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TW201124409A - Novel estrogen receptor ligands - Google Patents

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Publication number
TW201124409A
TW201124409A TW099133977A TW99133977A TW201124409A TW 201124409 A TW201124409 A TW 201124409A TW 099133977 A TW099133977 A TW 099133977A TW 99133977 A TW99133977 A TW 99133977A TW 201124409 A TW201124409 A TW 201124409A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
hydroxyphenyl
indole
hydroxy
pyrrole
group
Prior art date
Application number
TW099133977A
Other languages
English (en)
Inventor
Mattias Wennerstaal
Lars Krueger
Joakim Loefstedt
Xiong-Yu Wu
Lars Hagberg
Original Assignee
Karobio Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0917576A external-priority patent/GB0917576D0/en
Priority claimed from GBGB1011859.4A external-priority patent/GB201011859D0/en
Application filed by Karobio Ab filed Critical Karobio Ab
Publication of TW201124409A publication Critical patent/TW201124409A/zh

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Description

201124409 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於為雌激素受體配體且較佳為對雌激素受 體/3同功異構物具有選擇性之化合物、製備該等化合物之 方去及使用該等化合物來治療與雌激素受體相關之疾病 (諸如憂營症、焦慮症、阿茲海默氏病（Αΐζΐ^_6 ase )…知疾患、骨質疏鬆症、血液三酸甘油酯水平升 @ '動脈粥樣硬化、子宮内膜異位、尿失禁、自體免疫疾 病、及肺癌、結腸癌、乳癌、子宮癌及前列腺）的方法。 【先前技術】 雌激素受體（ER)為上調及下調基因表現中涉及之配 體活化之哺乳動物轉錄因子。雌激素受體之天然激素為石 -1 7雌二醇（E2 )及密切相關之代謝物。雌二醇結合至雌激 素受體引起受體之二聚化，且二聚體又結合至DNA上之雌 激素反應元件（ERE)。ER/DNA複合物募集其他轉錄因子， 其負貝使ERE下游之DNA轉錄成mRNA，而mRNA最終 被轉譯成蛋白質。或者，ER與DNA之相互作用可因其他 轉錄因子（最值得注意的是f0S及jun )之中介環節而為間 接的。因為大里基因之表現係錯由雖激素受體來調節且因 為雌激素受體表現於許多細胞類型中，所以經由結合天然 激素或合成ER配體調節雌激素受體對生物體之生理學及病 理生理學可具有深遠影響。 咸信歷史上僅存在一種雌激素受體。然而，已發現第 4 201124409
二亞型（ER-^m盡管「傳統」ER_a與新近發現之E 廣泛分佈於不同組織中，但其減展現明顯不同之細胞類 型及組織分佈。因此，…或…選擇性 員 可保留雌激素之有益作用1時降低不良副作用之風險。 雌激素對於女性之性發育很關鍵。另外，雕激素在維 持骨密度、調節血脂水平方面起重要作用，且似乎具有神 經：護作用。因此’絕經後女性中雌激素產生的減；伴發 6午多疾病，諸如骨質疏鬆症、動脈粥樣硬化、抑鬱症及認 知疾患。相反，諸如乳癌及子宮癌及子宮内膜異位之某些 增生性疾病類型則受雌激素刺激，且因此抗雌激素藥（亦 即雌激素拮抗劑）在預防及治療此等類型的疾患中有用。 亦已證明天然雌激素17f雌二醇可用於治療各種形 式之抑鬱病的功效，且已提出雌激素之抗抑鬱活性可經由 調節色胺酸羥化酶活性及後續血清素合成來介導（參見例 Lu N Z, Shlaes T A, Cundlah C, Dziennis S E, Lyle R E Bethea C L, 「〇varian ster〇id acti〇n 〇n hydroxyiaSe protein and serotonin compared to localization ovarian steroid receptors in midbrain of guinea pigs.,
Endocnne 1 1:257_267, 1999 )。由於對乳房、子宮及印巢組 、气之牦生作用的風險增加，天然雌激素之多效性阻礙其普 遍、較長期的使用。雌激素受體ER方之鑑別已提供一種可 在無受ERo:介導之增生作用存在下鑑別具有所需抗抑鬱活 性且較具選擇性之雌激素劑的方法。因此，已顯示具有er 々選擇性之治療劑可能有效於治療抑鬱症。 201124409 在此項技術令需要可產生與雌激素替代療法相同之積 極反應而無消極副作用的化合物。亦需要對身體不同組織 發揮選擇性作用之雌激素樣化合物。 W02008/006626揭示某些5員雜環，較佳為吡咯、咬 味及售吩，其經三個苯基部分取代，且另外揭示該等化合 物顯示對環加氧酶之抗增生性效應及抑制效應。Ragn〇等人
Bioorg.& Med. Chem. 8 (2000) 1423-1432 揭示具有抗分支 桿菌活性之某些咣咯。此等物質包括3_氣_4_(4_硝基_1H1 咯-3·基）苯酚。 本發明化合物為雌激素受體之配體，且因而可適用於 治療或預防與雌激素功能相關之多種病狀。 【發明内容】 本發明提供一種式⑴化合物或其醫藥學上可接受之 醋、醯胺、溶劑合物或鹽，包括該酯或醯胺之鹽 '及該酯、 醯胺或鹽之溶劑合物，
其中G表示以下基團： 6 201124409
其中A、B、d及E中之杯一去本-匕 者表不氮’或八與D均表示敗， 且A、B、D&E中之其他者表示碳·， ”選自由以下者所組成之群組：㈣、氰基、硝基、⑽A、 N(RB)2、.C(0)Cl_4烧基、_s〇2Ci 4 燒基、Cm 燒基、C2 8稀 基、c2.8块基、齒Cl.8烧基、二自Ci 8燒基、三_ 、 i c2-8烯基、二齒c2_8烯基、三_ c28稀基、氛基H 基、Cm烧氧基Cl.8烧基、c3 8環烧基、C3 8環燒基 基、苯基、节基、及5,員雜環基，其中料基或雜環基 未經取代，或該苯基、节基或雜環基經i纟3個取代基取 代，各取代基獨立地選自由以下者所組成之群組：〇^Α、 N(RB)2、函素、氰基、硝基、_c(0)Ci 4烷基、Ci 6烷基、 c2-6稀基、c2-6快基、_ c〗-6烷基、二鹵Cl-6烷基及三_ C 1 -6院基； R係選自由以下者所組成之群組：氫、鹵素、氰基、硝基、 ORA、N(Rb)2、N(〇H)2、-CH〇、_CH=N_〇H、視情況經 i 至 3個_素取代之-C(0)C丨·4烷基、-SOzCw烷基、-(：(0)]^11-OH、-C(NH2)=N-OH、-c(co2h)=n-oh、-c(o-c〗_4 烷基）= NH、-C(NH2)=N-NH2、-NH-C(NH2) = NH、-NH-C(0)NH2、 -N=C(-NH-CH2CH2"NH*) ^ -S-CN ' -S-C(NH2):=NH、-S-C (ΝΗ2)=Ν·ΟΗ、-C02H、-CH2-C02H、·<3Η(0Η)(：02Η、-c(o)n (Rc)2、S02N(RC)2、-c(o)-c(o)-nh2、-CH2NH-CONH2、 201124409 nhso2rb、cN6 烷基-NH2、Cw 烷基-OH、-c(o)c〇2H、SC)3H、 -CH2S03H、CN6烷基、鹵Cw烷基、二鹵C|6烷基、三鹵 〇1-6炫1基、氰基〇1.6烧基、（：1.4烷氧基（：1.6烧基、（^26稀基、 C2-6炔基、C3-8環烷基' C3_8環烷基Ci·6烷基、苯基 '苄基 及5-10員雜環基，其中該苯基、节基或雜環基可未經取代 或經1至3個取代基取代，各取代基係選自由以下者所組 成之群組：OR、_素、氰基、硝基、Ci6烷基、&烯基、 =·6炔基、函Cl.6烷基、二齒Cl-6烷基及三函c] 6烷基； 尺38及R3D各獨立地選自由以下者所組成之群組：氫、鹵素、 Ci-6烷基、c2.6烯基、c2.6炔基' C3 8環烷基、C3 8環烷基 入6:基；函c].6烷基、二鹵Ci6烷基、三鹵Ci6烷基 '苯 基苄基及5-1〇員雜環基’其中該节基或雜環基未經取代， 或該苯基、节基或雜環基經i至3個取代基取代，各取代 基獨立地選自由以T者所組成之群組：〇RA、i素、氰基、 硝基、c,.6烧基、&稀基、C26炔基、自Ci6烧基、二鹵 cw基及三_ Cl_6院基；或r3b或r3d在連接至與相鄰碳 原子形成雙鍵之氮時不存在； 且其中僅心^心及…之一可同時為經取代或未經取 代之苯基； R、：5、R6及R7各獨立地選自由以下者所組成之群組：氫、 函素氰基、硝基、Cl_6烧基、c2_6稀基、c2.6炔基、 齒Cl_6烷基、二_ Ci-6烷基及三鹵Cm烷基； RA各獨立地選自由以下去 乂卜者所組成之群組：氫、c16烷基、 C2-6稀基、c2.6炔基、Γ 搭卜 L3-8衣虎基、C3-8環烷基Cu烷基、 201124409 個鹵素原 烷基、 烷基、 3個自素原 苯基、苄基及5-10員雜環基，各視情況經i至 子取代； R各獨立地選自由以下者所組成之群組：氫、 烯基、c2_6炔基、C3.8環烷基、c3 8環烷基 笨基、苄基及5-10員雜環基，各視情況經丨至 子取代；及 R各獨立地選自由以下者所組成之群組：氫及 ^ 丨-6現基， 、限制條件為式！化合物不為3_氯_4_(4_硝基·丨 笨酚。 各-3-基） 令人驚奇地，本發明化合物已被發現是雌敎素受體之 配體。因此該等化合物可用於治療或預防與雌激素受體活 性相關之病狀。 _ 【實施方式】 本發明化合物可含有手性（不對稱）中心或分子總體 上可為手性的。個別立體異構體（對映異構體及非對映異 構體）及此等立體異構體之混合物屬於本發明之範田壽内。 本赉明之某些化合物含有肟基團，其可呈（E)肟異構體 f(Z)將異構體形式。個別（_異構體及（冰異構體以及此 寺異構體之混合物屬於本發明之範疇内。貫穿本說明書， 在以波狀線型鍵顯示肟結構時’此指示存在單一異構體， 但立體化學未知’或存在兩種異構體之混合物。 本發明提供作為雌激素受體配體之化合物。如本文所 用之術°°雌激素受體配體」意欲涵蓋可結合至雌激素受 201124409 體之任何部分。該配體可充當促效劑、部分促效劑、结抗 劑或部分拮抗劑。該配體可具ER /3選擇性或展現混合ER α及ER冷活性。舉例而言，該配體可充當Er召之促效劑或 部分促效劑且充當ER α之拮抗劑或部分拮抗劑。本發明化 口物較佳為展現ER沒選擇性促效作用之雌激素受體配體。 基團G可為下式之„比咯基：
或者’基團G可為下式之咪唑基：
10 201124409 當R1表示CU8烧基、c2.8烯基、C2 8块基、鹵Ci 8烧 基、二自c,-8烷基、三鹵Cb8烷基、_ C2-8烯基、二_ Cn 稀基、三画C"稀基、氣基Cl-8烧基、Ci4烷氧基Ci8烧基 或Cw環烷基Ci-s烷基時，此基團可為例如烷基、Cw 烯基、C2.6炔基、_ Cl.6烷基、二_ Ci 6烷基、三_ 烧基、i C2_6烯基、二画c2-6烯基、三_ C26烯基、氰基 C!-6烷基、Cl-4烷氧基Cl-6烷基或C3 8環烷基Ci 6烷基。 當R1表示雜環基時，此基團可為飽和或不飽和的’且 可3有一或多個〇、N及/或S原子。在一個較佳具體實例 中’其為6員@，或尤其為5 M的’且較佳為不飽和的， 尤其為芳族的。適合雜環基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、 吡咯啉基、吡咯啶基、聘唑基、異聘唑基、噻唑基、異噻 唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶、吡唑基、吡唑啉基、 口比嗤咬基、啦。定基、嗎琳基、苯并咬喃基及派唆基其中 吱痛基、料基、謂。坐基、異㈣基ϋ基及吼:坐基 為較佳雜環基，呋喃基、異噻唑基及尤其異腭唑基為尤其 較佳的基團。雜環基之較佳取代基包括i i 3個（例如【 或^個）取代基，各取代基係選自由以下者所組成之群組： 0RA、南素、氰基、-C(0)Cl.4烧基、Cl.4燒基、其、 C“炔基、齒CN4烷基、二_ &烷基及三齒烷基。特 別較佳之取代基係選自函素、氰基烷基（尤其甲基或 乙基）、-C(0)Cl_4烷基及0rA，其中rA較佳表示氫原子或 Ci·4烷基。特別更佳之取代基係選自鹵素、氰基及4烷基 (尤其甲基或乙基）。特別較佳之基團Ri為經兩個甲1基=代 201124409 =員芳族雜環基。t該基關含有_個環 可存在另-取代基，例如函素原子。 亦 苯基R1之較佳取代基包括以上 彼等取代基。 衣丞κ所棱及之 當R2表示雜環基時，此基團可例 及之較佳基團之一。 上關於R所提 :非另外說明，否則RA較佳為各獨立地選自 所組成之群組：氫、c 俨其 卜者 PI K Cl·4说基、。烯基、c2.4炔基 %烧基 '笨基及苄基。RA較佳 3'6 基，尤其是甲I 幸交佳為各獨立地表示氣或C,.4燒 除非另外㈣RB㈣為各獨立地選自由以 所組成之群組：氫及C1·4烷基，尤其是甲基。 除非另外說明，否則RC較佳為各獨立地選自由以 所組成之群組：氫及烷基’尤其是甲基。
R1較佳為選自由以下者所組成之群組：烷基、C 婦基、C2·6快基、N(RB)2、苯基1基或WG員雜環基2Γ 其中該f基或雜環基未經取代’或該苯基'节基或雜環基 如上經取代。車交佳雜環如上文所提及。佳表示N(RB^、 苯基或5-Π)員雜環基’其中該雜環基未經取代，或該苯基 或雜環基經i至3個取代基取代，各取代基獨立地選自由 以下者所組成之群組··函素及Cl_6烧基；且汉日表示^.6烷 基° H1表不N(RB)2、苯基或5-6員雜環基，其中該雜環基 未經取代，或該苯基或雜環基經i至3個取^基取代，<二 取代基獨立地選自由以下者所組成之群組：_素及c〗.6烷 12 201124409 基B且\表7^ Cl·6烧基。在另一較佳具體實例中，R'表示 二(R )2、笨基或5員雜環基，其中該雜環基未經取代，或該 本基或雜基經1 A 2個取代基取代，各取代基獨立地選 、下者所組成之群組：鹵素及C〗3烷基；且rB表示Cl 3 烷基尤其較佳的雜環基R1包括3，5-二甲基異聘唑_4_基、 3,5-二甲基異噻唑_4_基、2_氟_3 5二甲基-呋喃I基、3 5_ 一甲基夫喃-4·基及3,5-二甲基-噻吩-4-基； 當R1表示N(RB)2基團時，Rb較佳為各獨立地選自由以 下者所組成之群組：Cl_6烷基、C2·6烯基、C2 6炔基、Cw 環烷基、C3·8環烷基Cl·6烷基、苯基、苄基及5-10員雜環 基’各視情況經1至3個鹵素原子取代，其中較佳rb取代 基為C,—6烷基，尤其是Cl_3烷基。 在本發明之一個具體實例中，R2係選自由以下者所組 成之群組··鹵素、氰基、硝基、〇RA、N(RB)2、N(OH)2、-CHO、 -CH=N-OH、視情況經1至3個鹵素取代之_c(〇)Ci 4烧基、
-SC^Cu 烷基、_c(〇)NH-OH、_C(NH2)=N-OH、-C(C02H) = N-OH、-C(0-C丨·4 烷基）=NH、-C(NH2)=N-NH2、-NH-C(NH2) = NH、-NH-C(0)NH2、-N=C(-NH-CH2CH2-NH-)、-S_CN、-S-C (NH2)=NH、-S-C(NH2)=N-OH、-C02H、-CH2-C02H、-CH(OH) co2h、-C(0)N(Rc)2、so2n(rc)2、-c(o)-c(o)-nh2、-CH2NH- CONH2' NHS02Rb> C,.6 C!.6 -C(0)C〇2 H、S03H 及-CH2S03H。R2 較佳表示氱基、-CH=N-OH、 -C(NH2)=N-OH、-C(0)N(Rc)2、CN6 烷基-NH2 或 c】.6 烷基 -OH。R2更佳為選自由以下者所組成之群組：氰基、 13 201124409 -CH=N-OH ^ -C(NH2)=N-〇h ^ -C(〇)NH r 、Cu 烷基 _nh2 及 C i - 6 炫基 _ 〇 H ’ 尤其 θ 「h 一 m n u 疋-CH-N-OH、_C(NH2)=n_〇h 及 -C(0)NH2，最佳為 _CH=N OW B 士、甘 * 11 N_0H 且尤其為-C(NH2)=N_0H e R及R 若存在時較佳為久猫& & * 匕 平叉住马各獨立地表示氫、鹵 烧基、C2_6稀基、苯基或5_1〇' , 土飞5 10貝雜％基，其中該雜環基未 經取代，或该苯基或雜環基如 土 上、·生取代。較佳雜環基如上 文針對R1所提及。R3B及3D从 ^ ^ ,^ ^ 及R右存在時更佳為各獨立地表示 虱、鹵素、C丨-6烷基、c 烯美、键1 2-6肺基本基或5-10員雜環基， 其中該雜環基未經取代，或今笑 ;。亥本基或雜環基經丨至3 代基取代，各取代基獨立地 太主β ^ 、目由以下者所組成之群組： 鹵素、鼠基、cU6貌基及三函c π3Β 3D 丨·6烷基。在一個具體實例中， R及R若存在時各表示氫。在一個具 _ ^你调具體實例中，R3B本 7F鼠或C丨-4烷基，尤盆a甲其 表 *氯、一、。2.4稀基、C2.4块基、…j R表 或雜環基，該雜環基較佳為以上所提及之彼等雜;:之) ::尤：為異3f坐基。在-個特別較佳的具體實例二 表不甲基且R3表干爵七^ * z , 表不虱或函素（尤其氣或溴）、 其-ch=ch2 )或c2 3炔某（.並ρ 2·3稀基（尤 2-3 狀丞（尤其-Csc.CH3)。 R ' R、R6及R7較佳為 之群組：氫 ' … 由以下者所組成 “ 函素、氰基、c “烷基（例如甲美〕 齒C"烧基（例如氯甲基或氟甲基)、二 广、 二氯甲基或二氟甲基） -4烷基（例如 _ 1丨-4沉暴(例如=备 三氟曱基）。R4、R5、r6另7 —虱甲基或 更佳為各獨立地遗ώ山 者所組成之群組：氫、0Η、^ ^ 地璉自由以下 飞0Η南素'氰基、甲基或三氣甲基。 201124409
R4、R5、R6及R7最佳為久猫Λ iL . θ <為各獨立地表示甲基或尤其氫及/或南 素，尤其疋氣。在-個具體實例中，R4mR7各表 示氫。在另一較佳具體實例中4 " r 7 代及R之一表不氟，且R4、 R、R及R中之其餘者表示氫。 當G表示
可提及以下具體實例： ^表讀兩個Cu3烧基、尤其兩個甲基取代之 貝雜. r> 2 4· 貝或*尤其5 、/、衣，R表示-cen-OH或尤其_C(NH、
及 R3D 夂依 4NH2)'N-〇H ;且 R3B 萄立地表示Ci·3烷基或鹵素；*r3b " 烷基且只3〇主_ 表不虱或c〗_4 R表示氫、Cm烷基、C2-4烯基、c (尤其氯或溴）； “炔基或画素 示經兩個心烧基取代之5或6員雜環，r2表示 素_一;且〜、獨立地表示一或- :二：·3垸基或.素；Μ表示Cl·3烷基或尤其 表⑽2)=l0H;且r3B及r3d中之至少—者，尤其是r3[ 代Γ 5或6員雜環’尤其是異聘°坐’其經兩個C,.3烧基取 在—個較佳具體實例中’ G表示 15 201124409
R1表示經兩個Cl ·3烷基取代之5或6員雜環，R表示 -c(nh2)=n-oh ; R3B表示甲基；且R3D表示氫、函素' C2-3 烯基或c2.3炔基。在此具體實例中，R4、R5、R6及R7較佳 各具有一種上文給出之較佳含義。 尤其較佳為具有以下特徵之化合物：其中G表示’
R1表示3,5-二曱基異聘唑-4-基、3,5-二甲基異噻唑-4-基、 2-氟-3,5-二曱基-呋喃-4-基、3,5-二甲基-呋喃基或3,5-二曱基-噻吩-4-基；R2表示-C(NH2)=N-〇H ; R3B表示曱基； R3D表示氫或鹵素（尤其氣或溴）、C2.3烯基（尤其_CH=CH2) 或C2.3炔基（尤其-CeC.CH3) ; R4表示氫或氟；且r5、r6 及R7各表示氫。 式（I)化合物包括（但不限於）本文實施例中特定提及 之化合物，包括其醫藥學上可接受之酯、醢胺、溶劑合物 或鹽，包括該等酯或醯胺之鹽，及該等酯' 醯胺或鹽之溶 劑合物。 其他式（I)化合物包括（但不限於）以下化合物·· 16 201124409 3-(3，5-二甲基異腭唑-4-基）-4-(2-氟-4-羥苯基）-N’-羥基-1-甲基-1H-d比略-2-曱脉（carboximidamide); 3- (3,5-二曱基異腭唑-4-基）-4-(3-氟-4-羥苯基）-N'-羥基-1-甲基-lH-α比咯-2-甲脒； 1-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-Ν’-羥基-5-(4-羥苯基）-3-甲基 -4-(2-曱基丙-1-烯基）-1Η-吡咯-2-甲脒； 1-(2,4-二曱基呋喃-3-基）-Ν'-羥基-5-(4-羥苯基）-3-曱基-1Η-吡咯-2 -曱脒； 1- (2,4-二甲基噻吩-3-基）-Ν’-羥基-5-(4-羥苯基）-3-曱基-1Η-吡咯-2 -曱脒； 5-氣-3-(2,5-二甲基-1Η-咪唑-1-基）-Ν'-羥基-4-(4-羥苯基）-1-曱基-1Η-吡咯-2-曱脒； 2- (3,5-二曱基異。坐-4 -基）-1-(2 -鼠-4-輕苯基）-Ν'-經基-4_ 曱基-1Η-。比咯-3 -曱脒； 2-(2,5-二甲基-1Η-咪唑-1-基）-1-(2-氟-4-羥苯基）-Ν·-羥基-4-曱基-1Η-。比咯-3-甲脒； 5-氯-2-(2,5-二甲基-1Η-咪唑-1-基）-Ν'-羥基-1-(4-羥苯基）-4-甲基-1Η-吡咯-3-甲脒； 4- 氣-1-(2,4-二甲基呋喃-3-基）羥基-5-(4-羥苯基）-3-曱 基-1Η-吼咯-2-甲脒； 4-氯-Ν1-羥基-5-(4-羥苯基）-1、3,3'-三曱基-1|11-1,2'-聯吡咯 -2-曱脒； 4-氯-1-(2,5-二曱基-1Η-咪唑-1-基）-Ν'-羥基-5-(4-羥苯基）-3-曱基-1Η-。比咯-2-曱脒； 17 201124409 4-氣-1-(1,4-二曱基-1H-咪唑-5-基）-Ν'-羥基-5-(4-羥苯基）-3-曱基-1Η-吡咯-2-曱脒； 4-氣-1-(5-氣-2,4-二曱基呋喃-3-基）-Ν'-羥基-5-(4-羥苯 基）-3-曱基-1Η-吡咯-2-曱脒； 4-氣-1-(5-氟-2,4-二甲基呋喃-3-基）-Ν’-羥基-5-(4-羥苯 基）-3 -曱基-1 Η -α比洛-2 -甲脉， 4- 氣-1-(2,4-二曱基呋喃-3-基）-Ν'-羥基-5-(4-羥苯基）-3-甲 基-1Η-吡咯-2-甲脒； 5- 氣-3-(1，4-二曱基-1Η-咪唑-5-基）-Ν'-羥基-4-(4-羥苯基）-1-曱基-1Η-。比咯-2-甲脒； 5-氣-3-(2,5-二曱基-1Η-咪唑-1-基）-Ν’-羥基-4-(4-羥苯基）-1-曱基-1Η-。比咯-2-甲脒； 5 -氣-2-(5- I -2,4-二曱基 α夫喃-3-基）-Ν'-輕基苯 基）-4-甲基-1Η-吡咯-3-甲脒； 5 -氣-2-(5 -氣-2,4-二甲基β夫喃-3 -基）-Ν'-經基-1-(4-輕苯 基）-4-曱基-1Η-吡咯-3-曱脒； 5-氣-Ν1-羥基-1-(4-羥苯基）-1’，3’，4-三曱基-1Η,1Ή-2,2’-聯吡 咯-3 -曱脒； 5-氣-2-(1，4-二曱基-1Η-咪唑-5-基）-Ν'-羥基-1-(4-羥苯基）-4-曱基-1Η-。比咯-3-甲脒； 5-氯-2-(2,5-二曱基-1Η-咪唑-1-基）-Ν'-羥基-1-(4-羥苯基）-4-曱基-1Η-。比咯-3-曱脒； 5 -氣- 2- (3,5-二曱基異°塞。坐-4-基）-Nl-經基-l-(4-經苯基）-4-曱基-lH-吡咯-3-甲脒； 18 201124409 4- 氣-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基）-Ν’-羥基-5-(4-羥笨基）_3_ 曱基-1 Η-吡咯-2-甲脒； 5- 氯-3-(1,4-二曱基-1Η-吡唑-5-基）-Ν’-羥基-4-(4-羥笨基）] 曱基-1Η-吡咯-2-曱脒； 5-氣-2-(1,4-二曱基-1Η-。比唑-5-基）-Ν’-羥基-1-(4-羥笨基）_4 甲基-1Η-吡咯-3-曱脒；及 5-氣-2-(2,4-二曱基噻吩_3_基）-Ν，-羥基-1-(4-羥苯基曱 基-1Η - °比哈-3 -甲脒； 或其醫藥學上可接受之酯、醯胺、溶劑合物或鹽，包括該 酯或醢胺之鹽，及該酯、醯胺或鹽之溶劑合物。 在上文及實施例中列舉之化合物中，化合物名稱係根 據IUPAC藉由ACD Labs 8.0/命名程式8.05版及/或藉由 ISIS DRAW Autonom 2000 及/或 ChemBioDraw Ultra ll.o 版 產生。 視式 酯、醯胺 物之鹽及 受之彼等 相對離子 内，例如 接受之鹽 性衍生物 物具有相 胺及胺基 ，…一 …j形成 、月女基曱酸酯及/或鹽。適用於醫學中之式（I)化八 溶劑合物為相對離子或相關溶劑在醫藥學上可接 鹽及溶劑合物。然而，具有非醫藥學上可接受之 或相關溶劑之鹽及溶劑合物仍屬於本發明之2疇 作為中間物用於製備式⑴化合物&其醫藥學上^ 、：劑合物及生理功能衍生物。術語「生理功能 :意謂例㈣由可在體内轉換而與自由式⑴化2 冋生理功能的式⑴化合物之化學衍生物。酯、醯 甲酸酯為生理功能性衍生物之實例。 19 201124409 適合之本發明之鹽包括由有機或無機酸或鹼形成之彼 等鹽。詳言之，本發明之由酸形成之適合鹽包括由以下者 所形成之鹽.無機酸；強有機羧酸，諸如未經取代或經例 如鹵素取代之具有1至4個碳原子之烷羧酸，諸如飽和或 不飽和二羧酸，諸如羥基羧酸，諸如胺基酸；或有機磺酸， 諸如未經取代或經例如鹵素取代之（Ci_c4)烷基磺酸或芳基 磺酸。醫藥學上可接受之酸加成鹽包括由以下酸形成之酸 加成鹽·鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、檸檬酸、酒石酸、 乙酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、丁二酸、 過氯酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙醇酸、乳酸、柳酸、 草醯乙酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸、對曱苯磺酸、曱酸、苯 甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羥乙基磺酸、抗壞血 酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、天冬胺酸及麩胺酸、離胺酸及 精胺酸。諸如草酸之其他酸儘管其自身並非為醫藥學上可 接受的，但可在獲得本發明化合物及其醫藥學上可接受之 酸加成鹽的過程中用作中間物。 醫藥學上可接文之鹼鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽（例如鉀 鹽及鈉鹽）' 鹼土金屬鹽（例如鈣鹽及鎂鹽）及與有機鹼形 成之鹽，該等有機鹼例如為二環己胺、N_曱基_D_葡糖胺、 嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、吡咯啶；單低碳烷基胺、二低碳 烷基胺或三低碳烷基胺，例如乙基丙胺、第三丁基丙胺、 二乙基丙⑯、二異丙基丙胺、三乙基丙⑯、三丁基丙胺或 二甲基丙胺；或單羥基低碳烷基胺、二羥基低碳烷基胺或 二羥基低碳烷基胺，例如單、二或三乙醇胺。此外，可形 20 201124409 成相應内鹽。 式（I)化合物可具有轉化為酯、醯胺或胺基曱酸酯之適 當基團。因此，由式I化合物中之酸基形成的典型酯基及醯 胺基包括-COORB、-CONRB2、-S020Rb 或-so2n(rb)2，而由 式I化合物中之-OH或-NHRB基團形成的典型酯基及醯胺基 及胺基曱酸酿基包括-oc(o)rb、-NRBC(0)RB、-nrbco2rb、 -0S02RB及-NRBS02RB，其中rb具有上述含義之一。 熟習有機化學技術者將瞭解，許多有機化合物可與溶 劑形成複合物，在該等溶劑中該等有機化合物發生反應或 沈澱析出或結晶析出。此等複合物被稱為「溶劑合物」。舉 例而言’與水形成之複合物被稱為「水合物」。 一旦投予接受者後即能夠轉化為如上所述之式（I)化合 物或其活性代謝物或殘餘物之化合物被稱為「前藥」。舉例 而言’前藥可例如藉由在血液中水解而在體内轉化為其具 有醫學效果之活性形式。醫藥學上可接受之前藥描述於以 下文獻中：T. Higuchi 及 V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems，A. C. S. Symposium Series 之第 14 卷 (1976) ;「Design of Prodrugs」，H. Bundgaard 編，Elsevier， 1985 ;及 Edward B. Roche 編，Bi〇reversible Carriers in Drug
Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，該等文獻以引用的方式併入本文中。 除非在特定情況下另外施加限制，否則以下定義適用 於貫穿本說明書使用之術語。 如本文所用之術語「烧基」意謂直鏈與分支鏈飽和烴 21 201124409 基。烷基之實例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、第三丁基、異丁基、第二丁基'戊基及己基。在未分 支烷基中，較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基。 在分支鏈烷基中，可提及第三丁基、異丁基、丨乙基丙基及 1-乙基丁基。 如本文所用之術語「烷氧基」意謂基團〇·烷基，其中 「烷基」係如上所述來使用。烷氧基之實例包括罕氧基及 乙氧基。其他實例包括丙氧基及丁氧基。 如本文所用之術語「烯基」意謂具有至少一個碳碳雙 鍵之直鏈與分支鏈不飽和烴基。烯基之實例包括乙烯基、 丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基。較佳烯基包括乙烯基、 1-丙烯基、2-丙烯基及丁 ·2·烯基。 如本文所用之術語「炔基」意謂具有至少一個碳碳參 鍵之直鏈與分支鏈不飽和烴基。炔基之實例包括乙炔基、 丙炔基'丁炔基、戊炔基及己炔基。較佳炔基包括乙炔基、 1-丙块基及2 -丙块基。 如本文所用之術語「環烧基」意謂呈環系統之飽和基 團。環烧基可為單環或雙環的。雙環基可例如為稠合或橋 接的。單環環烧基之實例包括環丙基、環丁基及環戍基。 單環環烧基之其他實例為環己基、環庚基及環辛基。雙環 環烷基之實例包括雙環丨2 ο 11在ο # „ 又衣L2.2.1]庚-2-基。環烷基較佳為單環 的。 如本文所用之術語「芳基」意謂翠環或雙環芳族碳環 基。芳基之實例包括笨基及萘基。萘基可經由丨或2位置 22 201124409 連接。在雙環芳族基中’―個環可例如為部分飽和的。該 寻基團之實例包括二氫節基及四氫萘基。特定言之，本文 中使用術語C5，芳基來意謂單環或雙環芳族基中包含5至 1〇個碳原子之基團。尤其較佳〜芳基為苯基。 本文所用之術語「_素」意謂氟、氣、漠或蛾。尤 其較佳為氟！、氣及漠。 如本文所用之術語「自烷基」意謂具有齒素取代基之 烧基’應瞭解術語「烧基」及「函素」之含義如上所述。 類似地’術語Γ -南、ρ装 . ^ 〜—鹵烷基」意謂具有兩個函素取代基之烷 =且術$「二i院基」意謂具有三個_素取代基之燒基。 實例包括氣甲基、氯甲基、漠曱基、氣甲基、氣 土㉛丁基，__烷基之實例包括二氟甲基及二氟乙 基；三函炫基之實例包括三氟甲基及三氟乙基。 如本文所用之術語「雜 碳原子基團中之）至w、：…思謂芳族或非芳族環狀 片^ 固奴原子經一或多個獨立地選自 氦、氧或硫之雜原子置換。雜产I ' 在雙環雜产“ I _基可例如為單環或雙環的。 ”衣土 ，可能在各環或僅一個環中存在一戈多個 雜原子。雜原子可A s Ω + P 丫仔* ^夕個 Α氮了為S、〇或Ν且較佳為〇*Ν。含有 口 環基包括相應Ν·氧化物。 k &雜％基（亦稱為單環雜環院基環）之實例 :r;:基、氮雜環丁基、。…基、，㈣基、： 啶基、哌啶基、 β ^ 基、硫嗎啉其β 土、四虱呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉 爪馬林基及氮雜環庚烷基。 有-個環非芳族之雙環雜環基之實例包括二氣笨并咬 23 201124409 喃基、一氫茚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、 四氮，及笨并氣雜環庚烧基。 單環方族雜環基（亦稱為單環雜芳基）之實例包括呋 塞为基、。比略基、Di0坐基、°塞嗤基、咪嗤基、聘二 唾基…塞二唾基、°比咬基、三唾基、三口井基…荅口井基、異 。 ^ °坐基' °比D井基、。比°坐基及嘴咬基，其中較佳 單裒芳族雜環基為呋喃基、噻吩基、吡咯基晴唑基、咪 坐基聘—唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三畊基、 井土異塞唑基、異聘唑基 '吡D井基、。比唑基及嘧。定基。 雙環芳族雜環基（亦稱為雙環雜芳基）之實例包括喹 右啉基、喹唑啉基、°比啶并°比畊基、苯并聘唑基、苯并噻 %基笨并咪唑基、峰啶基、喹啉基、笨并呋喃基、吲哚 基苯并噻唑基、腭唑基[4,5-b]吡啶基、吡啶并嘧啶基、異 °奎琳基及苯并二腭唑基。 較佳雜環基之實例包括派。定基、四氣咳喊基、四氣旅 南基吡啶基、嘧啶基及吲哚基。較佳雜環基亦包括噻吩 基、噻唑基、呋喃纟、吡唑基、吡咯基、異腭唑基及咪唑 基。 如本文所用之術語「環烷基烷基」意謂經由烷基連接 之基團環烷基-烷基-，應瞭解「環烷基」及「烷基」之含義 如上所述。 如上文所提及，本發明化合物具有作為雌激素受體配 體之活性。本發明化合物具有作為雌激素受體調節劑之活 性，且可為雌激素受體之促效劑、部分促效劑、拮抗劑或 24 201124409 部分拮抗劑。尤其較佳之本發明化合物具有作為_之促 效劑或部分促效劑之活性。較 佳之此類化合物為雌激素受 體-/5 ( ER沒）之選擇性促效劑。 因此，本發明化合物可用於治療與雕激素受體活性相 關之疾病或疾患m，作為雌激素受體之促效劑或部 分促效劑之本發明化合物可S於治療雌激素受體之選擇性 促效劑或部分促效劑所適用之疾病或疾患。作為雌 體之編丨或部分枯抗劑之本發明化合物可用於治療雌激 素文體之選擇性抬抗劑或部分抬抗劑所適用之疾病或疾 患。 、 促效劑或部分促效劑所適用之臨床病狀包括 於）骨質流失、骨折、骨質疏鬆症、軟骨退化症、子宮内 膜異位、子宮類纖維瘤疾病、熱潮紅（hGt flash)、LDL膽 醇κ平升巧、心血管疾病、認知功能損傷、大腦退化疾 〜林再狹乍、男性女乳症、血f平滑肌細胞增生、肥胖症、 失禁、焦慮、抑t症、自體免疫疾病、炎症、IBD、邮、 性=能障礙、高血壓、視網膜變性及肺癌、結腸癌、乳癌、 子呂癌及前列腺癌、淋巴瘤及/或與雌激素功能相關之疾患。 、立本發明化合物可特別用於以下者之治療或預防骨、質 ^月折月貝疏鬆症、軟骨退化症、子宮内膜異位、 I類I隹瘤疾病、熱潮紅（h(>t flush )、LDL膽固醇水平 升：、〜血官疾病、認知功能損冑、與年齡相關之輕度認 才貝傷大腦退化疾患、再狹窄、男性女乳症、血管平滑 肌細胞増±、肥胖症、失禁、焦慮、抑鬱症、圍絕經期抑 25 201124409 鬱症、分娩後抑鬱症、經前症候群、躁鬱症、癡呆症、強 迫行為、注意力不足疾患、注意力不足過動疾患、睡眠疾 患、應激性（irritability )、衝動性（impulsivity )、憤怒 管理（anger management )、聽覺障礙、多發性硬化症、帕 金森氏病（Parkinson’s disease)、阿茲海默氏病、亨廷頓 氏病（Huntington’s disease )、肌萎縮性側索硬化症、脊髓 傷害、中風、自體免疫疾病 '炎症' IBD、IBS '性功能障 礙、高血壓、視網膜變性、肺癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、 月’J列腺癌及命名為膽管癌（cholangiocarcinoma )之膽管癌 症形式。本發明化合物亦可特別用於以下者之治療或預 防：良性前列腺增生、下泌尿道症候群、膀胱過動症、間 夤性膀胱炎、膀胱疼痛症候群、陰道萎縮、創傷癒合、慢 性疼痛、敗血症、發炎性及神經性疼痛、卵巢癌、黑素瘤 及淋巴瘤（B細胞淋巴瘤、τ細胞淋巴瘤）。 與已知會引起血管舒縮症狀之藥物組合，本發明化合 物具有如下效用：與諸如他莫昔芬（tam〇xifen)之serm 組合，可用以治療乳癌，及與諸如雷諾昔酚（) 之SERM組合，可用以治療及/或預防骨質疏鬆症，緩解 SERM誘發之血管舒縮症狀；與芳香酶抑制劑組合，可用以 治療乳癌或子宮内膜異位，緩解芳香酶抑制劑誘發之血管 舒縮症狀；及可用於治療已接受雄激素去除療法之男性前 列腺癌患者。 在本發明之一個具體實例中，本發明化合物可特別用 於治療或預防抑營症、圍絕經期抑營症、分娩後抑臀症、 26 201124409 經前症候群及躁替症。 對男性熱潮紅（hot flash或hot flush )之治療或預防較 佳用於已為了治療前列腺癌而去除雄激素之患者。 短語「抑鬱症」包括（但不限於）嚴重抑鬱症、低落 性情感疾患（dysthymic disorder )、操鬱症、循環性情感疾 患（cyclothymic disorder )、歸因於一般醫學病狀之情感障 礙、物質誘發之情感障礙、季節性情緒異常症（s AD )、產 後抑鬱症及經前不悅症。 本發明亦提供一種治療或預防哺乳動物之受雌激素受 體介導之病狀的方法，其包含向該哺乳動物投予治療有效 量之本發明化合物。可用本發明方法治療之受雌激素受體 介導之臨床病狀較佳為如上所述之彼等病狀。 本發明亦提供本發明化合物之用途，其用於製造用以 治療或預防受雌激素受體介導之病狀的醫藥品。可用本發 明方法治療之受雌激素受體介導之臨床病狀較佳為如上所 述之彼等病狀。 當然，為實現治療效果所需之活性成分之量將隨特定 化合物、投藥途徑、所治療之個體（包括個體之類型、物 種、年齡、重$、性別及醫學狀況以及個體之腎臟及肝臟 功能）及所治療之特定疾患或疾病以及其嚴重程度而變。 一般熟練醫師、獸醫或臨床醫師可容易地確定及開立預 防、對抗或阻止病狀進展所需之藥物的有效量。 對於成年人，當為了達到指定效果而使用日夺，本發明 之口服劑量可介於每天每公斤體重約〇 〇1毫克（毫克/公斤 27 201124409 /天）至約100毫克/公斤/天之範圍内，較佳為每天每公斤體 重約0.01毫克（毫克/公斤/天）至約1〇毫克/公斤/天，且 最佳為0.1毫克/公斤/天至5 〇毫克/公斤/天。在口服投藥 中，所提供之組成物較佳呈錠劑形式或以個別單元提供2 其他呈現形式，其含有〇 〇1、〇 〇5、〇 i、〇 5、i 〇、2 5、 5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100 及 5〇〇 毫克活性成分， 以便根據欲治療患者之症狀調整劑量。醫藥品典型地含有 約0.01毫克至約500毫克活性成分，較佳為約i毫克至約 100毫克活性成分。在恆速輸注期間，最佳靜脈内劑量可在 約0.1毫克/公斤/分鐘至約10毫克/公斤/分鐘之範圍内。有 利的是，本發明化合物可以單個日劑量投予，或可以每天 兩次、三次或四次之分次劑量投予總日劑量。此外，本發 明之較佳化合物可以鼻内形式，經由局部使用適當鼻内媒 劑，或經由經皮途徑，使用一般熟習此項技術者熟知之彼 等經皮貼片之形式投予。為了以經皮傳遞系統之形式投 予，在整個給藥方案中劑量之投予當然將為連續的而非間 歇的。 儘管有可能單獨投予活性成分，但其較佳存在於醫藥 調配物或組成物中。因此’本發明提供一種醫藥調配物， 其包含本發明化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑 或載刻（本文中統稱為「載劑」材料）。本發明之醫藥組成 物可呈如下所述之醫藥調配物形式。 本發明之醫藥調配物包括適用於口服、非經腸（包括 皮下、皮内、肌肉内' 靜脈内[推注或輸注]及關節内）、吸 28 201124409 入（包括可藉助於各種類型之定劑量加壓氣霧劑產生的細 赤叙末或霧）、噴霧器或吹入器、直腸、腹膜内及局部（包 括皮膚、頰内、舌下及眼内）投予之彼等醫藥調配物，不 過最適合之途徑可視例如接受者之病狀及疾患而定。 調配物可適宜呈單位劑型且可藉由藥劑學技術中熟知 之任種方法來製備。所有方法包括使活性成分與構成— 或多種附屬成分之載劑結合之步驟。一般而言，調配物係 、、下步驟來製備·使活性成分與液體载劑或細微粉碎 2固體載劑或二者均句且精細地結合，且接著在必要時使 產物成型為所需調配物。 如膠口服投予之本發明調配物可呈現以下形式：諸 量丸劑或㈣之個別單元，其各含有預定 末或顆粒；於水性液體或非水性液體中 劑、舐劑或糊劑形式 礼液1性成分亦可呈大丸 旋劑可藉由壓製或模製， 來製備。壓製錠劑可醉由在二:況用—或多種附屬成分 劑、W… 適合機器中壓製視情況與點合 肩滑劑、惰性稀釋劑、滑 "合的呈自由流動形式（諸如粉性劑或分散劑 製備。模製錠劑可藉由在適 之活性成分來 劑濕潤之粉末狀化人 D S中杈製經惰性液體稀釋 包覆包衣或刻痕， #。㈣可視情況被 活性成分。本發明化：：;以便緩慢或受控釋放其中之 適於立即釋放或延長釋 29 201124409 放之形式投予。立即釋放或延長釋放可藉由使用包含本發 明化合物之適合醫藥組成物，或尤其在延長釋放之情況 下，藉由使用諸如皮下植入物或滲透泵之裝置來實現。本 發明化合物亦可以脂質體形式投予。 適於口服投予之例示性組成物包括懸浮液，其可含有 ❹賦予鬆密度之微晶纖維素、作為懸浮劑之海藻酸或海 藻酸納 '料黏度增強劑之甲基纖維素、以及甜味劑或調 味劑，諸如此項技術中已知之彼等助劑；及立即釋放錠劑， 其可含有例如微晶纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂、 硫酉夂辦、山梨糖醇、葡萄糖及/或乳糖及/或其他賦形劑、黏 合劑 '增量劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑，諸如此項技術 中已知之彼等助劑。適合黏合劑包括澱粉、明朦、天然糖 (諸如葡萄糖或/5-乳糖）、玉米甜味劑、天然及合成膠（諸 如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藤酸納）、敌甲基纖維素、聚乙二 醇、蠟及其類似物。崩解劑包括（但不限於）澱粉、甲基 纖維素、€脂、膨潤土、三仙膠及其類似物。式⑴化合物 亦可藉由舌下及/或頰内投予經由口腔傳遞。模製錠劑、壓 製錠劑或冷康乾燥錄劑為可使用之例示性形式。例示性組 成物包括冑本發明化合物與速溶稀釋齋丨（諸如甘露糖醇、 乳糖、蔗糖及/或環糊精）一起調配而成之彼等組成物。該 專調配物中亦可包括高分子量賦形劑，諸如纖維素（晶性 纖維素（avicel ))或聚乙二醇（pEG )。該等調配物亦可包 括有助於黏膜黏著之賦形劑，諸如經丙基纖維素㈤c)、 羥丙基曱基纖維素（HPMC )、羧甲基纖維素鈉（、 30 201124409 順丁烯二酸酐共聚物（例如Gantrez );及用於控制釋放之 藥劑’諸如聚丙烯酸系共聚物（例如卡波普934 ( Carbopol 934 ))。亦可添加潤滑劑、滑動劑、調味劑、著色劑及穩定 劑以易於製造及使用。此等劑型中所用之潤滑劑包括油酸 鋼、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氣化鈉及 其類似物。對於以液體形式口服投予而言，可使口服藥物 組分與任何口服、無毒的醫藥學上可接受之惰性載劑（諸 如乙醇、甘油、水及其類似物）組合。 本發明化合物之投予亦可呈脂質體傳遞系統之形式， 諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒及多層微脂粒。脂質體 可由多種磷脂，即1，2-二軟脂醯基磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇 月女（腦磷脂）或鱗脂醯膽驗（卵鱗脂）形成。 適於非經腸投予之調配物包括水性及非水性無菌注射 溶液’其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與 預定接受者血液等張之溶質；以及水性及非水性無菌懸浮 液，其可包括懸浮劑及增稠劑。調配物可呈現在單劑量或 多劑量容器（例如密封安瓿及小瓶）中，且可儲存於冷束 乾燥（凍乾）條件下，在臨用前僅需添加無菌液體載劑（例 士生理食鹽水或注射用水）。臨用時方調配之注射溶液及懸 汙液可由先前所述種類之無菌粉末、顆粒及錠劑來製備。 適於非經腸投予之例示性組成物包括可注射溶液或懸浮 液’其可含有例如適合的無毒、非經腸可接受之稀釋劑或 溶劑，諸如甘露糖醇、丨，3_ 丁二醇、水、林格氏溶液（Ringer,s solution )、等張氯化鈉溶液或其他適合分散劑或濕潤劑及懸 31 201124409 浮劑’包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯，及脂肪酸，包 括油酸，或Cremaphor。 適於經鼻、氣霧劑或吸入投予之例示性組成物包括於 生理食鹽水中之溶液，其可含有例如苯曱醇或其他適合防 腐劑、增強生體可用性之吸收促進劑、及/或其他溶解劑或 分散劑’諸如此項技術中已知之彼等助劑。 適於直腸投予之調配物可呈具有諸如可可脂、合成甘 油酯或聚乙二醇之常見載劑之栓劑形式。該等載劑典型地 在㊉咖下為固體，但於直腸腔中液化及/或溶解以釋放藥物。 適於口中局部（例如頰内或舌下）投予之調配物包括 包含活性成分於諸如蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠之調味基質 中的口含錠、及包含活性成分於諸如明膠 阿拉伯膠之基質中的片冑。適於局部投予之例示性組成物 包括局部載劑’諸如普拉班色（plastibase)(用聚乙稀膠化 而成之礦物油）。 孕乂佳早位劑量調配物為含有 "丨处·效量或其適 田刀量之活性成分的單位劑量調配物 應瞭解，除以上特定提及之成分外，本發明調配物還 /括慮及所討論之調配物類型之技術中習知之其他藥 劑’例如適用於口服投予之彼等調配物可包括調味劑。’、 雖然本發明化合物可用作醫藥品 曰兮儿人〃 活性成分’ 等广物亦有可能與一或多種其他活性劑組合使用。今 哥其他活性劑可為本發明之其他化合 底 4兵可為不同户 、背，例如抗抑鬱劑、抗焦慮劑 '抗精 内樂適用預防 32 201124409 或治療骨質疏鬆症於之藥劑、適 、 劑或其他醫藥學活性物質。兴歹；預防或治療癌症之藥 效地與有效量之其他藥：二：發明化合物可有 精神病藥、有機雙膦酸鹽或組織蛋白焦慮劑、抗 在-個較佳具體實例中，本 ^巾制劑組合投予。 ^ 發月化合物可有效地與有效量 之抗抑鬱劑、‘且5投予。抗抑鬱 /月之非限制性實例包括丰田 腎上腺素再吸收抑制劑（NRI) 括去甲 DO „ 、擇性血清素再吸收抑制 劑、早胺氧化酶抑制劑、二球f J —環柷抑鬱劑（TCA)、多巴胺再 吸收抑制劑（DRI )、類鴉片、選 避释性血清素再吸收增強劑、 四環抗抑鬱劑、可逆性單胺氧化酶抑制劑、抑黑素促效劑、 血清素及去曱腎上腺素再吸收抑制劑（snri)、促皮質素 釋放因子拮抗劑、m腺素受體拮抗劑、5HTb受體促 效劑及#抗劑、鐘及非典型抗精神病藥。SSRi類抗抑營劑 之實例包括敦西汀（FlU0xetine )及舍曲林（Semaline ); SNRI類抗抑鬱劑之實例包括文拉法辛（Venlafaxine)、西 它普蘭（Cital〇pram)、帕羅西汀（Par〇xetine)、依地普 蘭（Escitalopram)、氟伏沙明（Fluv〇xamine) ; SNRI 類
抗抑鬱劑之實例包括度洛西汀（Duloxetine ) ; DRI及NRI 類抗抑營劑之貫例包括安非他酮（Bupropion ); TC A類抗 抑鬱劑之貫例包括阿米曲替林（Amitriptyline )及度琉平 (Dothiepin/Dosulepin)。非典型抗精神病藥之實例包括： 氯氮平（Clozapine )、奥氮平（Olanzapine )、利培酮 (Risperidone ) 、α奎硫平（Quetiapine )、齊拉西銅 (Ziprasidone )及多巴胺（Dopamine )部分促效劑。抗焦 33 201124409 慮劑之非限制性實你丨句扛世α 严 ^ I 土 X彳列包栝本并二氮呼類及非苯并二氮呼 類。苯并二氮呼類之實例包括勞拉西泮（lorazepam)、阿 曰坐他（alprazolam)及安定（diazepam)。非苯并二氮呼 類之實例包括丁螺環酮丁螺環嗣（Buspir〇ne，Bus〆）、 巴比妥酸鹽及甲丙胺酉旨。可組合使用-或多種彼等其他抗 抑鬱劑。 抗癌劑之實例包括用於治療乳癌之他莫昔芬或芳香酶 抑制劑。 若因特定治療誘發熱潮紅，則本發明化合物可與該治 療之藥劑一起以組合療法來使用。該等組合治療療法之非 限制性實例包括：本發明化合物與他莫昔芬組合治療乳 癌、本發明化合物與芳香酶抑制劑組合治療乳癌、或本發 明化合物與雷諾昔酚組合治療骨質疏鬆症。 上述有機雙膦酸鹽之非限制性實例包括阿侖膦酸鹽 (alendronate )、氣屈膦酸鹽（ci〇dronate )、依替膦酸鹽 (etidronate )、伊班膦酸鹽（ibandronate )、因卡膦酸鹽 (incadronate)、米諾膦酸鹽（min〇dronate)、奈立膦酸 鹽（neridronate)、利塞膦酸鹽（risedronate )、吡利膦酸 鹽（piridronate)、帕米膦酸鹽（pamidronate )、替魯膦酸 鹽（tiludronate)、唑來膦酸鹽（zoledronate)、其醫藥學 上可接受之鹽或酯，以及其混合物。較佳有機雙膦酸鹽包 括阿侖膦酸鹽及其醫藥學上可接受之鹽及混合物。最佳為 三水合阿命膦酸單鈉。 雙膦酸鹽之精確劑量將隨給藥進度、所選之特定雙膦 34 201124409 酸鹽之口服效能、哺乳動物 病狀、所治療之疾患之性# & 齡、大小、性別及 物理因素而變。因此，於心重性以及其他相關醫學及 且可容^出丢Γ 的醫藥學有效量不可預先指定 且了今易地由看護者或臨床醫師福定 物模型及人類臨床研究中 —里了猎由動 選擇適當量之雙膦酸鹽來獲| 测定。-般而言， $ 孤不獲仔骨再吸收抑制效果，亦即投 予:再吸收抑制量之雙膦醆鹽。對於人類而言，雙鱗酸鹽 微克，且較佳為每公斤體重：::克重至…至約6_ 里，习1 〇 Μ克至約2000微克。 阿命鱗酸鹽、其醫藥學上可接受之鹽或其醫 于 又之何生物的人類口服組成物而言，以阿侖膦 酸有效重量計（亦即以相應酸計），單位劑量典型地包含約 8.75 mg至約140 mg阿侖膦酸鹽化合物。 j發明化合物可與適用於治療受雌激素介導之病狀的 二他U組合使用。可在治療過程中在不同時間分別或以 刀開或單la合形式同時投予該等組合之個別組分。因 此’本發明應理解為包含所有該等同步或交替治療方案， 且術語「投予」應作相應理解。應瞭解，本發明化合物與 適用於治療受雌激素介導之病狀的其他藥劑之組合的範嘴 原則上包括與適用於治療與雌激素功能相關之疾患之任： 醫藥組成物的任何組合。 當與本發明化合物組合使用時，以上其他治療劑可例 如以 Physicians’ Desk Reference ( pDR)中所示或由—般熟 習此項技術者另外確定之彼等量使用。 35 201124409 在將本發明化合物與一或多種其他治療劑同時或依序 、·且&使用時，以下址合比率及劑量範圍較佳： ,當與抗抑鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病藥、有機雙膦酸 鹽=組織蛋白酶〖抑制劑組合時，所用之式⑴化合物與其 他樂劑之重量比可在約1〇:1至約1:1〇之範圍内。 如上所述之本發明化合物視情況呈經標記形式，其亦 可用作診斷劑用於診斷與雌激素受體功能障礙相關:病 狀。舉例而言，該化合物可被放射性標記。 如上所述之本發明化合物視情況呈經標記形式，其亦 可用作發現雌激素受體之其他促效劑、部分促效劑、括抗 劑或部分拮抗劑之方法中的參考化合物。因此本發日;： 供一種發現雌激素受體之配體的方法，其包含將本發明化 合物或呈經標記形式之本發明化合物用作參考化合物。舉 例而言，該方法可包含競爭性結合實驗，其中本發明化: 物與雌激素受體之結合因存在具有雌激素受體結合特徵 (例如與所討論之本發明化合物相比較強之雌激素受體結 合特徵）的另一種化合物而減弱。 本發明化合物之許多合成途徑可由任何熟習此項技術 者來設計，且以下所述之可能的合成途徑不限制本發明。 許多方法存在於關於含氮雜環合成之文獻中，例如·· 細㈣w/z.c C—/吻，Joule，j. A_; MilIs，κ 2〇〇〇。下文示 意性展示許多可能之合成途徑。適當時，可藉由已知方= 將任何最初產生之本發明化合物轉化為本發明之另一化合 物0 36 201124409 通用方法i 來製備式（I)化合物，其中A及D ’且 R2 為-CHO、-CH=N-〇H 或 可使用以下通用方法 表示氮’B及E表示碟 -C(NH2)=N-OH 〇
⑼ R1NH2,三乙胺（曱笨）;（b) PCIS, POCI3接著 2,2-二甲氧基乙胺；(c) HCI (EtOH}; (d) NBS, K2C03 (乙酸異丙酯 (e) n-BuLi. DMF (THF);⑴ BBr3 (DCM>; (g) NH2OH*HCI.0比咬 (EtOH); (h)乙酸酐；（i) NH20H*HCI, NaOH (DMSO) 使用如以上反應流程中所示之通用方法I來合成實施 例1及1 1。適用於合成彼等實施例之最終化合物之通用方 法的個別步驟之全部實驗細節描述於實施例1中。 37 201124409
通用方法II 可使用以下通用方法來製備式⑴化合物，其中A、D 及E表示碳，β表米經R3B基團取代之氮，且R2為氰基或 -c(nh2)=n-oh 〇
R5 r5 R5 (k)l 严
(a)NaH,甲酸乙酯（EtOH/二乙醚);⑼2-胺基乙腈鹽酸鹽,乙酸納 (水 /MeOH); (c) DBU,氣甲酸乙酯(DCM); (d) NaH, R3B| (THF);⑷二蛾甲烧， 亞硝酸異戊酯(yeCN); (ί):(Ι^ΡΙ^，^(ΟΗγ3Η003 (DM曰i);⑼ NBS (DCM); (h> BBr3(DCM); (i) NH2OH (DMSO/ 水）;（k) R3DMi巴催化劑(溶劑） 使用如以上反應流程中所示之通用方法Π來合成以下 38 201124409 實施例：2、1 3及1 6。適用於合成彼等實施例之最終化合 物之通用方法的個別步驟之全部實驗細節描述於實施例2 中〇
通用方法III
可使用以下通用方法來製備式（I)化合物，其中A、D 及E表示碳，B表示經R3B基團取代之氮，且R2為-CHO或 -CH=N-〇J{。
根骒通用万法Π獲得 (a) D旧AL-H (DCM); (b) NH2〇H*HCI,吡。定(EtOH) 使用如以上反應流程中所示之通用方法I】〗來合成以下 實施例：3及1 3。適用於合成彼等實施例之最終化合物之 通用方法的個別步驟之全部實驗細節描述於實施例3中。
通用方法IV 可使用以下通用方法來製備式（I)化合物，其中A、D 及E表示碳’ B表示經r3B基團取代之氮，且R2為_ch〇或 -CH=N-0H。 39 201124409
根據通用方法 Π及ΙΠ獲得 (a), (b)
(〇) OH Γ
⑻ R3DH, Cs2C03, Cul (DMF); (b)昍r3 (DCM); (c) NH2OH*HCI,吡啶(EtOH) 使用如以上反應流程中所示之通用方法IV來合成實施 例4。適用於合成彼等實施例之最終化合物之通用方法的個 別步驟之全部實驗細節描述於實施例4中。
通用方法V 可使用以下通用方法來製備式（I)化合物，其中A表示 氮，B、D及E表示碳，且R2為氰基、-CH0、-CH = N-0H 或-C(NH2)=N-0H。 40 201124409
(a)P(OEt)3(MeCN); (b)NaH，l，l-二曱氧基烧-2-酮(THF);(c)Pt02, H2 (EtOAc); (d)R1-NH2; HCI (MeOH>; (e) (MeO)MeNH*HCI,"比咬（DCM);⑴ RMgX (THF); (g) LDA, R30X (THF); (h) CIS02NC0 (MeCN/DMF); (i) BBr3 (DCM); NH2OH (水 /MeOH); (k) NBS (THF); (I) P〇CI3, DMF; (m> NH2〇H.HCI,吡啶（EtOH); (r〇 R®SnBu3, Pd(PPh3)4 (二腭烷/ 曱苯 使用如以上反應流程中所示之通用方法V來合成以下 實施例：5、6、7、8、9、12、26、27、28、29、30、31、 32、33、34及35。適用於合成彼等實施例之最終化合物之 通用方法的個別步驟之全部實驗細節描述於實施例5、6、 41 201124409 7、8及9中。 物 可使用與通用方法V類似之 其中A表示碳且d表示氮。 通用方法來製備類似化合
通用方法VI 可使用以下通用方法來製備式⑴化合物，其中B表干 經f基團取代之氮，A、D&E表示碳，且r2為氛 -c(nh2)=n-oh 〇
Br Br
R3D (d)
(e)
(DMF/A^N)； (b) R3BI, K2C〇3(DMF); (c)R'-^Si , K2C〇3, Pd(PPh3)4 (DMSO/tjC ) 3>4,4·經苯基侧酸.K2C〇3 (甲苯，酬/ 水 (e)
使用如以上反應流程中所示之通用方法VI來合成實a 例10。適用於合成彼等實施例之最終化合物之通用 個別步驟之全部實驗細節描述於實施例1 〇中。 通用方法VII 可使用以下通用方法來製備式（I)化合物，其中Ε主_ 衣示 42 201124409 氮，A、B及D表示碳’且R2為氰基或_c(NH2)=N_〇H。
(a) 3-R3B-1H-0比0各，K3P04, Cul, A/，A/-二曱基-1,2-乙二胺（甲笨）;（b) NBS (MeCN); (。)0-日山,2,2-雙(4-氰酸基苯基)丙炫1(11^);冲1^5(|\/160(^;(6)阳5(1^〇^); ⑴ Pd(PPh3)4, R1B(OH)2, K2C03 (DME/水);（g) BBr3 (DCM); (h) NH2OH (DMSO) 使用如以上反應流程中所示之通用方法VII來合成實 施例125-128。適用於合成彼等實施例之最終化合物之通用 方法的個別步驟之全部實驗細節描述於實施例125及126
中 。 通用方法VIII 可使用以下通用方法來製備式⑴化合物，其中A、D 及E表示碳，B表示經r3b基團取代之氮，且R2為氰基或 -C(NH2)=N-OH。 43 201124409
⑼ NCS (DMF); (b) BBr3 (DCM); (c)R1-硼酸，Pd(PPh3)4, K2C03 (二腭院/H20); (d) NH2OH (MeOH) 使用如以上反應流程中所示之通用方法VIII來合成實 施例64-90。適用於合成彼等實施例之最終化合物之通用方 法的個別步驟之全部實驗細節描述於實施例64中。
通用方法IX 可使用以下通用方法來製備式（I)化合物，其中 A、D 及E表示碳，B表示經R3B基團取代之氮，且R2為氰基或 -C(NH2)=N-OH。 44 201124409
(a)NBS(DMF);(b)4-溴苯曱醚，Pd(PPh3)4,K2C〇3(DME/水）;(c)NBS(DMF): (d) Ag2SO小 l2, (MeOH); (e) BBr3(DCM); (f)R1-硼酸,Pd(PPh3)4, K2C03(DME/ 水）; NH2〇H(MeOH) 使用如以上反應流程中所示之通用方法IX來合成實施 例9 1。適用於合成彼等實施例之最終化合物之通用方法的 個別步驟之全部實驗細節描述於實施例9卜1 05、1 08、1 1 9、 ‘123、124 中。 以下實施例說明本發明。 實施例1 1-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-1Τ-羥基-2-(4-羥苯基）-1Η-咪唑 -5-曱脒（E1 )
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O (h)
(i)
(a)3,5-二曱Λ異腭唑胺，三乙胺（曱苯);(b)PCI5.POCI3,接著 2,2-二曱氧墓乙胺(c) HCI (EtOH); (d> NBS, K2C〇3 < 乙酸異丙酯）;（e) n-BuU, DMF (THF);⑴ BBr3 (DCM); (g) NH20H*HCI. °比啶（EtOH); (h)乙酸酐；⑴ NH2OH*HCI. NaOH (DMSO) 流程 步驟（a):將4 -甲氧基苯曱醯氯（1.5 g，8.9 mmol)、 3,5-二甲基異腭唑-4-胺（1.0 g，8.9 mmol)及三乙胺（1.5 mL，11 mmol )混入無水曱苯（15 mL )中。在微波反應器 中在130°C下進行反應10 min。添加2 M NaOH及DCM， 分離各相，JL蒸發溶劑得到N-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-4-曱氧基苯曱醯胺（2.2g，8.8 mmo1 )。 步驟（b):在微波小瓶中混合N-(3,5-二曱基異聘唑-4- 46 201124409 基）-4-曱氧基苯甲醯胺（2.2g，8.8 mmol ) 、PCl5(1.8g， 8.8 mmol)及 P〇Cl3 ( 15 mL，8.8 mmol)且在微波反應器 中在160°C下進行反應10分鐘。真空移除p〇ci3得到 Ν'·(2,2-二曱氧基乙基）-N-(3,5-二曱基異聘唑-4-基）-4-曱氧 基苯甲脒，其直接用於後續步驟。 步驟（c):將（五)-Ν·-(2,2-二曱氧基乙基）-N-(3,5-二曱基 異聘唑-4-基）-4-曱氧基苯甲脒（來自步驟（b)之粗產物）與 二曱氧基乙胺（4.8 mL ’ 44 mmol )混合，且添加乙醇（1〇 mL )。在室溫下將混合物攪拌1小時。真空濃縮反應混合 物。添加含濃鹽酸（50 mL )之EtOH ( 30 mL )。在85°C 下加熱反應混合物3小時。冷卻至室溫之後，將混合物傾 入2 M NaOH與冰之混合物中D將pH值調節至8。蒸發溶 劑且將可溶解之物質溶解於4:1之DCM/MeOH中，且使混 合物流經二氧化矽栓塞’其中4:1之DCM/MeOH用作洗提 劑。蒸發溶劑之後，藉由急驟層析用庚烷/Et〇Ac純化殘餘 物得到4-(2-(4-曱氧苯基）-iH-咪唑_卜基>3，5-二甲基異腭唑 (1.6 g 5 5.9 mmol)。 步称（d).在至溫下將k2C03 ( 〇. 1 6 g，1.2 mmol )添加 至經搜拌之4-(2-(4-曱氧苯基）_ih-咪唾-1-基）-3,5-二曱基異 聘唑（1.6 g，5.8 mmol)於乙酸異丙酯（4〇mL)中之溶液 中。5分鐘之後，添加N-溴丁二酿亞胺（1〇 g ’ 5 8 mm〇i) 且在室溫下攪拌混合物2小時。添加水及DCM，分離各相’ 且蒸發溶劑。藉由急驟層析用庚烷/Et〇Ac純化殘餘物得到 4-(5-漠-2-(4-曱氧苯基）-ιη·咪唑小基）_3,5_二甲基異聘唾 47 201124409 (1.7 g » 4.9 mmol)。 步驟⑷·在氮氣氛圍下將n_BuU ( 2 5 m己烷溶液， 0.7mL，l.7mmol)添加至已冷卻（78。㈡之4d2 曱氧苯基)-1Η_咪唑·丨·基)_3 5_二曱基異，坐（〇 53宕… 咖之™F(10mL)溶液中。15分鐘之後，添加卿 6·2 mmol )，且使溫度達到室溫。在室溫下攪拌 混合物^小時。添加水及Et〇Ac，分離各相，且蒸發溶劑。 藉由急驟層析用DCM/Me〇H純化殘餘物得到I。，，·二曱美 異聘唾-4-基)·2-(”氧苯基)_1H•咪哇_5_甲酸（78叫，〇二 mmol)。 步驟⑴.在氮氣氛圍下將BBi>3 ( i M DCM溶液，〇 U 机’ 0.73 mmol)添加至已冷卻（ 78<t)之卜（3 5·二甲基 異聘坐4-基）-2-(4-曱氧苯基）·1Η_咪唾·5_甲駿（％ 麵〇1 )於無水DCM ( 3 mL )巾之溶液中。使溫度達室溫且 攪拌此合物隔夜。將混合物傾入冰_水中且將值調節至 8 —添加EtOAc ’分離各相，且蒸發溶劑。使殘餘物流經短 二氧化矽栓塞，其中19:1之DCM/Me〇H用作洗提劑，得到 1-(3,5-二曱基異聘唑·4·基）·2_(4_羥苯基）_1H•咪唑_5_甲醛 (32 mg » 0.11 mmol )。 步称（g) ·將丨-(3,5·二甲基異聘嗤-4-基）-2-(4 -經苯 基）·1Η-_ 唾-5 -甲醛（27 mg，0.10 mmol )、羥胺鹽酸鹽（0.13 g，1.9 mmol )及°比°定（〇.23mL，2.9 mmol )混入 EtOH ( 2 mL)中。在微波反應器中在120°C下進行反應10分鐘。蒸 發溶劑，且藉由製備型HPLC純化殘餘物得到^(3,5·二甲 48 201124409 基異D§°坐-4-基）-2-(4-經苯基）-1Η-0米。坐-5-甲路月亏（8.5 mg， 0.03 mmol )。 步驟（*1):將（五)-1-(3,5-二曱基異腭唑_4_基）_2_(4_經笨 基）-1Η-咪唑-5-曱醛肟（6.0 mg ’ 0:02 mmol )溶解於乙酸軒 (0.2 mL，0.4 mmol)中，且在微波反應器中在15(rc下加 熱混合物30分鐘。真空蒸發乙酸酐得到乙酸4_(5_氰基 -1-(3,5-二曱基異聘唑-4·基）-1Η-咪唑-2-基）苯酯，其直接用 於下一步驟。 步驟⑴：將含經胺鹽酸鹽（28 mg，0_4 mmol )之NaOH (2 Μ水溶液，0.2 mL ’ 0.4 mmol )添加至乙酸4-(5 -氰基 -1 -(3,5-一曱基異晴"坐-4 -基坐-2-基）苯g旨（來自步驟 (h))於DMSO ( 0.5 mL)中之溶液中。加熱反應混合物至 80°C維持20分鐘。藉由製備型HPLC純化混合物得到卜（3,5_ 一甲基異1½。坐-4 -基）-Ν’ -經基- 2- (4 -經苯基）-1Η-°本。坐-5-曱脉 (2.2 mg ’ 0.007 mmol )。藉由1H-NMR鑑別標題化合物， 其顯示肟產物為單一異構體，但不能確認所獲得之產物為（E) 肟異構體抑或（Z)肟異構體。ES/MS m/z: 314.15 (M + H)， 312.2 (M-H); 'Η NMR (MeOD, 500MHz): 7.46 (s5 1H), 7.19 (m，2H)，6·77 (m, 2H)，2.08 (s，3H)及 1.97 (s，3H)。 實施例2 5-溴-3-(3,5-二甲基異聘唑_4_基）羥基-4-(4-羥苯基）-1-甲 基-1H·吡咯-2-甲脒（E2 ) 49 201124409
p NaH,曱酸乙酯（EtOH/二乙醚）;⑼2-胺基乙腈鹽酸鹽，乙酸鈉 田〇>!);⑷DBU,氛曱酸乙酯 （DCM); (d) NaH, Mel (THF);⑷二峨曱烷， 異戊酯(MeCN);(f) Pd(PPh3k 3,5-二甲基異聘唑*4-基硼酸，NaHC03 (DME/水);⑹NBS (DCM>; (h) BBr3 (DCM);⑴ NH2OH (DMSO/ 水） 流程2 步驟（a):經2小時將氣甲酸乙酯（25 mL，309 mmol 及EtOH ( 1 mL )於乙醚（75 mL )中之混合物添加至Na] (於礦物油中之60%分散液，3.4 g，143 mmol)及對曱韋 基苯基乙腈（7.0 g，48 mmol)於乙醚（50 mL)中之懸月 液中。在室溫下攪拌所得混合物隔夜且接著用水稀釋。名 離各相。用iMHCH中和水相且用DCM萃取。蒸發溶劑相 到粗產物3_羥基-2-(4-曱氧苯基）丙烯腈（7.9 g，45 mm〇1) 步驟（b):將粗產物3_經基_2_(4_甲氧笨基）丙稀猜（7. g ’ 45 mmol)溶解於 Me〇H ( 15〇 〇 中 c ;甲添加2-胺基乙辟 孤-瓜(5.3 g ’ 57 mm〇1)、乙酸鈉 7k , 〇 T , S 64 mmol) 3 火（9紅卜在室溫下授拌混合物隔夜，且接著用dc 50 201124409 1钱卒取液。藉由急驟層 -(氰基曱胺基）-2-(4-甲氧 釋且傾入冰中。分離各相且蒸發有機萃 析用庚烷/EtOAc純化殘餘物得到3 苯基）丙烯腈（9.2 g，43 mmol)。 步驟（c):在〇°C下用1，8-二氮 二氮二環[5.4.0]十―
且授拌混合物隔夜。蒸發至乾
基-4-(4- 燥之後’藉由急驟層析用庚烧/Et〇Ac純化殘餘物得到3·胺 甲氧苯基）-1心比〇各_2_甲腈（6〇g，28mm〇1)。 步驟（d):在氮氣氛圍下將NaH(於礦物油中之6〇%分 散液’ 0.37 g ’ 15 mmol)逐份添加至已冷卻（代）之 月女基- 4- (4 -甲氧苯基比σ各曱腈 THF( 30 mL )中之溶液。15分鐘之後，添加碘甲烷（2 6 mL， 42 mmol )，且在至溫下授拌3〇分鐘。添加水及dcm且分 離各相。蒸發溶劑之後，藉由急驟層析用庚烷/Et〇Ac作為 洗提劑純化殘餘物得到3_胺基_4_(4_曱氧苯基卜曱基_1H_ 〇比嘻 _2·甲腈（2.5 g，Π mmol)。 步驟（e):向經攪拌之3_胺基_4_(4_曱氧苯基）_丨_曱基 -1HH2-甲腈（2.3 g，1〇 mmol)於 MeCN ( 30 mL)中 之溶液中添加二碘曱烷（3.1 mL，38 mmol)，隨後添加亞 硝’酸異戊顆（0.34 mL，0.25 mmol)。使用加熱搶加熱反應 容器以起始反應。添加其餘亞硝酸異戊酯（3丨mL，25 mmol ) 51 201124409 且在5(TCf Μ反應物i小時。蒸發溶劑且藉由急驟層析 用庚烷/EtOAc作為洗提劑純化殘餘物得到3•碘_4(4_甲氧 苯基）-1-甲基-1H-呢咯-2-甲腈（ι·8 g，5·3 mm〇1)。 步驟（f):將3-碘-4-(4-甲氧苯基）·！·甲基_1H吡咯_2_甲 猜（l.Og’ 3.0mmo丨）、3,5-二甲基異腭唑_4_基硼酸（〇·8 g， 6·〇1)、碳酸氫納（0.9g，1〇mm〇1)及 pd(pph3)4(〇34 g’ 〇.3mmol)溶解於 DME(15mL)及水（2mL)中。在 微波反應器中加熱混合物至l5〇t維持3〇分鐘。添加水及 DCM’分離各相，且蒸發溶劑。藉由急驟層析用庚烧仙⑽ 純化殘餘物得到3-(3,5-二甲基異腭唑·4·基）·4_(4甲氧苯 基）-1-甲基-1Η-吼略-2.甲腈（0.8g，2 6_〇1)。 步驟（g):將N-漠丁二醯亞胺（〇 9g，5 !匪〇1)添加 至已冷卻（〇C )之3-(3,5-二p基異_哇_4_基）_4_(4_甲氧苯 基）1甲基ΙΗ-口比洛-2-曱腈（1」g，3 5 mm〇1 )於DCM ( mL )中之溶液中。在〇。。下攪拌混合物3〇分鐘。添加水及 DCM，分離各相，且蒸發溶劑。藉由急驟層析用庚烷/Et〇Ac 純化殘餘物得到5-溴-3-(3,5-二甲基異聘唑_4_基）_4_(4_甲氧 苯基）_1_ 曱基-1HH2_ 甲腈（1」g，2 8mm〇l)。 步驟（h):在氮氣氛圍下將BBr3 ( 〇 53⑻，3」·〇ι ) 添加至已冷部（_78 C )之5-漠-3-(3，5-二甲基異曜哇_4- 土）4 (4甲氧苯基）4•曱基_lH_〇比咯·2_曱腈（〇 2呂，〇 $ mmol )於DCM中之溶液中。溫度升高至室溫，授样混合物 2小時且接著用f醇中止反應。蒸發溶劑且藉由急驟層析用 庚烧/EtOAc純化殘餘物得到5·演_3_(3,5_二甲基異聘n 52 201124409 基）-4-(4-羥苯基）-1-曱基-1H_吡咯_2-曱腈（〇 17 g，〇 44 mmol )。 步驟（i):將羥胺（50 wt%水溶液 ’ 0.67 mL，11 mm〇i ) 添加至5-溴-3-(3,5-二曱基異聘唑_4_基）_4·(4·羥苯基）·丨甲 基-1Η-°比口各-2-甲腈（50 mg，0.13 mmol)於 DMSO ( 1 mL) 中之溶液中，且在微波反應器中加熱反應混合物至12〇〇C維 持10分鐘。藉由製備型HPLC純化混合物得到5_溴_3·(3,5_ 二曱基異腭唑-4-基）-Ν'-羥基-4-(4-羥苯基）-1-曱基_1Η•吡洛 -2-曱脒（30 mg，0.07 mmol )。藉由1H-NMR鑑別標題化 合物’其顯示將產物為單一異構體，但不能確認所獲得之 產物為（E)肟異構體抑或（Z)肟異構體。ES/MS m/z: 405.5 (M+H), 405.5 (M-H); >H NMR (MeOD, 500MHz): 6.93 (m, 2H)，6.69 (s，1H)，3.74 (s，3H)，2.07 (s，3H)及 1·83 (s，3H)。 實施例3 3-(3,5-二甲基異腭唑·4-基）-1-乙基-4-(4-羥苯基）-1Η-吡咯 -2-曱醛肟（E3)
(a) D旧AL-H (DCM); (b) NH2OH*HCI,吡啶(EtOH) 流程3 53 201124409 步驟（a):在氮氣氛圍下將DIB al H r 1 w it$AL_H ( 1.4 M 己烷溶液， 〇·26 mL，0.36 mmol)添加至已冷卻（_78£>c )之 二 甲基異聘吐.4·基H•乙基_4_(心經苯基）H各1甲猜⑺ mg，0.04mmol)於無水DCM(2mL)中之溶液中。在·78 C下攪拌混合物30分鐘，隨後藉由2 Μ Ηα (工中止 反應。將pH值調節至中性且添加Et〇Ac。分離各相，蒸發 溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物。
步驟(b):向來自步驟⑷之殘餘物中添加羥胺鹽酸鹽 (5〇 mg，0.72 mmol)及吡啶（86 # 卜 1 mm〇1 )於 Et〇H (2 mL )中之混合物。在微波反應器中在丨4〇下進行反應 10刀鐘，隨後蒸發溶劑。添加Et〇Ac及2 M HC1，分離各 相且用2 M HC1及水洗滌有機萃取液。蒸發溶劑得到3_(3,5_ —甲基異聘唑-4·基）-1-乙基-4-(4-羥苯基）-1Η-吡咯-2 -甲醛 两（3 mg，0.009 mm〇i)。藉由1h-NMR鑑別標題化合物， 其顯示肟產物為單一異構體，但不能確認所獲得之產物為 肪異構體抑或（Z)肟異構體。ES/MS m/z: 326.23 (M + H)， 324.22 (M-H); 'h NMR (MeOD, 500MHz): 7.67 (s, 1H), 7.06 (s，iH)，6.94 (m，2H)，6.65 (m，2H)，4.32 (q，2H，J = 7.1Hz)， 2·13 (s，3H)，1.83 (s，3H)及 1.39 (t，3H，J=7.1Hz)。 實施例4 4’·(3,5-二甲基異聘唑-4-基）_3，_(4_羥苯基）-l’-甲基 - 1，H-1，2，-聯吡咯_5，_甲醛肟（E4) 54 201124409
(a)吡咯，Cs2C03, Cul (DMF); (b) BBr3 (DCM); (c) NH2OH*HCI, »比啶（EtOH) 流程4 步驟（a):在烘乾小瓶中混合5_溴_3二甲基異聘唾 -4-基）-4-(4-曱氧苯基）-1.甲基_1H_D比口各_2_甲醛（25 mg，〇 % mmol )、。比 B各（115 /z L，1.6 mmol )、Cs2C03 ( 63 mg ’ 1.6mm〇l)&CuI(3.7mg，〇〇2mm〇1)i^DMF(i5mi) 且在1 251下攪拌混合物隔夜。滬合物過濾之後，藉由製備 型HPLC進行純化。殘餘物直接用於下一步驟。 步驟0>):在氮氣氛圍下將敝3 (55 # L，〇 32咖〇1) 添加至已冷部（-78 C )之來自步驟⑷殘餘物於DCM( 3⑹） 中之溶液中。溫度升高至^，攬拌混合物2小時且接著 藉由水中止反應。蒸發溶劑且藉由製備型肌C純化殘餘物 得到 4'-(3,5-二甲基異ΠΙ?,
、。坐-4-基）-3，-(4-羥苯基）-1，_ 甲 A -1 Ή· 1，2f_聯。比口各·5丨-曱駿r 7 c 土 、乂5 mg，〇·〇 1 mmol )。 步輝（c):向4·-(3,5·二甲基異聘嗤_4_基）_3,_(4_經苯 55 201124409 基）-1·-曱基-ΓΗ-1，2，-聯吡咯-5，-曱醛（3.5 mg，0·01 mmol) 中添加經胺鹽酸鹽（9.6 mg ’ 0_ 14 mmol )及。比。定（1 7 # L， 0.2 1 mmol )於EtOH ( 2 mL )中之混合物。在微波反應器 中在1 50°C下進行反應1 〇分鐘，隨後蒸發溶劑。添加EtOAc 及1 M HC1，分離各相且依序用1 M HC1及水洗滌有機萃取 液。蒸發溶劑且藉由急驟層析用庚燒/EtOAc純化殘餘物得 到（五)-4，-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-3，-(4-羥苯基）-1，_曱基 -1，H-1，2，-聯吡咯-5，-曱醛肟（1.1 mg，〇.003 mm〇1)。藉由 1H-NMR鑑別標題化合物，其顯示肟產物為單一異構體，但 不症確認所獲得之產物為（E)將異構體抑或（？）聘異構體。 ES/MS m/z: 377.25 (M+H), 375.27 (M-H)； NMR (MeOD, 500MHz): 7.77 (s, 1H), 6.75 (t, 2H, J=2.1Hz), 6.65 (m, 2H), 6.52 (m, 2H), 6.26 (t, 2H, J=2.1Hz), 3.56 (S} 3H)S 2.15 (s5 3H) 及 1_83 (s，3H) 〇 中間物1、2、3及4 5-(3,4-二氟苯基）-3-(3,5-二甲基異腭唑_4_基）_4_(4_羥苯 基）-1-甲基-1H-0比哈-2-甲腈 3-(3,5-一甲基異[^嗤_4-基）-4-(4-經苯基）_1_甲基_5_(三氟4曱 基）-1Η-β比洛-2-甲腈 3-(3,5-二甲基異聘唑_4_基）-4-(4-羥苯基曱基_5_(三氟曱 基）-1Η-0比洛-2-甲腈 3-(3,5-二甲基異聘唑_4_基）-4-(4-羥苯基）_；!_甲基_5_(3,3·二 甲基丁基比咯-2-甲腈 56 201124409
苎二^^3)4,3,4-二氟苯基硼酸，他扣03(01\/^/水）;（13)?邮？“4 二環己基(2',6'_二異丙氧基聯苯-2-基)膦，K2C03(甲苯/水） 流程5 步驟（a):在氮氣氛圍下使5-溴-3-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-4-(4-羥苯基）-卜曱基·ιΗ·吡咯_2_曱腈（2〇 mg，〇·〇5 mmol ) 、Pd(PPh3)4(6 mg，〇·〇 1 mm〇i ) 、3,4-二氟苯基石朋 酸（17 mg ’ 0.11 mmol)及 NaHC03 ( 16 mg，0.19 mmol) 與DME ( 2 mL )及水（0.2 mL )混合。在微波反應器中在 1 50 C下進行反應20分鐘。溶劑蒸發之後，藉由急驟層析 用庚烷/EtOAc純化殘餘物得到5_(3,4_二氟苯基）_3_(3,5二 曱基異腭唑-4-基）-4-(4-羥笨基）·卜曱基_1H_吡咯_2_甲腈其 直接用於後續步驟中。 步驟（b):在氮氣氛圍下使5溴_3_(3,5_二甲基異聘唑·4_ 基）-4-(4-羥苯基）-1_曱基-1H_吡咯_2_曱腈⑸叫，013 57 201124409 mmol ) ' Pd(PPh3)4 ( 16 mg，0.01 mmol )及三丁基（丙 炔基）錫烧（88 mg，0.27 mmol)混入二聘烧（3 ml)中。 在微波反應器中在12 0 C下進行反應2 0分鐘。蒸發溶劑且 藉由急驟層析用庚烷/EtOAc純化殘餘物得到3_(3,5_二甲基 異聘唑-4-基）-4-(4-羥苯基）-1-曱基-5-(三氟曱基）_1H_吡咯 -2-曱腈，其直接用於後續步驟中。 步称（c).在氮氣氛圍下使5-溴-3-(3，5-二曱基異聘峻_4-基）-4-(4-經苯基）-1_曱基-1H•吡咯-2-曱腈（2〇 mg，〇〇5 mmol ) 、2,2-二氟-2-(氟磺醯基）乙酸甲酯（1〇4 mg，〇 54 mmol)及 Cul ( 26 mg，0.14 mmol)混入 DMF ( 2 中。 在110°c下加熱混合物隔夜。過濾且藉由製備型HPLC純化 得到3-(3,5-二甲基異聘唑·4_基）_4_(4_羥苯基曱基·5 (三 氟曱基）-1Η·吡咯-2-甲腈，其直接用於後續步驟中。 步称（d) ·在氮氣氛圍下將5-溴_3-(3,5-二甲基異聘唑_4· 基）_4·(4·甲氧苯基）-1-甲基-1H-D比咯_2_甲腈（2〇 mg，〇 〇5 mmol ) ' mg，0.1 mmol)、 (3,3 -一曱基丁基）三氟棚酸鉀（2〇 乙酸飽（1.2 mg，0.005 mmol)、二環己基（2，，6，-二異丙氧 基聯苯-2-基）膦（4.8mg，〇.1 mmol)及 K2C〇3(22mg，〇 16 n^〇1)混入甲苯（1.4 mL)且水（〇1 _中。在微波反 應器中在140。。下進行反應2〇分鐘。蒸發溶劑且藉由製備 型HPLC純化殘餘物得到3_(3,5_二曱基謂嗤基）冰（4 經苯基甲基-5-(3,3_二甲基丁基HHH2_曱腈（ι〇 mg 5 0.026 mmol) 〇 使用中間物1-中間物4來合成以下實施例6ι、63、Μ 58 201124409 67 及 71。 中間物5 4-(3·乙基-2-(4-甲氧苯基）-1Η-吡咯-1-基）-3,5-二甲基異聘唾
(a)HNMe(OMe)*HCI,吨咬（DCM>;(b)溴化(2-(1,3-二氧雜環己烧-2-基）乙基)錄 (THFUOLDA,碘乙烷（THF);(d)3,5-二曱基異腭唑-4-胺;HCI(MeOH) 、 流程6 步驟（a):將4-曱氧基苯曱醯氯（丄〇〇 g，5 86 mm〇1) 溶解於DCM ( 15 mL)中且冷卻至〇°c。添加N，〇_二甲基 經胺鹽酸鹽（686 mg，7.03 mmol )及。比咬（〇57 mL，7 03 mmol )，且使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。添加1 μ鹽 酸及DCM且分離各相。急驟層析分離之後，獲得ν，4-二曱 氧基-Ν-甲基本曱醯胺（ 724 mg，3.80 mmol )。 步驟（b)··將N，4-二甲氧基_N_甲基苯曱醯胺（5〇〇mg， 2.56mm〇i)溶解於THF中且冷卻至we。添如溴化（2 (1，3_ 一氧雜環己烷-2-基）乙基）鎂（0·5 M THF溶液，a 8 , 6.4〇mmol)且使混合物達到室溫隔夜。添加1 μ鹽酸及 且分離各相。急驟層析分離之後，獲得3-(i，3_二氧雜環己 59 201124409 烧-2-基）-1-(4 -甲氧苯基）丙-1-酮（625 mg ’ 2.50 mmol )。 步驟（c):將二異丙基（78 // L，0.56 mmol )溶解於 THF ( 5 mL)中且冷卻至 〇°C。添加《-BuLi ( 1.6 M THF 溶 液，0.3 mL，（L48 mmol)且攪拌混合物15分鐘。冷卻溶液 至_78°C且添加含3-(1,3-二氧雜環己烷-2-基）-1-(4-曱氧笨 基）丙-1-酮（1〇〇 mg ’ 〇.4〇 mmol)之 THF ( 3 mL) 。15 分 鐘之後，添加碘乙烷（329 # L，4.0 mm〇l)且使溶液達到 室溫隔夜。添加1 Μ鹽酸及DCM且分離各相。急驟層析 分離之後，獲得2-((1,3-二氧雜環己烷_2_基）甲基）_〗_〇曱氧 本基）丁-1-酮（32 mg ’ 0.115 mmol)。 步称⑷•·將濃鹽酸（0.lmL)添加至2_((1，3·二氧雜環 己烧-2-基）甲基）-1-(4-甲氧苯基）丁·Ng同（32 mg 〇 12 mm〇1) 及3,5-二甲基異聘唾-4_胺（13 mg，〇 i2麵〇1)於Me〇H (2mL)中之溶液中且在室溫下攪拌2小時。添加水及dcm 且分離各相。急驟層析分離之後，獲得4_◦•乙基_2_(4_曱氧 本基）-1 Η _ 口比洛-I-基）-3,5--甲·M· w Λ ’ 一 τ 基異聘唑（20 mg，0.07 mmol)。 使用中間物5來合成以下實施例。 實施例5 -基）-Ν’-羥基_5_(4-羥苯基）-3-甲 4_氣-1-(3,5·二甲基異腭唑_4 基-1H-吡咯-2-甲脒（ES) 60 201124409
(a) P(三E袅災yH 1 七二曱氧基丙-2-_ (THF>; (c) Pt〇2, h2 (Et0Ac>; (d) 3,5_ 具1^ 生_4_胺’HCI (Me〇h^ ⑻ CIS〇2NCO (MeCN/DMF);⑺ BBr3 (DCM)」g) NH2〇H 流程7 步釋（a):將2-溴-1-(4-甲氧苯基）乙酮（loo g，437 mmol)及亞4 g夂二乙醋（823以[，4.80 mmol)溶解於乙 腈（5 mL)中且加熱至8〇t維持2小時。添加水及dCM且 分離各相。急驟層析分離之後，獲得2_卜曱氧苯基）_2_側氧 基乙基膦酸二乙酯（1· 15 g，4.02 mmol)。 步驟（b):在〇t下向氫化鈉（於礦物油中6〇%分散液， 二7叫’ 4·42職〇1)於THF(12⑷中之懸浮液中添加 备2 (4-曱氧苯基）_2_側氧基乙基膦酸二乙酯（I·。呂，4.02 mmol)之THF(8mL)。在代下授拌混合物3〇分鐘之 後添加1,Κ二曱氧基丙-2-酮（571 β L，4_82 mmol)。使 反應物達到室溫隔夜。添加水及DCM且分離各相。急驟層 61 201124409 析分離之後，獲得（五)-4,4-二甲氧基-丨气心甲氧苯基）3甲基 丁-2-烯-1-酮（630 mg，2.52 mmol)。 步驟（c):將（五）-4,4-二曱氧基·^(扣甲氧苯基）_3•曱基丁 -2-烯-1-酮（630 mg，2.52 mmol)溶解於 EtOAc ( 20 mL) 中。添加二氧化始（57 mg，0.25 mmol)且在0.3巴下在強 烈授拌下氫化混合物2小時。在經由二氧化石夕襯墊用Et〇Ac 過濾之後獲得4,4-二曱氧基_ι_(4-曱氧苯基）_3_曱基丁 _丨_酮 (63 5 mg，2.5 2 mmol )且未經進一步純化即可用於下一步 驟。 步驟（d):將濃鹽酸（1 mL )添加至4,4-二甲氧基-1 -(4-甲氧苯基）-3 -甲基丁-1-酮（635 mg，2.52 mmol )及 3,5-二 甲基異聘峻-4-胺（ 336 mg，3.0 mmol )於甲醇（20 mL )中 之溶液中且在室溫下攪拌隔夜。添加水及DCM且分離各 相。急驟層析分離之後，獲得4-(2-(4-甲氧苯基）-4-甲基-1H-。比略·_1-基）-3,5-二甲基異腭唑（560 mg，1.98 mmol)。 步驟（e):在〇°C下向4-(2-(4-曱氧苯基）-4-甲基-1Η·°出 洛基）-3,5 -二曱基異聘 σ坐（ 280 mg，0.99 mmol)於 DMF (3 mL )及乙腈（3 mL )中之溶液中添加異氰酸氯磺醯酯 (432 // l，4.96 mmol )。在〇°c下授拌反應混合物60分 鐘。添加1 M HC1及DCM且分離各相。急驟層析分離之後， 獲得1-(3,5-二曱基異聘唑-4-基）-5-(4-曱氧苯基）_3_曱基 -1Η-°比略-2-甲腈（115 mg ’ 0.3 7 mmol)及 4-氯-1-(3，5-—曱 基異聘唑-4-基）-5-(4-曱氧苯基）-3 -曱基-1H-吡咯-2·曱腈 (140 mg , 〇 41 mmol )。 62 201124409
步驟⑴：在（rc下向心氯小(3,5·二甲基異聘。坐_4_ 基甲氧苯基）_3_甲基-1Η^甲腈（14〇叫，〇41 麵〇υ於DCM(10mL)中之溶液中添加BBr3(iMDcM 溶液’ 4」mL，4>1腦〇1)。使混合物達到室溫隔夜。添加 水及DCM且分離各相。急驟層析分離之後獲得仁氣 -l-(3,5-二甲基異腭。坐-4-基）_5_(4·經笨基）3甲基_ih。比洛 -2-曱腈（67 mg，0.20 mmol)。 步驟（g):將㈣（16M 水溶液，0.56mL，9i5mm〇i)
添加至含4_氯-M3,5_二曱基異腭唑+基）_5_(4_甲氧苯 基）-3-曱基-1Η-»比嘻-2-甲腈（20mg，0.06mm〇1)之 Me〇H (1 mL )中。在微波反應器中加熱混合物至^ 5〇<>c維持 分鐘。添加水及DCM且分離各相。急驟層析分離之後，獲 得（Ζ)-4-氣4-(3,5-二甲基異腭唑_心基），Ν，_羥基_5_(4_羥苯 基）-3-曱基-1Η吼洛-2-曱脒（10.0mg，〇〇3_〇1)。藉由 Η NMR銳別標喊化合物，其顯示聘產物為單一異構體但 不月b確μ所獲得之產物為（Ε)肪異構體抑或（ζ)肪異構體。 ES/MS m/z: 361.4 (M + H)，359 2 (M_H); m 丽尺（丙嗣 _d6, 500MHz): 7.04 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)及 1.88 (s, 3H)。 實施例6及7 4 /臭1 (3,5 一甲基異聘唾·心基^’經基士^-經苯基卜^甲 基-1H·吡咯_2_甲脒（E6) 1 (3,5 —甲基異聘唑_4基)_N，_羥基_5_⑷羥苯基)_3_甲基仁 63 201124409 乙稀基-1Η-»比洛-2-甲脎（e7)
根據流程7獲得
流程8 步驟（a):將1-(3,5-二甲基異聘唑-4-基）-5-(4-甲氧苯 基）-3 -甲基-1Η-η比咯_2-甲腈（1〇6 mg，〇·34 mmol )溶解於 THF(4mL)中且冷卻至〇°C。添加N-溴丁二醯亞胺（74mg， 0.41 mmol )且搜拌反應物30分鐘。添加1 μ HC1及DCM 且分離各相。急驟層析分離之後獲得4_溴·丨—^^二甲基異 坐-4-基）-5-(4-曱氧苯基）-3-曱基巧心吡咯_2_甲腈（ι22 mg，0.32 mmol)。 步驟（b)·在〇C下向4 -溴- i_(3,5_二甲基異曜唾_心 基）-5-(4-甲氧苯基）_3_曱基-1H-吡咯_2-甲腈（122 mg，〇·32
卿〇υ於DCM(10mL)中之溶液中添加BBr3(iMDCM 溶液，3.2 mL，3 _2 mmol )。使混合物技a 切建到室溫隔夜。添加 64 201124409 水及DCM且分離各相。急驟層析分離之後獲得4_溴_1_(3,5_ 二甲基異聘唑-4-基）_5-(4-羥苯基）-3-曱基-lH-吡咯-2-甲腈 (110 mg * 0.30 mmol)。 步驟（c):將羥胺（丨6 Μ水溶液，1.66 mL，27 mmol) 添加至含4-溴- l-(3,5-二曱基異曙唑-4-基）-5-(4-羥苯基）-3-曱基-1H-0比 0各-2-甲腈（67 mg ’ 〇· 1 8 mmol )之 MeOH( 2.5 mL ) 中。在微波反應器中加熱混合物至1 50°C維持20分鐘。添 加水及DCM且分離各相。急驟層析分離之後，獲得E26 4-溴-1-(3，5-二甲基異聘D坐-4-基）-Ν'-經基- 5-(4-經笨基）-3-甲 基-1Η-0 比口各-2-曱脒（64 mg，0.1 6 mmol )，ES/MS m/z: 407.3 (M+H)，403.7 (M-H); 4 NMR (丙酮-d6，500MHz): 7.04 (m， 2H)，6.79 (m，2H)，2.16 (s，3H)，2.14 (s，3H)及 1.89 (s, 3H)。 藉由1 H-NMR鑑別標題化合物’其顯示肟產物為單一異構 體，但不能確認所獲得之產物為（E)砖異構體抑或（z)肪異構 體。 步驟（d):將4_溴·i-o,5-二曱基異聘唑基）_N,羥基 -5-(4-經苯基）-3-曱基-1H-吡咯-2-甲脎（20 mg，0.05 mmol)、乙烯基（三丁基）錫烷（144以L，0.49 mmol)及 pd(pph3)4溶解於甲苯（lmL)及二聘烷UmL)中。在微 波反應器中加熱混合物至130。(：維持3〇分鐘且接著經由二 氧化矽襯墊用EtOAc過濾。因為未實現全部轉化，所以再 重複該程序一次。使用製備型HPLC E27分離之後，獲得
1-(3,5-二曱基異聘唑_4-基）-N’·羥基-5-(4-羥苯基）_3·曱基 -4-乙烯基-1H-。比卩各-2·曱脒（2.2 mg，0.006 mmol)，ES/MS 65 201124409 m/z: 353.3 (M + H); !h NMR (丙酮-d6，500MHz): 6.98 (m， 2H), 6.80 (m, 2H), 6.52 (dd, 1H} J=18.1, 11.9Hz), 5.32 (dd, 1H, J = 18.1, 1.9Hz), 4.99 (dd, 1H, J=11.9, 1.9Hz), 2.28 (s, 3H)，2.17 (s，3H)及 1.89 (s，3H)。藉由1H-NMR 鑑別標題化 合物’其顯示聘產物為單一異構體，但不能確認所獲得之 產物為（E)肟異構體抑或（z)肟異構體。 實施例8及9 1-(3,5·二甲基異腭唑_4_基氟_4-羥苯基）_3_甲基_1H_ 吡咯-2-甲醛肟（E8) 漠—甲基異聘吐·4·基）_5_(2·氟-4-經苯基）-3 -曱基 -1Η-吡咯-2-甲醛肟（Ε9)
⑻ POCI3, DMF; (b)昍r3 (DCM);⑹ NH2OH.HCI,吡啶（EtOH); (d) NBS (THF); (e)BBr3(DCM);(f)NH2OH.HCI."比啶（EtOH). 流程9 66 201124409 步驟（a):在〇°C下添加磷醯氯（149 e l , 1.6 mmol ) 至DMF ( 〇_50 mL，6.3 9 mmol)中且攪拌混合物3〇分鐘。 添加含4-(2-(2·氟-4-曱氧本基）-4-甲基_]^-。比洛_1·基）_3 5_ 二甲基異聘唑（96 mg，〇_32 mmol)之DMF ( 2 mL)且在 〇°C下攪拌反應物2小時且在室溫下攪拌隔夜。添加水及 DCM且分離各相。急驟層析分離之後，獲得二甲基 異聘唑-4-基）-5-(2-氟-4-曱氧苯基）-3-甲基_1H_吡咯_2_甲醛 (72 mg . 0.22 mmol )。 步驟（b):在〇〇C下向l-(3,5-二曱基異聘唑·4_基）_5_(2_ 氟·4-甲氧苯基）·3_甲基-1H-吡咯-2-甲醛（22 mg，0.07 mm0l) 於DCM ( 4 mL )中之溶液中添加BBr3 ( 1 M DCM溶液， 0.67 mL ’ 0.67 mmol)。使混合物達到室溫隔夜。添加水及 DCM且分離各相。急驟層析分離之後，獲得1 _(3，5_二曱基 異唾_4_基）-5-(2-氟-4 -經笨基）-3 -曱基-1H-0比p各-2-甲酸 (20 mg > 0.06 mmol) ° 步驟（c):使l-(3,5-二曱基異腭唑_4_基）-5-(2-氟-4-羥苯 基）-3-曱基-1H-。比《«各-2-曱搭（18 mg，〇.〇6 mmol )與含羥胺 鹽酸鹽（102 mg，1.47 mmol)之無水乙醇（i mL)混合。 添加吼啶（190 // L，2.35 mmol )且在微波反應器中加熱 處合物至100°C維持3分鐘。添加1 M HC1及DCM且分離 各相。急驟層析分離之後’獲得Ε8 1-(3，5-二曱基異聘唑-4-基）-5-(2 -氟-4-經苯基）-3 -曱基- lH-°比洛-2-曱酿肟（17 mg， 〇·〇5 mmol )，ES/MS m/z: 3 30.2 (M + H)，328.3 (M-Η);丨H NMR (丙 S同-d6, 500MHz): 7.87 (s, 1Η), 7.06 (t，1Η，J=8.6Hz)，6.64 67 201124409
(dd, 1H, J = 8.63 2.5Hz), 6.53 (dd, itr T ’， 5 J=12.0, 2.5Hz), 6.23 rs 1H), 2.26 (δ,3Η), 2.04(8, 3H)^ t 9 , ( 5
(s，3H)。稭由 H-NMR 鑑別標題化合物，其顯示肟產物為 干旲構體，但不能確 認所獲得之產物為（E)肟異構體抑或（z)肟異構體。 步驟⑷二甲基異聘嗤.4_基甲氧 苯基）-3·甲基-1H-料·2_甲搭（5〇mg，〇i5_〇i)溶解於 THF(2mL)中且冷卻至代。添加N填丁二酿亞胺⑶， (M8賴〇1)且搜拌反應物30分鐘。添加i Μ HO及此以 且分離各相。急驟層析分離之後，獲得 謂唾-4·基)-5-(2-氟-4·甲氧笨基)_3·Μ m & 7甲基 土 T暴-1H-0比口各-2-甲酸· (55 mg > 0.14 mmol)。
步驟（e):在〇°C下向4-壤q 基）-5-(2-氟-4-甲氧苯基）·3-甲基_1H 0· 14 mmol)於 DCM( 8 mL)中之溶液 _(3,5-二甲基異聘唑-4-比咯-2-曱醛（55 mg，
中添加 BBr3( 1 M DCM 溶液，i.SSmL，i.hmmoi)。使混合物達到室溫隔夜。添 加水及DCM且分離各相。急驟層析分離之後，獲得‘溴 -1-(3,5-二曱基異聘唑-4-基）-5-(2-氟_4-羥苯基）_3_曱基·1H_ 吡咯-2-甲醛（43 mg，〇. η mmol)。 步驟（f):使4-溴-l-(3,5·二曱基異聘唑_4_基）_5_(2氟心 輕苯基）-3 -曱基-1H-。比咯_2_甲醛（28 mg，〇 〇7匪〇1)與含 羥胺鹽酸鹽（122 mg ’ l 75 mm〇1)之無水乙醇（i mL)混 合。添加吡啶（226以乙，2.80 mmol)且在微波反應器中 加熱混合物至1 〇〇 C維持3分鐘。添加1 μ HC1及DCM且 分離各相。急驟層析分離之後，獲得Ε9 4_溴·丨_(3,5_二甲基 68 201124409 異曙°坐-4 -基）-5-(2 -氟-4-經苯基）-3 -甲基-1Η-»比略-2-曱經月亏 (23 mg» 0.06 mmol)- ES/MS m/z: 410.3 (M+H), 408.4 (M-H); NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.87，786 (兩個單峰，ih), 7.14 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.14, 2.06 (兩個單峰，3H)及1.96，1.90 (兩個單峰，3H)。 實施例10 4-(4_胺基苯基）-3-(3,5-二甲基異聘唑基）_N，_羥基_ι·甲基 -1H-吡咯-2-甲脒（E10 )
(K2c〇3〇(2flK^ K2c〇3(曱苯/E贿水⑴州㈤滅為分)硼酸， 流程10 步驟（a):在0°c下向3,4-二溴-1-(三異丙基矽烷基）-iH- 吡咯（500 mg ’ ι·31 mmol)於 DMF ( 3 mL)及乙腈（3 mL) 中之/谷液中添加異乱酸乳續酿醋（〇·5 7 mL，6.5 6 mmol )。 使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。添加1 M Na0Ii及dcm 69 201124409 且分離各相。急驟層析分離之後，獲得3,4-二溴-1H-吡咯-2-曱腈（1 14 mg，0.46 mmol)。 步驟（b):將硬甲燒（〇· 14 mL，2.24 mmol )添加至3,4-二 >臭-1 Η-0比口各-2-甲腈（1 1 2 mg，0.45 mmol )及石炭酸鉀（1 24 mg，0.90 mmol )於 DMF ( 3 mL )中之溶液中。在 50°C 下 攪拌混合物隔夜。添加水及DCM且分離各相。急驟層析分 離之後’獲得3,4-二溴-1 _曱基-1H·吡咯-2·甲腈（114 mg， 0.43 mmol )。 步驟（c):將3,4-二溴-1-曱基-1H-吡咯-2-甲腈（60 mg， 0.23 mmol)、碳酸鉀（63 mg，0.45 mmol) 、3,5-二曱基異 〇坐-4-基蝴酸（38 mg，〇_27 mmol)及 Pd(PPh3)4 ( 52 mg， 0.05 mmol)溶解於甲苯（〇·75 mL)及 EtOH( 95%，0.25 mL) 中及在微波反應器中在1 2〇°C下加熱1 5分鐘。經由二氧化 矽襯墊用EtOAc過濾粗混合物。急驟層析分離之後，獲得 4-溴-3-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）_1·曱基-1H-吼咯-2-甲腈 (26 mg * 0.09 mmol)。 步驟（d):將4-溴-3-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-1-曱基 -1Η-°比 π各-2-曱腈（26 mg，0.09 mmol)、碳酸押（26 mg， 0.19 mmol)、4-羥苯基-硼酸（26 mg，0·19 mmol)及 Pd(PPh3)4 (21 mg，0.02 mmol)溶解於甲苯（〇·75 mL)及 EtOH( 95%， 0.25 mL )中且在微波反應器中在12〇°c下加熱1 5分鐘。經 由二氧化矽襯墊用EtOAc過濾粗混合物。急驟層析分離之 後獲得3-(3,5-二曱基異聘唑-4·基）_4·(4-羥苯基）-1-曱基 -1H-0比咯-2-曱腈（13 mg，0.044 mmol)。 70 201124409 步驟（e):將經胺（2 Μ水溶液，0.55 mL，1 · 1 mmol ) 添加至含3-(3,5-二曱基異聘唑_4_基）-4-(4-羥苯基）-1-甲基 -1H-吡咯-2-曱腈（13 mg，0.044 mmol)之 DMSO ( 1.5 mL) 中。在50°C下攪拌混合物隔夜。添加水及EtOAc且分離各 相。HPLC分離之後，獲得3-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-N，-羥基-4-(4-羥苯基）-1-甲基-1H-吡咯-2-甲脒（2.2 mg，0.007 mmol ) » ES/MS m/z: 327.2 (M+H); 'H NMR (MeOD, 500MHz): 6.93 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.65 (m, 2H), 3.74 (s, 3H)S 2.10 (s, 3H)及1.87 (s，3H)。藉由1H-NMR鑑別標題化合物，其顯示 肟產物為單一異構體，但不能確認所獲得之產物為（E)肟異 構體抑或（Z)肟異構體。 實施例11 根據以上通用方法I製備以下化合物。彼通用方法之個 別步驟之全部實驗細節描述於以上實施例1中。藉由 1H-NMR鑑別標題化合物展示產物為約1:1之（e)將異構體. 與（Z)肟異構體之混合物。
Ru yRz R? A>nVr3B H〇J r5 E 11 l-(3,5-二甲基異聘°坐_4·基)·2·(4·經苯基坐-5 -甲醛肟 1^ = 3,5-二曱基異聘唑-4-基 R=羥亞胺基甲基 rjb=h R4 = H r5=h R6=H r7=h iiS/MS m/z: zyy.ll (陽離十 Μ + ϋ)，297.15 (陰離子 μ · H); 4 NMR (MeOD，500MHz): 8.14 (s，1H)，7.24 (m，：2H)，6.96 (s，1H)，6.79 (m，2H)，2.20 (s, 3H)及 1.93 (s，3H)。 71 201124409 實施例12-25 根據以上通用方法II、通用方法III及通用方法V製備 以下化合物。彼通用方法之個別步驟之全部實驗細節描述 於以上實施例2、3及10中。 對於實施例12-14、16-22、24及25而言，藉由W-NMR 鑑別各標題化合物，其顯示肟產物為單一異構體，但不能 確認所獲得之產物為（E)肟異構體抑或（Z)肟異構體。對於實 施例15及23而言，藉由鑑別各標題化合物展示 產物為約1:1之（E)肟異構體與（Z)肟異構體之混合物。
E 12 1 - 丁基-3-(3,5-二曱基異腭唑-4-基)-1νΓ-羥基-4-(4-羥苯基)-1Η-吡咯-2-曱脒 R, = 3,5-二曱基異聘唑斗基 R2 = N-羥曱脒基 B=N-丁基 r3D=h ES/MS m/z: 369.28 (陽離子 Μ + H)，367.3 (陰離子 Μ - H); 'H NMR (MeOD，500MHz): 6.96 (s, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.79 (m, 2H)，1.36 (m, 2H)及 0.96 (t，3H，J=7.4Hz)。 E 13 1 - 丁基-3-(3,5-二甲基異聘唑-4-基)-4-(4-羥笨基)-1Η-吡咯-2-曱醛肟 R1 = 3,5-二曱基異聘唑-4-基 R2=羥亞胺基甲基 B =N-丁基 R3D=H ES/MS m/z: 354.3 (陽離子 M + H);巾 NMR (MeOD，500MHz): 7.04 (s，1H)，6.94 (m，2H)， 6.65 (m, 2H)，4.28 (m，2H)，2.13 (s，3H)，1.83 (s，3H)，1_78 (m，2H)，1.38 (m，2H)及 0.96 (t， 3H，J=7.3Hz)。 72 201124409 E14 5·(3,3-一甲基丁基)·3_(3,5-二甲基異腭唑-4-基)-4-(4-羥苯基)-卜曱基-1H-吡咯-2-曱醛肟 R1 = 3,5-二甲基異腭唑-4-基 ^羥亞胺基曱基 B = N-甲基 r3D=3,3-二曱基丁基 ES/MS m/z: 396.3 (陽離子 M + H)，394 34 (陰離子 M · H); ,H NMR (Me〇D，5〇〇MHz): 7.68 (s, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.46 (m，2H)及 0.91 (s. 9H、。 E 15 5-漠_3:ί!’5·:Ξ·Ι^Μ嗤-4·基H-(4-羥笨基)-卜甲基-1Η-吡咯-2-甲醛肟 R! = 3,5-二曱基異聘唑-4-基 R2=羥亞胺基甲基 B = N-甲基 R3D= Br ES/MS m/z: 390.2 (陽離子 M + H)，39〇·2ι (陰離子 M _ H); lH (Me〇D, 5〇〇MHz): 7.70, 7.69 (兩個單峰，1H)，6.93 (m，2H)，6.7〇 (m, 2H)，3.95, 3.91 (兩個單峰,3H)，2.10, 2.〇9 (兩個單峰，3H)及 1.79 (s, 3H、。 E 16 3-(3,5_二甲基異聘。坐_4·基)-4_(4·經笨基yi-甲某_54而小慎幻」化〇比略_2-甲酪肟 R, = 3,5-二曱基異聘唑-4-某 r2=羥亞胺基甲基 Β = Ν·甲基 R3D=丙-1-炔基 ES/MS m/z: 350.6 (陽離子 M + Η), 348 1 (陰離子 M _ H);巾醒尺(Me〇D，5〇〇ΜΗζ): 7 7〇, (s’ 1Η)，7.02 (m，2H)，^^_m，2H)，3.91 (s，3H), 2.09 is. 3H、. 2.09 is. 1.78 is. 3H)。 E17 3-(3,5-二曱基異暍唑冰基)界經基_4_(4·羥笨基η•甲基-5·(丙小炔基)1Η ιι比咯 -2-甲脒 RP3,5-二曱基異腭唑-4-某 r2 = n-羥甲脒基 B = N-甲基 R3D=丙-1-炔基 ES/MS m/z: 365.3 (陽離子 M + H); iH 圓尺 _〇Ε)，5〇〇MHz): 7 〇2 (m，2H)，6 67 (m, 2H)， 3.74 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.07 is. 3H^ 1 R7 («, - E 18 一甲丞呉曙唑·4·基)_Ν’_羥基_4_(4_羥笨基)小曱基甲基·1Η_吡唑_3_ 基)-1Η-吡咯-2-曱脎 1^ = 3,5-二曱暴異聘唑-4-某 R2 = N-羥甲脒基 B = N_曱基 R'u=l-曱基-1Η-«比唑-3-基 i^N/广酿·叫/⑽離子 M + H)，4〇5 18 (陰離子 M _ H); lH 腦尺（Me〇D，5〇〇MHz): )HU.33 S，1H)，6 74 (m，2H)，6.57 (m，2H)，3·87 (s，3H)，3.63 (s，3H)，2.10 (s，3H) 及 1.S6 (s, 3ϋ)。 73 201124409
3,5-二甲基異 N-甲基 曱^基曱基邻-甲基-1H.吡唑-3-基)-1Η-$ R5^ 羥亞胺基甲基 1-甲基-1Η-吡唑-3-基 E20 骄7"曱基異聘唾·4-基)_Nn4-(4-經苯基)小甲基_5_(三敦甲基)-1H·0比¥ N — )，〇-— T盎共嗎唑·4-其 r2=n·羥甲腓基 Β — Ν-甲基 r3D==菌审其
E21 R. = 3,f 3-(3,5-—甲基吳嗎唑·4基)N，_ 麻 ;·二甲基異聘-- 經基-4-(4-羥笨基)-1 -甲基-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲 B = N-甲基 ' RD=乙烯某 6 86 (m 2H) 6 68 子+ H)，35 ”（陰離子 M — H);丨H 麗11 (Me0D，500MHz): (dd 1H’J=l$ 0 1 3H“ 5idd’ 1H，J=1U，12_0Hz)，5 30 (dd，1H，J=181，I3112)，5.15 [ffd，丄q:.J 12.0,1·3Ι^^，3H), 2.07 (s, 3_ ! m、。 L· LL 甲f本暴)_3-(3,5_二甲基異曙0坐-4_基)-N，-經基邻-經苯基)小甲基-1Η·°比咯 Ri = 3,5·二甲基異聘。坐-4-暮 ~~k-甲基 '~~'~ B 苯基 Ε23 _ -5-甲脒 _ Ri = 3,5-二甲基異聘°坐-4-某 B = N-甲基 — 甲基)-Ν·_經基3¾¾苯基)-1，1·-二甲基-1Η，1Ή_2,2’-聯。比咯 ES/MS m/z: 406,18 m 吡1^__ 6^68 (m,2H), 6.64 (m, 3_H), 2.34, 2.12 3Η)^ 1 j8； t (s, 3H), 3.13, 3.06 201124409 E24 Ri = 3,f 5-(3，4·二氟笨基)-3-(3,5-二甲 I 咯-2-甲脒 二曱基異Di^lT- :異坐-4-基)_N，-羥基-4-(4·羥苯基)-1-甲基-1H-吡 B=N-甲基 ---- RS/MS m/7,: 43914 /^她 7 ·χ , ^ Κ 經甲触苺 R 氟苯基 7?srm im 1TTX V，M - H)； NMK (MeUU, ^UUMHZJ： 3H)i L87 (s, 3H) 〇 * H>，?'°4 (m，1H)，6-66 (m, 2H)> 6 54 ^ 2H)^ 3 60 (s> 3H)> 213 ^ E25 1 異聘0坐·4-基)-3,4-二 1抓經‘-3，-(4-經笨基)-r-曱基-rH—1，2·-聯0比 = 二T丞呉聘唑-4-某 R =Ν·羥甲脒基 B = N-甲基 R =3,4-二氤-1Η-» 比吸-1-甚 6.72 (m；2H), 6_61-6.57 2^3^7.86^) 5〇〇^)： 實施例26-30 根據以上通用方法V製備以下化合物。彼通用方法之 個別步驟之全部實驗細節描述於以上實施例5、8及9中。 對於實施例26-30而言，藉由1H-NMR鑑別各標題化合 物，其顯不肟產物為單一異構體，但不能確認所獲得之產 物為（E)肟異構體抑或（z)肟異構體。
E26
甲基-1H-咪唑-5-某 羥亞胺基甲基
ES/MSm/Z：31L3 Μ - H); Ή NMR (^6 5〇〇I^z)T 7,8 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 6,7 (m> 2H)> ,72 (m> 2H)) ,37 (s> 1H)j 3,4 (J 6； 及 1.90(s，3H)。 h 1 5 ； 75 201124409 E 27 11-(3,5-二曱基異曙唑-4-基)-5十 經苯基)-3-甲基-1Η-0比0各-2-- 11丨=3,5-二曱基異腭唑-4-基 RJU=H R2 羥亞胺基甲基 ^—- ES/MS m/z: 312.2 (陽離子 M + H)，31 7.87 (s, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.77 (m, 2H 3H)。 Γ6(2ΐΓ(^"6； 500MH-I)；-’ ·（s，1H)，2.25 (s，3H)，2.09 (s，3H)及 i 89 (s， ^--- E28 l-(3,5-甲基異1^唑_4_基)-N -經基·5_(4-羥茉基)·3_甲基- R, = 3,5-二曱基異聘唑-4-基 RJU=H R‘ = N-經甲脎基 ---：- ES/MS m/z: 327.2 (陽離子 Μ + H); 4 2H), 6.16 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3 [NMR (丙酮-d6, 500 MHz): . 7；Tm H)及 1.87(S，3H卜 伸，2H)，6.74 (m， E 29 HM-—甲基-ϋ°比唑J基)—Η4·羥苯基V3-甲基-ΙΗ』比略-2-- Ri = 1〆 RiU=H 卜二曱基-1H-吡唑-5-基 羥亞胺某甲基 ^--- ES/MS m/z: 311.3 (陽離子 M + H); 4 6.95 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), (丙酮-d6, 500MHz): 7.69 (^ΠηΓ7 97 r. W 3.36 (s，3H)，2·29 (s，311)及 L73 fd，、(，）， *------v ? ’ V。，JH) 〇 E30 4-廣-1-(1,4-一甲基-1H-吼唑-5-基)-5-(4-羥苯基)-3-甲某-ΙΗ-η 比 - Ri = l,^ RJU= R 卜二曱基-1Η-吡唑-5-基 Γ 羥亞胺墓甲基 - ES/MS m/z: 391.4 (陽離子 M + H)，38 7.69 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (m, 2H) 3H)。 ' Η)；，Η ^ (^^500ΜΗζ): ’ · （m，Η)，3 38 (s，3Η)，2.30 (s，3Η)及 1 75 (s， 實施例31-實施例35 根據以上通用方法V製備以下化合物。彼通用方法之 個別步驟之全部實驗細節描述於以上實施例5、8及9中。 對於實施例31-35而言’藉由ih_NMr鑑別各標題化合 物’其顯示肟產物為單一異構體，但不能確課所獲得之產 物為（E)肟異構體抑或（Z)肟異構體。 76 201124409
E31 1-(3,5-二曱基異腭唑-4-基)-Ν'-羥基-5-(4-羥苯基)-1Η-吡咯-2-甲脒 R2=N-羥甲腓基 RjU=H ES/MS m/z: 313.1 (陽離子 M + H); 'H NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7_01 (m，2H)，6.75 (m, 2H)，6_66 (d，1H，J=3.7Hz)，6.31 (d, 1H，J=3.7Hz)，2_02 (s，3H)及 1_90 (s，3H)。 E32 (E)或(Z)-l-(3,5-二甲基異腭唑-4-基)-5-(4-羥苯基)-1Η-吡咯-2-甲醛肟 R2=羥亞胺基甲基 RJU=H ES/MS m/z: 298_4 (陽離子 M + H); 4 NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.85 (s，1H)，7.64 (m, 2H)， 6.78 (m, 2H)，6.65 (d，1H，J=3.8Hz)，6.38 (d，1H)，J=3.8Hz)，2.09 (s，3H)及 1.90 (s，3H)。 E33 (E)或(Z)-l-(3,5-二曱基異聘唑-4-基)-5-(4-羥苯基)-1Η-吡咯-2-甲醛肟 R2=羥亞胺基曱基 RiU=H ES/MS m/z: 298.4 (陽離子 M + H); 4 NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.47 (d, 1H，J=3.8Hz), 7.05 (m，2H)，6.89 (s，1H)，6.79 (m，2H)，6.47 (d, 1H，J=3.8Hz)，2_20 (s，3H)及 1.89 (s，3H)。 E35 l-(3,5-二曱基異腭唑-4-基)-4-乙基-Ν’-羥基-5-(4-羥苯基)-1Η-吡咯-2-甲脒 r2 = 經甲脒基 R3U=乙基 ES/MS m/z: 341.3 (陽離子 Μ + H)，339.4 (陰離子 Μ - H);】H NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.00 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 6.66 (d, 1H, J=3.8Hz), 6.31 (d, 1H, J=3.8Hz), 2.34 (m, 2H), 1.97 (s，3H)及 0.89 (t，3H，J=7.6Hz)。 E 34 1-(5-乙基-3-曱基異腭唑-4-基)-Ν'-羥基-5-(4-羥苯基)-1Η-吡咯-2-甲胨 R2 = i經曱脉基 ES/MS m/z: 327.2 (陽離子 M + H); 4 NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.00 (m, 2H), 6.76 (m, 2H)，6.66 (d, 1H, J=3.8Hz)，6.31 (d，1H，J=3_8Hz)，2.34 (m，2H)，1.97 (s，3H)及 0.89 (t，3H, J=7.6Hz)。 實施例36-105 使用如上通用方法I-通用方法VI中之一或多者所述之 方法、彼等通用方法中之一者之改良形式或可易於藉由熟 77 201124409 習此項技術者設計之合成含氮雜環之類似方法製備以下化 合物。 對於實施例 37-45、47-58、60、62、64-68 ' 71-89 及 9 1而言，藉由1H-NMR鑑別各標題化合物，其顯示肟產物 為單一異構體，但不能確認所獲得之產物為（E)肟異構體抑 或（Z)肟異構體。
E36 4-溴-l-(3,5-二.甲基異腭唑-4-基)-5-(2-氟-4-羥笨基)W-羥基-3-甲基-1H-吡咯-2-甲 脒 r2 = N-羥甲脒基 RJU = Br R4=F r5=h r6=h r7=h ES/MS m/z: 425.0 (陽離子 Μ + H)，423.2 (陰離子 Μ - H); 4 NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.10 (t, 1H, J=8.5Hz), 6.69 (dd, 1H, J=8.5, 2.3Hz), 6.57 (dd, 1H, J=11.6, 2.3Hz), 2.15 (s, 3H), 2.16, 2.10 (兩個單峄，3H)及 1.96, 1.90 (兩個單峰，3H)。 E37 1-(3,5-二甲基異腭唑-4-基)-5-(2-氟-4-羥苯基)-N’-羥基-3-甲基-1H-吡咯-2-甲脒 R2 = N-羥曱脒基 RJU = H R4=F r5=h R6=H r7=h ES/MS m/z: 425.0 (陽離子 M + H)，423.2 (陰離子 M - H);NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.10 (t, 1H, J=8.5Hz), 6.69 (dd, 1H, J=8.5, 2.3Hz), 6.57 (dd, 1H, J=11.6, 2.3Hz), 2.15 (s, 3H), 2_16, 2.10 (兩個單峰,3H)及 1.96, 1.90 (兩個單峰，3H)。 E38 1-(3,5-二曱基異腭唑-4-基)-5-(2·氟-4-羥苯基)-3-甲基-4-(2-甲基丙-1-稀基)-1Η-。比 咯-2-曱醛肟 R2=羥亞胺基甲基 R3D = 2-曱基丙-1-烯基 R4=F r5=h r6=h r7=h ES/MS m/z: 384.2 (陽離子 Μ + H)，382.3 (陰離子 Μ - H); if! NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.89 (s, 1H), 7.00 (t, 1H, J=8.5Hz), 6.64 (dd, 1H, J=8.5, 2.4Hz), 6.51 (dd, 1H, J=11.6, 2.4Hz), 5.91 (m，1H), 2.83 (s，3H)，2.14 (s，3H), 1.91 (br s，3H)，1.75 (d，3H, J=1.3Hz)及 1_38 (d，3H, J=l.lHz)。 78 201124409 R5=f
R4=H ES/MS m/z: 408.5 (li^UTH), 406J(iijT7；-_ 7.88 (s，1H)，7.02 (dd，1H，冲 8, 2刪二- H); iH (内 _6, 5麵Hz): 2.16(s，3H^1.93(s，jj^ (’ 1H’ J=8.9Hz)，6 89 K 1H)，2.26 (s，3H)， E40 --___r^h~~~~~~ '—~~ ----- ES/MS m/Z: 330.2 __ 7.87 (s，1H)，6.94-6.90 (m，2H)，6.82 (m 1H) 6 w r · H); Ή 刪11 (丙 _~d6, 500MHz): KSJM).° ____ (S，1H)，2·25 (s，邱，2.12 (s，3印及！ ·91 一 ~____
2-甲醛肟 R2=羥亞胺基曱基
R4 = H ES/MS m/z: 384.2 ~~-_ 1H)，6.94 (t，1H，J=8.6HZ)，6.88 (dd，1H，J=l2 〇 i w7’Q f (两蚌d6, 500MHz): 7 90 (s， —，2H)，迦迎画^(s，J)及;7(；^.82 机叫 4.57 (m， -甲基-1H-吡咯-2-甲
R2 = N-羥曱脒基 R4 = H r5=f Re=H
R7=H ....... A"，、1香離于 Μ _ H); Η ( I (㈣)，6.86 (m，1H丄及 i 91 (s，3H)
E 43 11 P’5 —曱，-羥基-甲姑 r2 = N-羥甲脒基 R3D = H R4 = H R<i=F RQ/MQ m/7· US 0撕 7_ w .…一一 Κ-β^Η R7=H ....... .n (内 g同·d6 s〇f) (m，2H)，6,80 (m，2 18 (s^H)，2 16 (s，讯)及 ^ 变么邱 79 201124409 E 44 14-烯丙基-1-(3,5-二曱基異腭唑:4-基)-5-(3-氟-4-羥苯基)-3-曱基-1H-吡咯-2-曱醛肟 R2=羥亞胺基曱基 _R3D=烯丙基 _ R4 = H_|r5=F_|R6=H_|r7=h_ ES/MS m/z: 370.1 (陽離子 Μ + H)，367.9 (陰離子 Μ - H); 4 (丙酮-d6, 500MHz): 7.90 (s， 1H), 6.95 (t, 1H, J=8.8Hz), 6.88 (dd, 1H, J=12.2, 2.2Hz), 6.80 (m, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.04 (m, 1H)，4.96 (m，1H)，3.17 (m，2H)，2.19 (s，3H), 2.12 (s，3H)及 1.91 (s，3H)。 E45 11-(3,5-二甲基異腭唑-4-基)-5-(4-羥基-2-甲苯基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲醛肟 r2=羥亞胺基曱基 _r3P = h__ R4 = Me_|R5=H_|r6=H_|r7=H_ ES/MS m/z: 326.3 (陽離子 M + H)，324.4 (陰離子 M - H); W (丙酮-d6, 500MHz): 7.87 (s， 1H), 6.79 (d, 1H, J-8.3Hz), 6.69 (d, 1H, J=2.4Hz), 6.60 (dd, 1H; J=8.3, 2.4Hz), 6.16 (s, 1H), 2.27 (s，3H)，2.18 (s, 3H), 2.07 (s，3H)及 1.91 (s，3H)。 E46 4-溴-l-(3,5-二甲基異腭唑-4-基)-5-(4-羥基-2-曱苯基)-3-甲基-1H-吡咯-2-曱醛肟 R2=羥亞胺基甲基 RJU = Br R4 = Me R5=H r6=h r7=h ES/MS m/z: 406.4 (陽離子 M + H)，404.2 (陰離子M - H); 4 (丙酮-d6, 500MHz): 7.87, 7.86 (兩個單峰，1H)，6.92, 6.82 (兩個二重峰，1H, J=8.6Hz), 6.73 (m，1H)，6.63 (m，1H), 2.26 (s, 3H)，2.23, 2.16 (兩個單峰，3H)，2.13, 2.05 (兩個單峰，3H)及 2.02, 1.85 (兩個單峰,3H)。
E47 3-(3,5-二甲基異聘唑-4-基)-4-(3-氟-4-羥苯基)-N’-羥基-1-曱基-5-乙烯基-1H-吡咯 -2-甲脒 R, = 3,5-二甲基異曙唑-4-基 r2 = N-羥曱脒基 R3D=乙烯基 B = N-曱基 R4 = H |R5=F r6=h R7=H ES/MS m/z: 371.06 (陽離子 Μ + Η)，369.19 (陰離子 Μ - H); 4 (MeOD，500MHz): 6.80 (t， 1H, J=8.6Hz), 6.71 (dd, 1H, J=12.3, 2.1Hz), 6.68-6.62 (m, 2H), 5.31 (dd, 1H, J=18.1, 1.4Hz), 5.21 (dd，1H, J=12.0, 1.4Hz), 3.76 (s，3H), 2.16 (s，3H)及 1.86 (s，3H)。 80 201124409 E 48 5-^3-(3,5--曱基異聘哇_4•基)4(3·氟_4_經苯界經基 Ηκ2·甲 脒 R, = 3,5-二甲基異腭唑-4-基 r2 = N-羥曱脒基 RJU = Br B=N-甲基 R4 = H R5=F Re=H r7=h m/z: 4从94 (陽離于 m + h)，423.14 (陰離子 M 6.83-6.79 (m, 2H), 6.71 (m, lH^j^ (s，3H), 2.09 (s，3H)及] -H); 'H (MeOD, 500MHz): •85 (s，3H)。 E49 5ϋ电基_4 二甲基-ΓΗ-1，3，·聯。比咯-2，-甲 Μ R! = 2,5-二曱基-1Η-吡咯-1-基 R2 = N-經甲脒基 R3D = Br ~~~~ Β=Ν-曱基 R4 = H r5=h TCC/Λ/ΓΟ Λ(\Λ on. /ίΛΟ ΠΠ /ΙΤΒ R6=H r7=h ” …α 、ι·ζτ构声丁 ivi - η 500MHg): 6.87 (m，2Η)，6.61 (mjH)，5.70 (s，2Η), 3.81 (s, 3Η)及 l_9〇 (s. 6H)
E50 51-';臭-4H3-氟-4-羥苯基)-N’-羥 ^ 1-Γ，2,5-三曱基-1Ή-1，3，-聯》比洛-2·-甲触 Ri= 2,5-二曱基·1Η·0 比洛-1-基 R2 = N-羥甲脒基 R3D = Br B=N-曱基 R4=H r5=f r6=h R?=H ES/MS m/z: 421.02; 422.98 (陽離子 M + H), 418.95; 421.08 (陰離子 M - H); 4 NMR (MeOD, 500MHz): 6.75-6.61 (m，3H), 5.73 (s，2H), 3.8l(s，3H)及 1.90 (s, 6H) °_
E 51 N，-經基-4，-(4-羥苯基)-1，，2,5-三甲基-5’-乙烯某-γη」.τ__ομμ〇<^，—甲胖 R, = 2,5-二曱基-1Η-吡咯小基 R2 = N-羥甲肺基 R3D=乙烯基 B=N-曱基 R4=H r5=h R6=H R，=H ES/MS m/z: 351.12 (陽離子 M + H)，349.34 (陰離子 m - H); b NMR (MeOD, 500MHz): 6.81 (m, 2H), 6.66 (dd, 1H, J=17.9, 12.0Hz), 6.61 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 5.35 (dd, 1H, J=17.9, 1.3Hz), 5.24 (dd, 1H, J=12.0, 1.3Hz), 3.82 (s, 3H)^j.9i (s； 6H) 0；'" ’ E 52 5-氣-3-(2,4-二甲基噻吩-3-基)·] 羥笨基)-1 -甲基-1H-"比咯-2-曱脒 R】=2,4-二曱基噻吩-3-基 R2 = N-羥甲脒基 R3D = Cl B=N-甲某 R4 = H r5=h -^rH_ r7=h ES/MS m/z: 376‘〇3 (陽離子 Μ + Η), 3 G.y7 (陰離子 M · H); ih 丽尺（Me〇D，5〇〇MHz)· 6_88 (m，2H)，6.66 (s，1H)，6.60 (m，2H)，3.74 (s，3H\ 2 OQ h w、瓦 1 83 (。3H)。 81 201124409 E53 基)-N’-經基-4-(4-羥笨基)-1-甲基-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲脒 K】=2,4-二T丞嘍吩-3-某 R2 = N-羥甲脎基 R3D=乙烯基 ~ b = n-甲基 R4 = H |r,=h Rfi=H |R,=H =^Τ^Ζ1Λ68·09 (陽離子 M + H)，366_09 (陰離子 M - H);它 NMR (Me0D， m1! ?7qHiX 6 66 (dd, 1H> J=17 9> 1L9Hz)5 6 61 ^ 1H» J=10HzX 6 58 (m> 2HX n 7'9> L4Hz), 5,14 (dd> 1H> J=11-9> L4Hz)> 3 79 (s> 3HX 2·10 (s» 3H)^ L84 (d，3上1，«1 1 >vxxZ^。 E 54 1 5-溴-3-(2,4-二甲某。实略』·芊)」 羥基-4-i4-羥苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲肺 Ri = 2,4-二曱基售吩-3-某 Κ·2 = Ν-麵甲触基 R3D = Br "~~ Β = Ν-甲某 fU = H Tr^=H~~ R6=H R7=h ™ WsH3HmT79 ΓβΓ： 5〇〇MHZ)： E55 脒Γ甲基U塞吩-3'基)-N_經基_4-(4·經苯基)小甲基-5-(⑹-丙小稀基)]H-°比0各 =2,4-二T丞°泰吩-3-某 R2 = N-_甲脒基 R^d = (Ε)-内-1-稀基 Β=Ν·Τ^ R4=h Tr?h R6=H r7=h fi 子 M + H)，380.2 (陰離子 M _ H' 6.97 (s, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.57 (m, 2H), 6.47 (m 1H) 5 60 3H)，1.89 (d, 3H，>6_^这丨·82 (s，3H)。卯，1H)，5 60 );'H NMR (MeOD, 500MHz): (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.11 (s,
E56 巧4 一甲基°塞吩·3*基)·Ν’_經基·4_(4-羥苯基)-1·甲基-5-(丙-1-炔基)-1Η-吡咯-2- 1^ = 2,4·二甲暴嚜吩-3-甚 Κ2=Ν-_甲邮其 r3D=丙-l-炔基 -- B = N-甲基 R4 = H _ |r^h Ρ.ς/Μς m/7· ^RO 07 . 一、」 ΜΗ |R7=H 6.95 (s, 3H)。 E 57 _ 1基嘆吩冬基)抵麵其丄仏觀u、」_田f u邮 Kl =：)-误-2,4-二 f 基〇寒 p3D 一 p -- 甲脎▲ B = N-甲基 :腿(_，—z): 82 201124409 R, = 2 2,4-二曱基噻吩
Cl
R4 = H
R_5=F R2 = N-羥甲M篡 B=N-甲某 .1-曱基-1H-吡咯-2-曱脒
Ε58 3甲$4 一甲基°塞吩·3_基)-N’-經基-4-(4-經苯基)-1-曱基-5-(丙小块基)-iH-。比咯-2- Ri - 2〆 ^ιη 卜一 T丞°巷吩-3-甚 Κ·2 = Ν-經甲脒基 ir =内-i-炔卷 - Β = Ν-甲基 心 一 Η _ ... 1 Κ-5=Η F5\/lVrS! m/7* ISO OQ ^ -k, , ^ Re=H R7=H 6^8 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.56 2.09 (s, 3H), 2 06^ 3H)i~ 7.29-7.24 (m，m), 6(?i離6^3:離子 M _ H);巾麵11 (Me0D，5_Hz): J=8.5, L〇iZ)，6.54-6.53，=2H(、兩 1.99 (兩個單峰，3H) 〇 ’ ），3.74(8，犯)，2.44,2.〇〇(兩個二重峰，讯，】=1.1^12)及2_22, E60 Ri = 2/ 3^4-_f (2_ 卜二曱基B塞1^-- I-4-經笨基)-N，-經基-1-甲基-5-乙烯基-1H-。比咯-2- RJU = R4=H L·烯基 " --- —；~___ A M-經曱脒某 Β —Ν-甲篡 m/z: :580.1 (陽雜-- 7.15(UH,jW?f6J6M6；H)^ 3H)，2.32 (s，3H)及 2.〇cw„ 30 (m，3H 八 6 η 1 R7=H w.l 3 (陰離子 μ - h;; iH NMR (MeOD, 500MHz): ),6.54 (dd, 1H, J=ll.6, 2.4Hz), 6.49 (s, 1H), 3.80 (s, ^1^AX I 0
R4 = H B=N-乙某
ES/MS m/z: -1116—H - |r.=h 6.96, 6.88 (兩個多重峰，2 388.11 Η)； Ή NMR (MeOD, 500ΜΗζ): 4.1S (兩個四重峰，功，6;39冗固單峰，邱，6.63, 6_59 (兩個多重峰，邱，a8, 1.36 (t, 3H,_J=7.2H_z)〇 · Hz)’ 2·34, 2.09 (兩個單峰，讯)，1_83, 1_66 (兩個單峰，讯)及 ' _____ RJU=C1
R4 = H
ES/MS m/z: 377.08 6.85 (m, 2H), 6.63 (m !累子 M N-羥甲Μ其 E 62 I 5-氣-3-(3,5·^^ 甲叉____ 二曱棊異。羥碁-4-(4-麵笼幻-1 -曱基-1H-
1比咯-2-曱脒 ----^*6 _____ —______ R_7=H^^1^20 (?^〇6^； 3™ (Me〇D> 5〇〇ΜΗΖ)： Γ h 83 201124409 E63 5-氣-3-(3,5-二甲基異噻唑-4-基)-4-(4-羥苯基)-1-曱基-1H-吡咯-2-曱醯胺 R! = 3,5-二曱基異噻唑-4-基 R2=曱醯胺 R3D = Cl B = N-甲基 R4=H r5=h R6=H r7=h ES/MS m/z: 362.07 (陽離子 Μ + H)，360.07 (陰離子 Μ - H); 4 NMR (MeOD，500MHz): 6.81 (m，2H)，6.64 (m，2H)，3.93 (s，3H)，2.18 (s，3H)及 2.08 (s，3H)。 E64 3-((Z)-丁-2-烯-2-基)-5-氣-Ν·-羥基-4-(4-羥苯基)-1-曱基-1H-吡咯-2-甲腓 R, = (Z)-丁-2-烯-2-基 r2=n-羥曱脒基 R3D = C1 B = N-曱基 R4=H r5=h r6=h r7=h ES/MS m/z: 320.3 (陽離子 Μ + H); NMR (MeOD，500MHz): 7.09 (m，2H)，6.72 (m，2H)， 5_45 (m, 1H), 3.64 (s，3H)，1.79 (m, 3H)及 1.38 (m，3H)。 E65 5-氣-3-(2,6-二甲苯基)羥基-4-(4-羥苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-曱脒 Rt = 2,6-二曱苯基 r2=n-羥甲脒基 R3D = Cl B = N-曱基 R4=H r5=h r6=h r7=h ES/MS m/z: 370.4 (陽離子 Μ + H); NMR (MeOD，500MHz): 7.03 (t，1H，J=7.6Hz)，6.95 (d，2H，J=7_6Hz)，6.86 (m，2H)，6.54 (m，2H)，3_76 (s，3H)及 2_02 (s，6H)。 E66 5-氣-3-(2,4-二曱基呋喃-3-基)-N，-羥基-4-(4-羥苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲脒 Ri = 2,4-二甲基D夫喃-3-基 r2 = N-經甲脒基 R3D = Cl B = N-曱基 R4 = H r5=h r6=h r7=h ES/MS m/z: 360.09 (陽離子 M + H);NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7_09 (q，1H，J=1_1Hz)， 6.99 (m，2H)，6.74 (m，2H)，3.73 (s，3H)，1.92 (s，3H)及 1_59 (d，3H，J=l.lHz)。 E67 5-氣-N1-羥基-4-(4-羥苯基)-1 -曱基-3-(2-甲基丙-1 -稀基)-1H-吡洛-2-曱脒 Ri = 2-甲基丙-1-稀基 r2=n-羥曱脒基 R3d = Cl B = N-甲基 R4 = H r5=h r6=h R7=H ES/MS m/z: 320.07 (陽離子 Μ + H); NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.16 (m，2H)，6_83 (m， 2H)，5.97 (m，1H)，3.68 (s，3H)，1.71 (d，3H，J=1.3Hz)及 1.38 (d，3H，J=l.lHz)。 84 201124409 E 68 I 5-氣-3-(2,4-二甲基嘆吩_3·基)-)-(2-氟土其.肩畢丄甲签_m-叫咚丄曱畔
Ri = 2,4-二甲基°塞吩-3-基 R2 = N-羥甲肺基 R3d = Cl B=N-甲某 R4 = F r5=h r7=h ES/MS m/z: 394.08 (陽離子 Μ + H)，392.09 (陰離子 M _ H); ιΗ 麵尺（Me〇D，5〇〇MHz): 6.70 (t，1H，J=8.3Hz)，6.62 (q，1H，J=0.9Hz)，6.43-6.39 (m，2H)，3.75 (s，3H)，2_ 10 (s，3H)及 1.87 (d，3H，J=0.9Hz) » E69 ；)-氣-4-(2-氟_4·羥苯基)-3-(2，Φ·二f暴噻吩·3_基VN，-麵幕-U曱蓽-1H-吡咯曱眯 Ri = 2,^ -二曱基**塞吩-3-基 R2=N-羥甲脒基 = Cl B=N-甲某 R4 = C1 r5=h r7=h ES/MS m/z: 410.03 (陽離子 M + H)，4U8.06 (陰離子 m · H); 4 NMR (MeOD，500MHz): 6.78-6.70 (m，2H)，6.61 (m，1H)，6_53 (m，1H)，3.76, 3.75 (兩個單峰，3H)，2.21，2.07 (兩個 單峰，3H)及1.98,1.85 (兩個單峰，3H)。 E70 今-氣-斗-^-二氟冰羥苯基”私斗-二甲基噻吩各基州匕經基小曱基-出^比咯： 曱脒 R. = 2,^ -二曱基σ塞吩-3-基 Κ2=ν-羥甲胨基 RiU = Cl Β = Ν-甲基 R4 = F |r5=f Re=H R7=H ES/MS m/z: 412.06 (陽離子 M + H)，^ 6.64 (q, 1H, J=1.0Hz), 6.54-6.47 (m, 2H 10_07 (陰離子 μ - H);〗H NMR (MeOD，500MHz): )，3.76 (s，3H)，2.11 (s，3H)及 1.87 (d，3H，J=1.0Hz)。 E71 5-氣-3-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-(3-氟-4-羥茉某VN，-翔某-1-甲某-1H-吡咯-2-甲月来 Ri = 2/ -二曱基17塞吩-3-基 RfN-羥甲脒基 RjU = Cl B = N-甲基 R4 = H r5=f R6=H |r7=h ES/MS m/z: 394.08 (陽離子 M + H)，392.1 (陰離子 m - H);NMR (MeOD，500MHz): 6.74-6.68 (m，4H)，3.74 (s，3H)，2.10 (s，3H)及 1.83 (d，3H，J=0.9Hz)。_ E72 5-氣-3-(2,4-二甲基戊-1,3-二烯-3-基)-Ν’-羥基-4-(4-羥苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲 脒 Ri = 2/ 卜二曱基戊-1，3-二烯-3-基 R2 = N-羥曱脒基 RJU = Cl B = N-甲基 R4 = H r5=h R6=H r7=h ES/MS m/z: 360.15 (陽離子 M + H); 2H), 4.77 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.65 (s H NMR (MeOD, 500MHz): 7.07 (m, 2H), 6.71 (m, ，3H)，1.75 (s，3H), 1.57 (s, 3H)及 1.55 (s, 3H)。 85 201124409 E73 5-氣-4-(3-氟·4 ：|t苯基)W-經辱-1-甲美士 (3.甲甚丁-之卷之-幻-见吡略-之-甲胧 Ri - 3-中基j -2-稀-2-基 R2 = N-j^ 串基 R3D = Cl Β = Ν-ψ^^ R4 = H Rs=F r6=h ~~ r7=h ES/MS m/z: 352.1 (陽離子 μ + H)，350.22 (陰 6.94-6.82 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 1.72 is. 3H). 1.68 is ^ 1 );'H NMR (MeOD, 500MHz): 48 (s，3H)。 ~~lN-段基經笨Do-異Ί基-卜T基-3-A.甲其丁m其、_1 甲邮 Ri = 3·曱基丁-2-稀·2·基 ^ = 基 R3D=異丁基 B = N-甲甚 R4 = H Ir5=h r6=h ' r*7=jj ES/MS m/z. 356.16 (陽離子 μ + H); W NMrT^T^-^： 2H), 3.64 (s, 3H), 2.52 (d, 2H, J=7.7Hz), 1.73 (m 1H；i^ 3H), 0.73 (d,3H, 1=6.6¾¾ 0.70 (d53H,j〇6.6H7U 0MHz): 6.95 (m, 2H), 6.77 (m, (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.48 (s, E 75 篡、·ΤΗϋ甲躲. Ri = 3-甲丞丁-2-烯-2-基 R2 = N-羥甲呻基 = Cl _ _ 1 --—— --- B = N-甲某 R4 = F ir5=h |R7=H Hb’Mb m/z.妁厶i (陽離子 M + H) 35〇 22 ' , 500MH7V 6.89 (t，1H，J=8.5HZ), 6.54 (dd 1H T-8 S 2 4ηΊ )， ⑽， ）. 1.72 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)^ i 43 (s^ 648 (dd> 1H> 2-4Hz)> 3 66 (S> 3H)> ------- E76 与姓4-(4-iIg5--異丁基小甲某-m-吡咯-2-甲胨 心一— T基 R2 = N-羥甲觖華 R·31"=異丁基 K4- η ES/MS 6.76 (ra (s，3H), _iH^H rvWe. IOS 1/1 /ΊΙΒ.^ -, r---1 r6=h -- r7=h 2m 6 62 ί。1ίτί"Γ Μ + Η)，3yb.似（陰離子 Μ - H); lH 應11 (Me0D，500ΜΗζ): ^J=7 ^207 E77 3 ((Z) .7~ j :經基-4·(4_經笨基)-5-屢丁某-1 -甲某-1H-吡略-2-甲觥 K!=⑷-J -Z-师 R2 = N-羥甲胜基 R =昇丁基 R4-H Tr^h B = N-甲基 XJ --1- ES/MS m/z: 342.17 (陽離子 m + h) 3 6.92 (m，2H), 6.70 (m，2H), 5.38 (m ’ll 1.70 (t, 3H, J=1.2Hz)，1.37 (m 〇 〜巧 r7=h 40 33 (陰離子 Μ - H);NMR (MeOD，500MHz): i), 3.60 (s, 3H), 2.52 (d, 2H, J=7.3Hz), 1.73 (m, 1H), 72 (d, 6H, J-6.7HZ) 〇 86 201124409 E78 3-(2,4-二甲基噻吩 _3•基)_Ni_^ -2-曱脒 _ f二甲基噻1 i基-4-(4-羥笨基)-1-甲基-5-(丙小綠基)-iH-。比·»各 R2 = N-羥甲脒基 ' K 一內-卜哪-z·巷 B-N-曱基 - Rfi-H |R7=H ~~~~-- fsTL im fel α = )，380·21 (陰離子 M H); H 腿(说6, 7 10 (T\m\ sfrH ；uH； J=L1Hz)> 6·61 (m> 2H)> 5·44 (m> 1H)> 5·09 K 1H) 3 71 (s 3H) 2.10 (s，3H)，1.85 邮 182 (t，3H，J=UHz)。 n)，，冲， ' -------二---—-__ E79 |N-l基曱基-3-(3-甲基丁-2-烯-2-基)-5-乙烯基0夂_?_审 A" _ = 暴丁-2-烯-2-基- R2 = Ν-經甲月米基 R - 6烯基 R4 - H Rs=H Β=Ν-甲基 ^- ES/MS m/z. 326.21 (陽離子 μ; + η)· 2Η)，6_57 (dd，1Η，J=i8.〇, ι2 2Ηζ)，5 1.4Ηζ), 3.69 (s, 3Η), 1.67 (s. 3Η) 1 62 ( irl 1 K7—hi H NMR (MeOD, 500MHz): 6.95 (m, 2H) 6 70 (m _21 (dd, 1H, J=18.0, 1.4Hz), 5_〇7 (d’d lli J=12 2’ s，3H)&1.47(s,3H)。 ’ ’ ’ E80 ϊί基4 (4七笨基)小甲基-3_(3_曱基丁-2善2·基)_5-(丙小稀_2-基)-1Η-"比洛-2- 甲月米 = 丞丁-厶烯-2-基 R2 = N-羥甲脒基 R —(丙-1-稀-2-基 B = N-甲基 R4-H R5=H R6=h |r^h ES/MS m/z: 340.21-¾¾^^. Hy 2H)，5.39 (m，1H)，5.01 (m，1H) 3 59 ( (d，3H，J=l_0Hz)。 ’ · H NMR (MeOD, 500MHz): 6.99 (m> 2H), 6.65 (m, s，3H), 1.75 (s，3H)，1.71 (s，3H)，1.65 (s，3H)及 1.49 E 81 5-環丙基-Ν’-經nn蹲亨签 丨-1-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-2-基)-lH-吡咯-2-甲脒 R! = 3-曱基 J -2-稀-2·基)- R2 = N-羥曱脒基 R -環丙級 ~~- B = N-曱基 R4-H |r5=h "r6=h r7=h ES/MS m/z: 340.21 (陽離子 μ + h)，3 6.99 (m，2Η)，6.68 (m，2Η)，3 71 (s 3、 3H),0.77(m，2H)&0.20(m，2H)。 38.18 (陰離子 Μ - H); NMR (MeOD，500MHz): i), 1-74 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.40 (s, E82
Ri = 5-氟-2,4-二曱基'塞吩_3_甚 R2 = N-羥甲脒基 R3U - Cl B = N-甲基 R4 - Η 1 R6=h r7=h bb/MS m/z. 3^4.15 M + H), 392.1 (1%^^ M - H); 'H NMR (MeOD, 500MHz): 6.92 (m，2H)，6.65 (n^jg^72 (s，3H)，2.00 (d，3H，J_2.5Hz)及 1.66 (d，3H，J=2.2Hz)。 87 201124409 R. =2-異丙基-4-曱基噻吩_3-某^ci
R4 = H r5=h 基 B = N-甲j 甲脒 ES/MS m/z: 404.15 (陽離子 μ + H) 4^)2^5 ~~与7=H----- 6.94 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.70 (m ^H) 3 78 ' H)； H (^^'d65 500MHz): 1.11 (d, 3H> J=6.7HZ)^a80 (d> 3^J：6 8^〇(^^·99 K 1«), 1.90 (d, 3H, J=0.9Hz), r, = 2,4-^. y 基(售 基)丁基-1H-吡咯-2-
ES/MSm/z:396.18TSii?^~7^viw6mir7^--IR7=h~~ΖΓ 1H, J^l.lHz), 6.58 (m, 2H)} 6.〇9 (n；； m)> f ^6, 500MHz): 6.77 (m, 2H)5 6.71 (q, J=1.3Hz)，1.79 (s, 3g^j^3〇 (d，3H, J=1 m l * 3H), 1.83 (d, 3H, J=0.9Hz), 1.81 (d, 3HS E83 ^基-4-(4-經苯基H-甲基_3_(3.甲基兩_2每5_(丙:1_快基Mh•棒2-甲 Ri = 3-T 丞丁-2-烤-2-基 R2 N-經 ~- R3D=丙-1-炔基 _ ^4 = H [Rs=H B = N-甲 ϊ''---- r^-h riTS - bb/MS m/z: 338.21 (陽離子 μ + H); NMR (ι^ϋ7< ςηπΜΗ^· 7 - 2^170 (s, 3Η), 2.06 (s, 3Η), 1.74 fs. 3Η). 1.68 k 3Η)^ 1 44^ 3H) ^ (〇1> E84 E 87 ES/MS m/z: 39821(¾^^^ 396.29 ---fe=H 二 6·82 (m，2H), 6.68-6.66 (m，3H)，3 74 (s，3H)『子 M - H); H NMR (丙酮-d6, 5〇〇MHz): 1.31 (m, 2H)A0>86 (^_3Η31=7.4¾)。 ， （m，2H)，丨·85-1·84 (m，6H)，1.57 (m，2H): ——一 _ 88 201124409 E 88 5-((Z)-丁-2-烯-2-基)-Ν'-羥基-4-(4-羥苯基)-1-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯-2-基)-1Η-。比 咯-2-甲脒 R】=3-曱基丁-2-稀-2-基 r2 = n·羥曱脒基 RJU = (Z)-丁-2-烯-2-基 B = N-曱基 R4 = H R5=H R6=H R7=H ES/MS m/z: 354.2 (陽離子 Μ + H); 2H)，5.77 (m，1H)，3.50 (s，3H)及 1.82-1 NMR (MeOD, 500MHz): 6.99-6.93 (m, 2H), 6.63 (m, .41 (m, 15H)。 E89 5-氣-N_-羥基-4-(4-羥苯基)-3-(2-異丙基-4-甲基呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-曱脒 Ri = 2-異丙基-4-曱基σ夫喃-3-基 r2 = N-羥曱脒基 RiU = Cl B=N-甲基 R4 = H R5=H R6=H R7=H ES/MS m/z: 388.13 (陽離子 Μ + Η)，386.24 (陰離子厘-印；1^1丽尺—6〇〇,500^«^): 6.99-6.93 (m, 2Η)，6.63 (m，2H)，5.77 (m, 1Η)，3.50 (s，3H)及 1.82-1.41 (m，15Η)。 E90 5-氣-4-(4-羥苯基)-3-(2-異丙基-4-甲基呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-曱醯胺 R! = 2-異丙基-4-曱基呋喃-3-基 r2=甲醯胺 RJU = C1 - B=N-甲基 R4=H r5=h r6=h r7=h ES/MS m/z: 373.13 (陽離子 Μ + H)，371.14 (陰離子 Μ - H);NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.32 (q, 1H, J=1.2Hz), 6.97 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 1.80 (d, 3H, J=1.2Hz)，1.02 (d, 3H，J=6.9Hz)及 0.72 (d，3H，J=6.9Hz)。 E 91 5-溴-3-(2,4-二曱基呋喃-3-基)-Ν’-羥基-4-(4-羥苯基)-1-曱基-1H-吡咯-2-曱脒 1^ = 2,4-二曱基呋喃-3-基 r2=n-羥甲脒基 RJU = Br B=N-曱基 R4 = H r5=h R6=H r7=h ES/MS m/z: 406.5; 404.6 (陽離子 Μ + 酮-d6, 500MHz): 7.07 (q，1H，J=l_lHz 3H)及 1.59(d，3H，J=l.lHz)。 H)，404.6; 403.4; 402.5 (陰離子 M - H)。4 NMR (丙 ),6.99 (m, 2H), 6.73 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.92 (s, 實施例924-(4·溴_2_(3,5·二甲基異聘唑_4_基）-5-甲基-1H-吡咯-3-基） 苯酚（E92 ) 89 201124409
步称（a).在 S〇Cl2 ( 5.17 ml，70·8 mmol)中加熱 3,5- 二曱基異聘唑-4-甲酸（1000 mg，7 〇9 mm〇1)至8〇t維持 30分鐘。蒸發剩餘溶劑且將粗物質溶解於dcm( 15 ml )中β 冷郃至0 C之後，添加ν，0-二曱基羥胺鹽酸鹽（丨036 8 mg， 10.6 mmo】）且逐滴添加吡啶（〇 86爪卜1〇 6 mm〇1)，且在 至溫下授拌混合物隔夜。添加i M HC1及DCM且分離各相。 急驟層析分離之後，獲得N•甲氧基_队3,5_三甲基異腭唑·4_ 甲醯胺（1300 mg，7.06 mmol) 〇 步驟（b):將N-甲氧基-ΝΑ%三曱基異腭唑_4_甲醯胺 (184.19 mg，2.5 5 mmol)溶解於 TiiF ( 10 ml)中且冷卻 至0 C。緩慢添加（4-甲氧基苯甲基）氯化鎂（〇 25 Μ，15.31 ml ’ 3.83 mmol )且使反應物達到室溫隔夜。添加HC1 90 201124409 及D C Μ且分離各相。急驟層析分離之後，獲得1 _ (3 $ -二曱 基異睛。坐-4-基）-2-(4-曱氧苯基）乙_ ( 445 mg，181画〇1)。 步驟⑷：向^3,5-二甲基異聘κ基）_2_(4_甲氧苯基） 乙綱（ 445 mg，中添加 K2C〇3(5〇i 5mg，3 63 mm〇1)、甲搭（1089.5 mg，36.29她…及吻声仏222 (68.31 mg，〇.18 mmol)且在85t下加熱混合物2小時。 添加水及DCM且分離各相。急驟層析分離之後’獲得 11-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-2-(4-曱氧苯基）丙_2_烯_1_酮 (157 mg，0.61 mmol)。 步称（d):將三乙胺（0.251 如，i 81 匪〇1)、11(3,5_ 一曱基異聘唑_4-基）-2-(4-甲氧笨基）丙_2_烯_丨_酮（1S5 mg， 〇.6〇mm〇l)及乙醛（ 0.337 nU，6〇2mm〇1)添加至溴化 3_ 乙基-5-(2-羥乙基）_4_曱基噻唑·3_鏽、三乙胺（265 39 mg , 〇.6〇mm〇l)於Et0H (4ml)中之溶液中。在微波反應器中 在120 C下攪拌混合物30分鐘。添加i M HC1及DCM且分 離各相。急驟層析分離之後，獲得丨_(3，5二曱基異聘唑_4_ 基）-2·(4_ 曱氧苯基）戊烷 _1，4_ 二酮（118mg，0.39mmol)。 步驟（e):使l-(3,5-二曱基異腭唑_4_基）_2_(4_曱氧苯基） 戊烷-1，4-二酮（us mg，0.39 mmol)及乙酸銨（754.61 mg， 9.79 mmol)混入AcOH ( 4 mi)中。在微波反應器中在14〇 C下攪拌混合物30分鐘。添加水及DCM且分離各相。急 驟層析分離之後，獲得4-(3·(4·甲氧苯基）_5_曱基-1H_吼咯 2 基）-3,5- 一 曱基異 坐（99.0 mg，0.35 mmol )。 步驟⑴：將14-(3-(4-曱氧苯基）·5·曱基_1Η_„比咯： 91 201124409 基）-3,5-二曱基異腭唑（99.0 mg，〇_35 mmol)溶解於thF (8 ml)中且冷卻至 〇°C。添力σ NBS(74.89 mg，0.42 mmol ) 且攪拌混合物20分鐘。添加水及DCM且分離各相。急驟 層析分離之後，獲得4-(4-溴-3-(4-曱氧笨基）·5-曱基_1H_n比 咯-2-基）-3,5-二甲基異聘唑（60_0mg，0.17 mmol)。 步驟（g):在0°C下向4-(4-溴-3-(4-曱氧苯基）_5_甲基 -1H-吡咯-2-基）-3,5-二甲基異聘唑（30.0 mg，〇.〇8 mm〇1) 於DCM ( 3 ml)中之溶液中添加BBr3 ( 1M，〇.83 m卜〇 83 mmol )。使反應達到室溫且攪拌混合物隔夜。添加NaHc〇3 (水溶液）及DCM/EtOAc且分離各相。急驟層析分離之後， 獲得4-(4-溴-2-(3,5-二甲基異腭唑·4·基）_5_甲基_ih吡咯 -3-基）苯紛（20.0 mg’〇.〇58 mmol)〇ES/MS m/z: 347.0 (M+H) 346.9 (M-H); ’H NMR (丙酮·£ΐ6，500MHz): 7·〇8 (m 2H) ό·79 (m，2H)，2.28 (S，3H)，2.06 (s，3H)及 1.88 (s，3^)’。 ’ 實施例93-103 使用如上通用方法I-通用方法 之方法、彼耸捅田+、， VII中之一 或多者所述
化合物。
92 201124409 E ? 1基)-5-甲基
Ri =乙稀基 R2=甲基 1H-吡咯-3-基)笨酚 ES/MS m/z: 295.09 Μ + m 293 19 -i---- 7.02 (m，2H)，6.75 (m，2H) ί 3 H); H 腿（CDC13, 5麵 (dd, 1H, 1=11.6, 1.7Hz), 2.42 (s, 3H)! 2.07 (s, 3H)^ 1H，J=18.0, L7Hz)，5·07 E94 稀 1)·ϋ各-3·基)苯酚 R!=丙小稀基 ES/MS m/z: 295.09 (陽離子 μ R2=曱基 Ε95
Ri = E96 1¾^2 轉 _3.基)苯紛— R!=戊-1-烯基
SETS ϋύ/Μώ m/z. όό/Λό Μ + Η) 335 23 -i-- 7.03 (m，2Η)，6.75 (m，2Η)，6 09 (η!’ 1Η) 5 5 ]'離〒 Μ _ Η); Η 麵^ (丙_·06, 5〇()ΜΗζ): 2H),1.55(S> 3Η)及 5 51 1H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.93 (m,
Ri E98 ES/MS m/z: 311.11 (陽離子 μ + Η), 3ί)9.26~^ϋχ^Γ~^-- 6.89 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.21 if (Me0D，500MHz): 2H)及 0_81(t，3H，J=7.4HZ)。 1 (s，3H)，2.03 (s，3H)，1_90 (S, 3H)，1.35 (m, 勢 3_ 基)苯紛 ES/MS m/z: 323.08 (1%^^ M + H), 321 ^97&^Γ~ίϊΓΤΓ- 6.88 (m，2H)，6.63 (m，2H)，5.92 (s，1H)，2.12 ( ’ H 應11 (Me0D，500MHz): 及 1.52(s，3H)»__、’ 3H), 2.06 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.81 (s, 3H) 93 201124409 E 100 4-(4-烯丙基-2-(3,5-二曱基異聘《坐-4-基)-5-甲基-1H-吡略-3-基)苯酚 Ri =稀丙基 R2=曱基 ES/MS m/z: 309.08 (陽離子 Μ + H)，307.21 (陰離子 Μ - H);它 NMR (MeOD，500MHz): 6.89 (m, 2H), 6.67 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.91 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)及 1.90(s,3H)。 E 101 (Z)-4-(2-(3,5-二曱基異腭。坐-4-基)-5-甲基-4-(丙-1-烯基)-1Η-吡咯-3-基)苯酚 Rl =丙-1-稀基 R2=甲基 ES/MS m/z: 309.08 (陽離子 M + H)，307.21 (陰離子 Μ - H);NMR (MeOD，500MHz): 6.89 (m, 2H), 6.67 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.91 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)友 1.90(s，3H)。 E 102 14-(2-(3,5-二曱基異Dj唑-4-基)-4-乙基-5-曱基-1H-吡咯-3-基)苯盼_ Rl =乙基 Κ·2=甲基 ES/MS m/z: 297.1 (陽離子 Μ + Η)，295.08 (陰離子 Μ - H); 'H NMR (丙酮-d6, 500MHz): 6.95 (m，2H)，6.76 (m，2H)，2.46 (q，2H，J=7.4Hz)，2.24 (s，3H)，2.02 (s，3H)，1_88 (s，3H)及 1.01 (t，3H，J=7.4Hz)。 E 103 4-(2-(3,5-二甲基異腭嗤-4-基)-4-異丁基-5-曱基-1H-吼洛-3-基)苯酚 Ri =異丁基 R2=甲基 ES/MS m/z: 325.17 (陽離子 Μ + H), 323.26 (陰離子 Μ - H);巾 NMR (丙酮-d6, 500MHz): 6.95 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 2.36 (d, 2H, J=7.1Hz), 2.23 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.56 (m，1H)及 0.75 (d，6H, J=6.8Hz)。 實施例104-124 使用如上通用方法I-通用方法VII中之一或多者所述 之方法、彼等通用方法中之一者之改良形式或可易於藉由 熟習此項技術者設計之合成含氮雜環之類似方法製備以下 化合物。 對於實施例104-114及119-123而言，藉由i-NMR鑑 別各標題化合物，其顯示肟產物為單一異構體，但不能確 認所獲得之產物為（E)肟異構體抑或（Z)肟異構體。 94 201124409
E104 L5:氣养細差土基)-U'-二甲基-1 Η, 1，Η-2‘3·-聪吡略-ϋ Κ]=卜1τ丞-lH-吡咯-2-某 r2=n-羥甲胧篡 r3D = Cl R4-H R,=h r6=h r7=h Hii/MS m/z. J/&2 (陽離子 M + H) 376 27 (陰 6.98 (s，1H)，6.78 (t，1H，㈣.1Hz)，6 48_6 42 (m，&)，3 # 3H) 0 );'H NMR (MeOD, 500MHz): (s, 3H)，1.92 (s，3H)及 1.64 (s， E 105 5-溴-3-(2,4-二甲基噻吩-3-基)_] ν’-羥基-4-(4-羥芏盖V1 -甲其-1 H-ftl·成甲舳 R! = 2,4-二曱基噻吩-3-某 R2 = N-羥甲賊其 r3D = Br K4 = H R-i=H R6=H .口 _子 Μ - H); 4 NMR (MeOD， i)，2.09(s，3H)&1.83(s，3H)。 E 106 綦)十(2-氟-缝笨基)-N，-羥基-1-甲基-1H-吡咯-2-' r7=h ES/MS m/z: 378.2 (陽，乂，二：/--Li^Z； 6.98 (s, 1H), 6.78 (t, 1H f M ' H)； 'H ^ ^6°°5 5〇〇MHz)： 3H)。 ’ 8 lHz)，6·48-6·42 (m，2H), 3.72 (s，3H), 1.92 (s, 3H)及 1.64 (s， E Ri
R4=H R2=n-羥！^ 咪唑-5-基)-1Η-吡咯-2-曱脒 R3D = Cl R6=
R7=H ES/MS m/z: 346.12 (陽離子]^ + m --- 7.84 (s，1H)，7.〇7 (s m、a。 H)，344·23 (陰離子 M — H); iH NMR (Me〇D，5〇OMHz): -3.71 (S，3H)及 3.16 (s，3H) (s，3H)&3.16(s，3H) E108 Ri = (Z R4 = H +4_羥苯基)-l·曱基-5 -尽2 = N-經立辨基 r6=h -乙烯基-1H-吡咯-2-曱眯 R3D=乙烯基_ r7=h _ 6.5_，m， ΟΜΗζ): 7.02 (m, 2H), 6.80 (m, Λ, J=18.1, 1.5Hz), 5.04 (dd, 1H, 95 201124409 ^ 聯吡咯·2·〕 Ε 110 Ri = 2,4 Γ) — τ： 5-氣-4-(2,5-二氟_4-羥苯基)_3_ 曱脒 卜二甲基呋喃-3-基 〔2,4·二曱基呋喃-3-J R2 = N-羥甲脒基 k)-N'-羥基小甲基-1H-吡咯-2- Ri0 = Cl iM — r Κ5=Η ES/MS m/z: 396.2 (陽離子 Μ + Η)，394 (s, 1Η), 6.64-6.57 (m, 2Η), 3.72 (s 3m R<i=F~'~~ • J (陰離子Μ - H);】! jj4 (^独及 1.65 (s r7=h [NMR (MeOD，500MHz): 7.02 ，3H)。 ~_ | .，基)-4-(3-氣-4-錄笑其认，肩其-i-甲篡审舳 〜一 /，十一 T悉17天嗝-3-基 τ» ττ 1 -~~—— R2 = N-羥甲脒基 R如=Cl R4 _ H R<；=F R6=H r7=h );Ή NMR (MeOD, 500MHz): 59 (s，3H)。 E112 甲U 甲基夫南_3-基)-N，-經基邻·羥笨基)-1-甲基-H丙-l-炔基)-lH-吡咯-2_ Ri - 2/ R4 = H 卜一1r丞"大嗝-«3·聂 Rt=W R2 = N-羥甲肺臬 Ό —U " ---- RjU=丙-1-炔基 ES/MS m/z: 364.15 (陽離子 M + H); if (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.08 fs, 3H) 1 91 Κ(3—η INMR (丙嗣-d6, 50C (s, 3Η)Λ 1.59 (S> 3H) r7=h )MHz): 7.12-7.09 (m, 3H), 6.71 o E 113 _IN .經手 5 (㉔甲基-3 5-二(丙-1-换其 V1H-ntl~U-甲触 κι- R4=h r^=h--- R2 = N-羥甲啤棊 Ό.—U ^-- r3d=丙-l-快基 ES/MS m/z: 308.1 (陽離子 m + h)· 2H), 3.74 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)及 1 9“s xvg n [NMR (丙 g同_d6, 5〇< 3H)。 R7=H )MHz): 7.59 (m，2H)，6.85 (m， E114 5甲^ 4 (2,3 —氣令苯基)_3_(2,4_二甲基呋喊-3-基)-Ν'-羥基-1-甲基-1H-吡咯-2- Ri 2,A 卜一丫丞17大唧基 K2 = W-羥甲脒某 RJU = Cl = |Rs=F RpH r7=h m/z. jyo.ii (陽離子 M + H)，394 18 (|^TM_ 'u 7.00 (s，1H)，6.61-6.55 (m，2H)，3.73 (s，3H)，1.93 (s 邱及 j );'H NMR (MeOD, 500MHz): 64 (s, 3H)。 96 201124409 E 115 5-氣-4-(2,3-二氟-4-羥苯基)-3-(2,4-二甲基呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吡咯·2-曱醯胺 艮=2,4-二曱基呋喃-3-基 R2 =胺曱醢基 RJU = Cl R4 = F I R5=F R6=H r7=h ES/MS m/z: 381.07 (陽離子 M + H)，379.17 (陰離子 M · H); 4 NMR (MeOD，500MHz): 7.16 (s，1H)，6.63-6.57 (m，2H)，3.98 (s，3H)，1.91 (s，3H)及 1.72 (s，3H)。 E116 3,5-二((Z)· 丁-2-烯-2·基)-4-(4-羥苯基)-1-甲基-1H-吡哈-2-曱腈 Ri= (Z)-丁-2-稀-2-基 r2=n-羥曱脒基 R~=(Z)-丁-2-烯-2-基 R4 = H r5=h R6=H R产Η ES/MS m/z: 340.21 (陽離子 M + H), 338.04 (陰離子 M · H); 4 NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.02 (m，2H)，6.72 (m，2H)，5.75 (m，1H)，5.44 (q，1H，J=6.7Hz)，3.54 (s，3H)，2.14, 2.09 (兩 個單峰，3H), 1.75 (br s，3H)，1.43 (d，3H，J=6.7Hz)及 1.20 (s，3H)。 Ε 117 3,5-一((Z)-丁-2-稀-2-基)-4-(4-經苯基)-1-曱基-1H·0比略-2·曱猜 Ri = (Ζ)-丁-2-稀-2-基 r2=cn R D = (Z)· 丁-2-稀-2-基 R4 = H r5=h r6=h r7=h Ή NMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.01 (m，2H)，6_69 (m，2H), 5.86 (q, 1H, J=6.5Hz)，5.60 (q， 1H，J=6.2Hz)，3.59 (s，3H)，l·75 (br s, 3H)，1.73 (br s，3H)，1_51 (br s，3H)及 1.45 (br s，3H)。 Ε 118 5_氣-3-(2,4·二甲基咬喃-3-基)*4-(4-經苯基)·1-甲基-1H-0比洛-2·曱酿胺 Ri = 2,4 卜二曱基呋喃-3-基 R2=胺甲醯基 RJU = Cl R4 = H r5=h R6=H r7=h ES/MS m/z: 345.2 (陽離子 M + H)，343 (s, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 4.00 (陰離子Μ - ηΥη (s, 3H), 1.91 (s, 3H)j MMR (丙酮-d6, 500MHz): 7.24 文 1.70(s，3H)。 E 119 | 5-邊-3-(5-敗-2,4-二甲基呋喃-3-基)-Ν’-經基-4·(4-羥苯基)-1-甲基-1H-。比咯-2-甲脎 Ri = 5- H-2,4-二曱基呋喃-3-基 r2 = N-羥甲脒基 RJU = Br R4 = H | R,=H r6=h r7=h ES/MS m/z: 421 (陰離子 Μ - Η);】Η NMR (丙 g同-d6, 500MH 3_74 (s，3H)，1.88 (d，3H，J=1.9Hz)及 1_45 (d，3H，J=1.6Hz)。 z): 7.03 (m, 2H), 6.77 (m, 2H), E l2〇 13-(苯并呋喃-3-基)_5_氣-N，-羥基-4-(4_經苯基)-1-曱基-1H-吡洛-2: R!=苯并呋喃-3-基 曱脒
R4=H
1R5=H r2 = n-羥甲脒基 RJU = Cl
R7=H ES/MS m/z: 382.1 (陽離子 M + H)，380.07 (陰_子 μ - ΗΟ/Η NMR (丙酮♦ 500MHz): 7imd，1H，J=83Hz)j 7·17 ^ 1H)» 7.09-7.05 (m, 3H), 6.97 (m, 1H), 6.68 (m,Zhl)及 (S，jH) 0 97 201124409 E 121 5-氣-3-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-Ν’-羥基-4-(4-羥苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-曱肺 Ri = 2,4-二甲基。比σ定-3-基 R2 = N-羥曱脒基 Rju = Cl R4 = H r5=h r6=h r7=h ES/MS m/z: 371.12 (陽離子 Μ + H)，369.02 (陰離子 Μ - Έ 8.09 (d, 1Η, J=5.2Hz), 7.02 (d, 1H, J=5.2Hz), 6.84 (m, 2H), t (s，3H)及 2.08 (s, 3H)。 [);'H NMR (MeOD, 500MHz): 5.58 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.24 E122 5-氣-3-(5-氟-2,4-二甲基呋喃-3-基)-Ν·-羥基-4·(4-羥苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲脒 R! = 5-氟-2,4-二甲基呋喃-3-基 R2 = N-羥曱脒基 RJU = Cl R4 = H |r5=h R6=H r7=h ES/MS m/z: 378·〇7 (陽離子 M + H)，3了6.1 (陰離手 M - H);1!! NMR ^_-d6,500MHz): 7.03 (m，2 H)，6.77 (m，2H)，3.72 (s，3H)，1.88 (d，3H，J=1.9Hz)及 1.45 (d，3H，J=1.6Hz)。 E 123 5-溴-3-(5-氣-2,4-二甲基呋喃-3-基)-Ν'-羥基-4-(4-羥笨基)·1·甲基-1H-吡咯-2-甲脒 R】=5-氣-2,4-二甲基呋喃-3-基 R2 = N-羥甲脒基 RJb = Br R4 = H R5=H r6=h r7=h ES/MS m/z: 439.98 (陽離子 Μ + Η);1] 2Η)，3.73 (s，3Η)，1.93 (s，3Η)及 1.52 (s， H NMR (MeOD, 50C 3H)。 MHz): 6.97 (m，2 H)，6.68 (m， E 124 5- >臭-3 -(5 -氯-2,4-二甲基。夫喃-3-基)-4-(4-經苯基)-1 -甲基-1 H-°比〇各-2-甲酿胺 = 5-氮-2,4-二曱基呋喃-3-基 R2=胺曱醯基 RJU = Br R4 = Η | R5=H Re=H R7=H Ή NMR (MeOD, 500MHz): 6.91 (m,2 3H)。 S)，6.68 (m，2H)，3.95 (s，3H)，1.87 (s，3H)及 1.62 (s， 實施例125及1265-氣-2-(3,5-二曱基異腭唑_4-基）-N，-羥基-1-(4-羥苯基）-4-甲 基-1H-吡咯-3-甲脒（E125)5_氣-2_(3,5-二甲基異聘唑·4_基）_1_(4_羥苯基）_4•甲基_1H_ 吡咯-3·曱醯胺（126) 98 201124409
⑼3-甲基-1H-吡咯，K3P04，Cu丨，Λ/，Λ/’-二曱基-1,2-乙二胺（曱苯）;（b)NBS(MeCN); ⑹ n-BuLi, 2,2-雙(4-氰酸基苯基)丙烧(THF); (d) NCS (MeCN);(e) NBS (MeCN); 的？阶？^13)4,3,5-二曱基異腭唑-4-基硼酸，1<2〇)3(01^/水）;(9)昍「3(0〇1\/1); (h) NH2〇H (DMSO) 流程14 步驟（a):將 3 -曱基-1H-0 比0各（ 1000 mg，12.33 mmol)、 填酸钟（ 5495 mg，25.9 mmol )、蛾化銅（I) (470 mg ,2.47 mmol) ' N,N - 一 曱基乙二胺（1.31ml’ 12.33mmol)及 4-峨苯甲醚（3462 mg’ 14.8 mmol )混入曱苯（3〇 mi )中。 用N2沖洗小瓶且密封。在110°C下攪拌混合物16小時。冷 卻反應混合物至室溫’過濾、且濃縮。急驟層析分離之後， 獲得1 -(4-曱氧苯基）-3-曱基-1 H-。比口各（1 73 1 mg，9.24 mmol)。 步锁（b):將1-(4 -甲氧苯基）-3 -甲基-1H-。比嘻（400 mg， 2.14 mmol)溶解於MeCN ( 5 mL)中且冷卻混合物至〇。〇。 99 201124409 逐份添加N-漠丁二醯亞胺（45 38 mg，〇 25 mm〇1) ’保持 溫度在〇t。在下攪拌反應物1〇分鐘且在不加熱之情 況下濃縮溶劑。急驟層析分離之後獲得3·溴q_(4_曱氧笨 基）-4-甲基-1H-吡咯（ 437.8 mg，1.64 mmol)。 步驟（c):將3-溴-i_(4-曱氧苯基）-4-甲基-1H-吡„各 (437.8 mg，1_64 mmol)溶解於 THF ( 20 ml)中且冷卻混 合物至-78°C。在-78°C 下在 N2 下添加 ti-BuLi ( 1.6 Μ，1.13 ml ’ 1_81 mmol)且攪拌混合物20分鐘。添加2,2-雙（4-氰 酸基笨基）丙烷（549.4 mg，1.97 mmol)於 THF ( 4.5 ml) 中之溶液。在-7 8 C下搜拌混合物3 0分鐘且接著移除冷卻浴 槽。添加ΝΗ4〇Π (飽和水溶液）且用EtOAc萃取水性混合 物。急驟層析分離之後，獲得1-(4-曱氧苯基）_4_甲基-1Ή_ 口比洛-3-曱腈（78.5 mg，0.37 mmol)。 步驟（d):將1-(4-曱氧苯基）-4-曱基-1 Η-吼咯-3-甲猜 (78.5 mg，0_3 7 mmol)溶解於 MeCN ( 3 mL)中且添加 N-氣丁二醯亞胺（48.4 mg ’ 0.36 mmol)。攪拌反應物a h 且濃縮溶劑。急驟層析分離之後，獲得5-氣-1-(4-甲氧苯 基）-4-甲基-1H-吡咯-3-甲腈（62.9 mg，0.25 mmol)。 步驟（e):將5-氣-1-(4-甲氧苯基）-4-甲基-1H-吡咯-3-甲 腈（62.9 mg，0.25 mmol)溶解於 MeCN ( 5 mL)中且添加 N-溴丁二醯亞胺（45.38 mg，0.25 mmol)。攪拌反應物16 h且濃縮溶劑。急驟層析分離之後，獲得2-溴-5-氣-1-(4-曱 氧苯基）-4-甲基-1H-吡咯-3-曱腈（74.4 mg，0.23 mmol)。 步驟（f):將2-溴-5-氣-1-(4-曱氧苯基）-4-曱基_丨η•吡咯 100 201124409 -3-甲腈（42.4 mg，0·13 mmol)、碳酸鉀（54 mg，0.3 9 mmol)、 3，5 -二甲基異 坐-4 -基删酸（36.7 mg，0.26 mmol )及 Pd(PPh3)4 ( 30.1 mg，0.03 mmol )混入 DME ( 0.5 mL )及 水（0_5 mL )中且在微波反應器中在i4〇°c下加熱2〇分鐘。 用EtO Ac卒取粗混合物且濃縮溶劑。急驟層析分離之後， 獲得5 -氣-2-(3,5-二曱基異聘唑-4-基）-1 - (4-羥苯基）_4-甲基 -1Η-°比咯-3-甲腈（19.3 mg，0.056 mmol)。 步驟（g):在0°C下向5 -氣·2_(3,5_二曱基異聘。坐-4 基）-1-(4-曱氧苯基）-4-甲基-1Η-吡咯_3_曱腈（33.8 mg ’ 〇.1〇 mmol)於DCM( 3 ml)中之溶液中添加BBr3(遺，〇 99ml， 0.99 mmol)。移除冷浴槽且在室溫下攪拌反應物5小時。 濃縮溶劑且添加MeOH，隨後添加NaHC〇3水溶液及水。用 EtOAc萃取混合物且濃縮溶劑。急驟層析分離之後，獲得 5-氣-2-(3,5-二甲基異聘唑_4_基）小(4_經苯基甲基_ih_ 。比洛-3-甲腈（26.0 mg，0.079 mm〇1)。 步驟（h):將經胺（16M於水中，〇5()mL，7 93麵〇1) 添加至5-氣-2-(3,5_二甲基異聘。坐·4·基）+ (4-經苯基甲 基 1H 比嘻-3-曱腈（26mg，〇〇8 軸〇ι)於 中之/合液巾且在铽波反應器中加熱反應混合物至1 維 持25分鐘。精由製備也丨Ηρτρ 农侑生HPLC來純化混合物得到E125 5- 氯-2-(3,5-二曱基異膜4 4其、 恥上_4_基）·Ν 羥基-1-(4-羥笨基）_4_曱 基-1Η“比哈_3_甲脒（18 δ u，〇5mmol) ，ES/MS m/z: 361.1 3 (陽離子 μ + η) 359 1 ,队、
)，359·21 (陰離子 Μ - H); ]Η NMR (MeOD，500MHz): 6 91 2HW， ，），6_76 (m，2H)，2.16 (s，3H)， 101 201124409 2.12 (s，3H)及 1.94 (s，3H)及 E126 5-氣-2-(3,5-二曱基異聘 。坐-4-基）-1-(4-經笨基）-4-甲基_iΗ- 比π各_3_甲酿胺（4.53 mg，O.Olmmol) ’ ES/MS m/z: 346.09 (陽離子 Μ + Η)，344.2 (陰離子 Μ - H);丨11 NMR (丙綱-d6，500MHz): 7.04 (m，2Η)， 6·86 (m，2H)，2.29 (s，3H)，2.13 (s，3H)及 1.99 (s，3H)。藉由 1H-NMR鑑別實施例1 25，其顯示肟產物為單一異構體，但 不能確認所獲得之產物為（E)肟異構體抑或（z)肟異構體。 實施例127-128 根據以上通用方法VII製備以下化合物。彼通用方法之 個別步驟之全部實驗細節描述於以上實施例125及126中。 對於實施例127而言’藉由1 H-NMR鑑別標題化合物， 其顯示肟產物為單一異構體，但不能確認所獲得之產物為（E) 肟異構體抑或（Z)肟異構體。
HO E 127 | 5-氣-2-(2,4-二甲基咬务3-基)-N1-經基-1-(4-經笨基)-4-曱基-1H-。比·»各-3· ΨΜ 艮=2,4-二甲基°夫喃基 |R2=N-羥曱勝基|RjU=Cl ES/MS m/z: 36。_。8 (陽離子 μ + Η)，358·15 (陰離子 μ - H); 'H NMR (MeOD, 500MHz): 6.98 (q，1H，J=l_lHz)，6.88 (m，2H)，6.71 (m，2H)，2,16 (s，3H)，1.98 (s，3H)及 1.69 (d，3H， ▲T=l · 1Η7Λ 〇 E128 5-氣-2-_(2,4-一甲基。夫喃_3-基)_ i _(4_經苯某)_4_甲其·! H-吡叹-i甲醯栌 Ri = 2,4 卜二甲基°夫喃-3_基 胺甲醯基 R〜=CI ES/Mb m/z: 345.11 (陽離子 M + H)，34 7.18 (s，1H)，7.01 (br s，2H)，6.84 (m，2H 121 (陰離子 Μ - H); 4 NMR (丙酮-d6, 500MHz): )，2.32 (s，3H)，2.03 (s，3H)及 1.77 (s，3H)。 102 201124409 結合檢定1:雌激素受體結合檢定 將雌激素受體配體結合檢定設計為閃爍近接檢定 (SPA) ’其利用氚化雌二醇（3H-E2 )及重組表現之生物素 標記之雌激素受體結合域。在221下在補充有50 // Μ生 物素之2xLB培養基中，於大腸桿菌（E.coli)( BL21, (DE3)， pBirA)中產生人類 ERa ( ERa -LBD，pET-N-AT #1，aa 30 1-595 )及 ERe (ER0-LBD，pET-N-AT 1，aa 255-530 ) 蛋白質之結合域。在IPTG誘發（0.55 mM ) 3小時之後， 藉由以7300xg離心1 5分鐘來收集細胞且以-20°C冷凍儲存 細胞小球。使用懸浮於50 mL萃取緩衝液（50 mM Tris ( pH 8.0)、100 mM KCn、4 mM EDTA、4 mM DDT 及 0.1 mM PMSF) 中之5 g細胞進行ER α及ER /3萃取。使細胞懸浮液流經微 流化床 Μ-11 〇L ( Microfluidics )兩次且以 1 5,000xg 離心 60 分鐘。等分上清液且儲存於_7〇。(：。 對ERa-LBD或ER/5-LBD萃取物分別用1:676及 1:517 之檢定緩衝液（18 mM K2HP04、2 mM KH2P〇4、20 mM NasMo〇4、l mM EDTA、1 mM TCEP )稀釋。經稀釋之受體 濃度應為900 fmol/L。在室溫下用濃度為0.43 mg/mL的經 抗生蛋白鏈菌素塗佈之聚乙烯基甲苯SPA珠粒（RPNQ0007, GE Healthcare )預培育萃取物1小時。
評估157 // Μ至37.5 pM之濃度範圍内的測試化合 物。應在100〇/〇 DMSO中配製5倍於檢定中測試所需之最終 濃度的測試化合物儲備溶液。384孔板之測試孔中DMSO 103 201124409 之S將為20%。向檢定板中添加丨8 a i測試化合物等分試 樣，隨後添加35 y 1經預培育之受體/SpA珠粒混合物，且 最終添加35 v 1 3 nM 3H-E2。用塑膠密封器覆蓋檢定板， 以1000 rpm離心1分鐘且在室溫下，於震盪器上平衡隔夜。 第二天早晨，以2000 rpm離心檢定板5分鐘且用孔板閃爍 計數器（例如 PerkinElmer Microbeta 1450 Trilux)量測。 能夠自受體置換3[H]-E2之化合物的IC5()值（抑制5〇% 之3 [H]-E2結合所需之濃度）係用非線性四參數邏輯斯諦模 型（logistic model )來測定；b = ((bmax-bmin)/( 1+(I/IC5。）S)) +bmin，I為結合抑制劑之添加濃度，IC5Q為半最大結合下 抑制劑之濃度且S為斜率因子。Microbeta儀器產生平均cpm (每分鐘計數）值/分鐘，且對偵測器之間的個別變化作校 正，從而產生校正之cpm值。 轉活化檢定1 :在用pERE-ALP及人類雌激素受體α穩定 轉染之人類胚腎293細胞中的轉活化檢定 表現載體pMThER α含有缺失前導序列之野生型人類 雌激素受體α之插入序列。pERE-ALP報導體構築體含有分 泌型胎盤鹼性磷酸酶（ALP)及印黃蛋白原（vitell〇genin) 雕激素反應元件（ERE )之基因。以兩步轉染人類胚腎293 細胞。首先，產生用pERE-ALP報導體基因構築體及 pSV2-Neo (用於選擇）轉染之穩定純系混合物。其次，用 pMThER α及pKSV-Hyg抗性載體（用於選擇）轉染穩定純 糸混合物。根據供應商之建s義，使用Lipofectamine 104 201124409 (Invitrogen )進行所有轉染。使用具有 pere-ALP與 pMThER α之所選純系進行轉活化檢定。 將細胞以每孔12500個細胞之密度接種於384孔板中 的含1 0%經葡聚糖塗佈且經木炭（DCC )處理之胎牛血清 (FBS )、2 mM L-麩胺醯胺及50 # g/ml慶大黴素之漢姆氏 F12 庫恩氏改良物（Ham's F12 Coon's modification)(無酌· 紅）中。在培育（37°C，5% C〇2) 24小時之後，去除接種 培養基且用20 " 1含1.5% DCC-FCS、2mM L-麩胺醯胺且 補充有100 U/ml青黴素及1 〇〇 // g /ml鏈黴素之漢姆氏ρ 1 2 庫恩氏改良物（無酚紅）替代。將所選化合物以3.3 pM至 33 # Μ範圍内之12種濃度添加至各孔中。將化合物溶解
於100%二甲亞砜（DMSO)中且檢定中DMSO之最終濃度 為0.1%。在培育（37°C，5% C02 ) 72小時之後，藉由化學 發光檢定來檢定培養基之ALP活性；使1 〇以1細胞培養基 之等分試樣與100 # 1檢定緩衝液（ 〇·1 Μ二乙醇胺、丨mM
MgCl2 )及 0.5 mM 3-(4-曱氧基螺 1，2-二氧雜環丁烷-3,2，-(5，-氯）-三環[3.3.1.13,7]癸-4-基）苯基磷酸二鈉（CSPD ) (Tropix ’ Applied Biosystems )混合並且在 37°C 下培育 20 分鐘且在室溫下培育15分鐘，然後用Wallac Micr〇beta Trilux 1450-02 8 ( PerkinElmer )量測化學發光信號（每孔1 秒）。半最大有效濃度（ECm )係根據以XLfit軟體2.0版 (IDBS )或其後版本用四參數邏輯斯諦模型擬合成濃度反 應資料之曲線來計算。 105 201124409 轉活化檢定2 :在用PERE2-ALP及人類雌激素受體召穩定 轉染之人類胚腎293細胞中的轉活化檢定 文獻中對表現報導體載體PERE2-ALP及人類雌激素受 體冷（hER/3 5 30 )之穩定 HEK293 細胞株（CRL-15 73 ; 美國菌種保藏中心（American Type Culture Collection )) 的產生已作描述（Mol Pharmacol 1998, 54,105-1 12 ; Endocrinology 2002, 143, 1558-1561 )。 將細胞以每孔12500個細胞之密度接種於384孔板中 的含10%經葡聚糖塗佈且經木炭（DCC )處理之胎牛血清 (FBS) 、2mML-麩胺醯胺及50 /zg/ml慶大黴素之漢姆 氏F12庫恩氏改良物（無酚紅）中。在培育（37°C，5% C02) 24小時之後，去除接種培養基且用含L5% DCC-FCS、2 mM L-麵胺醯胺且補充有100 U/ml青黴素及100 μ g/ml鏈黴素 之20 // 1漢姆氏F12庫恩氏改良物（無酚紅）替代。將所 選化合物以3 ·3 pM至33 " Μ範圍内之12種濃度添加至各 孔中。將化合物溶解於1 〇〇〇/〇二曱亞颯（DMSO )中且檢定 中DMSO之最終濃度為〇·ι〇/0。在培育（37°c，5〇/〇 c〇2 ) 72 小時之後’藉由化學發光檢定來檢定培養基之ALP活性； 使10 // 1條件培養基（conditioned medium )之等分試樣與 100 " 1檢定緩衝液（0.1 Μ二乙醇胺、1 mM MgCl2)及0.5 mM 3-(4-甲氧基螺1，2-二氧雜環丁烷-3,2，-(5，-氣）-三環 [3_3.1.13,7]癸-4-基）苯基麟酸二鈉（〇8?0)(1>〇卩丨乂，人卩卩116(1 Biosystems)混合並且在37t下培育2〇分鐘且在室溫下培 育 15 分鐘’然後用 Wallac Microbeta Trilux 1450-028 106 201124409 (PerkinElmer)量測化學發光信號（每孔1秒）。Lcps中 表現之ALP活性與由細胞表現之ALp的水平成正比。測試 化合物之半最大有效濃度（EC”）係根據以XLfit軟體2 〇 版（IDBS)或其後版本用四參數邏輯斯諦模型擬合成濃度_ 反應資料之曲線來計算。 在結合檢定1以及轉活化檢定丨及轉活化檢定2中測 試實施例化合物。 實施例1至實施例128之化合物展現以下一或多個特 徵： ⑴在結合檢定i中與雌激素受體^亞型之結合親和力在 IC50 1 至 1〇,〇〇〇 nM 範圍内； (ii)在結合檢定1中與雌激素受體点亞型之結合親和力在 IC5〇 1 至 l〇,〇〇〇 nM 範圍内； (Hi)在轉活化檢定1中對雌激素受體^亞型之效能在Ec5〇i 至10,000 nM範圍内； (iv)在轉活化檢定2中對雖激夸 再戲京受體泠亞型之效能在EC50 1 至10,000 nM範圍内。 本發明之較佳實施例化合物為在較低漢度下展現與雌 激素受體沒亞型之結合親和力在上文所示之％。範圍内的 彼等化合物。舉例而言’在結合檢定i中，實施例2、3、5、 6 、 8 、 9 、 13 、 15 、 16 、 27 、 38、32、36、37、39、40、 45、 46、49、52、57 ' 61 ' 62 ' 64-66、67-71、 1〇5、106、109-111、114、U9、 與雌激素受體沒亞型之結合親和 75 ' 79、82、92、 120及127之化合物展現 力在IC5〇 1至].〇〇 nM範圍 107 201124409 内。 本發明之較佳實施例化合物為在結合檢定丨中對雌激 素受體々亞型之選擇性超過雌激素受體口亞型的彼等化合 物。舉例而言，在結合檢定中，實施例2-8、9、15、16、 21、27-33、36-41、44_46、48-52、56、57、62、64-66、68_73、 75'79'80'82'84' 87-89 '9^93M00.102. 104-106 . 12 5及12 7之化合物展現對 10或更大。 108-112 、 114 、 115 、 118-120 、 雌激素受體yS亞型之選擇性為 本發明《較佳實施例化合物為在較低濃度下展現對雖 激素受◎亞型之效能在上文所示之％❶範圍内的彼等化 合物。舉例而言，在轉活化檢定2中，實施例2·1〇、12、 13、15-17、20、2卜 23、27-32、35_37、39_46 ' 47_54、56、 57-59、61、62、64-73、75、76、79、80、82-84、88、89、 92、97、99 ' 102、104-106、108-115 ' 118-120、122、123、 125及127之化合物展現對雌激素受體召亞型之效能在Ec5〇 0.1至100 nM範圍内。 本發明之較佳實施例化合物為在轉活化檢定1及轉活 化檢定2中對雌激素受體/3亞型之選擇性超過雌激素受體以 亞型的彼等化合物。舉例而言，在轉活化檢定中，實施例2、 5 、 7 、 10 、 17 、 21 、 23 、 28 、 36 、 37 、 42 、 47 、 48 、 53 、 58、62、66、83、106、109-114 ' "9、122、123、125 及 127之化合物展現對雌激素受體/3亞型之選擇性為50或更 南0 108 201124409 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無
：S 109

Claims (1)

  1. 201124409 七、申請專利範圍： 1.一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之酯、醯胺、溶 劑合物或鹽’包括該酯或醢胺之鹽、及該酯、醯胺或鹽之 溶劑合物，
    其中G表示以下基團：
    3B R 3D 其中A、B、D及E中之任一去主-& 者表不氮，或A與D均表示氮， 且A、B、D及E中之其他者表示碳； R1係選自由以下者所組成之群組：齒素、氰基、确基、〇rA、 n(rb)2、_c⑼Cl.4 烧基、.s〇2Ci 4 烧基、& 8 烧基、稀 基、C2-8炔基、i Cl.8院基、二齒k院基、三函院基、 函C2.8稀H C2.8稀基、三^μ稀基、氰基c"烧 基、Cl·4烧氧基Cl.8烧基、h環烧基、C3-8環院基Cl8院 基、苯基基、及5·Η)Μ雜環基，其中料基或雜環其 未經取代’或該苯基、$基或雜環基經U3個取代基取 代，各取代基獨立地選自由以下者所組成之群組：〇ra、 110 201124409 N(RB)2、鹵素、氰基、硝基、-(:(0)(^.4烷基、Cu烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、鹵C丨-6烷基、二鹵Cu烷基及三鹵 C I -6烧基； R2係選自由以下者所組成之群組··氫、鹵素、氰基、硝基、 OR/、N(Rb)2、N(〇H)2、_CH〇、_CH=N_〇H、視情況經 i 至 3個_素取代之-CCCOCu烷基、-SC^Cu烷基、-c(o) NH-OH、-C(NH2)=N-OH、-C(C02H)=N-OH、-C(0-C 卜4 烷 基）=NH、-C(NH2) = N-NH2、-NH-C(NH2)=NH、-NH-C(0)NH2、 _N=C(-NH-CH2CH2-NH-)、-S-CN、-S-C(NH2)=NH、-s-c(nh2) =n-oh、-co2h、-ch2-co2h、-ch(oh)co2h、-C(0)N(Rc)2、 so2N(Rc)2、-C(0)-C(0)-NH2、-CH2NH- CONH2、NHS02RB、 c,.6 烧基-NH2、c,.6 烷基-OH、-C(0)C02 H、S03H、 -ch2so3h、（：丨-6貌基、鹵c丨-6烧基、二鹵Ci6院基、三鹵 C,·6烷基、氰基Cl·6烷基、Ci 4烷氧基Ci 6烷基、c2 6烯基、 C2-6炔基C3·8環烷基、C3-8環烷基烧基、苯基、苄基 及5_10貝雜環基’其中該苯基、节基或雜環基可未經取代 或紅1至3個取代基取代，各取代基係選自由以下者所組 成之群、、且· OR、鹵素、氰基、硝基、Ci.6烷基、c“烯基、 2块基D、_ CK6烧基、二_ Ci6烧基及三_ 6烧基； 及R各獨立地選自由以下者所組成之群組：氫、卣素、 二烯基、c2 6炔基、c3 8環烷基、8環烷基 匕1-6 院基，鹵 J. 其R I-6烷基、二_ Ci-6烷基、三齒Cl_6烷基、苯 基、卞基及5-1〇昌拙严甘 [η 基’其巾料基或料基未經取代， 或5亥本基、书其~V、Ak 卞基或雜職經i至3個取代基取代，各取代 111 201124409 基獨立地選自由以下者所組成之群組：〇rA、齒素、氰基、 确基、Cl.6嫁基、c2.6稀基、C2.6炔基、_ c“6烧基、二齒 或R3D在連接至與相鄰碳 可同時為經取代或未經取 C!_6烷基及三鹵Cw烷基；或R3B 原子形成雙鍵之氮時不存在； 且其中僅R1、R1、尺38及1131)之_ 代之苯基； R4'R5、R6及R7各獨立地選自由以下者所組成之群組：氫、 OR、ώ素、氰基、确基、Cw院基、c2 6稀基、c2 6块基、 鹵Cw烷基、二_ c丨·6烷基及三_ Ci 6烷基； RA各獨立地選自由以下者所組成之群組：氫、Ci 6烧基、 c2-6烯基、c2_6炔基、〇3.8環烷基、c3 8環烷基Ci 6烷基、 苯基、节基及5-10員雜環基，各視情況經i至3個函素原 子取代； RB各獨立地選自由以下者所組成之群組：氫、C,6烧基、 稀基、c2.6块基、c3 8環院基、c3 8環烧基Ci 6烧基、 苯基、f基及5_1〇員雜環基，各視情況經i至3個函素原 子取代；及 各獨立地選自由以下者所組成之群組：氫及烷基； -阳制條件為式J化合物不為3_氣_4_(4-石肖基_他吼略小基） 苯盼。 112 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中G為選自以 下者之基團： 201124409
    氫
    烧基捕”戈 Cw〇H。、—c(0)NH2、c" 4.如申請專利範圍第3項之 -ch=n-0H 或 _c(NH2)=n〇h。 /、中 R 表不 5·:、述申請專利範圍中任一項之化 不寧1笨基或5·1〇員雜 =“令R表 ά Μ “環基經1幻個取代基取代 \ 地選自由以下者所組成 \各取代基獨立 示。炫基。成之群組·…Ci-遺基;… 6·如申請專利範圍第5項之化合 N(RB)2、苯基或5員雜璟 八甲R表不 苯基或雜環基經丨、2哎3彻而l w n A 4 成3個取代基取代，各取代基獨立地 選自由以下者所組成之群. u某。成之群組·齒素表示 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中尺!表 個甲基取代之5員芳族雜環基。 8. 如申請專利範圍第7 # , ώ. 貝之化合物，其中Ri表示呋喃 基、異噻唑基或異聘唑基。 9. 如前述申請專利範圍 之R-及R-各獨立地表亍人：之化5物，其中所存在 表不虱、齒素、C丨-6烷基、C2—6烯基、 113 201124409 苯基、或wo員雜環基，其中該雜環基未經取代，或該苯 基或雜％基經1至3個取代基取代，各取代基獨立地選自 由以下者所組成之群組：鹵素 '氰基、。烷基及三鹵C| 6 烧基。 1〇3‘如申請專利範圍第9項之化合物，其中表示曱 基且R3D表示氫、-素、C23烯基或C23炔基。 5 1 1 ·如刚述申請專利範圍中任一項之化合物’其中R4、 R R & R7各獨立地表示甲基、氫或鹵素。 $ 1 2 .如則述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R4或 尺表不氟且R4、r5、R6及R7中之剩餘者表示氫。 13 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中G表示
    R1 矣- 不，及兩個C丨_3烷基取代之5或6員雜環；R2表示 _(：(ΝΗ2：)==ν·〇η ; R3B表示甲基；R3D表示氫、鹵素、C2.3烯 基或Ca_3炔基；且R4、R5、R6及R7各獨立地選自由以下 者所組虑嫩 战之群組：氫、0H、鹵素、氰基、甲基、及三氟曱 基。 項之化合物，其中G表示： 14士申請專利範圍第1
    114 201124409 R1表示3,5-二曱基異腭唑-4-基、3，5-二甲基異噻唑-4-基、 2 -氟- 3,5-二曱基-α夫喃-4-基、3,5-二曱基-D夫喃-4-基、或3,5-二曱基-噻吩-4-基；R2表示-C(NH2) = N-OH ; R3B表示曱基； R3D表示氫或鹵素、C2_3烯基、或C2_3炔基；R4表示氫或氟； 且R5、R6及R7各表示氫。 1 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其為以下任一種 化合物： 1-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-N1-羥基-2-(4-羥苯基）-1Η-咪唑 -5-甲月米(carboximidamide )； 5-溴-3-(3，5-二曱基異聘唑-4-基）-N、羥基-4-(4-羥苯基）-1-甲基-1H-。比咯-2-曱脒； 3- (3,5-二曱基異聘唑-4-基）-1-乙基-4-(4-羥苯基）-1Η-α比咯 -2 -甲醛肟； 4|-(3,5-二曱基異聘唑-4-基）-3'-(4-羥苯基）-1|-曱基-1|11-1，2’-聯吡咯- 5'-曱醛肟； 4- 氯-1-(3，5-二曱基異腭唑-4-基）-Ν’-羥基-5-(4-羥苯基）-3-曱基-1Η-吼咯-2-曱肺； 4-溴-1-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-Ν、羥基-5-(4-羥苯基）-3-甲基-1Η-。比咯-2-曱脒； 1-(3，5-二曱基異聘唑-4-基）-Ν…羥基-5-(4-羥苯基）-3-曱基 -4-乙烯基-1Η-吡咯-2-曱脒； 卜（3,5-二曱基異腭唑-4-基）-5-(2-氟-4-羥苯基）-3-曱基-1Η-吡咯-2-曱醛肟； 4-溴-1-(3,5-二曱基異聘唑-4-基）-5-(2-氟-4-羥苯基）-3-曱基 115 201124409 -1 Η-吡咯-2-曱醛肟； 4- (4-胺基苯基）-3-(3，5-二曱基異腭唑-4-基）-Ν’-羥基-1-曱基 -1Η-。比咯-2-甲脒； 1-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-2-(4-羥苯基）-1Η-咪唑-5 -甲醛 肟； 1- 丁基-3-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-Ν1-羥基-4-(4-羥苯 基）-1Η-吡咯-2-甲脒； 1-丁基-3-(3，5-二甲基異腭唑-4-基）-4-(4-羥苯基）-1Η-吡咯 -2-甲醛肟； 5- (3,3-二曱基丁基）-3-(3,5-二甲基異聘唑-4-基）-4-(4-羥苯 基）-1-甲基-1Η-吡咯-2-曱醛肟； 5-溴-3-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-4-(4-羥苯基）-1-甲基-1Η-吡咯-2-甲醛肟； 3-(3，5-二甲基異腭唑-4-基）-4-(4-羥苯基）-1-曱基-5-(丙-1-炔 基）-1Η-。比咯-2 -曱醛肟； 3-(3,5-二曱基異聘唑-4-基）-Ν’-羥基-4-(4-羥苯基）-1-曱基 -5-(丙-1-炔基）-1Η-吡咯-2-曱脒； 3-(3,5-二曱基異聘唑-4-基）-Ν’-羥基-4-(4-羥苯基）-1-曱基 -5-(1-曱基-1Η-吡唑-3-基）-1Η-。比咯-2-曱脒； 3-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-4-(4-羥苯基）-1-曱基-5-(1-曱基 -1Η-吡唑-3-基）-1Η-吡咯-2-曱醛肟； 3-(3，5-二曱基異腭唑-4-基）-Ν·-羥基-4-(4-羥苯基）-1-曱基 -5-(三氟甲基）-1Η-。比咯-2-曱脒； 3-(3,5-二曱基異聘唑-4-基）-Ν’-羥基-4-(4-羥苯基）-1-曱基 116 201124409 -5-乙烯基-1 Η-吡咯-2-曱脒； 5-(4-氰基苯基）-3-(3,5-二曱基異聘唑-4-基）-NL羥基-4-(4-羥苯基）-1-甲基-1H-。比咯-2-曱脒； 4- (3,5-二甲基異聘唑-4-基）-N·-羥基-3-(4-羥苯基）-1，1’-二甲 基-ΙΗ,ΙΉ-2,21-聯吡咯-5-曱脒； 5- (3,4-二氟苯基）-3-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-Ν1-羥基-4-(4-羥苯基）-1-曱基-1Η-吡咯-2-曱脒； 4^(3,5-二曱基異聘唑-4-基）-3,4-二氟-：^’-羥基-3’-(4-羥苯 基）-1’-甲基-ΓΗ-1,2’-聯吡咯-51-曱脒； 1-(1，4-二曱基-11^咪唑-5-基）-5-(4-羥苯基）-3-甲基-11。比咯 -2-曱醛肟； 1-(3,5-二曱基異聘唑-4-基）-5-(4-羥苯基）-3-甲基- ΙΗ-η比咯 -2-曱醛肟； 1-(3,5-二曱基異聘唑-4-基）-N、羥基-5-(4-羥苯基）-3 -曱基 -1H-吡咯-2-甲脒； 1-(1，4-二曱基-1H-吡唑-5-基）-5-(4-羥苯基）-3-曱基-1H-吼咯 -2-曱醛肟； 4-溴-1-( 1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基）-5-(4-羥苯基）-3 -曱基 -1H-吡咯-2-曱醛肟； 1-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-^"-羥基-5-(4-羥苯基）-1化吼咯 -2-曱脒； 1-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-5-(4-羥苯基）-1Η-吡咯-2-甲醛 肟（異構體A ); 1-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-5-(4-羥苯基）-1 Η-。比咯-2-甲醛 117 201124409 肟（異構體B); 1-(5-乙基-3-曱基異腭唑-4-基）-Ν'-羥基-5-(4-羥苯基）-1 Η-吡 咯-2-曱胨； 1-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-4-乙基-Ν'-羥基-5-(4-羥苯 基）-1Η-。比咯-2-曱脒； ’ 4-溴-1-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-5-(2-氟-4-羥苯基）-Ν'-羥 基-3-曱基-1Η-吡咯-2-甲脒； 1-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-5-(2-氟-4-羥苯基）-TvT-羥基-3-甲基-1H-吡咯-2-曱脒； 1-(3,5-二甲基異曜0坐-4-基）-5-(2 -氣-4-經苯基）-3 -曱基-4- (2_ 甲基丙-1 -稀基）-1Η -0比略-2 -甲酸月亏， 4-溴-1-(3,5-二曱基異聘唑-4-基）-5-(3-氟-4-羥苯基）-3-曱基 -111-'1比>^各-2-曱1^月亏； 1-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-5-(3-氟-4-羥苯基）-3-曱基-1Η-吡咯-2-曱醛肟； 1-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-5-(3-氟-4-羥苯基）-3-曱基-4-(2-甲基烯丙基）-1Η-吡咯-2-曱醛肟； 4-溴-1-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-5-(3-氟-4-羥苯基）-Ν’-羥 基-3-曱基-1Η-吡咯-2-曱脒； 1-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-5-(3-氟-4-羥苯基）-Ν’-羥基-3-甲基-1Η-吡咯-2-曱脒； 4-稀丙基-1-(3,5-二甲基異曜σ坐-4-基）-5-(3 -氣-4-輕苯基）-3_ 甲基-1Η-吡咯-2-曱醛肟； 1-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-5-(4-羥基-2-曱苯基）-3-曱基 118 201124409 Λ, -1 Η-α比咯-2-甲醛肟； 4- 溴-1-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-5-(4-羥基-2-甲苯基）-3 -曱 基-1Η-。比咯-2-曱醛肟； 3-(3,5-二曱基異聘唑-4-基）-4-(3-氟-4-羥苯基）->^-羥基-1-曱基-5-乙烯基-1Η-吡咯-2-甲脒； 5- 溴-3-(3，5-二曱基異腭唑-4-基）-4-(3-氟-4-羥苯基）-Ν'-羥 基-1-甲基-1Η-吡咯-2-曱脒； , 5’-溴-Ν’-羥基-4^(4-羥苯基）-Γ,2,5-三甲基-ΓΗ-1,31-聯吡咯 -2’-曱脎； 5'-溴-4·-(3-氟-4-羥苯基）-Ν·-羥基- l’,2,5-三曱基-1Ή-1，3'·聯 吡咯-21-曱脒； Ν1-羥基-4’-(4-羥苯基）-Γ,2,5-三曱基-5’-乙烯基-1Ή-1，3|-聯 。比咯-2·-曱脒； 5 -氣- 3- (2,4 -二曱基α塞吩-3-基）-Ν、蜂基-4-(4-輕苯基）-1 -曱 基-1Η-吡咯-2 -甲脒； 3-(2,4-二曱基噻吩-3-基）-Ν’-羥基-4-(4-羥苯基）-1-甲基-5-乙烯基-1Η-吡咯-2 -曱脒； 5-溴-3-(2,4-二曱基噻吩-3-基）-Ν1-羥基-4-(4-羥苯基）-1-曱 基-1Η-吡咯-2-曱脒； 3-(2,4-二曱基噻吩-3-基）-Ν^羥基-4-(4-羥苯基）-1-曱基 -5-((Ε) -丙-1-細基）-1 Η -0比略-2 -曱脉， 3-(2,4-二曱基噻吩-3-基）-W-羥基-4-(4-羥苯基）-1-曱基 -5-(丙-1-炔基）-1Η-。比咯-2-曱脒； 5-溴-3-(5-溴-2,4-二曱基噻吩-3-基）-Ν’-羥基-4-(4-羥苯 119 201124409 基）-1-甲基-1Η-η比咯-2-曱脒； 3-(2,4-二曱基噻吩-3-基）-W-羥基-4-(4-羥苯基）-1-曱基 -5-(丙-1-炔基）-1Η-吡咯-2-曱脒； 5 -氣- 3- (2,4-二甲基。塞吩-3-基）-4-(2 -氣-4-輕苯基）--輕基 -1-曱基-1H-吡咯-2-甲脒； 3-(2,4-二曱基α塞吩-3-基）-4-(2 -鼠-4-經苯基^Ν1-經基-1-甲 基-5-乙烯基-1Η-吡咯-2-甲脒； 5-氣-3-(2,4-二曱基噻吩-3-基）-1-乙基羥基-4-(4-羥苯 基）-1 Η -0比洛-2 -曱脉， 5 -氣-3-(3,5-二甲基異噻唑-4-基）-Ν’-羥基-4-(4-羥苯基）-1-曱基-1Η-吡咯-2-甲脒； 5-氣-3-(3,5-二曱基異噻唑-4-基）-4-(4-羥苯基）-1-曱基-1Η-吡咯-2-曱醢胺； 3-((Ζ) - 丁 -2 -稀-2 -基）-5 -氯-Ν' -經基-4-(4 -疫苯基）-1 -曱基 -ΙΗ-η比咯-2-曱腓； 5-氣-3-(2,6-二曱苯基）-Ν’-羥基-4-(4-羥苯基）-1-曱基-1H-。比 咯-2-曱脒； 5 -氯-3-(2，4-二甲基0夫。南-3-基）-Ν1-經基-4-(4-輕苯基）-1-曱 基-1Η-吡咯-2-曱胨； 5-氯-Ν'·羥基-4-(4-羥苯基）-1-曱基-3-(2-曱基丙-卜烯 基）-1Η-吡咯-2-甲脒； 5 -氣-3-(2,4-二甲基噻吩-3-基）-4-(2-氟-4-羥苯基）-Ν'-羥基 -1-曱基-1Η-吡咯-2-曱脒； 5-氣-4-(2-氣-4-羥苯基）-3-(2,4-二曱基噻吩-3-基）-Ν’-羥基 120 201124409 -1-曱基-1H-吼咯-2-曱脒； 5-氣-4-(2,3-二氟-4-羥苯基）-3-(2，4-二甲基噻吩-3-基）-N、羥 基-1-曱基-1H-吡咯-2-曱脒； 5-氣-3-(2,4-二曱基噻吩-3-基）-4-(3 -氟-4-羥苯基）-N’-羥基 -1-曱基-1H-吡咯-2-曱脒； 5 -氣-3-(2,4-二曱基戊-1，3-二烯-3-基）-Ν’-羥基-4-(4-羥苯 基）-1-曱基-1Η-。比咯-2-曱脒； 5-氣-4-(3-氟-4-羥苯基）-N'-羥基-1-曱基-3-(3 -曱基丁 -2-烯 -2-基）-1Η-吡咯-2-曱脒； Ν’-羥基-4-(4-羥笨基）-5-異丁基-1-曱基-3-(3 -曱基丁 -2-烯 -2 -基）-1 Η -0比洛-2 -曱脉， 5 -鼠-4-(2 -氣-4 -輕苯基）-Ν1 -輕基-1 -曱基- 3- (3-曱基丁 -2 -稀 -2-基）-1Η-吡咯-2-曱脒； 3-(2,4-二曱基噻吩-3-基）-Ν'-羥基-4-(4-羥苯基）-5-異丁基 -1-曱基-1Η-。比咯-2-曱脒； 3-((Z)-丁 -2-烯-2-基）-Ν'-羥基-4-(4-羥苯基）-5-異丁基-1-曱 基-1Η-。比咯-2-曱脒； 3-(2，4-二曱基噻吩-3-基）-Ν'-羥基-4-(4-羥苯基）-1-曱基 -5-(丙-1-烯-2-基）-1Η-吡咯-2-甲脒； 羥基-4-(4-羥苯基）-1-曱基-3-(3 -曱基丁 -2-烯-2-基）-5 -乙 烯基-1Η-吼咯-2-曱脒； Ν'-羥基-4-(4-羥苯基）-1-曱基-3-(3 -曱基丁 -2-烯-2-基）-5-(丙 -1-烯-2-基）-1Η-。比咯-2-曱脒； 5-環丙基-Ν’-羥基-4-(4-羥苯基）-1-曱基-3-(3 -曱基丁 -2-烯 121 201124409 -2-基）-1H-吡咯-2-甲脒； 5 -氣-3-(5 -氣-2,4-二曱基。塞吩-3 -基）-N'-說基-4-(4-輕苯 基）-1-甲基-1H-吡咯-2-甲脒； Ν'-羥基-4-(4-羥苯基）-1-甲基-3-(3 -曱基丁 -2-烯-2-基）-5-(丙 -1-炔基）-1Η-°比咯-2-曱脒； 5-氣-Ν’-羥基-4-(4-羥苯基）-3-(2-異丙基-4-甲基噻吩-3-基）-1-曱基-1Η-。比咯-2-曱脒； 5-氣-3-(2,4-二曱基噻吩-3-基）-4-(4-羥苯基）-1-曱基-1Η-吡 咯-2-甲醯胺； 3- (2,4-二曱基噻吩-3-基）-Ν’-羥基-4-(4-羥苯基）-1-曱基 -5 - (2 -甲基丙-1 -稀基）-1 Η - 0比洛-2 -曱肺， 5-丁基-3-(2,4-二曱基°塞吩-3-基）-1^-經基-4-(4-輕苯基）-1-甲基-1Η-吡咯-2-曱脒； 5-((Ζ)-丁 -2-烯-2-基）-Ν'-羥基-4-(4-羥苯基）-1-甲基-3-(3 -甲 基丁-2-烯-2-基）-1Η-吡咯-2-甲脒； 5 -氯-ΝΌ里基-4-(4-經苯基）-3-(2-異丙基-4-甲基D夫喃-3-基）-1-曱基-1H-。比咯-2-曱脒； 5 -氣-4-(4-經苯基）-3-(2-異丙基-4-甲基α夫喃-3-基）-1-曱基 -1Η-°比》各-2-曱醯月安； 5-漠-3-(2，4-二曱基α夫喃-3 -基）-Ν'-輕基-4-(4-輕苯基）-1-曱 基-1Η-吡咯-2-曱脒； 4- (4-溴-2-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-5 -曱基-1Η-吼咯-3-基） 苯酚； 4-(2-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-5-甲基-4-乙烯基-1Η-吡咯-3- 122 201124409 *； 基）苯酚； (E)-4-(2-(3,5-二曱基異聘唑-4-基）-5-甲基-4-(丙-1-烯 基）-1Η-咐咯-3-基）苯酚； (Z)-4-(4-( 丁 -1-烯基）-2-(3,5-二甲基異聘唑-4-基）-5 -曱基 -1 Η -π比嘻-3 -基）本酉分， (Ζ)-4-(2-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-5-甲基-4-(戊-1-烯 基）-1Η-。比咯-3-基）苯酚； 4-(2-(3,5-二曱基異聘唑-4-基）-5-曱基-4-(丙-1-炔基）-1Η-α比 咯-3 -基）本S分， 4-(2-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-5-曱基-4-丙基-1Η-。比咯-3-基） 苯酚； 4-(2-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-5 -曱基_4_(2-曱基丙-1-烯 基）-1Η-吡咯-3-基）苯酚； 4-(4-烯丙基-2-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-5-曱基-1Η-。比咯-3- 基）苯酚； 4-(2-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-5-曱基-4-(丙-1-烯基）-1Η-。比 咯-3-基）苯酚； 4-(2-(3,5-二曱基異聘唑-4-基）-4-乙基-5 -曱基-lH-α比咯-3-基） 苯酚； 4-(2-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-4-異丁基-5-曱基-1Η-。比咯-3-基）苯酚； 5’-氣-Ν'-羥基-4’-(4-羥苯基）-1，Γ-二曱基-ΙΗ,ΓΗ-2,3’-聯吡 咯-2’-曱脒； 5 ->臭-3-(2，4-二曱基σ塞吩-3-基）-N'-輕基-4-(4-經苯基）-1-曱 123 201124409 基-1Η -。比洛-2 -曱脉， 5-氣-3-(2,4-二甲基呋喃-3-基）-4-(2-氟-4-羥苯基）-Ν’-羥基 -1-曱基-1Η-。比咯-2-曱脒； 5-氣-Ν’-羥基-4-(4-羥苯基）-1-曱基-3-(1-曱基-1Η-咪唑-5-基）-1Η-。比咯-2-曱脒； 3-((Ζ) -丁 -2 -稀-2-基）-Ν1-經基-4-(4-經苯基）-1-曱基-5 -乙稀 基-1Η -π比鳴· - 2 -甲脉， 51-氣-Ν’-羥基-4’-(4-羥苯基）-1,Γ,3·三曱基-1Η,1Ή-2,3，-聯 吡咯-2^甲脒； 5-氣-4-(2,5-二氟-4-羥苯基）-3-(2,4-二曱基呋喃-3-基）-Ν1-羥 基-1-曱基-1Η-。比咯-2-甲脒； 5-氣-3-(2,4-二曱基呋喃-3-基）-4-(3-氟-4-羥苯基）-Ν'-羥基 -1-曱基-1Η-吡咯-2 -甲脒； 3-(2,4-二曱基呋喃-3-基）-Ν·-羥基-4-(4-羥苯基）-1-曱基 -5-(丙-1-快基）-1 Η -π比略-2 -曱脉， Ν1-羥基-4-(4-羥苯基）-1-曱基-3，5-二（丙-1-炔基）-1Η-吡咯 -2-甲月米； 5-氯-4-(2,3-二氟-4-羥苯基）-3-(2,4-二甲基呋喃-3-基）-Ν’-羥 基-1-曱基-1Η-吡咯-2-曱脒； 5-氣-4-(2,3-二氟-4-羥苯基）-3-(2,4-二曱基呋喃-3-基）-1-曱 基-1Η-处咯-2-曱醯胺； 3.5- 二（(Ζ)-丁 -2-烯-2-基）-Ν’-羥基-4-(4-羥苯基）-1-曱基-1Η-吡咯-2-曱脒； 3.5- 二（（Ζ)-丁 -2-烯-2-基）-4-(4-羥苯基）-1-曱基-1Η-。比咯-2- 124 201124409 曱腈； 5-氣-3-(2,4-二曱基呋喃-3-基）-4-(4-羥苯基）-1-曱基-1H-。比 咯-2-曱醯胺； 5-溴-3-(5-氟-2,4-二甲基呋喃-3-基）-N1-羥基-4-(4-羥苯 基）-1-曱基-1H-。比咯-2-甲脒； 3-(苯并呋喃-3-基）-5-氣-Ν’-羥基-4-(4-羥苯基）-1-曱基-1H-吡咯-2-曱脒； 5-氣-3-(2,4-二曱基吡啶-3-基）-Ν’-羥基-4-(4-羥苯基）-1-甲 基-1Η-。比咯-2-甲脒； 5-氣-3-(5-氟-2,4-二甲基呋喃-3-基）-Ν1-羥基-4-(4-羥苯 基）-1-曱基-1Η-吡咯-2-甲脒； 5-溴-3-(5-氣-2,4-二曱基呋喃-3-基）-Ν’-羥基-4-(4-羥苯 基）-1-甲基-1Η-吼咯-2-曱脒； 5-溴-3-(5-氣-2,4-二曱基呋喃-3-基）-4-(4-羥苯基）-1-甲基 -1Η-吡咯-2 -曱醯胺； 5-氣-2-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-Ν’-羥基-1-(4-羥苯基）-4-曱基-1Η-。比咯-3-曱脒； 5-氯-2-(3，5-二曱基異聘唑-4-基）-1-(4-羥苯基）-4-曱基-1Η-吡咯-3 -曱醯胺； 5-氣-2-(2,4-二曱基呋喃-3-基）-Ν、羥基-1-(4-羥苯基）-4-甲 基-1Η-吡咯-3-曱脒； 5 -氣-2-(2，4-二曱基咬σ南-3-基）-1-(4-輕本基）-4 -曱基- ΙΗ-口比 咯_3_曱醯胺； 或其醫藥學上可接受之酯、醯胺、溶劑合物或鹽，包括該 125 201124409 s旨或醯胺之鹽，及該酯、醢胺或鹽之溶劑合物。 16. —種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第i至15 項中任一項之化合物以及醫藥學上可接受之載劑。 17. 如申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物，其 係用作醫藥品。 18. 如申請專利範圍第丨至15項中任一項之化合物，其 係用於治療或預防與雌激素受體活性相關之疾病或疾患有 關之病狀。 -一裡如甲請專利範圍第丨至15項中任一項之化合 的用途，其係用於製造用以治療或預防與雌激素受體活 相關之疾病或疾患有關之病狀的醫藥品。 20.-種治療或預防哺乳動物之與雌激素受體活性相 :疾病或疾患的方法，其包含向該哺乳動物投予治療有 如申請專利範圍第丨至15項中任—項之化 如 3月專利範圍第16項之組成物。 21’種呈經標記形式之如申請專利範圍第^至b項 體、苦Γ化°物的用途’其用作為用於診斷和與雌激素‘ :目關之疾病或疾患有關之病狀的診斷劑，或一種— 經：=圍第…5項中任一項之化合物或該化合物: “形’的用途’其用作為用於鑑別雌 的方法中的參考化合物。 系又體之配f 22.如申請專利範圍第17項之 第2。項之方法、或如”專利範圍第？:專 其中該和與雌激素受體 5 員之用途， W生相關之疾病或疾患有關之病狀 126 201124409 係選自：骨質流失、骨折、骨質疏鬆症、軟骨退化症、子 宮内膜異位、子宮類纖維瘤疾病、熱潮紅（hot flush )、LDL 膽固醇水平升高、心血管疾病、認知功能損傷、與年齡相 關之輕度認知損傷、大腦退化疾患、再狹窄、男性女乳症 (gynecomastia )、血管平滑肌細胞增生、肥胖症、失禁、 焦慮、抑鬱症、圍絕經期抑誉症（P e r i m e n 〇 P a u s a ] depression )、分娩後抑鬱症、經前症候群、躁鬱症、癡呆症、 強迫行為、注意力不足疾患、注意力不足過動疾患、睡眠 疾患、應激性（irritability)、衝動性（impuisivity)、憤怒 管理（anger management )、聽覺障礙、多發性硬化症、帕 金森氏病（Parkinson、disease )、阿茲海默氏病（Aizheimer,s disease )、予廷頓氏病（Huntington's disease )、肌萎縮性側 索硬化症、脊髓傷害、中風、自體免疫疾病、炎症、ibd、 IBS、性功能障礙、高血壓、視網膜變性、肺癌、結腸癌、 乳癌、子宮癌、前列腺癌、命名為膽管癌 Uh〇iangiocarcinoma)之膽管癌症形式良性前列腺增生、 下泌尿道症料 '膀胱過動症、間質性膀胱炎、膀脱疼痛 症侯群自道萎縮、創傷癒合、慢性疼痛、敗血症、發炎 性及神經性疼痛、卵巢癌、黑素瘤、及淋巴瘤。 八、圖式： 益 127
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