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TW201121969A - Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor - Google Patents

Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor Download PDF

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Publication number
TW201121969A
TW201121969A TW099138273A TW99138273A TW201121969A TW 201121969 A TW201121969 A TW 201121969A TW 099138273 A TW099138273 A TW 099138273A TW 99138273 A TW99138273 A TW 99138273A TW 201121969 A TW201121969 A TW 201121969A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ylmethyl
pyridin
amine
fluoro
group
Prior art date
Application number
TW099138273A
Other languages
English (en)
Inventor
Jia-Zhong Zhang
Prabha N Ibrahim
Ryan Bremer
Wayne Spevak
Hanna Cho
Original Assignee
Plexxikon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43970340&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201121969(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Plexxikon Inc filed Critical Plexxikon Inc
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Description

201121969 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明揭不新穎化合物及其用途。在某些實施例中，所 揭示之化合物為Fms激酶抑制劑。在某些實施例中，所揭 示之化合物為Fms與Kit激酶抑制劑。在某些實施例中，所 揭示之化合物為Fms與Flt-3激酶抑制劑。 【發明内容】 在本文所揭示之某些態樣及實施例巾，提供化合物以及 其各種鹽、其調配物、其結合物、其衍生物、其形式及其 用途。在一些實施例中，化合物具有如下所述之式^ 卜式ΙΓ、式II、式na、或式„卜在某些實施例中， 相對於其他蛋白激酶，包括Kit及仙-3蛋白激酶，該等化 合物選擇性抑制Fms蛋白激酶。在某些實施例中，該等化 合物抑制Fms蛋白激酶與Kh蛋白激酶。在某些實施例中， 該等化合物抑制Fms蛋白激酶與Flt_3蛋白激酶。在某些實 =例中，該等化合物抑制Fms蛋白激酶、❿蛋白激酶及 Flt-3蛋白激酶每一者。 本發明亦涵蓋使用該等化合物治療與—蛋白激酶、❿ 蛋白激酶及Flt-3蛋白激酿之杯一本认.工 激酶之杯心嫩 性調節（包括此等 每之任何突變)相關之疾病及病狀的方法。因此，提供 =合物用於涉及蛋白激酶調節之治療方法的用途。在某些 施^ ’該等化合物用於涉及—激酶、⑹與❹激 激酶、或一叫3激酶㈣^ ，匕括治療多種適應症’包括（但不限於）類風濕性關 151936.doc 201121969 節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、假體周圍骨質溶解、全身 性硬化、脫髓鞘症、多發性硬化、恰克-馬利-杜斯氏症候 群（Charcot Marie Tooth syndrome)、肌萎縮性側索硬化、 阿茲海默氏病（Alzheimer's disease)、帕金森氏病 (Parkinson’s disease)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病 (Crohn’s disease)、免疫性血小板減少性紫癜、動脈粥樣硬 化、全身性紅斑狼瘡、自體移植之骨髓製備、移植排斥反
應、腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、腎小管壞 死、糖尿病性腎病變、腎臟肥大、I型糖尿病、急性疼 痛、發炎疼痛、神經痛、急性 ^ ^ ^ ^ ^ ^ 月髓性白血病、黑色素瘤、 多發性骨髓瘤、轉移性乳病 ㈣處則列腺癌、胰臟癌、肺癌、 印巢癌、神經膠質瘤、神經 乂母，-田胞瘤、神經鳙堆瘤、、·& 骨性骨轉移、腦轉移、胃腸^ 在第能η 質腫瘤及巨細胞瘤。 在第一態樣中，提供 有下式Γ之結構的化合物，
變異構體或立體異構體， 或其鹽、前藥、互 其中：
Ar係選自由 以下組成之群 151936.doc 201121969
一 ^ 一表示Ar連接於式I，之-CH2-的連接點，且其中表示 Ar連接於式Γ之-ΝΗ-的連接點； R1、R2、R3及R4各自獨立地選自由以下組成之群：Η、 鹵素、低碳烷基、經_素取代之低碳烷基、經齒素 取代之低碳烷氧基、經烷氧基取代之低碳烷基、環 烧基胺基、-CN、-〇-R4°、_s(〇)2-R41、-S(0)2-N(H)-R42 、-N(H)-R42、-N(R42)2&-N(H)-S(0)2-R43，其限制條 件為R1、R2、R3及R4中至少兩者為_H且R1、r2、R3 及R4中一者不為氫，其中： R4Q為低碳院基、經氟取代之低碳烧基、經甲氧基 取代之低碳烷基、或環烷基； R41、R42及R43為低碳烷基； R5係選自由以下組成之群：-H、-F、-Cl、-Br、低碳 烷基、經iS素取代之烷基、低碳烯基、低碳炔基、 環烷基、苯基、°比唑基、-CN、-0-R1G、-C(0)-N(H)-R" 、-C(0)-0-Rn、-S(0)2-R12、-s(o)2-n(h)-ru、 _N(H)-C(0)-R12及-N(H)-S(0)2-R12，其中'•比唑基視情 況經低碳烷基或雜環烷基取代； R6係選自由以下組成之群：Η、鹵素、低碳烷基、經 鹵素取代之烷基、低碳烯基、低碳炔基、環烷基、 苯基、吡唑基、-CN、-O-R13、-C(0)-N(H)-R"、 -C(0)-〇-R14、-S(0)2_R15、_S(0)2-N(H)-R14、-N(H)-C(0)-R15 151936.doc 201121969 及-N(H)-S(0)2-R15，其中》比唑基視情況經低碳烷基 或雜環烷基取代； R7為Η、鹵素或低碳烷基； R8為Η、鹵素或低碳烷氧基； R9為Η或鹵素； R10及R13獨立地為-Η、低碳烷基、經-〇-CH3取代之低碳 烷基、經二烷基胺取代之低碳烷基、或經雜環烷基 取代之低碳烷基； R11及R14獨立地為氫或低碳烧基；且 R12及R15各自獨立地為低碳烷基， 其限制條件為該化合物不為表1中所闡述之彼等化合物。 在一些實施例中’ R1、R3及R4各自獨立地選自由以下組 成之群：-H、低碳烷氧基、鹵素、經函素取代之低碳烧 基、經烷氧基取代之低碳烷基、環烷基胺基、-CN、-〇-R40 、-S(0)2-R4i、_S(〇)2-N(H)-R42、_N(H)-R42、_N(R42)2 及-N(H)-S(0)2-R43 ’其限制條件為R1、R2、尺3及R4中至少 兩者為-H且R2為-F、-Cl或-Br ;或R1、R2及R3為-H且R4 為-CF3 ;或 R1 及 R4 為 _h ’ R2 為 _〇_CH3，且 R3 為-F ;或 R2 及 R4 為-Η，R1 為-〇-CH3，且 R3 為-F ; R5係選自由以下組成之群：-Η、-F、-Cl ' -Br '低碳 烧基、經氟取代之低碳烷基、低碳烯基、低碳炔 基、環烷基、苯基、吡唑基、_CN、·0-Ι11()、-C(0)-N(H)-Ru ' -C(0)-〇-Rn > -S(0)2-R12 > -S(0)2-N(H)-Rn . -N(H)-C(0)-R12及-N(H)-S(0)2-R12，其中》比唑基視情 151936.doc 201121969 況經低碳烷基或雜環烷基取代； R6係選自由以下組成之群：-H、-F、-Cl、-Br、低碳 烷基、經氟取代之烷基、低碳烯基、低碳炔基、環 烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R13、-C(0)-N(H)-R14 、-C(0)-〇-R14、-S(0)2-R15、-S(0)2-N(H)-R14、 -N(H)-C(0)-R15 及-N(H)-S(0)2-R15，其中》比唑基視情 況經低碳烷基或雜環烷基取代； R7 為-H ' -F、-C1 或-CH3 ;
R8 為-H、-F、-CH3 或-0-CH3; R9 為-Η或-Cl ; R10及R13獨立地為_H、低碳烷基、經-0-CH3取代之低碳 烷基、經二烷基胺取代之低碳烷基、或經雜環烷基 取代之低碳烷基； R11及R14獨立地為氫或低碳烷基；且 R12及R15獨立地為低碳坑基。 在一些實施例中，Ar為：，其中R7如本文中所定
義。
其中R8如本文中所定 在一些實施例中
在一些實施例中 在一些實施例中 在一些實施例中
其中R9如本文中所定 151936.doc 201121969 義。 在一些實施例中’ R1、R3&R4為Η且R2為鹵素。在其他 實施例中，Ri、R2&R3為#且尺4為經鹵基取代之低碳烷 基。在其他實施例中，R1及R4為-11且112為低碳烷氧基。在 一些實施例中’ R3為鹵素。在其他實施例中，R2及R4 為-H ’ R1為低碳烷氧基且R3為鹵素。在某些情況下， GR1、R2及R3為-H且R4為CF3 ;或ii)R〗及R4為-H且R2 為-OCH3 ;或 iii)R3 為 F ;或 iv)R2及 r4為-η，R1 為 OCH3且 R3 為F。變數R5、R6及Ar如本文中所定義。 在式Γ化合物之一些實施例中，R5為-H、-F、-Cl、-Br、 低碳烷基、經氟取代之烷基、低碳烯基、低碳炔基、環院 基、苯基、吼唑基、-CN、-O-R1。、-(:(0)-^1(1^)-1111、 -C(0)-0-Rn、-S(0)2-R12、-S(0)2-N(H)-Rn、-N(H)-C(0)-R12 及-N(H)-S(0)2_R12，其中吡唑基視情況經低碳烷基或雜環 烷基取代；在某些情況下，R5為Η。所有其他變數均如本 文中所定義。 在式Γ化合物之一些實施例中，R5為-Η。在一些實施例 中，R5為-Η且 R6為-Η、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-CN、-〇-CH3 、-s(o)2-ch3、-C(0)-NH-CH3、-C(0)-0-CH3、-nhc(o)ch3 、-nhs(o)2ch3或環丙基。所有其他變數均如本文中所定 義。 在式Γ化合物之一些實施例中’ R6係選自由以下组成之 群：Η、i基、低碳烷基、低碳烷氧基、經氟取代之低碳 烧基、低碳烯基、低碳炔基、環烧基、笨基、°比吐 151936.doc -9- 201121969 基、-CN、-O-R13、-C(0)-N(H)-R14、-C(0)-0-R14、-S(0)2-R15 、-S(0)2-N(H)-R14、-N(H)-C(0)-R15 及-N(H)-S(0)2-R15， 其中吼唑基視情況經低碳烷基或雜環烷基取代。在某些情 況下’ R6為鹵基、低碳烷基或經氟取代之低碳烷基。所有 其他變數均如本文中所定義。 在式Γ化合物之一些實施例中，R6為-H。在一些實施例 中，R6 為-H 且 R5 為·Η、-Cl、-CN、-C = CH、-0-CH3 或苯 基。在其他實施例中，R6為鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基 或經敗取代之低碳烷基。在其他實施例中，R6為鹵素、甲 基、甲氧基、三氟曱基或CN。所有其他變數均如本文中 所定義。 在式Γ化合物之一些實施例中，R7為Η、鹵素或低碳烷 基。在其他實施例中’ R7為Η、-F、-Cl、Br或-CH3。所有 其他變數均如本文中所定義。 在式1化合物之一些實施例中’ R8為Η、鹵素或低碳烷 氧基。在其他實施例中，R8為Η、-F、-CM、Br或-〇CH3。 所有其他變數均如本文巾所定義。 在式1化合物之一些實施例中，R9為Η或鹵素。在其他 實施例中，Ρ 9 4 為-Η或-C1。所有其他變數均如本文中所定 義。 在式1化合物之一些實施例中，R1、R1及R4為-Η ; R2 為F -C1或-Βι·;且尺5為·Η。在一些實施例中，Rl、尺3及 R4為-Η ; P2 * ~ κ 為-F、-ci 或-Br ; R5為-Η ;且 R6為-Η、-F、-Cl 151936.doc 1
Cl?3 ' -CN ' -0-CH3 ' -S(0)2-CH3 ' -C(0)-NH-CH3 201121969
' -C(0)-〇.r，TJ 、·ΝΗ(:(0)(:Η3、·ΝΗ3(0)2(:Η3或環丙基 β 所有其他變·n 雙數岣如本文中所定義。 在式I化合物之一些實施例中，R1、R3及R4為-H ; R2 為F、-Cl或-Br ;且尺6為_H。在一些實施例中，Rl R4 為-Η ;
K 為-F、-Cl或-Br ; R6為-Η ;且 R5為-η、_C1、_CN 、-C三CH、广\ 11 -0-CH3或苯基。所有其他變數均如本文中所定 義。 在I化合物之一些實施例中，R1、R2及R3為-H ;且R4 為CF3，且厌5為-H。在一些實施例中，Ri、R2&R3為_H ; AR4為-CF3 ; R5 為-Η ;且 R6為-Η、-F、-c卜-CH3、-CF3、 -CN ^ -〇-CH3 > -S(0)2-CH3 > -C(0)-NH-CH3 ^ -C(0)-〇-ch3 、-NHC(〇)CH3、_nhs(〇)2CH3或環丙基。所有其他變數均 如本文中所定義β 在I’化合物之一些實施例中，Ri、“及…為# ;且“ 為-CF3 ;且r6為·Η。在一些實施例中，Rl ' R2及r3為η ; 且R 為-CF3，R6為·η ;且R5 為 _h、-Cl、-CN、-C=CH、-〇_CH3 或笨基。所有其他變數均如本文中所定義。 在Γ化合物之一些實施例中，RjR、_H ; r、_〇_CH3 ，R為-F ;且R5為-η。在一些實施例中，ri&r4為-h ; r2 為-〇-CH3 ; R3 為-F ; R5 為-Η ;且 R6為 _h、_f、-α、-CH3、 -CF3、-CN、-o-ch3、-S(0)2-CH3、-C(0)-NH-CH3、-C(0)-〇-CH3 、-NHCWCH3、-NHS(0)2CH3或環丙基。所有其他變數均 如本文中所定義。 在Γ化合物之一些實施例中，R丨及R、_h ; R2為_〇_CH3 151936.doc -11 - 201121969 ’ R為-F ’且R為_H。在—些實施例中，R1及r4為·H ; r2
為-0-CH3，R3為-F ; R6為 ;且 r、_h、_c卜-CN、-C=CH 、-O-CH3或苯基。所有其他變數均如本文中所定義。 在Γ化合物之一些實施例中，R2及R4為_H ; R1 為-〇-CH3 ; R3為-F ;且R5為_H。在一些實施例中，R2&R4 為-Η ; R1 為-〇-CH3 ; R3 為-F ; R5為-η ;且 R6為·Η、-F、-Cl CH3、-CF3、-CN、-0-CH3、-S(0)2-CH3、-C(〇)-nh_CH3 、-c(o)-〇-ch3、-nhc(o)ch3、-nhs(o)2ch3 或環丙基。 所有其他變數均如本文中所定義。 在式Γ化合物之一些實施例中，R2及R4為·H . r1 為-〇-CH3 ; R3為_F ;且R6為-Η。在一些實施例中，r2&r4 為-Η ; R1 為 _〇_ch3 ; R3 為-F ; R6為-Η ;且 rs為·H、 • LI、 -CN、-C=CH、-O-CH3或苯基。所有其他變數均如本文 所定義。 在另一態樣中，提供具有下式1之結構的化合物，
或其鹽、前藥、互變異構體或立體異構體， 其中： 151936.doc -12- 201121969 A r係選自由以下組成之群·
表示Ar連接於式丨之弋&的連接點，且其中表示Ar 連接於式I之-ΝΗ-的連接點； R1、R3 及 R4 為-Η 且 R2 為 _F、-C1 或-Br ;或 r丨' R^R3 為-Η且R為-CF3 ;或R丨及R4為-Η，R2為-〇_ch3，且 鲁 r3 為-F ;或 R2及 R4為-H，R1 為-0-CH3，且 R3 為 _f ; R5係選自由以下組成之群：-Η、-F ' -Cl、-Br、低碳 烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烯基、低碳炔 基、環炫基、苯基、η比嗤基、-CN、-〇-R1Q、-C(〇)-N(H)-Rn 、-C(0)-0-Rn、_s(o)2-r12、_S(0)2-N(H)-R"、 -N(H)-C(0)-R12 及-N(H)-S(0)2-R12，其中吼唑基視情 況經低碳烷基或雜環烷基取代； R6係選自由以下組成之群：-H、-F、-Cn、-Br、低碳烷 ® 基、經氟取代之低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、環 烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R13、-C(0)-N(H)-R14 、-C(0)-0-R14、-S(0)2-R15、-S(0)2-N(H)-R14、 -N(H)-C(0)-R15及-N(H)-S(0)2-R15，其中吼唑基視情 況經低碳烷基或雜環烷基取代； R7 為-H、-F、-C1 或-CH3 ; R8 為-Η、-F、-CH3 或-0-CH3 ; R9 為-Η或-Cl ; 151936.doc • 13· 201121969 R10及R13獨立地為-Η、低碳烷基、經-0-CH3取代之低碳 烷基、經二烷基胺取代之低碳烷基、或經雜環烷基 取代之低碳烷基； R"及R14獨立地為氩或低碳烷基；且 R12及R15獨立地為低碳烷基。 在式I化合物之一些實施例中，R5為-H。在一些實施例 中，R5為-H且 R6為·Η、-F、-C卜-CH3、-CF3、_CN、-〇-CH3 、-s(o)2-ch3、-c(o)-nh-ch3、-c(o)-o-ch3、_nhc(o)ch3 、-nhs(o)2ch3或環丙基。 在式I化合物之一些實施例中，R6為·Η。在一些實施例 中 ’ R6 為-Η且 R5 為 _Η、-Cl、-CN、-OCH、-〇_CH3 或苯 基。 在式I化合物之一些實施例中，Ri、R3及R4為-H ; R2 為-F、-Cl或-Br ;且R5為_H。在一些實施例中，R丨、&3及 R4為-H ; R2為-F、-C1 或-Br ; R5為-H ;且 R6 為·η、_F、_C1 、-CH3、-CF3、-CN、-0-CH3、-S(0)2-CH3、-c(o)-NH_CH3 、-C(0)-〇-CH3、-NHC(0)CH3、-NHS(0)2CH3或環丙基 e 在式I化合物之一些實施例中，R1、R3及R4為七；R2 為-F、-Cl或-Br ;且R6為_H。在一些實施例中，Rl、R3及 R4為-Η ; R2 為-F、-Cl 或-Br ; R6為-Η ;且 R5為·Η、·〇、 _CN、-C=CH、-〇-CH3或苯基。 在式I化合物之一些實施例中’ Rl、尺2及R3為_H ;且Μ 為-CF3 ;且R5為_H。在一些實施例中，Rl、…及… 且 R4 為-cf3 ; ;且 、_F、_α、偶、:CF、’ 151936.doc 201121969 -CN、-〇-CH3、-S(0)2-CH3、-C(0)-NH-CH3、-C(0)-0-CH3 、-nhc(o)ch3、-nhs(o)2ch3或環丙基。 在式I化合物之一些實施例中，R1、R2及R3為-Η ;且R4 為-CF3 ;且R6為-Η。在一些實施例中，R1、R2及R3為_H ; 且 R 為-CF3，R6為-Η ;且 R5 為-Η、-Cl、-CN、-CsCH、-O-CH3 或苯基。 在式I化合物之一些實施例中，R1及R4為-Η ; Rl 為-O-CH3 ; R3為-F ;且R5為·Η。在一些實施例中，r1及r4 為-Η ; R2為-0-CH3 ; R3為-F ; R5為-Η ;且 R6為-Η、_F、-Cl ' -CH3 ' -CF3 ' -CN ' -O-CH3 > -S(0)2-CH3 ' -C(0)-NH-CH3 、-c(o)-o-ch3、-nhc(o)ch3、-nhs(o)2ch3或環丙基。 在式I化合物之一些實施例中，R1及R4為_H ; R2 為-O-CH3，R為-F ;且R6為_h。在一些實施例中，r1及r4
為-Η ; R2為-0-CH3 ; R3 為-F ; R6為-η ;且 R5 為·Η、-Cl、-CN 、-C^CH、-0-CH3 或苯基。 在式I化合物之一些實施例中，R2及R4為_H ; Rl 為-0-CH3 ’ R為-F ;且R5為·η。在一些實施例中，r2及r4 為-Η，R 為-0-CH3，R3為-F ; R5 為-η ;且 R6為-Η、-F、-Cl 、-ch3、-cf3、-cn、-〇-ch3、-s(o)2-ch3、-C(0)-NH-CH3 、-c(o)-o-ch3、·ΝΗ(：(0)(：Η3、-nhs(o)2ch3或環丙基。 在式I化合物之一些實施例中，“及“為# ; R1為_〇_CH3 ; 3 6 R為-F ;且R為-Η。在一些實施例中，“及…為^ ; Rl 為-0-CH3，R 為-F ’ R6為-Η ;且 R5為 _H、-Cl、-CN、-OCH 、-o-ch3或苯基。 151936.doc •15- 201121969 在式i及ι·化合物之一實施例中，化合物係選自由以 < 喪日·^ 成之群： [5-(5·溴-1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基曱基）_6_氟_吡啶_2_ 基]_(5-氟-2-甲氧基比啶_3_基甲基）·胺（p_i497)、 (6-氣-吡啶-3-基甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲 基）-°比变-2-基]-胺（P-1498)、 (6-氣-吡啶-3-基甲基）_[6_氟_5_(111_吡咯并[2,3_b]吡啶_3基 甲基）-0比啶-2-基]-胺（p_i499)、 (5-氟-2-甲氧基-吡啶_3_基甲基•氟_5_(1H•吡咯并[2,3 b] 吡啶-3-基甲基）->比啶_2-基]-胺（p_i5〇〇)、 [6-氟-5-(1Η-»比咯并[2,3_b]0比啶·3_基曱基）_0比啶_2基]_(4_ 三氟曱基-吡啶-3-基曱基）_胺（p_15〇1)、 (5-氟-6-甲氧基-吡啶_3_基甲基）_[5_(1Η·吡咯并[2 3 b]吡 咬-3·基甲基）-"比啶_2_基]-胺（P_15〇2)、 (5-氟-2-甲氧基-吼啶_3_基甲基H5_(1H_0比咯并[2313]〇比 咬-3-基甲基）-吼啶_2·基]_胺（卩_14〇3)、 [5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）·吡啶_2_基]-(4-三氟甲 基-吡啶-3-基甲基）_胺（p_15〇4)、 [5-(5-氣-111-吡咯并[2,3_15]吡啶_3_基曱基）_吡啶_2_基]_(5_ 氟-2-曱氧基比咬_3·基曱基）_胺（ρ·ΐ5〇5)、 [6-氣-5-(1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基曱基吡啶-2-基卜（5_ 氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基、 (6-氣-吡啶-3-基曱基）_[6_氯_5_(111•吡咯并[23b]吡啶_3基 甲基）_0比唆_2-基]-胺（P-1508)、 151936.doc •16· 201121969 [6-氣-5-(1Η-。比咯并[2,3-bp比啶-3-基甲基）-。比啶-2-基]-Ο-ΐ-〗-甲氧基-吡啶-3-基曱基 ）-胺 （P-1509) 、 [6-氯-5-(1Η-°比咯并[2,3-b]°比啶-3-基甲基）-。比啶-2-基]-Οχ 氟曱基-吡啶-3-基甲基）-胺 （P-1510) 、 (5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-[5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-1513)、 (6-氣-吡啶-3-基曱基）-[5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱 ^ 基）-嘧啶-2-基]-胺（P-1515)、 [5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲 基比啶-3-基甲基）-胺（P-1516)、 (5-氟-2-曱氧基比啶-3-基甲基）-[5-(1Η-。比咯并[2,3-b] °比 啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-1520)、 [4-氣-5-(1 H-。比咯并[2,3-b]吼啶-3-基甲基）-噻唑-2-基]-(5-氟-6-甲氧基比啶-3-基甲基）-胺（P-1521)、 (6 -氯-吼啶-3-基甲基）-[4-氯-5-(1 H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基 φ 曱基）-噻唑-2-基]-胺（P-1523)、 [4-氯-5-(111-吼咯并[2,3-13]吡啶-3-基曱基）-噻唑-2-墓]-(5-氟-2-曱氧基比啶-3-基甲基）-胺（P-1524)、 [4-氯-5-(1Η-α比咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-噻唑-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基）-胺（P-1525)、 (5-氟-2-曱氧基比啶-3-基甲基）-[5-(5-甲基-lH-α比咯并[2,3-b] 。比啶-3-基甲基）-。比啶-2-基]-胺（P-1528)、 (5-氟-6-甲氧基比啶-3-基甲基）-[5-(5-甲基-1H-。比咯并[2,3-b] 。比啶-3-基甲基）-»比啶-2-基]-胺（P-1529)、 151936.doc •17· 201121969 (6-氯-吡啶-3-基甲基）-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-"比啶-2-基]-胺（P-1531)、 (5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基曱基）-[6-甲基-5-(5-曱基-1H-吡 咯并[2,3-b]0比啶-3-基甲基比啶-2-基]-胺（P-1533)、 (6 -氣比咬-3-基甲基）-[6 -甲基- 5-(5 -甲基-1H-0比0各并[2,3-b] 吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]_胺（卩-1535)、 (5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-[6-曱基-5-(5-曱基-1H-吡 咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（ρ·ΐ536)、 [6-甲基-5-(5-曱基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡 啶-2-基]-(4-三氟曱基比啶-3-基曱基）-胺（ρ·ΐ537)、 [6·氣-5-(5-甲基·1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(5-氟-6-甲氧基-0比啶-3-基甲基）-胺（P-1540)、 [6-氯-5-(5-曱基-1H-0比咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(6-氣比啶-3-基甲基）-胺（P-1542)、 [6-氣-5·(5-甲基-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）·吡啶-2· 基]-(5-氟-2-甲氧基比咬-3-基甲基）-胺（P-1543)、 [6-氯-5-(5-甲基-1Η-°比咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-0比啶·3_基甲基）_胺（P-1544)、 (5-氟-2-甲氧基比啶-3-基甲基）-〇曱氧基-5-(5-曱基-1Η-。比咯并[2,3-b]0比啶-3-基甲基）-°比啶-2-基]-胺（P-1547)、 (5-氟-6-甲氧基-D比咬>3·基甲基）_[3·甲氧基-5-(5-甲基-1H-吼略并[2,3-b]0比咬-3-基甲基）-°比啶-2-基]-胺（P-1548)、 (6-氣-吡啶-3-基甲基）_[3_甲氧基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b] °比咬-3-基甲基）_°比咬-2-基]•胺（P-1550)、 151936.doc • 18 · 201121969 [3-曱氧基-5-(5-甲基-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-。比 啶-2-基]-(4-三氟曱基比啶-3-基曱基）-胺（Ρ-1551)、 (5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-[3-曱基-5-(5-曱基-1Η-吡 咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-吼啶-2-基]-胺（P-1555)、 (6-氯-吡啶-3-基甲基）-[3-曱基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b] 。比啶-3-基甲基）-吼啶-2-基]-胺（P-1557)、 (5-氟-2-甲氧基比啶-3-基甲基）-[3-曱基-5-(5-曱基-1H-吡 咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-。比啶-2-基]-胺（P-15S8)、 [3-曱基-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡 啶-2-基]-(4-三氟甲基-。比啶-3-基曱基）-胺（P-1559)、 (5-氟-6-曱氧基-吡啶-3-基甲基）-[3-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯 并[2,3-b] «比啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-1563)、 (6-氯-。比啶-3-基甲基）-[3-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]。比 啶-3-基曱基）-〇比啶-2-基]-胺（P-1565)、 (5-氟-2-曱氧基-吡啶-3-基甲基）-[3-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯 并[2,3吨]。比啶-3-基曱基）-吼啶-2-基]-胺（？-1566)、 [3-_氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(4-三氟曱基-η比啶-3-基曱基）-胺（P-1567)、 [5-(5-曱基-1Η-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲基-吼啶-3-基甲基）-胺（P-1570)、 (5-氟-6-曱氧基-吡啶-3-基曱基）-[5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b] °比啶-3-基曱基）-噻唑-2-基]-胺（P-1579)、 (6-氯-吡啶-3-基甲基）-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-噻唑-2-基]-胺（P-1581)、 151936.doc -19- 201121969 [5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-噻唑-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基）·胺（p_i582)、 (5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基曱基）-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-1584)、 (6_氯-吼啶-3-基甲基）-〇(5-甲氧基·1Η·"比咯并[2,3-b]吡 啶-3-基曱基）_0比啶-2-基]-胺（P-1586)、 (5-氟-2-甲氧基-0比啶-3-基曱基）-[5-(5-甲氧基-1H-"比咯并 [2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-1587)、 [5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基比咬基甲基）-胺（P-1588)、 [6-氣-5-(5-曱氧基-1Η-»比咯并[2,3-b]n比啶-3-基曱基）-<·比 啶-2-基]-(5-氟-6-甲氧基比啶-3-基甲基）·胺（P-1590)、 [6-氯-5-(5-曱氧基-1H-0比咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-吡 啶-2-基]-(6-氣-0比啶-3-基甲基）-胺（P-1592)、 [6-氣-5-(5-甲氧基-1Η-°比11 各并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡 啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基比咬-3-基曱基）·胺（p-i593)、 [6-氣-5-(5-曱氧基-1H·0比嘻并[2,3-b]»比啶-3-基甲基）-吡 啶-2-基]-(4-三氟甲基-0比啶_3·基甲基）胺（P-1594)、 (6·氯-吡啶-3-基甲基）-[6-氟-5-(5-曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b] 0比0定-3-基甲基）-。比咬基]-胺（P-1597)、 [6-氟-5-(5-甲氧基-1H-0比σ各并[2,3-b] °比啶-3-基甲基）-。比 啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3_基甲基）-胺（Ρ-1598)、 (5-氟-2-甲氧基-0比0定基甲基）·[5_(5_甲氧基-1Η-"比洛并 [2,3-b]。比 σ定-3-基甲基）-°密咬 基]_胺（Ρ-1599)、 151936.doc • 20· 201121969 (5-氟-6-甲氧基-。比啶-3-基甲基）-[5-(5-甲氧基-1H-。比咯并 [2,3-b]。比啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-1600)、 (6-氯比啶-3-基曱基）-[5-(5-甲氧基-1H-。比咯并[2,3-b]吼 啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-1602)、 [5-(5-甲氧基-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲基-。比啶-3-基甲基）-胺（P-1603)、 (6-氯-吡啶-3-基甲基）-[5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基 曱基）-6-氟-吡啶-2-基]-胺（P-1607)、 [5-(5-氣-lH-η比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-6-氟-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吼啶-3-基曱基）-胺（P-1608)、 [5-(5-氣-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(5-氟-6-曱氧基-吼啶-3-基曱基）-胺（P-1611)、 (6·氣-。比。定-3-基甲基）-[5-(5 -氣-1H -ϋ比洛并[2,3-b] °比σ定-3·基 曱基）·嘧啶-2-基]-胺（Ρ-1612)、 [5··(5_氣-1Η -σ比洛弁[2，3-b]。比°定-3·基曱基）-°密σ定-2-基]-(4-三氟曱基^比啶-3-基曱基）-胺（Ρ-1613)、 [6·.敦-5-(5 -氣-1Η- °比洛弁[2,3-b]D比咬-3 -基曱基）-〇比σ定-2_ 基]-(5 -鼠-6-甲氣基-〇比咬-3-基甲基）-胺（Ρ-1623)、 (6-氯·。比啶-3-基甲基）-[6-氟-5-(5-氟- lH-α比咯并[2,3-b]。比 啶-3-基甲基）-。比啶-2-基]-胺（P-1625)、 [6-氣- 5- (5 -鼠-1Η-0Λσ各弁[2,3-b]σ比咬3-基曱基）-°ttiσ定-2-基」卜（5-氟-2-甲氧基-ϊϊ比σ定-3-基曱基）·胺（P1626)、 [6-氟-5-(5-氟-1Η-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-η比啶-2-基]-(4-三氟曱基-。比啶-3-基曱基）-胺（Ρ-1627)、 151936.doc -21 - 201121969 (5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）_[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b] 〇比°定-3-基甲基）-°密咬-2-基]-胺（卩_1630)、 (6-氯-吡啶-3-基曱基）-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基 甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-1632)、 (5-氟-2-甲氧基比啶-3-基甲基）_[5-(5氟-lH-η比咯并[2,3-b] °比啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-1633)、 [5-(5-氟-1 Η-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(4-三氣甲基-0比0定·3-基甲基）-胺（P-1634)、 (5 -氟-6-甲氧基-α比0定-3-基甲基）-[5-(5-三氟曱基-1Η-°比〇各并 [2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2·基]-胺（Ρ-1638)、 (6-氣-°比咬-3-基曱基）-[5-(5-三氟甲基-1H-0比0各并[2,3-b]°比 啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-1640)、 (5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-[5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-1641)、 (4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基）-[5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-1642)、 (5-氟-6-曱氧基-吡啶-3-基甲基）-[6-氟-5-(5-三氟甲基-1H-0比洛并[2,3-b]a比唆-3-基甲基）-0比0定-2-基]-胺（P-1646)、 (6-氯-吡啶-3-基曱基）-[6-氟-5-(5-三氟曱基-1H-吡咯并[2,3-b] 。比啶-3-基甲基）-〇比啶-2-基]-胺（P-1648)、 (5 -氟-2-甲氧基-吡啶-3-基曱基）-[6-氟-5-(5-三氟曱基-1H-0比σ各并[2,3-b]°比〇定-3-基甲基）-0比唆-2-基]-胺（P-1649)、 [6-氟-5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡 啶-2-基]-(4-三氟甲基-〇tb啶-3-基甲基）-胺（P-1650)、 151936.doc •22· 201121969 3-{2-氟-6-[(5-氟-6-曱氧基·。比啶_3_基甲基）_胺基]-°比啶 基甲基}-1Η-吼咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈（P-1654)、 3-{6-[(6-氣比啶-3-基曱基）·胺基]_2_氟-吡啶_3·基甲基}_ 1H-吡咯并[2,3-b]吼啶·5·甲腈（ρ·ΐ655)、 3-{2-氟-6-[(5-氟-2-曱氧基比啶_3_基曱基）_胺基]-D比啶 基曱基}-1Η-。比咯并[2,3-b]。比啶-5-曱腈（P-1656)、 3-{2-氟-6-[(4-三氟甲基_吡啶_3_基甲基）·胺基]_吡啶_3_基 φ 曱基}·1Η-°比咯并[2,3-b]吡啶_5_甲腈（ρ·ΐ657)、 [5-(5-環丙基-1Η-吡咯并[2,3_bp比啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]_ (5-氟-6-甲氧基比啶-3-基曱基）_胺（？_1661) ' (6-氯-吡啶-3-基曱基）_[5_(5_環丙基_1Η_吡咯并[2,3_b]吡啶_ 3-基甲基）-°比啶-2-基]-胺（ρ·1663)、 [5-(5·環丙基-1Η-α比咯并[2,3_b]n比啶_3_基甲基）_吡啶_2_基]_ (5-氟甲氧基-吡啶_3_基曱基）_胺（？_1664)、 [5-(5-環丙基-1Η-»比咯并[2,3_b]吡啶_3_基甲基）_吡啶_2_基]_ φ (4·•二氟甲基比啶-3_基甲基；)-胺（P-1665)、 N-(3-{2-氟-6-[(5-氟-6-甲氧基·吼啶·3_基甲基）·胺基]•。比 咬-3-基甲基}·1Η- 〇比咯并[2,3_b]吡啶_5_基乙醯胺 (P-1670)、 N-(3-{6-[(6-氯-吡啶_3_基曱基胺基]·2氟-吡啶_3基曱 基}·1Η-α比咯并[2,3-b]吡啶_5-基）-乙醯胺（ρ_ΐ672)、 N-(3-{2-氟·6-[(4-三氟甲基_。比啶_3_基甲基）·胺基]_〇比啶_3_ 基f基}-111-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-乙醯胺（ρ_1673)、 Ν-(3·{2-氟-6-[(5-氟-6·甲氧基-吡啶_3·基甲基）_胺基]_0比 151936.doc •23- 201121969 啶-3-基曱基}-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-甲烷磺醯胺 (P-1677) ' N-(3-{2-氟-6-[(5-氟-2-曱氧基比啶-3-基曱基）-胺基]-吼 啶-3-基曱基}-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-甲烷磺醯胺 (P-1680)、 N-(3-{2-氟-6-[(4-三氟曱基-。比啶-3-基曱基）-胺基]比啶-3-基甲基}-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-曱烷磺醯胺 (P-1681)' [6-氟-5-(5-曱烷磺醯基-1H-。比咯并[2,3-b]吼啶-3-基曱基）-。比啶-2-基]-(5-氟-6-甲氧基比啶-3-基甲基）-胺（P-1685)、 (6-氯-吡啶-3-基甲基）-[6-氟-5-(5-甲烷磺醯基-1H-吡咯并 [2,3-b]。比啶-3-基曱基）-° 比啶-2-基]-胺（P-1687)、 [6-氟-5-(5-甲烷磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(5-氟-2-曱氧基-吡啶-3-基甲基）-胺（P-1688)、 [6-氟-5-(5-甲烷磺醯基-lH-o比咯并[2,3-b]n比啶-3-基甲基）-。比啶-2-基]-(4-三氟甲基-η比啶-3-基甲基）-胺（P-1689)、 3-{2 -氣- 6- [(5 -氣-2-甲氧基-0比°定-3 -基曱基）-胺基]-°比咬-3 _ 基甲基}-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯（Ρ-1693)、 3-{2-氟-6-[(5-氟-6-甲氧基-。比啶-3-基曱基）-胺基]-°比啶-3-基甲基}-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-曱酸甲醯胺（P-1694)、 3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基-η比啶-3-基曱基）-胺基]比啶-3-基甲基}-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-曱酸甲醯胺（Ρ-1696)、 3-{6-[(6 -氣比。定-3-基甲基）-胺基]-2 -氣-0比咬-3-基曱基}_ 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸曱醯胺（P-1697)、 151936.doc -24- 201121969 3-{2-氟-6-[(4-三氟曱基-°比咬-3-基甲基）-胺基]_0比0定_3_基 甲基}-1Η-°比洛并[2,3-b]1*比咬-5-曱酸曱酿胺（p_i698)、 (5-iL-2-曱氧基比咬-3-基甲基）-{6 -氟-5- [5-(1-〇底咬_4_基_ 1H-吡唑-4-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基]-吡咬_2_ 基卜胺（P-1703)、 (5 -氣-6-曱氧基比咬-3-基甲基）-{6-氣-5-[5-(1-β底π定_4_基_ 1Η-吡唑-4-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基]-吡咬_2_ 基}-胺（P-1704)、 (6 -氣-。比咬-〗-基甲基）-{6 -氣- 5- [5-(l -派咬-4-基- 比。坐_4 基）-1Η- 0比口各并[2,3-b] °比咬-3-基甲基]-。比咬-2_基卜胺 (Ρ-1706)' {6-氟-5-[5-(1-哌啶-4-基-1Η-吡唑-4-基）-1Η-吡咯并[2 3 b] 11比啶-3-基甲基]比啶-2-基}-(4-三氟曱基比啶_3·基甲基^ 胺（P-1707)、 [5-(4 -乙块基-1Η-0Λσ各并[^，，-^。比咬^-基曱基卜^比咬-之-夷] (5-氟-6-甲氧基比啶-3-基曱基）-胺（Ρ-1711)、 (6-氯-吡啶-3-基甲基）-[5-(4·乙炔基-1Η-吡咯并[2,3_b]。比 啶-3-基甲基）-»比啶-2-基]-胺（P-1713)、 [5-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡咬_2•基 (5-氟-2-甲氧基比啶-3-基甲基）-胺（P-1714)、 [5-(4 -乙快基-1Η-β 比洛并 (4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基）-胺（P-1715)、 3-{6-[(6 -氣比咬-3-基曱基）-胺基]·»比咬-3-基甲基}·ιη_π比 咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈（Ρ-1720)、 151936.doc •25· 201121969 3-{6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基曱基）-胺基]-吼啶-3-基甲 基}-111-吡咯并[2,3吨]吡啶-4-甲腈（P-1721)、 3-{6-[(4-三氟曱基比啶-3-基曱基）-胺基]-。比啶-3-基曱基}-1H-。比咯并[2,3-b]«比啶-4-甲腈（P-1722)、 3-{6-[(5-氟-6-甲氧基-11比啶-3-基甲基）-胺基]-吡啶-3-基曱 基}-111-吡咯并[2,3_b]吡啶-4-甲腈（Ρ-1726)、 (6-溴-吡啶基曱基）-[5-(5-氣-ΙΗ-吼咯并[2,3-b]吡啶-3-基 曱基）比咬-2-基]-胺（P-2002)、 (6-氣-吡啶-3-基甲基）-[5-(5-氣-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基 甲基）-0比0定-2-基]-胺（P-2003)、 [5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]»比啶-3-基曱基）-»比啶-2-基]-(6-氟比啶-3-基甲基）-胺（P-2004)、 (5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡 咯并[2,3-b]"比啶_3-基曱基比啶-2-基]-胺（P-2040)、 (5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-[6-氟-5-(1Η-吡咯并[2,3-b] 吡啶-3-基甲基）·吡啶-2-基]-胺（P-2041)、 (5-氟-2-甲氧基比啶-3-基曱基）-[6-氟-5-(5-曱氧基-1H-。比 咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吼啶-2-基]-胺（P-2042)、 (5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯 并[2,3-b]0比啶-3-基曱基）-吼啶-2-基]-胺（P-2048)、 (5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基曱基）-[6-氟-5-(5-甲基-1Η-»比咯 并[2,3-b]0比啶-3-基甲基）-°比啶-2-基]-胺（P-2049)、 (5-氟-2-甲氧基比啶-3-基甲基）_[5-(5·甲基-lH-η比咯并[2,3-b] 吡啶-3-基甲基）·嘧啶-2-基]-胺（P-2061)、 151936.doc -26- 201121969 [b-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）_吡啶-2_ 基]-(4-三氟甲基_〇比啶_3_基甲基）_胺（1>_2〇62)、 [5-(5-氣_1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶_2_基]_(4 三氟甲基比啶-3-基甲基）-胺（p_2063)、 [5-(5-氣-1H-。比咯并[2,3-bp比啶-3-基曱基）-嘧啶_2_基](5 氟-2-曱氧基比啶-3-基甲基）-胺（p_2〇64)、 [5-(5-甲基_1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3·基甲基）_吡啶·2_基卜 (4-二氟甲基-吡啶_3_基曱基）_胺（？_2〇7〇)、 (5-氟-6-曱氧基_吡啶_3_基甲基）_[5_(5-甲基_1Η咣咯并 0比。定-3-基曱基）_嘧啶_2_基]胺（p_2〇73)、 (6-氣-吡啶_3_基曱基）_[5_(5_曱基_1H_吡咯并[2,3_b]吡啶 基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（p_2〇78)、 (6-氯-吡啶_3_基曱基；)_[6_氟_5_(5_曱基·1H_吡咯并吡 啶-3-基曱基）-吡啶_2·基]-胺（P_2〇88)、 [5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-噻唑基]_(5_ 氟-2-甲氧基-吼啶_3·基甲基）_胺（P-2152)、 (5-氟-2-曱氧基-吡啶_3_基甲基）_[5_(5•曱基_1H吡咯并[2,3 b] 吡啶-3-基曱基）·噻唑_2_基]_胺（卩_2153)、 [5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基甲基）_6_氟· 0比啶·2_ 基]-(5-氟-6-曱氧基比啶·3_基曱基）_胺（p_2165) ' [5-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(5- 氟-2-甲氧基·《·比咬_3-基甲基）_胺（p_2i70)、 (5-氣-2-曱氧基比啶基曱基苯基_1Η_β比咯并[2 3_b] 吡啶-3-基甲基）·吡啶_2_基]_胺（1>_2171)、 151936.doc -27- 201121969 5- [(5-溴-1H-"比咯并[2,3-b]n比啶_3-基）甲基]-6-氟-N-[(5-氟- 6- 甲氧基-3-吡啶基）曱基]吡啶-2-胺（P-2203)、 3-[[2-氟-6-[(5-氟-6-曱氧基-3-n比啶基）甲基胺基]_3-他啶基] 曱基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-曱腈（P-2204)、 6-氣-N-[(5-氟-2-曱氧基比啶基）甲基]-5-[(5-甲基-1H·吡 咯并[2,3-b]吡啶-3-基）甲基]吡啶-2-胺（P-2205)、 6-氟-N-[(5-氟-6-曱氧基_3-"比啶基）曱基]-5-[[5-(三氟甲基）· 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲基]吡啶-2-胺（P-2206)、及 其任何鹽、前藥、互變異構體或立體異構體。 在式I及Γ化合物之一些實施例中，R7不為氫。所有其他 變數均如本文中所定義。 在式I及Γ化合物之一組實施例中，尺6與！^不同時為Η。 所有其他變數均如本文中所定義。 在式I及Γ化合物之另一組實施例中，當R7為鹵素時，R6 不為Η、鹵素、雜芳基、CN或低碳烷基。在某些情況下， 當R7為C1時，R6不為Η、C1、°比唑基、CN或CH3。所有其 他變數均如本文中所定義。 在式I及Γ化合物之另一組實施例中，當R7為鹵素時，r6 不為經齒基取代之低碳烷基。在某些情況下，當"為以 時，R6不為CF3。所有其他變數均如本文中所定義。 在式I及Γ化合物之一組實施例中，當R7為鹵素時，γ不 為經li素取代之低碳烷基或低碳烷氧基。在某此产 ， 當R7為F時，R2不為CF;或-0CH3。所有其他變數文 中所定義。 151936.doc •28- 201121969
在式i及r化合物之另一組實施例中，當r7為❹時，V 不為#素、低碳烧氧基、氫或CN。在某些情況下當r7 為-F 時，R6 不為 Cl、OPM 、弟 〇CH3虱或CN。在其他情況下，當 R7為-F時，R3*為F 所有其他變數均如本文中所定義。 在式化合物之一組實施例中，當以為函素時，a 為齒素' A、低碳燒基、CN或低錢氧基。在某歧情況 下，當R7為氫時，R6不為H、a、F、CH3、CN、H 所有其他變數均如本文中所定義。 在式1及Γ化合物之另-組實施例中，當R9為齒素時，r6 不為Η或鹵素。在某也情況下，告 —馆况下田R為C1時，R6不為Η或 C1。所有其他變數均如本文中所定義。
在式I及I’化合物之另一組實施例中，當時 R6不為氫。所有其他變數均如本文中所定義。
當Ar為4^·時 R1、R2、R3及R4不同時為g。张士 J予為虱所有其他變數均如 定義。 在式I及Γ化合物之另一組實施例中， 本文中所 在式I及Γ化合物之另一組實施例中，當斛為時， R2不為經li基取代之低碳烷基，例田’"、 ’ J如在—實施例中，R2不 為CF3。所有其他變數均如本文中所定義 式Γ及式I所不包括之化合物列於下表1中 表1 [6-氣-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶基甲* r基）-吼啶_2_基]-(6- 151936.doc •29- 201121969 三氟甲基-°比啶-3-基曱基）-胺（p_〇i74)、 [6-氣-5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡咬-3-基甲基）-°比咬-2-基]-(6-三氟甲基比啶_3-基曱基）-胺（P-0176)、 {6-氯-5-[5-(l -甲基-1H-吡唑-4-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡 咬-3-基曱基]比啶_2-基}-(6-三氟曱基比啶-3-基甲基）-胺 (Ρ-0179)、 [5-(5-氣-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶·3-基甲基）-6-氟-。比啶-2-基M6-三氟曱基比。定-3-基曱基）-胺（p_〇i86)、 [6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-«*比 啶基]-(6-三氟曱基-吡啶_3_基曱基）_胺（p-0187)、 [6-氟-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-〇比啶-2-基]-(6-三氟曱基-吡啶-3-基曱基）·胺（p_〇188)、 3-{2-氣-6-[(6-三氟甲基_。比啶_3_基曱基胺基比啶_3_基 甲基}-1Η-η比B各并[2,3-b]0比咬-5 -甲腈（P-0232)、 [6-氣-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基，吡咬·3·基甲基）_胺（p_〇233)、 [6-氣-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶·3-基甲基）-吡啶-2- 基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基曱基）-胺（P-0234)、 [6-氟-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）_。比啶_2-基]-(6- 甲氧基比啶-3-基甲基）·胺（ρ·〇378)、 [5-(5-氯-1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶_3·基曱基）_6_氟-吡啶_2_ 基]-(6-甲氧基-1*比咬-3-基曱基）_胺（ρ_〇379)、 (5-氟-吡啶-3-基甲基）_[6_氟_5·(ιη-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基 甲基）-0比咬-2-基]-胺（p_〇4i4)、 151936.doc -30· 201121969 3-{2-氣- 6- [(5 -氟-0比咬-3-基甲基）-胺基]-α比。定-3-基甲基}-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-曱腈（Ρ-0415)、 3-[6-(4-氣-苯曱基胺基）-2 -鼠-°比咬-3-基甲基]-1H-D比洛并 [2,3-b]。比啶-5-甲腈（P-0432)、 吡啶-3-基曱基-[5-(1Η-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-吡 啶-2-基]-胺（P-0094)、 (2-曱氧基比啶-3-基曱基）-[5-(1Η-。比咯并[2,3-b]°比啶-3-基 甲基）-。比啶-2-基]-胺（P-0215)、 (6-曱氧基-吡啶-3-基曱基）-[5-(1Η-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-基 甲基）-°比啶-2-基]-胺（P-0219)、 (5-曱氧基-吡啶-3-基甲基）-[5-(1Η-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-基 甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-0222)、 (5-氟-吡啶-3-基曱基）-[5-(1Η-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲 基）-。比啶-2-基]-胺（P-0230)、 3-{6-[(6-二氟i曱基比σ定-3-基甲基）-胺基]-0比σ定-3-基曱基}_ 1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-曱腈（Ρ-0273)、 (6··曱氧基比啶-3-基曱基）-[5-(5-甲基-1Η-°比咯并[2,3-b]°比 啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-0282)、 3-{6-[(6-曱氧基-。比。定-3-基曱基）-胺基]-°比°定-3-基曱基}_ 1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-5-曱腈（P-0284)、 (2-曱氧基-。比啶-3-基甲基）-[5-(5-甲基-1Η-°比咯并[2,3-b]。比 啶-3-基曱基比啶-2-基]-胺（P-0285)、 [5-(5-氯-1H-吼咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-。比啶-2-基]-(2-甲氧基-。比啶-3-基曱基）-胺（P-0286)、 151936.doc -31 - 201121969 3-{6-[(2-甲氧基-»比啶-3-基甲基）-胺基]-吡啶_3_基甲基） 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-曱腈（P-0287)、 [5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶·2_基卜（5 氟比啶-3-基甲基）-胺（P-0324)、 [5-(5 -氣-1H-0比洛并[2,3-b]0比咬-3-基甲基）-»比π定，2_其](6 曱氧基-吡啶-3-基曱基）-胺（P-0331)、 (6-甲氧基-〇比咬-3-基曱基）-[5-(5 -甲氧基-1Η-πΛι»各并[2 3卜] "比啶-3-基甲基）-»比啶_2_基]-胺（p_〇332)、 (2-嗎啉-4-基-吡啶-3-基曱基）-[5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_3 · 基曱基）-°比啶-2-基]-胺（P-0347)、 (2,6- —曱氧基-°比咬-3 -基甲基）-[5-(1Η-0比略并[2 3_b]。比 啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（Ρ-0370)、 (6-環戊氧基-吡啶-3-基曱基）_[5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_ 基甲基）-0比啶-2-基]-胺（P-0374)、 [5-(111-«比咯并[2,3-13]吼啶-3-基甲基）-吼啶_2-基]-[2-(2,2,2- 三氟乙氧基）-吡啶-3-基甲基]-胺（Ρ·0376)、 (5-氣-吡啶-3-基甲基Η5-(1Η_吡咯并[2 3_b]吡啶_3基甲籲 基）-° 比啶-2-基]•胺（p_〇4〇〇)、 [5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基甲基）吡啶_2基][6_ (2,2,2·三氟乙氧基）-吡啶-3-基甲基]-胺（p_〇4〇9)、 [5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶·3_基甲基）吡啶_2基](6_ 二氟甲基·吡啶_3_基甲基）-胺（Ρ-0181)、 [5 (1Η-比嘻并[23_b]〇比啶3-基甲基）_〇比啶基](6-三氟甲 基比啶基甲基）-胺（P-0182)、 15i936.doc -32- 201121969 [4-氯-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基甲基）_噻唑_2_基]-吡 啶-3-基甲基-胺（P-0164)、 [4-氣-5-(1Η-β比0各并[2,3-b] 〇比咬-3-基甲基）_〇塞〇坐_2_基]-(6-三氟甲基比啶-3-基甲基）-胺（p_〇i73)、 [5-(5-氣-1Η-°比咯并[2,3-b]吡啶·3-基曱基）·嘧啶_2_基]-吼 啶-3-基曱基-胺（P-0422)、 [5-(5-氣-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）_嘧啶_2_基]-(6- 三氟曱基比咬-3-基曱基）-胺（p_〇429)、 2,2-二甲基-N-(3-{[5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡 啶-2-基胺基]-甲基}_吼啶_2_基）_丙醯胺（p_〇384)、 甲基-(3-{[5-(1士吡咯并[2,3-1)]吡啶-3-基曱基）-。比啶-2-基 胺基]-曱基}-。比啶-2-基）-胺（p_0385)、 二曱基-(3-{[5-(1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基曱基）_吡啶_2_ 基胺基]-甲基}-〇比咬_2_基）_胺（卩_〇399)、 [4-氯-5-(5-氣-1H·吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-噻唑-2- 基]-(3-氟-吼啶·4-基甲基）·胺（p_〇2〇〇)、 [4-氯-5-(5-氯_iH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-噻唑-2- 基]比啶-3-基甲基-胺（P_〇236)、 [4-氯-5-(5-氯_1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-噻唑-2- 基]-(5-甲氧基比啶_3-基甲基）_胺（ρ·〇241)、 [4-氣-5-(5-氣-1Η-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-基甲基）-噻唑-2- 基]-(6-二氟甲基_0比啶_3_基曱基）_胺（？-〇242)、 [4-氣-5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-噻唑-2- 基]-(2-甲氧基·吡啶_3·基甲基）ι^ρ_〇247)、及 151936.doc •33· 201121969 [4_氯-5-(1Η-»比咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-噻唑-2-基]-(5-曱氧基比啶-3-基曱基）-胺（p_〇2〇7)。 在第二態樣中，本發明提供具有式II，之化合物，
其中： R16、R17、R18及R19各自獨立地選自由以下組成之群：Η、 鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、經豳基取代之低碳烷 基、經烷氧基取代之低碳烷基、環烷基胺基、_CN、 -0-R2°、-S(0)2-R21、_s(〇)2_n(H)-R22、-N(H)-R22、 -N(R22)2及·Ν(Η)-8(0)2-Κ_23，其限制條件為 、R17、 R18及R19中至少兩者為·Η ; R2()為低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、經甲氧基取代之 低碳烷基、或環烷基；R21為低碳烷基；R22為低碳烷 基；且R23為低碳烷基。 在式ΙΓ化合物之一些實施例中，R6係選自由以下組成之 群：i素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烯基、低 碳炔基、環烧基、苯基、η比。坐基、_CN、_〇_r13、-C(〇)-N(H)-R14 、-C(0)-0-R14 ' -S(〇)2-R15、_s(0)2-N(H)-R14、-N(H)-C(0)-R15 及-N(H)-S(0)2_R15，其中吡唑基視情況經低碳烷基或雜環 151936.doc •34- 201121969 烷基取代。在某些情況下，R6為F、Cl、Br、低碳烧基、 經氟取代之低碳烷基、低碳烯基、-CN、-c(〇)-N(H)-R14、 -N(H)-C(0)R15、-C(0)-0-R14、-S(0)2-R15、_s(〇)2_N(H)_Ri4 或-N(H)-S(0)2-R15。在其他情況下，R6為甲基、乙基、丙 基、丁基、戊基或己基。所有其他變數均如本文中所定 義。 在一些實施例中，提供具有下式II之結構的化合物，
或其鹽、前藥、互變異構體或立體異構體， 其中： R16、R17、R18及R19獨立地選自由以下組成之群：-H、_F 、-Cl、-Br、低碳院基、經氟取代之低碳烷基、經 甲氧基取代之低碳烷基、環烷基胺基、-CN、-0-R2〇 、-S(0)2-R21、_S(0)2-N(H)-R22、_N(H)-R22、_N(R22)2 及-N(H)-S(0)2-R23，其限制條件為 R16、R17、rU及 R19中至少兩者為-Η ; R2G為低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、經甲氧基取代 之低碳烷基、或環烷基； R21為低碳烷基； 151936.doc -35· 201121969 R22為低碳烷基；及 R23為低碳院基。 在式II及ΙΓ化合物之一些實施例中，r16、r17、r18及r19 各自獨立地選自由以下組成之群：-Η、、_ci、-Br、低 碳燒基、經氟取代之低碳烷基、經甲氧基取代之低碳烷 基、環烧基胺基、-CN、-Ο-R2。、_s(〇)2-R21、-S(0)2-N(H)-R22 、-n(h)-r22、-N(R22)2&-N(H)-S(0)2-r23，其限制條件為 R16、R17、R18及R19中至少兩者為·Η。在一些實施例中， R17及R19為Η、鹵素或低碳院基。所有其他變數均如本文 中所定義》 在式II及ΙΓ化合物之其他實施例中，R16、R17、RlS及Rl9 各自獨立地選自Η、函素、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵 基取代之低碳烷基、-OR2G、或經烷氧基取代之低碳烷 基，其限制條件為R16、R17、R18及R19中至少兩者為-H。 所有其他變數均如本文中所定義。 在式II及ΙΓ化合物之一些實施例中，R16、R17及R18為Η 且R19為-F、-Cl、-Br、低碳统基、經敦取代之低碳烧基、 經甲氧基取代之低碳烷基、環烷基胺基、-CN、-Ο-R20、 -S(0)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2、或-N(H)-S(0)2-R23。在 一些實施例中，R16、R17及R18為Η且R19為-F、-Cl、低碳 烷基、經氟取代之低碳烷基、環烷基胺基、-O-R20、 -N(H)-R22、或-N(R22)2。在一些實施例中，R16、R17及 R18 為Η且R19為經敗取代之低碳院基或-0-R2G。在一些實施例 中，R16、R17及R18為Η且R19為-CF3或-0-CH3。所有其他變 151936.doc -36- 201121969 數均如本文中所定義。 在式II及ΙΓ化合物之一些實施例中，R16、R17及R19為Η 且R18為-F、-Cl、-Br、低碳院基、經氟取代之低碳烧基、 經甲氧基取代之低碳烷基、環烷基胺基、-CN、-Ο-R20、 -S(〇)2-R21、-N(H)-R22、-n(r22)24-n(h)-s(o)2-r23。在一 些實施例中，R16、R17及R19為Η且R18為-F、-Cl、低碳烷 基、經氟取代之低碳烧基、環烧基胺基、-O-R20、-N(H；)-R22 或-N(R22)2。在一些實施例中，R16、R17及R19為η且R18 為-F、-Cl或-O-R20。在一些實施例中，R16、R17及R19為Η 且R〗8為-F、-Cl或-0-CH3。所有其他變數均如本文中所定 義。 在式II及ΙΓ化合物之一些實施例中，R16、R18及R19為Η 且R17為-F、-Cl、-Br、低碳烧基、經說取代之低碳烧基、 經曱氧基取代之低碳烷基、環烷基胺基、-CN、-O-R20、 -S(0)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2*-N(H)-S(0)2-R23。在一 些實施例中，R16、R18及R19為Η且R17為-F、-Cl、低碳烷 基、經氟取代之低碳烧基、環烧基胺基、-O-R20、-N(；H；)-R22 或-N(R22)2。在一些實施例中，R16、R18及r19為η且R17 為-C卜經氟取代之低碳烷基、環烷基胺基或-〇_R2l在一 些實施例中，R16、R18及 R19為 Η且 R17為-Cl、-CF3、-0-CH3 或嗎琳-4-基。所有其他變數均如本文中所定義。 在式II及ΙΓ化合物之一些實施例中，R17、R18及R19為Η 且R16為-F、-Cl、-Br、低碳烧基、經氟取代之低破烧基、 經甲氧基取代之低碳烷基、環烷基胺基、-CN、-O-R20、 151936.doc •37· 201121969 -S(0)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2 或-N(H)-S(0)2-R23。在一 些實施例中，R17、R18及Ri9為H且R16為-F、-Cl、低碳烷 基、經氟取代之低碳烧基、環烧基胺基、-〇_r2G、_N(h)-R22 或-N(R22)2。在一些實施例申，r17、r丨8及尺丨9為η且r16 為-F、-CF3、嗎啉-4-基、-〇-CH3、-0-CH2CH3、-0-CH(CH3)2 、-0-CH2CF3、-〇-環戊基、·〇_環己基或 _n(h)_CH3。在一 些實施例中，R17、R18及r19為H且R16為_F、_CF3 或· O-CH3。所有其他變數均如本文中所定義。 在式II及ΙΓ化合物之一些實施例中，r〗6及rW為Η ;且 R及R獨立地為-F、-Cl、-Br、低碳烷基、經氟取代之 低碳烧基、經甲氧基取代之低碳烷基、環烷基胺 基、.CN、_〇-r2。、-S(0)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2 或-N(H)-S(0)2-R23。在一些實施例中，尺16及R17為H ;且 R18及Ri9獨立地為-F、-Cl、低碳烷基、經氟取代之低碳烷 基、環烷基胺基、-〇_r2。、4_N(H)_R22、4_N(R22)2。在 一些實施例中，R〗6及R〗7為Η ;且Rl8及Rl9獨立地 為-F、-Cl、CF3、-Ο-CH3或_n(Ch3)2。所有其他變數均如 本文中所定義。 在式II及ΙΓ化合物之一些實施例中，Ru及Ru為H ;且 R及R 9獨立地為-F、-ci、_Br、低碳烷基、經氟取代之 低碳院基、經甲氧基取代之低碳烷基、環烷基胺 基、-CN、-〇-r2。、-S(0)2-R21、-N(H)-R22、_n(R22)2 或-N(H)-S(0)2-R23。在一些實施例中，Ru及r18為H ;且 R及R獨立地為-F、-C1、低碳烷基、經氟取代之低碳烷 151936.doc •38· 201121969 基、環院基胺基、-O-R20、或_N(H)-R22、或-N(R22)2。在 一些實施例中，R16及R18為H ;且及R19獨立地 為-F、-C1、CF3、-0-CH34 _n(CH3)2。在一些實施例中， R16及R18為H;且R17及R19獨立地為_Cf3或所有其 他變數均如本文中所定義。 在式II及ΙΓ化合物之一些實施例中，R!6及R!9為Η ;且 R及R18獨立地為-F、-Cl、-Br、低碳烷基、經氟取代之 低碳烧基、經甲氧基取代之低碳烷基、環烷基胺 基、-CN、-〇-R20、-S(0)2-R21、_N(H)_R22、_n(r22)2 或-N(H)-S(0)2-R23。在一些實施例中，r16及r19為η ;且 R及R18獨立地為-F、-C1、低碳烷基、經氟取代之低碳烷 基、環烷基胺基、-〇-R20、_N(H)_R22、或 _n(r22)2。在一 些貫施例中，R16及R19為Η ;且R17及R18獨立地 為-F、-Cl、CF3、-〇-CH3 或-N(CH3)2。在一些實施例中， R16及R19為H ;且R17及獨立地為_p^_〇_CH3。所有其他 變數均如本文中所定義。 在式II及ΙΓ化合物之一些實施例中，ri?及Ris為Η ;且 R及R19獨立地為、-Cl、-Br、低碳烷基、經氟取代之 低碳烧基、經甲氧基取代之低碳烷基、環烷基胺 基、-CN、-O-R2。、_S(〇)2_R21、_N(H)_R22、_N(R22)2 或-N(H)-S(0)2-R23。在一些實施例中，r17及為H ;且 R16及R19獨立地為-F、_C卜低碳烷基、經氟取代之低碳烷 基、環烷基胺基、-〇_R2。、_N(H)_R22、或 _N(R22)2。在一 些實施例中’ Rl7及RU為Η ;且H16及R19獨立地 151936.doc -39- 201121969 為-F、-Cl、CF3、-0-CH3或-N(CH3)2。所有其他變數均如 本文中所定義。 在式II化合物之一些實施例中，R17及R19為Η ;且R16及 R18獨立地為-F、-Cl、-Br、低碳烧基、經氟取代之低碳烧 基、經甲氧基取代之低碳烷基、環烷基胺基、_CN、-O-R20 、-S(0)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2 或-n(h)-s(o)2-r23。在 一些實施例中，R17及R19為Η ;且R16及R18獨立地 為-F、-C1、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、環烷基胺 基、-O-R20、-N(H)-R22、或-N(R22)2。在一些實施例中， R17及 R19為 Η ;且 R16及 R18獨立地為-F、-Cl、CF3、-0-CH3 或-N(CH3)2。在一些實施例中，r〗7及r19為η ;且Ri6及R18 獨立地為-F、-Cl或-0-CH3。所有其他變數均如本文中所 定義。 在式II及ΙΓ化合物之一些實施例中，R18及R19為Η ;且 R16及R17獨立地為-F、-Cl、-Br、低碳烷基、經氟取代之 低碳烷基、經甲氧基取代之低碳烷基、環烷基胺 基、-CN、-O-R20、_s(〇)2-R2i、_N(H)-R22、_N(R22)2 或-N(H)-S(0)2-R23。在一些實施例中，r18及r19為η ;且 R16及R17獨立地為-F、-C1、低碳烷基、經氟取代之低碳烷 基、環烷基胺基、-〇-R2Q、_N(H)-R22、或 _N(R22)2。在一 些實施例中’ R18及RO為Η ;且R16及R17獨立地 為-F、-CM、CF3、-〇-CH3 或 _N(CH3)2。在一些實施例中， R18及R19為Η ;且r丨6及ri7獨立地為_CF3、-〇_Ch3 或-N(CH3)2。所有其他變數均如本文中所定義。 151936.doc •40· 201121969 在一些實施例中，提供具有下式Ila之結構的化合物，
式Ila 或其鹽、前藥、互變異構體或立體異構體， 其中：
R16、R17、R18及R19獨立地選自由以下組成之群：·Η、-F 、-Cl、-Br、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、經 曱氧基取代之低碳烷基、環烷基胺基、_CN、-0-R2G 、-S(0)2-R21、-S(0)2-N(H)-R22、-N(H)-R22、-N(R22)2 及-N(H)-S(0)2-R23，其限制條件為r16、Ri7 ' Ri8 及 R19中至少兩者為-H ; R2G為低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、經曱氧基取代 之低碳烷基、或環烷基； R 為低碳炫基； R22為低碳烷基；及 R23為低碳烷基。 在式Ila化合物之一些實施例中，R16、R17、R18及R19各 自獨立地選自由以下組成之群：-H、-F、-Cl、-Br、低碳 烷基、經氟取代之低碳烷基、經甲氧基取代之低碳烷基、 環烷基胺基、-CN、-O-R20、-S(0)2-R21、-S(0)2_N(H)-R22 15l936.doc 201121969 、-N(H)-R22、-N(R22)2 及-N(H)-S(0)2_R23 ’ 其限制條件為 R16、R17、R18及R19中至少兩者為-Η »在一些實施例中， R17及R19為Η、鹵素或彳&碳院基。所有其他變數均如本文 中所定義。 在式Ila化合物之其他實施例中，R16、R17、R18及R19各 自獨立地選自Η、ii素、低碳烷基、低碳烷氧基、經齒基 取代之低碳烧基、-〇R2()、或經烷氧基取代之低碳烷基， 其限制條件為R16、R17、R18及R19中至少兩者為-H。所有 其他變數均如本文中所定義。 在式Ila化合物之一些實施例中，R16、R17及R18為Η且 R19為-F、-Cl、-Br、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、經 甲氧基取代之低碳烷基、環烷基胺基、-CN、-〇-R2G、 -S(0)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2 或-N(H)-S(0)2-R23。在一 些實施例中，R16、R17及R18為Η且R19為-F、-Cl、低碳烷 基、經氟取代之低碳烷基、環烷基胺基、-Ο-R20、-N(H)-R22 、或-N(R22)2 »在一些實施例中，R16、R17及R18為Η且R19 為經氟取代之低碳烷基或-0-R2G。在一些實施例中，R16、 R17及R18為Η且R19為-CF3或-0-CH3。所有其他變數均如本 文中所定義。 在式Ila化合物之一些實施例中，R16、R17及R19為Η且 R18為-F、-Cl、-Br、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、經 甲氧基取代之低碳烷基、環烷基胺基、-CN、-Ο-R20、 -S(0)2_R21、-N(H)-R22、-N(R22)2 或-N(H)-S(0)2-R23。在一 些實施例中，R16、R17及R19為Η且R18為-F、-Cl、低碳烷 151936.doc • 42· 201121969
基、經氟取代之低碳烷基、環烷基胺基、·〇_R2〇、_N(H)_R22 或_N(R22)2。在一些實施例中，R16、R”及r19為H且r18 為_F、-Cl或-〇_r20。在一些實施例中，Ri6、尺17及尺19為H 且R18為-F、_C1或-〇-CH3。所有其他變數均如本文中所定 義。 在式Ila化合物之一些實施例中，r16、R!8及Ris>為η且 R17為-F、-Cl、-Br、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、經 曱氧基取代之低碳烷基、環烷基胺基、_CN、-〇-R20、 -S(0)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2 或-N(H)-S(0)2-R23。在一 些實施例中，R16、R18及R19為Η且R17為-F、-Cl、低碳烷 基、經氟取代之低碳烷基、環烷基胺基、-〇_R2〇、_N(H)_R22 或-N(R22)2。在一些實施例中，R16、R18及r19為η且R17 為-Cl、經氟取代之低碳烷基、環烧基胺基或。在一 些實施例中，R16、R18及 R19 為 Η且 R17 為-a、-CF3、-0-CH3 或嗎琳-4-基。所有其他變數均如本文中所定義。 在式Ila化合物之一些實施例中，R17、R18及R19為Η且 R16為-F、-Cl、-Br、低碳烧基、經氧取代之低碳院基、經 曱氧基取代之低碳烧基、環烧基胺基、-CN、-O-R20、 -S(0)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2 或-N(H)-S(0)2-R23。在一 些實施例中，R17、R18及R19為Η且R16為-F、-Cl、低碳烷 基、經氟取代之低碳烷基、環烷基胺基、-O-R20、-N(H)-R22 或-N(R22)2。在一些實施例中，R17、R18及R19為Η且R16 為-F、-CF3、嗎啉-4-基、-0-CH3、-0-CH2CH3、-0-CH(CH3)2 、-o-ch2cf3、-〇-環戊基、-o-環己基或-n(h)-ch3。在一 151936.doc -43- 201121969 一貫施例中R、Rl8及R19為Η且R16為-F、-CF3或-0-CH3。 所有其他變數均如本文中所定義。 在式11丑化σ物之—些實施例中，尺^及尺”為Η且以8及 R獨立地為-F、_C卜·Βγ、低碳烧基、經敗取代之低碳炫 基、經甲氧基取代之低碳烷基、環烷基胺基、-CN、-O-R20 -S(〇)2_R、_n(h)-r22、-n(r22)2或-N(H)-S(0)2-R23。在 些實施例中，尺16及汉17為Η ;且R1S&R19獨立地為_F、_C1 、低碳院基、經氟取代之低碳烷基、環烷基胺 基、-O-R 、-N(H)-R22、或 _n(r22)2。在一些實施例中， R及R為Η，且ru及R丨9獨立地為F、a、cF3、_〇 CH3 或-N(CH3)2。所有其他變數均如本文中所定義。 在式Ila化合物之一些實施例中，R!6&Rl8為H ;且尺丨7及 R獨立地為-F、-Cl、-Br、低碳烧基、經氟取代之低碳烧 基、經甲氧基取代之低碳院基、環烧基胺基、_CN、_〇_r2〇 、-S(〇)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2 或 _N(H)-S(0)2-R23。在 一些實施例中’ R16及R18為Η ;且R17及R19獨立地為·;ρ、-C1 、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、環烷基胺 基、-O-R20、或-N(H)-R22、或-N(R22)2。在一些實施例 中，R16及R18為Η ;且R17及R19獨立地為-F、·(：卜 CF3、-0-CH3 或-N(CH3)2。在一些實施例中，R16及R18為η ;且R17及R19 獨立地為-CF3或-Ο-CH3。所有其他變數均如本文中所定 義。 在式Ila化合物之一些實施例中，R16及R19為Η ;且R17及 R18獨立地為-F、-Cl、-Br、低碳院基、經氟取代之低碳院 I51936.doc -44- 201121969 基、經甲氧基取代之低碳烷基、環烷基胺基、_CN、_〇_R2〇 、-δ(ο)2·ι^、·ν(η)_κ22、_n(r22)2或·n(h) s(〇)2_r23。在 一些實施例中，R16及R19為H ;且R17及R丨8獨立地為-F、-Cl 、低碳院基、經氟取代之低碳烷基、環烷基胺 基、-O-R20、_N(H)-R22、或-N(R22)2。在一些實施例中， R16及R19為 Η ;且R17 及R18獨立地為 _F、_〇、Cf3、 或-N(CH3)2。在一些實施例中，r16及R19為Η ;且R”及r18 獨立地為-F或-〇-CH3。所有其他變數均如本文中所定義。 在式Ila化合物之一些實施例中，R!7及Ris為Η ;且R16及 R19獨立地為-F、-Cl、-Br、低碳烷基、經氟取代之低碳烷 基、經甲氧基取代之低碳烷基、環烷基胺基、_CN、-〇_R20 、-S(0)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2 或-n(h)-s(o)2-r23。在 一些實施例中，R17及R18為η ;且R16及R19獨立地為-F、-Cl 、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、環烷基胺 基、-O-R20、-N(H)-R22、或-N(R22)2。在一些實施例中， R17及 R18為 Η ;且 R16及 R19獨立地為-F、-Cl、CF3、-0-CH3 或-N(CH3)2。所有其他變數均如本文中所定義。 在式Ila化合物之一些實施例中，R17及R19為η ;且R16及 R18獨立地為-F、-Cl、-Br、低碳烷基、經氟取代之低碳烷 基、經甲氧基取代之低碳烷基、環烷基胺基、-CN、-O-R20 、-S(0)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2 或-N(H)-S(0)2-R23。在 一些實施例中’ R17及R19為Η ;且R16及R18獨立地為-F、-Cl 、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、環烷基胺 基、-O-R20、-N(H)-R22、或 _n(R22)2。在一些實施例中， 151936.doc -45- 201121969 R 及 Ri9 為Η ;且 R16及 R18獨立地為-F、_C1、CF3、-〇-CH3 或-N(CH3)2。在一些實施例中，R〗7及R19為h ;且尺16及r18 獨立地為-F、-Cl或-O-CH3。所有其他變數均如本文中所 定義。 在式Ila化合物之一些實施例中，Ru&Ri9為H ;且及 R17立地為-F、-CM、-Br、低碳烷基、經氟取代之低碳烷 基、經甲氧基取代之低碳烷基、環烷基胺基、_CN、_〇_r2〇 、-s(o)2-r21、_n(h).R22、_n(r22)24 n(h) s(〇)2 r23。在 一些實施例中，RM及R19為H;且尺16及R17獨立地為_F、_C1 、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、環烷基胺 基、-O-R20、·Ν(Η)-Ι122、或 _N(R22)2。在一些實施例中， R18及R19為Η ;且R16及R17獨立地為 _F、_a、Cf3、ο·。％ 或-N(CH3)2。在一些實施例中，R18及r19為Η ;且r16及r17 獨立地為-CF3、-0-CH3或-N(CH3)2。所有其他變數均如本 文中所定義。 在式II及II'及Ha化合物之一實施例中，化合物係選自由 以下組成之群： [6-氟-5-(5-甲基·1H_吡咯并[2 3_b]吡啶·3·基甲基）吡啶 基]-(5-氟-η比啶·3_基曱基）·胺（ρ_2〇27)、 [6_氟曱基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）·吡啶_2_ 基]-(6-甲氧基_吡啶_3_基甲基）_胺（卩_2〇29)、 [6_氟曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶_2_ 基]-(6·三氟甲基·0比啶·3_基甲基）胺（p-2〇31)、 (5-氣·吡啶·2-基曱基）-[6_氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 151936.doc -46· 201121969 啶_3_基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-2047)、 (氟6甲氧基-α比咬-3-基甲基）-[6-氟_5·(5-甲基-1Η-°比0各 并[2,3-b]吡啶_3_基曱基）·吡啶_2基]胺（ρ_2〇48)、 (5氟甲氧基_吡啶_3_基曱基）-[6-氟-5-(5-甲基-1Η-。比咯 并[2,3 b]11比啶基曱基）-吡啶-2-基]•胺（P-2049)、 (4氯苯甲基H6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]"比啶-3-基 甲基）_。比啶-2-基卜胺（p_2〇50)、 (2_氯-苯甲基Η6-氟-5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基 甲基比啶-2-基]-胺（P-2051)、 [6-氟-5-(5 -甲基_1H•吡咯并[2,3_b]吡啶_3基甲基）吡啶_2_ 基]-(2-甲氧基_。比啶_3_基曱基、 [6-氟-5-(5-曱基·1H_吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基甲基吡啶_2_ 基]-[(S)-l-(4-氟-苯基）_ 乙基]•胺（p_2〇58)、 [6-氟-5-(5-甲基·ιη-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(4-二氟甲基-η比啶_3_基甲基）_胺（p_2〇62)、 [6-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(2-曱氧基比啶·4·基曱基）_胺（P_2〇65)、 [6-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(2-甲基比啶-4-基甲基）-胺（p_2〇67)、 (5-敗-2-甲氧基-吼啶·4·基甲基）_[6_氟_5_(5_曱基_1Η·吡咯 并[2,3-b]吡啶-3·基曱基比啶_2_基]-胺（ρ_2〇71)、 (2,5-二甲氧基-苯曱基）-[6-氟-5-(5-曱基-1Η-。比咯并[2,3-b] 吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-2086)、 (3,5-二曱氧基-苯曱基）_[6-氟-5-(5-甲基-lH-«比咯并[2,3-b] 151936.doc • 47· 201121969 吼啶-3-基曱基）·°比啶-2-基]-胺（P-2087)、 (6 -氣-〇比0定-3-基甲基）-[6-|t-5-(5 -甲基-1Η-°比洛并[2,3-1?]°比 啶-3-基甲基）·0比啶-2-基]·胺（P-2088)、 (3-溴-吡啶-4-基曱基）-[6·氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,34]他 啶-3-基甲基）·°比啶-2-基]_胺（P-2089)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-0比咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶·2-基]-(2-嗎啉-4-基·吡啶-3-基甲基）-胺（P-2090)、 [6-氟-5-(5-甲基-1Η-°比咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(6-嗎啉_4_基-0比啶-3-基甲基）-胺（P-2091)、 (3-氯-吡啶-4-基曱基）-[6·氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]< 啶-3-基甲基）_°比啶-2-基]-胺（P-2092)、 [6-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(5-氟-11比啶-2-基甲基）-胺（P-2093)、 [6-氟-5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]吡咬-3-基甲基）-0比咬-2-基]-(3-氟-0比啶_4_基甲基）_胺（P-2094)、 (5-{[6-氟-5-(5-曱基-1H-"比咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-0比 啶-2-基胺基]·甲基}-嘧啶-2-基）-甲基-胺（P-2095)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）-吡啶-3-基甲基]-胺（P-2096)、 (2,6-二甲氧基-吡啶-3-基甲基）-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并 [2,3-b]n 比咬 基曱基）-0 比咬-2-基]-胺（P-2097)、 (5_氟-2-甲烷磺醯基-苯甲基M6-氟-5-(5-甲基-1Η-»比咯并 [2,3-b]0比1*定-3-基甲基）-0 比咬-2-基]-胺（P-2098)、 (5 -氣-〇比咬-3-基甲基）-[6-敗-5-(5-甲基-lH-°比0各并[2,3-b]0比 151936.doc -48- 201121969 啶-3-基甲基）-°比啶-2-基]-胺（P-2099)、 (5-溴-吡啶-2-基甲基）-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-基曱基）-°比啶-2-基]-胺（P-2100)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(3-曱基比啶-4-基曱基）-胺（P-2101)、 (3-氯-5-氟-苯甲基）-[6-氟-5-(5-甲基-1H-。比咯并[2,3-b]。比 啶-3-基曱基）-。比啶-2-基]-胺（P-2102)、 [6-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(2-氟比啶-3-基甲基）-胺（P-2103)、 (3,5-二曱基-苯曱基）-[6-氟-5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]。比 啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-2104)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(5-曱氧基比啶-3-基甲基）-胺（P-2105)、 [6-氟-5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(2-曱基-嘧啶-5-基曱基）-胺（P-2106)、 [6 -氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(2-曱基胺基-。比啶-3-基甲基）-胺（P-2107)、 (3,5-雙-三氟甲基-苯曱基）-[6-氟-5-(5-曱基-1Η-°比咯并[2,3-b] 。比啶-3-基曱基）-。比啶-2-基]-胺（P-2108)、 [6-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(4-曱氧基比啶-3-基甲基）-胺（P-2109)、 (2-乙氧基比啶-3-基甲基）-[6-氟-5-(5-甲基-1Η-吡咯并[2,3-b] 。比啶-3-基曱基）-°比啶-2-基]-胺（P-2110)、 [6-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2- 151936.doc •49- 201121969 基]-(2-異丙氧基-η比啶-3-基甲基）_胺（ρ·2ηι)、 [6-氟-5-(5 -甲基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]·(々-甲基比啶-2-基甲基）_胺（P-2112)、 (2-環戊氧基-»比啶-3-基曱基）-[6-氟_5·(5-曱基_1Η-η比咯并 [2,3-1)]°比咬-3-基曱基）-° 比啶-2-基]-胺（P-2113)、 (2-環己氧基-吡啶-3-基曱基）·[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并 [2,3-b]° 比咬-3-基曱基）-0 比咬-2-基]-胺（P-2114)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基比啶-3-基甲基）-胺（p_2115)、 (2-氣-5-氟-吡啶-4-基甲基）-[6-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-2116)、 4-{[6·氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基胺基]-甲基比啶-2-曱腈（P-2117)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]_(2_氟-吡啶-4-基曱基）-胺（P-2118)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-0比啶_4·基甲基）-胺（P-2119)、 (2-氯比啶-4-基甲基M6-氟-5-(5-曱基-1Η-°比咯并[2,3-b]。比 啶-3-基曱基）-°比啶-2-基]-胺（P-2120)、 [6-氟-5-(5-甲基-1Η-°比咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(2-嗎啉-4-基-0比啶-4-基甲基）-胺（P-2121)、 [6-氟-5-(5-甲基_1Η·°比咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(2-«比咯啶-1-基-0比啶-4-基甲基）-胺（P-2122)、 (5-氯-2-氟-吡啶-3-基甲基）-[6-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并 151936.doc •50· 201121969 [2,3-b]° 比咬-3-基甲基）-° 比。定-2-基]-胺（p-2123)、 (4-氯-2-曱烷磺醯基-苯甲基）-[6-氟-5-(5 -甲基-1H-吡咯并 [2,3-b]0 比咬-3-基甲基）-° 比咬-2-基]-胺（p_2124) ' (2-二曱基胺基·苯甲基）-[6-氟-5·(5 -曱基-1H-0比洛并[2,3-b] 0比咬-3-基甲基）-°比咬-2-基]-胺（p_2125)、 (2-乙基-嘧啶-5-基甲基）-[6-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b] 0比咬-3-基曱基）-°比淀-2-基]•胺（p_2i26)、 [6 -氟- 5-(5 -甲基-1Η-σ比σ各并[2,3-b]"比咬-3-基曱基）-°比咬-2-基]-(2 -丙基密咬-5-基甲基）-胺（p-2127)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-0比0各并[2,3-b]。比咬-3-基甲基）-。比咬-2-基]-(2-異丙基-喊咬-5-基甲基）_胺（p_2i28)、 [6-氟-5-(5 -曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）_吡啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-乙基）-喷咬_5_基甲基]-胺（p_2129)、 (2-丁基-嘧啶-5-基甲基）-[6-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b] °比°定-3-基甲基）-»比。定-2-基]-胺（p_2l30)、 [6-氟-5-(5-曱基-1Η·吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(5-甲基-0比啶-2-基甲基）_胺（p_2i31)、 (3_氟-5 -甲基-苯甲基）_[6_氟_5_(5·甲基-1H_。比咯并 。定-3-基曱基）-吡啶_2_基]-胺（p_2132)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基曱基）_吡啶_2_ 基]-(3-甲氧基-5-三氟曱基-苯曱基）_胺（]?_2133)、 (3-氟-5-曱氧基-苯甲基）_[6_氟_5_(5_甲基-ih_吡咯并[2,3_b] °比啶基曱基）_吡啶-2-基]-胺（P_2134)、 [6·說-5-(5-甲基-1H-。比咯并[2,3_b]吡啶_3_基曱基）_0比啶_2_ 151936.doc -51- 201121969 基]-(3,4,5-三甲氧基-苯甲基）_胺（p_2i5〇)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡咬-2-基]-(5-0比略0定-1-基-0比咬-2-基甲基）_胺（p_2151)、 5-氟-3-{[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-"比0定-2-基胺基]-甲基}-1-甲基·ΐΗ-〇比咬-2·酮（P-2156)、 [5-(5-氣-1Η-。比咯并[2,3-b]。比啶·3-基甲基）-6-氟比啶-2-基]-(5-氟-6·甲氧基比啶-3-基曱基）·胺（p_2165)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）_吡啶-2-基]-(2-甲氧基-6-三氟甲基比啶-3-基甲基）-胺（P-2166)、 [6-氟-5-(5-甲基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(2-二甲基胺基-6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基）-胺 (P-2167)' [6-氟-5-(5-曱基·1Η-η比略并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]_(6-甲氧基-4·三氟曱基-0比啶-3-基曱基）-胺（P-2186)、 乙烷磺酸（2-{[6_氟·5-(5·甲基·1Η_吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基 甲基）-«比0定-2-基胺基]-甲基}-苯基）-醯胺（P_2198)、 乙烧績酸（4-氟- 3-{ [6 -氟- 5-(5 -曱基-1Η-»比11各并[2,3-b] °比咬-3-基甲基）-°比咬_2-基胺基]-甲基卜苯基）-醯胺（P-2199)、 乙烧績酸（3 -氟-5-{[6-氟- 5-(5 -甲基-1H-。比洛并[2,3-b]D比咬-3-基甲基）-0比°定_2·基胺基]•曱基}-苯基）-醯胺（P-2202)、 5-[(5-溴 “Η-0比0各并[2,3_b]D比咬-3-基）甲基]-6·氟·Ν_[(5_ 氟-6_甲氧基-3-0比咬基）甲基]0比咬-2-胺（Ρ_22〇3)、 3_[[2_氟-6-[(5_氟-6-曱氧基-3-«比啶基）甲基胺基]-3-»比啶基] 甲基]·1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶·5_曱腈（Ρ-2204)、 151936.doc •52· 201121969 6-氣-N-[(5-氟-2-甲氡基_3-吡啶基）甲基]_5_[(5_甲基_ih_^ 咯并[2,3-b]吡啶-3_基）甲基]吡啶_2_胺（p_22〇5)、 6-氟-N-[(5-氟-6-甲氧基_3_D比咬基）甲基]_5_[[5_(三說甲基）_ 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲基]吡啶_2_胺（p-22〇6)、及 其任何鹽、前藥、互變異構體或立體異構體。 在第二態樣中，本發明提供具有式ΙΙΓ之化合物，
或其鹽、前藥、互變異構體或立體異構體， 其中： R 、R25、R26及R27各自獨立地選自由以下組成之群：-H、 鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵基取代之低碳烷 基、低碳烷氧基、經烷氧基取代之低碳烷基、環烷基 胺基、-CN、-O-R28、-S(0)2-R29、-S(0)2-N(H)-R30、 -N(H)-R3Q、-n(r3°)a-n(h)-s(o)2-r31，其限制條件為 R24、R25、R26及R27中至少兩者為-Η ; R28為低碳烷 基、經氟取代之低碳烷基、經甲氧基取代之低碳烷 基、或環烷基；R29為低碳烷基；R3Q為低碳烷基；且 R31為低碳烷基。 在式ΙΙΓ化合物之一些實施例中，R6係選自由以下組成 之群：函素、低碳烷基、低碳烷氧基、經氟取代之低碳烷 151936.doc -53· 201121969
基、低碳烯基、低碳炔基、環烷基、苯基、吡唑基、-CN 、-O-R13、-C(0)-N(H)-R14、-C(0)-0-R14、-S(0)2-R15、 -S(0)2-N(H)-R14、-N(H)-C(0)-R15 及-N(H)-S(0)2-R15，其 中°比唑基視情況經低碳烷基或雜環烷基取代。在式nr化 合物之其他實施例中，R6為F、CM、Br、低碳烷基、經氟 取代之低碳烧基、低碳稀基、-CN、-C(0)-N(H)-R14、 -N(H)-C(0)R15、-C(0)-0-R14、_S(0)2-R15、-S(0)2-N(H)-R14 或-N(H)-S(0)2-R15。在一些實施例中，為曱基、乙基、 丙基、丁基、戊基或己基。所有其他變數均如本文中所定 義。 在一些實施例中’提供具有下式III之結構的化合物，
或其鹽、前藥、互變異構體或立體異構體， 其中： R24、R25、R26及R27獨立地選自由以下組成之群：_H、_F 、-Cl、-Br、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、經 甲氧基取代之低碳烷基、環烷基胺基、_CN、_〇_R28 、-S(0)2-R29、-S(0)2-N(H)-R3。、-N(H)-R_3。、_n(R3〇)2 及-N(H)-S(0)2-R31，其限制條件為 R24、R25、r26 及 151936.doc -54- 201121969 R27中至少兩者為-Η ; R28為低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、經甲氧基取代 之低碳烷基、或環烷基； R29為低碳烷基； R3()為低碳烷基；且 R31為低碳烷基。 在式III及ΙΙΓ化合物之一些實施例中，r24、R25、R26及 R27各自獨立地選自由以下組成之群：-Η、-F、_C1、-Br、 低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經甲氧基 取代之低碳烷基、環烷基胺基、-CN、-0-R2G、-S(C〇2-R21 、-S(0)2-N(H)-R22、_N(H)-R22、-叫尺22)2及氺(印-8(0)2-1123， 其限制條件為R24、R25、R26及R27中至少兩者為_H。在一 些實施例中，R24、R25、R26及R27各自獨立地選自Η、鹵 素、低碳烷基、低碳烷氧基、經_基取代之低碳烷 基、-OR2Q或經烷氧基取代之低碳烷基。所有其他變數均 如本文中所定義。 在式III及ΙΙΓ化合物之一些實施例中，R24、R25及R26為Η 且R27為-F、-C卜-Br、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、 經甲氧基取代之低碳烷基、環烷基胺基、-CN、-O-R28 ' -S(0)2-R29、-N(H)-R30、-n(r30)2 或-n(h)-s(o)2-r31。在― 些實施例中，R24、R25及R26為Η且R27為-F、-Cl、低碳烷 基、經氟取代之低碳烷基、環烷基胺基、-O-R28、-N(H)-R30 或-N(R30)2。在一些實施例中，R24、R25及R26為Η且R27為 經氟取代之低碳烷基或-Ο-R28。在一些實施例中’ R24、 151936.doc -55- 201121969 R25及R26為Η且R27為-CF3或-0-CH3。所有其他變數均如本 文中所定義。 在式III及ΙΙΓ化合物之一些實施例中，R24、r25及r27為Η 且R26為-F、-Cl、-Br、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、 經甲氧基取代之低碳烷基、環烷基胺基、-CN、-O-R28、 -S(0)2-R29、-N(H)-R30、-N(R30)：^-N(H)-S(O)2-R31。在一 些實施例中，R24、R25及R27為Η且R26為-F、-Cl、低碳烷 基、經氟取代之低碳烷基、環烷基胺基、-〇-R28、_N(h)_r3〇 或-N(R30)2。在一些實施例中，R24、R25及r27為η且R26 為-F、-C1或-O-R28。在一些實施例中，R24、r25及r27為η 且R26為-F、-Cl或-O-CH3。所有其他變數均如本文中所定 義。 在式III及ΙΙΓ化合物之一些實施例中，R24、R26及R27為η 且R25為-F、-Cl、-Br、低碳烧基、經氟取代之低碳烧基、 經甲氧基取代之低碳烷基、環烷基胺基、-CN、-O-R28、 -s(o)2-R29、-n(h)-r30、-N(R30)2 或-n(h)-s(0)2-r31 » 在一 些實施例中，R24、R26及R27為Η且R25為-F、-Cl、低碳烷 基、經氟取代之低碳烷基、環烷基胺基、-〇_r28、-N(H；)-R30 或-N(R30)2。在一些實施例中，R24、R26及R27為HaR25 為_C卜經氟取代之低碳烷基、環烷基胺基或-O-R2、在一 些實施例中，R24、R26 及R27 為 Η且 R25 為-a、-CF3、-0-CH3 或4-曱基-η底唤-1-基。所有其他變數均如本文中所定義。 在式III及ΙΙΓ化合物之一些實施例中，R25、R26及R27為Η 且R24為-F、-Cl、-Br、低碳烧基、經氟取代之低碳烧基、 151936.doc -56- 201121969 經曱氧基取代之低碳烷基、環烷基胺基、-CN、-O-R28、 -S(〇)2_R29、-n(h)-r30、-n(r30)2 或-N(H)-s(o)2-R31。在一 些實施例中，R25、R26及R27為H且R24為_F、_C1、低碳烷 基、經氟取代之低碳烷基、環烷基胺基、-O-R28、_N(H)-R30 或-N(R3〇)2。在一些實施例中，R25、r26及r27為h且r24
為 _F、-CF3、嗎啉_4_基、_〇_Ch3、-〇-CH2CH3 ' -〇-〇ί((：Η3)2 、-0-CH2CF3、-〇_環戊基、-〇_環己基或 _n(h)_ch3。在一 些實施例中，R25、R26 及 r27 為 ^^5^24 為 _F、_Cf3、 、_0_CH2CH3或-〇-環戊基。所有其他變數均如本文中所定 義。 在式III及ΙΙΓ化合物之一些實施例中’ R24及R25為Η ;且 R26及R27獨立地為_F、-Cl、-Br、低碳烧基、經氟取代之 低碳烧基、經曱氧基取代之低碳烷基、環烷基胺 基、-CN、-〇-R28、-S(〇)2-R29、_N(H)-R30、_n(R30)2 或-N(H)-S(0)2-R31。在一些實施例中，r24及r25為η ;且 R及R27獨立地為_F、-C1、低碳烧基、經氟取代之低碳烧 基、環烷基胺基、-O-R28、-N(H)-R3()或-N(R30)2。在一些 實施例中，R24及R25為Η ;且R26及R27獨立地為_F、_C1、 CF3、-〇-CH3或-N(CH3)2。所有其他變數均如本文中所定 義。 在式III及ΙΙΓ化合物之一些實施例中，R24及R26為Η ;且 R25及R27獨立地為-F、-Cl、-Br、低碳烷基、經氟取代之 低碳烷基、經甲氧基取代之低碳烷基、環烷基胺 基、-CN、-O-R28、-S(0)2-R29、-N(H)-R3。、_n(R30)2 151936.doc •57- 201121969 或-N(H)-S(0)2-R31。在一些實施例中，尺24及R26為Η ;且 R25及R27獨立地為-F、-C1、低碳烷基、經氟取代之低碳炫 基、環烷基胺基、-O-R28、-N(H)-R3Q 或-N(R3())2。在一些 實施例中，R24及R26為Η ;且R25及R27獨立地為·F ' _C1、 CF3、-0-CH3或-N(CH3)2。在一些實施例中，r24及r26為 H;且R25及R27獨立地為-CF3或-O-CH3。所有其他變數均 如本文中所定義。 在式III及III1化合物之一些實施例中，R24及R27為η ;且 R25及R26獨立地為-F、-Cl、-Br、低碳烷基、經氟取代之 低碳烷基、經甲氧基取代之低碳烷基、環烷基胺 基、-CN、-〇-R28、-S(0)2-R29、-N(H)-R3。、-N(r3〇)2 或-N(H)-S(0)2_R31。在一些實施例中，R24及r27為η ;且 R25及R26獨立地為_F、-CM、低碳烷基、經氟取代之低碳烷 基、環烷基胺基、-〇-R28、-N(H)-R3Q 或-N(R3(>)2 〇 在一些 實施例中，R24及R27為Η ;且R25及R26獨立地為-F、-C1、 CF3、-〇-CH3或-N(CH3)2。在一些實施例中，R24及R27為 Η ;且R25及R26獨立地為_F或-0-CH3。所有其他變數均如 本文中所定義。 在式III及ΙΙΓ化合物之一些實施例中，R25及R26為Η ;且 R24及R27獨立地為·ρ、-Cl、-Br、低碳烧基、經氟取代之 低碳烷基、經甲氧基取代之低碳烷基、環烷基胺 基、-CN、-0-R28、_s(〇)2_R29、_N(H)_R30、_n(r30)2 或-N(H)-S(0)2-R31。在一些實施例中’ R25及R26為Η ;且 R24及R27獨立地為·；ρ、-C1、低碳烷基、經氟取代之低碳烷 151936.doc -58- 201121969 基、環烷基胺基、.-O-R28、-N(H)-R3Q 或-N(R3〇)2。在一些 實施例中，R25及R26為Η ;且R24及R27獨立地為·F、_C1、 CF3、-O-CH3或-N(CH3)2。所有其他變數均如本文中所定 義。 在式III及ΙΙΓ化合物之一些實施例中，R25&R27為Η ;且 R24及R26獨立地為-F、-Cl、-Br、低碳烷基、經敦取代之 低碳烷基、經甲氧基取代之低碳烷基、環烷基胺 籲 基、-CN、-O-R28、-S(0)2-R29、-N(H)-R3。、_N(R3〇)2 或-N(H)-S(0)2-R31。在一些實施例中，R25及R27為η ;且 R24及R26獨立地為-F、-C1、低碳烧基、經氟取代之低碳烧 基、環烷基胺基、-O-R28、-N(H)-R3Q 或-N(R3G)2。在一些 實施例中，R25及R27為Η ;且R24及R26獨立地為-F、-C1、 Cl·〗、-0-CH3或-N(CH3)2。在一些實施例中，R25及R27為 Η，且R及R26獨立地為-F或-O-CH;。所有其他變數均如 本文中所定義。 φ 在式III及ΙΙΓ化合物之一些實施例中，R26及R27為Η ;且 R24及R25獨立地為-F、-Cl、-Br、低碳烧基、經氟取代之 低碳烷基、經曱氧基取代之低碳烷基、環烷基胺 基、-CN、-O-R28、-S(0)2-R29、-N(H)-R3〇、-N(R30)2 或-N(H)-S(0)2-R31。在一些實施例中，R26及R27為η ;且 R24及R25獨立地為-F、-C1、低碳烷基、經氟取代之低碳烷 基、環烷基胺基、-〇-R28、-N(H)-R3G 或-N(R3G)2。在一些 實施例中，R26及R27為Η ;且R24及R25獨立地為-F、-C1、 CF3、-0-CH3或-N(CH3)2。在一些實施例中，R26及R27為 151936.doc •59· 201121969 Η ;且R2iR25獨立地為_cf3、_〇CH3或_n(CH3)2。所有其 他變數均如本文中所定義。 在式ΠΙ及III，化合物之一實施例中，化合物係選自由以 下組成之群： (5_氟-吡啶_3·基曱基）-[5-(5-甲基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-1569)、 [5·(5 -甲基-1Η-°比11 各并[2,3-b]〇比咬-3_基甲基）-喂D定-2-基]_ (4-二氟曱基比咬-3-基甲基）_胺（p_i570)、 (6-曱氧基_吡啶-3_基甲基）_[5_(5甲基_1H•吡咯并[2 3 ^吡 Β定-3_基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-2057)、 (5氟-2-曱氧基_0比咬_3_基甲基）_[5_(5甲基丨比略并db] 吡啶-3-基甲基）_嘧啶-2-基]-胺（P-2061)、 (2-曱氧基-吡啶_4_基甲基）_[5_(5_曱基_1}1_吡咯并[2,3_b]吡 咬_3_基甲基）-嘧啶-2-基]•胺（P-2069)、 (5-氟甲氧基-吡啶·4_基曱基）-[5-(5-曱基-1H·吡咯并[2,3_b] 吡啶基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-2072)、 (5-氟-6-曱氧基_吡啶_3_基曱基）[5(5甲基_1H吡咯并 吡啶-3-基甲基）_嘧啶·2基]•胺（p-2〇73)、 [5-(5-甲基-1H_吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基甲基）_嘧啶_2基]-吡 咬-2-基曱基·胺（p_2〇76)、 [(5甲基JH-n比洛并[2,3-b]®比咬-3-基甲基）-唆咬_2-基]-〇比 啶_3_基甲基-胺（P-2077)、 (6_氣-吡啶基甲基）-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3· 基甲基嘧啶-2-基]-胺（P-2078)、 151936.doc 201121969 (6-甲基-吡啶-2-基甲基）-[5_(5_曱基_1Η_<咯并[2,3_b]吡啶_ 3~基甲基）-11密咬-2-基]-胺（p_2〇79)、 [5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]_ (6-三氟曱基-。比咬-3-基曱基卜胺”-之⑽!)）、 [5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(6-嗎淋-4-基比。定-2-基甲基）_胺（p_2〇81)、 [5-(5-甲基-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]- (6-°比咯啶-1-基-D比啶-2-基甲基）-胺（p-2082)、 (5-乙基-吡啶-2-基甲基）_[5_(5_曱基_1H_吡咯并[2,3 b]吡啶_ 3-基甲基）-嘧咬-2-基]-胺（ρ·2〇83)、 (3-曱基比啶-4-基甲基曱基_1Η_Π比咯并[2,3 -b]nt 咬_ 3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（p_2〇84)、 [5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-嘧啶_2_基]_ (2~嗎淋-4-基-。比咬-4-基曱基）_胺（j»_2〇85)、 [5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-吡 啶-4-基甲基-胺（P-2138)、 (2-甲氧基-0比咬-3-基曱基）-[5-(5 -曱基-1H-0比0各并[2,3-b]0比 ‘变-3-基甲基）-鳴咬-2-基]-胺（p_2l39)、 [6-(4-曱基-哌嗪-1-基比啶_3_基曱基]-[5_(5_曱基_1H_D比咯 并[2,3-b]n比咬-3-基曱基）-喷〇定_2_基]-胺（p_2140)、 (2-甲基-0比嘴-4-基甲基）-[5_(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡咬-3-基曱基）-嘧°定-2-基]-胺（p_2141)、 (2-乙氧基比啶-3-基甲基）-[5_(5_曱基·1H_n比咯并[2,3_b]。比 β定-3-基甲基）-嘧咬-2-基]-胺（ρ·2ΐ42)、 -61 - 151936.doc 201121969 (2-環戊氧基-吼啶-3-基甲基）-[5-(5_甲基_1H_吡咯并[2 3 b】 0比咬-3-基甲基）-喊咬-2-基J-胺（ρ·2ΐ48)、 (2-環戊氧基比啶-4-基甲基）·[5·(5_甲基-1Η_吼咯并[2,3b] 0比啶-3-基甲基）-嘧啶·2-基]-胺（p_2i49)、及 其任何鹽、前藥、互變異構體或立體異構體。 在第四態樣中，提供如下化合物，其中化合物係選自由 以下組成之群： [5-(5·氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）_吡啶_2_基]_(2 6_ 二甲氧基-吡啶-3-基甲基）-胺（ρ_1496)、 φ [6-氯-5-(1Η-»比咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）_吡啶_2_基]_(5_ 氟比0定-3-基甲基）-胺（P-1507)、 [6-氣-5-(1Η-»比咯并[2,3_b]吡啶_3_基甲基）·π比啶_2·基]_(6· 甲氧基比啶-3-基甲基）胺（ρ_ΐ511)、 [6-氣-5-(1Η“比洛并[2,3帅比唆小基甲基）“比啶基卜(2_ 甲氧基-11比啶-3-基甲基）_胺（p_i5l2)、 (5-氟-吡啶-3_基甲基）_[5_(1Η_吡咯并[2,3 b]吡啶·％基甲 基）-嘧啶-2-基]•胺（p_i514)、 Φ (6-曱氧基吼咬_3_基f基）_[5_(111_„比洛并[2,3_b]m_基 甲基）-嘧啶-2-基]-胺（Ρ·1517)、 [5-(1Η-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）·嘴啶_2_基卜（6_三氟甲 基-吡啶-3-基甲基）_胺（ρ·1518)、 (2-甲氧基-吼啶_3·基甲基Η5·(1Η·Π比咯并⑸帅比啶」基 甲基）-嘧啶-2-基]-胺（p_1519)、 ^ [4-氣-5-(1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基甲基）_噻唑_2_基]_(% 151936.doc -62- 201121969 氟-。比啶_3_基甲基）-胺（P-1522)、 [4_氣吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-噻唑-2-基;j_(6· 甲氧基-吡啶-3-基甲基）ι^ρ_1526)、 [4-氯-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-噻唑-2·基]·(2· 甲氧基-。比啶-3-基曱基）·胺（ρ_ι527)、 (5-氟比啶-3-基曱基）-[5-(5-曱基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡η定_3_ 基甲基）-°比啶-2-基]-胺（ρ_ΐ530)、 (6-甲氧基比啶-3-基曱基）-[6-曱基-5-(5-曱基-1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶_2_基]-胺（p_i532)、 (5-氟-η比啶-3-基甲基）-[6-曱基-5-(5 -甲基-1H-吡洛并[2,3_b] °比咬-3-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（p_1534)、 [6-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶_ 2-基]-(6-三氟甲基比啶-3-基甲基）_胺（p_i538)、 (2-甲氧基比啶-3-基甲基）-[6-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并 [2,3-b]«比咬-3-基甲基）-吡咬-2-基]-胺（P-1539)、 [6-氣-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶_2· 基]-(5-氟-0比啶-3-基甲基）-胺（p_i541)、 [6-氣-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶_2_ 基]-(6-甲氧基-0比0定-3-基甲基）_胺（p_i545)、 [6-氣-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-基甲基）-吡啶_2- 基]-(2-甲氧基-0比啶-3-基甲基）·胺（p_1546)、 (5-氟-吡啶-3-基曱基）-[3-甲氧基_5_(5•曱基_1Η_Π比咯并[2,3 b] 0比0定-3-基甲基）-。比0定-2-基]-胺（p_i549)、 [3-甲氧基-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3_b]lI比啶_3_基甲基）_〇比 151936.doc -63 - 201121969 咬-2-基]-(6-甲氧基-。比0^-3·基甲基）·胺（p_1552)、 [3_曱氧基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2 3_b]吡啶_3基曱基）·吡 °定-2-基]-(2-甲氧基-。比交-3-基曱基）·胺（p_1553)、 (6-甲氧基-吡啶-3-基曱基）-[3 -甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并 [2,3-b]0 比咬-3-基甲基）-0 比 °定-2-基]-胺（p_1554)、 (5·氟-吡啶-3-基甲基H3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b] 0比咬-3-基甲基比咬-2-基]-胺（P-1556)、 [3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基曱基）_吡啶· 2- 基]-(6-三氟甲基-。比啶_3-基甲基）_胺（1>_156〇)、 (2-甲氧基-0比咬_3·基曱基M3-曱基_5_(5_甲基-1H_吡咯并 [2,3-b]0 比咬-3-基曱基）-°比〇定-2-基]-胺（p_i561)、 [3-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基甲基）·吡啶_2_ 基]-(6-曱氧基-0比啶-3-基甲基）-胺（P-1562)、 [3-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）·吡啶·2· 基]-(5-氣-咕啶-3-基甲基）-胺（Ρ-1564)、 [3-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基甲基）_吡啶-2· 基]-(2-曱氧基比啶-3-基甲基）-胺（P-1568)、 (5-氟-吡啶-3-基甲基）-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_ 基甲基）-噻唑-2-基]-胺（P-1580)、 [5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶_2_基]_ (6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基）-胺（P-1583)、 (5-氟比啶-3-基甲基）-[5-(5-甲氧基-1H-0比11 各并[2,3-1)]»比〇定_ 3- 基曱基）_0比啶-2-基]-胺（P-1585)、 (2-f氧基比啶-3-基甲基）-[5-(5·甲氧基-1H-吡咯并[2,3_b] 151936.doc -64 - 201121969 。比0定-3-基甲基）-»比〇定-2-基]-胺（p_i589)、 [6-氯-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）_吡啶· 2-基]-(5-氟-。比。定-3-基曱基）-胺（p_i591)、 [6-氯-5-(5-曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）_吡啶_ 2-基]-(6-曱氧基-<*比咬-3-基甲基）_胺（p_i595)、 [6-氯-5-(5-曱氧基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶-3-基甲基）_吡啶- 2- 基]-(2-曱氧基-吼啶_3_基甲基）_胺（]?_1596) ' (5-氟·吼啶-3-基甲基）-[5_(5_甲氧基_1Η^Λ咯并[2,3b]吡啶- 3- 基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（ρ·ΐ6〇ι)、 (6-曱氧基-吡啶_3_基曱基）_[5_(5_曱氧基_1Η•吡咯并[2,3七 吡啶-3-基曱基）-嘧啶_2_基；|_胺（？_16〇4)、 [5-(5-甲氧基-1Η-。比口各并[2,3-b]吡咬-3-基曱基）-喷咬_2_基]_ (6-二氟甲基比啶_3_基甲基）_胺（？_16〇5)、 (2-曱氧基-吼咬_3_基甲基）·[5_(5_甲氧基_1H_〇tbn各并[2,3b] 吡啶-3-基甲基）_嘧啶_2_基]_胺（？_16〇6)、 [5-(5-氯-1H-。比咯并[^…吡啶_3_基甲基）_6_氟_吡啶-2_ 基]-(2-曱氧基-吡啶_3_基甲基广胺…^⑼今）、 [5-(5-氣-1H-吡咯并[2 3_b]吡啶_3基曱基）_嘧啶_2•基](2· 甲氧基_吡啶基曱基）-胺（P-1614)、 [6-氟-5-(5-氟-1H_^咯并[2,3_b]〇比啶_3_基甲基）·〇比啶·2_ 基]-(6-曱氧基比啶·3_基甲基）_胺（ρ_1622)、 [6-氟-5-(5-氟-1Η-吡咯并[2,3_b]。比啶_3·基甲基）_〇比啶·2_ 基]-(5-氟-吼啶-3_基甲基）_胺（？_1624)、 [6-氟-5-(5- I -1Η_吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基曱基）_吡啶_2_ 151936.doc •65- 201121969 基]-(6-三氟曱基-吼啶-3-基曱基）-胺（P-1628)、 [6-氟-5-(5-氟-1H-。比咯并[2,3-b]吼啶-3-基甲基）-°比啶-2-基]-(2-甲氧基比啶-3-基甲基）-胺（P-1629)、 (5-說-°比。定-3-基甲基）-[5-(5 -敗-1Η -D比略·弁[2，3-b]。比σ定-3-基 曱基）-嘧啶-2-基]-胺（Ρ-1631)、 [5-(5-氟- iH-°比咯并[2,3-b]吼啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(6-曱氧基比啶-3-基甲基）-胺（P-1635)、 [5-(5-氟-1Η-°比咯并[2,3-b]»比啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(6-三氟甲基比啶-3-基曱基）-胺（P-1636)、 [5-(5-氟-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(2-甲氧基-吼啶-3-基曱基）-胺（P-1637)、 (5-氟-。比啶-3-基甲基）-[5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-基甲基）-°比啶-2-基]-胺（P-1639)、 (6-甲氧基比啶-3-基曱基）-[5-(5-三氟曱基-1H-吼咯并[2,3-b] 。比啶-3-基曱基）-°比啶-2-基]-胺（P-1643)、 (6-三氟曱基-吼啶-3-基甲基）-[5-(5-三氟曱基-lH-η比咯并 [2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-1644)、 (2-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-[5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b] 。比啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-1645)、 (5-氟-吡啶-3-基甲基）-[6-氟-5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b] °比啶-3-基曱基）-»比啶-2-基]-胺（P-1647)、 [6-氟-5-(5-三氟曱基-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-吡 啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-胺（P-1651)、 [6-氟-5-(5-三氟甲基-ΙΗ-η比咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-吡 151936.doc -66- 201121969 啶2基](6 —氣曱基_。比a定小基甲基）·胺（p_⑹2)、 [6_氟-5-(5-三氟甲基-1H_吡咯并[Hb]吡啶l基甲基卜比 啶-2-基]-(2-曱氧基κ3_基曱基卜胺十^叫、 3..{2_氟_6-[(6·甲氧基-吼咬_3_基曱基胺基卜心定基甲 基}-1士吡咯并[2,3-b]吡啶_5_甲腈（ρ_1658)、 3-{2-氟-6-[(6-三氟曱基“比啶_3_基甲基）_胺基]_。比。定_3基 曱基}-1Η-»比洛并甲猜（ρ_1659)、 φ 3-{2-氟_6·[(2-曱氧基比。定-3-基曱基）-胺基]_吼咬_3·基甲 基}-111-吡咯并[2,3-b]吡啶 _5_ 甲腈（ρ_166〇)、 [5-(5-環丙基各并[2,3_b]n比咬·3_基甲基）_吼咬_2_基]· (5-氟-»比啶-3-基甲基）_胺（p_1662)、 [5-(5-環丙基-1H-。比略并[2 3_b]吡啶3-基曱基）ιτ比啶_2基]_ (6-甲氧基-吡啶-3-基曱基）_胺（1>_1666)、 [5-(5-環丙基-1H-D比嘻并[2,3_b]吡啶_3基甲基比啶_2_基]-(6·•二氟甲基-吡啶-3-基曱基）_胺（p_1667)、 φ [5··(5_環丙基_1Η』比咯并[2,3-b]吼啶-3-基甲基）-。比啶-2-基]_ (2-甲氧基比啶-3-基曱基）_胺（？_1668)、 N-(3-{2-說-6-[(5·氟·吡啶_3·基曱基）_胺基]-吼啶_3_基曱 基 丨-ΙΗ-吡咯并[2,3-b]吡啶_5_基）_乙醯胺（p •1671)、 N-(3-{2-氟·6-[(6-甲氧基“比咬_3_基曱基胺基】_η比咬_3_基 甲基}-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_5-基）-乙醯胺（Ρ-1674)、 Ν-(3·{2-氟-6-[(6-三氟甲基“比咬_3•基甲基）_胺基]_π比啶_3· 基曱基}-1Η-。比咯并[2,3_13]11比啶_5_基）_乙 醯胺（Ρ-1675)、 Ν-(3-{2_氟-6-[(2-曱氧基比啶_3基甲基胺基比啶_3_基 151936.doc •67- 201121969 甲基}-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5_基）-乙醯胺（P-1676)、 N-(3-{2-氟-6-[(5 -敦-〇比咬-3-基曱基）-胺基]-ο比咬-3-基甲 基}-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-曱烷磺醯胺（P-1678)、 N-(3-{2-氟-6-[(6_甲氧基-η比啶-3-基曱基）-胺基]•吼啶-3-基 曱基}-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-曱烷磺醯胺（Ρ-1682)、 N-(3-{2-氟-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基）-胺基]-吡啶-3-基甲基}-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-甲烷磺醯胺（P-1683)、 Ν-(3·{2-氟-6-[(2-甲氧基-η比啶-3-基曱基）-胺基]•。比啶-3-基 甲基}-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-甲烷磺醯胺（Ρ-1684)、 [6-氟-5-(5-曱烷磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-比啶-2-基]-(5-氟-。比啶-3-基曱基）-胺（P-1686)、 [6-氟-5-(5-曱烷磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-0比啶-2-基]-(6-曱氧基比啶-3-基曱基）-胺（P-1690)、 [6-氟-5-(5-甲烷磺醯基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(6-三氟曱基-吡啶-3-基甲基）·胺（P-1691)、 [6-氟-5-(5-甲烷磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-°比啶-2-基]-(2-曱氧基比啶-3-基甲基）-胺（P-1692)、 3-{2 -氟-6-[(5-l-〇比咬-3-基曱基）-胺基]-π比0定-3-基曱基}-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲醯胺（Ρ-1695)、 3-{2-氟- 6-[(6-曱氧基-β比咬-3-基甲基）-胺基]比咬-3-基甲 基}-111-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲醯胺（Ρ-1699)、 3-{2 -氟-6-[(6-三氟曱基-0比0定-3-基甲基）-胺基]比咬-3-基 曱基}-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲醯胺（P-1700)、 151936.doc -68- 201121969 3-{2-氟-6-[(2 -甲氧基·》比啶_3·基甲基）_胺基]吡啶_3_基甲 基比π各并[2,3-b]吡咬-5-曱酸甲醯胺（p_l7〇l)、 4_[4_(3-{2-1_6_[(5·氟·2_甲氧基“比。定_3_基曱基）胺基]_〇比 啶-3-基曱基}_ιη-〇比咯并[2,3-b]吡啶_5-基）-吡唑-1-基]-哌 啶-1-甲酸第三丁酯（Ρ·17〇2)、 {6-氟-5-[5-(1_〇底。定 _4_基-1Η-。比。坐-4-基）-lH-°比嘻并[2,3-b] 比定-3-基曱基]_。比咬-2_基}_(5-氟_0比0定-3_基曱基）_胺 (P-1705) ' {6-氟-5-[5·(ΐ_派咬 _4_基 _iH-n比嗤 _4-基）-1Η-πΛ 嘻并[2,3-b] 吡啶_3_基甲基]_吡啶_2•基}_(6_甲氧基_吡啶·3_基曱基广胺 (P-1708) ' {6-氟-5-[5-(1_略 〇定 _4_基-1H-0比。坐-4-基）-1Η-°比略并[2,3-b] °比啶-3-基甲基]_π比啶_2-基}-(6-三氟曱基比啶_3·基甲基 胺（Ρ-1709)、 {6-氣- 5-[5-(1-α辰咬-4-基- ΐΗ-°比《•坐-4-基）-1Η-°比略并[2,3-b] 吡啶-3-基F基]-吡啶-2-基}_(2-甲氧基-吡啶_3_基甲基）_胺 (P-1710)、 [5-.(4-乙炔基-11€-吡咯并[2,3-1)]吡啶-3-基甲基）-吡啶_2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基）-胺（P-1712)、 [5-(4-乙炔基-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶_2·基]· (6-甲氧基·°比咬-3-基甲基）·胺（p_1716)、 [5-(4-乙炔基-1Η-°比略并[2,3-b]吡咬-3-基曱基）-吡cr定_2·基]_ (6-三氟甲基-吼0定-3-基甲基）_胺（ρ_1717)、 [5-(4·乙炔基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶_2-基]- 151936.doc -69- 201121969 (2_甲氧基~吡啶-3-基甲基）-胺（P-1718)、 、 -。比啶-3-基甲基）-胺基]-吡啶-3-基甲基}·ιη-吡 [’3 匕]° 比咬-4-甲腈（P-J719)、 3_{6·[(6-甲氧# 氧基-吡啶-3-基甲基）_胺基]-吡啶·3_基曱基， lH-°比洛并「 u，3-b]吡啶-4-甲腈（p_i723)、 3-{6-[(6、=岛 〜氣甲基-。比啶-3-基甲基）_胺基]-吡啶_3·基甲基}· 各并U，3-b]吡啶-4-甲腈（p_i724)、 3 {6-[(2、甲备 氧基-他啶-3-基甲基）_胺基]_D比啶_3_基甲基卜 咯并[2,3-b]°比啶-4·甲腈（P-1725)、 [6-氟-5-(4 田 w T基_7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5·基甲基）_吡啶_2_ 基]-(5-ϋ , 比啶-3-基曱基）-胺（Ρ_1727)、 (6-氣
基曱基）-[6-氟-5-(4-甲基-7Η-吡咯并[2,3-dl嘲 咬-5·基甲发 J τ I)、吡啶-2-基]-胺（p_i728)、 (5·氣-2-甲每衫 、， 氧基-吡啶·3_基甲基）_[6-氟-5-(4-甲基-7Η-吡咯 一]密咬-5-基曱基）-〇比咬-2-基]-胺（p_i729)、 氟（4·甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶·5-基甲基）_吡啶_2_ ](4 —氟甲基_。比。定_3_基甲基）_胺（卩_173〇)、 [6-氟-5-(4-曱基-7Η-吡咯并[2,3_d]嘧啶_5_基甲基）_吡啶·2_ 基](6·甲氧基-σ比0定-3-基曱基）-胺（ρ·ΐ731)、 [6-氟-5-(4-甲基-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶_5_基甲基）_吡啶_2_ 基]-(6-二氟曱基比咬-3-基甲基）-胺（p_i732)、 (5-氟-6-曱氧基-吼啶-3-基甲基）-[6_氟_5_(4_甲基_7Η·0比咯 并[2,3-d]嘴咬-5-基甲基）-0比咬-2-基]_胺（卩_1733)、 [6-氟-5-(4-甲基-7H-0比略并[2,3-d]嘴咬_5_基甲基）_0比0定-2- 151936.doc -70- 201121969 基]-(2-甲氧基-°比啶_3-基甲基）_胺（p-1734)、 [5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-基甲基）-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟比啶-3-基甲基）_胺0_2〇〇1)、 [5-(5-氣-1H-吼咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-[(S)- 1-(4-氟-苯基）-乙基]-胺（p_2〇〇5)、 (3 -氣-本甲基）-[5-(5 -氟- iH-°比洛并[2,3-b] π比咬-3-基甲基）-1-甲基-1Η-"比唑-3-基]-胺（ρ_2〇〇6)、 φ (3_氣_4_曱基-笨甲基）-[5-(5-氣-1Η-吼咯并[2,3-b]»比啶-3-基 甲基）-嘧啶-2·基]-胺（P_2〇〇7)、 [5-(5-氣-1Η-η比咯并[2,3_b]lI比啶_3·基甲基）_嘧啶·2基]_(3,4_ 二氟-苯甲基）·胺（ρ_2008)、 [5-(5-氣-1Η-吼咯并[2,3_b]D比啶_3_基甲基）_嘧啶_2基]_(3_ 氟-5-三氟甲基-苯曱基）·胺（ρ·2〇〇9)、 [5-(5-氣-1Η-咄咯并[2,3_b]0比啶_3_基甲基）嘧啶_2_基]·(3_ 三氟甲氧基·苯甲基）_胺（Ρ_2〇ι〇)、 • [5_(5-氣_1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）_嘧啶_2_基]·(3_ 氟-4-三氟曱基-苯曱基）-胺（Ρ-2011)、 (4_氣·苯甲基Η5-(5·氣-1Η-。比咯并[2,3-bp比啶-3-基甲基）_ °密"定_2_基]-甲基-胺（P-2012)、 [5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3_b]D比啶_3_基甲基）_嘧啶_2_基]_(3· 曱基-苯甲基）-胺（Ρ·2〇ΐ3)、 [5-(5-氯-1H-n比咯并[2,3_b]0比啶_3_基甲基）_嘧啶_2_基]_(3_ 氟_4·曱基-苯曱基）-胺（P-2014)、 [2-(3-氯-苯基）_乙基]_[5_(5氯_1Η_σ比咯并[2,3_b]n比啶基 151936.doc -71 - 201121969 曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-2015)、 [5-(5-氣·1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-1Η-吡唑-3-基]-(4-氟-苯甲基）·胺（p_2〇i6)、 [5-(5-溴-1Η-»比咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(6-曱氧基-吡啶-3-基甲基）-胺（P-2017)、 [5-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(6-三氟曱基-吡啶-3-基甲基）-胺（P-2018)、 [5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基）·胺（p_2〇i9)、 [2-(2-氯-苯基）-乙基]_[5-(5-氣-lH-n比咯并[2,3-bp比啶-3-基 甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-2020)、 [5-(5-氯-1H-"比咯并[2,3-b]"比啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-[2-(4-氟-苯基）-乙基]-胺（P-2021)、 [5-(5·氣-1Η-°比咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-[2-(6-曱基-吡啶-2-基）-乙基]-胺（P-2022)、 [5-(5-氟-1^1-0比'1各并[2,3-1)]。比。定-3-基甲基）-。比。定-2-基]-(6-三氟曱基-吡啶-3-基甲基）-胺（P-2023)、 [5-(5 -曱氧基-1Η-0Λ p各并[2,3-b]°比咬-3-基曱基）-»比η定-2-基]-(6-三氟甲基比啶-3-基甲基）-胺（Ρ-2024)、 丁基-[5-(5_氯-1Η- °比略并[2,3-b]〇比。定-3_基曱基）嘴。定_2_ 基]-胺（P-2026)、 [6-氟- 5-(5 -甲氧基-1H-0比0各并[2,3-b]°比0定-3-基甲基）-〇比咬_ 2-基]-(5-氟-吡啶-3-基曱基）-胺（P-2028)、 [6-氟-5-(5-曱氧基-1Η·η比咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吼啶- 151936.doc -72- 201121969 2-基]-(6-甲氧基-吼啶·3_基甲基卜胺”-之⑽❹）、 (4_氯-苯曱基）-[6_氟_5-(5_曱氧基-1Η-吼咯并[2,3_b]吡啶_3_ 基甲基）-吡啶-2-基]-胺（p_2032)、 (2_氟-苯甲基）-[5-(4-甲氧基-1Η-»比咯并[2,3-b]D比啶_3_基曱 基）-° 比咬-2-基]-胺（p_2〇33)、 (氯笨甲基）-[6-氟-5-(5-曱氧基-1H-"比洛并[2,3-b]。比。定_3_ 基曱基）-吡啶-2-基]-胺（p_2〇34)、 • (2-氣·苯曱基H6-氣-5·(4_甲氧基·1H_吼略并[2,3_b]〇m 基曱基）-°比啶-2-基卜胺（p_2〇35)、 (2-氣-苯甲基）_[5_(4_曱氧基_m_吡咯并[2,3_b]吡啶·3·基甲 基）-° 比啶-2-基]-胺（P-2036)、 (4-氯-笨甲基）m(4_甲氧基-1Η·η比咯并[2,3外比咬_3_ 基甲基）-。比啶-2-基]-胺（ρ·2〇37)、 [5-(5-氯-1Η-啦咯并[2,3_b]D比啶_3_基甲基）嘧啶_2基卜（心 曱氧基-吡啶-3-基曱基）_胺（p_2〇38)、 • [5-(5·氟·1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶-3·基甲基嘧啶_2_基]_(1_ 嗟。坐-2-基-乙基）-胺（ρ_2〇39)、 [6·氟-5-(5-甲氧基-ip比咯并[2,3_b]吼啶j基甲基）“比啶· 2-基]-(2-曱氧基-吡啶_3·基甲基）_胺（？_2〇43)、 (5-虱-吡啶-2-基甲基）_[6·氟_5_(1Η_吡咯并[2,3 b]吡啶_3·美 甲基）-°比啶-2-基]-胺（P-2044)、 ^ [6-氟-5-(1Η-η比咯并[2,3-bp比啶-3-基甲基）·吡啶_2_基] 曱氧基·吡啶-3-基甲基）·胺（ρ·2〇45)、 [1·(4·氟-苯基）-丙基]-[5_(5_氟_111_11比咯并[2 3 b]D比啶·3·基 151936.doc •73- 201121969 甲基）-嘧咬-2-基]-胺（P-2053)、 [1-(4-氟-苯基）-環丙基]_[5-(5-氟-111-°比咯并[2,3-1)]"比咬-3- 基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-2055)、 [(S)-l-(4-氟-苯基）-乙基]_[5-(5-氟-1Η-»比咯并[2,3-b]n比啶 _ 3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-2056)、 [5-(5 -氣-1H-0比0各并[2,3-b]n比咬-3-基曱基）-嘴π定_2_基]_(2_ 曱氧基比啶-4-基甲基）-胺（P-2074)、 [5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-6-氟-吡咬_2· 基]-(2-甲基-吡啶-4-基曱基）-胺（P-2075)、 (5-氟-2-甲氧基比啶-4-基甲基）-[5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_ 3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-2135)、 (5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基曱基）-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基甲基）·嘧啶-2-基]-胺（P-2136)、 [3-曱氧基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡 啶-2-基]-(6-三氟甲基·°比啶-3-基甲基）-胺（P-2143)、 [5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-噻唑-2-基]-(6-三氟曱基-0比啶-3-基曱基）_胺（P-2144)、 [5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-噻唑-2-基]-(6-三氟曱基·咕啶-3-基甲基）-胺（P-2145)、 [3-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶_2· 基]-(6-三氟曱基比啶-3-基甲基）-胺（P-2146)、 [3-氟-5-(5-f氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶· 2-基]-(6-三氟甲基-0比啶-3-基甲基）-胺（P-2147)、 [5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶-3-基甲基）-噻唑-2-基]-(6- I5I936.doc • 74- 201121969 甲氧基-°比啶-3-基曱基）-胺（p-2154)、 (6-甲氧基比啶-3-基曱基）_[5_(5_甲基-1H-。比咯并[2,3-b]°比 啶-3-基曱基）-噻唑-2-基]-胺（p_2155)、 3 -{[5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2_基胺 基]-甲基}-5-氟-1-曱基-1H-吡啶-2-酮（P-2157)、 [5-(5-氯-1Η-°比咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-噻唑-2-基]-(2-甲氧基比啶-3-基甲基）-胺（p_2i58)、 (2-曱氧基-D比啶-3-基甲基）-[5-(5·甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-基曱基）-噻唑-2-基]-胺（p_2159)、 (6-甲氧基-D比啶-2-基曱基）_[5-(5-曱基-1Η-°比洛并[2,3-b]吡 啶-3-基曱基）-噻唑-2-基]-胺（p_2l62)、 [5-(5 -氯-1Η-°比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-«塞唑-2-基]-(6-曱氧基-吡啶-2-基甲基）-胺（P-2163)、 [5-(5-氣-1Η-°比咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-噻唑-2-基]-(2,6- 二甲氧基-吡啶-3-基甲基）_胺（p-2164)、 φ 5-氟-N-[6-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）_ 0比咬-2-基]-2-甲氧基-於驗酿胺（p_2i68)、 [5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-3-氟-吡啶_2_ 基]-(6-三氟曱基-0比咬-3-基曱基）-胺（p_2l72)、 [5·(5-氣-1H-0比咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-嘧啶_2_基]-(5-氟-»比啶-3-基甲基）-胺（P-2176)、 N-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）_吡咬_ 2-基]-C-苯基·曱烷磺醯胺（P-2181)、及 其任何鹽、前藥、互變異構體或立體異構體。 151936.doc -75- 201121969 關於本文之化合物’除非明顯地相反說明，否則一種化 合物或一組化合物之說明包括此（等）化合物之鹽（包括醫藥 學上可接受之鹽）、此（等）化合物之調配物（包括醫藥學上 可接党之調配物）、其結合物、其衍生物、其形式、其前 藥及其所有立體異構體。關於如本文中所述之化合物（亦 即本發明化合物）的組合物、套組、使用方法等，應瞭解 (除非另有說明），如本文中所述之化合物包括式，化合 物（包括其所有子實施例）、式π、…及IIa化合物（包括其所 有子實施例）、式III及III’化合物（包括其所有子實施例）、 及上述第四態樣中所列之化合物。 在第五態樣中，提供治療有需要之動物個體的Fms& /或
Kit及/或Flt-3蛋白激酶介導之任何疾病或病狀的方法，其 中該方法包括向個體投與有效量之任一種或多種如本文中 所述之化合物。在某些實施例中，該方法包括向個體投與 有效量之如本文中所述之化合物與一或多種針對該疾病或 病狀之其他療法組合。 在第六態樣中，本發明提供治療有需要之動物個體的
Fms蛋白激酶介導之疾病或病狀的方法，纟中該方法包括 向個體投與有效量之任―種或多種如本文中所述之化合 物。在-實施例中，該方法包括向個體投與有效量之如本 文中所述之化合物與-或多種針對該疾病或病狀之其他療 法組合。 在第七態樣中，本發明提供治療有需要之動物個體的 Klt蛋白激酶介導之疾病或病狀的方法，其中該方法包括 151936.doc -76 - 201121969 向個體投與有效量之任一種或多種如本文中所述之化合 物。在-實施例中，該方法包括向個體投與有效量之本文 所述化合#;與-或多種針對該疾病或病&之其他療法組 合0 在第八態樣中，如公認的Fms激酶活性檢定所測定，如 本文中所述之化合物的icw小於500 nm、小於1〇〇 nM、小 於50 nM、小於20 nM、小於1〇 nM、小於5 _或小於丄 φ ΠΜ。在一些實施例中，化合物具有相對於其他蛋白激酶 的選擇性，使得同等評估之對另一種激酶的IC5〇除以對 Fms激酶之ic5。的比率>20、亦>3〇、亦>4〇、亦>5〇、亦 >60、亦>70、亦>8〇、亦>9〇、亦>1〇〇，其中其他蛋白激 酶包括（但不限於）CSK、胰島素受體激酶、aMPK、 PDGFR或 VEGFR。 在第九態樣中，如公認的Kit激酶活性檢定所測定，如 本文中所述之化合物的ICw小於500 nm、小於100 nM、小 鲁於50 nM、小於20 nM、小於10 nM、小於5 _或小於！ nM。在一些實施例中，該化合物具有相對於其他蛋白激 酶的選擇性，使得同等評估之對另一種激酶的iC5〇除以Kh 激酶之IC5()的比率>2〇、亦>3()、亦>4〇、亦>5〇、亦>6〇、 亦>70、亦>80、亦>90、亦>1〇〇，其中其他蛋白激酶包括 (但不限於）CSK、胰島素受體激酶、AMPK、PDGFR或 VEGFR。 在第十態樣中，如本文甲所述之化合物為Fms/Kit雙重 抑散ί A丨亦即’近乎同等有效地抑制Fms激酶與Kit激酶。 151936.doc •77· 201121969 在一些實施例中，如公認的Fms激酶活性檢定所測定，化 合物之IC5〇小於500 nm、小於100 nM、小於5〇 nM、小於 20 πΜ、小於1 〇 nM、小於5 nM或小於1 nM，且如公認的 同等K i t激輕活性檢定所測定’該化合物之I c 5 〇小於5 〇 〇 nm、小於1〇〇 nM、小於50 nM、小於20 nM、小於1〇 nM、 小於5 nM或小於1 nM’其中對Kit激酶之IC5Q除以對Fms激 酶之ICw的比率在20至0.05範圍内，亦在1〇至ο」範圍内， 亦在5至0.2範圍内。在一些實施例中，化合物具有相對於 除Kit外之蛋白激酶的選擇性，使得同等評估之對另一種 激酶的ICw除以對Fms激酶之ICw的比率>20、亦>3〇、亦 >40、亦 >50、亦 >60、亦 >70、亦 >80、亦 >90、亦 >1〇〇， 其中其他蛋白激酶包括（但不限於）CSK、胰島素受體激 酶、AMPK、PDGFR或 VEGFR。在一實施例中，Fms/Kit雙 重抑制劑為選自由以下組成之群之化合物： (6-曱氧基-吡啶-3-基甲基）-[3-甲基_5_(5·甲基_1H•吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（p-1554)、 [3-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-0比咬-3-基曱基）-胺（p_i562)、 (6-氯-0比咬-3-基甲基）-[5-(5-氯-1H-0比〇各并[2,3-b]0比。定-3-基 甲基）-吡啶-2·基]-胺（P-2003)、 [5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）·吡啶-2-基]-(6-氟比啶-3-基曱基）-胺（P-2004)、 [5-(5-氣-111-吡咯并[2,3-15]"比啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(3,4_ 二氟-苯甲基）-胺（Ρ-2008)、 151936.doc -78· 201121969 [5-(5-氣-lH-nt哈并[2,3_b]0比啶_3_基曱基）嘴啶_2基] (3· 甲基-苯甲基）-胺（P-20'13)、 [5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]吼啶-3-基甲基比啶-2-基]-(6-二氟甲基比啶-3-基甲基）_胺（p_2019)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2- 基]-(6-二氟甲基_。比。定_3_基甲基）_胺（p_2〇31)、 (4-氣-苯甲基）-[6_氟_5_(5_甲氧基_1H_吡咯并[2,3_b]吡啶_3_ 基曱基）-。比啶-2-基]-胺（P-2032)、 (4-氯-苯曱基）-[6-氟-5-(4-曱氧基_11^-吡咯并[2,3-15]吡啶-3· 基曱基）-°比啶-2-基]-胺（P-2037)、 (6-曱基-吡啶-2-基曱基）-[5-(5-甲基-iH-n比哈并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧咬-2-基]-胺（P-2079)、 [5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(6-嗎琳-4_基-«比咬-2·基曱基）-胺（p_2〇81)、 [5 -(5 -甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]- (6··0比σ各11 定-1-基-。比咬-2-基曱基）-胺（p-2082)、 [6-氟-5-(5 -曱基-1Η-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(5-曱基-。比啶-2-基甲基）-胺（P-2131)、 [3-氟-5-(5-曱基·1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶，2- 基]-(6-三氟甲基-〇比咬-3-基甲基）-胺（p-2146)、 [3-氟-5-(5-曱氧基-1Η-°比》各并[2,3-b]吡咬-3-基曱基）-吡啶_ 2-基]-(6-三氟甲基比咬-3-基甲基）-胺（p_2147)、 (2-環戊氧基比咬-3-基曱基）-[5-(5 -曱基-1H-。比0各并[2,3-b] 吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-2148)、 151936.doc -79· 201121969 [5-(5-氯-lH-°比咯并[2,3-bp比啶-3-基曱基）-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶·3-基甲基）-胺（P-2154)、 [5-(5-氯-1Η-吼咯并[2,3-b]"比啶-3-基甲基）·噻唑-2-基]-(6-甲氧基比啶-2-基甲基）-胺（P-2163)、 [5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-3-氟-吡啶-2-基]-(6-三氟曱基_。比啶-3-基甲基）-胺（p_2172)、 乙烷磺酸（2·{[6-氟-5-(5 -甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基 甲基）-»比啶-2-基胺基]-甲基卜苯基）_醯胺（P_2198)、 乙烷磺酸（3-氟-5-{[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_ 3-基甲基）-°比啶-2-基胺基]-曱基}_苯基）_醯胺（p_22〇2)、 5- [(5-溴-1H-。比咯并[2,3-b]»比啶-3-基）甲基]-6-氟-N-[(5-氟- 6- 甲氧基-3-吡啶基）甲基]吡啶_2·胺（p_2203)、 3-[[2-氟-6-[(5-氟-6-曱氧基-3-吼啶基）曱基胺基]·3·"比啶基] 甲基]-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-曱腈（Ρ-2204)、 6-氣-N-[(5-氟-2-曱氧基-3-»比啶基）甲基]-5-[(5-甲基-1H-吼 咯并[2,3-b]»比啶-3-基）甲基]〇比啶-2-胺（P-2205)、 6-氟-Ν-[(5-氟-6-甲氧基-3-吼啶基）甲基]-5-[[5-(三氟甲基）-1Η-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-基]曱基]吡啶-2·胺（Ρ-2206)、及 其任何鹽、前藥、互變異構體或立體異構體。 在第十一態樣中，如本文中所述之化合物為Fms選擇性 抑制劑’亦即相對於Kit激酶選擇性地抑制Fms激酶。在一 些實施例中’如公認的Fms激酶活性檢定所測定，化合物 之IC5〇小於500 nm、小於100 nM、小於50 nM、小於20 nM、小於1〇 nM、小於5 nM或小於1 nM，且在公認的同等 151936.doc • 80 - 201121969
Kit激酶活性檢定中測定時，化合物對Kit激酶之除以 對Fms激_之;[c5〇的比率>20、亦>30、亦>40、亦>5〇、亦 >60、亦>7〇、亦>8〇、亦>90 '亦>1〇〇。在—些實施例 中’化合物亦具有相對於除Kit外之蛋白激酶的選擇性， 使得同等評估之對另一種激酶之IC5〇除以對Fms激酶之IC5〇 的比率>20、亦>30 '亦>40、亦>5〇、亦>6〇、亦>7〇、亦 >80、亦>90、亦>1〇〇，其中其他蛋白激酶包括（但不限 於）Flt-3、CSK、胰島素受體激酶 、AMPK、PDGFR 或 VEGFR。在一實施例中，Fms選擇性抑制劑為選自由以下 組成之群之化合物： [5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(2,6- 二甲氧基-吡啶-3-基曱基）_胺（p_1496)、 [6-氟-5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基甲基）_吡啶_2_ 基]-(6-曱氧基-。比啶_3_基甲基）_胺（p_1622)、 N-(3-{2-氟-6-[(5-氟_2-甲氧基·口比0定_3_基甲基）_胺基]“比咬_ 3-基甲基}-1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶_5基）乙醯胺（p_1669)、 N-(3-{6-[(6-氣比啶_3_基甲基）·胺基]_2-氟比啶_3_基甲 基卜1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-曱烷磺醯胺（p_i679)、 [5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3·基甲基>6_氟-吡啶_2· 基]-(5-氟-。比啶-3-基甲基）_胺（ρ·2〇〇1)、 [6-氣-5-(5-甲氧基_1Η』比略并[2,3b]地啶_3_基曱基）吼咬_ 2-基]-(5-氟-吼啶_3·基甲基）_胺（1>_2〇28)、 [6-氣-5-(5-甲基-1H“比„各并[2,3_b]o比σ定_3_基甲基）_o比啶 _2_ 基]-(6-甲氧基-α比啶_3_基f基）·胺（p_2o29)、 151936.doc • 81 · 201121969 [6-氟-5-(5-甲氧基_iH_吡咯并[2,3 b]吡啶·3_基甲基）吡啶_ 2-基]_(6_曱氧基-吼啶_3·基甲基）·胺（p_2〇3〇)、 [5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基甲基）-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基比咬-3-基甲基）·胺（p_2〇38)、 [6-氟-5-(5-曱氧基_ih-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基甲基）_吡啶_ 2-基]-(2-甲氧基-吡啶_3_基甲基）胺（p_2〇43)、 [6-氟-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）_吡啶_2-基]-(2-甲氧基比。定-3-基甲基）-胺（p_2〇45)、 (5 -氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）_[6_氟_5-(5 -甲基-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-2048)、 (5-氟-2-甲氧基-吡啶_3·基甲基）-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）_吡啶-2-基]-胺（P-2049)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶_2_ 基]-(2-曱氧基-0比啶-3-基曱基）-胺（P-2052)、 (6·甲氧基-吡啶-3-基甲基）-[5-(5-曱基-1H-吡咯并比 啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-2057)、 (5-氟-2-甲氧基比啶-3-基甲基）-[5-(5•曱基-1Η->Ί各并[2,3_b] 0比唆-3-基曱基）-痛咬-2-基]-胺（P-2061)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）_吡0定_2_ 基]_(4-三氟甲基比啶-3-基甲基）-胺（P-2062)、 [5-(5-氣-1Η-°比咯并[2,3_b]°比啶-3-基甲基）-°比啶-2-基]-(4_ 三氟甲基-吡啶-3-基甲基）_胺（？_2063)、 [5-(5-氣-1Η-β比咯并[2,3-b]°比啶-3-基甲基）·嘧啶_2-基] 氟-2-甲氧基比啶-3-基甲基）·胺（P-2064)、 151936.doc •82· 201121969 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(2-甲基-吡啶-4-基甲基）-胺（P-2067)、 [5-(5-甲基-lH-η比咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-吼啶-2-基]-(4-三氟曱基-η比啶-3-基曱基）-胺（P-2070)、 (5-氟-2-曱氧基-。比啶-4-基曱基）-[6-氟-5-(5-甲基-1Η-。比咯 并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-2071)、 (5-氟-6-曱氧基-吡啶-3-基曱基）-[5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b] 吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-2073)、 [5-(5 -氣-1H- °比洛弁[2,3-b]〇tb °定-3 -基甲基）-6-氣-0比 〇定-2_ 基]-(2-甲基-。比啶-4-基曱基）-胺（P-2075)、 (6-氯比啶-3-基曱基）-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-2078)、 (6-氣比啶-3-基甲基）-[6-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]。比 啶-3-基甲基）-。比啶-2-基]-胺（P-2088)、 (2,6-二甲氧基比啶-3-基甲基）-[6-氟-5-(5-甲基-1H-"比咯并 [2,3吨]。比啶-3-基甲基）-。比啶-2-基]-胺（？-2097)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(2-氟-。比啶-3-基甲基）-胺（P-2103)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基_丨-(2 -氣-0比0定-4-基曱基）-胺（P-2118)、 (2-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-[5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-2139)、 3-{[5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基胺 基]-甲基}-5-氟-1-曱基-1H-吡啶-2-酮（P-21S7)、 151936.doc -83- 201121969 [5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基曱基）_6_氟_吡啶_2_ 基]-(5-氟-6-甲氧基比啶_3_基曱基）_胺（1>_2165)、 [5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3_b]0比啶_3·基甲基）·嘧啶_2_基]_(5_ 氟-吡啶-3-基甲基）·胺（p_2176)、 3_{2-敦-6-[(5-氟_2-曱氧基_D比啶_3_基曱基）_胺基]-η比啶_3-基甲基比0各并[2,3-b]吼。定-5-曱腈（Ρ-2193)、 5- [(5-溴-1H·吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基）甲基]6氟_N_[(5_氟· 6- 曱氧基-3-吡啶基）曱基]吡啶_2_胺（p_22〇3)、 3-[[2-氣-6-[(5-氟-6-甲氧基_3_吡啶基）甲基胺基]_3-吡啶基] 甲基]-1H-。比咯并[2,3-b]"比咬-5-甲腈（P-2204)、 6-氣-N-[(5-氟-2-曱氧基_3-«比啶基）甲基]-5-[(5-曱基-1H-0比 略并[2,3-b]°比。定·3_基）甲基]。比0定_2_胺（p_22〇5)、 6-氟-N-[(5-氟-6-甲氧基_3_吼啶基）甲基]_5_[[5·(三氟甲基）_ 1Η-°比口各并[2,3-b]。比咬-3-基]曱基]。比啶-2-胺（Ρ-2206)、及 其任何鹽、前藥、互變異構體或立體異構體。 在第十二態樣中，如本文中所述之化合物為Fms/Flt_3雙 重抑制劑’亦即，近乎同等有效地抑制Fms激酶與Flt-3激 酶。在一些實施例中，如公認的Fms激酶活性檢定所測 疋’化合物之IC50小於500 nm、小於1 00 nM、小於50 πΜ、小於2 0 nM、小於1 〇 nM、小於5 nM或小於1 nM，且 如公認的同等Flt-3激酶活性檢定所測定，ic5〇小於500 nm、小於100 nM、小於50 nM、小於20 nM、小於1 〇 nM、 小於5 nM或小於1 nM，其中對Flt-3激酶之IC50除以對Fms 激酶之ICm的比率在20至0.05範圍内，亦在1〇至o.i範圍 151936.doc • 84 - 201121969 内，亦在5至0·2範圍内。在一些實施例中，化合物具有相 對於除Flt-3外之蛋白激酶的選擇性，使得同等評估之對另 一種激酶的IC5Q除以對Fms激酶之ic5〇的比率>20、亦>3〇 ' 亦 >4〇 、亦 >50 、亦 >60 、亦 >70 、亦 >80 、亦 >90 、亦 >100，其中其他蛋白激酶包括（但不限於）csk、胰島素受 體激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。在一些實施例中，
FmS/Flt 3雙重抑制劑亦抑制Kit。在一實施例中，Fms/Flt-3 _ 雙重抑制劑為選自由以下組成之群之化合物： (6 一氣甲基比啶基甲基）-[5-(5-三氟甲基-1H-"比咯并 [2’3化比啶·3-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-1644)、 (5_氟_6·曱氧基-。比啶·3_基甲基）-[6-氟-5-(5-三氟曱基-1H-比口各并[2,3-b] 口比咬-3-基f基）_0比咬_2_基]•胺（p_1646)、 [5-(5-¼丙基_1H。比咯并[2,3_b]吡啶-%基甲基）·吡啶_2·基]· (6_三氟甲基-吡啶_3_基曱基）_胺（1>_1667)、 (6~氯比啶_3·基甲基）_[5-(5_氣-lH-n比咯并[2,3-bp比啶-3-基 φ 甲基比啶-2-基]-胺（ρ·2〇〇3)、 [5-(5-氣》1Η_吼咯并[2,3b]。比啶-3_基甲基）。比啶基]_(6_ 氟比啶-3-基甲基）-胺（Ρ-2004)、 [5-(5-氯-1Η_吼咯并[2 3 b]〇比啶_3·基曱基）嘧啶-2·基](3_ 氣_.5_二氟甲基-苯甲基）-胺（P-2009)、 [5 (5甲基·1H_0比咯并[2,3_b]n比啶_3·基甲基）·〇比啶_2·基]· (6-二氟甲基·吡啶_3_基甲基）_胺（Ρ_2〇19)、 [6氟5-(5-曱基-1Η-°比咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-。比啶-2-基]-(6_甲氧基_D比啶_3_基甲基）胺（P-2〇29)、 15t936.doc -85 - 201121969 [6-氣-5-(5-甲氧基-1Η·Π比咯并[2,3帅比咬_3_基甲基）_〇比咬_ 2-基]-(6-甲氧基-η比啶_3_基甲基）_胺（ρ_2〇3〇)、 [6-氟-5-(5-甲基-1Η-比咯并[2,3_b]D比啶_3_基甲基）吼啶_2_ 基]-(6-三氟曱基比啶_3_基曱基）·胺（ρ·2〇31)、 (4-氣-苯曱基Η6-氟_5·(5·曱氧基比咯并[2,3仲比啶__3_ 基曱基）-°比啶-2-基]-胺（p_2〇32)、 (2-氯-苯甲基H6-氟·5_(5_曱氧基_1H_。比洛并[23仲比啶_3_ 基甲基）-°比咬-2-基]-胺（p_2〇34)、 (4-氣-苯甲基）-[6·氟-5_(4_曱氧基比咯并[2,3b]吡啶-% 基甲基）-°比咬-2-基]••胺（p_2037)、 [5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]"比啶-3-基甲基）_嘧啶_2_基]_(6_ 甲氧基-0比啶-3-基曱基）_胺（p_2〇38)、 (5-氟-6-甲氧基-吡啶_3-基甲基）-[6-氟-5·(5-甲氧基-1H-吡 咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）_吡啶_2·基]-胺（ρ-2040)、 (5-氟-6-甲氧基比咬-3-基曱基）_[6_氟·5_(ιη-»比嘻并[2,3-b] °比咬-3-基甲基）-°比咬-2-基]-胺（p_2041)、 (5-氣-»比咬-2-基甲基）-[6-氟·5-(ΐΗ-°比嘻并[2,3-b]°比咬-3-基 甲基）_吡啶-2-基]•胺（Ρ-2044；)、 (5-氣比啶-2-基甲基）-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]°比 啶-3·基甲基）-σ比啶-2-基]-胺（p_2〇47)、 (5_氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）·[6-氟-5-(5-曱基-1Η-吡咯 并[2,3-b]0比0定-3-基甲基比。定_2-基]-胺（P-2048)、 (4-氣-苯甲基）-[6-氟- 5-(5 -甲基-1H-0比口各并[2,3-b]0比咬-3-基 甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-2050)、 15I936.doc -86- 201121969 (6-甲氧基-吨啶-3-基甲基）-[5_(5-曱基-iH_吡咯并[2,3_b]。比 啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（p-2057)、 [5-(5 -氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-6-氟-吡啶_2_ 基]-(5-氟-6-曱氧基比啶-3-基甲基）-胺（p_2165)、 5- [(5-溴-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-基）曱基]-6-氟-N-[(5-l_ 6- 曱氧基-3-°比咬基）曱基]〇比咬_2_胺（P-2203)、 3-[[2-氟-6-[(5-氟-6-甲氧基-3-。比啶基）曱基胺基]_3_0比啶基] 甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈（P-2204)、 6-氣-N-[(5-氟-2-曱氧基-3-。比啶基）曱基]-5-K5-甲基-1H·**比 各并[2,3-b]。比唆-3-基）甲基]»比咬-2 -胺（P-2205)、 6-氟-N-[(5-氟-6-曱氧基-3-吼啶基）甲基]_5_[[5(三氟曱基）_ 1Η-»比嘻并[2,3-b]〇比咬-3-基]甲基]π比咬_2·胺（p_22〇6)、及 其任何鹽、前藥、互變異構體或立體異構體。 在一實施例中，Fms/Flt-3雙重抑制劑為選自由以下組成 之群之化合物： (6-三氤曱基比啶_3_基曱基）_[5_(5_三氟曱基_1H_〇比咯并 [2,3-b]吡啶_3-基曱基）_吡啶_2_基]•胺（p_1644)、 (5氟-6-曱氧基_吼啶_3_基曱基）_[6氟_5_(5_三氟甲基_ιΗ· 吡咯并[2,3-b]D比啶_3_基甲基）_η比啶_2_基卜胺（卜1646)、 [5 (5-環丙基_1Η_吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基甲基）·吡啶_2·基]· (6_二氟甲基-吡啶_3_基曱基）·胺（p_1667)、 ^-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基甲基）_嘧啶·2_*]_(3_ 氟*·5·二氟甲基·苯曱基）·胺（Ρ-2009；)、 (氣笨曱基Η6-氟-5-(5-曱氧基_1Η•吡咯并[2,3_b]吡啶_3_ 151936.d〇( •87- 201121969 基甲基）-»比啶-2-基]-胺（P-2034)、 (4-氣-苯甲基）-[6 -氟- 5-(4 -曱氧基-1H-0比洛并[2,3-b]°比咬_3· 基甲基）-11比啶-2-基]-胺（Ρ-2037)、 (5 -敗-6-曱氧基-β比咬-3-基曱基）-[6 -氟·5-(5 -曱氧基-1。比 咯并[2,3-b]°比0定-3-基甲基）-〇比啶-2·基]-胺（Ρ-2040)、 (5 -氟-6-曱氧基-0比咬-3-基曱基）-[6 -氟- 5-(1Η-π比略并[2,3-b] 吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-2041)、 (5 -氯-0比咬-2-基曱基）-[6-氟- 5-(1Η-0比略并[2,3-b] °比咬-3-基 曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-2044)、 # (5-氣比咬-2-基甲基）-[6-氟-5-(5 -曱基-1H-吼洛并[2,3-b]。比 啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-2047)、 (4-氯-苯甲基）-[6-氟-5-(5 -甲基-1H-0比略并[2,3-1>]°比咬-3-基 曱基）-°比啶-2-基]-胺（P-2050)、 5- [(5-溴- lH-η比咯并[2,3-b]吡啶-3-基）曱基]-6-氟-^[-[(5-氟_ 6- 甲氧基-3-"比咬基）曱基]η比咬_2·胺（p_2203)、 3-[[2-氟-6-[(5-氟-6-甲氧基_3-»比啶基）甲基胺基]-3-吼啶基] 曱基]-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶·5_甲腈（ρ_2204)、 鲁 6-氯-Ν-[(5-氟-2_曱氧基_3·。比啶基）曱基甲基_114_„比 0各并[2,3-b]0比唆-3-基）甲基]n比咬·2_胺（ρ_2205)、 6-氟-Ν-[(5-氟-6-曱氧基-3-»比啶基）曱基]_5_[[5-(三氟甲基）-1Η-»比口各并[2,3-b]吡啶-3-基]甲基]吼啶_2_胺（ρ_22〇6)、及 其任何鹽、前藥、互變異構體或立體異構體。 就本文中所提及之其他任何態樣及實施例而言，如本文 中所述之化合物亦抑制激酶突變（例如Fms突變體、Kit突 151936.doc -88- 201121969 。變體、Fh-3突變體)㈣響’突變包括&不限於)與諸如癌 症之疾病病況相關的突變。 在第十三態樣中，提供組合物，#包括治療有效量之任 一種或多種如本文中所述之化合物及至少—種醫藥學上可 接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑，包括任兩種或兩種以 上如本文中所述之化合物之組合。組合物另外可包括複數 種不同藥理學活性化合物，該等化合物可包括複數種如本 文中所述之化合物。在某些實施例中，組合物可包括任一 種或多種如本文中所述之化合物以及—或多種有效治療相 同疾病適應症的化合物。在一態樣中，組合物包括任一種 或多種如本文中所述之化合物以及一或多種有效治療相同 疾病適應症的化合物，其中該等化合物對該疾病適應症具 有協同作用。在-實施例中，組合物包括任—種或多種如 本文中所述之有效治療癌症的化合物及—❹種有效治療 同癌症之其他化合物，另外，其中該等化合物協同有效 地治療癌症。 在第十四態樣中，提供調節Fms及/或ΚΗ及/或F丨卜3蛋白 激酶(包括其任何突變)之活性的方法，其係藉由使蛋白激 酶/、有效里之任"種或多種如本文t所述之化合物接觸來 實施。 在第十五態樣中’本發明提供治療有需要之個體的由 及/或Klt及/或Fh_3(包括其任何突變）介導之疾病或病 狀的方法，盆筏 〃係藉由向個體投與有效量之包括任一種或多 種如本女由％ i , 斤迷之化合物的組合物來實施。在一實施例 I51936.doc -89- 5 201121969 中’本發明提供治療有需要之個體的由Fms及/或Kit(包括 其任何突變）介導之疾病或病狀的方法，其係藉由向個體 才又與有效量之包括任一種或多種如本文中所述之化合物的 組合物與一或多種適用於治療該疾病之其他療法組合來實 施0 在第十六態樣中，本發明提供治療有需要之個體的由 Fms(包括其任何突變）介導之疾病或病狀的方法其係藉 由向個體投與有效量之包括任一種或多種如本文中所述之 化合物的組合物來實施。在一實施例中，本發明提供治療 有需要之個體的由Fms(包括其任何突變）介導之疾病或病 狀的方法，其係藉由向個體投與有效量之包括任一種或多 種如本文中所述之化合物的组合物與一或多種適用於治療 該疾病之其他療法組合來實施。 在第十七態樣中，本發明提供治療有需要之個體的由 KU(包括其任何突變）介導之疾病或病狀的方法，其係藉由 向個體投與有效#之包括任—種❹種如本文中所述之化 合物的組合物來實施。在—實施例中，本發明提供治療有 需要之個體導由㈣包括其任何突變）介導之疾病或病狀的 方法’其係藉由向個體投與有效量之包括任一種或多種如 本文中所述之化合物的組合物與—或多種適用於治療該疾 病之其他療法組合來實施。 在第十八態樣中，本發明妲 C1 發月k供治療有需要之個體的由 F1t-3(包括其任何突變）介導 ϋ 心展病或病狀的方法，其係藉 由向個體投與有效量之包括任-種或多種如本文中所述之 151936.doc 201121969 化Q物的組合物來實施。在一實施例中，本發明提供治療 有需要之個體的由Fh_3(包括其任何突變）介導之疾病或病 狀的方法，其係藉由向個體投與有效量之包括任一種或多 種如本文中所述之化合物的組合物與一或多種適用於治療 該疾病之其他療法組合來實施。
在第十九態樣中’本發明提供治療有需要之個體的由 Fms及FIt_3 (包括其任何突變）介導之疾病或病狀的方法， 其係藉由向個體投與有效量之包括任一種或多種如本文中 所述之化合物的組合物來實施。在一實施例中，本發明提 仏⑺療有需要之個體的由Fms&Fh_3(包括其任何突變）介 導之疾病或病狀的方法，其係藉由向個體投與有效量之包 括任-種或多種如本文中所述之化合㈣組合物與一或多 種適用於治療該疾病之其他療法組合來實施。 在第二十態樣中，本發明提供治療有需要之個體的由 ⑽及ΚΗ(包括其任何突變）介導之疾病或病狀的方法，其 係藉由向個體投與有效量之包括任一種或多種如本文中所 述之化合物的組合物來實施。在—實施例中，本發明提供 治療有需要之個豸的由Fms及Kit(包括其任冑突變）介導之 疾病或病狀的方法，其係藉由向個體投與有效量之包括任 -種或多種如本文中所述之化合物的组合物與一或多種適 用於治療該疾病之其他療法組合來實施。 在第+ J樣中，本發明提供治療有需要之個體之癌 症的方法’㈣藉由向個體投與有效量之包括任—種或多 種如本文中所述之化合物的組合物與一或多種有效治療該 151936.doc -91 · 201121969 癌症之其他療法或醫學程序組合來實施。其他療法或醫學 耘序包括適合的抗癌療法（例如藥物療法、疫苗療法、基 因療法、光動力學療法）或醫學程序（例如手術、放射治 療、问溫加熱、骨髓或幹細胞移植）。在一實施例中，— 或多種適合的抗癌療法或醫學程序係選自：化學治療劑 (例如化學治療藥物）治療、放射治療（例如χ射線、γ射線、 或電子束、質子束 '中子束或α粒子束）、高溫加熱（例如 微波、超音波、射頻消融術）、疫苗療法（例如AFp基因肝 細胞癌疫苗、AFP腺病毒載體疫苗、AG-858、同種異體 GM-CSF分泌物乳癌疫苗、樹突狀細胞肽疫苗）、基因療法 (例如Ad5CMV-P53載體、編碼MDA7之腺病.毒載體、腺病 毒5-腫瘤壞死因子α)、光動力學療法（例如胺基乙醯丙酸、 莫特沙芬鐺、（motexafin lutetium))、手術或骨髓及幹細胞移 植。 在第一十二態樣中’本發明提供治療有需要之個體之癌 症的方法，其係藉由向個體投與有效量之包括任一種或多 種如本文中所述之化合物的組合物與一或多種適合化學治 療劑組合來實施。在一實施例中，一或多種適合的化學治 療劑係選自：烷化劑，包括（但不限於）阿多來新 (adozelesin)、六甲密胺（altretamine)、苯達莫司；丁 (bendamustine) '比折來新（bizelesin)、白消安（busulfan)、 卡鉑（carboplatin)、卡波醌（carboquone)、卡莫氟 (carmofur)、卡莫司汀（carmustine)、苯丁 酸氮芥 (chlorambucil)、順鉑（cisplatin)、環罐醯胺 151936.doc -92- 201121969 (cyclophosphamide)、達卡巴 u秦（dacarbazine)、雌莫司汀 (estramustine)、依託格魯（et0glucid)、福莫司汀 (fotemustine)、和普蘇姆（hepSUlfam)、異環鱗醯胺
(ifosfamide)、英丙舒凡（improsulfan)、伊洛福芬 (irofulven)、洛莫司丁（lomustine)、甘露舒凡 (mannosulfan)、氣芥（mechlorethamine)、美法命 (melphalan)、二溴甘露醇（mitobronitol)、奈達鉑 (nedaplatin)、尼莫司汀（nimustine)、奥賽力鉑 (oxaliplatin)、哌泊舒凡（pip0SUlfan)、潑尼莫司汀 (prednimustine)、丙卡巴肼（procarbazine)、雷諾莫司汀 (ranimustine)、沙 |白（satraplatin)、司莫司汀（semustine)、 鏈佐星（streptozocin)、替莫唑胺（temozolomide)、°塞替派 (thiotepa)、 曲奥舒凡（treosulfan)、 三亞胺西昆 (triaziquone)、曲他胺（triethylenemelamine)、四硝酸特拉 銘（triplatin tetranitrate)、曲洛填胺（trofosphamide)及烏拉 莫司汀（uramustine);抗生素，包括（但不限於）阿柔比星 (aclarubicin)、胺柔比星（amrubicin)、博來黴素 (bleomycin)、放線菌素 D(dactinomycin)、道諾黴素 (daunorubicin)、小紅莓（doxorubicin)、依沙產星 (elsamitrucin)、表柔比星（epirubicin)、伊達比星 (idarubicin)、美諾立爾（menogaril)、絲裂黴素 (mitomycin)、新抑癌菌素（neocarzinostatin)、喷司他丁 (pentostatin) 、°比柔比星（pirarubicin)、普卡黴素 (plicamycin)、 伐柔比星（valrubicin)及左柔比星 151936.doc -93- 201121969 (zorubicin);抗代謝物，包括（但不限於）胺基嗓°令 (aminopterin)、阿紮胞皆（azacitidine)、硫 °坐 °票。令 (azathioprine)、卡西他賓（capecitabine)、克拉屈濱 (cladribine)、氯伐拉濱（clofarabine)、阿糖胞苦 (cytarabine)、地西他濱（decitabine)、氟^ 尿苦 (floxuridine)、敗達拉濱（fludarabine)、5-氟尿 °密。定 (5-fluorouracil)、吉西他賓（gemcitabine)、經脲 (hydroxyurea)、疏基0票呤（mercaptopurine)、甲胺嗓呤 (methotrexate)、奈拉濱（nelarabine)、培美曲嗤 (pemetrexed)、雷替曲赛（raltitrexed)、替加敦-尿嘴咬 (tegafur-uracil)、硫鳥0票0令（thioguanine)、曱氧苄0定 (trimethoprim)、三曱曲沙（trimetrexate)及阿糖腺普 (vidarabine);免疫療法，包括（但不限於）阿來珠單抗 (alemtuzumab)、貝伐單抗（bevacizumab)、西妥昔單抗 (cetuximab)、伽里昔單抗（galiximab)、吉妥珠單抗 (gemtuzumab)、帕尼單抗（panitumumab)、普妥珠單抗 (pertuzumab)、利妥昔單抗（rituximab)、托西莫單抗 (tositumomab)、曲妥珠單抗（trastuzumab)、90 Y替.伊莫單 抗（90 Y ibritumomab tiuxetan)、伊皮里單抗（ipilimumab) 及曲麥單抗（tremelimumab);激素或激素拮抗劑，包括（但 不限於）安美達錠（anastrozole)、雄激素（androgen)、布舍 瑞林（buserelin)、己稀雌盼（diethylstilbestrol)、依西美坦 (exemestane) 、 氟他胺（flutamide)、 氟 維 司 群 (fulvestrant)、 戈舍瑞林（goserelin)、艾 多 昔 芬 151936.doc -94- 201121969 (idoxifene)、雷曲唑（letrozole)、亮丙立德（leupr〇Hde)、甲 地孕酮（magestrol)、雷諾昔酚（rai〇xifene)、他莫昔芬 (tamoxifen)及托瑞米芬（toremifene);紫杉烧，包括（但不 限於）DJ-927、多浠紫杉醇（docetaxel)、TPI 287、拉羅他 賽（larotaxel)、奥塔他赛（〇rtataxel)、太平洋紫杉醇 (paclitaxel)、DHA-太平洋紫杉醇及特西他賽（tesetaxel); 類視色素’包括（但不限於）阿利維A酸（alitretinoin)、蓓薩 羅丁（bexarotene)、芬維 A 胺（fenretinide)、異維甲酸 (isotretinoin)及維甲酸（tretinoin);生物鹼，包括（但不限 於）秋水仙胺（demecolcine)、高三尖杉酯驗 (homoharringtonine)、長春花鹼（Vinblastine)、長春新鹼 (vincristine)、長春地辛（vindesine)、長春氟寧（Vinfiunine) 及長春瑞賓（vinorelbine);抗血管生成劑，包括（但不限 於）AE-941(GW786034 ’ 新伐司他（Neovastat))、ABT-510、 2-甲氧滩甾二醇（2-methoxyestradiol)、來拉度胺 (lenalidomide)及沙利竇邁（thalidomide);拓撲異構酶抑制 劑’包括（但不限於）安。丫。定（amsacrine)、貝洛替康 (belotecan)、艾多卡林（edotecarin)、依託泊苦 (etoposide)、構酸依託泊苦'(etoposide phosphate)、依沙替 康（exatecan)、伊立替康（irinotecan)(亦為活性代謝物 SN-38(7 -乙基-10-經基-喜樹驗））、硫慧酮（lucanthone)、米 托蒽酿·（mitoxantrone)、匹杉瓊（pixantrone)、魯比替康 (rubitecan)、替尼泊甙（teniposide)、拓朴替康（topotecan) 及9-胺基喜樹鹼；激酶抑制劑，包括（但不限於）阿昔替尼 151936.doc -95- 201121969 (axitinib)(AG 013736)、達沙替尼（dasatinib)(BMS 354825)、埃羅替尼（erlotinib)、吉非替尼（gefitinib)、黃皮 利多（flavopiridol)、甲續酸伊馬替尼（imatinib mesylate)、 拉帕替尼（lapatinib)、二鱗酸莫特沙尼（motesanib diphosphate)(AMG 706)、尼羅替尼（nilotinib)(AMN107)、 赛力昔布（seliciclib)、索拉非尼（sorafenib)、蘋果酸舒尼替 尼（sunitinib malate)、AEE-788、BMS-599626、UCN-01(7-
經基星孢菌素（7-hydroxystaurosporine))及瓦他拉尼 (vatalanib);乾向信號轉導抑制劑，包括（但不限於）硼替 佐米（bortezomib)、格爾德黴素（geldanamycin)及雷帕黴素 (rapamycin);生物反應調節劑，包括（但不限於）p米01莫特 (imiquimod)、干擾素-a(interferon-a)及介白素-2 (interleukin-2);及其他化學治療劑，包括（但不限於）3-AP (3-胺基-2-甲酿硫縮胺基腺（3-amino-2-carboxyaldehyde thiosemicarbazone))、奥曲生坦（altrasentan)、胺魯米特 (aminoglutethimide)、阿那格雷（anagrelide)、天冬酿胺 酶、苔蘚蟲素-1 (bryostatin-1)、西侖吉肽（cilengitide)、伊 利司莫（elesclomol)、甲續酸艾日布林（eribulin mesylate)(E7389)、伊沙匹隆（ixabepilone)、氣尼達明 (lonidamine)、馬索羅紛（masoprocol)、米托胍月宗 (mitoguanazone)、奥利默森（oblimersen)、舒林酸 (sulindac)、睪内酯（testolactone)、噻。坐。夫琳（tiazofurin)、 mTOR抑制劑（例如坦西莫司（temsirolimus)、依維莫司 (everolimus)、德氟莫司（deforolimus))、PI3K抑制劑（例如 151936.doc -96- 201121969 BEZ235、GDCMmi、XL147、XL765)、Cdk4抑制劑（例如 PD-332991)、Akt抑制劑、HsP90抑制劑（例如坦螺旋黴素 (tanespimycin))及法呢基轉移酶抑制劑（例如替吡法尼 (tipifarnib))。治療癌症之方法較佳包括向個體投與有效量 之包括任一種或多種式I或I，化合物的組合物與選自以下之 化學治療劑之組合：卡西他賓、5_氟尿嘧啶、卡鉑、達卡 巴嗪、吉非替尼、奥賽力鉑、太平洋紫杉醇、SN_38、替 莫唑胺、長春花鹼、貝伐單抗、西妥昔單抗、干擾素α、 介白素-2或埃羅替尼。 在第二十三態樣中，本發明提供治療有需要之個體之疾 病或病狀的方法，其係藉由向個體投與治療有效量之任一 種或多種如本文中所述之化合物、此化合物之前藥、此化 合物或前藥之醫藥學上可接受之鹽、或此化合物或前藥之 醫藥學上可接受之調配物來實施。該化合物可為單獨的或 :為組合物之-部分。在—實施例中，本發明提供治療有 需要之個體之疾病或病狀的方法’其係藉 療有：量之任-種或多種如本文中所述之化合物、二二 物之前藥、此化合物或前藥之醫藥學上可接受之鹽、或此 化合物或前藥之醫藥學上可接受之調配物，與一：多種適 用於該疾病或病狀之其他療法組合來實施。 在第二十四態樣中，本發明提供包括如本文中所述之化 合物或其組合物的套組。在_些實施例中，該化合物或組 合物封裂於例如小槪1、燒瓶中，再封裝於例如箱、封 套或袋中；該化合物或組合物已獲美國食品與藥物管理局 151936.doc -97- 201121969 (U_S· Food and Drug Administrati〇n)或類似管理機構批准 帛於投與哺乳動物’例如人類；該化合物或組合物已獲准 用於投與患有Fms及/或Kit蛋白激酶介導之疾病或病狀的 ’乳動物’例如人類；本發明之套組包括有關使用及/或 其他適應症的書面說明書，以說明該化合物或組合物適於 或已獲准用於投與患有Fms及/或Kh蛋白激酶介導之疾病 或病狀的哺乳動物，例如人類；且該化合物或组合物以單 位劑量或單次劑量形式封裝’例如單次劑量丸劑、膠囊或 其類似劑型。 在涉及用-或多種如本文中所述之化合物治療疾病或病 狀的態樣及實施例中，本發明提供治療有需要之個體（例 如哺乳動物，諸如人類、其他靈長類動物、競技動物 (sports anima!)、商業相關動物（諸如牛）、農畜（諸如馬）、 或寵物（諸如犬及描））的由Kit介導之疾病或病狀（例如特徵 為異fKh活性（例如激酶活性）的疾病或病狀）的方法。在 -些實施例中，本發明之方法可包括向罹患_介導之疾 病或病狀的個體或處於心^1介導之疾病或病狀風險中的個 體投與有效量之一或多種如本文中所述之化合物。在一實 施例中’ Kit介導之疾病係選自由以下組成之群：惡性疾 病，包括（但不限於）肥大細胞腫瘤、小細胞肺癌、非小細 胞性肺癌（NSCLC)、睪丸癌、姨臟癌、乳癌、梅克爾細胞 癌（merkel cell carcinoma)、雌性生殖道癌、神經外胚層起 源之肉瘤、結腸直腸癌、原位癌、胃腸基質腫瘤（GIST)、 腫瘤血管生成、神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、神經母細 151936.doc •98- 201121969 胞瘤、神經纖維瘤（包括與神經纖維瘤相關之許旺氏細胞 瘤形成（Schwann cell neoplasia))、急性骨髓性白血病、急 性淋巴細胞性白血病、慢性粒細胞性白血病、肥大細胞增 多症、黑色素瘤及犬肥大細胞瘤；心血管疾病，包括（但 不限於）動脈粥樣硬化、心肌病、心臟衰竭、肺動脈高壓 及肺纖維化；發炎及自體免疫適應症，包括（但不限於）過 敏症、過敏反應、哮喘、類風濕性關節炎、過敏性鼻炎、 多發性硬化、發炎性腸病、移植排斥反應、嗜伊紅血球增 多症、蓴麻疹及皮炎；胃腸適應症，包括（但不限於）胃食 道逆流病（GERD)、食道炎及胃腸道潰瘍；眼科適應症， 包括（但不限於）葡萄膜炎及視網膜炎；及神經適應症，包 括（但不限於）偏頭痛。 在涉及用一或多種如本文中所述之化合物治療疾病或病 狀的態樣及實施例中，本發明提供治療有需要之個體（例 如哺乳動物，諸如人類、其他靈長類動物、競技動物商 業相關動物（諸如牛）、農畜（諸如馬）、或窥物（諸如犬及 貓））的由Fms介導之疾病或病狀（例如特徵為異常Fms活性 (例如激酶活性）的疾病或病狀）的方法。在一些實施例中， 本發明之方法可包括向羅患Fms介導之疾病或病狀的個體 或處於Fms介導之疾病或病狀風險中的個體投與有效量之 或夕種如本文中所述之化合物。在一實施例中，Fms介 導之疾病係選自由以下組成之群：發炎及自體免疫適應 症，包括（但不限於）類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癖 !·生關即炎牛皮癬、皮炎、強直性脊椎炎、多發性肌炎、 151936.doc -99· 201121969 皮肌炎、全身性硬化、幼年型特發性關節炎、風濕性多肌 痛、休格連氏病（Sjogren's disease)、蘭格罕細胞組織細胞 增多病（Langerhan’s cell histiocytosis ; LCH)、斯蒂爾氏病 (Still’s disease)、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏 病、全身性紅斑狼瘡（SLE)、免疫性血小板減少性紫瘋 (ITP)、自體移植之骨髓製備、移植排斥反應、慢性阻塞性 肺病（COPD)、肺氣腫、川崎病（Kawasaki's Disease)、噬血 細胞症候群（巨噬細胞活化症候群）、多中心網狀組織細胞 增生症及動脈粥樣硬化；代謝失調，包括（但不限於）1型糖 尿病I〗型糖尿病、抗姨島素症、高jk糖症、肥胖症及脂 肪分解；骨結構、礦質化、及骨形成及再吸收之病症，包 括（但不限於）骨質疏鬆症、骨營養不良、骨折風險增加、 帕格特氏病（Paget's disease)、高鈣血症、感染介導之骨質 溶解（例如骨髓炎）、及假體周圍或磨損碎片介導之骨質溶 解，腎及泌尿生殖疾病，包括（但不限於）子宮内膜異位、 腎炎（例如腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎）、腎 小官壞死、糖尿病相關性腎併發症（例如糖尿病性腎病 變）及腎臟肥大；神經系統病症，包括（但不限於）脫鏠鞘 病症（例如多發性硬化、恰克_馬利_杜斯氏症候群）、肌萎 縮丨生側索硬化（ALS)、重症肌無力、慢性脫趙鞘多發性神 經病、其他脫髓鞘病症、中風、阿茲海默氏病及帕金森氏 病；疼痛，包括（但不限於）慢性疼痛、急性疼痛、發炎疼 痛神經痛、骨痛；惡性疾病，包括（但不限於）多發性骨 髓瘤、急性骨髓性白血病（AML)、慢性粒細胞性白血病 151936.doc 201121969 (CML)、肺癌、騰臟癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、神經 母細胞瘤、肉瘤、骨肉冑、巨細胞瘤(例如骨巨細胞瘤、 腱勒巨細胞瘤(TGCT))、色素沉著絨毛結節性滑膜炎 (PVNS)、腫瘤血管生成 '累色素瘤、多形性膠質母細胞 瘤、神經膠質瘤、中拖神經系統之其他腫瘤、腫瘤轉移至 其他組織、溶骨性骨轉移、及其他慢性骨髓増生性疾病， 諸如骨髓纖維化；脈管炎，包括（但不限於）膠原血管病、 結節性多動脈炎、白塞病（Beheet，s disease)、肉狀瘤病、 豕族！·生地中海熱、丘格氏_施特勞斯氏脈管炎 Strauss vasculitis)、顳動脈炎、巨細胞動脈炎、高安氏動 脈炎（Takayasu，s arteritis);眼科適應症，包括（但不限於） 葡萄膜炎、鞏膜炎、視網膜炎、年齡相關黃斑變性、脈絡 膜新血管生成、糖尿病性視網膜病；遺傳病症包括（但 不限於）頜骨增大症、神經纖維瘤；感染性疾病適應症， 包括（但不限於）與人類免疫缺乏性病毒、B型肝炎病毒、c 型肝炎病毒、人粒細胞無形體病相關之感染；溶酶體儲積 症，包括（但不限於）鬲雪氏病（Gaucheris disease)、法波氏 病（Fabry’s disease)、尼曼匹克症（Niemann_pick disease); 胃腸適應症，包括（但不限於）肝硬化；肺適應症，包括（但 不限於）肺纖維化、急性肺損傷（例如呼吸機誘發、菸或毒 素誘發之急性肺損傷）；及手術適應症，包括（但不限 於）（心肺）旁路手術、血管手術及血管移植。 在涉及用一或多種如本文中所述之化合物治療疾病或病 狀的態樣及實施例中，本發明提供治療有需要之個體（例 151936.doc -101 - 201121969 如喷礼動物，諸如人類、其他靈長類動物、競技動物、商 業相關動物（諸如牛）、農畜（諸如馬）、或寵物（諸如犬及 描））的由Fms及Kit介導之疾病或病狀（例如特徵為異常 f及Kit活ί生（例如激酶活性）的疾病或病狀）的方法。在 一些實施例中，本發明之方法可包括向罹患Fms及Kit介導 之疾病或病狀的個體或處於Fms及Kh介導之疾病或病狀風 險中的個體投與有效量之—或多種如本文中所述之化合 物。在一實施例中，Fms及Kit介導之病狀係選自由以下組 成之群：類風濕性關節《、骨關節炎、牛皮癬性關節炎、 牛皮癬、皮炎、過敏症、過敏反應、哮喘、過敏性鼻灸、 強直性脊椎炎、多發性肌炎、纽炎、全身性硬化、幼年 型特發性㈣《、風濕性多肌痛、休格連氏病、蘭格罕細 胞組織細胞增多病、斯㈣氏病、發炎性腸病、潰瘍性結 腸炎、克羅恩氏病、全身性紅斑狼瘡、免疫性血小板減少 性紫癜、自體移植之骨髓製備、移植排斥反應、慢性阻塞 !生肺病、肺氣腫、川崎病H細胞症候群、多中心網狀 組織細胞增生症、嗜伊紅血球增多症及蓴麻疹、I型糖尿 病II型糖尿病、抗胰島素症、高血糖症、肥胖症及脂肪 分解、骨質疏鬆症、骨營養不良、骨折風險增加、帕格特 氏病、高好血症、感染介導之骨質溶解、及假體周圍或磨 損碎片介導之骨質溶解、子宮内膜異位、腎炎、腎小管壞 死、糖尿病相關性腎併發症及腎臟肥大、多發性硬化、恰 克-馬利-杜斯氏症候群、肌萎縮性側索硬化、重症肌無 力、慢性脫髓鞘多發性神經病、其他脫髓鞘病症、中風、 151936.doc -102- 201121969 阿兹海默氏病及帕金森氏病、急性疼痛、神經痛、發炎疼 痛、慢性疼痛、偏頭痛、多發性骨髓瘤、急性淋巴細胞性 白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒細胞性白血病、肥大 細胞腫瘤、犬肥大細胞瘤、肺癌、睪丸癌、胰臟癌、前列 腺癌、乳癌、卵巢癌、梅克爾細胞癌、雌性生殖道癌、会士 腸直腸癌、原位癌、胃腸基質腫瘤、腫瘤血管生成、星形 細胞瘤、神經母細胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、神經外胚層起源 Φ 之肉瘤、骨巨細胞瘤、腱鞘巨細胞瘤、色素沉著絨毛結節 性滑膜炎、黑色素瘤、神經膠母細胞瘤、多形性膠質母細 胞瘤、神經膝·吳瘤、中拖神經系統之其他腫瘤、神經纖維 瘤（包括與神經纖維瘤相關之許旺氏細胞瘤形成）、肥大細 胞增多症、腫瘤轉移至其他組織、溶骨性骨轉移及其他慢 性骨髓增生性疾病（諸如骨髓纖維化）、膠原血管病、結節 性多動脈炎、白塞病、肉狀瘤病、家族性地中海熱、丘格 氏-施特勞斯氏脈管炎、顳動脈炎、巨細胞動脈炎、高安 • 氏動脈炎、葡萄膜炎、鞏膜炎、視網膜炎、年齡相關黃斑 變性、脈絡膜新血管生成、糖尿病性視網膜病、頜骨增大 症、神經纖維瘤、與人類免疫缺乏性病毒、B型肝炎病 毒、C型肝炎病毒、人粒細胞無形體病相關之感染 '高雪 氏病、法波氏病、尼曼匹克症、肝硬化、胃食道逆流病、 食道炎及胃腸道潰瘍、肺纖維化、急性肺損傷、旁路手 術、血官手術及血管移植、動脈粥樣硬化、心肌病、心臟 衰竭及肺動脈高壓。 在涉及用一或多種如本文中所述之化合物治療疾病或病 151936.doc •103· 201121969 本發明長:供治療有需要之個體（例 、其他靈長類動物、競技動物、商 農畜（諸如馬）、或寵物（諸如犬及 狀的態樣及實施例中， 如哺乳動物，諸如人類 業相關動物（諸如牛）、 為））的由Fms及Flt-3介導之疾病或病狀（例如特徵為異常 ⑽活性及㈣活性（例如激酶活性）的疾病或病狀）的方 法在.二實施例中，本發明之方法可包括向羅患^及
Flt-3介導之疾病或病狀的個體或處於及ply介導之疾 病或病狀缝巾的個體投與有效量之-❹種如本文中所 述之化合物。在-實施例中’ Fms及叫介導之病狀為急 性骨髓性白血病。 在涉及用-或多種本文所述之化合物治療疾病或病狀的 態樣及實施例中，本發明之方法可包括向有需要之個體投 與有效量之-或多種如本文中所述之化合物，該個體羅患 選自由以下組成之群的疾病或病狀或處於該疾病或病狀風 險中：類風濕性關節炎、骨關節炎、f f疏鬆症、假體周 圍骨質溶解、全身性硬化、脫髓鞘病症、多發性硬化、恰 克-馬利-杜斯氏症候群、肌萎縮性側索硬化、阿茲海默氏 病、帕金森氏病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、免疫性血 小板減少性紫癜、動脈粥樣硬化、全身性紅斑狼瘡、自體 移植之骨髓製備、移植排斥反應、腎小球性腎炎、間質性 腎炎、狼瘡性腎炎、腎小管壞死、糖尿病性腎病變、腎臟 肥大、I型糖尿病、急性疼痛、發炎疼痛、神經痛、急性 骨趙性白金病、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、轉移性乳癌、 前列腺癌、胰臟癌、肺癌、卵巢癌、神經膠質瘤、神經膠 151936.doc -104- 201121969 母細胞瘤、神經纖維瘤、溶骨性骨轉移、腦轉移、胃腸基 質腫瘤及巨細胞瘤。 在涉及用-或多種本文所述之化合物治療疾病或病狀的 態樣及貫施财’本發明之方法可包括向有需要之個體投 與有效量之-或多種如本文中所述之化合物，該個體羅患 選自由類風濕性關節炎、胃腸基質腫瘤、s色素瘤及神垣 纖維瘤组成m錢錢或處㈣疾病或病狀風險 中，其中化合物為Kit抑制劑，亦即如公認的Kit激酶活性 檢定所測定’ 1。小於500 nm、小於1〇〇 nM、小於5〇 nM、小於2GnM、小於1GnM、小於5nM或小於丨顧。 在涉及用-或多種本文所述之化合物治療疾病或病狀的 態樣及實施例中，本發明之方法可包括向有需要之個體投 與有效量之-或多種如本文中所述之化合物，該個體羅患 選自由以下組成之群的疾病或病狀或處於該疾病或病狀風 險中.多發性硬化、神經膠母細胞瘤、阿茲海默氏病、帕 金森氏病、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、 全身性紅斑狼瘡、腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎 炎、腎小官壞死、糖尿病性腎病變及腎臟肥大，其中化合 物為Fms選擇性抑制劑，亦即如公認的Fms激酶活性檢定 中所測定，IC50小於5〇〇 nm、小於1〇〇 nM、小於50 nM、 小於20 nM、小於1〇 nM、小於5 nM或小於1 nM，且在公 認的同等Kit激酶活性檢定中測定時，對Kit激酶之1(：5〇除 以對Fms激酶之ic5〇的比率>2〇、亦>3〇、亦>4〇、亦>5〇、 亦>60、亦>70、亦>8〇、亦>9〇、亦>1〇〇 ;在一些實施例 15I936.doc -105- 201121969 中’化合物亦具有相對於除Kit外之蛋白激酶的選擇性， 使得同等評估之對另一種激酶的IC5〇除以對—激酶之iCs〇 的比率>20、亦>30、亦>4〇、亦>5〇、亦>6〇、亦>7〇、亦 >80、亦>90、亦>100,其中其他蛋白激酶包括（但不限 於）Flt-3、CSK、胰島素受體激酶、AMpK、pDGFR或 VEGFR。 在涉及肖4多種本文所述之化合物治療疾病或病狀的 態樣及實施例中，本發明之方法可包括向有需要之個體投 /、有效量t 4多種如本文中所述之化合物，該個體罹患 選自由多發性硬化、神㈣母細胞瘤、㈣海默氏病及帕 金森氏病組成之群的疾病或病狀或處於該疾病或病狀風險 ’亦即如公認的Fms nm、小於 100 nM、 中，其中化合物為Fms選擇性抑制劑 激酶活性檢定中所測定，IC5〇小於5〇〇 小於50 nM、小於20 nM、小於1〇 nM、小於5 _或小於i nM，且在公認的同等Kit激酶活性檢定中測定時，對【Η激 酶之ICS()除以對Fms激酶之it：”的比率>2〇、亦>3〇、亦 >40、亦 >50、亦 >60、亦 >70、亦 >8〇、亦 >9〇、亦 >1〇〇， 且其中化合物有效穿過血腦障壁；在一些實施例中，化合 物亦具有相對於除Kit外之蛋白激酶的選擇性’使得同等 評估之對另一種激酶的ICm除以對Fms激酶之IC5Q的比率 >20、亦 >30、亦 >40、亦 >50、亦 >6〇、亦 >7〇、亦 >8〇、亦 >90'亦>1〇〇,其中其他蛋白激酶包括（但不限於）Fh 3、 CSK、胰島素受體激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。 在涉及用一或多種本文所述之化合物治療疾病或病狀的 151936.doc •106· 201121969 態樣及實施例中，本發明之方法可包括向有需要之個體投 與有效里之一或多種如本文中所述之化合物、，該個體罹患 選自由以下組成之群的疾病或病狀或處於該疾病或病狀風 險中.類風濕性關節炎、骨關節《、動脈粥樣硬化、全身 性紅斑狼瘡、腎小球性腎炎、間f性腎炎、狼瘡性腎炎、 腎小管壞死、糖尿病性腎病變及腎臟肥大，其中化合物為 Fms選擇性抑制齊卜亦即如公認的Fms激酶活性檢定中所 測定’ ICso小於5〇〇 nm、小於1〇〇 nM、小於5〇 、小於 20 nM、小於1〇 nM、小於5 nM或小於丨nM，且在公認的 同4 ·激_活j·生檢疋中測定時，對激酶之iCw除以對
Fms激酶之IC5Q的比率>2〇、亦>3〇、亦>4〇、亦>5〇、亦 >60、亦>70、亦>8〇、亦>9〇、亦>1〇〇,且其中化合物不 能有效地穿過血腦障壁；在一些實施例中，化合物亦具有 相對於除Kit外之蛋白激酶的選擇性，使得同等評估之對 另一種激酶的ICk除以對Fms激酶之π”的比率>2〇、亦 >30' 亦 >4〇、亦>5()、亦 >6()、亦〉7()、亦屬、亦 >9〇、亦 >1〇〇 ’其中其他蛋白激酶包括（但不限於）Flt-3、CSK、胰 島素文體激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。 /在涉^ —或多種本文所収化合物治療_或病狀的 J樣及貫;^例中，本發明之方法可包括向有需要之個體投 有效！_之或夕種如本文中所述之化合物，該個體罹患 選自由w下组成之群的疾病或病狀或處於該疾病或病狀風 險中.轉移性乳癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、黑色素 瘤腦轉移、神經纖維瘤、胃腸基質腫瘤、類風漁性關節 151936.doc •107- 201121969 炎及多發性硬化，其中化合物為FmS/Kit雙重抑制劑，亦 即如公認的Fms激酶活性檢定中所測定，IC5(>小於5〇〇 nm、小於100 nM、小於5〇福、小於20 nM、小於10 nM、 小於5 nM或小於1 nM，且如公認的同等Kh激酶活性檢定 t所測定，IC50小於500 nm、小於1〇〇 nM、小於50 nM、 小於20 nM、小於1〇 nM、小於5 nM或小於i nM，其中對 Kit激酶之ICm除以對Fms激酶之^切的比率在2〇至〇 〇5範圍 内，亦在10至0.1範圍内，亦在5至〇2範圍内；在一些實施 例中，化合物亦具有相對於除Kit外之蛋白激酶的選擇 性，使得同等評估之對另一種激酶的IC5〇除以對Fms激酶 之IC5〇的比率>20、亦>3〇、亦>4〇、亦>5〇、亦>6〇、亦 >70、亦>80、亦>90、亦>100,其中其他蛋白激酶包括（但 不限於）CSK、胰島素受體激酶、ampk、PDGFR或 VEGFR 〇 在涉及用一或多種本文所述之化合物治療疾病或病狀的 態樣及實施例中，本發明之方法可包括向有需要之個體投 與有效量之一或多種如本文中所述之化合物，該個體罹患 急性骨髓性白血病或處於急性骨髓性白血病風險中，其中 化合物為Fms/Flt-3雙重抑制劑，亦即如公認的Fms激酶活 性檢定中所測定’ IC50小於500 nm、小於1〇〇 nM、小於50 nM、小於20 nM、小於10 nM、小於5 nM或小於1 nM，且 如公認的同等Flt-3激酶活性檢定所測定，IC5G小於5〇〇 nm、小於1〇〇 nM、小於50 nM、小於2〇 nM、小於1〇 nM、 小於5 nM或小於1 nM，其中對Flt-3激酶之IC50除以對Fms 151936.doc -108* 201121969 激酶之ICm的比率在20至〇〇5範圍内，亦在1〇至〇丨範圍 内’亦在5至0.2範圍内；在一些實施例中，化合物亦具有 相對於除Flt-3外之蛋白激酶的選擇性，使得同等評估之對 另一種激紐的IC5〇除以對Fms激酶之iC5〇的比率>20、亦 >30、亦 >40、亦 >5〇、亦 >60、亦 >7〇、亦 >8〇、亦 >9〇、亦 >100，其中其他蛋白激酶包括（但不限於）CSK、胰島素受 體激酶、AMPK、PDGFR 或 VEGFR。 φ 在第二十五態樣中，一或多種如本文中所述之化合物或 組合物可用於製備供治療Kit介導之疾病或病狀的藥物， 該疾病或病狀選自由以下組成之群：惡性疾病，包括（但 不限於）肥大細胞瘤、小細胞肺癌、非小細胞性肺癌、睪 丸癌、胰臟癌、乳癌、梅克爾細胞癌、雌性生殖道癌、神 經外胚層起源之肉瘤、結腸直腸癌、原位癌、胃腸基質腫 瘤、腫瘤血管生成、神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、神經 母細胞瘤、神經纖維瘤（包括與神經纖維瘤相關之許旺氏 φ 細胞瘤形成）、急性骨髓性白企病、急性淋巴細胞性白血_ 病' 慢性粒細胞性白血病、肥大細胞增多症、黑色素瘤及 犬肥大細胞瘤；心血管疾病，包括（但不限於）動脈粥樣硬 化、心肌病、心臟衰竭、肺動脈高壓及肺纖維化；發炎及 自體免疫適應症，包括（但不限於）過敏症、過敏反應、哮 喘、類風濕性關節炎、過敏性鼻炎、多發性硬化、發炎性 腸病、移植排斥反應、嗜伊紅Α球增多症、蓴麻疹及皮 炎；胃腸適應症，包括（但不限於）胃食道逆流疾病、食道 炎及胃腸道潰瘍；眼科適應症，包括（但不限於）葡萄膜炎 151936.doc -109- 201121969 及視網膜炎，及神經適應症，包括（但不限於）偏頭痛。本 發明另外提供一或多種如本文中所述之化合物或組合物， 其用於治療如本文中所述之由Kit介導之疾病或病狀。 在第一十，、態樣十，一或多種如本文中所述之化合物可 用於製備供治療Fms介導之疾病或病狀的藥物，該疾病或 病狀選自由以下組成之群：I炎及自體免疫適應症，包括 (仁不限於）類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癖性關節 火、牛皮癬、皮炎、強直性脊椎炎、多發性肌炎、皮肌 炎、全身性硬化、幼年型特發性關節炎、風濕性多肌痛、 休格連氏病、蘭格罕細胞組織細胞增多病（LCH)、斯蒂爾 氏病、發炎性腸病、潰癌性結腸炎、克羅恩氏病、全身性 紅斑狼瘡（SLE)、免疫性血小板減少性紫癜（ιτρ)、自體移 植之θ髓製備、移植排斥反應、慢性阻塞性肺病 (COPD)、肺氣腫、川崎病、噬血細胞症候群（巨噬細胞活 匕症候群）、多中心網狀組織細胞增生症及動脈粥樣硬 化，代謝失調，包括（但不限於}1型糖尿病、π型糖尿病、 抗胰島素症、高血糖症、肥胖症及脂肪分解；骨結構、礦 質化、及骨形成及再吸收之病症，包括（但不限於）骨質疏 鬆症、骨營養不良、骨折風險增加、帕格特氏病、高鈣血 症感染介導之骨質溶解（例如骨髓炎）及假體周圍或磨損 碎片"導之骨質溶解；腎及泌尿生殖疾病，包括（但不限 、呂内膜異位、腎炎（例如腎小球性腎炎、間質性腎 、狼瘡性腎炎）、腎小管壞死、糖尿病相關性腎併發症 (例如糖尿病性腎病變）及腎臟肥大；神經系統病症，包括 151936.doc 201121969 (但不限於）脫髓鞘病症（例如多發性硬化、恰克_馬利_杜斯 氏症候群）、肌萎縮性側索硬化（ALS)、重症肌無力、慢性 脫髓鞘多發性神經病、其他脫髓鞘病症、中風、阿茲海默 氏病及帕金森氏病；疼痛’包括（但不限於）慢性疼痛、魚 性疼痛、發炎疼痛、神經痛、骨痛；惡性疾病，包括（但 不限於）多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病（AML)、慢性粒 細胞性白血病（CML)、肺癌、胰臟癌、前列腺癌、乳癌、 卵巢癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、巨細胞瘤（例如 骨巨細胞瘤、腱鞘巨細胞瘤（TGCT))、色素沉著絨毛結節 性滑膜炎（PVNS)、腫瘤血管生成、黑色素瘤、多形性膠質 母細胞瘤、神經膠質瘤、中樞神經系統之其他腫瘤、腫瘤 轉移至其他組織、溶骨性骨轉移、及其他慢性骨髓增生性 疾病，諸如骨髓纖維化；脈管炎，包括（但不限於）膠原血 管病、結節性多動脈炎、白塞病、肉狀瘤病、家族性地中 海熱、丘格氏-施特勞斯氏脈管炎、顳動脈炎、巨細胞動 脈炎、向安氏動脈炎；眼科適應症，包括（但不限於）葡萄 膜乂鞏膜k、視網膜炎、年齡相關黃斑變性、脈絡膜新 血官生成' 糖尿病性視網膜病；遺傳病症，包括（但不限 於)頜骨增大症、神經纖維瘤；感染性疾病適應症，包括 (，不主限於）與人類免疫缺乏性病毒、B型肝炎病毒、c型肝 火病毋人粒細胞無形體病相關之感染；溶酶體儲積症， 匕括(仁不限於)鬲雪氏病、法波氏病尼曼匹克症；胃腸 適應症’包括（但不限於）肝硬化；肺適應症，包括（但不限 於）肺纖維化、急性肺損傷（例如呼吸機誘發、終或毒素誘 151936.doc • 111 · 201121969 發之急性肺損傷）；及手術適應症，包括（但不限於）（心肺） 旁路手術、血管手術及血管移植。本發明另外提供一或多 種如本文中所述之化合物或組合物，其用於治療如本文中 所述之Fms介導之疾病或病狀。 在第二十七態樣中，-或多種如本文中所述之化合物可 用於製備供治療Fms介導及Kit介導之疾病或病狀的藥物， 該疾病或病狀選自由以下組成之群：類風濕性關節炎、骨 關節炎、牛皮癖性關節炎、牛皮癬、皮炎、過敏症、過敏 反應、哮喘、過敏性鼻炎、強直性脊椎炎、多發性肌炎、 皮肌炎、全身性硬化、幼年型特發性關節炎、風濕性多肌 痛、休格連氏病、蘭格罕細胞組織細胞增多病、斯蒂爾氏 病、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、全身性紅 斑狼瘡、免疫性血小板減少性紫癜、自體移植之骨髓製 備、移植排斥反應、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、川崎病、 噬血細胞症候群、多中心網狀組織細胞增生症、嗜伊紅血 球增多症及蓴麻疹、〗型糖尿病、π型糖尿病、抗姨島素 症、高血糖症、肥胖症及脂肪分解、骨質疏鬆症、骨營養 不良、骨折風險增加、帕格特氏病、高鈣血症、感染介導 之骨質溶解及假體周圍或磨損碎片介導之骨質溶解、子宮 内膜異位、腎炎、腎小管壞死、糖尿病相關性腎併發症及 腎臟肥大、多發性硬化、恰克-馬利_杜斯氏症候群、肌萎 縮性側索硬化、重症肌無力、慢性脫髓鞘多發性神經病、 其他脫髓鞘病症、中風、阿茲海默氏病及帕金森氏病、魚 性疼痛、神經痛、發炎疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、多發性 151936.doc •112- 201121969 骨髓瘤、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢 性粒細胞性白血病、肥大細胞腫瘤、犬肥大細胞腫瘤、肺 癌、睪丸癌、胰臟癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、梅克爾 細胞癌、雌性生殖道癌、結腸直腸癌、原位癌、胃腸基質 腫瘤、腫瘤血管生成'星形細胞瘤、神經母細胞瘤、肉 瘤、骨肉瘤、神經外胚層起源之肉瘤、骨巨細胞瘤、腱鞘 巨細胞瘤、色素沉著絨毛結節性滑膜炎、黑色素瘤、神經 Φ 膠母細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、中樞神 經系統之其他腫瘤、神經纖維瘤（包括與神經纖維瘤相關 之許旺氏細胞瘤形成）、肥大細胞增多症、腫瘤轉移至其 他組織、溶骨性骨轉移及其他慢性骨髓增生性疾病（諸如 骨髓纖維化）、膠原血管病、結節性多動脈炎、白塞病、 肉狀瘤病、家族性地中海熱、丘格氏_施特勞斯氏脈管 炎、顳動脈炎、巨細胞動脈炎、高安氏動脈炎、葡萄膜 炎、鞏膜炎、視網膜炎、年齡相關黃斑變性、脈絡膜新血 • 管生成、糖尿病性視網膜病、頜骨增大症、神經纖維瘤、 與人類免疫缺乏性病毒、B型肝炎病毒、c型肝炎病毒、 人粒細胞無形體病相關之感染、高雪氏病、法波氏病、尼 曼匹克症、肝硬化、胃食道逆流病、食道炎及胃腸道二 癌、肺纖維化、急性肺損傷 '旁路手術、血管手術及血管 移植、動脈粥樣硬化、心肌病、心臟衰竭及肺動脈高壓。 本發明另外提供一或多種如本文中所述之化合物或組合 物，其用於治療如本文中所述之Fms介導及KU介導之疾病 或病狀。 151936.doc 113· 201121969 在第二十八態樣中，一或多種如本文中所述之化合物可 用於製備供治療選自由以下組成之群之疾病或病狀的藥 物：類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、假體周圍 骨質溶解、全身性硬化、脫㈣病症、多發性硬化、恰 克·馬利·杜斯氏症候群、肌萎縮性側索硬化、阿兹海默氏 病、帕金森氏病、潰癌性結腸炎、克羅恩氏病、免疫性血 小板減少性紫癜、自體移植之骨髓製備、移植排斥反應、 腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、腎小管壞死、 糖尿病性m腎臟肥A、丨型糖尿病、急性疼痛、發 炎疼痛、神經痛、急性骨髓性白血病、黑色素瘤、多發性 骨髓瘤、轉移性乳癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、印巢 癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經纖維瘤、溶骨性 骨轉移、腦轉移、胃腸基質腫瘤及巨細胞瘤。 在第二十九態樣中，-或多種如本文中所述之作為Kh 抑制劑的化合物可用於製備供治療類風濕性關節炎、胃腸 基質腫瘤、黑色素瘤或神經纖維瘤的藥物。 在第三十態樣中’一或多種如本文中所述之作為Fms選 擇性抑制劑的〖合物可用於製備供治療以下疾病之藥物： 多發性硬化、神經膠母細胞瘤'阿茲海默氏病、帕金森氏 病、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、全身性 紅=狼瘡、腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、腎 小管壞死、糖尿病性腎病變或腎臟肥大。 在第三十-態樣中…或多種如本文中所述之作為可有 效穿過血腦障壁之Fms選擇性抑制劑的化合物可用於製備 151936.doc •114· 201121969 供治療多發性硬化、神經膠母細胞瘤、阿兹海默氏病或帕 金森氏病之樂物。 在第三十二態樣中’―或多種如本文中所述之作為不能 冻效穿過血腦障壁之Fms選擇性抑制劑的化合物可用於製 備供治療以下疾病之藥物：類風濕性關節《、骨關節炎、 動脈粥樣硬化、全身性紅斑狼瘡、腎小球性腎炎、間質性 腎人狼瘡性腎炎、腎小管壞死、糖尿病性腎病變或腎臟 肥大》
在第三十三態樣中，一或多種如本文中所述之作為 Fms/Kit雙重抑制劑的化合物可用於製備供治療以下疾病 之藥物：轉移性乳癌、前列腺癌、多發性骨髄瘤、黑色素 瘤、急性骨髓性白血病、腦轉移、神經纖維瘤、胃腸基質 腫瘤、類風濕性關節炎或多發性硬化。 在第三十四態樣中’一或多種如本文中所述之作為
Fms/Flt-3雙重抑制劑的化合物可用於製備供治療急性骨髓 性白血病之藥物。 在第三十五態樣+，本發明提供式v之中間化合物，
或其立體異構體， 其中： 151936.doc •115· 201121969 p2為胺基保護基；
Ar係選自由以下組成之群：
一! 一表示Ar連接於式的連接點， 點，且其中
連接於式I之-ΝΗ·的連接點； R、R、R及R各自獨立地選自由以下組成之群.Η 齒素、低碳烷基、經齒素取代之低碳烷基、經燒氧 基取代之低碳烷基、環烷基胺基、·CN、_〇_r40、 -S(0)2-R41、-S(0)2-N(H)-R42、_N(H)-R42、_N(R42)2 及-n(h)-s(o)2-r43 ’其限制條件為ri、r2、尺3及r4 中至少兩者為-H且R1、R2、R3及r4中一者不為氫， 其中： R4G為低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、經曱氧基取代 之低碳烷基、或環烷基； R41、R42及R43為低碳烧基。在一些實施例中，變數Ar、 R7、R8、R9、R1、R2、R3及R4如本文中所定義。 在第三十六態樣中’本發明提供製備式Γ化合物之方
式Γ。 J51936.doc -116- 201121969 該方法包括使式ιν化合物：
式IV 與式V化合物：
式V 在足以形成式I化合物之條件下接觸，其中 P1及P2各自獨立地為胺基保護基； X為Η或_素；
Ar係選自由以下組成之群：
其中 ^表示Ar連接於式I之的連接點，且其中表 示Ar 連接於式I之-NH-的連接點； R、R、R及R各自獨立地選自由以下組成之群 低碳烧基、經齒素取代之低碳炫基、經烷氧基取代之 低碳烷基、環烷基胺基、-CN、-O-R4。、-SCOh-RW、 -S(0)2-N(H)-R42、-N(H)-R42、-N(R42)2及-N(H)-S(〇)2_R«， 其限制條件為R1、R2、R3及R4中至少兩者為-H且 151936.doc •117· 201121969 R1、R2、R3及R4中一者不為氫，其中： R4Q為低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、經曱氧基取 代之低碳烷基、或環烷基： R41、R42及R43為低碳烷基； R5係選自由以下組成之群：-H、-F、-Cl、-Br、低碳 烷基、經函素取代之烷基、低碳烯基、低碳炔基、 環烧基、苯基、°比唑基、-CN、-O-R丨G、-C(0)-N(H)-Rn、 -C(0)-〇-Rn > -S(0)2-R12 ' -8(0)2^(^^11 - -N(H)-C(0)-R12 及-N(H)-S(0)2_R12 ’其中α比唑基視情況經低碳烷基 或雜環烷基取代； R6係選自由以下組成之群：Η、鹵素、低碳烷基、經 鹵素取代之烷基、低碳烯基、低碳炔基、環院基、 苯基、η比唾基、-CN、-O-R13、-C(0)-N(H)-R14、 _C(0)-0-R14、-S(0)2-R15、-S(0)2-N(H)-R14、-N(H)-C(0)-R15 及-N(H)-S(0)2_R15，其中"比唑基視情況經低碳烷基 或雜環烷基取代； R7為Η、鹵素或低碳烷基； R8為Η、齒素、低碳烷基或低碳烷氧基； R9為Η或鹵素； R10及R13獨立地為-Η、低碳烷基、經-0-CH3取代之低碳 炫(基、經 炫1基胺取代之低兔烧基、或經雜環炫基 取代之低碳烷基； 1111及1114獨立地為氫或低碳烷基；且 R及R各自獨立地為低碳烧基’其限制條件為化合物不 151936.doc •118· 201121969 為表1中所闡述之彼等化合物。pi及P2為如本文中所述之 胺基保護基。在一實施例中’ P2為第三丁氧羰基。在另一 實施例中’ pl為苯磺醯基。在一實施例中，接觸係藉由使 式1v化合物與式v化合物在強鹼（諸如鹼金屬氫氧化物）存 在下反應來進行。例示性驗金屬氫氧化物包括NaOH、 KOH及LiOH。在另一實施例中’接觸包括形成式IV化合 物之格林納試劑（Grignard reagent)及另外使式IV化合物之 格林納试劑與式V化合物反應。在另一實施例中’接觸包 括使式IV化合物與式v化合物在纪錯合物存在下反應。在 一些實施例中，變數R5及R6如上文任何實施例中針對式】 化合物所定義。在一些實施例中，變數Rl、R2、R3及R4如 上文任何實施例中針對式I化合物所定義。 在一些實施例中，本發明提供製備式ΙΓ化合物之方法：
該方法包括使式VI化合物：
X
式VI 與式VII化合物： 151936.doc - 119- 201121969 R18
在足以形成式ΙΓ化合物的條件下接觸，其中p1及P2各自獨 立地為胺基保護基，X為Η或.鹵素；R6係選自由以下組成 之群：Η、齒素、低碳烷基、經齒素取代之烷基、低碳烯 基、低碳炔基、環烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-Ri3、 -C(0)-N(H)-R14、-C(0)-0-R14、-S(0)2-R15、-S(0)2-N(H)-R14 、-N(H)-C(0)-R15及-N(H)-S(0)2-R15，其中吼唑基視情況 經低碳烷基或雜環烷基取代。R16、R17、R18及R19各自獨 立地選自Η、_素、低碳烷基、低碳烷氧基、經齒基取代 之低碳烷基、-OR2G或經烷氧基取代之低碳烷基《在一實 施例中，R6為低碳烷基。在另一實施例中，R6為CH3或 CN。在另一實施例中，R6為曱基、乙基或丙基。p1及p2為 如本文中所述之胺基保護基。在一實施例中，P2為第三丁 氧羰基。在另一實施例中，P1為苯磺醯基。在一實施例 中，接觸係藉由使式VI化合物與式VII化合物在強鹼（諸如 鹼金屬氫氧化物）存在下反應來進行。例示性鹼金屬氫氧 化物包括NaOH、KOH及LiOH。在另一實施例中，接觸包 括形成式VI化合物之格林納試劑及另外使式VI化合物之格 林納試劑與式VII化合物反應。 在一些實施例中，本發明提供製備式ΙΠ'化合物之方 法： 151936.doc -120* 201121969 R26
式 ΙΙΓ。 該方法包括使式VI化合物：
X
式VI 與式VII化合物：
在足以形成式ΙΓ化合物之條件下接觸，其中Ρ1及Ρ2各自獨 立地為胺基保護基；X為Η或鹵素；R6係選自由以下組成 之群：Η、函素、低碳烷基、經函素取代之烷基、低碳烯 基、低碳炔基、環烷基、笨基、吡唑基、-CN、-0-R13、 -C(0)-N(H)-R14、-C(0)-0-R14、-S(0)2-R15、-S(0)2-N(H)-R14 、-N(H)-C(0)-R15 及-N(H)-S(0)2-R15 ’ 其中吡唑基視情況 經低碳烷基或雜環烷基取代。R16、R17、R18及R19各自獨 立地選自Η、_素、低碳烷基、低碳烷氧基、經函基取代 之低碳烷基、-〇R2Q或經烷氧基取代之低碳烷基。在一實 151936.doc -121 - 201121969 施例中，r6為低碳烷基。在另一實施例中，R6為ch3或 CN。在另一實施例中，R6為甲基、乙基或丙基。P1及p2為 如本文中所述之胺基保護基。在一實施例中’ P2為第三丁 氧羰基。在另一實施例中，P1為苯磺醯基。在一實施例 中，接觸係藉由使式VI化合物與式VIII化合物在強鹼（諸如 鹼金屬氫氧化物）存在下反應來進行。例示性鹼金屬氫氧 化物包括NaOH、KOH及LiOH。在另一實施例中，接觸包 括形成式VI化合物之格林納試劑及另外使式VI化合物之格 林納試劑與式VII化合物反應。 其他態樣及實施例根據以下實施方式及申請專利範圍將 明顯易知。 【實施方式】 除非另有明確說 義 除非明確相反地說明，否則本文所述式中（所提供之結 構中，或與結構相關之變數的定義中）指定的所有原子均 意欲包括其任何同位素。應瞭解，任何指定原子之同位素 可基本上依其天然出現之比率存在，或可使 術者已知之合成方法，針對—或多種同位素增加 :定原2子：此1包括例如1h、2h、3h;碳包括例如 S;氣包括例如丨7F、4、、；氣 如 Π ^ 1 ^ δ _ s s
例如、二广:?；氧包括例如16。、17。、18〇;兔包括 歹 、Ν、 Ν ;硫包括例如 32S、33S、34S、35S
Hn39ci;及其類似物 I5l936.doc • 122· 201121969 _素」或「鹵基」係指所有鹵素，亦即，氣（cl)、氟 (F)、溴（Br)或碘（I)。 單獨或組合中之「低碳烷基」意謂含有丨至6個碳原子 (除非特別定義）之烷烴衍生基團，包括直鏈烷基或分支鏈 烷基。在多個實施例中，低碳烷基為含有1至6個、1至4個 或1至2個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，諸如甲基乙基、 丙基、異丙基、丁基、第三丁基及其類似基團。除非另外 φ 說明’否則低碳烷基可如本文中所述獨立地經一或多個' 較佳1、2、3、4或5個、亦佳1、2或3個取代基取代，其中 s亥等取代基如所說明。此外，可在任何可得原子上取代， 從而產生穩定化合物。舉例而言，「經齒基取代之低碳烷 基」表示低碳烷基經一或多個齒原子取代，其中低碳烷基 較佳經1、2、3、4或5個卤原子取代，亦佳經i、2或3個鹵 原子取代。此外，可在任何可得原子上取代，從而產生穩 定化合物。舉例而言，「經氟取代之低碳烷基」表示低碳 φ 烷基經一或多個氟原子取代，諸如全氟烷基，其中低碳烷 基較佳經1、2、3、4或5個氟原子取代，亦佳經i、2或3個 說原子取代。例示性氟取代之低碳烷基包括（但不限 於）CF3、CF2CF3、CH2CF3及其類似基團。應瞭解，取代為 化學上可行之取代且可在任何可得原子上取代，從而得到 穩定化合物。 「低碳烷氧基」係指如本文中所定義之低碳烷基經由氧 原子連接於分子其餘部分。代表性烷氧基包括曱氧基、乙 氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正庚 151936.doc -123- 201121969 氧基及其類似基團，以及其異構體。 單獨或組合中之「低碳烯基」意謂含有2至6個碳原子 (除非特別定義）及至少丨個、較佳丨至3個、更佳丨至2個、最 佳^個碳碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴。碳碳雙鍵可含於直鏈 或刀支鍵部分内。直鍵或分支鍵低碳烯基為化學上可行之 基團且連接於任何可得點處，從而得到穩定化合物。低碳 稀基之實例包括乙烯基、丙絲、異丙稀基、了稀基及盆 類似基團。 〃
單獨或組合中的「低碳炔基」意謂含有2至6個碳原」 (除非特別疋義）且含有至少i個、較佳】個碳碳三鍵之直_ 或刀支鏈烴。直鏈或分支鏈低碳炔基為化學上可行之基g 且連接於可供任何可得點處，從而得到穩定化合物。^ 實例^括乙炔基、丙炔基、丁炔基及其類似基團。J 衣烷基」係指每環具有3至1〇個、亦可3至8個、更佳 至6個環成員之飽和或不飽和非芳族單環、二環或三環喊
環系統，諸如環丙基、環戊基、環己基、金剛烷基 似基團。 「雜環烧基」係指具有5至10個原子且環"至3個碳々 子經雜原子〇、咖置換之飽和或不飽和非芳族環貌基’，、 且視情況與苯或具有5·6個環成員之雜芳基稠合。雜環院 ，亦欲包括氧化之，諸如亞伽基、俩基及三級環 氣之N-氧化物。雜環㈣亦欲包括其中環碳可經側氧基取 代之化合物，亦即環碳為幾基，諸如内醋及内醯胺。雜淨 院基環之連接點位於碳或氮原子，以便環保_定。雜環 151936.doc •124· 201121969 烷基實例包括（但不限於）N_嗎啉基、四氫呋喃基、二氫吡 啶基、哌啶基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、哌嗪基、二氫苯 并β夫11南基及二氫°引η朵基。 「環烷基胺基」表示基團_NRaRb，其中Ra及…與氮組合 形成5至7員雜環烷基，其中該雜環烷基可在環内含有其他 雜原子，諸如Ο、N或S，且亦可經低碳烷基進一步取代。 5至7員雜環烷基之實例包括（但不限於）哌啶、哌嗪、‘甲 φ 基哌嗪、嗎啉及硫代嗎啉。應瞭解，當環烷基胺基為其他 部分上之取代基時’此等基團為化學上可行之基團且連接 於任何可得原子’從而提供穩定化合物。 如本文中所使用，「保護基」係指一種原子基團，其連 接於分子中之活性基團時可遮蔽、減少或防止該活性基團 之反應性。保護基之實例可見於T.w. Greene及P.G. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, (Wiley，2006 年第 4 版），Beaucage 及 Iyer， φ 48:2223-2311 (1992)，以及 Harrison 及 Harrison 等人， Compendium of Synthetic Organic Methods > 第 1-8 卷 (John Wiley and Sons. 1971-1996)。代表性胺基保護基包
括甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苄氧艘基 (CBZ)、第三丁氧羰基（Boc)、三曱基矽烷基（TMS)、2·三 曱基矽烷基-乙烷磺醯基（SES)、三苯甲基及經取代之三苯 甲基、烯丙氡基羰基、9_葬基曱氧羰基（FMOC)、硝基-藜 蘆氧基羰基（NV0C)、三異丙基矽烷基（TIPS)、苯磺醯基及 其類似基團（亦參見Boyle, A. L.(編者），CURRENT 151936.doc .125- 201121969 PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY, John Wiley and Sons, New York，第 1卷，2000)。 如本文中所使用，「離去基」具有與其在合成有機化學 中通常相關之含義，亦即能夠經親核體置換之原子或基 團，且包括齒基（諸如氣、溴及破）、烧烴績醢氧基、芳烴 績醢氧基、炫基幾氧基（例如乙酿氧基）、芳基叛氧基、甲 磺醢氧基、甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基、芳氧基 (例如2,4·二硝基苯氧基）、曱氧基、队〇_二甲基羥基胺基 及其類似基團。 如本文中所使用，術語「治療」、「療法」及類似術語係 指以有效預防、緩解或改善疾病或病狀之一或多種症狀 (亦即適應症）及/或延長所治療個體之存活期的量投與物 質’例如任一種或多種如本文中所述之化合物。 如本文中所使用，術語「卩阳及/或Kit蛋白激酶介導之 疾病或病狀」係指一種疾病或病狀，其中Fms蛋白激酶（包 括其任何突變）、Kit蛋白激酶（包括其任何突變）或Fms與 Kit蛋白激酶（包括其任何突變）的生物功能影響該疾病或病 狀之發展、病程及/或症狀，及/或其中調節1?〇18及/或ΚΗ蛋 白激酶可改變該疾病或病狀之發展、病程及/或症狀。_ 及/或Kit蛋白激酶介導之疾病或病狀包括調節可產生治療 益處之疾病或病狀，例如其中用Fms及/或Kh蛋白激^抑 制劑(包括一或多種本文中所述之化合物)治療可向罹串嗜 疾病或病狀或處於該疾病或餘風时之個體提供治療益 151936.doc -126· 201121969 如本文中所使用，供 「 狀」、「C _ fm S介導之’ °。m S蛋白激酶介導之疾病或病 之疾病或病狀」及其類似術語係指一 疾病或病狀，其中Fms蛋白激酶（包括其任何突變）之 功能影響該疾病或病狀之發展、病程及/或症狀，及/或其 中調即^蛋白激酶可改變該疾病或病狀之發展、病程及/ 或症狀蛋白激酶介導之疾病或病狀包括Fms抑制可 產生’口療I處之疾病或病狀，例如其中用—抑制劑(包括
一或多種本文中所述之化合物）治療可向羅患該疾病或病 狀或處於β疾病或病狀風險中之個體提供治療益處。 如本文中所使用，術語「Kit蛋白激酶介導之疾病或病 狀」c klt’l導之疾病或病狀」及其類似術語係指—種疾 病或病狀，其中Kit蛋白激酶（包括其任何突變）之生物功能 影響該疾病或病狀之發展、病程及/或症狀，及/或其中調 節Kit蛋白激酶可改變該疾病或病狀之發展、病程及/或症 狀。Kit蛋白激酶介導之疾病或病狀包括Kh抑制可產生治 療益處之疾病或病狀，例如其中用Kh抑制劑（包括—或多 種本文中所述之化合物）治療可向罹患該疾病或病狀或處 於該疾病或病狀風險中之個體提供治療益處。 如本文中所使用，術語「Fms/Kit雙重抑制劑」係指抑 制Fms與Kit蛋白激酶之化合物，亦即如公認的1?11^激酶活 性檢定中所測定，IC50小於500 nm、小於1〇〇 nM、小於5〇 nM、小於20 nM、小於10 nM、小於5 nM或小於1 nM且如 公認的同等Kit激酶活性檢定中所測定，IC5〇小於5〇〇 nm、 小於100 nM、小於50 nM、小於20 nM、小於10 nM、小於 151936.doc -127· 201121969 5 nM或小於lnM之化合物’其中各自的活性近乎等效。若 對Kh激酶活性之IC50除以對―激酶活性之心的比率在 20至0.05範圍内，亦在⑺至^範圍内，亦在5至〇2範圍 内’則化合物視為近乎等效的。此等化合物可有效治療 Fms蛋白激酶介導之疾病或病狀與仙蛋白激酶介導之疾病 或病狀甲之任-者或兩者。此等化合物較佳（但不必定）具 有相對於其他蛋白激酶之選擇性，亦即當與另一種蛋白激 酶相比時，對其他激酶之1〇5〇除以對Fms激酶之1(：5〇>2〇、 亦>30 、亦>40 、亦 >50 、亦 >6〇 、亦>7〇 、亦>8〇 、亦>9〇 、 亦100化&物較佳具有相對於其他蛋白激酶之選擇性， 其他蛋白激酶包括（但不限於）CSK、胰島素受體激酶、 AMPK、PDGFR或VEGFR。應瞭解，儘管Fms/Kit雙重抑制 劑可用於治療由Fms蛋白激酶介導之任何疾病或病狀，但
Fms與Kit之雙重抑制可提供治療某些疾病或病狀之有益作 用，該等疾病或病狀包括（但不限於）轉移性乳癌、前列腺 癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、腦轉 移、神經纖維瘤、胃腸基質腫瘤、類風濕性關節炎或多發 性硬化。 如本文中所使用，術語「Fms/Flt-3雙重抑制劑」係指抑 制Fms與Flt-3蛋白激酶之化合物，亦即如公認的Fms激酶 活性檢定中所測定’ ICso小於500 nm、小於1〇〇 nM、小於 50 nM、小於20 nM、小於10 nM、小於5 nM或小於1 nM且 如公認的同等Flt-3激酶活性檢定中所測定，IC5〇小於5〇〇 nm、小於1〇〇 nM、小於50 nM、小於20 nM、小於1〇 nM、 151936.doc -128- 201121969 小於5 nM或小於i nM之化合物’其中各自的活 對叫激酶活性之IC5。除以對Fms激酶活性之〜的 比率在20至0.05範圍内，亦在1〇至〇1範圍内，亦在 範圍内，則化合物視為近乎等效的。此等化合物可有效治 療Fms蛋白激酶介導之疾病或病狀與I]蛋白激酶介導之 疾病或病狀令之任一者或兩者。此等化合物較佳（作不必 定）具有相料其他|白激酶之選擇性，#即當與另一種 馨蛋白激酶相比時，對其他激酶之％。除以對^激酶之 〜>20、亦>30、亦>4〇、亦>5〇、亦>6〇、亦⑽、亦 ⑽亦>90 '亦y 〇〇。化合物較佳具有相對於其他蛋白激 酶之選擇性，其他蛋白激酶包括(但不限於)CSK '胰島素 受體激酶、AMPK、pDGFRst vegfr。應瞭解儘管 Fms/Flt-3雙重抑制劑可用於治療_蛋白激酶介導之任^ 疾病或病狀，但Fms與Flt_3之雙重抑制可提供治療某些疾 病或病狀（包括（但不限於）急性骨髓性白血病）之有益作 • 用。 如本文中所使用，術語「^選擇性抑制劑」係指相對 於Kit激酶，選擇性地抑制Fms激酶之化合物，亦即如八μ 的Fms激酶活性檢定中所測定，IC5小於5〇〇 πΜ、小於50 nM'小於2〇 nM、小於ι〇 nM、小於5爾或 小於1 nM，且當在公認的同等Kh激酶活性檢定中測定 時，對Klt激酶之IC^除以對Fms激酶之ICm的比率>2()、亦 >3°、亦 >4〇、亦 >50、亦 >60、亦 >70、亦 >80、亦 >9〇 ' 亦 1〇0的化°物。此等化合物可有效治療Fms蛋白激酶介導 151936.doc -129- 201121969 之疾病或病狀，而不影響Kit蛋白激酶。此等化合物較佳 (但不必定）具有相對於其他蛋白激酶之選擇性，亦即當與 1 一種蛋白激酶相比時，對其他激酶之扣5〇除以對？瓜^激 酶之 IC50>20、亦 >30、亦 >40、亦 >5〇、亦 >6〇、亦 >7〇、亦 刈〇、亦>90、亦>100。化合物較佳具有相對於其他蛋白激 酶之選擇性，其他蛋白激酶包括（但不限於）csk、胰島素 受體激酶、AMPK' PDGFMVEGFRe應瞭解，儘管⑹ 選擇性抑制劑可用於治療F m s蛋白激酶介導之任何疾病或 病狀’但FmS選擇性可提供治療某些疾病或病狀之有益作 用，該等疾病或病狀包括（但不限於）類風濕性關節炎、阿 茲海默氏病、帕金森氏病、t關節炎、腎炎、糖尿病性腎 病變或腎臟肥大。 如本文中所使用，術語「血腦障壁」係指循環系統中防 止多種物質（包括某些小分子藥物）進入中樞神經系統 (CNS)之物理障壁。意欲與CNS中之分子標靶相互作用的 藥物須穿過血腦障壁以達到其預定標靶。相反地周邊作 用劑不應穿過血腦障壁以避免任何CNS相關副作用。化合 物穿透血腦障壁之能力可表述為血腦障壁穿透率或化合物 於腩中與血液中之穩態濃度的比率。實驗上血腦障壁穿透 率可藉由活體内方法量測。可使用各種方法量測自血液輸 运至腦組織之化合物分率，包括腦血分配指數 '腦灌注指 數、腦吸收指數、及腦内微量透析。然而，此等活體内方 法費力且實質上通量低。實際上，通常在進行活體内驗證 前，使用電子雜交（in siliC0)計算方法預測血腦障壁穿透 151936.doc •130- 201121969 率。迄今已建立之金腦障壁模型大部分係依據如下假定： 大部分化合物藉由被動擴散輸送穿越血腦障壁。在所有物 理化學特性中，極性表面積（PSA)顯示與被動擴散之化合 物之血腦障壁穿透率最相關。實驗證據表明，極性表面積 為100或大於100之化合物穿過血腦障壁的機率通常較低。 極性表面積可使用已公開之算法，利用化合物結構輕易算 得（Ertl等人，J· Med. Chem· 2000，43:3714-3717)。應瞭
解’儘管Fms選擇性抑制劑可用於.冶療—蛋白激酶介導 之任何疾病或病狀，但有效穿過血腦障壁之化合物可提供 治療某些疾病或病狀之有益作用，該等疾病或病狀包括 (但不限於）多發性硬化、神經膠母細胞瘤、阿兹海默氏病 及帕金森氏病：而不能有效穿過血腦障壁之化合物可提供 治療某些疾病或病狀之有益作用，該等疾病或病狀包括 (但不限於)類風濕性關節炎、骨關節I、動脈粥樣硬化、 全身性紅斑狼瘡、腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎 炎、腎小管壞死、糖尿病性腎病變或腎臟肥大。 如本文中所使用，術語「固體形式」係指適於投與預定 動物個體以達成治療目的之醫藥活性化合物的固體製劑 ⑼即’既不為氣體’亦不為液體之製劑固體形式包括 该化合物之任何複合物，諸 ^ | '·、σ明或非晶形複合 何多晶型物。固體形式可為實質上晶體、半曰 體或實質上非晶形。固體形式可直接投與，或： 有改良之醫藥特性的適合組合物。舉例而言，固體开J; 用於包含至少一種醫藥學 /式可 予上了接觉之載劑或賦形劑的調配 151936.doc -131 - 201121969 物中。 如本文中所使用，術語「實質上晶體」物質涵蓋結晶度 大於約90%之物質；且「晶體」物質涵蓋結晶度大於約 98%之物質。 如本文中所使用，術語「實質上非晶形」物質涵蓋結晶 度不超過約10%之物質；且「非晶形」物質涵蓋結晶度不 超過約2%之物質。 如本文中所使用’術語「半晶體」物質涵蓋結晶度大於 10%、但不超過90%之物質；「半晶體」物質較佳涵蓋結晶 度大於20%、但不超過80%之物質。在本發明之一態樣 中’可製備化合物之固體形式之混合物，例如非晶形與結 晶固體形式之混合物’以例如提供「半晶體」固體形式。 此種「半晶體」固體形式可藉由此項技術中已知之方法製 備，例如藉由將非晶形固體形式與晶體固體形式以所需比 率混合。在有些情況T，化合物肖酸或驗混合形成非晶形 複合物，半晶體固體可藉由使化合物組分用量超過化合物 與酸或鹼在非晶形複合物中之化學計量來製備，藉此產生 -定量之非晶形複合物(根據其化學計量)及過量的結晶形 態化合物。用於製備複合物之過量化合物之量可加以調節 以在所得固體形式之混合物中提供所需比率之非晶㈣人 物與晶體化合物。舉例而言， 複合物具有1:1化學計量之情 物與酸或鹼製備該複合物， 在酸或驗與化合物之非晶形 況下，利用2:1莫耳比之化合 將得到50%非晶形複合物與 5〇%晶體化合物之固體形式 此種固體形式之混合物可例 151936.doc •132- 201121969 如藉由提供具有改良之生物醫藥特性的非晶形組分以及晶 體組分而有利地用作藥品。非晶形組分更容易為生物所= 用，而晶體組分具有延遲之生物利用。此種混合物可提供 快速暴露與延長暴露於活性化合物。 如本文中所使用，術語「複合物」係指醫藥活性化合物 與另一種分子物質組合，形成或產生一種新的呈固體形式 之化學物質。在有些情況下，複合物可為鹽，亦即其中該 Φ 另一種分子物質向化合物之酸/鹼基團提供酸/鹼相對離 子，從而產生酸：鹼相互作用，形成典型鹽。儘管此等越 形式通常為實質上晶體，但其亦可為部分晶體、實質上非 晶形、或非晶形形態。在有些情況下，該另一種分子物質 與醫藥活性化合物組合形成非鹽共晶體，亦即化合物與分 子物質不經由典型的酸：鹼相互作用方式相互作用而是 仍形成實質上晶體結構。共晶體亦可由化合物之鹽與另一 種分子物質形成。在有些情況下，該複合物為實質上非晶 • 形複合物，其可含有類似鹽之酸：鹼相互作用，但不形$ 典型鹽晶體’而是形成實質上非晶形固體，亦即χ射線粉 末繞射圖案未展現尖鋒（例如展現無定形暈環）的固體。 如本文中所使用，術語「化學計量」係指兩種或兩種以 上反應物組合形成複合物之莫耳比，例如酸或鹼與化合物 形成非晶形複合物之莫耳比。舉例而言，產生非晶形固體 形式的酸或驗與化合物之1:1混合物（亦即，每莫耳化合μ 莫耳酸或鹼）具有1:1化學計量。 如本文中所使用，術語「組合物」係指—種適於投與預 151936.doc -133- 201121969 定個體以達成治療目的之醫藥製劑，其含有至少一種醫藥 活性化合物，包括其任何固體形式。組合物可包括至少」 種醫藥學上可接受之組分（諸如適合載劑或職形劑）以提供 改良之化合物調配物。 如本文中所使用，術語「個體」係指用如本文中所述之 化合物治療的活生物體，包括（但不限於）任何叙 諸如人類、其他靈長類動物、競技動物、商業相關動物 (諸如牛）、農畜（諸如馬）或寵物（諸如犬及豸苗）。 如本文中所使用，術語「生物醫藥特性」係指本發明化 合物或複合物之藥物動力學作用，包括化合物在投與個體 後的溶解、吸收及分佈。因此，本發明化合物之某些固體 形式（諸如本發明化合物之非晶形複合物）意欲改良活性化 合物之溶解及吸收，此通常反映在改良之。^(亦即，投藥 後達成的血漿中最大濃度）及改良之Auc(亦即，投藥後相 對於時間的藥物血漿濃度曲線下面積）上。 術語「醫藥學上可接受」表示指定物質之性質不會使合 理謹慎的執醫者考慮到所治療之疾病或病狀及各別投藥途 徑而避免向患者投與該物質。舉例而言，例如對於可注射 劑，通常需要此類物質為基本上無菌的。 本發明之某些化合物可呈非溶劑化形式及溶劑化形式 (包括水合形式）存在。「水合物」係指由水分子與溶質分子 或離子組合形成之複合物。「溶劑合物」係指由溶劑分子 與溶質分子或離子組合形成之複合物。溶劑可為有機化人 物、無機化合物或兩者之混合物。溶劑合物意欲包括水人 151936.doc • 134· 201121969 物。溶劑之一些實例包括（但不限於）曱醇、N，N-二曱基甲 酿胺、四氫。夫喃、二甲亞硬及水一般而言，溶劑化形式 等效於非溶劑化形式且涵蓋於本發明範疇内。本發明之某 些化合物可呈多種晶體或非晶形形態存在。—般而言，所 有物理形式均為本發明所涵蓋的等效使用形式且意欲在本 發明範疇内。 在本發明上下文中，術語「治療有效」或「有效量」表 示物質或物質之量可有效預防、緩解或改善疾病或醫學病 狀之或夕種症狀及/或延長所治療個體之存活期。 在本發明上下文中’術語「協同有效」或「協同效應」 表示兩種或兩種以上治療有效化合物在組合使用時，使改 善之治療效果大於根據各種化合物單獨使用之效果所預期 的相加效果。 檢疋」思明創造實驗條件及收集與實驗條件之特定处 果有關的資料°舉例而t ’酶可根據其作用於可_受質° 的能力檢定。化合物可根據其結合於特定標㈣子或分子 的能力檢定。 如本文中所使用，術語「調節」係指改變生物活性，特 別是與諸如蛋白激酶之特定生物分子相關之生物活性的作 用。舉例而言’特定生物分子之抑制劑可藉由降低該生物 分子(諸如酶)之活性來調節該生物分子(例如酶)之活性。 此活性通常根據作為例如酶之抑制劑的化合物之抑制濃度 (IC.5Q)來表示。 在使用、測試或篩檢作為或可能作為調節劑之化合物的 151936.doc •135- 201121969 情形下，術語「接觸」意謂促使該（等）化合物充分接近特 定分子、複合物、細胞、組織、生物體或其他特定物質， 以便化合物與其他特定物質之間可發生潛在結合相互作用 及/或化學反應。 「疼痛」或「疼痛病狀」可為急性及/或慢性疼痛，包 括（不限於）蛛網膜炎；關節炎（例如骨關節炎、類風濕性= 節炎、強直性脊椎炎、痛風）；背痛（例如坐骨神經痛、椎 間盤破裂、脊椎滑脫、神經根病變）；灼痛；癌痛；痛 經；頭痛（例如偏頭痛、從集性頭痛、緊張性頭痛）；頭及春 面部疼痛（例如頭顱神經痛、三叉神經痛）；痛覺過敏；病 態痛覺炎疼痛（例如與大腸急躁症、發炎性腸病、潰 瘍性結腸炎、克羅恩氏症、膀胱炎相關之疼痛、由細菌、 真菌或病毒感染所致之疼痛）；瘢痕瘤或瘢痕組織形成； 產痛或分娩痛；肌肉疼痛（例如多發性肌炎、皮肌炎、包 涵體肌炎、重複壓力損傷（例如書寫痙攣、腕隧道症候 群、腱炎、㈣炎）所致之肌肉疼痛）；肌筋膜疼痛症候群 (例如肌肉纖維疼痛）；神經痛（例如糖尿病性神經病變、灼籲 性神經痛、包缚性神經病變、臂叢神經根性撕脫傷、枕神 經痛、痛風、反射性交感神經營養不良症候群'幻肢痛或 截肢後疼痛、帶狀疱疹後遺神經痛、t樞性疼痛症候群， 或由外傷（例如神經損傷）、疾病（例如糖尿病、多發性硬 化、格林-巴利症候群（GuiUan_Barre Syndr〇me)、重症肌無 力、神經退化性疾病（諸如帕金森氏病、阿兹海默氏症、 肌萎縮性側索硬化，或癌症治療）所致之神經疼痛，·與皮 151936.doc •136· 201121969
膚病（例如帶狀癌療、單純性疱殄、皮膚腫瘤、囊腫 經纖維瘤）相關之疼痛；運動性損傷（例如切口、扭傷、L 傷、擦傷、脫白、骨折 '脊索、頭）；脊柱狹窄症·手标 疼痛；觸覺性異常疼痛；顯下頜病症；灰管病或損傷二 如脈管炎、冠狀動脈病、再灌注損傷(例如局部缺血中 風或心肌梗塞後））；其他特定器官或組織疼痛（例如眼痛、 角膜痛、骨痛、心臟痛、内臟痛（例如腎、膽囊、胃腸）、 關節痛、牙痛、骨盆敏感、骨盆疼痛' 腎絞痛、尿失 禁）’其他疾病相關疼痛（例如鐮狀細胞性貧血、、帶 狀疱疹、牛皮癬、子宮内膜異位、哮喘、慢性阻塞性肺： (COPD)、矽肺病、肺肉狀瘤病、食道炎、燒心、胃食道 逆流病、胃及十二指腸潰瘍、功能性消化不良、骨吸收疾 病、骨質疏鬆症、腦型瘧、細菌性腦膜炎）；或移植物抗 宿主排斥反應或同種異體移植排斥反應所致之疼痛。 激酶標靶及適應症 蛋白激酶在多種生物學路徑之生物化學信號傳播中起關 鍵作用。已有描述之激酶超過5〇〇種，且有特定激酶與多 種疾病或病狀（亦即適應症），包括例如（不限於）癌症、心 ▲•管疾病、發炎疾病、神經疾病及其他疾病相關。因此， 激酶代表小分子治療介入之重要控制點。本發明所涵蓋之 特定標靶蛋白激酶（亦即Fms激酶及Kit激酶）已描述於此項 技術中，包括（不限於）如美國專利申請案第11/473 347號 (亦參見PCT公開案W0 2007002433)中所述（該案中關於此 等激酶標靶的揭示内容以引用的方式併入本文中）以及以 151936.doc •137· 201121969
Fms :標乾激酶Fms(亦即貓科麥克唐納肉瘤（feline McDonough sarcoma))為最初自猶科肉瘤病毒之蘇珊麥克 唐納病毒株（Susan McDonough strain)分離之基因家族成 員。Fms為由染色體5q33.2-q33.3編碼之108.0 kDa跨膜酪 胺酸激酶（符號：CSF1R)。跨膜受體Fms之結構包含兩個Ig 樣域、IgC2樣域、兩個額外Ig樣域、TM域及TK域。
Fms為巨噬細胞群落刺激因子（M-CSF)之受體，且為單 核細胞性-巨嗟細胞系之生長及分化之關鍵。M-CSF結合 於Fms之胞外域後，受體進行二聚且使細胞質酪胺酸殘基 進行反向自體磷酸化。 M-CSF首先由 Robinson及同事（Blood. 1969，33:396-9)描 述，其為控制巨嗟細胞之產生、分化及功能的細胞因子。 M-CSF刺激祖細胞分化為成熟單核細胞且延長單核細胞之 存活期。此外，M-CSF增強單核細胞及巨噬細胞中其他因 子的細胞毒性、超氧化物產生、吞嗤作用、趨化性及次級 細胞因子產生。此等其他因子之實例包括球細胞群落刺激 因子（G-CSF)、白介素-6(IL-6)及白介素-8(IL-8)。M-CSF刺 激造血作用，促進破骨細胞祖細胞之分化及增殖，且對脂 質代謝具有深刻的影響。此外，M-CSF在妊娠中具有重要 作用。在生理學上，大量M-CSF在胎盤中產生，且咸信 M-CSF在滋養母細胞分化中起主要作用（Motoyoshi，Int J Hematol. 1998, 67:109-22)。早期妊娠之高血清M-CSF含量 可參與負責維持扭娠之免疫機制（Flanagan及Lader，Curr 151936.doc -138- 201121969
Opin Hematol. 1998, 5:181-5) »
Fms之#常表現及/或活化與急性骨趙性白血病aml相關 (Ridge等人，Proc. Nat. Acad Sci , 199〇, 87:i377 i38〇)。 咸信密碼子301處之突變會引起不依賴於配位體之贅生轉 化及受體之組成性酪胺酸激酶活性。密碼子969處之酪胺 酸殘基顯不與負調節活性相關，其可因胺基酸取代而瓦 解。因此，Fms突變在慢性骨髓單核細胞性白血病（2〇%)及 在M4型AML(23%)中最盛行，兩者之特徵均為單核細胞的 分化。 與AML相關之病狀為慢性骨趟性白血病（CML)。在 之骨髓母細胞急症（BC)期間，超過80%之患者中出現非隨 機性額外染色體異常。然而，已有報告指出此等細胞遺傳 學變化比CML-BC之臨床徵象早發生數月至數年，表示可 能還有其他生物學事件參與CML急性轉化之多步過程。已 顯示生長因子之自體分泌生產發生於若干血液學惡性疾病 中’尤其是 AML 中。Specchia 等人[Br JHaematol. 1992 年 3 月；80 (3):310-6]已證明，IL-Ιβ基因表現在骨髓母細胞急 症t幾乎所有的CML病例中，且大部分病例顯示m-CSF基 因之組成性表現。許多在Specchia等人研究中之相同患者 顯示同時共同表現Fms。白血病細胞暴露於佛波醇豆蔻酸 乙酸 S旨（phorbol myristate acetate ; PMA)之後，所研究之 ‘心者中有五分之二顯示釋放M-CSF蛋白；然而在此等患者 中未偵測到明顯的白介素_3(IL-3)、粒細胞-巨噬細胞群落 刺激因子（GM-CSF)或粒細胞群落刺激因子（G-CSF)。此顯 151936.doc -139- 201121969 示AML及CML中存在不同的生長因子分泌模式，且可能有 不同的分子事件參與控制白血病增生。 觀測到發炎期間組織中主要巨噬細胞生長因子M-CSF之 產生增加（Le Meur 等人，J. Leukocyte Biology. 2002; 72:53 0-537)，說明Fms在某些疾病之角色。舉例而言， COPD之特徵為不完全可逆之呼吸氣流限制。呼吸氣流限 制一般為進行性且與肺對有害顆粒或氣體的異常發炎反應 相關。在氣管、柔膜組織及肺血管結構中觀測到COPD之慢 性發炎。發炎細胞群體係由嗜中性白血球、巨噬細胞及T 淋巴細胞以及一些患者中嗜伊紅血球組成。假定巨噬細胞 在COPD發炎中起配合作用，其係藉由釋放諸如TNF-a、 IL-8及LTB4之能夠損壞肺結構及/或維持嗜中性白血球發 炎的介體來發揮作用。 此外，M-CSF/fms信號傳導為形成破骨細胞及破骨細胞 前驅細胞存活的關鍵。舉例而言，絕經期之雌激素減少引 起M-CSF增加，因此增加破骨細胞數目及骨吸收，從而導 致骨折及骨質疏鬆症之風險增加。因此，阻斷此信號為抑 制骨吸收之標乾（Teitelbaum, Science. 2000; 289:1504 ； Rohan, Science. 2000; 289:1508) ° 動脈粥樣硬化為一種血管壁之發炎疾病，其與顯著的罹 病率及死亡率相關。Fms抑制對治療及預防動脈粥樣硬化 之作用視若干觀測而定（Libby, Nature. 2002; 420:868-874)。首先，存在於動脈内膜中之單核細胞可增強清道夫 受體之表現且使所修飾之脂蛋白内在化。所得負載脂質之 151936.doc -140- 201121969 巨噬細胞發展成作為動脈粥樣硬化病變之特徵的泡沫細 胞。動脈粥樣瘤中之巨嗤細胞分泌與病變進展相關之細胞 因子及生長因子。另外，巨嗟細胞在内膜中複製。經由 Fms ’ Μ-CSF激活單核細胞轉變為負載脂質之巨噬細胞且 增強清道夫受體A之表現。實際上，動脈粥樣硬化斑過度 表現作為動脈粥樣硬化進展之關鍵的Μ-CSF。已發現，缺 乏Μ-CSF之小鼠經歷的動脈粥樣硬化不如具有正常m-CSF φ 之小鼠嚴重（Rajavashisth 等人，J. Clin. Invest. 1998; 101:2702-2710; Qiao等人，Am. J. Path. 1997; 150:1687-1699卜因此’ Fms抑制劑中斷M-CSF信號傳導，從而危及 單核細胞進展為巨噬細胞泡沫細胞，危及巨噬細胞存活及 複製、及參與病變進展之細胞因子信號傳導。 Μ-CSF及Fms在肺氣腫中之作用似乎包括經由控制基質 金蛋白調節彈性蛋白代謝。Μ-CSF具有活體内調節肺泡巨 嗔細胞（AM)之積累及功能的作用（shibata等人，Bi〇od φ 2001，98 :第2845_2852頁）。骨質石化（〇p/〇p)小鼠不含可 偵測之Μ-CSF且顯示巨噬細胞數目之不同組織特異性減 少。因此’假設在〇p/〇p小鼠中由於缺乏M_CSF，所以AM 數目減少且AM功能改變。shibata等人發現，與在年齡匹 配之同窩對照小鼠中的研究結果相比，2〇日齡〇p/〇p小鼠 之肺切片中所鑑別的肺巨噬細胞數目減少，但4月齡以上 之Op/Op小鼠則不然。與對照小鼠相比，幼年〇p/〇p小鼠 中由支氣管肺泡灌洗（BAL)所恢復之AM數目亦減少，但成 年Op/Op小鼠則不然。重要的是，〇p/〇p小鼠之AM自發釋 151936.doc • 141 - 201121969 放之基質金屬蛋白酶（MMP)的量高於對照小鼠之AM。與 ΜΜΡ之釋放增加一致的是，〇ρ/〇ρ小鼠具有異常的彈性蛋 白沈積且自發地出現肺氣腫，不過無分子或細胞證據證明 肺部發炎。因此，M-CSF調節巨噬細胞中之金屬彈性蛋白 酶活性可控制彈性蛋白纖維在肺或血管令之降解。 由於腫瘤細胞產生破骨細胞生成因子（包括M-CSF)，因 此轉移性癌細胞可導致骨破壞，隨之而來骨折、疼痛、崎 形及高約血症（Clohisy等人，Clin. Orthop. 2000，373: 104-14)。M-CSF結合於Fms產物可刺激破骨細胞形成及溶骨活 性（Kodama等人，J· Exp. Med. 1991，173: 269-72 ; Feng等 人，Endocrinology 2002，143: 4868_74)。因此，在 Fms 層 面上抑制破骨細胞活性可為改善骨轉移提供強有力的標 靶。Fms亦為改善轉移性乳癌之標靶（Lawicki等人，Clin
Chim Acta. 2006年 9 月，371(1-2):112-6 ; Wyckoff 等人， Cancer Res. 2007年3月 1 日 67(6):2649-56)。 腎炎為腎臟發炎。其可能由於細菌感染腎臟或腎臟暴露 於毒素所致。然而，腎炎更通常由異常免疫反應形成，異 常免疫反應可發生於例如抗體攻擊腎臟本身或抗原附著於 腎細胞時，或體内其他處所形成之抗原抗體複合物附著於 腎細胞時。一些類型之腎炎涉及白血球滲入腎組織及抗體 沈積。在其他類型之腎炎中，發炎可由無白血球或抗體存 在下之組織腫脹或結苑組成。此外，腎炎可發生在腎中任 何地方。關於腎小球’腎小球之進行性損傷會導致尿產生 量減少及代謝廢物積累於血液中。腎小球損傷嚴重時，發 151936.doc •142· 201121969 义、”田也及支損腎小球細胞積累，擠壓腎小球内之毛細血管 且干擾過據。可能出現結疤，導致腎功能減弱及尿產生量 咸 >、在有二凊況下，微血栓可能形成於小血管中，進一 步降低腎功能。不太常見地，腎炎涉及腎小管間質組織； 此發炎稱作腎小管間質腎炎。當發炎損傷腎小管及腎小管 間質組織_ ’腎a可能變得無法濃縮尿、自體内排除（分 泌）代謝廢物，或平衡鈉及其他電解質（諸如鉀）之分泌◎當 腎小S及腎小官間質組織受損時，通常出現腎臟衰竭。因 此’抑制Fms由於調節包含疾病病因學之發炎反應而可為 腎炎之治療介入提供標靶。 狼瘡性腎炎（亦即全身性紅斑狼瘡（SLE)中之腎損害）為一 種預後不良之常見疾病現象。實驗資料證明狼瘡性腎炎存 在至少三種潛在重疊之免疫致病機制。首先，主要由DNA 及抗DNA組成之循環免疫複合物沈積於腎臟中。由此引起 之補體活化及嗜中性白血球之趨化性可導致局部發炎過 程°第一 ’抗原與抗體複合物之原位形成可能類似地引起 補體活化及白血球介導之損傷。第三，針對特異性細胞標 無之抗體可肖b導致腎損傷。在患有抗麟脂抗體症候群之 SLE心者中觀測到另一種機制。伴隨針對帶負電之破脂-蛋 白質複合物的抗體（例如生物學假陽性VDRL、抗心磷脂抗 體及狼瘡抗凝劑）發生的凝固性過高引起腎小球血栓形 成。正常診斷發現’系膜性狼瘡性腎炎伴有輕度蛋白尿， 但通常不存在高血壓或異常尿沈積。病灶及擴散增生性狼 瘡性腎小球性腎炎通常與腎存活之最壞預後相關且可伴有 151936.doc •143· 201121969 腎病症候群、顯著高血壓及異f尿沈積1 通常呈現中度至高度蛋白尿，但一般尿沈積正常，無= 壓。系膜性狼瘡性腎病變通常與優良預後相關，而增生性 狼瘡性腎病變（特別是擴散變化形式）之特徵通常為高血 壓、紅血球管型及腎功能明顯惡化。無高血壓、活躍尿沈 積或血補體顯著減少之腎病症候群表明狼瘡性腎病之膜性 變化形式。膜性腎病變通常與良好預後及腎功能之相對維 持相關。然而，在持久性腎病範圍蛋白尿存在下，膜性狼 瘡性腎病變實際上會引起腎功能喪失及末期腎病（esrd)。 因此，抑制Fms由於調節包含疾病病因學之發炎反應而可 為狼瘡之治療介入提供標乾。 巨噬細胞積累為多種形式之腎小球性腎炎中的突出特 徵。在人類及實驗腎小球性腎炎中，腎臟内巨噬細胞之局 部增生已有描述，且可能具有增強發炎反應之重要作用。
Isbel等人（Nephrol Dial Transplant 2001，16: 1638-1647)檢 查出局部巨噬細胞增生與腎表現M-CSF之間的關係。發現 在人類腎小球性腎炎中腎小球及腎小管間質M_CSF表現上 調，此在增生性形式之疾病中最為顯著。因為此與局部巨 嗤細胞增生相關，所以其表明’腎M-CSF產生增強在調節 人類腎小球性腎炎之局部巨噬細胞增生中起重要作用。在 腎發炎模型（UUO-單側輸尿管阻塞）中，抗Fms抗體治療可 減少巨嗤細胞積累（Le Meur等人，J Leukocyte Biology， 2002，72: 530-537)。因此，抑制Fms可為腎小球性腎炎之 治療介入提供標靶。 I5I936.doc • 144· 201121969 抗胰島素症及肥胖症為π型糖尿病之標誌，且抗胰島素 症與腹部内臟脂肪積累之間存在強烈相關性（Bj〇rntr〇p， Dmbetes Metab. Res，Rev.，1999, 15: 427_441)。當前證據 指出，積累於脂肪組織中的巨噬細胞釋放出TNF_a及其他 引起脂肪細胞變化（過度生長、脂肪分解、胰島素敏感性 降低）且亦促進周圍組織中之胰島素抗性的因子。因此，2 型糖尿病中之巨噬細胞積累對於疾病進展而言為重要的。 因此，抑制Fms可潛在地防止抗胰島素症及高血糖症之發 展。 類似地，觀測到主要巨噬細胞生長因子M-CSF在發炎期 ]在、.· ’、哉中之產生增加，表明在諸如發炎疾病之疾病
中的作用。更特定而'^，因為發現在該疾病狀態中M-CSF 之含里冋，所以調節Fms活性可改善與M-CSF含量增加相 關之疾病。
Fms抑制劑可適用於治療發炎及自體免疫適應症，包括 (/不限於）類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癖性關節 炎、牛皮癬、皮炎、強直性脊椎炎、多發性肌炎、皮肌 炎、全身性硬化、幼年型特發性關節炎、風濕性多肌痛、 休格連氏病、蘭格罕細胞組織細胞增多病（LCH)、斯蒂爾 氏病發炎性大腸症候群、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、 王身、、〇：斑狼瘡（SLE)、移植排斥反應、慢性阻塞性肺病 (COPD)、肺氣腫、川崎病、噬血細胞症候群（巨噬細胞活 症侯群）、多中心網狀組織細胞增生症及動脈粥樣硬 化，代謝失調，包括（但不限於）〗型糖尿病、π型糖尿病、 151936.doc •145- 201121969 $胰島素症、高血糖症、轉症及脂肪分解；骨結構、礦 =化、及骨形成及再吸收之病症，包括（但不限於）骨質疏 /營養不良、骨折風險增加、帕格特氏病、高詞血 症、感染介導之骨質溶解（例如骨趙炎）及假體周圍或磨損 碎片介導之骨質溶解；腎及泌尿生殖疾病，包括（但不限 於)子呂内膜異位、腎炎(例如腎小球性腎炎、間質性腎 炎、狼瘡性腎炎）、腎小管壞死、糖尿病相關性腎併發症 (例如糖尿病性腎病變)及腎臟肥大；中樞神經系統病症， 包括（但不限於）多發性硬化、肌萎縮性側索硬化（ALS)、 重症肌無力、慢性㈣鞘多發性神經病、其他脫趙銷病 症、中風、阿兹海默氏病及帕金森氏病；發炎及慢性疼 痛’包括（但不限於）骨惡性,疾，病，包括（但不限於）多 發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病（AML)、慢性骨髓性白血 病（CML)、肺癌、月夷臟癌、前列腺癌、乳癌、印巢癌 '神 經母細胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細胞瘤、腱勒巨細胞瘤 (TGCT)、色素沉著絨毛結節性滑膜炎（pvNs)、腫瘤血管 生成、黑色素瘤、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、中 樞神經系統之其他腫瘤、腫瘤轉移至其他組織、及其他慢 性骨髓增生性疾病，諸如骨髓纖維化；脈管炎，包括（但 不限於）膠原也管病、結節性多動脈炎、白塞病、肉狀瘤 病、家族性地中海熱、丘格氏·施特勞斯氏脈管炎、顧動 脈炎、巨細胞動脈炎、高安氏動脈炎；眼科適應症，包括 (但不限於）葡萄膜炎、鞏膜炎、視網膜炎、年齡相關黃斑 變性、脈絡膜新血管生成、糖尿病性視網膜病；遺傳病 151936.doc • 146 * 201121969 症’包括（但不限於）頜骨増大症、神經纖維瘤；感染性疾 病適應症，包括（但不限於）與人類免疫缺乏性病毒、3型 肝炎病毒、C型肝炎病毒、人粒細胞無形體病相關之感 染；溶酶體儲積症，包括（但不限於）高雪氏病、法波氏 病、尼曼匹克症；胃腸適應症，包括（但不限於）肝硬化； 肺適應症，包括（但不限於）肺纖維化、急性肺損傷（例如呼 吸機誘發、菸或毒素誘發之急性肺損傷）；及手術適應 症’包括（但不限於）（心肺）旁路手術、血管手術及血管移 植。
Kit :標靶激酶Kit(亦即貓科哈代-朱克曼4肉瘤病毒癌基 因（feline Hardy-Zuckerman 4 sarcoma viral oncogene))為由 染色體4q 12編碼之109_9 kDa跨膜酪胺酸激酶（符號： KIT)。受體蛋白酪胺酸激酶（RPTK)調節可控制細胞生長及 增生之關鍵信號轉導級聯。幹細胞因子（SCF)受體Kit為III 型跨膜RPTK ’其包括五個細胞外免疫球蛋白（IG)域 '單跨 族域、及由激酶插入區段分隔之分裂細胞質激酶域。Kit 在黑素細胞、肥大細胞、生殖細胞及造血細胞之發育中起 重要作用。 幹細胞因子（SCF)為由S1基因座所編碼之蛋白質，且根 據鑑別其所利用之生物學特性，其亦稱作kit配位體（KL)及 肥大細胞生長因子（MGF)(Tsujimura，Pathol Int 1996, 46:933-938 ; Loveland等人，J. Endocrinol 1997, 153:337-344 ; Vliagoftis等人，Clin Immunol 1997，100:435-440 ; Broudy, Blood 1997, 90:1345-1364 ； Pignon, Hermatol Cell 151936.doc -147- 201121969
Ther 1997，39:114-116 ;及 Lyman 等人，Blood 1998, 91:1101-1134中評論）。本文中縮寫SCF係指Kh配位體。 SCF以跨膜蛋白形式合成，視編碼外顯子6之mRNA之替 代性剪接而定，其分子量為22〇或248道爾頓（Dalt〇n)。較 大蛋白質可經蛋白質水解分裂成非共價二聚之可溶性糖基 化蛋白質SCF之可溶性形式與膜結合形式均可結合且活 化Klt。舉例而言，在皮膚中，SCF主要由纖維母細胞、角 質化細胞及内皮細胞表現，從而調節表現Kit之黑素細胞 及肥大細胞的活性。在骨中，骨髓基質細胞表現SCF且調 節表現Kit之幹細胞的造血作用。在胃腸道中，小腸上皮 細胞表現SCF且影響Cajal之間質細胞及上皮内淋巴細胞。 在畢丸中’塞爾托利細胞（sert〇H ceUs)及粒層細胞表現 SCF ’從而藉由與生殖細胞上之Kit相互作用來調節精子生 成。 根據OMIM’自Kit之信號傳導對於原始生殖細胞活體内 與活體外生長為必需的。已在其他細胞類型中鑑別KIT信 號傳導路徑之多種下游效應物，但此等分子控制原始生殖 細胞存活及增生的方式尚不知曉。缺乏輕易地操縱此等細 胞中基因表現之有效方法已阻礙對在原始生殖細胞中起作 用之KIT效應物的測定。De Miguei等人（2〇〇2)已克服此問 題’其係藉由測試逆轉錄病毒介導之基因轉殖操縱哺乳動 物生殖細胞中之基因表現的功效來實施。發現原始生殖細 胞可成功地用多種類型的逆轉錄病毒感染。其使用此方法 證明AKT1在調節原始生殖細胞生長中之重要作用（〇mim 151936.doc •148· 201121969 MIM編號：164920:04/17/2006)。
Kit之異常表現及/或活化與多種病理狀態相關。舉例而 言’ Kit參與贅生病理之證據包括其與白血病及肥大細胞 腫瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、以及胃腸道及中樞神經系統 之一些癌症有關。此外，已表明Kit在神經外胚層起源之 雌性生殖道肉瘤之癌發生及與神經纖維瘤相關之許旺氏細 胞瘤形成中起作用。發現肥大細胞參與改變腫瘤微環境及 增強腫瘤生長（Yang#A，JClinInvest.2003,1 12:1851-1861 ; Viskochil，J Clin Invest. 2003，112:1791-1793)。Kit 抑制劑亦可用於乾向黑色素瘤（Smalley等人，Histol Histopathol. 2009 年 5月，24(5):643-50)、胃腸基質腫瘤 (Demetri，GD，Semin Oncol. 2001 年 1〇月，28(5增刊 17): 19-26)、神經纖維瘤（Yang等人，Cell，2008年1〇月31曰， 135(3):437-48)及多發性硬化（Secor等人，J Exp Med 2〇〇〇 年 3 月 6 日，191(5):813-22)。
Kit抑制劑可適用於治療惡性疾病，包括（但不限於）肥大 細胞瘤、小細胞肺癌、非小細胞性肺癌（NSCLC)、睪丸 癌、胰臟癌、乳癌、梅克爾細胞癌、雌性生瘦道癌、神經 外胚層起源之肉瘤、結腸直腸癌、原位癌、胃腸基質腫瘤 (GIST)、腫瘤血管生成、神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、 神經母細胞瘤、神經纖維瘤（包括與神經纖維瘤相關之許 旺氏細胞瘤形成）、急性骨髓性白血病、急性淋巴細胞性 白血病、慢性骨趙性白血病 '肥大細胞增多症、奪色素 瘤、及犬肥大細胞腫瘤；心血管疾病，包括（但不限於）動 151936.doc -149- 201121969 脈粥樣硬化、心肌病、心臟衰竭、肺動脈高壓及肺纖維 化，發炎及自體免疫適應症，包括（但不限於）過敏症、過 敏反應、哮喘、類風濕性關節炎、過敏性鼻炎、多發性硬 化、發炎性大腸症候群、移植排斥反應、嗜伊紅血球增多 症、蓴麻療及皮炎；胃腸適應症’包括（但不限於）胃食道 逆流病（GERD)、食道炎及胃腸道潰瘍；眼科適應症，包 括（但不限於）葡萄膜炎及視網膜炎；及神經適應症，包括 (但不限於）偏頭痛》
Flt3 :標靶激酶Flt3(亦即Fms樣酪胺酸激酶3)為由染色 體13ql2編碼之112.8 kDa跨膜酪胺酸激酶（符號：FLT3)。 根據 OMIM ’ Rosnet 等人（Genomics 1991，9: 380-385)分離 出上述第3類受體之新成員。其證明酪胺酸激酶家族之此 基因（稱FLT3)與該群組之其他成員具有高度序列相似性。 淋巴造血幹細胞用作實質上所有血細胞之儲庫，但在人類 或鼠類骨髓細胞中僅佔約0.01%。分離及擴增此群體之能 力可在癌症及遺傳性疾病之骨髓移植中具有臨床應用。
Small 等人（proc· Nat. Acad. Sci. 1994，91: 459-463)已自 CD3 4+造血幹細胞富集庫選殖幹細胞酪胺酸激酶丨（鼠類 Flk2/Flt3之人類同源物）之CDNA。此cDNA編碼具有993個 胺基酸且與鼠類同源物具有85% —致性及92%相似性之蛋 白質。STK1與FLT3 —致，為包括KIT、FMS及血小板衍生 生長因子受體之III型受體酪胺酸激酶家族的成員》人類血 液及骨髓中之STK1表現限於CD34+細胞（由幹細胞/祖細胞 極大富集之群體針對STK1序列之反義寡核苷酸抑制造 151936.doc •150· 201121969 血群落形成，在長期骨髓培養中最為強烈。資料表明， STK1可充當造血幹細胞及/或祖細胞上之生長因子受體 (ΟΜΙΜ MIM編號：136351: 03/03/2005)。
Levis等人描述，已在20%至30%的急性骨髓性白血病 (AML)患者中發現受體酪胺酸激酶FLT3之内部串聯重複 (ITD)突變。此等突變組成性地活化受體且似乎與不良預 後相關。在其研究中，劑量反應細胞毒性檢定係用 AG1295(—種對AML患者之初級母細胞上之FLT3具有活性 之酪胺酸激酶抑制劑）進行，且發現AG 1295尤其對含有 FLT3/ITD突變之AML母細胞具有細胞毒性。其提出，此等 突變促進白血病過程且FLT3受體代表AML之治療標靶 (Levis等人，Blood 2001, 98:885-887)。Flt3抑制劑可適用 於治療急性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、急性淋 巴母細胞性白血病。 激酶活性檢定 針對激酶活性之多種不同檢定可用於檢定活性調節劑及/ 或測定調節劑對特定激酶或一組激酶之特異性。除下文實 例中所提及之檢定外，一般技術者可輕易地鑑別可使用之 其他檢定且可修改檢定以用於特定應用。舉例而言，許多 關於激酶之論文描述可使用之檢定。 其他替代檢定可採用結合測定。舉例而言，此類檢定可 以螢光共振能量傳遞（FRET)格式，或使用AlphaScreen(擴 增發光近接均質檢定）格式，藉由改變連接於抗生蛋白鏈 菌素或磷光體特異性抗體之供體及受體試劑來設計。 151936.doc -151 - 201121969 有機合成技術 此項技術中存在多種有助於建構潛在調節劑之有機合成 技術。此等有機合成方法中有多種已詳述於熟習此項技術 者所使用之標準參考文獻來源中。此類參考文獻之一實例 為 1994年 3 月 ’ Advanced 〇rganic chemistry; Reacti〇ns， Mechanisms and Structure，New York，McGraw Hm。因 此，熟l有機化學合成技術者可輕易利用適用於合成具有 激酶功能之潛在調節劑的技術。 替代化合物形式或衍生物 本文中所涵蓋之化合物係參考通式與特定化合物加以描 述。此外，本發明之化合物可呈多種不同形式或衍生物存 在，此等形式或衍生物皆在本發明範疇内。替代形式或衍 生物包括例如（a)前藥，及活性代謝物；（b)互變異構體、 異構體（包括立體異構體及區位異構體）、及外消旋混合 物；⑷醫藥學上可接受之鹽；及(d)固體形式，包括不同 晶體形態、多晶型或非晶形固體，包括其水合物及溶劑合 物，及其他形式。 ° (a)前藥及代謝物 除本文中所述之本發明式及化合物外，本發明亦包括前 藥（通常為醫藥學上可接受之前藥）、活性代謝衍生物（活性 代謝物）及其醫藥學上可接受之鹽。 前藥為在生理條件下代謝時或藉由溶劑分解轉化時，產 生所要活性化合物的化合物或其醫藥學上可接二 藥包括(不限於)活性化合物之醋、酿胺、胺基甲酸：：： 15J936.doc 201121969 酸醋、醯腺、溶劑合物或水合物。通常，前藥無活性，或 性比活性化合物小’但可提供一或多種有利的處理投 藥及/或代謝特性。舉例而言，_些前藥為活性mm 酉a在代。射，月間，醋基分裂得到活性藥物。酿包括例如叛 酸基團之醋，或硫醇、醇或苯酚基團之S-醯基或〇_醯基衍 ^:勿。在本發明上下文中，一常見實例為羧酸之烷基酯。 前藥亦可包括化合物之_冊基團經醯化的變體，諸如如本 文中所述之化合物之料并[2,3烟咬環之7位或⑴十各 并環之丨位’ Μ㈣分裂得職·基團之活 性藥物。一些前藥經酶活化，得到活性化合物，或化入物 可經進一步化學反應，得到活性化合物。謝由前藥形 式-步產生活性形式’或可具有一或多個中間物形式該 等中間物形式本身可具有活性或可無活性。 如 The Practice 〇f Medicinal 九 (Wermuth^ , Academe Press, San Diego, CA, 200l)t^ 述，前藥在概念上可分成兩個不完全類別：生物前驅體前 樂及載體前藥。一般而言，生物前驅體前藥為無活性或活 性比相應活性藥物化合物低之化合物，其含有一或多個保 護基且藉由代謝或溶劑分解而轉化為活性形式。活性藥物 形式與所釋放之任何代謝產物均應具有可接受之低毒性。 通常，活性藥物化合物之形成包括如下類型之一 程或反應： 謝過 氧化反應：氧化反應例如為（不限於）以下反應：諸如 醇、幾基及酸官能基之氧化、脂族碳之經基化、‘脂環族碳 151936.doc •153· 201121969 原子之經基化、芳族碳原子之氧化、碳碳雙鍵之氧化、含 氮官能基之氧化、矽、磷、砷及硫之氧化、氧化N_脫烷基 化、氧化〇-及s-脫烷基化 '氧化脫胺以及其他氧化反應。 還原反應：還原反應例如為（不限於）以下反應：諸如羰 基官能基之還原、醇官能基及碳碳雙鍵之還原、含氮官能 基之還原及其他還原反應。 氧化態不變之反應：氧化態不變之反應例如為（不限於） 以下反應：諸如酯及醚之水解、碳氮單鍵之水解分裂、非 芳族雜環之水解分裂、複鍵之水合及脫水、由脫水反應產 生之新的原子鍵聯、水解脫鹵、鹵化氫分子移除、及其他 此專反應。 載體前藥為含有例如改善吸收及/或侷限傳遞至作用位 點之輸送部分的藥物化合物。對於此類載體前藥而言，理 想地’藥物部分與輸送部分之間的鍵為共價鍵，前藥無活 性或活性比藥物化合物小，前藥及任何釋放之輸送部分呈 可接受之非毒性。對於輸送部分意欲增強吸收之前藥而 言，輸送部分之釋放通常為迅速的。在其他情況下，需要 使用提供緩慢釋放之部分，例如某些聚合物或如環糊精之 其他部分。（參見例如Cheng等人，美國專利公開案第 2〇〇4〇〇77595號，申請案第1〇/656,838號，其以引用的方式 併入本文中）。對於口服藥物而言’此等載體前藥通常為 有利的。在有些情況下，輸送部分提供藥物之靶向傳遞， 例如藥物可與抗體或抗體片段結合。載體前藥可例如用於 改良一或多種以下特性：增強親脂性、延長藥理學作用之 151936.doc -154- 201121969 持續時間、增加位fL 4* W ΙΛ. s ,, . ^ ? 點特異性、減少毒性及有害反應、及/ 或改。藥物調配(例如穩定性、水溶性、抑制不良感宫或 生理化學特性)。舉例而言，親脂性可藉由使羥基與親脂 性m酸進行s旨化反應或使賴基團與醇（例如脂族醇）進行 酯化反應來增強。Wermuth，同上文。
代謝物（例如活性代謝物）與如上所述之前藥（例如生物前 驅體前藥）部分重疊。因此，此等代謝物為藥理學活性化 合物或為進一步代謝產生藥理學活性化合物(其為個體體 内代謝過程所產生的衍生物）之化合物。#中，活性代謝 物為此等藥理學活性衍生物化合物。對於前藥而言前藥 化合物通常無活性或活性比代謝產物低。對於活性代謝物 而5，母體化合物可為活性化合物或可為無活性前藥。舉 例而。纟些化合物中，—或多個烷氧基可代謝為羥 基同時保持藥理學活性，及/或羧基可酯化，例如葡萄 糖醛S夂反應。在有些情況下，可存在一種以上代謝物，其 中中間代謝物進-步代謝得到活性代謝物。舉例而言在 有些情況下，代謝㈣糖酸酸反應所產生之衍生物化合物 可無活性或活性低，且可進一步代謝得到活性代謝物。 化合物之代謝物可使用此項技術中已知之常規技術鑑 別’且其活性可使用諸如本文中所述之測試測定。參見例 如 Bertolini等人，1997, j 偏以隱，4〇:2〇ιι 2〇ι6 ;
Shan等人，1997, j % 86(7):756 757 ; Bagsh繼， 1995, Drwg Dev. h.，34:22〇·230 ; Wermuth，同上文。 (b)互變異構體、立體異構體及區位異構體 151936.doc -155· 201121969 應瞭解，一些化合物可展現互變異構現象。在此等情況 下，本文中所提供之化學式僅明確描述可能互變異構形式 之一種。因此應瞭解，本文中所提供之化學式意欲代表所 述化合物之任何互變異構形式且不僅僅限於化學式圖所描 繪之特定互變異構形式。 同樣，本發明之一些化合物可呈立體異構體形式存在， 亦即共價鍵結之原子的原子連接方式相同，但原子之空間 取向不同。舉例而言，化合物可為光學立體異構體，其含 有-或多個對掌性中心’因此可呈兩種或兩種以上立體異 構形式（例如對映異構體或非對映異構體）存在。因此，此 等化合物可呈單一立體異構體（亦即基本上不含其他立體 異構體）、外消旋體、及/或對映異構體及/或非對映異構體 之混合物形式存在。如另—實例，立體異構體包括幾何異 構體’諸如雙鍵之相鄰碳原子上的取代基採取順式或反式 取向。所有此等單一立體異構體、外消旋體及其混合物意 欲在本發明料内。除非有相反說明，否則所有此等立體 異構形式包括於本文中所提供之化學式中。 在一些實施例中，本發明之對掌性化合物呈含有至少 嶋單-異構體（6()%對映異構體過量（「"」）或非對映異 構體過量（「d.e.」））、或至少85%(7〇% e e或d e.)、 9〇%(80〇/〇 e.e.^d.e.) . 95〇/〇(90〇/〇 e.e. d.e.) , 97 5〇/〇(95〇/0 e.e.^d,.)^99〇/〇(98〇/〇 e.e.d.e.)^ - ^ ^ ^ ^ 〇 習此項技術者通常所瞭解’具有—個對掌性中心'之光學純 化合物為基本上由兩種可能對映異構體之一組成的化：物 151936.doc .156· 201121969 (亦即2對映異構純)，且具有-個以上對掌性中心之光學 ==σ物為呈非對映異構純與對映異構純之化合物。在一 —實知例中，化合物呈光學純形式存在，此光學純形式藉 項技術中已知之方法製備及/或分離，例如再結晶技 術對掌性合成技術（包括利用光學純起始物質合成）及使 用對掌性管柱之層析分離。 (C)醫藥學上可接受之里
除非有相反說明，否則本文中化合物之說明包括此化合 物之醫藥學上可接受之鹽。因此，本文中所述之化合物可 呈醫藥學上可接受之鹽形式，或可調配為醫藥學上可接受 之鹽。所涵蓋之醫藥學上可接受之鹽形式包括（不限於）單 瓜雙1 參鹽、肆鹽等形式。醫藥學上可接受之鹽在其 所投與之量及濃度下呈非毒性。此等鹽之製備可因改變: 合物之物理特性但不妨礙其發揮生理作用而有利於藥理學 使用。物理特性之有用改變包括降低熔點以利於經黏膜投 藥，及增強溶解性以利於投與較高濃度之藥物。本發明之 化合物可具有足夠的酸官能基、足夠的鹼官能基或：種官 能基’因此可與多種無機驗或有機驗以及無機酸及有機酸 中之任一者反應以形成醫藥學上可接受之鹽。 醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽，諸如含有以下之酸 加成鹽：氯化物、溴化物、碘化物、鹽酸鹽、乙酸鹽、苯 天冬胺酸鹽' 苯甲酸 乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞企酸鹽、 鹽、2-苯氧基苯甲酸鹽、2-乙醯氧基苯甲酸鹽、二硝基苯 甲酸鹽、羥基苯曱酸鹽、甲氧基笨曱酸鹽、曱基苯^酸 151936.doc * 157- 201121969 鹽、碳酸氫鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔·ι，6·二酸鹽、己酸 鹽、辛酸鹽、氯苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、癸酸 鹽、曱酸鹽、反丁浠二酸鹽、羥乙酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄 糖二酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡萄糖-6-磷酸鹽、麩胺酸鹽、庚 酸鹽、己酸鹽、羥乙基續酸鹽、異丁酸鹽、γ_經基丁酸 鹽、苯基丁酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、羥 基順丁烯二酸鹽、甲基順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸 鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、異菸酸鹽、辛酸鹽、油酸鹽、草酸 鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、正 磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、2-磷酸甘油酸鹽、3-磷酸 甘油酸鹽、鄰苯二曱酸鹽、丙酸鹽、苯丙酸鹽、丙炔酸 鹽、丙酮酸鹽、奎尼酸鹽、水揚酸鹽、4_胺基水楊酸鹽、 癸二酸鹽、硬脂酸鹽、辛二酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、焦 硫酸鹽 '硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、胺基績酸 鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽（亦即乙磺酸鹽）、乙 烷-1，2-二磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽（亦即羥乙基磺酸 鹽）、甲院績酸鹽（例如甲續酸鹽）、萘_1_續酸鹽、萘_2_績 酸鹽（亦即萘磺酸鹽）、丙烷磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽（亦即甲 苯磺酸鹽）、二甲苯磺酸鹽 '環己基胺基磺酸鹽、酒石酸 鹽及二氟乙酸鹽。此等醫藥學上可接受之酸加成鹽可使用 適當的相應酸製備。 當存在酸官能基（諸如叛酸或苯齡）時，醫藥學上可接A 之鹽亦包括鹼加成鹽，諸如含有以下之鹼加成鹽：苄星青 黴素（benzathine)、氣普魯卡因（chl〇r〇pr〇caine)、膽鹼乙 151936.doc •158- 201121969 醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、第三丁胺、二環己基胺、乙 胺n’n -二苯甲基乙二胺、葡曱胺、羥基乙基吡咯 。定、旅咬、嗎琳、娘嗪、#魯卡因、紹、弼、銅、鐵、 經鎮缝、鉀、納、辞、錢、及單院基胺、二烧基胺或 三烧基胺（例如二乙胺）、或衍生自胺基酸（諸如l•組胺酸、 L-甘胺酸、l·離胺酸及^精胺酸）之鹽。舉例而言，參見 心麵以⑻m，第19版，Mack
Publishing Co., Easton, PA 24 > f 14571 > 1995 〇 Λ 等醫藥予上可接文之鹼加成鹽可使用適當的相應鹼製備。 醫藥學上可接受之鹽可藉由標準技術製備。舉例而言， 化合物之游離驗形式可溶於諸如含有適當酸之水溶^或 水-醇溶液之適合溶劑中，接著藉由蒸發該溶液來分離。 在另-實財，可藉由使㈣驗Μ在有機溶财反應來 製備鹽。若特定化合物為酸，則所要醫藥學上可接受之鹽 可藉由任何適合方法製備’例如用適當無機驗或有機驗處 理游離酸。 (d)其他化合物形式
熟習此項技術者應瞭解，在藥劑為固體之情況下，化A 物及鹽可呈不同晶體或多晶型形態存在，或可調配為= 體，或可呈非晶型形態，或可為其任何組合（例如部= 體、部分非晶形、或多晶型物之混合物），所彳此等= 均意欲在本發明及特定化學式之範脅内”盡管鹽係由二 鹼加成而形成，亦即相關化合物之游離驗或 八时雕酸分別與 相應加成鹼或加成酸進行酸/鹼反應，導致離 ’、 f電荷相互 151936.doc -159- 201121969 作用’但共晶體為在中性化合物之間形成，產生該化合物 與晶體結構相同之另一分子物質的新化學物質。 在有些情況下’本發明之化合物與酸或鹼複合，包括驗 加成鹽’諸如銨、二乙胺、乙醇胺、乙二胺、二乙醇胺、 第二丁胺、π底嗓、葡曱胺；酸加成鹽，諸如乙酸鹽、乙酿 水揚酸鹽、苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、 反丁烯二酸鹽、戊二酸鹽、鹽酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱磺 酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒 石酸鹽、硫氰酸鹽及甲苯磺酸鹽；及胺基酸，諸如丙胺 酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺 酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺 酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色 胺酸、酪胺酸或纈胺酸。本發明化合物與酸或鹼組合時， 較佳形成非晶形複合物，而非結晶物質’諸如典型鹽或共 晶體。在有些情況下，其他加卫有利於複合物之非晶形形 態，諸如對與酸或鹼混合之母體化合物進行喷 械化學方法(諸如輥壓)或微波照射。此等方法亦可包括添 加離子及/或非離子聚合物系統，包括(但不限於)經丙基甲 基纖維素乙酸丁二酸醋（HPMCAS)及甲基丙稀酸共聚物（例 如咖喻⑧L100_55)，此可進一步穩定複合物之非晶形 性質。此等非晶形複合物提供若干優點。舉例而言，相對 於游離驗降低㈣溫度可利於其他力^，諸如熱溶擠壓， 步改良化合物之生物醫藥特性。此外，#晶形複合 物易碎，從而提供改良之壓縮性以便將固體裝載於膠囊中 151936.doc 201121969 或製成錠劑形式。 另外，化學式意欲涵蓋所鑑別結構之水合形式或溶劑化 形式以及未水合或未溶劑化形式。舉例而言’所指示之化 合物包括水合形式與非水合形式。溶劑合物之其他實例包 括該等結構與適合溶劑之組合，該等溶劑為諸如異丙醇、 乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺。 調配及投藥 φ 該等方法及化合物通常用於治療人類個體。然而，其亦 可用於治療其他動物個體之相似或相同適應症。本文中所 述之化合物可藉由不同途徑投與，包括注射（亦即非經 腸，包括靜脈内、腹膜内、皮下及肌肉内）、經口、經 皮、經黏膜、直腸或吸入。此等劑型應容許化合物到達標 把細胞。其他因素為此項技術中熟知，且包括延遲化合物 或組合物發揮其作用之考慮因素，諸如毒性及劑型。技術 及調配物通常可見於Remingt〇n: 加e⑼π φ 户細^，第 21 版，Lippincott，Williams and Wilkins，
Philadelphia’ PA，2005(該文獻以引用的方式併入本文 中）。 在一些實施例中，組合物將包含醫藥學上可接受之載劑 或賦形劑，諸如填充劑、黏合劑、崩解劑、助流劑、潤滑 劑、錯合劑、增溶劑及界面活性劑，可選擇利於藉由特= 途徑投與化合物的載體或賦形劑。載劑之實例包括碳酸 鈣、破酸約、各種糖（諸如乳糖、葡萄糖或嚴糖）、各類殿 粉、纖維素衍生物、明膠、脂質、脂質體、奈米粒子及其 151936.doc 201121969 類似物。㈣'亦包括生理學上才目容之液體作為溶劑或用於 懸浮液，包括例如注射用水（WFI)之無菌溶液、生理食鹽 水溶液、右旋糖溶液、漢克氏溶液（Hank，s s〇luti〇n)、林格 氏溶液（Ringer’s solution)、植物油、礦物油、動物油、聚 乙二醇、液體石蠟及其類似物。賦形劑亦可包括例如膠體 二氧化矽、矽膠、滑石、矽酸鎂、矽酸鈣、鋁矽酸鈉、三 矽酸鎂、粉狀纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素、交聯 幾·甲基纖維素納、本曱酸納、碳酸辦、碳酸鎂、硬脂酸、 硬月曰酸銘、硬脂酸約、硬脂酸鎮、硬脂酸辞、硬脂酿反丁 烯二酸鈉、syloid、stearowet C、氧化鎂、澱粉、乙醇酸 版粉鈉、單硬脂酸甘油酯、二山崎酸甘油酯、棕橺基硬脂 酸甘油酯、氩化植物油、氫化棉籽油、蓖麻籽油礦物油、 聚乙二醇（例如PEG 4000-8000)、聚氧乙二醇、泊洛沙姆 (poloxamer)、聚維酮（p〇vidone)、交聯聚維_、交聯緩甲 纖維素鈉、海藻酸、酪蛋白、曱基丙烯酸二乙烯基苯共聚 物、多庫酯鈉（sodium docusate)、環糊精（例如2-羥丙基-δ- 環糊精）、聚山梨醇酯（例如聚山梨醇酯8〇)、西曲溴銨 (cetrimide)、TPGS(d-a-生育酚聚乙二醇 1〇00 丁 二酸酯）、 十一烧基硫酸鎮、十二烧基硫酸鈉、聚乙二醇驗、聚乙二 醇之二脂肪酸酯、或聚氧伸烷基脫水山梨糖醇脂肪酸酯 (例如聚氧乙稀脫水山梨糖醇酯Tween®)、聚氧乙稀脫水山 梨糖醇脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯（例如由諸如油 酸、硬脂酸或棕橺酸之脂肪酸所產生的脫水山梨糖醇脂肪 酸酯）、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖、乳糖、 151936.doc -162- 201121969 σ物或喷霧乾燥型乳糖、斧糖、 磷酸氫二鈣庶糖、果糖、磷酸鈣、 弓、磷酸三鈣、硫酸辦、葡 糖、糊精、^ 葡萄糖結合劑、葡聚 右旋糖、醋酸纖維素、麥芽糊藉、取_„故 烧、聚葡益& 聚一甲石夕氧
匍萄糖、殼聚糖、明膠、H 素）、ΗΡΓΜ- PMC(色丙基甲基纖維 (!丙基纖維素)、羥乙基纖維素及其類似物。 t實施例中，可使用口服。經口使用之醫藥製劑可 =成：知口服劑型’諸如膠囊，劑及液體製劑，諸如 桌、馳劑及濃縮滴劑。本文中所述之 形劑組合’視情況研磨所得混合物且在必要時添加= 劑後加工顆粒之混合物，以獲得例如錠劑、包衣錠劑硬 膠囊、軟膠囊、溶液（例如水溶液、醇溶液或油性溶液）及 其類似物。適合賦形劑尤其為填充劑，諸如糖，包括乳 糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑， 例如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、 黃蓍膠、甲基纖維素、經丙基甲基纖維素、竣甲基纖維素 鈉（CMC)及/或聚乙烯吡咯啶酮（pvp :聚維酮）；油性賦形 劑，包括植物油及動物油，諸如葵花油、橄欖油或鱈魚肝 油。口服調配物亦可含有崩解劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶 酮、瓊脂或海藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉；潤滑劑，諸如 滑石或硬脂酸鎂；增塑劑，諸如甘油或山梨糖醇；甜味 劑，諸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜（aspartame); 或人工調味劑，諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃味調料；气 染料或顏料’其可用於鑑別或表徵不同劑量或組合。亦提 供具有適合包衣之糖衣丸核。為達成此目的，可使用濃糖 151936.doc •163- 201121969 >谷液’其視情況可含有例如阿拉伯膠（gum arabic)、滑 石、聚乙席基D比洛咬嗣、卡波姆凝膠（carb〇p〇l gel)、聚乙 二醇及/或二氧化鈦、漆液、及適合有機溶劑或溶劑混合 物0 可口服之醫藥製劑包括由明膠製成之配合插入型膠囊 (「明膠膠囊」）以及由明膠及增塑劑（諸如甘油或山梨糖 醇）製成之軟密封膠囊。配合插入型膠囊可含有活性成分 與以下各物混合：填充劑，諸如乳糖；黏合劑，諸如澱 粉’及/或潤滑劑’諸如滑石或硬脂酸鎮；及視情況選用 之穩定劑。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於適合 液體中’諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。 在一些實施例中，可使用注射（非經腸投藥），例如肌肉 内、靜脈内、腹膜内及/或皮下注射。用於注射之本文中 所述化合物可於無菌液體溶液中調配，較佳於生理學上相 容之緩衝液或溶液中調配’諸如生理食鹽水溶液、漢克氏 溶液或林格氏溶液。分散液亦可於非水性溶液中製備，諸 如甘油、丙二醇、乙醇、液體聚乙二醇、三醋精及植物 油。溶液亦可含有防腐劑，諸如對羥基苯甲酸甲酯、對經 基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似 物。此外，化合物可調配成固體形式，包括例如凍乾形 式’且使用前再溶解或懸浮。 在一些實施例中’可使用經黏膜、局部或經皮投藥。在 本文中所述之化合物的此等調配物中，使用適於滲透障壁 之滲透劑。此等滲透劑為此項技術中通常已知，且對於經 151936.doc 201121969
-膜杈藥包括例如膽汁鹽及梭鏈孢酸衍生物。此外，可 使用4劑以利於渗透。經黏膜投藥可例如經由鼻喷霧劑 或栓劑（直腸或陰道）。用於局部投與之本文中所述化合物 的.、且0物可藉由選擇此項技術中已知之適當載劑來調配成 油礼膏、洗劑、軟膏及其類似形式。適合載劑包括植物 油或礦物油、白凡士林(白色軟石蠟)、分支鏈脂肪或油、 動物月曰肪及尚分子量醇(大於C")。在一些實施例中選擇 可冷解活性成分之載劑。亦可包括乳化劑、穩定劑、保濕 劑及抗氧化劑’以及必要時，賦予顏色或香味之試劑。局 β施用之礼膏較佳用礦物油、，自乳化蜂水之混合物調 配.將溶於少量溶劑(例如油)中之活性成分混合於該混合 物中另外’藉由經皮方式投藥可包含經皮貼片或敷料， 諸如浸有活性成分及視情泥選用之__或多種如此項技術中 已知之載劑或稀釋劑的繃帶。為以經皮傳遞系統之形式投 與，在整個給藥方案中應連續而非間歇地投與劑量。 在-些實施例中，化合物作為吸人劑投與。本文中所述 之化口物可凋配為乾燥粉末或適合溶液、懸浮液或氣霧 劑。粉末及溶液可用此項技術中已知之適合添加劑調配。 舉例而5 ’粉末可包括適合粉末基質，諸如乳糖或殿粉， 且溶液可包含丙二醇、益益^ .、，、®水、乙醇、虱化鈉及其他添加 齊j諸如&L㉟及緩衝鹽。此等溶液或懸浮液可經由噴霧 益、泵、霧化器或噴壤器及其類似物吸入來投與。本文中 所述之化合物亦可與其他吸人療法組合使用，例如皮質類 asone proprionate)、二丙 固醇’諸如丙酸氟替卡松（fluUc 151936.doc -165· 201121969 酸倍氣米松（beclomethasone dipropionate)、曲安奈德 (triamcinolone acetonide)、布地奈德（budesonide)及糠酸莫 米他松（mometasone furoate) ; β促效劑，諸如舒喘寧 (albuterol)、 沙美特羅（salmeterol)及福莫特羅 (formoterol);抗膽鹼劑，諸如異丙托溴銨（ipratr〇prium bromide)或°塞托敍（tiotropium) ; jk管擴張劑，諸如曲普、;丁 那（treprostinal)及伊洛前列素（iloprost);酵素，諸如脫氧 核糖核酸酶（DNAase);治療性蛋白質；免疫球蛋白抗體； 寡核苷酸，諸如單股或雙股DNA或RNA、siRNA ;抗生 素’諸如托普黴素（tobramycin);毒蕈鹼受體拮抗劑；白 二稀拮抗劑；細胞因子拮抗劑；蛋白酶抑制劑；色甘酸 納；奈多羅鈉（nedocril sodium);及咳樂鈉（s〇dium cromoglycate) ° 各種化合物之投與量可依據標準程序，考量諸如化合物 活性（例如化合物對標靶之…^的活體外活性，或動物功效 模型中之活體内活性）、動物模型中之藥物動力學結果（例 如生物半衰期或生物可用性）、個體之年齡、體型及體 重、及與個體相關之病症的因素來確定。此等因素及其他 因素的重要作用為一般技術者所熟知。一般而言:、劑量範 圍為所治療個體之每公斤體重約〇 〇1至5〇叫，亦可為所 治療個體之每公斤體重和至2()叫。可使用多個劑量。 、本文中所述之化合物亦可與用於治療相同疾病之其他療 法組合使用。此組合使用包括在不同時間投與化合物與二 或多種其他治療劑，或共投與化合物與—或多種其他療 151936.doc 201121969 法。在一些實施例中，可藉由-般技術者熟知之方法，斤 Γ 且合使用之—或多種本發明化合物或其他治療劑的劑 置，例如相對於單獨使用之化合物或療法劑量減少。 广應瞭解，組合使用包括使用其他療法、藥物、醫學程序 4 ’其中其他療法或程序可在與本文中所述之化合物不同 的時間投與（例如在短時間内，諸如在數小時（例如卜2、
3、4-24小時）内’或在較長時間（例如1-2天、2-4天、4-7 4週）内）或在與本文中所述之化合物相同的時間投 與。組合使用亦包括使用—次投與或不常投與之療法或醫 予程序(諸如手術），以及在其他療法或程序之前或之後的 短時間或較長時間内投與的本文中所述之化合物。在一些 實施财’本發明提供將本文中所述之化合物及—或多種 其他藥物治療劑藉由不同投藥途徑或藉由相同投藥途徑傳 遞。針對任何投藥途徑的組合使用包括將本文中所述之化 物與或夕種其他藥物治療劑一起於任何調配物中，包 括兩種化合物以化學方式連接以使得各自在投與時仍維持 其^療活性之調配物，藉由相同投藥途徑傳遞。在一態樣 中，其他藥物療法可與本文中所述之化合物共投與。藉由 八技與之組合使用包括投與共調配物或以化學方式連接之 δ物的調配物，或將兩種或兩種以上化合物於各別調配 物中，藉由相同或不同途徑，彼此在短時間内（例如在丨小 寺2小時、3小時、直至24小時内）投與。各別調配物之 共投與包括經由一個鞮置（例如同一吸入裝置、同一注射 器等）傳遞來共投與’或彼此在短時間内自各別裝置投 151936.doc -167- 201121969 與。本文中所述之化合物與一或多種其他藥物療法之共調 配物藉由相同途徑傳遞可包括將各物質一起製備以便其可 藉由一個裝置投與’包括在-種職物巾組合的各別化合 物，或經改質以使得装u外風+二· 便得其以化學方式連接、但仍維持其生物 活性之化合物。此等以化學方式連接之化合物可具有實質 上維持於活體内的鍵，或該鍵可活體内斷裂，從而分離兩 種活性組分。 實例 與本發明相關之實例描述如下。在大多數情況下，可使 用替代技術。該等實例意欲為說明性的，且不限制或約束 本發明之範疇。在一些實例中，指示一種化合物之質譜結 果因分子中原子之同位素分佈而可能具有一個以上值，諸 如具有溴或氣取代基之化合物。下表中之化合物係用咕及 13C NMR光譜法以及質譜分析表徵。 除非另有具體說明，否則以下實例中所用之化學式列舉 及R基團列舉與本申請案其他章節中之此列舉無關。此等 實例中所用之試劑及溶劑可輕易地用如此項技術中所知之 適當替代物取代，且產物可輕易地藉由此項技術中已知之 方法來分離，包括（但不限於）萃取、結晶及層析法。 以下實例中1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之環編號如下： 5 6
151936.doc •168* 201121969 以下實例中7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶之環編號如下：
實例1 :合成5-氣-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2。 5氣-3-碘_1H_吡咯并[2,3_b]吡啶2由5_氣_111•吡咯并[2,3 b] °比咬1 —步製成，如流程1所示。 流程1 步驟1 :製備5-氯-3-碘-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶（2): 在氣氣下，經2〇分鐘向5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（1， 15’00 g’ 98.31 mmol)於300 mL二氯曱烧中之溶液中緩慢 添加 °比 °定（7·95 1 mL，98.3 1 mmol)及一氣化破（11〇 mL， 1 ·0 Μ一氣甲烧溶液，丨1 〇 mm〇i)。反應物在室溫下搜拌2 小時’接著用1 〇〇 mL 1 μ硫代硫酸鈉五水合物水溶液淬 滅°分離各層’藉由過濾自水層收集固體，且與有機層合 併°水層用乙酸乙酯萃取，合併有機層且用鹽水洗滌，接 著在真空下濃縮。所得固體用含20%乙酸乙酯之己烷洗 務’得到所要化合物。5·氟-3-蛾-1Η-吡咯并[2,3-b]吡咬類 似地由氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶製備。
實例2 :合成5-氣-3-碘-1-三異丙基矽烷基-1H_吡咯并[2,3-bJ 151936.doc -169- 201121969 0比咬4 5 -氣-3-峨-1-二異丙基碎烧基-1 Η- 〇比吸放r Λ 分开[2,3-b]吡啶4由 5-氣-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2—步® Λ、 ^成成，如流程2所 示。 流程2
2 H 3 4 TIPS 步驟1 :製備5-氯-3-碘-丨-三異丙基矽烷基_1H吡咯并 啦啶（4): 向含 5-氣-3-碘-1H-比咯并[2,3-b]吡啶（2，16.5〇 g，59 25 mmol)之25〇.0 mL N，N-;曱基甲醯胺中添加氫化鈉（3 1〇 g，60%，於礦物油中，77.5 mm〇1)e反應物在室溫下攪拌 90分鐘，接著緩慢添加三異丙基氣矽烷（3，13.〇〇 ， 61.36 mmol)。反應物在室溫下攪拌隔夜，接著傾注入水中 且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空 下濃縮濾液。所得物質藉由矽膠管柱層析法，用己烷中 20-100%乙酸乙g旨溶離來純化。將適當溶離份合併且在真 二下濃縮得到所要化合物（4，^.0 。5_氟_3_峨小三異 丙基石夕烧基1Η-»比咯并[2,3_b]吡啶類似地由5_氟·3_碘] 吡咯并[2,3-b>比啶製備。 _5- ψ 4 «·. _二異丙基石夕炫基-1 Η-0比略并[2，3 -b]0比咬 5、3 · - 5 —烏 no a*. τ基-1_三異丙基石夕烧基-1H-。比洛并[2,3_b] 151936.doc •170- 201121969 吡啶6 ’及3-碘-4-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并 [2,3-b]°比咬 7
類似於流程2之方案製備，其中分別用3-碘-5-甲氧基-iH_ 吡咯并[2,3-b]吡啶、3-碘-5-三氟曱基-1Η-°比咯并[2,3-b]吡 啶及3-碘-4-曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b吡啶置換5-氣-3-碘_ 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 2。MS (ESI) [M+H+]+=431.2 (化合物 5)及469.4 (化合物6)。 實例3 ·合成3 -块-5-甲基-1-三異丙基碎烧基- 洛并 [2,3-b]fltb^9。 3-碘-5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶9 由5-甲基-1·三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶8 —步 製成，如流程3所示。 流程3
步驟1 .製備3 -蛾-5-甲基-1-三異丙基梦炫基-1H- °比哈并 [2,3-b] °比 °定（9): 5 -曱基-1-三異丙基石夕炫基-1H-。比洛并[2,3-1>]°比咬（8，1.1 g ’ 3.8 mmol)與1〇 mL二氣甲烷合併於圓底燒瓶中且搜拌 151936.doc • 171 - 201121969 10分鐘。添加N_破代丁二酿亞胺〇 〇 g，46匪〇ι)於$社 一氯曱烷中之漿液且在室溫下攪拌隔夜。反應用硫代硫酸 鈉（20 mL，1 Μ水溶液）淬滅且水層用乙酸乙酯萃取。合併 之有機層用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥’過濾且在真空 下濃縮濾液。所得物質藉由矽膠管柱層析法，用乙酸乙酯 及己烷溶離來純化。將適當溶離份合併且在真空下濃縮， 得到呈淡黃色油狀之所要化合物（9，i 2 g，75%)。Ms (ESI) [M+H+]+=415.08 〇 實例4 :合成3-碘-5-甲基-1H_吡咯并[2,3_b】吡啶1〇。 3-碘-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶1〇由5_曱基_丨_三異丙 基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶8—步製成，如流程4所 示。 流程4
步驟1 :製備3-碘-5-甲基-1H·吡咯并[2,3-b]吡啶（10): 向5-曱基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶， 1 g，2.0 mmol)於1〇 mL四氫呋喃中之溶液中添加5 含 碘（0.43 g，1.7 mmol)之四氫呋喃。反應物在室溫下攪拌隔 夜，接著用20 mL 1 Μ硫代硫酸鈉水溶液淬滅且用乙酸乙 酯萃取。合併有機層且用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥， 過渡且在真空下濃縮濾液《所得物質藉由石夕膠管柱層析 法，用乙酸乙酯及己烧溶離來純化。合併適當溶離份且在 151936.doc 172· 201121969 真空下濃縮，得到呈白色固體狀之所要化合物（10，20 mg)。MS (ESI) [M+H+]+=258.70。 實例5 :合成1-苯橫醯基-5-氣-3-蛾-1Η-»Λ洛并[2,3-b】°tb咬 12。 1-苯磺醯基-5-氣-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]响啶w由5-氣-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2及苯磺醯氯11一步製成，如流 程5所示。
流程5
步驟1-製備1-笨磺醯基-5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡咬 (12) 向 5-氣-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（2，5.00 g，18.0 mmol)於80.0 mL Ν,Ν-二甲基甲醯胺中之溶液中緩慢添加 氫化納（1 _ 1 g，60%，於礦物油中，27.0 mmol)。在〇°C下 逐滴添加笨磺醯氯（u，2.40 mL，18.8 mmol)於1〇.〇 mL N，N-二甲基曱醯胺中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌15 小時接者傾注入冰水中且用乙酸乙S曰卒取。有機層用鹽 水洗務，經硫酸鎂乾燥，過濾丘在真空下濃縮濾液。所得 固體用含5%乙酸乙酯之己炫洗蘇’藉由過滤分離，且乾 燥，得到所要化合物（12，5.9 g)。4 NMR與化合物結構 一致。1-笨礦醜基-3-破-5-曱基-1H_°比洛并定13 151936.doc -173- 201121969 0:S_ 13 〇 類似於此方案製備’其中用3-碘-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶10置換5_氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2。1-苯磺醯 基-5-氟-3-蛾-iH_吡咯并[2,3_b]吡啶類似地由5_氟·3_碘_ 111->1比'1各并[2,3-15]°比。定製備。 實例6 :合成1_苯磺醯基_3_碘_5_甲氧基_1Ηβ比咯并[23b】 吡咬16。 1-苯確酿基-3-碘_5_甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶16由5-甲氧基-lH-η比咯并[2,3_b]吡啶14兩步製成，如流程6所 流程6
步驟1 ··製備3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（15): 在氮氣下，在-4(TC下，向5-甲氧基·1H_吡咯并[2,3_b]吡 咬（14’ 300 mg’ 2.0mm〇1)於3〇mL二氣曱烷中之溶液中添 加一氯化碘（3 mL，1.0 M二氯曱烷溶液， 物在室溫下攪拌，接著用1〇 mL丨
過漉且在真空下濃縮濾液 ，3.0 mmol)。反應 3 10 mL 1 Μ硫代硫酸鈉五水合物 酯萃取。合併有機 乾燥，用活性碳脫 宿攄液。所得固體用含20%乙酸乙 J51936.doc 201121969 酉曰之己烧洗蘇’得到所要化合物（15，371 mg)。_ (ESI) [M+H+]+=275.03。 步驟2 .製備ι_苯磺醯基_3碘·5甲氧基_1H吡咯并[23b] °比啶（16): 在氮氣下’向3-碘_5-曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (15，4·30 g，15.7 mm〇1)K53.6 m[ N，N_:曱基曱醯胺中 之溶液中添加氫化鈉（〇 69〇 g，6〇%，於礦物油中，17 2 mmol)。10分鐘後，添加苯績醯氣（1]1，2 2〇紅，Η 2 mmol)且反應物於水浴中冷卻。反應物傾注入水中且用乙 酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液藉由矽膠 管柱層析法’用己烷中304 〇〇%乙酸乙酯溶離來純化。將 適當溶離份合併且在真空下濃縮，得到所要化合物（16， 4.60 g) ° 實例7 .合成5-蛾-4-甲基-7-三異丙基發燒基比洛并 [2,3-d】嘧啶20。 5-碘-4-甲基-7-三異丙基矽烷基_7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶 由4-氣-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶I7兩步製成，如流程？所示。 流程7
步驟1 :製備4_甲基·7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶（18): 在氮氣下，向含4-氣-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（17，5 151936.doc •175- 201121969 g，32.8 mm〇l)2100 mL甲苯中，添加[u •雙（二苯膦基） 二茂鐵]二氣鈀（II)與二氯甲烷1:1錯合物（〇 627 g，〇 328 mmol)。攪拌1〇分鐘後，緩慢添加溴化甲基鎂（62 9， 3.00 M乙醚溶液，189 mm〇l)。反應物在55°C下加熱隔 夜，接著冷卻至-70至_80。(：，且藉由逐滴添加氯化銨來淬 滅接著添加1 N鹽酸且藉由添加飽和碳酸氫鈉將pH值調 節至7-8。用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機層用飽和氣化 銨及鹽水洗滌，接著用硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下濃縮 濾液所知物質藉由石夕膠管柱層析法，用乙酸乙酯及二氯 甲烷溶離，接著用甲醇及二氣甲烷溶離來純化。合併適當 浴離份且在真空下濃縮，得到呈棕褐色固體狀之所要化合 物（18)。MS (ESI) [M+H+]+=134。 步驟2 :製備5-碘-4-甲基_7H-吡咯并[2>3_d]嘧啶（19): 向 3 4-曱基- 7H- 〇比略并[2,3-d]喷》定（18，0.634 g，4.76 mmol)之50 mL二氣甲烷中添加N—碘代丁二醯亞胺（13 g， 5.7 mmol) ’且反應物在室溫下攪拌45分鐘。反應物在真空 下濃縮，接著添加乙酸乙酯且用丨N硫代硫酸鈉水溶液洗 滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮濾液。所 得物質藉由矽膠管柱層析法，用己烷中2〇_1〇〇%乙酸乙酯 溶離來純化。將適當溶離份合併且在真空下濃縮，得到所 要化合物（19 ’ 0·94 g)。MS (ESI) [M+H+]+=260.26。 步驟3 :製備5-碘-4-甲基-7-三異丙基矽烷基-7H_吡咯并 [2,3-d]嘧啶（20): 在II氣下’向含5-碘-4-曱基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 151936.doc -176· 201121969 (19，323.6 mg ’ 1.25 mmol)之8 mL四氫呋喃中添加氫化鈉 (57.41 mg’ 60%’於礦物油中’ 1.44 mmol)。反應物在室 狐下授拌10分鐘，接著添加三異丙基氣妙烧（3，0.304 mL ’ 1.44 mmol)。反應物在室溫下攪拌2小時，接著傾注 入水中且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過渡且 濾液在真空下濃縮，得到所要化合物。 實例8:合成5_環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡咬23。 5-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶23由5_碘-1H-吡咯并 [23,3-b]吡啶21—步製成，如流程8所示。 流程8
步驟1 :製備5-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（23): 5-块-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（21 ’ 0.343 g，1.40 mmol)、 溴化環丙基鋅（22，12.6 mL，0.500 Μ四氩吱喃溶液，6 32 mmol)及氯化[1,3·雙（二苯膦基）丙烷]-鎳（II)(76 2 mg，〇 14 mmol)及5.37 mL 1,4-二噁烷合併於反應容器中。反應物在 100C下加熱隔夜’接著添加甲醇且反應物在真空下濃 縮。乙酸乙酯及水添加至殘餘物中，接著經由矽藻土床過 濾且矽藻土床用乙酸乙酯洗滌。分離濾液且水層用乙酸乙 酉旨萃取。合併有機層且用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過渡 且濾液在真空下濃縮。所得物質藉由矽膠管柱層析法，用 乙酸乙酯及己烧溶離來純化。合併適當溶離份且在真空下 151936.doc -177- 201121969 濃縮’得到所要化合物。MS (ESI) [M+H+]+=159.0。 實例9 :合成中間物5·(1-苯磺醢基-5-氣-1H-吡咯并[2,3-b】 °比咬-3·基甲基）-4-氣-噻唑-2-基胺29 5-(1-苯磺醯基-5-氣-lH-n比咯并[2,3-b]»比啶-3-基甲基）-4_ 氯塞唾-2-基胺29由2-胺基4-氣-噻唑-5-曱醛24四步合成， 如流程9所示。 流程9
步驟1 ·合成（4-氣甲醯基_。塞。坐_2_基）_胺基甲酸第三丁 醋（26): 向含 2-胺基-4-氯-噻唑 _5_ 曱醛（24，5.00 g，〇 〇3〇8 m〇1) φ 之122 mL四氫呋喃中添加二碳酸二_第三丁酯（25，7 38 g ’ 〇·〇338 mol)及 4-二甲基胺基吡啶（〇 35 g，〇 〇〇29 m〇l)。反應物在58°C下攪拌2小時，接著在真空下濃縮且 經由石夕膠管柱層析法，用己烧中2〇·嶋乙酸乙^旨溶離來純 化。合併適當溶離份且在真空下濃縮，得到呈黃色固體狀 之所要化合物（26，7.0 g，87%)。 步驟2 :合成5-[(1-苯磺醯基_5_氯·1H•吡咯并[23b]吡啶· I5I936.doc •178· 201121969 °塞唾-2-基-胺基甲酸第三丁醋 3-基）-羥基-甲基]-4_氣 (21): 在-Μ下，在氮氣下’經1Q分鐘向丨刹隸_5·氯-^ 硬秦㈣并[2,3_b]D比咬（12,44(^，1〇5爪叫於则 ^四虱吱喃中之溶液中緩慢添加氯化異丙基鎂溶液(5 4
mL’。2·0 M四說咬°南溶液）。反應物經30分鐘升溫 至·25。。，接著冷卻至_65。。’隨後添加去除質子化之冷(4_ 氣-5-甲酿基-噻。坐-2_基)_胺基甲酸第三丁醋，其係藉由 在下，在氮氣下向含（4_氣·5_甲醯基·嘆唑_2_基）_胺基 甲 8义第一丁 g曰(26，2.51 g，9.55 mmol)之 23.0 mL四氫呋喃 中添加氣化異丙基鎮（5.〇 mL，2.〇 M四氮咬喃溶液）來當場 製備。反應物經2小時升溫至室溫，接著傾注入氣化敍水 溶液中，且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥， 過濾且濾液在真空下濃縮。所得物質藉由矽膠管柱層析 法，用己烷中25-100%乙酸乙酯溶離來純化。合併適當溶 離份且在真空下濃縮’得到所要化合物（27，3.70 g， 60.3%)。MS (ESI) [M+H+]+=554.2。 步驟3 :合成[5-(1-苯磺醢基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡咬_ %基甲基）-4-氯-噻唑-2-基]-胺基甲酸第三丁酯（28): 向含5-[(1-苯績S藍基-5-氯- lH-η比p各并[2,3-b]°比咬-3 -基）_ 羥基-甲基]-4-氯-噻唑-2-基-胺基甲酸第三丁酯（27，0.200 g，0_32 mmol)之1 5.0 mL二氣甲烧中添加三乙基石夕院 (0.600 mL，376 mmol)及三氤乙酸（0.300 mL，3.89 mmol)。反應物在室溫下授拌3小時’接著濃縮，傾注入碳 151936.doc -179- 201121969 酸钟水溶液中，且用乙酸乙醋萃取。有機層經無水硫酸鈉 乾燥，過濾且濾液在真空下濃縮。所得物質藉由矽膠管枉 層析法’用己烧中25-100%乙酸乙酯溶離來純化，得到所 要化合物（28，0.155 g，88.7%卜 MS (ESI) [Μ+Η+Γ= 538.9 ° 步驟4 :合成5-(1-苯磺醯基-5-氯-1Η-吡咯并[2)3b]吡啶-3_ 基甲基）-4-氡-噻吐-2-基胺（29): 向含[5-(1-苯磺醯基-5-氣-1H-吼咯并[2,3_b]D比啶_3_基甲 基）·4·氯-噻唑_2_基]-胺基甲酸第三丁酯（28，4 3〇 g，797 mmol)之7〇.0 mL二氯甲烷中添加氣化氫溶液（42〇， 4.00 Μ 1，4-二噁烷溶液）。反應物在室溫下攪拌2天，接著 濃縮’且用乙醚及乙酸乙酯濕磨，得到所要化合物（29， 2.60 g ’ 74.2%)。MS (ESI) [Μ+Η+]+=439·0 〇 5-(1-苯磺醢基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）_4_氣-噻 唑-2-基胺30
依據流程9之方案製備，其中在步驟2中用丨_苯磺醯基_3· 填-1 Η-β比σ各并[2,3-b]°比咬取代1-苯確酿基_5_氯_3_填_ih-d比 咯并[2,3-b]吡啶 12。MS (ESI) [Μ+Η+]+=404·4。 實例10 :合成醛試劑。 用於製備化合物之醛試劑根據以下方案製備。 151936.doc • 180 - 201121969 5-氟-1-甲基-2-側氧基-1，2-二氫-吡啶-3-甲醛33由5-氟-3-硤-吡啶-2-酵31兩步製成，如流程i〇a所示。 流程10a
步驟1 :製備5_氟-3-蛾-1-甲基。比唆_2_酮（32): # 含 5_ 氟-3-碘比啶 _2_ 醇（31，200 g，838 mmol)之 3000 mL丙酮於冰水浴中冷卻。添加碳酸鉋（354 g，1〇88 mmol) ’接著經30分鐘逐滴添加碘甲烷（58 1 mL，929 mmol)。反應物在室溫下授拌隔夜。反應物在真空下濃縮 且所得物質分配於乙酸乙酯與水之間。分離水層且3 N鹽 酸調節至pH 3-4，接著用乙酸乙酯萃取。合併之有機層在 真空下濃縮，得到呈灰白色固體狀之所要化合物（32，i 5〇 g，593 mmol，70.8%)。 • 步驟2 :製備5-氟-1-甲基-2-侧氧基-1,2-二氫-吡咬-3-甲酿 (33)： 將5-氟-3-碘-1_甲基]H_吡啶_2_酮（32，12〇 5呂， mmol)溶於2381 mL四氫呋喊中且於乾冰丙_浴中冷卻 至-40C。逐滴添加氯化異丙基鎂（31〇 ，619 mmol)且 搜拌混合物30分鐘。接著添加％ mL N，N_:甲基甲酿胺， 且混合物升溫至室溫且搜掉隔夜。冑由添加2〇〇机鹽 酸水洛液淬滅反應，接著在真空下漢縮。所得物質藉由砂 151936.doc • 181 - 201121969 膠管柱層析法，用100%乙酸乙酯溶離來純化。合併適當 溶離份且在真空下濃縮，得到呈黃色固體狀之所要化合物 (33 ’ 35 g，226 mmol，47.4%)。 5·氟-2-甲氧基-吡啶_3_曱醛37由3-溴_5_氟-2-甲氧基-吡 啶34三步製成，如流程1 Ob所示。 流程10b
步驟1 :製備5-氟-2-曱氧基-菸酸甲酯（35): 在2 L帕爾高壓容器（parr bomb)中，將3-溴-5 -敦-2-甲氧 基-0比啶（34 ’ 14 g ’ 68.0 mmol)、三乙胺（19.10 mL，136 mmol)及[1，1，_ 雙（二苯膦基）二茂鐵]_ 二氣鈀（π)(1 443 g， 1.767 mmol)與300 mL曱醇合併且在l〇〇°C下、在loo psi之 一氧化碳下加熱隔夜。反應物在真空下濃縮，將殘餘物溶 於一氣曱烧中’且通過石夕石塞’用乙酸乙醋溶離，得到呈 白色固體狀之所要化合物（35，10 g，54.0 mmol，79%)。 步驟2 .製備（5-氟-2-甲氧基-a比咬-3-基）-甲醇（36): 在-78°C下’向含5-氟-2-甲氧基-菸酸曱酯（35，1〇 g， 54.0 mmol)之200 mL四氫呋喃中逐滴添加氫化鋁鋰（81 mL ’ 1 Μ四氫呋喃溶液’ 81 mmol)且攪拌數小時。依序逐 滴添加3 mL水、3 mL 15%氫氧化鈉水溶液及丨〇 mL水來泮 滅反應，接著添加200 mL甲基第三丁基醚。滤出固體且遽 15l936.doc •182- 201121969 液在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之所要化合物（36，8 g，50.9 mmol，94%)。 步驟3 .製備5-氟-2-曱氧基-σ比咬·$_曱搭（η): 向含（5-氟-2-甲氧基_吡啶_3_基曱醇（36，8 g，5〇 9 mmol)之300 mL乙酸乙酯中添加氧化錳（IV)(39 8 g，458 mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物經由矽藻 土過濾，且矽藻土床用乙酸乙酯沖洗。濾液在真空下濃 縮，接著通過矽石塞’用庚烷中5〇0/〇乙酸乙酯溶離，得到 呈k貫色固體狀之所要化合物（37，4.5 g，29.0 mmol， 57.0%產率）。 (2-氟-苯甲基）-(5 -甲醯基比咬_2_基）_胺基甲酸第三丁艏 42由5-溴-吡啶-2-基胺38及2_氟_苯曱醛外三步製成’如流 程10 c所示。 流程10c
步驟1 :製備（5-溴-咣啶-2-基）-(2-氟-笨甲基）_胺（40): 在圓底燒瓶中，將5-溴-吡啶-2-基胺（38，4.05 g，23.4 mmol)與 70_0 mL 乙腈、2_氟_ 笨曱醛（39，2 45 mL，23.4 mmol)、二乙基矽烷（2〇_〇 mL，125 mmol)及三氟乙酸（1〇 〇 mL，130 mmol)合併。反應物在8〇〇c下攪拌3小時。反應物 J51936.doc -183· 201121969 傾注入碳酸鉀水溶液中且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸 鈉乾燥，過濾且濾液在真空下濃縮。所得物質藉由矽膠管 柱層析法，用己烷卞20-60〇/。乙酸乙酯溶離來純化。合併適 當溶離份且在真空下移除溶劑，得到所要化合物（4〇，5 〇 g)。 步驟2 :製備6-(2-氟-苯甲基胺基）_吡啶-3_ f醛（41): 在圓底燒瓶中，在-78°C下，在氮氣下，將（5_溴_吡啶_2_ 基）-(2·敗-苯甲基）-胺（40 ’ 3.90 g ’ 13.9 mmol)與 60,0 灿四 氫呋喃合併，且經5分鐘添加第三丁基鋰（5 57 mL , 2 5〇 m 己烷溶液）。30分鐘後，經5分鐘再添加第三丁基鋰（ΐ7 ι mL，1·7 Μ己烧溶液）。25分鐘後，添加n，N-二曱基曱醯胺 (2.6 mL，34 mmol)，且混合物在-78〇c下攪拌7〇分鐘接 著升溫至室溫，維持丨小時。反應物傾注入氣化銨水溶液 中且用乙酸乙酯萃取。有機部分用硫酸鈉乾燥，過濾且濾 液在真空下濃縮’得到所要化合物（41，3 〇 g)，其未經進 一步純化即用於下—步驟。 步驟3 :製備（2-氟-苯甲基）_(5_甲醢基-吡啶_2_基）_胺基甲 酸第三丁酯（42): 向含6·(2·氟-苯甲基胺基）-吡啶-3-曱醛（41，3.00 g，13 〇 mmol)之57.2 mL四氫呋喃中添加二碳酸二_第三丁酯（2s， 4.26 g，19.5 mmol)及 4·二曱基胺基吡啶（0.16 g，i 3 mmol)及三乙胺（3.6 mL，26 mm〇1)。反應物在室溫下攪拌 隔夜，接著傾注入水中且用乙酸乙酯萃取。有機部分用硫 酸鈉乾燥，過濾且濾液在真空下濃縮。所得物質藉由矽膠 151936.doc •184· 201121969 管柱層析法’胃己烷中20_100%乙酸乙酿溶離來純化。人 併適當溶離份且在真空下移除溶劑1到所要化合物 (41，3.50 g)。 類似於流程10c之方案製備其他醛，如下表中所示其 中步驟1、步驟2及步驟3反應物分別提供於第丨、2及3^ 中，所得經版保護之搭提供於第4行中。反應條件類似於 針對流程l〇C所述之反應條件，且彳㈣各步驟稍加更 改’例如如熟習此項技術者可輕易利用，可使用替代溶 劑、試劑、反應時間、溫度、處理條件及其類似反應參數 更改任何溶劑、試劑、反應時間、溫度、處理條件或其他 反應參數。舉例而言（但不限於），對於步驟2而言第一次 添加第二丁基鋰可置換為添加含正丁基鋰之戊烷或含氯化 異丙基鎂之四氫呋喃；對於步驟3而言，三乙胺可置換為 Ν’Ν-—異丙基乙胺，或使用二氣甲烷作為溶劑。下表中之 化合物係用ιΗ及I3C NMR光譜法以及質譜分析表徵。
151936.doc •185· 201121969 ,φ+y<yc^ νη2 Br{^i^CF3 ^rvN^rCrcF3 KK?~CF3 νη2 Br_〇_Ni-〇-c, KK^CI ΝΗ2 F Br^Q-NirQ KH^f ΒΓ °γΗ ΑΦ νη2 0^ H ^=N η^γ^〇/ Boc ο丫 η ν(Χ+ -°γ\ Ιη2 Br-^^-ΝίΓ^^ s^iNirt/ H^-N Boc f 0丫 Η ν(Χ+ -°γ\ νη2 Nv^f 〇/ N Br-ζ^ΝίΓ^^ In f h In f / H Boc F ΒΓ 丫 n(^L.+ n(JLf νη2 〇v 今 Kki。、 Βγ Ο丫 Η n(^L+ 0^f νη2 SmcCnItO H ^-N F H Boc F Βγ °γΗ ιγί.+ ν0 νη2 CI ν^_ΝίΓ〇-α °jmH-n"hC^ci H^N Boc Br 0丫 Η ίφ^+ ιφ νη2 cf3 Br^iNirC/-cF3 s^qtN^^cF3 VH-N-</-CF3 H^-N Boc Br 0丫 Η νη2 cf3 Br-^VNirQ} CF3 SmK-nW H ^-N CF3 H Boc -186- 151936.doc 201121969 ^-氯-苯^基咖貌士甲酿基+定^胺基甲酸第三 "I S曰4 8由6 -鼠-〇比。定-2 ·_甚_脸4 3 9备++ < z丞胺43及2_虱·苯甲醛44四步製成， 如流程10d所示。 流程10d
步驟1 :製備（2-氯-苯甲基）-(6_氣』比咬_2_基）·胺（4s): 向含 6-敗·吼啶 _2_ 基胺（43, 2 47 g，22〇 _〇1)之 6〇〇 mL乙腈中添加2_氣·笨甲醛（44, 3 〇9g，22〇_〇1)、三乙 基矽烷（14.0 mL，87.6 mmol)及三氟乙酸（7.00 mL，9〇 9 mmol)。反應物在8〇t：下攪拌4小時，接著在真空下移除溶 劑’且殘餘物與碳酸鉀水溶液合併並用乙酸乙酯萃取。有 機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液在真空下濃 縮，得到所要化合物’其未經進一步純化即用於下一步 驟。MS (ESI) [Μ+Η+]+=272·1。 步驟2 :製備（5_溴-6-氟-吡啶-2_基）-(2-氣-苯甲基）-胺 (46): 在室溫下，向含（2-氣·苯甲基）_(6_氟-吡啶·2_基）_胺 (45 ’ 4.70 g，19.8 mmol)之 100.0 mL乙腈中緩慢添加含Ν· 151936.doc -187- 201121969 溴代丁二醯亞胺（3.53 g，19,8 mm〇1)之2〇 〇 mL乙腈。反應 物在室溫下攪拌4小時，接著傾注入碳酸鉀水溶液中且用 乙酸乙酷萃S。有機層經硫酸納乾燥，過渡且滤液在真空 下濃縮。所得物質用含乙酸乙醋之己院洗滌，得到所要化 合物（46，5.0 g)。 步驟3 :製備6-(2-氯-苯曱基胺基）_2_氟吡啶_3甲醛（47): 在-78°C下，在氮氣下，經1〇分鐘向含（5溴_6_氟-吡啶_ 2-基）-(2-氣-笨曱基）-胺（46，！ 85 g，5 % _〇1)之 25 〇 四氫呋喃中添加氣化異丙基鎂（3 〇〇 mL，2 〇〇河四氫呋喃 溶液，6.00 mmol)。50分鐘後，經5分鐘添加第三丁基鋰 (7.80 mL ’ 1.70 Μ己烷溶液，13 3 mm〇1)。2〇分鐘後添 加N，N-二曱基曱醯胺（1.09 mL，14·〇 mm〇1)且反應混合物 在-78°C下攪拌20分鐘，接著經30分鐘達至室溫。反應混 合物傾注入水中且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌， 經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液在真空下濃縮。所得物質藉由 石夕朦管柱層析法’用己烷中35%乙酸乙酯溶離來純化。合 併適當溶離份且在真空下移除溶劑，得到所要化合物 (47 ’ 1.45 g)。MS (ESI) [M+H+]+=265.4。 步驟4-製備（2-氣-苯曱基）-(6-氟-5-甲醯基-吡啶_2_基）_胺基 甲酸第三丁酯（48): 向含6-(2 -氣-苯甲基胺基）-2-氣比n定_3_甲酸（47，1 45 g，5.48 mmol)之31.4 mL四氫呋喃中添加二碳酸二第三丁 醋（25，1.79 g，8.22 mmol)及4-二甲基胺基吡啶（786 mg，0.643 mmol)。反應物在室溫下攪拌3小時，接著在真 151936.doc •188· 201121969 空下濃縮。所得物質藉切膠f㈣析法，用己燒中Η 35%乙酸乙自旨溶離來純化。合併適當溶離份且在真空下移 除溶劑’得到呈無色油狀之所要化合物(48，i 6〇幻。 (4-氯-苯甲基）H5·曱醯基♦定_2_基）_胺基曱酸第三 丁酯52
Η
52 nTB〇c
Cl 類似於流程i〇d之方案製備，其中第一步驟作如下修改： 使2,6-二氟-吡啶49與4·氣-苯甲基胺5〇根據以下步驟η反 應。 程10d步驟la
步驟 la A JL
A F I OX 步驟1 .氣備（4·氣-苯甲基）-(6_敦_〇比啶_2基）_胺（51): 向 3 2,6-—氟 _〇比咬（49，3.80 g，33.0 mmol)之 20.0 mL N曱基吡咯啶酮1中添加4-氣-苯甲基胺（5〇 , 5.6 mL· , 46.0 mm〇1)及N，N二異丙基乙胺（1〇·〇 mL·，57.4 mmol)。反應物 在90 c下授拌隔夜’接著傾注人水中且用乙酸乙8旨萃取。 有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液在真空下濃縮。所得物 貝藉由石夕膠管柱層析法’用己烷中25%乙酸乙酯溶離來純 15I936.doc 201121969 化。合併適當溶離份 乙酸乙酯/己烷洗條 (51，5.30 g)。 且在真空下移除溶劑，且所得物質 得到呈白色固體狀之所要化合 用 物 0比啶- 在流程⑽之步驟1中用於製備（5_曱醯基-3-曱氧基 2_基)-(4_曱氧基笨曱基）_胺基曱酸第三丁醋55
之3-甲氧基-吡啶-2-基胺54係藉由以下步驟u由3-甲氧基 2 -石诗基-。比咬S 3 —步製成。 流程10d步驟lb
步驟1 :製備3-甲氧基-吡啶-2-基胺（54): 將含3-甲氧基-2-硝基-吡啶（53，7.00 g，45.4 mmol)乏 100 mL曱醇脫氣且添加鈀（0.7 g，20%) ο反應物在氫氣球 下在室溫下授拌一天。反應物經由石夕藻土過渡且渡液在真 空下濃縮’得到所要化合物（54，5.555 g)。MS (ESI) [Μ+Η+]+=25·3。 類似於流程10d之方案製備其他醛，如下表中所示，其 中步驟1(或la)、步驟2、步驟3及步驟4反應物分別提供於 151936.doc -190- 201121969 第1、2、3及4行中，所得經B〇c保護之醛提供於第5行中。 步驟la之使用如第1行中所示。反應條件類似於針對流程 10d所述之反應條件，且可針對各步驟稍加更改，例如如 熟習此項技術者可輕易抑，可❹替代㈣H反 應時間、溫度、處理條件及其類似反應參數更改任何溶 劑、試劑、反應時間、、、w洚 ^ ^ L ^ ^皿度、處理條件或其他反應參數。 舉例而言（但不限於、，本咖， 、）步驟la不使用N，N_:異丙基乙胺；
對於步驟3而言，禾Λ甚儿田 4、加氣化異丙基鎂置換為含正丁基鋰之 己院；對於步驟4而4 m ^ 、 S ’反應物中包括三乙胺且使用二氣 甲炫1作為溶劑。下主 α ^ 表中之化合物係用1Η及13C NMR光譜法 以及質譜分析表徵。
151936.doc 201121969
151936.doc -192· 201121969 νη2 °Τ^ &α+《 F 1 A0 rrNH Cl F 1 Λτ° fVNH Br 入f N Cl p 1 A° v^T H Cl F 1 fV° 八N cypT、B0C H Cl nh2 °TH ώ〇,+v rrNH kyN Cl fY° prNH Br\N Cl ιΛτά vpr H Cl ry° H Cl nh2 0乂 ζχ +n0 ^Cl h fYcl rvNH Cl fYc, 八N 广NH BrA^N Cl fYcl ,Α^ν vpr H Cl fYcl fA^N OyQ：^00 H Cl nh2 °TH άα + fvNH Cl 广rNH Br^N Cl n rrNH H Cl Λ ^Vn cypf'B。。 H Cl nh2 °yH (X+/。成 r^N ^yNH 〇、 Vn Cl fyNH 〇、 Br\N Cl r^N fyNH 0、 〇Y>yN H Cl 力! ^yN、0、 ΟγΛ^,Ν B°c H Cl nh2 °yH &CI + 4 rQ1 fyNH 0、 Cl (^γΝΗ 〇、 bAn Cl rQ4 ^γΝΗ 0、 OykyN H Cl rP1 vpre、 H Cl nh2 °γΗ (X + 0rCF3 F3Cp rrNH Cl F3Cp rrNH βΛΝ Cl F3Cp n fYNH ΟγΜγΝ H Cl FsCO ftf??VN'Boc Oy^N H Cl (5 - >臭-6 -亂-°比。定-2 -基）-(6-曱氧基-°比。定-3-基甲基）-胺基 曱酸第三丁酯56
F -193 - 151936.doc 201121969 由此表之第一條目的步驟2產物製備，接著類似於流程i〇d 步驟4之方案經Boc保護。 (6-氟-5-甲醯基-吡咬-2-基）-(5-氟-6-曱氧基-吡啶_3_基曱 基胺基甲酸第三丁酯61由6-氟_ 〇比咬-2-基胺43及5 -氟* -6-甲氧基-吡啶-3-甲醛57四步製成，如流程i〇e所示。 流程10e
步驟1 :製備（5-氟-6-甲氧基-吡啶-3_基甲基）_(6_氟_哒啶_2_ 基）-胺（58) ·· 向含6H咬_2_基胺（43’ "ο g，13 4随叫之52 9 mL乙腈中添加％氟_6_曱氧基·吡啶_3曱醛（57，2.⑽ ， 12.9麵〇1)、三乙基石夕院（10.6 mL，66 3随〇1)及三氟乙§酸 (5.3 mL，69_0 mm〇l)。反應物在80〇c下攪拌隔夜，接著在 真空下濃縮’與水合併且用乙酸乙酿萃取。有機層經硫酸 鈉乾燥，軸且餘在真空下濃縮。所得物f藉由石夕膠管 柱層析法，用己烷中15-100%乙酸乙酯溶離來純化。合併 適當溶離份且在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之所要化 合物（58，3·21 g)。 151936.doc •194· 201121969 步驟2 :製備（5-溴_6_氧 基甲基）-胺（S9): 比咬-2-基）-(5_氟甲氧基_0比 啶- 在室溫下，向含（5_氟-6-甲氧基-吡啶-3-基曱基）_(6_氟_ 口比啶-2-基）-胺（S8, 321 g，128咖叫之⑽机乙腈中緩 慢添加含N-溴代丁二醯亞胺（23〇 g，129匪叫之％机
=腈。反應物在室溫下授拌4小時，接著傾注人碳酸卸水 浴液中且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且 I液在真空下濃縮。所得物質藉由石夕膠管柱層析法，用己 烷中20 /〇乙酸乙酯溶離來純化。將適當溶離份合併且在真 空下濃縮，得到所要化合物（59，3.60 g)。 步驟3 .製備（5_演冬氟_吡啶_2_基）_(5_氣A甲氧基-吡啶_ 基甲基）-胺基甲酸第三丁酯（6〇): 向含（5-溴-6-氟-吡啶_2_基）_(5_氟·6_甲氧基_吡啶_3_基甲 基）_胺（59 ’ 2.70 g ’ 8.18 mmol)之58.7 mL四氫呋喃中添加 一故酸一-弟二丁酯（25，2.2 g，9.9 mmol)及4-二甲基胺基 吡啶（0.29 g，2.4 mmol)。反應物在室溫下攪拌90分鐘，接 著在真空下濃縮《所得物質藉由矽膠管柱層析法，用己烷 中20-1 〇〇。/。乙酸乙酯溶離來純化。合併適當溶離份且在真 空下濃縮’得到呈無色油狀之所要化合物（6〇，3 〇 g)。 步驟4 :製備（6-氟_5_甲醯基·吡啶_2_基）·（5_氟_6_甲氧基_。比 咬-3-基甲基）-胺基曱酸第三丁酯（61): 在-35°C下’在氮氣下，向含（5-溴-6-氟-吡啶-2-基）-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）_胺基甲酸第三丁酯（6〇，2.90 g，6.74 mmol)之25.0 mL四氫呋喃中添加氣化異丙基鎂 151936.doc -195- 201121969 (3.5 4 mL ’ 2.00 Μ四氫β夫喃溶液’ 7.08 mm〇 1)且經1小時使 反應物達至〇°C。反應物冷卻至-45°C且添加N，N-二甲基甲 醯胺（1.0 mL ’ 13.0 mmol)。反應物經2小時升溫至室溫， 接著傾注入氯化銨水溶液中，且用乙酸乙酯萃取。有機層 經硫酸鈉乾燥’過濾且濾液在真空下濃縮。所得物質藉由 矽膠管柱層析法’用己烷中20%乙酸乙酯溶離來純化。將 適當溶離份合併且在真空下濃縮，得到所要化合物（61， 1.80 g)。 類似於流程1 Oe之方案製備其他酿，如下表中所示，其 中步驟1、步驟2、步驟3及步驟4反應物分別提供於第i、 2、3及4行中’所得經Boc保護之醛提供於第5行中。在有 些情況下’所要化合物為步驟3後所分離之經Boc保護之溴 代化合物，其用於隨後反應中。反應條件類似於針對流程 10e所述之反應條件’且可針對各步驟稍加更改，例如如 熟習此項技術者可輕易利用，可使用替代溶劑、試劑、反 應時間、溫度、處理條件及其類似反應參數更改任何溶 劑、試劑、反應時間、溫度、處理條件或其他反應參數。 舉例而言（不限於），步驟2係在氮氣下進行；步驟3包括 N，N-二異丙基乙胺。下表中之化合物係用士及nc NMR光 譜法以及質譜分析表徵。 步驟1 步驟2 步驟3 步驟4 最終醛 pOn+h/°3lf ςτο、 F r^N ^ΝΗΟ、 Br^fH 亦、 F 〇r^NC、 151936.doc -196- 201121969 众;&F3 F3C；o pr F F3CP〇n Γυνη Br^f N F3CpQ fVN'Boc Br^fN F F3CP〇n ffVN'Boc ΟγΛ^Ν H F °νΗ A ςτ A jTrNH b「〜n F A jf^YN、Boc Βγ\ν F A fVN、B〇c ►vV 0 F ΟγΗ fOnh2 Fpa〇 Q5nh ' F Fpa er^NH ' F FAp ij^rN'B〇c 1 Br^fN [f^N'Boc 丨 hAn 0 F O^H F-i^NH2 Λ ςτ ' F A (f>NH ' Br^N F A (f^rN'B〇c 1 βΛΝ A? (T^r^Boc 1 VrN 众 Η:&、 rQN y ^NHO、 Br^TN A 亭， A O F O^H F^O"NH2 Cl ；〇Tcl fvNH W,N F prcl rvNH Br^TN ρτα 矿。c ρτα WBoc 0 F 。丫 H fOnh+2 jg-N / Q-° HN-/ ό F p~〇 HN-/ 0 Br F BOC €^〇 0 Br F jr^ / Boc O'0 (S 〇=hp H O^H fOnh+2 φΝ Cl fYa ,Λ^ν rvNH F ^yCl rvNH Br"VN F fYC{ ,Λ^ν WB〇c F fYa Η^Ν'Β〇ε 0 F cf3 N=<CF3 P HN^ Q F hCF3 _P HN-^ Ν=Γ Bocv cf3 Boc W/ N-^ o ,0 o- Q 多； HN-^ BP： Boc P~F Boc' ^3*F N-^ H-^F 0 -197- 151936.doc 201121969
(6-氟-5-甲醯基-»比啶-2-基）-[(S)-1-(4-氟-苯基）-乙基]••胺 基甲酸第三丁酯62
F 類似於流程1 〇d步驟1 a、接著流程1 〇e步驟2-4之方案，由 2,6-二氟-吡啶49及（S)-l-(4-氟-苯基）-乙胺製備。步驟3亦 包括N，N-二異丙基乙胺，以及隨後添加二碳酸二-第三丁 酯及N，N-二異丙基乙胺。 (5-甲醢基-6-甲基-吡啶-2-基）-(6-曱氧基·吡啶_3-基甲 基）-胺基甲酸第三丁酯66
類似於流程l〇e步驟3及4之方案，由（5-碘_6_曱基^比咬 基）-(6-曱氧基_。比啶-3-基曱基）_胺65反應製備，其中步驟3 包括N，N-二異丙基乙胺。（5-碘_6_甲基·吡啶_2_基）_(6-曱氧 基·吡啶-3-基曱基）-胺65由5-碘_6_甲基·吡啶·2_基胺。及卜 曱氧基-吡啶-3-曱醛64—步製成，如流程1〇f所示。 15J936.doc 198- 201121969 流程10f
63
NH
步驟1 :製備（5-填-6-甲基“比〜_基）_(6_甲氧基__1基 曱基）-胺（65) : ^ 在圓底燒瓶中，將5-碘-6-甲基·吡啶_2_基胺（以，丨7 g， '3 mm〇i)及6-甲氧基m甲路(64，】」g，8 〇二 與三氟乙酸（2.80 mL，36.3 _〇1)、三乙基石夕燒（5 mL，36.3 mmol)&50 mL:腈合併。反應物在室溫下攪拌 隔夜，接著加熱至回流，維持6小時。反應物在真空下濃 縮，與碳酸鉀水溶液合併且用乙酸乙醋萃取。有機層經硫 酸納乾燥’過渡且濾液在真空下濃縮。所得物質藉由石夕膠 急驟管柱層析法，用己烷中1〇·1〇〇%乙酸乙醋溶離來純 化。將適當溶離份合併且在真空下濃縮，得到所要化合物 (65 ’ 1.80 g)。Ms (ESI)[M+H+]+=356 8〇。 類似於流程1〇f、隨後流程1〇e步驟2及3之方案製備其他 醛如下表中所示，其中步驟1(流程l〇f卜步驟3及步驟4 反應物分別提供於第丨、2及3行中，所得經B〇c保護之醛提 第5行中。反應條件類似於針對流程1 〇e及1 〇f所述之 .、'條件且可針對各步驟稍加更改，例如如熟習此項技 術者可輕易利用，可使用替代溶劑、試劑、反應時間、溫 處理條件及其類似反應參數更改任何溶劑、試劑、反 151936.doc •199· 201121969 應時間、溫度、處理條件或其他反應參數。 步驟1 步驟3 步驟4 最終醛 nh2 0丫 h 只I Ν=ν 〇-ρ ΗΝ-"^ N=v b〇c yrF N=\ b〇c yj~F o=rf NH, °V^H CI Cl ΗΝ^ ft Ν=(' Boc H NH2 0丫 Η cf3 dF3 N=T B〇c_yj ,CF3 Β,>ί 。系： NH2 °Y"H N=x 〇 hn-^cf3 A N=v 二凡 ft N=v B〇CN-Kf3 ΝΗ2 Ο丫 H 兑 νά。、 > HN^ 0- An H bvH_ B'>V νη2 〇丫 η 只 + ά°、 HN-7 0— N—^ O— Boc,^ N—^ 0_ 。只 H νη2 0丫 η 〇\ Ν=Γ \>F ft n=t b〇c yj~F n=t B〇c yr^ Λ •200· 151936.doc 201121969
(5 -亂-。比咬-3-基甲基）-(5 -蛾-°密°定-2-基）-胺基甲酸第二丁 酯67
類似於流程10f，用5-碘-嘧啶-2-基胺置換5-碘-6-曱基-吡 啶-2-基胺63且用5-氟-吡啶-3-曱醛置換6-甲氧基-吡啶-3-曱 醛64且例如依據類似於流程10e步驟3之方案用Boc保護氮 製備。 (5-曱醯基-嘧啶-2-基）-(6-曱氧基比啶-3-基曱基）-胺基甲 酸第三丁 S旨72由維拉米定鹽（vinamidinium salt)68及鹽酸胍 69三步製成，如流程1 0g所示。 流程10g
151936.doc -201 - 201121969 步驟2 ·製備2-胺基-嘴咬曱路（7q): 將維拉米定鹽（68 ’ 158 g ’ 413 mmol)及鹽酸胍（69， 63.3 g，455 mmol)溶於527 mL乙腈中且在冰/水浴上冷 卻。逐滴添加氫氧化鈉（66」mL, 5〇% w/w, 827 mm〇1)， 保持溫度低於25°C。反應物升溫至25。〇且攪拌4小時，接 著用水稀釋且過濾，用乙醇/庚烷洗提，接著用庚烷濕 磨所得固體在真空下乾燥，得到所要化合物（7〇，37 g， 301 mmol，72.7%產率）。 步驟2 :製備2-[(6-甲氧基“比唆_3•基甲基）_胺基]_喷唆_5_ Ψ m (71): 在圓底燒瓶中，將2-胺基-嘧啶_5_曱醛（7〇，〇 75〇 g， 6·09 _〇1)、6·曱氧基 比啶 _3_ 曱醛（64，i 67 g，η』 mmol)、二氟乙酸（25 mL，32 〇 _〇1)及三乙基石夕烧（5⑼ mL，31.3 〇1„1〇1)與10 mL乙腈合併。反應物在室溫下攪拌 隔夜，接著在真空下濃縮且與碳酸鉀水溶液合併且用乙酸 乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液在真空下濃 縮。所得物質藉由矽膠急驟管柱層析法，用己烷中15_ 100%乙酸乙酯溶離來純化。合併適當溶離份且在真空下 濃縮，得到所要化合物。 步驟3 :製備（5-甲醯基·α密咬_2_基）_(6甲氧基比咬冬基甲 基）-胺基曱酸第三丁酯（72): 向含2-[(6·甲氧基-吡啶_3_基甲基）_胺基]_嘧啶_5甲醛 (71 ’ 0.462 g，1.89襲〇1)之15虹四氮咬喃巾添加N，N•二 異丙基乙胺（0.72 mL，4.2 mmol)、4-二甲基胺基吡啶（〇〇2 151936.doc •202- 201121969 g，0.2顏01)及二碳酸二-第三丁醋（2s，〇 mmol)。反應物在室溫下_隔夜，接著傾注人水中且用 ⑽乙酯萃取。有機層在真空下濃縮且所得㈣藉= 官柱層析法’用己M2(MG()%乙酸⑽溶離來純化。: 併適當溶離份且在真空下濃縮，所要化合物。1H NMR與化合物結構一致。
類似於流程10g之方案製備其他醛，如下表中所示其 中步驟1及步驟2反應物分別提供於第丨及2行中，所得經 Boc保護之醛提供於第3行中。反應條件類似於針對流程 l〇g所述之反應條件，且可針對各步驟稍加更改，例如如 熟S此項技術者可輕易利用’可使用替代溶劑、試劑、反 應時間、溫度、處理條件及其類似反應參數更改任何溶 劑、試劑、反應時間、溫度、處理條件或其他反應參數。 舉例而言（不限於）’步驟2之反應中不包括N，N-二異丙基 乙胺。下表中之化合物係用ιΗ及13C NMR光譜法以及質言普 分析表徵。 步驟1 步驟2 最終醛 H^O Λ + X。、 Χη2 〜 η/Γ〇、 0 ΗγώΝ.ώ、 0 Ογ Η (Γί + (Γη ΝγΝ Nv^f νη2 J) 々、 ΗγώΝΗ 0 Λ。、 Ηγώ、 0 151936.doc •203 · 201121969
Η λΝ + X， νι：2 A |ΝΥΝΗ ' ΗγΛ^Ν 0 A rNrN'B〇c 1 ΗγΙ^Ν 0 ΗγΟ 〇 λ +hJTTf νυν 〇Λ? νη2 F ―力、 Ην>55^Ν 0 0 ΝγΓ^Ν、 Ηγ^Ν 〇 0 η 丫。 Η 〇 + >1 ΗζΝ If3 η rrCF3 〇^Τ Η ?〇c 〇>Τ H Η^Ο η2ν Ν^Λρ F 〇>Τ -Η F ^〇Cf\ ,νΛ: H Η 丫。 Η^° Η2Ν 0、 Λ^ΧΓ 0>Τ Η m〇、 n^n^Vn H ΗγΟ Hy〇 s\ + °ίΑ η2，Ν nJ Nrf3^Gl Η <VCpN H Η 丫。 Ηγ° Λ + νΛ )=Ν + NVAF η2ν 〇、 Η f^Y0'' ν^ν^Λ^ν 0>Τ Η F Boc^yO. 〇>T H ΗγΟ Ηγ° η2ν F ΝγΝ^ώ 。分 Η F <VC0 〇VS H Η 丫0 Ηχ〇 + ν Η2Ν CI Λτ«Χία 〇>Τ Η Boc^i^N^CI n^n^J^n 〇>T H -204- 151936.doc 201121969
Η^Ο Η 丫。 Λ 々CF3 h2n Λτ«^0 〇>Τ -Η 0^S CF3 Η H 丫0 H 丫。 Vn + >3 H2N 、c/^ Ν Ν^ζΐ〇 〇>S ' Η Ν Ν^ζΐ〇 〇>S ' Η H 丫。 ( H O Λ +0^i 户 N + N^J H2M J、 Η 1^Υ〇、 Ν^Ν^Λ^Ν A 〇、 Η /Bocrr°- ΝτΝ^>γΝ 〇> 〇、 Η ΟγΗ 〇γΗ ΙίΊ + ί] Ν丫 Ν ΝΗ2 /〇 ΝύΝΗ η^Λ^ν 0 f|NYN-Boc ΗγΛ^Ν 0 ΟγΗ 〇γΗ ΙίΊ + (|Ί Ν^Ν *!γΝ ΝΗ2 CI ΝγΜΗ Ητ^Ν 〇 〆 [|NYN'Boc η^Λ^ν 0 ΟγΗ ΟγΗ (Γί + Ν^Ν 'ίγΝ νη2 cf3 ιΛ丫ΝΗ HyJ^N 0 jiWc ΗγΛ^Ν 0 ΟγΗ 〇γΗ ΙίΊ + ΝγΝ *ίγΝ ΝΗ2 /〇 ΝγΝΗ ΗγΚ>^ 0 ||NYN-Boc η^Λ^ν 0 ΟγΗ 〇γΗ Λ + (V、 Ν^Ν νη2 Ν'丫 ΝΗΟ、 ΗγΛ^Ν 0 Η/^、 0 I51936.doc 205 · 201121969
Ο^Η 〇γΗ (ΤΊ + ΝγΝ nh2 _ π/ΐΝΗ 一 —___ 0 〇γΗ 〇 H Λ + ΛτεΡ3 ΝγΝ N^jl νη2 π/ΐΝΗ 0 O (4-氣-5-甲醯基-噻唑-2-基= 氣、噻唑-5-甲醛73及C-(6- 基）-胺基甲酸第三丁酯76由2,4. \ 〜氟甲基-吡啶-3-基甲
三氟曱基-吡啶-3-基）-甲胺74兩步劁 I成，如流程10h所示。 流程l〇h
步驟1 :製備4-氣-2-[(6-三氟甲基 嘆唑-5-甲醛（75): 比啶-3-基甲基）-胺基]-
g 在室溫下’向C-(6-三氟甲基-吡„定 5.7 mmM)及N，N-二異丙基乙胺（2 -3-基）-甲胺（74，1.0 • 0 mL，11 mmol)於 100 mL四氫呋喃中之溶液中逐滴添加含2,4•二氯-噻唑 曱醛（73 ， 1.1 g ， 6.2 mmol)之10 mL四氫呋鳴 反應混合 物在室：下攪拌隔夜。將反應混合物傾注入冰水中，用乙 k乙a萃#肖鹽水洗條，經硫g丨納乾燥，過丨慮且渡液在 真空下濃縮。所得物質藉由矽膠管柱層析法，肖己烷中乙 151936.doc -206- 201121969 酸乙酯溶離來純化。合併適當溶離份且在真空下濃縮，得 到所要化合物（75 ’ 1.2 g ’ 66%)。MS (ESIhM+H+；l+= 322.11 ° 步驟2 :製備（4-氯-5-甲酿基-a塞。坐-2-基）-(6-三氟甲基_。比 咬-3-基甲基）-胺基曱酸第三丁醋（76): 將4-氣-2-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基曱基）_胺基]_噻唑·5_甲 醛（75，1_2 g , 3.7 mmol)、二碳酸二_第三丁酯（25 , 〇 % φ g，4·5 mo1)、4-二甲基胺基咕啶（0.09 g，〇.7 mmol)及 Ν，Ν· 二異丙基乙胺（0.96 g，7.5 mmol)與170 mL二氯曱烧合併 且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物傾注入冰水中，用二 氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液在 真空下濃縮。所得物質藉由矽膠管柱層析法，用己烷中乙 酸乙酯溶離來純化。合併適當溶離份且在真空下濃縮，得 到呈只色固體狀之^斤要化合物（76，1 5 g，950/。）。 類似於流程10h之方案製備其他醛，如下表中所示其 • 中步驟1及步驟2反應物分別提供於第1及2行中，所得經 Boc保護之搭提供於第3行中。反應條件類似於針對流程 l〇h所述之反應條件，且可針料步㈣加更改，例如如 熟I此項技術者可輕易利用，可使用替代溶劑、試劑、反 應時間 '溫度、處理條件及其類似反應參數更改任何容 劑、試劑、反應時間、溫度、處理條件或其他反應參數。 下表中之化。物係用士及"c NMR光譜法以及質譜分析表 151936.doc -207· 201121969 步驟1 步驟2 最終醛 〇U ο ， Cl A HN-^ °rVN H Cl P Boc' )==/ H Cl °u S /〇 0— HN^ s-^ °r\N H Cl Boc )=/ N-^ V^N H Cl p h2n、 /〇 HN」 °rVN H Cl K Boc )=/ 、N»V V?N H Cl ^ +¾ > HN-^ 0y^N H Cl K Boc )=y H Cl b HN-^O-H ci K B〇Cn><〇- V^N H Cl 0 ς H2N Η>α + ά。、 p V^N H Cl B〇Cn-R- V^N H ci 0 ς H2N N=\ Q hn-/^cf3 〇U?N H Cl Ν' Boc S~~\ vV: 3 H Cl
(6 -氣-5-甲酿基-σ比咬-2-基）-(4 -甲氧基-苯曱基）-胺基曱酸 第三丁酯83由2,6-二氟-吡啶49六步製成，如流程10i所 •208· 151936.doc 201121969 示。 流程l〇i
々。、 ^VNH 步驟2 fa二乎 Λ
79
步驟1 .製備（6_氟-η比唆_2-盖、Q田备里贫m 1 么巷）-(4-甲氧基-本甲基）-胺（78): 向 3 2,6 一氟比。疋（49，1〇〇 g，869 _〇1)之· mL N_ 甲基°比口各咬嗣中添加4-甲氧基-苯曱基胺（77, 136 mL， 1.043 mol)及N，N-二異丙其 7 &τ ,， 齐内丞乙胺（304 mL，1.738 mol)。反 應物在90°C下攪拌隔夜，垃| 、七λ c T u & ^ ^接者傾注入8 L水中。沈澱物藉 由過濾收集且用水洗滌，接著溶解於乙酸乙酯中且用水洗 151936.doc •209- 1 滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液在真空下濃縮。所 得物質用庚烷濕磨且藉由過濾收集，得到所要化合物 (78，151 g’ 650 mmol，74.8%產率）。 步驟2 :製備（5-溴-6-氟-吡啶-2-基）-(4·曱氧基-苯甲基卜胺 (79)： 在氮氣下，向含（6-氟-吼啶-2-基）-(4-曱氧基·笨曱基）_胺 (78 ’ 151 g ’ 650 mmol)之4 L乙腈中分多份添加N-漠代丁 一醢亞胺（116 g，650 mmol)。反應2小時之後，在真空下 移除溶劑且殘餘物溶解於乙酸乙酯中’接著傾注入硫代硫 201121969 酸納水溶液中。有機層用溫水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾 且遽液在真空下濃縮。所得物質自庚烷中結晶，得到所要 化合物（79 ’ 172 g，553 mmol，85%產率）。 步驟3 :製備2-氟-6-(4_甲氧基-苯甲基胺基）_菸酸甲醋 (8〇> : 在2 L帕爾燒瓶中，向含（5溴_6氟_吡啶_2_基）·(4·甲氧 基-苯甲基）-胺（79 ’ 85 g，273 mmol)之1.5 L曱醇中添加三 乙胺（77 mL，546 111111〇1)及[1，1，-雙（二苯膦基）二茂鐵]二氣 鈀（Π)(5.8〇 g，7·10 mmol)。反應物在 1〇〇。〇下、在 10〇 psi 之一氧化碳下加熱隔夜。反應物冷卻並經由矽藻土過濾， 且濾液在真空下濃縮。將所得物質溶於二氯甲烷中且通過 矽膠柱，用乙酸乙酯溶離。在真空下移除溶劑，得到呈桃 紅色固體狀之所要化合物（80, 7〇 g，241 mm〇1，88%產 率）。 步驟4 :製備[2-氟·6-(4-甲氧基-苯甲基胺基）_吡啶_3基]_ 甲醇（81): 向含2-氟-6-(4-甲氧基_苯甲基胺基）_菸酸甲酯（8〇，7〇 g，2W mmol)之35〇 mL四氫呋喃中逐滴添加氫化鋁鋰（362 mL，1 Μ四氫呋喃溶液，362 mmol)，同時冷卻。反應物 在室溫下攪拌2小時，接著藉由依序逐滴添加14 mL水、14 mL 15%氫氧化鈉水溶液及42 來淬滅^添加甲基第三 丁基醚（500 mL)且藉由過濾移除固體。濾液在真空下濃縮 且所得固體溶於二氣甲烷中，通過矽膠柱且用庚烷中5〇_ 100%乙酸乙酯溶離。在真空下移除溶劑，得到呈灰白色 151936.doc -210- 201121969 固體狀之所要化合物（81 ’ 63 g，240 mmol，100%產率）β 步驟5 :製備2-氟-6-(4-甲氧基-苯甲基胺基）_吡啶甲酸 (S2)： 向含[2-氟-6-(4-曱氧基-苯甲基胺基）·。比啶_3_基]_甲醇 (81，63 g，240 mm〇l)i 125 l乙酸乙酯中添加氧化錳 (IV)(210 g , 2.416 mol)。反應物在室溫下攪拌隔夜，接著 經由矽藻土過濾且矽藻土用乙酸乙酯沖洗。合併之濾液在 φ 真空下濃縮，且所得固體用庚烷濕磨並藉由過濾收集，得 到呈白色固體狀之所要化合物（82，62 g，238 mm〇1，99% 產率）。 步驟6 :製備（6-氟-5-甲醯基-吡啶·2_基卜（4_甲氧基-苯甲 基）-胺基曱酸第三丁酯（83): 將2-氟-6-(4-甲氧基-苯甲基胺基）_吡啶_3_曱醛（82，62 g，238 mmol)、600 mL第三丁醇 '二碳酸二第三丁酯 (25，83 mL，357 mm()1)及二甲基胺基吡啶（2 91 g，23 82 φ mmo1)合併於圓底燒瓶中。反應物在30。(：下攪拌隔夜，接 著在真空下濃縮。所得物質藉由矽膠管柱層析法，用己烷 中0-20%乙酸乙酯溶離來純化。將適當溶離份合併且在真 空下移除溶劑，得到所要化合物（83，54 g，15〇 ， 62.9%產率）。 (5-氟-2-曱氧基·η比啶_3_基曱基）_(5_甲醯基_吡啶_2·基）· 胺基曱酸第三丁酯94由6-胺基-菸酸甲酯9〇及5_氟_2曱氧 基·吡啶-3-曱醛37四步製成，如流程1〇k所示。 流程10k 151936.doc •211 · 201121969
步驟1
F
步驟1 ··製備6-[(5-氟-2·甲氧基-吡啶-3-基甲基）-胺基]-於 酸甲酯（91): 在圓底燒瓶中，將6-胺基-菸酸甲酯（90，0.678 g，4.46 mmol)與5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛（37，0.532 g，3.43 mmol)、10.6 mL 乙腈、三氟乙酸（1.32 mL，17.1 mmol)及 二乙基石夕烧（3·29 mL ’ 20.6 mol)合併。反應物加熱至回 流’維持3小時’接著傾注入水中且用乙酸乙酯萃取。有 機層用鹽水洗蘇，經硫酸鈉乾燥’過據且渡液在真空下濃 縮。所得物質藉由矽膠管柱層析法，用乙酸乙酯及己烧溶 離來純化。將適當溶離份合併且在真空下濃縮，得到所要 化合物（91，832 mg)。MS (ESI) [M+H+]+=292 4。 步驟2 .製備{6-[(5-氟-2- f氧基_σ比唆、3基甲基）胺基卜咐 咬-3-基}-曱醇（92):
在專c下，在氮氣下，向含Η(5_氣·2_甲氧基·。比。定-3_ 基甲基）-胺基]-终酸曱醋（91 ’ 〇·825 g，2 83歷叫⑸mL 四氫咬喃中添加四氫紹酸鐘（5.66 mL，iο M四氣咬喊溶 液’5.66 _〇1”反應物升溫至室溫且授拌隔夜。將反應 物傾注入1M氫氧化納水溶液中，接著用以鹽酸水溶液中 151936.doc •212· 201121969 和。固體經由矽藻土濾出，矽藻土用乙酸乙酯及四氫呋喃 先條刀離之水層用乙酸乙醋萃取且合併所有有機層，用 鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液在真空下濃 縮。所得物質藉由矽膠管柱層析法，用乙酸乙酯及己烷溶 離來純化。將適當溶離份合併且在真空下濃縮，得到所要 化合物（92，357 mg)。MS (ESI) [M+H+]+=264.4。
步驟3 ·製備6-[(5-氤-2-甲氧基-吡啶基甲基）胺基]吼 咬-3-甲醛（93): 向溶於8 mL四氫呋喃中之{6_[(5_氟_2_曱氧基_吡啶-3_基 曱基胺基]-吼咬_3_基}曱醇（92, G 353 g，i 34麵〇1)中 添加戴斯-馬丁 高碘烷（Dess-Maritn periodinane)(〇 626 g， 1.47 mmol)且反應物在室溫下攪拌丨小時。將反應物傾注入 飽和硫代亞硫酸鈉水溶液中且水層用乙酸乙酯萃取。合併 之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液在真空 下濃縮。所得物質藉由㈣管柱層析法，帛乙酸乙醋及己 烷溶離來純化。合併適當溶離份且在真空下濃縮，得到所 要化合物。MS (ESI) [M+H+]+=262.3。 步驟C製備（5-氟-2-甲氧基4咬·3_基甲基）_(5_甲酿基 咬-2-基）-胺基甲酸第三丁酯（94): 6·[(5-氟-2-曱氧基·吡啶_3_ 〇·3ΐ〇 g，1.19 mmol)中添 1119 mm〇l)，隨後添加二 向溶於4.7 2 mL四氫〇夫味中之 基甲基）-胺基]-°比。定-3 -甲搭（93， 加4-二曱基胺基π比咬（ns mg， mmol)。反應物在室 所得物質藉由矽膠管 碳酸二-第三丁酯（25，〇.285 g，丨3() 溫下攪拌隔夜，接著在真空下濃縮。 151936.doc •213· 201121969 柱層析法，用乙酸乙酯及己烷溶離來純化。將適當溶離份 合併且在真空下濃縮，得到所要化合物（94，301 mg)。 (5 -氟-6-甲氧基-»比咬-3-基曱基）_(5_甲酿基比咬_2_基）-胺基甲酸第三丁酯95
0 類似於流程l〇k之方案製備，其中在步驟i中用5_氟_6_甲氧 基比咬-3 -曱醒·置換5 -氟-2-甲氧基·>>比0定_3·甲酸37。 5-(3-氯-苯甲基胺基）-2-甲基-2Η-吡唑_3·甲醛％
CI 96
HN
類似於流程l〇k步驟1_2及流程I0i步驟3之方案製備，其中 甲酸甲酯置換6-胺 I ·2-甲氧基-吡啶- 在步驟1中用5 -胺基_2_甲基-2H-0比。坐-3 基-菸酸甲酯90且用3 -氯-苯曱醛置換5 3-甲醛37 ° 基）-2Η-0比《坐-3-曱 成’如流程10η所 5-(4-氟-笨曱基胺基）-2-(4-甲氧基-笨甲 醛113由1H-吼唑·3,5-二甲酸1〇1九步製 示。 151936.doc -214· 201121969 流程10 η
步驟1:製備1^-吡唑-3,5-二甲酸二甲酯（102)·· 在圓底燒瓶中，將1Η-η比峻_3,5 -二曱酸水合物（1〇1， 21.1 g，121 mmol)與3 50 mL曱醇合併且添加1〇 mL盤酸。 反應物在回流下攪拌隔夜且次日在室溫下攪拌。反應物在 真空下濃縮且固體用乙酸乙酯及己烷洗滌，得到所要化人 物。MS (ESI) [M+H+]+=185。 步驟2 :製備1-(4-甲氧基-苯甲基）-1Η-吡唑-3,5-二甲酸_ f m (104)： 在圓底燒瓶中，將111-吡唑-3,5-二曱酸二曱顆（1〇2, 15.0 g，81.4 mmol)與 1500 mL 丙酮及碳酸鉀（15 g，11〇 mmol)合併。添加1-氣甲基-4-曱氧基-笨（103，10.〇 mlj， 73.8 mmol)且反應物在60°C下攪拌隔夜。將混合物分入兩 個燒瓶中且繼續攪拌5小時。反應物在真空下濃縮，且固 151936.doc -215- 201121969 體用冷水洗滌並在真空下齡、座 ^ 卜也你’付到所要化合物（104， 20.48 g)。4 NMR與化合物結構一致。 步驟3 ·製備1-(4-曱氧基-装甲真、ip ^ 签丰甲基）-1Η-吼唾二甲酸5-甲 00(105)： 在圓底燒瓶中，將1-(4·曱氧基_苯甲基）_1H_〇比唑-3,5 甲酸《— 甲 S旨（104，28,5 g，93 6
mmol)與 100 mL水及 2〇 mL 1，4-二嗔烧合併。添加硫酸（5 5 mL，1〇〇麵〇1)及2 〇社 水且反應物在60-7(TC下攪拌2天。反應物在真空下濃縮， 直至沈殿物形成。藉由過濾收集固體且用冷水洗務若干 次，得到所要化合物。iH NMR與化合物結構一致。 步驟4 .製備5-疊氮幾基_2-(4-甲氧基-苯f基）_21{“比唾_3 甲酸甲酯（106): 在圓底燒瓶中，將1_(4_甲氧基_苯甲基）_m吡唑_3弘 甲酸5-甲醋（1〇5 ’ 5.48 g，18.9 mmol)與20 mL曱苯及亞硫 醯氯（6 mL，80 mm〇l)合併。反應物在回流下加熱4〇分 鐘，接著自甲苯中濃縮2次且所得固體在真空下乾燥。溶 於30.0 mL丙酮中且添加含疊氮化鈉（3 8 g , 58 mm〇^之 1〇.〇爪乙水並攪拌1分鐘。將反應物傾注入250 mL冰水中且 緩慢授拌。所得沈澱物藉由過濾收集且在真空下乾燥，得 到所要化合物。 步驟5 ··製備5-苯甲氧羰基胺基-2_(4_曱氧基_笨甲基） 。比唑-3_甲酸甲酯（1Q8): 在圓底燒瓶中，將5-疊氮羰基-2-(4-甲氧基-苯甲基）_2H_ ’比唾甲酸甲酯（106，5·6 g，18.0 mmol)與30 mL甲笨入 151936.doc • 216- 201121969 併且添加苯甲醇（107，1.91 mL，18.5 mmol)，且反應物在 回流下加熱1小時。反應物在真空下濃縮且所得物質用甲 醇洗滌2次，得到呈白色固體狀之所要化合物。1H 化合物結構一致。 步驟6 :製備5-胺基-2-(4-曱氧基-苯甲基）_2H-吡唑甲酸 甲酯（109): 在圓底燒瓶中’在氮氣下，將5-苯曱氧羰基胺基_2_(4_ 甲氧基-苯甲基）-2H-吡唑-3-曱酸甲酯（1〇8，2.3 g，5 8 mmol)與30 mL曱醇及10 mL四氫呋喃合併，且添加1〇%鈀/ 碳（〇_23 g ’ 13.0 mmol)。反應物在丄個大氣壓之氫氣下搜拌 2小時。過濾反應物且濾液在真空下濃縮，得到所要化合 物（109，1.4 g)。 步驟7 :製備5-(4-氟-笨曱基胺基）_2_(4_甲氧基_苯曱基）_ 2H-吡唑-3-甲酸甲酯（111): 在圓底燒瓶中，將5-胺基-2-(4-曱氧基_笨曱基）_211_吼 嗤-3-甲酸甲醋⑽，h4 g，5.4咖〇1)與4_敗_苯甲酸 (110 ’ 0.565 mL，5.36 mmol)、三氟乙酸（2 〇6 mL，26 8 mmol)、三乙基矽烷（4.28 mL，26 8 mm〇i)及5〇 mL乙腈合 併。反應物在室溫下攪拌15分鐘，接著在真空下濃縮，與 碳酸钟水溶液合併且用乙酸乙料取。有機層經硫酸鈉乾 燥’過濾且濾液在真空下濃縮。殘餘物自乙酸乙酯與己烷 之混合物中再結晶，得到所要化合物（111，丨6 ^。咕 NMR與化合物結構一致。 步驟8 :製備[5H·笨甲基胺基）·2_(4甲氧基_苯甲基）· 151936.doc -217. 201121969 2H-〇比唑-3-基]-甲醇（112): 在圓底燒瓶中，將5_(4-氟-苯曱基胺基）-2-(4-曱氧基-苯 甲基）-2H-吡唑-3-甲酸 f 醋（111，1.6 g，4.3 mmol)與 100 mL四氫呋喃合併且冷卻至-40°C。添加四氫鋁酸鋰（4 8 mL ’ 1.0 Μ四氫呋喃溶液’ 4.8 mmol)且反應物升溫至 1 〇°C。反應物用十水合硫酸鈉淬滅，接著搜拌2小時，經 由碎蕩土過渡且遽液在真空下濃縮。所得物質用乙酸乙酉旨 及己烧洗務且將固體乾燥’得到所要化合物。MS (ESI) [Μ+Η+]+=342·30。 步驟9 :製備5-(4-氟-苯甲基胺基）-2-(4-甲氧基-苯甲基）_ 2H-吡唑-3-甲醛（113): 在圓底燒瓶中，將[5-(4-氟-苯甲基胺基）_2_(4_甲氧基_苯 甲基）-2H-吡唑-3-基]-甲醇（112，1.6 g，4_2 mmol)與 300 mL二氣甲烷及氧化錳（IV)(0.61 g，7.0 mmol)合併且在氮 氣下攪拌隔夜。反應物經由矽藻土過濾且濾液在真空下濃 縮。所得物質藉由矽膠管柱層析法，用己烷中1〇1〇〇%乙 乙Sa溶離來純化。將適當溶離份合併且在真空下濃縮， 得到所要化合物（113，1.4 g)。NMR與化合物結構一 致。 實例11 :合成（6_溴-吡啶-3-基甲基氣·1H_吡咯并 [2,3-b】"ifc咬-3-基甲基）-〇比咬-2-基卜胺p_2〇〇2。 (6_溴-吡啶-3-基甲基）-[5-(5·氣-1H•吡咯并[2 3_b]吡啶_3_ 基甲基）-吡啶-2-基]-胺P-2002由5·氯_1H•吡咯并[2 3_b]吡 啶1五步製成，如流程11所示。 I5I936.doc -218- 201121969 流程11
步驟1 :製備5-氣-1Η-°比η各并[2Hj]吡唆冬甲醛（114): 在圓底燒瓶中，將5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]0比啶（1，10.0 g ’ 65.5 mmol)與六亞曱基四胺（uq g，85.2 mmol)、乙酸 (28·3 mL，0.498 mol)及56.7 mL水合併。反應物在回流下 加熱隔夜’接著添加2〇〇 mL水。3〇分鐘之後，藉由過濾收 集固體物質且乾燥，得到所要化合物（114，7 〇 g) ^ 步驟2 :製備1-苯磺醯基_5_氯-1H_吡咯并[2>3_b]吡啶·3甲 搭（115): 向含5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3 -甲醛（114，3.60 g， 199 mmo1)之100 mL二氣曱烷中添加氫氧化鉀（50 mL，9 ^^水溶液’ 0·45 mol)、四丁基硫酸氫銨（400 mg，1.0 mm〇l)及苯磺醯氣（11，2.9 mL，23.0 mmol)。反應物在室 溫下搜拌3小時，接著傾注入水中且用乙酸乙酯萃取。有 151936.doc •219- 201121969 機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液在真空下濃縮。所得物質 用乙酸乙酯洗滌，得到呈白色固體狀之所要化合物（115， 2.3 g) ° 步驟3 :製備（1-苯磺醯基-5-氯-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶-3· 基）-[6-(2,2,5,5-四甲基-[1，2,5]氮雜二矽環戊烧基）_ 0比 咬-3-基]-甲醇（118)及（6-胺基比咬-3-基μ(ΐ-苯確醢基 氯-111-0比嘻并[2,3-1}]°比咬-3-基）-甲醇（119): 在圓底燒瓶中，在-78°C下，在氮氣下，將2-胺基-5-溴 吡啶（116，3.10 g ’ 17.9 mmol)與80.0 mL四氫吱喊合併且 緩慢添加正丁基链（7.10 mL，2.50 Μ己烧溶液，17.8 mmol)。30分鐘之後，緩慢添加含ι，2-雙_(氯_二甲基_石夕烧 基）-乙烷（117，3.90 g ’ 18.1 mmol)之20 mL四氫呋喃，且 經1小時使反應物達至室温。反應物冷卻至_78〇c且再添加 正丁基链（7.10 mL’ 2.50 Μ己烧溶液，17.8 mmol)。反應 物在-78°C下攪拌30分鐘且經1小時升溫至室溫。反應物冷 卻至-78 C且再緩慢添加正丁基鐘（7.50 mL，2.50 Μ己烧溶 液，18.8 mmol)。1小時之後，添加含卜苯磺醯基_5^_1Η_ 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-曱醛（115 ’ 1.90 g ’ 5.92 mmol)之 30 mL四氫呋喃，且反應物在_78〇c下攪拌2小時，接著經i小 時升溫至室溫。將反應物傾注入水中，用乙酸乙酯萃取， 且有機層經硫酸鈉乾燥’過濾且濾液在真空下濃縮。所得 物質藉由矽膠管柱層析法，用二氣甲烷中22〇%甲醇溶離 來純化，得到化合物（118，i 7 g)與化合物（119，丄25 g)之 /¾ 合物。MS (ESI) [M+H+]+=554.4(118)且[Μ·Η+Γ 151936.doc -220- 201121969 =415.2(119)。 -lH-η比咯并[23_b]吡啶 步驟4 :製備5-(1-苯磺醯基_5_氯 基甲基比啶-2-基胺（12〇): 向含（1_苯續醯基-5-氣·1H十各并[2,3外比咬_3基咖 (2’2’5’5-四甲基扎以]氮雜二石夕環戊炫小基）“比。定|基]_ 甲醇與胺基·μ·3_基）仆笨續醯基_5_氯鲁料并 119 ’ K7〇/i.25 §混合物， 2·41 mmol)之 25.0 氯甲烷中添加三乙基矽烷（3 〇〇
mL’ 18·8 _〇1)及三氣乙酸（1 5〇机，195贿〇1)且反應 物在室溫下攪拌隔夜。反應物在真空下濃縮，與碳酸鉀水 /合液口併且用乙酸乙s旨萃取。有機層經硫酸納乾燥，過遽 且遽液在真空下濃縮。所得物質藉㈣膠管柱層析法，用 己烷中20-100%乙酸乙酯溶離來純化，得到所要化合物 (120，〇.7〇 g) 〇 步驟5 :製備（6-演-〇比唆-3-基甲基Hs_(5·氯.料并 [2’3-b]吡啶基甲基）_吡啶-2_基]-胺（ρ_2〇〇2) ·· 向含5-(1-苯磺醯基_5_氯_1Η-吡咯并[2,3_b]D比啶_3基甲 基）-吡啶-2-基胺（120，80.0 mg ’ 0.200 mmol)22 〇〇 mL 乙 醇及0.10 mL乙酸中添加6-溴-吡啶_3-曱醛（121，loo.o mg ’ 0.53 8 mmol)及二氧化矽支撐之氰基硼氫化物（〇 5〇 g，ι·2ΐ mm〇i/g)。反應物在微波中11〇它下加熱25分鐘。 添加氫氧化鈉（2.0 mL，6.0 Μ水溶液）且反應物在微波中 10〇C下加熱1〇分鐘’接著傾注入氯化錢水溶液中且用乙 fee乙8曰萃取。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液在 151936.doc •221 - 201121969 真空下濃縮。所得物質藉由矽膠管柱層析法，用己烷中 20%乙酸乙自曰溶離來純化。合併適當溶離份且在真空下移 除溶劑，得到所要化合物（P-2002，26_6 mg)。MS (ESI) [M+H+]+=427.7, 429.7 〇 (6-氯-°比啶-3-基甲基）-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺P-2003及[5-(5-氯-ΙΗ-η比略并[2,3-b] 吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(6-氟_吡啶-3-基甲基）-胺p_ 2004
類似於流程11之方案製備，其中分別用6·氯-吡啶_3_曱醛 及6-氟-0比咬-3 -甲路置換6-溴- η比咬_3_甲酸121。MS (ESI) [M+H+]+=383.9, 385.9(P-2003)及 367.9, 368.9(P-2004)。 實例l2 :合成[5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3_b】吡啶-3-基甲基）-咬咬-2-基】-(2,6-二甲氧基·〇*咬_3-基甲基）·胺p_i496。 [5-(5 -氯-1Η-°比咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基比啶-2-基]· (2,6-二甲氧基比啶-3-基甲基）-胺ρ·1496由5-(1-苯磺醯基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基甲基）_吡啶_2_基胺120及 2,6-二曱氧基-吡啶-3-曱醛121兩步製成，如流程12所示。 流程12
151936.doc •222· 201121969 步驟1 :製備[5-(1-笨磺醯基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-。比啶-2-基]-(2,6-二甲氧基-吼啶-3-基甲基）·胺 (122)： 向3 5-(1-本石黃酿基- 5-|ξ^-1Η -0比B各并[2,3-b]。比咬-3-基甲 基）-0比〇定-2-基胺（120，60.0 mg，0.150 mmol)之 2.00 mL 乙 醇及0.1 mL乙酸中添加2,6-二曱氧基比啶-3 -曱酸（121， 120 mg，0.75 mmol)及二氧化矽支撐之氰基硼氫化物（〇4〇 g，0.484 mmol)。反應物在300瓦（Watt)微波下加熱至 1 0 0 C ’維持1 8分鐘’接著傾注入碳酸卸水溶液中且用乙 酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液在真空下 濃縮。所得物質藉由矽膠管柱層析法，用己烷中2〇%乙酸 乙酯溶離來純化。將適當溶離份合併且在真空下濃縮，得 到所要化合物（122，60 mg)。 步驟2 :製備[5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吼 唆-2-基]-(2,6-二甲氧基_〇比啶-3_基甲基卜胺（ρ·1496) · 向含[5-(1-苯績醯基_5_氣-1Η-。比洛并[2,3-b]n比咬_3_基曱 基）-吡啶-2-基]-(2,6-二曱氡基-吡啶_3·基曱基）_胺（122，6〇 mg，0.11 mmol)i10_0 mL甲醇中添加氫氧化鉀（〇2〇 3.6 mmol)。反應物在6(rc下攪拌4小時，接著傾注入水中 且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液在 真空下濃縮。所得物質藉由矽膠管柱層析法，用己烷中 20-100%乙酸乙酯溶離來純化。合併適當溶離份且在真空 下濃縮，得到所要化合物（p_1496，26」㈣。ms (esi) [M+H+]+=410.0 〇 151936.doc -223 - 201121969 其他化合物可依據流程12之方案製備，其中可更改條 件，例如如熟習此項技術者可輕易利用，可使用替代溶 劑、試劑、反應時間、溫度、處理條件及其類似反應參數 更改任何溶劑、反應時間、試劑 '溫度、處理條件或其他 反應參數。舉例而言（不限於）’在步驟2十使用三水合良化 四丁基銨置換氫氧化鉀。視情況用適合醛取代2,6_二甲氧 基-D比咬-3 -甲搭121且視情況用適合的經卜笨石夤酿基保護之 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶取代5-(1-苯磺醯基_5_氣_1H•吡咯并 [2,3-b]吼啶-3-基曱基）·吡啶-2-基胺120來製備化合物。使 用此程序製備以下化合物。下表中之化合物係用士及！3c NMR光譜法以及質譜分析表徵。 (6-氣比啶-3-基曱基）-[5-(1Η-咄咯并[2,3_b]0比啶_3_基甲 基）-° 比啶-2-基]-胺（P-1498)， (5-氟-6-曱氧基-。比咬-3-基甲基）_[5_(111_〇比0各并[2,3_b]〇比咬_ 3-基甲基）-吡啶-2·基]-胺（P-1502)， (5-敗-2·甲氧基咬·3_基曱基叩仙·。^各并[2,3_b]。比咬· 3-基曱基）-°比啶-2-基]-胺（P-1503)， [5-(1Η-吡咯并O-b]。比咬冬基甲基）_„比啶_2_基]_(4_三氟甲 基-吡啶-3-基甲基）-胺（p_i5〇4)，及 [5-(5-氣-1H·。比嘻并[2,3_bp比啶基甲基）“比啶_2_基] 氟-2-曱氧基-吡啶·3_基甲基）·胺（p_15〇5)。 下表指*為得到所要化合物（第4行）而在步驟K使用的 經1·苯賴基保護之1H_料并[2,3帅比咬（第2行）及酸化 合物（第3行Η匕合物編號提供於第i行中，且所觀測之質 151936.doc -224, 201121969
譜提供於第5行中。 化合物 編號 1H-吡咯并[2,3-b] 0比咬 醛結構 化合物結構 MS (ESI) [Μ+Η+]+ P-1498 X-VNH2 〇ci H^C>C， A P-1502 r^VNH2 Oci N的 κί。/ P-1503 r<.VNH2 H >=N 〇、 P-1504 r^NrH2 °%<j cf3 H \=N 〇c> - ^ Η P-1505 HI H >=N 〇、 C,T^N^ V、 實例13 :合成（5-氟-2-甲氧基·"比啶-3-基曱基）·[5-(5-甲氧 基-1Η-吡咯并[2,3-bl吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基】-胺 P-1599 。 (5-氟-2-甲氧基比啶-3-基甲基）-[5-(5-曱氧基-1H-。比咯并 [2,3-bp比啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺P-1599由1-苯磺醯 基碘-5-曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶16及（5-氟-2-曱氧 基-吡啶-3-基甲基）-(5-曱醯基-嘧啶-2-基）-胺基甲酸第三丁 酯123三步製成，如流程13所示。 151936.doc - 225 - 201121969 流程13
步驟1 :製備{5-[(l-笨磺醯基-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3~b] B比咬-3-基）-經基-甲基]•碟咬-之-基}-。-^-〗-甲氧基-σ比咬- 3-基甲基）-胺基甲酸第三丁酯（124) ·· 在-50°C下，向1-笨磺醯基-3-碘-5-曱氧基-1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶（16，1當量）於4.0 mL四氫呋喃中之溶液中緩慢 添加氣化異丙基鎂（2.0 Μ四氫呋喃溶液，1當量）。反應物 經70分鐘升溫至5t:，接著冷卻至_45«C，且添加含（5_氟_2_ 曱氧基比咬-3-基曱基）-(5 -甲醢基-响咬-2-基）-胺基甲酸第 二丁酯（123，0.78當量）之2.0 mL四氫呋喃。反應物經j小 時升溫至室溫，接著傾注入氯化銨水溶液中，且用乙醚萃 取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液在真空下濃縮。所 得物質藉由矽膠管柱層析法 ’用己烷t 20-100%乙酸乙酯
化合物。
咬-3-基甲基）·嘧啶_2_基]_(5_氟_2_ •甲氧基-1H-吡咯并[2 j_b] „比 1_2_甲氧基比唆-3-基甲基 151936.doc -226· 201121969 胺（125): 向含{5-[(l-苯石黃醯基_5_甲氧基_心比〇各并[2,3_b]吼n 基）經基-甲基]♦定-2-基H5-氟-2-甲氧基♦定_3_基子 基)_胺基f酸第三丁華4’丨當量)之1〇〇灿乙腈中：加 二。乙基錢（15.6當量）及三敦乙酸〇6 9當量）。反應物在 8〇°C了加熱2小時’接著傾注人碳酸鉀水溶液中且用乙酸 乙醋萃取。有機層經硫酸納乾燥，過濾幻慮液在真空下濃 縮’得到所要化合物’其未經進一步純化即用於下一步 驟。
步驟3 :製備（5_氟-2-甲氧基 1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-基 啦啶-I基尹基）-[5-(5_甲氧基_ 曱基）-嘴咬-2·基]-胺（ρ·1599) 向含[5-(1-苯石黃醯基-5-甲氧基_1Η_η比洛并[2,3帅比咬_3_ 基甲基）-嘧咬-2-基Η5·氟-2_ f氧基“比咬_3_基曱基）_胺 (125 1 s 1)之15 〇 mL四氫呋喃中添加三水合氟化四丁基 敍（2當量）。反應物在室溫下授拌隔夜，接著傾注入水中且 用乙酸乙料取。有機層經硫酸鈉乾燥，㈣且漶液在真 空下濃縮。所得物質藉㈣膠管柱層析法，用己燒中2〇 100%乙酸乙酯溶離來純化。合併適當溶離份且在真空下 濃縮’得到呈黃色固體狀之所要化合物。 其他化合物可依據流程13之方案製備，其中可更改條 件，例如如熟習此項技術者可輕易利用，可使用替代溶 劑、試劑、反應時間、溫度、處理條件及其類似反應參數 更改任何溶劑、反應時間、試劑、溫度、處理條件或其他 反應參數。藉由在步驟丨中使用適合B〇c保護醛置換（5_氟- I51936.doc -227· 201121969 2- 曱氧基-吡啶-3-基甲基Η5 —嘧啶-2·基）-胺基甲酸第三丁 酯123來製備化合物。使用此程序製備以下化合物。下表 中之化合物係用1Η及13C NMR光譜法以及質譜分析表徵。 (5-敗-6-曱氧基-〇比咬-3-基甲基）-[5-(5 -甲氧基- lH-η比π各并 [2,3-bp比啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-1600)， (5-氟比啶-3-基甲基）-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡咬、 3- 基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-1601)， (6-氣-吡啶-3-基甲基）-[5-(5-曱氧基dH-吡咯并[2,3-b]吡咬， 3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-1602)， [5-(5 -甲氧基-1H-。比洛并[2,3-b]»比咬-3-基曱基）·喊咬-2-基]_ (4-二氣甲基-〇比咬-3-基甲基）-胺（P-1603)， (6-甲氧基- η比〇定_3_基甲基）-[5-(5 -甲氧基-1H-0比η各并[2,3-b] 0比。定-3-基曱基）_峨咬_2-基]-胺（p_1604)， [5-(5-甲氧基·ΐΗ_η比咯并[2,3_b]°fc啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]- (6-三氟曱基-吡啶_3_基曱基）_胺（]?_16〇5)， (2-曱氧基-吡啶·3-基甲基）-[5-(5-甲氧基_1H_吡咯并[2,3_b] °比咬-3-基曱基）_嘧啶_2_基]•胺（p_16〇6)， 5_[(5-溴-1Η·η比咯并[2,3-b]〇比啶_3_基）甲基]·6_氟…[(、氟― 6·甲氧基吡啶基）曱基]吡啶-2-胺（Ρ_2203)，及 3_[[2-氣·6·[(5备6_甲氧基_3·。比啶基）甲基胺基]_3吼啶基] 甲基]-1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶·5甲腈（ρ_22〇4)。 ，下表指*為得到所要化合物（第3行）而在步驟^使用之 -Α化口物（第2行）。化合物編號提供於第j行中，且所觀測 之質譜提供於第4行中β 151936.doc 201121969 化合物 編號 醛 化合物結構 MS (ESI) [M+H+]+ P-1600 Boc、fNT〇、 γ 丫 ΟγΛ^Ν Η 、人Η P-1601 Boc (j^N^| 广Ν 丫' Η 、人Η P-1602 Boc' rNrcl Η P-1603 Boc' (ΓΝ， 0γ^Ν CF3 Η 、人Η P-1604 Boc'广丫 〇、 〇γ^Ν Η 、人Η P-1605 Boc、广 CF3 广ν 丫 〇γ^Ν Η P-1606 Β'άγΝ 广Ν 丫 〇γ-^Ν Η
實例14 :合成（5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b】吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基卜胺 P-1547。 (5-氟-2-甲氧基-η比啶-3_基曱基H3-曱氧基_5_(5_曱基_ 1H"吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺P-1547由 151936.doc -229- 201121969 (5-甲酿基甲氧基比啶基Η4·甲氧基·苯甲基卜胺基甲 酸第三丁酿55及5-甲基他[2,3帅比咬126三步製成，如流 程14所示。
步驟1:製備{5-[mnr基·1η_μ并[23外比症_3_ 基)-甲基]冬甲氧基-^、2_基}普f氧基苯甲基）胺基甲 酸第三丁酯（127): 在小瓶中，將5-f基、lfi q α AH-[2,3-b]吡啶（120，1當量）與（5- 甲醯基-3-曱氧基-口比咬·2_某、〆4田备盆# m # 卷）-(4-甲氧基-苯甲基）_胺基甲酸 第三丁酯（55，1.1 當量）、s τ ® « λ- ^ ；5 mL甲醇及虱氧化鉀（3當量）合 併。反應物在室溫下攪抹眩坊 , 愰件隔仪，接者添加丨N鹽酸水溶液 且混合物用乙酸乙料取。有機層用纟、鹽水洗;條，接著 經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液在真空下濃縮。所得物質藉由 矽膠管柱層析法1甲醇及二氯甲烷溶離來純化。合併適 當溶離份且在真空下濃縮，得到所要化合物。 步驟2 :製備3-甲氧基_5_(5_r基-m嘻并[23_b]吼唆·％ 151936.doc -230- 201121969 基甲基）-吡啶基胺（128): &燒瓶中’將{5-[經基'(5_甲基-lH-η比咯并[2,3-b]«•比 疋3基）-甲基]_3_甲氧基、咬_2·基卜(心甲氧基苯甲基）_ 胺基甲酸第三丁酿(127, i當量)與⑽以乙腈、三乙基矽 烧（8田里）及二氣乙酸（18當量）合併。反應物在回流下加 熱2:小時’接著在真空下濃縮。所得物質溶於4〇 ‘三氟 乙&中且在至溫下_18小時。在真空下濃縮且與水及碳
西夂氫納。併，接著用乙酸乙酉旨萃取。有機層用碳酸氮納、 X |尺洗滌，接著用硫酸鎂乾燥，過濾且濾液在真空下 濃縮。所得物質藉由矽膠管柱層析法，用乙酸乙醋及己烷 ♦離來純化。合併適當溶離份且在真空下濃縮，得到所要 化合物。 步m :製備（5-氟-2-甲氧基m基甲基）_[3_甲氧基 (5-甲基n各并[2,3_b]。比咬_3基甲基）^2_基卜胺 (P-1547)： 向含3-曱氧基-5-(5-甲基_1H“比洛并[2,3_b]。比咬_3_基甲 基）_°比。定·2_基胺（128, 1當量）之2 mL乙腈中添加5·氟么甲 氧基“比咬-3_甲路（37, 1當量）、三乙基石夕烧（5當幻及三氣 乙3夂（6.9田里）。反應物在8〇。〇下加熱18小時，接著在真空 下濃縮，且與碳酸鉀水溶液混合並用乙酸乙酯萃取。有機 層用水、鹽水洗滌’接著經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液在真 空下濃縮。所得物質藉由矽膠管柱層析法，用乙酸乙酯及 己烷溶離來純化。合併適當溶離份且在真空下濃縮，得到 所要化合物。 151936.doc •231 · 201121969 其他化合物可依據流程14之方案製備，其中可更改條 件’例如如熟習此項技術者可輕易利用，可使用替代溶 劑、試劑、反應時間、溫度、處理條件及其類似反應參數 更改任何溶劑' 反應時間、試劑、溫度、處理條件或其他 反應參數。藉由在步驟3中使用適合醛取代5_氟_2_曱氧基_ 比啶-3-甲醛37來製備化合物。使用此程序製備以下化合 物。下表中之化合物係用ιΗ及nc NMR光譜法以及質譜分 析表徵。 (5_氟-6·甲氧基“比啶·3·基曱基）_[3_甲氧基_5(5_曱基-ih_ 。比略并[2’3-b]対·3_基曱基）-〇比咬_2·基]•胺（ρ·ΐ548)、 (5备°比啶-3·基甲基Η3-甲氧基-W5-甲基·1Η·Π比咯并[2,3_b] 吡啶-3-基甲基）_吡啶_2_基]_胺（1>_1549)、 (6_氣吡啶_3-基曱基）_[3_甲氧基_5_(5_曱基-汨_〇比口各并[23_b] 吡啶-3-基甲基）_吡啶_2•基]_胺（1>_155〇)、 [甲氧基-5-(5-甲基-1H-«比口各并[2,3-b]n比咬_3_基甲基）_口比 啶-2-基]-(4·三氟甲基·吡啶_3_基甲基）胺（p_i55i)、 [3-甲氧基-5_(5.甲基_1H♦各并[2,3外比咬_3_基曱基卜比 啶-2_基]_(6-曱氧基-吡啶-3-基甲基）·胺（P-1552)、及 [3_甲氧基巧-(5-甲基-1H_吡咯并[23_b]吡啶_3基甲基)吡 啶-2-基Η2·甲氧基-吡啶_3_基甲基）·胺（p_is53)。 *下表指*為得到所要化合物（第3行）而在㈣3中使用之 酿化合物（第2行Η匕合物編號提供於第1行中，且所觀測 之質譜提供於第4行中。 151936.doc 201121969 化合物 編號 醛 化合物 MS (ESI) [Μ+Η+]+ Ηγ〇 rH j P-1548 /〇 Ν Μ P-1549 Ηγ〇 aF 、人Η Ηγ〇 〇〆 P-1550 ή τ CI N H Ηγ〇 c5k P-1551 aCF3 P-1552 Ηγ〇 ό I /0 P-1553 ΗγΟ χχΓ - ΙΝ Η 實例15 :合成[5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3_b】吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基】-[(S)-l_(4-氟-苯基）-乙基]-胺P-2005。 [5-(5-氯-1H-。比咯并[2,3-b]吼啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-[(3)-1-(4-氟-苯基）-乙基]-胺？-2005由1-苯磺醯基-5-氣-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶12及2-曱基硫基-嘧啶-5-曱醛129 四步製成，如流程15所示。 151936.doc -233 - 201121969 流程15
步驟1 :製備（1-苯磺醯基·5-氯·1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-(2-甲基硫基-嘧啶基）-甲醇（130): 在-40°C ’在氮氣下，向丨_苯磺醯基_5_氯_3_碘·1H_吡咯 并[2,3-b]°比啶（12 ’ 8.40 g，20.1 mmol)於 96·3 mL四氫呋喃 中之溶液中緩慢添加氣化異丙基鎂（lO.i mL，2.0 Μ四氫呋 喃溶液，20.3 mmol)。反應物經6〇分鐘升溫至，接著冷 卻至-40C ’隨後添加含2-甲基硫基密咬-5-甲酸（129， 2· 50 g ’ 16.2 mmol)之15.0 mL四氫咬嗔。反應物經2小時升 溫至10 C ’接著傾注入氯化錄水溶液中，且用乙酸乙酯萃 取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾、且濾、液在真空下濃縮。所 得物質藉由矽膠管柱層析法’用己烷中40-1 〇〇%乙酸乙醋 溶離來純化。合併適當溶離份且在真空下移除溶劑，得到 呈灰白色固體狀之所要化合物（130，4.0 g)。MS (ESI) [M+H+]+=447_2。 步驟2 :製備1-苯確醯基-5-氯-3-(2-甲基硫基-嚷唆基甲 基）-1Η-吡咯并吡咬（U1): 15I936.doc •234· 201121969 向含（1-笨磺醯基_5_氯-1H-吡咯并[2,3_b]吼啶_3_基>(2_ 甲基硫基-嘧啶-5-基）·甲醇（13〇, 4.70 g，10.5 mm〇i)之 120.0 mL乙腈中添加三乙基矽烷（22 〇 mL，l38 及三
氟乙酸（11.0 mL，143 mmol)。反應物在8〇它下攪拌3小 時，接著在真空下濃縮且與碳酸鉀水溶液混合且用乙酸乙 酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液在真空下濃 縮。所得物質藉由矽膠管柱層析法，用己烷中2〇_1〇〇%乙 酸乙酯溶離來純化。合併適當溶離份且在真空下移除溶 劑，得到所要化合物（131，2.90 g)。 步驟3 :製備1-苯磺醯基-5-氣-3-(2-甲烷磺醯基-嘧啶_5_基 甲基）-1Η-α比咯并[2j-b]吼啶（132): 向含1-苯磺醯基_5_氯-3_(2_甲基硫基-嘧啶_5_基甲基）_ 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（131，4.40 g，10.2 mmol)i100_0 mL·二氯曱烷中添加間氣過氧苯曱酸（最大77〇/〇，4 9〇 §， 21.9 mmol)。反應物在〇°C下攪拌40分鐘，接著傾注入水中 且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液在 真空下濃縮。所得物質藉由矽膠管柱層析法，用己烧中 20%乙酸乙S旨溶離來純化。合併適當溶離份且在真空下移 除溶劑’得到所要化合物（132，3.76 g)。MS (ESI) [M+H+]+=463.0。 步驟4 ··製備[5-(5_氣-iH-〇比咯并[2,3-b]。比咬-3-基甲基）-喊 咬-2-基]-[(S)-l-(4-氟-苯基）_ 乙基]-胺（ρ·2〇〇5): 在微波小瓶中，將1-笨磺醯基-5-氯-3-(2-曱烷磺醯基-嘧 啶-5-基曱基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶（132，12 mg，0.026 151936.doc •235 · 201121969 mmol)與600 pL N-甲基吡咯啶酮及（s)-i_(4-氟·苯基）_乙胺 (133 ’ 25.2 mg ’ 0· 18 mmol)混合。反應物在微波中2〇〇。〇 下照射4 0分鐘’接著添加氳氧化卸（5 〇 〇 μ l，4 · 0 0 Μ水溶 液）且反應物在微波中90 C下照射1 〇分鐘。藉由添加丨2〇 μΕ 乙酸來中和反應物’在真空下移除溶劑，且所得物質溶於 400 μ!>二甲亞颯中，以便藉由HPLC純化。所要化合物在 Phenomenex C18管柱（50 mmxIO mm id)上純化，其中流動 相A為含0.1%三氟乙酸之水’流動相b為含〇1%三氟乙酸 之乙腈，20-100% B經16分鐘，流速為6 mL/min。收集適 當溶離份且溶劑在真空下移除，得到所要化合物。MS (ESI) [Μ+Η+]+=381·9 〇 1-笨績醯基-5-氟-3_(2-甲院續醢基_鳴0定_5_基甲基）_1Η_ 吡咯并[2,3-b]吡啶134及1-苯磺醯基_3_(2_甲烷磺醯基-嘧 啶-5-基甲基）-:5-甲基_1H-吡咯并[2,3_b]吡啶135
類似地依據流程15步驟u之方案製備，其中在步驟丨中分 別用1-苯4醯基iULn比嘻并[2,3_b]。比咬或i•苯磺 酿基3填5甲基_ih-d比咯并[2,3-b]吡啶置換1-苯磺醯基_ 5氣3碘·1Η“比咯并2,3_bp比咬12。依據流程15步驟4之方 案使用此等物製備其他化合物。在有些情況下，對於％氣 取代之化口物，在另_步驟中，肖由與三水合氟化四丁基 151936.doc 201121969 按於四氫呋喃中反應來移除苯磺醯基保護基。 其他化合物可依據流程15步驟4之方案製備其中可更 改條件，例如如熟習此項技術者可輕易利用，可使用替代 心劑、忒劑、反應時間、溫度、處理條件及其類似反應參 數更改任何溶劑、反應時間、試劑、溫度、處理條件或其 他反應參數。藉由用適合胺取代氟_苯基）_乙胺 133且視情況用卜苯磺醯基_5_氟_3_(2_甲烷磺醯基-嘧啶·％ 基甲基）-1 Η-πΛ洛并[2,3-b]°比。定134或1 -苯續酿基_3-(2 -甲烧 磺醯基-嘧啶-5-基曱基）_5_曱基-1H_吡咯并[2,3_b]吡啶U5 取代1-苯磺醯基-5-氣-3-(2-甲烷磺醯基-嘧啶-5_基甲 基比咯并[2,3-b]吡啶132來製備化合物。使用此程序 製備以下化合物。下表中之化合物係用ιΗ及〗3C NMR光譜 法以及質譜分析表徵。 (3 -氯-4-甲基-苯曱基）_[5_(5_氣_111_11比咯并[2,3_b]吡啶_3_基 甲基）-嘧啶-2-基]-胺（p_2〇〇7)， [5-(5-氣-1H-处咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(3,4- 二敗-苯曱基）-胺（P-2008)， [5-(5 -氯-1Η-°比略并[2,3-b]。比咬-3-基甲基）-嘴咬-2-基]-(3- 氟-5-三氟甲基-苯甲基）·胺（ρ·2〇〇9)， [5-(5-氣-1Η-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(3- 三氟曱氧基-苯曱基）-胺（p_2010)， [5-(5 -氣-1Η-ΠΛ η各并[2,3-b]»比咬-；3-基甲基）-嘴咬·2_基]-(3-氟-4-三氟甲基-苯甲基）_胺（卩_2〇11)， (4-氣-苯曱基）-[5-(5-氣-in·»比咯并[2,3讣]°比啶-3-基甲基）-151936.doc -237- 201121969 嘧啶·2_基]甲基-胺（Ρ-2012)， [5-(5 -氯-1Η-η比咯并[2,3-b] «•比啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(3-甲基·苯曱基）-胺（P-2013)， [5-(5·氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(3-氟-4-曱基·苯曱基）_胺（p_2〇i4)， [2-(3-氣-苯基）_乙基]_[5_(5_氣_111_。比咯并[2,3-b]吡啶-3-基 甲基）-嘧啶-2-基]-胺（p_2〇15)， [2-(2-氣-苯基）乙基]_[5_(5_氯_川_。比咯并[2,3_b]D比啶·3_基 甲基）-嘧啶-2-基]-胺（p_2020)， [5-(5-氣-1Η-»比咯并[2,3-bp比啶-3-基甲基）-嘧啶·2-基]·[2_ (4·氟-苯基）-乙基]-胺（ρ·2〇21)， [5-(5-氣·1Η-〇比咯并[2,3-b]»比啶-3-基甲基）-嘧啶·2_基]·[2_ (6-曱基比啶-2-基）-乙基]-胺（ρ_2〇22)， 丁基-[5-(5-氣-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）_嘧啶_2_ 基]-胺（P-2026)， [5-(5-氟·1Η-°比咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-嘧啶_2_基]_(1_ 噻唑-2-基-乙基）-胺（P-2039)， [1-(4-氟-苯基）-丙基]-[5-(5-氟-1H-。比洛并[2,3-b]。比咬-3-基 甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-2053)， Π-(4-氟-苯基）-環丙基]-[5-(5-氟-1Η-°比洛并[2,3-bp比。定-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-2055)， [(S)-l-(4-氟·苯基）-乙基]-[5-(5-氟-lH-η比洛并[2,3-b]〇比啶· 3-基甲基）-痛唆-2-基]-胺（P-2056)， (2-曱氧基-吡啶-4-基曱基）·[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 •238 - 151936.doc 201121969 啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-2069)， [5-(5-氣-1H-。比咯并[2,3-b]°比啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(2-甲氧基比啶-4-基曱基）-胺（P-2074)， [5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-。比 啶-2-基甲基-胺（P-2076)， [5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-吡 啶-3-基甲基-胺（P-2077)， ^ (6-氯-吡啶-3-基甲基）-[5-(5-曱基-lH-α比咯并[2,3-b]。比啶-3- 基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-2078)， (6-甲基比啶-2-基曱基）-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-2079)， [5-(5-甲基-1H-。比咯并[2,3-bp比啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基）-胺（P-2080)， [5-(5-甲基-1H-吼咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(6.-嗎啉-4-基比啶-2-基甲基）-胺（P-2081)， φ [5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-2-基曱基）-胺（P-2082)， (5-.乙基比啶-2-基曱基）-[5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]吼啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-2083)， (3-甲基-吡啶-4-基甲基）-[5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P_2〇84)， [5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基甲基）-胺（P-2085)， [5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-吡 151936.doc -239- 201121969 啶-4-基甲基-胺（p_2138)， (2-甲氧基-吡啶-3_基曱基）_[5_(5_曱基_1H_吡咯并[2,3_b]吡 啶-3-基甲基）-嘧啶_2_基]， [[6-(4-甲基-哌嗪·卜基）^比啶_3_基曱基]_[5_(5_甲基_1H_吡 咯并[2,3-b]吡啶·3-基甲基）_嘧啶·2·基]-胺（p_214〇)， (2-甲基-吡啶-4-基曱基）_[5_(5_甲基_1H_吡咯并[2,3_b]吡啶_ 3-基曱基）-嘧啶_2_基]_胺（]^2141)， (2-乙氧基Κ3_基曱基）_[5_(5_甲基吼洛并[2,3外比 啶-3-基甲基）-嘧啶·2_基]_胺（p_2142)， (2-環戊氧基 -心丞 f 暴）-[5-(5-甲 _ —_ 比啶3-基甲基）κ2基]胺（p_2i48)，及 (2-環戊氧基-吡啶_4_基 T丞）-[5-(5-甲基-1H-吡咯并丨2 3 口比啶-3-基甲基v嘧哈/ _ 1，3'b]
151936.doc -240- 201121969
P-2009 K1 0 °fO cf3 HzNv_0 F cf3 N K 436.3 P-2010 K1 0 N的 °'CF3 434.3 P-2011 M o N的 H2N々cf3 F ^卿 H 435.9 P-2012 M 〇 hn/心 1 N 9 P-2013 M 〇 N^o HzNv_Q N H 364.3 P-2014 M 0 N的 HzN^Q_ F 381.9 P-2015 M 〇 H2N "^Cl N M 397.9 P-2020 Kl 0 H〇N 397.9 399.95 P-2021 Kl 0 N的 H2N F —N H 384.0 151936.doc -241 - 201121969 P-2022 M 0 N^-o H〇N 379.4 P-2026 N^O H〇N "λ_ P-2039 M o N^O h2n/s) P-2053 N%O 7〇f χ/π P-2055 Kl 0 N%O 377.9 P-2056 Ki 0 N%o H2V〇^f 366.0 P-2069 °fO H2N /==\ K^N 0— P-2074 w 〇 H2N /=\ K^N 、〇_ c'XX^r^ Ν Η 380.9 P-2076 r<-VV N心 "2vo λνγ^> Ό^Γ ^ Η •242· 151936.doc 201121969
P-2077 K| 0 NA-〇 H2K) H P-2078 ，令 rCf^ H 365.1 P-2079 r<rt N的 H2Nni χχί H 345.1 P-2080 r<.Vr N w H2N-CV-3 H P-2081 H2NV_hQ No Xrp Q 416.3 P-2082 Kl 0 HzN^Q 0 ° 400.3 P-2083 Kl 0 r^r§6 X5ci n\o ΗΆ H P-2084 r<-VV °%~Ό H2VpN XX) r H P-2085 Kl 0 °%~Ό H2N^ 0 rCr〇 "CO Q 151936.doc •243 - 201121969 P-2138 °%~Ό HzNv_^n xf^y XX) N H P-2139 Μ 〇 H2V^ °\"N /=N H r^r-Q τχ> ί 361.5 P-2140 XXi N^O d 0 h2n-^ X^uiyCr P-2141 N%O H2V{5 'XyS P-2142 N^o HzNk^T) 。二N XX) ^ N H P-2148 ”t〇 H2V^ O’ 0 "X^C> Vx 、人S 〇 415.5 P-2149 r<^ ^Cxi N^fO H2N^n 0 ό _r<.V^N 6 實例16 :合成（5-{[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3 -基甲基）-咬-2 -基胺基】-甲基}-鳴咬-2 -基）-甲基-胺P · 2095 (5-{[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡 啶-2-基胺基]-曱基卜嘧啶-2-基）-曱基-胺P-2095由3-碘-5-甲 151936.doc -244· 201121969 基-1-三異丙基石夕炫基-1Η-°比》各并[2,3-bp比咬9及（6 -氟-5-甲 醯基-吡啶-2-基）-(4-曱氡基-苯曱基）_胺基曱酸第三丁酯83 三步製成，如流程16所示。 流程16
步驟1 :製備{6-氟-5-[羥基-(5-甲基-1-三異丙基矽烷基_1H_ σ比略并[2,3-b] v比咬-3-基）-甲基]比咬基p(4_甲氧基-苯 甲基）-胺基甲酸第三丁酯（136):
在-20C下，在氮氣下，向含3-碘_5_曱基_丨·三異丙基矽 烧基-1Η-η比洛并旧外比啶（9，4〇 g，π 〇匪〇1)之4〇〇 mL四氫呋喃中添加氣化異丙基鎂（54 8 mL，2河四氫呋喃 溶液，110 mmol)且反應物經3〇分鐘升溫至^反應物冷 卻至-40°C且添加含（6ϋ甲醯基_„比咬_2·基）-(4_甲氧基· 苯甲基）-胺基甲酸第三丁醋（83’ 15.81 g，43 9顧〇1)之土四 氫咳味。反應物經H、時升溫至〇t，接著用鹽水泮滅且用 乙酸乙醋萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且渡液在真空 下濃縮。所得物質藉由石夕膠管柱 S狂層析法，用己烷中0-40〇/〇 乙酸乙酯溶離來純化。合併適當 各雖伤且在真空下移除溶 151936.doc •245- 201121969 劑，得到所要化合物（136 , 21 g，32 4 mmol，73 8%產 率）。 步驟2 ·製備6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-h]吡啶-3-基甲 基）-。此啶-2-基胺（137): 向含{6-氟-5-[羥基_(5·曱基_丨_三異丙基矽烷基_1H-吡咯 并[2,3-b]n比啶_3_基）_甲基]_0比啶_2_基卜（4甲氧基苯曱基）_ 胺基甲酸第三丁醋（136, g，32.4 mm〇1)之· mL乙猜 中添加二乙基矽烷（51.7 mL，324 mm〇1)及三氟乙酸（Μ% mL，324 mmol)。反應物在5〇<t下攪拌若干小時在真空 下移除’谷劑，且殘餘物溶解於25〇 二氣甲院中且添加 250 mL三氟乙酸。混合物在回流下攪拌若干小時，接著在 真工下濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙酯中且傾注入碳酸鉀水 /合液中。分離有機層，在真空下濃縮且藉由矽膠管柱層析 法’用一氣曱烧中〇_5%甲醇溶離來純化。合併適當溶離份 且在真空下移除溶劑，得到所要化合物（137，5 2层， 20.29 mmol，62.70/〇產率）。 步驟3 :製備（5-{[6-敦_5_(5_甲基-⑻哺洛并[23b]〇比唆·3_ 基甲基）-吡啶-2-基胺基]-甲基卜嘧啶_2_基）甲基-胺（p一 2095): 在2 mL微波小瓶中，將6_氟_5_(5_甲基-ih_吡咯并[2,3· bh比咬-3-基甲基），。定_2基胺（137, 9 72吨，〇〇4麵〇1) 及2-甲基胺基·啦咬甲醛（138，n 〇叫，〇 〇8匪〇1)溶 於600 μ195··5乙醇：乙酸中，且添加二氧化石夕支撐之氰基硼 氮化物（50 mg ’ 1 _〇1/g，〇 〇5 _〇1)。反應物在微波中 151936.doc -246- 201121969 160 C下照射1G分鐘。將小瓶離心以使二氧化石夕凝聚且上 清液藉由吸移入另-小瓶中來移除。殘餘二氧化石夕用5〇〇 ML乙醇沖洗，離心且將上清液添加至第一上清液中◦在真 空下移除溶劑且將所得物質溶於400吣二曱亞颯中以便藉 由 HPLC 純化。樣品在 Phenomenex C18 管柱（5〇 mmxl〇 mm ID)上純化’其中流動相a為含〇.1%三氟乙酸之水，流動相 B為有0.1%三氟乙酸之乙腈，20_100% 8經16分鐘，流速 φ 為6 mL/min。收集適當溶離份且溶劑在真空下移除，得到 所要化合物。MS (ESI) [M+H+]+=378.3。 5 -乱-3-{[6-氟- 5- (5-曱基-1H-0比0各并 基）吡啶-2-基胺基甲基卜ι_甲基-1H-吡啶-2·_ρ_2156
F
類似於流程16之方案製備，其中步驟3置換為以下步驟 3a ：
步驟:製備5_氣_3_{[6_氣_5 (5•甲基_1H吡咯并[m]口比 咬-3-基甲基）_。比啶基胺基]_甲基卜^甲基_11{·吡啶-2•酮 (P-2156)： 151936.doc -247- 201121969 向含6·氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）·吡 啶-2-基胺（137 ’ 3.99 g，15.59 mmol)及 5-氟-1_ 甲基-2-側 氧基-1，2-二氫比咬-3-甲醛（33，2.66 g，17.15 mmol)之 5〇 mL乙腈中添加三乙基矽烧（9.96 mL，62.4 mmol)及三氟乙 酸（4.80 mL，62.4 mmol)。反應物在8〇°C下攪拌若干小 時’接著在真空下濃縮’且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並 傾注入碳酸鉀水溶液中。分離有機層，在真空下濃縮且殘 餘物藉由石夕膠管柱層析法，用二氣曱烧中〇_5〇/0曱醇溶離來 純化。合併適當溶離份且在真空下濃縮，且殘餘物用甲醇 濕磨’得到所要化合物（P-2156 , 3.1 g , 7.84 mmol， 50.3%產率）。 N-[6-氟-5-(5-甲基·1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡 啶-2-基]-C-苯基-甲烷磺醯胺P-2181
類似於流程16之方案製備’其中步驟3置換為以下步驟 3b ：
步驟3b :製備N-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吼咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶基]笨基-甲烷磺醯胺（P_2181): 151936.doc •248· 201121969 在小瓶中，將6-氟_5·(5_曱基_m_吡咯并[2,3b]吡啶·3_ 基曱基）-°比咬-2-基胺（137，157 mg，〇 614以则^)與* 二 氣曱烧及。比咬（149 aL，1.84 mmol)混合且於冰水 浴中冷卻 至0 C。添加苯基-曱院石夤醞氯（139，0.234 g，1.23 mmol) 且反應物在Ot下攪拌丨小時，接著升溫至室溫且攪拌隔 伏。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且用乙酸乙酯萃取。有機層 用水及鹽水洗滌’接著經硫酸鎂乾燥，過濾且濾液在真空 下濃縮。所得物質藉由石夕膠管柱層析法，用三氣甲烷中〇_ 10%甲醇溶離來純化。合併適當溶離份且在真空下濃縮， 得到呈黃色固體狀之所要化合物（p_2181，39 mg)。MS (ESI) [Μ+Η+]+=411·1 〇 其他化合物可依據流程16(可用步驟3a取代步驟乃之方案 製備’其中可更改條件，例如如熟習此項技術者可輕易利 用’可使用替代溶劑、試劑、反應時間、溫度、處理條件 及其類似反應參數更改任何溶劑、反應時間、試劑、溫 度、處理條件或其他反應參數。視情況在步驟1中用適合 1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3帅比啶取代3_峨_5_甲基_ 1-三異丙基石夕烧基-1H-料并[2,3外比咬9 ;才見情況在步驟 1中用(5_甲醯基音定_2·基)-(4·甲氧基-苯甲基)-胺基甲酸 第三丁西旨置換（6-氟-5-f醯基“比咬_2_基）·（4_甲氧基-苯甲 基)-胺基甲酸第三丁醋83;且視情況在步驟3中用適合搭置 換2-甲基胺基-喷咬-5·甲盤138來製借化合物。使用此程序 製備以下化合物。下表中之化合物係用4及13(： nmr光譜 法以及質譜分析表徵。 151936.doc •249· 201121969 (5-氟-吡啶-3-基甲基）-[5-(5 -甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3.-基甲基）_嘧啶-2-基]-胺（P-1569)、 [5-(5-甲基-1H-"比咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）_嘧啶·2_基]_ (4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基）-胺（Ρ-1570)、 [5-(5-氯-1Η-。比咯并[2,3-b]»比啶-3-基甲基）-嘧啶_2_基]_(5_ 氟-6-甲氧基比啶-3-基甲基）-胺（P-1611)、 (6-氣比啶-3-基甲基）-[5-(5-氣-1Η-°比嘻并[2,3-b]吡啶-3-基 曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-1612)、 [5-(5 -氣-1H-0比p各并[2,3-b]0比。定-3-基甲基）-喷。定·2·基]_(4_ 三氟曱基-吡啶_3·基甲基）-胺（Ρ-1613)、 [5-(5 -氣-1Η-0比咯并[2,3-b]°比0定-3-基甲基）-啦咬·2·基]_(2· 曱氧基-η比啶-3-基甲基）-胺（Ρ-1614)、 (5 -氟-6-甲氧基-0比唆-3-基曱基）-[6-|t-5-(5-三氟甲基-1Η-0比洛并[2,3-b]0比咬-3-基甲基）-°比咬-2-基]-胺（p_i646)、 (5-氟-D比啶-3-基甲基M6-氟-5-(5-三氟甲基·ΐΗ-〇比咯并[2,3-b] 。比啶-3-基曱基）-*比啶-2-基]-胺（P-1647)、 (6-氣-0比。定-3-基甲基）-[6-氟-5-(5-三氟曱基-1Η-»比洛并[2,3-b] °比咬-3-基曱基）_0比咬-2-基]-胺（P-1648)、 (5 -氟-2-甲氧基-β比咬-3-基曱基）-[6-氟-5-(5-三氟甲基-1H-D比洛并[2,3-b]°比0定-3-基甲基）-0比0定-2-基]•胺（p_i649)、 [6-氟-5·(5-三氟曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡 啶-2-基]-(4-三氟曱基比啶-3-基甲基）-胺（p_1650)、 [6-氟-5-(5-三氟甲基-1H·吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡 啶-2-基]-(6-甲氧基-0比啶-3-基甲基）-胺（P-1651)、 151936.doc •250· 201121969 [6-氟-5-(5-三氟曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡 啶-2-基]-(6-三氟曱基-吼啶-3-基曱基）-胺（P-1652)、 [6-氟-5-(5-三氟甲基-1H-"比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-。比 啶-2-基]-(2-甲氧基-吼啶-3-基甲基）-胺（P-1653)、 (5-氟-2-曱氧基-吡啶-3-基曱基）-[6-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯 并[2,3-b]。比啶-3-基甲基比啶-2-基]-胺（P-2049)、 (5-氟-2-曱氧基-。比啶-3-基曱基）-[5-(5-甲基-1Η-。比咯并[2,3-b] 吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-2061)、 [5-(5-氣-1H-吼咯并[2,3-b]吼啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(5-氟-2-曱氧基比啶-3-基甲基）-胺（P-2064)、 (2,5-二甲氧基-苯曱基）-[6-氟-5-(5-甲基-1Η-°比咯并[2,3-b] 吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-2086)、 (3,5-二曱氧基-苯曱基）-[6-氟-5-(5-甲基-111-吡咯并[2,3-13] 吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-2087)、 (6-氣-吡啶-3-基曱基）-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-基甲基）-。比啶-2-基]-胺（P-2088)、 (3-溴-吡啶-4-基甲基）-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-基曱基）-。比啶-2-基]-胺（P-2089)、 [6 -氣- 5- (5-甲基-1Η -0比略弁[2,3-b]。比°定-3-基甲基）-0比0定-2 · 基]-(2-嗎啉-4-基-。比啶-3-基曱基）-胺（P-2090)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(6-嗎啉-4-基比啶-3-基甲基）-胺（P-2091)、 (3-氯比啶-4-基曱基）-[6-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-基甲基）-吼啶-2-基]-胺（P-2092)、 151936.doc -251 - 201121969 [6-氟-5-(5_甲基-1Η-°比洛并[2,3-b]"比啶-3-基曱基）-吡咬·2-基]-(5-氟-°比啶-2-基甲基）-胺（Ρ-2093)、 [6-氟- 5-(5 -甲基-1Η-0比°各并[2,3-b]0比啶-3-基甲基）-〇比咬-2-基]-(3-氟比啶-4-基甲基）-胺（Ρ·2〇94)、 [6-氟-5-(5-甲基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2· 基]-[2-(2,2,2 -二·敗乙氧基）-0比α定-3-基曱基]-胺（P-2096)、 (2,6-二甲氧基-0比啶-3-基甲基）-[6-氟-5-(5-甲基-1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-2097)、 (5-氟-2-曱烷磺醯基-苯曱基）-[6-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-2098)、 (5-氯-吡啶-3-基甲基）-[6-氟-5-(5•甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-基曱基）-0比啶-2-基]-胺（ρ·2〇99)、 (5-溴-吡啶-2-基甲基）-[6-氟-5-(5-甲基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3_基甲基）-吡啶-2-基]-胺（ρ·21〇〇)、 [6 -氟- 5-(5 -曱基-1 Η-0比。各并[2,3-b]η比咬-3-基甲基）-0比咬-2-基]-(3-曱基-吡啶-4-基甲基）-胺（p-2i〇i)、 (3-氣-5-氟-苯曱基）-[6-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 咬-3-基甲基）-«*比咬-2-基]-胺（ρ·21〇2)、 [6-氟-5-(5-甲基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(2-氟-0比啶-3-基曱基）-胺（p_21〇3)、 (3,5-Di甲基-苯甲基）_[6_氟-5-(5-甲基-1Η-»比咯并[2,3-b]吡 。定-3-基甲基）-°比咬-2-基]-胺（P-2104)、 [6-氟-5-(5 -曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(5-甲氧基比贫-3-基曱基）-胺（p_2105)、 151936.doc •252- 201121969 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基）-胺（P-2106)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(2-甲基胺基比啶-3-基甲基）-胺（P-2107)、 (3,5-雙-三氟甲基-苯曱基）-[6-氟-5-(5-甲基-1Η-。比咯并[2,3-b] °比啶-3-基甲基）-。比啶-2-基]-胺（P-2108)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(4-甲氧基比啶-3-基曱基）-胺（P-2109)、 (2-乙氧基-吡啶-3-基曱基）-[6-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b] π比啶-3-基曱基）-。比啶-2-基]-胺（P-2110)、 [6 -敗- 5- (5 -曱基-1Η -。比洛并[2，3 - b ]π比π定-3 -基甲基）-°比α定-2 _ 基]-(2-異丙氧基比啶-3-基曱基）-胺（Ρ-2111)、 [6 -乳- 5- (5 -甲基-1Η - °比洛并[2，3 - b ]。比。定-3 -基曱基）-0比。定-2 _ 基]-(4-甲基比啶-2-基曱基）-胺（P-2112)、 (2-環戊氧基-吡啶-3-基甲基）-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并 [2,3-b]。比啶-3-基甲基）-。比啶-2-基]-胺（P-2113)、 (2-環己氧基-吡啶-3-基曱基）-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并 [2,3-13]吡啶-3-基甲基）-。比啶-2-基]-胺（？-2114)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-。比啶-3-基曱基）-胺（P-2115)、 (2-.氣-5-氟比啶-4-基曱基）-[6-氟-5-(5-甲基-1H-。比咯并 [2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-2116)、 4-{[6-氟-5-(5-甲基-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基胺基]-曱基比啶-2-曱腈（P-2117)、 151936.doc - 253 - 201121969 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3•基甲基）-吡啶 基卜（2-敗-0比。定-4-基甲基）_胺（ρ_2ΐΐ8)、 [6-氟-5-(5-甲基-1Η-吡咯并[2 3_b]吡啶_3基曱基）吡啶 基]-(2-三氟甲基-»比啶-4-基甲基）·胺（p_2u9)、 (2-氣-吡啶-4-基甲基）-[6-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]。比 咬-3-基曱基）-°比咬-2-基]胺（ρ·2ΐ2〇)、 [6-氟-5-(5-甲基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）_吡啶_2_ 基]-(2-嗎琳-4-基-0比咬-4-基甲基）_胺（卩_2121)、 [6-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）_吡啶_2_ 基]-(2-°比0各咬-1-基-0比咬-4-基甲基）_胺（ρ·2ΐ22)、 (5-氣-2-氟-吡啶-3-基甲基）·[6·氟·5_(5·甲基_1Η_吡咯并 [2,3-b]。比0定-3-基曱基）-0比咬-2-基]-胺（ρ_2ΐ23)、 (4-氣-2-甲烷磺醯基-苯甲基）·[6-氟_5-(5 -曱基-1Η-吡咯并 [2,3-b]°比啶-3-基甲基）-。比咬-2-基]-胺（p_2i24)、 (2-二甲基胺基-苯甲基）-[6-氟- 5·(5 -甲基-1Η-°比各并[2 3_b] 0比0定-3-基甲基）-0比0定-2-基]-胺（p_2125)、 (2-乙基-嘧啶-5-基曱基）-[6-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3讣] 0比。定-3-基甲基）-〇比咬-2-基]-胺（P-2126)、 [6-氟-5-(5-甲基·1H_吡咯并[2,3_b]吡啶_3基甲基）_吡啶-2_ 基]_(2_丙基-嘧啶-5-基甲基）-胺（P-2127)、 [6-氟-5-(5-甲基_1H•吡咯并[2 3 b]吡啶％基甲基）吡啶_2_ 基]-(2-異丙基-嘧啶·5_基曱基）·胺（p_2128)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H_吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基甲基吡啶_2-基]-[2-(2-曱氧基-乙基）嘴咬·5·基甲基]•胺（ρ·2ΐ29)、 151936.doc -254- 201121969 (2-丁基-嘧啶-5-基甲基）_[6_氟_5_(5_曱基_1H_吡咯并[2,3_b] 0比°定-3-基甲基）-°比咬-2-基]-胺（p_2i30)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基甲基）_吡啶_2_ 基]-(5-甲基_吼。定-2-基曱基）_胺（？_2131)、 (3-氟-5-甲基-苯曱基）-[6-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 0定-3-基甲基）_°比咬-2-基]-胺（p_2i32)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基甲基）_吡啶_2_ 基]-(3-曱氧基-5-三氟甲基-苯曱基）_胺（？_2133)、 (3-氟-5-曱氧基-苯甲基）-[6-氟_5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b] 。比咬一-基甲基^比咬-之-基卜胺”·2^3#)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基曱基吡啶_2_ 基]-(3,4,5-二曱氧基-苯曱基）_胺（？_215〇)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-。比咯并[2,3_b]吡啶_3·基曱基吡啶_2_ 基]-(5-0比咯啶-1-基比啶-2-基甲基）_胺（p_2l51)、 [6-氟-5-(5 -甲基-1H·吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2- 基]-(2-甲氧基-6-三氟甲基_〇比啶·3_基曱基、 [6-氟-5-(5-甲基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2- 基]-(2-二甲基胺基-6-三氟甲基-。比π定-3-基甲基）-胺 (Ρ-2167) ' [6-氟-5-(5 -甲基-1Η-°比咯并[2,3-b]0比啶-3-基甲基）-»比啶-2-基]-(6-甲氧基-4-三氟甲基-吡啶_3_基曱基）·胺（p-2i86)、 乙烷磺酸（2-{[6-氟-5-(5 -甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基 甲基）-吡啶_2·基胺基]-甲基}-苯基）_醯胺（P_2i98)、 乙烷磺酸（4_氟-3-{[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶- 151936.doc - 255 · 201121969 3基曱基）-吡啶-2·基胺基]-甲基}-苯基）-醯胺（P-2199)、及 乙炫^ 氟·Μ[6_氟-5-(5-甲基-1Η-»比咯并[2,3-b]»比咬- 3基甲基）-»比啶_2_基胺基]曱基卜苯基）醯胺（p_22〇2)。 下表扎示為得到所要化合物（第5行）而在步驟丨中使用之 1H比各并[2,3_b]D比咬（第2行）及經B〇c保護之酿（第3行）、 及在步驟3(或3a’若指示於第i行中)中使用之醛化合物(第 4行）。化合物編號提供於第丨行中，且所觀測之質譜提供 於第6行中。 化合物 編號 °比咯并[2,3- b]°比咬 Boc搭 步驟3醛 化合物 MS (ESI) ΓΜ+Η+1+ P-1569 TIPS ρυ- N—Boc κί N n P-1570 TIPS N—Boc hH H 丫。 ryCF3 n k P-1611 TIPS N 一 Boc 4" H 丫。 V^F 0、 N K P-1612 TIPS § N—Boc H 丫O φ Cl P-1613 TIPS N—Boc hH HyO iTyCF3 151936.doc -256- 201121969
P-1614 C,^i TIPS 0- P N 一 Boc CN "°yS N^l 、H P-1646 (3a) F3C^ TIPS 0- P N—Boc °V Ηγ〇 V^F 〇、 450.0 P-1647 (3a) F3C^ TIPS 0- P N—Boc °1TF °K3 H \=N P-1648 (3a) F3C^i TIPS o- P N—Boc o=TF H^O ψ Cl P-1649 (3a) F3CO^ TIPS o- P N—Boc °v %ri H >=N 〇N N K 450.1 P-1650 (3a) F3C^ TIPS 0- P N—Boc °v H^O rVCF3 cf3 N H P-1651 (3a) F3C^i TIPS 0- P N—Boc 〇=TF Ηγ〇 φ /〇 N K P-1652 (3a) F3CW TIPS 0- P N—Boc (Λ o=Tf H Ηγ〇 φ cf3 151936.doc •257 · 201121969 P-1653 (3a) F3C^ TIPS o- P N—Boc °iTF Ηγ〇 P-2049 (3a) TIPS 0- P N—Boc 0 H^F Η >=Ν 〇、 396.0 P-2061 TIPS P N 一 Boc Η >=Ν 〇、 ^ Η 379.0 P-2064 TIPS O 一 P N—Boc °hri Η >=Ν 〇、 av<^r^ Η 398.9 P-2086 TIPS o- p N—Boc 0 Λ 0- P-2087 TIPS P N—Boc 0 H-< F 0 0- 0- W Η P-2088 TIPS 0- P N—Boc 0 H-< F 0 ΗγΟ Νφ CI 382.3 P-2089 TIPS 0- P N—Boc HH F 0 yp Βγ W ^ 258 · 151936.doc 201121969
P-2090 TIPS _(0_ N—Boc HH F 0 v〇 H >=N a o 433.1 P-2092 TIPS 0- p N—Boc 0 H-< F 0 Cl c, 382.3 P-2093 TIPS 0- ? N—Boc 0 HH F 0 N H P-2094 TIPS N—Boc 0 HVF F 366.3 P-2096 TIPS o- P N—Boc HH F 0 Η /-N 0 v-cf3 N H P-2097 TIPS 0— P N—Boc 0 H(F 丨丫 /〇 ^夕。、 408.3 P-2098 TIPS 0- P N—Boc 0 严〇 rJ〇r^U[S XXC^ °''f〇 443.1 P-2099 TIPS 0- P N—Boc 0 HH F 0 Cl H Χϊί^ N H 382.3 151936.doc 259· 201121969 P-2100 TIPS N—Boc 0 Ηγ〇 y Br ^ Η P-2101 TIPS P~ p N—Boc 0 H-< F 0 :七 γ^τΗη^〇 χχί^ ^ Η P-2102 TIPS 0- P N—Boc 0 h-< f 0 H^0 Cl V、 P-2103 TIPS 0- P N—Boc 0 H_VF K) F Ν Η 366.3 P-2104 TIPS N—Boc 0 HH F 0 、人Η P-2105 TIPS 0- P N—Boc H-Tp 0 Ηγ〇 1 W Η 378.3 P-2106 TIPS o- p N—Boc 0 H-< F 0 H 丫。 φ V、 P-2107 TIPS _(0_ P N—Boc H-( F 0 Η) —ΝΗ 260- 151936.doc 201121969 P-2108 TIPS _(0_ N—Boc HH f 0 CF3 cf3 cf3 rCy^^fS XX〇^N 、 P-2109 TIPS 0— p N—Boc H-Tp o H \=N V、 378.3 P-2110 TIPS o- P N—Boc 0 °W3 H )=N °V_ n H P-2111 TIPS 0- P N—Boc 0 w 0^ n P-2112 TIPS 0- p N—Boc 0 hH f 0 °>^ H N=/ P-2113 TIPS 0- P N—Boc (\ H-Tp 0 H) 0 b 〇 P-2114 TIPS o- P N—Boc (S 0 V〇 H )=N 0 P-2115 TIPS o- p N—Boc 0 H) cf3 TX^N^ 416.3 261 · 151936.doc 201121969
P-2116 TIPS o- P N—8oc 0 HH F 0 Cl C， N H P-2117 TIPS o- P N—Boc 0 HVF CN τχνN 、 P-2118 TIPS o- P N—Boc 0 H-< F 0 F 366.3 P-2119 TIPS 0- p N—Boc 0 HH F 0 cf3 416.3 P-2120 TIPS o- P N—Boc 0 H_VF Cl rOr^^Cy V、 382.3 P-2121 TIPS P~ P N~Boc 0 hH f 0 0 ΧϊΡ Q P-2122 TIPS o- p N—Boc 0 HH F 0 0 〇 M H P-2123 TIPS /°- P N—Boc 0 H-< F 0 Cl °k3 H )=N F •262- 151936.doc 201121969
P-2124 TIPS 0- P N—Boc 0 xxp P-2125 TIPS N—Boc HH F 〇 -Μ、 r^CrNw^) χχί^ ^ Μ Η P-2126 TIPS 0- P N—Boc HH F O H^〇 今 rQr\xy\ 厂 V-N \sssN w P-2127 TIPS 0- P N—Boc 0 ΗΛ F Ηγ〇 ιΓί 厂 、工a P-2128 TIPS o- P N—Boc 0 HH F O Η 丫〇 ίΐ ΝχΝ xy^uTY^ 厂 \·»Ν \s*N w F P-2129 TIPS 0- P N—Boc H(F X NjN XX^、 丨H P-2130 TIPS 0- P N—Boc 0 % F Η^〇 夕 n H P-2131 TIPS 0- P N—Boc 0 % F 〇^> Η Ν=^ 362.3 151936.doc •263 - 201121969 P-2132 TIPS 0- p N—Boc 0 H-< F 0 P-2133 TIPS p- p N—Boc HH F 0 PF3 0— cf3 rCjr^'Jn ΤχνΝ y P-2134 TIPS o- p N—Boc 0 Η_νρ 0— 。一 N H 395.1 P-2150 TIPS P~ P N—Boc 0 F 0— Ί〇3 。一 P-2151 TIPS /°- P N—Boc 0 H-< F 0 Ηγ〇 y ό P-2166 (步驟3a) TIPS /~<0_ P N—Boc ΗΛ F Vp_CF3 V人K 446.2 P-2167 (步驟3a) TIPS N—Boc 0 H-< F 0 Vnp-CF3 "Λ _r^rM^CF3 xxr ^ N H 459.1 P-2186 (步驟3a) TIPS 0- P N—Boc 0 H-i F 0 设。、 f3c χχ{ F p3〇 446.4 151936.doc -264· 201121969 P-2198 (步驟3a) TIPS o- p N—Boc h-Tf 0 >9 HN 454.0 P-2199 (步驟3a) TIPS o- p> N — Boc h-Tf 0 命。 hn1a 4.!' H 472.0 P-2202 (步驟3a) TIPS o- p N—Boc (\ H-Tp 0 β。 H 472.1 實例17 :合成[5-(5-氣-1 Η-吡咯并[2,3-b】吡啶-3-基甲基）-6-氣-°tb咬-2 -基】-(5 -氣-0比咬-3 -基甲基）-胺P - 2 0 01。 [5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-。比啶-3-基甲基）-胺P-2001由5-氯-1H-。比咯并[2,3-b] °比咬1五步製成，如流程17所示。 流程17
步驟1 :製備（5-氣-1H-吡咯并[2,3-1^]吡啶-3-基甲基）-二甲 基-胺（140): 151936.doc -265 - 201121969 向含 5-氣-1Η-η 比 口各并[2,3-b]n 比啶（1，8.00 g，0.0524 mol) 之250 mL異丙醇中，添加鹽酸二曱胺（4.79 g，0.0587 mol) 及曱醛（1.77 g，0.0589 mol)。反應物在室溫下攪拌隔夜， 隨後回流4小時。濃縮反應物，傾注入水中，且用乙酸乙 西曰萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液，得 到粗化合物（140，1〇.〇 g，91%)，其直接用於下一步驟。 步驟2 .製備5-氯-3-二甲基胺基甲基·吡略并[2,3_b]吡啶i 甲酸第三丁酯（141) 向含（5-氣-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3·基曱基）二曱基·胺 (140 ’ 5‘00 g ’ 23·8 mmol)之60.0 mL N，N-二甲基曱醯胺中 添加氮化納（1.05 g，60% ’於礦物油中，26 2 mm〇l)。1〇 分鐘之後，添加二碳酸二第三丁酯（25，6 24 g，28 6 mmol)且反應物在室溫下攪拌隔夜，接著傾注入水中且用 乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液在真空 下濃縮。所得物質藉由矽膠管柱層析法，用二氣甲烷中 5 /〇曱知/谷離來純化。合併適當溶離份且在真空下濃縮， 得到呈白色固體狀之所要化合物（141，5.20 g)。 步驟3 .製備5-氣-3-氣甲基-咣咯并[2,3_b]吡啶h甲酸第三 丁酯（142) 在氮氣下’向含5_氣_3_二甲基胺基甲基比咯并[23b] 比咬小甲酸第三丁酿（141，4.20 g，13.6 mmol)之100 mL 甲苯中添加氣甲酸乙酯（1.48 mL，15.5 mmol)。反應物在 室下攪拌2小時，接著在真空下濃縮，且與水合併並用 乙酸乙§θ萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液在真空 151936.doc •266· 201121969 下濃縮。所得物質藉由矽膠管柱層析法，用己烷中25%乙 酸乙醋溶離來純化’得到所要化合物（142，丨6〇 。 步驟4 ·製備3·{6-[第三丁氧羰基_(5_氟_。比啶基甲基）_胺 基]-2-氟-吡啶-3-基甲基}_5_氣_吡咯并[23b]吡啶d-甲酸 第三丁酯（144): 在-25C下，在氮氣下，向含（5_溴-6_氟-吡啶_2_基）（5_ 氟-吡啶-3-基曱基）_胺基甲酸第三丁酯（143，〇 6〇〇 g，15〇 mmol)之10.0 mL四氩吱喃中添加氣化異丙基鎮（〇 73〇 m.L，2.0 Μ四氫呋喃溶液，1 46 mmol)且反應物經1小時達 至5 C。接著反應物冷卻至_35。〇，且添加CuCN.2Licl(2 〇 mL ’ 0·75 Μ四氫》夫π南溶液’ 1 5 mmol)。5分鐘之後，添加 含5·氣-3-氣甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯 (142 ’ 0.300 g，0.996 mmol)之4.0 mL四氫呋喃且反應物經 1小時達至室溫。將反應物傾注入稀氨溶液中且用乙酸乙 西旨萃取》分離有機層’經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液在真空 下濃縮。所得物質藉由矽膠管柱層析法，用己烷中2〇_ 100%乙酸乙酯溶離來純化。合併適當溶離份且在真空下 移除溶劑，得到所要化合物（144，130 mg)。MS (ESI) [M+H+] + = 586.2。 步驟5 .製備[5-(5-氣-1H-°比嘻并[2,3-b]。比咬-3-基甲基）-6_ 氟-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基）-胺（P-2001): 向含3·{6-[第三丁氧羰基-(5-氟比啶-3-基曱基）_胺基]_2_ 氟比咬_3-基甲基}-5 -氯比η各并[2,3-b] °比咬-1-甲酸第三丁 醋（144，0.280 g ’ 0.478 mmol)之 1〇.〇 mL二氣曱烷中添加 151936.doc -267- 201121969 一氟乙酸（l.oo mL，13_0 mm〇i)且反應物在室溫下攪拌隔 夜。將此與類似進行之另一反應匯合且在真空下濃縮。所 得物質與碳酸鉀水溶液及乙酸乙酯合併且混合。分離水層 且有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液在真空下濃縮。所得 物質藉由矽膠管柱層析法，用己烷中2〇%乙酸乙酯溶離來 ’·屯化 &併適^》谷離份且在真空下移除溶劑，得到所要化 合物（P-2001 ’ 99 mg)。MS (ESI) [M+H+]+=386.0。 製備h[[2-氟-6-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基）甲基胺基]_3_吼 咬基]甲基]-lH-η比略并a比咬甲腈（p_22〇4) 向5-[(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）曱基]-6·氟-N-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基）甲基]吡啶_2_胺（125 mg，〇 27 mmol)中添加2 mL N，N_二甲基乙醯胺。藉由氬氣鼓泡使混 合物懸洋液脫氣。在氬氣下，在室溫下，向此懸浮液中添 加鋅（5 mg，〇.〇8 mmol)、11，1’-雙（二苯膦基）二茂鐵（6 mg ’ 0.01 mm〇l)、氰化鋅（〇〇1 m 卜 0.19 腿〇1)及參（二亞 节基丙酮）一纪（〇)(7 mg，〇 〇1 mrn〇i)。混合物加熱至 120°C，維持2小時且冷卻至室溫。反應混合物用乙酸乙酯 及水（+飽和氣化鈉）萃取。有機層用水及鹽水洗滌，經 MgS〇4乾燥。在真空下移除揮發物。殘餘物懸浮於乙腈中 且超音波處理45分鐘。藉由過濾收集沈澱物且用乙腈洗 滌。獲得棕褐色固體（98 mg，88.80/〇產率）。LC-MS顯示一 個主峰，純度為98.6%。藉由H〗-NMR(DMSO-d6)確定產物 結構。MS (ESI) [Μ+Η]+=406·9。 其他化合物可依據流程17之方案製備，其中可更改條 151936.doc •268- 201121969 例如如熟習此項技術者可輕易利用，可使用替代溶 劑、試劑、反應時間、溫度、處理條件及其類似反應參數 更改任何溶劑、反應時間、試劑、溫度、處理條件或其他 反應參數。視情況在步驟1中用適合的5位經取代之1Η·吡 [，3 b]比咬置換5-氣比β各并[2,3-1?]°比咬1且視情況 在步驟4中用適合的Ν經保護之溴代（或其他適合齒基）化合 物置換（5-漠-6·氣“比咬基）_(5_氣_〇比咬_3_基曱基）胺基 φ 甲夂第—丁酯143來製備化合物。使用此程序製備以下化 合物。下表中之化合物係用1Η及nc NMR光譜法以及質譜 分析表徵。 ^-{之-氟-…“^氟-^曱氧基-吼啶^-基曱基广胺基卜吼啶-^ 基曱基卜1H-"比咯并[2,3-b]吼啶-5-曱腈（P-1654)、 3_{6-[(6-氣-吡啶_3_基甲基）_胺基]2_氟·吡啶_3_基甲基卜 出'吡咯并[2,3_b]吡啶-5-曱腈（P-1655)、 3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基_„比啶_3_基曱基）_胺基]_〇比啶_3_ # 基甲基卜1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5 -甲腈（P-1656)、 3-{2-氟-6-[(4-三氟甲基比啶_3_基甲基）_胺基]_d比啶_3_基 甲基}-1Η-°比咯并[2,3_b]«比啶-5-甲腈（P-1657)、 3_{2-氟-6-[(6-甲氧基_吡啶_3_基甲基）_胺基]_吡啶·3_基甲 基卜1吡咯并[2,3_b]吡啶-5-甲腈（P-1658)、 3_{2·氟-6-[(6-三氟甲基_„比啶_3_基曱基）_胺基比啶_3基 甲基}-1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶-5-甲腈（p_i659)、 3·{2·氟-6-[(2-甲氧基_吡啶_3·基曱基）_胺基]_吡啶_3_基甲 基卜1H_吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈（p_i660)、 151936.doc -269- 201121969 [6-敗-5-(5 -甲基-1H-0比p各并[2,3-b]°比。定-3-基曱基）_n比咬_2_ 基]-(5 -氟-0比咬-3-基甲基）-胺（P-2027)、 [6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）_。比咬_ 2-基]-(5-氟比啶-3-基甲基）-胺（P-2028)、 [6-敗-5-(5-曱基-11'1-0比'1各并[2,3-1»]°比。定-3-基甲基）_«1比咬_2_ 基H6-曱氧基比啶-3-基甲基）-胺（p_2〇29)、 [6-氟-5_(5_曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）_吡啶_ 2- 基]-(6-曱氧基-吡啶-3-基曱基）-胺（p_2030)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）_吡。定_2_ 基]-(6-三氟甲基比啶-3-基甲基）-胺（p_2〇31)、 (4-氣-苯甲基）-[6-氟-5-(5 -甲氧基- lH-η比各并[2,3-b]。比咬_3_ 基甲基）-0比啶-2-基]-胺（P-2032)、 (5-氟-6-曱氧基-吡啶-3-基曱基）-[6-氟-5_(1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-2041)、 [5-(5-氣-1H-"比咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基）-胺（P-2176)、 5- [(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）曱基]-6-氟-N-[(5-氟- 6- 甲氧基-3-°比啶基）曱基]〇比啶·2_胺（ρ·2203)、 3- [[2-氟-6-[(5-氟-6-曱氧基-3-»比啶基）甲基胺基]_3_。比啶基] 曱基]-1Η-°比略并[2,3-b]。比咬-5-甲腈（Ρ-2204)、 6-氯-N-[(5-氟-2-甲氧基-3-n比啶基）甲基;|_5_[(5_甲基_iH-°比 咯并[2,3-b]吡啶-3-基）甲基]吡啶-2-胺（p_2205)、及 6-氟-N-[(5-氟-6-曱氧基-3-吡啶基）曱基]_5-[[5-(三氟曱基）_ 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3_基]曱基]吡啶·2-胺（P-2206)。 •270- 151936.doc 201121969 下表私不為得到所要化合物（第4行）而在步驟1中使用之 lH-α比洛并[2,3_b]n比啶化合物（第2行）及步驟*中使用之經南 素取代之化合物（第3行）。化合物編號提供於第1行中，且 所觀測之質譜提供於第5行中。
151936.doc •271 ·
S 201121969 P-2027 FXX， X? F V、 366.0 P-2028 F 381.9 P-2029 t 378.0 P-2030 1 N H 394.2 P-2031 S^N ^^cf3 381.9 P-2032 *^c, N H 396.9 P-2041 F^N-Boc Y? 今 P-2176 CIXX> Xv ^σρ 369.1 實例18 :合成（3-氣-苯甲基）-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-基甲基）-1-甲基-1H-吡唑-3-基】-胺P-2006 »
151936.doc -272· 201121969 (3-氯-苯曱基）-[5-(5-氟-1Η-α比咯并[2,3-b]0比啶-3-基曱 基）-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-胺p-2006由5-(3-氣-苯甲基胺 基）-2-甲基-2H-吡唑-3-曱醛145及5-氟-3-碘-1-三異丙基矽 烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶146兩步製成，如流程18所 示。 流程18
步驟1 :製備[5-(3-氣-苯甲基胺基）-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-(5-氟-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-甲 0(147)： 將5-氟-3-碘-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (146，0.33 g，0.79 mmol)與1.5 mL四氫呋喃合併於圓底燒 瓶中且冷卻至-20°C。逐滴添加氯化異丙基鎂（400 pL，2.0 Μ四氫呋喃溶液，0.8 mm〇l)且攪拌反應物並達至·5^ ^反 應物冷卻至-20°C且添加含5-(3-氯-苯曱基胺基）_2-曱基_2Η_ 吡唑-3-曱醛（145，0.090 g，0.36 mmol)之四氫呋喃，並攪 拌反應物且達至Ot：。反應物在真空下濃縮，用乙酸乙醋 稀釋且先後用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。分離有機 層且經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液藉由矽膠急驟管柱層析 法’用己烧中5-80%乙酸乙醋之梯度溶離來純化。合併適 當溶離份且在真空下濃縮，得到所要化合物。Ms (ESi) 151936.doc •273 · 201121969 [M+H+]+=542.7, 543.95。 步驟2 :製備（3-氣-苯甲基）·[5_(5_氟_11{_吡咯并[23_b] 0比 咬-3-基甲基）-1-甲基-iH-n比唑基]-胺（p_2〇〇6): 向含[5-(3-氣-苯曱基胺基）·2_甲基比唑_3_基]_(5_氟_ 1-三異丙基矽烷基]Η·吡咯并[2,3 b]吡啶_3_基）_甲醇 (147 ’ 0·070 g ’ 〇·ΐ3 mmol)之4 mL二氣曱烷中添加三乙基 矽烷（0.210 mL，1.31 mmol)及三氟乙酸（o.ioo m[，1.30 mmol)且反應物在室溫下攪拌隔夜。反應物在真空下濃 縮’接著添加乙酸乙酯’接著先後用1 Μ碳酸鉀水溶液洗 蘇及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液藉由矽 膠急驟管柱層析法’用二氯甲烷中2_2〇0/〇曱醇之梯度溶離 來純化。合併適當溶離份並在真空下濃縮，且所得固體用 含乙酸乙酯之己烷洗滌，得到所要化合物。 以下化合物係依據流程18之方案製備，其中可更改條 件’例如如熟習此項技術者可輕易利用，可使用替代溶 劑、試劑、反應時間、溫度、處理條件及其類似反應參數 更改任何溶劑、反應時間、試劑、溫度、處理條件或其他 反應參數《以下化合物藉由ιΗ及i3c ^^河尺光譜法及質譜分 析表徵。 6_氯-N-[(5·氟-2·甲氧基-3-吡啶基）甲基]-5-[(5-曱基-1H“比 0各并[2,3-b]吡啶_3_基）曱基]吡啶-2-胺（ρ·22〇5)，及 6-氟-Ν·[(5-氟_6_甲氧基_34啶基）甲基]_5_[[5_(三氟甲基 1H_D比嘻并[2,3-b]吡咬-3-基]甲基]°比啶-2-胺（Ρ-2206)。 實例19 ·合成【5-(5_氣-1Η-°Λ洛并[2,3-b]"tt咬-3-基甲基）_ 151936.doc -274- 201121969 1H-«比吐-3-基】-(4-氟-苯甲基）_胺p-2〇l6。 [5·(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-iH-吡唑-3-基]-(4-1-笨甲基）_胺？_2〇16由5_(4_氟-苯曱基胺基）_2_(4_ 甲氧基-苯甲基）-2Η·吡唑-3-曱醛113及5-氯-3-碘-1-三異丙 基石夕烧基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶4三步製成，如流程19所 示0 流程19
步驟2 步驟1 :製備（5-氣-1-三異丙基矽烷基·lH_吡咯并[2>3_b]a比 咬-3-基）-[5-(4-氟-苯甲基胺基）_2-(4_甲氧基_苯甲基）-2Η-0比唑-3-基]-甲醇（U8): 在圓底燒瓶中，將5-氯-3-碘-1-三異丙基矽烷基-1Η-吡 咯并[2,3-b]吡啶（4，1·7 g，3.9 mmol)與1.3 mL四氫呋喃合 併且冷卻至-2 〇C。逐滴添加氣化異丙基鎖（2.0 mL，2 Μ四 氫呋喃溶液，4.0 mmol)且在_5°C下攪拌反應物。反應物冷 卻至-20°C，並添加含5-(4-氟-苯曱基胺基）-2-(4-甲氧基-苯 151936.doc -275- 201121969
甲基）-2Η_πΛ〇坐-3-曱酸"（113 ’ 0.622 g，1.83 mmol)之 2 mL 四氫呋喃且在0°C下攪拌反應物。反應物在真空下濃縮， 用乙酸乙酯稀釋且用碳酸氫鈉及鹽水洗滌。有機層用硫酸 鈉乾燥且藉由矽膠管柱層析法，用己烷中5-80%乙酸乙醋 溶離來純化。合併適當溶離份且在真空下濃縮，得到所要 化合物。MS (ESI) [M+H+]+=648.38 及 649.74。 步驟2 :製備[5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-i- (4-甲氧基·苯甲基yiH- «比唑-3-基]-(4-氟-苯甲基）_胺 (149)： 在石英小瓶中’將（5-氣-1-三異丙基矽烷*_1H_吡咯并 [2,3-b]»比啶-3-基）-[5-(4-氟-苯曱基胺基）-2-(4-曱氧基-苯甲 基）·2Η-° 比唾-3-基]-甲醇（148，0.328 g，0.506 mmol)與 20 mL二氣甲烷合併’添加三乙基矽烷（〇 4 mL，2.0 mmol)， 隨後添加二氟乙酸（〇·2 mL，2.0 mmol)。反應物在室溫下 攪拌隔夜，接著在真空下濃縮且添加乙酸乙酯。用1 M碳 酸鉀水溶液及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，且藉由矽膠管柱 層析法’用二氯甲烷中2-20%甲醇溶離來純化。合併適當 溶離份並在真空下濃縮，且固體進一步用乙酸乙酯及己烷 洗蘇’得到所要化合物。iH NMR與化合物結構一致。 步驟3 :製備[5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-1HH3-基]-(4-氟-苯甲基胺（ρ·2〇16): 在圓底燒瓶中，將[5_(5_氣-1Η_吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基 甲基）-1-(4- f氧基-苯甲基）_1H•吼唑-3·基]_(4_氟-苯甲基）_ 胺（149 ’ 0.060 g ’ 〇 13 mm〇1)溶於5社三氣乙酸⑽_川 151936.doc •276· 201121969 中且反應物在7(TC下加熱隔夜。反應物冷卻至室溫，接著 在真空下濃縮且添加乙酸乙酯。用丨Μ碳酸鉀水溶液及鹽 水洗務，用硫酸鈉乾燥，且藉由矽膠管柱層析法，用二氣 甲烷中2_20%甲醇溶離來純化。合併適當溶離份並在真空 下濃縮’且固體進一步用乙酸乙酯及己烷洗滌，得到所要 化合物。H NMR與化合物結構一致。ms (ESI) [Μ+Η+]+=356·85。 φ 實例20 :合成5_氟-Ν-[6-氟_5·(5_甲基-1Η-吡咯并dbp* 咬-3-基甲基）-吡啶-2-基】-2-甲氧基-菸醯胺P-2168。 5-氟-N-[6-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱 基）-°比啶-2·基]-2-曱氧基-菸醯胺P-2168由5-氟-2-甲氧基_ '•比啶-3-曱醛37三步製成，如流程20所示。 流程20
步驟2 :製備5-氟-2-甲氧基-菸酸(150): 在圓底燒瓶中，將5-氟-2-曱氧基-吡啶-3-甲醛（37， 0-500 g，3.22 mmol)與亞氣酸鈉（0.6734 g，5.957 mmol)、 3〇 mL 1,4-二噁烷、10 mL水及胺基磺酸（2.39 g，24.6 151936.doc .277- 201121969 mmol)合併。反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著傾注入 100 mL水中且用100mL乙酸乙酯萃取。有機層用水鹽水 洗滌，接著經硫酸鎂乾燥，過濾且濾液在真空下濃縮，得 到所要化合物（150, 512 mg)，其未經進一步純化即用= 下一步驟。 、 步驟2 :製備5-氟-2-甲氧基-菸醯氯（151): 在圓底燒瓶中，將5-氟-2-曱氧基-菸酸（150，250 mg， 1.40 mmol)與亞硫醯氣（3·00 mL，41 1 mm〇i)合併且懸浮液 在室溫下攪拌3小時。反應物在真空下濃縮至乾，得到所 要化合物’其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟3 :製備5-氟-：^-[6_氟_5_(5_甲基-1H_吡咯并[2>3_b]。比 咬-3-基甲基）-°比咬-2-基]-2-甲氧基-於醯胺（ρ·2ΐ68): 在反應燒瓶中’將6-氟-5-(5-曱基-lH-n比u各并[2,3-b]°比 咬-3-基曱基）-〇 比咬-2-基胺（137，1〇〇 mg，0.3902 mmol)與 5-氟-2-曱氧基·於酿氯（151 ’ 81.37 mg，0.4292 mmol)、 3 ·00 mL 四氫呋喃及吡啶（0.06312 mL，0.7804 mmol)合 併。反應物在室溫下攪拌隔夜，接著傾注入1 N鹽酸水溶 液中且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濾 液在真空下濃縮。所得物質藉由矽膠管柱層析法，用二氯 甲烷中1 -5%曱醇溶離來純化。合併適當溶離份且在真空下 濃縮’得到所要化合物（P-2168，100 mg)。MS (ESI) [M+H+]+=409.9。 實例21 :合成[5-(5-溴-1H-吡咯并【2,3-b]吡啶-3-基甲基）_ 吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）·胺P-2017。 151936.doc •278· 201121969 [5-(5-演-田-处略并[2,3_b]n3_基甲基）_心·2基]_ (6-甲氧基· H3_基甲基）_胺Μ”由$溴_ιη_。比π各并 [2,3-b]吡啶152及（5-甲醯基_吡咬 基甲基）-胺基甲酸第三丁酯153兩 流程21 基）-(6-甲氧基-吡啶-3-步製成，如流程2 1所示。
Boc N’々、％ Ν Η Ρ-2017 步驟1 :製備{5-[(5_漠·1Ηι咯并[2,3，b]吡啶3基）甲氧 基-甲基]-吼啶-2-基}-(6_甲氧基比啶·3_基甲基）·胺基甲酸 第三丁酯（154): 在氮氣下’向含5-溴-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶（152，〇 622 g，3.16 mmol)之5〇.〇 mL曱醇中添加（5_甲醯基_吡啶_2_基）_ (6-曱氧基比咬-3-基曱基）-胺基甲酸第三丁酯（153，丨〇5 g，3_06 mmol)及氫氧化鉀（1.5〇 g，26 7 mm〇1)且反應物在 至溫下攪拌隔夜。將反應物傾注入水中，用乙酸乙酯萃 取，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液在真空下濃縮。所 得物質藉由石夕膠管柱層析法，用己烧中2〇_ 1 〇〇%乙酸乙酯 之梯度溶離來純化。合併適當溶離份且在真空下濃縮，得 到所要化合物（154，0.35 g)。{5-[(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b] 比咬-3-基）-經基-甲基]·〇比〇定_2-基}-(6-甲氧基_π比咬_3-基甲 基）-胺基甲酸第三丁酯亦用此程序形成且可類似於以下步 驟分離及反應以形成所要產物。 151936.doc -279- 201121969 步驟2 :製備[5-(5-溴-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基甲基）_〇比 咬-2-基]-(6-甲氧基比咬-3-基甲基）_胺（p_2〇i7): 向含{5-[(5 -溴-1H- °比洛并[2,3-b]。比咬-3 -基）-甲氧基_甲 基]-吡啶-2-基}-(6-曱氧基-吡啶_3_基甲基）_胺基甲酸第三 丁酯（154，0.35 g，0.63 mmol)之20·〇 mL乙腈中添加三乙 基矽烷（1.0 mL ’ 6.3 mmol)及三氟乙酸（〇.5〇机’ 6 5 mmol)且反應物在80°C下攪拌4小時。反應物在真空下濃 縮’且與碳酸鉀水溶液合併並用乙酸乙酯萃取。過渡有機 層且濾液在真空下濃縮。所得物質藉由矽膠管柱層析法， 用己烷中20-100◦/〇乙酸乙酯溶離來純化。合併適當溶離份 且在真空下濃縮’得到所要化合物（p_2〇i7，165.1 mg)。 MS (ESI) [Μ+Η+]+=423·8, 425.8。 [6-氟-5-(5 -氟-1Η-°比洛并[2,3-b]»比啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(6-曱氧基比啶-3-基曱基）_胺p_1622類似於流程21，以 如下單個步驟la反應來製備。
步驟la :製備[6-氟_5·(5-氟吡咯并[2J·})]吡啶-3-基甲 基）-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶4 —基甲基）_胺（ρ^622): 在圓底燒瓶中，將5-氟-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶（155， 0.115 g，0.845 mmol)與（6-氟-5-甲醯基-吡啶-2-基）-(6-甲 氧基比咬-3-基甲基）-胺基曱酸第三丁酯（156，0.397 g， 151936.doc •280- 201121969 1·1〇 mmol)、2.60 mL 乙腈、三氟乙酸（0.325 mL，4.22 mm〇1)及三乙基矽烷（0.810 mL，5.07 mmol)合併且反應物 加熱至回流’維持3小時。反應物傾注入水令且用乙酸乙 醋萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液 在真空下濃縮。所得物質藉由矽膠管柱層析法，用己烷中 乙酸乙醋溶離來純化。合併適當溶離份且在真空下濃縮， 知到所要化合物（Ρ-Ϊ622 ’ 28 mg)。MS (ESI) [M+H+]+= • 382.1。 其他化合物可依據流程21(或單個步驟la)之方案製備， 其中可更改條件，例如如熟習此項技術者可輕易利用可 使用替代溶劑、試劑、反應時間、溫度、處理條件及其類 似反應參數更改任何溶劑、反應時間、試劑、溫度、處理 條件或其他反應參數。在步驟丨中視情況使用適合1H·吡咯 并[2,3-b]吡啶代替5·演-1H_吡咯并[2,3_b]吡啶152且視情況 使用適合醛代替（5·曱醯基·吡啶_2_基）_(6_甲氧基·吡啶 • 基甲基）-胺基甲酸第三丁酯153來製備化合物。此外’步驟 1中所形成之甲氧基或羥基中間物之任一者或兩者在第二 步驟十反應。使用此程序製備以下化合物。下表中之化人 物係用4及nC NMR光譜法以及質譜分析表徵。 [6-氯-5-(1Η-。比咯并[2,3-b] 比啶-3-基曱基）_吡啶基卜 氟-6-甲氧基-吡啶·3·基甲基）_胺（1>_15〇6)、 [6-氣-5·(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基吡啶·2_美] 氟-n比啶-3-基甲基）-胺（ρ·ΐ5〇7)、 (6-氯-D比啶-3-基甲基Η6-氣_5_(1Η_吼咯并[2,3_比啶_3_基 15I936.doc -281 - 201121969 甲基）-吡啶-2-基]胺（P-1508)、 [6-氣-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶_2·基μ(5_ 氟-2-甲氧基-°比啶-3-基甲基）_胺（ρ_ΐ5〇9)、 [6-氯-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶_2_基]_(4· 三氟甲基-吡啶_3_基曱基）胺（p_i5l〇)、 [6-氣-5-(1Η-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-吡啶·2_*]_(6_ 甲氧基-吡啶-3-基甲基）·胺（ρ_1511)、 [6-氯-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶_2-基]·(2_ 甲氧基-吡啶-3-基甲基）-胺（Ρ-1512)、 (5-氟-2-曱氧基比啶-3-基曱基）-[5-(5-曱基-ΙΗ-啦咯并[2 3· b]0比啶-3-基曱基）-»比啶_2_基]-胺（Ρ-1528)、 (5-氟-6-曱氧基-吡啶-3-基甲基）-[5-(5-曱基-1H-吡咯并[23_b] °比咬-3-基曱基）-°比咬-2-基]胺（P-1529)、 (5-氟-°比咬-3-基甲基）·[5-(5 -甲基-1Η-»比咯并[2,3-b]。比咬_3_ 基曱基）-°比啶-2-基]-胺（P-1530)、 (6-氣-吼咬-3-基曱基）-[5-(5 -甲基-1H-D比p各并[2,3-b]°比咬-3-基甲基）-他啶-2-基]-胺（P-1531)、 [5-(5·甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基）-胺（P-1583)、 (5-氟-6-曱氧基比啶-3-基曱基）-[5-(5-曱氧基-1H-"比咯并 [2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-1584)、 (5-氟-吡啶-3-基曱基）-[5-(5·甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-0比0定-2-基]-胺（P-1585)、 (6-氯-吡啶-3-基甲基）-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶- 151936.doc •282· 201121969 3-基甲基）-n比啶·2-基]-胺（p_1S86)、 (5-氟-2-甲氧基比啶_3_基曱基）_[5_(5_甲氧基比咯并 [2,3-1)]°比咬-3-基曱基）_。比咬 _2_ 基]_胺（？_1587)、 [5-(5-甲氧基-1H-吼咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]- (4-二氟甲基-η比啶·3_基甲基）^(p_1S88)、 (2_曱氧基比啶_3_基甲基甲氧基_1Η_π比咯并[2,3_b] 0比咬-3-基曱基）_«>比咬_2_基]_胺（卩_1589)、 • [6-氣-5-(5·甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶· 2-基]-(5-氟-6-甲氧基-吼啶_3-基曱基）·胺（p_159〇)、 [6-氯-5-(5-曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶_ 2-基]-(5-敗-η匕咬-3-基曱基）-胺（p_i591)、 [6-氣-5-(5-曱氧基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶_ 2-基]-(6-氯比咬-3-基曱基）-胺（j»_i592)、 [6-氯-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶_ 2-基]-(5 -氟-2-甲氧基比啶-3-基甲基）_胺（p_1593)、 φ [6-氯-5·(5-甲氧基-1Η·吡咯并[2,3-b]吡啶-3·基甲基）-吡啶- 2-基]-(4-二氟J甲基-α比〇定-3-基甲基）_胺（卩_1594)、 [6-氣-5-(5-甲氧基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-。比咬-3-基甲基）_胺（？_1595)、 [6-氣-5-(5-曱氧基-1H-。比咯并[2,3-b]n比啶-3-基甲基）-。比啶-2-基]-(2-甲氧基比咬-3-基曱基）_胺（p_1596)、 [6-氟-5-(5 -敗-1H-。比n各并[2,3-b]。比咬-3-基曱基）-。比咬_2_ 基]-(5-氟-6-曱氧基比啶-3-基甲基）_胺（p_1623)、 [6_氟_5_(5 -氟-1H- °比n各并[2,3_b]。比咬_3·基甲基） 〇比咬 151936.doc -283· 201121969 基]-(5-氟-0比咬_3-基甲基）-胺（P-1624)、 (6-氣-吡啶-3-基甲基）-[6-氟_5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡 咬-3-基甲基）_0比咬-2-基]-胺（P-1625)、 [6-氟-5-(5-氟-1H-"比格并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基比啶-3-基曱基）-胺（p_；i626)、 [6-氟-5-(5-氟-1H-。比嘻并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]_(4_三氟甲基_°比啶-3-基甲基）-胺（P-1627)、 [6-氟-5-(5 -氟-1H-吡咯并[2,3-b丨吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基比啶·3_基甲基）-胺（P-1628)、 [6-氟-5-(5-氟-1H-"比嘻并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-0比啶-3-基曱基）-胺（P-1629)、 (5-氟-6-曱氧基比啶_3·基曱基）-[5-(5-三氟甲基-1H-。比咯并 [2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-1638)、 (5-氟-吡啶-3-基甲基）_[5-(5-三氟曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-1639)、 (6-氯比啶-3-基甲基）-[5-(5-三氟甲基_iH-n比咯并[2,3-b]"比 啶-3-基曱基）-0比啶-2-基]-胺（P-1640)、 (5-氟-2-甲氧基比啶-3-基甲基）-[5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-1641)、 (4-三氟甲基-吡啶_3_基甲基）-[5-(5-三氟甲基-1H-吼咯并 [2,3-b]0比0定-3-基甲基）_D比咬·2-基]-胺（P-1642)、 (6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-[5·(5-三氟曱基-1Η-吡咯并[2,3-b] 吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]胺（P-1643)、 (6-三氟甲基-0比啶-3-基甲基）-[5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并 151936.doc -284- 201121969 [2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-1644)、 (2-曱氧基比啶-3-基甲基）-[5-(5-三氟曱基-1H-吡咯并[2,3-b] 。比啶-3-基甲基比啶-2-基]-胺（P-1645)、 [5-(5-環丙基-1H-"比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基曱基）-胺（P-1661)、 [5-(5-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(5-氟比啶-3-基曱基）-胺（P-1662)、 (6-氯-β比咬-3-基甲基）-[5-(5-環丙基-1H-。比嘻并[2,3-b]°比咬-3-基曱基）-°比啶-2-基]-胺（P-1663)、 [5-(5-環丙基-1Η-Βΐ^σ各并[2,3-b]°i：bD定-3-基曱基）-»比 u定-2-基]_ (5-氟-2-甲氧基比啶-3-基曱基）·胺（P-1664)、 [5-(5-環丙基-1Η-°比°各并[2,3-b]Di；b。定-3-基曱基比咬-2-基]_ (4-三氟甲基比啶-3-基甲基）-胺（P-1665)、 [5-(5-環丙基-1Η-°比11 各并[2,3-b]°比咬-3-基曱基）-«»比咬-2-基]-(6-曱氧基比啶-3-基曱基）-胺（P-1666)、 [5-(5-環丙基-1Η-°比咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶_2_基]_ (6-三氟甲基比啶-3-基甲基）-胺（P-1667)、 [5-(5-環丙基-1Η-。比咯并[2,3-bp比啶-3-基曱基）-〇比啶-2-基]_ (2-曱氧基-吡啶-3-基甲基）-胺（P-1668)、 3-{6-[(5_氟-也啶-3-基曱基）-胺基]比啶-3-基曱基}-iH-吡 咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈（P-1719)、 3-{6-[(6-氣-他啶-3-基曱基）-胺基]-»比啶-3-基甲基}-iH-吨 咯并[2,3-b]«比啶-4-甲腈（P-1720)、 3-{6-[(5-氟-2-曱氧基-吡啶-3-基曱基）-胺基]-吡啶-3-基曱 151936.doc -285- 201121969 基比咯并[2,3-b]0比啶-4-曱腈（P-1721)、 3-{6-[(4-三氟甲基_0比啶_3_基甲基)_胺基]_»比啶-3-基曱基}-1Η-°比咯并[2,3-b]吡啶-4-曱腈（P-1722)、 3-{6-[(6-甲氧基-吡啶_3-基曱基）_胺基;吡啶_3-基甲基卜 1H_°比咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈（P-1723)、 3-{6-[(6-三氟甲基_„比啶_3_基曱基）_胺基]·0比啶·3-基甲基卜 1Η-«比咯并[2,3_b]吡啶-4-甲腈（Ρ-1724)、 3-{6-[(2-曱氧基-D比啶_3_基曱基）·胺基]_0比啶·3_基甲基}-1Η-。比咯并[2,3-b]吡啶-4-曱腈（Ρ-1725)、 3-{6-[(5-氟-6-曱氧基-吼啶-3-基曱基）-胺基]比啶-3-基甲 基卜1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈（P-1726)、 [5-(4-曱氧基_旧-1>比洛并[2,3-13]'1比咬-3-基曱基）-11比唆-2-基]-(6_三氟曱基-吡啶-3-基甲基）-胺（P-2018)、 [5-(5-甲基-iH-n比洛并[2,3-b]»比啶-3-基甲基）-»比"定-2-基l· (6-三氟曱基-吡啶-3-基甲基）-胺（P-2019)、 [5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3·基甲基）_吡啶_2_基]-(6-三敦甲基-吡啶-3-基甲基）-胺（P-2023)、 (2'氟·苯曱基）-[5_(4-曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲 基）-吡啶-2-基]-胺（p_2〇33)、及 [5-(4-氣-1H·心各并[2,3_b]吡啶_3_基甲基）_〇比啶_2_基]_(5_ 氟―2-甲氧基比啶-3-基甲基）-胺（P-2170)。 下表指示為得到所要化合物（第4行）而在步驟丨中使用之 1Η·料并[2,3咖°定化合物（第2行）及路化合物（第3行）。 化合物編號提供於第1行中，且所觀測之質譜提供於第5行 151936.doc 201121969 中ο
化合物 編號 111-°比°各并 [2,3七]°比咬 醛 化合物結構 MS (ESI) [M+H+]+ Ρ-1506 0=<"31 Η M H Ρ-1507 ¢9 Ν=ν Βοοχ \J~F Ν j 0 0={^C\ Η Ρ-1508 〇? p Bo, Λ N-^ H Ρ-1509 N j 〇- 〇={ z\ H Ρ-1510 N=v Ά CF3 0 H N K Ρ-1511 00 IN Η B。。、0 0=(^Cl H o^。、 Ρ-1512 ¢9 N-7 0- f^N 〇=Hl H oc^ 151936.doc •287- 201121969
P-1528 Η b〇c'NJh0_ 。=? χχί γ、 N H P-1529 \ ν<° B〇Cn> ◦=? rCiH^ "XyS P-1530 Η bocn> 。=? χχί N H P-1531 Cl (\ B〇Cn> 。戶 jrC^OT XX> P-1540 Κ· b〇c、 y=^ N」 ο=(Γα P-1541 H Boc、 )=/ °vc, P-1542 P N-^ °VCI
151936.doc 288 - 201121969
P-1543 Η βΆ- 0 0=(^1 Η f¥ P-1544 Ν=\ Ά Ν」CF3 (Λ 〇=hc, Η P-1545 0- Βοο ^ ξ\ 0=< Ζ\ Η P-1546 Bo, ^ 0- 0=Κ CI Η XX>CI 。、 n H P-1583 cf3 Bocn 0 Η P.1584 FW〇_ Β〇〇ν Ρ 。=? A P-1585 Bocs οίΝ V、 P-1586 % Cl B' 0 N K -289- 151936.doc 201121969 P-1587 Ί V、 P-1588 N=V Boc. V_/ n*-^cf3 。於 H P-1589 Ά- P-1590 F 1 A° 0r^N'B0c H Cl N K P-1591 H Cl P-1592 fY° 〇rpi%。。 H Cl V、 P-1593 r^N vpfV0、 H Cl P-1594 Μ F3Cp ,Λ^ν 〇yQiN、Boc H Cl V、 P-1595 〇νςΓΒ。。 H Cl N K - -290- 151936.doc 201121969
P-1596 Λ^ν νςτ、-0、 H Cl N K P-1623 >：1 /γ° 〇yQiN'B〇C H F P-1624 % 〇rCXN'Boc H F N M P-1625 fr° vpi、 H F N H P-1626 Oyjyii 'Bo°X H F P-1627 % F3Cp f5i^YN''Boc ΟγΛ^Ν H F CFq P-1628 % rrCFl 〇rJpiN'Boc H F ^^CFS N H P-1629 i^V vpr、： H F P-1638 FyP~ b〇〇n Ο H N H c 151936.doc -291 - 201121969
P-1639 Bocx H οίΝ H V、 P-1640 Ρ3^ Cl Boc、C!N H P-1641 F3^ b〇\P〇- ofi H V、 P-1642 F3C^> N=v Boc n-^cf3 H cf3 P-1643 F3^ P~ B' 0 。夕 H _N H P-1644 % cf3 Bocn 0 N-/ H V、 452.0 P-1645 Ά- H P-1661 V? _N H B。。、¥ β H
151936.doc -292- 201121969
P-1662 Bocs P-1663 Cl Bocs 0 of V、 P-1664 Ά 。夕 H P-1665 N=v Boc \ f n-^cf3 。夕 H P-1666 ^Τχ> Boc 0 N-/ 〇P H N κ P-1667 cf3 Bocn 0 oP H at^^CF3 P-1668 zVx> Ά— 〇P H N H P-1719 CN 03 Bocs fcN οίΝ fr"CrNN^0 L工K 151936.doc •293 · 201121969
P-1720 CN 03 、人ίί Cl B。。、0 N-/ ?^CrN^Crci iN工 ii P-1721 CN Ί (¾ γ\ M H P-1722 CN 03 N=v B〇C、 \ ^ N-^CF3 CF3 P-1723 CN 03 P~ Bocn CN of fr-CTNvO^° A P-1724 CN cf3 B。。、0 ofN iN工H P-1725 CN ήα Ά— 。=? 、人K P-1726 CN 03 、人a B〇, K o=PN H A P-2018 cf3 B' 0 N-^ 。户 N H
151936.doc -294- 201121969 P-2019 Boc、/N rC^^CF3 χχί Ν Η 398.4 P-2023 % cf3 Bocn 0 o=PN fyy^HW P-2033 、0 03 F 363.5 P-2170 CI 03 、人η
[5-(4-氣-1H-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-。比啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基曱基）-胺P-2170依據以下步驟3之 方案進一步反應得到（5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-[5-(4 -苯基-1Η -0比哈弁[2，3 - b ]吼咬-3 -基曱基）-°比咬-2-基]-胺P_ 2171 °
步驟3 :製備5-氟-2-甲氧基-吼啶-3-基甲基）-[5-(4-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-2171): 將[5-(4-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]- 151936.doc -295 - 201121969 (5-氟-2-甲氧基-吡啶_3_基曱基）_胺（1>_217〇，i當量广苯基 酉朋酸（157, 1.5當量）及肆（三苯膦）把⑼（催化劑）與〇33灿 碳酸鉀水溶液（1.00 Μ，3當量）及0.34 mL乙腈合併。所得 混合物在微波中120。(：下加熱1 〇分鐘，隨後在！ 3〇〇c下加熱 55分鐘。混合物用乙酸乙酯及水稀釋，且分離水層並用乙 酸乙酯萃取。合併有機層且用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥， 過濾且濾液在真空下濃縮。所得物質藉由石夕膠管柱層析 法，用甲醇及二氣甲烧溶離來純化。合併適當溶離份且在 真空下濃縮，得到所要化合物》 籲 實例22 :合成【5-(4·乙快基-1H-吡咯并[2,3-b】"比啶-3-基甲 基）-"*咬-2-基】-(6-三氟甲基-nb咬-3-基甲基）_胺p_i7l7。 [5-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基）-胺P-1717由4-乙炔基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶161及（5-甲醯基-吡 啶-2-基）·二胺基曱酸第三丁酯162三步製成，如流程22所 示。 流程22
151936.doc -296- 201121969 步驟1 :製備{5-[(4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-經基-甲基]-。比啶-2-基}-二胺基甲酸第三丁酯（163〉： 在圓底燒瓶中，將4-乙炔基-1-三異丙基矽烷基-1H_吡咯 并[2,3-b]°比 〇定（161，0.321 g，1.08 mmol)與（5-甲酿基比 。定-2-基）-二胺基曱酸第三丁酯（162，〇 416 gj 29 mmol)、2.1 mL曱醇及氫氧化鉀（0.302 g，5.38 mmol)合併 且在室溫下攪拌24小時。反應物用〇· 1 N鹽酸水溶液中 和’接著用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機層用鹽水洗 滌’接著經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液在真空下濃縮。所得 物質藉由矽膠管柱層析法，用甲醇及二氣曱烷溶離來純 化。合併適當溶離份且在真空下濃縮，得到所要化合物 (163 ’ 229 mg)。MS (ESI) [Μ-Η+Γ=337.2。 步驟2 :製備5-(4-乙炔基-1Η-吡咯并[2,3·1>]吡啶-3-基甲 基比啶-2-基胺（164): 在圓底燒瓶中，將{5-[(4-乙炔基-1Η-°比洛并[2,3-b]。比咬-3-基）-羥基-曱基]-吡啶_2_基卜二胺基甲酸第三丁酯（163， 0.225 g ’ 0.484 mmol)與三氟乙酸（〇·7〇 mL，9.1 mmol)、 二乙基石夕烧（1.8 mL ’ 11.0 mmol)及5_2 mL乙腈合併且反應 物加熱至回流’維持6小時。反應物傾注入水中且用乙酸 乙醋萃取。有機層用鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾 且濾液在真空下濃縮。所得物質藉由矽膠管柱層析法，用 甲醇及二氣曱烷溶離來純化。合併適當溶離份且在真空下 濃縮’得到所要化合物（i64，57 mg)。MS (ESI) [M+H+]+= 248.9 〇 151936.doc -297- 201121969 步驟3 :製備[5-(4_乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲 基比咬·2-基]-(6-三氟甲基比咬-3-基甲基）-胺（P-1717):
在圓底燒瓶中，將5-(4-乙炔基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡》定-3-基甲基）-吡啶-2-基胺（164，0.055 g，0.22 mmol)與6-三氟 曱基-吡啶-3-甲醛（160 ’ 50.4 mg ’ 0.288 mmol)、0.682 mL 乙腈、三氟乙酸（0.0853 mL ’ 1·11 mmol)及三乙基石夕貌 (0-212 mL，1_33 mmol)合併且反應物加熱至回流，維持3 小時。反應物傾注入水中且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽 水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾且濾液在真空下濃縮。鲁 所得物質藉由矽膠管柱層析法，用甲醇及二氣甲烷溶離來 純化。合併適當溶離份且在真空下濃縮，得到所要化合物 (P-1717，9.3 mg) 〇 MS (ESI) [M+H+]+=408.5。 其他化合物可依據流程22之方案製備，其中可更改條 件，例如如熟習此項技術者可輕易利用，可使用替代溶 劑、試劑、反應時間、溫度、處理條件及制似反應參數 更改任何溶劑、反應時間 '試劑、溫度、處理條件或其他 反應參數。視情況在步驟3中用適合醛置換6•三氟甲基-吡鲁 咬甲酸160來製備化合物。使用此程序製備以下化合 物。下表中之化合物係用ιΗ及nc NMR光錯法以及質譜分 析表徵。 [5-(4-乙㈣_1H-t各并[2,3仲比咬_3_基甲基）_κ_2_基]_ (5-氟-6-甲氧基比啶基甲基）·胺（ρ_ΐ7ιι)、 卜…乙炔基_1Η “比略并[23仲比。定_3_基甲基）^-2_基]_ (5-氟-吡啶_3-基曱基）_胺（ρ_1712)、 151936.doc •298· 201121969 (6-氯-吡啶-3-基甲基乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_ 3-基曱基）-β比唆-2-基]-胺（p_1713)、 [5-(4-乙炔基-1Η-α比咯并[2,3_b]e比啶_3_基甲基比啶_2-基]_ (5-氟_2_甲氧基-吡啶-3-基曱基）_胺（P_17i4)、 [5-(4-乙炔基-111-吡咯并[2,3_13]11比啶_3_基甲基）_吡啶_2-基]-(4-三氟甲基比啶-3-基甲基）_胺（卩_1715)、 [5-(4_乙炔基-1Η-。比咯并[2,3_b]吡啶-3-基甲基）·吡啶-2-基]_
(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基、及 [5-(4-乙炔基_1H七各并[2,3-b]吼咬_3_基甲基）_〇比咬_2基]_ (2-曱氧基比啶-3-基甲基）_胺（？-1718)。 下表指示為得到所要化合物（第3行）而 路化合物（第2行）。化合物編號提供於第 之質譜提供於第4行中。 在步驟3中使用之 1行中’且所觀測
151936.doc •299- 201121969
實例23 :合成（5 -襄-2-甲氧基比咬-3-基甲基）-{6-象-5-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基）-1Η-吡咯并[2,3-b】吡啶-3-基甲 基】-吡啶-2-基}-胺P-1703。 (5 -氣-2-甲氧基-0比咬-3-基曱基）-{6-氣-5- [5-(1-旅咬-4· 基-1H-吡唑-4-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-吡啶-2-基}-胺P-1703由1-苯磺醯基-5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶165及（6-氟-5-甲醯基-吡啶-2-基）-(4-甲氧基-苯甲基）-胺基甲酸第三丁酯83五步製成，如流程23所示。 151936.doc -300- 201121969 流程23
步驟1 :製備苯確醮基溴-1H-吡咯并吡啶~ 基）-羥基· f基]·6·氟·吡啶-2_基}-(4_ f氧基-苯甲基）·胺 基甲酸第三丁酯（166): 在-50°C下，在氮氣下’向丨·笨磺醯基-5-溴-3-碘-1H-吡 咯并[2,3-b]吡啶（165，1.00 g，2.16 mmol)於 7 mL四氫呋喃 中之溶液中緩慢添加氯化異丙基鎂（1.18 mL，2.35 mmol)。反應物經70分鐘升溫至5°C，接著冷卻至_45°C且 添加含（6-氟-5 -曱醯基-吡啶-2-基）-(4-甲氧基-笨甲基）_胺基 甲酸第三丁酯（83，0.678 g，1.88 mmol)之3.0 mL四氮咬 -301 · 151936.doc 201121969 痛。反應物經2-3小時升溫至室溫。反應物與1 n檸檬酸水 溶液混合且用乙酸乙酯萃取。有機層用水及鹽水洗滌，接 著經硫酸鎂乾燥，過濾且濾液在真空下濃縮。所得物質藉 由石夕膠管柱層析法，用乙酸乙酯及己烷溶離來純化。合併 適當溶離份且在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之所要化 合物（166，1.155 g) » MS (ESI) [M+H+]+=696.4 及 698.3。 步驟2 :製備5-(1-苯磺醯基-5·溴-1H_吡咯并[2,3_b]吡啶-3_ 基甲基）-6-氟-咬咬-2-基胺(J67): 在圓底燒瓶中，將{5-[(1-苯磺醯基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-羥基-甲基]•6_氟_吡啶·2_基卜(4_甲氧基·苯甲 基）-胺基甲酸第三丁酯（166, 1J5 g，K65 mm〇1)與5〇 mL 1，2-—氣乙燒、三氟乙酸（〇 635 mL，8.24 mmol)及三乙基 石夕烧（1.32 mL，8.24 mmol)合併。反應物在回流下加熱2〇 小時’接著在真空下濃縮。將殘餘物溶於1〇 mL三氟乙酸 中且在室溫下攪拌18小時，接著在真空下濃縮且與碳酸氫 鈉水溶液合併，並用乙酸乙酯萃取。有機層用碳酸氫鈉、 水及鹽水洗條，接著經硫酸鎮乾燥，過濾且濾液在真空下 濃縮。所得物質藉由矽膠管柱層析法，用乙酸乙酯及己炫 溶離來純化。合併適當溶離份且在真空下濃縮，得到所要 化合物（167 ’ 403 mg)。MS (ESI) [M-H+]_=460.8 及 462.8。 步驟3 .製備[5-(1-苯續醯基-5-溴-1H-。比略并[2,3-b]。比咬_ 3-基甲基）-6-氟·吡啶-2-基]-(5-氟-2-尹氧基比啶_3•基甲 基)-胺（168): 向含5-(1·苯磺醯基-5-溴-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲 \5\936.doc -302- 201121969 基）冬氟-°比咬-2-基胺（167，〇.342 g，0,川職〇1)之10 mL 乙腈中添加5-氟-2-甲氧基-吡啶·3_甲醛（37, 〇118 g， 0.763 _〇1)、三乙基石夕院（〇·529灿，3 7ι _〇ι)及三氣乙 酸（0.286 mL，3.71 mmol)。反應物在8〇。〇下加熱4小時， 接著在真空下濃縮且與碳酸鉀水溶液合併，並用乙酸乙酯 萃取。有機層用水及鹽水洗滌，接著經硫_乾燥，過滤 且濾液在真空下濃縮。所得物質藉由矽膠管柱層析法，用
乙酸乙醋及己炫*溶離來純化。合併適當溶離份且在真空下 濃縮’得到呈灰白色固體狀之所要化合物（168，367 mg)。MS (ESI) [M-H+]-=599,6及 601.6。 步驟4 :製備4-[4-(l-苯磺醯基氟氟_2_甲氧基· a比啶-3-基甲基）-胺基]比啶-3-基甲基}_1Η_σ比咯并[2 3 b] °比啶-5-基）-吡唑-1-基]-派啶-ΐ·甲酸第三丁酯（17〇)及4_[4· (Ό-氟-6-[(5-款-2-甲氧基比咳-3-基甲基）-胺基]比咬 基甲基} -1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基）-吡唑-1 -基]-哌啶_ 1 _ 甲酸第三丁酯（P-1702) ·· 在微波小瓶中，將[5-(1-苯確酿基-5-漠-1H-。比B各并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-胺（168，218 mg，0.363 mmol)及4-[4-(4,4,5,5-四 甲基-[1，3,2]二氧硼咮-2-基）-。比唑-1-基]-哌啶-1-甲酸第三 丁酯（169，205 mg，0.545 mmol)合併且添加 2.22 mL 乙腈 及碳酸鉀（1 · 11 mL，1 ·0 Μ水溶液，1.11 mmol)。接著將 [1，1，-雙（二苯膦基）二茂鐵]二氣鈀（11)(27 mg，0.037 mmol) 添加至反應混合物中且在微波中160°C下加熱5分鐘。添加 151936.doc -303 - 201121969 水且混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用水及鹽水洗滌，接 著經硫酸鎂乾燥，過濾且滤液在真空下濃縮。所得物質藉 由矽膠管柱層析法，用乙酸乙酯及己烷溶離來純化。合併 適當溶離份且在真空下濃縮，得到所要化合物（17〇，137 mg)&(P-1702’66mg)°170MS(ESI)[M+H+]+=770.7 °P-1702 MS (ESI) [M+H+]+=631.1。 步驟5 :製備（5-氟-2_甲氧基-吡啶-3-基甲基）·{6_氟_5_[5_ (1-哌啶-4-基-111-吡唑-4-基卜11{-吡咯并[2,3-1)]吡啶-3-基甲 基]-吡啶-2-基}-胺（P-1703): 在小瓶中，將4-[4·(1-苯磺醯基-3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧 基比啶-3-基甲基）_胺基]比啶_3_基甲基}_1H_吡咯并[2,3_ b]°比咬_5_基）-"比》坐-1·基]_哌啶曱酸第三丁酯（17〇，〇 137 g’ 0.178 mmol)溶於氫氧化鉀（〇 392 g，6·99 mmol)於 7.0 mL甲醇中之溶液中且反應物在5〇〇c下加熱3小時。添加1 Μ檸檬酸水溶液，接著反應物用乙酸乙酯萃取。有機層用 水及鹽水洗滌，接著經硫酸鎂乾燥，過濾且濾液在真空下 濃縮。將4-[4-(3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶_3·基甲基 胺基]-吡啶-3-基甲基}_1Η_吡咯并[2,3 b]吡啶_5·基）吡唑_ 1-基]-哌啶-1_ 甲酸第三丁酯（p_17〇2，56 ，〇 〇888 mm〇1)與其合併且添加1 〇 mL二氯甲烷及三氟乙酸（0.50 mL，6.5 接著在室溫下攪拌2小時。添加飽和碳酸 敷鈉水溶液’直至pH值為約8 ’接著在真空下濃縮且添加 乙酸乙Sl及水。分離有機層且用飽和碳酸氫納水溶液洗 滌’接著用硫酸鎂乾燥’過據且濾液在真空下濃縮，得到 151936.doc -304- 201121969 呈黃色固體狀之所要化合物（p_1703,74 mg^MS (esi) [Μ+Η+Γ=631·1。 其他化合物可依據流程23之方案製備，其中可更改條 件，例如如熟習此項技術者可輕易利用，可使用替代溶 劑、試劑、反應時間、溫度、處理條件及其類似反應參數 更改任何溶劑、反應時間、試劑、溫度、處理條件或其他 反應參數。視情況在步驟3中用適合醛置換5·氟_2_曱氧基_ °比啶-3-曱醛37來製備化合物。使用此程序製備以下化合 物。下表中之化合物係用1Η及13C NMR光譜法以及質譜分 析表徵。 (5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-{6-氟-5-[5-(1_哌啶_4_基_ 1H-"比唑-4-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]_吡。定_2_ 基}-胺（P-1704)， {6-氣-5-[5-(l -派 σ定-4 -基-1H-D比唆-4-基）-1^1-〇比洛并[2 3-b] 吡啶-3-基曱基]比啶-2-基}-(5-氟-吼啶-3·基甲基）_胺（1>_ 1705) ， (6-氯比咬-3-基甲基）-{6-氟-5-[5-(1-〇底咬-4-基_1幵_〇比。坐·4_ 基）-1Η-"比咯并[2,3-b] «比啶-3-基甲基]比啶基}_胺（ρ_ 1706) ， {6-氟- 5-[5-(l-<^ 咬-4-基-1H-D比 α坐-4-基）-1Η-η比 D各并[2 3-b] 0比咬-3-基曱基]-0比咬-2-基}-(4-三說曱基比嘴·3_基曱基）_ 胺（Ρ-1707)， {6-氟-5-[5-(1-派咬-4-基-基）-1Η-η比 u各并[2 3-b] 。比咬-3-基甲基]比σ定-2-基}-(6 -甲氧基- η比η定_3·基甲基）_胺 151936.doc -305 - 201121969 (P-1708)， M-wdm 基 _1Η，·4基）w
吡啶-3-基T基]•吡晗7 A“ U，3-bJ 土』比咬1基H6_三敗甲基___
胺（P-1709)，及 签f基）-{6-氟-5-[5-(l-娘 〇^·_4 | 1tT °各并[2,3_bJ 基甲基）-胺 疋-4-基-iH_吡唑·心基）」^吡 0比0定-3-基尹基j_D比咬_2_美丨门田备* 疋Z暴}_(2·Τ氧基-吡啶-3. (JP-1710)。 中使用之 且所觀測 下表指*為得到所要化合物（第3行）而在步驟3 搭化合物（第2行）。化合物編號提供於第1行中， 之質譜提供於第4行中。
151936.doc •306- 201121969
實例24 :合成N-(3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲 基）-胺基】比啶-3-基甲基卜1H-"比咯并[2,3-b】》比啶-5-基）-乙 酿胺 P-1669。 N-(3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基-啦啶-3-基曱基）-胺基]比 啶-3-基甲基}-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-乙醯胺P-1669 由5-溴-3-碘-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-曱酸第三丁酯171及（6-氟-5-甲醯基-吼啶-2-基）-(4-甲氧基-苯甲基）-胺基甲酸第三 丁酯83四步製成，如流程24所示。 流程24
37 步驟1 :製備5-溴-3-({6-[第三丁氧羰基-(4-甲氧基-苯f 基）-胺基]-2-氟-吼啶-3-基}-羥基-甲基）-吼咯并[2,3-b]吼啶-1-甲酸第三丁酯（172): 151936.doc -307- 201121969 在-20°C下，在氮氣下，向含5_漠-3-蛾-°比〇各并[2,3-1：)]°比 啶-1-曱酸第三丁酯（171，1當量）之500 mL四氫呋喃中添加 氣化異丙基鎂（1.2當量）。反應物經30分鐘升溫至〇。(3，接 著冷卻至-40°C ’隨後添加（6-氟-5-甲醯基- η比η定_2_基）-(4-曱氧基-苯曱基）-胺基曱酸第三丁酯（83，0.8當量）。反應物 經1小時升溫至0°C ’接著用鹽水淬滅且用乙酸乙酯萃取。 有機層在真空下濃縮’得到所要化合物，其未經進一步純 化即用於下一步驟。 步驟2 ··製備5-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）_6_ 氟-吡啶-2-基胺（173): 向含5-溴-3-({6-[第三丁氧羰基兴4_甲氧基_苯甲基）_胺 基]-2-氟-吡啶-3-基}•羥基-曱基）_吡咯并[2,3_b]吡啶·卜甲 酸第三丁醋（172, i當量）之451 mL乙腈中添加三乙基矽烷 (10备量）及二氟乙酸（10當量）。反應物在8〇。〇下攪拌若干 小時，接著在真空下濃縮。所得物質溶解於25〇 mL二氯曱 烷中且添加25〇 mL三氟乙酸，接著在回流下攪拌若干小 時。反應物在真S下濃縮’賴得物質溶料乙酸乙醋中 並藉由添加飽和碳酸鉀水溶液來萃取。有機層在真空下濃 縮且所得物質藉由矽膠管柱層析法，用二氯甲烷"_5%甲 醇溶離來純化。合併適當溶離份且在真空下漢、缩，得到所 要化合物。 -吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）·6· 甲氧基_啦啶-3-基甲基）_胺（p_ 步驟3 :製備[5-(5-溴-1Η 氣·吡啶-2-基]-(5-氟-2-1497): 151936.doc 308- 201121969 向5-(5-漠鲁料并[2,3_b]吡啶_3_基甲基)〇_吡啶_ 2-基胺（173, i當量）及5备2•甲氧基κ3_甲搭（37,靖 量）中添加三乙基石夕烧（4當幻及三氟乙酸（4當量）。反應: 在8〇°C下料若干小時，接著在真空下濃縮。所得物質溶 解於乙酸乙S旨中且藉由添加碳酸卸水溶液來萃取。有機層 在真空下濃縮’接著用二氯f m，得频要化合物。 步驟4 ·製備N-(3-{2-氣-6-[(5_氟甲氧基-吡啶_3_基甲 基）-胺基]K3-基甲基}-1Η·σ比略并[2 3 b]〇比咬_5基）乙 醯.胺（Ρ·1669): 在可密封小瓶令，將[5-(5|1Η.η比洛并[2,3帅比啶_3_ 基曱基）-6|。比啶-2_基]_(5·氟_2_甲氧基。比啶·3_基甲基）_ 胺（Ρ-1497，1當量）溶於25 mL二噁烷中。添加碳酸铯（2」 當量）、碘化銅（1)(1.5當量）、乙醯胺（1?4 , 22當量）及N，N，_ 二甲基乙二胺（17當量）。密封小瓶且在1〇〇〇c下加熱隔夜。 反應物添加至乙酸乙酯及鹽水中且萃取。有機層在真空下 濃縮，且所得物質溶於二氣甲烷中並藉由矽膠管柱層析 法，用二氯甲烷中〇_1〇%甲醇溶離來純化。濃縮適當溶離 伤，且將物質溶於四氫吱喃中，以在c丨8逆相管柱上，用 0-100%曱醇（含1〇%四氫呋喃）/水溶離來進一步純化。合併 適當溶離份且在真空下濃縮。所得物質用甲基第三丁基醚 濕磨且過濾，先後用甲基第三丁基醚洗滌及庚烷洗滌。固 體在真空下乾燥，得到所要化合物。 其他化合物可依據流程24之方案製備，其中可更改條 件’例如如熟習此項技術者可輕易利用，可使用替代溶 15J936.doc -309- 201121969 劑、試劑、反應時間、溫度、處理條件及其類似反應參數 更改任何溶劑、反應時間、試劑、溫度、處理條件或其他 反應參數。視情況在步驟3中用適合醛置換5_氟_2_甲氧基_ 吡啶_3-甲醛3«7且視情況在步驟4中用甲烷磺醯胺置換乙醯 胺174來製備化合物。使用此程序製備以下化合物。下表 中之化合物係用丨Η及丨3(： NMR光譜法以及質譜分析表徵。 N-(3-{2-氟·6_[(5_氟·6_甲氧基比啶_3_基甲基）_胺基比啶_ 3-基甲基卜1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶-5-基）-乙醯胺（Ρ-1670)， N-(3-{2-氟_6_[(5·氟·吡啶_3_基曱基）胺基]•吡啶_3基曱 _ 基比咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-乙 醯胺（P-1671)， N-(3-{6-[(6-氯-吡啶_3基甲基）胺基]_2氟-〇比啶_3基甲 基卜1各并U，3-b]吡啶-5-基）-乙醯胺（P-1672)， Ν-(3-{2·氟-6-[(4_三氟甲基_0比啶_3_基甲基）_胺基]_0比啶_3-基曱基}-1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶_5_基）·乙醯胺（ρ_1673)， Ν-(3-{2-氟-6_[(6_曱氧基吡啶_3基甲基）_胺基]_吡啶_3_基 甲基卜1Η’咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-乙醯胺（Ρ-1674)， N-(3-{2-氟-6·[(6•三氟甲基_〇比啶_3_基甲基）·胺基]_0比啶·3- · 基甲基}-1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶_5_基）·乙醯胺（Ρ_1675)， Ν-(3·{2-氟-6_[(2_曱氧基·吡啶_3_基曱基）_胺基]_吡啶_3-基 甲基}_1Η·吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-乙醯胺（Ρ-1676)， N-(3-{2-氟_6_[(5•氟_6_甲氧基比啶_3_基甲基）_胺基]_〇比啶_ 3_基甲基}-1Η- »比洛并[2,3-b] 0比咬-5-基卜甲炫*罐酿胺 (P-1677)， N-(3-{2-氟-6_[(5_氟_〇比啶_3_基曱基）_胺基]-吼啶-3-基甲 151936.doc • 310- 201121969 基} 1H叫并[2,3_叶比咬_5•基）_曱烧續感胺（ρ·⑹8)， ((6 [(6氣-呢咬基甲基）_胺基]氣_〇比咬·3·基甲 基} 1Η比各并[2,3_b]处咬_5_基）_甲烧確酿胺（ρ_⑹9)， Ν · (3 - {2 -氣-6 · [ (5 -氟-2 ·甲 fi 1 机2 T氧基-吡啶_3_基甲基）_胺基]-吡啶· 土甲土 } 1H-吡咯并[2,3_b] 〇比啶_5_基）_曱烷磺醯胺 (P-1680)，
N-(3- {2-氟-6-[(4-基甲基}-1Η-η比 (P-1681). 二氣甲基比啶-3-基曱基）-胺基]-吡啶-3-°各并[2,3-b]吡啶_5_基卜曱烷磺醯胺 ({ |L 6 [(6-曱氧基_吡啶_3_基曱基)胺基]-吡啶小基 丨^各并[2,3_b]°比咬.5·基）-甲院續醯胺（p.1682)， N-(3-{2-氣-6-[(6-二氣甲其 nlJ_ 〜 —亂甲基·°比啶-3-基甲基）-胺基]-吡啶-3- 基甲基}-1Η-。比η各并[2 1 kl /Τϊ 开L，3_b] °比啶-5-基）-曱烷磺醯胺 (P-1683)，及
N-(3-(2-氟·6·[(2•甲氧基，_3基甲基)_胺基]•终3•基 土 -1Η-口比洛并[23帅比咬_5_基 >甲烧續酿胺（卜刪）。 jit為得到所要化合物(第4行)而在步驟3中使用之 (第(第2行）及在步驟4中使用之乙《或甲烧績酿胺 1於==合物編號提供於第1行中，且所觀測之質譜提
151936.doc • 311. 201121969
P-1671 Ηγ〇 cxF Λ, P-1672 Ηγ〇 φ Cl λΝΗ2 、心 P-1673 ΗγΟ 0rCF3 人. cf3 V、 P-1674 Ηγ〇 φ /〇 Λ, fl P-1675 Ηγ〇 φ cf3 λΝΗ2 Λ ^ ^TVCF3 P-1676 ΗγΟ λΝΗ2 V、 ryNirQ o^N、 P-1677 ΗγΟ 0 」一ΝΗ2 S o=s=o ΗΎ N H P-1678 Ηγ〇 0 -Ι-ΝΗ2 8 ο=έ=〔 η"ί P-1679 Ηγ〇 φ CI 0 -S-NH2 8 o=s=o ^ H
151936.doc 312· 201121969 Ρ-1680 Ηγ〇 A 0 II -S—ΝΗ2 0 Ρ-1681 Ηγ〇 0 II -S—ΝΗ2 II 0 Ρ-1682 Ηγ〇 φ /0 0 II -S—ΝΗ2 II 0 Ρ-1683 ΗγΟ φ cf3 0 II -S—ΝΗ2 II 0 、人Η Ρ-1684 ΗγΟ 0 II ——S一νη2 II 0
[6-氟-5-(5-曱烷磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲 基）-σ比17定-2-基]-(5 -氣-2-曱氧基-。比淀·3 -基曱基）-胺P-1688 藉由以下步驟4a由[5·(5-溴-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲 基）-6·鼠-°比°定-2-基]-(5 -氣-2-曱乳基基甲基）-胺 Ρ-1497製備。
步騍4α :製備[6-氟-5-(5-甲烷磺醯基-1Η-吡咯并[2,3-b] 口比 咬-3-基甲基）-0比唆-2-基]-(5 -氣-2-甲氧基-σ比咬-3-基甲基）· 胺（Ρ-1688) ·· 151936.doc •313· 201121969 在可密封小瓶中，將[5-(5-溴-1 Η-»比σ各并[2,3_b] η比咬-3 基曱基）-6-氟_。比啶_2·基]_(5-氟-2-甲氧基_0比啶_3_基f基） 胺（P-1497，i當量）溶於5 mL二甲亞砜中。添加碘化銅 ⑴(〇.2當量）、L-脯胺酸（0.2當量）、甲烷亞磺酸鈉（175， 1.2當量）及氫氧化鈉（〇.2當量）。將小瓶密封且在1〇〇它下加 熱隔仗，接著再添加碘化銅⑴（0.2當量）、l-脯胺酸（〇·2當 1)、甲烷亞磺酸鈉（1.2當量）及氫氧化鈉（〇 2當量），且將 反應物密封並在120°C下加熱隔夜。反應物添加至乙酸乙 酯及鹽水中且萃取。有機層在真空下濃縮，且將所得物質 /谷於四氫吱喃中，以在c 1 8逆相管柱上，用〇_ 100〇/〇甲醇（含 10%四氫吱喃）/水溶離來進一步純化。合併適當溶離份且 在真空下濃縮。所得物質用曱基第三丁基醚濕磨且過濾， 先後用甲基第二丁基_及庚烧洗務。固體在真空下乾燥， 得到所要化合物。 3-{2-氟-6-[(5-氟甲氧基-吡啶_3_基甲基）_胺基吡啶· 3-基曱基}-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲基醯胺P-1696 藉由以下步驟心及5由[5-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基 甲基）-6-氟_0比0定基]-(5 -氟-2-曱氧基-。比咬_3-基曱基）-胺 P-1497 製備。
步驟4b :製備氟_6-[(5·氟·2_甲氧基-吡啶_3基甲基）· 151936.doc -314- 201121969 胺基]-吡啶-3-基甲基}-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5_甲酸甲S旨 (P-1693):
在2 L帕爾南壓反應容器中，將[5-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b] °比咬-3-基曱基）-6-氟比啶-2-基]-(5-氟_2·曱氧基·η比啶-3-基 甲基）-胺（P-1497, 1當量）、三乙胺（2當量）及以^，雙（二笨 膦基）二茂鐵]一氣纪（ΙΙ)(〇·〇3當量）與3〇〇 mi曱醇合併。反 應物在100°C下、在100 psi之一氧化碳下加熱隔夜。反應 混合物在真空下浪縮’溶解於乙酸乙酿中且用水洗條。有 機層在真空下濃縮’將殘餘物溶於二氣曱烷中且藉由矽膠 管柱層析法，用二氣甲院中〇-1〇%曱醇溶離來純化。合併 適當溶離份且在真空下濃縮’得到所要化合物。 步驟5 :製備t{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基·吡啶_3基甲基）_胺 基]-吡啶-3-基甲基}-1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶^甲酸甲基酿 胺（P-1696): 在可密封小瓶中，3-{2-敗-6-[(5_氣甲氧基+定_3_基 甲基)-胺基]-吡啶-3-基甲基卜1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶_5甲酸 甲醋（P-刪’ i當量）用甲胺（2 N甲醇溶液，。當幻製成 漿液’密封且在5〇t下加熱隔夜。再添加甲胺(2 N甲醇溶 液’ 15當量）且在5〇。〇下加熱隔夜。反應物在真空下| 縮，將殘餘物溶於四氫呋喃中，以在Cl8逆相管柱1用 〇·_%甲醇（含㈣四氫吱仰水溶離來進—步純化。丄併 適當溶離份且在真空下濃縮1得物質用乙酸㈣ 濕磨且過濾，用庚烷洗滌。固體在 化合物。 真二下乾燥’得到所要 151936.doc 315- 201121969 其他化合物可依據流程24之方案，使用步驟牦或步驟补 及步驟5製備，其中可更改條件，例如如熟f此項技術者 可輕易利用，可使用替代溶劑、試劑、反應時間、溫度、 處理條件及其類似反應參數更改任何溶劑、反應時間、試 劑、溫度、處理條件或其他反應參數。視情況在步驟3中 用適合搭置換5-氣-2-曱氧基比咬-3-甲酿37來製備化a 物。使用此程序製備以下化合物。下表中之化合物係用丨H 及13C NMR光譜法以及質譜分析表徵。 [6-氟-5-(5-甲烷磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）_ 吡啶-2-基]-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-胺（p_1685)， [6-氟-5-(5-曱烷磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(5-氟比啶-3-基甲基）·胺（P-1686)， (6-氣-吡啶-3-基甲基）-[6-氟-5-(5-曱烷磺醯基-1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-1687)， [6-氟-5-(5-甲烷磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-°比啶-2-基]-(4-三氟曱基比啶-3-基甲基）-胺（P-1689)， [6-氟-5-(5-甲烷磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-°比啶-2-基]-(6-曱氧基比啶-3-基甲基）·胺（P-1690)， [6-氟-5-(5-甲烷磺醯基-1Η-吡咯并[2,3-b]°比啶-3-基甲基）-°比啶-2-基]-(6-三氟甲基比啶-3-基曱基）-胺（P-1691) ’ [6-氟-5-(5-曱烷磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]°比啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(2-曱氧基-吡啶-3-基甲基）·胺（P-1692) ’ 3-{2-氟-6-[(5-氟-6-甲氧基吼啶-3-基曱基）-胺基]比啶-3-基曱基}-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲基醯胺（Ρ-1694)， 151936.doc -316· 201121969 M2-氟-6-[(5-氟_。比啶_3_基曱基胺基]-η比啶-3-基曱基}- 1Η-"比嘻并[2,3_b]吡啶_5_甲酸甲基醯胺（p_l695) ’ 3-{6-[(6-氣比啶_3_基曱基）_胺基]_2_氟·吡啶-3-基甲基}- 1Η_°比哈并[2,3-b]吡啶-5-甲酸曱基醯胺（Ρ-1697)， 3-{2-氟-6-[(4_三氟甲基_0比啶_3_基曱基）_胺基]-。比啶-3-基 甲基卜1H_吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸曱基醯胺（P-1698)， 3·{2•氟-6-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-胺基]-吡啶-3-基甲 φ 基}_111-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲基醯胺（P-1699)， 3-{2-氟-6-[(6-三氟甲基_〇比啶_3_基曱基）_胺基]_吡啶_3•基 甲基卜比咯并[2,3_b]吡啶-5-曱酸曱基醯胺（P-1700)，及 3_{2·氟-6-[(2-甲氧基-吡啶_3_基甲基）胺基卜吡啶_3_基甲 基MH-吡咯并[2,3_b]吡啶_5_曱酸曱基醯胺（ρ_ΐ7〇ι)。 ♦下表牦不為得到所要化合物（第4行）而在步驟3中使用之 醛化合物（第2行）及在步驟4中使用之步驟牝或步驟仆/5(第 3行）。化合物編號提供於第i行中且所觀測之質譜提供 赢 於第5行中。
151936.doc -317· 201121969
P-1687 Ηγ〇 φ Cl 4a P-1689 ΗγΟ 0rCF3 4a P-1690 Ηγ〇 φ 4a _N H P-1691 Ηγ〇 φ cf3 4a P-1692 ΗγΟ 4a P-1694 ΗγΟ Νγ^ρ 4b/5 N H P-1695 Ηγ〇 aF 4b/5 N H P-1697 Ηγ〇 φ CI 4b/5 ,N H P-1698 ΗγΟ 0rCF3 4b/5 ^ H 151936.doc -318- 201121969
3-基甲基）-n比啶-2-基]•胺p_2〇34由（2_氣笨曱基）·（6_氣-% 甲醯基-吡啶-2-基）-胺基甲酸第三丁酯48及3_碘_5•曱氧基- 1-三異丙基料基·1Η令各并[2,3仲比。定5兩步製成如流 程25所示。
流程25
步驟1 :製備（2_氯-苯甲基）-{6_氟[羥基_(5_甲氧基-卜= 異丙基石夕烧基-11~1-1!比°各并[2,3-1)]°比咬-3-基）-甲基]_11比咬_2 基}-胺基甲酸第三丁醋（176): 在氮氣下，在-5〇°C下’向含3-碘-5-甲氧基-丨·三異丙基 151936.doc -319· 201121969 石夕烧基-lH-nt 咯并[2,3-b]吡啶（5，0.49 g，1.14 mmol)之 6.8 mL四氫呋喃中緩慢添加氣化異丙基鎂（0.569 mL，2.0 氫咬喃溶液，1.14 mmol)。反應物經70分鐘升溫至 5°C ’接著冷卻至_6〇。〇且添加含（2_氯-苯甲基）_(6•氟_5曱 酿基-〇比啶-2-基）-胺基曱酸第三丁酯（48，0_23 g，0.63 mmol)之30_〇 mL四氫呋喃。反應物經1小時升溫至室溫， 接著傾注入氣化銨水溶液中，且用乙酸乙酯萃取。有機層 經硫酸鈉乾燥’過濾且濾液在真空下濃縮。所得物質藉由 石夕膠管柱層析法’用己烷中20_100〇/〇乙酸乙酯溶離來純 化。合併適當溶離份且在真空下移除溶劑，得到呈白色固 體狀之所要化合物（176 ’ 0.400 g)。MS (ESI) [M+H+]+= 669.4 ° 步驟2 :製備（2-氣-苯甲基）-[6-氟-5_(5_甲氧基·1Η_吡咯并 [2,3-b]吡啶基甲基）_吡啶_2基]胺（ρ·2〇34): 向含（2-氣-苯曱基）_{ 6-氟-5-[經基-(5-甲氧基-1-三異丙基 矽烷基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-甲基]-吡啶-2·基卜胺 基曱酸第三丁酯（176 ’ 4〇〇 mg，〇 598 mniol)之2〇 〇 氯甲院中添加二乙基石夕烧（2.00 mL，12.5 mmol)及三敦乙 酸（1.00 mL，13.0 mmol)。反應物在室溫下攪拌4小時，接 著傾注入碳酸鉀水溶液中且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫 酸鈉乾燥，過濾且濾液在真空下濃縮。所得物質藉由矽膠 管柱層析法，用己烷中20-1 〇〇%乙酸乙酯溶離來純化。合 併適當溶離份且在真空下移除溶劑，得到呈白色固體狀之 所要化合物（P-2034，60.7 mg)。MS (ESI) [M+H+]+=397.1。 151936.doc 320· 201121969 其他化合物可依據流程25之方案製備，其中可更改條 件，例如如熟習此項技術者可輕易利用，可使用替代溶 劑、試劑、反應時間、溫度、處理條件及其類似反應參數 更改任何溶劑、反應時間、試劑、溫度、處理條件或其他 反應參數。在步驟1中使用適合之3_碘_丨·三異丙基矽烷基· 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替3·碘·5_曱氧基·三異丙基矽烷 基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶5且使用適合之醛代替（2_氯_苯曱 基）-(6-氟-5-曱醯基比啶_2_基）_胺基甲酸第三丁酯48來製 備化合物。使用此程序製備以下化合物。下表中之化合物 係用Η及C NMR光譜法以及質譜分析表徵。 (6-氣-吡啶-3-基曱基）_[6_氟·5_(1Η_吡咯并[2,3吨]吡啶·3_基 甲基）-°比啶-2-基]-胺（ρ·1499)、 (5-氟-2-曱氧基_π比啶_3_基曱基H6_a_5 (m_D比咯并[2,3 b] 吡啶-3-基曱基）_吡啶_2_基]-胺（p_15〇〇)、 [6-氟-5-(1Η·吡咯并[2,3_b]tl比啶_3_基甲基）吡啶 < 基]_(心 二氟曱基比啶-3-基曱基）_胺（ρ-1501)、 (5-氟-6-曱氧基“比咬_3.基曱基）_[5_(1η“比嘻并[2,3外比咬_ 3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（ρ_1513)、 (5-氟吡啶-3-基甲基）·[5·(1Η•吡咯并[2,3_b]吡啶_3-基曱 基）-嘧啶-2-基]-胺（ρ_1514)、 (6-氣-吡啶-3-基甲基）_[5_(1Η•吡咯并[2,31φ比啶_3·基甲 基）-嘧咬-2-基]•胺（ρ_1515)、 [5-(1Η_口比嘻并[2,3_b]0比咬_3_基甲基）_嘴咬_2_基卜(心三氧甲 基比啶基曱基）-胺（P-1516)、 151936.doc -321 - 201121969 (6-甲氧基-η比啶_3_基曱基）-[5_(1H_D比咯并[23 b]吡啶％美 曱基）-嘧啶-2·基]-胺（ρ_1517)、 [5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]_(6_三氟甲 基-0比啶-3-基甲基）_胺（ρ·1518)、 (2-甲氧基-吡啶-3-基曱基）_[5_(1沁吡咯并[2,3_b]。比啶-基 曱基）-喊咬-2-基]-胺（ρ·1519)、 (5-氟-2-曱氧基-吡啶_3_基曱基）·[5_(1Η-吡咯并[2,3吒]吨啶_ 3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（ρ-1520)、 [4-氯-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-噻唑基]_(5 氟-6-甲氧基-吡啶-3_基甲基）_胺（p_i521)、 [4·氯-5-(1Η-吼咯并[2,3-b] n比啶_3_基曱基）·噻唑_2·基](5_ 氟比咬-3-基甲基）·胺（ρ_ΐ522)、 (6-氣-吡啶-3-基甲基）·[4_氣_5_(1Η_吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基 甲基）-噻唑-2-基]-胺（p_i523)、 [4-氯-5-(111-。比咯并[2,3-13]。比啶-3-基甲基）-噻唑_2_基]_(5_ 氟-2-甲氧基-0比咬-3-基甲基）·胺（ρ·ΐ524)、 [4·氯-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-噻唑_2_基]_(4_ 三氟甲基-0比啶-3-基甲基）-胺（p-1525)、 [4-氯-5-(1Η-吡0各并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-噻唑_2_基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-胺（ρ·ΐ526)、 [4-氣-5-(1Η-°比略并[2,3-b] °比咬-3-基甲基）-σ塞〇坐_2_基]_(2_ 甲氧基-吡啶-3-基甲基）-胺（ρ·1527)、 (6-甲氧基比咬-3-基甲基）_[6_甲基-5·(5-甲基-1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（Ρ-1532)、 151936.doc •322- 201121969 (5-氟-6-甲氧基比啶-3-基甲基）-[6-曱基-5-(5-甲基-1H-吡 咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-1533)、 (5-氟-吡啶-3-基甲基）-[6-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-3-基甲基）-。比啶-2-基]，胺（P-1534)、 (6-氣-吡啶-3-基曱基）-[6-甲基-5-(5-甲基-1Η-吡咯并[2,3-b] 。比啶-3-基甲基）-。比啶-2-基]-胺（P-1535)、 (5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-[6-曱基-5-(5-曱基-1H-吡 咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-。比啶-2-基]-胺（P-1536)、 [6-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-。比啶-3-基曱基）-胺（P-1537)、 [6-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(6-三氟曱基比啶-3-基甲基）-胺（P-1538)、 (2-曱氧基-吡啶-3-基曱基）-[6-曱基-5-(5-甲基-1Η-吡咯并 [2,3-1>]°比啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（？-1539)、 (6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-[3-甲基-5-(5-甲基-lH-η比咯并 [2,3-b]。比啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-1554)、 (5-氟-6-曱氧基-吡啶-3-基曱基）-[3-曱基-5-(5-曱基-1H-吡 咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-°比啶-2-基]-胺（P-1555)、 (5-氟-吡啶-3-基甲基）-[3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b] 。比啶-3-基曱基）-。比啶-2-基]-胺（P-1556)、 (6-氣-。比啶-3-基曱基）-[3-甲基-5-(5-甲基-1H-吼咯并[2,3-b] 吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-1557)、 (5-氟-2-甲氧基比啶-3-基曱基）-[3-曱基-5-(5-甲基-lH-η比 咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-1558)、 151936.doc -323 - 201121969 [3-曱基-5-(5-曱基-111-°比洛并[2,34]°比咬-3-基甲基）-11比咬_ 2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基曱基）·胺（P-1559)、 [3·甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）·吡啶· 2-基]-(6-三氟曱基-吡啶·3_基甲基）-胺（P-1560)、 (2_甲氧比0定基甲基）_[3_曱基-5-(5 -甲基-1Η-η比洛并 [2,3-b]0 比0定-3-基曱基）-0 比咬-2-基]-胺（Ρ-1561)、 [3-^-5-(5 -甲基-1H-0比洛并[2,3-b]D比咬-3-基曱基）-n比咬_2_ 基]_(6_甲氧基-0比°定_3-基曱基）-胺（P-1502)、 (5-氟-6-甲氧基比啶_3-基曱基）·[3·氟-5-(5-甲基-lH-nb咯 并[2,3-b]n比唆-3-基曱基）-°比咬-2-基]-胺（P-1563)、 [3 -氟- 5-(5 -甲基比11 各并[2,3-b] °比咬-3-基甲基）-n比咬_2_ 基]-(5-氟比咬基甲基）-胺（P-1564)、 (6-氯-β比唆基甲基）-[3_敗_5_(5_甲基比。各并[2,3-b]°比 咬_3-基甲基）-0比0定_2-基]-胺（P-1565)、 (5 -氟-2-甲氧基比0定-3-基甲基M3 -氟- 5-(5 -甲基- lH-η比洛 并[2,3-b]*1比啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-1566)、 [3-氟-5-(5-f基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基）-胺（P-1567)、 [3-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(2-甲氧基_0比啶-3-基甲基）-胺（P-1568)、 (5-氟-6-甲氧基比啶-3-基曱基）-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-3-基甲基）-噻唑-2-基]-胺（p_i579)、 (5-氟-吡啶-3-基甲基）-[5-(5 -甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-噻唑-2-基]-胺（P-1580)、 15I936.doc 324· 201121969 (6-氯-吡啶-3-基曱基）-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-噻唑-2-基]-胺（P-1581)、 [5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-噻唑-2-基]-(4-三氟甲基-吼啶-3-基甲基）-胺（P-1582)、 (6-氣比啶-3-基曱基）-[6-氟-5-(5-曱氧基-1H-。比咯并[2,3-b] 。比啶-3-基甲基）-°比啶-2-基]-胺（P-1597)、 [6-氟-5-(5-曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-。比啶-3-基甲基）-胺（P-1598)、 (6-氣-吡啶-3-基甲基）-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-基 甲基）-6-氟-。比啶-2-基]-胺（P-1607)、 [5-(5-氣-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-6-氟比啶-2-基]-(4-三氟曱基-。比啶-3-基甲基）-胺（P-1608)、 [5-(5 -鼠-1H - α比洛弁[2，3-b] °比。定-3-基甲基）-6-氣-0比σ定-2· 基]-(2-甲氧基比啶-3-基甲基）-胺（Ρ-1609)、 (5-氟-6-甲氧基比啶-3-基曱基）-[5-(5-氟-lH-η比咯并[2,3-b] φ 吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-1630)、 (5··氟比啶-3-基甲基）-[5-(5-氟-ΙΗ-η比咯并[2,3-b]。比啶-3-基 甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-1631)、 (6-氯-吡啶-3-基甲基）-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基 甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-1632)、 (5-氟-2-曱氧基比啶-3-基曱基）-[5-(5-氟-1Η-»比咯并[2,3-b] °比啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-1633)、 [5-(5-氟-1H-"比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基曱基）-胺（Ρ-1634)、 151936.doc -325 - 201121969 [(氟比略并[2,3-b]»比咬-3-基甲基）-,咬_2-基]_(6_ 曱氧基·°比啶-3-基甲基）-胺（P-1635)、 [(氣1H-n比咯并[2,3-b]n比啶-3-基甲基）-嘧啶_2-基]_(6_ 三氟甲基比啶·3_基甲基）-胺（P-1636)、 [5 (5-氟-1Η_Π比咯并[23b]。比啶_3_基甲基卜嘧啶·〗_基]_(2_ 曱氧基比啶-3-基甲基）-胺（Ρ-1637)、 [6备5·⑷甲基-7Η·°比咯并[2,3-d]嘴啶-5-基甲基）_D比啶_2_ 基](5氟比啶-3-基甲基）-胺（P-1727)、 (6氯比咬·3·基曱基）-[6·氟-5_(4·曱基-7H-口比略并[2,3_d]喷 定5基甲基）-吡啶-2-基]-胺（ρ·ΐ728)、 (、5氣2'甲氧基-〇比咬_3·基曱基Η6-敗-5-(4-甲基·7Η“比略 [’ d]°^。定·5_基甲基）_0 比咬 _2 基]胺（ρ_1729)、 [6_氣丄⑷甲基·7Η·。^各并[23♦密咬_5_基曱基）d比啶·2· 基]-(4_二氟甲基-咐•啶_3_基甲基）·胺（ρ_173〇)、 [6H(4-甲基-7Η-。比咯并[2,3-d]嘯啶_5·基曱基）_η比啶_2· 基]_(6·甲氧基-吡啶·3·基甲基）_胺（？_1731)、 [6_氣_5-(4-甲基_7Η_〇比咯并[2,3_d]啦啶_5_基甲基）_〇比啶-2_ 基]-(6_三氟甲基-吡啶-3-基甲基）_胺（p_1732)、 (，氟6-甲氧基·吡啶_3_基甲基）_[6_氟_5_(4-甲基吡咯 并[2,3 d]嘧啶_5-基甲基）·<·比啶_2_基]_胺（卩_1733)、 [6氟5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_5·基甲基）_吡啶·2· 基]-(2-甲氧基比啶-3-基曱基）_胺（ρ_1734)、 (2氣笨曱基）_[6_敗_5·(4_曱氧基_1Η•吼咯并[2,3_b]吼啶-3_ 基曱基比啶-2·基]-胺（ρ·2〇35)、 151936.doc •326· 201121969 (2-氯-苯甲基）-[5_(4_甲氧基_1Η_Π比咯并[2,3_b]。比啶_3基曱 基）-"比啶-2-基]-胺（p_2〇36)、 (4-氣-苯甲基）-[6_氟_5_(4_曱氧基·1Η•吡咯并[23_b]。比啶_3_ 基甲基）-°比啶-2-基]-胺（p_2〇37)、 [5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基甲基）_嘧啶_2_基]_(6_ 甲氧基-D比啶-3-基曱基）胺（p_2〇38)、 (5-氟-6-曱氧基·吡啶_3_基曱基）_[6_氟·5_(5_曱氧基_1H-吡 咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）·吡啶_2_基]-胺（1>_2〇4〇)、 (5-氟-2-曱氧基-吡啶·3_基甲基）_[6_氟_5_(5_甲氧基_1H吡 洛并[2,3-b]°比。定-3-基曱基）_D比咬_2_基]-胺（p_2〇42)、 [6-氟-5-(5-曱氧基- iH-n比洛并[2,3-b]°比咬_3-基甲基）n 2-基]-(2-曱氧基-吡啶_3_基曱基）_胺（1>_2〇43)、 (5-氣-吡啶-2-基曱基）_[6_氟_5_(1H_吡咯并[2,3_b]吡啶_3基 甲基）-°比咬-2-基]-胺（p_2〇44)、 [6-氟-5-(1^1-吡咯并[2,3-13]吡啶-3-基曱基）_吡啶_2-基]-(2- 甲氧基-吡啶-3-基甲基、 (5-氣-吡啶-2-基甲基）_[6_氟_5_(5_甲基_1H•吡咯并[2,315]吡 啶-3-基甲基）-吡啶_2_基]•胺（p_2〇47)、 (5-象-6-曱氧基-吼啶_3_基甲基）_[6_氟_5(5•甲基·1Η•吡咯 并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）_0比啶_2_基]-胺（ρ_2〇48)、 (5-氟-2-甲氧基比啶_3_基甲基）_[6_氟_5_(5_曱基_m_。比咯 并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）_吡啶_2_基]•胺（ρ_2〇49)、 (4-氣-苯甲基）·[6-氟-5-(5 -曱基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基 曱基）-0比0定-2-基]-胺（p_2〇5〇)、 151936.doc •327- 201121969 (2_氯-笨甲基）-[6-氣-5-(5-甲基-1H-0比洛并[2,3-b]0比咬-3-基 甲基）-0比啶-2-基]-胺（P-2051)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(2-甲氧基比啶-3-基曱基）胺（P_2052)、 (6-曱氧基-吡啶-3-基曱基）-[5-(5-曱基-1H_吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-2057)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-[(S)-l-(4·氟-苯基）_ 乙基]-胺（P-2058)、 (5·氟-2-曱氧基-吡啶-3-基曱基）-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b] "比啶-3-基甲基）_嘧啶-2-基]-胺（P-2061)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-。比啶-3-基甲基）-胺（P-2062)、 [5-(5-氯-lH-°比咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吼啶-2-基ΡΟΖ 氟甲基比啶-3_ 基甲基）· 胺 （P-2063) 、 [5-(5-氯-1Η-11比咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-0比啶-3-基甲基）-胺（P-2064)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(2-甲氧基比0定_4_基甲基）-胺（P-2065)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]_(2_甲基比啶-4-基甲基）-胺（P-2067)、 [5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基ΙΟ-三 氟曱基-吡啶-3-基甲基 ）·胺（P-2070) 、 (5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基曱基Η6-氟-5-(5-甲基-lH-°比咯 并[2,3-b]"比啶-3-基曱基）-0比啶-2·基]-胺（Ρ-2071)、 151936.doc -328· 201121969 (5-氟-2-甲氧基·吡啶_4·基甲基）_[5_(5_甲基“H吡咯并口，3 °比咬-3-基甲基）-嘧啶·2·基]-胺（p_2〇72)、 (5_氟_6_甲氧基-η比咬·3·基甲基)_[5_(5·曱基_m“比咯并 吡啶-3-基曱基）-嘧啶_2-基]-胺（p_2〇73)、 [5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基曱基）_6_氟_〇比啶·2_ 基]-(2-甲基-α比啶-4-基甲基）_胺（ρ_2075)、 (5-氟-2-曱氧基-吡啶_4_基甲基）_[5_(1Η_吡咯并[2,3 b]吡啶_ 3-基曱基）-嘧咬-2-基]-胺（p_2135)、 (5-氟-2-曱氧基-吡啶_4_基曱基）_[5_(5_曱氧基_m_。比咯并 [2,3-b]。比啶-3-基甲基）_嘧啶_2_基]、 [3-曱氧基-5-(5-曱基-1H_吡咯并[2 3_b]吡啶_3基曱基）吡 啶-2-基]-(6-三氟曱基-吡啶_3_基甲基）j$(p_2143)、 [5-(5-氣-1 Η-吡咯并[2,3-b] »比啶-3-基曱基）-噻唑-2-基]-(6-三氟曱基比啶-3-基曱基）_胺（ρ·2ΐ44)、 [5-(5-甲基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-噻唑-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基）-胺（p_2145)、 [3 -氟- 5-(5 -甲基-1H-。比〇各并[2,3-b]°比。定-3-基曱基）-°比。定- 2-基]-(6-三氟甲基-η比。定-3-基甲基）-胺（ρ·2146)、 [3-氟-5-(5-甲氧基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]_(6_三氟甲基比啶-3-基甲基）-胺（p_2147)、 [5-(5-氣-1Η-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-噻唑-2-基]-〇 氟-2-曱氧基比啶-3-基甲基）-胺（P-2152)、 (5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基）-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-3-基甲基）-噻唑-2-基]-胺（P-2153)、 15I936.doc 329· 201121969 [5-(5-氣比咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-噻唑-2-基]-(6一 甲氧基-吡啶-3-基甲基）-胺（P-2154)、 (6-曱氧基比啶-3_基甲基）_[5·(5-甲基-1H·。比咯并[2,3-b]吡 °定-3-基甲基）_噻唑_2_基]_胺（5»_2155)、 3_{[5_(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶_2-基胺 基]·曱基}-5-氟-1-曱基-1H-吡啶-2-酮（P-2157)、
[5-(5-氣-1H-吼咯并[2,3_b]吡啶_3_基曱基）_噻唑_2基]_(2-甲氧基·°比啶-3-基甲基）-胺（P-2158)、 (2-甲氧基比啶-3_基曱基甲基_1Η_η比咯并[2,3_^]吡 啶_3_基甲基）_噻唑_2_基]_胺（ρ_2159)、 (6-曱氧基比啶-2-基甲基）_[5_(5_甲基_1Η_吡咯并[2 3_b]吡 啶基曱基）_噻唑_2_基]_胺（1>_2162)、 [5 (5-氣-1H_吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基曱基）_噻唑基卜 甲氧基比啶-2-基甲基）-胺（P-2163)、 [5-(5_氣·1Η·°〇各并[2,3处比咬-3-基曱基）_㈣_2·基H2,6-二曱氧基-吡啶-3·基甲基）_胺（1>_2164)、
氣-1 Η- ^ 开U，3-b]吡啶_3_基曱基）_6_氟·吡啶
基]-(5-氟·6-甲氧基_吡啶3 A 土比哫-3-基曱基）_胺（]?_2165)、及 [5-(5 -氣- ΐΗ-β比略养 „ 开[2,3-b]〇比咬I基甲基）_3_氟·吼啶 暴J-(6-三氟甲基匕 哫3-基甲基）-胺（P-2172)。 下表指示為得到所要 物（第4仃）而在步驟1中使用 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶化合物 (第2行）及酸:化合物（第3行 化合物編號提供於第1杆φ 〇 中。 仃中，且所觀測之質譜提供於第： 151936.doc 330- 201121969
化合物 編號 111-°比"各并 [2,3-b]° 比咬 醛 化合物結構 MS (ESI) [M+H+]+ P-1499 、八Ν' TIPS B。。、彡 0=^： H P-1500 TIPS B〇c；j>F N-^ H 、人Η P-1501 TIPS N=\ 批、sx N~~^ CF3 〇=h H α^Ρ 、人ίΐ P-1513 Άν' TIPS Boc 0-F CN 0=^ /所、 P-1514 〇Λ TIPS N飞 Boc 5>F 〇>N P-1515 Cd TIPS Cl Boc W n=<N^ 〇>N H 、人Η P-1516 TIPS Boc, 〇 N^3 〇>N c^3 、人Η 151936.doc •331 - 201121969
P-1517 erf TIPS \ 0 rs Boc y=/ N=<N^ H 0^4。、 N H P-1518 TIPS cf3 Boc、 V=/ N=<N H r<，r^>CF3 工h P-1519 、广Ν' TIPS boc、n>^ N=< H o^3 P-1520 TIPS n〇-0~f B0\~^ N—^ 〇4-N H N N N H P-1521 TIPS K' Boc y=^ °<^Cn H Cl cc^ P-1522 TIPS B K Boc s-T H Cl V人H 「 P-1523 TIPS ςζ Boc )=/ ’N__y H Cl P-1524 TIPS B h Boc )=< 〇- V^N H Cl ncM 、人K F
151936.doc 332 · 201121969 P-1525 、八Ν' TIPS N=\ Boc K s^n-^CF3 H Cl W CF3 P-1526 〇c^ S八Ν' TIPS rC Boc \=/ N-/ H Cl Cx^5 P-1527 、广Ν' TIPS Boc CN N-^ 〇_ V^N . H Cl V、 P-1532 TIPS H P-1533 TIPS Boc _)^~F H P-1534 、广Ν' TIPS N=y B〇c yj~F 〇fi H P-1535 、广Ν' TIPS o=A： H P-1536 RPS H Β'·Η- 。只 Η
151936.doc - 333 - 201121969 P-1537 TIPS N=\ BocR CF3 。只 H 、人Η P-1538 TIPS N=T s〇〇yj β H 、人Η P-1539 TIPS ΒίΆ一 。只 Η Ν Ν η Η P-1554 S^N' TIPS 、0 Boc 0 \ 、Ν」 Η 、人Κ 374.4 P-1555 V^N' TIPS Ο Boc \ Ν-/ Η P-1556 TIPS Boc ν Ν-/ > Η 、人κ P-1557 kN^N TIPS /=<α Boc \ 'ν-^ > Η 、人Η
151936.doc 334 - 201121969
P-1558 、广N TIPS Boc \ N"^0- p H r0rH^ r^y - _N H P-1559 TIPS Boc W V,n-^cf3 。泠 H P-1560 、广Ν' TIPS cf3 Boc \ N」 H P-1561 TIPS BOC CN \ N-7 0— P H χχί - ^ H P-1562 TIPS 0 Boc F. N-/^ H 〇=r H 378.0 P-1563 、广Ν' TIPS O b〇\ CN F. 〇ίΝ H 、人K P-1564 TIPS B〇c 〇 F、 H 、入Η 151936.doc 335 - 201121969
P-1565 TIPS C! Boc R 。夕 H 、人K P-1566 S^N、 TIPS Boc CN R D- 。夕 H Λη^ χχί - N H P-1567 TIPS F N」CF3 。夕 H P-1568 TIPS Boc CN F、0- 。夕 H TO - ^ H P-1579 TIPS B。。、衫 N-^ y O^H P-1580 、广N、 TIPS .H Boc \=/ N=< O^H P-1581 TIPS F' Boc 0 N=K Ϊ O^H rO- χχ^ N H
151936.doc 336· 201121969
P-1582 TIPS N=\ Ά CF3 N*K O^H rQ-m 9F3 ^cT P-1597 w TIPS B。。、彡 N-^ 0 0=< F H P-1598 TIPS Ν=λ boo U N」CF3 。只 H P-1607 TIPS B〇〇._V H P-1608 C，T^ TIPS N=v 把、SX N」CF3 0 0=< F H cf3 P-1609 ειΊ〇5 TIPS \ N=\ b=cP 。只 H 、人H o- /KL. F 1 W~F r-N H -ssC Λ B〇c. tJK rVNwTr°N P-1630 ix} KM N N N-% ρννΛ TIPS V=/N 〇=< N H H 151936.doc - 337 · 201121969
P-1631 TIPS Bo. j>F N-7 N-i 〇y H P-1632 TIPS Cl B 0 B〇c'n-^ N-^ H P-1633 TIPS N-7 N—^ H ^ H P-1634 TIPS N=y Boc. Rp N—^ CF3 N-^ 〇y H ^σΓ P-1635 TIPS N=T Boc._P N-7 N-^ H Fxxp. P-1636 TIPS vcf3 B 0 B〇c'N>^ N-^ H ft^^々F3 N H P-1637 TIPS \ N=\ B〇C〇-P N-^ INK H Ί H P-1727 TIPS Λ (A^n 〇yQi^B〇C H F N H •338 · 151936.doc 201121969
P-1728 TIPS 〇yGfN'Boc H F N H P-1729 TIPS \ N=\ Boc；^ N-^ 0 0=< F H P-1730 TIPS F3CY^i _ jf^N'Boc ΟγΛ^Ν H F cf3 P-1731 TIPS 〇yOi^B〇C H F P-1732 TIPS fYCF3 fA^N n ftfi?VN^Boc ΟγΛ^Ν H F N 9 P-1733 TIPS F, 1 A° fA^N 〇rCii^Boc H F N H P-1734 TIPS i^rN、〇、 ΟγΛ^Ν Boc H F ir9f^ 使。、 H P-2035 ¢4 TIPS Boc Q N-^CI 0 0=<^F H 397.0 151936.doc 339- 201121969 P-2036 TIPS BOC Q N^CI o=PN 379.1 P-2037 TIPS f{' Boc \=/ N-/ A H 397.1 P-2038 TIPS Boo (S' N-/ o^N H J卿 380.8 P-2040 TIPS Boo _^F o^： H P-2042 TIPS N—7 0 0=( F H P-2043 TIPS N-7 0 0=( F H 393.4 P-2044 TIPS Cl BoCv 0 N-^ 0 〇=< F H 368.0 340- 151936.doc 201121969
P-2045 TIPS \ ,N=\ 0 0==( F H o^3 364.0 P-2047 TIPS Cl B。、0 N-^ H P-2048 TIPS N=T 〇Λ H 396.0 P-2049 、人Ν' TIPS \ N=\ 0=( F H χχ^^Η 396.0 P-2050 TIPS Cl f\ Boc \=J N-^ A H 、人Η P-2051 TIPS Boo Q N-^CI f^N 〇=H H P-2052 、广Ν' TIPS οί： H 、人Η 378.0 151936.doc 341 - 201121969
P-2057 、广N TIPS \0 Boc N·/1 〇4-N H 360.95 P-2058 、人N TIPS F Boc^ N-/ 公: H P-2061 TIPS B。。:。介 N-7 N—^ o=hN H 379.0 P-2062 TIPS Boc \=/ ；n-Mcf3 H 416.0 P-2063 TIPS Boc \—/ JN八3 o=PN H 418.1 P-2064 TIPS Boc^ N-{ H 398.9 P-2065 TIPS fVo7 Boc、 )=/ 0 0=< F H 151936.doc 342 - 201121969
P-2067 TIPS rv Boc \=J N—/ H 361.85 P-2070 TIPS N=\ Bos_M CF3 H 398.2 P-2071 、人Ν' TIPS F^V〇/ Boc、 )=/ 0=(^F H 396.2 P-2072 、广Ν' TIPS Boc W/ N-/ H 、人K 379.0 P-2073 kN^N TIPS K— b〇c、 n^N H 、人M 379.0 P-2075 TIPS rV Bocs >=/ N-^ H 、人K 381.9 P-2135 TIPS Boc、 \=/ V H ο/# 365.3 P-2136 Vx^ 、广Ν' TIPS ^-Cr〇 b〇cs y=/ H V、 395.3 151936.doc 343 - 201121969 P-2143 TIPS cf3 / 0 H fK<T3 P-2144 Cl^ TIPS B0CN 0 N-^ Ns=K y 0人H CIT^ ζχΝΗ ^>cF3 P-2145 TIPS cf3 Bocn Ο 0人H -N 〇/^NH P-2146 TIPS cf3 Boc R N-^ oP H 416.0 P-2147 TIPS cf3 Boc FwN 〇P H iw 431.9 P-2152 c,^ TIPS Boc Η 0-nM O^H CIT^( \ P-2153 TIPS B H N-^O- N=K Ϊ O^H ζν \
151936.doc 344- 201121969
P-2154 TIPS BOO 0 O^H rO- c'^ocT W。 385.9 P-2155 TIPS 0- R (\ Boc \=/ N=K O^H TX> ^(>〇 kN^N N \ 365.9 P-2157 c,^ TIPS B〇c, ^N~ 〇 N-< 〇=hN H 、人K P-2158 TIPS Ά nJ o- N=< 〇^"Η rO-- c,t^T 385.9 P-2159 TIPS βΆ N-^ 〇-N*K y O^H rO- xxf》 365.9 P-2162 TIPS B0CV _P-°N Y O^H r^s^NH m 〇 χχΓ力 n H P-2163 TIPS B。。、_p-。、 N-^ N**{ Y O^H 厂C^nh N '〇 cw Ό N N ^ H 385.9 o- P-2164 N-/ 0- N=< ci 415.9 TIPS 〇人H N H fN、 151936.doc -345 - 201121969 P-2165 TIPS Fw〇 一 Ά Η ---- H 416.0 P-2172 TIPS Boc CN 〇P H N K 435.8 實例26 :化合物形式及調配物 本文所揭示之化合物可製成其他形式，諸如多晶型物、 鹽形式及複合物。此等固體形式可進一步改良生物醫藥特 性，且可進一步調配，以增強生物醫藥特性。舉例而言，
本發明之化合物形成酸加成鹽，諸如鹽酸鹽或曱苯磺酸 鹽，或與諸如檸檬酸之多質子酸形成複合物，較佳其中該 複合物實質上呈非晶形。此種非晶形複合物亦可藉由添: 諸如HPMCAS之聚合物來處理，使非晶形進—步穩定。此 製程亦可包括原料之喷霧乾燥。將化合物溶於侧_5〇〇社 丙酮中且在授拌及加熱下添加至1#量的溶於乙醇中之轉 樣酸中。將溶液喷霧乾燥’得到乾燥複合物。經由添加化 合物/摔檬酸鹽複合物至聚合物中，例如使用hpmcas或 ㈣邮⑧L1〇〇_55與泊洛沙姆撕之混合物用等比率之 丙酮/乙醇，調配其他物質。在一個樣品中，合併各組分 量匕為40 50/〇化合物、15_25〇/〇檸檬酸、25七％ EUdragit®Ll〇()-55及1.泊洛沙姆術。在-個樣品中， 。併各組分的重量比為4G_5G%化合物禪樣酸及 30_40% HPMCAS°所得複合物或複合物調配物之非晶形 J5I936.doc -346 - 201121969 性質可藉由X射線粉末繞射（XRPD)、紅外光譜法及差示掃 描熱量測定來確定。舉例而言’使用ShimadzuXRD-6000 X射線粉末繞射儀，使用Cu Κα輕射。管電壓及安培數分 別設定為40 kV及40 mA。發散度及散射狹縫設定為丨。且接 收狹縫設定為0.1 5 mm。繞射輻射藉由NaI閃爍偵測器偵 測。使用3。/1!^11(〇.43“/〇.〇2。步進）自2.5。至4〇。20進行0-20
連續掃描。分析矽標準物，以檢查儀器校正。收集資料且 使用XRD-610〇/7〇〇〇 ν.5_〇分析。製備樣品，將其置放於具 有矽插入件之鋁固持器中，以供分析。使用DSC以證明複 合物缺乏轉變特徵且在任何游離鹼結晶轉變之前已完全熔 融’進一步說明此等複合物呈非晶形。 實例27 :化合物特性 雖然該等化合物對Fms、Flt_3及Kh激酶任—者之抑制$ 性對其治療疾病之活性而言具有重要意義，但本文中所3 之化合物亦顯示宜用作醫藥之有利特性。在有些情況下 相對於Kit及其他激酶之Fms選擇性提供治療某些疾病之4 佳’錄，諸如類風驗關節炎 '阿㈣默氏病、帕金森I ^骨關f炎、腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性5 .:、腎小官壞死、糖尿病性腎病變或腎臟肥大。在有些,f 況下，化合物之Fms選擇性與化合物不能穿過血腦障辟 =質=合，提供較佳治療某些疾病之活性，諸如; 九1小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、腎小管土 糖尿病!·生腎病變或腎臟肥大。在有些情況下，化 之阳選擇性與化合物㈣有«過血_壁之性質… 151936.doc -347· 201121969 合，提供治療某些疾病之較佳 炎、阿茲海黜戌e > 睹如類風濕性關節 雄海默氏病或帕金森氏病。在右此味
Fms/Kit雙重活性提供治療某些疾病之：情：下， 移性乳癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤 ★:::如： 髓性白血病、腦轉移、神經纖維瘤、胃腸美質滕月 濕性關節炎或多發性硬化。在 土瘤、類風 二閒况下，Fms/Flt-3雙重 底供治療某些疾病之較佳活性，諸如急性骨髓性白血 病。除在生物化學檢定與基於細胞之檢定中顯示針對 Fms Kit、Flt-3或至少Fms與Kit或至少^與印·；的激酶 抑制活性外，化合物具有改良之溶解性、?文良之藥物動力 學特性、及低Cyp抑制。該等化合物用以下檢定或熟習此 項技術者可利用之類似檢定評估。 生物化學檢定與基於細胞之活性的檢定為此項技術中已 知，例如美國專利申請公開案第2〇〇9/〇〇76〇46號，該案中 有關此等檢定之揭示内容以引用的方式併入本文中。在一 個檢疋中’測定關於c-Kit激酶活性抑制之生物化學活性 ICw值’其中量測與化合物濃度有關之肽受質磷酸化抑 制。將待測試之化合物溶於DMSO中，濃度為20 mM。取 3〇 μί於120 μί DMSO(4 mM)中稀釋且添加1 μί至檢定板 中。接著1:2連續稀釋（50 μί至100 μί DMSO)，總共8個 點°製備板，以使得各種激酶反應物為於lx激酶緩衝液 (25 mM HEPES pH 7.5、2 mM MgCl2、2 mM MnCl2、 0.01〇/〇 Tween-20、1 mM DTT、0.01% BSA)、5% DMSO及 100 μΜ ATP 中 20 pL。受質為 30 nM 生物素-(E4Y)10 151936.doc • 348- 201121969 (Millipore)。C-kit 激酶（獲自 Millipore(#14-559)或如美國專 利申請公開案第2009/0076046號中所述製備，該案中關於 此檢定之揭示内容以引用的方式併入本文中）為每個樣品 0.75 ng。激酶反應物在室溫下培育1小時之後，添加5 μΐ^ 含供體珠粒（塗佈抗生蛋白鍵菌素之珠粒（Perkin Elmer Life Science)，最終濃度為10 pg/mL)之終止緩衝液（25 mM Hepes pH 7.5、100 mM EDTA、0.01% BSA)，將樣品混合 且在室溫下培育20分鐘，隨後添加5 pL含受體珠粒（塗佈 PY20之珠粒（Perkin Elmer Life Science)，最終濃度為 10 pg/mL)之終止緩衝液。樣品在室溫下培育60分鐘且在 Envision讀取器上讀取每孔信號。磷酸化受質引起PY20抗 體結合及供體與受體珠粒締合，因此信號與激酶活性相 關。信號相對於化合物濃度用以測定IC50。 在一個檢定中，測定關於Fms激酶活性抑制之生物化學 活性IC5〇值，其中量測與化合物濃度有關之肽受質磷酸化 抑制。將溶於DMSO(l μί)中之待測試化合物添加至白色 384 孔板（Costar #3705)中。製備 Fms 激酶（Invitrogen #PV3249)、生物素-(E4Y)10受質（Upstate Biotech，目錄號 12-440)及 ATP(Sigma，目錄號 A-3377)於 25 mM Hepes pH 7.5、0.5 mM MgCl2、2 mM MnCl2 ' 2 mM DTT、0.01% BSA及0.01% Tween-20中之工作儲備液。所有組分均添加 至384孔板中，得到20 pL體積中1奈克/孔Fms、30 nM生物 素-(E4Y)10(Upstate Biotechnology)及 100 μΜ ATP之最終濃 度。每一樣品均在5% DMSO下。板接著在30°C下培育20分 151936.doc -349· 201121969 鐘。臨使用前，製備獲自AlphaScreen PY20偵測套組 (PerkinElmer，目錄號676601M)之供體及受體珠粒於25 mM Hepes pH 7.5、pH 7.4、100 mM EDTA、0.01% BSA 中 的工作儲備液。為終止反應，在暗處揭開培養板且向各孔 中添加5 pL供體珠粒溶液（抗生蛋白鏈菌素珠粒）。在室溫 下培育板20分鐘。接著向各孔中添加五微升受體珠粒溶液 (塗佈PY20之珠粒）。各珠粒之最終濃度為10 pg/mL。在室 溫下培育板60分鐘。在Envision讀取器上記錄螢光信號。 磷酸化受質引起PY20抗體結合及供體與受體珠粒締合，因 此信號與激酶活性相關。信號相對於化合物濃度用以測定 IC50。 在一個檢定中，測定關於Flt-3激酶活性抑制之生物化學 活性IC5〇值，其中量測與化合物濃度有關之肽受質磷酸化 抑制。將溶於DMSO(l μΙ〇中之待測試化合物添加至白色 384 孔板（Costar #3705)中。製備 Flt-3 激酶（Invitrogen)、生 物素-(E4Y)10 受質（Upstate Biotech，目錄號 12-440)及 ATP(Sigma，目錄號A-3377)於25 mM Hepes pH 7.5、5 mM MgCl2、5 mM MnCl2、1 mM DTT及 0.01% Tween-20 中的工 作儲備液。所有組分均添加至384孔板中，得到20 μί體積 中1奈克/孔Flt-3、30 ηΜ生物素-(Ε4Υ)10及100 μΜ ΑΤΡ之最 終濃度。每一樣品均在5% DMS0下。接著在室溫下培育 板1小時。臨使用前，製備獲自AlphaScreen ΡΥ20偵測套 組（PerkinElmer，目錄號676601M)之供體及受體珠粒於25 mM Hepes pH 7.5、pH 7.4、100 mM EDTA、0.3% BSA 中 151936.doc •350· 201121969 的工作儲備液。為終止反應’在暗處揭開培養板且向各孔 中添加5 μί供體珠粒溶液（抗生蛋白鏈菌素珠粒）。在室溫 下培育板20分鐘。接著向各孔中添加五微升受體珠粒溶液 (塗佈ΡΥ20之珠粒）。各珠粒之最終濃度為1〇 gg/mL。在室 溫下培育板60分鐘。在Envision讀取器上記錄螢光信號。 磷酸化受質引起PY20抗體結合及供體與受體珠粒締合，因 此信號與激酶活性相關。信號相對於化合物濃度用以；則定 IC50。 用各種基於細胞之檢定評估化合物。舉例而言，使用 BCR-FMS/BaF3 ' BCR-KIT/BaF3 > M-NFS-60 ' M-07e Sl B AC 1.2F5細胞增殖檢定評估Fms或Kit之抑制活性，且使 用MV-4-11細胞增殖檢定評估Flt-3之抑制活性。試劑及檢 定條件如下： BCR-FMS/BaF3及 BCR-KIT/BaF3 細胞： 維持於 RPMI 中，RPMI含有 10% FBS、1% PenStrep、1% NEAA及1 % L-麵醯胺酸，補充有1 mg/ml G4 1 8及5% WEHI-CM(或重組鼠類IL-3)。 匯合細胞依每3-4天1:50至1:100分裂。 M-NFS-60細胞（ATCC #CRL-1838): 維持於RPMI 中，RPMI含有 10% FBS、1% Hepes、1% 丙 酮酸鈉及0.45%葡萄糖，補充有62 ng/ml鼠類M-CSF。 匯合細胞依每3-4天1:20分裂。 M-07e細胞（DSMZ #ACC 104): 維持於IMDM中，：IMDM含有10% FBS，補充有200 151936.doc •35卜 201121969 ng/ml 人類 SCF 或 75 ng/pL SCF(R & D Systems 255-SC)。 匯合細胞依每3-4天1:5至1:10分裂。 BAC1.2F5 細胞： 維持於α-ΜΕΜ中，α-ΜΕΜ含有10%新生小牛血清 (In vitrogen #26010-074)，補充有 36 ng/ml 鼠類 M-CSF。 匯合細胞依每3-4天1:4分裂。 MV-4-11細胞： 維持於伊科氏改良之杜貝克氏培養基（Iscove's Modified Dulbecco's Medium)中，該培養基含有 10% FBS。 匯合細胞依每3-4天1:4分裂。 第1天，計算細胞數目，接著於錐形管中以1000 rpm離心5 分鐘。移除上清液且細胞如下再懸浮： BCR-FMS/BaF3及BCR-KIT/BaF3 :再懸浮於生長培養基 + 1 mg/mL G418(無 WEHI/IL-3)中，達 2χ105個細胞/ 毫 升。 M-NFS-60:再懸浮於生長培養基+62 ng/mL鼠類M-CSF 中，達5χ105個細胞/毫升。 M-07e:再懸浮於生長培養基+200 ng/mL鼠類SCF中， 達5 xlO5個細胞/毫升。 BAC1.2F5 :再懸浮於生長培養基+36 ng/mL鼠類M-CSF 中，達1.4 xlO5個細胞/毫升。 MV-4-11 :再懸浮於生長培養基+ 10% FBS中，達5χ105 個細胞/毫升。 151936.doc -352- 201121969 細胞接種（50 pL)於96孔盤（Corning 3610)之各孔中且在 37°C下5% C02中培育隔夜，細胞接種直至如下之最終細胞 濃度： BCR-FMS/BaF3及 BCR-KIT/BaF3 : 10,000個細胞/孔。 M-NFS-60 : 25,000個細胞/孔。 M-07e : 25,000個細胞/孔。 BAC1.2F5 : 7,000個細胞/孔。 ^ MV-4-11 : 25,000個細胞/孔。 第2天，化合物在5 mM之最大濃度下1:3連續稀釋，總共8 個點滴定，以DMSO為對照物。將1 pL各稀釋點之等分樣 品添加至249 μί生長培養基中且將50 pL添加至含有細胞 之孔中，對於最大濃度點，得到10 μΜ化合物。細胞在 37°C下5% C02中培育3天。 第5天，使ATPlite —步發光檢定系統（Perkin Elmer # 6016739)以及細胞培養物達到室溫。將ATPlite添加至如下 φ 各孔中： BCR-FMS/BaF3 及 BCR-KIT/BaF3 : 25 微升/孔。 M-NFS-60 : 25微升/孔。 M-07e : 40微升/孔。 BAC1.2F5 : 50微升/孔。 MV-4-11 : 40微升/孔。 細胞在室溫下培育10分鐘，接著在Safire讀取器上讀取螢 光。所測螢光與細胞數目直接相關，因此使用與化合物濃 度有關之讀數測定IC5〇值。 151936.doc -353 - 201121969 此外，破骨細胞分化檢定用於評估Fms抑制劑治療諸如 骨關節炎之骨病的功效。第〇天’將破骨細胞培養基 BulletKit(Lonza 目錄號 PT-8001，含有培養基、FBS、L-麩 醯胺酸、PenStrep、RANKL及M-CSF)培養基解凍且將套組 中之FBS、L-麵醢胺酸及PenStrep添加至100 mL破骨細胞 前驅物基礎培養基中，得到破骨細胞前驅物生長培養基 (OPGM)。其升溫至37°C。將冷凍於冷凍小瓶中之破骨細 胞前驅細胞（Lonza目錄號2T-110)升溫至37°C且轉移至50 mL錐形管中。冷凍小瓶用OPGM沖洗且在旋流下逐滴添加 至細胞錐形管中，接著藉由添加OPGM將體積調節至20-30 mL。細胞在室溫下以200xg離心15分鐘且將幾乎約3 mL的 上清液移入新錐形管中。將細胞懸浮於殘餘上清液中且在 旋流下藉由逐滴添加OPGM將體積調節至10-15 mL。細胞 在室溫下以20〇xg離心15分鐘且移除幾乎約1 mL的上清 液。細胞再懸浮於殘餘上清液中，計數，且用適量OPGM 調節體積，得到約1χ1〇5個細胞/毫升。向96孔板之各孔中 添加0.1 mL細胞等分樣品❶待測試之化合物於DMSO中製 備（8點1:3連續稀釋），以便以2.5 mM之高濃度接種。向96 孔V形底聚丙烯板中添加各化合物稀釋液之1 μι等分樣品 且將0.124 mL OPGM添加至化合物中。接著將50 pL含化 合物之OPGM添加至96孔板中之破骨細胞前驅細胞中（得到 5 μΜ之最高測試濃度）。將BulletKit中之RANKL(2 pg)於1 mL OPGM中復原，接著渦旋且短暫離心。向6 mL OPGM 中添加792 μί RANKL等分樣品且向低對照孔中添加50 151936.doc •354· 201121969 μί。接著將BulletKit 中之 76.6 pL M-CSF(10 pg/mL)添加至 剩餘 5.8 mL OPGM/RANKL溶液（4X RANKL/M-CSF/OPGM) 中。向其餘孔中添加50 pL此等分樣品，且剩餘等分樣品 在4°C下儲存以便曰後使用。在37°C下培育板6天，接著將 剩餘OPGM/RANKL/M-CSF溶液升溫至37°C。剩餘约198 pL與6 mL OPGM合併。自破骨細胞孔中吸出培養基且向低 對照孔中添加100 pL RANKL/OPGM。將剩餘RANKL/ OPGM與約18.5 μι剩餘M-CSF合併。將來自第〇天之剩餘 4乂11八1''110^/^4-€8?/0?0^4稀釋至1又且與新鮮製備之溶液合 併。向各破骨細胞孔中添加0.1 mL此等分樣品且在3 7 °C下 培育1天。將酸性鱗酸酶套組（Cayman Chemical目錄號 10008051)升溫至室溫。檢定緩衝液取5 mL用45 mL水稀 釋。對於各板而言，將兩個受質錠劑溶於4.5 mL檢定緩衝 液中，渦旋混合以粉碎錠劑。終止溶液取12 mL用36 mL水 稀釋。在組織培養通風櫃中，將20 pL各破骨細胞孔上清 液轉移至96孔板中。向各孔中添加30 pL受質溶液等分樣 品且在37°C下培育20分鐘’接著向各孔中添加1〇〇 終止 溶液。在3&打代讀板器上，在405 ηΜ下讀取各孔吸光度。 吸光度讀數相對於濃度作圖，得到各化合物之IC5〇。 下表說明所示之本發明例示性化合物的Fms& Kit生物化 學抑制活性及選擇性（Kit IC5〇/FmS IC5Q)及基於BCR_ FMS/BaF3及BCR-KIT/BaF3細胞之抑制活性選擇性（Kit IC«i〇/Fms IC50) · 151936.doc -355- 201121969 化合物 編號 生物化學活性(Ι(：50μΜ) BCR/BaF3(IC5〇 μΜ) Fms Kit 選擇性 Fms Kit 選擇性 P-1496 <0.1 <0.1 >0.1 >20 P-1554 <0.1 <0.1 <20 <0.1 >0.1 <20 P-1562 <0.1 <0.1 <20 <0.1 >0.1 <20 P-1622 <0.1 >0.1 >20 <0.1 >0.1 >20 P-1669 <0.1 >0.1 >20 P-1679 <0.1 >0.1 >20 <0.1 >0.1 >20 P-2001 <0.1 >0.1 >20 <0.1 >0.1 >20 P-2003 <0.1 <0.1 <20 <0.1 <0.1 <20 P-2004 <0.1 <0.1 <20 <0.1 <0.1 <20 P-2008 <0.1 <0.1 <20 <0.1 >0.1 <20 P-2013 <0.1 <0.1 <20 <0.1 >0.1 <20 P-2019 <0.1 <0.1 <20 <0.1 <0.1 <20 P-2028 <0.1 >0.1 >20 <0.1 >0.1 >20 P-2029 <0.1 >0.1 >20 <0.1 >0.1 >20 P-2030 <0.1 >0.1 <20 <0.1 >0.1 >20 P-2031 <0.1 >0.1 <20 <0.1 >0.1 >20 P-2032 <0.1 <0.1 <20 <0.1 <0.1 <20 P-2037 <0.1 >0.1 <20 <0.1 >0.1 <20 P-2038 <0.1 >0.1 <20 <0.1 >0.1 >20 P-2043 <0.1 >0.1 >20 <0.1 >0.1 >20 P-2045 <0.1 >0.1 >20 <0.1 >0.1 >20 P-2048 <0.1 >0.1 >20 <0.1 >0.1 >20 P-2049 <0.1 >0.1 >20 <0.1 >0.1 >20 P-2052 <0.1 >0.1 >20 <0.1 >0.1 >20 P-2057 <0.1 >0.1 <20 <0.1 >0.1 >20 P-2061 <0.1 >0.1 >20 <0.1 >0.1 >20 P-2062 <0.1 >0.1 >20 <0.1 >0.1 >20 P-2063 <0.1 <0.1 <20 <0.1 >0.1 >20 P-2064 <0.1 >0.1 >20 <0.1 >0.1 >20 P-2067 <0.1 >0.1 >20 P-2070 <0.1 <0.1 <20 <0.1 >0.1 >20 P-2071 <0.1 >0.1 >20 >0.1 >0.1 >20 P-2073 <0.1 >0.1 >20 <0.1 >0.1 >20 151936.doc -356- 201121969
P-2075 <0.1 >0.1 >20 P-2078 <0.1 >0.1 >20 <0.1 >0.1 >20 P-2079 <0.1 <0.1 <20 <0.1 >0.1 <20 P-2081 <0.1 <0.1 <20 >0.1 >0.1 <20 P-2082 <0.1 <0.1 <20 <0.1 >0.1 <20 P-2088 <0.1 >0.1 >20 <0.1 >0.1 >20 P-2097 <0.1 >0.1 >20 <0.1 >0.1 >20 P-2103 <0.1 >0.1 >20 <0.1 >0.1 >20 P-2118 <0.1 >0.1 >20 <0.1 >0.1 >20 P-2131 <0.1 >0.1 <20 <0.1 >0.1 <20 P-2139 <0.1 >0.1 >20 >0.1 >0.1 <20 P-2146 <0.1 <0.1 <20 <0.1 >0.1 <20 P-2147 <0.1 <0.1 <20 <0.1 <0.1 <20 P-2148 <0.1 >0.1 <20 <0.1 >0.1 <20 P-2154 <0.1 <0.1 <20 <0.1 >0.1 <20 P-2157 >0.1 >0.1 <20 <0.1 >0.1 >20 P-2163 <0.1 >0.1 <20 <0.1 >0.1 <20 P-2165 <0.1 >0.1 >20 <0.1 >0.1 >20 P-2172 <0.1 <0.1 <20 <0.1 <0.1 <20 P-2176 <0.1 >0.1 >20 <0.1 >0.1 >20 P-2193 <0.1 >0.1 >20 <0.1 >0.1 >20 P-2198 <0.1 >0.1 <20 <0.1 >0.1 <20 P-2202 <0.1 >0.1 <20 <0.1 >0.1 <20 下表說明所示作為Fms/Flt-3近乎等效抑制劑之本發明例 示性化合物的Fms及Flt-3生物化學抑制活性及基於BCR-FMS/BaF3及MV-4-11細胞之抑制活性： 化合物 編號 生物化學抑制活性(IC50 μΜ) 基於細胞之抑制活性(IC5〇 μΜ) Fms Flt-3 BCR7BaF3 (Fms) MV-4-11 (Flt-3) P-1644 <0.1 <0.1 <0.1 P-1646 <0.1 <0.1 <0.1 P-2003 <0.1 <0.1 <0.1 >0.1 P-2004 <0.1 <0.1 <0.1 151936.doc -357 - 201121969 P-2009 <0.1 <0.1 <0.1 P-2019 <0.1 <0.1 <0.1 --- P-2029 <0.1 <0.1 <0.1 —---— <0.1 P-2030 <0.1 <0.1 <0.1 ----- <0.1 P-2031 <0.1 <0.1 <0.1 ---— <0.1 P-2032 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 P-2034 <0.1 <0.1 ' <0.1 >0.1 P-2037 <0.1 <0.1 <0.1 -----—- >0,1 P-2038 <0.1 <0.1 <0.1 ------- <0.1 P-2044 <0.1 >0.1 <0.1 ---- <0.1 P-2048 <0.1 <0.1 <0.1 ------- >0.1 P-2057 <0.1 <0.1 <0.1 ^—---- <0.1 P-2165 <0.1 <0.1 <0.1 -------— >0.1 一- 」 在破骨細胞分化檢定中’化合物P-1554、Pjooj、 P-2003 、 P-2004 、 P-2019 、 P-2028 、 P-2029 、 ρ·2〇3〇 、 P-2031 、 Ρ-2032 、 P-2037 、 P-2038 、 P-2045 、 ρ_2〇48 、 P-2049 、 P-2052 、 P-2057 、 P-2061 、 P-2063 、 p_2〇64 、 P-2070、P-2146、P-2147、P-2157、P-2165、p_2i76& P-2193顯示低於(μ μΜ之IC50。 作為相對溶解度之指標，評估化合物於水溶液中之濁 度。為評估化合物在不同生理代謝區（諸如胃、腸及血液） 中之可能特性，使用一系列具有不同pH值之水性緩衝液。 因此，各化合物於四種不同的生理學相關緩衝液中稀釋且 利用分光光度法量測溶液濁度。化合物藉由形成足夠不溶 性懸浮液以產生在三種波長（柳nm、⑶⑽及㈣腿)下 超過0·(Η之平均光學密度而顯示混濁之濃度用於界定該緩 衝液中的化合物溶解度極限。 化合物溶於二甲亞硬中，、·曾 甩Τ濃度為25 mM，接著於96孔板 151936.doc 201121969 中1:1連續稀釋，用純二甲凸 T亞*風稀釋1 〇次，每一列之最後 一個孔為二甲亞石風空白。6认 阿檢疋板各孔中添加99 pL適當 緩衝液’且向緩衝液中添加 加1 μί各樣品稀釋液，於具有不 同pH值之水溶液中達成 系列之最後全部濃度。所用緩衝 液為模擬胃液(SGF-pH “)、〇 5 M㈣卜pH } $ ;模擬腸 液_-阳 4.5及pH 6.8)、0·〇5 M NaH2p〇4，pH 4 5及6 8 ; 及 Hepes 緩衝液（HEPES_pH 7.4)1〇 遍 HEpES、15〇 福
NaCl PH 7.4。亦評估對照化合物芘、雌三醇及鹽酸普萘 洛爾（pr〇pran〇丨01 HC1)。將板離心，接著混合J分鐘，且使 用可讀取可見區中之波長（490、535及650 nm)的Tecan
Saflre Π，在每孔四個位置處讀取吸光度從而反映所存 在之濁度。各孔中各波長下之平均光學密度相對於化合物 濃度作圖，且各波長下曲線與〇 〇1之臨限〇 D相交處的濃 度報導為端點濁度檢定結果。三種波長之平均值用於比較 化合物之濁度。若臨限濃度<31.3 μΜ，則化合物視為具有 低溶解度，若臨限濃度為31.3 μΜ至250 μΜ，則化合物視 為具有中等溶解度，且若臨限濃度>250 μΜ，則化合物視 為具有高溶解度。 下表說明所示之本發明例示性化合物基於各pH下濁度臨 限濃度之相對溶解度（L=低，M=中等，H=高）： 化合物 編號 濁度臨限值(L、Μ、H) 1.4 4.5 6.8 7.4 P-1554 -- Η Η Μ Μ P-1562 Η Η Μ Μ P-1622 Η Μ Μ Μ 151936.doc • 359· 201121969
P-1669 Μ Μ Μ Μ P-1679 Μ L L L P-2001 Μ L L L P-2003 Η Μ L L P-2004 Η Μ Μ Μ P-2019 Η Μ Μ L P-2028 Η Μ Μ Μ P-2029 Η Μ Μ Μ P-2030 Η Μ Μ L P-2031 Μ L L L P-2032 Μ L L L P-2037 Μ L L L P-2038 Η L L L P-2043 Η Μ Μ Μ P-2045 Η Μ Μ Μ P-2048 Μ L L L P-2049 Μ L L L P-2052 Η L L L P-2057 Η L L Μ P-2061 Η Μ Μ L P-2062 Η L L L P-2064 Η Μ L L P-2067 Η Η Η Η P-2071 Μ L L L P-2073 Η Μ Μ Μ P-2075 Η Μ L Μ P-2146 Η Μ Μ L P-2165 L L L L P-2172 Η L L L P-2193 L P-2198 Μ L L L
CYP(細胞色素P450)酶為存在於肝中的主要藥物代謝 酶。測定化合物對 CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9、 151936.doc •360· 201121969 CYP2D6、CYP3A4(BFC)及 CYP3A4(BQ)每一者之 CYP酶活 性抑制（IC50)，其中抑制已知受質之代謝會引起代謝產物 之螢光減少。監測與化合物濃度相關之產物螢光。 將化合物溶於DMSO中，達100 mM之濃度。取1 pL於82 μί乙腈中稀釋。接著將11 μί此溶液等分樣品添加至204 pL輔因子混合物（1,3% NADPH再生系統溶液A、1.04% NADPH再生系統溶液B(購自BD Biosciences)、5%乙腈及 0.05% DMSO)中。接著1··1連續稀釋（160 μί相對於160 μι 輔因子混合物），總共1 0個點。將此最後混合物之1 〇 pL等 分樣品分配於384孔檢定板中且在37°C下培育10分鐘。將 酶與受質混合物（10 gL ; 0.5 pmol CYP1A2/5 μΜ CEC ; 1.0 pmol CYP2C9/75 μΜ MFC ； 0.5 pmol CYP2C19/25 μΜ CEC ； 1.5 pmol CYP2D6/1.5 μΜ AMMC ； 1.0 pmol CYP3A4/50 μΜ BFC ；或 1.0 pmol CYP3A4/40 μΜ BQ)添加 至此等檢定板中。檢定板在37°C下培育（CYP1A2-15分鐘； CYP2C9-45 分鐘；CYP2C19、2D6 及 3A4-30 分鐘）且用 Tecan Safire 2讀板器讀數（CYP1A2、2C19及3A4 409激發 波長/460發射波長；CYP2C9及2D6 409激發波長/530發射 波長）。信號相對於化合物濃度用以測定IC50。用於此檢定 之酶及受質獲自BD Biosciences。雖然活體内測定CYP效 應牽涉到其他因子，但化合物較佳具有5 μΜ以上之IC50 值，更佳具有10 μΜ以上之IC5〇值。 下表說明所示之本發明例示性化合物的Cyp抑制： 151936.doc -361 - 201121969 化合物 編號 Cyp Ι〇50(μΜ) 1Α2 2C19 2C9 2D6 3A4(BFC) 3A4(BQ) P-1562 >10 >10 <5 >10 5-10 5-10 P-1622 >10 <5 5-10 >10 5-10 5-10 P-1669 >10 >10 <5 >10 5-10 P-1679 >10 <5 <5 >10 >10 P-2001 >10 <5 5-10 >10 5-10 5-10 P-2003 >10 5-10 <5 >10 5-10 >10 P-2004 >10 5-10 <5 5-10 <5 5-10 P-2019 >10 5-10 <5 <5 <5 >10 P-2028 >10 >10 <5 >10 <5 <5 P-2029 >10 <5 <5 >10 5-10 5-10 P-2030 >10 <5 <5 >10 5-10 >10 P-2031 >10 <5 <5 >10 5-10 5-10 P-2032 5-10 <5 <5 >10 >10 >10 P-2037 >10 <5 <5 >10 5-10 >10 P-2038 >10 >10 5-10 >10 >10 >10 P-2043 >10 >10 5-10 >10 >10 5-10 P-2045 >10 5-10 >10 >10 5-10 >10 P-2048 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-2049 >10 5-10 5-10 >10 5-10 >10 P-2052 >10 >10 5-10 >10 5-10 5-10 P-2057 >10 5-10 5-10 >10 >10 >10 P-2061 >10 >10 5-10 >10 >10 5-10 P-2062 >10 <5 <5 >10 5-10 5-10 P-2063 >10 5-10 >10 >10 5-10 5-10 P-2064 >10 >10 5-10 >10 >10 >10 P-2067 >10 <5 <5 >10 <5 >10 P-2071 >10 >10 5-10 >10 5-10 5-10 P-2073 >10 >10 <5 >10 5-10 >10 P-2075 5-10 <5 <5 >10 <5 5-10 P-2078 >10 >10 <5 >10 <5 >10 P-2079 >10 5-10 5-10 >10 <5 5-10 P-2081 >10 <5 <5 >10 <5 5-10 P-2082 >10 <5 <5 >10 <5 <5 151936.doc -362 - 201121969 Ρ-2088 >10 <5 <5 >10 5-10 5-10 Ρ-2097 >10 <5 <5 >10 5-10 5-10 Ρ-2103 >10 <5 <5 >10 5-10 5-10 Ρ-2118 >10 <5 5-10 >10 5-10 >10 Ρ-2131 >10 5-10 <5 >10 <5 >10 Ρ-2139 >10 >10 5-10 >10 5-10 >10 Ρ-2146 >10 <5 5-10 >10 >10 >10 Ρ-2147 >10 <5 >10 >10 5-10 5-10 Ρ-2157 >10 >10 >10 >10 5-10 >10 Ρ-2165 >10 >10 >10 >10 >10 >10 Ρ-2172 >10 <5 5-10 >10 >10 Ρ-2193 >10 >10 >10 >10 >10 >10 Ρ-2198 >10 <5 5.10 >10 <5 評估化合物（包括其任何固體形式或調配物）在雄性史泊
格多利大鼠（SpragUe Dawley rat)或雄性米格魯犬（Beagle dogs)中的藥物動力學特性。每日經由手術植入之頸靜脈 導官靜脈内注射或藉由經口管飼（口服）向大鼠給予化合 物。各化合物於二甲亞砜中製備為20 mg/ml儲備溶液，對 於靜脈内或口服調配物而言，進一步稀釋以得到所要濃度 之給藥儲備液。對於靜脈内給藥，給藥儲備液於S〇lut_: 乙醇·水之1:1:8混合物中稀釋。對於口服給藥，給藥儲備 液於1%甲基纖維素中稀釋。以卡£格式（或各化合物、其 形式或其調配物個別地操作），將靜脈内給藥之各化 口物稀釋至G5 m—且口服給藥之各化合物稀釋至 m，且分別以 i mg/kg(2 mL/kg)或 2 mg/kg(5 mi/kg)給 ’於靜脈内給藥之動物，在每天給藥後第5 ' b 60分鐘以及第4、8及24小時用肝素則 血檨。拟# ⑷叹果尾靜脈 口服給藥之動物’在每天給藥後第30分鐘、第 I5I936.doc -363 - 201121969 1、2、4、8及24小時用肝素鋰抗凝劑收集尾靜脈血樣。犬 每曰給予50 mg/m丨適合調配物之口服膠囊。在每天給藥後 第30分鐘、第卜2、4、8及24小時用肝素經抗凝劑收集頭 靜脈血樣。所有樣品均加工成血漿且冷凍以便隨後藉由 LC/MS/MS分析各化合物。對呈函數關係之&衆含量與時 間作圖以評估AUC(ng*hr/mL)。本發明之化合物相對於先 前所述之化合物較佳顯示改良之藥物動力學特性，亦即相 對於先前所述之化合物，其Auc、Cmax及半衰期中一或 多者之值實質上更高。 可類似地評估對化合物滲入腦中之分析。各化合物於二 甲亞砜中製備為100 mg—儲備溶液，且對照化合物阿替 洛爾（at_1〇1)為100 mg/ml且安替比林（_咖岣為％ mg/ml。以卡g格式，冑多達三種測試化合物與阿替洛爾 及安替比林一起各取180 合併，且添加至17」mL 1%甲 基纖維素中。該等化合物呈懸浮液形式，以單次劑量（每 公斤體重10 mL)藉由經口管飼投與兩組CD大鼠（89週齡， 每組n=3)，另一組大鼠僅給予媒劑。一組經化合物處理之 大鼠在給藥後2小時處死’另一組大鼠在給藥後6小時處 死。Μ以肝素H收集，且收集腦，切成左右半球，稱重 並急驟冷珠。藉由使用具#5K MW截止膜之96孔平衡透析 裝置（The Nest Group，lnc.) ’根據供應商方案平衡透析來 評估腦勻漿（30%)及企漿樣品’其中樣品位於透析膜一側 且等體積之IX PBS位於另一側。裝置在37t下板式旋轉器 (The Nest Group，Inc.)上培育隔夜。藉由LC/MS/MS分析兩 15I936.doc •364* 201121969 側之化合物濃度以計算質量平衡回收率β位於pBS一側之 濃度係使用針對各化合物所產生之標準曲線計算。PBS濃 度為游離化合物濃度，而生物樣品一側提供血漿或腦中之 濃度。 複合物之其他特徵可用於證實改良之特性，諸如以類似 方式製備之貫質上非晶形檸檬酸鹽複合物或其調配物在無 酶之模擬胃液（SG-F)中及在模擬腸液（SIF)中之固有溶解速 率與化合物之結晶形式或其類似調配物相似。將一粒測試 樣品溶於適當流體中，且在254 nm(SGF)或31〇 nm(SIF)下 量測與時間有關之UV吸光度並作圖。 實例28 :活體内模型系統測試 活體内測試可選用適合動物模型系統。舉例而言，對於 多發性硬化’通常使用齧齒類動物實驗性過敏腦脊髓炎 (EAE)系統。此系統摇述於例如Steinman，1996，Cell 85:299-302及 Secor 等人 ’ 2000，J Exp. Med 5:813-821 中， 該等文獻以全文引用的方式併入本文中。對於類風濕性關 節炎（RA)，可使用類風濕性關節炎（ra)之II型膠原蛋白誘 發之關節炎（CIA)小動物模型進行測試。此模型描述於例 如 Wooley 等人，Current Rheumatology Reviews，2008，4: 277-287中，該文獻以全文引用的方式併入本文中。 類似地，可使用其他模型系統評估本文中所述之化合 物。多種本文中所述之化合物，包括式I、I，、Π、Π，、 Ila、III 及 ΙΙΓ 化合物（例如 P-1496、P-1622、P-1669、 P-1679、P-2001、P-2028、P-2029、P-2030、P-2038、 151936.doc -365 - 201121969 P-2043 ^ P-2045 ' P-2048 ' P-2049 ' P-2052 ' P-2057 P-2061 、 p_2〇62 、 P-2063 、 P-2064 、 P-2067 、 P-2070 、 P-2071 、 p_2〇73 、 P-2075 、 P-2078 、 P-2088 、卜2097 、 P-2103 ' P-2118 ' P-2139 ' P-2157 ' P-2165 ' P-2176 P-2193 ' P-1554 ' P-1562 ' P-2003 ' P-2004 ' P-2008 P-2013 ' P-2019 ' P-2031 > P-2032 ' P-2037 ' P-2079 P-2081 > P-2082 ' P-2131 ' P-2146 ' P-2147 ' P-2148 P-2154 、 P-2163 ' p-2172 、 P-2198 、 P-2202 、卜1644 、 P-1646 、 P-1667 、 P-2003 、 P-2004 、 P-2009 、 P-2019 、 P-2029 > P-2030 ' P-2031 ' P-2032 ' P-2034 ' P-2037 P-2038 ' P-2040 ' P-2041 ' P-2044 ' P-2047 ' P-2048 P-2050、P-2057 及 P-2065 ;[發明内容]第 38、79、94、 、103及104段中所揭示之化合物；及實例中所述之化 合物）’或其組合物、其水合物或溶劑合物，於小鼠中測 試其治療如本文中所述之各種疾病及病狀的情況。 膝原蛋白誘發之類風濕性關節炎（RA)小鼠模型。 方法：皮内注射膠原蛋白-CFA，隨後在第21天藉由腹膜 内（ip)注射進行膠原蛋白強化’在多種小鼠品系中，尤其 此研究中所用之DBA/1基因型中，誘發類風濕性關節炎 (Brand等人，2〇〇4 ; w〇〇ley等人’ 1981)。使用每爪〇 4之 量表，藉由臨床評分來量化疾病且記錄。評分記錄各足趾 及關節之腫脹及發紅程度且不使用個別前爪或後爪時達到 頂點。每個動物的分數累加’得到滿分16，說明動物避免 使用所有爪。首次免疫後第21日平衡各組的疾病評分，此 J51936.doc •366· 201121969 時，所有動物之平均臨床分數為2 5。處理21天，每曰以 如下給藥組經口給藥：媒劑，以及1〇 _、2〇 —及 50 mg/kg本發明化合物。 結果 經口投與本發明化合物以劑量依賴性方式抑制鼠類Μ 模型之臨床疾病發展，其中在所有测試劑量（1〇、20及50 mg/kgqd)下均具有顯著反應。㈣節之組織病理學分析顯 籲#’本發明化合物之處理可抑制發炎、骨吸收、軟骨損傷 及血管醫形成。本發明化合物之作用機制由關節中巨嗟細 胞及破骨細胞之分數降低來確定。 每日經口投與本文中所述之Fms激酶抑制劑顯示，在所 有測試劑量（1〇、20及50 mg/kg)下，見效均比媒劑對照 快，如臨床評分降低，反映肢體腫脹及發紅減輕所證明。 此臨床益處由發炎、軟骨損傷、血管f形成及骨破壞之組 織病理學分數降低來確定。關節組織中巨噬細胞與破骨細 • 胞之分數均降低，此證實本文中所述之化合物的作用方式 係藉由抑制作為此等細胞系之増生及分化關鍵的f m s受體 酪胺酸激酶進行。在給藥後2小時時間點獲得之給藥組的 企漿濃度顯示明顯的劑量比例反應。 本說明書中所引用之全部專利及其他參考文獻代表熟習 本發明所屬技術者之技能水準，且以全文引用的方式併入 本文中，包括任何表及圖’其併入程度如同各參考文獻以 全文引用的方式個別地併入一般。 熟習此項技術者易瞭解，本發明非常適於實現所提及之 151936.doc -367- 201121969 目標及優點，以及其中所固有之目標及優 作為本發明較佳實施例之代表的方法、變更及组=指述 布”限制本發明之範嘴。熟習此項技 到之其變化及其他用途涵蓋 °… 範圍之範·限定。 #月精砷内，由申請專利 ^文中說明性描述之本發明適合在本文中未特定揭示之 壬-個或多個要素、任—個或多個限制不存在下實施 此，舉例而^在本文之各情形下，^「包含」、「基本 上由…組成」&「由，..組成」任—者可用其他兩個術語中 之任一者置換。因此，對於佶用 耵於使用術s吾之一的本發明實施 例’本發明亦包括此等術語之一經此等術語之另一者置換 的另一實施例。在各實施例中，術語具有其確定之含義。' 因此，舉例而言，一個實施例可涵蓋一種「包含」—系列 步驟之方法，另一實施例涵蓋一種「基本上由相同步驟組 成」之方法，且第二貫施例涵蓋一種「由相同步驟組成」 之方法β已使用之術語及表述用作說明性術語而非限制性 術語，且在使用此等術語及表述時不希望排除所示及所述 特徵或其部分之任何等效物’而且應瞭解，各種修改可在 所主張之本發明範疇内《因此，應瞭解，雖然本發明已藉 由較佳實施例及視情況存在之特徵加以具體揭示，但本文 中所揭示之概念的修改及變化可由熟習此項技術者實施， 且此等修改及變化視為在如隨附申請專利範圍所限定之本 發明範疇内。 此外，在本發明之特徵或態樣依據馬庫西群組（Markush 151936.doc -368- 201121969 group)或其他替代性分組法描述的情況下，熟習此項技術 者應瞭解’本發明亦藉此依據馬庫西群組或其他群組之任 何個別成員或成員亞群描述。 此外’除非有相反說明’否則在實施例提供各種數值之 情況下，其他實施例係藉由將任兩個不同值作為範圍之端 點來描述。此等範圍亦在本發明之範疇内。 因此其他實施例在本發明之範圍内及以下申請專利 圍内。
151936.doc -369·

Claims (1)

  1. 201121969 七、申請專利範圍： 1· 一種具有式r之化學結構的化合物，
    或其鹽、前藥、互變異構體或立體異構體， 其中： Ar係選自由以下組成之群：
    其中衰表示Ar連接於式I之-CH2·的連接點，且其中H
    表示Ar連接於式I之-NH-的連接點； R1、R2、R3及R4各自獨立地選自由以下組成之 群：-H、函素、低碳烧基、經_素取代之低碳院 基、經齒素取代之低碳院氧基、經院氧基取代之 低碳烷基、環烷基胺基、-CN、-〇-R4G、_S(c^2_R4i 、-S(0)2-N(H)-R42 ' -N(H)-R42、-N(R42)A-N(H)-S(0)2-R43， 其限制條件為R1、R2、R3及R4中至少兩者為且 R1、R2、R3及R4中一者不為氫，其中： R4G為低碳烧基、經It取代之低碳烧基、經曱氧 151936.doc 201121969 基取代之低碳烷基、或環烷基； R41、R42及R43為低碳烷基； R5係選自由以下組成之群：-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷 基、經齒素取代之烷基、低碳烯基、低碳炔基、環 烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R1。、-C(0)-N(H)-Rn 、-C(0)-0-R"、-S(0)2-R12、-S(0)2-N(H)-Rn、 N(H)-C(0)-R12 及-N(H)-S(0)2-R12，其中吡唑基視 情況經低碳烷基或雜環烷基取代； R6係選自由以下組成之群：Η、鹵素、低碳烷基、經 鹵素取代之烷基、低碳烯基、低碳炔基、環烷 基、苯基、"比，*、-CN、-0-R"、-C(0)-N(H)-R14、-C(0)-0-R14、-S(0)2-R15、-S(0)2-N(H)-R14、-N(H)-C(0)-R15及-N(H)-S(0)2-R15，其中吡唑 基視情況經低碳烷基或雜環烷基取代； R7為Η、鹵素或低碳烷基； R8為Η、鹵素或低碳烷氧基； R9為Η或函素； R10及R13獨立地為-Η、低碳烷基、經-〇-CH3取代之低 碳院基、經二烷基胺取代之低碳烷基、或經雜環 烷基取代之低碳烷基； R"及R14獨立地為氫或低碳烷基；且 R及R各自獨立地為低碳烧基， 其限制條件為該化合物不為表1中所闡述之化合物。 151936.doc -2- 201121969
    2. 如請求項1之化合物 3. 如請求項1之化合物 4如請求項1之化合物 5.如請求項1之化合物 6 如請求項1之化合物 其中Ar為y 其中Ar為 其中Ar為 其中Ar為
    其中Ar為
    R8 R9 Ά。 如請求項1至6中任一項之化合物，其中： i) R1、R3及R4為Η且R2為齒素；或 ii) R1、R2及R3為-Η且R4為經鹵基取代之低碳烷基；或 iiOR1及R4為-H且R2為低碳烷氧基；或 iv) R3為鹵素；或 v) R2及R4為_H，R1為低碳烷氧基且R3為豳素。 φ 8·如請求項7之化合物，其中 i) R1、R2及 R3 為-H且 R4 為 CF3 ;或 iOR1 及 R4為-H且 R2為-OCH3;或 iii) R3為 F ;或 iv) R2及 R4 為 _H，R丨為 〇CH3且 R3 為 F。 9.如請求項1至8中任一項之化合物，其中R5係選自由以下 組成之群：-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷基、經氟取代之 低碳烷基 '低碳烯基、低碳炔基、環烷基、苯基、吡唑 基、-CN、-O-R10、_c(〇)-N(H)-R"、-CXC^-O-R11、-S(〇Vr12 151936.doc 201121969 、-S(0)2-N(H)-Rn、-N(H)-C(0)-R12及-N(H)-S(0)2-R12， 其中°比唑基視情況經低碳烷基或雜環烷基取代。 10. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R6係選自由以下 組成之群：Η、齒基、低碳烷基、經氟取代之低碳烷 基、低碳稀基、低碳快基、環烧基、苯基、n比β坐 基、-CN、-O-R13、-C(〇)-N(H)-R14、-C(0)-0-R14、-S(0)2-R15 、-s(o)2-n(h)-r14、-n(h)-c(o)-r15、及-n(h)-s(o)2-r15， 其中》比唾基視情況經低碳烷基或雜環烷基取代。 11. 如請求項10之化合物，其中R6為鹵基、低碳烷基或經氟 取代之低碳烷基。 12. 如請求項1、2及7至9中任一項之化合物，其中R7為H、 鹵素或低碳烧基。 13. 如請求項12之化合物，其中R7為η、_F、_C1、Br 或-CH3。 14. 如《月求項1、3及7至9中任一項之化合物，其中r8為η、 鹵素或低碳烷氧基。 15. 如請求項14之化合物，其中R8為H、_F、_ci、汾 或-OCH3 0 •如請求項卜4及7至9之化合物，其中作时齒素。 17. 如凊求項16之化合物，其中R9為或_c卜 18. 如請求項1之化合物，其中： R R及R為-H ’且R2為_F、_CI或_Br •或Rl、r2及只 為-HAR4 為-CF3;或 Rl 及 R4 為-H，R2 為-〇_CH3,, R3為-F;或 R^R4為 _Η，Ν 為·〇_〇：Η3,且 r3為 _F; 151936.doc 201121969 R5係選自由以下組成之群：-Η、-F、-Cl、-Br、低碳烷 基、經氟取代之低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、 環烷基、苯基、吡唑基、-CN、-0-R1G、-CCCO-NCH)-!^1 、-(3(0)-0-1111、-S(0)2-R12、-S(0)2-N(H)-Ru、-N(H)-C(0)-R12 及-n(h)-s(o)2-r12，其中吼唑基視情況經低碳烷基 或雜環烷基取代； R6係選自由以下組成之群：-H、-F、-cn、-Br、低碳烷 基、經氟取代之低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、 環烷基、苯基、"比唑基、-CN、-O-R13、-C(0)-N(H)-R14 、-C(0)-0-R14、-S(0)2-R15、-S(0)2-N(H)-R14、 -N(H)-C(0)-R15 及-N(H)-S(0)2-R15，其中。比唑基視情 況經低碳烷基或雜環烷基取代； R7 為-H、-F、-C1 或-CH3 ; R8 為-Η、-F、-CH3 或-0-CH3 ; R 為-Η或-Cl ; R10及R13獨立地為_H、低碳烷基、經-〇-CH3取代之低碳 烷基、經二烷基胺取代之低碳烷基、或經雜環烷基 取代之低碳烷基； R11及R14獨立地為氫或低碳烷基；且 R及R各自獨立地為低碳烧基。 19·如請求項1之化合物，其具有式ΙΓ， 151936.doc 201121969 R18
    或其鹽、前藥、互變異構體或立體異構體， 其中： R16、R17、R18及R19各自獨立地選自由以下組成之群： Η、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、經齒基取代之 低碳烷基、經烷氧基取代之低碳烷基、環烷基胺 基、-CN、-O-R20、-S(0)2-R21、-S(0)2-N(H)-R22、 -N(H)-R22、-N(R22)2 及-N(H)-S(0)2-R23 ’ 其限制條 件為R16、R17、R18及R19中至少兩者為-Η ; R2G為低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、經甲氧基取 代之低碳烷基、或環烷基； R21為低碳烷基； R22為低碳烷基；且 R23為低碳烷基。 20.如請求項19之化合物，其中R6係選自由以下組成之群：鹵 素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烯基、低碳炔 基、環烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R13、-C(0)-N(H)-R14 、-C(0)-0-R14、-S(0)2-R15、-S(0)2-N(H)-R14、-N(H)-C(0)-R15 、及-n(h)-s(o)2-r15，其中吡唑基視情況經低碳烷基或 雜環烷基取代。 151936.doc 6- 201121969 21. 如請求項20之化合物，其中R6為F、Cl、Br、低碳烷基、 經氟取代之低碳院基、低碳烯基、-CN、 、-N(H)-C(0)R15、-C(0)-0-R14、-S(〇)2-R15、_s(〇)2-N(H)-R14 或-n(h)-s(o)2-r15。 22. 如請求項19之化合物，其具有式II，
    23. 如請求項19至22中任一項之化合物，其中r16、r17、r18 及R19各自獨立地選自由以下組成之群：-Η、-F、-Cl、 -Br、低碳烧基、經氟取代之低碳统基、經甲氧基取代之 低碳烷基、環烷基胺基、-CN、-〇-R2G、·8(〇)2_κ2ι、 -S(0)2-N(H)-R22、-N(H)-R22、-N(R22)2、及-N(H)_S(0)2_R23。 24. 如請求項23之化合物，其中R16、R17、ru及r19各自獨立 地選自Η、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、經_基取代 之低碳烷基、-OR2G或經烷氧基取代之低碳烷基。 25. 如請求項19之化合物，其具有式Ila，
    式 Ila。 151936.doc 201121969 26. 如請求項25之化合物，其中R16、R17、R18及R19各自獨立 地選自由以下組成之群：·Η、-F、-Cl、-Br、低碳烷 基、經氟取代之低碳烷基、經甲氧基取代之低碳烷基、 環烷基胺基、-CN、-0-R2Q、-S(0)2-R21、-S(0)2-N(H)-R22 ' -N(H)-R22、-N(R22)2、及-n(h)-s(o)2-r23。 27. 如請求項26之化合物，其中R16、R17、R18及R19各自獨立 地選自Η、函素、低碳烷基、低碳烷氧基、經_基取代 之低碳烷基、-OR2Q或經烷氧基取代之低碳烷基。 28. 如請求項1之化合物，其具有式ΙΙΓ，
    式III 或其鹽、前藥、互變異構體或立體異構體， 其中： R24、R25、R26及R27各自獨立地選自由以下組成之 群：-H、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵基 取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經烷氧基取代之 低碳烷基、環烷基胺基、-CN、-O-R28、-S(0)2-R29 、-S(0)2-N(H)-R3° 、-N(H)-R30 、-N(R30)2 及-N(H)-S(0)2-R31 ’ 其限制條件為 R24、R25、R26 及R27中至少兩者為-H ; 151936.doc 201121969 R28為低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、經甲氡基取 代之低碳烷基、或環烷基； R29為低碳烷基； R3°為低碳烷基；且 R31為低碳烷基。 29. 如請求項28之化合物，其中R6係選自由以下組成之群：齒 素、低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烯基、低碳块 _ 基、環烧基、苯基、°比°坐基、-CN、-O-R13、-C(0)-N(H)-R14 、-C(0)-0-R14、-S(0)2-R15、-S(0)2-N(H)-R14、-N(H)-C(0)-R15 、及-N(H)-S(0)2_R15，其中吼嗤基視情況經低碳烧基或 雜環烷基取代。 30. 如請求項29之化合物，其中R6為F、Cl、Br、低碳烷基、 經氟取代之低碳烷基、低碳烯基、-CN、-C(0)-N(H)-R14 、-N(H)-C(0)R15、-C(0)-0-R14、-S(0)2-R15、-S(0)2-N(H)-R14 或-N(H)-S(0)2-R15。 φ 31.如請求項28之化合物，其具有式π!，
    式 III。 32.如請求項28至31中任一項之化合物，其中r24、r25、r26 及R27各自獨立地選自由以下組成之群：_H、、_ci、-Br、 151936.doc -9- 201121969 低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經甲氧 基取代之低碳烷基、環烷基胺基、-CN、-O-R20、-S(0)2-R21 、-S(0)2-N(H)-R22、-N(H)-R22、-N(R22)2、及-N(H)-S(0)2-R23。 33. 如請求項32之化合物，其中R24、R25、R26及R27各自獨立 地選自Η、產素、低碳烷基、低碳烷氧基、經齒基取代 之低碳烷基、-〇R2G或經烷氧基取代之低碳烷基。 34. —種化合物，其係選自由以下組成之群： [5-(5-氣-1H-"比咯并[2,3-b]»比啶-3-基甲基）-咐啶-2-基]_ (2,6-二甲氧基-吡啶-3-基甲基）-胺（1»-1496)、 [6-氟-5-(5_氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3_基甲基）-胺（P-1622)、 N-(3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基比啶-3·基曱基）-胺基]比 啶-3-基甲基}-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-乙醯胺（P-1669)、 N-(3-{6-[(6 -氣比咬-3-基甲基）-胺基]-2 -氣-β比咬-3-基甲 基}-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-曱烷磺醯胺（Ρ-1679)、 [5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-哎啶-3-基甲基）-胺（P-2001)、 [6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡 交-2-基]-(5-氣-n比咬-3-基甲基）-胺（P-2028)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶_ 2-基]-(6-甲氧基-π比咬-3-基曱基）-胺（P-2029)、 [6-氟-5-(5-甲氧基-1Η-°比咯并[2,3-b]n比啶-3·基甲基）-0比 啶-2-基]-(6-甲氧基比啶-3-基甲基）-胺（p_2〇3〇)、 151936.doc • 10· 201121969 [5-(5-氣-111-吡咯并[2,3-1)]吡啶-3-基曱基）_嘧啶_2-基]-(6-曱氧基-°比啶-3-基曱基）-胺（p-2038)、 [6-氣·5_(5 -曱乳基-1H-。比》各并[2,3-b]°比η定_3_基曱基）-"比 啶-2-基]-(2-曱氧基比啶_3_基甲基）_胺（卩_2〇43)、 [6-氟-5-(11^。比咯并[2,3-1)]°比啶-3-基甲基）_〇比啶_2-基]-(2-甲氧基-0比啶-3-基曱基）_胺（ρ·2〇45)、 (5-氟-6-甲氧基-°比咬-3-基曱基）_[6_氟_5_(5·曱基_ΐΗ-°比0各 并[2,3-b]0比咬-3-基甲基）_。比。定_2_基]_胺（ρ_2〇48)、 (5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基）_[6-氟·5·(5·甲基-1Η-吡咯 并[2,3-b]0比咬-3-基甲基）_π比0定_2_基]_胺（卩_2〇49)、 [6-氟-5-(5-曱基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2_基]-(2-曱氧基-〇比啶-3-基曱基）-胺（p-2052)、 (6-曱氧基-吡啶·3-基甲基）·[5_(5_甲基_1h_m咯并[2 3_b] 吡啶-3-基甲基）-嘧啶_2_基卜胺（p_2〇57)、 (5-氟-2-甲氧基-吼啶_3_基甲基）_[5_(5_甲基_1H ；j比咯并 [2,3-b]0比咬-3-基甲基）_嘧咬·2_基]胺（ρ_2〇61)、 [6-氟-5-(5-曱基-1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基甲基）_吡啶_ 2-基]-(4-二氟甲基·吡啶·3_基曱基）_胺（p_2〇62)、 [5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基曱基）_吡啶-2基]_(4_ 二氟曱基-0比咬-3-基曱基）_胺（p_2〇63)、 [5-(5-氣-1H-。比咯并[2 3_b]IJ比啶_3基曱基）嘧啶_2_基卜（5_ 氟-2-曱氧基比啶_3-基甲基）·胺（p_2〇64)、 [6·氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2 3_bp比啶·3基曱基吡啶_ 2-基]-(2-曱基-吡啶基曱基）_胺（？_2〇67)、 151936.doc -11· 201121969 [5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(4-二敦甲基-0比D定-3-基甲基）-胺（P-2070)、 (5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基甲基）-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯 并[2,3-b]°比啶-3-基甲基）-。比啶-2-基]-胺（P-2071)、 (5-氟-6-曱氧基-吡啶-3-基甲基）-[5-(5-甲基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-2073)、 [5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-6-氟比啶-2-基]-(2-甲基比啶-4-基曱基）-胺（Ρ-2075)、 (6-氣-吡啶-3-基曱基）-[5-(5-甲基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-2078)、 (6-氣-吡啶-3-基甲基）-[6-氟-5-(5-甲基-1Η-°比咯并[2,3-b] 吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-2088)、 (2,6-二曱氧基-。比啶-3-基甲基）-[6-氟-5-(5-甲基-1Η-η比咯 并[2,3-13]°比啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（？-2097)、 [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(2-氟比啶-3-基甲基）-胺（P-2103)、 [6-氟-5-(5-甲基-lH-η比咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-。比啶- 2- 基]-(2-氟比啶-4-基曱基）-胺（P-2118)、 (2-曱氧基比啶-3-基甲基）-[5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b] 吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-2139)、 3- {[5-(5-氣-111-吡咯并[2,3-1?]吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基 胺基]-甲基}-5-氟-1-曱基-lH-η比啶-2-酮（P-2157)、 [5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-6-氟·吡啶-2-基]-(5-氟-6-甲氧基-吼啶-3-基甲基）-胺（P-2165)、 151936.doc -12- 201121969 [5-(5-氯-1Η-η比咯并[2,3-b]"比啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(5-氟-。比。定-3-基曱基）-胺（p-2176)、 3-{2 -氟- 6-[(5 -氟-2 -曱氧基比咬_3_基甲基）_胺基]比咬_ 3-基甲基}-1Η-°比〇各并[2,3-b]。比。定-5 -甲腈（Ρ-2193)、 5- [(5-溴-1Η-°比咯并[2,3-b]吡啶-3-基）曱基]-6-氟-N-[(5-氟-6-曱氧基-3-吡咬基）甲基]。比0定_2_胺（p_22〇3)、 3-[[2-氟-6-[(5 -氟-6-甲氧基- 3-D比咬基）甲基胺基]-3-σ比咬 基]曱基]-1Η-°比0各并[2,3-b]n比咬-5-甲腈（Ρ-2204)、 6- 氣-N-[(5-氟-2-甲氧基-3-咕咬基）曱基]_5_[(5·甲基-1H-°比0各并[2,3-b]°比啶-3-基）曱基]。比。定_2_胺（p_2205)、 6-氟-N-[(5 -氟-6-曱氧基_3_。比啶基）曱基]_5_[[5-(三氟甲 基）-1Η- °比洛并[2,3-b] °比咬-3-基]甲基]。比0定-2-胺（P-2206) ' A 其鹽、前藥、互變異構體或立體異構體。 35_ —種化合物，其係選自由以下組成之群： (6-甲氧基比啶-3-基甲基）_[3·甲基·5_(5曱基·1H_吡咯并 [2,3-b]0 比咬-3_基曱基）-<» 比咬-2-基]-胺（p_i554)、 [3-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基甲基）-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基曱基）_胺（p_1562)、 (6 -氣-0比咬-3-基曱基）-[5-(5 -氣-1Η-η比p各并[2,3-b]。比咬- 3_ 基甲基）-°比啶-2-基]-胺（P-2003)、 [5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）_吡啶_2-基]-(6-氟·°比啶-3-基甲基）-胺（P-2004)、 [5-(5 -氯-1Η-°比咯并[2,3-b] 。定-3-基甲基）_嘧咬-2-基]- 151936.doc •13· 201121969 (3,4-二氟-苯甲基）·胺（p_2〇〇8)、 [5-(5-氣-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶-3·基甲基）-嘧啶-2-基]-(3-曱基-苯甲基）-胺（P-2013)、 [5-(5·甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(6_三氟甲基-吡啶_3_基甲基）_胺（]?_2〇19)、 [6-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶- 2- 基]-(6-三氟甲基比啶_3-基甲基）-胺（p_2〇31)、 (4-氯-苯曱基）-[6-氟-5-(5-甲氧基-111-吡咯并[2,3-13]吡啶- 3- 基曱基）-°比啶-2-基]-胺（P—2032)、 (4-氣-苯甲基）-[6-氟-5-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-2037)、 (6-曱基-吡啶-2-基曱基）-[5·(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（p_2〇79)、 [5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(6-嗎琳-4-基-吡啶-2-基甲基）_胺（ρ·2〇81)、 [5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(6·吡咯啶-1-基-吡啶_2·基甲基）-胺（P-2082)、 [6-|L-5-(5 -甲基-1H-0比各并[2,3-b]0比咬-3-基甲基）-D比0定-2-基]-(5-曱基·。比啶-2-基甲基）胺（P_2131)、 [3-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基比啶-3-基甲基）_胺（p_2146)、 [3 -氟- 5- (5 -甲氧基比哈并[2,3-b]0比咬-3-基甲基）-0比 啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基）-胺（P-2147)、 (2-環戊氧基比啶-3-基甲基）-[5-(5-甲基-1Η-»比咯并[2,3-b] 151936.doc -14- 201121969 吡啶-3-基甲基）·嘧啶_2_基卜胺（p_2148)、 [5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]n比啶-3-基曱基）-噻唑-2-基] 曱氧基-0比啶-3-基曱基）_胺（p_2154)、 [5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-噻唑-2-基]-(6- 甲氧基-D比啶-2-基甲基）_胺（p_2163)、 [5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-3-氟-吡啶_2- 基]-(6-三氟曱基。比啶_3_基甲基）_胺（1>_2172)、 乙烷磺酸（2-{[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶·3_ 基曱基）-π比啶-2-基胺基卜甲基卜笨基）_醯胺（ρ_2198)、 乙烷磺酸（3-氟-5-{[6-氟-5-(5-曱基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-基曱基）-吼啶-2·基胺基]_甲基}_苯基）_醯胺（p_ 2202)、及 其任何鹽、前藥、互變異構體或立體異構體。 36· —種化合物，其係選自由以下組成之群： (6-三氟曱基-。比啶-3-基甲基）_[5-(5-三氟曱基-1H_吡咯并 [2,3-b]°t 匕咬-3-基曱基）-〇 比咬·2-基]-胺（p_i644)、 (5-氟-6-曱氧基-吼啶·3-基甲基）-[6-氟·5-(5-三氟曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶_2_基]-胺（Ρ—1646)、 [5-(5-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基比啶_3_基甲基）_胺（p_1667)、 (6-氯-«»比贫-3-基甲基）·[5-(5-氯-1Η-°比·》各并[2,3-b] °比咬-3-基甲基）-。比啶-2-基]-胺（ρ·2003)、 [5-(5 -氯-1H-0比σ各并[2,3-b]°比咬-3-基曱基）-t»比咬_2_基]-(6-氟-吡啶-3-基曱基）-胺（P-2004)、 151936.doc -15· 201121969 [5_(5-氣-1Η-°比咯并[2,3-b]«比啶-3-基甲基）-嘧啶_2-基]-(3-敗-5-三氣甲基-苯曱基）_胺（p_2〇〇9)、 [5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(6-三氟曱基比0定-3-基甲基）·胺（^-2(^9)、 [6-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-D比咬-3-基曱基）_胺（p_2〇29)、 [6-氟-5-(5-甲氧基- lH-o比咯并[2,3-b] °比啶-3-基甲基）-π比 啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶_3-基曱基）_胺（ρ_2030)、 [6-氟- 5-(5 -甲基-1Η·。比略并[2,3-b]°比咬-3-基曱基）-»比咬- 2- 基]-(6-三氟甲基比啶-3-基甲基）-胺（ρ·2〇31)、 (4-氣-苯甲基）-[6-氟·5-(5·甲氧基-iff-吼咯并[2,3-b]»比啶- 3- 基曱基）-0比啶-2-基]•胺（p_2〇32)、 (2-氣-苯甲基）-[6-氟-5-(5-甲氧基-11^-»比略并[2,3-1)]1>比。定-3-基曱基）-0比啶-2-基]-胺（p_2〇34)、 (4-氣-苯甲基H6-氟-5-(4-甲氧基·1Η-吡咯并[2,3氺]吼啶-3-基甲基）-0比啶-2-基]-胺（ρ_2〇37)、 [5-(5-氯-ΙΗ-η比咯并[2,3-b]"比啶-3-基甲基）-嘧啶_2_基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基）·胺（ρ·2〇38)、 (5-氟-6-曱氧基-吡啶-3-基甲基）-[6-氟-5-(5-曱氧基-1Η-吡 洛并[2,3-b]0比啶-3-基甲基）_〇比咬_2_基]-胺（p_2〇40)、 (5-氟-6-甲氧基-。比咬-3-基甲基）-[6-氟1-5-(111-«1比略并[2 3·^] 吡啶-3-基曱基）_吡啶_2-基]-胺（P-2041)、 (5-氯-吡啶-2-基甲基）-[6-氟-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_3 基甲基）-»比啶-2-基]-胺（p_2044)、 151936.doc -16· 201121969 (5氯-吼啶-2-基甲基广[6_氟_5_(5甲基_1Η_π比咯并[2,3_b] 比定-3-基甲基）-吡啶·2_基]胺（p_2〇47)、 氟-6-甲氧基“比。定_3_基曱基）_[6氟_5_(5_曱基·ih“比咯 并[2,3-b]吡啶_3_基甲基）·吡啶_2_基]•胺（p -2048) ' (4氣-苯甲基）_[6_氟·5 (5_曱基·ih_。比咯并[2,3_b]吼啶_3_ 基曱基）-。比啶-2-基]-胺（p_2〇5〇)、 (6-甲氧基-吼咬-3-基甲基）·[5·(5_甲基_m吼洛并[23b] 吡啶-3-基甲基）_嘧啶_2_基]_胺（1>_2〇57)、 ’ [5-(5-氯-1H--比咯并[2,3_b]他啶_3_基甲基）_6_氟·吡啶_2· 基]-(5-氟-6-曱氧基-吡啶_3·基曱基）胺（ρ·2ΐ65)、及 其任何鹽、則藥、互變異構體或立體異構體。 37· —種組合物，其包含如請求項1至％中任一項之化合物 及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。 38. —種套組’其包含如請求項1至％中任一項之化合物或 如請求項37之組合物。 39. -種如請求項u36中任一項之化合物，其係用作藥 物。 種’α療羅患疾病或病狀或處於其風險中之個體的方 法’該方法包含向有需要之該個體投與有效量之如請求 項1至36中任—項之化合物，其中該疾病或病狀係選自 由以下組成之群：多發性硬化、神經膠母細胞瘤、阿茲 海默氏病（Alzheimer's disease)、帕金森氏病（parkins〇n，s disease)、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、 全身性紅斑狼瘡、腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性 151936.doc •17· 201121969 腎炎、腎小管壞死、 性乳癌、前列腺癌、 髓性白血病、腦轉移 性骨髓性白血病。 糖尿病性腎病變及腎臟肥大、轉移 多發挫月趙瘤、黑色素瘤、急性骨 、神經纖維瘤、胃腸基質腫瘤及急 41.如請求項40之方法，苴中缔也 〃甲該疾病或病狀係選自由以下組 成之群：多發性硬化、神經膠母細胞瘤、阿兹海默氏 病、帕金森氏病、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥 樣硬化、全身性紅斑狼瘡、瞥 、 很展腎小球性腎炎、間質性腎 炎、狼瘡性腎炎、腎小昝±亩a .. D 管展死、糖尿病性腎病變及腎臟 肥大。 42·如請求項40之方法，其中該疾病或病狀係選自由以下組 成之群轉移性乳癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、黑色 素瘤、急性骨髓性白血病、腦轉移、神經纖維瘤、胃腸 基質腫瘤、類風濕性關節炎及多發性硬化。 43.如請求項40之方法，其中該疾病或病狀為急性骨髓性白 血病。 44. -種治療羅患疾病或病狀或處於其風險中之個體的方 法’該方法包含向有需要之該個體投與有效量之如請求 項34之化合物，丨中該疾病或病狀係選自由以下組成之 群.多發性硬化、神經膠母細胞瘤、阿茲海默氏病、帕 金森氏病、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬 化、全身性紅斑狼瘡、腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼 瘡性腎炎、腎小管壞死、糖尿病性腎病變及腎臟肥大。 45_ —種治療罹患疾病或病狀或處於其風險中之個體的方 151936.doc •18· 201121969 法’該方法包含向有需要之該個體投與有效量之如請求 項35之化合物，其中該疾病或病狀係選自由以下組成之 群：轉移性乳癌、前列腺癌、多發性骨趙瘤、黑色素 瘤急性月髓性白血病、腦轉移、神經纖維瘤、胃腸基 質腫瘤、類風濕性關節炎、及多發性硬化。 46. —種治療罹患疾病或病狀或處於風險中之個體的方法， 該方法包含向有需要之該個體投與有效量之如請求項36 之化合物，其中該疾病或病狀為急性骨髓性白血病。 47_ —種醫藥組合物，其包含如請求項1至36中任一項之化 合物及另一藥物’其中該另一藥物係選自： i)烧化劑，其係選自阿多來新（ad〇zeiesin)、六曱密胺 (altretamine)、比折來新（bizeiesin)、白消安（busulfan)、 卡銘（carboplatin)、卡波酿（carb〇qU〇ne)、卡莫司汀 (carmustine) > 苯丁 酸氮芥（chlorambucil)、順鉑 (cisplatin)、環填醯胺（CyCi〇ph〇Sphamide)、達卡巴 π秦 (dacarbazine)、雌莫司 丁（estramustine)、福莫司；丁 (fotemustine)、和普蘇姆（hepSUifam)、異環鱗酿胺 (ifosfamide)、英丙舒凡（jmpr〇suifan)、伊洛福芬 (irofulven)、洛莫司汀（lomustine)、氮芬 (mechlorethamine)、美法侖（meiphalan)、奥赛力鉑 (oxaliplatin)、哌泊舒凡（piposuifan)、司莫司汀 (semustine)、鍵佐星（streptozocin)、替莫。坐胺 (temozolomide)、噻替派（thiotepa)及曲奥舒凡 (treosulfan); 151936.doc -19- 201121969 ii) 抗生素，其係選自博來黴素（bleomycin)、放線菌素 D(dactinomycin)、道語黴素（daunorubicin)、小紅每 (doxorubicin)、表柔比星（epirubicin)、伊達比星 (idarubicin)、美諾立爾（menogaril)、絲裂黴素 (mitomycin)、米托蒽酿（mitoxantrone)、新抑癌菌素 (neocarzinostatin)、喷司他丁（pentostatin)、及普卡黴素 (plicamycin);抗代謝物，包括（但不限於）阿紮胞普 (azacitidine)、卡西他賓（capecitabine)、克拉屈濱 (cladribine)、氯伐拉濱（clofarabine)、阿糖胞苦 (cytarabine)、地西他濱（decitabine)、氟屎普 (floxuridine)、氟達拉濱（fludarabine)、5-氟尿,〇定 (5-fluorouracil)、替加氣（ftorafur)、吉西他賓 (gemcitabine)、經脲（hydroxyurea)、疏基 °票吟 (mercaptopurine)、曱胺·嗓吟（methotrexate)、奈拉濱 (nelarabine)、培美曲 °坐（pemetrexed)、雷替曲赛 (raltitrexed)、硫鳥嗓呤（thioguanine)及三甲曲沙 (trimetrexate); iii) 免疫治療劑，其係選自阿來珠單抗 (alemtuzumab)、貝伐單抗（bevacizumab)、西妥昔單抗 (cetuximab)、伽里昔單抗（galiximab)、吉妥珠單抗 (gemtuzumab)、帕尼單抗（panitumumab)、普妥珠單抗 (pertuzumab)、利妥昔單抗（rituximab)、托西莫單抗 (tositumomab)、曲妥珠單抗（trastuzumab)及 90 Y替伊莫 單抗（90 Y ibritumomab tiuxetan);激素或激素拮抗劑， 151936.doc -20- 201121969
    包括（但不限於）安美達鍵（anastrozole)、雄激素 (androgen)、布舍瑞林（buserelin)、 己烯雌酚 (diethylstilbestrol)、依西美坦（exernestane)、氟他胺 (flutamide)、氟維司群（fulvestrant)、戈舍瑞林 (goserelin)、艾多昔芬（idoxifene)、雷曲唆（letrozole)、 亮丙立德（leuprolide)、曱地孕酮（magestrol)、雷諾昔盼 (raloxifene)、他莫昔芬（tain〇xifen)、及托瑞米芬 (toremifene); iv) 紫杉烷，其係選自DJ-927、多烯紫杉醇 (docetaxel)、TPI 287、太平洋紫杉醇（paclitaxel)及DHA-太平洋紫杉醇； v) 類視色素，其係選自阿利維A酸（alitretinoin)、藉薩 羅丁（bexarotene)、芬維 A 胺（fenretinide)、異維甲酸 (isotretinoin)及維曱酸（tretinoin); vi) 生物驗，其係選自依託泊苷（etoposide)、高三尖杉 西旨驗（homoharringtonine)、替尼泊戒（teniposide)、長春 花驗（vinblastine)、長春新驗（vincristine)、長春地辛 (vindesine)及長春瑞賓（vinorelbine); vii) 抗血管生成劑，其係選自AE-941(GW786034，新 伐司他（Neovastat)) ' ABT-510、2-曱氧基雌甾二醇（2_ methoxyestradiol)、來拉度胺（lenalidomide)及沙利竇邁 (thalidomide); viii) 拓撲異構酶抑制劑，其係選自安吖咬 (amsacrine)、艾多卡林（edotecarin)、依沙替康 151936.doc •21 - 201121969 (exatecan)、伊立替康（irinotecan)(亦為活性代謝物SN-38 (7-乙基-10-經基-喜樹驗））、魯比替康（rubitecan)、拓朴 替康（topotecan)及9-胺基喜樹驗； ix)激酶抑制劑，其係選自埃羅替尼（erlotinib)、吉非 替尼（gefitinib)、黃皮利多（flavopiridol)、曱續酸伊馬替 尼（imatinib mesylate)、拉帕替尼（lapatinib)、索拉非尼 (sorafenib)、蘋果酸舒尼替尼（sunitinib malate)、AEE-
    788、AG-013736、AMG 706、AMN1 07、BMS-354825、 BMS-599626 、 UCN-01(7-羥基星 孢菌素 (7-hydroxystaurosporine))及瓦他拉尼（vatalanib); x)靶向信號轉導抑制劑，其係選自硼替佐米 (bortezomib)、格爾德黴素（geldanamycin)及雷帕黴素 (rapamycin); xi) 生物反應調節劑，其係選自咪喹莫特（imiquimod)、 干擾素-a(interferon-a)及介白素-2(interleukin-2);及
    xii) 化學治療劑，其係選自3-AP(3-胺基-2-曱醛硫縮胺 基脉（3-amino-2-carboxyaldehyde thiosemicarbazone))、 奥曲生坦（altrasentan)、胺魯米特（aminoglutethimide)、 阿那格雷（anagrelide)、天冬醢胺酶（asparaginase)、苔蘚 蟲素-l(bryostatin-l)、西余吉肽（cilengitide)、伊利司莫 (elesclomol)、曱磧酸艾 日布林（eribulin mesylate)(E7389)、伊沙匹隆（ixabepilone)、氯尼達明 (lonidamine)、馬索羅紛（masoprocol)、米托胍膝 (mitoguanazone)、奥利默森（oblimersen)、舒林酸 151936.doc -22- 201121969 (sulindac)、睪内醋（testolactone)、嗟唾0夫琳 (tiazofurin) 、 mTOR抑制劑（例如坦西莫司 (temsirolimus)、依維莫司（everolimus)、德氟莫司 (deforolimus))、PI3K抑制劑（例如 BEZ235、GDC-0941、 XL147、XL765)、Cdk4抑制劑（例如 PD-332991)、Akt抑 制劑、Hsp90抑制劑（例如坦螺旋徽素（taneSpimycin))及 法呢基轉移酶抑制劑（例如替吡法尼（tipifarnib))。 48· —種製備如請求項1之式I化合物的方法，該方法包含： 使式IV化合物： R5
    與式V化合物：
    式V 在足以形成式1化合物之條件下接觸，其中 pl及p2各自獨立地為胺基保護基； X為Η或鹵素； Ar係選自由以下組成之群： 151936.doc •23· 201121969
    表示Ar連接於式I之-NH-的連接點； R1、R2、R3及R4各自獨立地選自由以下組成之 群：-H、低碳烷基、經齒素取代之低碳烷基、經 烷氧基取代之低碳烷基、環烷基胺基、-CN、 、-S(0)2-R41、-S(0)2-N(H)-R42、-N(H)-R42、-N(R42)2 及-N(H)-S(0)2-R43 ’其限制條件為R1、R2、R3及 R4中至少兩者為-H且R1、R2、R3及R4中一者不為 氫，其中： R4Q為低碳烷基、經氟取代之低碳烷基、經甲氧基 取代之低碳烷基、或環烷基； R41、R42及R43為低碳烷基； R5係選自由以下組成之群：-H、-F ' -OH、-Br、低碳 烷基、經齒素取代之烷基、低碳烯基、低碳炔 基、環烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R10、 -C(〇)-N(H)-Rm ' -C(0)-0-Rn ' -S(0)2-R12 ' -S(0)2-N(H)-Rn、-N(H)-C(0)-R12及-N(H)-S(0)2-R12， 其中吡唑基視情況經低碳烷基或雜環烷基取代； R6係選自由以下組成之群：Η、齒素、低碳烷基、經 鹵素取代之烷基、低碳烯基、低碳炔基、環烷 基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R13、-C(0)-N(H)-R14 151936.doc •24- 201121969 、-C(0)-0-R14、-S(0)2-R丨5、，S(0)2-N(H)-R14、 -n(h)-c(o)-r15及-n(h)-s(o)2-R15，其中0比唑基視 情況經低碳烷基或雜環烷基取代； R7為Η、鹵素或低碳烷基； R8為Η、齒素、低碳烷基或低碳烷氧基； R9為Η或鹵素； R1G及R13獨立地為-Η、低碳烷基、經-O-CH3取代之低
    49. 50. • 51. 52. 碳统基、經二院基胺取代之低碳炫基、或經雜環 烧基取代之低碳烷基； R11及R14獨立地為氫或低碳烷基；且 R12及R15各自獨立地為低碳烷基。 一種如請求項34之化合物的用途’其係用於選擇性調節 Fms激酶活性。 一種如請求項35之化合物的用途，其係用於調節Fms/Kh 激酶活性。 種如请求項36之化合物的用途’其係用於調節 激酶活性。 種組合物，其包含如請求項34至36中任一項之化合物 及醫藥學上可接受之職形劑或載劑。 151936.doc -25- 201121969 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： φ 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    151936.doc
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UA (1) UA105813C2 (zh)
UY (1) UY33016A (zh)
WO (1) WO2011057022A1 (zh)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
AU2008276063B2 (en) 2007-07-17 2013-11-28 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
BRPI1008709B8 (pt) 2009-04-03 2021-05-25 Hoffmann La Roche dispersão sólida, formulação, composição e comprimido compreendendo {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico
US20110112127A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8673928B2 (en) 2009-11-18 2014-03-18 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MX2012007429A (es) 2009-12-23 2012-07-23 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de quinasa e indicaciones de la misma.
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
US9540443B2 (en) 2011-01-26 2017-01-10 Kolltan Pharmaceuticals, Inc. Anti-kit antibodies
MY162950A (en) 2011-02-07 2017-07-31 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP6113151B2 (ja) * 2011-05-17 2017-04-12 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節およびその適応症
EP2556827A1 (en) 2011-08-11 2013-02-13 Acadia Pharmaceuticals Inc. Treatment of neurodegenerative diseases
CN103242225B (zh) * 2012-02-13 2016-01-06 湖南化工研究院 吡啶甲胺基吡啶类化合物及其制备方法
WO2013137371A1 (ja) * 2012-03-15 2013-09-19 興和株式会社 新規ピリミジン化合物及びそれらを含有する医薬
US9358235B2 (en) * 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
TWI596113B (zh) 2012-07-25 2017-08-21 塞爾德克斯醫療公司 抗ｋｉｔ抗體及其用途
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
ES2889757T3 (es) 2012-09-06 2022-01-13 Plexxikon Inc Compuestos y procedimientos para la modulación de quinasas e indicaciones para estos
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
BR112015014752B1 (pt) 2012-12-21 2022-07-05 Plexxikon, Inc Compostos e seus uso para modulação de cinase
ES2817448T3 (es) 2013-03-14 2021-04-07 Icahn School Med Mount Sinai Compuestos de pirimidina como inhibidores de quinasas
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
DK2970265T3 (en) 2013-03-15 2018-10-01 Plexxikon Inc HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND APPLICATIONS THEREOF
KR102269032B1 (ko) 2013-04-19 2021-06-24 인사이트 홀딩스 코포레이션 Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클
KR20160013028A (ko) 2013-05-30 2016-02-03 플렉시콘, 인코퍼레이티드 키나제 조정을 위한 화합물 및 그에 대한 적응증
CN103724207B (zh) * 2013-12-20 2016-07-06 北京智博高科生物技术有限公司 苯基苄基醚类衍生物及其制备方法和应用
US9771369B2 (en) 2014-03-04 2017-09-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2015179190A1 (en) * 2014-05-19 2015-11-26 Northeastern University N-acylethanolamine hydrolyzing acid amidase (naaa) inhibitors and their use thereof
JP6768639B2 (ja) * 2014-05-23 2020-10-21 セルデックス セラピューティクス，インコーポレーテッド 好酸球又はマスト細胞関連障害の治療
TW201613919A (en) 2014-07-02 2016-04-16 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
WO2016044067A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EP3237447B1 (en) 2014-12-22 2020-12-02 Five Prime Therapeutics, Inc. Anti-csf1r antibodies for treating pvns
PE20171514A1 (es) 2015-02-20 2017-10-20 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
WO2016164641A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
HRP20201383T1 (hr) 2015-05-06 2020-11-27 Plexxikon Inc. Kruti oblici spoja za moduliranje kinaza
ES2923943T3 (es) 2015-05-06 2022-10-03 Plexxikon Inc Síntesis de un compuesto que modula cinasas
JP6413032B2 (ja) * 2015-05-20 2018-10-24 イーライ リリー アンド カンパニー 新規ｄｇａｔ２阻害剤
WO2016188816A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Ucb Biopharma Sprl Treatment of epilepsy
WO2016205304A1 (en) * 2015-06-16 2016-12-22 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treatment using substituted diaminopyrimidyl compounds
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA3129180A1 (en) 2015-09-21 2017-03-30 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3383874A1 (de) * 2015-12-03 2018-10-10 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Mesolonische halogenierte 3-(acetyl)-1-[(1,3-thiazol-5-yl)methyl]-1h-imidazo[1,2-a]pyridin-4-ium-2-olat derivate und verwandte verbindungen als insektizide
AU2016367147B2 (en) 2015-12-07 2021-04-08 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN105566300A (zh) * 2016-01-21 2016-05-11 李宇花 一种新的生物碱类化合物及其制备方法和医药用途
CN114191428B (zh) 2016-03-02 2024-09-24 卫材研究发展管理有限公司 基于艾日布林的抗体-药物偶联物和使用方法
ES2904615T3 (es) 2016-03-16 2022-04-05 Plexxikon Inc Compuestos y métodos para la modulación de quinasas e indicaciones al respecto
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
EP3555098A1 (de) * 2016-12-16 2019-10-23 Bayer Aktiengesellschaft Mesoionische imidazopyridine als insektizide
AU2017395023B2 (en) 2016-12-23 2022-04-07 Plexxikon Inc. Compounds and methods for CDK8 modulation and indications therefor
EP3601281B1 (en) 2017-03-20 2021-09-29 Plexxikon Inc. CRYSTALLINE FORMS OF 4-(1-(1,1-DI(PYRIDIN-2-YL)ETHYL)-6-(3,5-DIMETHYLISOXAZOL-4-YL)-1H-
PYRROLO[3,2-B]PYRIDIN-3-YL)BENZOIC ACID THAT INHIBITS BROMODOMAIN
JP2020516630A (ja) 2017-04-12 2020-06-11 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 殺虫剤として使用するためのメソイオン性イミダゾピリジン類
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
EP3638677A1 (en) 2017-06-16 2020-04-22 Basf Se Mesoionic imidazolium compounds and derivatives for combating animal pests
WO2019023198A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 Plexxikon Inc. FORMULATION OF A COMPOUND MODULATING KINASES
US10717735B2 (en) 2017-10-13 2020-07-21 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
EP3700574B1 (en) 2017-10-27 2024-08-28 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
WO2019183145A1 (en) 2018-03-20 2019-09-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for ido and tdo modulation, and indications therefor
SG11202010636VA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
BR112020022373A2 (pt) 2018-05-04 2021-02-02 Incyte Corporation sais de um inibidor de fgfr
US10689357B2 (en) 2018-05-08 2020-06-23 Northeastern University N-acylethanolamine hydrolyzing acid amidase (NAAA) inhibitors and use thereof
CN110128422B (zh) * 2019-01-04 2022-03-18 金凯(辽宁)生命科技股份有限公司 5-甲氧基-7-氮杂吲哚的合成方法
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
EP3953351A1 (en) 2019-04-09 2022-02-16 Plexxikon Inc. Condensed azines for ep300 or cbp modulation and indications therefor
EP3769623A1 (en) 2019-07-22 2021-01-27 Basf Se Mesoionic imidazolium compounds and derivatives for combating animal pests
BR112021019416A2 (pt) 2019-05-29 2021-12-07 Basf Se Compostos, composição, métodos de proteção de safras e de combate, controle, prevenção ou proteção contra infestações, método não terapêutico de tratamento de animais infestados, semente e uso
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076602A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN115151539A (zh) 2019-12-04 2022-10-04 因赛特公司 Fgfr抑制剂的衍生物
JP7720840B2 (ja) 2019-12-04 2025-08-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
US12509444B2 (en) 2019-12-06 2025-12-30 Plexxikon Inc. Compounds and methods for CD73 modulation and indications therefor
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2021261383A1 (en) 2020-04-23 2022-11-17 Opna Bio SA Compounds and methods for CD73 modulation and indications therefor
MX2022013597A (es) 2020-04-29 2023-03-22 Plexxikon Inc Sintesis de compuestos heterociclicos.
AR123268A1 (es) 2020-08-18 2022-11-16 Incyte Corp Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de jak1
US11905292B2 (en) 2020-08-18 2024-02-20 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a JAK inhibitor
EP4199926A1 (en) 2020-08-21 2023-06-28 Plexxikon Inc. Combinational drug anticancer therapies
CN118271317A (zh) * 2020-09-25 2024-07-02 成都嘉葆药银医药科技有限公司 1H-吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物及其应用
US12065494B2 (en) 2021-04-12 2024-08-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an FGFR inhibitor and a Nectin-4 targeting agent
CA3220155A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
CN118317946A (zh) 2021-07-12 2024-07-09 因赛特公司 用于制备巴瑞替尼的方法和中间体
KR20240115979A (ko) 2021-11-08 2024-07-26 프로젠토스 테라퓨틱스, 인크. 혈소판-유래 성장 인자 수용체(pdgfr) 알파 억제제 및 이의 용도
CN114773336B (zh) * 2022-04-15 2023-12-22 上海皓鸿生物医药科技有限公司 一种游离态plx5622晶型及其制备方法
CN114736204A (zh) * 2022-05-06 2022-07-12 湖北工业大学 一种培西达替尼结构类似物的制备方法及其抗肿瘤中的应用
CN115073363B (zh) * 2022-06-16 2024-01-26 宁波申泰生物科技有限公司 一种5-氟-2-甲氧基烟醛及其制备方法
CN118546091A (zh) * 2024-05-27 2024-08-27 济南尚博医药股份有限公司 一种5-乙酰基-1h-吡唑-3-羧酸及其制备方法和应用

Family Cites Families (296)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2234705A (en) 1940-04-12 1941-03-11 Eastman Kodak Co Cellulose organic derivative composition containing esters of monoalkoxy benzoic acids
US2413258A (en) 1942-07-07 1946-12-24 United Gas Improvement Co Polystyrene-type resins plasticized with high boiling fatty acid alkyl esters
CH513136A (de) 1966-10-21 1971-09-30 Minnesota Mining & Mfg Verfahren zur Herstellung N-substituierter, einen Perfluorkohlenstoffrest aufweisender Sulfonamide
IL46853A0 (en) 1974-03-20 1975-05-22 Bayer Ag Novel alkoxycarbonylphenylureas,their preparation and their use as herbicides
GB1573212A (en) 1976-04-15 1980-08-20 Technicon Instr Immunoassay for gentamicin
US4301159A (en) 1980-06-20 1981-11-17 Shionogi & Co., Ltd. N-(Diethylaminoethyl)-2-alkoxy-benzamide derivatives
AU547405B2 (en) 1981-07-08 1985-10-17 Sanofi Amidobenzamides
US4664504A (en) 1983-01-20 1987-05-12 Tokyo Shibaura Denki Kabushiki Kaisha Image forming apparatus
US4568649A (en) 1983-02-22 1986-02-04 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay
US4626513A (en) 1983-11-10 1986-12-02 Massachusetts General Hospital Method and apparatus for ligand detection
AU567140B2 (en) 1984-01-06 1987-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulphonamido-benzamide derivatives
EP0154734B1 (en) 1984-03-15 1990-08-29 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay, a test kit and its formation
IT1196133B (it) 1984-06-06 1988-11-10 Ausonia Farma Srl Derivati furanici con attivita' antiulcera
US4714693A (en) 1986-04-03 1987-12-22 Uop Inc. Method of making a catalyst composition comprising uniform size metal components on carrier
DE3642315A1 (de) 1986-12-11 1988-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5688655A (en) 1988-02-10 1997-11-18 Ict Pharmaceuticals, Inc. Method of screening for protein inhibitors and activators
US6054270A (en) 1988-05-03 2000-04-25 Oxford Gene Technology Limited Analying polynucleotide sequences
US5700637A (en) 1988-05-03 1997-12-23 Isis Innovation Limited Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays
US5658775A (en) 1988-05-17 1997-08-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Double copy retroviral vector
JP2528706B2 (ja) 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
JP3082204B2 (ja) 1988-09-01 2000-08-28 ホワイトヘッド・インスティチュート・フォー・バイオメディカル・リサーチ 両栄養性および環境栄養性宿主域を持つ組換え体レトロウイルス
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5527681A (en) 1989-06-07 1996-06-18 Affymax Technologies N.V. Immobilized molecular synthesis of systematically substituted compounds
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
US5800992A (en) 1989-06-07 1998-09-01 Fodor; Stephen P.A. Method of detecting nucleic acids
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
WO1991018088A1 (en) 1990-05-23 1991-11-28 The United States Of America, Represented By The Secretary, United States Department Of Commerce Adeno-associated virus (aav)-based eucaryotic vectors
DE4022414A1 (de) 1990-07-13 1992-01-16 Bayer Ag Substituierte pyrrolo-pyridine
US5958930A (en) 1991-04-08 1999-09-28 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrrolo pyrimidine and furo pyrimidine derivatives
JP2527107B2 (ja) 1991-04-16 1996-08-21 日本新薬株式会社 固体分散体の製造方法
WO1993002556A1 (en) 1991-07-26 1993-02-18 University Of Rochester Cancer therapy utilizing malignant cells
US5632957A (en) 1993-11-01 1997-05-27 Nanogen Molecular biological diagnostic systems including electrodes
GB9127531D0 (en) 1991-12-31 1992-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compound
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH05236997A (ja) 1992-02-28 1993-09-17 Hitachi Ltd ポリヌクレオチド捕捉用チップ
JPH06135946A (ja) 1992-10-30 1994-05-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピラジン誘導体
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
CZ224195A3 (en) 1993-03-01 1996-03-13 Merck Sharp & Dohme The use of pyrrolopyridine derivatives for preparing pharmaceutical preparations
CA2156410A1 (en) 1993-03-01 1994-09-15 Raymond Baker Pyrrolo-pyridine derivatives
US5576319A (en) 1993-03-01 1996-11-19 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
US5700809A (en) 1993-03-01 1997-12-23 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
DK0705279T3 (da) 1993-05-27 2003-06-10 Selectide Corp Topologisk adskilte, kodende fastfase-biblioteker
US5840485A (en) 1993-05-27 1998-11-24 Selectide Corporation Topologically segregated, encoded solid phase libraries
IT1265057B1 (it) 1993-08-05 1996-10-28 Dompe Spa Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi
US5631236A (en) 1993-08-26 1997-05-20 Baylor College Of Medicine Gene therapy for solid tumors, using a DNA sequence encoding HSV-Tk or VZV-Tk
US5426039A (en) 1993-09-08 1995-06-20 Bio-Rad Laboratories, Inc. Direct molecular cloning of primer extended DNA containing an alkane diol
GB9319297D0 (en) 1993-09-17 1993-11-03 Wellcome Found Indole derivatives
US6045996A (en) 1993-10-26 2000-04-04 Affymetrix, Inc. Hybridization assays on oligonucleotide arrays
US6468742B2 (en) 1993-11-01 2002-10-22 Nanogen, Inc. Methods for determination of single nucleic acid polymorphisms using bioelectronic microchip
US5965452A (en) 1996-07-09 1999-10-12 Nanogen, Inc. Multiplexed active biologic array
US5486525A (en) 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
US5360882A (en) 1994-02-04 1994-11-01 Isp Investments Inc. Eutectic compositions of divinyl imidazolidone and vinyl caprolactam
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
GB9408577D0 (en) 1994-04-29 1994-06-22 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
US5807522A (en) 1994-06-17 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for fabricating microarrays of biological samples
GB9412719D0 (en) 1994-06-24 1994-08-17 Erba Carlo Spa Substituted azaindolylidene compounds and process for their preparation
US5763198A (en) 1994-07-22 1998-06-09 Sugen, Inc. Screening assays for compounds
GB9416189D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9416162D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5830901A (en) 1994-08-10 1998-11-03 Merch Sharp & Dohme Ltd Tetrahydropyridinylmethyl derivatives of pyrrolo 2,3-B!pyridine
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5556752A (en) 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
US5830645A (en) 1994-12-09 1998-11-03 The Regents Of The University Of California Comparative fluorescence hybridization to nucleic acid arrays
US5837815A (en) 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polypeptide products
GB2298199A (en) 1995-02-21 1996-08-28 Merck Sharp & Dohme Synthesis of azaindoles
GB9503400D0 (en) 1995-02-21 1995-04-12 Merck Sharp & Dohme Therpeutic agents
US5959098A (en) 1996-04-17 1999-09-28 Affymetrix, Inc. Substrate preparation process
US6117681A (en) 1995-03-29 2000-09-12 Bavarian Nordic Research Inst. A/S Pseudotyped retroviral particles
GB9507291D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB2299581A (en) 1995-04-07 1996-10-09 Merck Sharp & Dohme 3-(Tetrahydropyridin-1-yl-methyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as ligands for dopamine receptor subtypes
GB9511220D0 (en) 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
US6110456A (en) 1995-06-07 2000-08-29 Yale University Oral delivery or adeno-associated viral vectors
US5856174A (en) 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
WO1997003967A1 (en) 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US5866411A (en) 1995-09-08 1999-02-02 Pedersen; Finn Skou Retroviral vector, a replication system for said vector and avian or mammalian cells transfected with said vector
US5747276A (en) 1995-09-15 1998-05-05 The Scripps Research Institute Screening methods for the identification of novel antibiotics
WO1997016533A1 (en) 1995-10-31 1997-05-09 The Regents Of The University Of California Mammalian artificial chromosomes and methods of using same
US6022963A (en) 1995-12-15 2000-02-08 Affymetrix, Inc. Synthesis of oligonucleotide arrays using photocleavable protecting groups
US6013440A (en) 1996-03-11 2000-01-11 Affymetrix, Inc. Nucleic acid affinity columns
US6025155A (en) 1996-04-10 2000-02-15 Chromos Molecular Systems, Inc. Artificial chromosomes, uses thereof and methods for preparing artificial chromosomes
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US5908401A (en) * 1996-05-08 1999-06-01 The Aps Organization, Llp Method for iontophoretic delivery of antiviral agents
US5725838A (en) 1996-05-31 1998-03-10 Resolution Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled D4 receptor ligands
US6057100A (en) 1996-06-07 2000-05-02 Eos Biotechnology, Inc. Oligonucleotide arrays
CN1077892C (zh) 1996-06-25 2002-01-16 武田药品工业株式会社 噁唑酮衍生物及其作为抗幽门螺杆菌剂的应用
CZ301044B6 (cs) 1996-08-12 2009-10-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Léciva obsahující amidové deriváty inhibující Rho kinázu
JPH10130269A (ja) 1996-09-04 1998-05-19 Nippon Chemiphar Co Ltd カルボリン誘導体
JPH1087629A (ja) 1996-09-18 1998-04-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途
KR20000057137A (ko) 1996-11-19 2000-09-15 스티븐 엠. 오드레 아릴 및 헤테로아릴로 치환된 융합 피롤 항염증제
US6294330B1 (en) 1997-01-31 2001-09-25 Odyssey Pharmaceuticals Inc. Protein fragment complementation assays for the detection of biological or drug interactions
EP0972071A4 (en) 1997-03-07 2004-04-21 Tropix Inc TEST ARRANGEMENT FOR PROTEAS INHIBITORS
US5977131A (en) 1997-04-09 1999-11-02 Pfizer Inc. Azaindole-ethylamine derivatives as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
AU7132998A (en) 1997-04-24 1998-11-13 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
US6096718A (en) 1997-06-05 2000-08-01 Gene Targeting Corp. Tissue specific adenovirus vectors for breast cancer treatment
SG72827A1 (en) 1997-06-23 2000-05-23 Hoffmann La Roche Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives
AU8096798A (en) 1997-06-27 1999-01-19 Resolution Pharmaceuticals Inc. Dopamine d4 receptor ligands
US6235769B1 (en) 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
US6826296B2 (en) 1997-07-25 2004-11-30 Affymetrix, Inc. Method and system for providing a probe array chip design database
PT901786E (pt) 1997-08-11 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Disperções farmacêuticas sólidas com biodisponibilidade melhorada
US6161776A (en) 1997-08-12 2000-12-19 Nibco Inc. Multi-layered, porous mat turf irrigation apparatus and method
AU8908198A (en) 1997-08-15 1999-03-08 Hyseq, Inc. Methods and compositions for detection or quantification of nucleic acid species
DE69833698T2 (de) 1997-09-11 2006-11-16 Bioventures, Inc., Murfreesboro Verfahren zur Herstellung von Arrays hoher Dichte
US6178384B1 (en) 1997-09-29 2001-01-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method and apparatus for selecting a molecule based on conformational free energy
US6465178B2 (en) 1997-09-30 2002-10-15 Surmodics, Inc. Target molecule attachment to surfaces
NZ505844A (en) 1997-12-22 2003-10-31 Bayer Ag Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
JP2001526255A (ja) 1997-12-23 2001-12-18 ワーナー−ランバート・カンパニー 炎症性疾患およびアテローム性動脈硬化症を治療または予防するチオ尿素およびベンズアミド化合物、組成物並びに方法
JP2002510685A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
AU3210899A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU3210799A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU3368299A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU3117899A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1999051232A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2002510505A (ja) 1998-04-03 2002-04-09 フィロス インク． 位置特定可能な蛋白質アレイ
US6048695A (en) 1998-05-04 2000-04-11 Baylor College Of Medicine Chemically modified nucleic acids and methods for coupling nucleic acids to solid support
AU4543899A (en) 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6113913A (en) 1998-06-26 2000-09-05 Genvec, Inc. Recombinant adenovirus
US6673812B1 (en) 1998-08-17 2004-01-06 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Preventives/remedies for glaucoma
MXPA01002173A (es) 1998-08-28 2003-07-14 Scios Inc Inhibidores de p38-alfa cinasa.
CA2339664A1 (en) 1998-08-28 2000-03-09 Astrazeneca Ab Thieno{2,3,-d}pyrimidinedione derivatives and their use as immunosuppressants
CZ2001959A3 (cs) 1998-09-18 2001-12-12 Basf Aktiengesellschaft 4-Aminopyrrolopyrimidiny jako inhibitory kinasy
US6594527B2 (en) 1998-09-18 2003-07-15 Nexmed Holdings, Inc. Electrical stimulation apparatus and method
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US6277628B1 (en) 1998-10-02 2001-08-21 Incyte Genomics, Inc. Linear microarrays
IT1303759B1 (it) 1998-11-17 2001-02-23 Dompe Spa Procedimento migliorato per la preparazione di acido 7-azaindolil-3-carbossilico.
US6277489B1 (en) 1998-12-04 2001-08-21 The Regents Of The University Of California Support for high performance affinity chromatography and other uses
US20010001449A1 (en) 1998-12-30 2001-05-24 Thomas R. Kiliany Low-pressure hydrocracking process
WO2000053582A1 (fr) 1999-03-05 2000-09-14 Suntory Limited COMPOSES HETEROCYCLIQUES POSSEDANT UN EFFET D'ACTIVATION DU RECEPTEUR α4β2 DE L'ACETYLCHOLINE NICOTINIQUE
US6792306B2 (en) * 2000-03-10 2004-09-14 Biophoretic Therapeutic Systems, Llc Finger-mounted electrokinetic delivery system for self-administration of medicaments and methods therefor
TR200103336T2 (tr) 1999-03-17 2002-04-22 Astrazeneca Ab Amid türevleri.
AR028475A1 (es) 1999-04-22 2003-05-14 Wyeth Corp Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion.
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
US6221653B1 (en) 1999-04-27 2001-04-24 Agilent Technologies, Inc. Method of performing array-based hybridization assays using thermal inkjet deposition of sample fluids
FR2793793B1 (fr) 1999-05-19 2004-02-27 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
TWI234557B (en) 1999-05-26 2005-06-21 Telik Inc Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
IL146474A0 (en) 1999-06-03 2002-07-25 Knoll Gmbh Benzothiazinone and benzoxazinone compounds
US6653151B2 (en) 1999-07-30 2003-11-25 Large Scale Proteomics Corporation Dry deposition of materials for microarrays using matrix displacement
CN1193026C (zh) 1999-07-30 2005-03-16 艾博特股份有限两合公司 2－吡唑啉－5－酮
WO2001024236A1 (en) 1999-09-27 2001-04-05 Infineon Technologies North America Corp. Semiconductor structures having a capacitor and manufacturing methods
GB9924962D0 (en) 1999-10-21 1999-12-22 Mrc Collaborative Centre Allosteric sites on muscarinic receptors
EP1106603A3 (en) 1999-12-06 2003-11-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. DNA chip and reactive solid carrier
CO5271715A1 (es) 1999-12-21 2003-04-30 Sugen Inc 7-aza-indolin-2-onas sustituidas en 4 y su uso como inhibidores de proteiuna quinasa
PT1255536E (pt) 1999-12-22 2006-09-29 Sugen Inc Derivados de indolinona para a modulacao da tirosina proteina cinase de tipo c-kit
FR2805259B1 (fr) 2000-02-17 2002-03-29 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'aminoacides n-mercaptoacyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20020061892A1 (en) 2000-02-22 2002-05-23 Tao Wang Antiviral azaindole derivatives
JP2001278886A (ja) 2000-03-28 2001-10-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬
GB0007934D0 (en) 2000-03-31 2000-05-17 Darwin Discovery Ltd Chemical compounds
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
MXPA02012659A (es) 2000-06-26 2003-09-22 Lilly Icos Llc Derivados de pirazindiona condensados.
CA2412560C (en) 2000-06-26 2008-12-30 Pfizer Products Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as immunosuppressive agents
CZ2003468A3 (cs) 2000-08-31 2004-05-12 Pfizeráproductsáinc Deriváty pyrazolu a jejich použití jako inhibitorů proteinkinázy
US6618625B2 (en) * 2000-11-29 2003-09-09 Leon M. Silverstone Method and apparatus for treatment of viral diseases
EP1368001B1 (en) 2001-02-27 2005-10-26 AstraZeneca AB Pharmaceutical formulation comprising bicalutamide
KR100865262B1 (ko) 2001-04-11 2008-10-24 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 시각 기능 장애 개선제
AU2002258971A1 (en) 2001-04-24 2002-11-05 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
GB0114417D0 (en) 2001-06-13 2001-08-08 Boc Group Plc Lubricating systems for regenerative vacuum pumps
EP1267111A1 (en) 2001-06-15 2002-12-18 Dsm N.V. Pressurized fluid conduit
WO2002102783A1 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7291639B2 (en) 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
SE0102300D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
US20030091974A1 (en) 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
UA75425C2 (en) 2001-07-09 2006-04-17 Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds
GB0117583D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6858860B2 (en) 2001-07-24 2005-02-22 Seiko Epson Corporation Apparatus and method for measuring natural period of liquid
GB0118479D0 (en) 2001-07-28 2001-09-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2003020698A2 (en) 2001-09-06 2003-03-13 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
WO2003028724A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
JPWO2003037862A1 (ja) 2001-10-30 2005-02-17 日本新薬株式会社 アミド誘導体及び医薬
US20030119839A1 (en) 2001-12-13 2003-06-26 Nan-Horng Lin Protein kinase inhibitors
ES2251677T3 (es) 2002-01-22 2006-05-01 Warner-Lambert Company Llc 2-(piridin-2-ilamino)-pirido(2,3-d)pirimidin-7-onas.
US7268230B2 (en) 2002-02-01 2007-09-11 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
US6884889B2 (en) 2002-03-25 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Co. Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives
JP2005534619A (ja) 2002-03-28 2005-11-17 エーザイ株式会社 Ｃ−ｊｕｎｎ−末端キナーゼ阻害剤としてのアザインドール
DE60316542T2 (de) 2002-03-28 2008-07-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. 7-azaindole als inhibitoren c-jun n-terminaler kinasen zur behandlung neurodegenerativer störungen
AU2003224257A1 (en) 2002-04-09 2003-10-27 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
EP1554269A1 (en) 2002-07-09 2005-07-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
TW200403243A (en) 2002-07-18 2004-03-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
EP1388341A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US6878887B2 (en) 2002-08-07 2005-04-12 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Anti-malfunction mechanism for variable output device
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN104383554B (zh) 2002-09-06 2018-06-08 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物
AU2003272548A1 (en) 2002-09-16 2004-04-30 Plexxikon, Inc. Crystal structure of pim-1 kinase
US6766199B2 (en) * 2002-10-10 2004-07-20 Proventure (Far East), Limited Skin/hair treatment method and system
US7183241B2 (en) 2002-10-15 2007-02-27 Exxonmobil Research And Engineering Company Long life lubricating oil composition with very low phosphorus content
GB0226370D0 (en) 2002-11-12 2002-12-18 Novartis Ag Organic compounds
SE0203654D0 (sv) 2002-12-09 2002-12-09 Astrazeneca Ab New compounds
US7645771B2 (en) 2002-12-13 2010-01-12 Smithkline Beecham Corp. CCR5 antagonists as therapeutic agents
JP2006514646A (ja) 2002-12-13 2006-05-11 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｃｃｒ５アンタゴニストとしてのシクロヘキシル化合物類
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
SE0300120D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300119D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050085463A1 (en) 2003-01-23 2005-04-21 Weiner David M. Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
BRPI0407181A (pt) 2003-02-03 2006-02-07 Novartis Ag Formulação farmacêutica
MXPA05008441A (es) 2003-02-14 2005-10-19 Wyeth Corp Derivados de heterociclil-3-sulfonilindazol o azaindazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
SE0300456D0 (sv) 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1627045A2 (en) 2003-02-28 2006-02-22 Plexxikon, Inc. Pyk2 crystal structure and uses
WO2004078756A2 (en) 2003-03-06 2004-09-16 Eisai Co., Ltd. Jnk inhibitors
WO2004101565A2 (en) 2003-05-16 2004-11-25 Eisai Co., Ltd. Jnk inhibitors
ATE412650T1 (de) 2003-07-11 2008-11-15 Warner Lambert Co Isethionat salz eines selektiven cdk4 inhibitors
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
WO2005028624A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
WO2005030128A2 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors
KR100793095B1 (ko) 2003-10-01 2008-01-10 주식회사 프로메디텍 Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체
JP4758349B2 (ja) 2003-10-08 2011-08-24 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
DE10357510A1 (de) 2003-12-09 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Heteroarylsubstituierte Benzole
PL1696920T3 (pl) 2003-12-19 2015-03-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret
DK2119771T3 (en) 2003-12-24 2018-12-10 Dupont Nutrition Biosci Aps PROTEINS
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
DK1713806T3 (da) 2004-02-14 2013-08-05 Irm Llc Forbindelser og sammensætninger som proteinkinaseinhibitorer
GB0403635D0 (en) 2004-02-18 2004-03-24 Devgen Nv Pyridinocarboxamides with improved activity as kinase inhibitors
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
WO2005086904A2 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of ppar (gamma) activity
KR20050091462A (ko) 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
KR101298951B1 (ko) 2004-03-30 2013-09-30 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｊａｋ 및 기타 단백질 키나제의 억제제로서 유용한아자인돌
AR049333A1 (es) 2004-04-02 2006-07-19 Vertex Pharma Azaindoles inhibidores de proteinquinasas rock y otras proteinas quinasas. composiciones farmaceuticas.
US7872016B2 (en) 2004-05-25 2011-01-18 Yale University Method for treating skeletal disorders resulting from FGFR malfunction
JP4842929B2 (ja) 2004-05-27 2011-12-21 ファイザー・プロダクツ・インク 癌治療に有用なピロロピリミジン誘導体
WO2005115374A1 (en) 2004-05-29 2005-12-08 7Tm Pharma A/S Crth2 receptor ligands for therapeutic use
US7498342B2 (en) * 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
US20060058339A1 (en) 2004-06-17 2006-03-16 Ibrahim Prabha N Compounds modulating c-kit activity and uses therefor
EP1765819B1 (en) 2004-06-30 2014-03-12 Vertex Pharmaceuticals Inc. Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7140816B2 (en) 2004-07-20 2006-11-28 H&S Tool, Inc. Multi-functional tube milling head
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
CA2573362A1 (en) 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
EP1778687A2 (en) 2004-07-27 2007-05-02 SGX Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7709645B2 (en) 2004-07-27 2010-05-04 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7361764B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US20060024361A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Isa Odidi Disintegrant assisted controlled release technology
US20090196912A1 (en) 2004-07-30 2009-08-06 Gpc Botech Ag Pyridinylamines
EP1828180A4 (en) 2004-12-08 2010-09-15 Glaxosmithkline Llc 1H-pyrrolo [2,3-BETA] PYRIDINE
JP5033119B2 (ja) 2005-04-25 2012-09-26 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キナーゼ阻害剤としての新規アザ複素環化合物
FR2884821B1 (fr) 2005-04-26 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Pyrrolopyridines substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
US7846941B2 (en) * 2005-05-17 2010-12-07 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit and c-fms activity and uses therefor
WO2006127587A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
MX2007000982A (es) 2005-05-23 2007-04-16 Teva Pharma Clorhidrato de cinacalcet amorfo y preparacion del mismo.
EP1911751A4 (en) 2005-06-21 2010-10-20 Mitsui Chemicals Agro Inc AMID DERIVATIVE AND PESTICIDE CONTAINING SUCH A COMPOUND
MX2007016463A (es) 2005-06-22 2008-03-04 Plexxikon Inc Derivados de pirrolo [2,3-b] piridina como inhibidores de proteina cinasa.
DE102005034406A1 (de) 2005-07-22 2007-02-01 Ratiopharm Gmbh Neue Salze von Rosiglitazon
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
US7754717B2 (en) 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
US20070218138A1 (en) 2006-03-20 2007-09-20 Bittorf Kevin J Pharmaceutical Compositions
US7963673B2 (en) 2006-05-30 2011-06-21 Finn Bruce L Versatile illumination system
PL2848610T3 (pl) 2006-11-15 2018-01-31 Ym Biosciences Australia Pty Inhibitory aktywności kinazy
WO2008063888A2 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
GB0624084D0 (en) 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
US8093246B2 (en) 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
US7872018B2 (en) * 2006-12-21 2011-01-18 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2008138755A2 (en) 2007-05-11 2008-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
CL2008001540A1 (es) 2007-05-29 2009-05-22 Sgx Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de pirrolopiridinas y pirazolopiridinas; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento del cancer.
AU2008276063B2 (en) 2007-07-17 2013-11-28 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2009012791A1 (en) 2007-07-23 2009-01-29 Pharmathen S.A. Pharmaceutical composition containing dihydropyridine calcium channel antagonist and method for the preparation thereof
CA2639416C (en) 2007-09-11 2019-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic test for susceptibility to b-raf kinase inhibitors
WO2009111277A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. Imdizo [4. 5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors
CL2009000447A1 (es) 2008-02-29 2010-01-04 Array Biopharma Inc Y Genentech Inc Compuestos derivados de (1h-pirrolo{2,3-b}piridin-5-il)-sulfonamido-benzamida sustituida; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento del cancer, a travez de la inhibicion de raf.
JP2011513332A (ja) 2008-02-29 2011-04-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 癌の治療のためのｒａｆ阻害剤としてのｎ−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−（スルホンアミド）ベンズアミド誘導体
TW200940539A (en) 2008-02-29 2009-10-01 Array Biopharma Inc RAF inhibitor compounds and methods of use thereof
WO2009115084A2 (de) 2008-03-20 2009-09-24 Schebo Biotech Ag Neue pyrrolopyrimidin-derivate und deren verwendungen
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
WO2009152087A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8119637B2 (en) 2008-06-10 2012-02-21 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines and methods for kinase modulation, and indications therefor
BRPI0917459B1 (pt) 2008-08-20 2017-09-12 Zoetis Services Llc N-methyl-1- [trans-4- [methyl (7h-pyrrol [2,3-d] pyridol [2,3-d] pyrimidine compounds, use of these in therapy and crystalline a form of n-methyl- pyrimidin-4-yl) amino] cyclohexyl} methanosulphonamide
US8697685B2 (en) 2008-11-20 2014-04-15 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
EP2406260A1 (en) 2009-03-11 2012-01-18 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b]pyridine derivatives for the inhibition of raf kinases
AR075812A1 (es) 2009-03-11 2011-04-27 Plexxikon Inc Derivados de pirrol[2,3-b]piridina como inhibidores de raf quinasa
BRPI1008709B8 (pt) 2009-04-03 2021-05-25 Hoffmann La Roche dispersão sólida, formulação, composição e comprimido compreendendo {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
US20110112127A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2011060216A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
US8673928B2 (en) 2009-11-18 2014-03-18 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MX2012007429A (es) 2009-12-23 2012-07-23 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de quinasa e indicaciones de la misma.
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
FR2964757B1 (fr) 2010-09-09 2013-04-05 Giroptic Dispositif optique pour la capture d'images selon un champ de 360°
WO2012037060A1 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
MY162950A (en) 2011-02-07 2017-07-31 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
WO2012138809A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Dawei Zhang Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
JP6113151B2 (ja) 2011-05-17 2017-04-12 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節およびその適応症
US20130172375A1 (en) 2011-12-13 2013-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical composition
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
DE102012213092B3 (de) 2012-07-25 2013-08-22 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Übertragungsvorrichtung und Sensor-System

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JP2013510166A (ja) 2013-03-21
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