· 201130832 iH NMR δ (CDC13) 7·06-7.〇〇 (1H，m)，6.95-6.86 (2H, m)， 7.30-7.24 (1H，m)，5.14 (lH，七重峰，J=6.3 Hz)，4.67 (2H， s), 3.73 (2H, s), 2.67 (2H, t, J=6.2 Hz), 2.45 (2H, t, 1=6.2 Hz), 2.40-2.31 (4H, m), 1·6〇-1·54 (4H, m), 1.50-1.38 (2H, m), 1.28 (6H，d，J=6.3 Hz)。 (ii) 2-{5-[(3-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1开-咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基]丁基}-卜{2_(哌啶_1_基）乙基}脲基）曱基]_ ^ 2-氟苯氧基}乙酸異丙酯 藉由實例22步驟（ii)之方法，使用步驟（i)之產物（0.57 g) 來製備標題化合物，得到淺黃色膠狀物（0.69 g)。產率： 78%。 lK NMR δ (CDC13) 8.12 (1H, brs), 7.95 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J=7.2 Hz, 7.1 Hz), 7.31-7.25 (1H, m), 7.03-6.96 (1H, m)5 6.89-6.85 (1H, m)，6.85-6.77 (1H，m)，5.47 (2H，brs), 5.11 (1H，七重峰， • J=6.3 Hz), 4.63 (2H, s), 4.56 (2H, t, J=7.7 Hz), 4.39 (2H, s), 3.89 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.38 (3H, s), 3.29-3.22 (2H, m), 3.21 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.05-3.00 (2H, m), 2.30-2.20 (6H, m), 2.05-1.94 (2H, m), 1.75-1.65 (2H, m), 1.40-1.30 (6H, m)，1.26 (6H，d, J=6.3 Hz)。 MS: ESI 692 (M+l) 實例143 2-{5-[(3-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）·1丑-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丁基}-卜{2-(哌啶-1-基）乙基}脲基）甲基]-2-氟苯 15l964.doc •239· 201130832 氧基}乙酸乙酯
(i) 2-{5-[(3-{4-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基]丁基}-1-{2-(哌啶-1-基）乙基}脲基）甲基]-2-氟苯氧基丨乙酸 藉由實例26步驟⑴之方法，使用實例142之產物（0.52 g) 來製備標題化合物，得到白色固體（0.42 g)。產率：87%。 !H NMR δ (DMSO-d6) 7.94 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.60 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.50 (2H, brs), 7.41 (1H, dd, J=7.5 Hz, 7.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J=7.3 Hz, 7.3 Hz), 7.09-7.02 (1H, m), 7.00 (1H, brt), 6.87 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.87-6.64 (1H, m), 4.50 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.48 (2H, s), 4.28 (2H, s), 3.81 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.28 (3H, a), 3.17 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.12-3.04 (4H, m), 2.35-2.25 (6H, m), 1.79-1.70 (2H, m), 1.62-1.51 (2H，m)，1.43-1.35 (4H，m)，1.33-1.26 (2H，m)。 MS: ESI 650 (M+l) (ii) 2-{5-[(3-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基]丁基}-1-{2-(哌啶-1-基）乙基}脲基）甲基]· 2-氟笨氧基丨乙酸乙酯 藉由實例26步驟（ii)之方法，使用步驟⑴之產物（0.19 g) 151964.doc -240· 201130832 及乙醇來製備標題化合物，得到淺黃色膠狀物（0.19 g)。 產率：97%。 lR NMR δ (CDC13) 8.10 (1H, brs), 7.95 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J=7.1 Hz, 7.1 Hz), 7.32-7.25 (1H, m), 7.04-6.96 (1H, m), 6.90-6.85 (1H, m), 6.85-6.77 (1H, m), 5.56 (2H, brs), 4.66 (2H, s), 4.56 (2H, t, J=7.7 Hz), 4.39 (2H, s), 4.25 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.89 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.38 (3H, s), 3.29-3.22 (2H, m), 3.22 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.08-3.00 (2H, m), 2.30-2.20 (6H, m), 2.05-1.94 (2H, m), 1.75-1.65 (2H, m), 1.40-1.30 (6H, m), 1.29 (3H, t，J=7.2 Hz) 〇 MS: ESI 678 (M+l) 實例144 2-{5-[(3-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丁基}-l-{2-(哌啶-1-基）乙基}脲基）甲基]-2-氟苯 氧基}乙酸曱酯
藉由實例26步驟（ii)之方法，使用實例143步驟⑴之產物 (0.16 g)及甲醇來製備標題化合物，得到淺黃色膠狀物 (0.17 g)。產率：1〇〇%。 151964.doc -241 - 201130832 】H NMR δ (CDC13) 8.10 (1H，brs)，7.96 (1H，d，J=7.7 Hz), 7.82 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.50 (1H, dd, J=7.2 Hz, 7.2 Hz), 7.32-7.25 (1H, m), 7.04-6.96 (1H, m), 6.90-6.85 (1H, m), 6.85-6.80 (1H, m), 5.57 (2H, brs), 4.66 (2H, s), 4.57 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.39 (2H, s), 3.89 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.79 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.29-3.22 (2H, m), 3.21 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.08-3.00 (2H, m), 2.30-2.20 (6H, m), 2.05-1.94 (2H, m)，1.75-1.65 (2H，m), 1_40-1_30 (6H，m)。 MS: ESI 664 (M+l) 實例145 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5-c]喹 啉-1-基]丙基胺基}甲基）-2-曱基苯氧基]乙酸異丙酯
(i) 2-[3·(羥基甲基）-2-甲基苯氧基]乙酸異丙酯 向3-羥基-2-甲基苯曱醇（0.77 g，5.59 mmol)於DMF(25 mL)中之溶液中添加k2C03(1.2 g，3.39 mmol)及溴乙酸異 丙酯（0.80 mL，6.15 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，用 EtOAc稀釋反應混合物且添加h2〇至混合物中。用£1〇八(：萃 取所得混合物（3次）。合併之萃取物用鹽水洗滌，經 NajCU乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘 151964.doc -242- 201130832 物，得到呈無色油狀之標題化合物（1.3 g，95%)。 'H NMR δ (CDC13) 7.14 (1H, t, J=1.9 Hz), 7.03 (1H, d, •7=7.9 Hz)，6.69 (1H, d，J=7.9 Hz)，5.13 (1H，五重峰， */=6.3 Hz), 4.70 (2H, s), 4.60 (2H, s), 2.29 (3H, s), 1.27 (6H，d，J =6.3 Hz)。 ESI-MS [M-H2〇+H]+ : 221.12 (ii) #-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）_i开-咪唑并[4,5<]喹 ^ 嚇·_1-基]丙基}-2 -硝基苯績醯胺 藉由與實例21步驟⑴相同之方法，使用實例15步驟（iv) 之物質（1·07 g，3.57 mmol)來製備標題化合物，得到呈淺 黃色固體狀之標題化合物（1.32 g，2.74 mmol，77%)。 NMR δ (CDC13) 8.07 (1Η, d, J=7.5 Hz), 7.93 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.85-7.79 (2H, m), 7.70-7.64 (2H, m), 7.55-7.49 (1H, m), 7.38-7.30 (1H, m), 5.62 (2H, brs), 4.67 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.95 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.38 (3H, s), 3.21 (2H, t, φ J=5.9 Hz), 2.28-2.18 (2H, m), 1.72-1.65 (2H, m) » (iii) 2-{3-[(7\T-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基]丙基}_2-硝基苯基磺醯胺基）甲基卜2_甲基 苯氧基}乙酸異丙西旨 藉由實例21步驟（ii)之方法，使用步驟⑴之產物（〇 44 g ’ 1.86 mmol)及步驟（ii)之產物（〇 6〇 g，！ 24 mm〇l)，得 到呈淺黃色非晶形物形式之標題化合物（〇 69 g，79〇/〇) β 4 NMR δ (CDC13) 7.85-7.81 (2Η，m)，7.73-7.71 (1Η，m)， 7.61-7.56 (4H, m), 7.32-7.29 (1H, m), 6.87 (1H, t, 7=8.0 151964.doc •243 · 201130832
Hz), 6.71 (1H, d, 7=7.5 Hz), 6.51 (1H, d, J=8.0 Hz), 5.62 (2H，brs)，5.08 (1H，五重峰，7=6.3 Hz), 4.50 (2H，s)，4.49 (2H, s), 4.36 (2H, t, 7=7.4 Hz), 3.84 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.39-3.34 (5H, m), 3.04 (2H, t, 7=6.3 Hz), 2.17 (3H, s), 1.96 (2H，q，/=7.4 Hz)，1.28-1.25 (6H，m)。 ESI-MS [M+H]+ : 705 (iv) 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基胺基}甲基）-2-曱基苯氧基]乙酸異丙酯 藉由實例22步驟（iii)之方法，使用步驟（iv)之產物（0.69 g，0.972 mmol)，得到呈黃色膠狀之標題化合物（0.40 g， 80%) 〇 ESI-MS [M+H]+ : 520 實例146 2-{3-[(iV-{3_[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-氣乙醯胺基）曱基]-2-曱基苯氧基}乙酸 異丙酯鹽酸鹽
藉由實例2之方法，使用實例145之產物（0.40 g，0.770 mmol)，獲得呈淺黃色膠狀之標題化合物（〇 23 g，48〇/〇)。 'H NMR δ (CDC13) 7.95 (1H, d, 7=7.9 Hz), 7.87 (1H, d, 151964.doc _244_ 201130832 7=8.2 Hz), 7.57-7.53 (lH, m), 7.40-7.37 (1H, m), 7.10 (1H, t’ ·7=8.1 Hz)’ 6.66-6.61 (2H，m)，5.13 (1H，五重岭，7=6.3 Hz), 5.17-5.10 (5.7H, m), 4.48-4.44 (0.3H, m), 4.08 (0.5H, s), 4.05 (1.5H, s), 3.89-3.84 (2H, m)s 3.62 (2H, t, 7=6.7 Hz), 3.40 (3H, s), 3.17 (1.7H, t, 7=6.3 Hz), 3.08 (0.3H, t, /=6.3 Hz), 2.20-2.14 (5H, m), 1.29-1.28 (6H, m) 〇 ESI-MS [M+H]+ ； 596 ^ 實例147 2-{3-[(#-{3·[4-胺基 _2_(2_甲氧基乙基）_1/f•咪唑并[45_c] $#-1·基]丙基}-2_{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]_2甲基苯 氧基}乙酸異丙酉旨
藉由實例5之方法’使用實例146之產物（0.23 g，0.367 mmol)及二乙胺（0.38 mL，3.67 mmol),得到呈淺黃色膠狀 之標題化合物（0.17 g，75%)。 !H NMR δ (CDC13) 7.94 (0.8H, d, J=7.6 Hz), 7.87-7.81 (1.2H, m), 7.55-7.52 (1H, m), 7.39-7.36 (1H, m), 7.08 (0.8H, t, J=8.〇 Hz), 6.99 (0.2H, t, J=8.〇 Hz), 6.67-6.62 (2H，m)，5.81-5.65 (2H, m)，5.14 (1H，五重峰，>6.3 Hz)， 4.78 (1.6H, s), 4.64 (0.4H, s), 4.59-4.57 (2H, m), 4.54-4.50 151964.doc • 245 - 201130832 (1.6H, m), 4.46-4.42 (0.4H, m), 3.89-3.83 (2H, m), 3.58 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.36 (2.4H, s), 3.34 (0.6H, s), 3.28 (0.4H, s), 3.16 (1.6H, t, 7=6.3 Hz), 3.09 (0.4H, t, 7=6.3
Hz), 2.61-2.53 (4H, m), 2.18-2.09 (5H, m), 1.03-0.95 (6H, m)。 ESI-MS [M+2H]2+: 317 實例148 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）·1/ί-咪唑并[4,5-c] 琳-1-基]丙基}_2-{二甲基胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯
藉由貫例5之方法’使用實例54之產物（0.39 g)及二甲胺 來製備標題化合物’得到無色膠狀物（〇·3 1 g)。產率： 840/〇。 ，H NMR δ (CDC13) 7.91 (0.75H, d, J=7.7 Hz), 7.83 (5H, d, J=8.〇 Hz), 7.81 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.54-7.49 (1H, )，7.36-7.31 (ih，m)，7.21-7.16 (1H，m)，6.80-6.69 (3H， )，5.53 (2H，brs)，4.70 (1.5H，s)，4.56 (0.5H，s)，4.53-4.46 (H> m), 4.21 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), t, J=6.8 Hz), 3.50-3.46 (0.5H, m), 3.35 (2.25H, )’ 3·34 (0.75 H，s), 3.20-3.13 (3H, m)，3.09 (0.5 H，t，J=6.3 151964.doc •246· 201130832
Hz), 3.05 (0.5 H, s), 2.50-2.35 (2H, m), 2.31 (4.5 H, s), 2.30-2.22 (0.5 H, m), 2.13-2.05 (3H, m), 1.57 (6H, s), 1.25-1.2 1 (3H，m)。 MS: ESI 605 (M+l) 實例149 2-{3-[(#-{3-[4-胺基·2-(2·曱氧基乙基咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二甲基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧基}-2-甲基丙酸曱酯
(1) 2-{3-[〇¥·{3-[4-胺基_2_(2_甲氧基乙基咪唑并 [4,5-c]喹啉-1·基]丙基卜二曱基胺基丨乙醯胺基）甲基]苯 氧基}-2-曱基丙酸 藉由實例26步驟（1)之方法，使用實例148之產物（〇 18幻 • 來製備標題化合物’得到白色固體(〇 17 g”產率：98%。 H NMR δ (DMSO-d6) 7.95-7.86 (1H, m), 7.62-7.59 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J=8.〇 Hz, 7.2 Hz), 7.24 (2H, brs), 7.24-7.21 (1H, m)，7.20-7.15 (1H，m)，6 79·6 66 (3H，m)，（62 (1H, s)，4.47 (1H，t，J=7、4 Hz)，4 44 (1H，s)，4 37 (1H，、 J-7.5 Hz), 3.81-3.75 (2H, m)5 3.47-3.41 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.17-3.09 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.10-2.02 OH，m)，1.95-1.86 (1H, m)，149 (3H，s)，147 (3H，s)。 MS: ESI 577 (M+l) 151964.doc -247. 201130832 (ii) 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二甲基胺基}乙醢胺基）甲基]苯 氧基}-2-甲基丙酸甲酯 藉由實例26步驟（ii)之方法，使用步驟⑴之產物（0.14 g) 及MeOH來製備標題化合物，得到無色膠狀物（0.12 g) »產 率：85%。 'H NMR δ (CDC13) 7.92 (0.75H, d, J=7.8 Hz), 7.88 (0.25H, d, J=8.3 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.55-7.49 (1H, m), 7.38-7.32 (1H, m), 7.22-7.16 (1H, m), 6.83-6.67 (3H, m), 5.56 (1.5H, brs), 5.50 (0.5H, brs), 4.71 (1.5H, s), 4.57 (0.5H, s), 4.54-4.48 (2H, m), 3.87 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.75 (3H, s), 3.56 (1.5H, t, J=6.8 Hz), 3.50-3.46 (0.5H, m), 3.36 (2.25H, s), 3.35 (0.75H, s), 3.18-3.15 (3H, m), 3.08 (0.5H, t, J=7.4 Hz), 3.06 (0.5H, s), 2.31 (4.5H, s), 2.30-2.22 (0.5H，m)，2.13-2.03 (3H，m)，1·57 (6H，s)。 MS: ESI 591 (M+l) 實例150 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并[4,5-C] <##-1-基]丙基卜2-{乙基（甲基）胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧 基}-2-曱基丙酸乙酯
藉由實例5之方法，使用實例54之產物（0.40 g)及乙基甲 151964.doc •248· 201130832 胺來製備標題化合物，得到無色膠狀物（0 34 g)。產率： 88%。 *H NMR δ (CDC13) 7.92 (0.75H, d, J=7.8 Hz), 7.86 (0.25H，d，J=8.0 Hz)，7.83 (1H，d，J=8.4 Hz), 7.55-7.50 (1H, m), 7.38-7.33 (1H, m), 7.21-7.16 (1H, m), 6.80-6.69 (3H, m), 5.54 (1.5H, brs), 5.50 (0.5H, brs), 4.74 (1.5H, s), 4.57 (0.5H, s), 4.53-4.47 (2H, m), 4.21 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.87 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.58-3.50 (2H,m), 3.36 (2.25H, s), 3.34 (0.75H, s), 3.20 (1.5H, s), 3.18-3.07 (2.5H, m), 2.47 (1.5H, q, J=7.1 Hz), 2.40-2.32 (0.5H, m), 2.29 (2.25 H, s), 2.28-2.06 (2.75 H, m), 1.58 (6H, s), 1.26-1.22 (3H, mj, 1.06-0.96 (3H, m) o MS: ESI 619 (M+l) 實例151 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1^-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2·{乙基（甲基）胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧 基}-2-甲基丙酸甲酯
⑴2-{3-[(ΛΓ-{3·[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并 [4,5-c]喹啉_丨_基]丙基}-2-{二甲基胺基}乙醯胺基）曱基]苯 氧基}-2-甲基丙酸 151964.doc •249· 201130832 藉由實例26步驟⑴之方法，使用實例i 50之產物（0.24 g) 來製備標題化合物’得到白色固體（0.21 g卜產率：97%。 H NMR δ (DMSO-d6) 7.96-7.88 (1H, m), 7.62-7.58 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J=7.5 Hz, 7.4 Hz), 7.26-7.11 (2H, m), 6.98 (2H，brs)，6.77-6.67 (3H，m)，4.67 (1H，s)，4.47 (1H，t， J=7.0 Hz), 4.43 (1H, s), 4.38 (1H, t, J=8.0 Hz), 3.82-3.75 (2H, m), 3.47-3.40 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.15-3.08 (4H, m), 2.40 (1H, q, J=7.1 Hz), 2.27 (1H, q, 1=7.1 Hz), 2.17 (1.5H, s), 2.10-2.05 (1H, m), 2.07 (1.5H, s), 1.98-1.90 (1H, m), 1.46 (3H, s), 1.45 (3H, s), 0.91 (1.5H, t, J=7.l Hz), 0.83 (1.5H, t, J=7.2 Hz)。 MS: ESI 577 (M+l) (ii) 2_{3-[(W{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）_i开·咪唑并 [4,5-c]嗤琳-1-基]丙基}-2-·{乙基（甲基）胺基}乙醯胺基）甲 基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯 藉由實例26步驟（ii)之方法’使用步驟⑴之產物（0.16 g) 及MeOH來製備標題化合物，得到無色膠狀物（0.15 g)。產 率：74%。 !H NMR δ (CDC13) 7.92 (0.75H, d, J=8.1 Hz), 7.86 (0.25H，d，J=8.0 Hz), 7.83 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.55-7.50 (1H， m), 7.38-7.33 (1H, m), 7.22-7.16 (1H, m), 6.82-6.66 (3H, m), 5.55 (1.5H, brs), 5.49 (0.5H, brs), 4.74 (1.5H, s), 4.57 (0.5H, s), 4.53-4.47 (2H, m), 3.87 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.75 (3H, s), 3.58-3.54 (2H,m), 3.36 (2.25H, s), 3.34 (0.75H, s), 151964.doc 250- 201130832
3-20 (1.5H, s), 3.18-3.08 (2.5H, m), 2.47 (1.5H, q, J=7A
Hz), 2.37 (0.5H, q, J=7.l Hz), 2.29 (2.25H, s)> 2.26-2.03 (2-75H, m), 1.58 (6H, s), l.〇3 (2.25H, t, 1=7.! Hz), 〇.97 (0.75H, t, J=7.1 Hz) ° 實例152 2_(3·{Π-(2-{2-[4-胺基-2_(2_甲氧基乙基）·他咪唑并 ⑽㈤啥琳+基]乙氧基}乙基）_3_{2•(派。定_ 基]甲幻苯氧基）乙酸異丙酉旨 ^
(i) 2-[2-(3-硝基喹啉-4-基胺基）乙氧基]乙醇 藉由實例！步驟（Π)之方法，使用實例i步驟⑴之產物 (11.5 g)及2-(2-胺基乙氧基）乙醇來製備標題化合物得到 φ 標題化合物（6.14 g)。產率：84%。MS: ESI 278 (M+1) (Π) 2-{2-[2-(3-硝基喹啉-4-基胺基）乙氧基]乙基}異吲哚 琳-1，3-二銅 在室溫下，向步驟⑴之產物（5.〇 g，18.i mmol)、三苯 基膦（6.63 g，25.3 mmol)及鄰苯二曱醯亞胺（3.74 g，25.4 mmol)於 THF(100 ml)中之溶液中添加 DIAD(13.3 ml，1.9 M THF溶液，25.3 mmol)。在相同溫度下攪拌45分鐘後， 濃縮反應混合物。殘餘物懸浮於MeOH( 150 ml)中且過濾。 用MeOH洗滌所得固體，得到呈白色固體狀之副標題化合 151964.doc -251 - 201130832 物（6.30 g，86%)。MS: ESI 407 (M+l) (iii) 2-{2-[2-(3-胺基喹啉-4-基胺基）乙氧基]乙基}異0弓卜朵 琳-1，3-二酮 藉由實例1步驟（iii)之方法，使用步驟（ii)之產物（6 3〇 來製備標題化合物，得到標題化合物（4.91 g) ^產率： 84%。 MS: ESI 377 (M+l) (iv) 2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙基）-1 if-咪。坐并[4,5-c]喧琳 _ ι_ 基]乙氧基}乙基）異,0朵琳-1，3 -二酮 藉由實例15步驟⑴之方法，使用步驟（ni)之產物（4 78 g) 來製備彳:jf；題化合物，得到標題化合物（3.89 g)。產率： 69%。 MS: ESI 445 (M+l) (v) 2-(2-{2-[4-胺基-2-(2 -甲氧基乙基）-1//-咪 n坐并[4,5 _c] 喹琳-1-基]乙氧基}乙基）異吲哚啉_1>3_二酮 藉由實例1步驟（v)及（vi)之方法，使用步驟（iv)之產物 (3.89 g)來製備標題化合物，得到標題化合物（3丨9 產 率：79%。MS: ESI 460 (M+1) (vi) l-[2-(2-胺基乙氧基）乙基]_2_(2-曱氧基乙基）^咪 °坐并[4,5-c]啥琳-4-胺 在至伽·下’向步驟（v)之產物（3.03 g，6.59 mmol)於EtOH (70 ml)中之;谷液中添加单水合骄（5 ml，ι〇·3 mmol)。在回 流溫度下撥拌6小時後’濃縮反應混合物，殘餘物用2〇0/〇 K2C03水溶液（200 mi)稀釋且用 cHCl3-EtOH(3:l)(200 mlx3) 131964.doc -252· 201130832 萃取。合併之有機層經Na2S04乾燥且濃縮，得到粗標題化 合物。 MS: ESI 330 (M+l) (vii) 2-{3-[(2-{2-[4-胺基-2-(2甲氧基乙基）-1//-咪唑并 [4,5-c]喹啉-丨_基]乙氧基}乙基胺基）甲基]苯氧基}乙酸異 丙西旨 藉由實例1步驟（viii)之方法’使用步驟（vi)之產物（〇615 g)來製備標題化合物，得到標題化合物（〇.212 g)。產率： 320/〇(經兩個步驟）。MS: ESI 536 (M+1) (viii) 2-(3-{[1-(2-{2-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基咪唑 并[4,5-c]喹啉_ι·基]乙氧基}乙基）_3·(2_{哌啶-卜基}乙基） 脲基]曱基}苯氧基）乙酸異丙酯 藉由實例125步驟（iii)之方法，使用步驟（vU)之產物 (0.211 g)來製備標題化合物，得到標題化合物（〇159幻。 產率·· 59%。 JH NMR δ (DMSO-d6) 8.03 (1HS d, J=8.l), 7.61 (1H, dd, J=〇.9, 8.3), 7.43-7.39 (1H, m), 7.25-7.19 (iHj m), 7.25- 7.19 (1H，m), 7.16 (1H，t，J=7.9)，6.74 (1H，dd，J=2.2, 8.3), 6.68-6.61 (2H, m), 6.48 (2H, brs), 6.12-6.08 (1H, m), 5.20-4.90 (1H, m), 4.77-4.70 (2H, m), 4.67 (2H, s), 4.25 (2H, s), 3.85-3.79 (4H, m), 3.41-3.37 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.24-3.16 (4H, m), 3.11-3.02 (2H, m), 2.28-2.20 (6H, m) 1 43- 1.35 (4H，m)，1.35-1.25 (2H，m)，1.19 (6H，d，J=6.2)。 MS: ESI 690 (M+l) 151964.doc -253 - 201130832 實例153 2-[3-({#-[3-(4-胺基-2-丁基-1丑-咪唑并[4,5-c]喹啉-卜基） 丙基]-2-(二乙基胺基）乙醯胺基}甲基）苯氧基]_2_曱基丙酸 乙酯
(i) 2-(3-{[3-(4-胺基-2-丁基-1孖-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基） 丙基胺基]甲基}苯氧基）-2-曱基丙酸乙酯 藉由實例1步驟（viii)之方法，使用實例1步驟（vii)之產物 (0.30 g)及2-(3-曱醯基苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯（0.24 g)， 獲得0.43 g呈白色固體狀之標題化合物（83%)。 'H NMR δ (CDC13) 8.07 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.82 (1H, dd, J=8.3 Hz, 0.9 Hz), 7.58-7.46 (1H, m), 7.32-7.26 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J=7.9 Hz, 7.8Hz), 6.97 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.91-6.87 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J=8.1 Hz, 1.9 Hz), 5.55 (2H, brs), 4.61 (2H, t, J=7.5 Hz), 4.23 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.77 (2H, s), 2.96 (2H, t, J=7.9 Hz), 2.75 (2H, t, J=6.2 Hz), 2.11-2.05 (2H, m), 1.90-1.82 (2H, m), 1.61 (6H, s), 1.55- 1.45 (2H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.4
Hz)。MS: ESI 518 (M+l) (ii) 2-[3-({iH3-(4-胺基 _2· 丁基-lif-咪唑并[4,5_c]喹啉_ 1-基）丙基]-2 -氯乙酿胺基}甲基）苯氧基]-2-甲基丙酸乙g旨 151964.doc • 254· 201130832 鹽酸鹽 藉由實例2之方法，使用步驟⑴之產物（0.43 g)，獲得 0.50 g呈無色膠狀之標題化合物（96%)。 lU NMR δ (CDC13) 7.92 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.60-7.55 (1H，m)，7.44 (1H，dd，J=7.3 Hz，7.1 Hz)，7.21 (1H，dd， J=7.9 Hz, 7.8 Hz), 6.77-6.68 (4H, m), 4.61 (1.5H, s), 4.55 (0.5H, s), 4.52-4.47 (2H, m), 4.22 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.11 (1.5H, s), 4.09 (0.5H, s), 3.61 (1.5H, t, J=6.6 Hz ), 3.60-3.50 (0.5H, m), 2.88 (2HS t, J=7.8 Hz), 2.30-2.20 (0.5H, m), 2.15-2.07 (1.5H, m), 1.89-1.80 (2H, m), 1.59 (4.5H, s), 1.54 (1.5H, s), 1.53-1.47 (2H, m), 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.01 (3H，t，J=7.4 Hz)。 MS: ESI 595 (M+l) (iii) 2-[3-({iV~[3-(4-胺基-2-丁基坐并[4,5-c]喧♦-1-基）丙基]-2-(二乙基胺基）乙醯胺基}甲基）苯氧基]_2-甲基 丙酸乙酯 藉由實例5之方法，使用步驟（ii)之產物（0.26 g)來製備標 題化合物，得到無色膠狀物（0.22 產率：87%。 !H NMR δ (CDC13) 7.89 (0.75H, d, J=7.7 Hz), 7.82 (1.25H, d, J=7.9 Hz), 7.54-7.49 (1H, m), 7.36-7.31 (1H, m), 7.20-7.13 (1H, m), 6.80-6.69 (3H, m), 5.51 (2H, brs), 4.75 (1.5H, s), 4.56 (0.5H, s), 4.46-4.42 (2H, m), 4.21 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.55 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.29 (1.5H, s), 3.24 (0.5 H, s), 2.89-2.80 (2H, m), 2.60 (3HS q, J = 7.1 Hz), 2.57-2.50 151964.doc •255· 201130832 (1H, m), 2.30-2.22 (0.5H, m), 2.19-2.00 (1.5H, m), 1.95-1.80 (2H, m), 1.57 (6H, s), 1.56-1.45 (2H, m), 1.26-1.21 (3H, m), 1.02-0.98 (9H, m) ° MS: ESI 631 (M+l) 實例154 2-[3-({#_[3-(4-胺基-2-丁基-1//-咪唑并[4,5-(；]喹啉-1-基） 丙基]-2-(二乙基胺基）乙醢胺基}甲基）苯氧基]_2_甲基丙酸 曱酯
(i) 2-[3-({W-[3-(4-胺基-2-丁基-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-1- 基）丙基]-2-(二乙基胺基）乙醯胺基}甲基）苯氧基]2•甲基 丙酸 藉由實例26步驟⑴之方法，使用實例153之產物（〇2() g) 來製備標題化合物，得到白色固體（〇 17 g)。產率：91%。 NMR δ (DMSO-d6) 7.92-7.87 (1H，m)’ 7.59 (1H，d， J=8.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J=7.9 Hz, 7.4 Hz), 7.24-7.18 (2H, m), 7.18-7.00 (2H, m), 6.75-6.68 (3H, m)5 4.68 (1H, s), 4.42-4.38 (2H, m), 4.35-4.30 (1H, m), 3.50 (1H, t, J=7.3 Hz), 3.42 (1H, t, J=7.1 Hz), 3.20 (2H, s), 2.85-2.79 (2H, m), 2.55-2.45 (1.5H, m)5 2.41 (2.5H, q, J=7.1 Hz), 2.15-2.03 (1H, m), 1.95-1.80 (1H, m), 1.79-1.70 (2H, m), 1.45-1.38 (8H, m)s 0.94 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.89-0.82 (6H, m) 〇 151964.doc •256 - 201130832 MS: ESI 603 (M+l) (ii) 2-[3-({ΛΓ-[3-(4-胺基-2-丁基 _17/.咪唑并[4,5 c]啥琳- 1-基）丙基]-2-(二乙基胺基）乙醯胺基}甲基）苯氧基]_2•甲基 丙酸甲酯. 藉由實例26步驟（ii)之方法，使用步驟⑴之產物（〇 13幻 及曱醇來製備標題化合物’得到無色膠狀物（〇n 產 率：80%。
4 NMR δ (CDCl3) 7.89 (0.75H，d，J=7 7 Hz)，7 83 (1.25H, d, 1=7.9 Hz), 7.54-7.49 (1H, m), 7.37.7.3 1 0H5 m) 7.20-U4 (1H，m)，6.76.6.65 (3H，m)，5 5〇 (2h，㈣，4刀6 (1.5H，s)，4.55 (0.5H，S)，4.47·4·40 (2H，⑷，3 75 (3h, s)， 3.55 (2H, t, 1=7.0 Hz), 3.29 (1.5H, s), 3.25 (0.5 H, 3),2.89-2·8〇 (2H，m)，2.60 (3H，q，>7」Hz)，2 57 2 % (m，m)， 2·3〇·2.22 (0.5H，m)，2.19·2·()〇 (1.5H，叫，l 95 i 8〇 (2h， m)，1.57 (6H，s)，1.56-1.45 (2H，m)，1〇2 〇 96 (9H，⑷。 MS: ESI 617 (M+l) 實例155 2-[3-({AM3-(4-胺基-2-丁基-1//-咪唑并[4,5<]啥啉小基） 丙基]-2-(二曱基胺基）乙醯胺基}曱基）笨氧基]_2•曱基丙酸 乙酯
151964.doc •257· 201130832 藉由實例5之方法，使用實例153步驟（ϋ)之產物（0.25 g) =備標題化合物，得到無色膠狀物(0.20 g)。產率： H NMR δ (CDC13) 7.92-7.82 (2H, m), 7.52 (1H, dd, 8.0 Hz, 7.3 Hz), 7.37-7.30 (1H, m), 7.20-7.14 (1H, m), 6.80 6.68 (3H, m)3 5.51 (2H, brs), 4.70 (1.5H, s), 4.56 (〇-5H, S), 4.48-4.42 (2HS m), 4.21 (2H, q, J=7.l Hz), 3-56 (1.5H, t, J=6.7 Hz), 3.50-3.40 (0.5 H, m), 3.16 (1.5H, s), 3.03 (0.5 H, s), 2.90-2.84 (2H, m), 2.32 (4.5H, s), 2.28-2-20 (0-5 Hs m), 2.10-2.00 (3H, m), 1.95-1.80 (2H, m), 1.58 (6H, s)’ 1.56-1.45 (2H，m), 1.26-1.20 (3H，m)，1.00 (3h，t，j=7.3
Hz) 〇 MS: ESI 603 (M+l) 實例156 2-[3-({；V-[3-(4-胺基-2-丁基咪唑并[4,5_c]啥啉小基） 丙基]2 (一曱基胺基）乙酿胺基）甲基）苯氧基]曱基丙酸 甲酯
⑴2-[3-({7V-[3-(4-胺基-2-丁基-w咪唑并[4 5<]唾琳」 基）丙基]-2-(二甲基胺基）乙醯胺基} f基）苯氧基]_2甲基 丙酸 藉由實例26步驟⑴之方法，使用實例155之產物（〇 18幻 151964.doc •258· 201130832 來製備標題化合物，得到白色固體（0.15 g)。產率：89%。 >Η NMR δ (DMSO-d6) 7.90-7.82 (1H, m), 7.59 (1Hj d> J=8.4 Hz)，7.43 (1H，dd，J=7.8 Hz，7.4 Hz), 7.24-7.12 (4H， m), 6.76-6.68 (3H，m)，4.61 (1H，s)，4.43-4.38 (2H，m), 4.30-4.26 (1H，m)，3.46-3.36 (2H, m)，3.09 (1H，s) 3 05 (1H, s), 2.83-2.77 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.04-2.00 (1H, m), 1.90-1.80 (1H, m), 1.75-1.68 (2H, m), 1.49 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.45-1.37 (2H, m), Ο.94 (3H, t, J=7.3 Hz)。MS :ESI 575 (M+l) (ii) 2-[3-({烙[3-(4-胺基-2-丁基-1//-咪唑并[4,5_c]喹啉 _ 1-基）丙基]-2-(二甲基胺基）乙醯胺基}甲基）苯氧基]_2_甲基 丙酸甲酯 藉由實例26步驟（ii)之方法，使用步驟⑴之產物（〇12 g) 及甲醇來製備標題化合物，得到無色膠狀物（〇. 11 g)。產 率：92%。 !H NMR δ (CDC13) 7.92-7.82 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J=8.0 Hz, 7.2 Hz), 7.37-7.30 (1H, m), 7.20-7.14 (1H, m), 6.77-6.66 (3H, m), 5.57 (2H, brs), 4.71 (1.5H, s), 4.56 (0.5H, s), 4.48-4.42 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.56 (1.5H, t, J=6.8 Hz), 3.50-3.40 (0.5H, m), 3.16 (1.5H, s), 3.04 (0.5 H, s), 2.90-2.82 (2H, m), 2.32 (4.5H, s), 2.28-2.20 (0.5 H, m), 2.10-2.00 (3H, m), 1.90-1.80 (2H, m), 1.58 (6H, s), 1.56-1.45 (2H，m)，1.00 (3H，t, J=7.3 Hz) » MS: ESI 589 (M+l) 實例157 151964.doc -259- 201130832 2-[3-({ΛΓ-[3-(4·胺基-2-丁基·ι//_咪唑并[4 5_c]喹啉“基） 丙基]-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）甲基）苯氧基]乙酸異丙酯 nh2 n\-n /-/
(i) 2-(3-{[3-(4-胺基-2-丁基-1//-咪唑并[4,5_c]喹啉 _丨_基） 丙基胺基]曱基}苯氧基）乙酸異丙酯 藉由實例1步驟（viii)之方法’使用實例！步驟（vii)之產物 (〇·50 g)及2-(3 -甲醯基苯氧基）乙酸異丙酯（〇·37 g)，獲得 0.70 g呈白色固體狀之標題化合物（83%)。 !H NMR δ (CDC13) 8.06 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.82 (1H, dd, J=8.3 Hz, 0.8 Hz), 7.52-7.46 (1H, m), 7.32-7.24 (2H, m), 6.97 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.94 (1H, s), 6.80 (1H, dd, J=8.2 Hz, 2.2 Hz), 5.48 (2H, brs), 5.17-5.08 (1H, m), 4.60 (2H, t, J=7.5 Hz), 4.60 (2H, s), 3.80 (2H, s), 2.95 (2H, t, J=7.9 Hz), 2.75 (2H, t, J=6.3 Hz), 2.12-2.03 (2H, m), 1.90-1.82 (2H, m), 1.55-1.45 (2H, m), 1.26 (6H, d, J=6.3 Hz), l.〇〇 (3H，t，J=7.4 Hz)。MS: ESI 504 (M+l) (ii) 2-[3-({#-[3-(4-胺基-2-丁基-1开-咪唑并[4,5-c]喹啉 _ 1-基）丙基]-2-氣乙醯胺基}甲基）苯氧基]乙酸異丙酯 藉由實例2之方法，使用步驟（i)之產物（0.61 g)，獲得 0-75 g呈無色膠狀之標題化合物（定量）。 *H NMR δ (CDC13) 8.00 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.94 (1H, d, 151964.doc -260- 201130832 ^8·1 Hz), 7.67-7.61 (1H, m), 7.54-7.49 (1H, m)s 7.26-7.23 〇H，m), 6-8〇-6.77 (3H, m), 5.18-5.10 (1H, m), 4.64 (1.5H, s)> 4·61 (2H, s), 4.58 (0.5H, s), 4.53-4.47 (2H, m), 4.14 (15H，s)，4.12 (〇 5H，s)，3 61 (2H，t，J=6 7 Hz )，2 88 (2H， t’J-7.7Hz)，2.3〇-2.20(0.5H，m)，2.15-2.07(2H，m)，1.93-1>83 (2-5Hs !.57^.46 (2h, m), 1.29 (6H, d, J=6.3 Hz), i.03 (3H, t，J=7 4 Hz)。MS: ESI 581 (M+l) (1 ⑴ 2-[3-({ΛΓ-[3_(4-胺基-2-丁基-1//-味唑并[4,5-c]喹啉 _ 1_基）丙基]-2-(二乙基胺基）乙醯胺基}甲基）苯氧基]乙酸異 丙I旨 藉由實例5之方法’使用步驟（Π)之產物（0.25 g)來製備標 題化合物’得到無色膠狀物（〇·18 g)。產率：71%。 lH NMR δ (CDCls) 7.87 (0.75H, d, J=7.6 Hz), 7.83 (125H, d, J=8.4 Hz), 7.54-7.49 (1H, m), 7.36-7.30 (1H, m), 7-21-7.15 (1H, m), 6.79-6.70 (3H, m), 5.55 (2H, brs), 5.17-5·08 (1H, m), 4.75 (1.5H, s), 4.56 (0.5H, s), 4.54 (2H, s), 4.46-4.40 (2H, m), 3.52 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.31 (1.5H, s), 3·25 (0.5 H, s), 2.88-2.80 (2H, m), 2.60 (3H, q, J=7.1 Hz), 2-52 (1H, q, j=7.2 Hz), 2.30-2.22 (0.5 H, m), 2.13-2.00 (1-5H, m), 1.90-1.80 (2H, m), 1.53-1.44 (2H, m), 1.27 (6H, d，J=6.3 Hz), 1.02-0.96 (9H，m) » MS: ESI 617 (M+l) 實例158 2-[3-({#-[3·(4-胺基-2-丁基-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基） 丙基]-2·[乙基（曱基）胺基]乙醯胺基}曱基）苯氧基]乙酸異 151964.doc •261 · 201130832 丙S旨
」C02iPr 藉由實例5之方法’使用實例157步驟之產物（〇 29 g) 來製備標題化合物，得到無色膠狀物（〇 21 g)。產率： 74% 〇 !H NMR δ (CDC13) 7.88 (0.75H, d, J = 7.9 Hz), 7.85 (1-25H, d, j=8.4 Hz), 7.56-7.50 (1H, m), 7.37-7.30 (1H, m), 7·22-7.ΐ6 (1H, m), 6.80-6.70 (3H, m), 5.69 (2H, brs), 5.17-5.08 (1H, m)5 4.73 (1.5H, s), 4.57 (0.5H, s), 4.54 (2H, s), 4.47-4.40 (2H, m), 3.54 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.22 (1.5H, s), 3.12 (0.5 H, s), 2.89-2.80 (2H, m), 2.50 (1.5H, q, J=7.1 Hz), 2.42-2.32 (0.5H, m), 2.31 (2.25H, s), 2.30-2.22 (0.5 H, m), 2.15 (〇.75H，s)，2.13-2.00 (1.5H，m)，1.90-1.80 (2H, m), 1.53-1.44 (2H, m), 1.27 (6H, d, J=6.3 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.1 Hz)，ι·〇〇 (3H，t，J=7.3 Hz)。MS: ESI 603 (M+l) 實例159 2 -[3- ({#-[3- (4 -胺基-2-丁基-®米唾并基） 丙基]-2-(二甲基胺基）乙醯胺基}曱基）苯氧基]乙酸異丙酯 151964.doc -262- 201130832
(1) 2-[3-({ΛΓ-[3-(4-胺基 _2_丁基"咪唑并[4,5_c]喹啉“· 基）丙基]-2-[乙基（甲基）胺基]乙醯胺基丨甲基）苯氧基]乙酸 藉由實例26步驟⑴之方法，使用實例ι58之產物（〇12 g) 來製備標題化合物’得到白色固體（o u g)。產率：98%。 'H NMR δ (DMSO-d6) 7.96-7.88 (1H, m), 7.57 (1H, ά, J=8.1 Hz), 7.43 (1H, dd, J=7.5 Hz, 6.6 Hz), 7.40-7.15 (4H, m), 6.78-6.70 (3H, m), 4.67 (1H, s), 4.57-4.40 (4H, m), 4.38-4.30 (1H, m), 3.50-3.45 (1H, m), 3.43-3.37 (1H, m), 3.19 (1H, s), 3.11 (1H, s), 2.83 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.50-2.40 (1H, m), 2.32-2.25 (1H, m), 2.19 (1.5H, s), 2.10-2.00 (2.5H m), 1.95-1.90 (1H, m), 1.79-1.70 (2H, m)s 1.45-1.38 (2H, m)，0.96-0.83(6H，m)。MS: ESI 561 (M+l) (ii) 2-[3-({iV-[3-(4-胺基-2-丁基·咪唑并[4 5 c]喹啉 _ 1-基）丙基]-2-(二甲基胺基）乙醯胺基}甲基）苯氧基]乙酸異 丙醋 藉由實例26步驟（ii)之方法’使用步驟⑴之產物（〇 26 g) 來製備標題化合物’得到無色膠狀物（〇丨8 g)。產率： 72%。 4 NMR δ (CDC13) 7.87 (〇.75h，d，J=8 9 Hz)，7 84 (1.25H, d, J=8.3 Hz), 7.55-7.49 (1H5 m)} 7.37.7 33 (1H, m) 7.22-7.15 (1H，m)，6.80-6.70 (3H，m)，5·61 (2H，㈣，517: 151964.doc -263- 201130832 5.08 (1H，m)，4.70 (1.5H，s)，4.57 (0.5H，s)，4.54 (2H，s)， 4.47-4.40 (2H, m), 3.54 (1.5H, t, J=6.8 Hz), 3.50-3.40 (0.5 H, m), 3.17 (1.5H, s), 3.03 (0.5 H, s)3 2.89-2.80 (2H, m), 2.32 (4.5H, s), 2.30-2.04 (3.5 H, m)s 1.90-1.80 (2H, m), I. 53-1.44 (2H, m), 1.27 (6H, d, J=6.3 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz)。MS: ESI 589 (M+l) 實例160 2-[3-({#-[3-(4-胺基-2-丙基-ΐπ-咪唑并[4,5-c]喹啉 •基） 丙基]-2-(二乙基胺基）乙醯胺基}甲基）苯氧基]乙酸異丙酯
第三丁酯 ⑴3-(2-丙基-心。米唑并[4,5_c]喧啉基）丙基胺基甲酸
(5·〇 g)來製備標題化合物，得到標題化合物（5〇 。產 率：85%。 JH NMR δ (DMSO-d6) 9.13 (1H, s), 8.15-8.12 (1H, m)5 7.70-7.67 (2H, m), Hz), 4.61-4.56 (2H, m), 3.12-3.08 (2H, m), 1.96-1.84 (4H, m), 1.35 (9H, s), Hz)。 1.96-1.84 (4H, m), 1.35 ，8.37-8.34 (1H，m), ，7.14 (1H，t，J=5.2 ，m)，2.95-2.91 (2H， s), 1.03 (3H, t, J=7.6 MS: ESI 369 (M+l) 151964.doc -264. 201130832 -咪唑并[4,5-c]喹啉基）丙基 (ii) 3-(4-胺基-2-丙基·ι好 胺基甲酸第三丁酯 藉由實例1步驟（v_vi)之方法 g)來製備標題化合物，得到標 73%。 ’使用前一步驟之產物（5.0 題化合物（3.8 g)。產率： NMR δ (DMSO-m m 」. ^ ivi^u a6) 8.03 (1Hj d, J=8.0 Hz), 7.59 (1H dd, J=1.2, 8.0 Hz), 7.42-7.38 (1H, m)j 7.23.7.19 (1H, ^ • 7.U 〇H’ t，J=5.2 Hz)，6.45 (2H，s)，4.50-4.46 (2H，m)， 3.10 3.06 (2H, m), 2.89-2.84 (2H, m), 1.93-1.81 (4H, m), 1.39 (9H, s), 1.05-0.99 (3H, m) 〇 MS: ESI 384 (M+l) (in) 1-(3-胺基丙基）-2-丙基·ι//_咪唑并[4,5_c]喹啉_4_胺 藉由實例1步驟（vii)之方法，使用步驟（ii)之產物（3 52 g) 來製備標題化合物’得到淺黃色固體（2.40 g) ^產率： 92%。 春1H NMR δ (DMSO-d6) 8.13 (1Η，d，J=7.6 Ηζ)，7.60 (1Η， dd，J=8.3 Hz，1.0 Hz)，7.43-7.38 (1H，m)，7.25-7.21 (1H， m)，6.44 (2H，brs)，4.57 (2H，t，J=7.6 Hz)，2.92 (2H, t， J=7.6 Hz), 2.67 (2H, t, J=6.4 Hz), 1.90-1.78 (4H, m), 1.6〇 (2H, brs)，1.03 (3H，t，J=7.4 Hz)。MS: ESI 284 (M+l) (“）2-(3-{[3-(4-胺基-2-丙基-1开-咪唑并[4,5-〇]喹啉-1_ 基）丙基胺基]甲基}苯氧基）乙酸異丙酯 藉由實例1步驟（viii)之方法’使用實例1步驟（vii)之產物 (〇·25 g)及2-(3-曱醯基苯氧基）乙酸異丙酯（〇.20 g) ’獲得 151964.doc •265 - 201130832 0.32 g呈白色固體狀之標題化合物（75°/〇)。 'H NMR δ (CDC13) 8.10 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.84 (1H, dd, J=8.4 Hz, 1.0 Hz), 7.55-7.46 (1H, m), 7.34-7.24 (2H, m)s 7.00-6.93 (2H, m), 6.85-6.80 (1H, m), 5.78 (2H, brs), 5.17-5.08 (1H, m), 4.66-4.56 (4H, m), 3.80 (2H, s), 2.96-2.90 (2H, m), 2.76 (2H, t, J=6.2 Hz), 2.12-2.03 (2H, m), l.96_ 1.86 (2H, m), 1.26 (6H, d, J=6.3 Hz), l.〇8 (3H, t, J=7.4 Hz)。MS: ESI 490 (M+l) (v) 2-[3-({7V~[3-(4-胺基-2-丙基-1//-味 °坐并[4,5-e]啥琳 _i_ 基）丙基]-2-氣乙醯胺基}曱基）苯氧基]乙酸異丙酯 藉由實例2之方法，使用步驟（iv)之產物（0.32 g)，獲得 0.38 g呈無色膠狀之標題化合物（96%)。 *H NMR δ (CDC13) 7.96 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.92 (1H, d, J=7.7 Hz)，7.64-7.58 (1H，m)，7.53-7.46 (1H，m)，7.26-7.17 (1H，m)，6.78-6.75 (3H，m)，5.18-5.07 (1H，m)，4.62 (2H， s)，4.56 (2H，s)，4.50-4.42 (2H，m)，4.10 (2H，s)，3.59 (2H， t, J=6.7 Hz), 2.84 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.15-2.05 (2H, m), 1.97-1.86 (2H，m)，1.28 (6H，d，J=6.3 Hz)，1.08 (3H t J=7.4 Hz)。MS: ESI 567 (M+l) (vi) 2-[3-({iV-[3-(4-胺基-2-丙基-1//-咪唑并[4,5_c]啥琳-卜 基）丙基]-2-(二乙基胺基）乙醯胺基}曱基）苯氧基]乙酸異 丙酯 藉由實例5之方法，使用步驟（v)之產物（〇37 §)來製備標 題化合物，得到無色膠狀物（〇_32 g卜產率：85%。 "" 151964.doc •266· 201130832 'H NMR δ (CDC13) 7.87 (0.75Η, d, J=8.1 Hz), 7.83 (1.25H, d, J=8.4 Hz), 7.54-7.49 (1H, m), 7.36-7.30 (1H, m), 7.22-7.16 (1H, m), 6.80-6.70 (3H, m), 5.57 (2H, brs), 5.17-5.08 (1H, m), 4.75 (1.5H, s), 4.56 (0.5H, s), 4.54 (2H, s), 4.46-4.40 (2H, m), 3.53 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.31 (1.5H, s), 3.25 (0.5 H, s), 2.87-2.77 (2H, m), 2.60 (3H, q, J=7.1 Hz), 2.52 (1H, q, J=7.1 Hz), 2.10-2.03 (2H, m), 1.93-1.83 (2H, m), 1.27 (6H, d, J=6.3 Hz), 1.08 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.01-0.97 (6H，m)。MS: ESI 603 (M+l) 實例161 2-{3-[(iV"-{3-[4 -胺基-2-(乙氧基甲基）-1//-°米》坐并[4,5_c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧基} 乙酸異丙酯
(i) 3-[2-(乙氧基甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基 胺基甲酸第三丁酯 在氮氣下，向含實例1步驟（iii)之產物（0.5 g)的NMP(25 mL)中添加2-乙氧基乙酸（1·9 mL，20 mmol)，接著添加 WSC HC1(3.8 g)及 HOBt(2.7 mL)。在 120°C 下攪拌所得溶液 4小時。用EtOAc(100 mL)稀釋反應混合物，且用飽和 NaHC03(100 mLx2)及飽和鹽水（100 mL)洗滌》乾燥有機 151964.doc •267_ 201130832 層，過濾且蒸發。藉由矽膠層析純化有機殘餘物，得到副 標題產物（4.2 g)。產率：7〇%。 H NMR δ (DMSO-d6) 9.17 (1H，s)，8.38-8.30 (1H，m), 8.18-8.15 (1H, m), 7.70-7.67 (2H, m), 7.13 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.81 (2H, s), 4.68-4.63 (2H, m), 3.56 (2H, q, j=7 2
Hz)’ 3.16-3.11 (2H，m)，2.03-1.99 (2H，m), 1.39 (9H，s)， 1·16 (3H，t，J=7.2 Hz) » MS: ESI 385(M+1) (ii) 3-[4-胺基-2-(乙氧基f 咪唑并[4 5 c]喹啉·卜 基]丙基胺基甲酸第三丁酯 步驟⑴之產物（4.2 g)溶解於DCM(100 mL)中且冷卻至 5°C。添加3-氣過氧苯曱酸（3.4 g)且使反應物升溫至室溫。 攪拌反應混合物12小時。用飽和硫代硫酸鈉溶液及碳酸氫 鈉溶液洗滌反應混合物，乾燥，過濾且蒸發’得到產物。 在〇°C下，將對曱苯磺醯氣（2.5 g)逐份添加至該產物於 DCM(40 mL)及氫氧化銨溶液（35%，12 mL)中之強力攪拌· 混合物中。使混合物升溫至室溫隔夜，接著分配於水/ DCM之間，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥，過濾且蒸發 溶劑。藉由矽膠層析純化有機殘餘物，得到副標題化合物 (3.6 g)。產率：83%。 'H NMR δ (DMSO-d6) 8.04 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.60 (1H dd, J=1.2, 8.0 Hz), 7.47-7.42 (1H, m), 7.26-7.22 (1H, m) 7.11 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.60 (2H, s), 4.75 (2H, s), 4.57-4.53 (2H, m), 3.54 (2H, q, J=6.8 Hz), 3.16-3.08 (2H, m), 2.〇〇. 151964.doc -268- 201130832 1.95 (2H，m)，1.39 (9H，s)，1.18-1.14 (3H，m)。 MS: ESI 400 (M+l) (iii) 1-(3-胺基丙基）-2-(乙氧基甲基）-1丑-咪唑并[4,5_c]唾 琳-4-胺 步驟（ii)之產物（3.49 g)懸浮於MeOH(14 mL)中且添加61^ HC1(14 mL)。在50°C下攪拌反應混合物1小時。移除溶劑 後，添加水至殘餘物中，用氣仿洗滌2次，接著傾入28% NH3溶液中，用EtOH/CHCl3(l/3)萃取’乾燥且蒸發，得到 呈淺黃色固體狀之副標題化合物（2.11 g)。產率：8 1 %。 !H NMR δ (DMSO-d6) 8.16 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.3 Hz, 1.0 Hz), 7.46-7.42 (1H, m), 7.29-7.24 (1H, m), 6.60 (2H, brs), 4.75 (2H, s), 4.63 (2H, t, J=7.7 Hz), 3.54 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.69 (2H, t, J=6.4 Hz), 1.96-1.87
(2H，m)，1.64 (2H，brs)，1.16 (3H，t，J=7.0 Hz)。MS: ESI 300 (M+l) (iv) 2-[3-({3-[4-胺基-2-(乙氧基甲基）-1丑-咪唑并[4,5_c] 喹啉_1_基]丙基胺基}甲基）苯氧基]乙酸異丙酯 在至溫下’向步驟（iii)之產物（〇·25 g，0.84 mmol)於 MeOH(5 ml)中之溶液中添加2-(3-曱醯基苯氧基）乙酸異丙 酯（0.19 g，0.84 mmol)、AcOH(0.096 m卜 1.67 mmol)及 NaBH3CN(0· 11 g，1 _67 mmol)。在相同溫度下攪拌4小時 後，添加4%氨水至反應混合物中，且用CHC13(30 mlx2)萃 取。合併之萃取物經MgS04乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層 析純化殘餘物，得到0.34 g呈白色固體狀之副標題化合物 151964.doc -269- 201130832 (80%) 〇
!Η NMR δ (CDC13) 8.12 (1Η, d, J=7.4 Hz), 7.85 (1Η, dd, J=8.3 Hz, 0.8 Hz), 7.55-7.52 (1H, m), 7.34-7.26 (2H, m), 7.00-6.94 (2H, m), 6.83-6.78 (1H, m), 5.76 (2H, brs), 5.17-5.08 (1H, m), 4.84 (2H, s), 4.74 (2H, t, J=7.7 Hz), 4.61 (2H, s), 3.81 (2H, s), 3.61 (2H, q, J=7.〇 Hz), 2.79 (2H, t, J=6.3 Hz), 2.18-2.10 (2H, m)} 1.30-1.20 (9H, m) 〇 MS: ESI 506 (M+l) (v) 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(乙氧基甲基）“丑-咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-氣已醯胺基）甲基]苯氧基}乙酸 異丙酯 在〇°C下，向步驟（iv)之產物（〇·33 g，0.66 mmol)於 CHC13(5 ml)中之溶液中添加氣乙醯氯（0.052 ml，0.66 mmol)。在相同溫度下搜拌1.5小時後，濃縮反應混合物。 藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到0.41 g呈無色膠狀之 標題化合物（定量）》 ]H NMR δ (CDC13) 7.95 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.63-7.57 (1H, m), 7.48-7.42 (1H, m), 7.26-7.20 (1H, m)} 6.79-6.72 (3H, m), 6.65 (2H, brs), 5.17-5.07 (1H, m), 4.77 (2H, s), 4.63 (2H, s), 4.62-4.53 (4H, m), 4.10 (2H, s), 3.66-3.58 (4H, m), 2.26-2.16 (2H, m), 1.29-1.18 (9H, m)。MS: ESI 583 (M+l) (vi) 2-{3-[(iV~{3-[4-胺基-2-(乙氧基曱基咪。坐并 [4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基]乙醯胺基）甲基]苯 151964.doc -270- 201130832 氧基}乙酸異丙酯 步驟（V)之產物（0.40 g ’ 0.65 mmol)溶解於 MeCN(5 ml)令 且添加Et2NH(0.68 ml ’ 6.5 mmol)。攪拌17小時後，添加 4%氨水至反應混合物中，且用CHC13(30 mlx2)萃取。合併 之萃取物經MgS〇4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘 物’得到0.34 g呈無色膠狀之所需產物。產率：84%。 !H NMR δ (CDC13) 7.92 (0.75H, d, J=7.8 Hz), 7.89-7.82 (1.25H, m), 7.57-7.52 (1H, m), 7.38-7.33 (1H, m), 7.23-7.17 (1H, m), 6.80-6.72 (3H, m), 5.55 (2H, brs), 5.17-5.08 (1H, m), 4.78-4.74 (3.5H, m), 4.59-4.52 (4.5H, m), 3.64-3.52 (4H, m), 3.30 (1.5H, s), 3.26 (0.5 H, s), 2.60 (3H, q5 J=7.1 Hz), 2.52 (1H, q, J=7.1 Hz), 2.35-2.20 (1H, m), 2.20-2.12 (1H, m), 1.27 (6H, d, J=6.3 Hz), 1.26-1.21 (3H, m), 0.99 (6H，t, J=7.1 Hz)。MS: ESI 619 (M+l) 實例162 2-{3·[(#-{3-[4-胺基-2-(乙氧基甲基）-1丑_咪唑并[4,5_c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧基卜 2-甲基丙酸乙酯
(i) 2-[3-({3-[4-胺基-2-(乙氧基曱基）-1//-咪唑并[4,5-c]唾 啉-1-基]丙基胺基}曱基）苯氧基]-2·曱基丙酸乙酯 151964.doc •271 · 201130832 在室溫下，向實例161步驟（iii)之產物（0.25 g，〇.83 mmol)於MeOH(5 ml)中之溶液中添加2-(3-甲醯基苯氧基）_ 2-曱基丙酸乙酯（0.20 g，0.83 mmol)、AcOH(0.095 ml， 1.67 mmol)及NaBH3CN(0.11 g，1.67 mmol)» 在相同溫度 下揽拌26小時後’添加4%氨水至反應混合物中，且用 CHC13(30 mlx2)萃取。合併之萃取物經MgS04乾燥且濃 縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到〇. 3 6 g呈白色固 體狀之副標題化合物（82%)。 'H NMR δ (CDC13) 8.12 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.83 (1H, dd, J=8.3 Hz, 0.8 Hz), 7.56-7.50 (1H, m), 7.33-7.26 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J=7.9 Hz, 7.8 Hz), 6.97 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.91-6.88 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J=8.0 Hz, 2.1 Hz), 5.62 (2H, brs), 4.84 (2H, s), 4.73 (2H, t, J=7.7 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.78 (2H, s), 3.60 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.78 (2H, t, J=6.3 Hz), 2.18-2.09 (2H, m), 1.61 (6H, s), 1.24 (6H, t, J=7.1 Hz)。MS: ESI 520 (M+l) (1〇2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(乙氧基曱基）-1//-咪唑并[4,5_ c]喹啉-1-基]丙基}-2-氣乙醯胺基）甲基]苯氧基}_2·甲基丙 酸乙酯 在〇°C下’向步驟⑴之產物（0.35 g，0.68 mmol)於 CHC13(5 ml)中之溶液中添加氯乙醯氣（0 〇54 mi，〇 68 mmol)。在相同溫度下攪拌20分鐘後，濃縮反應混合物。 藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到〇·43 g呈無色膠狀之 標題化合物（定量）。 151964.doc -272· 201130832 *H NMR δ (CDC13) 7.94 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.88-7.79 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J=7.8 Hz, 7.5 Hz), 7.44-7.37 (1H, m), 7.27-7.10 (1H, m), 6.78-6.68 (3H, m), 6.42 (2H, brs), 4.77 (2H, s), 4.62 (2H, s), 4.62-4.51 (2H, m), 4.21 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.15 (2H, s), 3.61 (4H, t, J=7.0 Hz), 2.32-2.16 (2H，m), 1.58 (4.5H，s)，1,56 (1·5Η, s)，1.30-1.18 (6H，m) » MS: ESI 597 (M+l) (iii) 2-{3-[〇¥-{3·[4-胺基-2-(乙氧基曱基）-1//-咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]苯 氧基}-2·曱基丙酸乙酯 步驟（ii)之產物（0.43 g，0.68 mmol)溶解於 MeCN(5 ml) 中且添加Et2NH(0.71 m卜6.8 mmol)。攪拌20小時後，添 加4%氨水至反應混合物中，且用CHC13(30 ml><2)萃取。合 併之萃取物經MgSCU乾燥且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘 物’得到0.36 g呈無色膠狀之所需產物。產率：83%。 'H NMR δ (CDC13) 7.95 (0.75H, d, J=7.6 Hz), 7.85-7.82 (1.25H, m), 7.58-7.52 (1H, m), 7.40-7.31 (1H, m), 7.21-7.13 (1H, m), 6.78-6.67 (3H, m), 5.57 (2H, brs), 4.77 (1.5H, s), 4.77-4.75 (2H, m), 4.59-4.56 (2H, m), 4.55 (0.5H, s), 4.21 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.64-3.55 (4H, m), 3.29 (1.5H, s), 3.26 (0.5 H, s)，2.60 (3H，q，J=7.i Hz)，2.52 (1H，q，J=7.1
Hz), 2.30-2.22 (0.5 H, m), 2.19-2.10 (1.5H, m), 1.57 (6H, s)，1.28-1.19 (6H，m)，0.99 (6H, t，J=7.1 Hz)。MS: ESI 633 (M+l) 151964.doc -273- 201130832 實例163 2-{3-[(7V~{3-[4-胺基-2-(乙氧基曱基米。坐并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧基}_ 2-甲基丙酸甲酯
(i) 2-{3-[(AM3-[4-胺基-2-(乙氧基曱基）_1开_咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧 基}-2-甲基丙酸 在室溫下，向實例 162(0.27 g，0.42 mmol)於 EtOH(5 ml) 中之溶液中添加IN NaOH(5 mL)。在50。(：下攪拌30分鐘 後’在（TC下用IN HC1中和反應混合物》水層用 CHCl3/EtOH(3/l，2次）萃取，經MgS04乾燥，且濃縮，得 到呈白色固體狀之標題化合物（0.25 g，96%)。 NMR δ (DMSO-d6) 8.01-7.93 (1H，m)，7.61 (1H，d， J=8.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J=7.3 Hz, 7.2 Hz), 7.30-7.17 (2H, m), 6.87 (2H, brs), 6.74-6.67 (3H, m), 4.75-4.73 (2H, m), 4.70 (1H, s), 4.60-4.55 (1H, m), 4.50-4.45 (1H, m), 4.44 (2H, s), 3.55-3.48 (4H,m), 3.45 (1H, t, J=6.8 Hz), 3.20 (1H, s)，3.19 (1H，s)，2.42 (2H，q, J=7.2 Hz), 2.20-2.10 (1H，m)， 2.08-1.99 (1H, m), 1.42 (6H, s), 1.15-1.09 (3H, m), 〇-B9-0.82 (6H，m)。MS: ESI 605 (M+l) 151964.doc •274· 201130832 (11) 2-{3-[(7/-{3-[4-胺基-2-(乙氧基甲基_1付·咪唑并[4,5- c]喹啉-1-基）丙基-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧基卜 2-甲基丙酸甲酯 向步驟⑴之產物（0.18 g，〇·29 mmol)於甲醇（5 mL)中之 溶液中添加4N HC1/二嗓烧溶液（1 mL)。在室溫下授拌反 應混合物6小時，接著添加4%氨水至反應混合物中，且用 CHC13(30 mlx3)萃取。合併之萃取物經MgS〇A燥且濃 _ 縮’得到呈白色固體狀之標題化合物（0.17 g，80%)。 !H NMR δ (CDC13) 7.95 (0.75H, d, J=7.7 Hz), 7.90-7.82 (1.25H, m), 7.58-7.53 (1H, m), 7.40-7.32 (1H, m), 7.22-7.14 (1H, m), 6.80-6.66 (3H, m), 5.66 (2H, brs), 4.77 (1.5H, s), 4.76-4.74 (2H, m), 4.60-4.54 (2.5H, m), 3.76 (3H, s), 3.65-3.55 (4H, m), 3.29 (1.5H, s), 3.27 (0.5 H, s), 2.60 (3H, q, J=7.1 Hz), 2.51 (1H, q, J=7.1 Hz), 2.32-2.22 (0.5 H, m), 2.19-2.00 (1.5H, m), 1.58 (6H, s), 1.22 (3H, t, J=7.0 Hz), • 0.99 (6H, t, J=7.1 Hz)。MS: ESI 619 (M+l) 實例164 2-[3-({#-[3-(4-胺基-2-丁基-17/-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基） 丙基]-2-(二乙基胺基）乙醯胺基}曱基）-2-氟苯氧基]乙酸異 丙酉旨
151964.doc •275 - 201130832 (i) 2·(3-{[3-(4-胺基-2-丁基-1//-°米 <»坐并[4,5-c]啥啦-1 -基） 丙基胺基]甲基}-2-氟苯氧基）乙酸異丙酯 藉由實例1步驟（viii)之方法’使用實例1步驟（νπ)之產物 (〇·30 g)及2-(2-氟-3-甲醯基苯氧基）乙酸異丙酯（0.24 g)， 獲得0·53 g呈白色固體狀之標題化合物（定量）。 ]H NMR δ (CDC13) 8.06 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.83 (1H, dd, J=8.4 Hz, 0.9 Hz), 7.53-7.47 (1H, m), 7.33-7.24 (2H, m), 7.03-7.00 (1H，m)，7.00-6.95 (1H，m)，6.85-6.80 (1H，m)， 5.59 (2H, brs), 5.18-5.10 (1H, m), 4.68 (2H, s), 4.60 (2H, t, 3=7A Hz), 3.88 (2H, s), 2.95 (2H, t, J=7.9 Hz), 2.73 (2H, t, J=6.3 Hz), 2.12-2.03 (2H, m), 1.90-1.82 (2H, m), 1.55-1.45 (2H，m)，1.27 (6H, d, J=6.3 Hz), 1.00 (3H，t，J=7.4 Hz)。 MS: ESI 522 (M+l) (ii) 2-[3-({iV-[3-(4-胺基·2_ 丁基 _ 米 n坐并[4,5_c]啥琳 _ 1-基）丙基]-2-氣乙醯胺基}甲基）_2_氟苯氧基]乙酸異丙酯 藉由實例2之方法，使用步驟⑴之產物（〇 53 g)，獲得 0.60 g呈無色膠狀之標題化合物（94%)。 H NMR δ (CDCI3) 8.00 (1Η, d, J=8.1 Hz), 7.93 (1H, d J=8.0 Hz)，7.65-7.62 (1H，m)，7.58-7.52 (1H，m)，7.00-6.95 (1H，m)，6.83-6.77 (1H，m)，6.73-6.55 (3H，m)，5.15-5.08 (1H, m), 4.68 (1.5H, s), 4.66 (0.5H, s), 4.64 (2H, s), 4.51. 4.47 (2H，m)，4.22 (1.5H，s)，4.12 (0.5H，s)，3.56 (2H, t， J=6.8 Hz )，2.86 (2H，t，J=7.7 Hz)，2.40-2.30 (0.5H，m)， 2.15-2.07 (1.5H, m)，1.93-1.83 (2H，m)，1.57-1.46 (2H，m)， 151964.doc •276· 201130832 1.27 (6H, ds J=6.3 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz) 〇 MS: ESI 599 (M+l) (in) 2-[3-({#-[3·(4_胺基 _2_ 丁基 q付咪唑并[4 5 c]喹啉 _ 1-基）丙基]-2-(二乙基胺基）乙醯胺基}曱基）_2_氟苯氧基]乙 酸異丙酯 藉由實例5之方法，使用步驟（u)之產物（〇 3〇 g)來製備標 題化合物’得到無色膠狀物（0.25 g)。產率：85%。 φ ，H NMR δ (CDC13) 7.95-7.85 (1H, m), 7.82 (1H, d, J=8.3
Hz), 7.54-7.49 (1H, m), 7.36-7.30 (1H} m), 7.05-6.80 (1.5H, m), 6.73-6.64 (1.5H，m)，5.44 (2H，brs)，5.17-5.08 (1H, m)， 4.84 (1.5H, s), 4.69 (0.5H, s), 4.65 (0.5H, s), 4.59 (1.5H, s), 4.46-4.40 (2H, m), 3.62-3.57 (0.5H, m), 3.48 (l.5Hs t, J=7.1 Hz), 3.35 (1.5H, s), 3.19 (0.5 H, s), 2.89-2.83 (2H, m)’2.60(3H，q，j=7.1Hz)，2.46(lH，q，j=7.2Hz),2 35_ 2.28 (0.5 H, m), 2.13-2.00 (1.5H, m), 1.90-1.80 (2H, m), • 1-53-1.44 (2H, m), 1.27 (6H, d, J=6.2 Hz), l.〇2-〇.9〇 (9Hj m)。MS: ESI 635 (M+l) 實例165 2-[3-({#-[3·(4-胺基-2-丁基-1/f-咪唑并[4,5_c]嗜琳·i 基） 丙基]-2-(二曱基胺基）乙醯胺基}曱基）-2-氟苯氛基]乙酸異 丙酉旨 151964.doc -277- 201130832
藉由實例5之方法，使用實例164步驟（ii)之產物（0.30 g) 來製備標題化合物，得到無色膠狀物（0.25 g)。產率： 86%。 NMR δ (CDC13) 7.91-7.87 (1H，m)，7.82 (1H，d，J=8.3 Hz), 7.54-7.49 (1H, m), 7.36-7.30 (1H, m), 6.98-6.80 (1.5H, m), 6.74-6.60 (1.5H, m), 5.41 (2H, brs), 5.16-5.08 (1H, m), 4.78 (1.5H, s), 4.69 (0.5H, s), 4.65 (0.5H, s), 4.60 (1.5H, S)5 4.47-4.40 (2H, m), 3.54-3.47 (2H, m), 3.21 (1.5H, s), 2.97 (0.5H, s), 2.87 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.32 (4.5H, s), 2.32-2.28 (0.5H, m), 2.12-2.05 (1.5H, m), 2.05 (1.5H, s), 1.92-1.80 (2H, m), 1.53-1.44 (2H, m), 1.26 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.00 (3H, t，J=7.3 Hz)。MS: ESI 607 (M+l) 實例166 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(乙氧基曱基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醒胺基）f基]-2-氟笨氧 基}乙酸異丙酯
(i) 2-[3-({3·[4_胺基-2_(乙氧基甲基）-1//-咪唑并[4,5<]啥 151964.doc -278- 201130832 淋-1-基]丙基胺基}甲基）_2_氟苯氧基]乙酸異丙酯 藉由貫例1步驟（viii)之方法’使用實例164步驟⑴之產 物（〇·3〇 g)及2_(2_氟_3_曱醢基苯氧基）乙酸異丙酯（〇 24 g) ’獲得0.51 g呈白色固體狀之標題化合物（97〇/〇)。 !H NMR δ (CDC13) 8.09 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.81 (1H, dd, J=8.3 Hz, 0.8 Hz), 7.54-7.49 (1H, m), 7.33-7.26 (1H, m), 7.03-6.97 (2H, m), 6.90-6.78 (1H, m), 5.50 (2H, brs), 5.18- 5.10 (1H, m), 4.84 (2H, s), 4.72 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.66 (2H, s), 3.89 (2H, s), 3.60 (2H, q, J=7.〇 Hz), 2.76 (2H, t, J=6.3 Hz), 2.18-2.10 (2H, m), 1.27 (6H, d, J=6.3 Hz), 1.26-1.21 (3H, m) 〇 MS: ESI 524 (M+l) (ii) 2-{3-[(7V-{3-[4-胺基-2-(乙氧基甲基咪唑并[4,5_ c]喹啉-1·基]丙基}-2-氯乙醯胺基）曱基]-2-氟苯氧基}乙酸 異丙酯 藉由實例2之方法，使用步驟⑴之產物（〇.5〇 g)，獲得 0.54 g呈無色膠狀之標題化合物（9〇〇/0)。 *H NMR δ (CDC13) 8.01-7.97 (2H, m), 7.69-7.63 (1H, m), 7.58-7.53 (1H, m), 7.03-6.96 (1H, m), 6.85-6.79 (1H, m), 6.75-6.71 (1H, m), 5.15-5.09 (1H, m), 4.80 (0.5H, s), 4.77 (1.5H, s), 4.70 (2H, s), 4.66-4.57 (4H, m), 4.21 (1.5H, s), 4.11 (0.5H, s), 3.67-3.57 (4H, m), 2.45-2.35 (0.5H, m), 2.25-2.16 (1.5H，m)，1.29-1.19 (9H，m)。MS: ESI 601 (M+l) (iii) 2-{3-[(#-{3-[4·胺基_2-(乙氧基曱基）-1//-咪唑并 •279· 151964.doc 201130832 [4,5-c]喹啉-i_基]丙基}_2_{二乙基胺基）乙醯胺基）甲基]_2_ 氣本氧基}乙酸異丙醋 藉由實例5之方法，使用步驟（ii)之產物（〇 27 g)來製備標 題化合物，得到無色膠狀物（0.21 g)。產率：79〇/〇。 Ή NMR δ (CDC13) 7.93 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.84-7.8〇 (1H，m)，7.56·7·52 (1H，m)，7.38-7.34 (1H，m)，7.0(K6.88 (1.5H，m)，6.80-6.67 (1.5H，m)，5.43 (2H，brs)，5.17-5.〇8 (1H，m)，4.87 (1.5H，s)，4.78 (0.5H，s)，4.77 (1.5H，s)，4.7l
(0.5H, s), 4.64 (0.5H, s), 4.61 (1.5H, s), 4.59-4.54 (2H, m) 3.65-3.52 (4H, m), 3.33 (1.5H, s), 3.21 (0.5 H, s), 2.59 (3H q，J=7.1 Hz)，2.48 (1H，q，J=7.1 Hz)，2.35-2.28 (0.5 H, m) 2.20-2.15 (1.5H，m)，1.28-1.19 (9H，m)，1.02-0.90 (6H m)。MS: ESI 637 (M+l) ’ 實例167 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(乙氧基甲基咪唑并[4,5_c〕 喹啉-1-基]丙基}-2-{二甲基胺基}乙醯胺基）甲基]_2_氟笨氣 基}乙酸異丙酿
藉由實例5之方法，使用實例164步驟（丨丨）之產物（〇 27幻 來製備標題化合物’得到無色膠狀物（〇 23 g)。產率. 89%。 151964.doc -280- 201130832 'H NMR δ (CDC13) 7.93 (1Η, d, J=8.1 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.56-7.52 (1H, m), 7.38-7.34 (1H, m), 6.98-6.90 (1.5H, m), 6.80-6.64 (1.5H, m), 5.47 (2H, brs), 5.17-5.〇8 (1H, m), 4.81 (1.5H, s), 4.78 (0.5H, s), 4.77 (1.5H, s), 4.7〇 (0.5H, s), 4.65 (0.5H, s), 4.60 (1.5H, s), 4.59-4.54 (2H, m), 3.65-3.52 (4H, m), 3.19 (1.5H, s), 3.00 (0.5H, s), 2.38-2.30 (0.5H, m), 2.31 (4.5H, s), 2.20-2.15 (1.5H, m), 2.07 (1.5H, s), 1.28-1.19 (9H, m) 〇 MS:ESI 609 (M+l) 實例168 2-[3·({ΑΓ-[3_(4_胺基 _2_丁基 _17/_咪唑并[4,5 c]喹啉 _丨基） 丙基比咯啶-1-基）乙醯胺基}曱基）苯氧基]-2-曱基丙酸 乙酯
藉由實例5之方法’使用實例153步驟（ii)之產物（0.32 g) 來製備標題化合物’得到無色膠狀物（〇.28 g)。產率： 87%。 H NMR δ (CDC13) 7.89 (0.75H, d, J=8.0 Hz), 7.85-7.81 (1.25H, m), 7.53-7.48 (1H, m), 7.35-7.31 (1H, m), 7.20-7.14 (1H, m), 6.80-6.68 (3H, m), 5.49 (2H, brs), 4.69 (1.5H, s), 4.55 (0.5H, S), 4.48-4.38 (2H, m), 4.21 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.56 (1.5H, t, J=6.6 Hz), 3.52-3.46 (0.5H, m), 3.36 151964.doc 201130832 (1.5H, s), 3.19 (0.5 π, s), 2.89-2.75 (2H, m), 2.63-2.57 (3H, m), 2.48-2.40 (iH, m), 2.25-2.18 (0.5 H, m), 2.15-2.03 (1-5H, m), 1.90-1.80 (2H, m), 1.80-1.75 (3H, m), 1.68-1.62 (1H, m), 1.57 (6H, s), 1.55-1.43 (2H, m), 1.23 (3H, t, J-7.〇
Hz), 0.98 (3H，t，J=7.4 Hz)。MS: ESI 629 (M+l) 實例169 2-[3-({#-[3-(4-胺基_2· 丁基· li7-咪唑并[七弘…喹啉卜基） 丙基]-2-(吡咯啶_丨_基）乙醯胺基}甲基）苯氧基]·2甲基丙酸 甲酯
(1) 2·[3·({#-[3-(4-胺基-2-丁基-1//·咪唑并[4,5-c]喹啉·1- 基）丙基]-2-(吡咯啶_丨_基）乙醯胺基}甲基）苯氧基]_2•甲基 丙酸 藉由實例26步驟⑴之方法，使用實例168之產物（0.25 g) 來製備標題化合物，得到白色固體（〇 23 g)。產率：97%。 !H NMR δ (DMSO-d6) 7.93-7.85 (1H, m), 7.62-7.59 (1H, m), 7.47-7.42 (1H, m), 7.38-7.12 (4H, m), 6.78-6.66 (3H, m)5 4.56 (1H, s), 4.46-4.42 (2H, m), 4.36-4.32 (1H, m), 3-68-3.58 (2H, m), 3.45-3.40 (2H, m), 2.90-2.79 (4H, m), 2.73-2.70 (2H，m)，2.12-2.05 (1H，m), 1.90-1.85 (1H，m), 1.79-1.64 (6H，m)，1.45-1.35 (8H，m)，0.97-0.91 (3H，m)。 151964.doc -282- 201130832 MS: ESI 601 (M+l) (ii) 2-[3-({#-[3-(4-胺基-2 - 丁基-I//-*»米 e坐并[4,5_c]喧淋_ 1- 基）丙基]-2-(。比咯啶-1-基）乙醯胺基}曱基）苯氧基]_2_甲基 丙酸曱酉旨 藉由實例26步驟（ii)之方法’使用步驟⑴之產物（0.16 g) 及曱醇來製備標題化合物，得到無色膠狀物（0.15 g)。產 率：90%。 'H NMR δ (CDC13) 7.89 (0.75H, d, J=8.1 Hz), 7.83 (1.25H, d, J=8,4 Hz), 7.54-7.49 (1H, m), 7.36-7.31 (1H, m), 7.21-7.15 (1H, m), 6.80-6.65 (3H, m), 5.40 (2H, brs), 4.70 (1.5H, s), 4.56 (0.5H, s), 4.49-4.40 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.57 (1.5H, t, J=6.6 Hz), 3.51-3.46 (0.5H, m), 3.36 (1.5H, s), 3.20 (0.5 H, s), 2.90-2.79 (2H, m), 2.63-2.57 (3H, m), 2.47-2.40 (1H, m), 2.20-2.12 (0.5 H, m), 2.12-2.03 (1.5H, m), 1.92-1.75 (5H, m), 1.68-1.64 (1H, m), 1.58 (6H, s), 1.56-1.47 (2H, m), l.〇〇 (3H, t, J=7.3 Hz) ° MS: ESI 615 (M+l) 實例170 2-{3-[〇/ν-{3-[4-胺基-2-(乙氧基甲基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{。比咯啶-l-基}乙醯胺基）甲基]苯氧基}_ 2- 甲基丙酸乙酯 151964.doc -283- 201130832
藉由實例5之方法’使用實例162步驟（ii)之產物（0.32心 來製備標題化合物’得到無色膠狀物（〇·28 g)。產率： 89%。 'H NMR δ (CDC13) 7.94 (0.75H, d, J=8.2 Hz), 7.87 (0.25H, d, J=8.2 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.56-7.50 (1H, m), 7.39-7.33 (1H, m), 7.21-7.12 (1H, m), 6.81-6.68 (3H, m), 5.44 (2H, brs), 4.77 (1.5H, s), 4.76 (0.5H, s), 4.71 (1.5H, s), 4.60-4.54 (2.5H, m), 4.21 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.64-3.57 (3.5H, m), 3.50 (0.5H, t, J=7.5 Hz), 3.36 (1.5H, s), 3.23 (0.5 H, s), 2.62-2.58 (3H, m), 2.49-2.43 (1H, m), 2.29-2.22 (0.5H, m), 2.19-2.12 (1.5 H, m), 1.78-1.74 (3H, m), 1.69-1.65 (1H, m), 1.58 (6H, s), 1.24 (6H, t, J=7.1 Hz) 〇 MS: ESI 631 (M+l) 實例171 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(乙氧基曱基）_1开_咪唑并[4,5<] °l:琳-1-基]丙基}-2-{°比洛咬-1-基}乙酿胺基）甲基]苯氧基卜 2-甲基丙酸甲酯
151964.doc •284· 201130832 ⑴2-{3-[(7V-{3-[4-胺基_2_(乙氧基甲基咪。坐并 ]喧啉1-基]丙基}_2-{π比咯咬+基）乙醯胺基）甲基]笨氧 基}-2-甲基丙酸 藉由實例26步驟⑴之方法，使用實例17〇之產物（〇24幻 來製備標題化合物，得到白色固體（〇 22 g)。產率：㈣。 lH NMR δ (DMSO-d6) 8.OI-7.93 (1H, m), 7.61 (lH, d, >8.3 Hz)，7.48-7.44 (1H，m)，7 317 i2 (2H，叫，6 94 郎，’ # brs)> 6.74-6.67 (3H, m), 4.74 (0.5H, s), 4.73 (0.5H, s), 4.63 (1H, s), 4.60-4.55 (1H, m), 4.52-4.48 (2H, m), 3.57-3.44 (6H, m), 3.30-3.26 (1H, m), 2.72-2.64 (2H, m), 2.52-2.47 (2H, m), 2.14-2.10 (1H, m), 2.04-2.00 (1H, m), 1.69-1.64 (2H, m), 1.57-1.53 (2H，m)，1·43 (6H，s), 1.15-1.09 (3h m)。MS: ESI 603 (M+l) (ii) 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(乙氧基曱基）_17/_咪0坐并[45_ c]喹啉-1-基]丙基}-2-{。比咯啶-1_基}乙醯胺基）甲基]笨氧 _ 基}-2-曱基丙酸曱酯 藉由實例26步驟（ii)之方法，使用步驟⑴之產物（〇 16 g) 及甲醇來製備標題化合物，得到無色膠狀物（〇·丨5 g) ^產 率：92%。 !H NMR δ (CDC13) 7.94 (0.75H, d, J=7.9 Hz), 7.86-7.81 (1.25H, m), 7.56-7.51 (1H, m), 7.38-7.32 (1H, m), 7.21，
7.14 (1H，m)，6.81-6.65 (3H，m)，5.49 (2H，brs)，4.77 (1.5H s), 4.75 (0.5H, s), 4.71 (1.5H, s), 4.60-4.54 (2.5H, m), 3.75 (3H, s), 3.64-3.56 (3.5H, m), 3.51-3.46 (0.5H, m), 3.35 151964.doc 285 - 201130832
(1.5H，s)，3.23 (0.5 H，s)，2.62-2.56 (3H，m)，2.48-2.44 (1H m)，2.30-2.10 (2H，m)，1.78-1.72 (3H，m)，1.69-1.64 (1H m)，1.58 (4.5H，s)，1.55 (1·5Η，s)，1.21 (3H，t，>7」Hz)。 MS: ESI 615 (M+l) 實例172 2-{3-[(7V~{3-[4 -胺基-2-(乙氧基曱基）_i好-咪0坐并[4 $仁] 啥嚇·-l-基]丙基}-2-{°比略咬-1-基}乙醯胺基）甲基]笨氧夷） 乙酸異丙酯
藉由實例5之方法，使用實例161步驟（v)之產物（0 32 來製備標題化合物，得到無色膠狀物（0.25 g)。產率： 81%。 'H NMR δ (CDCI3) 7.93 (0.75Η, d, J=8.0 Hz), 7.87 (0.25H, d, J=8.4 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.57-7.50 (1H, m), 7.38-7.32 (1H, m), 7.24-7.18 (1H, m), 6.80-6.73 (3H, m), 5.43 (2H, brs), 5.18-5.08 (1H, m), 4.77 (1.5H, s), 4.76 (0.5H, s), 4.72 (1.5H, s), 4.60-4.53 (4.5H, m), 3.64-3.55 (3.5H, m), 3.51 (0.5H, t, J=7.4 Hz), 3.37 (1.5H, s), 3.23 (0.5H, s), 2.62-2.58 (3H, m), 2.49-2.43 (1H, m), 2.29-2.22 (0.5H, m), 2.21-2.12 (1.5H, m), 1.78-1.74 (3H, m), 1.70-1.65 (1H, m), 1.27 (6H, d, J=6.3 Hz), 1.25-1.19 (3H, 151964.doc -286- 201130832 m)。MS: ESI 617 (M+l) 實例173 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(丙氧基曱基）_1/7_咪唑并[4,5_c] 喹琳-1-基]丙基卜2-{二乙基胺基}乙酿胺基）甲基]苯氧基}_ 2-甲基丙酸乙酯
N ΟρΝΒ2 C) CQ2Et ⑴3-[2-(丙氧基甲基咪唾并[4 5 e]嗤淋]基]丙基 胺基甲酸第三丁酯 藉由實例15步驟⑴之方法，使用實m步驟⑽之產物 (3·00 g)來製備標題化合物，得到標題化合物（3.44 g)。產 率：91%。 lH NMR δ (CDC13) 9 30 πια 、 y·30 OH, s), 8.31-8.27 (1H, m), 8.24- 8.21 (1H, m), 7.74-7.63 (2H Λ Λ ^ m), 4.99-4.95 (1H, m), 4.89 (2H，s)，4.75-4.71 (2H ·3 c, 、，m)，3.54_3·36 (2H’ m), 3.34-3.29 (2H, m), 2.25-2.18 (2H , 、H，m)，1.69162 (2H 4 s)，0.94 (3H，t，J=7.4 Hz)。 MS: ESI 399 (M+l) (ii) 1-(3-胺基丙基）_2_(丙 、門巩基甲基）-1/^咪唑并[4 5_c]喹 琳-4-胺 藉由實例15步驟（ii_iv) J〈万法，使用前一步驟之產物 (3.44 g)來製備標題化合物 物’件到標題化合物（1.10 g)e產 151964.doc '287- 201130832 率：37%。 ]H NMR δ (CDC13) 8.10 (iH} d, J=8.2 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.2 Hz, 7.2 Hz), 7.35 (1H, dd, J=8.1 Hz, 7.2 Hz), 5.42 (2H, brs), 4.85 (2H, s), 4.73 (2H, t5 J=7.7 Hz), 3.52 (2H, t, J=6.7 Hz), 2.90 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.16-2.07 (2H，m)，1.70-1.40 (4H，m)，〇 94 (3H，t，J=7 4 Hz)。 MS: ESI 314 (M+l) (iii) 2-[3-({3-[4-胺基-2-(丙氧基曱基咪唑并[4,5c] 喹啉-1-基]丙基胺基}曱基）笨氧基]_2_甲基丙酸乙酯 藉由實例1步驟（viii)之方法，使用步驟（Η)之產物（〇 23 g)及2-(3-甲醯基苯氧基）-2-曱基丙酸乙酯（〇 17 g)，獲得 0.28 g呈白色固趙狀之標題化合物（74%)。 NMR δ (CDC13) 8.12 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.55-7.49 (1H, m), 7.32-7.26 (1H, m), 7.21 (1H, dd，J=7.9 Hz，7.8 Hz)，7.01-6.97 (1H，m)，6.91-6.88 (1H， m), 6.72 (1H, dd, J=7.9 Hz, 2.2 Hz), 5.48 (2H, brs), 4.84 (2H, s), 4.74 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.78 (2H, s), 3.50 (2H, t, J=6.7 Hz), 2.77 (2H, t, J=6.3 Hz), 2.18-2.09 (2H, m), 1.68-1.60 (2HS m), 1.62 (6H, s), 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.92 (3H, t, J=7.4 Hz) ° MS: ESI 534 (M+l) (iv) 2-[3-[(#-{3·[4-胺基-2-(丙氧基甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2·氣乙醯胺基）甲基]苯氧基]_2_曱基丙 151964.doc •288· 201130832 酸乙酯鹽酸鹽 藉由實例2之方法，使用步驟（iii)之產物（0.28 g)，獲得 0.33 g呈無色膠狀之標題化合物（98%)。 JH NMR δ (CDC13) 7.97 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.90-7.81 (1H, m)3 7.59 (1H, dd, J=7.4 Hz, 7.4 Hz), 7.46-7.38 (1H, m), 7.27-7.10 (1H, m), 6.78-6.68 (3H, m), 6.30 (2H, brs), 4.78 (2H, s), 4.62 (2H, s), 4.62-4.51 (2H, m), 4.20 (2H, q, 鲁 J=7.1 Hz), 4.09 (2H, s), 3.63 (1.5H, t} J=6.6 Hz), 3.54-3.40 (2.5H, m), 2.30-2.16 (2H, m), 1.67-1.58 (2H, m), 1.59 (4.5H, s), 1.54 (1.5H, s), 1.26-1.22 (3H, m), 0.93 (3H, t, J=7_4 Hz)。MS: ESI 611 (M+l) (¥)2-{3-[(#_{3_[4_胺基_2_(丙氧基甲基）1//_咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}·2_{二乙基胺基丨乙醯胺基）曱基]笨氧 基}-2·曱基丙酸乙酯 藉由實例5之方法，使用步驟（iv)之產物（〇 33 g)來製備 φ 標題化合物，得到無色膠狀物（0.31 g)。產率：93%〇 ]H NMR δ (CDC13) 7.95 (0.75Η, d, J=7.7 Hz), 7.88-7.82 (1.25H, m), 7.57-7.52 (1H, m), 7.29-7.31 (1H, m), 7.21-7.14 (1H, m), 6.79-6.67 (3H, m), 5.40 (2H, brs), 4.78 (1.5H, s), 4.77-4.75 (2H, m), 4.60-4.55 (2.5H, m), 4.21 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.59 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.52-3.47 (2H, m), 3.29 (1.5H, s), 3.25 (0.5 H, s), 2.60 (3H, q, J=7.l Hz), 2.52 (1H, q, J=7.2 Hz), 2.30-2.22 (0.5H, m), 2.19-2.10 (1.5H, m), 1.64-1.57 (2H, m)5 !.57 (6H, s), 1.28-1.20 (3H, m), 0.99 151964.doc • 289- 201130832 (6H，t，J=7.1 Hz)，0.92 (3H，t，J=7.4 Hz)。MS: ESI 647 (M+l) 實例174 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(丙氧基曱基咪唑并[4,5_c] 喹啉-l-基]丙基二乙基胺基}乙醢胺基）甲基]苯氧基}_ 2-甲基丙酸甲酿
⑴2_{3_[(則3_[4·胺基-2-(丙氧基甲基）-1//-咪唑并[4,5- c]喧琳-1-基]丙基卜2_{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧 基}-2-曱基丙酸 藉由實例26步驟（i)之方法，使用實例173之產物（0.30 g) 來製備標題化合物，得到白色固體（0.26 g)。產率：92%。 H NMR δ (DMS〇-d6) 8.01-7.93 (1H, m), 7.61 (1H, d,
Hz), 7.46 (1H, dd, J=7.8 Hz, 7.4 Hz), 7.30-7.20 (1H, m)，7.18-7.07 (1H，m)，6.92 (2H，brs)，6 75_6 67 (3H，⑷， 4.74-4.73 (2H, m)} 4.70 (lH, s), 4.60-4.55 (1H, m), 4.50-4.45 (1H, m), 4.43 (1H, s), 3.55-3.48 (1H, m), 3.45-3.42 (1H, m), 3.42 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.20 (1H, s), 3.18 (1H, s), 2.55-2.46 (2H, m), 2.40 (2H, q, J=6.9 Hz), 2.20-2.10 (1H, m), 2.08-1.99 (1H, m), 1.60-1.48 (2H, m), 1.42 (6H, s), 0.89-0.80 (9H, m) ® MS: ESI 619 (M+l) 151964.doc -290- 201130832 (11) 2-{3_[(則3·[4·胺基(丙氧基曱基一仏。米。坐并H，5_ c]啥琳1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙酿胺基）甲基]笨氧 基}-2-甲基丙酸甲酯 藉由實例26步驟（u)之方法，使用步驟⑴之產物（〇 2〇 g) 及甲醇來製備標題化合物，得到白色固體（〇 19 g)。產 率：92%。 *H NMR 6 (CDC13) 7.95 (〇.75H, d, J=7.7 Hz), 7.90-7.80 φ ^125^ m)> 7.57-7.52 (1H, m), 7.39-7.33 (1H, m), 7.22- 7.14 (1H, m)，6.79-6.66 (3H，m)，5 43 (2H, brs), 4.78-4.75 (3.5H, 3), 4.60-4.55 (2.5H, m), 3.76 (3H, s), 3.58 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.52-3.44 (2H, m), 3.29 (1.5H, s), 3.26 (0.5 H, s), 2.60 (3H, q, J=7.1 Hz), 2.52 (1H, q, J=7.2 Hz), 2.32-2.22 (0.5H, m), 2.20-2.10 (1.5H, m), 1.68-1.58 (2H, m), 1.58 (6H，s)，0.99 (6H, t，J=7.1 Hz)，0.92-0.85 (3H，m)。 MS: ESI 633 (M+l) φ 生物檢定 人類TLR7檢定 將人類TLR7之最常見變異型序列（由EMBL序列 AF240467表示）選殖至哺乳動物細胞表現載體pUNO中，且 轉染至已穩定表現pNiFty2-SEAP報導質體之HEK293細胞 株中；藉由用抗生素勻黴素（zeocin)選擇來維持報導基因 之整合。使用抗生素殺稻瘟菌素（blasticidin)選擇具有穩定 TLR7表現之轉染物。在此報導細胞株中，分泌型鹼性磷 酸酶（SEAP)之表現受包含5個NFkB位點與近端EL AM-1啟 151964.doc -291 - 201130832 動子組合的NFkB/ELAM-l複合啟動子控制。TLR信號傳導 引起NFkB移位，且啟動子之活化引起SEAP基因表現。藉 由測定在〇.1%(ν/ν)二甲亞砜（DMSO)存在下在37°C下將細 胞與標準化合物一起培育隔夜後所產生的SEAP含量來評 估TLR7特異性活化。化合物對SEAP產生之濃度依賴性誘 導可表示為產生該化合物之最大SEAP誘導程度之一半時 的化合物濃度（ec50)。 化合物 hTLR7 EC5〇(nM) 實例1 未測試 實例2 未測試 實例3 未測試 實例4 未測試 實例5 247.1 實例6 168.9 實例7 633.1 實例8 904.0 實例9 191.6 實例10 135.1 實例11 323.1 實例12 432.5 實例13 136.2 實例14 73.6 實例15 181.3 實例16 未測試 實例17 348.7 實例18 1274.2 實例19 178.4 實例20 31.7 實例21 786.6 實例22 188.3 實例23 未測試 實例24 未測試 實例25 58.7 化合物 hTLR7 ECso(nM) 實例26 54.6 實例27 66.1 實例28 49.9 實例29 174.3 實例30 1461.7 實例31 149.6 實例32 177.3 實例33 177.2 實例34 未測試 實例35 未測試 實例36 84.5 實例37 38.3 實例38 未測試 實例39 未測試 實例40 243.4 實例41 136.6 實例42 未測試 實例43 未測試 實例44 22.7 實例45 20.4 實例46 未測試 實例47 未測試 實例48 24.7 實例49 未測試 實例50 未測試 151964.doc •292· 201130832
化合物 hTLR7 ECso(nM) 實例51 42.6 實例52 24.2 實例53 未測試 實例54 未測試 實例55 46.4 實例56 33.1 實例57 未測試 實例58 未測試 實例59 69 實例60 未測試 實例61 未測試 實例62 84.2 實例63 211.9 實例64 未測試 實例65 未測試 實例66 27.3 實例67 45.8 實例68 未測試 實例69 未測試 實例70 25.9 實例71 23 實例72 55.8 實例73 未測試 實例74 未測試 實例75 404.7 實例76 210.7 實例77 未測試 實例78 未測試 實例79 51.8 實例80 56.6 實例81 56.1 實例82 114.7 實例83 61.3 實例84 未測試 實例85 未測試 實例86 52.5 實例87 未測試 151964.doc 化合物 hTLR7 EC5〇(nM) 實例88 未測試 實例89 95.7 實例90 81 實例91 未測試 實例92 未測試 實例93 73.9 實例94 27.9 實例95 447.4 實例96 303.8 實例97 256.5 實例98 227.5 實例99 未測試 實例100 未測試 實例101 >10000 實例102 >10000 實例103 >10000 實例104 未測試 實例105 未測試 實例106 >10000 實例107 >10000 實例108 未測試 實例109 未測試 實例110 128 實例111 122.9 實例112 756.3 實例113 83.4 實例114 67.8 實例115 172.9 實例116 未測試 實例117 未測試 實例118 77.4 實例119 93.2 實例120 278.2 實例121 未測試 實例122 未測試 實例123 50.2 實例124 40.3 -293 - 201130832 化合物 hTLR7 ECso(nM) 實例125 11.2 實例126 47 實例127 42.9 實例128 130.1 實例129 203.7 實例130 24.4 實例131 37.5 實例132 56.4 實例133 114.5 實例134 20.9 實例135 16.6 實例136 111.5 實例137 87.7 實例138 未測試 實例139 57 實例140 79.1 實例141 201.3 實例142 57.5 實例143 49.4 實例144 79.2 實例145 未測試 實例146 未測試 實例147 183 實例148 114.9 實例149 181.3 實例150 84.6 化合物 hTLR7 EC5〇(nM) 實例151 82 實例152 266 實例153 86.1 實例154 67.7 實例155 235.2 實例156 168.1 實例157 100.3 實例158 105.0 實例159 139.2 實例160 259.9 實例161 262.1 實例162 96.4 實例163 173.7 實例164 158.0 實例165 296.6 實例166 474.9 實例167 715.7 實例168 165.9 實例169 155.5 實例170 521.0 實例171 559.8 實例172 433.8 實例173 未測試 實例174 117.5
某些所例示化合物在上述人類TLR7檢定時顯示低活 性。因此，在根據本發明之一實施例中，提供如本文所述 之式（I)化合物或醫藥學上可接受之鹽，以下化合物除外： 2-(3-((N-(2-(4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1Η-咪唑并[4,5-c] 喧嚇*-1-基）乙基）-2-(二乙基胺基）乙酿胺基）曱基）苯氧基）乙 酸乙酯； 2-(3-((N-(2-(4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1Η-咪唑并[4,5-c] 151964.doc -294- 201130832 喹嚇·-l-基）乙基）-2-(二乙基胺基）乙酿胺基）甲基）苯氧基）乙 酸甲酯； 2-(3·((Ν-(2-(4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）_ih-咪。坐并[4,5-c] 喹琳-1-基）乙基）-2-(二乙基胺基）乙酿胺基）曱基）苯氧基）乙 酸異丙酯； 2_(3-((N-(2-(4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）]Η-β米 〇坐并[4,5-c] 啥淋-1-基）乙基）-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）甲基）苯氧基）_ 2-甲基丙酸乙酯；及 2-(3-((]^-(2-(4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）_出-〇米〇坐并[4,5-<7] 噎琳-1-基）乙基）-2-(二乙基胺基）乙酿胺基）曱基）苯氧基）_ 2-甲基丙酸曱酯。 大鼠哮喘模型中化合物對抗原誘發之肺部發炎的作用 以類似於 Underwood 等人（British Journal 〇f Pharmacology 2002; 137: 263-275，2002)所述之方式，對大 鼠進行敏化且激發以產生過敏性氣管發炎。在第〇天，經 皮下用卵白蛋白（OVA)及氫氧化鋁對雄性褐色挪威大鼠 (Brown Norway rat)進行敏化，且在第14天用霧化0VA溶 液進行激發。在OVA激發之前24小時以及之後24小時，經 氣管内投與測試化合物兩次，且在OVA激發後48小時收集 支氣管肺泡灌洗流體（BALF)。接著量測BALF中之嗜伊红 血球及Th2細胞激素（IL-5及IL-13)，以評估本發明之測試 化合物的功效。所得結果展示於下表中。 BALF中之嗜伊紅血球及丁h2細胞激素 151964.doc •295· 201130832 化合物 劑量(mg/kg) 嗜伊紅血球 IL-5 IL-13 實例9 0.1 (n=6) 53% 66% 89% 1.0(n=6) 77% 72% 85% 實例20 0.01(n=6) 14% 無效 無效 0.1 (n=5) 56% 無效 22% 實例27 0.1 (n=5) 64% 41% 72% Un=5) 89% 90% 88% 實例56 0.1 (n=4) 78% 86% 89% 1.0(n=6) 94% 99% 98% 實例80 0.1 (n=5) 15% 無效 無效 Kn=5) 89% 91% 83% 實例94 0.1 (n=6) 68% 34% 50% l(n=6) 91% 90% 82% 實例161 0.03(n=8) 54% NT 無效 0.3(n=8) 66% NT 64% 實例163 0.03(n=8) 45% NT 50% 0.3(n=8) 65% NT 80% *嗜伊紅血球（細胞數/BALF)、IL-5(pg/mL BALF)及江-13(pg/mL BALF):資料顯示相對於OVA激發對照之抑制 (%) 〇 表中之「無效」意謂測試化合物顯示與OVA-激發對照 幾乎相同之IL-5/IL-13誘導程度。 151964.doc 296-
Claims (1)
- 201130832 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物，(I)其中 R1表示C^-C：8烷基、CrC8環烷基、或包含氧原子之3至 8員飽和雜環基，其中R1視情況經一或多個獨立地選自 鹵素、氰基、羥基及(^-(:3烷氧基之取代基取代； Z1表示CrC6伸烷基，其中Ζι中不與氮原子相鄰之碳原 子可經氧原子置換； χΐ 表示 NR5、>N-COR5、>N-CONR5R5a、CONR5、 nr5co、nr5conr6或 nr6conr5 ; Y1表示單鍵或Ci-Cdt烷基； R2各自獨立地選自鹵素、氰基、羥基、硫醇基 (thiol)、（VC3烧基、（VC3經基烧基、Cl-c3函院基、CV C3燒氧基、CVC3鹵烷氧基、c!.3烷硫基、Cw烷基磺醯 基及cN3烷基亞磺醯基； R3表示視情況經Cu烷氧基取代之CN6烷基； Ra各自獨立地選自鹵素、氰基、羥基、硫醇基、Ci-C3 烷基、CVC3羥基烷基、CVC3鹵烷基、C,-C3烷氧基、Cr C：3鹵烷氧基、C!.3烷硫基、C!.3烷基磺醯基及Cw烷基亞 151964.doc 201130832 磺醯基； R5及R5a各自獨立地矣-& ^ A lft 也表不氫、包含環基〇、S(0)p或NR10 之3至8員飽和雜環、r Li-Ce烷基或c3-C6環烷基，該後兩 個基困視情況經一或客相1# a、 7 8 L 9 , 4 >個獨立地選自NR7R8或R9之取代 基取代； R及R8各自獨立地表示氫、包含環基〇、s(〇)p4NRl0a 之3至8員飽和雜環、Ci_C6烷基或C3_C6環烷基，該後兩 個基團視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代： 鹵素、氰基、S(〇)qRU、〇R12、c〇2R12、、 so2nr丨V3、conr12ri3、nr12r〗3 NRi2s〇2Rl4 nr12cor13、或包含環基0、s(〇)p或NR〗〇b之3至8員飽和 雜環； 或R7及R8連同其所連接之氮原子一起形成包含環氮原 子且視情況包含一或多個獨立地選自氮、氧、硫及磺醯 基之其他雜原子的3至8員飽和雜環，該雜環視情況經一 或多個獨立地選自以下之取代基取代：齒素、氰基、 S(〇)qR15、OR丨5、C02R15、COR丨5、〇C(0)R15、 S02NR15R16、c〇NR15R16、nr15r16、nr15so2r17、 NR】5C〇R16、NR15C02R16、雜芳基、（：丨-c6_ 烧基、c3-c8 環烧基及c 1 -C6烧基’該後兩個基團視情況經一或多個獨 立地選自以下之基團取代：氰基、S(0)qR丨8、OR18、 co2r18、so2nr18r19、CONR18R19或 NR丨8R19 ; R9 表示鹵素、氟基、C02R2〇、SCO)#20、OR20、 SO2NR20R22、CONR20R22、nr20so2r21、NR20CO2R21、 151964.doc 201130832 nr2〇COR22或包含環基_。。之3至8員飽和雜環； R,0、Rl〇a、dRl°c獨立地表示氫、C〇2R23、 S(〇)qR23、C〇R24、或C「C6烧基、c2-c6稀基、c2_C6炔基 或C3-C8環院基，各自可視情況經一或多個獨立地選自函 素、氰基、OR25或NR25R26之取代基取代； R6、R"、R12、R丨3、R】5、Rl6、 r24、R25及R26各自獨立地表示氫 烧基； R18、R19、r20、r22、 、C!-C6烷基或c3-C6環R R 、R及R23各自獨立地表示（^-(：6烷基或c3-C6 環烷基； m、n、P及q各自獨立地表示整數〇、1或2;且 A表示單環或雙環C6_ciG芳基、或含有^個雜原子之 單環或雙環(：5-(：12雜芳基；且 Rb&Re獨立地表示氫4Cl-C：6烷基，或Rb與…組合到一 起形成C3-C8環烷基， 或其醫藥學上可接受之鹽。 2·如请求項1之化合物，其中R1為直鏈Cw烷基。 3. 如凊求項2之化合物，其中Ri為曱基或乙基。 4. 如請求項2或3之化合物，其中妒與尺。中之至少一者為3 烧基’或Rb與Rc組合到一起形成C3_Cyf烷基。 5. 如请求項4之化合物’其中r1、反1)及尺(：為曱基。 6. 如请求項4之化合物，其中Ri為乙基，Rb為甲基且…為 氫。 7. 如請求項！之化合物，其中Ri為分支鏈。^烷基、C36環 151964.doc 201130832 烷基或四氫哌喃基。 8. 9· 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 如請求項7之化合物，其中R丨為異丙基。 如清求項7或8之化合物，其中RlRc為氫。 二求項中任一項之化合物，其中Z,為伸正丙基。 >二〇二'求項中任一項之化合物，其中Χ,為基團NR5、 NC〇R ^>NC〇NR5R5a〇 如刖述請求項中任一項之化合物 >NC〇M。 丹中X為基團 :::凊求項中任一項之化合物，其中r5為氫或視情況 1 一或9多個基團NR7R8或R9取代之cvc6院基，其中r7、 R及R9如請求項1中所定義。 如前述請求項中任-項之化合物，其中丫,表示^6伸^ 基。 凡 如前述請求項中任一項之化合物，其中A為苯基。 如前述請求項中任一項之化合物，其中。 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3為正丙基、正 丁基、曱氧基乙基或乙氧基甲基。 如前述請求項中任一項之化合物，其中111為〇。 如請求項1之化合物，其係選自由以下化合物或其醫藥 學上可接受之鹽組成之群： 2-(3-{[3-(4-胺基-2-丁基-li/-咪唑并[45_c]喹啉 ^基） 丙基胺基]曱基}苯氧基）乙酸甲酯； (3-{[[3·(4·胺基-2-丁基-1//-咪唑并[4,5_c]喹啉，丨基）丙 基](氣乙醯基）胺基]甲基}苯氧基）乙酸曱酯； 151964.doc 201130832 (4-{[[3-(4-胺基-2-丁基-1//-咪唑并[4,5<]喹啉_1_基）丙 基]胺基]甲基}苯氧基）乙酸甲酯； (4-{[[3-(4-胺基-2-丁基-1丑-咪唑并[4,5_c]喹啉·丨基）丙 基](氯乙醯基）胺基]曱基}苯氧基）乙酸甲醋； (4-{[[3-(4-胺基-2-丁基-1//-咪唑并[4,5_c]喹啉丨基）丙 基](八"’·^" 一曱基甘胺酿基）胺基]甲基}苯氧基）乙酸甲醋； (4-{[[3-(4-胺基-2-丁基-Ι/f-咪唑并[4,5-c]喹啉_丨_基）丙 基](哌啶-1-基乙醯基）胺基]甲基}苯氧基）乙酸甲醋； [4-({[3-(4-胺基-2-丁基-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉_丨·基）丙 基][(4-曱基哌嗪-1-基）乙醯基]胺基}曱基）苯氧基]乙酸甲 酯； {4-[([3-(4-胺基-2·丁基·1/ί·咪唑并[4,5_c]喹啉 基）丙 基]{[4-(2-甲氧基乙基）派嗓-1-基]乙醯基}胺基）曱基]苯 氧基}乙酸甲酯； (3-{[[3-(4-胺基-2-丁基-1丑-咪唑并[4,5_c]喹啉·丨_基）丙 基]二曱基甘胺醯基）胺基]曱基}苯氧基）乙酸曱醋； (3-{[[3-(4·胺基-2-丁基-l/ί-咪唑并[4,5-c]喹啉 _ι_基）丙 基](0底咬-1-基乙醯基）胺基]甲基}苯氧基）乙酸曱醋； [3-({[3-(4-胺基-2-丁基-1付-咪唑并[4,5-c]喹啉_1_基）丙 基][(4-甲基哌嗪-1-基）乙醯基]胺基}甲基）苯氧基]乙酸甲 酯； {3-[([3-(4-胺基-2-丁基-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉 _1_基）丙 基]{[4-(2-曱氧基乙基）〇底唤-1-基]乙酿基}胺基）甲基]笨 氧基}乙酸甲酯； 151964.doc 201130832 (3-{[[3-(4-胺基·2-丁基-l/f-咪唑并[4,5-C]喹啉-基）丙 基](°比咯啶-1-基乙醯基）胺基]甲基}苯氧基）乙酸曱酯； (3-{[[3-(4-胺基-2-丁基-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-丨_基）丙 基](#，#-二乙基甘胺醯基）胺基]甲基}苯氧基）乙酸曱酯； (3-{[[3-(4-胺基- 2-(2 -曱氧基乙基）-1//-味η坐并[4,5-c]啥 啉-1-基）丙基]胺基]甲基}苯氧基）乙酸甲酯； (3-{[[3-(4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-*»米。坐并[4,5-〇]喹 啉-1-基）丙基](氣乙醯基）胺基]曱基}苯氧基）乙酸甲酯； (3-{[[3-(4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5_c]啥 · 琳-1-基）丙基](#，#-二曱基甘胺醯基）胺基]甲基}苯氧基） 乙酸甲酯； (3-{[[3-(4-胺基-2-(2 -曱氧基乙基米。坐并[4,5-〇]喧 啉-1-基）丙基][(4-甲基哌嗪-1-基）乙醯基]胺基]甲基}苯氧 基）乙酸甲酯； (3-{[[3-(4 -胺基- 2-(2 -甲氧基乙基）-1//~0米哇并[4,5-c]喹 啉-1·基）丙基](哌啶-1-基乙醯基）胺基]甲基}苯氧基）乙酸 甲酯； · (3-{[[3-(4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]喹 啉-1-基）丙基]二乙基甘胺醯基）胺基]曱基}苯氧基） 乙酸甲酯； (3·{[[3-(4-胺基-2-丁基-1//·咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基）丙 基](3-(N-嗎啉基）丙基）胺基]甲基}苯氧基）乙酸曱酯； [4-({[({3-[4·胺基-2·(2-甲氧基乙基）-1开_咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}胺基）羰基][3-(二甲基胺基）丙基]胺基} 151964.doc 201130832 甲基）苯氧基]乙酸甲酯； 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-177-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基胺基}甲基）苯氧基]乙酸乙酯； 2-{3-[(ΑΓ-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基咪唑并[4,5- c]喹啉-1-基]丙基}-2-氯乙醯胺基）甲基）苯氧基]乙酸乙 酯； 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）曱基]苯氧 基}乙酸乙酯； 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5· c]喹啉-1-基]丙基}-2-(二乙基胺基）乙醢胺基）曱基]苯氧 基}乙酸丙酯； 2_{3-[(iV~{3-[4-胺基-2-(2 -甲氧基乙基米。坐并[4,5_ c]喹啉-1-基]丙基}-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）甲基]笨氧 基}乙酸異丙酯； 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//>'1米唾并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）甲基]苯氧 基}乙酸異丁酯； 2-{3[(#-{3-[4-胺基-2·(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）曱基]苯氧 基}乙酸2-甲氧基乙酯； 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-»米。坐并[4,5_ c]喹啉-1-基]丙基}-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）甲基]苯氧 基}乙酸2-羥基乙酯； 151964.doc 201130832 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1丑-咪唑并[4 5· c]喹啉-1-基]丙基}-2-(°比咯啶-1-基）乙醯胺基）甲基]苯氧 基}乙酸乙酯； 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4 5_ c]喹啉-1-基]丙基}-2-(哌啶-1-基）乙醯胺基）甲基]苯氧基） 乙酸乙酯； 2-{3-[(7V-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-啼 t>坐并[4,5_ c]喹啉-1-基]丙基}-2-(二甲基胺基）乙醯胺基）甲基]苯氧 基}乙酸乙酯； 2-[4-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-味唾并[4,5_c] 喹啉-1-基]丙基胺基}曱基）苯氧基]乙酸曱酯； 2_{4-[(ΛΓ-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1/ί·咪唑并[4,5_ c]喹啉-1-基]丙基}-2-氣乙醯胺基）甲基]苯氧基}乙酸甲 酯； 2-{4-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4 5_ c]喹啉-1-基]丙基}-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）曱基]苯氧 基}乙酸甲酯； 2-{4-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1丑-咪唑并[4 5_ Μ喹啉-1·基]丙基}-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）曱基]苯氧 基}乙酸乙酯； 2-[2-({3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基胺基}甲基）苯氧基]乙酸甲酯； 2-{2-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1尺·咪唑并[4,5-习喹啉-1-基]丙基}-2-氣乙醯胺基）曱基]苯氧基}乙酸曱 201130832 酯； 2-{2-[(#-{3-[4-胺基·2-(2·曱氧基乙基）_1丑-咪唑并[4,5_ c]喹啉_ΐ·基]丙基卜2_(二乙基胺基）乙醯胺基）甲基]苯氧 基}乙酸甲酯； 2-{2-[(#_{3·[4·胺基_2_(2·甲氡基乙基）1/ir·咪唑并[4 5_ C]喹啉_1_基]丙基}-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）甲基]苯氧 基}乙酸乙酯； φ 2·[3-({4-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4 5_c] 啥琳-1-基]丁基胺基}甲基）苯氧基]乙酸乙酯； 2-{3-[(Μ·{4-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4 5_ c]啥琳-1-基]丁基卜2-氯乙醯胺基）甲基]苯氧基}乙酸乙 酉旨； 2-{3-[(ΛΓ-{4-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5_ 司啥啉-1-基]丁基}-2-(二乙基胺基）乙醯胺基）甲基]苯氧 基}乙酸乙酯； _ 2-{3-[(ΛΜ4-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5_ c]喹啉-1-基]丁基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧 基}乙酸異丙酯； 2-[3-({4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）_1丑_咪唑并[4,5_c] 喹啉-1-基]丁基胺基}曱基）笨氧基]乙酸第三丁酯； 2-{3-[(7\/~{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪哇并[4,5-c]喹啉-1-基]丁基}-2-氣乙醯胺基）曱基]苯氧基丨乙酸第三 丁酯； 2-{3-[(iV-{4-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-17/-口米 η坐并[4,5- 151964.doc -9- 201130832 c]喹啉-1-基]丁基}-2-{二乙基胺基}乙醢胺基）甲基]笨氧 基}乙酸第三丁酯； 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2_ 甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5_c] 喹啉-1-基]丙基胺基}曱基）苯氧基]丙酸曱酯； 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基咪唑并[4,5- c]啥琳-1-基]丙基}-2 -氣乙醯胺基）甲基]苯氧基}丙酸甲 酯； 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧 基}丙酸甲酯； 2·{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧 基}丙酸乙酯； 2·[3-({3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基胺基}甲基）苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯； 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-c]喹啉-1·基]丙基}-2-氣乙醯胺基）甲基]苯氧基}-2-曱基 丙酸乙酯； 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-17/-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醢胺基）甲基]苯氧 基}-2 -甲基丙酸乙g旨； 2_{3-[(#-{3-[4·胺基-2·(2-曱氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2·{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧 基}-2 -曱基丙酸甲g旨； 151964.doc •10· 201130832 l-[3-({3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-C] 喹啉-1-基]丙基胺基}甲基）苯氧基]環丁烷曱酸乙酯； 1-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1好-咪唑并[4,5-c]喧琳-1-基]丙基}-2 -氯乙酿胺基）曱基]苯氧基}環丁院甲 酸乙酯； 1- {3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧 基}環丁烷曱酸乙酯； 2- [5-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1β-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基胺基}甲基）-2-曱氧基苯氧基]乙酸乙酯； 2-{5-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}2-氣乙醯胺基）曱基]-2-甲氧基笨氧基} 乙酸乙酯； 2-{5-[(烚{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]_2_甲 氧基苯氧基}乙酸乙酯； 2·{5-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]·2_甲 氧基笨氧基}乙酸曱酯； 2-[5-({3-[4 -胺基-2-(2-曱氧基乙基米唾并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基胺基}曱基）-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯； 2-{5-[(7V-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基咪唑并[4,5· c]喹啉-1-基]丙基}-2-氯乙醯胺基）曱基]-2-甲基笨氧基} 乙酸乙酯； 151964.doc -11 - 201130832 2-{5-[(//-{3-[4-胺基-2_(2-甲氧基乙基）-1/^咪唑并[4,5-c]喧啉-1-基]丙基}_2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]-2-甲 基苯氧基}乙酸乙酯； 2-{5-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}_2·{二乙基胺基丨乙醯胺基）甲基]_2•甲 基苯氧基}乙酸異丙酯； 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基胺基}甲基）苯氧基]丁酸甲酯； 2-{3-[(沁{3-[4·胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-氣乙醯胺基）甲基]苯氧基}丁酸甲 酯； 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧 基} 丁酸甲酯； 2-{3-[(#_{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧 基} 丁酸乙酯； 2-{5-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]_2·甲 氧基苯氧基}乙酸異丙酯； 2-[5-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5_c] 喹啉-1-基]丙基胺基}甲基）-2-甲氧基苯氧基]乙酸異丙 酯； 2-{5-[(iV-{3-[4·胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5- 151964.doc -12- 201130832 C]喹啉-1-基]丙基}-2-氯乙醯胺基）甲基]-2-曱氧基苯氧 基}乙酸異丙酯； 2-{5-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1好-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二甲基胺基}乙醯胺基）甲基]-2·甲 氧基苯氧基}乙酸異丙酯； 2-{5-[(ΛΓ-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1Η-咪唑并[4,5_ c]喹啉-1-基]丙基}-2-{乙基（曱基）胺基}乙醯胺基）甲基]· 2-甲氧基苯氧基}乙酸異丙酯； 1-[3-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基胺基}甲基）苯氧基]環丙烷曱酸曱酯； 1-{3-[(#-{3·[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1汉-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-氣乙醯胺基）甲基]苯氧基}環丙烷甲 酸甲酯； 1- {3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1好-咪唑并[4,5-W喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧 基}環丙烷曱酸甲酯； 2- {3-[(ΛΓ-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1Η-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧 基}乙酸環戊酯； 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1付·咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧 基}乙酸環丁酯； 2-{3-[(ΛΓ-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）·1//·咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧 151964.doc -13- 201130832 基}乙酸四氫·2/ί-哌喃-4-基酯； 2-{3-[(JV-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基咪唑并[4,5_ c]喹啉-1·基]丙基}_2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧 基}乙酸丁酯； 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并[45_c] 喧啉-1-基]丙基胺基}甲基）苯氧基]乙酸第三丁酯； 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1付-咪唑并[4,5- 习喹啉-1-基]丙基}_2_氣乙醯胺基）曱基]苯氧基}乙酸第三 丁酯； 2-{3-[(#-{3-[4-胺基_2-(2-曱氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-幻喹啉-1·基]丙基}_2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧 基}乙酸第三丁酯； 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基胺基}甲基）-2-甲氧基苯氧基]乙酸乙酯； 2-{3-[(JV-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-氣乙醯胺基）曱基]-2-曱氧基苯氧 基}乙酸乙S旨； 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙酿胺基）甲基]-2-曱 氧基苯氧基}乙酸乙酯； 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]-2-曱 氧基苯氧基}乙酸異丙酯； 2-[3-({3-[4·胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-c] 151964.doc •14- 201130832 喹啉-1-基]丙基胺基}曱基）-2-氟苯氧基]乙酸乙酯； 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-li7-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-氯乙醯胺基）甲基]-2-氟笨氧基}乙 酸乙酯； 2-{3-[(7V-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5_ c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]-2-氟 苯氧基}乙酸乙酯； 2-{3·[(#·{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]-2-氟 苯氧基}乙酸異丙S旨； 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二甲基胺基}乙醯胺基）甲基]-2-氟 笨氧基}乙酸乙酯； 2-{3-[(AM3-[4-胺基-2-(2•甲氧基乙基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二甲基胺基}乙醯胺基）甲基]-2-氟 苯氧基}乙酸異丙酯； 2-{3-[(#_{3_[4_胺基-2-(2·曱氧基乙基）-1孖-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{乙基（甲基）胺基}乙醯胺基）曱基]-2-氟苯氧基}乙酸乙酯； 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{乙基（曱基）胺基}乙醯胺基）甲基]-2 -氣本氧基}乙酸異丙g旨； 2-[3-({2-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]乙基胺基}甲基）苯氧基]乙酸乙酯； 151964.doc •15· 201130832 2-{3-[(#-{2-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5- 喹啉-1-基]乙基}_2-氣乙醯胺基）曱基]苯氧基}乙酸乙 酯； 2_{3-[〇/V-{2_[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙基}_2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧 基}乙酸乙酯； 2-{3-[(#-{2-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙基}_2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧 基}乙酸甲酯； 2-{3-[(#-{2-[4_胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙基}_2-{二乙基胺基}乙醢胺基）曱基]苯氧 基}乙酸異丙酯； 2_[3-({2-[4-胺基·2-(2-甲氧基乙基咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]乙基胺基}曱基）苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯； 2-{3-[(#-{2-[4-胺基_2-(2_甲氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5_ c]喹啉-1-基]乙基}-2-氣乙醯胺基）甲基]苯氧基}_2_曱基 丙酸乙酯； 2-{3-[(#-{2-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-17/-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧 基}·2-甲基丙酸乙酯； 2-{3-[(_^-{2-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-喷《»坐并[4,5· c]喹啉-1-基]乙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧 基}-2-曱基丙酸甲酯； 2·[3-({3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基咪唑并[4,5_c] 131964.doc •16· 201130832 喧琳-i-基]丙基胺基}甲基）苯氧基]乙酸環戊酯； 2-{3-[(W-{3-[4-胺基·2·(2·甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5- c]喧啉-1-基]丙基}-2-氯乙醯胺基）曱基]苯氧基}乙酸環戊 酯； 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-勹喧啉-1-基]丙基}-2-{二甲基胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧 基}乙酸環戊酯； 2_{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5- c]喹啉-1-基]丙基}-2-{乙基（曱基）胺基}乙醯胺基）曱基] 苯氧基}乙酸環戊酯； 2-{3-[(ΛΓ-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-习喹啉-1-基]丙基}_2-(N-嗎啉基）乙醯胺基）甲基]苯氧基} 乙酸異丙酯； 2-{3-[(#-{3-[4-胺基·2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-习喹啉-1-基]丙基}-2-{二甲基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧 基}乙酸異丙酯； 2-{3-[(iV~{3-[4 -胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1 //"-味0坐并[4,5· c]喹啉-1·基]丙基}-2-{乙基（甲基）胺基}乙醯胺基]甲基） 苯氧基}乙酸異丙酯； 2_ { 3 - [(_/V· {3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//·〇米坐并[4,5 _ c]喹啉-1-基]丙基}-2·{(2-曱氧基乙基）（曱基）胺基}乙醯胺 基）曱基]笨氧基}乙酸異丙酯； 2-[5-({3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基胺基}曱基）-2-氟苯氧基]乙酸異丙酯； 151964.doc -17- 201130832 2-{5-[(iV-{3-[4·胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-氣乙醯胺基）甲基]-2-氟苯氧基}乙 酸異丙酯； 2-{5-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-4喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]-2-說 苯氧基}乙酸異丙酯； 2-{5-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5_ c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]-2-氟 苯氧基}乙酸乙酯； _ 2-{5-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]-2-說 苯氧基}乙酸曱酯； 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基胺基}甲基）-5-氟苯氧基]乙酸異丙酯； 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-氣乙醯胺基）甲基]-5-氟苯氧基}乙 酸異丙酯； · 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]_5-氟 苯氧基]乙酸異丙醋； 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醢胺基）甲基]-5-氟 苯氧基}乙酸乙酯； 2-{4-[(1-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5- 151964.doc • 18 · 201130832 C]喹啉-1_基]丁基}_3-{2-(哌啶-1-基）乙基}脲基）曱基]苯 氧基}乙酸乙酯； 2-{3-[(1-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1尺-咪唑并[4,5-习喹啉-1-基]丁基}-3-{2-(哌啶-1-基）乙基}脲基）甲基]苯 氧基}乙酸乙酯； 2-{3-[(l-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丁基}-3-{2-(二甲基胺基）乙基}脲基）曱基]苯 氧基}乙酸乙酯； 2-{3-[(1-{4-[4-胺基-2-(2_曱氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丁基}-3-{3-(哌啶-1-基）丙基}脲基）甲基]苯 氧基}乙酸乙酯； 2-{3-[(1-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-习喹啉-1-基]丁基}-3-{3-(二甲基胺基）丙基}脲基）甲基]苯 氧基}乙酸乙酯； 2-{3-[(3-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1β-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丁基}-1-{2-(哌啶-1·基）乙基}脲基）甲基]苯 氧基}乙酸乙酯； 2-{4-[(3-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1丑-咪唑并[4,5-习喹啉-1-基]丁基}-1-{2-(哌啶-1-基）乙基}脲基）甲基]苯 氧基}乙酸乙酯； 2-{3-[({4-[4·胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1Η-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丁基}{2-[二甲基胺基]乙基}胺基）甲基]苯氧 基}乙酸異丙酯； 2-{3-[({4-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）·1Η-咪唑并[4,5-c] 151964.doc •19· 201130832 喹啉-1-基]丁基}{3-(N-嗎啉基）丙基}胺基）甲基]苯氧基） 乙酸異丙酯； 2-{3-[({4-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4 5_c] 喹啉-1-基]丁基}{2-(二甲基胺基）乙基}胺基）甲基]苯氧 基}-2-甲基丙酸乙醋； 2-{3·[({4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基咪唑并[4 5_c] 喹啉-1-基]丁基}{2-(二甲基胺基）乙基}胺基）甲基]苯氧 基} -2-曱基丙酸曱S旨； 2-{3-[({4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1好-咪唑并[4,5_c] 喹啉-1-基]丁基}{3-(N-嗎啉基）丙基}胺基）甲基]苯氧基}_ 2 -曱基丙酸乙醋； 2-{3-[({4-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丁基}{3-(N-嗎啉基）丙基}胺基）甲基]笨氧基卜 2-甲基丙酸曱酯； 2_[5-({4-[4 -胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//·β米》坐并[4,5-c] 喹啉-1·基]丁基胺基}曱基）-2-氟苯氧基]乙酸異丙酯； 2-{5-[(1-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1β·咪唑并[4,5-习喹啉-1-基]丁基}-3-{2-(哌啶-1-基）乙基}脲基）甲基]_2_ 氟笨氧基}乙酸異丙酯； 2-{5-[(1-{4-[4 -胺基- 2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪。坐并[4,5· c]喹啉-1-基]丁基}-3-{2-(哌啶-1-基）乙基}脲基）甲基]_2_ 氟苯氧基}乙酸乙酯； 2_{5-[(1-{4-[4_胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1 //-σ米唾并[4，5· 习喹啉_1_基]丁基卜3-{2-(哌啶-1-基）乙基}脲基）甲基]-2- 151964.doc -20- 201130832 氟苯氧基}乙酸甲酯； 2-{5-[(3-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-17/-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丁基}-1-{2_(哌啶-1-基）乙基}脲基）甲基]·2_ 氟苯氧基}乙酸異丙酯； 2-{5-[(3-{4-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1好-咪唑并[4,5- c]啥琳-1-基]丁基}-1-{2-(派咬-1-基）乙基}腺基）曱基]_2_ 氟笨氧基}乙酸乙酯； 2-{5-[(3-{4-[4-胺基-2_(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]啥琳-1·基]丁基}-1-{2-(α底°定-1-基）乙基}腺基）甲基]_2· 氟苯氧基}乙酸曱酯； 2-[3-({3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1付-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基胺基}曱基）-2-甲基苯氧基]乙酸異丙酯； 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-氣乙醯胺基）曱基]-2-甲基苯氧基} 乙酸異丙酯； 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]-2-甲 基笨氧基}乙酸異丙酯； 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-司喹啉-1-基]丙基}·2-{二甲基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧 基}-2-甲基丙酸乙酯； 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-曱氧基乙基）-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{二曱基胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧 基卜2-甲基丙酸甲酯； 151964.doc •21· 201130832 2-{3_[(沁{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1开-咪唑并[4,5· c]喹啉-1-基]丙基}-2-{乙基（甲基）胺基}乙醯胺基）曱基] 苯氧基}-2·甲基丙酸乙酯； 2_{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1丑·咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-2-{乙基（甲基）胺基}乙醯胺基）曱基] 笨氧基}-2-曱基丙酸甲酯； 2-(3-{[1-(2-{2-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-1//-咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基）-3-{2-(哌啶-1-基）乙基}脲 基]曱基}苯氧基）乙酸異丙酯； 2- [3-( {#-[3 - (4·胺基-2 - 丁基-177-β米 °坐并[4,5-c]啥琳-1· 基）丙基]-2-(二乙基胺基）乙醯胺基}甲基）苯氧基]_2-曱基 丙酸乙酯； 2-[3-({#-[3-(4-胺基-2-丁基-1//-味。坐并[4,5-£?]喧琳-1_ 基）丙基]-2-(二乙基胺基）乙醯胺基}曱基）苯氧基]_2·曱基 丙酸曱酯； 2-[3-({JV-[3-(4-胺基-2 -丁基- 唾并[4,5-c]喧琳 _ι_ 基）丙基]-2-(二甲基胺基）乙醯胺基}甲基）苯氧基]_2_甲基 丙酸乙S旨； 2-[3-({#-[3-(4-胺基-2-丁基-1//~味唾并[4,5-£；]嗤琳_1· 基）丙基]-2-(二甲基胺基）乙醯胺基}曱基）苯氧基]_2_甲基 丙酸甲酯； 2-[3-({#-[3-(4-胺基-2-丁基-1//-'»米《*坐并[4,5-(?]0|：琳_1_ 基）丙基]-2·(二乙基胺基）乙醯胺基}甲基）苯氧基]乙酸異 两S旨； 151964.doc -22- 201130832 2-[3-({7V~[3-(4-胺基-2-丁基-1//-。米 β坐并[4,5_c]啥琳小 基）丙基]-2-[乙基（甲基）胺基]乙醯胺基}甲基）笨氧基]乙 酸異丙酯； 2-[3-({iV-[3-(4-胺基-2-丁基-1//-咪唑并[4,5_c]啥琳小 基）丙基]-2-( 一甲基私基）乙酿胺基}曱基）苯氧基]乙酸里 丙酯； 2-[3-({#-[3-(4-胺基-2-丙基-1//-咪。坐并[4,5-(；]〇|：琳_1_ 基）丙基]-2-(二乙基胺基）乙醯胺基}甲基）笨氧基]乙酸異 丙酯； 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(乙氧基甲基）-1//_。米 0坐并[4,5_c] 喹啉-1-基]丙基}-2-i二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧 基}乙酸異丙g旨； 2_{3-[(_/V~{3-[4-胺基-2-(乙氧基甲基）-1//_咪。坐并[4,5_c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]笨氧 基}-2-子基丙酸乙酯； 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(乙氧基甲基）-1//_味。坐并[4,5_£；] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧 基}-2-曱基丙酸曱酯； 2-[3-({ΛΓ-[3-(4-胺基-2-丁基-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉·1· 基）丙基]-2-(二乙基胺基）乙醯胺基}甲基）-2·氟笨氧基]乙 酸異丙酯； 2-[3-({JV-[3-(4-胺基-2-丁基-1//-咪唑并[4,5_c]喹啉- 基）丙基]-2·(二曱基胺基）乙醯胺基}曱基）-2-氟苯氧基]乙 酸異丙酯； 151964.doc •23- 201130832 2-{3-[(#-{3-[4_ 胺基-2-(乙氧基曱基）-1//-咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]-2-氟苯 氧基}乙酸異丙酯； 2-{3-[(iV-{3-[4-胺基-2-(乙氧基曱基咪唑并[4,5-c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{二甲基胺基}乙醯胺基）甲基]_2_氟苯 氧基}乙酸異丙酯； 2-[3-({#-[3-(4-胺基-2-丁基_1//_味。坐并[4,5-£；]唾琳_1-基）丙基]-2-(«比咯啶-1-基）乙醯胺基}甲基）苯氧基；]_2·曱基 丙酸乙酯； 2-[3-({#-[3-(4-胺基-2-丁基_1//_咪。坐并[4,5-(；]啥琳_1-基）丙基]-2-〇比咯啶-1-基）乙醯胺基）甲基）苯氧基]_2_甲基 丙酸甲酯； 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2-(乙氧基曱基咪唑并[45c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{.«比咯啶_丨_基丨乙醯胺基）甲基]苯氧 基}-2-甲基丙酸乙酯； 2-{3-[(#-{3-[4-胺基-2·(乙氧基曱基咪唑并[45c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{。比咯啶·丨·基丨乙醢胺基）甲基]笨氧 基}-2-甲基丙酸甲酯； 2-{3-[(#-{3-[4·胺基-2-(乙氧基曱基•咪唑并[4,5 c] 喹啉-1-基]丙基}-2-{。比咯啶4_基}乙醯胺基）甲基]苯氧 基}乙酸異丙S旨； 喹啉-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）曱基]苯氧 基}-2·曱基丙酸乙酯；及 151964.doc -24· 201130832 2 {3-[(#-{3-[4-胺基-2-(丙氧基甲基咪。坐并[4,5_c] 喹琳-1-基]丙基}-2-{二乙基胺基}乙醯胺基）甲基]苯氧 基}_2-甲基丙酸曱酯。 20. 種醫藥組合物，其包含如請求項1至19中任一項之式 (I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之 佐劑、稀釋劑或載劑結合。21. 如請求項i至19中任一項之式⑴化合物或其醫藥學上可 接又之鹽，其係用於治療過敏性或病毒性疾病或癌症， 或用於治療哮喘、COPD、過敏性鼻炎、過敏性結膜 炎異位性皮炎、癌症、B型肝炎、C型肝炎、HIV、 HPV、細菌感染及皮膚病。 22. —種治療其中可因調節TLR7活性而受益之疾病或病狀或 降低該疾病或病狀之風險的方法，其包含向有此需要之 患者投與治療有效量的如請求項1至19中任一項之式⑴ 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。23· —種式（I，）化合物，中所定義；且R丨’表示氫、c丨_。8烷基、C3_C8環烷基、或 包含0原子之3至8員飽和雜環基，其中Rr視情況經一 多個獨立地選自鹵f、氰基、羥基及。心烷氧基之 基取代； n 或其鹽。 151964.doc -25· 201130832 四、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：m〇151964.doc
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