TW201120013A - Stereoselective synthesis of bicyclic heterocycles - Google Patents

Description

201120013 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種立體選擇性製備式（1A)及（1B)化合物 及其鹽，特定言之其與無機或有機酸及鹼所形成之生理上 可接受的鹽之方法， 均6, (1A) ΙΝΠ¢00¾ (1B) 該等化合物及其鹽具有珍貴的藥理性質， 貝将疋έ之對由酪 胺酸激酶所介導之信號轉導的抑制作 ，夂再用於治療疾 病，特定言之腫瘤疾病及良性前列腺增生（ΒΡΗ)、 ， 吸道疾病之用途。 及呼 【先前技術】 自先前技術已知喹唑啉衍生物係作為 瘤疾病以及肺與呼吸道疾病之活性物質/ °)用於治療腫 物之方法係闡述於WO 03082831 ϊ|^ ，備1坐啉衍生 本發明之問題係提供一種製備本發明 體選擇性方法。 琳何生物 【發明内容】 之立 148876.doc 201120013 本發明藉由下文所述之合成方法解決上述問題。 因此，本發明係關於一種立體選擇性製備式（1A)化合物 之方法：

該化合物視需要呈其互變異構體形式，及視需要呈其藥 理上可接受的酸加成鹽形式； 其特徵為該方法包括反應步驟（A)、（B)、（V)、（X)、 (R)、（s)及（τ)，其中 (A)係指使1，4-環己二酮-單伸乙基縮酮反應，以形成式 ⑴化合物 1

Chi ⑴

HN^J (B)係指使式（1)化合物反應’以形成式（2)化合物 m

xHCI 氣甲醆苄 (V)係指使式（2)化合物與保護基試劑（較佳為 3旨）反應，以形成式（19)化合物 〇

Sg1^N^^ 148876.doc (19)， 201120013 (X)係指使式（19)化合物反應，以形成式（18)化合物

(18) (R)係指使式（18)化合物與式（23)化合物反應 〇

以形成式（21)化合物 〇

(S)係指使式（21)化合物之保護基（較佳為苄基及Cbz基） 裂解，以形成式（22)化合物 (22) 且 (T)係指使式（22)化合物氣化且隨後與3-氣-2-氟苯胺反 應， 148876.doc 201120013 其中步驟（A)至（T)係依所述順序連續進行且保護基sgl玎

乙醯基之基團，其較佳為三氟乙醯基，特別佳為cbz 保護基Sg2可表示視需要經取代之苄基，較佳為苄基。 亦以一種立體選擇性製備式（1A)化合物之方法較佳，其 特徵為該方法係由方法步驟、〇及組成。 亦以一種立體選擇性製備式（18)化合物之方法較佳其 特徵為該方法係由方法步驟（A) ' (B)、（V)及（X)組成。 本發明進一步係關於一種立體選擇性製備式（1B)化合物 之方法：

该化合物視需要呈其互變異構體形式，及視需要呈其藥 理上可接受駿加成鹽之形式； 其特徵為該方法包括反應步驟（A)、（B)、（z)、（H)、 (P)、（Q)、（Μ)、（N)及（〇)，其中 (A)係指 (1)化合物 係指使1，4·環己二酮-單伸乙基縮酮反應’以形成式

148876.doc 201120013 (B)係指使式（1)化合物反應，以形成式（2)化合物

(Z)係指使式（2)化合物反應，以形成式（16)化合物

(16)， (H)係指使式（16)化合物反應，以形成式（6)化合物

(P)係指使式（6)化合物與式（23)化合物反應 0

以形成式（7)化合物 〇

(Q+M)係指使式（7)化合物之保護基裂解，以形成式 148876.doc 201120013 (12)化合物

(12)， (N+O) 係指使式（12)化合物氣化且隨後與3-氣-2-氟苯 胺反應， 其中步驟（A)至（Ο)係依所述順序連續進行且保護基Sg1 可表示選自視需要經取代之苄基、Cbz及視需要經取代 之乙醯基之基團，其較佳為三氟乙醯基，特別佳為 Cbz， 保護基Sg 2可表示視需要經取代之苄基，較佳為苄基。 本發明進一步係關於一種立體選擇性製備式（1B)化合物 之方法，其特徵為在該方法中，方法步驟[(Z)，（H)]係由 方法步驟[(C)，（D)，（E)或（F)，及（G)]代替，其中 (C)表示使式（2)化合物反應，以形成式（3)化合物

(3) (D)表示使式（3)化合物反應，以形成式（4)化合物

148876.doc (4)， 201120013 (E)或（F)表示使式（4)化合物反應，以形成式（5)化合物

而在步驟（F)中，化合物（5)係未經單離， 且 (G)表示使式（5)化合物反應，以形成式（6)化合物

(6)， 其中步驟（C)至（G)係依所述順序連續進行，且 保護基Sg1可表示選自視需要經取代之苄基、Cbz及視需 要經取代之乙醯基之基團，其較佳為三氟乙醯基，特別 佳為Cbz， 保護基Sg3可表示選自Boc及烯丙氧羰基之基團，特別佳 為 Boc。 本發明進一步係關於一種立體選擇性製備式（1B)化合物 之方法，其特徵為在該方法中，方法步驟[(P)，（Q)，（M)] 係由方法步驟[(I)，（J)，（K)，（L)]代替，其中 (I) 係指使式（6)化合物與式（15)化合物反應

以形成式（9)化合物 148876.doc -10· (15) 201120013 Ο

(J+Κ) 係指使保護基裂解並使式（9)化合物氫解還$ 以形成式（11)化合物 (11) 且 (L)係指使式（11)化合物反應，以形成式（12)化合物 (12) 630¾ 其中步驟（I)至（L)係依所述順序連續進行，且 保護基Sg1可表示選自視需要經取代之苄基、Cbz及視需 要經取代之乙醯基之基團，其較佳為三氟乙醯基，特別 佳為Cbz， 保護基Sg3可表示選自Boc及烯丙氧羰基之基團，特別佳 為 Boc。 本發明進一步係關於式1A化合物，及其藥理上可接受的 鹽、水合物、溶劑化物及共結晶。 本發明進一步係關於式1B化合物，及其藥理上可接為的 鹽、水合物、溶劑化物及共結晶。 本發明進一步係關於式1 8化合物，及其藥理卜 > 、 工j接文的 148876.doc -11- 201120013 鹽、水合物、溶劑化物及共結晶。 本發明進一步係關於式22化合物，及其藥理上可接受的 鹽、水合物、溶劑化物及共結晶。 本發明進一步係關於式13化合物，及其藥理上可接受的 鹽、水合物、溶劑化物及共結晶。 本發明進一步係關於式4化合物，及其藥理上可接受的 鹽、水合物、溶劑化物及共結晶。 本發明進一步係關於式5化合物，及其藥理上可接受的 鹽、水合物、溶劑化物及共結晶。 本發明進一步係關於式6化合物，及其藥理上可接受的 鹽、水合物、溶劑化物及共結晶。 本發明進一步係關於式12化合物，及其藥理上可接受的 鹽、水合物、溶劑化物及共結晶。 共結晶在本發明之範疇内係指在相同的晶格中包含兩個 或更多個分子之分子錯合物（Crystal Growth & Design， 2009，第 9卷，No. 6，2950-2967 ； Stahly, G. P. Cryst. Growth Des. 2007，7, 1007-1026)，特定言之在分子性或離 子性醫藥活性物質分子及室溫下以固體形式存在的共結晶 形成劑之間形成的共結晶（Jones, W.、Motherwell，W. D.; Trask，A. V. MRS Bull. 2006，341，875-879; Vishweshwar, P. ； McMahon, J. A. ； bis, J. A. ； Zaworotko, M. J., J. Pharm. Sci. 2006, 95, 499-516) ° 亦以一種其中使用選自亞硫醯氯、麟酿氣、N-氯琥ίό醢 亞胺/三苯基膦組合物及四氣化碳/三苯基膦組合物之氯化 148876.doc 201120013 劑之方法特別佳。 本發明化合物可呈以下形式存在：互變異構體及游離 鹼；或與藥理上可接受的酸形成之相應的酸加成鹽，例如 與氫鹵酸（例如氫氯酸或氫溴酸）、無機酸（例如磷酸或硫 酸）或有機酸（諸如草酸、富馬酸、二甘醇酸、曱苯績酸、 苯曱酸、琥珀酸、馬來酸、水楊酸、蘋果酸或曱磺酸）形 成之酸加成鹽。 在上述方法步驟中，較佳係使用以下選自各種情況下所 提及之群之溶劑： 在以下方法步驟中： A ： CH2C12、CHC13 ' THF(四氫呋喃）及二噁烷 B ： HOAc、H20、以下溶劑之水溶液：EtOH、THF、 iPrOH、MeOH、NMP(N-甲基-2-吡咯啶酮）及 DMF(二 甲基曱醯胺） V : THF、二噁烷、NMP、Me-THF及 ACN(乙腈）

X : THF/EtOH/H20及二噁烷 /MeOH/H20 R ： NMP、二噁烷、DMF、THF 及 CH2C12 S ： Et0H/H20/HCM、HOAc及 MeOH/H20/HCl T: ACN 及 NMP

Z ： NaOH水溶液及KOH水溶液、及此外為EtOH、 MeOH > THF

P ： NMP、二噁烷、THF 及 CH2C12 Q :二噁烷、THF、NMP、CH2C12 及 EtOH M ： H0Ac/H20、HCl/EtOH及 HCl/MeOH 148876.doc 201120013

N: 二噁烷 /ACN及 THF/ACN

Ο : HC1/H20、NMP、二噁烷及THF

C ： ACN、EtOH、MeOH、iPrOH、H20、THF及NMP

D ： ACN、THF及 NMP E ： H20、EtOH、THF及二噁烷

F : H20、THF、二噁烷及EtOH G ： H20/THF、THF、NMP、CH2C12及二噁烷

I : NMP、THF、二噁烷、CH2C12、曱苯及DMF

J : 二噁烷、THF、NMP、CH2C12及EtOH

K ： EtOH、MeOH、iPrOH、NMP、二噁烷及THF

L : nPrOH、EtOH、MeOH、NMP及 ACN 上述方法步驟較佳係在以下溫度範圍内進行： 在以下方法步驟中： A ： 較佳為-15至40°C，特別佳為-10至10°C， B ： 較佳為20至75°C，特別佳為35至55°C， V : 較佳為0至50°c，特別佳為10至35°c， X : 較佳為0至60°C，特別佳為5至35°C， R: 較佳為5至100°C，特別佳為15至40°C， S : 較佳為50至80°C，特別佳為65至80°C， T: 較佳為10至80°C，特別佳為15至50°C， Z : 較佳為0至60°C，特別佳為10至35°C， Η: 較佳為15至60°C，特別佳為15至30°C， P : 較佳為10至80°C，特別佳為15至35°C， Q : 較佳為0至80°C，特別佳為50至70°C， 148876.doc -14- 201120013 M:較佳為20至90°C，特別佳為60至8(TC， N.較佳為15至85°C，特別佳為川至以艽， 0：較佳為〇至80°c，特別佳為Π)至5(rc， C:較佳為0至65t：，特別佳為^至儿它， D:較佳為1〇至80。(：，特別佳為2〇至4〇。〇， E .較佳為〇至40°C，特別佳為❹至^^， F. 較佳為0至45°C，特別佳為1〇至25。匚， G. 較佳為〇至45。(：，特別佳為1〇至25。〇， 1 '較佳為〇至50°C，特別佳為15至3(TC， j .較佳為〇至85°C，特別佳為40至7〇<t， K .較佳為10至60。(：，特別佳為。至；^”，及 L *較佳為60至97°C，特別佳為85至97。(：， 在方法步驟K、S中，較佳係使用選自pd/c、 Pd(〇H)2之觸媒，以pd/c較佳。 較佳係使用選自mbz、三I乙醯基及版之保護 基。 Μ上描述中所用的縮寫Boc係指 係指卞氧幾基。 術語「視需要經取代之节基」係指（例如）選自节基 曱乳基苄基、對甲基苄基及丨_苯乙基 ， 基。 丞之丞團，特別佳為苄 術語「視需要經取代之乙醯基」係指（例如）選自 醯基、乙醯基、單a乙醯基、二氟乙 乙 基團，特縣H乙喊。 —W醯基之 148876.doc -15- 201120013 【實施方式】 方案1及2闡述本發明之合成法。所有化合物係以其鹼形 式表示。 方案1製備化合物（1A)之合成步輝

(1A) 148876.doc -16- 201120013 方案2 製備化合物Π B)之合成步驟

CI

II

0 'toft (1B) (13) 以下實例係用於闡釋用於製備式（1A)及（1B)化合物之方 148876.doc -17- 201120013 法實例。此等實例意欲闡述本發明而不將本發明限於其桿 的物。 實例1 上，4-二氧雜-9，12-二氮雜-二螺[4.2.5.2]十五烷-13_酉同

方法步驟A 將含於194 ml氣仿中之127_5 ml乙二胺逐滴添加至含於 1L二氣甲烷中之250 g ι，4-環己二酮-單伸乙基縮酮、182 g氣化V基二乙敍及1 · 5 7 g氰化納之混合物（其已經冷卻 至_5。〇中。隨後在約_10至〇°c下，以9小時時間逐滴添加 407.5 ml的50%氫氧化鈉溶液。在丨4.5小時之後，於_5至 25°C下’逐滴添加5〇〇 ml濃鹽酸。將沉澱物濾出並用5〇〇 ml二氣甲烷沖洗兩次。將濾液進行相分離。用1 L二氣曱 烧萃取水相兩次並用500 ml二氯甲烷萃取一次。將組合的 有機相在硫酸鈉上乾燥並在真空中蒸發。添加5〇〇 ml醋酸 正丁酯並持續蒸發直至殘留820 g懸浮液。在50°C下，以 20分鐘時間添加3 l曱基第三丁基醚。抽吸過濾沉澱物並 用200 ml曱基第三丁基醚沖洗兩次。在乾燥之後，獲得 247 g產物。 質错（ESI+) : m/z=227 [M+H] + 實例2 雜-螺[5.5]十一烷-5,9-二酮 148876.doc -18- 201120013

方法步驟B 在45分鐘内’將3 10 ml 1 0 M HC1之乙醇溶液逐滴添加至 含於2.5 L醋酸中之500 g 1,4-二氧雜-9，12-二氮雜-二螺 [4.2.5.2]十五烷-13-酮中。於35-45°C下3小時之後，在20分 鐘内逐滴添加1 0 L異丙醇。將懸浮液冷卻至1 5。(：並過濾。 將沉澱物用1 L異丙醇沖洗兩次並用1 L甲基第三丁基醚沖 洗兩次。在乾燥固體之後，獲得386 g產物之鹽酸鹽。 質譜（ESI+) : m/z=183 [M+H] +

方法步驟C 在1小時内，將含於3.8 L乙腈中之380 g 1,4-二氮雜-螺 [5.5]十一烷-5,9-二酮鹽酸鹽與320 ml 30%曱醇鈉之曱醇溶 液組合。添加18 g碳酸鈉並將該混合物攪拌1 8小時。蒸餾 掉2 L溶劑並過濾殘留物。用10〇 mi乙腈沖洗濾餅兩次並使 包含產物之據液直接在下一步驟中進一步反應。 實例3 5,9-二側氧基-1,4-二氮雜-螺[5.5 Ή--炫-4-叛酸第三丁酯

(4S)

方法步驟D 將480 g碳酸鉀及1〇 g 4-(二甲胺基）_吡啶添加至包含丨，4_ 二氮雜-螺[5.5]十一烷-5,9-二酮之先前混合物之溶液中。 148876.doc -19- 201120013 在200分鐘内逐滴添加含於415 ml乙腈中之415 g二碳酸二_ 第三丁酯。在18.5小時之後’添加1〇 g 4-(二甲胺基）-吡咬 及含於100 ml乙腈中之100 g二碳酸二-第三丁酯。在2〇〇分 鐘之後’添加含於100 ml乙腈中之1〇〇 g二碳酸二_第三丁 酯。在90分鐘之後，添加含於5〇 ml乙腈中之5〇 g二碳酸 二-第三丁酯。在1小時之後，添加2 L水。在相分離之 後’用1 L甲基第三丁基醚沖洗水相。用1 l的1 〇%碳酸卸 溶液及500 ml飽和生理鹽水溶液沖洗組合的有機相。在真 空中蒸發該有機相。將1.5 L醋酸正丁酯添加至懸浮液中並 將其再次蒸發。另外添加2 L醋酸正丁酯並將該混合物再 次蒸發。將殘留的懸浮液加熱至55〇c並緩慢地與1 L甲基 第二丁基組合。將該懸浮液冷卻至22。〇。將沉澱物遽出 並用500 ml醋酸正丁酯及500 mi曱基第三丁基醚沖洗。在 乾燥固體之後，獲得296 g產物。 質譜（ESI+) : m/z=283 [M+H] + 實例4 (順式）-9-羥基-5-側氧基-1，4-二氮雜-螺[5 5]十一烷_4羧酸 第三丁醋__

hnJ 」(5S)

方法步驟E 在1°C下，於17分鐘内，將含於1〇〇 ml水中之64 g硼氫 148876.doc •20· 201120013 澱物並用200 ml 10%碳酸鉀溶液沖洗兩次。在乾燥之後， 將沉殿物於U W中攪拌4.5小時。添加35()如飽和碳酸 化鈉逐滴添加至含於丨丨4〇 基-M-二氮雜-螺[5.5]十— 中。用30 ml水清洗滴液漏斗 飽和碳酸钟溶液並在於1 〇 ml水中之159 g 5,9-二側氧 院-4-叛酸第三丁酯之混合物 。在50分鐘之後，添加318 ml 下攪拌1小時之後抽吸過濾沉 鉀溶液並在攪拌15分鐘之後抽吸過濾沉澱物並用2〇〇… ίο%碳酸鉀溶液沖洗。在乾燥之後，將沉澱物於5〇〇 micg 氫呋喃中攪拌20分鐘。在過濾之後，用2〇〇 mi四氫呋喃沖 洗並將濾液蒸發’獲得6 5 · 5 g產物。 質譜（ESI + ) : m/z=285 [M+H] +

方法步驟F 在16°C下，於20分鐘内，將含於30 ml水中之38 g硼氫 化納逐滴添加至含於1150 ml THF及25 ml水中之in g 5,9_ 一側氧基-1,4-一氮雜-螺[5_5]Π 烧-4-羧酸第三丁酯之溶 液中。在45分鐘之後’添加0.42 g蝴氫化鈉。在35分鐘之 後，添加0.42 g硼氫化鈉。在另外35分鐘之後，添加〇.1 g 硼氫化鈉。在15分鐘之後，添加1〇 mi丙酮並用5〇〇 mi飽和 生理鹽水溶液沖洗該反應混合物兩次。將有機相直接用於 下一試驗中。 質譜（ESI+) : m/z=285 [M+H] + 實例5 (順式）-9-羥基-5-側氧基-1，4-二氮雜-嫘[5.5]十一烷-1,4-二 羧酸1-苄基4-第三丁酯 148876.doc •21 - 201120013

(6S)

方法步驟G 將112 ml飽和碳酸卸溶液添加至來自先心合物之 相中且隨後在20分鐘内逐滴添加59 ml氣甲酸节醋。在= 小時之後添加400⑹水並分離該等相。將有機相用_⑹ 飽和碳酸鉀溶液沖洗並用45〇 ml飽和生理鹽水溶液沖洗兩 次。在硫酸鎂上乾燥該有機相且隨後蒸發。在已蒸餾掉^ L之後，添加450 ml甲基環己烷並進一步蒸發該混合物。 另外添加100 ml甲基環己烷兩次以上並進一步蒸發該混合 物直至剩餘1 68 g粗產物。將該粗產物自1:丨甲醇/水再結晶 三次。在乾燥之後，獲得8 6 g產物。 質譜（ESI+) : m/z=419 [M+H] + 方法步驟Η: 將500 mg(順式）-9-經基-5-側氧基-1,4-二氮雜-螺[5.5]十 一炫>-1-叛酸苄酯、217 mg碳酸釺、686 mg二碳酸二-第三 丁酯及含於10 ml乙腈中之192 mg 4-(二曱胺基）-吡啶之混 合物在室溫下授拌4小時。將該混合物藉由在石夕膠上層析 兩次而純化並獲得420 mg產物。 質譜（ESI+) : m/z=419 [M+H] + 實例6 148876.doc •22· 201120013 5-經基-4-甲氧# _2_姑基-苯曱酸曱酯 0

° (15) 將500 g 4,5-二甲氧基_2_硝基-苯曱酸甲酯與含於23〇〇… 水中之625 g氫氧化钟之混合物歷時1 8 ·5小時加熱至95。〇。 在冷卻之後’將該混合物過濾乾淨並用3 l水稀釋濾液。 將該溶液與950 ml醋酸組合並在1小時之後將沉澱物濾 出。將沉澱物懸浮於3250 m丨醋酸乙酯t且隨後添加100 ml 水及200 ml 12 N鹽酸。在1.5小時之後，分離該等相並用 700 ml醋酸乙酯萃取水相。在硫酸鎂乾燥上組合的有機相 並在過遽之後將其蒸發。將該混合物用200 ml曱基環己燒 再次蒸發。將殘留物與1600 ml曱醇及1 〇〇 mi濃硫酸一起回 流16.5小時。將該混合物蒸發直至開始結晶。添加1〇〇〇 ml 水並攪拌該混合物直至獲得均質懸浮液。將沉澱物濾出， 用5 0 〇 m 1水沖洗並懸浮於10 0 0 m 1水中。在攪拌1.5小時之 後，將沉澱物濾出並用500 ml水沖洗。在乾燥濾餅之後， 獲得364 g產物。 質譜（ESI-) : m/z=226 [M-H] + 實例7 (反式）-9-(2-甲氧基-5-甲氧羰基-4-硝基-笨氧基）-5-側氧 基-1,4-二氮雜-螺[5.5]十一烷-1，4-二羧酸丄^苄基4-第三丁輻 148876.doc -23- 201120013 ο ο

(9S)

方法步驟I 在室溫下’於1小時内，將58.75 ml偶氮二羧酸二異丙酿 逐滴添加至99 g(順式）_9_羥基-5-側氧基-1,4-二氮雜-螺 [5·5]Η — 烷-1，4-二羧酸 ι_ 苄基 4-第三 丁酯、53.74 g 5-羥 基-4-甲氧基-2-硝基·苯甲酸甲酯（15)及含於764 ml二°惡烧 中之74.34 g三苯基膦之混合物中。在17小時之後，添加5 ml偶氣二緩酸二異丙醋並將該混合物另外搜拌1$小時。 使包3產物之混合物直接在下一步驟中進一步反應而無需 純化。 質譜（ESI+) : m/z=645 [M+NH4] + 實例8 148876.doc (反式）-9-(2-甲氧基_5_甲氧羰基_4_硝基_苯氧基）_5_側氧 二螺[5.5]十一烷-卜羧酸苄酯

(i〇S) 24- 201120013

方法步驟J 將含於二噁烷中之130 ml 4 M HC1添加至包含（反式）_9_ (2-甲氧基-5-曱氧羰基-4-硝基-苯氧基）_5-側氧基-1,4-二氮 雜-螺[5.5]十一烷_;ι，4_二羧酸丨_苄基4_第三丁酯之先前混合 物中。將該反應混合物加熱至60°C。在2小時之後，另外 添加含於二噁烷中之13 ml 4 M HC1。將該反應混合物冷卻 至室溫並與500 ml飽和碳酸鉀溶液組合。將有機相用5〇〇 ml飽和碳酸鉀及2〇〇 mi飽和生理鹽水溶液沖洗。使包含產 物之有機相直接在下一步驟中進一步反應而無需純化。 質譜（ESI + ) : m/z=528 [M+H] + 實例9 (反式）-2-胺基-4-甲氧基-5-(5-側氧基_ι，4-二氮雜-螺[5 5]十 一烷-9-基氧基）_苯甲酸甲酯

o OI

方法步驟κ 將於木炭上之12·4 g Pd(l〇%)及5〇〇 mlf醇添加至先前 混合物中，其包含（反式）-9-(2-甲氧基甲氧羰基_4_硝基_ 苯氧基）-5-側氧基_1，4_二氮雜螺[5 5]十一烷羧酸苄酯。 在3 bar下用氫氣氫化1.5小時之後，將該混合物蒸發至剩 餘體積為600 ml。將該混合物用丨8 L二噁烷稀釋並過濾乾 淨。在45分鐘内逐滴添加含於二噁烷中之59ml4MHci 148876.doc •25· 201120013 在另外30分鐘之後，抽吸過濾沉澱物並用200 ml: 烧沖 洗兩次。在乾燥固體之後，以鹽酸鹽獲得98.6 g產物。 質譜（ESI+) : m/z=364 [M+H] + 實例10 (反式）-9-(4-羥基-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基二氣雜 螺[5.5]H--烧- 5- _

方法步驟L 將88 g(反式）-2-胺基-4-曱氧基-5-(5-侧氧基_ι，4-二氮雜_ 螺[5.5]十一烷-9-基氧基）-苯甲酸甲酯鹽酸鹽及含於i 8 l正 丙醇中之25 g醋酸甲脒回流1 7小時。隨後將該混合物冷卻 至2 8 C並且在此溫度下擾拌4小時。在冷卻至14 °C之後， 將 >儿殿物渡出並用2 0 0 m 1冷正丙醇沖洗。在乾燥固體之 後，獲得44 g產物的鹽酸鹽。 質譜（ESI+) : m/z=359 [M+H] + 方法步驟Μ 將於木炭上之300 mg鈀（10%)添加至含於3〇 m】醋酸及3 ml水中之1.7 g(反式）-9-(3-苄基-7·甲氧基-4-側氧基_3,4-二 氯-啥唾琳-6-基氧基）·5_側氧基_丨,4_二氮雜-螺[5 5]十一 烷-1 -羧酸苄酯之混合物中。在7〇。〇下氫化22小時之後，將 該混合物過濾並將溶液蒸發至乾，產出13 g產物。 質言普（ESI+) : m/z=359 [M+H] + 148876.doc -26- 201120013 實例11 (反式）.M4-氯-7-甲氧基+坐琳冬基氧基Μ，4-二氮雜-螺

方法步驟Ν 將10 g(反式）-9-(4-羥基-7-甲氧基_喹唑啉_6_基氧基分込心 二氮雜-螺[5.5] Ί 烧-5-酮鹽酸鹽及12 g三苯基膦懸浮於 450 ml二噁烧中。隨後蒸館掉250 ml溶劑並在4 1。(：下逐滴 添加含於100 ml乙腈中之6.45 g N-氯代琥珀醯亞胺。將該 反應混合物回流。在1 00分鐘之後將該混合物冷卻至29°C 並添加1 50 ml甲基四氫呋喃。將沉澱物濾出並用50 ml甲基 四氫呋喃沖洗三次。在30eC下乾燥之後，獲得12 g深色固 體，其包含產物之鹽酸鹽，且係在下一步驟中進一步反應 而無需純化。 質譜（ESI+) : m/z=377 [M+H] + 實例12 (反式）-9-[4-(3-氣_2-氟-苯胺基）_7_甲氧基_喹唑啉-6-基氧 十一烷-5-酮 _

148876.doc •27· 201120013 方法步驟ο 在室溫下於90分鐘内，將來自先前步驟之12 g非純（反 式）-9-(4 -氯-7-甲氧基-喧。坐琳-6-基氧基）-1,4-二氮雜-螺 [5.5]十一烷-5-酮鹽酸鹽分批添加至含於60 ml 2N鹽酸中之 3.9 g 3 -氣-2 -氟苯胺之溶液中。將該懸浮液加熱至4 〇6 0 分鐘。隨後添加60 ml甲苯並將該混合物冷卻至室溫。在 50分鐘之後’將其過濾並用50 ml甲苯及50 ml飽和NaCl溶 液沖洗沉澱物。在40°C下乾燥之後，獲得1〇 g包含產物之 固體。藉由於石夕膠上之基本層析使該產物純化。 質譜（ESI+) : m/z=486 [M+H] + 1H NMR (400 MHz，DMSO) : 9·60 (1H，s); 8.37 (1H，s); 7.82 (1H, s); 7.45-7.54 (2H, m), 7.36 (1H, s); 7.28 (dt, 1H); 7.22 (1H，s); 4.63-4.67 (1H，m); 3.95 (3H，s); 3.11-3.15 (2H, m); 2.82-2.86 (2H，m); 2.30 (1H，s); 2.13-2.22 (2H m); 1.83-1.96 (4H，m); 1.44-1.51 (2H，m)。 實例13

基4-第三丁酯

(7S) 148876.doc 28· 201120013 方法步驟p 在90分鐘内，將1·36 ml偶氮二羧酸二異丙酯逐滴添加至 1_3 g 3-苄基-6-羥基曱氧基_3H_喹唑啉_4_酮、2 g(順 式）-9-羥基-5-側氧基_1，4_二氮雜-螺[5 5]十一烷_丨，4•二羧 酸1-苄基4-第三丁酯及1.8 g三笨基膦含於1〇 ml N_甲基 吡咯啶酮中之懸浮液中。將該混合物攪拌4小時。將包含 產物之混合物直接用於下一步驟中。 質譜（ESI+) : m/z=683 [M+H] + 實例14 (反式）-9-(3-苄基-7-曱氧基_4_側氧基_3 4_二氫喹唑啉_6_基

方法步驟Q 將含於二噁烷中之2.5 ml 4 M HC1添加至來自先前步驟 之混合物中’該混合物包含（反式）_9_(3_苄基_7_曱氧基_4_ 侧氧基-3,4-二氫-喹唑啉·6_基氧基側氧基_丨，4_二氮雜_ 螺[5.5]十一烷-1，4-二羧酸丨_苄基4_第三丁酯。在19小時之 後’添加含於二噁烷中之2 ml 4 M HC1並將該混合物加熱 至40 C。在3小時之後’將溫度升高至6(rc，將該混合物

•2SK 148876.doc 201120013 用60 ml二噁烧稀釋並添加含於二噁烧中之1 〇 ml 4 Μ HC1。在1 6小時之後，將該混合物在真空中蒸發並將殘留 物溶於50 ml二氣曱烷中。在沖洗三次（每次用5〇 ml水）之 後，蒸發有機相。藉由於石夕膠上之層析使該殘留物純化。 蒸發相應的部份並用150 ml醋酸乙酯煎煮。在單離及乾燥 沉澱物之後，獲得2.1 g產物。 質譜（ESI+) : m/z=583 [M+H] + 實例15 (順式）-9-(3-苄基-7-曱氧基-4-側氧基-3,4-二氫-喧唾琳_6_ 基氧基）-5-側氧基-1,4-二氮雜-螺[5.5]十一烷-1-叛酸苄酯

(21S)

方法步驟R 伴隨冷卻，將2.1 ml偶氮二羧酸二異丙酯逐滴添加至2 § 基-6-經基-7-曱氧基- 3H-啥嗤琳_4·_、2.37 g(反气）9 羥基-5-側氧基-1，4-二氮雜-螺[5·5]十一烷_ι·羧酸苄酯及含 g二本基膦之混合物 於20 ml N-曱基-2-°比略咬酮中之2.79 中。在20分鐘之後，添加20 ml Ν_曱基·2·吡咯啶酮並將該 混合物攪拌4小時。在0。(：下抽吸過濾沉澱物並用5〇 曱 基第三丁基醚沖洗。在乾燥之後，獲得3 3 g產物，其仍包 148876.doc •30- 201120013 含N-甲基-2-。比咯啶酮。 質譜（ESI+) : m/z=583 [Μ+Η] + 實例16 (順式）-9-(4-經基-7-曱氧基-喹。坐琳-6-基氧基）-1,4-二氮雜_ 螺[5.5]H--烷>-5 -酮

方法步驟S 將於木炭上之300 mg鈀（10%)添加至含於3〇 mi乙醇及1〇 ml 1 Μ鹽酸中之1.7 g(順式）-9-(3-苄基-7-曱氧基-4-側氧 基-3,4-二氫-喹唑啉-6-基氧基）-5-側氧基-1，4-二氮雜-螺 [5.5] Η 烧-卜羧酸苄酯之混合物中。在80°C下氫化25小 時之後’將該混合物過遽並將溶液蒸發至乾，藉此產出 1 ·4 g粗產物。將粗產物用100 ml乙醇煎煮並在過渡之後蒸 發濾液。將殘留物懸浮於50 ml乙腈中並在添加1 g碳酸钟 之後將其攪拌23小時。將混合物蒸發並在添加2〇 mi二氣 曱烷及4 ml曱醇之後，藉由在矽膠上之層析使其純化。獲 得500 rng產物。 質譜（ESI+) : m/z=359 [M+H] + 實例17 (順式）-9-[4-(3-氯-2-氟-苯胺基）-7-曱氧基_喹唑啉_6_基氧 基]-1,4-二氮雜-螺[5.5]十一烷-5-酮 148876.doc -31 · 201120013

將〇.13 ml二氣氧化磷添加至100 mg 7-曱氧基-6-(5-侧氧 方法步驟τ 基-1，4-二氮雜·螺[5.5]十 含於5 ml乙腈中之〇 23 一烷-9-基氧基）-3H-喹唑啉-4-酮及 ml三乙胺之混合物中。在1小時之 後，添加0.04 ml 3-氣-2-氟苯胺。在18小時之後，添加1 ml水並將該混合物蒸發至2 mi體積。在藉由製備級HpLC 純化之後，獲得95 mg產物。 質譜（ESI+) : m/z=486 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO) ： 9.58 (1H, s); 8.36 (1H, s); 7.81 (1H, s); 7.54 (1H, t); 7.49 (1H, t); 7.42 (1H, s); 7.29 (1H, t), 7.20 (1H, s); 4.49-4.58 (1H, m); 3.93 (3H, s); 3.11-3.15 (2H, m); 2.80-2.85 (2H, m)； 2.38 (1H, s); 1.88-2.02 (4H，m); 1.69-1.81 (4H，m)。 實例18 (反式）-9-經基-1，4 -二氣雜螺[5·5]~| 烧- 5- _鹽酸鹽 (順式）-9-經基- l，4-二氮雜-螺[5·5]-| 烧-5 -酮鹽酸鹽

方法步驟U I48876.doc -32 201120013 將50 mg二氧化鉑添加至含於5 ml水中之5〇〇 i 4-二 氮雜-螺[5.5]十一烷-5,9-二酮鹽酸鹽之混合物中。在氫化3 小時之後，過濾該混合物並將該溶液蒸發至乾。用5〇 mi 正丙醇蒸發兩次且獲得500 mg反式/順式9·羥基-丨，4-二氮 雜-螺[5·5]十一烷-5-酮鹽酸鹽之混合物。 質譜（ESI+) : m/z=185 [Μ+Η] + 實例19 1^：二側氡基-1，4-二氮雜-螺[5.5]十一烷-1-跆醏节陆

(19S)

方法步驟V 伴隨冷卻，將14.4 m丨氯甲酸苄酯添加至含於1〇〇 mi四氫 0夫喃中之20 g 1，4-二氮雜-螺[5·5]Η--烧_5,9-二_鹽酸鹽與 82 ml 50%碳酸斜溶液之混合物中。在2.5小時之後，添加 250 ml水並將沉澱物濾出。在用2〇〇 ml水及2〇〇 ml曱基第 三丁基醚沖洗及乾燥之後，獲得24.3 g產物。 質譜（ESI+) : m/z=317 [M+H] + 實例20 (反式）-9-羥基-5-側氧基-1，4-二氮雜-螵[5.5]十一烷-1-羧酸 苄酯

(18S) 148876.doc •33· 201120013 方法步驟w 將50 mg —氧化舶添加至含於20 ml水中之5 g 1,4-二氮 雜-螺[5.5]十一烷·5,9-二酮鹽酸鹽之混合物中。在氫化22 小時之後’添加25 mg二氧化鉑。在氫化26小時之後，過 /慮s亥反應物並將遽液與3 5 g碳酸卸及2 5 m 1四氫咬喃組合。 添加3.43 ml氣甲酸苄酯並將該混合物攪拌6天。添加25 g 碳酸鉀並將該混合物攪拌4天。添加3.5 ml氯甲酸苄酯。在 20小時之後，添加2〇〇 mi水並在另外攪拌1小時之後，抽 吸過濾沉澱物並用1 〇〇 ml甲基第三丁基醚沖洗。獲得3 .4 g 主要係由產物組成的固體。 質譜（ESI+) : m/z=319 [M+H] +

方法步驟X 將7.2 g硼氫化鈉添加至含於10〇 ml四氫呋喃、1〇〇…乙 醇、80 ml水及20 ml 0· 1 N氫氧化鈉溶液中之2〇 g 5，9-二側 氧基_1，4-二氮雜-螺[5.5]十一烧_ι·叛酸苄酯中。在室溫下 授拌16.5小時及在60°C下攪拌1小時之後，在用冰冷卻的 同時滴加80 ml 2 Μ鹽酸及200 ml水。在2小時之後，抽吸 過濾沉澱物並用200 ml水沖洗。在將沉殿物乾燥並藉由於 矽膠上之層析純化之後，單離獲得8 g產物。 質譜（ESI+) : m/z=319 [M+H] + 實例21 (反式）-9-羥基-5-側氧基-1,4-二氮雜-螺[5·5]十一烷^，肛二 羧酸1-苄基4-第三丁酯 148876.doc -34 - 201120013

(20S)

方法步驟Y 將200 mg(反式）-9-羥基-5-側氧基·ι，4-二氮雜-螺[5.5]十 一烷-1-羧酸苄酯、87 mg碳酸鉀、274 mg二碳酸二·第三丁 酯及含於5 ml乙腈中之76 mg 4-(二甲胺基）·吡咬之混合物 在室溫下攪拌2小時。藉由製備級HPLC純化該混合物且獲 得100 mg產物。 質譜（ESI + ) : m/z=419 [M+H] + 實例22 (順式）-9-羥基-5-側氧基-i，4-二氮雜-螺[5.5]十一烷-1-羧酸 苄酯

(16S)

方法步驟Z 在室溫下’將14.3 g硼氫化鈉分批添加至含於350 ml 1 M氫氧化鈉溶液中之75 g 4-二氮雜-螺[5.5]十一烷-5,9-二酮 鹽酸鹽之溶液中。在35分鐘後，於3〇分鐘内伴隨冷卻滴加 60 ml濃鹽酸。添加390 g碳酸鉀。在添加300 ml四氫呋喃 及67 ml氯甲酸苄酯之後，將該混合物加熱至48°C 1.5小 M8876.doc -35- 201120013 時。添加900 ml甲基第三丁基醚並在冷卻至2yc之後，添 加1.6 L水。在1小時之後，抽吸過濾懸浮液並將濾餅用5〇〇 ml水及1 L甲基第三丁基醚沖洗。在乾燥濾餅之後，獲得 77 g產物，其主要係由順式異構體組成。 質譜（ESI+) : m/z.=319 [M+H] + 實例23 (順式）-1-(2-第二丁氧羰基胺基_乙胺基）_4_羥基-環己烷羧 酸甲酯 ΗΟ„

ΗΝ

(14S) 方法步驟ΖΖ 將16.7 mg硼氫化鈉添加至含於5 mi甲醇中之5〇〇 mg 5,9_ 二側氧基-1，4-二氮雜-螺[5.5]十一烷_4_羧酸第三丁酯之溶 液中。在4小時之後，蒸發該混合物並用四氫呋喃蒸發。 該殘留物包含產物。 質譜（ESI+) : m/z=317 [M+H] + 實例24 (順式）-[2-(4-羥基-1-羥甲基_環己胺基）_乙基]_胺基甲酸第

(24S) 148876.doc • 36 - 201120013 方法步驟zzz 伴隨冷卻，將1 61 mg棚氫化鈉添加至含於 、111丨1 Μ碳 酸鉀溶液中之1 g 5,9-二側氧基-I，4-二氮雜-螺[55]十_ 烷-4-羧酸第三丁酯之混合物中。在5(rc下保持w $小時 後，添加10 ml醋酸乙酯並在相分離之後蒸發有機相。在 將殘留物於矽膠上進行層析純化之後，單離獲得58〇 mg包 含產物之'/昆合物。 質谱（ESI+) : rn/z=289 [M+H]+。 148876.doc •37-

Claims (1)

1. 201120013 七、申請專利範圍： 1. 一種立體選擇性製備式（1A)化合物之方法，

   該化合物視需要呈其互變異構體形式，及視需要呈其 藥理上可接受的酸加成鹽形式； 其特徵為該方法包括反應步驟（A)、（B)、（V)、（X)、 (R)、（S)及（T)，其中 (A) 係指使1,4-環己二酮-單伸乙基縮酮反應，以形成 式（1)化合物

   (B) 係指使式（1)化合物反應，以形成式（2)化合物

   (V) 係指使式（2)化合物與保護基試劑反應，以形成式 (19)化合物

   148876.doc 201120013 (X) 係指使式（19)化合物反應，以形成式（18)化合物 Hm （18)， (R) 係指使式（18)化合物與式（23)化合物反應 *%ι人Ά〇μθ(23)， 以形成式（21)化合物 Sg2、

   (21)， (S) 係指使式（21)化合物之保護基裂解，以形成式 (22)化合物 (22) (T) 係指使式（22)化合物氣化且隨後與3-氣-2-氟苯胺 反應， 其中步驟（A)至（T)係依所述順序連續進行且， 保護基Sg1可表示選自視需要經取代之苄基、Cbz及視 需要經取代之乙醯基之基團， 保護基Sg2可表示視需要經取代之节基。 148876.doc 201120013 2. 如請求項1之立體選擇性製備式（1A)化合物之方法，其特 徵為該方法係由方法步驟（R)、（S)及（Τ)組成。 3. 如請求項1之立體選擇性製備式（18)化合物之方法，其特 徵為該方法係由方法步驟（A)、（Β)、（V)及（X)組成。 4. 一種立體選擇性製備式（1Β)化合物之方法，

   該化合物視需要呈其互變異構體形式，及視需要呈其 藥理上可接受的酸加成鹽形式； 其特徵為該方法包括反應步驟（A)、（Β)、（Ζ)、（Η)、 (Ρ)、（Q)、（Μ)、（Ν)及（Ο)，其中 (Α) 係指使1，4-環己二酮-單伸乙基縮酮反應，以形成 式（1)化合物

   ⑴’ (Β) 係指使式（1)化合物反應，以形成式（2)化合物

   (Ζ) 係指使式（2)化合物反應，以形成式（16)化合物 148876.doc (16) (16)201120013 (Η) 係指使式（16)化合物反應，以形成式（6)化合物 ΗΟ,,/s^ Ο SgJ (6) (P) 係指使式（6)化合物與式（23)化合物反應 〇 S9"N ιΤ〇Η ‘N^s^OMe(23) 以形成式（7)化合物

   (Q+M)係指使式（7)化合物之保護基裂解，以形成式（12) 化合物 (12) 且 (N+O)係指使式（12)化合物氣化且隨後與3-氯-2-氟苯胺 反應， 其中步驟（A)至（Ο)係依所述順序連續進行，且 148876.doc -4- 201120013 保護基Sg1可表示選自視需要經取代之苄基、Cbz及視 需要經取代之乙醯基之基團， 保護基Sg2可表示視需要經取代之苄基， 保護基Sg3可選自Boc及烯丙氧羰基。 5.如請求項4之立體選擇性製備式（1B)化合物之方法，其特 徵為在該方法中，方法步驟[(Z)，（H)]係由方法步驟 [(C)，（D)，（E)或（F)，及（G)]來代替，其中 (C) 係指使式（2)化合物反應，以形成式（3)化合物

   (D) 係指使式（3)化合物反應，以形成式（4)化合物

   (E)或（F)係指使式（4)化合物反應，以形成式（5)化合物

   而在步驟（F)中，化合物（5)未經單離， 且 (G) 係指使式（5)化合物反應，以形成式（6)化合物

   148876.doc 201120013 其中步驟（C)至（G)係依所述順序連續進行，且 保護基Sg1可表示選自視需要經取代之苄基、Cbz及視 需要經取代之乙醢基之基團， 保護基Sg3可表示選自Boc及烯丙氧羰基之基團。 6.如請求項4或5之立體選擇性製備式（1B)化合物之方法， 其特徵為在該方法中，方法步驟[(P)，（Q)，（M)]係由方 法步驟[(I)，（J)，（K)，（L)]代替，其中 (I) 係指使式（6)化合物與式（15)化合物反應

   (15)， 以形成式（9)化合物

   (J+K)係指使保護基裂解並使式（9)化合物氫解還原，以 形成式（11)化合物

   且 (L) 係指使式（11)化合物反應，以形成式（12)化合物 148876.doc (12)， (12)，201120013

   其中步驟（I)至（L)係依所述順序連續進行，且 保護基Sg1可表示選自視需要經取代之苄基、cbz及視 需要經取代之乙醯基之基團， 保護基Sg3可表示選自Boc及烯丙氧羰基之基團。 7. 一種可自如請求項1之方法獲得之式（1A)化合物，及其與 無機或有機酸及驗所形成之生理上可接受的鹽。 8_ 一種可自如請求項4之方法獲得之式（1的化合物，及其與 無機或有機酸及驗所形成之生理上可接受的鹽。 9. 一種可自如請求項丨之方法獲得之式（18)化合物。 10. —種可自如請求項丨之方法獲得之式（22)化合物，及其與 無機或有機酸及鹼所形成之生理上可接受的鹽。 11. 一種自式（12)化合物之氣化作用產生之式（13)化合物，

   及其與無機或有機酸及鹼所形成之生理上可接受的 其可自如凊求項4之方法獲得。 12. —種可自如凊求項5之方法獲得之式化合物，及其與 無機或有機酸及驗所形成之生理上可接受的鹽。 13. —種可自如凊求項5之方法獲得之式化合物，及其與 148876.doc 201120013 無機或有機酸及驗所形成之生理上可接受的趟。 14. 一種可自如請求項4或5之方法獲得之式w化：物 及其與 15. -種可自如請求項4之方法獲得之式⑽化合物， 無機或有韻及驗所形成之生理上可接受的[ 148876.doc 201120013 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   148876.doc