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TW201130815A - Cyclohexyl amide derivatives as CRF receptor antagonists - Google Patents

Cyclohexyl amide derivatives as CRF receptor antagonists Download PDF

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TW201130815A
TW201130815A TW100103757A TW100103757A TW201130815A TW 201130815 A TW201130815 A TW 201130815A TW 100103757 A TW100103757 A TW 100103757A TW 100103757 A TW100103757 A TW 100103757A TW 201130815 A TW201130815 A TW 201130815A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cyclohexyl
gas
dihydro
methyl
trans
Prior art date
Application number
TW100103757A
Other languages
English (en)
Inventor
Benjamin Atkinson
David Beattie
Andrew James Culshaw
James Dale
Nicholas James Devereux
Jeffrey Mckenna
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of TW201130815A publication Critical patent/TW201130815A/zh

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Description

201130815 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於環己醯胺衍生物、其製備、其作為醫藥之 用途及含有其之醫藥組合物。更特定言之，本發明係關於 其用作促皮質素釋故因子（CRF)受體拮抗劑之用途。 【發明内容】 在本發明之第一態樣中，提供一種式I化合物，
其中R為苯基或6員雜芳基，各可視情況經一或多個選自 ci-io燒基、C1_10烷氧基、鹵素及C1_10_烷基之取代基 取代； X1為一鍵或為-CR2R3_、_NR4·、_〇 或 _cr5r6cr7r8_ ; X 為一鍵或為-CR9R10-或-CRnR〗2CR13R14-; 其限制條件為當χι為·CR5R6CR7R8_時，則χ2不為 -CRUrUcrHr'，且乂丨及^中僅一者可為一鍵； A 為-N-或 CR15 ; A2 為 CR16; A 為-N-或 CR17 ; A為-N-或CR18，其限制條件為a1、A3及a4中不超過兩者 為;或
R2、R3、R5、R6、R7、R8、r9、Rl〇 ' R"、r12、及 RH 153611.doc 201130815 可能相同或不同且各為氫、Cl-io烷基或鹵素，或者R2與 R3、R5 與 R6、R7 與 R8、R9與 R1。、R11 與 R12、及尺13 與 Rl4 中 之一對共同形成含有1或2個雜原子之3至6員飽和碳環或雜 環； R4為氫或C1-10烷基； R15、R16、R17及R18可能相同或不同且各為氫、€1_1〇烷 基、C1-10烷氧基、鹵素或ci-i〇鹵烷氧基； 及其異構體； 其呈游離形式或呈鹽形式。 為了解釋本說明書，以下定義應適用，且只要適當時， 以單數使用之術語亦將包括複數，且反之亦然。 如本文所使用之術語「烷基」係指完全飽和的有分支或 無分支之烴部分，亦即第一、第二或第三烷基，或若適 當，則為環烷基或經環烷基取代之烷基，其亦可能為飽和 或不飽和烷基。若未另外定義，則烷基較佳包含丨至2〇個 碳原子，更佳包含1至16個碳原子、1至1〇個碳原子、1至7 個碳原子、或1至4個碳原子。烷基之代表性實例包括（但 不限於）甲基 '乙基、正丙基、異丙基、正丁基第二丁 基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己 基、3-甲基己基、2,2_二甲基戊基、2,3_二甲基戊基、正庚 基、正辛基、正壬基、正癸基及其類似基團。 如本文所使用之術語「g基」係、指如本文所定義之院 基經-或多個如本文所定義之⑽取代。g基較佳可為 單齒院基、二齒烧基或多_垸基，包括全齒燒基。單齒烧 153611.doc 201130815 基可在烷基内具有一個碘基、溴基、氣基或氟棊。二鹵烷 基及多鹵烷基可在烷基内具有兩個或兩個以上相同鹵原子 或不同鹵基之組合。多鹵烧基較佳含有多達12、或1〇、或 8、或6、或4、或3、或2個鹵基。鹵烷基之非限制性實例 包括敦甲基、二氟曱基、三氟曱基、氣甲基、二氣甲基、 二氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氣曱基、二氣氟曱 基一氣乙基、一氟丙基、一氣乙基及二氣丙基。全鹵院 基係指所有氫原子均經鹵原子置換之烷基。 如本文所使用之術語「烷氧基」指烷基_〇…其中院基 如上文疋義。烧氧基之代表性實例包括（但不限於）甲氧 基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、 戊氧基、己氧基、環丙氧基-、環己氧基_及其類似基團。 烧氧基較佳具有約1 -7個、更佳約1 -4個碳。
. I 術語「雜環基」或「雜環」進一步係指如本文所定義夕 雜環基團經1、2或3個選自由以下組成之群的取代基 代： (a) 烧基； (b) 羥基（或受保護之羥基）； (c) 鹵基； (d) 鹵烷基； 0)侧氧基，亦即=〇 ; (f) 胺基、烷基胺基或二烷基胺基； (g) 烷氧基； (h) 環烷基； 153611.doc 201130815 ⑴羧基； (j) 雜環氧基，其中雜環氧基表示經由氧橋鍵聯之雜環 基； (k) 烷基-〇-C(0)--; ⑴疏基； (m)硝基； (η)氰基； (〇)胺磺醯基或磺醯胺基； (Ρ)芳基； (q)烷基-C(0)-0--; ⑺芳基-C(0)-0--; (s) 芳基-S--; (t) 芳基氧基； (u) 烧基-S--; (v) 甲醯基，亦即HC(O)--; (w) 胺甲醯基； (X)方基·烧基;及 (y)經烧基、環烧基、烧氧基、經基、胺基、烧基_ C(0)-NH--、烷基胺基、二烷基胺基或鹵素取代之芳基。 如本文所使用之術語「環烷基」係指具有3至12個碳原 子、較佳為3至9個、或3至7個碳原子之飽和或不飽和單 環、雙環或三環烴基’各可視情況經一個、或二個、或三 個、或三個以上諸如以下之取代基取代：烷基、鹵基、側 氧基、羥基 '烷氧基、烷基-C(0)--、醯胺基、胺甲醯基、 1536Il.doc • 6 - 201130815 院基侧·_、（院基）2N—、硫醇基、烧基_s__、硝基、氛 ^羧基、烷基-0-c(0)·-、磺醯基、磺醯胺基、胺磺醯 土雜王衣基及其類似I團。丫列示性單環煙基包括（但不限 於)¼丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基環己基及環己 婦基及其類似基團。例示性雙環烴基包括获基、十朵基、 八氩弓丨木基、四氫萘基、十氫萘基、雙環[2 1 1]己基、雙 環[2·2.1]庚基、.雙環[2·2·1]庚稀基、M·二曱基雙環[3.U] 庚基、2,6,6-二甲基雙環[31庚基、雙環[2 2 2]辛基及其 類似基團。例示性二環烴基包括金剛烧基及其類似基團。 如本文所使用之術語「芳基」係指含有6至14個環碳原 子之芳族碳環系統，其可能如所定義般未經取代或經取 代。 如本文所使用之術語「芳氧基」係指_〇_芳基及_〇_雜芳 基’其中芳基及雜芳基如本文所定義。 如本文所使用之術語「雜芳基」係指具有丨至8個選自 Ν、Ο或S之雜原子的5至14員單環或雙環或多環芳族環系 統。雜芳基較佳為5至1〇員或5至7員環系統。典型雜芳基 包括2-噻吩基或3-噻吩基、2-呋喃基或3-呋喃基、2-»比咯 基或3-»比咯基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基、3-η比唑 基、4-吡唑基或5-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑 基、3-異噻唑基、4-異噻唑基或5-異噻唑基、2-噁唾基、 4- 噁唑基或5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基或5-異噁 唑基、3-1,2,4-三唑基或5-1，2,4-三唑基、4-1，2,3-三唑基或 5- 1，2,3-三唑基、四唑基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶 153611.doc 201130815 基、3-哮嗪基或4_噠録、3♦秦基、4 “比嘻基或5_祉嘻 基2比秦基、2_嘴咬基、4_唆咬基或5_喊咬基。 術語「雜芳基」亦指雜芳族環與-或多個芳基、環脂族 或^環基科合的基，其巾連接基團或連接點處於雜芳 族環上。非限制性實例包括（但不限於）1-β引哚嗪基、2_吲 木秦基3 5丨°木嗪基、5-吲哚嗪基、6-吲哚嗪基、7_吲哚 秦基或8弓丨木嗪基、丨_異吲哚基、3 _異吲哚基、4_異吲哚 基5異引ν基、6-異吲哚基或7_異吲哚基、2_吲哚基、 3弓丨木基4·吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基、2_ 引坐基3_吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲》坐基或7· 吲唑基、2-嘌呤基、4_嘌呤基、5_嘌呤基、6_嘌呤基、7_ 嘌呤基或8·嘌呤基、1-喹嗪基、2-喹嗪基、3 —喹嗪基、4_ 喹嗪基、6-喹嗪基、7_喹嗪基、8_喹嗪基或9喹嗪基、2_ 喹啉基、3-喹啉基、4_喹啉基、5_喹啉基、6•喹啉基、7_ 喹啉基或8-喹啉基、丨_異喹啉基、3·異喹啉基、扣異喹啉 基、5-異喹啉基、6_異喹啉基、7異喹啉基或8_異喹啉 基、1-酞嗪基、4-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基、7-酞嗪 基或8-酞嗪基、2_嗉啶基、3-嗉啶基、4-嗉啶基、5-嗱啶基 或6-喑咬基、2-喹唑淋基、3-喧。坐蛛基、5-喧唑琳基、6-喹 唑啉基、7-啥唑啉基或8_喹唑啉基、3_啐啉基、4_啐啉 基、5-啐啉基、6-4淋基、7-啐啉基或8·4啉基、2-喋啶 基、4-喋啶基、6-喋啶基或7-喋啶基、i_4aH-咔唑基、2- 4aH-咔唑基、3-4aH-咔唑基、4-4aH-咔唑基、5-4aH·味唑 基、6-4aH-咔唑基、7-4aH-咔唑基或8-4aH-咔唑基、1-味 153611.doc 201130815 。坐基、2 -叶·唾基、3-崎《坐基、4-°卡<»坐基、5 -叶°坐基、6 -叶 °坐基、7_咔唑基或8-咔唑基、1-咔啉基、3-咔啉基、4-咔 琳基、5-咔啉基、6_咔啉基、7_咔啉基、8_咔啉基或9_咔 琳基、1·啡啶基、2_啡啶基、3_啡啶基、4-啡啶基、6-啡 咬基、7-啡啶基、8_啡啶基、9_啡啶基或1〇_啡啶基、丨_吖 咬基、2_吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、5-吖啶基、6-吖 咬基、7_吖啶基、8-吖啶基或9-吖啶基、1-呸啶基、2-呸 °定基、4_呼啶基、5-呸啶基、6-呸啶基、7-呸啶基、8-呸 °定基或9_呼啶基、2-啡啉基、3-啡啉基、4-啡啉基、5-«# 琳基、6_啡啉基、8-啡啉基、9-啡啉基或10-啡啉基、丨-畊 唤基、2·啡嗪基、3-啡嗪基、4-啡嗪基、6-啡嗪基、7-«# 嗓基、8_啡嗪基或9_啡嗪基、1-啡噻嗪基、2-啡嗓嗪基、 3_啡噻嗪基、4·啡噻嗪基、6-啡噻嗪基、7-啡噻嗪基、8-啡嗟秦基、9-啡嗟♦基或1 〇__ D塞嗪基、丨_啡。惡嗪基、朴 秦基3-啡噁嗪基、4-啡噁嗪基、6-啡噁嗪基、7-啡噁 秦基、8_啡噁嗪基、9-啡噁嗪基或10-啡噁嗪基、2-苯并異 噎琳基、3.笨并異料基、4•苯并異料基、5•苯并異喧 琳基、6·苯并異噎琳基、或丨·苯并異㈣基、3•苯并異嗤 淋基、4.苯并異❹基、5_料異㈣基、&料異喧琳
、3-噻吩并 153611.doc 并異喧琳基 -b]呋喃基或噻吩并[2 3_bj。夫 唾基、3-7H-吡嗪并[2,3<]咔 a坐基、6-7H-吡嗪并[2,3-c]咔 201130815 0坐基、7·7Η-β比嘻并丨2 3 μ ，3^]咔唑基、8-7H-吡嗪并[2,3_c1 唑基、9-7H-吡嗪并[2 3-elout 咔 L，…咔唑基、10-7H-吡嗪并[2,3_el 唑基或11-7H-吡嗪并丨2 ^ Ί J吁 开L2’3-c]咔唑基、2_2H_呋喃并[3 2吒 基、3_2Η-«Ή 并[3,2_b]娘喃基、5 2H“夫喃并[3 2 卟°底°南基、6H南并[3,2-b]-㈣基或7孤。夫淹’舁 [3,2-b]-^^^ , . 3-5Η-% 咬并[2,34鄰·。惡嗪基H比咬并[2,34鄰m秦基、 嗪基或8-5H “比咬并[2,3斗鄰嗯嗪基、ιΐΗ_。比唑并^ 外°惡°坐基、3·1Η·Μ并基或5·1Η·Π比唆并 [4,3_d]_噁唑基、2·4Η味唑并[4 5 d]嗟唑基、々Ι味唑并 [4,5-d]售唑基或5_4Η_β米唑并[45_d]〇g唑基、3。比嗪并心· d]違秦基 5 tb 嗪并[2,3_d]噠。秦基或 基' 2-味。坐并[2，！帅塞唾基、3味唾并[2 ι处塞唾基、5_ 咪唑并[2’1-b]噻唑基或6_咪唑并[2113]噻唑基卜呋喃并 [3,4-c]料基、3十南并[3,4-c]4琳基、6咬喃#[3,4c]碎 啉基、7-«夫喃并[3,4_c]4啉基、8_β夫锋并[3,4_c]吟琳基或 呋喃并[3,4-C]咔啉基、ι_4Η_吡啶并[2,3<]咔唑基、2·4Η_ 吡啶并[2,3叫咔唑基、3-4Η-咣啶并[2,3-c]咔唑基、4_4Η· 吡啶并[2’3_C]咔唑基、5_4Η-吡啶并[2,3-c]咔唑基、6-4Η_ 吡啶并[2,3-c]咔唑基、8·4Η•吡啶并[23勹咔唑基n 。比啶并[2,3-c]咔唑基、1〇·4Η·吡啶并[2,3 c]咔唑基或ί 4H-M并[2,3叫㈣基、2_❹并三噪基、 3-味唾并[Hbnu〆]三唤基、卜啼。坐并[仏咖糾三嘻 153611.doc • 10· 、2- 、2-201130815 基或7-咪唑并[l，2-b][l，2,4]三嗪基、7_苯并[b]噻吩基 苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、5_苯并噁唑基、6_苯并噁唑 基或7-苯并噁唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5_苯 并味。坐基、6-苯并咪唑基或7_苯并咪唑基、2_苯并噻唑 基、4-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6_苯 并噻唑基或7-笨并噻唑基、苯并噁呼基（benz〇xapinyl)、 2- 苯并噁呼基、4-苯并噁呼基、5_苯并噁呼基、6_苯并噁 呼基、7-苯并噁呼基、8_苯并噁呼基或9_苯并噁呼基、2_ 笨并噁嗪基、4-苯并噁嗪基、5_苯并噁嗪基、6_笨并噁嗪 基、7-苯并噁嗪基或8_苯并噁嗪基、ΜΗ_η比咯并[n b][2]苯并氮呼基、2-1Η-吼咯并[l，2-b][2]苯并氮呼基、3- 各并[l，2-b][2]苯并氮坪基、5-lH-°比略并[i，2_b][2]苯 并氮呼基、6-1H-吡咯并[l，2-b][2]笨并氮呼基、7_1H•吡咯 并[l，2-b][2]苯并氮呼基、8-lH-^b咯并[i，2-b][2]苯并氮呼 基、9-1H- °比洛并[l，2-b][2]苯并氮呼基、„比π各并 [l，2-b][2]苯并氮呼基或ΐΐ-ΐΗ-°比咯并[i，2_b][2]苯并氮呼 基。典型稠合雜芳基包括（但不限於）2_喹啉基、3_啥琳 基、4·喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7_喹啉基或8_喹啉 基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5_異喹啉 基、6-異喹啉基、7-異喹啉基或8-異喹啉基、2_。引嗓基、 3- 吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6_吲哚基或7_吲哚基、2_ 苯并吱喃基、3-苯并吱喃基、4-苯并呋喃基、5_苯并吱％ 基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、2_苯并[b]噻吩基、（ 苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基或7_ 153611.doc 201130815 苯并[b]噻吩基、2-苯并噁唑基、4_笨并噁唑基、％苯并噁 唑基、6-苯并噁唑基或7-苯并噁唑基、2_苯并咪唑基、‘ 苯并咪唑基' 5·苯并咪唑基、6_苯并咪唑基或7—苯并咪唑 基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5_苯并噻唑基、6_苯 并噻唑基或7-苯并噻唑基。 雜芳基可為單環、雙環、三環或多環，較佳為單環、雙 環或三環，更佳為單環或雙環。 如本文所使用之術語「鹵素」或「齒基」係指氟、氣、 漠及填。 1，4-環己基取代基及-CH2(羥基吲哚）之反 式排列較佳β 術語烷基包括直鏈、分支鏈或環狀烷基。術語齒烷基包 括經單取代及經多取代（例如經單齒基取代、經二i基取 代或經三_基取代）之燒基。 可提及之特定式I化合物包括： 反-2-氣-N-[4-(6-氯-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基甲基）-環 己基]-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反-2-氣-N-[4-(2-側氧基·2,3-二氫-吲哚-1-基曱基）-環己基]-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反-5-氣-Ν-[4·(3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫·吲哚-1-基甲 基）-環己基]-2-曱基-菸鹼醯胺； 反-2-氣-Ν-[4-(6-氣-3,3-二氟-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基 曱基）-環己基]-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反-2-氣-Ν-[4·(3,3-二曱基-2-側氧基-2,3-二氫-吡咯并[2,3- 1536D.doc •12· 201130815 b]0比α定-1-基甲基）-環己基]-5-三氣曱基-苯曱酿胺.； 反-5-鼠-N-[4-(3,3-二甲基-2-側氧基- 2,3 -二氮-D比0各并[2,3_ b]吡啶-1-基曱基）-環己基]-2-曱基-菸鹼醯胺； 反-2-氣-N-[4-(2-側氧基-2,3 -二氫-0比口各并[2,3-b] °比咬-1-基 甲基）-環己基]-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反-2-氣-Ν-{-4-((5^氟-2·-側氧基螺[環丙烷-1，3匕吲哚啉]-1·-基）甲基）環己基}-5-(三氟曱基）苯曱醯胺； 反-5-氣-Ν-[-4-((5·-氟-2’-側氧基螺[環丙烷-1,3·-吲哚啉]-1·-基）甲基）環己基]-2-甲基菸鹼醯胺； 反-2-氯-Ν-[4-(5-甲氧基-3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-吲 哚-1-基曱基）-環己基]-5-三氟曱基-笨曱醯胺； 反-2-氯-Ν-[4-(6-曱氧基-3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-吡 咯并[3,2-c]吼啶-1-基曱基）-環己基]-5-三氟甲基-苯甲.醯 胺； 反-2 -氣-N-[4-((R)-3 -氣-3-曱基-2-側氧基-2，3-二氮-0引D朵-_ 基甲基）-環己基]-5-三氟甲基-笨甲醢胺； 反-2 -鼠-N-[4-((S)-3 -氣-3-曱基-2-側氧基- 2,3-二氮-0弓丨0朵-1-基曱基）-環己基]-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反-2 -鼠-N-[4-(3,3-二甲基-2-側氧基- 2,3-二氮引°朵-1-基甲 基）-環己基]-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反-2 -鼠-N- [4-(3,3-二曱基-2-側氧基-5-三氟1曱氧基-2,3 -二 氫-吲哚-1-基甲基）-環己基]-5-三氟甲基-苯曱醯胺；
I 反-5-氣-1^-[4-(5-鼠-3,3-二曱基-2-側氧基-2,3-二氮-1?引11朵-1.·
I 基曱基）-環己基]-2-甲基-菸鹼醯胺； 153611.doc •13· 201130815 反-5-氣·Ν-[4-(4-甲氧基-3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-吲 哚-1_基甲基）_環己基]-2-甲基·菸鹼醯胺； 反·5_氣·Ν-[4-(7-氣-3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-1- 基曱基）-環己基]·2-曱基-菸鹼醯胺； 反-5-氣-N-[4-(3,3-二氟-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基甲 基）-環己基]-2-甲基-菸鹼醯胺； 反-2-氣-N-[4-(3,3-二H -2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基甲 基）_環己基]-5·三氟曱基-苯甲醯胺； 反_2-氣-N-[4-(7-曱氧基-3,3-二甲基-2-側氧基- 2,3-二氫引 哚-1-基曱基）-環己基]三氟曱基-苯曱醯胺； 反_5-氯-N-[4-((R)-3-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3 -二氫-0弓丨0朵-1 -基曱基）-環己基]-2-曱基-菸鹼醯胺； 反-5-氣-N-[4-((S)-3-氟-3-曱基-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基甲基）-環己基]-2·甲基-菸鹼醯胺； 反-5-氣-2-甲基-N-(4-((2-側氧基螺[吲哚啉-3,4，-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 反_2_氣-N-[4-(6-甲氧基-3,3-二甲基_2_側氧基·2,3·二氫·0引 哚-1-基甲基）-環己基]_5_三氟甲基-苯甲醯胺； 反-2-氣-5-三氟曱基-Ν-[4-(3,3,7·三曱基-2-側氧基_2,3-二 氫-吲哚基甲基）-環己基]-笨曱醯胺； 反-2-氯-5-三氟甲基^-[4-(3,3,4-三甲基-2-側氧基_2,3_二 氫-吲哚-1-基甲基）-環己基]·笨甲醯胺； 反-5-氣-1^-[4-(4-氣-3,3 甲基-2-側氧基-2,3-二氫-β引。朵_1_ 基甲基）-環己基]-2-甲基-於鹼醯胺； 153611.doc •14· 201130815 反-5-氣-N-[4-(6 -氯- 3,3 -二氣-2-側氧基-2,3 -二氮引 n朵-1_-基 甲基）-環己基]-2-曱基-菸鹼醯胺； 反-5-氯-2-甲基-^[-[4-(3,3,4-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-吲 哚-1-基曱基）-環己基]-菸鹼醯胺； 反-5-氯-N-[ 4-(6 -甲氧基-3,3-二甲基-2-側氧基- 2,3-二氮-D引 D朵-1-基曱基）-¾己基]-2-曱基-於驗酿胺； 反-5-氯-N-[4-(6-氯-3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基曱基）-環己基]-2-甲基-菸鹼醯胺； 反-5-氯-N-[4-(6-甲氧基-3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-吡 咯并[3，2-c]。比啶-1-基甲基）-環己基]-2-甲基-菸鹼醯胺； 反-5-氯-1^-[4-(3-敗-3,5-二曱基-2-側氧基-2,3-二氮-0弓丨11朵-1-基曱基）_環己基]-2 -曱基-於驗酿胺； 反-5-氯-N-[4-(3 -氣- 3,5-二甲基-2 -側氧基- 2,3 -二氮-0引0朵-1 _ 基曱基）-環己基]-2-曱基-菸鹼醯胺；
I 反-5-氯-；^-[4-(6-氯-3-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氩-吲哚-1-基甲基）-¾己基]-2 -甲基-於驗酿胺； 反-5-氣-N-[4-(6 -氣-3-氣-3 -甲基-2-側氧基- 2,3 -二氮-0引D朵_ 1-基曱基）-環己基]-2-曱基-菸鹼醯胺； 反-2-氯-N-[4-(5-甲氧基-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基曱基）-環己基]-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反-2-氣-N-[4-(3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基申基）-環 己基]-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反-5-氯-2-曱基-N-[4-(3,5,6-三氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二 氫-吲哚-1-基曱基）-環己基]-菸鹼醯胺； 153611.doc -15- 201130815 反-5-氯-2-甲基-N-[4-(3,5,6-二氟-3 -曱基 _2_ 側氧基 _2,3_ 二 氫-吲哚-1-基曱基）-環己基]-菸鹼醯胺； 反-5-氣-2-甲基-N-[4-(2-側氧基-噁唑并[4,5-b]吡啶，3_基甲 基）-環己基]-菸鹼醯胺； 反-5-氣-2 -甲基-Ν-[4-(2·側氧基-本并°惡唾_3_基甲基）環己 基]-菸鹼醯胺； 反-5-氣-Ν-[4-(3,6-二甲基側氧基-2,3-二氫_咪唑并[4 5_ b]°比咬-1-基曱基）-環己基]_2_曱基-終驗酿胺； 反-5-氣-N-[4-(3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫_咪。坐并[4 $ c] 〇比 啶-1-基甲基）-環己基]-2-甲基-菸鹼醯胺； 反-5-氣-N-[4-(3,7-二甲基-2-側氧基_2,3_二氫_咪唾并[4 % b]。比咬-1-基曱基）-環己基]-2 -曱基-終驗酿胺； 反-5-氯-Ν-[4-(3,5-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫_咪唑并[4 5 b]0比咬-1-基甲基）-環己基]-2_甲基-终驗酿胺； 反-5-、氣-N-[4-(l，5-二甲基-2-側氧基-ΐ，2·二氫_咪唑并^ b]0比咬-3-基曱基）-環己基]-2-甲基-終驗酿胺； 反-5-氯-N-[4-(3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫·笨并味唾基甲 基）-環己基]-2-甲基-菸鹼醯胺； 反-5-氣-Ν-[4·(3-異丁基-2-側氧基-2,3-二氫-笨并咪唾基 甲基）-環己基]-2-甲基-菸鹼醯胺； 反-5-氯-Ν-[4·(5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基_2,3_二氫-咪唑并 [4,5-b]°比咬-1-基曱基）_環己基]·2_曱基-菸驗醯胺； 反-5-氣-2-甲基-Ν_[4-(3,3,5-三甲基-2-側氧基_2 3_二氫。弓丨 哚-1-基甲基）-環己基]-菸鹼醯胺； 153611.doc -16 · 201130815 反-5-氣-2-曱基-N-[4-(3-甲基-2-側氧基-2,3·二氫-笨并味 唑-1-基曱基）-環己基]-菸鹼酿胺； 反-5-氯-2-甲基-N-[4-(l-甲基_2_側氧基-1，2-二氫-味唾并 [4,5-1?]πΛ^-3-基甲基）-環己基]-於驗醯胺； 反-Ν-[4_(3,3-二甲基-2-側氧基_2,3_二氫-吲哚-j•基甲基） 環己基]-2-曱基-5-三氟曱基-菸驗酿胺； 反-5-氯-2-曱基-Ν-[4-(2-側氧基-2,3-二氫-笨并咪唑^•基甲 基）-環己基]-菸鹼醯胺； 反-5·氯-Ν-[4-(3-氟-3,5,6-三甲基-2-側氧基_2,3_二氣_〇引噪 1-基曱基）-環己基]-2-曱基-菸鹼醯胺之對映異構物1 ; 反-5-氯-Ν-[4·(3-氟·3,5,6-三甲基-2-側氧基_2,3-二氫_吲哚 1-基甲基）-環己基]-2-曱基-菸鹼醯胺之對映異構物2 ; 反-5-氣-Ν-[4-(7-甲氧基-3,5-二甲基-2-側氧基_2,3_二氣_。、片 唑并[4,5-b]吡啶-1-基曱基）·環己基]_2·曱基-菸鹼醯胺·， 反-5-氯-N-[4-(3,3-二甲基-2-側氧基_2,3-二氫-。比〇各并[3 2 bp比啶-1-基甲基）-環己基]-2-甲基-菸鹼醯胺； 反-5-氣-N-[4-(2-甲氧基-9-曱基-8-側氧基·8,9·二氫_嗓吟_7_ 基曱基）-環己基]-2-曱基-菸鹼醯胺； 反-5-氯-Ν-[4-(2-氣-9-曱基-8-側氧基_8,9-二氫_嘌吟_7_基甲 基）-環己基]-2-曱基·菸鹼醯胺； 反-2-氣-Ν-[4-(5-氣-2-侧氧基-2,3-二氫-叫丨哚基曱基環 己基]-5-三氟曱基-苯曱醯胺； 反-2-氯-N-[4-(6-氟-2-侧氧基-2,3-二氫引。朵基甲武）環 己基]-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 153611.doc •17- 201130815 反-2-氣-N-[4-(5-氟-3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基曱基）-環己基]-5-三氟曱基-苯曱醢胺； 反-2-氣-N-[4-(3 -乙基-2 -側氧基-2，3 -二風-苯并0米0坐-1-基甲 基）-環己基]-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反-2-氯-N-[4-(3-曱基-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡 啶-1-基曱基）-環己基]-5-.三氟甲基-苯甲醯胺； 反-2-氣-N-[4-(l-曱基-2-側氧基-1,2-二氫-咪唑并[4,5-b]吡 啶-3-基曱基）-環己基]-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反-2-氯-N-[4-(2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基曱基）胃環 己基]-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反-2-氣-N-[4-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基甲 基）-環己基]-5-二氣曱基-苯甲酿胺； 反-4-氟-N-[4-(3-曱基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基甲 基）-環己基]-3-三氟甲基-苯曱醯胺三氟乙酸鹽； 反-2,5-二氣-：^-[4-(3-曱基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基甲基）-環己基]-苯曱醯胺三氟乙酸鹽； 反-N-[4-(3,3-二曱基-2-側氧基-2,3-二氮-0引0朵-1-基甲基）_ 環己基]-4-氟-3-三氟甲基-苯甲醯胺； 反-2,5-二氣-Ν-[4-(3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基甲基）-環己基]-苯甲醯胺；及 反-Ν-[4-(3,3 -二曱基-2-側氧基-2,3 -二風-0引0朵-1-基甲基）_ 環己基]-3-甲氧基-苯曱醯胺； 及其異構物； 其呈游離形式或呈鹽形式。 153611.doc • 18· 201130815 因此，根據本發明之另一態樣，提供一種如上文所述之 式I化合物，其係作為藥物。更特定言之，提供一種如上 文所述之式I化合物，其係作為促皮質素釋放因子（CRF)受 體拮抗劑。 根據本發明之另一態樣，提供如上文所述之式I化合物 之用途，其係用於製造藥物。更特定言之，提供如上文所 述之用途，其係用於製造促皮質素釋放因子（CRF)受體拮 抗劑之藥物。 此外，現已發現，式I化合物或其鹽可充當CRF受體拮抗 劑。本發明之代表性化合物對黑色素濃集激素受體 l(MCH-l)或MCH-2不具有顯著促效活性或拮抗活性。 某些式I化合物對促皮質素釋放因子受體l(CRF-l)及促 皮質素釋放因子受體2(CRF-2)均顯示拮抗活性，且因而為 雙重CRF-1及CRF-2拮抗劑。 可藉由以下活體外及活體内方法來評估本本發明化合物 之活性❶ 已在以下檢定中活體外測定本發明藥劑之CRF-1及CRF-2受體拮抗活性： 使表現人類或大鼠重組CRF-1抑或人類CRF-2a之中國倉 鼠卵巢（CHO)細胞（Chen等人，Proc Natl Acad Sci USA 90, 8967-8971，1993 ; Liaw等人，Endocrinology 137，72-77, 1996)在補充有10%胎牛血清、非必需胺基酸、100 U/ml青 黴素、100 mg/1鏈黴素及1 gH遺傳黴素之杜氏改良伊氏培 養基中繁殖。使表現大鼠CRF-2P受體之CH0細胞（Wu等 153611.doc -19- 201130815 人，Endocrinology 148，1675-1687，2007)在補充有 10%胎 牛血清、100 IU/ml青黴素、100 mg/1鏈黴素、600 pg/ml潮 黴素、10 pg/ml殺稻瘟菌素之漢姆氏（HAM's)-F12 Glutamax 中繁殖，且在實驗前用1 gg/ml四環素誘導24小時。在環 AMP測定中，根據製造商說明書，使用均質時間解析螢光 (HTRF)cAMP動態 2套組（Cisbio International，France)。將 先前依每毫升細胞恢復培養基含3x106個活細胞極低溫保 藏之CHO細胞（目錄號12648-010，Invitrogen)解束，以 1200 rpm離心7分鐘，且再懸浮於無血清培養基中，獲得 0.5χ106個細胞/毫升之濃度。接著，將於DMSO中配製且隨 後於檢定緩衝液（lxHanks平衡鹽溶液、0.2% (w/v)牛血清 白蛋白、1.7 mM異丁基甲基黃嗓呤及10 mM Hepes，pH 7.4)中稀釋50倍之本發明化合物添加至384孔低容量黑色檢 定培養板（Corning Inc，US，目錄號3676)上。接著，向檢 定培養板中添加2000個細胞/孔，將化合物進一步稀釋2 倍，接著在室溫下培育培養板15分鐘》培育後，向培養板 中添加含有5倍最終濃度之促效劑（通常為r/h CRF)之緩衝 液，且在室溫下培育30分鐘。最後，將經d2染料標記之 cAMP及經穴狀化合物標記之抗cAMP抗體（二者均於溶解 緩衝液中配製）添加至培養板中，接著在室溫下靜置1小 時。在靜置時間期中，由細胞所產生之cAMP會與經d2標 記之cAMP競爭結合抗cAMP穴狀化合物。在Pherastar (BMG，德國）上讀取培養板之讀數。當細胞所產生之内源 性cAMP含量增加，FRET螢光信號會隨之減少，反之亦 153611.doc -20- 201130815 然。藉由使用標準曲線’將由任意螢光單位之變化所表示 之值換算為cAMP濃度’其中試劑係由套組供應。建構拮 抗劑劑量反應曲線（1 ηΜ-31.6 μΜ)且在EC5〇濃度的與受體 相關之CRF存在下進行測試（hCRF-l=3 nM、hCRF-2a=2 nM、rCRF -1 = 1 nM且 rCRF-2p=〇· 1 nM)。由增加之拮抗劑 濃度來擬合CRF所誘導cAMP反應受到之抑制百分比，從 而a十异拮抗劑之iCs〇值。使用Activitybase套裝軟體v 5.4.5.27(IDBS，UK)之非線性邏輯斯諦函數（nonlinear 丨〇gistic function)進行擬合。 在此測試中’本發明之藥劑顯示CRF1拮抗活性，其IC5〇 CRF1值為約1 nM至30 μΜ ’較佳為約1至5〇〇 nM。特定資 料提供於『生物學資料』部分中。 本發明化合物適用於治療内源性CRF(促皮質素釋放因 子）含量有增加或ΗΡΑ(下丘腦垂體轴）失調之任何病況，或 治療由C RF誘發或促成之各種疾病。 本發明化合物尤其適用於治療或預防胃腸病症，包括伴 有或不伴有腹填之大腸急躁症、發炎性腸病、手術後腸梗 阻（post-operative ileus)、逆流病及感染性腹填。 本發明化合物亦尤其適用於治療或預防重度抑鬱症，包 括雙相抑鬱症、單相抑鬱症、單一或復發性重度抑鬱發作 (伴有或不伴有精神病特徵、緊張症特徵、憂營症特徵、 非典型特徵或產後發作）；適用於治療焦慮症及治療恐慌 症。在術sf·重度抑鬱症内所涵蓋之其他情緒障礙包括疲勞 症候群及心境惡劣障礙（早期或晚期發作且伴有或不伴有 153611.doc •21 · 201130815 非典型特徵）' 官能性抑繁症、創傷後麼力症、手術後壓 力及社交恐懼症；早期或晚期發作、伴有抑鬱情緒之阿茲 海默氏型（Alzheimer’s type)癡呆症；伴有抑鬱情緒之血管 性癡呆症’由酒精 '安非他命（amphetainine)、可卡因、迷 幻樂、吸入劑、類鴻片、苯環利定（phenCyeiidine)、鎮靜 劑、安眠藥、抗焦慮劑及其他物質所誘發之情緒障礙；抑 發型情感性精神分裂症（schizoaffective disorder);及伴有 抑繫情緒之失調症（adjustment disorder)。重度抑繁症亦可 能由一般醫學病狀（包括（但不限於）心肌梗塞、糖尿病、流 產（miscarriage/abortion)等等）所引起。 本發明化合物亦適用於治療或預防精神分裂症，包括妄 想型精神分裂症（paranoid schizophrenia)、混亂型精神分 裂症（disorganised schizophrenia)、緊張型精神分裂症 (catatonic schizophrenia)、未分化型精神分裂症 (undifferentiated schizophrenia)、殘餘型精神分裂症 (residual schizophrenia) 〇 本發明化合物亦適用於治療或預防神經退化性疾病，諸 如阿茲海默氏病（Alzheimer's disease)、帕金森氏病 (Parkinson’s disease)、亨廷頓氏病（Huntingtonis disease)、 阿茲海默氏型老年癡呆及多發性梗塞性癡呆β 本發明化合物適用作鎮痛劑。詳言之，其適用於治療創 傷性疼痛’諸如手術後疼痛；創傷性撕裂痛，諸如臂叢； 慢性疼痛’諸如關節炎疼痛’諸如發生於骨關節炎、類風 濕性關節炎或牛皮癣性關節炎中；神經痛，諸如范療後神 153611.doc -22- 201130815 經痛、三叉神經痛、節性或肋間神經痛、肌肉纖維疼痛、 灼痛、周邊神經病、糖尿病性神經病變、由化療所致之神 經病、與AIDS相關之神經病、枕神經痛、耳部神經痛、 舌咽神經痛、反射性交感神經失養症（reflex Sympathetie dystrophy)、幻肢痛（phantom limb pain);各種形式之頭 痛，諸如偏頭痛、急性或慢性緊張性頭痛、顳下頜疼痛、 上頜竇疼痛、叢集性頭痛；牙痛；癌性疼痛；内臟源性疼 痛；胃腸疼痛；神經卡壓疼痛（nerve entrapment pain);運 動損傷疼痛；痛經；經期疼痛；腦膜炎；蛛網膜炎；肌肉 骨骼疼痛；下背痛，例如脊椎狹窄（spinal sten〇sis);腰椎 間盤突出（prolapsed disc);坐骨神經痛；心絞痛；僵直性 脊椎炎，痛風；灼傷；結疤性疼痛；瘙癢；及丘腦性疼 痛’諸如中風後丘腦性疼痛。 本發明化合物亦適用於治療食慾及食物攝入之功能障 礙，且適用於諸如厭食症、神經性厭食症、貪食症、肥胖 症及代謝症候群之情形。 本發明化合物亦適用於治療睡眠病症，包括睡眠障礙 (dysomnia)、失眠、睡眠呼吸暫停、發作性睡病 (narcolepsy)及晝夜節律紊亂。 本發明化合物亦適用於治療或預防認知病症。認知病症 包括癡呆症、失憶症（amnestic dis〇rder)及未另外列出之認 知病症。 此外，本發明之其他化合物亦可在無認知及/或記憶缺 陷之健康人類中用作記憶及/或認知增強劑。 I5361l.doc -23- 201130815 本發明化合物亦適用於處理對許多物質之耐受性及依賴 性。例如，其適用於處理對菸鹼、酒精、咖啡鹼、苯環利 定（苯環利定類化合物）之依賴性，或處理對鴉片劑（例如大 麻、海洛因、嗎啡鹼）或苯并二氮呼之耐受性及依賴性； 處理可卡因、鎮靜催眠劑、安非他命或安非他命相關藥物 (例如右旋安非他命、甲基安非他命）成瘾症；或其組合。 本發明化合物亦適用作消炎劑。詳言之，其適用於治療 哮喘、流行性感冒、慢性支氣管炎及類風濕性關節炎中之 夂症，治療發炎性胃腸道疾病，諸如克羅恩氏病（Cr〇hn，s disease)、潰瘍性結腸炎、手術後胃腸梗阻（pc)I)、發炎性 腸病（IBD)及由非類固醇消炎藥所致之損傷；發炎性皮膚 疾病，諸如疱疹及濕疹；發炎性膀胱疾病，諸如膀胱炎及 急迫性失禁（urge incontinence);以及眼睛及牙科炎症。 本發明化合物亦適用於處理生育力問題、性功能障礙及 早產’以及非發炎性泌尿生殖病症（諸如膀胱過動症及相 關尿失禁）。 本發明化合物亦適用於治療過敏性病症，尤其皮膚過敏 性病症（諸如蓴麻療）及氣管過敏性病症（諸如鼻炎）。 本發明化合物亦適用於治療肥大細胞活化病症，諸如肥 大細胞增多症（mastocytosis)。 本發明化合物亦適用於治療由諸如類固醇之藥物所致的 庫欣氏症候群（Cushing's syndrome)或諸如垂體腺瘤之癌 症0 本發明化合物亦適用於治療嘔吐症，亦即噁心、乾嘔及 153611.doc •24- 201130815 嘔吐。嘔吐症包括急性嘔吐症、遲發性嘔吐症及預期性嘔 也症。本發明化合物適用於治療由任何原因所致之β區吐
I 症。例如，嘔吐症可能由諸如以下之藥物所致：癌症化療 劑，諸如烧基化劑，例如環碗醯胺、卡莫司江 (carmustine)、洛莫司汀（lomustine)及笨丁酸氮芥 (chlorambucil);細胞毒性抗生素，例如放線菌素 D(dactinomycin)、小紅每（doxorubicin)、絲裂黴素 c (mitomycin-C)及博萊黴素（bleomycin);抗代謝物，例如阿 糖胞苷（cytarabine)、甲胺喋呤（methotrexate)及5-氟尿嘧 。定；長春花生物驗（vinca alkaloid)，例如依託泊皆 (etoposide)、長春鹼（vinblastine)及長春新鹼（vincristine); 及由諸如以下之其他物質或因素所致：順鉑（cisplatin)、 達卡巴嗪（dacarbazine)、丙卡巴肼（procarbazine)及羥基 腺，及其組合；輻射病；輻射療法，例如胸部或腹部照 射’諸如在治療癌症中；毒藥；毒素，諸如由代謝障礙或 感染（例如胃炎）所產生之毒素，或在細菌性或病毒性腸胃 感染期間所釋放之毒素；懷孕；前庭障礙，諸如運動病、 眩暈、頭腦昏沉及美尼爾氏病（Meniere's disease);手術後 病症；胃腸阻塞；胃腸活動減少；内臟疼痛，例如心肌梗 塞或腹膜炎；偏頭痛；顱内壓增高；顱内壓降低（例如高 空病）；類鴉片鎮痛劑，諸如嗎啡鹼；及胃-食管逆流病、 酉夂性消化不良、暴飲暴食、胃酸過多（acid stomach)、胸口 作嘔（sour stomach)、反胃、胃灼熱（諸如發作性胃灼熱、 夜間胃灼熱及由進餐所致之胃灼熱）及消化不良。 1536Il.doc •25- 201130815 本發明化合物在治療以下病症時具有特定用$:胃腸病 症’諸如大腸急躁症；皮廣病症，諸如牛皮癖、搔疼症及 曬傷；血管瘦攣疾病’諸如心絞痛、企管性頭痛及雷諾病 (Reynaud’s disease);大腦缺血，諸如由蛛網膜下出血所致 之腦血管痙攣；纖維化及膠原蛋白疾病，諸如硬皮病及嗜 酸性肝蛭症，與免疫增強或抑制相關之病症，諸如全身性 紅斑狼瘡，及風濕性疾病，諸如纖維組織炎；及咳嗽。 本發明化合物適用於治療因大腦中風、血栓栓塞中風、 出血性中風、大腦缺血、大腦血管痙攣、低血糖症、低氧 症、缺氧症、週產期窒息、心跳驟停繼發之神經毒性損 傷。 可在一系列標準測試中證實本發明藥劑在上文所指之疾 病中之效用。（1)可在小鼠高架十字迷宮（elevated plus_ maze)中證實本發明藥劑之抗焦慮活性[參看例如R〇dgers R. J.，Behavioural Pharmacology 8: 477-496 (1997)，其中 在第486頁上對高架十字迷宮作了相關論述；關於方法， 參看 Rodgers R· J.荨人 ’ Ethology and Psychopharmacology (SJ Cooper及 CA Hendrie編），第 9-44 頁（1994)，J. Wiley,
Chichester]。（2)可在大鼠内臟痛覺過敏模型中在結直腸擴 張後證實本發明藥劑之鎮痛活性[參看例如Schwetz I，Am J
Physiology 286: G683-G691 (2004);關於方法，參看 Ness Τ· J·，Brain Research 450:153-169 (1988)]。（3)可在大鼠排 便模型中在壓力或CRF攻擊期間證實本發明藥劑之止瀉活 性[參看例如 Maillot C.，Gastroenterology 119:1569-1579 153611.doc ·26· 201130815 (2002)] 〇 在此等測試中’本發明藥劑在經口投與〇·丨至3〇 mg/kg後 顯示類抗焦慮效應、内臟鎮痛效應及止瀉效應。 此外’已令人驚訝地發現，可使用雙重Crf受雔1及crF 受:體2拮抗劑來成功地逆轉活體内由crF誘發之腸障壁功 能障礙。 因此’在另一態樣中’提供一種雙重促皮質素釋放因子 文體l(CRF-l)及促皮質素釋放因子受體2(CRF_2)拮抗劑， 其係用於治療、減輕或預防以黏膜上皮、表皮或内皮之障 壁功能障礙為特徵的病狀。 在另一態樣中，提供一種治療、減輕或預防以黏膜上 皮' 表皮或内皮之障壁功能障礙為特徵之病狀的方法，該 方法包含投與哺乳動物治療有效量之雙重促皮質素釋放因 子党體l(CRF-l)及促皮質素釋放因子受體2(CRF_2)拮抗 劑。 根據另一態樣，提供一種雙重促皮質素釋放因子受體 l(CRF-l)及促皮質素釋放因子受體2(CRF_2)拮抗劑之用 途，其係用於製造用以治療、減輕或預防以黏膜上皮、表 皮或内皮之障壁功能障礙為特徵之病狀的藥物。 在一個實施例中，該病狀之特徵在於黏膜上皮之障壁功 能障礙® 在個特定實施例中，該病狀之特徵在於胃腸黏膜上皮 之障壁功能障礙。胃腸黏膜上皮之障壁功能障礙可能由輻 射療法及諸如非類固醇消炎藥、癌症化療劑、細胞毒性抗 153611.doc -27- 201130815 生素、抗代謝物、長春花生物鹼之藥物及諸如順鉑、達卡 巴嗪、丙卡巴肼及羥基脲之其他藥物及其組合所致。胃腸 黏膜上皮之障壁功能障礙亦可能由營養不良、全胃腸外營 養（total parenteral nutrition)、食物過敏原或毒素（諸如由 代謝障礙或肝病或感染所產生之毒素或者在細菌性或病毒 性感染期間所釋放之毒素）所致。更特定言之，雙重促皮 質素釋放因子受體UCRFd)及促皮質素釋放因子受體 2(CRF-2)拮抗劑可能適用之以胃腸黏膜上皮之障壁功能障 礙為特徵之病狀包括（但不限於）發炎性腸病、伴有或不伴 有腹瀉之大腸急躁症、短腸症候群、慢性腸病（諸如乳糜 瀉）、手術後腸梗阻、囊腫性纖維化、逆流病、胃灼熱、 感染性腹瀉、腸道贅瘤、腸道腺癌、糖尿病、敗血症、慢 性心臟衰竭及AIDS。 在一個特定實施例中，該病狀之特徵在於呼吸道黏膜上 皮之障壁功能障礙。啤吸道黏膜上皮之障壁功能障礙可能 由過敏原或毒素（諸如由感染所產生之毒素或者在細菌性 或病毒性感染期間所釋放之毒素）所致。更特定言之，雙 重促皮質素釋放因子受體1(CRIM)及促皮f素釋放因子受 體2(CRF_2)结抗劑可能制之以呼吸道黏膜上皮之障壁功 旎障礙為特徵之病狀包括（但不限於）哮喘、慢性支氣管 炎、鼻炎、鼻竇炎、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、肺 炎、敗血症、慢性心臟衰竭及AIDS。 在個實施 <列中，s亥病狀之特徵在於表皮之障壁功能障 礙。表皮之障壁功能障礙可能由過敏原或毒素(諸如由感 1536Jl.doc •28· 201130815 染所產生之毒素或者在細菌 毒素）所致。更特定言之， 性或病毒性感染期間所釋放之 雙重促皮質素釋放因子受體 (CRF 1)及促皮質素釋放因子受體2(⑶㈣拮抗劑可能適 用之以表皮之障壁功能障礙為特徵之病狀包括（但不限於） 皮炎、魚鱗癖及牛皮癬。 在個貫鉍例中，該病狀之特徵在於内皮之障壁功能障 礙。内皮之障壁功能障礙可能由過敏原或毒素（諸如由代 謝障礙或肝病或感染所產生之毒素或者在細菌性或病毒性 感染期間所釋放之毒素）所致。更特定言t，雙重促皮質 素釋放因子受體KCRF-D及促皮f素釋放因子受體2(crf_ 2)拮抗劑可能適用《以内皮之障壁功能障礙為特徵之病狀 包括（但不限於）缺血性損傷、低氧症、糖尿病、敗血症、 慢性心臟衰竭、水腫 急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候 群、血栓形成及癌症。 在一個特定實施例中，該病狀之特徵在於腦血障壁之障 堇功此障礙。更特定言之，雙重促皮質素釋放因子受體 l(CRF-l)及促皮質素釋放因子受體2(CRF_2)拮抗劑可能適 用之以腦血障壁之障壁功能障礙為特徵之病狀包括（但不 限於）缺血性中風、偏頭痛、多發性硬化症、阿茲海默氏 病、癲癇、癌症腦轉移及腦病。 雙重促皮質素釋放因子受體l(CRF-l)及促皮質素釋放因 子受體2(CRF-2)拮抗劑可能適用之以黏膜上皮、表皮或内 皮之障壁功能障礙為特徵之病狀包括（但不限於）發,炎性腸 病、大腸急躁症、短腸症候群、手術後腸梗阻、過敏症、 153611.doc -29· 201130815 皮炎、敗血症、缺血性損傷、多發性硬化症及腦病（Elias 及 Schmuth，Curr Opin Allergy Clin Immunol 9，437-446, 2009 ; Lindsberg等人，J Cerebral Blood Flow & Metabolism 30，689-702. 2010 ; Marchiando等人，Annu Rev Pathol Mech Dis 5，119-144，2010 ; 0hman 及 SimrSn，Nat Rev Gastroenterol Hepatol 7，163-173, 2010)。 對於上述適應症’適當劑量當然將視例如所採用之化合 物、宿主、投藥模式及所治療之病狀的性質及嚴重程度而 變化。然而，一般而言，據指示，以約〇丨至約i 〇〇毫克/公 斤動物體重、較佳約1至約30毫克/公斤動物體重之每曰劑 量在動物中獲得令人滿意之結果。在較大哺乳動物（例如 人類）中，所指示之每日劑量在約i至約5〇〇 mg、較佳約i 至約100 mg本發明藥劑範圍内，宜例如以多達每天三次之 分次劑量或以持續釋放形式投與。 本發明藥劑可藉由任何習知途徑投與，尤其為經腸，較 佳經口 Μ列如以鍵劑或膠囊形式投肖；或非經腸，例如以 可注射溶液或懸浮液形式投與。 根據上文’本發明亦提供—種本發明藥劑，其係用作醫 藥’例如以用於治療由CRF誘發或促成之疾病，諸如上文 所指之彼等疾病。 提供一種式I化合物g 因此’根據本發明之另 其鹽，其係用於治療或減輕内源性crf含量有妙加a 腿（下丘腦垂體軸）失調之任何病況，或者由c㈣發: 促成之各種疾病。 153611.doc -30- 201130815 本發明藥劑可在活體内單獨地或與其他醫藥劑相組合來 投與，其他醫藥劑例如有可有效治療内源性CRF含量增加 起一定作用或涉及内源性CRF含量增加之疾病及病狀的藥 劑。適合組合係由本發明化合物與一或多種選自由以下組 成之群的化合物組成：多巴胺D2受體拮抗劑、血清素5-HT4受體促效劑、血清素5-HT3受體促效劑、血清素5-HT3 受體拮抗劑、CCK1受體拮抗劑、胃動素受體促效劑、μ-類鴉片受體拮抗劑、類鴉片受體促效劑及鴉片劑、其他 CRF受體拮抗劑、麩胺酸鹽受體拮抗劑、神經激肽受體拮 抗劑、組織胺Η2受體拮抗劑、組織胺Η4受體拮抗劑、質 子泵抑制劑、氯離子通道活化劑、鳥苦酸環化酶-c活化 劑、蕈毒鹼受體拮抗劑、鎮痙劑、刺激性緩瀉藥、渗透性 緩瀉藥、糞便軟化劑、吸收劑及纖維補充劑、抗酸劑、GI 鬆弛劑、鉍化合物、類香草素受體拮抗劑、抗驚厥劑、 NSAIDS、COX-2抑制劑、GABAb受體調節劑、CB受體配 位體、鈣離子通道阻斷劑、鈉離子通道阻斷劑、三環抗憂 鬱藥、血清素及去甲腎上腺素再攝取抑制劑、苯并二氮 呼、α-2受體促效劑及胃内激素受體促效劑。 更特定言之，本發明化合物可以與一或多種選自由以下 組成之群的化合物之組合的形式投與：多巴胺D2受體拮抗 劑，諸如氣丙嘻(chlorpromazine)、丙氣拉嗓(prochlorperazine)、 IL 0底咬醇（haloperidol)、阿立必利（alizapride)、多潘立酮 (domperidone)、曱氧氯普胺（metoclopramide)及伊托必利 (itopride);血清素5-HT4受體促效劑，諸如西沙必利 153611.doc •31 - 201130815
(cisapride)、西尼必利（cinitapride)、莫沙必利（mosapride)、 倫紮必利（renzapride)、普卡必利（prucalopride)、替加色羅 (tegaserod)、維慮塞曲（velusetrag)、ATI-7505、以及 WO 2005068461 ' US 2005228014 > WO 2005080389 ' US 2006100426 、 US 2006100236 、 US 2006135764 、 US
2005277671 、WO 2005092882 、WO 2005073222 、JP 2005104896 、 JP 2005082508 、 WO 2005021539 、 JP 2004277319、JP 2004277318、WO 2004026869、EP 1362857 、 WO 2006108127 、 US 20060183901 、 WO 2006127815、US 20060276482、WO 2007005951、WO 2007010390、WO 2007005951、WO 2007048643、WO 2007096352、WO 2007068739 及 WO 20070117796 中所述之 化合物；血清素5-HT3受體促效劑，諸如普美索曲 (pumesotrag)及WO 2007004041中所述之化合物；血清素5-HT3受體拮抗劑，諸如阿洛司壤（alosetron)、西蘭司壤 (cilansetron)、雷莫司壤（ramosetron)、阿紮司壤 (azasetron)、昂丹司填（ondansetron)、格拉司壤 (granisetron)、托烧司填（tropisetron)、DDP225 以及 WO 2006183769、WO 2006105117 及 WO 2007004041 中所述之 化合物；CCK1受體拮抗劑，諸如JNJ-17156516、地伐西 匹（devazepide)、氣榖胺（loxiglumide)及右氣穀胺 (dexloxiglumide);胃動素受體促效劑，諸如胃動素、阿替 莫汀（atilmotin)、紅黴素（erythromycin)、阿蘭西那 (alemcinal)、米坦西諾（mitemcinal)、KOS-2187、1-[4-(3- 15361 丨.doc -32- 201130815
氟-苯基胺基）-哌啶-1-基]-2-[4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基曱 基）-苯基]-乙酮以及 WO 2005060693、WO 2006127252、 WO 2007007018、WO 2007012479及 WO 2008000729 中所 述之化合物；m-類鸦片受體拮抗劑，諸如納洛酮 (naxolone)、愛維莫潘（alvimopan)、甲基納曲酮 (methylnaltrexone)以及 US 20050203123、US 2006063792、 WO 2007050802、US 2007103187 ' WO 2009029252、WO 2009029256、WO 2009029257 及 WO 2009029253 中所述之 化合物；類鴉片受體促效劑及鴉片劑，諸如嗎啡鹼、丁丙 諾0非（buprenorphine)、二醋嗎啡（diamorphine)、二氫可待 因（dihydrocodeine)、芬太尼（fentanyl)、0底替咬（pethidine) ' 阿西馬朵林（asimadoline)、洛0底丁胺（loperamide)及可待因 (codeine) ; CRF受體拮抗劑，諸如GSK876008、培西芬 (pexacerfont)以及 WO 2004069257、WO 99400δ9、US 6844351、WO 2005013997、WO 2005014557、WO
2005023806 ' WO 2005026126 > WO 2005028480 > WO 005044793、WO 2005051954、WO 2005051954、WO 20051 15399、WO 2005028480、WO 2005023806、WO 2006044958、WO 2006044821 及 US 20060211710 中所述之 化合物；麩胺酸鹽受體拮抗劑，諸如AZD9272、 AZD2066、AFQ056、At)X-48621 以及 WO 9902497、WO 2000020001、WO 200304758 及 WO 2005030723、WO 2005077345 、 US 2006009443 、 EP 1716152 、 WO 2005080397 、 US 2006019997、WO 2005066155、WO 2005082884、WO 153611.doc -33- 201130815
2005044266 、 WO 2005077373 、 EP 1713791 、 EP 1720860 、 WO 2005080379、EP 1716130、US 2006235024、WO 2005080363、WO 2006114264、WO 2006114260、WO 2006089700 2005272779 2006009477 2006025414 2006074884 2006123255 2007023242
WO 2006114262、WO 2006123257、US WO 2006048771、WO 2006123249、US WO 2006014185 、EP 1723144 、US
US 2006004021、US 2006160857、WO WO 2006129199、WO 2006123244、WO WO 2007040982、WO 2007023290、WO WO 2007050050、WO 2007039781 、WO
2007039782及WO 2007023245中所述之化合物；神經激肽 受體结抗劑，諸如他勒坦（taletant)、奥沙奈坦 (osanetant)、卡索匹坦（casopitant)、奈帕坦特（nepadutrent)、 沙瑞度坦（saredutant)、DNK-333、SLV-317、SLV321、 SLV317 以及 EP 96-810237 、 WO 2006137790 、 WO 2006137791、WO 2006094934、WO 2007037742 及 WO 2007037743中所述之化合物；組織胺H2受體拮抗劑，諸如 法莫替丁（famotidine)、西目米替丁（cimetidine)、雷尼替丁 (ranitidine)及尼紫替丁（nizatidine);組織胺H4受體拮抗 劑，諸如 JNJ7777120、JNJ10191584 以及 US 2006111416、 WO 2006050965、WO 2005092066、WO 2005054239、US 2005070550、US 2005070527、EP 1505064、WO 2007090852、 WO 2007090853 ' WO 2007090854 ' US 20070232616 ' US 20070238771、WO 2007117399、WO 2007031529 及 WO 153611.doc -34- 201130815 2007072 163中所述之化合物；質子泵抑制劑，諸如奧美拉 〇坐（omeprazole)、蘭索拉0坐（lansoprazole)、雷貝拉0坐 (rabeprazole)、替那拉 °坐（tentoprazole)、泮托拉口坐 (pantoprazole)、埃索美拉。坐（esomeprazole)、瑞伐拉贊 (revaprazan)、索雷拉贊（soraprazan)及 AGN201904 ;氯離 子通道活化劑，諸如魯比前列酮（lubiprostone);鳥普酸環 化酶-2c活化劑，諸如利那洛肽（linaclotide)、瓜尼利布 (guanilib)、鳥苦素（guanylin)、尿鳥苦素（uroguanylin)以及 WO 2005087797 > WO 2005016244 ' WO 2007022531 > WO 2007101 158、WO 2007101161 及US 7041786 中所述之化合 物；簟毒驗受體括抗劑，諸如達非那新（darifenacin)、素 立芬新（solifenacin)、阿托品（atropine)、雙環維林 (dicycloverine)、海口幸丁基漠（hycosine butyl bromide)、 丙胺太林（propantheline)、經丁寧（oxybutinin)、西托溴敍 (cimetropium bromide)及匹維溴銨（pinaverium bromide); 鎮痙劑，諸如美貝維林（mebeverine)、奥替溴敍 (octylonium bromide)、曲美布汀（trimebutine)、苯醯胺桂 胺（tiropramide)、阿爾維林（alverine)及薄荷油；刺激性緩 瀉藥，諸如比沙可啶（bisacodyl);滲透性緩瀉藥，諸如含 山梨糖醇、乳果糖、氫氧化鎂及磷酸鹽緩衝鹽水之活性 炭；糞便軟化劑，諸如番瀉葉濃縮物、液體石蠟及花生 油；吸收劑及纖維補充劑；散裝纖維緩瀉藥，諸如糠、曱 基纖維素、卵葉車前草果殼（ispaghula husk)及蘋婆 (sterculia);抗酸劑，諸如铭、錤及約抗酸劑、含西曱石夕 153611.doc -35- 201130815 油（simeticone)及海藻酸鹽之製劑；GI鬆他劑，諸如消膽胺 樹脂（cholestyramine resin);叙化合物，諸如次水楊酸 鉍；類香草素受體拮抗劑，諸如SB-705498、ABT-102、 AZD1386、GRC-6211、MK-2295 以及 WO 2002076946、 WO 2004033435、WO 2005121116、WO 2005120510、WO 2006006740、WO 2006006741、WO 2006010445、WO 2006016218、US 2006058308、WO 2006033620、WO 2006038871、US 2006084640、US 2006089360、WO 2006058338、WO 2006063178、US 2006128689、WO 2006062981、WO 2006065646、WO 2006068618、WO 2006068592、WO 2006068593、WO 2006076646、US 2006160872、WO 200608082、US 2006183745、WO 2006095263、WO 2006102645、WO 2006100520、US 2006241296、WO 2006122200、WO 2006120481、WO 2006122250、DE 102005044814、WO 2006122772、WO 2006122777、WO 2006124753、WO 2006122799、WO 2006122770、WO 2006122769、WO 2006136245、WO 2007030761 、 US 20070088072 ' US 20070088073 ' US 20070105920、WO 2007042906、WO 2007045462、WO 2007050732中所述之化合物；抗驚厥劑，諸如卡馬西平 (carbemazepine)、奧卡西平（oxcarbemazepine)、拉莫三嗪 (lamotrigine)、加巴喷丁（gabapentin)及普瑞巴林 (pregabalin) ; NSAIDS，諸如阿司匹靈（aspirin)、阿西托美 芬（acetometaphen)、布洛芬（ibuprofen)、雙氯芬酸 153611.doc •36- 201130815 (diclofenac)、萘普生（naproxen)、氟比洛芬（flurbiprofen)、 吲哚美辛（indomethacin)、"比羅昔康（piroxicam)、_洛芬 (ketoprofen)、舒林酸（sulindac)及二氟尼柳（diflunisal); COX-2抑制劑，諸如塞來昔布（celecoxib)、羅非昔布 (rofecoxib)、羅美昔布（lumiracoxib)、伐地考昔（valdecoxib)、
I 依他昔布（etoricoxib)及WO 2004048314中所述之化合物； GAB Ab受體調節劑，諸如夕卜消旋-氯苯胺丁酸（baclofen)及 (R)-氯苯胺 丁酸、AZD3355、XP19986以及 WO 2006001750 及WO 2004000856中所述之化合物；CB受體配位體，諸如 屈大麻盼（dronabinol)、納比隆（nabilone)、大麻二醇 (cannabidiol)、利莫納班（rimonabant)以及 WO 2002042248 及WO 2003066603中所述之化合物；鈣離子通道阻斷劑， 諸如齊考諾肽（ziconotide)、AGI0-003、PD-217014 以及 WO 2006038594、WO 2006030211 及 WO 2005068448 中所 述之化合物；鈉離子通道阻斷劑，諸如拉莫三嗪以及WO 2006023757、WO 2005097136、JP 2005206590 及 WO 2005047270中所述之化合物；三環抗憂鬱藥，諸如氯米帕 明（clomipramine)、阿莫沙平（amoxapine)、去甲替林 (nortripyline)、阿米替林（amitriptyline) ' 丙0米嗓（imipramine) ' 地昔帕明（desipramine)、多慮平（doxepin)、三甲丙p米0秦 (trimipramine)及普羅替林（protripyline);血清素及去曱腎 上腺素再攝取抑制劑，諸如米那普舍（milnacipran)、去甲 基文拉法新（desvenlafaxine)、諸美婷（sibutramine)、度洛 西汀（duloxetine)、氟西；丁（fluoxetine)、帕羅西汀（paroxetine)、 153611.doc -37- 201130815 西献普蘭（citalopram)、舍曲林（sertraline)及氟伏沙明 (fluvoxamine);笨并二氮呼，諸如左旋托非索泮 (levotofisopam)、安定（diazepam)、勞拉西泮（lorazepam)、 氯石肖西泮（clonazepam)及阿普。坐命（alprazolam) ; α-2受體促 效劑，諸如可樂寧（clonidine)、替紫尼定（tizanidine)及胍 法辛（guanfacine);胃内激素受體促效劑，諸如胃内激素 (ghrelin)、伊布莫侖（ibutamoren)、卡普瑞林（capromorelin)、 他莫瑞林（tabimorelin)、伊帕瑞林（ipamorelin)、2-曱基丙 胺醯基-N-[1(R)-甲醯胺基-2-(1Η-吲哚-3-基）乙基]-D-色胺 醢胺、TZP-101、TZP-102、LY-444711、EX-1314 以及 US 6525203 、US 20050154043、WO 2005097788、WO 2006036932、WO 2006135860、US 20060079562、WO 2006010629、WO 2006009674、WO 2006009645、US 20070021331、WO 2007020013、US 20070037857 ' WO 2007014258、WO 2007113202、WO 2007118852、US 20080194672、US 20080051383 及 US 20080051383 中所述 之化合物；皮質類固醇，諸如氫化可體松（hydrocortisone)、 皮質酮（cortisone)、地塞米松（dexamethasone)、倍他米松 (betamethasone)、倍氣米松（beclomethasone)、去氫皮質醇 (prednisolone)、6-曱潑尼龍（6-methylprednisolone)、布地 奈德（budesonide)、糠酸莫米松（mometasone furoate)、環 索奈德（ciclesonide)、丙酸氟替卡松（fluticasone propionate) 及糠酸氟替卡松（fluticasone furoate);胺基水楊酸鹽，諸 如美沙拉秦（mesalazine)、伊普柳氮（ipsalazide)、奥沙拉秦 153611.doc -38- 201130815 (olsalazine)及巴柳氮（balsalazide);免疫調節劑，諸如硫 坐嗓吟（azathioprine)、6-疏基嗓呤、甲胺D業吟、黴紛酸嗎 淋乙酉旨（mycophenolate mofetil)、環抱素（ciclosporin)及他 克莫司（tacrolimus) ; PDE4抑制劑，諸如替托司特 (tetomilast)、西洛司特（cilomilast)、羅氟司特（roflumilast) 及阿羅茶驗（arofylline);抗生素，諸如曱硝吐 (metronidazole)、奥硝 °坐（ornidazole)及環丙沙星 (ciprofloxacin);抗黏著分子藥劑，諸如那他珠單抗 (natalizumab)及MLN02 ;抗IL-2藥劑，諸如達利珠單抗 (daclizumab)及巴利昔單抗（basilixumab);抗 CD-3 藥劑， 諸如維西珠單抗（visilizumab);及抗TNF藥劑，諸如英利 昔單抗（infliximab)、阿達木單抗（adalimumab)、英夫利昔 單抗（fontolizumab)及赛妥珠單抗（certolizumab pegol);精 神病藥物，包含選自由以下組成之群之化合物：阿戈美拉 汀（agomelatine)、阿紮》底隆（azapirone)、阿普。坐侖 (alprazolam)、阿米替林（amitriptyline)、茴拉西坦 (aniracetam)、乙醯基-L-肉驗、阿立 0底。坐（aripiprazol)、醋 奮乃靜（acetophenazine)、笨并二氮呼'(benzodiazepine)、巴 比妥酸鹽（barbiturate)、丁螺環酮（buspirone)、安非他酮 (bupropione)、氣氮卓（chlordiazepoxide)、氯氮平酸鹽 (chlorazepate)、氣硝西泮（clonazepam)、氯丙嗓、氣氮 平、CX614、CX516、氣普噻噸（chlorprothixene)、苯海拉 明（diphenhydramine)、經唤（hydroxyzine)、地莫西泮 (demoxepam)、安定、氟 0辰利多（droperidol)、度洛西 ί丁 153611.doc -39- 201130815 (duloxetine)、多奈0底齊（donezepil)、多嗟平（doxepine)、 地昔帕明（desipramine)、氣西泮（flurazepam)、氣奮乃靜 (fluphenazine)、氟西汀（fluoxetine)、氟》辰嗟領（flupentixol)、 加巴喷丁（gabapentin)、褪黑素（melatonin)、源於銀杏之化 合物、加蘭他敏（galantamine)、氟底咬醇、喜得鎮 (Hydergine)(曱確酿雙氫麥角毒）、石杉驗（huperzine)、異 卡波肼（isocarboxazid)、丙味嗪（imipramine)、勞拉西泮 (lorazepam)、洛沙平（loxapine)、曱丙胺S旨、美達西泮 (medazepam)、嗎氣貝胺（moclobemide)、嗎茚酮 (molindone)、麥普替林（maprotiline)、莫達非尼 (modafinil)、美金剛胺（memantine) 、0底醋甲酷 (methylphenicate)、美索達嗪（mesoridazine)、左美丙口秦 (methotrimeprazine)、去甲替林（nortriptyline)、萘普生 (naproxen)、奥沙西泮（oxazepam)、奥拉西坦（oxiracetam)、 奥氮平（olanzapine)、普拉西泮（prazepam)、帕羅西ί丁 (paroxetine)、苯乙拼（phenelzine)、派泊嘆唤（pipotiazine)、 奮乃靜（perphenazine)、丙唤（promazine)、派迷清（pimozide)、 PDE4抑制劑 '誇西泮（quazepam)、啥硫平（quetiapine)、瑞 波西汀（reboxetine)、利斯的明（rivastigmine)、丙氣拉嗪 (prochlorperazine)、利培酮（risperidone)、舍曲林（sertraline)、 舍0弓丨°朵（sertindole)、替馬西泮（temazepam)、三。全侖 (triazolam)、反苯環丙胺（tranylcypromine)、托莫西 ί丁 (tomoxetine)、替沃塞嘴（thiotixene)、三氟拉。秦 (trifluoperazine)、硫利達唤（thioridazine)、吐1·比坦（zolpidem) 153611.doc -40- 201130815 及齊拉西酮（ziprasidone)。 當 X1為一鍵時，X2 為 _CR11R12CR13r14_較佳。 當 X1 為-CR5R6CR7R8-時，X2為 _CR"R12CR13R14-較佳。 當X1為-CR2R3時，X2為一鍵或_CR9RiQ-較佳。 當X1為-NR4-時，X2為一鍵較佳。 當X1為-0-時’ X2為一鍵較佳。 可提及之一組化合物為式Π化合物， 0
C1 -10鹵烧基， X1、X2、A1、A2、Α3及Α4各如上文所述； 及其異構物； 其呈游離形式或呈鹽形式。 可提及之一組化合物為式ΠΙ化合物， 0
其中111113及1111115可能相同或不同且各為Chio烷基、鹵基或 C1-10齒烷基； 153611.doc •41· 201130815 X1、X2、A1、A2、A3及A4各如上文所述； 及其異構物； 其呈游離形式或呈鹽形式。 可提及之一組化合物為式…化合物，
其中R、R2、R3、R9、R10、A1、A2、八3及A4各如上文所 述； 及其異構物； 其呈游離形式或呈鹽形式。 可提及之一組化合物為式V化合物，
所述； 及其異構物； 其呈游離形式或呈鹽形式。 可提及之一組化合物為式VI化合物， 153611.doc •42· 201130815
其呈游離形式或呈鹽形式。 :已知方式由游離鹼製得酸加成鹽，且反之亦然。醫 樂學上可接受之鹽為適合投與動物或人類的母體化合物之 任何鹽。醫藥學上可接受之鹽亦係指由於投與酸、另一鹽 或者可轉化為酸或鹽之前藥而在活體内形成的任何鹽。鹽 包含一或多種離子形式之化合物，諸如與—或多種相應: 衡離子相締合之共軛酸或鹼。鹽可由一或多種已去除質子 之酸性基團（例如㈣）、-或多種已質子化之驗性基團（例 如胺）、或二者（例如兩性離子）形成，或者可合併一或多種 已去除質子之酸性基團（例如羧酸）、一或多種已質子化之 鹼性基團（例如胺）、或二者（例如兩性離子卜 如本文所使用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留 本發明化合物之生物有效性及性質且在生物學或其他方面 均無不良之處的鹽。在許多狀況下，本發明化合物由於存 在有胺基及/或羧基或其類似基團而能夠形成酸之鹽及/或 鹼之鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸 形成，例如有乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸 鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦 153611.doc • 43- 201130815 磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反 丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六 氟磷酸鹽、苯紮鹽、鹽酸鹽/氣化物、氫溴酸鹽/溴化物、 氩碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順 丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲硫酸鹽、萘酸鹽、 2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、標 橺酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、葡 萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸 鹽及三氟乙酸鹽。可衍生出鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫 溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸。可衍生出鹽之有機 酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁稀 二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、 苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲續酸、乙續酸、對甲苯續 酸、水楊酸及其類似酸。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用 無機驗及有機驗形成。可衍生出鹽之無機驗包括例如鈉、 鉀、鋰、敍、鈣、鎂、鐵、辞、銅、猛、鋁及其類似物； 尤其較佳為敍鹽、卸鹽、鈉鹽、約鹽及鎖鹽。可衍生出鹽 之有機鹼包括例如第一胺、第二胺及第三胺、經取代之胺 (包括天然存在之經取代之胺）、環狀胺、陽離子交換樹脂 及其類似物，特定而言諸如異丙胺、三曱胺、二乙胺、三 乙胺、三丙胺及乙醇胺。本發明之醫藥學上可接受之鹽可 藉由習知化學方法自母體化合物（鹼性或酸性部分）合成而 來。一般而言’該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸形式 與化學計算量之適當鹼（諸如Na、Ca、Mg*艮之氫氧化 153611.doc -44 - 201130815 物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似鹼）反應，或藉由使此等 化合物之游離鹼形式與化學計算量之適當酸反應來製備。 該等反應通常在水中或在有機溶劑中或在二者之混合物中 進行。一般而言，在可行情況下，如乙醚、乙酸乙酯、乙 醇、異丙醇或乙腈之非水性介質較佳。其他適合鹽之清單 可見於例如以下文獻中：「Remington's pharmaceutical
Sciences」’第 20版，Mack Publishing Company，Easton, Pa.，（1985)，及「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties，Selection，and Use」，Stahl 及 Wermuth (Wiley- VCH，Weinheim，德國，2002)。 前藥為可在投與後轉化為治療活性化合物之化合物。例 如’可藉由水解酯基或一些其他生物學上不穩定之基團來 發生轉化。前藥製備在此項技術中為熟知的。例如Richa].d B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug ―，農 2 版，Elsevier Academic press: Amsterdam， 2004，第 496-557頁之一章「Prodrugs and Drug DeUvery Systems」提供關於此主題之更多詳情。 如本文所使用之術語「異構物」係指具有相同分子式但 原子之排列及構型不同的不同化合物。此外，如本文所使 用之術語「光學異構物」或「立體異構物」係指本發明之 指定化合物可能存在之各種立體異構構型中之任一者，且 包括幾何異構物。應瞭解，取代基可連接於碳、硫或磷原 子之對掌性中心處。因此，本發明包括化合物之對映異構 物、非對映異構物或外消旋物。「對映異構物」為彼此呈 153611.doc •45· 201130815 不可重#之鏡像關係的-對立體異構物…對對映 之η混合物A「外消旋」混合物。該術語在適當時用於 指示外消旋混合物。「非對映異構物」為具有至少兩個不 對稱原子，但彼此不呈鏡像㈣的立體異構物。根據 Cahn-lng〇1d-Prelog R_S系統指定絕對立體化學。當化人物 為純對映異構物時’各對掌性碳處之立體化學可以錢球 指定。絕對構型未知的經解析之化合物可視其在鈉D線波 長下旋轉平面偏振光的方向（右*或左旋）而定指定為⑴或 ㈠。本文所述之某些化合物含有—❹㈣對稱中心，且 因而可能產生對映異構物、非對映異構物及可根據絕對立 體化學確定為（R)-或⑻·之其他立體異構形式。本發明意 欲包括所有該等可能之異構物，包括外消旋混合物、光學 純形式及中間混合物。可使用對掌性合成組元或對掌性试 劑製備光學活性⑻-及⑺·異㈣，或使用習知技術來解 析出光學活性W-及（外異構物。絲合物含有雙鍵則 取代基可能為£或2構型。若化合物含有經雙取代之環烷 基’則環絲取代基可能具有順式或反式構型^亦意欲包 括所有互變異構形式。 在適®時，可根據熟知程序，例如用對掌性基質之 HpLC，由相應外消旋物獲得呈光學純形式的式⑴化合 物。或者’可使用光學純的起始物質。 可藉助於適合的分離方法以本身已知之方式將立體異構 混η物（例如非對映異構物之混合物）分離成其相應異構 物例如，可藉助於分步結晶、層析、溶劑分配及類似程 153611.doc •46- 201130815 序將非對映異構混合物分離成其個別非對映異構物。此分 離可在起始化合物層面上或針對式〗化合物本身發生。可 藉由形成非對映異構鹽，例如藉由與對映異構物純的對掌 1·生酉文形成鹽，或藉助於使用層析基質與對掌性配位體的層 析法，例如藉由HPLC，來分離對映異構物。 本發明化合物之任何不對稱原子（例如碳或其類似物）可 以外消旋或對映異構增濃形式，例如以⑻-⑺或 構型存在。在某些實施财，各不對稱原子在⑻·構型或 ()構51中具有至少5〇%對映異構過量、至少6〇0/❶對映異構 過里、至少70。/。對映異構過量 '至少8〇%對映異構過量、 至v 90%對映異構過量、至少95%對映異構過量或至少 99 /。對映異構過量。若有可能，則具有不飽和鍵之原子處 之取代基可以順式（Z)或反式（£)形式存在。 因此，如本文所使用，本發明化合物可呈可能之異構 物、旋轉異㈣、滞轉異構物、1變異構物或其混合物之 一之形式，例如呈實質上純之幾何（順式或反式）異構物、 非對映異構物、光學異構物（對映體）、外消旋物或其混合 物形式。 任何所得的異構物之混合物可基於該等組分之物理化學 差異，藉由例如層析法及/或分步結晶而分離成純的或實 I上，'屯的幾何或光學異構物、非對映異構物、外消旋物。 任何所得的終產物或中間物之外消旋物均可藉由已知方 法解析成光學對映體，例如藉由分離用光學活性酸或鹼獲 得之其非對映異構鹽，及釋放光學活性酸性或鹼性化合物 1536ll.doc •47· 201130815 來達成。詳言之’因而可採用鹼性部分將本發明化合物解 析成其光學對映體，例如藉由使與光學活性酸（例如酒石 酸、二苯曱醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二_〇,〇，_對甲 苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦_1〇_磺酸）形成之 鹽分步結晶來達成。亦可藉由對掌性層析，例如使用對掌 性吸附劑之高壓液相層析（HPLC)來解析外消旋產物。 根據本發明之另一態樣’提供一種治療或減輕内源性 CRF含量有增加或ΗΡΑ(下丘腦垂體軸）失調之任何病況或 者由CRF誘發或促成之各種疾病的方法，該方法包含投與 哺乳動物治療有效量之如上文所述之式以匕合物或其鹽。 此外，提供一種醫藥組合物，其包含呈游離形式或呈醫 藥學上可接受之鹽形式的如上文所述之式1化合物與醫藥 學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑結合。 根據本發明適於分開投與組合搭配物及以固定組合投與 的醫藥組合物（亦即包含至少兩種組合搭配物之單一草本 組合物）可以本身已知之方式製備，且其適於經腸（諸如經 腸）及非經腸投與包括人類之哺乳動物，其包含 治療有效量之單獨或與—或多種醫藥上可接受之載劑組人 的至少-種藥理學活性組合搭配物，其尤其適於經腸或非 醫藥組合物含有例如約0.1%至約99.9%、較佳約20 約60%活性成分。適於經腸或非經腸投與之組合療法丨 藥製劑為例如呈單位劑型之醫藥製劑，諸如鍵劑⑷ 衣旋劑)、膠囊、栓劑及安瓶。此等製劑係以本身已; 153611.doc •48· 201130815 方式製備’例如藉助於習知混合'造粒、糖衣包覆、溶解 或凍乾過程來製備。應瞭解’各劑型之個別劑量中所含有 之組合搭配物的單位含量本身不必構成有效量，此係因為 可藉由投與複數個劑量單位來達成必需有效量之故。 可針對特定投藥途徑（諸如經口投藥、非經腸投藥及經 直腸投藥等)調配醫藥组合物。此外，本發明之醫藥組合 物可製成固體形式’包括膠囊、錠劑、丸劑、顆粒、散劑 或栓劑’《呈液體形式’包括溶液、懸浮液或乳液。該等 醫藥組合物可經受習知醫藥操作（諸如滅菌）及/或可含有習 知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑以及佐劑(諸如防腐劑、 穩定劑、濕潤劑、乳化劑及緩衝劑等）。 該等醫藥組合物通常為包含活性成分以及以下各物之旋 劑及明膠膠囊： am釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔬糖、甘露糖醇、山梨糖 醇、纖維素及/或甘胺酸； b)潤滑劑，例如二氧化石夕、滑石、硬脂酸、其鎮鹽或㈣ 及/或聚乙二醇；對於錢劑而言，還包含： C)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基 纖維素、羧曱基纖維素鈉及/或聚乙烯。比咯啶酮；若需 要，則包含： d) 崩解劑’例如澱粉、壤脂、海蕩酸或其鈉鹽或泡騰混合 物；及/或 e) 吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑。 錠劑可根據此項技術中已知之方法包覆薄膜或腸衣。 153611.doc -49· 201130815 適於經口投與之組合物包括有效量之呈錠劑、口含旋、 水性或油性懸浮液、可分散散劑或顆粒、乳液、硬或軟膠 囊、或糖漿或驰劑之形式的本發明化合物。意欲經口使用 之組合物係根據醫藥組合物製造技術中已知之任何方法來 製備，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、調味 劑、著色劑及防腐劑組成之群的藥劑以提供醫藥學上精緻 且可口之製劑。錠劑含有活性成分與適於製造錠劑之醫藥 學上可接受之無毒賦形劑混合。此等賦形劑為例如惰性稀 釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒 化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱 粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸 或滑石。錠劑未經包覆或藉由已知技術加以包覆以延遲在 胃腸道中崩解及吸收，且藉此在較長時期内提供持續作 用。例如，可採用延時物質，諸如單硬脂酸甘油脂或二硬 脂酸甘油〇適於經口使用之調配物可以活性成分與惰性 固體稀釋劑（例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土）混合之硬明膠 膠囊形式或以活性成分與水或油介f (例如花生油、液體 石蠟或撖欖油）混合之軟明膠膠囊形式存在。 某些可注射組合物為等張水溶液或懸浮液，且栓劑宜由 脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或含有 佐劑’諸如防腐劑、敎劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進 劑、用於調節滲透壓之鹽、及/或緩衝劑。另彳，其亦可 含有其他治療上有價值之物f。該等组合物分別根據習知 混合 '造粒或塗佈方法來製備’且其含有約〇 ι_75%、較 153611.doc -50· 201130815 佳約1-50%活性成分。 適於屋皮施用之組合物包括有效量之本發明化合物與載 劑載劑包括藥理學上可接受之可吸收溶劑以有助於通過 宿主皮膚。例如，經皮裝置呈端帶形式，纟包含概底部 件、含有化合物與視情況選用之載劑的儲集器、視情況選 用之用於在長期時段内以受控且預^之速率向宿主皮膚傳 遞化合物之速率控制障壁、及將該裝置固定至皮膚之構 件。 適於局部施用（例如施用於皮膚及眼睛）之組合物包括水 溶液、懸浮液、軟膏、乳霜、凝膠或可噴調配物，例如藉 由喷霧劑或其類似物遞送。該等局部遞送系統將尤其適於 經皮施用，例如用於治療皮膚癌，例如以防曬霜、洗劑、 喷霧劑及其類似物之形式用於預防性用途。其因而特別適 用於此項技術中熟知之局部（包括化妝品）調配物。該等調 配物可能含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防 腐劑。 如本文所使用之局部施用亦可與吸入或經鼻内施用有 關。其宜以乾粉末（單獨、呈混合物形式（例如與乳糖之乾 換合物）或呈在合組分粒子形式（例如與礙脂一起））自乾粉 末吸入器，或以氣溶膠噴霧呈現形式自加壓容器、栗、喷 射器、霧化器或喷霧器且加上使用或不使用適合的推進劑 來遞送。 對於約50-70 kg之個體’本發明之醫藥組合物或組合可 呈具有約1-1000 mg活性成分、或約1-500 mg、或約卜25〇 153611.doc •51 · 201130815 mg、或約 1-150 mg、岑热 ^ c，丄、 及約0.5-100 mg、或約uomg活性成 分的單位劑量。化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效 劑量視個體種類、鱧重、年齡及個別狀況、所治療之病症 5戈疾病或其嚴重程度而定。具有普通技能之醫師、臨床醫 師或獸醫可容易地確定為褚奸 + + 疋馮預防、治療病症或疾病或抑制病 症或疾病進展所必需之各活性成分之有效量。 宜使用哺乳動物（例如小鼠、大鼠、狗、狼）或分離之器 官、組織及其標本，可在活體外及活體内測試中證實上述 劑量特性。本發明化合物可呈溶液（例如較佳為水溶液）形 式活體外施用，及例如呈懸浮液或水溶液形式經腸、非經 腸、宜經靜脈活體内施用。活體外劑量可能介於約1〇、 耳濃度至10 9莫耳濃度之間。視投藥途徑而定，活體内治 療有效量可介於約〇·1·5〇〇 mg/kg之間或介於約11〇〇 之間。 如本文所使用之術語「醫藥學上可接受之載劑」包括如 將為一般熟習此項技術者所知之任何及所有溶劑、分散介 質、包衣劑、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑（例如抗細 菌劑、抗真菌劑）、等張劑、吸收延遲劑、鹽類、防腐 劑、藥物、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑 劑、甜味劑、調味劑、染料、該等類似物質及其組合（參 看例如 Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 18 版， Mack Printing Company，1990，第 1289-1329頁）》除非任 何習知載劑與活性成分不相容，否則其均涵蓋在治療或醫 藥組合物中之用途。 153611.doc -52- 201130815 術語「治療有效量」之本發明化合物係指本發明化合物 之量將引起個體之生物或醫學反應（例如降低或抑制酶或 蛋白質活性）、或改善症狀、減輕病狀、延緩或延遲疾病 進展、或預防疾病等。在一個非限制性實施例中，術語 ^療有效量」係指本發明化合物之量在投與個體時可有 ▲達成以下效果·⑴至少部分地減輕、抑制、預防及/或 改善⑴由CRF介導、或⑻與CRF活性相關、或（出）以異常 CRF活性為特徵之病狀或病症或疾病；或⑺降低或抑制 CRF活性；或(3)降低或抑制CRF之表現。在另一非限制性 實施例中，術语「治療有效量」係指本發明化合物之量在 投與細胞或組織或非細胞生物物質或培養基時，可有效地 至少部分降低或抑制CRF活性；或至少部分降低或抑制 C「RF之表現。如以上關於CRF之實施例中所說明的術語 「治療有效量」之含義亦以相同方^適用於任何其他相關 蛋白質/肽/酶。 —如本文所使用之術語「個體」係指動物。動物較佳為哺 礼動物、。個體亦指例如靈長類動物（例如人類）' 牛、綿 羊、山羊、馬、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、魚、烏及其類 • &動物。在-個較佳實施例中，個體為人類。 . 本文^使用之術5吾「抑制」係、指減輕或抑制指定病 狀、症狀或病症或疾病，或顯著降低生物活性或過程之基 線活性。 如本文所使用之術語r治療」任何疾病或病症在一個實 施例中係、心改善疾病或病症（亦即延緩或阻止或減輕疾 153611.doc -53- 201130815 病或其至少一種臨床症狀之發展）。在另一實施例中，「治 療」係指減輕或改善至少一個身體參數，包括患者無法辨 別之身體參數。在又一實施例中，「治療」係指在身體上 (例如穩定可辨別之症狀）、生理上（例如穩定身體參數）或 兩方面調節疾病或病症。在又一實施例中，「治療」係指 預防或延遲疾病或病症之發作或發展或進展。 除非本文中另外指出或明顯與上下文相矛盾，否則如本 文所使用，在本發明内容中（尤其在申請專利範圍内容中） 所使用之術語「一」、「該」及類似術語應理解為涵蓋單數 與複數兩者。 除非本文中另外指出或明顯與上下文相矛盾，否則本文 所述之所有方法均可以任何適合之次序執行。使用本文所 提供之任何及所有實例或例示性語言（例如「諸如」）僅意 欲更好地㈣本發明，而並非對以別的方式主張之本發明 範疇施加限制。 本發明化合物係、以游離形式、以其鹽形式、或以其前藥 衍生物形式獲得。 ' 當驗性基®與酸性基團均存在於同-分子中時，本發明 化合物亦可形成内鹽，例如兩性離子分子。 本發明亦提供本發明化合物之前藥，其可在活體内轉化 為本發月化σ物。前藥為活性或非活性化合物，該前藥在 投與個體後可經由活辦肉+ 體内生理作用（諸如水解、代謝及其 類似生理作用）而以化學方式改變成本發明化合物。與製 造及使用前藥有關之適宜性及技術為熟習此項技術者所熟 153611.doc •54- 201130815 知。則藥在概念上可分成互不排斥的兩類，即生物前驅物 削藥及載 _ m 藥。參看 The Practice < Medicinc^
Chemistry^ ^ 3 1-32 ^ (Wermuth ，Academic Press, San
Diego’ Calif·，2001)。一般而言，生物前驅物前藥為與相 應活性藥物化合物相比不具活性或具有低活性之化合物， 其含有一或多個保護基且可藉由代謝或溶劑分解作用而轉 化成活性形式。活性藥物形式及任何釋放之代謝產物均應 具有可接受之低毒性。 載劑前藥為含有轉運部分之藥物化合物，其例如改良吸 收及/或定位遞送至作用位點之模式。對於該種載劑前藥 理想的是，藥物部分與轉運部分之間的鍵為共價鍵，前藥 不八/舌！·生或活性比藥物化合物低，且任何釋放之轉運部分 7人可接觉的是無毒性。對於意欲轉運部分增強吸收之前 藥而s，轉運部分之釋放通常應為快速的。在其他情形 下，需要利用提供緩慢釋放之部分，例如，某些聚合物或 其他部分，諸如環糊精。載劑前藥可例如用於改良一或多 種、下f生質.增加之親脂性、增加之藥理學效應持續時 間、增加之位點特異性、降低之毒性及不良反應，及/或 藥物調配物之改良(例如穩定性、水溶性、抑制不合意之 感s或生物化學特性）。例如，可藉由（a)羥基與親脂性羧 酉文（例如具有至少一個親脂性部分之羧酸）、或（b)羧酸基團 與親爿a !生醇（例如具有至少一個親脂性部分之醇，例如脂 族醇）之酯化反應來增加親脂性。 例不性前藥為例如游離m酸之酯、及硫醇之s-醯基衍生 153611.doc -55- 201130815 物、及醇類或酚類之〇-酿基衍生物，其中醯基具有如本文 所定義之含義。較佳為可在生理條件下藉由溶劑分解作用 轉化成母體羧酸的醫藥學上可接受之酯衍生物，例如低碳 烷基酯、環烷基酯、低碳烯基酯、苯甲酯、單取代低碳烷 基酯或二取代低碳娱^基g旨，諸如α_(胺基、單或二低碳烧 基胺基、羧基、低碳烷氧基羰基）_低碳烷基酯、α-(低碳烷 醯基氧基、低碳烷氧基羰基或二_低碳烷基胺基羰基）_低碳 烧基醋’諸如特戊醯氧基甲基酯，及其習知用於此項技術 中之類似物。此外，胺已經遮蔽而呈經芳基羰氧基曱基取 代之衍生物形式，其在活體内由酯酶分解，從而釋放游離 藥物及甲醛（Bundgaard，/· Met/· C/zew. 2503 (1989))。此 外’含有酸性NH基之藥物（諸如u米唾、醣亞胺、„引嗓及其 類似物）已經N-酿氧基甲基遮蔽（Bundgaard，Design of Prodmgs，Elsevier (1985))。羥基已經遮蔽而呈酯及醚形 式。EP 039,051 (Sloan 及 Little)揭示曼尼希（Mannich)鹼異 羥肟酸前藥、其製備及用途。 此外，本發明化合物（包括其鹽）亦可以其水合物形式獲 得’或包括用於其結晶之其他溶劑。 本發明包括所有醫藥學上可接受之經同位素標記之本發 明化合物，亦即式⑴化合物中（1)一或多個原子被置換為 具有相同料序數但原子質量Μ量數不同於自然界中通 常發現之原子質量或質量數的原子，及/或（2)一或多個原 子之同位素比率不同於天然存在之比率。 適合於包括在本發明化合物中之同位素的實例包含氫同 153611.doc • 56 - 201130815 位素，諸如2h及3h ;碳同位素，諸如hc、nc及丨4 夂l，氣同 位素’諸如36C1 ;氟同位素，諸如;碘同位素，諸如 1231及〗251 ;氮同位素，諸如13N及;氧同位素，諸如 15〇、170及18〇 ;磷同位素，諸如32p ;及硫同位素，諸如 35s。 某些經同位素標記之式⑴化合物（例如，合併有放射性 同位素之式（I)化合物）適用於藥物及/或基質組織分佈研 究。放射性同位素氚（亦即3H)及碳_14(亦即〖4C)由於易於併 入及偵測手段簡單而特別適用於此目的。 至諸如氣（亦即，H)之較重同位素取代可能因較大代謝 穩定性而提供某些治療優勢，例如活體内半衰期增加或劑 量需求降低，且因此可能在一些情況下較佳，且氘類似物 包括在本發明化合物之範_内。 以正電子發射同位素（諸如llc、UF、^◦及,3…取代可適 用於正電子發射斷層攝影術（PET)研究，以檢驗基質受體 佔據率。 經同位素標δ己之式⑴化合物一般可藉&熟習此項技術者 已知之習知技術’或藉由與隨附實例及製備中所述類似之 方法’使帛適當的經同位素標記之試劑代替上文所採用之 未經標記之試劑來製備。 本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶中之溶劑 可此經同位素取代（例如D20、d6-丙酮、d6-DMS〇)的溶劑 合物。 本發明化合物’亦即含有能夠充當氫鍵之供體及/或受 153611.doc •57· 201130815 體之基團的式（i)化合物，可能夠用適合的共晶形成劑來形 成共晶體。此等共晶體可藉由已知共晶形成程序由式⑴化 合物來製備。該等程序包括研磨、加熱、共昇華、共熔 融，或在溶液中在結晶條件下使式I化合物與共晶形成劑 接觸並分離由此形成之共晶體。適合的共晶形成劑包括 WO 2004/078163中所述之共晶形成劑。因此，本發明進一 步提供包含式（I)化合物之共晶體。 本發明進一步包括本發明方法之任何變體，其中將可於 任何階段獲得之中間產物用作起始物質且進行剩餘步驟’ 或其中該等起始物質係在反應條件下當場形成，或其中該 等反應組分係以其鹽或光學純的對映體之形式使用。 亦可根據本身一般已知之方法使本發明化合物與中間物 相互轉化。 在本文範疇内，除非上下文另外指示，否則僅將並非本 發明化合物之特定所要最終產物之組分的易移除基團指定 為「保護基」。該等保護基對官能基之保護、該等保護基 自身及其分解反應描述於例如標準參考文獻著作中，諸如 J. F. W. McOmie，「Protective Groups in Organic Chemistry」， Plenum Press，London and New York 1973 ; T. W. Greene及 P. G. M. Wuts，「Protective Groups in Organic Synthesis」，第 3 版，Wiley，New York 1999 ;「The Peptides」；第 3卷（E. Gross及 J. Meienhofer編），Academic Press，London and New York 1981 ;「Methoden der organischen Chemie」（Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl，第 4版，第 15/1 卷， 153611.doc -58- 201130815
Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974 ; H.-D. Jakubke及 Η· Jeschkeit,「Aminosauren，Peptide，Proteine」（Amino acids， Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim，Deerfield Beach, and Basel 1982 ;及 Jochen Lehmann，「Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate」（Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974。保護基之特性在於其可容 易地例如藉由溶劑分解、還原、光分解，或者在生理條件 下（例如，藉由酶促分解）加以移除（亦即，不會發生不當的 次要反應）。 可以自身已知之方法製備具有至少一個成鹽基團的本發
I 明化合物之鹽。舉例而言，可例如藉由用金屬化合物（諸 如適合的有機羧酸之鹼金屬鹽，例如2-乙基己酸之鈉鹽）、 有機驗金屬或驗土金屬化合物（諸如相應氫氧化物、碳酸 鹽或碳酸氫鹽，諸如鈉或鉀之氩氧化物、碳酸鹽或碳酸氫 鹽）、相應約化合物或氨或適合的有機胺處理化合物來形
I 成具有酸基之本發明化合物之鹽，較佳使用化學計算量或 僅少量過量之成鹽劑。本發明化合物之酸加成鹽係以習用 方式獲得，例如藉由用酸或適合的陰離子交換試劑處理化 合物來獲得。可例如藉由例如用弱鹼中和鹽（諸如酸加成 鹽）至等電點或藉由用離子交換劑處理東形成含有酸性及 鹼性成鹽基團（例如游離羧基及游離胺基）之本發明化合物 之内鹽。 鹽可以習用方式轉化成游離化合物；金屬鹽及銨鹽可例 153611.doc -59· 201130815 如藉由用適合的酸處理來轉化，且酸加成鹽可例如藉由用 適合的鹼性劑處理來轉化。 可根據本發明獲得之異構物之混合物可以自身已知之方 式分離成個別異構物；非對映異構物可例如藉由分配在多 相溶劑混合物之間、再結晶及/或層析分離（例如在矽膠中） 或藉由例如中壓液相層析在逆相管柱上來分離；且外消旋 物可例如藉由用光學純的成鹽試劑形成鹽及例如藉助於分 步結晶法或藉由層析法在光學活性管柱物質上分離如此獲 得之非對映異構物之混合物來分離。 可根據標準方法處理及/或純化中間物及最終產物，例 如使用層析法、分配法、（再）結晶及其類似方法。 以下内容一般適用於上文及下文中所提及之所有過程。 所有上述過程步驟可在本身已知之反應條件（包括特定 提及之彼等反應條件）下，在不存在或通常存在溶劑或稀 釋劑（包括例如對所用試劑呈惰性且可溶解所用試劑之溶 劑或稀釋劑）的情況下，在不存在或存在催化劑、縮合劑 或中和劑（例如離子交換劑，諸如陽離子交換劑，例如呈 Η形式，視反應及/或反應物之性質而定）的情況下，在低 溫、常溫或高溫下（例如在約_ 1 〇〇〇c至約1 9〇。〇之溫度範圍 内’包括例如約-80°c至約15〇t、例如-801至-60ec、在室 溫下、在-20。(：至4(TC下或在回流溫度下），在大氣壓力下 或在密閉容器中（適當時在壓力下）及/或在惰性氛圍中（例 如在氬氣或氮氣氛圍下）進行。 在所有反應階段’所形成之異構物的混合物可分離成個 153611,doc •60- 201130815 、冓物例如非對映異構物或對映異構物，或分離成異 構物之任何所要現合物’例如非對映異構物之外消旋物或 混合物’例如類似於「其他過程步驟」下所述之方法。 、在士各過&的描述中另外指出，否則可適合選用於 "特疋反應之冷劑包括特定提及之彼等溶劑，或例如 水；δ旨類’諸如低碳烷 反也暴-低碳烷酸酯，例如乙酸乙酯； 趟類，堵如脂族鱗，例如7 如乙醚，或環醚，例如四氫呋喃或 一。惡院，液體芳族炉，$ l 上 ^ 、 諸如本或甲笨；醇類，諸如曱醇、 乙醇或1-丙醇或2_丙醇拎 坪，腈類，諸如乙腈；齒代烴，例如 一氯曱院或三氣甲按.絲於必 ’醯胺類（acid amides)，諸如二甲基 曱醯胺或二曱基乙醯胗. ，驗’諸如雜.環氣驗，例如n比咬或 N-甲基吡咯啶_2-酮；羧酸酐，諸如低碳烷酸針，例如乙 酸軒H、直鏈經或分支鏈烴，諸如環己烧、己燒或異 戊烷、甲基環己烷；哎彼鳌.々令丨 " A彼專溶劑之混合物，例如水溶液。 該等溶劑混合物亦可例如藉由層析術或分配歸處理中。 化合物（包括其鹽）亦可以水合物形式獲得，或其晶體可 能例如包括用於結晶之、、交 <冷劑。可能存在不同結晶形式。 本發明亦係關於以下製妒求斗、.& > 教矛王形式·使用可在任何製程階段 以t間物形式獲得之化人& m & 又 化合物用作起始物質且進行其餘製程 步驟，或起始物質係右；5 ' 、反應條件下形成或係以衍生物形式 使用，例如以經保謨开4 κ , 形式或以鹽形式使用，或在製程條件 下產生可藉由本發明方法# 万去獲付之化合物且在現場作進一 處理。 所有用於合成本發明化合物之起始物質、構築嵌段、試 153611.doc *61. 201130815 劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售者或可藉由 一般熟習此項技術者已知之有機合成方法來製得（H〇uben·
Weyl第 4版 1952, Methods 〇f 0rganic Synthesis，TMeme， 第21卷）。 用於上文所述之製程中的某些中間物本身為新穎的。因 此，根據本發明之另一態樣，提供一種式νπ化合物， ΗΝ^^Χ1 ν„ J ll3
AVA 其中X1、X2、A1、A2、A3及A4各如上文所定義； 及其異構物； 其呈游離形式或呈鹽形式。 【實施方式】 參考以下實例，較佳實施例之化合物係使用本文中所述 之方法或此項技術中已知之其他方法來合成。 應瞭解，根據較佳實施例之有機化合物可展現互變異構 現象。由於本說明書内之化學結構可能僅呈現可能之互變 異構形式之一，因此，應瞭解較佳實施例涵蓋所繪結構之 任何互變異構形式。 以下實例意欲說明本發明而不應理解為限制本發明。溫 度以攝氏度為單#。若未另外提&，則所#蒸發均在減 壓、較佳介於約15 Hg至100 mm Hg(=20-133毫巴）下進 i536H.doc -62- 201130815 行。最終產物、中間物及起始物質之結構係藉由標準分析 方法證實，例如微量分析及光譜特徵，例如MS、IR、 NMR。所使用之縮寫為此項技術中習知之縮寫。 所有用於合成本發明化合物之起始物質、構築嵌段、試 劑、酸、驗、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售者或可藉由 一般熟習此項技術者已知之有機合成方法來製得(Houben-Weyl 第 4版 1952，Methods of Organic Synthesis, Thieme， 第21卷）《此外，本發明化合物可藉由一般熟習此項技術 者已知之有機合成方法來製得，如以下實例中所示。 此外，已利用各種可得自市面之試劑及物質。該等試劑 及物質包括1ST PE-AX/SCX-2及SCX-2柱，且可根據供應 商指示容易地獲得。 一般條件： W-NMR:在Bruker AVANCE 400(400 MHz)光譜儀上或 在 Bruker AVANCE 500 (500 MHz) NMR 光譜儀上使用 ICON-NMR進行光譜檢測。在298K下量測光譜，且使用溶 劑峰作為參考，以ppm報導化學位移（δ值），若包括，則偶 合常數（J)以Hz為單位，光譜分裂圖案係以單峰（s)、雙重 峰（d)、三重峰⑴、四重峰（q)、多重峰或較多重疊信號（m)、 寬信號（br)、明顯信號（app)顯示，且溶劑於括號中標出。 MS :其為 Agilent 1100 HPLC/Micromass Platform 質謹儀 組合，或Waters Acquity UPLC加上SQD質譜儀，或裝備 MS 偵測器 Waters· MicromassZQ 或 Waters Micromass Plattform LCZ 系統之 Waters Alliance HT HPLC 系統。質譜 153611.doc -63- 201130815 檢測係在LC-MS系統上使用電喷霧電離進行β [m+h] +係 指單同位素分子量。 適當時可使用諸如沈澱、過濾、結晶、蒸發、蒸餾、捕 捉與釋放及層析之習知技術來分離及純化各種起始物質、 中間物及較佳實施例之化合物。除非另外說明，否則所有 起始物質係獲自市面供應商且不經進一步純化即使用。可 藉由已知成鹽程序由化合物製備鹽。 若獲得無法藉由習知技術分離之產物混合物，則使用超 臨界流體層析法（SFC)分離此等物質。SFC篩選及製備型對 掌性分離之一般條件如下： 將約1.0 mg樣品溶解於1·〇 ml乙醇中，且在Thar Minigram SFC系統上使用以下層析條件加以篩選： 管柱：
Chiralpak AD-H » 250x10 mm id » 5 μηι Chiralpak AS-H，250x10 mm id，5 μπι Chiralpak IC，250x10 mm id，5 μηι Chiralcel OD-H，250x10 mm id，5 μπι Chiralcel OJ-H，250x10 mm id，5 μπι 移動相A : 甲醇（視化合物而定，添加0.1%v/vDEA或TFA) 移動相B : 2-丙醇（視化合物而定，添加〇.i%v/vDEA或TFA) 移動相C : C02 篩選1條件： 153611.doc • 64 - 201130815
梯度： 時間0-3 min 10% A 90% C 時間3-10 min 10-50% A 90-50% C 時間 10-13 min 50% A 50% C 時間 13-14 min 50-10% A 50-90% C 時間 14-15 min 10% A 90% C 篩選2條件： 如同篩選1，但用移動相B替代移動相A 偵測：UV，在220 nm下 流動速率：l〇ml/min 樣品濃度：1.0 mg於1 ml乙醇中 注射體積：30 μΐ 檢查所得層析圖以獲得對樣品之最佳解析。鑑別最佳管 柱及調節劑。 接著最佳化等位溶劑方法（isocratic method)以發現適用 於製備型分離之方法。 在上文所列之5種管柱之一上且在甲醇或2-丙醇（為達成 最佳分離，必要時添加DEA或TFA)及C02存在下進行製備 型分離。 將全部量之樣品溶解於乙醇中，且進行多次注射直至所 有樣品溶液均已使用。視樣品濃度及管柱之負載限度而 定，注射體積介於50 μΐ至200 μΐ之間。 在以下實例及本申請案全文中，以下縮寫具有以下含 義。若未定義，則術語具有一般公認之含義。 153611.doc -65- 201130815 縮寫： aq. 水溶液 DCM 二氯甲烷 DIPEA N，N-二異丙基乙胺 DMF N，N-二甲基甲醯胺 Et20 乙醚 EtOAc 乙酸乙酯 h 小時 HATU 六氟磷酸2-(1Η-7-氮雜苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四曱基錁 LDA 二異丙基胺基鋰 MeCN 乙腈 MeOH 曱醇 min 分鐘 ppt 沈澱 Rt 滯留時間 RT 室溫 sat. 飽和 lBuOH 第三丁醇 TFA 三氟乙酸 SEM-C1 2-(三甲基矽烷基）乙氧基氣甲烷 若未另外指示，則分析型HPLC條件如下： 方法 LowpH_v002 管柱 Phenomenex Gemini C l 8 5〇x4.6 mm，3.0 μπι 153611.doc ·66· 201130815 管柱溫度 溶離劑 流動速率 梯度
50°C
A : H20，B :甲醇，均含有 0.1% TFA 1.0 ml/min 2.0 min，5%至 95% B ; 0.2 min，95% B 方法 2minLC_v002 管柱 Waters BEH C 1 8 5〇χ2· 1 mm，1 ·7 μπι
管柱溫度 50°C
溶離劑 A : H20，B :甲醇，均含有0.1% TFA 流動速率 0·8 ml/min 梯度 0.20 min，5% B ; 1.30 min，5%至 95%
B ； 0.25 min > 95% B 方法 2minLC_30_v002 管柱 Waters BEH C1 8 5〇χ2· 1 mm，1.7 μηι
管柱溫度 50°C
溶離劑 A : H20，B :甲醇，均含有0.1% TFA 流動速率 0.8 ml/min 梯度 0.25 min，3 0% B ; 1.00 min，3 0°/。至 95%
B ； 0.25 min > 95% B 實例之製備 實例1.1 反-2-氣-N-[4-(6 -氣-2-側氧基-2,3-二氮-e弓丨蜂-1-基甲基）-環 己基]-5-三氟曱基-苯曱醯胺 〇
向 6-氯-2-羥基吲哚（市售）(34.2 mg，0.204 mmol)於 DMF (1 ml)中之經攪拌溶液中添加NaH(8.16 mg，0.204 mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5小時，接著用曱苯-4-續酸 4-(2-氣-5-三氟甲基-苯曱醯基胺基）-環己基曱酯（中間物 153611.doc -67- 201130815 B)(50 mg，0.102 mmol)於 DMF(1 ml)中之溶液處理。在 50°C下攪拌隔夜後，使反應混合物分配在Et〇Ac與水之 間。分離水性部分且用EtOAc(3x20 ml)萃取。用水、鹽水 洗滌所合併之有機萃取物，乾燥（MgS04)且在真空中濃 縮，產生橘色油。藉由製備型LC-MS用水：MeCN(0.1% TFA)溶離來純化該油，獲得淡紫色固體狀標題化合物； LC-MS Rt 1.37 分鐘；MS m/z 485.2 [M+H]+ ;方法 2minLC_30_v002。 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.90 (1H, s), 7.60 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.17 (lHj d), 7.03 (lHj dd), 6.82 (1H, d), 5.99 (1H, d), 4.00 (1H, m), 3.56 (4H, m), 2.19 (2H, m), 1.81 (3H, m), 1.27 (2H，m)。 以下表列之實例（表D之化合物係藉由與實類似之 方法，使用適當的甲苯彼醋及料Μ起始化合物來製 備，該等起始化合物之製備描述於下文中（參看『中間 物』部分）。 153611.doc • 68 - 201130815 表1 實例 1.2 1.3 結構
XT；
名稱 反·2-氣-N-[4-(2-側氧基-2,3-—氣引°朵-1-基 曱基)-環己基]-5-三氟曱基·苯 曱醯胺 反-5·氣-N-[4-(3,3-二曱基-2-側氧基-2,3·二 氫-吲哚-1-基甲 基)-環己基]-2-曱基-终驗醢胺 滞留時間(min) lM+H】+(方法2minLC_30_ v002)
Rt 1.3分鐘 [M+H]+451.2
Rt 1.29分鐘 [M+H]+ 426.2
'HNMR (400 MHz, CDC13) 5 7.90 (1H, d), 7.60 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.38 (2H, m), 7.07 (1H, t), 6.85 (1H, d), 5.98 (1H, d), 4.00 (1H, m), 3.60 (2H, m), 3.58 (2H, m), 2.19 (2H, m), 1.86 (3H, m)，1.26 (4H，m)。 (400 MHz, CDCI3) δ 8.5 (1H, s), 7.7 (1H, s), 7.2 (2H, m), 7.05 (1H, t), 6.85 (1H, d), 5.75 (1H, br),3.9 (1H, m), 3.6 (2H, d), 2.65 (3H, s), 2.15(2H,br)5 1.8 (3H, m), 1.4 (6H, s), 1.25 (4H, m)。 實例2.1 反-2-氣-N-[4-(6-氣-3,3-二氟-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基 甲基）·環己基】-5-三氟甲基-苯甲醯胺 用NaH(22 mg ’ 2當量）處理6-氣-3,3-二氟-1，3-二氫-吲 °朵-2_酮（中間物F)(108 mg，2當量）於無水DMF(2 ml)中之 '谷液且用N2沖洗小瓶。向此反應中添加反-甲磺酸4-(2-氣-5-三翁 m «. ^ τ基，苯甲醯基胺基）-環己基甲酯（中間物C)(110 153611.doc -69- 201130815 mg，0.265 mmol)，且將反應物加熱至50°C後維持2天。在 冷卻至室溫後，用EtOAc/H2O(20 ml)稀釋混合物，且轉移 至分液漏斗中。分離有機層且用鹽水洗滌，乾燥（MgS04) 並在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析，用〇〇/〇至20% EtOAc/異己烷溶離來純化粗產物，獲得標題產物；LC-MS Rt2.64分鐘；[M+H]+521。方法LowpH_v002。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (1Η, d), 7.80 (1H, dd), 7.72 (3H, d), 7.55 (1H, s), 7.3 (1H, d), 3.70 (1H, m), 3.58 (2H, d), 1.9 (2H, m), 1.65-1.8 (3H，m), 1.1-1.3 (4H，m)。 實例2.2 反-2-氣-N-[4-(3,3-二甲基-2-側氧基·2,3-二氫-吡咯并【2,3- b】"tb啶-1-基甲基）_環己基】_5_三氟甲基_苯甲醯胺
用NaH(37 mg ’ 2當量）處理3,3-二甲基-1,3-二氫-吡咯并 [2,3-13]0比咬-2-酿1(中間物〇)(15〇1118，2當量）於無水〇]^(2 ml)中之溶液且用n2沖洗小叙。向此反應中 添加反-甲續酸 4-(2-氣-5-三氟曱基-苯甲醯基胺基環己基甲酯（中間物 C)(191 mg，0·462 mmol)，且將反應物加熱至5〇°C隔夜。 冷卻至室溫後，用EtOAc稀釋混合物，且轉移至分液漏斗 中。分離有機層且用鹽水洗滌，乾燥（MgS04)並在真空中 濃縮。藉由在二氧化矽上層析，用〇%至3〇% EtOAc/異己 153611.doc • 70· 201130815 烧溶離來純化粗產物，.獲得標題產物；1^-1^1^2.54分 鐘；[M+H]+ 480.37。方法 L〇wpH_v〇〇2。iH NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.48 (1H，d)，8_15 (1H，d)，7.80 (1H，d)， 7.72 (3H，d)，7.05 (1H，t)，3.70 (1H，m)，3.58 (2H，d)，2-1:8 (3H，m)，1.65 (2H，d)，1.3 (6H，s)，1.1-1.3 (4H, m)。 實例2.3 反-5-氣-N-[4-(3,3-二甲基_2-側氧基_2,3-二氫-吡咯并[2,3· b]吡啶-1-基甲基）·環己基】_2·甲基_终驗醯胺
用NaH(12_5 mg，1當量）處理3,3_二甲基-1>3_二氫-吡咯 并[2,3-b]吡啶-2-酮（中間物g)(50 mg，1當量）於無水DMF(1 ml)中之溶液且用N2沖洗小瓶。向此反應中添加反-甲磺酸 4-[(5-氣-2-曱基-吡啶·3-羰基）-胺基]-環己基甲酯（中間物 D)(83 mg，0.231 mmol)，且將反應物加熱至50°C隔夜。冷 卻至室溫後’用EtOAc稀釋混合物，且轉移至分液漏斗 中。分離有機層且用鹽水洗滌，乾燥（MgS04)並在真空中 濃縮。藉由製備型LC-MS純化粗產物，獲得標題產物； LC-MS Rt=2.38 ; [M+H]+ 427.46。方法LowpH_v002。 實例2.4 反-2-氣·Ν·[4-(2-側氧基-2,3-二氫-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基 甲基）-環己基】-5-三氟甲基-苯甲醯胺 153611.doc • 71· 201130815
用NaH(48.5 mg，2當量）處理1，3-二氫-。比0各并[2,3-b]〇比 啶-2-酮（中間物G，步驟2)(162 mg，2當量）於無水DMF(2 ml)中之溶液，接著用N2沖洗小瓶。接著向此反應中添加 反-甲磺酸4-(2-氣-5-三氟甲基-苯甲醯基胺基）-環己基曱酯 (中間物C)(250 mg，0.362 mmol)，且將反應物加熱至5〇°C 隔夜。冷卻至室溫後，用EtOAc/H2O(20 ml)稀釋混合物， 且轉移至分液漏斗中。分離有機層且用鹽水洗滌，乾燥 (MgSCU)並在真空中濃縮。粗產物藉由在二氧化矽上層 析，用0%至100% EtOAc/異己烧溶離，接著進行製備型 !^-]^來純化’獲得標題產物；]：〇：^8 1^2.45分鐘； [M+H]+ 452.4 方法 LowpH一v002。NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (1Η, d), 8.15 (1H, d), 7.8 (1H, d), 7.75 (2H, d), 7.6 (1H, d), 7.0 (1H, t), 3.70 (1H, m), 3.58 (2H, s), 3.55 (2H，d)，1.9 (2H，m)，1·8 (1H，m)，1.65 (2H，m)，1.1-1.3 (4H，m)。 實例2.5 反-2-氣-N-{-4-((5，-氟-2’-側氧基螺[環丙烷·吲哚啉】_ 1’-基）甲基）環己基}-5-(三氟甲基）苯甲醯胺
153611.doc •72· 201130815
在 N2 下用 NaH(60%，於礦物油中）（15.12 mg，0.378 mmol)處理5'-氟螺[環丙烧-1,3，-吲哚琳]-2'-酮（中間物h)(67 mg ’ 0.3 78 mmol)於無水DMF(3 ml)中之溶液，且授拌該等 内含物約10分鐘。此時間後，添加反-曱磺酸4-(2-氣-5-三 氟曱基-苯曱醯基胺基）-環己基曱酯（中間物C)(l〇5 mg， 0_253 mmol)，且將溶液加熱至70°C後維持2.5小時。冷卻 至室溫隔夜後，用EtOAc/H2〇(40 ml)稀釋混合物，且轉移 至分液漏斗中。分離有機層且用鹽水洗務，乾燥（Mg s〇4) 並在真空中濃縮，獲得淡棕色油。粗產物油在二氧化石夕上 層析，依序用0%-30% EtOAc/異己烷之梯度及30% Et0Ac/ 異己烷之等位溶劑梯度溶離，獲得白色固體狀標題化合 物；LC-MS Rt=1.36分鐘；[M+H]+ 495.3 ;方法=2minLC 30_ν002 » NMR (400 MHz，CDC13). δ 7.90 (1H，s)，7.55 (1H，d)，7.50 (1H，d)，6.95 (1H，m)，6.80 (1H，m)，6.60 (1H， m), 5.95 (1H, d), 4.0 (1H, m), 3.65 (2H, d), 2.20 (2H, m), 1.85 (5H, m), 1.55 (2H，m)，1.25 (4H，m)。 以下表列之實例（表2)之化合物係藉由與實例21類似之 方法’由反-甲磺酸4-(2-氣-5-三氟曱基-苯曱醯基胺基）_環 . 己基曱酯（中間物C)或反·甲磺酸4-[(5-氣-2-甲基-吡啶_3_羰 基）-胺基]-環己基甲酯（中間物D)及適當的羥基吲哚/氮雜經 基吲哚來製備，羥基吲哚/氮雜羥基吲哚之製備描述於 『中間物之製備』部分中。 實例2.33 反-5-氣-Ν·[4-(6-氯-3-氟-3-甲基-2-側氧基_2,3·二氫_吲哚_ 153611.doc -73- 201130815 1-基甲基）·環己基】-2-甲基-菸鹼醯胺
將6-氣-3 -氟-3 -甲基吲°朵琳-2-綱之對映異構物（中間物 KF)(86 mg，0.431 mmol)溶解於 DMF(2.5 ml)中，且添加一 份NaH(18.97 mg，0.474 mmol)來進行處理。攪拌混合物1〇 分鐘’且添加一份反-甲磺酸4-[(5-氣-2-甲基-吡咬·3_幾 基）-胺基]-環己基曱酯（中間物D)(140 mg，0.388 mm〇1)， 且在50°C下加熱混合物隔夜。在真空中移除溶劑且使殘餘 物分配在DCM與水/鹽水之間。使用相分離器移除有機部 分且在真空中濃縮。藉由.逆相層析加以純化，獲得標題產
物；1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.53 (1H，d)，8.38 (1H d)，7·78 (1H，d)，7.60 (1H，dd)，7.38 (1H，s)，7.18 (1H，dd) 3.61-3.77 (1H，m)，3.54 (2H，d)，2.46 (3H，s)，1.82-98 (2.H m)，1.6-1.8 (6H，m), 1.04-1.3 (4H，m)。 19F NMR 148.76 ppm 〇 實例2.46 反-5-氣-Ν·[4·(3·乙基-2·側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑·i基甲 基）-環己基]-2-甲基-菸鹼醢胺
153611.doc -74· 201130815 在1^2 下用 NaH(60%，於油中）（13.30 mg，0.333 mmol)處 理1-乙基-1，3-二氫-苯并咪唑_2·酮（中間物re)(44.9 mg， 0.277 mmol)於DMF(2 ml)中之經攪拌溶液，且在室溫下攪 拌反應混合物10分鐘。添加反-曱磺酸4-[(5-氯-2-曱基-吡 啶-3-羰基）-胺基]-環己基甲酯（中間物d)( 100 mg，0,277 mmol)且在80°C下加熱混合物3小時30分鐘》在真空中移除 溶劑，且藉由在二氧化矽上層析，用EtOAc/異己烷溶離來 純化，獲得標題產物；LC-MS Rt=2.53 ; [M+H]+ 427.25。 方法LowpH__v002。4 NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (1H， s)，8.38 (1Η，d), 7·78 (1Η，s)，7.21 (2Η，m)，7.06 (2Η，m)， 3.88 (2H, m), 3.70 (3H, m), 2.46 (3H, s), 1.88 (2H, m), 1.76 (1H，m), 1.67 (2H，m)，1.20 (7H, m)。 實例2.47 反-5-氣-N-[4-(3-異丁基-2-側氧基-2,3-二氫苯并咪唑_i_基 甲基）-環己基]-2-甲基·菸鹼醯胺
用 NaH(600/〇 ’ 於油中）（13.30 mg，0.333 mmol)處理 1-異 丁基-1，3-二氫-苯并咪唾-2-酮（中間物r〇)(52.7 mg，0.277 mmol)於DMF(3 ml)中之溶液，且在室溫下攪拌ι〇分鐘。添 加反·甲磺酸4-[(5-氯-2-甲基-吡啶-3-羰基）-胺基]-環己基甲 酯（中間物D)( 100 mg ’ 0.277 mmol)且在75°C下加熱混合物 153611.doc •75- 201130815 3小時30分鐘。在真空中移除溶劑，且使反應混合物分配 在EtOAc(約40 ml)與水（約10 ml)之間。分離水性部分且用 EtOAc(20 ml)萃取。用飽和鹽水洗滌所合併之有機部分， 並乾燥（MgS04)。在真空中移除溶劑且藉由在二氧化矽上 層析，用EtOAc/異己烷溶離來純化，獲得標題產物；1^-MS Rt=2.64 ; [M+H]+ 455.33。方法 LowpH一v002。4 NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (1Η, d), 8.37 (1H, d), 7.78 (1H, s), 7.20 (2H, m), 7.05 (2H, m), 3.67 (5H, m), 2.46 (3H, s), 2.11 (1H, m), 1.88 (2H, m), 1.78 (1H, m), 1.67 (2H, m), 1·17 (4H，m)，0.88 (6H，d)。 表2 實例 結構 名稱 滯留時間(方法 LowpH v002) (除非另f卜規定） NMR 2.6 F 反-5-氯-N-[-4-((5i-氟-2W則氧基螺[環 丙烧-1，3^>引》朵淋]_ 1·-基)曱基)環己 基]-2-甲基菸鹼醯 胺 1^1=5.08 分鐘， [M+H]+ 442.2 方法 2minLC 30 v002 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8.50 (lH,s), 7.65 (1H, s), 6.95 (1H, t), 6.80 (1H, m), 6.60 (1H, d), 5.60 (1H, d), 3.95 (1H, m), 3.65 (2H, d), 2.65 (3H, s), 2.15 (2H, m), 1.85 (5H, m), 1.50 (2H, d), 1.25 (4H, m) ° 2.7 0 — 反-2-氣-N-[4-(5-甲 氧基-3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二 氫弓卜朵-1-基甲 基)-環己基]_5_三 氟曱基-苯甲醯胺 Rt=1.12 分鐘； [M+H]+509.4 方法 2minLC 30 v002 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.9 (1H, s), 7.60 (lH,d), 7.50 (1H, d), 6.85 (1H, s), 6.75 (2H,m), 6.0 (1H, d), 3.95 (1H, m),3.80 (3H, s), 3.55 (2H, d), 2.20 (2H, m), 1.85 (3H, m), 1.40 (6H, s), 1.25 (4H, m)。 153611.doc -76- 201130815 2.8 处0^ —0 反-2·氣-Ν-[4-(6-甲 氧基-3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二 氫比咯并[3,2-c]°比 咬-1-基曱基)-環己 基]-5-三1曱基-苯 曱醯胺 Rt 1.04 分鐘； [M+H]+510.3 方法 2minLC 30 v002 'HNMR(400 MHz, CDC13) δ 7.9 (2H, m), 7.60 (1H, d), 7.55 (1H, d)，6.20 (1H，s)，5.95 (lH,d)，3.95(4H，m)， 3.55 (2H, d), 2.20 (2H, m), 1.80 (3H,m), 1.40 (6H，s), 1.25 (4H，m)。 2.9 反-2-氣-N-[4-((R)-3-氟-3-曱基-2-側 氧基-2,3-二氮-σ引 D朵-1·基甲基)-環己 基]-5·三氣曱基-苯 曱醯胺 Rt=2.55 分鐘； [M-F]+ 463.42 JHNMR(400MHz， DMSO) δ 8.47 (1H，d)， 7.81 (1H, dd), 7.73 (2H, app d), 7.56 (1H, d), 7.43 (1H, t), 7.08-7.25 (2H，m)，3.69 (1H， m),3.53(2H, d), 1.83-2.0 (2H，m)，1.6-1.8 (6H，m)，1.05-1.3 (4H， m)。 2.10 反-2-氯-N-[4-((S)-3-氣-3 -甲基-2-側 氧基-2,3-二氫弓| 哚-1-基曱基)-環己 基]-5-三氟曱基-苯 曱醯胺 Rt=2.55 分鐘； [M+H]+ 483.4 'HNMR(400 MHz, DMSO) δ 8.47 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.73 (2H, app d), 7.58 (1H, d), 7.43 (1H, t), 7.08-7.15 (2H, m),3.69(lH, app m), 3.53 (2H, d), 1.85-2.0 (2H,m), 1.60-1.8(6H,m), 1.05-1.3 (4H, m)。 2.11 反-2-氣-N-[4-(3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氮引。朵-1-基曱基)-環己基]-5-三氟甲基-笨甲 醯胺 Rt=1.38 分鐘； [M+H]+ 479.2 方法 2minLC 30 v002 'HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.9 (1H, s), 7.6 (1H, d), 7.5 (1H, d), 7.2 (2H,m), 7.1 (1H, d), 6.85 (1H, d), 5.95 (1H, d), 4.0 (1H, m), 3.6 (2H, d), 2.2 (2H, br), 1.85 (3H, m), 1.4 (6H，s)，1.25 (4H，m)。 2.12 0 Ή 反-2-氣-N-[4-(3,3-二曱基-2-側氧基-5-三氟曱氧基-2,3-二氫-D引B朵-1-基曱 基)-環己基]-5-三 氟曱基-苯曱醯胺 Rt=1.35 分鐘； [M+H]+ 563.3 方法 2minLC 30 v002 'HNMR(400 MHz, CDCI3) δ 7.9 (1H, s), 7.4(lH，d)，7.5(lH，d)， 7.1 (2H,m), 6.8 (1H, d), 5.95 (1H, d), 4.0 (lH，m)，3.6(2H，d)， 2.2 (2H,m), 1.8 (3H, m), 1.4 (6H, s), 1.3 (4H，m)。 153611.doc 77- 201130815 2.13 F 反-5-氣-Ν-[4·(5-氟-3,3-二曱基-2-側氧基-2,3-二氮-吲哚-1-基甲基)-環 己基]-2-曱基-於鹼 醯胺 Rt=1.29 分鐘； [M+H]+ 444.3 方法 2minLC 30 v002 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.50 (1H, s), 7.65 (1H，s)，6.95 (2H， m)，6.75 (1H，m)，5.6 (1H, br), 3.95 (1H, m), 3.55 (2H, d), 2.60 (3H, s)，2.15 (2H,m)，1.80 (3H, m), 1.40 (6H, s), 1.20(4H,m)。 2.14 反-5-氣-Ν-[4-(4-甲 氧基-3,3-二曱基-2-側氧基-2,3-二 氫_D引哚-1-基甲 基)-環己基]-2-曱 基-菸鹼醯胺 Rt=2.66 分鐘； [M+H]+ 456.44 Ή NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.48 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.2 (1H, t), 6.65 (1H, d), 6.5 (lH，d)，5.9(lH，br), 3.9 (lH,m), 3.85 (3H, s), 3.55 (2H, d), 2.70 (3H, s), 2.15 (2H,m), 1.80 (3H, m), 1.45 (6H, s)，1.25(4H，m)。 2.15 反-5-氯-N-[4-(7-氯-3,3-二曱基-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基甲基)-環 己基]-2-曱基-於鹼 醯胺 Rt=2.6 分鐘； [M+H]+ 460.38 Ή NMR (400 MHz, TFA: TFA acid set to 12.00 ppm) δ 12.95 (1H, s), 12.75 (1H, s), 11.55 (lH,d), 11.45 (lH，d)，11.4(lH，t)， 8.35 (2H，d)，8_25 (1H， m)，7.15(3H，s)，6.4 (2H, s), 6.25 (2H, s), 6.15 (2H，s)，5.65 (8H， m)，5.3 (2H，s)。 2.16 aX^°^F 反-5-氣-N-[4-(3,3-二氟-2-側氧基-2,3 -二氫-0 引n朵-1-基甲基)-環己基]-2-甲基-菸鹼醯胺 Rt=2.43 分鐘； [M+H]+ 434.4 Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (1H, d), 8.39 (1H, d), 7.78 (1H, d)，7.71 (lH，d) 7.62 (lH,t), 7.34 (lH,d), 7.24 (lH,t), 3.62-3.78 (lH，m)，3.58(2H，d)， 2.46 (3H，s)，1.8-2.0 (2H，m)，1.6-1.8 (3H， m)，1.05-1.3 (4H，m)。 2.17 %V°^F 反-2-氯-Ν-[4-(3,3-二氟-2-側氧基-2,3 -二氮51^-1-基甲基)-環己基]-5-三氟甲基-苯曱 醯胺 Rt=2.56 分鐘； [M+H]+ 487.3 Ή NMR (400 MHz, DMSO) 6 8.48 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 7.72 (3H，appt)，7.62(lH， t), 7.33 (1H, d), 7.24 (lH，t)，3.70(lH，m)， 3.58 (2H，d), 1.85-2.00 (2H, m), 1.65-1.8 (3H, m), 1.1-1.3 (5H, m)。| 153611.doc -78- 201130815 2.18 反-2-氣-N-[4-(7-曱 氧基-3,3-二甲基-2-側氧基-2,3·二 氮-σ引°朵_1_基甲 基)-環己基]-5·三 氟曱基-苯曱醯胺 Rt=2.64 分鐘； [M+H]+ 509.45 *HNMR(400 MHz, DMSO)5 8.45 (lH,d), 7.79 (1H, dd), 7.70-7.78 (3H, m), 6.95-7.08 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.6-3.8 (3H,m), 1.85-2.0 (2H, m), 1.6-1.7 (3H,m), 1.0-1.3( 11H, m) ° 2.19 反-5-氯-N-[4-((R)-3-氟-3-甲基-2-側 氧基-2,3-二氫·吲 哚-1-基曱基)-環己 基]-2-甲基-於驗酿 胺 Rt=2.42 分鐘； [M+H]+ 430.5 *HNMR(400MHz, DMSO) δ 8.53 (1H, d), 8.35 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.43 (lH,t), 7.1-7.24 (2H, m), 3.69 (lH, m), 3.53 (2H, d), 2.46 (3H, s), 1.8-2.0 (2H, m), 1.6-1.8 (6H,m), 1.05-1.3 (4H, m)。 2.20 反-5-氣-N-[4-((S)-3-氟-3-曱基-2-側 氧基-2,3-二氮 _π5| 哚-1-基甲基)-環己 基]-2-曱基-於驗酿 胺 Rt=2.41 分鐘； [M+H]+430.5 ^NMR (400 MHz， DMSO) δ 8.53 (1H, d), 8.38 (1H, d), 7.78 (1H, d)，7.56 (1H，d), 7.43 (lH，t)，7.10-7.23 (2H， m)，3.69 (lH，m)，2.46 (3H，s), 1.8-1.97 (2H， m), 1.6-1.8 (6H,m), 1.05-1.3 (4H，m)。 2.21* 。，參 反-5-氣-2-甲基-Ν-(4-((2-側氧基 螺[41哚啉-3,4'-哌 咬]-1-基)甲基)環 己基)菸鹼醯胺 Rt=1.99 分鐘； [M+H]+ 467.48 'HNMR(400MHz, DMSO) δ 8.55 (1H, d), 8.38 (1H, d)5 7.78 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.25 (lH,t), 7.0-7.1 (2H,m),3.69(lH,m), 3.55 pH, d), 3.1 (2H， m), 2.9 (2H, m), 2.45 (3H, s), 1.9 (2H, m), 1.7 (6H, m), 1.5 (2H, m) 1.15(4H，m)。 2.22 0 / 反-2-氯-Ν-[4-(6-曱 氧基-3,3-二曱基-2-側氧基-2,3-二 氮-σ弓丨°朵-1-基甲 基)-環己基]-5-二 氟甲基-苯曱醯胺 Rt=1.15 分鐘； [M+H]+ 509.2 方法 2minLC 30 v002 *ΗΝΜΚ(400ΜΗζ, CDC13)5 7.90(IH, s), 7.60 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.10 (lH,d), 6.55 (1H, d), 6.45 (1H, s), 5.95 (1H, d),3.95(lH, m)，3.80 (3H，s)，3.55 (2H, d), 2.15 (2H, d), 1.80 (3H,m), 1.35 (6H, s), 1.25 (4H，m)。 153611.doc •79- 201130815 2.23 反-2-氣-5-三氟甲 基-N-[4-(3,3,7-三 甲基-2-側氧基- 基甲基)-環己基]-苯甲醯胺 Rt=2/71 分鐘； [M+H]+493.26 'HNMR(400MHz, CDC13) 5 7.9 (1H, s), 7.6 (1H, d), 7.5 (1H, d), 7.1 (lH,d), 6.95 (2H, m), 5.95 (1H, d), 4.0 (1H, m), 3.85 (2H, d), 2.55 (3H, s), 2.2 (2H, d), 1.8 (3H,m), 1.4 (6H, s), 1.25 (4H, m) · 2.24 反-2-氣-5-三氟甲 基-N-[4-(3,3,4-三 甲基-2-側氧基-2,3-二氮-〇 引 4-1-基甲基)-環己基]-笨甲醢胺 Rt=2.71 分鐘； [M+H]+ 493.32 *HNMR(400MHz, DMSO) δ 8.45 (1H, d), 7.8 (1H, d), 7.7 (2H, d), 7.15 (lH,t), 6.9 (1H, d), 6.8(lH,d),3.7(lH, m), 3.5 (2H, d), 2.35 (3H, s), 1.9 (2H, m), 1.7 (3H,m), 1.35 (6H, s)，1.15(4H，m)。 2.25 aT^^，Cr& 反-5-氱-N-[4-(4-氣-3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基甲基)-環 己基]-2-甲基-终鹼 醯胺 Rt=2.67 分鐘； [M+H]+460.32 'HNMR(400MHz, DMSO) δ 8.55 (1H, d), 8.35 (lH,d), 7.75 (1H, d), 7.3 (1H, t), 7.1 (1H, d), 7.05 (1H, d), 3.65 (1H, m), 3.55 (2H, d), 2.45 (3H, s), 1.9 (2H, m), 1.7 (3H, m), 1.4 (6H，s)，1.15(4H，m)。 2.26 Cl 反-5-氣-Ν·[4-(6_ 氣_3,3·二氣-2·側 氧基-2,3_二氫-吲 哚小基甲基)-環己 基]-2-甲基·終驗酿 胺 Rt=2.6 分鐘； [M+H]+ 468.23 'HNMR (400 MHz， DMSO) 6 8.55 (1H, d), 8.4 (1H, d), 7.8 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.3 (lH,d),3.7(lH, m), 3.55 (2H, d), 2.45 (3H,s),1.9(2H,m), 1.7(3H,m), 1.15 (4H, m) ® 2.27 反-5-氣-2-甲基-Ν-[4-(3,3,4-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基甲基)-環 己基]-菸鹼醯胺 Rt=2.62 分鐘； [M+H]+440.35 *HNMR(400 MHz, DMSO) 5 8.55 (1H, d), 8.35 (lH,d), 7.8 (1H, d), 7.25 (lH,t), 6.95 (lH,d), 6.8 (lH,d), 3.65 (1H, m), 3.55 (2H, d), 2.45 (3H, s), 2.35 (3H, s), 1.9 (2H, m), 1.7 (3H, m), 1.35 (6H, s)，1.15(4H，m)。 153611.doc ·80· 201130815 2.28 ——0 反-5·氣·Ν·[4-(6-曱 氧基-3,3-二曱基-2-側氧基-2,3-二 氮-π弓1σ朵·卜基甲 基)-環己基]-2-曱 基·菸鹼醯胺 Rt=0.88 分鐘； [M+H]+ 456 方法 2minLC 30 v002 *HNMR(400MHz, CDC13)5 8.50 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.10 (1H, d), 6.60 (1H, d), 6.45 (1H, s), 5.65(1H, d), 3.95 (lH,m)，3.85 (3H, s), 3.55 (2H, d), 2.65 (3H,s), 2.15(2H, m), 1.80 (3H,m), 1.35 (6H, s), 1.25 (4H，m)。 2.29 α 反-5-氣-Ν-[4-(6-氯-3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-**引11朵-1-基曱基)-環 己基]-2-甲基-菸鹼 醯胺 Rt=l分鐘； [M+H]+ 460.1 方法 2minLC 30 v002 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.50 (1H, s), 7.65 (lH，s)，7.15 (1H， d), 7.05 (1H, d), 6.85 (1H，s)，5.65 (1H，d), 3.95 (lH,m), 3.55 (2H, d), 2.65 (3H, m), 2.15 (2H,m), 1.80 (3H, m), 1.40 (6H, s), 1.25 (4H, ιη)。 2.30 —0 反-5-氣-Ν-[4-(6-甲 氧基-3,3-二曱基-2-側氧基-2,3-二 氫-0比洛并[3,2-c]0比 啶-1-基甲基)-環己 基]-2-曱基-菸鹼醯 胺 Rt=0.87 分鐘； [M+H]+ 457.4 方法 2minLC 30 v002 *HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.50 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.60 (1H, s), 6.20 (1H, s), 5.55 (1H, d), 4.0 (4H, m), 3.50 (2H, d), 2.60 (3H, s), 2.15(2H, m), 1.80 (3H, m), 1.40 (6H, s), 1.25 (4H，m)。 2.31 反-5-氣-N-[4-(3-氟-3,5-二曱基-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基曱基)-環 己基]-2-甲基-於鹼 醯胺 Rt=2.54 分鐘； [M-F]+ 424.4 Ή NMR (400 MHz, DMSO)5 8.53 (1H, d), 8.37 (1H, d), 7.78 (1H, d)，7.39 (1H，s), 7.23 (1H，d)，7.06 (1H，d), 3.6-3.76 (1H, m),3.51 (2H，d)，2.46 (3H，s), 2.30 (3H，s)，1.85-1.98 (2H, m), 1.6-1.8 (6H, m), 1.05-1.3 (4H，m)。 2.32 。'於 反-5-氣-N-[4-(3-氟λ3,5-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-α引u朵-1-基曱基)-環 己基]-2-甲基-於鹼 醯胺 Rt=2.53 分鐘； [M-F]+424.4 Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (1H, d), 8.37 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.39 (1H, s), 7.23 (lH，d)，7.06(lH,d)， 3.6-3.8 (3H,m), 2.46 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.82-1.98 (2H,m), 1.58-1.8 (6H, m), 1.04-1.3 (4H，m)。 153611.doc -81 - 201130815 2.33 c,x^rCr^ α 反-5-氣-Ν-[4-(6· 氣-3-氣-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚小基甲基)·環 己基]-2-甲基-於驗 醯胺 56 分鐘， [M-F]+ 444.3 Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (1H, d), 8.38 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.60 (1H, dd), 7.38 (lH，s)，7.18(lH，dd)， 3.61-3.77 (lH，m)，3.54 (2H, d), 2.46 (3H, s), 1.82-98 (2H5m), 1.6-1.8 (6H, m), 1.04-1.3 (4H, m)。 2.34 Cl 反-5-氣-Ν·[4-(6-氣-3-敗-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基甲基)·環 己基]-2-甲基-於驗 酿胺 Rt=2.56 分鐘； [M-F]+ 444.3 Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (1H, d), 8.38 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.60 (1H, dd), 7.38 (1H, s), 7.18 (1H, dd), 3.61-3.77 (1H, m), 3.54 (2H, d), 2.46 (3H, s), 1.84-98 (2H, m), 1.6-1.8 (6H，m)，1.05-1.3 ’ (4H，m)。 2.35 反-2-氣-Ν-[4-(5-甲 氧基-1-側氧基-3,4-二氫-1Η-異喹 啉_2·基曱基)-環己 基]_5_三It曱基-苯 甲醯胺 Rt=1.33 分鐘； [M+H]+ 495.3 方法 2minLC 30 v002T Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.99 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.61 (1H, dd), 7.53 (lH,d), 7.31 (1H, t), 7.00 (1H, d), 6.04 (1H, d), 4.00 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.57 (2H, t), 3.44 (2H, d), 2.99 (2H，t)，2.19 (2H， m)，1.90 (2H,m), 1.83 (lH，m)，1.25(4H，m)。 2.36 反-2-氣-N-[4-(3-側 氧基-3,4-二 Il-IH-異喹啉·2_基甲基) 環己基]·5-三氟甲 基-苯甲酿胺 Rt= 1.28 分鐘； [M+H]+ 465.3 方法 2minLC 30 v002 *H NMR (400 MHz, CDCb) δ 7.9 (1H, s), 7.6 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.25 (3H, m), 7.2 (2H，m)，5.95(lH，br), 4.5 (2H, s), 3.95 (1H, m), 3.65 (2H, s), 3.4 (2H, d), 2.15 (2H, br), 1.8 (3H, br), 1.2 (4H, m) 0 2.37 F F 反-5-氣-2-甲基-Ν-[4-(3,5,6-三氟-3-甲 基-2·側氧基-2,3-二氫-叫丨哚-1-基曱 基)-環己基]-於鹼 酿胺 ----- Rt=2.49 分鐘； [M-F]+ 446.4 Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (1H, d), 8.38 (lH,d), 7.86 (1H, app t), 7.78 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 3.6-3.77 (1H, m), 3.51 (2H, d), 2.46 (3H,s), 1.82-1.97 (2H,m), 1.6-1.8 (6H, m), 1.03-1.32 (4H, m)。 153611.doc -82- 201130815 2.38 F F 反-5-氯-2-甲基-Ν-[4-(3,5,6-三氟-3-曱 基-2-側氧基-2,3-二氮-°弓卜朵-1·基曱 基)-環己基]-於驗 醯胺 Rt=2.49 分鐘； [M-F]+ 446.3 *H NMR (400 MHz, DMSO)5 8.53 (lH,d), 8.38 (1H, d), 7.86 (1H, appt), 7.78 (lH,d), 7.48 (1H, dd), 3.6-3.75 (1H, m),3.51 (2H, d), 2.46 (3H, s), 1.84-1.96 (2H, m), 1.6-1.8 (6H, m), 1.03-1.3 (4H, m)。 2*39 反-5-氣-2-曱基-N-[4-(2-側氧基-噁唑 并[4,5-b]。比啶-3-基 曱基)-環己基]-菸 鹼酿胺 Rt=2.37 分鐘； [M+H]+401.31 Ή NMR (400 MHz, DMS0)6 8.52(1H, d), 8.39 (lH，d)，8.12 (1H， q), 7.79(lH,d), 7.71 (1H, q),7.19(lH5q), 3.70 (3H, m), 2.47 (3H, s), 1.90 (3H,m), 1.72 (2H, m), 1.20 (4H, m) o 2.40 0 〇 反-5-氣-2-甲基-N-[4-(2-側氧基-苯并 噁唑-3-基甲基)-環 己基]-菸鹼醯胺 Rt=2.47 分鐘； [M+H]+400.34 Ή NMR (400 MHz, DMSO)6 8.52(lH,d), 8.39 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.32 (2H, d), 7.21 (lH,t), 7.12 (lH,t), 3.70 (3H, m), 2.48 (3H, s), 1.90 (2H,m), 1.80 (lH,m), 1.71 (2H,m), 1.20 (4H, m)。 2.41 反-5-氣-N-[4-(3,6-二曱基-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并 [4,5-b]吡啶-1-基甲 基)-環己基]-2-曱 基-菸鹼醯胺 Rt=2.41 分鐘； [M+H]+ 428.54 Ή NMR (400 MHz, DMS0)5 8.52(1H, d), 8.39 (1H, d), 7.81 (1H, s), 7,79 (1H, d), 7.42 (lH, s),3.67 (3H,m), 3.31 (3H, s), 2.48 (3H, s)，2.31 (3H，s)，1.90 (2H，m)，1.74(1 H，m)， 1.67 (2H, m), 1.18 (4H, m) ° 2.42 反-5-氯-N-[4-(3-乙 基-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c] 0比咬-1-基甲基)-環 己基]-2-甲基-菸鹼 醯胺 Rt=1.85 分鐘； [M+H]+428.33 Ή NMR (400 MHz, DMSO)5 8.89 (1H, br), 8.59 (1H, br), 8.52 (lH,d), 8.40 (1H, d), 7.90(lH,br), 7.79 (1H, d), 4.01 (2H, q), 3.88 (2H, d),3.69(lH,m), 2.48 (3H, s), 1.90 (2H, m), 1.79 (lH,m), 1.69 (2H,m),1.29 (3H,t), 1.20(4H，m)。 | 153611.doc • 83 - 201130815 2.43 - 反-5-氣-N-[4-(3,7-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫·咪唑并 [4,5-b]吡啶小基曱 基)-環己基]·2_曱 基-菸鹼醯胺 Rt=2.38 分鐘； [M+H]+ 428.32 *HNMR(400 MHz, DMSO) δ 8.52 (1H, s), 8.39 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.79 (1H, s), 6.89 (1H, d), 3.85 (2H, d), 3.70 (lH，m)，3.31 (3H， s), 2.51 (3H, s), 2.48 (3H, s), 1.90 (2H, m), 1.68 (3H, m), 1.20 (4H, m)。 22.44 - 反-5-氣-N-[4-(3,5-二曱基-2-側氧基-2,3-二氩-»米唑并 [4,5-b]吡啶-1-基曱 基)-環己基]-2-甲 基-菸鹼醯胺 Rt=2.41 分鐘； [M+H]+ 428.33 *HNMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 (1H, s), 8.39 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.45 (1H, d), 6.91 (lH，d)，3.69(3H，m)， 3.31 (3H，s)，2.47 (3H， s)，2.42 (3H，s)，1.89 (2H,m)，1.73 (lH，m), 1.68 (2H,m), 1.19 (4H, m) ° 2.45 0 反-5-氣-N-[4-(l，5-二曱基-2-側氧基-1,2-二氫-咪唑并 [4,5-b]吡啶-3·基曱 基)-環己基]-2-甲 基-菸鹼醯胺 Rt=2.43 分鐘； [M+H]+428.27 *HNMR(400 MHz, DMSO) δ 8.53 (1H, s), 8.37 (1H, d), 7.78 (1H, s), 7.38 (1H, d), 6.93 (1H, d), 3.70 (3H, m), 3.33 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.45 (3H, s), 1.86 (3H, m), 1.66 (2H, m), 1.17 (4H，m)。 2.46 〇 人） 反-5-氣-N-[4-(3-乙 基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基曱基)-環己基]-2-曱基-菸鹼醯胺 Rt=2.53 分鐘； [M+H]+427.25 Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (1H, s), 8.38 (1H，d)，7.78 (1H， s)，7.21 (2H，m)，7.06 (2H, m), 3.88 (2H, m), 3.70 (3H, m), 2.46 (3H, s), 1.88 (2H,m), 1.76 (lH,m), 1.67 (2H, m), 1.20 (7H，m)。 2.47 0 c，X^rCr5 反-5-氣·Ν-[4-(3-異 丁基-2-側氧基-2,3-二氩-笨并咪 唑-1-基曱基)-環己 基]-2-甲基-於驗酿 胺 Rt=2.64 分鐘； [M+H]+455.33 Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (1H, d), 8.37 (lH,d), 7.78 (1H, s), 7.20 (2H, m), 7.05 (2H, m),3.67 (5H, m), 2.46 (3H,s), 2.11 (1H, m), 1.88 (2H,m), 1.78 (1H, m), 1.67 (2H,m), 1.17 (4H,m), 0.88 (6H, d)。 153611.doc -84- 201130815 2.48 0 0 \ 反-5-氣-Ν-[4-(5-甲 氧基-3-曱基-2-側 氧基-2,3-二氫-咪 0坐并[4,5-b]°tb 咬-1-基甲基)-環己基]-2-曱基-菸鹼醯胺 Rt=2.48 分鐘； [M+H]+444.27 Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (1H, s), 8.38 (1H, d), 7.78 (1H, s), 7.56 (1H, d), 6.48 (lH，d),3.86(3H，s)， 3.67 (3H, m), 3.31 (3H, s，N-CH3假設在水信 號下),2.46 (3H，s)， 1.89 (2H,m), 1.73 (1H, m), 1.66 (2H, m)? 1.17 (4H，m)。 2.49 反-5-氣-2-甲基-N-[4-(3,3,5-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基曱基)-環 己基]-菸鹼醯胺 Rt=2.64 分鐘； [M+H]+440.41 Ή NMR (400 MHz, DMSO) 5 8.52 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.39 (1H, d)，7.78 (lH，s), 7.18 (1H, s), 7.03 (1H, d), 6.96 (1H, d), 3.68 (1H, m), 3.51 (2H, cl), 2.48 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.90 (2H, m), 1.71 (1H, m), 1.68 (2H, m), 1.29 (6H，s), 1.14 (4H，m)。 2.50 0 0 人 / 反-5-氣-2-曱基-N~ [4-(3-甲基-2-側氧 基-2,3-二氫-苯并 咪唑-1-基曱基)-環 己基]-菸鹼醯胺 Rt=2.47 分鐘； [M+H]+413.33 Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (1H, s), 8.38 (1H, d), 7.78 (1H, s)，7.21 (lH，m)，7.14 (1H, m), 7.06 (2H, m), 3.68 (3H, m), 3.32 (3H, s), 2.46 (3H, s), 1.89 (2H,m), 1.76 (1.H, m), 1.67 (2H,m), 1.18 (4H, m) 〇 2.51 反-5-氣-2-甲基-N-[4-(1-甲基-2-側氧 基-1,2-二氫米唑 并[4,5-b]»比啶-3-基 曱基)-環己基]-終 驗酿胺 Rt=2.5 分鐘； [M+H]+414.4 Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.54(1H, s) , .8.38 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.79 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.08 (1H, t) , 3.74 (2H, d), 3.70 (1H, m), 3.36 (3H, s), 2.47 (3H, s) 1.88 (3H, m), 1.67 (2H,m), 1.17 (4H, m)。 153611.doc 85- 201130815 2.52 反-N-[4-(3,3-二甲 基-2-側氧基-2,3-二氮-°引0朵-1-基曱 基)-環己基]-2-曱 基-5·三氟曱基-菸 鹼醯胺 Rt=2.64 分鐘； [M+H]+460.38 'H NMR (400 MHz， CDC13) δ 8.90 (1H, d), 8.48 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.33 (1H, m), 7.27 (1H, m), 7.08 (2H, m), 3.70 (1H, m), 3.52 (2H, d), 2.59 (3H, s), 1.92 (2H,m), 1.72 (1H, m), 1.69 (2H,m), 1.30 (6H, s)，1.17(4H，m)。 2.53 0 人 〇 NH 反-5-氣-2-曱基-N-[4-(2-側氧基-2,3-二氩-苯并咪唑·l-基甲基)-環己基]-菸鹼醯胺 Rt=2.43 分鐘； [M+H]+399.91 Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.81 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.39 (lH，d)，7.79(lH，s)， 7.15 (1H，d)，6.99 (3H， m), 3.68 (3H, m), 2.47 (3H, s), 1.90 (2H, m), 1.75 (lH,m), 1.67(2H, m)，1.19 (4H，m)。 2.54 反-5-氣-N-[4-(3-氟-3,5,6-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫_ 吲哚-l-基甲基)-環 己基]-2-甲基-菸鹼 醯胺之對映異構 物1 Rt=2.52 分鐘； [M-F+]438.38 Ή NMR (400 MHz, CDCI3) 8.47 (1H, s), 7.74 (lH，s)，7.20 (1H, s), 6.64 (1H, s), 5.93 (1H, bs), 3.85-4.01 (lH,m), 3.44-3.63 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.08-2.19 (2H, m), 1.75-1.91 (3H, m), 1.59 (3H, s), 1.15-1.37 (4H, m)0 2.55 反-5-氯-N-[4-(3-氟-3,5,6-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-。弓丨°朵-1-基曱基)-環 己基]-2-甲基-於鹼 醯胺之對映異構 物2 1^==2.52 分鐘， [M-F+J438.36 Ή NMR (400 MHz, CDCI3) 8.48 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.28 (1H, s), 6.64 (1H, s), 5.74 (1H, bs), 3.87-4.01 (1H，m)，3.45-3.63 (2H， m), 2.64 (3H, s), 2.32 (3H，s)，2.27 (3H，s)， 2.08-2.19 (2H,m), 1.75-1.91 (3H,m), 1.59 (3H, s), 1.14-1.36 (4H, m)。 153611.doc 86- 201130815 2.56 反-5-氯-Ν-[4-(7-甲 氧基-3,5-二甲基-2-側氧基-2,3-二 氫-咪唑并[4,5-b] 吡啶-1-基曱基)-環 己基]-2-曱基-於鹼 醯胺 Rt=2.52 分鐘； [M+Hf 458.44 *H NMR (400 MHz, DMS0)5 8.52(1H, s), 8.38 (1H, d), 7.79 (1H, s)，6.82 (1H，s)，3.95 (3H, s), 3.78 (2H, d), 3.69 (lH,m), 3.31 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.40 (3H, s), 1.90 (2H, m), 1.70 (1H, m), 1.61 (2H, m)，1.18(4H，m)。 2.57 反-5·氯-N-[4-(3,3-二曱基-2·側氧基-2,3-二氮·σ比洛并 [3,2七]吼啶-1-基曱 基)-環己基]-2-甲 基-於鹼酿胺 Rt=2.33 分鐘； [M+H]+427.39 Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.55 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.21(1H, d), 7.81 (1H, cl), 7.64 (1H, d), 7.39 (1H, m), 3.68 (1H, m), 3.59 (2H, d), 2.47 (3H, s), 1.89 (2H, m), 1.70 (3H, m), 1.34 (6H, s), 1.17 (4H, m)。 2.58 /° 反-5-氣-Ν-[4-(2-曱 氧基-9-曱基-8-側 氧基-8,9-二氫-嗓 呤-7-基曱基)-環己 基]-2-曱基-於驗酿 胺 Rt=2.29 分鐘； [M+H]+445.35 Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (1H, s), 8.39 (1H, d),8.21 (1H, s), 7.80 (1H, d), 3.90 (3H, 6), 3.69 (3H, m), 3.30 (3H, s), 2.48 (3H, s), 1.90 (2H, m), 1.75 (lH,m), 1.69 (2H, m), 1.19 (4H，m)。 2.59 α 反-5-氯-Ν-[4-(2-氣-9-曱基-8-側氧 基-8,9-二氮-嗓吟-7-基甲基)_環己 基]_2-曱基-於驗酿 胺 Rt=2.37 分鐘； [M+H]+449.29 Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.39(1H, d), 7.79 (1H, d), 3.72 (2H, d), 3.69 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.47 (3H, s), 1.89 (2H, m), 1.78 (1H, m), 1.71 (2H, m), 1.19 (4H，m)。 *由2-側氧基螺[吲哚啉-3,4·-哌啶]-Γ-曱酸第三丁酯製備， 接著用TFA/DCM去除保護基，獲得實例2.21。 實例3.1 反-2-氣-Ν·[4_(5 -氣-2-側氧基-2,3-二氮-°弓丨嗓-1-基甲基）-環 己基】_5·三氟甲基·苯甲醯胺 153611.doc -87 - 201130815
向5_氯經基吲哚（市售）（35.8 mg，0.214 mmol)於 DMF(2 ml)中之經攪拌溶液中添加NaH(8.55 mg，0.214 mmol)在至溫下揽拌混合物1.5小時，接著用三氟-甲續 酸4-(2-氣-5-三氟曱基·苯甲醯基胺基）·環己基甲酯（中間物 E)(5〇 mg，〇·107 mm〇l)處理。在室溫下攪拌1小時後，用 水稀釋混合物且請〇Ac(3x2G叫萃取。用水、鹽水洗務 所。併之有機萃取物，乾燥（MgS〇4)且在真空中濃縮，產 生橘色’由。藉由製備型LC-MS純化該油，獲得標題化合 物 LC MS Rt 1.36分鐘；MS m/z 485·2 [M+H]+ ;方法 minLC—3〇_v〇〇2。iH NMR (4〇〇 MHz，cdc13) δ 7 列（出， )’ ·61 (1H，dd)，7.53 (1H，d)，7.26 (2H，m)，6.77 (1H，d)， (1H, d)，4.00 (1H，m)，3.56 (4H，m)，2.19 (2H，m)， 1,82 (3H，m)，1.25 (2H，m)。 表列之實例（表3)之化合物係藉由與實例3 1似之 ，、使用適當的二氟甲磺酸酯及羥基吲哚起始化合物來 製備，㉗等起始化合物之製備描述於下文中（參看『中間 物』部分）。 15361 l.doc •88- 201130815 表3 I 實例 結構 名稱 滯留時間 (min)， [M+H]+ (方法 LowpH v002) (除非万外規 定） 】HNMR 3.2 F 反-2-氣-N-[4-(6-氟-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基曱 基)-環己基]-5-二 氟曱基-苯曱醯胺 Rt 1.32分鐘 [M+H]+469.2 (方法 2minLC 30 v002) (400 MHz, CDC13) δ 7.90 (lH,d)，7.61 (1H， dd), 7.53 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 6.74 (1H, m), 6.58 (1H, dd), 6.02 (1H, d)，4.00 (1H, m)，3.54 (4H, m), 2.20 (2H, m), 1.83 (3H,m), 1.27 (4H, m)。 3.3 F 反-2-氯-Ν-[4·(5-說-3,3·二甲基-2-側氧基-2,3·二氮-D引σ朵-1-基曱基)-環己基]-5-三氟曱 基-苯曱醯胺 Rt 1.18分鐘 [M+H]+497.4 (方法 2minLC 30 v002) (400 MHz, CDC13) δ 7.9 (1H, s), 7.6 (1H, d), 7.5 (1H, d), 6.95 (2H, m), 6.75 (1H, m), 6.1 (lH,d),3.95 (1H, m), 3.55 (2H，d), 2.15 (2H， m), 1.8(3H,m), 1.4 (6H, s)，1.35 (4H，m)。 3.4 0 反-2-氣-Ν-[4-(3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪 唑-1-基甲基)-環 己基]-5-三氟曱 基-苯曱醯胺 Rt 2.56分鐘 [M+H]+ 480.36 (400 MHz，DMSO) δ 8.48 (1H, d), 7.81 (1H, m), 7.72 (2H，m), 7.22 (2H, m), 7.05 (2H, m), 3.88 (2H, q), 3.69 (3H, m), 1.90 (2H, m), 1.74 (1H, m), 1.65 (2H, m), 1.23 (7H, m)。 3.5 0 F 〇 r〆 反-2-氣-Ν-[4-(3-曱基-2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并 [4,5-b]吡啶-1-基 曱基)-環己基]-5-三氟曱基-苯甲 醯胺 Rt 2.47分鐘 [M+H]+ 467.32 (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (1H, d), 7.98 (1H, d),7.81 (lH,m),7.62 (2H, m), 7.55 (lH,d), 7.07 (1H, m), 3.72 (2H, d), 1.91 (2H, m), 1.75 (lH,m), 1.68 (2H, m), 1.18 (4H，m)。 153611.doc 89- 201130815 3.6 反-2-氣-Ν-[4-(1· 甲基-2-側氧基-1，2-二氫-"米唑并 [4,5-b]。比啶-3-基 甲基)-環己基]-5-三氟曱基-苯甲 醯胺 Rt 2.47分鐘 [M+H]+ 467.32 (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (1H, d), 7.98 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.73 (2H，m)，7.49 (1H，m)， 7.08 (1H, m), 3.73 (2H, d), 3.70 (1H, m), 3.35 (3H, s), 1.91 (2H, m), 1.86 (lH,m), 1.67 (2H, m), 1.17 (4H，m)。 3.7* 反-2-氣-Ν-[4·(2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基甲 基)-環己基] -5-三氟甲基-苯甲 醯胺 Rt 2.51分鐘 [M+H]+ 452.3 (400 MHz, DMSO) δ 10.80 (1H，s)，8.47 (1H， d), 7.79 (1H, m), 7.73 (2H，m)，7.14(lH，m)， 6.99 (3H, m), 3.70 (1H, m), 3.65 (2H, d), 1.91 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.67 (2H,m), 1.18 (4H, m) o 3.8 反-2-氣-Ν-[4-(3-曱基-2-側氧基-2,3-二氣_笨并咪 唑-1-基甲基)-環 己基]-5-三氟甲 基-苯曱醯胺 Rt 2.55分鐘 [M+H]+ 466.54 (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.73 (2H, d), 7.20 (lH,m), 7.14 (lH,m), 7.05 (2H, m), 3.32 (1H, s), 1.89 (4H, m), 1.77 (lH，m), 1.68(4H，m)。| *此化合物係由反-三氟甲磺酸4-(2-氣-5-三氟甲基-苯甲醯 基胺基）-環己基甲酯（中間物E)及2-側氧基-2,3-二氫·苯并 咪唑-1-甲酸第三丁酯（中間物rF)製備。接著用4 μ HC1/二 噁烧/MeOH去除保護基，獲得最終化合物。 實例4.1 反-4-氟-N-[4-(3-甲基-2-側氧基_2,3_二氫·苯并咪唑基甲 基）-環己基】-3-三氟甲基-苯甲醯胺三氟乙酸鹽
依序用 DIPEA(81 μ卜 〇461 mmol)及HATU(52.8 mg， 0.139 mmol)處理4·氟_3_三氟甲基·苯甲酸（〇1〇1 mm〇1)於 153611.doc •90· 201130815
唑-2-酮鹽酸鹽（中間物rR)(15〇 mg ’ 0.101 mmol)於 DMF(5 ml)中之溶液中，且在室溫下攪拌2小時。在真空中移除溶 劑’使所仟殘餘物溶解於DCM(2 ml)中且用水（2 ml)洗 滌。使有機部分通過相分離管柱且在真空中濃縮。將殘餘 物溶解於DMSO中且藉由製備型LC-MS，用MeCN(0.1% TFA)/水（0.1°/。TFA))溶離來純化，獲得標題產物；LC-MS Rt 1.22分鐘；MS m/z 450.3 [M+H]+ ;方法2minLC_v003。 實例4.2 反-2,5-二氣-N-[4-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-l-基甲基）-環己基]-苯曱醯胺三氟乙酸鹽
類似於實例4.1，藉由用適當的酸替代4-氟-3-三氟曱基-苯曱酸來製備此化合物；LC-MS Rt 1.18分鐘；MS m/z 432.2 [M+H]+ ;方法2minLC_v003。 實例S.1 反-N-[4-(3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基甲基）-環己基】-4-氟-3·三氟甲基-苯甲醯胺 1536H.doc • 91- 201130815
F F
用1-(4-胺基-環己基甲基）_3,3_二曱基_i，3_二氫-吲哚-2-酮（中間物 RQ)(20 mg，0.073 mmol)於 DMF(467 μΐ)及吡啶 (29.7 μΐ)中之溶液處理4-氟-3-三氟甲基-苯甲醯氣（33.3 mg ’ 0.147 mmol)於DCM(367 μΐ)中之懸浮液。在室溫下振 '盪反應混合物隔夜。過濾混合物，且藉由製備型LC-MS， 用MeCN(0.1% TFA)/水（0.1% TFA)溶離來純化，獲得標題 產物；LC-MS Rt 1.31 分鐘；MS m/z 463.3 [M+H]+ ;方法 2minLC v003 〇 實例5.2 反-2,5·二氣-Ν-[4·(3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫·吲哚·1-基甲基）-環己基]-苯甲醯胺
類似於實例5.1，藉由用適當的酸氣化物替代4-氟-3-三 氟甲基-苯甲醯氣來製備此化合物；LC-MS Rt 1.28分鐘； MS m/z 445.2 [M+H]+ ；方法 2minLC_v003。 實例5.3 反-N-[4-(3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-1_基甲基）-環己基]-3-甲氧基-苯甲鏟胺 153611.doc •92· 201130815 類似於實例5.1，藉由用適當的酸氣化物替代4-氟-3-三 氟甲基-苯曱醯氣來製備此化合物；LC-MS Rt 1.2分鐘； MS m/z 407.3 [M+H]+ ;方法 2minLC_v003。
中間物之製備 中間物A 反-甲苯-4-磺酸4-[(5-氣-2-甲基-吡啶-3-羰基）-胺基卜環己 基甲酯
步稱1 : 5 -氯-2-甲基终驗酿氣 將5-氣-2-曱基·菸鹼酸（4.15 g，24.2 mmol)置於含 DCM( 100 ml)及乙二醯氯（3.68 g，29 mmol)之燒瓶中。添 加DMF(200 μΐ)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時（氣體 放出）。過濾混合物，且在真空中移除溶劑，獲得標題產 物，其不經進一步純化即用於下一步驟中》 步驟2 :反-4-[(5-氣-2-甲基比啶-3-羰基）-胺基]-環己烷甲 酸曱酯 使反-4-胺基-環己烷曱酸曱酯（市售）(2.14 g，11.05 mmol)懸浮於THF(50 ml)及Et3N(2.79 g，27.6 mmol)中，且 冷卻至0°C。逐份緩慢添加5-氣-2-甲基菸鹼醯氣（步驟 l)(2.20g，11.05 mmol)，且在室溫下擾拌反應混合物2小 時。使反應混合物分配在EtOAc與1 M HC1之間。用水及 153611.doc -93· 201130815
鹽水洗蘇有機相，乾燥（MgS〇4)，過濾且在真空中移除溶 劑’獲得產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中β 1H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 8.53 (1H，d)，7.42 (1H，5)， 7·80 (1Η，d)，3·7〇 (1Η，m)，3.60 (3Η，s)，2.49 (3Η，s)，2.29 (1H，m)，1.95 (4H, m), 1.42 (2H, m), 1.29 (2H, m)； [M+H]+ 311.26。 步播3 :反-5-氣·Ν-(4-羥基曱基-環己基）_2-曱基-菸鹼醯胺 將反-4-[(5-氣-2-甲基_吡啶_3_羰基胺基環己烷甲酸甲 酯（步驟 2)(2.20 g，7.08 mmol)置於含無水 THF(100 ml)之 燒瓶中。將此混合物冷卻至〇。〇，且添加氫化鋰鋁（〇乃37 g ’ 14.16 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著用 水（0.5 ml)、2 M NaOH(0.5 ml)淬滅，接著再用水（1·5 ml) 淬滅。經由Celite®(過濾材料）濾出固體，且使濾液分配在 EtOAc與水之間。用水及鹽水洗滌有機相，乾燥 (MgS〇4)，過濾且在真空中移除溶劑，獲得標題產物，其 不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR (400 MHz， DMSO-^6) δ 8.53 (1Η, d), 8.38 *1H, d), 7.79 (1H, d), 4.40 (1H, t), 3.66 (1H, m), 3.21 (2H, t), 2.47 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.31 (1H, m), 1.22 (2H, m), 0.98 (2H, m)。[M+H]+ 283.30 〇 步驟4 :反-甲苯-4-磺酸4-[(5-氣-2-甲基-吡啶-3-羰基）-胺 基]-環己基甲酯 向反-5-氣-N-(4-羥基甲基_環己基）-2-曱基-菸鹼醯胺（步 驟3)(250 mg，0.8 84 mmol)於DCM(4 ml)中之經攪拌溶液中 153611.doc •94- 201130815 添加0比咬（1 ml) ’接著添加甲苯磺醯氣（253 mg，1.326 mmol)。在室溫下搜拌反應混合物隔夜，接著用dcm稀 釋。用1 M HC1、水、鹽水洗滌混合物，乾燥（MgS〇4)且在 真空中濃縮’獲得淺黃色固體。該固體於1:5 jgtOAc:異己 院中用音波處理’且再添加EtOAc直至所有固體均變成溶 液。小心地添加異己烷，獲得渾濁懸浮液，藉由過濾加以 收集’獲得標題化合物。 MS m/z 437.2 [M+H]+ ;方法2minLC_30_v〇〇2。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.50 (1H, d), 7.80 (2H, d), 7.63 (1H, d), 7.39 (2H, d), 5.70 (1H, d), 3.89 (1HS m), 3.84
(2H, d), 2.63 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.13 (2H, m), 1.85 (2HS m), 1.71 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.11 (2H, m) 〇 中間物B 反-甲苯-4-磺酸4-(2-氣-5-三氟甲基-苯曱醯基胺基環己基 甲酯 步驟1 :反-4-(2-氣-5-三氟曱基-苯甲醯基胺基）_環己烧τ 酸曱酯
在氮氣氛圍下向反-4 -胺基-環己基甲酸甲醋鹽酸睡（6 ,7 g ’ 34.7 mmol)於無水THF(90 ml)中之經攪拌懸浮液中添加 三乙胺（12 ml，86.8 mmol)。使懸浮液冷卻至〇〇c，且經2〇 分鐘逐滴添加2-氯-5-(三氟甲基）苯曱醯氣（8.85 §，％ 4 153611.doc -95- 201130815 mmol)於無水THF(40 ml)中之溶液。在〇-5。(：下攪拌所得的 無色稠漿料30分鐘’接著使其升溫至室溫並在室溫下搜拌 1小時。藉由逐滴添加水（5 ml)於THF(45 ml)中之溶液來淬 滅反應’獲得澄清溶液。用水（100 ml)及乙酸乙酯（300 mi) 稀釋此溶液。攪拌此雙相混合物5分鐘，接著分離有機相 且相繼用水（100 ml)、飽和碳酸氫鈉（1〇〇 ml)及飽和鹽水 (100 ml)洗滌，乾燥（MgS〇4)，過濾並蒸發，獲得無色固 體；[M+H]+ 364。 步驟2 :反-2-氣·Ν-(4·羥基甲基-環己基）_5_三氟甲基-苯曱
在0°C下，在氮氣下經3小時向反-4-(2-氣-5-三氟甲基-苯 曱醯基胺基）-環己烷甲酸曱酯（步驟1)(95.2 g，0.26 mol)於 無水THF(1 L)中之溶液中逐份添加氫化鋰鋁小球（2〇 g， 0.53 mol)。在0°C下再攪拌反應混合物2小時，接著在〇。〇 下藉由添加水（40 ml)於THF(60 ml)中之溶液、接著再添加 THF(500 ml)來小心地淬滅以維持可移動的懸浮物。最 後’在0°C下添加1 Μ氫氧化鈉溶液（8〇 ml)，產生含有無色 懸浮物之黃色溶液。使反應物經由Celite®塾（過渡材料）過 濾以移除無機鹽。依序用EtOAc(500 ml)及EtOAc: THF (1:1 ; 300 ml)洗滌Celite®墊/鹽。合併有機物且再用 EtOAc(600 ml)稀釋’接著用飽和鹽水（6〇〇 ml)洗滌。乾燥 (NazSO4)有機層’過濾且在減壓下濃縮直至獲得漿料。向 153611.doc -96 - 201130815 漿料中添加EhO，接著攪拌5分鐘，接著過濾以回收無色 固體。用異己烷洗滌該固體，接著在35。〇下在真空下乾 燥’獲得所需產物。 步驟3 :反苯_4_磺酸4_(2_氯_5_三氟曱基_苯甲酿基胺 基）-環己基曱酯 將反-2-氯-N-(4-羥基甲基-環己基）-5_三氟甲基-苯甲醯胺 (步驟2)(1§，2.98 111111〇1)添加至〇0^(12 1111)與吡啶（3.〇0 ml)之混合物中。添加曱笨磺醯氣（〇 852 g，4 47 在室溫下攪拌混合物。用DCM稀釋後’用1 M HC1、水、 鹽水洗滌混合物，乾燥（MgS〇4)且在真空中濃縮，獲得淺 黃色固體。用EtOAc:異己烷濕磨該固體，獲得標題產物； LC-MS Rt 1.33 分鐘；MS m/z 490.1 [M+H]+ ;方法 2minLC_30 ° !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (1H, d), 7.80 (3H, m), 7.74 (2H, m), 7.50 (2H, m), 3.85 (2H, d), 3.62 (1H, m), 2.43 (3H, s), 1.89 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.58 (1H, m)，1.21 (2H, m)，1·〇2 (2H，m)。
中間物C 反-甲磺酸4-(2-氣-5-三氟甲基·苯甲醢基胺基卜環己基曱酯 使反-2-氯-N-(4-羥基曱基-環己基）_5·三氟甲基_笨甲醯胺 (中間物 B ’ 步驟 2)(1 g ’ 2.98 mmol)懸浮於 DCM(25 ml) 中。添加THF(6 ml)以使醇溶解。使混合物冷卻至且用 三乙胺（0.623 m卜4.47 mmol)處理，接著逐滴添加甲磺醯 氣（0.255 m卜3.28 mmol)。使反應混合物升溫至室溫隔 夜。用DCM稀釋後’用1 M HC1、水、鹽水洗滌混合物， 153611.doc •97- 201130815 乾燥（MgSCU)且在真空中濃縮，獲得白色固體狀標題化合 物；1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.82 (1H，s)，7.53 (1H， d), 7.45 (1Η, d), 5.91 (1H, d), 4.00 (2H, d), 3.90 (1H, m), 2.94 (3H, s), 2.14 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.71 (1H, m), 1.19 (4H, m)。
中間物D 反-甲磺酸4-[(5-氣-2-甲基-吡啶-3-羰基）-胺基]-環己基甲酯 在氮氣下’使用冰水浴將反-5-氣-N-(4-羥基甲基·環己 基）-2-甲基-菸鹼醯胺（中間物A，步驟3)(100 mg，0.354 mmol)及吡啶（3.6 ml)於無水DCM(3.5 ml)之溶液冷卻至約 〇°C。逐滴添加甲磺醯氣（0.030 nU，0.389 mmol) »使反應 混合物升溫至室溫且攪拌4小時。藉由在室溫下添加飽和 NKCl來淬滅反應，接著用乙醚（3x2〇 ml)萃取。合併Et20 萃取物’用飽和鹽水（20 ml)洗滌，乾燥（MgS04)，過濾並 蒸發’獲得無色固體狀標題化合物。LC-MS m/z 361.2/363.2 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.52 (1H, d), 7.65 (1H, d), 5.68 (1H, br d), 4.09 (2H, d), 3.96 (1H, m)5 3.04 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.21 (2H, m), 1.96 (2H, m)，1.79 (1H，m)，1.27 (4H，m)。
中間物E 反-三氟-甲磺酸4-(2-氣-5-三氟甲基·苯甲醯基胺基環己基 甲酯 將反-2-氣-N-(4-羥基甲基-環己基）-5-三氟甲基-苯甲醯胺 (中間物B ’ 步驟2)(2.00 g，5.96 mmol)置於含DCM(50 ml) 1536M.doc -98- 201130815 及°比咬（0.56 g，7.15 mol)之燒瓶中。將反應混合物冷卻至 〇C ’接著逐滴添加三氟甲磺酸酐（185 g，6.55 mmol)。在 〇C下授拌混合物1小時，且使其分配在dcm與1 M HC1之 間。乾燥（MgS〇4)有機相，過濾且在冰冷水浴上於真空中 移除溶劑’獲得米色固體。在異己烷：Et2〇_2:丨中濕磨粗 產物’獲得標題產物。1H NMR (d6-DMSO, 400 ΜΗζ) δ 8.52 (1Η, d)5 7.81 (1H, m), 7.74 (2H, m), 4.11 (2H, d), 3.70 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.67 (1H, m), 1.28 (2H, m), l.ii (2Hj m) 〇
中間物F 6-氣-3,3-二氟吲哚琳_2_酮
經 10分鐘用 Deox〇-Fluro(R)(50%於甲苯中，1.099 ml , 3.44 mmol)處理 6·氯吲哚啉_2 3_二酮（25〇 mg，1.377 mmol)
於DCM( 14 ml)中之懸浮液。在添加後，懸浮液溶解，且使 混合物在室溫下靜置隔夜。藉由添加NaHc〇3飽和水溶液 (6 ml)來淬滅反應’且分離有機部分並在真空中濃縮。藉 由在二氧化矽上層析，用DCM(100%)溶離來純化，獲得灰 白色固體狀標題產物；NMR(400 MHz，d6-DMSO) δ 11.36 (1H, s), 7.70 (1H, dt), 7.22 (1H, dd), 7.03 (1H, m) 〇 以類似方式製備氯-3,3-二氟吲哚啉-2-酮。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.32 (1H, s), 7.84 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.01 (1H, m) ° 153611.doc •99· 201130815
中間物G 3,3-二甲基-I，3-二氫-吡咯并[2,3-b】吡啶-2-酮
步琢1 : 3,3-二>臭-1，3-二曼-°比洛并[2,3-1)]«1比淀-2-酮 在25°C下，經30分鐘向7-氮雜吲哚（2.51 g，21.25 mmol) 於第三丁醇（150 ml)中之溶液中逐份添加過溴化氫溴酸吡 啶（23.03 g，64.8 mmol) ’且攪拌2.5小時。在真空中移除 溶劑，用EtOAc(400 ml)稀釋，且用水（4〇〇 ml)洗滌。用 EtOAc(200 ml)反萃取水相，且用鹽水（5〇 ml)洗滌所合併 之有機物’乾燥（Na2S〇4)，過攄並在真空中濃縮。用 DCM(約30 ml)濕磨所得固體並過濾，獲得標題化合物； LC-MS MS m/z 293.1 [M+H]+。 步称2: 1，3-二氮-°比嘻并[2,3-b]°比η定-2-嗣 在Ν2下向3,3-二溴-1,3-二氫-。比略并[2,3-b]°比啶-2-酮（4.6 g，15.76 mmol)於AcOH(80 ml)中之溶液中添加辞粉〇〇 3〇 g ’ 10當量）。在室溫下，在N2下攪拌混合物30分鐘，接著 經由Celite®(過濾材料）過濾以移除Zn。在真空中移除 AcOH，且用EtOAc稀釋混合物，且用NaHC〇3洗滌。分離 有機相，乾燥（MgSCU)且在真空中濃縮，獲得標題產物； !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (1Η, s), 8.05(1H d) 7.55 (1H，d)，6.95 (1H，t)，3.55 (2H，s)。 步驟3 : 3,3-二甲基-1，3-二氫-吡咯并[2,3_b]吡啶_2_酮 153611.doc •100· 201130815 在氮氣氣圍下用N1，N1，N2，N2-四甲基乙院_ι,2-二胺 (1.956 m 卜 13.05 mmol)處理 1,3-二氫-吡咯并[2,3_b]吡啶-2-酮（500 mg ’ 3.73 mmol)於無水 THF(40 ml)中之溶液。在 丙酮/乾冰浴中將混合物冷卻至_78°c ^經3〇分鐘逐滴添加 n-BuLi(1.6 Μ，於己烷中）（8.15 m卜 13.05 mmol)。添加 後’再攪拌混合物30分鐘，接著用碘甲烷（0 816 ml , 13.05 mmol)逐滴處理且在室溫下攪拌隔夜。藉由小心地添 加NH4C1(20 ml)來淬滅反應，且用EtOAc(2x75 ml)萃取混 合物。分離有機部分且用飽和NaHC〇3、鹽水洗滌，乾燥 (MgSCU)並在真空中濃縮，獲得淺黃色粉末。重複甲基化 過程兩次，獲得二f基化產物。藉由在二氧化石夕上層析， 用0%至50% EtOAc/異己烷溶離來純化所得固體，獲得標 題產物；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.95 (1H，s)， 8.05 (1Η，dd)，7.65 (1Η，dd)，6.95 (1Η，dd), 1.25 (6Η，s)。
中間物GB 6-氣-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
類似於3,3-二曱基·1，3-二氫-吡咯并[2,3-bp比啶-2·酮（中 間物G，步驟3)，由市售6 -氯-1，3-二氫引嗓_2-綱製備標題 化合物；1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.50 (1Η，br)，7.1〇 (1Η，d)，7.05 (1Η，d)，6.90 (1Η，s)，1·40 (6Η，s)。
中間物H 153611.doc -101- 201130815 5，-氟螺丨環丙烷-1,3，-吲哚啉】-2，-酮
將5_氟弓丨D朵琳_2•酮（5〇〇 mg ’ 3.3 1 mmol)溶解於無水 THF(30 ml)中。向此混合物中添加犯川犯犯四甲基乙 烧-1，2-二胺（i_〇9i ml，7.28 mmol)且將混合物冷卻至 -78°C。逐滴添加 BuLi(1.6 Μ，於己烷中）（4.14 ml，6.62 mmol) ’且攪拌内含物2〇分鐘。逐滴添加12二演乙烧 (0·342 nU’ 3.97 mmo丨）且在_78°C下攪拌混合物3〇分鐘並升 ;孤至至溫隔夜。藉由添加NH4C1(20 ml)來淬滅反應，且用 EtOAc萃取。在真空中移除溶劑且藉由在二氧化石夕上層 析’用丙酿I /異己烷溶離來純化，獲得白色固體狀標題化 合物，丨!·！ NMR (400 MHz，CDCh) δ 8.40 (1H，s)，6.90 (2H，
m), 6.60 (in, d), 1.80 (2H, m), 1.55 (2H, m) 〇 中間物I 5-甲氧基-3,3·二甲基二氫-吲哚-2-酮
步驟1 : 5_甲氧基_吲哚-丨_甲酸第三丁醋 依序向5-甲氧基吲哚（4.11 g，27.9 mmol)於MeCN中之溶 液中添加二碳酸二第三丁酯（7.13 ml，30.7 mmol)及 153611.doc -102- 201130815 DMAP(0.102 g，0.838 mmol) »在室溫下攪拌反應混合物 64小時。使反應混合物分配在EtOAc(75 ml)與冷1 M HC1 (50 ml)之間，用 Et O Ac(2x 50 ml)萃取，且用鹽水（2x50 ml) 洗滌所合併之有機物。乾燥（Na2C03)有機部分，過濾且在 真空中濃縮以產生白色固體。用異己烷（15 ml)濕磨該固 體，獲得白色固體狀標題化合物；1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.04 (1Η, br d), 7.59 (1H, d), 7.05 (1H, d), 6.95 (1H，dd)，6.52 (1H，d)，3·88 (3H，s)，1.69 (9H，s)。 步驟2 : 1-(第三丁氧基羰基）·5-曱氧基-1H-吲哚-2-基國酸 LDA溶液：向二異丙胺（3.82 ml，26.8 mmol)於 THF(3 ml)中之-78°C溶液中添加丁基鋰（2.5 Μ，於己烷中）（10/73 ml ’ 26.8 mmol)。10分鐘後，使溶液升溫至01且在此溫度 下攪拌10分鐘。在0°C下向5-曱氧基·吲哚-1·曱酸第三丁酯 (5.53 g ’ 22.36 mmol)及硼酸三異丙酯（7.79 ml，33.5 mmol)於THF(17 ml)中之溶液中逐滴添加上文所製備之 LDA溶液（經10分鐘添加）。在代下攪拌反應混合物1小 時，且藉由添加2 N HC1(35 ml)來淬滅。用二氣甲烷（3x50 ml)萃取反應物，用鹽水（50 ml)洗滌，乾燥（MgS〇4)且在真 空中濃縮。將所得油溶解於ΕηΟ:異己烷1:1中且加以刮擦 以促成結晶。濾出所得固體，產生白色固體狀標題化合 物：NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.16 (2H，s)，7.95 (1Η, d), 7.08 (1H, d), 6.87 (1H, dd), 6.55 (1H, s), 3.77 (3H, s)，1.59 (9H，s)。 ’ 步驟3 : 5-甲氧基-2-側氧基·2,3·二氫-吲哚-1-曱酸第三丁酿 153611.doc -103- 201130815 向1-(第三丁氧基羰基）-5-甲氧基_111-吲哚-2-基國酸（2.10 g，7.21 mmol)於丙酮（16.00 ml)中之懸浮液中添加水（16 ml)及THF(8 ml)，接著添加氫氧化鈉（〇 433 g，82 mmol)&故酸氫納（4.85 g，57.7 mmol) »使反應混合物冷 卻至〇°C，接著添加過硫酸氫鉀（4.43 g，叉2! mm〇i)，且在 〇C下授拌反應物30分鐘。藉由添加1 μ Na2S205(l〇〇 ml) 來淬滅反應’接著使混合物分配在Et〇Ac(10〇 ml)之間， 用EtOAc(3x20 ml)萃取，且用鹽水（lx75 ml)洗滌所合併之 有機物。乾燥（MgS〇4)有機部分，過濾且在真空中濃縮， 產生黃色固體。 使殘餘物自熱EtOAc結晶。冷卻後，即添加異己烷，產 生乳白色固體狀標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO_ d6) δ 7.60 (1H, d), 6.93 (1HS d), 6.86 (1H, dd), 3.74 (3H, s), 3.71 (2H，s), 1.55 (9H，s)。 步驟4: 5-甲氧基-1，3-二氫-»引哚-2-酮酯 在〇°C下向5-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-1-曱酸第三 丁酯（0.800 g，3.04 mmol)於二氣甲烷（6 ml)中之溶液中添 加三氟乙酸（0.234 ml ’ 3.04 mmol)。在〇。〇下授拌反應混合 物1小時’且藉由傾入飽和NaHCO3(50 ml)中來淬滅。用 EtOAc(3x35 ml)反萃取水層。用鹽水（1x50 ml)洗滌所合併
之有機萃取物，乾燥（MgS〇4)且在真空中濃縮，產生固體 殘餘物。使殘餘物自熱EtOAc(4 ml)結晶，且在冷卻後添 加異己烷（2 ml)，產生粉紅色固體狀標題化合物：LC-MS
Rt=0.54分鐘；MS m/z 164.0 [M+H]+ ;方法2 minLC 30 153611.doc • 104· 201130815 v002 ； 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (1H, br s), 6.86 (1H，s)，6.72 (2H, m)，3.69 (3H，s)，3.43 (2H, s)。 步驟5 : 5-甲氧基-3,3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮 類似於3,3-二甲基-1，3-二氫-°比咯并[2,3-b]吡啶-2-酮（中 間物G，步驟3)，由5-甲氧基-1，3-二氫-吲哚-2-酮酯製備標 題化合物。重複此步驟兩次以獲得二甲基化產物。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.80 (1Η, br), 6.85 (2H, m), 6.70 (1H，d)，3.80 (3H，s)，1.40 (6H，s)。
中間物IB 3,3,7-三甲基吲哚啉-2-酮
類似於中間物I，藉由用7-曱基-1H-吲哚替代5-甲氧基吲 哚（步驟1)來製備此化合物；LC-MS Rt=2.32分鐘；MS m/z 176.16[M+H]+;方法LowpH_v002。
中間物IC 3,3,4-三甲基0弓丨喝琳-2-酮
類似於中間物I ’藉由用4-曱基-1H-吲哚替代5-曱氧基吲 哚（步驟1)來製備此化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.3 (1H，s)，7.05 (1H，t)，6.7 (1H，d)，6.65 (1H，d)，2.3 153611.doc -105- 201130815 (3H，s)，1.3 (6H，s)。
中間物ID 7_氣-3,3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮
類似於中間物I，藉由用7_氣吲哚替代5_曱氧基吲哚（步 驟1)來製備此化合物；！h NMR (400 MHz, DMS〇〇 g 1〇·75 (1H, s)，7.25 (2H，dd)，6.95 (1H，t)，1.25 (6H, s)。
中間物J 6-甲氧基-3,3-二甲基-l，3_二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶_2_闺 類似於3,3-二曱基-1，3_二氫_〇比洛并[2,3-b]。比咬-2-_ (中 間物G，步驟3)，由6-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡。定. 2(3H)-酮（市售）製備標題化合物。重複此步驟兩次以獲得 二曱基化產物。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.90 (1H，s)， 6.30 (1Η，s)，3.95 (3Η，s)，1.45 (6Η，s)。
中間物KA及KB (R)-3-氟-3-甲基-1,3-二氩-吲哚-2-酮及（S)-3-氟-3-甲基_ 1,3-二氩·㈣嘴-2-酮 步驟1 : (R/S)-3-羥基-3-甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮 使靛紅（3 g’ 20.39 mmol)於THF(90 ml)中之溶液在丙 酮/乾冰浴中冷卻，且經15分鐘緩慢添加MeMSBr(3 Μ ’ 20.39 ml) 〇劇烈授拌反應混合物1小時45分鐘，接著自丙 153611.doc 106- 201130815 綱/乾冰浴中移出且添加飽和NKUC1水溶液（5 ml)。搜拌反 應混合物直至所有氣體已放出’且再添加飽和NH4C1水溶 液（15 ml)。添加水來溶解固體，且用]gt〇Ac(70 ml)萃取混 合物。用鹽水（30 ml)洗滌所合併之有機萃取物，乾燥 (NaaSCh)且在真空中濃縮。向所得黃色固體中添加 (15 ml)，且遽出固體並在真空供箱中於4〇下乾燥j 5小 時以獲得標題化合物。 步驟2 · (R)-3-氟-3-甲基-1，3-二氫-吲哚_2_酮及（s)_3_氟_3· 曱基_1，3 -二氫- π引b朵_2_酮 在-78°C下，經10分鐘向（R/S)_3_羥基_3_甲基二氫_ 吲哚_2_酮（1 g，6.13 mmol)於DCM(65 ml)中之懸浮液中添 加 Deoxo-FluroWpoo/W f 苯中，2 445 ml，7 66 贿〇1)， 且使混合物升溫至室溫隔夜。藉由添加飽和NaHC〇3水溶 液（6 ml)來淬滅反應，且分離有機部分並在真空中濃縮。 藉由在二氧化石夕上層析’用〇_4〇% Et〇Ac/異己烷溶離來純 化，獲得呈混合物形式之標題產物。藉由對掌性SFC分離 混合物’獲得以下化合物： (R) -3·氟-3-甲基-1，3_二氫_〇弓卜朵_2_酮之資料：NMR (_ MHz, d6-DMSO) δ 10.65 (1H, s), 7.49, (1H, d), 7.34 (1H, t), 7.05 (1H, t), 6.89 (1H, d), 1.66 (3H, d)； (S) -3-氧-3-甲基-1,3-二氫“弓卜朵_2·酮：Nmr (柳 MHz， d6-DMSO) δ 10.64 (1H，s)，7·49,（1H，d)，7.34 (1H，t)，7.05 (1H，t)，6.89 (1H，d)，1.66 (1H，d)。
中間物KC及KD 153611.doc •107· 201130815 (R)-3-氟-3,5,6-三甲基-1，3-二氫引哚-2·綱及（s)-3氣· 3.5.6- 三甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮 類似於中間物KA及KB，藉由用5,6-二甲Α η Λ 丁暴-1 Η-吲0朵- 2,3-二酮替代靛紅來製備標題化合物；藉由對掌性sfc加 以分離，獲得以下化合物： 中間物KC(對映異構物1): *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.07 (1Η, bs), 7.1〇 (ΐΗ s), 6.64 (1Η，S)，2.19 (3Η，aPP-s)，2·17 (3Η，s)，168 (3Η，d)’。 中間物KD(對映異構物2): !H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8·1〇 (1H，bs)，7.1〇 (1H，s)，
6.65 (1H，s)，2.19 (3H，aPP-s)，2.Π (3H，s)，！ 68 (3H，d)。 中間物KE及KF (R)-6-氣_3-氟-3-甲基吲哚啉-2-酮及（S)-6-氣_3_氣·3_甲基 吲哚啉-2-鲷 類似於中間物ΚΑ及ΚΒ，藉由用6-氣靛紅替代散紅來製 備標題化合物。藉由對掌性SFC加以分離，獲得以下化合 物： 中間物ΚΕ(對映異構物1): [M-F] +離子 180.1，Rt2.25分鐘 中間物KF(對映異構物2):
[河-?] +離子180.1111/2，在2.25分鐘時 中間物KG 3.5.6- 三氟-3-甲基吲哚啉-2-明 類似於中間物KA之步驟1及2，由市售5，6-二敗-1H-吲 153611.doc -108- 201130815
哚-2,3-二酮製備標題化合物。不需要進行對掌性SFC » 中間物L 3,3-二甲基-5-三氟甲氧基-1,3-二氫-吲哚-2-酮 類似於3,3-二甲基-1,3-二氫-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮（中 間物G，步驟3)，由5-(三氟甲氧基）吲哚啉-2-酮（市售）製備 標題化合物；4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.3 (1H，br)， 7.10 (2H，m)，6.90 (1H，d)，1.40 (6H，s)。 中間物M 5 -氣-3,3-二甲基·1，3-二氮-〇弓丨峰-2 -網 類似於3,3-二曱基-1，3-二氫比u各并[2,3-b] 〇比咬-2-酮（中 間物G，步驟3)，由5-氟吲哚啉-2-酮（市售）製備標題化合 物；1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.9 (1Η，br)，6.9 (2Η，m)， 6.8 (1H，m)，1.4 (6H，s)。 中間物N 4-甲氧基-3,3-一甲基_1，3·二氫丨嗓朗 步驟1 : 4·甲氧基-1，3-二氫-吲哚_2_酮 類似於5-甲氧基-1，3-二氫引哚_2_酮酯（中間物1，步驟 4) ’藉由用4-甲氧基。弓丨哚替代”氧基十朵(步驟1}來製備 此化合物；LC-MS Rt=1.85分鐘；MS _ 164 16 [M+H]+ , 方法 LowpH_v002 〇 步称 在〇°C下向4_曱氧基]，3-二氫十朵-2-酮（1.556 g’ 954 腿〇1)於THF(1〇ml)中之溶夜令依序添加峨甲即.8ml，3 當量）及NaH(839 mg，2.2當量）。在。。c下㈣反應混合物丄 153611.doc •109· 201130815 小時。藉由添加飽和NH4C1來淬滅反應物，且使其分配在 EtOAc(l ml)與 H20(5 ml)之間。用 EtOAc(2xlO ml)萃取混 合物’且用鹽水（1x20 ml)洗滌所合併之有機萃取物，乾燥 (MgS04)且在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析，用 0°/〇-30%異己烷：EtOAc溶離來純化粗殘餘物，獲得標題產 物；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (1H，s)，7.15 (1Η，t)，6.65 (1Η，d)，6.45 (1Η，d)，3.8 (3Η，s)，1.3 (6Η， s)。
中間物O 7-氣-3,3-二甲基-1，3-二氩-»弓丨嗓_2-明 類似於4-甲氧基-3,3-二甲基·ι，3_二氫_吲哚_2_酮（中間物 N)，藉由用7-氣吲哚替代4-甲氧基吲哚（步驟丨）來製備此化 合物；】H NMR ((400 MHz, DMS〇-d6) δ 10,75 (1H，s)，7.25 (2Η，dd)，6.95 (1Η 1·25 (6Η，s)。
中間物P 3,3-二氟-1，3-二氫-吲哚-2-綱 類似於6-氣-3,3-二氟十朵琳_2，（中間物F)，由引 嗓-2,3-二嗣製備此化合物；丨η NMR (_ MHz， δ 11.17 (1H，s)，7.64 (1H’ dd)，7.52 (1H，t)，716 (1 6.99 (lH，m)。 ’ ’ 實例之製備中所使用之其他吲喵〇 m^ 开他弓丨木-2-酮係以類似於中間 物戶、0、11、1、】、1(：或>1之方吒，1^士^； 万式由市售起始化合物合成 得之。
中間物Q 153611.doc •110· 201130815 5-甲氧基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮 向 5-羥基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮（200 qg，1.226 mmol)於DMF(8 ml)中之經攪拌溶液中添加Cs2C03(599 mg，1.839 mmol)。在50°C下攪拌反應混合物20分鐘，接 著用填甲烧（〇·115 ml’ 1.839 mmol)處理。在50°C下攪拌30 分鐘後，用EtOAc/水稀釋混合物。分離有機部分且用水、 鹽水洗滌，乾燥（MgSCU)且在真空中濃縮，獲得淺黃色固 體狀標題化合物；LC-MS Rt=1.08分鐘；MS m/z 178.1 [M+H]+ ;方法 2minLC_v002。
中間物RA 1-乙基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮 步驟1 : N-乙基-苯-1,2-二胺 將N-乙基-2-硝基苯胺（1 g，6.02 mmol)及曱酸銨（1.897 g，30.1 mmol)溶解於乙醇（2〇 mi)中。添加 pd/c(1〇0/〇碳 / Pd ’ 100 mg，0.094 mmol)，且在回流下加熱反應物i小 時。過濾混合物且用MeOH澈底洗滌。在真空中濃縮渡 液’獲得油狀標題化合物；NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.29 (1Η, s), 6.85 (1H, m), 6.75 (1H, m), 6.70 (2H, m), 3.45 (2H，s，寬峰），3.18 (2H，q)，1.33 (3H，t)。 步驟2 :1-乙基_1，3_二氫-苯并咪0坐_2·酮 將 N-乙基笨 _ι，2·二胺（〇_795 g，5·84 mm〇i)溶解於 THF(25 ml)中，且向此溶液中添加CDI(〇 947 g，5 mmol)。在室溫下，在沁氛圍下攪拌所得溶液隔夜，接著 在50°C下攪拌3小時。在真空中移除溶劑，且藉由在二氧 153611.doc ,,, 201130815 化矽上層析’用異己烷/EtOAc溶離來純化所得粗產物，獲 得標題產物；4 NMR (400 MHz，DMSO) δ 10.89 (1H，s)， 7.14 (1Η, m)，6·97 (3Η，m)，3.80 (2Η，q)，1.18 (3Η，t)。
中間物RB-RF 類似於中間物RA，藉由用適當的起始化合物替代N乙 基-2-硝基苯胺來製備此等中間物，即： 4-曱基-1,3-一氫-咪唑并[4,5_b]吡啶_2_酮(中間物rb)，
3-二氫-苯并咪唑-2-_(中間物尺❶，
0 1-甲基-1，3-二氫-苯并ϋ米 。坐-2-酮（中間物RD)，
"坐'2-鲷（中間物RE)， 及1-乙基-1，3-二氫-苯并咪
〇
153611.doc •112. 201130815
中間物RF 2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑甲酸第三丁酯 在氮氣下將1,3-二氫-苯并咪唑_2_酮（中間物rd)(1 g， 7·46 mmol)溶解於無水 DMF(20 ml)中，且用 NaH(0.328 g， 8.20 mmol)逐份處理。15小時後，逐滴添加二碳酸二第三 丁酯（1.627 g，7.46 mmol)於DMF(10 ml)中之溶液，且在 室溫下攪拌混合物4小時》在真空中移除溶劑且使混合物 分配在飽和NH4C1(約50 ml)與EtOAc(約1〇〇 ml)之間。用 EtOAc(約100 ml)萃取水性部分，且乾燥（Mgs〇4)所合併之 有機萃取物並在真空中濃縮。用乙酸乙酯/異己炫濕磨， 獲付標 化合物，1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 1丨.21 (1H s)，7.65 (1H，m)，7.14 (1H，m)，7.06 (1H，m)，6.99 (1H，m)， 1.59 (9H，s)。
中間物RG 1-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4,5_b】吡啶_2-酮
步驟1 : N-甲基-2-硝基吡啶-3-胺 將3-甲氧基-2-硝基吡啶（2 g，12.98 mmol)溶解於2厘曱 胺之MeOH(30 m卜60_0 mmol)溶液中，且使用微波輻射在 120°C下加熱2小時。在真空中移除溶劑且使殘餘物分配在 DCM與水之間。分離有機部分，且用DCM萃取水性部 分。用飽和鹽水溶液洗滌所合併之有機萃取物，乾燥 153611.doc •113· 201130815
(MgSCU)且在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析，用 DCM:MeOH溶離來純化粗殘餘物，接著使產物自異己院： EtOAc再結晶，產生固體狀標題化合物；iH NMR MHz, DMSO) δ 7.91 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.64 (1H, m), 7.56 (1H d)，2.94 (3H，d)。 步驟2 : N3-曱基吡啶_2,3-二胺 將N-曱基-2-硝基吡啶-3-胺（535 mg，3.49 mmol)溶解於 MeOH(50 ml)中，且用 Pd-C(100 mg，〇.〇94 賴〇1)處理。 將溶液置於正壓力Η,下4小時，接著過濾。在真空中濃縮 濾液，獲得標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步 驟中；4 NMR (400 MHz，DMSO) δ 7.28 (1H，m)，6 5〇 (2 Η，m)，5.3 6 (2 Η，s)，4.8 4 (1Η，m)，2.6 9 (3 H d )。 步驟3 : 1-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶_2_酮 -2-酮（中間物rA)，由 合物；4 NMR (400 類似於1-乙基-1，3-二氫·苯并咪唑_2 ，印），7.41 (1H，m)， N3-甲基吡啶-2,3-二胺製備標題化合物； MHz, DMSO) δ 11.49 (1H，s)，7.91 (1H 印） 7.02 (1H，m)，3.30 (3H，s) »
中間物RH 3,6-二甲基-1，3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡咬·2_網
g ’ 5·79 mmol)置於含甲 步琢1:甲基-(5-甲基-3-石肖基-n比π定_2_基）_胺 將2 -氣-5-甲基-3-石肖基。比咬（l.oo g，$ 7〇 153611.doc • 1】4· 201130815 胺（2 Μ，於THF中）（11.59 ml，23.2 mmol)之微波小瓶中， 且使用微波輻射在l〇〇t：下加熱反應混合物30分鐘。在真 空中移除溶劑且將所得殘餘物溶解於Et〇Ac中。濾出任何 不溶解之固體’且在真空中移除溶劑，獲得標題化合物， 其不經進一步純化即用於下一步驟中。 'H NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.40 (1H，s)，8.33 (1H，br)， 8.25 (1H，s)，3.02 (3H，d)，2.21 (3H, s)。 步驟2 : N2,5-二曱基吡啶_2,3-二胺 類似於N-乙基-苯-1，2-二胺（中間物ra，步驟1)，由甲 基-(5-甲基-3-硝基-吡啶-2-基）_胺（步驟1)製備此化合物。 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (1Η, s), 8.33 (1H, br), 8.25 (1H，s)，3.02 (3H，d)，2.21 (3H，s)。 步称3 : 3,6-二曱基-1，3-二氫-咪唾并[4,5-1>]°比咬 類似於1 -乙基-1，3-二氫·苯并咪唑-2-酮（中間物RA，步驟 2) ’由N2,5-二甲基吡啶-2,3-二胺（步驟2)製備此化合物。 咕 NMR (400 MHz，DMSO) δ 11.00 (1H，寬峰），7:.78 (1H， d)，7.12 (1Η，d)，3.28 (3Η，s)，2.29 (3Η，s)。
中間物RI 3-乙基-1，3-二氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-闺 類似於1 -乙基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮（中間物ra，步驟 2) ’由N3-乙基吡啶-3,4-二胺（市售）製備此化合物。LC_MS Rt=1.74分鐘；MS m/z 164.1 [M+H]+ ;方法LowpH_v002。
中間物R J 3,7-二甲基-i，3-二氫-咪唾并[4,5-b】®lb咬-2-明 153611.doc .115· 201130815 類似於1-乙基-1，3-二氫-苯并》米°坐-2-酿ι(中間物rA，步驟 2)’由N2,4-二甲基0比咬-2,3-二胺（市售）製備此化合物。 LC-MS Rt=l.59 分鐘；MS m/z 164.06 [m+h]+ .方、去
LowpH_v002 〇 中間物RK-RN 類似於1-乙基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮（中間物尺八，步驟 2) ’由適當的市售起始化合物製備此等中間物，即： 3,5-二甲基-1，3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮（中間物厌反），
1，5-二甲基-i，3-二氫-咪唑并[4,5_b]吡啶_2_酮（中間*RL)，
1-乙基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-綱（中間*RM)，
5-甲氧基-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4,5_b]吡啶_2_酮（中間物 153611.doc •116· 201130815 ο
中間物RO 1-異丁基-1，3-二氫-苯并味唾_2-萌
步驟1 : 3-異丁基-2-侧氡基·2,3·二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-甲 酸第三丁酯 將2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑·曱酸第三丁酯（中間物 RA)(200 mg ’ 0.854 mmol)溶解於DMF(3 ml)中且在室溫下 在A下攪拌。添加氫化鈉（6〇〇/。，於礦物油中）(4i.〇 mg， 1.025 mmol)且攪拌混合物20分鐘。添加ι_碘_2_曱基丙燒 (0.147 m卜1.281 mmol)且在室溫下攪拌混合物2天。將混 合物加熱至50°C。2小時後，依序添加1當量NaH及0.5當量 1 -碘-2-曱基丙烷，且繼續再攪拌1小時3 〇分鐘。在真空中 移除溶劑，且使殘餘物分配在DCM(約40 ml)與水（約5 之間。使有機部分通過相分離器且在真空中移除溶劑。夢 由在二氧化石夕上層析，用異己烧/EtO Ac溶離來純化，獲得 標題化合物。 JH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.72 (1Η, d), 7.23 (2H, m)} 7.12 (1H, t)5 3.62 (2H, d), 2.11 (1H, m), 1.60 (9H, s), 〇.9o I53611.doc 117 201130815 (6H，d) 〇 步称2. 1-異丁基_1，3 -二氫-苯并u米。坐_2·酮 用4 M HC1/二嗯烧（3 ml ’ 12.00 mmol)處理 3-異丁基 _2· 側氧基_2,3-二孕-1H-苯并⑷咪唑_ 1 _甲酸第三丁酯（j 5 j mg，0.520 mm〇i)於Me〇H(4 ni〗）中之溶液，且在室溫下攪 拌所得混合物2小時45分鐘《在真空中移除溶劑，獲得呈 鹽酸鹽形式的標題產物；】H NMR (400 MHz，d6.DMSC〇 δ 10-79 (1Η, s), 7.10 (1H, m), 6.98 (3H, m)s 3.58 (2H, d), 2·〇9 (1H，m)，0.87 (6H，d)。
中間物RP 3,3,5-三甲基吲哚淋_2_酮
步驟1 : N-(2-溴-4-甲基苯基）甲基丙烯醯胺 用甲基丙稀醯氣（1.33 g，12.72 mmol)逐滴處理2 -漠n比 啶-3_胺（2·00 g，u.56 mmol)於 DCM(50 ml)及三乙胺（L75 g’ 17.34 mmol)中之溶液且在室溫下攪拌丨小時。使混合物 分配在EtOAc與水之間。用水、鹽水洗滌有機相，經 MgS〇4乾燥，過濾且在真空中移除溶劑。藉由在二氧化矽 上層析，用異己烷圮⑴^^溶離來純化產物。將所得殘餘物 溶解於MeOH中，且裝載至1〇 g scx柱上，用Me〇H溶離， 獲得標題化合物； 153611.doc 201130815 】H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.35 (1H，s)，7.52 (1H d) 7.39 (1H，d)，7.20 (1H，d of d)，5.90 (1H，s)，5.51 (ih s) 2.30 (3H，s)，1.95 (3H，s)。 步驟2 : N-(2-溴-4-曱基笨基）·Ν-((2_(三甲基矽烷基）乙氧 基）甲基）甲基丙烯醯胺 用 NaH(60% ’ 於油中）（0.233 g，5.78 mmol)處理!^_(2_溴_ 4-甲基苯基）曱基丙烯醯胺（步驟i)(1.13 g，4 45 mm〇i)於 THF(50 ml)中之溶液，且在室溫下攪拌1〇分鐘。添加SEM_ C1(0.89 g，5.4 mmol)且在回流下加熱混合物！小時。冷卻 至室溫後’在真空中移除溶劑且使殘餘物分配在dCM與水 之間。用水、鹽水洗滌有機相，經MgSCU乾燥，過渡且在 真空中移除溶劑。藉由在二氧化矽上層析，用異己烧/ EtOAc溶離來純化’獲得標題化合物。NMR (400 MHz d6-DMSO) δ 7.59 (1Η, s), 7.28 (2H, m), 5.41 (IH, br), 5.05 (1H, br), 4.90 (1H, br), 4.60 (1H, br), 3.61 (2H, br), 2.32 (3H，s)，1.80 (3H，br)，0.89 (2H，m)，0.〇〇 (9H，s)。 步驟3 : 3,3,5-三甲基-1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基） 吲哚琳-2-酮 依序用氫化二丁基錫（508 mg，1.75 mmol)及1，1，·偶氮雙 (環己烧甲腈）（19.4 mg，0.08 mmol)處理N-(2-溴-4-甲基苯 基）·Ν-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基）甲基丙烯醯胺（步驟 2)(610 mg ’ 1.59 mmol)於甲苯（20 ml)中之溶液。在回流下 加熱所得混合物2小時。冷卻至室溫後，在真空中移除溶 劑且使殘餘物分配在DCM與水之間。用水、鹽水洙滌有機 153611.doc -119- 201130815 相’經MgS04乾燥，過濾且在真空中移除溶劑。藉由在二 氧化矽上層析，用異己烷/EtOAc溶離來純化，獲得標題化 合物。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 7.28 (1H，d)，7.13 (1H，m)，7.02 (1H，m)，5.17 (2H，s)，3.57 (2H，t)，2.39 (3H， s)，1.37 (6H，s)，0.91 (2H，t)，〇.〇〇 (9H，s)。 步驟4 : 3,3,5-三曱基。引。朵琳-2-酮 使用微波輻射，將包含3,3,5-三甲基-1-((2-(三曱基矽燒 基）乙氧基）曱基）叫丨哚啉-2-酮（步驟3)(360 mg，1.18 mmol) 及氟化四丁基銨（1 Μ，於THF中）（2.36 m卜2.36 mmol)之 混合物在120°C下加熱1小時，接著在140°C下加熱1小時。 冷卻至室溫後’在真空中移除溶劑且使殘餘物分配在DCM 與水之間。用水、鹽水洗務有機相，經MgS〇4乾燥，過濾 且在真空中移除溶劑。藉由在二氧化石夕上層析，用異己院 /EtOAc溶離來純化。合併適當溶離份且在真空中渡縮。結 晶出產物’且用異己烷濕磨，獲得標題化合物；lc_ms Rt 2.32分鐘；1^111/：2176.12[]\4+11]+;方法1^11^002。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.20 (1Η, s), 7.l〇 (1H, d), 6.97 (1H，d)，6·71 (1H，d)，2.25 (3H，s)，1.25 (6H，s)。
中間物RQ l-(4·胺基-環己基甲基）_3,3_二甲基_1，3_二氩巧丨味_2·嗣
153611.doc • 120 201130815 步驟1 :反-4-(第三丁氧基羰基胺基）環己烷甲酸甲酯： 將反-4-胺基環己烷甲酸曱酯（43 g，222 mmol)添加至 MeOH(500 ml)中，獲得無色溶液。將該溶液冷卻至⑺芯， 且逐滴添加三乙胺（46.4 ml，333 mmol)，接著經,20分鐘添 加二碳酸二第三丁 S旨（53.3 g，244 mmol)於 MeOH(400 ml) 中之溶液。使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。在減壓下將 混合物蒸發至乾燥。將所得無色固體溶解於EtOAc(1000
I ml)中’且相繼用ι〇〇/。檸檬酸溶液〇〇〇 ml)、飽和碳酸氫鈉 溶液（2x100 ml)及飽和鹽水（1〇〇 ml)洗滌所獲得之溶液，乾 燥（MgS04)且在減壓下蒸發，獲得無色固體。 步驟2 :反-4-(羥基甲基）環己基胺基甲酸第三丁酯 使反-4-(第三丁氧基羰基胺基）環己烷曱酸曱酯（55.5 g， 216 mmol)懸浮於乙醇（900 ml)及THF(100 ml)中，且使混 合物冷卻至5 C。逐份添加粒狀氣化好（47.9 g，431 mmol)，獲得牛奶狀懸浮液。在5°(：下經25分鐘逐份添加硼 氫化鈉（3 2.6 g，863 mmol)。在5°C下攪拌反應混合物（白色 乳液）1小時移除水浴，接著使反應混合物升溫至室溫， 且在室溫下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至1 〇°C，且逐滴 添加5%碳酸鉀（200 ml)直至溶液之pH值為pH 11。濾出所 形成之無色沈澱物。將固體與乙酸乙酯（2000 ml)及水（500 ml)—起攪拌。分離有機層且用〇.5 M HC1(200 ml)洗滌， 接著用水（2x200 ml)及飽和鹽水（100 ml)洗滌《有機溶液經 無水MgSCU乾燥，過濾並蒸發，獲得白色固體。該固體在 高真空下乾燥隔夜至恆重；[M+H]+ 230 » 153611.doc -121- 201130815 步驟3:反-三氟-甲磺酸4-第三丁氧基羰基胺基-環己基 甲酯 將反-4-(羥基曱基）環己基胺基曱酸第三丁酯（步驟 1)(1.00 g，4.36 mmol)置於含DCM(50 ml)及吡啶（0.41 g， 5.23 mmol)之燒瓶中》使反應混合物冷卻至〇。〇，接著逐滴 添加三氟曱績酸酐（1.35 g，4.80 mmol)。在Ot：下攪拌反應 混合物1小時，接著使其分配在DCM與飽和氣化敍之間。 有機相經MgSCU乾燥’過濾且在冰冷水浴上於真空中移除 溶劑’獲得米色固體。藉由在二氧化矽上層析，用異己 烷/EtOAc溶離來純化產物，獲得標題化合物；iH NMR (dg-DMSO, 400 MHz) δ 6.72 (1H, d), 4.09 (2H, d), 3.03 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.59 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.12 (2H, m), 1.01 (2H, m) 〇 步驟4 : [4-(3,3-二甲基-2-側氧基·2,3·二氫-吲哚_i_基甲 基）-環己基]-胺基曱酸第三丁酯 用 NaH(60% ’ 於油中）（80 mg ’ 1.99 mmol)處理 3,3-二曱 基-1，3 - 一氫-吲哚-2 -酮（市售）（268 mg，1.66 mmol)於
DMF(10 mL)中之溶液且在室溫下攪拌混合物1〇分鐘。添 加反-三氟-曱磺酸4-第三丁氧基羰基胺基_環己基甲酯（6〇〇 mg，1.66 mmol)且在80。(：下加熱反應混合物4小時。在真 空中移除溶劑且使殘餘物分配在DCM與水之間。使有機部 分通過相分離器，且在真空中移除溶劑◎藉由在二氧化矽 上層析，用異己烷/EtOAc溶離來純化，獲得標題化合物。 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ; 7.32 (1Η, m), 7.22 (1H 15361 丨.doc •122· 201130815 m)，7.03 (1H，m)，3.49 (2H，d)，3.12 (1H，m), 1.73 (2H，m)， 1·60 (3H，m)，1.37 (9H，s)，1.23 (6H, s)，1.02 (4H，m)。 步驟5 : 1-(4-胺基-環己基甲基）_3,3_二甲基·ι，3-二氫弓丨哚-2-酮 用4 M HC1/·一 °惡炫1 (2 ml)處理[4-(3,3-二甲基-2-側氧基_ 2,3-二氫-吲哚-1-基甲基）_環己基胺基甲酸第三丁酯（步驟 4)於MeOH(2 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌所得混合物2 小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於Me〇H中，並 裝載至10 g SCX柱上。依序用MeOH及2 Μ氨/MeOH溶離， 獲得標題產物；LC-MS Rt 1.98分鐘；MS m/z 273.3 DMSO) δ 7.32 (1H，d)，7.22 (1H，t)，7.03 (2H， m), 3.50 (2H，d)，3.31 (1H，m)，1.72 (2H，m)，1.67 (1H，m)，1.59 (2H，m)，1.27 (6H，s)，l.oi (2H，m)，〇 91 (2H，m)。
中間物RR 1-(4-胺基·環己基甲基）_3_甲基_1>3_二氫苯并咪唑_2_酮鹽 酸鹽 類似於中間物RQ ,藉由用丨_曱基·1H_苯并⑷咪唑· 2(3H)-酮（市售）替代3,3-二甲基-1，3-二氫“弓丨0朵_2_酮（市 售）（步驟4)來製備此化合物。 LCMS Rt 1,81 分鐘；MS m/z 260.23 [M+H]+ ;方法 LowpH_v002。 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.92 (3H, br), 7.20 (1H, m)’ 7.13 (1H，m)，7.07 (2H，m)，3.69 (2H，d)，3.32 (3H，s)， 1536Il.doc -123- 201130815 2.92 (1H，m)，1.92 (2H，m)，1.73 (1H，m)，1.68 (2H, m) 1.23 (2H，m)，1.12 (2H，m)。
中間物RS 7-甲氧基_3,5-二甲基-^―二氫-咪唑并丨4,5_b】吡啶_2酮
步驟1 : (4-氣-6-曱基_3-硝基-吡啶_2-基）-甲基-胺 使2,4-二氣_6_甲基_3·硝基-吡啶（1.00 g，4.83 mmol)於曱 胺（2 Μ，於THF中）（9.66 ml，19.3 mmol)中之混合物處於 冰冷卻下，且在室溫下攪拌反應混合物丨小時（放熱反應）。 在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於Et〇Ac中。過濾出所 得沈澱物且在真空中移除溶劑。藉由在二氧化矽上層析， 用異己烷/EtOAc溶離來純化，獲得6〇%純標題產物。該化 合物不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟2 : (4-甲氧基-6-甲基-3-硝基-吡啶-2-基）-甲基-胺 將（4-氣-6-曱基-3-硝基-吡啶_2_基）·甲基_胺（6〇%純）(7〇〇 mg，0.28 mmol)溶解於MeOH(10 ml)中。添加甲醇鈉 (25%，於MeOH中）（1.35 g，6.25 mmol)且使用微波輻射在 1 〇〇 C下加熱反應混合物1小時。過濾所得沈殿物且藉由在 一氧化矽上層析，用異己烷/EtOAc溶離來純化，獲得標題 產物；4 NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.62 (1H，br)，6.40 (1H，s)，3.88 (3H，s)，2.85 (3H，d)，2.30 (3H，s)。 153611.doc •124· 201130815 步驟3及4 : 7-甲氧基_3,5_二甲基-1,3-二氫-咪唑并[4,5吒]比 咬-2-酮 類似於中間物RA，藉由用（4-曱氧基-6-曱基·3·础龙 η % - 啶-2-基）-曱基-胺（步驟2)替代N_乙基·2·硝基苯胺來製備俨 題化合物。1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 6.07 ΠΗ “ e v 5.29
(1H，m)，3.79 (3H，s)，3.72 (2H，s)，2.72 (3H，d)，2.20 (3H
s)。 中間物RT 2-氣-9-甲基-7,9-二氫-嘌呤_8-嗣
類似於1 -乙基-1，3-二氫-笨并咪唑_2_酮（中間物ra)，藉 由用2-氣-N4-甲基嘧啶-4,5-二胺替代N-乙基-苯-i，2-二胺 (中間物RA ’步驟2)來製備此化合物。nmr (400 MHz, DMSO) δ 1.59 (1H，寬峰），8.11 (1H，s)，3.28 (3H，s)。
中間物RU 2-甲氧基-9-甲基-7,9-二氫-嘌呤_8-酮
〇 類似於（4-甲氧基-6-甲基·3-硝基-吡啶-2-基）-曱基·胺（中 間物RS，步驟2)，藉由用2-氣-9-甲基-7,9-二氫-嘌呤-8-酮 (中間物RT)替代（4-氯-6-甲基_3_确基比咬-2-基）-甲基·胺 153611.doc -125- 201130815 來製備標題化合物；4 NMR (400 MHz，DMSO) δ ll.li (1Η，寬峰），7·95 (1Η，s)，3.85 (3Η，s)，3·21 (3Η，s)。
中間物RV 3,3·二甲基_ι，3_二氫-吡咯并[3,2-b】吡啶-2-酮 類似於3,3,5-三甲基吲哚啉-2-酮（中間物Rp)，藉由用2_ 溴吡啶_3·胺替代2_溴吡啶-3-胺（步驟1)來製備標題化人 物。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 9.57 (1H s) 8 26 (1H，m)，7.96 (1H，m)，7.49 (1H，m)，5·95 (1H，s)，5 6〇 (lH s)，1.98 (3H，s)。 ’ 生物學資料： 表1 : 實例 CRF-1ICS0(微墓且、 1.1 0.065 2.1 0.149 2.10 0.201 2.3 0.242 2.4 0.900 2.42 0.275 2.43 0.416 2.5 0.009 2.52 0.612 2.7 0.166 2.8 0.347 2.9 0.016 3.1 0.205 3.3 0.028 3.6 0.145 3.7 0.091 3.8 0.037 153611.doc -126* 201130815 4.2 0.118 5.2 0.126 表2 : 實例 CRF-1 IC5〇 (微莫耳） CRF-2 ICs〇 (微莫耳） 1.3 0.048 3.795 2.6 0.012 0.811 2.15 0.017 0.936 2.18 0.050 1.685 2.20 0.062 4.587 2.23 0.057 2.137 2.26 0.157 3.124 2.27 0.157 4.810 2.28 0.038 3.045 2.29 0.014 4.620 2.33 0.044 0.876 2.46 0.044 0.256 2.47 0.018 0.296 2.50 0.086 3.560 2.54 0.059 4.760 2.55 0.060 4.529 3.2 0.047 3.874 3.4 0.018 1.948 127· 153611.doc

Claims (1)

  1. 0 0201130815 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，
    其中R1為笨基或6員雜芳基，各可視情驗—或多個選 自ci-io烷基、cl_10烷氧基、齒素及〇_1〇画烷基之取 代基取代； X1 為一鍵或為-CR2R3-、-NR4-、-0_ 或 _CR5R6CR7R8_ ; X2 為一鍵或為 _CR9R10-或-CRUR12CR13R14·; 其限制條件為當χΐ為_CR5R6CR7R8·時，則X2不為 -CR R CR13R14-，且X1及χ2中僅一者可為一鍵； Α 為-Ν-或 CR15 ; A2為 CR16 ; A3 為-N-或 CR17 ; A4為-N-或CRi* ’其限制條件為Ai、a3及a4中不超過兩 者為-N-，或 R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R丨。、Rll、Rl2、rI3及 R可能相同或不同且各為氫、Cl-10烷基或鹵素，或者 R2與 R3、R5與 R6、…與…、R>Rl。、R"與 Rl2、及 r13與 R中之一對共同形成含有1或2個雜原子之3至6員飽和碳 環或雜環； r4為氫或C1-10烷基； 153611.doc 201130815 W、R"及R、能相同或不同且各為氣、〇舰 基、C1-10烧氧基、鹵素或ci-i〇鹵燒氧基. 及其異構物； 其呈游離形式或呈鹽形式。 2.如請求項1之化合物，其中該化合物具有sn， 0
    其中Rlla及Rllb可能相同或不同且各為C卜職基、齒基 或C 1 -1 〇齒烧基； X、X、A、A2、A3及A4各如請求項llfj所定義； 及其異構物； 其呈游離形式或呈鹽形式。 3.如請求項丨之化合物，其中該化合物具有sin， 0
    其中R及R可能相同或不同且各為隱基、齒基 或C1-10函焼基； III X X、A、A、A3及A4各如請求項i中所定義； 及其異構物； 153611.doc 201130815 其至游離形式或呈鹽形式。 4.如請求項1之化合物，其中該化合物具有式IV，
    其中、R2、R3、R9、R10、A】、A2、A及A各如請求 項1中所定義； 及其異構物； 其呈游離形式或呈鹽形式。 . 5 ·如請求項1之化合物，其中該化合物具有式V ’
    其中 Ri、r11、R12、R13 ' 、Ai、A2、A3及 A4各如請 求項1中所定義； 及其異構物； 其呈游離形式或呈鹽形式。 6_如請求項1之化合物’其中該化合物具有式VI ’
    153611.doc 201130815 其中 R1、R2、R3、A1 義； A2、A3及A4各如請求 項1中所定 及其異構物； 其呈游離形式或呈鹽形式。 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群： 反-2-氣-N-[4-(6-氣-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚_丨_基曱基）_ 環己基]-5-三氟曱基·苯曱醯胺； 反-2-氣-N-[4-(2-側氧基-2,3-二氫-吲哚·丨_基甲基）_環己 基]-5-三氟曱基_苯甲醯胺； 反-5-氣-Ν_[4_(3,3·二曱基·2·侧氧基_2,3_二氫·，哚基 曱基）-環己基]-2-曱基-菸鹼醯胺； 反-2-氣-Ν-[4-(6-氣-3,3·二氟-2-側氧基_2,3·二氫-吲哚4· 基甲基）-環己基]-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反-2-氣-Ν-[4·(3,3-二曱基側氧基_2,3_二氫-吡咯并 [2,3-b]吡啶-1-基甲基）-環己基]-5-三氟甲基_笨甲醯胺； 反-5·氣-Ν-[4·(3,3-二曱基冬側氧基_2,3_二氫-吡咯并 [2,3-b]«比咬-i-基甲基）-環己基]·2_甲基_菸鹼醯胺； 反-2-氣-Ν-[4-(2-側氧基_2,3·二氫“比咯并[2,3_b]吡啶_卜 基甲基）_環己基]-5-三氟曱基-苯甲m胺. 反-2-氣-N-{-4-((5i-氟-2，-側氧基螺[環丙十朵朴 Γ-基）甲基）環己基}-5-(三氟甲基）笨甲酿胺； 反-5-氯-N-[-4-((5'-氟-21-側氧基螺[環丙烧^，3·,哚# Γ-基）甲基）環己基]·2-甲基菸鹼醯胺； 反-2-氯-Ν-[4-(5-甲氧基-3,3-二甲基側氧基_2,3_二氮- 153611.doc 201130815 吲哚-1-基甲基）-環己基]-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反-2-氣-N-[4-(6-曱氧基-3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-吡咯并[3,2-c]。比啶-1-基曱基）-環己基]-5-三氟曱基-苯甲 醯胺； 反-2-氯-N-[4-((R)-3-^-3 -甲基-2-側氧基-2,3 -二氮-0弓丨。朵_ 1-基曱基）-環己基]-5-三氟曱基-笨曱醯胺； 反-2-氣-N-[4-((S)-3 -氣-3-甲基-2 -側氧基- 2,3 -二氮-0弓丨0朵_ 1-基甲基）-環己基]-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反-2-氣-N-[4-(3,3 -二甲基-2-側氧基- 2,3 -二鼠引0朵-1-基 曱基）-環己基]-5-三氟曱基-笨曱醯胺； 反-2-氣-N-[4-(3,3-二甲基-2-側氧基-5-二氣曱氧基-2,3-二 氮-°引D朵-1-基甲基）-環己基]-5-二氣甲基-苯曱酿胺； 反-5-氯-N-[4-(5-氟-3,3-二曱基-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-l-基甲基）-環己基]-2-曱基-菸鹼醯胺； 反-5-氣-N-[4-(4-甲氧基-3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氩-β弓丨α朵-l-基曱基）-ί哀己基]-2-曱基-终驗酿胺； 反-5-氣-N-[4-(7-氣-3,3-二曱基-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基曱基）-環己基]-2-甲基-菸鹼醯胺； 反-5-氣-：^-[4-(3,3-二氟_2-側氧基-2,3-二氳-吲哚-1-基甲 基）-ί哀己基]-2 -甲基-於驗酿胺； 反-2-氣-Ν-[4-(3,3-二氟-2-側氧基-2,3-二氩-吲哚-1-基曱 基）-環己基]-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反-2-氣-Ν-[4-(7-曱氧基-3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-l-基曱基）-環己基]-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 153611.doc 201130815 反-5-氣-N-[4-((R)-3-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-°弓卜朵-i•基曱基）_環己基]-2-甲基-菸鹼醯胺； 反_5_氣-N-[4-((S)-3-氟-3-曱基-2-側氧基-2,3-二氫-β引哚-1·基甲基）-環己基]_2_甲基-菸鹼醯胺； 反_5_氣-2-甲基-Ν-(4-((2-側氧基嫘[0引哚啉-3,4'-哌啶]-l-基）甲基）環己基）菸驗醯胺； 反·2-氣-Ν-[4-(6-甲氧基-3,3-二甲基-2·侧氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基曱基）-環己基]_5_三氟甲基-苯曱酿胺； 反-2-氣-5-三氟甲基-N-[4-(3,3,7-三甲基-2-側氧基-2,3-二 氫-吲哚-1_基甲基）-環己基]-苯甲醯胺； 反-2-氣-5-三氟甲基-N-[4-(3,3,4-三甲基-2-側氧基-2,3-二 氫-0弓丨哚-1-基曱基）-環己基]-苯甲醯胺； 反-5-氣-N-[4-(4 -氯- 3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-β弓丨β朵-l-基曱基）-環己基l·2-甲基-菸鹼醢胺； 反-5-氣-N-[4-(6-氣-3,3-二氟-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基甲基）-環己基]-2-甲基-菸鹼醯胺； 反-5-氣-2-甲基-N-[4-(3,3,4-三曱基-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基甲基）-環己基]-菸鹼醯胺； 反-5-氣-N-[4-(6-曱氧基- 3,3-二曱基-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-l-基甲基）-環己基]-2-甲基-菸鹼醯胺； 反-5-氣-N-[4-(6-氣-3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-卜基甲基）-環己基]-2-甲基-菸鹼醯胺； 反-5 -氣-N-[4-(6-甲氧基-3,3-二曱基-2-側氧基-2,3-二氫-°比咯并[3,2-c]咬啶-l-基甲基）-環己基]-2-曱基-菸鹼醯 153611.doc 201130815 胺； 反-5-氯-N-[4-(3-氟-3,5-二甲基_2-侧氧基-2,3-二氫-吲哚_ 1-基曱基）-環己基]-2_甲基-菸鹼醯胺； 反-5-氯-N-[4-(3-氟-3,5-二甲基_2_側氧基-2,3-二氫·吲哚_ 1 -基曱基）-環己基]_ 2 -甲基-終驗酿胺’ 反-5-氣-N-[4-(6-氯-3-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-吲 D朵-1-基曱基）-環己基]-2-▼基_於驗酿胺； 反-5-氣-N-[4-(6-氯-3-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-吲 哚-1-基甲基）-環己基]-2-甲基-於鹼醯胺； 反-2-氣-N-[4-(5 -曱氧基-1-侧氧基- 3,4 -二氮-1H-異啥咐_ 2-基甲基）-環己基]-5-三氟甲基_苯曱醯胺； 反_2·氣-N-[4-(3-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基曱基）-環己基]-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反-5-氣·2-甲基-N-[4_(3,5,6·三氟_3_甲基_2_側氧基·2,3-二 氫-吲。木-1·基甲基）_環己基μ菸驗醯胺； 反5氣2-甲基_Ν-[4-(3,5,6-三氟_3_甲基_2·側氧基-2,3-二 氫引哚基曱基）_環己基l·菸鹼醯胺； 反-5-氣曱基善[4_(2_側氧基_。惡唾并[4,5帅比咬小基 甲基）·環己基]-菸鹼醯胺； 反·5·氣广甲基-N_[4-(2_側氧基·笨并嗯嗤_3_基甲奸環 己基]-終驗酿胺； 反-5-氣，4·(3，6-二甲基·2_側氧基_2,3_二氫_ ·嗤并 [d定+基甲基)_環己基]2•甲基韻酿胺； 反_5_氯*[4·(3_乙基_2_側氧基·2,3_二氫十坐并[4,5_〇 153611.doc 201130815 比啶-1-基甲基）-環己基]-2-甲基-菸鹼醯胺； 反-5-氣-Ν·[4-(3,7-二甲基·2-側氧基-2,3-二氫-咪唑并 [4,5-b]°比咬-1-基甲基）-環己基]-2 -曱基-於驗醢胺； 反-5-氯-N-[4-(3,5-二甲基-2-側氧基-2,3·二氫-咪唑并 [4,5-b]0比咬-1-基甲基）-環己基]-2-曱基-终驗醯胺； 反-5-氣-N-[4-(l，5-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-咪唑并 [4,5-b]吼啶-3-基曱基）-環己基]·2·甲基-菸鹼醯胺； 反-5-氯-N-[4-(3-乙基-2-侧氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基 曱基）-環己基]-2-曱基-菸鹼醯胺； 反-5-氣·Ν-[4-(3-異丁基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-i_ 基曱基）-環己基]-2-甲基-菸鹼醢胺； 反-5-氣-N-[4-(5 -甲氧基-3-甲基-2-側氧基- 2,3-二氮米β坐 并[4,5-b]°fc。定-1-基甲基）-環己基]-2 -甲基-於驗酿胺； 反-5-氣-2-甲基-N-[4-(3,3,5-三曱基-2-側氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基曱基）_環己基]-菸鹼醯胺； 反-5-氣-2·甲基-N-[4-(3 - f基_2_側氧基-2,3·二氫-苯并咪 唑-1-基曱基）_環己基]-菸鹼醯胺； 反-5-氣-2 -甲基·Ν-[4-(1-甲基_2_側氧基_1，2·二氫-咪嗤并 [4,5-b]〇比咬-3-基曱基）-環己基]_於驗醯胺； 反·Ν-[4-(3,3-二曱基-2-側氧基-2,3-二氫-0引哚小基甲基）-環己基]-2-甲基-5-三氟甲基-菸鹼醯胺； 反-5 -氣-2-甲基-Ν-[4-(2-側氧基_2,3_二氫-苯并咪唑-1-基 甲基）·環己基]-菸鹼醯胺； 反-5-氣-Ν-[4-(3-氟-3,5,6-三曱基-2-側氧基-2,3-二氫·吲 153611.doc 201130815 哚_1_基甲基）_環己基]-2-曱基-於驗酿胺之對映異構物l ; 反_5-氯-N-[4-(3-氟-3,5,6-三甲基-2_側氧基-2,3·二氫·-吲 哚_1_基曱基）_環己基]-2-甲基-於驗醯胺之對映異構物2 ; 反-5-氯-1^-[4-(7-甲氧基-3,5-二曱基_2_側氧基-2,3_二氫-咪〇坐并[4,5-b] °比唆-1-基甲基）-環己基]-2_曱基-於驗醯 胺； 反-5-氯-則4-(3,3-二甲基-2-側氧基_2,3-一氫比咯并 [3,2仲比咬-1-基甲基）_環己基]甲基-於驗酿胺； 反-5-氣-N-[4-(2-曱氧基-9-甲基I侧氧基_8,9_一氫π 7 7-基甲基）-環己基l·2-曱基-於驗酿胺’ 反-5-氣-Ν-[4-(2-氯-9H8-側氧基-8,9-二氣-嗓岭I基 甲基）-環己基]-2-甲基-菸鹼酿胺； 反-2-氯-Ν·[4-(5-氯-2-側氧基-2,3-二氫引°木-1-基曱基） 環己基]-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反-2-氯-Ν-[4-(6-氟-2-側氧基_2,3-二& 弓卜木-卜基甲基） 環己基]-5-三氟甲基-笨曱醯胺； 反·2_氯-Ν-[4-(5_氟_3,3_二甲基-2-側氧基_2,3·二氫-吲呩-1_基甲基）_環己基]-5-三氟甲基-苯曱醯胺； 反-2-氣-Ν-[4-(3_乙基·2_侧氧基-2,3-二氫-苯并咪嗅-1-基 甲基）-環己基]-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反-2-氣->!-[4-(3-曱基-2-側氧基-2,3-二氫-咪啥并[4,5^] 。比啶_1-基甲基）-環己基]-5-三氟曱基-苯甲醯胺； 反-2-氯-N-[4-(l-甲基-2-侧氧基·1，2·二氫-咪唑并[4,5_b] »比啶-3-基甲基）-環己基]-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 153611.doc -9- 201130815 反_2·氣_N-[4-(2·侧氧基_2,3_二氫_苯并咪唑 ** 〒基）* 環己基]-5-三氟甲基-苯甲醯胺； 反-2-氣-N-[4-(3-甲基·2·側氧基_2,3_二氫_苯并咪唑美 曱基）-環己基]·5 -二氟甲基-苯曱醯胺； 反HN-[4-(3-甲基_2_側氧基-2,3_二氫-苯并味唾小臭 甲基）-環己基]-3-三氟曱基·笨甲醯胺三氟乙酸鹽；土 反-2,5-二氣-Ν-[4·(3 -甲基-2-側氧基·2,3_二氫_笨并咔 1-基曱基）-環己基]-苯甲醯胺三氟乙酸鹽； ' 反-Ν-[4-(3,3-二曱基側氧基·2,3_二氫·〇引哚」基甲美） 環己基]-4-氟-3-三氟甲基-苯曱醯胺； 反-2,5-二氣-Ν-[4-(3,3_二甲基-2-側氧基·2,3_-譜 —·0弓I 〇朵· 1-基曱基）-環己基]-苯甲醯胺；及 反-Ν-[4-(3,3-二甲基_2_側氧基-2,3-二氫-吲哚基曱基） 環己基]-3-甲氧基-苯甲醯胺； 及其異構物； 其呈游離形式或呈鹽形式。 8. 如請求項1之式I化合物，其係用作藥物。 9. 如請求項1之式I化合物，其係用作促皮質素釋放因子 (CRF)受體拮抗劑。 10. —種如請求項1之式I化合物之用途，其係用於製造藥 物0 U. 一種如請求項1之式I化合物之用途’其係用於製造促皮 質素釋放因子（CRF)受體拮抗劑之藥物。 12. —種如請求項1之式I化合物之用途，其係用於製造用以 15361 丨.doc • 10· 201130815 ^療或減輕内源性CRF含量有增加或ΗΡΑ(下丘腦垂體軸） 失調之任何病況或者由CRF誘發或促成之各種疾病的藥 物0 13.:種组合物，其包含呈游離形式^呈醫藥學上可接 又之""形式的如請求項1之式I化合物與醫藥學上可接受 之佐劑、稀釋劑或載劑結合。 又 14, ^ 合物’其包含呈游離形式或呈醫藥學上可植 =之鹽形式的如請求項！之式【化合物與另一治療 分組合’視情況與醫藥學上可接受之佐劑成 劑結合。 J筏又之佐劑、稀釋劑或載 15. 一種式VII之化合物，
    其中 X1、X2、A1、A2、a3；5 A4 t 1 A及A各如請皮 及其異構物； 項1中所定義； 其呈游離形式或呈鹽形式。 153611.doc 201130815 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 人
    153611.doc
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