TW201127816A - 4-methylpyrazole formulations - Google Patents

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201127816 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本文提供在最高約55°C之儲存條件下穩定的4-甲基吡唑 (4-MP)調配物。 【先前技術】 4-甲基。比唑（亦稱為甲〇比唑或4-MP)抑制醇脫氫酶 (ADH)，其係作為兩步式代謝去除途徑之一部分氧化醇之 ，其中乙醇由ADH氧化為乙酸，該乙搭進而由搭脫氫酶 (ALDH)氧化為乙酸。美國食品及藥品管理局（u s. F〇〇d and Drug Administration)已批准4-MP用於治療乙二醇或甲 醇中毋。例如，參見 Scalley 等人，American Family Physician 2002, 66，807-812。4-MP之此經批准應用需要高劑量範圍， 例如20 mg/kg體重之初始劑量，隨後15 mg/kg/12小時之額 外劑里其係在醫師照料下經靜脈内投與。 已顯不投與低於1 〇 mg/kg之4-MP之劑量可有效治療消耗 醇之具有降低或無ALDH活性之個體的乙醇不耐性或醛累 積症狀。 舉例而σ ’技與用於治療乙醇不耐性之4-ΜΡ之劑量的 患者順應性可藉由研發適於自投與、尤其經口投與之4_Μρ 的調配物來改良。此外，具有適於投與個體之4_Μρ的可用 固體調配物將較為有利。與液體調配物相比，固體調配物 更不易於溢出及/或沒漏，更易封裝，且更易自投與。 人們已證明，難以製備在儲存條件下保持穩定之用於投 與個體之4-ΜΡ的固體調配物。 I52715.doc 201127816 因此，人們正在尋找在儲存條件下穩定的包含4·ΜΡ之 固體調配物，其視情況呈單位劑型。 【發明内容】 本文提供包含4-曱基吡唑（4-ΜΡ)之調配物。在某些實施 例中’本文所提供調配物係儲存穩定的。通常，本文提供 調配物適於經口投與。 在一個態樣中，本文提供包含4-ΜΡ或其生理上可接受 之鹽及賦形劑之調配物。 在某些實施例中，調配物呈固體形式。在某些實施例 中，該等調配物在至少251至最高約4(TC之溫度下呈固體 形式。在某些實施例中’該等調配物在最高約3 5之溫度 下呈固體形式。在某些實施例中’該等調配物在最高約 30°C之溫度下呈固體形式。 在某些實施例中’賦形劑係聚乙二醇。在某些實施例 中’聚乙二醇之總重量平均分子量為約5〇〇〇至約1〇〇〇〇。 在某些實施例中，賦形劑係PEG 8000。在某些實施例中， 調配物進一步包含一或多種額外賦形劑。在某些實施例 中’額外賦形劑係表面活性劑。在某些實施例中，額外赋 形劑選自由Capryol 90®及Transcutol®組成之群。 在某些貫施例中’調配物係以單位劑量形式提供。 在某些實施例中’單位劑量呈錠劑或膠囊形式。在某些 實施例中，單位劑量呈膠囊形式。在某些實施例中，膠囊 包含硬明膠。 在某些實施例中’單位劑-量包含約10 mg 4_MP。 152715.doc 201127816 在某些實施例中，單位劑量包含約100 mg 4-MP。 在某些實施例中，調配物在室溫下且在最高約60%±5% 之相對濕度下物理及化學穩定達8個月或更長。舉例而 言，在某些實施例中，調配物呈膠囊之單位劑型，且當在 室溫下且在最高約60%±5°/〇之相對濕度下儲存達8個月或更 長時’其不展示變形、破裂或内含物之浪漏，且保持至少 約90%之活性醫藥單位（即，4-MP)含量。 在某些實施例中，調配物適於經口投與人類。 在另一態樣中’本文提供囊封4-MP或其生理上可接受 之鹽及賦形劑之硬明膠膠囊。 在某些實施例中，當在室溫下且在最高約6〇%±5。/。之相 對濕度下儲存達8個月或更長時，硬明膠膠囊保持物理完 整性。舉例而言，在某些實施例中，當在室溫下且在最高 約60%±5%之相對濕度下儲存達8個月或更長時，膠囊不展 不變形、破裂或内含物之洩漏。在某些實施例中，硬明膠 膠囊中之賦形劑係PEG 8000。在某些實施例中，硬明膠膠 囊之内含物呈固體形式。 在另一態樣中，提供投與包含本文所提供調配物之和 MP的方法。 【實施方式】 —通常，本文所用術語及本文所述醫藥化學、生物化學及 樂理學中之實驗室程序為彼等為#内所熟知且通常使用 =°除非另有說明，否則本文所用所有技術 常具有與熟習本發明所屬技術者通常所瞭解含義相= 152715.doc 201127816 義。除非另有說a月’否則對於本文所用—個術語存在複數 種定義時，以此部分中之定義為准。 本文所用「約」表示+/_1〇%之範圍。舉例而言，「約1〇 mg 4-MP」意指 9.〇 !^至！ ！ 〇 mg 4 Mpi 範圍。 本文所用「乙醇不耐性」係指個體經藶伴隨乙醇消耗之 乙醛累積之症狀的病況。乙醇不耐性或乙醛累積之症狀可 包括（但不限於）潮紅、心率加快、心悸 '低血壓噁心、 頭暈頭痛、嘔吐、腹瀉、胃部不適、共濟失調或意識混 亂。例如，參見Ward等人，Alcohol and Ale〇h〇Usm 1994, 29, 433-438。 ’ 本文所用「乙醛累積」係指消耗乙醇之個體中乙醛的產 生。 本文所用術語「有效量」係指當與（例如）醇脫氫酶接觸 時或者（作為另一實例）當投與個體時足以產生期望或有益 效應之4-MP或其生理上可接受之鹽的量。在某些實施例 中，「有效量」係（例如）預防、減少或改善與個體伴隨乙醇 /肖耗之乙醒累積相關之症狀，或減少個體由乙醇消耗所引 起疾病或病症之可能性或風險的量。 本文所用術語「劑量（dose或dosage)」係指個體一次消 耗或被投與4-MP之量。本文所用術語「單位劑量」或「劑 量單位」係指適宜作為個體之單位劑量的物理離散單位， 例如鍵劑或膠囊。劑量單位包含4·ΜΡ以及至少一種賦形 劑。舉例而言，100 mg 4-ΜΡ劑量係指個體可一次消耗之 4-MP之量’其中該劑量可分為兩個5〇 劑量單位例 152715.doc -6 · 201127816 如，兩個50 mg 4_MP膠囊。 如本文所定義，在規定4-MP之質量之情況下，例如， 「10 mg 4-MP」，則該量係指4-MP呈其游離驗形式之等效 質量。因此，舉例而言’若欲以本文所揭示調配物形式投 與1〇 mg呈給定鹽形式之4-MP，則熟習此項技術者可利用 4-MP之鹽形式及4-MP之游離鹼形式之分子質量進行必要 轉化，以確定獲得10 mg呈游離鹼形式之4-MP的等效質量 所需4-MP之鹽形式的實際質量。作為另一實例，若欲以本 文所揭示調配物形式投與1 〇 mg呈游離驗形式之4_Mp，則 無需進行轉化。 本文所用術語「生理上可接受之鹽」或r可接受之鹽形 式」係指本發明化合物之相對無毒的無機及有機酸加成 鹽。本文所用術語「室溫」係指25 °C ±2°C。通常，除非另 有說明’否則本文所述實驗係在在室溫下且在6〇%±5%之 相對濕度下實施。 本文所用「穩定調配物」係指在儲存條件下展示物理穩 疋性及/或化學穩定性之調配物。除非另有說明，否則儲 存條件意欲涵蓋醫藥調配物通常所儲存之彼等條件，且可 包括（例如）以下溫度：最高約25。(： '最高約2fC、最高約 27°C、最高約28t、最高約29。(：、最高約贼、最高約 31°C、最高約饥、最高約、最高約34t、最高約 35°C、最高約、最高約37t、最高約39t或最高約 40 C，以下相對濕度：最咼約1 〇%、最高約丨5%、最高約 20%、最高約25%、最高約30¾、最高約35%、最高約 152715.doc

•X 201127816 40%、最高約45%、最汽的ςΛ。,县古& 取同約50。/。、最尚約55%、最高約 60%、最高約65%、最离的7η〇/ 县古认 、 取冋約70%、取咼約75% '最高約 80〇/〇、最高約85%、最古奶ηΛ0/ 且士 °、·’ 敢内約90%、最尚約95%或最高約 1〇〇%;及如所規定之其他條件。 本文所用調配物之「化學敎性」係指調配物之單位劑 型(例如，物之鍊劑或膠囊)中活性醫藥單位(即，4_ ΜΡ)之化學穩定性。通常，藉助分析調配物中活性醫藥單 位之含量來評估化學敎性。通常，化學穩定調配物係在 儲存後展示活性醫藥成份之效能有限降格或損失，或展干 活性醫藥成份之含量有限損失的調配物。本文所提供血型 調配物在室溫下且在最高約6Q%±5%之㈣濕度下儲存達8 個月或更長後可保持其至少約99%、至少約㈣、至少約 97%、至少約96%、至少約95%、至少約㈣ '至少約 93%至少約92%、至少約91%或至少約9(^之活&胃_ 份含量。 本文所用調配物之「物理穩定性」係指調配物之單位劑 型（例如，調配物之錠劑或膠囊）之物理完整性。通常，辞 助目測單㈣型之物料觀來評估物理穩定性。單位劑型 之物理外觀可包括諸如形式、顏色、形狀、氣味'表面質 地及物理缺陷之存在或不在, 飞不存在（包括單位劑型之破裂或撕 裂的存在或不存在）等物理特性。Μ單位劑型係膠囊， 則物理穩定調配物通常係膠囊不展示膠囊變形、破裂或内 含物之茂漏的調配物。本文所提供典型調配物可在室溫下 且在最高約6·5%之相對濕度下儲存達_月或更長後物 152715.doc 201127816 理穩定。 術語「個體」係指諸如哺乳動物等動物，包括（但不限 於）靈長類動物（例如，人類）、猴、牛、羊、山羊、馬、 狗、猶、兔、猪'鹿、熊、大氣、小鼠及諸如此類。在較 佳實施例中，個體係人類。 本文所用術語「症狀」係指身體狀況，其表示罹患特定 疾病或病症之個體可檢測或該個體以外的人在沒有來自該 個體之言語資訊之情況下可檢測之特定疾患或病症（例 如，Longman Dictionary of Contemporary English，1995 , 第3版）。 本文所用術a吾治療（treat、treating或treatment)」係指 減輕或消除病症及/或其伴隨症狀之方法。 本文提供4-曱基吡唑（4-MP)之儲存穩定調配物。在某些 實施例中，調配物呈適於經口投與人類之單位劑型。在某 些實施例中，調配物呈固體形式。 調配物 在一個態樣中，本文提供包含4-MP或其生理上可接受 之鹽形式的調配物。 4-甲基吡唑（4-MP，亦稱為甲吡唑）可自化學品供應商購 得’包括（例如）Sigma Aldrich (St. Louis，MO)，且亦可以 醫藥級之商業上可行之量容易地合成。 在某些實施例中，調配物包含4-MP之游離驗。在某此 實施例中’調配物包含4-MP之生理上可接受之鹽，例如4- MP之鹽酸鹽。 152715.doc -9- 201127816 在某些實施例中，調配物包含4-MP或其生理上可接受 之鹽及賦形劑° 在某些實施例中，賦形劍係液體。 在某些實施例中，賦形劑係固體。 在竿此實施例中’賦形劑在以下溫度下係固體.最尚約 2 5 °C、最高約2 6 °C、最向約2 7 C、最局約2 8 C、最南約 2 9 °C、最高約3 〇。〇、最高約31 C、最尚約3 2 C、最南約 33。(：、最高約34。匸、最高約35°C、最高約36°C、最高約 3 7eC、最高約39°C或最高約4〇 C ° 在某些實施例中，賦形劑在以下溫度下係固體：至少 25°C至最高約40°C、至少26°C至最高約40°C、至少27°C至 最高約40。(：、至少28°C至最高約40°C、至少29°C至最高約 40°C、至少25°C至最高約30°C、至少25°C至最高約35°C、 至少30°C至最高約35eC、至少30°C至最高約40。(：或至少 35°C至最高約40°C。 在某些實施例中，賦形劑係甘油。 在某些實施例中’賦形劑係中鏈甘油三酸酯，例如辛酸/ 癸酸甘油三酸酯。在某些實施例中，賦形劑係migiy〇i，例 如，Miglyol 8 12。 在某些實施例中，賦形劑係聚乙二醇。聚乙二醇通常用

Science and Practice 〇f Pharmacy 2〇〇5，第 21 版。 在某些實施例中，聚乙_ 在某些實施例中，聚乙 二醇包含支鏈或直鏈。 ，二·醇之總重量平均分子量為約 152715.doc -10- 201127816 400至約 40,000、約 6〇〇至約 4〇,〇〇〇、約 600至約 30,000、約 800至約 30,000、約 6〇〇至約 2〇,〇〇〇、約 800至約 20,000、約 1000 至約 20,000、約 15〇〇 至約 20,000、約 3000 至約 20,000、約 3000 至約 1〇,〇〇〇、約 4000 至約 2〇,〇〇〇、約 4000 至約10,000、約5000至約ι〇,〇〇〇、約4〇〇〇至約9000、約 5000至約 9000、約 60〇〇至約 9〇〇〇、約 6000或約 8000。 在某些實施例中，賦形劑選自由以下組成之群：聚乙二 醇 400 (PEG 400)、聚乙二醇600 (peg 600)、聚乙二醇800 (PEG 800)、聚乙二醇 1〇〇〇 (peg 1000)、聚乙二醇 1500 (PEG 1500)、聚乙二醇 2000 (PEG 2000)、聚乙二醇 3000 (PEG 3000)、聚乙二醇 4000 (PEG 4000)、聚乙二醇 6000 (PEG 6000)、聚乙二醇 8000 (PEG 8000)、聚乙二醇 9000 (PEG 9000)、聚乙二醇 1〇,〇〇〇 (PEG 10,000)、聚乙二醇 20,000 (PEG 20,000)、聚乙二醇 30,000 (PEG 30,000)、聚 乙二醇40,000 (PEG 40,000)及其組合。 在某些實施例中，賦形劑係高分子量聚乙二醇，例如， 聚乙二醇 8000 (PEG 8000)。 與其他賦形劑相反，吾人發現高分子量聚乙二醇尤其適 於本文所揭示調配物。 在某些實施例中，賦形劑係PEG 6000或PEG 8000。 在某些實施例中，賦形劑係PEG 6000。 在某些實施例中，賦形劑係PEG 8000。 如本文所證明，某些賦形劑有助於本文所提供調配物之 化學及物理穩定性，包括在儲存條件下之經改良化學及物 152715.doc 201127816 理穩定性。不欲受任一特定理論限制，吾人相信該等賦形 劑可引發調配物之固態相變，其中與調配物之液相相比， 固相展示經改良化學及物理穩定性。 在某些實施例中’調配物呈固體形式。 在某些實施例中’調配物在呈固體形式時包含約2%至 約60% wt/wt%之4-MP或其生理上可接受之鹽形式。在某 些貫施例中’調配物在呈固體形式時包含約3 %至約5 〇% wt/Wt%之4-MP或其生理上可接受之鹽形式.在某些實施 例中’調配物在呈固體形式時包含約3%至約4〇〇/。wt/wt〇/〇 之4-MP或其生理上可接受之鹽形式。在某些實施例中，調 配物在呈固體形式時包含約3 %至約5 %、約5 °/。至約1 5。/〇、 約10%至約20%、約15%至約30%或約25%至約50 wt/wt%之 4-MP或其生理上可接受之鹽形式。 在某些實施例中，當在最高約4〇°C之溫度下且在最高約 95。/。之相對濕度儲存至少8個月或更長時，調配物呈固體 形式。 在某些實施例中，調配物在以下溫度下呈固體形式：最 高約25°C、最高約26Ϊ、最高約27°C、最高約28°C、最高 約29°C、最高約3〇°c、最高約31°C、最高約32。(：、最高約 33°C、最高約34°C、最高約35°C、最高約36。(：、最高約 37°C、最高約39°C或高約40。(：》 在某些實施例中，調配物在以下溫度下呈固體形式：至 少25°C至最高約4〇它、至少26。(：至最高約4〇t、至少27°C 至最高約40。(：、至少28°C至最高約4(TC、至少29。(：至最高 152715.doc 201127816 約4(TC、至少25°C至最高約30°C、至少25°C至最高約 35。(：、至少30°C至最高約35°C、至少30°C至最高約40°C或 至少35°C至最高約40eC。 在某些實施例中，調配物在最高約40°C之溫度了且在以 下相對濕度下呈固體形式：最高約1〇°/〇、最高約15%、最 高約2〇%、最高約25%、最高約30%、最高約35%、最高約 4〇%、最高約45%、最高約50%、最高約55%、最高約 6〇%、最高約65%、最高約70%、最高約75%、最高約 、最高約85°/。、最高約90%、最高約95%或最高約 100%。 在某些實施例中，調配物在至少251至最高約40°C之溫 度下且在以下相對濕度下呈固體形式：約〇%至約丨〇%、約 1〇0/。至約20%、約20%至約30% '約30%至約40%、約40% 至約50。/〇、約50%至約60%、約60%至約70%、約70%至約 8〇0/◦、約 80%至約 90%或約 90%至約 1〇〇°/〇。 在某些實施例中，當在室溫下儲存達6個月或更長、8個 月或更長、12個月或更長、18個月或更長、24個月或更長 或36個月或更長時，調配物呈固體形式。在某些實施例 中田在至溫下儲存達8個月或更長時，調配物呈固體形 式。 在某些實施例中，當在室溫下且在最高約60%±5%之相 =濕度下儲存達6個月或更長、8個月或更長、⑵固月或更 配物或更長、24個月或更長或36個月或更長時，調 配物呈固體形式。在某些實施例中，當在室溫下且在最高

S 152715.doc -13· 201127816 約60%±5%之相對濕度下儲存達8個月或更長時，調配物呈 固體形式。 在某些實施例中，當在最高約4(TC之溫度下儲存達6個 月或更長、8個月或更長、12個月或更長、18個月或更 長、24個月或更長或36個月或更長時，調配物呈固體形 式。在某些實施例中，當在最高約40。(：之溫度下儲存達8 個月或更長時’調配物呈固體形式。 在某些實施例中’當在最高約40。(：之溫度下且在最高約 60%±5%之相對濕度下儲存達6個月或更長、8個月或更 長、12個月或更長、18個月或更長、24個月或更長或36個 月或更長時’調配物呈固體形式。在某些實施例中，當在 最尚約40°C之溫度下且在最高約60%±5%之相對濕度儲存8 個月或更長時，調配物呈固體形式。 在某些實施例中’當在最高約40°C之溫度下且在最高約 95°/。之相對濕度儲存至少8個月或更長時，調配物係物理 及/或化學穩定的。 在某些實施例中，當在室溫下儲存達6個月或更長、8個 月或更長、12個月或更長、18個月或更長、24個月或更長 或3 6個月或更長時，調配物係物理及/或化學穩定的。在 某些實施例中’當在室溫下儲存達8個月或更長時，調配 物係物理及/或化學穩定的。 在某些實施例中，當在室溫下且在最高約60%±5%之相 對濕度下儲存達6個月或更長、8個月或更長、12個月或更 長、18個月或更長、24個月或更長或36個月或更長時，調 J52715.doc 14 201127816 配物係物理及/或化學穩定的。在某些實施例中’當在室 溫下且在最高約60°/。±5%之相對濕度下儲存達8個月或更長 時’調配物係物理及/或化學穩定的。 在某些實施例中，當在最高約40。(：之溫度下儲存達6個 月或更長、8個月或更長、12個月或更長、18個月或更 長、24個月或更長或36個月或更長時，調配物係物理及/ 或化學穩定的。在某些實施例中，當在最高約40°C之溫度 下儲存達8個月或更長時，調配物係物理及/或化學穩定 的。 在某些貫施例中，當在最高約4〇。〇之溫度下且在最高約 60%土5%之相對濕度下儲存達6個月或更長、8個月或更 長、12個月或更長、18個月或更長、24個月或更長或刊個 月或更長時，調配物係物理及/或化學穩定的：在某些實 施例中，當在最高約贼之溫度下且在最高約6〇%±5%之 相對濕度儲存8個月或更長時，調配物係生理及/或化學穩 定的。 在某_實施例中，調配物係以膠囊之單位劑型提供且係 物理穩定的。舉例而言’在某些實施例中，當在室溫下儲 存達6個月或更長、8個月戋更集 月A更長、12個月或更長、18個月 或更長、24個月或更長或36個 y 月及更長時’膠囊不展示變 形、破裂或内含物之洩漏。在竿 系二貝鉍例中，當在室溫下 儲存達8個月或更長時，脾臺 h膠囊不展示變形、破裂或内含物 疋戊漏。 在某些貫施例中，當在室溫下且在最高約60%±5%之相 152715.doc •15· 201127816 對濕度下儲存達6個月或更長、8個月或更長、12個月或更 長' 8個月或更長、24個月或更長或36個月或更長時膠 囊不展示變形、破裂或内含物之洩漏。在某些實施例中， 田在至/皿下且在最高约600/〇±5〇/〇之相對濕度下儲存達8個月 或更長時’膠囊不展示變形、破裂或内含物之线漏。 在某些實施例中，當在最高約4(rc之溫度下儲存達6個 月或更長、8個月或更長、12個月或更長、18個月或更 長、24個月或更長或36個月或更長時，膠囊不展示變形、 破裂或内3物之洩漏。在某些實施例中，當在最高約4〇。匸 下儲存達8個月或更長時，膠囊不展示變形、破裂或内含 物之）¾漏。 在某些實施例中，當在最高約4(rc之溫度下且在最高約 60%±5%之相對濕度下儲存達6個月或更長' 8個月或更 長、12個3或更長、18個月或更長、24個月或更長或_ 月或更長時’冑囊不展示變形、破裂或内含物之洩漏。在 某些實施例中’當在最高約贼之溫度下且在最高約 6〇%±5%之相對濕度下儲存達8個月或更長時，膠囊不展示 變形、破裂或内含物之洩漏。 在某些實施財’調配物係以冑囊之單位劑型提供且係 化學穩定的。舉例而言，在某些實施例中，當在室溫下儲 存達6個月或更長、8個月或更長、12個月或更長、18個月 或更長24個月或更長或36個月或更長時，膠囊保持至少 約9〇%之4_MP含量。在某些實施例中，當在室溫下儲存達 8個月或更長時’膠囊保持至少約、至少約％%、至少 152715.doc 201127816 約97%、至少約96%、至少約95%、至少約94°/。、至少約 93%、至少約92%、至少約91°/。或至少約90%之4-MP含 量。 在某些實施例中，當在室溫下且在最高約60%±5%之相 對濕度下儲存達6個月或更長、8個月或更長、12個月或更 長、18個月或更長、24個月或更長或36個月或更長時，膠 囊保持至少約90%之4-MP含量。在某些實施例中，當在室 溫下且在最高約6〇%±5%之相對濕度下儲存達8個月或更長 時’膠囊保持至少約99%、至少約98〇/〇、至少約97%、至 少約96°/◦、至少約95%、至少約94%、至少約93%、至少約 92%、至少約91%或至少約90%之4-MP含量。 在某些實施例中，當在最高約4〇°C之溫度下儲存達6個 月或更長、8個月或更長、12個月或更長、18個月或更 長、24個月或更長或36個月或更長時，膠囊保持至少約 90%之4-MP含量。在某些實施例中，當在最高約4〇〇c之溫 度下儲存達8個月或更長時，膠囊保持至少約99%、至少 約98%、至少約97%、至少約96%、至少約95%、至少約 94%、至少約93%、至少約92%、至少約91%或至少約90% 之4·ΜΡ含量。 在某些實施例中’當在最高約40〇C之溫度下且在最高約 6〇%±5%之相對濕度下儲存達6個月或更長、8個月或更 長、丨2個月或更長、18個月或更長、24個月或更長或36個 月或更長時，膠囊保持至少約9〇%之4_Mp含量。在某些實 &例中’當在最高約40。(：之溫度下且在最高約60%±5。/〇之 152715.doc 17 201127816 相對濕度下儲存達8個月或更長時，膠囊保持至少約 99%、至少約98%、至少約97%、至少約96%、至少約 95%、至少約94%、至少約93%、至少約_ '至少約91% 或至少約90%之4-MP含量。 本文所提供調配物可進一步包含一或多種額外賦形劑。 在某些實施例中，一或多種額外賦形劑可選自由以下組成 之群：黏合劑、填充劑、稀釋劑、助流劑、潤滑劑、表面 活性劑、乳化劑、崩解劑、塗佈劑、矯味劑、著色劑、甜 味劑、防腐劑、吸收劑及熟習此項技術者已知之任一其他 添加劑。 適宜黏合劑可包括（但不限於）羥丙基纖維素、羥丙基甲 基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯基吼咯啶酮、聚乙烯基聚 吡咯啶酮、聚乙二醇、黃蓍膠、明膠及諸如此類。 適宜填充劑及/或稀釋劑可包括（但不限於）乳糖 '葡萄 糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、碳酸鈣、硫酸鈣、磷酸鈣、 經丙基纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、水、乙 醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、澱粉、聚乙烯基吡咯啶 酮、硬脂酸鎂、偏矽酸鋁酸鎂及諸如此類。 適宜助流劑可包括（但不限於）二氧化矽、膠狀二氧化 矽、滑石粉、碳酸鎂及諸如此類。 適宜潤滑劑可包括（但不限於）硬脂酸，·硬脂酸金屬鹽， 例如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂；滑石粉；膠狀二氧化石夕；蝶， 例如蜂蠟；硫酸鹽，例如硫酸鈉；二醇；月桂硫酸鹽，例 如月桂硫酸鈉或月桂硫酸鎂；矽酸鹽，例.如石夕酸針或水合 152715.doc -18· 201127816 矽酸鹽；及諸如此類。 適且表面活性劑可包括（但不限於）陰離子型表面活性 劑，例如十二烷基硫酸鈉；陽離子型表面活性劑，例如十 六烷基二曱基溴化銨；兩性表面活性劑，例如椰油醯胺基 丙基甜菜鹼；非離子型表面活性劑，例如丙二醇單辛酸酯 (Capryol 90㊣）或二乙二醇單乙醚（Transcut〇1⑧）；及諸如2 類。 適宜崩解劑可包括（但不限於）纖維素衍生物，例如低取 代羥丙基纖維素、羧曱基纖維素、羧甲基纖維素鈣或内部 交聯之羧甲基纖維素鈉；經交聯聚乙烯基吡咯啶酮；及經 化學修飾澱粉/纖維素，例如羧甲基澱粉、羧曱基澱粉 鈉、澱粉乙醇酸鈉、預糊化澱粉或交聯羧甲基纖維素鈉； 及諸如此類。 適宜塗佈劑可包括（但不限於）羥丙基甲基纖維素 (HPMC)、明膠及諸如此類。 適且防腐劑可包括（但不限於）半胱胺酸、甲硫胺酸、檸 檬酸、檸檬酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯 及諸如此類。 單位劑量 在某些實施例中，本文所提供調配物係以單位劑量形式 提供。 單位劑量可使用熟習此項技術者熟知之任一習用方法來 產生。適宜方法之實例包括彼等揭示於（例如）以下文獻中 者.Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug 5 152715.doc ,〇 201127816

Delivery Systems，第 6 版，1995，Williams & Wilkins， Baltimore MD。舉例而言，本文所提供單位劑型可藉由將 4-MP顆粒或其生理上可接受之鹽與一或多種賦形劑混合以 形成塊狀摻合物來製備。當將塊狀摻合物充分混合至均勻 時，可容易地將該組合物細分為單位劑量，例如，鍵劑、 丸劑、膠囊、膜衣錠及諸如此類。在單位劑量中以有效量 包括4-MP或其生理上可接受之鹽，該有效量足以產生期望 效應，例如，治療個體之乙醇不耐性的期望效應。 單位劑型 在某些實施例中，單位劑量呈錠劑形式。 可使用熟習此項技術者已知之任一製錠技術來製備錠 劑。舉例而言，可藉由直接壓縮法來製備錠劑，其中將塊 狀摻合物直接轉移至壓縮機用以壓製成錠劑。亦可使用諸 如濕法製粒或乾法製粒等其他習用方法。例如，參見 Ansel 等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，1995，第 6版，Williams & Wilkins, Baltimore MD，第 182至 222 頁。 在某些實施例中，單位劑量呈膠囊形式。 可使用熟習此項技術者已知之任一膠囊填充技術來製備 膠囊。舉例而言，可藉由將塊狀摻合物直接轉移至膠囊填 充及密封機來製備膠囊，如（例如）美國專利第6,834,475號及 第7,082,738號中所述。例如，亦可參見Ansel等人， Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 1995 > 第 6版，Williams & Wilkins, Baltimore MD，第 164至 182 頁。 152715.doc -20- 201127816 膠囊可由明膠、塑化明膠、羥丙基甲基纖維素 (HPMC)、澱粉或瓊脂或熟習此項技術者已知之任—其他 材料構成。 在某些實施例中’膠囊包含明膠。在某些實施例中，膠 囊包含軟明膠。在某些實施例中，膠囊包含硬明膠。 可將增塑劑添加至膠囊材料以增加撓性及強度且其可選 自甘油、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬 酉文二乙醋、鄰苯二甲酸二乙醋、鄰苯二曱酸二丁酷、癸二 酸二丁醋或其混合物、或熟習此項技術者已知之任一其他 材料或混合物。增塑劑可以介於膠囊之〇1重量％至3〇重量 %之間之量存在。 膠囊之尺寸可谷納期望量之調配物，通常為最高約〇5〇 ml調配物。較佳地，本文所述任一特定膠囊之尺寸將對應 於習用膠囊尺寸，例如〇〇號尺寸、〇號尺寸、1號尺寸、2 號尺寸、3號尺寸、4號尺寸、5號尺寸及諸如此類。例 如，參見 Remington's The Science and Practice of PharmaCy， 2005,第 21版。 錠劑及膠囊亦可經腸溶包膜單獨包覆或經其與另一包膜 -起包覆。例如’參見Remingt〇n，s The Sdence _ — of Pharmacy, 2005，第 21版。 適用於腸溶包膜之材料包括羥丙基甲基纖維素、羥乙基 纖維素、㈣基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、丙二 酸甲基丙烯酸酯共聚物或其混合物。 適用於腸溶包膜之其他材料包括鄰苯：甲_旨，其包括 152715.doc 201127816 鄰苯二曱酸羥丙基甲基纖堆夺― 丞纖雖常鄰苯二甲酸羥乙基纖維 素、鄰苯二曱酸羥丙基纖維素、鄰 ^ ^ 网本一甲酸曱基纖維素、 鄰苯二曱酸乙基纖維素及乙酸鄰苯二曱酸纖維素。 鍵劑及膠囊另外可經與腸溶包膜之其他組份相容的受控 釋放包膜包覆。受控釋放包膜可包含選自炫基纖維素、丙 烯酸系聚合物或其混合物之疏水性受控釋放材料。 受控釋放包膜亦可包括諸如彼等本文所述者等增塑劑。 4-ΜΡ之量 在某些實施例中’本文所提供單位劑量包含不同量之仁 ΜΡ。 在某些實施例中，單位劑量包含約〇 〇5 mg 4 Μρ、約〇」 mg 4-ΜΡ、約 0.5 mg 4_ΜΡ、約！ 〇 mg 4 Μρ、約 i 5 ΜΡ、約 2.0 mg 4-MP、約 2.5 mg 4-MP、約 3.0 mg 4_Mp、約 3.5 mg 4-MP、約 4.0 mg 4-MP、約 4.5 mg或約 5·〇 mg 4_MP e 在某些實施例中，單位劑量包含約5 〇 mg 4_Mp、約6 〇

mg 4-MP、約 7·0 mg 4-MP、約 8.0 mg 4-MP、約 9.0 mg 4-MP、約 10.0 mg 4_MP、約 15.0 mg 4-MP、約 20.0 mg 4-MP 或約 50.0 mg 4-MP。 在某些貫施例中，單位劑量包含約5〇 〇 mg 4-MP、約 60.0 mg 4-MP、約 70.0 mg 4-MP、約 80.0 mg 4-MP、約 90.0 mg 4-MP、約 loo.o mg 4-MP、約 150.0 mg 4-MP、約 200.0 mg 4-MP或約 500.0 mg 4-MP。 在某些貫施例中，單位劑量包含約0 05 mg 4_Mp至約5 〇 mg 4-MP、約 〇,1 mg 4-MP至約 5.0 mg 4-MP、約 0.5 mg 4- 152715.doc •22· 201127816 MP至約 5.0 mg 4-MP、約 1.0 mg 4-MP至約 5.0 mg 4-MP、 約 0.5 mg 4-MP至約 4.0 mg 4-MP、約 〇·5 mg 4-MP至約 3.0 mg 4-MP、約 0·5 mg 4-MP至約 2.0 mg 4-MP、約 0.5 mg 4_ MP 至約 1.0 mg 4-MP、約 1.0 mg 4-MP 至約 2.0 mg 4-MP、 約 2.0 mg 4-MP 至約 3.0 mg 4-MP、約 3.0 mg 4-MP 至約 4.0 mg 4-MP或約 4.0 mg 4-MP至約 5.0 mg 4-MP。 在某些實施例中，單位劑量包含約5.0 mg 4-MP至約50.0 mg 4-MP、約 10.0 mg 4-MP 至約 50.0 mg 4-MP、約 5.0 mg 4-MP 至約 6.0 mg 4-MP、約 6·0 mg 4-MP 至約 7.0 mg 4-MP、約 7.0 mg 4-MP至約 8.0 mg 4-MP、約 8.0 mg 4-MP至 約 9.0 mg 4-MP、約 9.0 mg 4_MP至約 10.0 mg 4-MP、約 10.0 mg 4-MP至約 15.0 mg 4-MP、約 15.0 mg 4-MP至約 20.0 mg 4-MP或約 20.0 mg 4-MP至約 50.0 mg 4-MP。 在某些實施例中，單位劑量包含約50.0 mg 4-MP至約 500.0 mg 4-MP、約 100.0 mg 4-MP至約 500.0 mg 4-MP、約 50.0 mg 4-MP 至約 60.0 mg 4-MP、約 60.0 mg 4-MP 至約 70.0 mg 4-MP、約 70.0 mg 4-MP 至約 80.0 mg 4-MP、約 80.0 mg 4-MP至約 90.0 mg 4-MP、約 90.0 mg 4-MP 至約 100.0 mg 4-MP、約 100.0 mg 4-MP至約 150.0 mg 4-MP、約 150.0 mg 4-MP至約 200.0 mg 4·ΜΡ或約 200.0 mg 4-MP至約 500.0 mg 4-MP。 硬明膠膠囊 在另一態樣中’本文提供囊封4-MP或其生理上可接受 之鹽及賦形劑的硬明膠膠囊。 152715.doc •23· 201127816 在某些實施例中， 實施例令，聚乙二g 膠囊令之賦形劍係聚乙二醇。在某些

達8個月或更長時，膠囊保持物理完整性。 在某些實施例中’膠囊之内含物呈固體形式。在某些實 施例中，在最高約4(TC之溫度下且在最高約95%之相對濕 度維持至少8個月或更長時，膠囊之内含物呈固體形式。 在某些實施例中，在室溫下且在最高約6〇%±5〇/。之相對濕 度下維持8個月或更長時，膠囊之内含物呈固體形式。 投與方法 在另一態樣中，本文提供投與本文所提供調配物之方 法。 本文所提供調配物可根據熟習此項技術者已知之任一技 術來投與。在較佳實施例中’個體可向其自身自投與調配 物。在較佳實施例中，調配物可經口投與。當經口投與 時’調配物可呈固體形式。當經口投與時，調配物亦可呈 單位劑型，例如呈錠劑、膠囊及諸如此類等形式，如本文 所提供。 i527l5.doc •24- 201127816 調配物可單獨投與或與其他物質或活性劑組合投與。在 一些實施例中，投與調配物及其他成份，如下文所述。 在某些實施例中，調配物中所投與4_Mp之量可介於約 0.05 mg/kg至約5.〇 mg/kg之間。在某些實施例中，調配物 中所投與4_MP之量可介於約〇.1 mg/kg至約5.〇 mg/kg之 間。在某些實施例中，調配物中所投與4_Mp之量可介於約 1.0 mg/kg至約5.0 mg/kg之間。在某些實施例中，調配物 中所投與4_MP之量可介於約mg/kg至0.1 mg/kg之間。 在某些實施例中，調配物中所投與4_Mp之量可介於約〇1 mg/kg至1.0 mg/kg之間。在某些實施例中，調配物中所投 與4 MP之里可介於約丨_〇 mg/kg至2 〇爪层/让旦之間。如熟習 此項技術者所應瞭解，如本文所述調配物中所欲投與[Μ? 之量係基於體重個體之體重（以公斤表示）。在一些實施例 中，將調配物中之〇.05 mg/kg、約〇」mg/kg、約〇 5 mg/kg、約 1.〇 mg/kg、約！ 5 mg/kg、約 2 〇 、約 2 $ mg/kg、約 3.0 mg/kg、約 3.5 mg/kg、約 4.0 mg/kg、約 4·5 mg/kg或約5.0 mg/kg 4-ΜΡ投與個體。在某些實施例中，調 配物中所投與4_MPi量可在介於約〇 〇5 mg/kg至約〇^ mg/kg之間、介於約01 mg/kg至約丨〇 mg/kg之間或介於約 1.0 mg/kg至約2.0 mg/kg之間的範圍内。 在某些實施例中，本文所提供調配物在投與個體時可有 效降低__抑制個體中醇脫氫酶（ADH)之乙醇氧化活性。 在某些實施例中，本文所提供調配物適於投與希望減少 或改善乙醇不耐性或乙醛累積之症狀的個體。在某些實施 £ 152715.doc -25- 201127816 例中，個體具有降低之醛脫氫酶亞型2 (ALDH2)活性或不 存在該活性’如 Goedde等人，Hum. Genet. 1992, 88，344-346及 Xiao 等人 ’ J. Clin. Invest. 1995，96，2180-2186 中所 述。乙醇不耐性或乙醛累積之症狀可包括（但不限於）潮 紅、心率加快、心悸、低血壓、D惡心、頭暈、頭痛、口區 吐、腹瀉、胃部不適、共濟失調或意識混亂。例如，參見

Ward等人，Alcohol and Alcoholism 1994, 29, 433-438。在 某些實施例中，個體係人類。 在某些實施例中，可在個體消耗乙醇前投與調配物。在 某些實施例中，可在個體消耗乙醇前約1分鐘、約i 5分鐘 或約1小時投與調配物。在某些實施例中，可在個體消耗 乙醇前約2小時至約15分鐘經口投與調配物。 在某些實施例中，可在消耗乙醇的同時投與調配物。在 某些實施例中，可在消耗乙醇之前或之後立即投與調配物。 在某些實施例中，可在個體消耗乙醇之後投與調配物。 調 之 可 約 約 約 在某些實施例中，與當不將調配物投與個體時相比， 配物中所投與4_MP或其生理上可接受之鹽之量可將個體 乙醛累積有效降低約50〇/〇至約60%。在某些實施例中， 有效消除峰乙醛累積或將其降低約95%、約9〇〇/0、 85%、約 8〇%、約 75%、約 70%、約 65%、約 60%、 55%、約 5〇%、約 45%、約 40%、約 35%、約 30%、 25%、約 20〇/〇、約 15%、約 1〇%或約 5%。 用乙醇 關之疾 在某些態樣中’本發明提供預防個體之與長期使 相關之疾病的方法…般而言，與長期使用乙醇相 152715.doc •26· 201127816 病包括(例如且不限於)肝硬化及癌症，例如，肝細胞癌、 口腔癌、胃癌及食管癌。 在所提供用於預防個體之與長期使用乙醇相關之疾病的方 法的某些較佳實施例中，在個體消耗乙醇之前投與4_Mp。 在-些實施例中’可在個體消耗乙醇前約2小時投與4_Mp。 實例 實驗方法 本部分闡述用於測試本文所提供調配物之物理及/或化 學穩定性的實驗方法。 所研究所有調配物均呈膠囊之單位劑型。 藉由目測來評估膠囊之物理外觀。膠囊必須為白色不透 明’完整且無洩漏或變形。 藉由RP-HPLC(逆相高效液相層析）來測定每一膠囊中4_ MP之含量。將膠囊之内含物溶解於移動相（95〇 mL水/5〇 mL 乙腈/2 mL三乙胺）中，並注射於C8 (15〇χ46 mm) 5 μιη管柱 上。在210 nm下監測洗脫。藉由與已知標準物之峰面積比 較，來測定膠囊中4-MP之含量。在計算中考慮標準溶液之 純度及濃度。 使用過濾水作為介質，於5〇 rpm下評估4-MP膠囊之溶解 性。將一個膠囊置於溶解介質中，並在第1〇分鐘、第2〇分 鐘及苐3 0分鐘取樣。使用分析測試方法說明中所規定之層 析條件來分析每一試樣。 使用RP-HPLC方法並利用Cl8 (150x4.6 mm) 5 μιη管柱及 由4 g辛烧續酸鈉鹽/4.14 g單水合正鱗酸二氫鈉/goo „^水 I527l5.doc -27- 201127816 /150 mL曱醇/50 mL乙腈（pH 3.0)構成之移動相來分析有關 物質。在210 nm下監測洗脫。將膠囊之内含物溶解於移動 相中，並與已知有關雜質標準物一起注射於管柱上。藉由 滯留時間及總峰面積之峰面積％報告試樣層析圖中>0.05% 之任一雜質。 使用卡費雪試劑（Karl Fischer reagent)(根據USP)來測定 4-MP藥品之水含量。 膠囊材料對調配物之穩定性之效應 此實例證明膠囊材料對4-MP調配物之物理及化學穩定 性之效應。 HMPC膠囊：物理穩定性 測試羥丙基曱基纖維素（HPMC)膠囊與活性醫藥成份（4-MP)及與某些賦形劑之相容性。在HPMC膠囊中研究兩種 賦形劑：甘油及Miglyol 8 12。所測試膠囊係由Qualicaps® 供應之3號不透明白色HPMC膠囊。針對此研究所製備調配 物1號至3號匯總於表1中。 表1 :用以研究膠囊材料對物理及化學穩定性之效應的調配物- HPMC膠囊 成份 調配物1號 (mg/cap)t 調配物2號 (mg/cap) 調配物3號 (mg/cap) 甘油 140 — - Miglyol 812 -- 140 一 4-MP 100 100 240 填充重量 240 240 240 t mg/cap =mg/膠囊 --=不添加 152715.doc -28- 201127816 將經填充膠囊呈豎直位置置於透明密封玻璃小瓶中，在 40°C下及在室溫下測試化學及物理穩定性。膠囊未封口。 每週對小瓶進行取樣分析測試，且每週檢查物理外觀。 調配物1號至3號之HMPC膠囊在室溫下經1週後變形並洩 漏。然而，經安慰劑（僅甘油或Miglyol 8 12)填充之膠囊在 40°C下經1週後物理完整。 此實例證明，囊封於HPMC膠囊中之某些調配物並不具 物理穩定性，且因此HPMC不是4-MP或4-MP之某些調配物 的適宜膠囊材料。 硬明膠膠囊：物理穩定性 測試硬明膠膠囊與4-MP及各種賦形劑之相容性。在硬 明膠膠囊中研究兩種賦形劑：PEG 400及Miglyol 812。所 測試膠囊係由Qualicaps®供應之3號不透明白色明膠膠 囊。針對此研究所製備調配物4號至11號匯總於表2及3 中〇 表2:用以研究膠囊材料對物理穩定性之效應的調配物·硬明膠 膠囊（10 mg 4-MP) 成份 調配物4號 (mg/cap)f 調配物5號 (mg/cap) 調配物6號 (mg/cap) 調配物7號 (mg/cap) PEG 400 230 — 229.98 — Miglyol 812 - 230 — 229.98 BHA* ~ — 0.024 0.024 4-MP 10 10 10 10 填充重量 240 240 240 240 卞 mg/cap =mg/朦囊 --=不添加 *添加丁羥茴醚(BHA)作為抗氧化劑 152715.doc -29- 3 201127816 表3:用以研究膠囊材料對物理穩定性之效應的調配物-硬明膠 膠囊（100 mg 4-MP) 成份 調配物8號 調配物9號 調配物10號 調配物11號 (mg/cap)f (mg/cap) (mg/cap) (mg/cap) PEG 400 140 — 139.98 — Miglyol 812 — 140 ，-- 139.98 BHA* — — 0.024 0.024 4-MP 100 100 100 100 填充重量 240 240 240 240 卞 mg/cap =mg/膠囊 --=不添加 *添加丁羥茴醚(BHA)作為抗氧化劑 將經填充膠囊於豎直位置置於透明密封玻璃小瓶中，在 40°C及55°C下保持1個月、2個月及3個月且在室溫下保持3 個月及6個月以測試化學及物理穩定性。用透明明膠溶液 將膠囊封口。每月對小瓶進行取樣以分析測試且每月檢查 物理外觀。 調配物4號至11號之硬明膠膠囊在40°C下5天後未展示變 形或汽漏。 此實例證明，囊封於硬明膠膠囊中之調配物相對於彼等 HPMC膠囊中之調配物係物理穩定的。該等結果證明，硬 明膠膠囊適於多種4-MP調配物，即使在相對較高溫度（例 如，55°C )下儲存彼等調配物亦如此。 硬明膠膠囊中之調配物：膠囊完整性 測試調配物9號（參見表3)之膠囊之内含物在不同儲存條 件下的化學穩定性。表4顯示調配物9號在室溫、40°C及 5 5°C下1至2週後之分析結果。分析結果係以下列形式提 152715.doc -30- 201127816 供：4-MP/膠囊之量（mg/cap)及基於100 mg 4-MP之初始填 充調配物，在規定分析條件下，剩餘4-MP之百分比（標示 量％)。根據表4，調配物9號之膠囊的内含物在室溫下兩週 後保持4-MP之量之至少97.1%，且在40°C下兩週後保持4-MP之量之95.7%。即使在55°C之相對較高溫度下，調配物 9號在兩週後亦保持4-MP之量之91.6%。 表4 :調配物之化學穩定性-硬明膠膠囊之分析結果 調配物 分析結果 分析條件 | mg/cap 个 標示量％ h^..... .... 一 ___ 調配物9號 96.12 96.1 在RT下1週 調配物9號 97.04 97.0 在40°C下1週 調配物9號 93.97 94.0 在55°C下1週 調配物9號 97.13 97.1 在RT下2週 調配物9號 95.70 95.7 在40°C下2週 調配物9號 91,64 91.6 在55t下2週 卞 mg/cap =mg/膠囊 此實例證明，硬明膠膠囊尤其適於本文所提供調配物， 且甚至在55°C之相對較高溫度下可保持膠囊完整性且保護 膠囊之内含物免於降格及洩漏。 賦形劑對調配物穩定性之效應 此實例闡釋賦形劑對本文所提供調配物之物理及化學穩 定性的效應。 所測試賦形劑 測試賦形劑對硬明膠膠囊中調配物之物理及化學穩定性 的效應。所測試膠囊係由Qualicaps®供應之3號不透明白 色明膠膠囊。針對本研究所製備調配物12號至17號匯總於 表5中。

S 152715.doc -31 - 201127816 表5:用以研究賦形劑對物理及化學穩定性之效應的調配物 成份 調配物12號 fmfi/cap)t 調配物13號 Ang/cap) 調配物14號 〇ns/cap> 調配物15珑 (mg/cap) 調配物16號 fmg/cap) 調配物17號 (mg/cap) PEG 400 238.4 148.4 一 - — Miglyol 812 __ — 260 170 — — PEG 8000 擊 -· - - 260 170 4-MP 10 100 10 100 10 100 提供 K-30 (3%) 8.1 8.1 — 水 13.5 13.5 — — — — 填充重量 270 27fr 2孙 27分 卞 mg/cap =mg/膠囊 --=不添加 將經填充膠囊於豎直位置置於透明密封玻璃小瓶中’在 4 0°C下保持1個月、2個月及3個月且在室溫下保持3個月及 8個月以測試化學及物理穩定性。用透明明膠溶液將膠囊 封口。每月對小瓶進行取樣以分析測試且每月檢查物理外 觀。 賦形劑之效應：物理穩定性 賦形劑對調配物12號至17號（參見表5)之物理穩定性的 效應展示於表6中。使用PEG 400作為賦形劑（調配物12號 及13號）產生的脆性膠囊在室溫下3個月後易於茂漏並破 裂，且在室溫下8個月後融合在一起。同樣’使用Mlgiy〇1 812作為賦形劑（調配物14號及15號）產生的膠囊在室溫下3 個月後洩漏’且在室溫下8個月後融合在一起。PEG 8000 作為賦形劑（調配物16號及17號）產生的完整膠囊在室溫下8 個月後符合期望外觀。 152715.doc -32- 201127816 表6:赋形劑對物理穩定性之效應 調配物 條件 觀測結- 調配物12號 在RT及40°C下3個月； 在RT下8個月 膠囊洩漏並破裂(3個 膠囊融合(8個月） 調配物13號 在RT及40°C下3個月； 在RT下8個月 膠囊洩漏並破裂(3個月）； 膠囊融合(8個月） 調配物1^號 在RT及40°C下3個月； 在RT下8個月 膠囊洩漏(3個月）； 膠囊融合(8個月） 调配物15號 在RT及40°C下3個月； 在RT下8個月 囊洩漏(3個月）； - 膠囊融合(8個月） 調配物16號 在RT下8個月 膠囊完整且符合預期- 調配物17號 在RT下8個月 膠囊完整且符合預期外觀 此實例證明，當在室溫下儲存達8個月或更長時，硬明 膠膠囊中包含賦形劑PEG 8000之調配物係物理穩定的。 包含PEG 8000之調配物：化學穩定性 測試調配物16號及17號之膠囊之内含物的化學穩定性， 該等調配物包括賦形劑PEG 8000(參見表5) » 表7及8分別顯示調配物16號（1〇 mg 4-MP)及17號（100 mg 4-MP)在室溫下於〇時刻（t=〇)·及8個月後之分析結果。分析 結果係以下列形式提供：4-MP/膠囊之量（mg/cap)及基於1〇 mg 4-MP或1〇〇 mg 4-MP之初始填充調配物，在規定分析 條件下’剩餘4-MP之百分比（標示量。/〇)。 表7 ·化學穩定性-調配物16號之分析結果

35% 81% 94% 無可報善 標示量之分拼％ 35% 75% 94% _ 無可報告峰

152715.doc 10 min 20 min 30 min 有關物質 報告 g -33- 201127816 表8 :化學穩定性-調配物17號之分析結果 0時刻 8個月RT 標示量之分析％ 102.4% 94.3% 溶解 10 min 87% 84% 20 min 100% 100% 30 min 100% 101% 有關物質 無可報告峰 無可報告峰 報告20.05% 水含量 未實施 4.4% 根據表7及8，調配物16號及17號之膠囊之内含物在室溫 下儲存達8個月後分別保持4-MP之量的至少93.3%及 94.3%，且無有關物質之可報告峰，此表示4-MP降格有限 或無降格。 此外，根據表7及8，在室溫下儲存達8個月後，調配物 16號及17號之溶解曲線無明顯改變。 此實例證明，當在室溫下儲存達8個月或更長時，硬明 膠膠囊中包含賦形劑PEG 8000之4-MP調配物係化學穩定 的，且展示4-MP幾乎無降格，4-MP之含量損失有限，且 溶解曲線無明顯改變。 儘管已出於清楚理解之目的，以舉例說明及實例方式相 當詳細地闡述上述發明，但熟習此項技術者應明暸，可實 施某些改變及修改。因此，不應將說明及實例視為限制由 隨附申請專利範圍描述之本發明之範圍。 本說明書中所引用所有出版物及專利申請案均以引用方 式併入本文中，如同將每一個別出版物或專利申請案特定 且個別地指明以引用方式併入一般。 152715.doc 34·

Claims (1)

1. 201127816 七、申請專利範圍： 1 · 一種調配物，其包含： (a) 4·曱基吡唑或其生理上可接受之鹽形式；及 (b) 賦形劑； 其中該調配物在至少25 eC至最高約40°C之溫度下呈固體 形式。 2. 如請求項1之調配物’其中該調配物在最高約35°C之溫 度下呈固體形式。 3. 如請求項1之調配物，其中該調配物在最高約3〇。(：之溫 度下呈固體形式。 4. 如請求項1之調配物，其中該賦形劑係聚乙二醇。 5. 如請求項4之調配物’其中該聚乙二醇之總重量平均分 子量為約5000至約1〇,〇〇〇。 6. 如請求項5之調配物’其中該賦形劑係Peg 8〇〇〇。 7. 如請求項1之調配物，其中該調配物進一步包含一或多 種額外賦形劑。 8·如請求項7之調配物，其中該額外賦形劑係表面活性 劑。 9. 如請求項7之調配物，其中該額外賦形劑選自由Capry〇1 90®及Transcutol®組成之群。 10. 如請求項1之調配物，其中該調配物係以單位劑量形式 提供。 11. 如請求項H)之調配物，其中該單位劑量呈錠劑或膠囊形 式0 152715.doc 201127816 12. 如請求項10之調配物，其中該單位劑量呈膠囊形式。 13. 如請求項12之調配物’其中該膠囊包含硬明踢。 14. 如清求項10之調配物’其中該早位劑量包含約1〇爪 S 4 - 甲基σ比0坐。 15. 如請求項10之調配物’其中該單位劑量包含約1〇〇 Α ο Η · 曱基°比坐。 16_如讀求項11之調配物’其中該調配物在室溫下且在最言 約60%±5%之相對濕度下物理上穩定達8個月或更長。 17. 如請求項11之調配物，其中該調配物在室溫下且在最言 約60%±5%之相對濕度下化學穩定達8個月或更長。 18. —種硬明膝膠囊’其囊封以下物質： (a) 4-曱基吡唑或其生理上可接受之鹽形式；及 (b) 賦形劑； 其中當在室溫下且在最高約6〇%±5°/。之相對濕度下儲存 達8個月或更長時’該膠囊保持物理完整性。 19. 如請求項18之硬明膠膠囊’其中該賦形劑係Peg 80〇〇。 20. 如請求項18之硬明膠膠囊，其中該膠囊之内含物呈固體 形式。 2 1.如請求項1之調配物，其中該調配物適於經口投與人 類。 22. —種預防或改善個體之乙醇不耐性之症狀的方法，其包 含向該個體投與如請求項1之調配物的步驟。 23. —種如請求項丨之調配物的用途其用於預防或改善個 體之乙醇不耐性的症狀。 152715.doc 201127816 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 152715.doc