TW201102111A - Compositions and methods of topical drug delivery for the treatment of carpal tunnel syndrome - Google Patents

Description

201102111 六、發明說明： 相關申請案之交又參考 本申請案主張2009年7月8曰申請的美國臨時申請案 第61/223,975號之權利，該臨時申請案以引用方式併入本 【發明所屬之技術領域】 本發明大體而言係關於經皮藥物遞送系統。更特定言 之’本發明提供用於減輕與腕道症候群或肌腱炎相關的症 狀的經皮藥物遞送系統之方法及組成物。 【先前技術】

叫汉俾相魚際肌之運動提供感覺 腕道症候群為由壓力升高且隨後壓迫腕處正中神經所 引起之最常見上肢單神經病變。腕道為位於腕中之狹窄剛 性過道，其由在一側之腕骨及在另一側之環腕韌帶形成。 正中神經（連同九個屈肌腱—起）穿過腕道進人手中且對 橈側半（radial half)之掌 。腕道症候群之最常見原

所有年齡組中。— 經前症候群（PMS ) 至6 0歲之女性中，但亦發 一些與腕道症候群相關的病 $ )及停經；此可能係由於導 201102111 致體液滯留（nuidretenti〇n)及組織腫脹之激素變化所致。 與腕道症候群相關的其他病狀包括腕之扭傷或骨折 '類風 濕性關印炎、腎衰竭、糖尿病、肢端肥大症、甲狀腺功能 低下、多發性骨髓瘤、肥胖症、新近肺結核（⑽加 ulosls)、黴菌感染及高血壓。區域之損傷或創傷， 包括（但不限於）腕之反覆運動，可導致組織腫服及腕道 症候群以貝傷可能來自體育運動（諸如壁球及手球）或 來自縫、.刃、打子、駕驶 '裝配線工作、繪畫、書寫、使用 u尤其手持工具或振動工具）'反覆重壓或運動或類 似活動。 腕道症候群由存在一或多種下列症狀來特性化： 單手或雙手蒌縮或無力；⑴單手或雙手之拇指'食指' = 無名指之橈側半麻木、灼痛、刺痛、感覺異常或 =動狀可擴散至腕'前f或肩；（d)健康手 i ( n 早手或雙手笨拙；（〇無力緊握或掉落物體； )使拇指穿過手掌接觸其他手指（拇指對掌（加灿 oppos山on))有困難。 =道症候群之治療視病狀嚴重性而變化。當前治療選 ^括降低或改進傷害活動；腕夾板、口服非類固醇消炎 1/戈，二)糖:服合成性糖皮質素；用合成性局部麻醉劑 及/或合成性糖皮質素注射腕道；及手術。 腕道症候群之漸增之發病率，特定言之歸因於漸辦之 工作相關的反覆重壓損傷，已引起對鐘別用於治絲 之新賴方法的持續關注。所 丙狀 J成肘為減fe —或多種與 201102111 腕道症候群相關的症狀之可自投予且將具有最小全身效應 的簡單方法。 經皮藥物遞送為舒適、便利及非侵襲性的藥物投予方 式。避免了與口服治療相關的吸收及代謝之變率，同時消 除了其他固有不便，諸如腸胃刺激及其類似不冑。當治療 化合物經皮遞送時’藥物之血液濃度可由於穩態下之悝定 通量率而加以高度控制。此等優點使得經皮藥物遞送成為 治療腕道症候群之較佳途徑。 儘s具有》午夕優點’然而，許多藥物穿過患者皮膚之 低穿透或滲透率已成為經皮投藥之關鍵問題之一。皮膚為 -種結構上複雜、相對較厚之膜。分子自環境穿透入且穿 過完整皮膚必須首先穿透角質層，且接著穿透活性表皮 (viable epidermis)、乳頭狀真皮及毛細管壁而進入血流或 淋巴通道中。跨越皮相之轉運目此為複㈣卜其對開 發經皮藥物遞送系統提出了極大挑戰。 為了開發針對腕道症候群之有效、非侵襲性及便利之 局部調配物，必須將當前古< 只肝田則有政治療方法作為參考。一種治 療腕道症候群之此現有方法名 ，万法在於用25規格之針將1 mL· 1〇/〇 利多卡因（lidocaine)及 1 mT m 二 L類固醇（40 mg曲安西龍 (tnamcinolone))注射 —, 耵入腕道二間中。通常此程序僅由專 豕邊師（諸如手外科醫師、 _ 風屬病醫生或物理醫學與復健 醤師）進仃。多個臨床 pa φ . 九已說月用類固醇注射入腕道空 間中在減輕與腕道症候群 七匕^ ^ w 邳關的症狀方面比口服類固醇更 有效。利夕卡因常與類固 并八在射以使疼痛即刻減輕且使 201102111 痛降低。因此，推論由合成性局部麻醉劑及/ 或&成性糖皮質素及/或非類_性消炎劑組成之局部調配 物應最佳減輕-或多種與腕道症候群相關的症狀。 部調配物可模擬當前注射療法，但以非侵襲性： 且因此避免與注射相關的焦慮、疼痛、併發症及花費；： 而，歸因於類固醇之低穿透或滲透率之經皮遞送類固料 熟知困難對開發此等局部調配物提出了極大挑戰。此外， 鑒於各藥物與载劑、賦形劑等之不同相互作用，因而具有 一種以上的藥物之經皮藥物遞送系統一般更難以調配。 鑒於上述事項，應瞭解提供有效、非侵襲性、便利及 舒適治療腕道症候群之局部藥物遞送的組成物及方法將為 此項技術中之顯著進步。 【發明内容】 本發明之一個目標在於克服在上述治療腕道症候群中 的已知技術之困難及缺點。本發明之另一目標為提供用於 由合成性局部麻醉劑及/或合成性糖皮質素及/或非類固醇 性消炎劑組成的經皮遞送系統的組成物及方法，其可最理 想地減輕一或多種與腕道症候群相關的症狀。本發明之另 一目標為提供相較於同等尺寸的系統，具有改善的麻醉劑 及類固醇之通量的經皮藥物遞送系統。 本發明之又一個目標為提供用於經皮遞送的劑型，其 中所含醫藥化合物（諸如麻醉劑、類固醇 '及Ns AID )在 儲存時穩定。 6 201102111 在達成上述及其他目標時’已根據本發明之一個方面 提供組成物，較佳為真皮組成物，其由包括以下者之混八 物產生：治療有效量的合成性局部麻醉劑及/或合成性類固 醇或類固醇衍生物及/或非類固醇性消炎劑之組合、及醫藥 學上可接受之載劑（非活性成份）。在一較佳具體實例中， 載劑為包括®敏性黏接劑的聚合物。較佳聚合黏接劑為在 由丙烯酸聚合物及共聚物所組成之群組中選擇之成員。根 據另一較佳具體實例，載劑包含包括兩種或兩種以上的聚 合物的壓敏性黏接劑，且其中藥物之滲透可藉由改變該兩 種或兩種以上的聚合物之類型及/或比例而調整。活性成份 及載劑（非活性成份）經調配成組成物。在此等組成物中， 組成物係「以重量計」言周配。就此而言，活性成份及非活 性成份經混合成含有某一總重量之各成份（活性及非活性） 2組成物。調配物/組成物之各組份對總組成物貢獻給定重 量百分比。實施例就此點提供進一步例證。 根據本發明之另一個方面，已提供製備上述組成物的 方法，其包括形成藥物（較佳為麻醉劑及/或合成性類固醇 或類固醇衍生物及/或非類固醇性消炎劑）與載劑之混合 物且進纟&括：使指^合物形成為聚合物S質；且乾燥 該聚合物基質以移除揮發性溶劑來形成組成物。 〃 r、根據本發明之另一個方面’已提供用治療有效量的醫 、劑（車x佳為麻醉劑及/或合成性類固醇或類固醇衍生 、或非類固1予性消炎劑）治療罹患腕道症候群的人類的 方法’其包心下步驟：對人類之皮膚施加上述組成物； 201102111 且使該組成物保持與皮膚㈣_段足以投予治療量的醫藥 活性劑的預定持續時H較佳具體實例中，組成物所 施加的4位為腕近端、遠端、或直接於含有目標正中神經 的腕道上的掌面。纟另一較佳具體實例中，組成物或調配 物可用閉塞或非閉塞敷料覆蓋，該敷料保護組成物免遭機 械移除且可增強麻醉劑及/或合成性類固醇或類固醇衍生 物、及/或非類固醇性消炎劑轉運入真皮中。 本發明之其他目標、特徵及優點根據以下的實施方式 會更顯而易知。 【實施方式】 在揭不且描述含有麻醉劑及/或合成性類固醇或類固醇 何生物及/或非類固醇性消炎劑之本貼片裝置及使用該貼片 裝置治療罹患腕道症候群之宿主之一或多種症狀之前，應 瞭解本發明並不限於本文揭示之特定方法步驟及材料，2 為此等方法步驟及材料可稍微變化。亦應瞭解本文所用術 語僅出於描述特定具體實例之目的而使用且並不意欲具有 限制性，因為本發明之範疇僅受隨附申請專利範圍及其等 效物限制* 〃 必須注意，如本說明書及隨附申請專利範圍中所用， 單數形式「一」及「該」亦包括複數指示物，除非文中另 有明確規定。因此，舉例而言，提及含有「類固醇藥物」 之黏接層包括兩種或兩種以上的類固醇藥物之混合物，且 &及「黏接劑」包括提及一或多種此等黏接劑。 201102111 ϊ.定義及背景資訊 在描述且主張本發明時，將根據以下所述定義來使用 下列術語。 如本文所用’ 「經皮（transdermal)」遞送意謂使藥物 經由通道遞送入且穿過皮膚或黏膜組織。因此互換使用術 語「經皮（transdermal )」及「經黏膜（transmucosai)」， 除非另有明確陳述。同樣地，術語「皮膚（skin )」、「真 皮（derma)」、「表皮（epidermis)」、「黏膜（ mucosa)」 及其類似物亦將互換使用，除非另有明確陳述。 如本文所用’ 「麻醉劑（anesthetic )」或「局部麻醉 劑（local anesthetic agent)」意謂包括且不限於以下之局 部麻醉劑.利多卡因、丁派卡因（bupivacaine )、馬比佛卡 因（mepivacaine )、地布卡因（dibucaine )、丙胺卡因 (prilocaine )、依替卡因（etidocaine )、羅哌卡因 (ropivacaine)、普魯卡因（procaine)、四卡因（tetracaine) 等及其混合物。 如本文所用’ 「類固醇藥物（steroid drug )」或「合 成性類固醇（synthetic steroid )」或「合成性糖皮質素 (synthetic glucocorticoid)」意謂糖皮質·素且包括（但不 限於）羥皮質酮（hydroxycortisone )、皮質酮（cortisone )、 去氧皮質固_ ( desoxycorticosterone )、氣氫皮質酮 (fludrocortisone )、倍他米松（betamethasone )、倍氣米 松(beclometasone)、地塞米松(dexamethasone )、潑尼 201102111 龍（prednisolone )、潑尼松（prednisone )、甲潑尼龍 (methylprednisolone )、帕拉米松（paramethasone )、曲 安西龍（triamcinolone) '氟美松（flumethasone )、氟新 諾龍（fluocinolone)、氟欣諾能（fluocinonide )、氟潑尼 龍（fluprednisolone)、哈西奈德（halcinonide)、氟氫縮 松（flurandrenolide )、甲潑尼松（meprednisone )、曱羥 松（medrysone )、氣倍他索（ci〇betasol )及其酯及混合物。 如本文所用，「非類固醇性消炎劑（n〇n-steroidal anti-inflammatory agent)」或「NS AID」意謂包括（但不 限於）以下之醫藥劑：酮洛芬（ketoprofen )、布洛芬 (ibuprofen )、萘普生（naproxen ) 、〇引 〇朵美辛 (indomethacin) ' 舒林酸（sulindac)、曱芬那酸（mefenamic acid)、雙氣分酸（diclofenac)、°比羅昔康（piroxicam)、 塞内昔布（celecoxib)、或羅非昔布（rofecoxib)、乙醯胺 苯酚（acetaminophen )、乙醯柳酸及其混合物。 如本文所用，「載劑（carrier )」意謂經皮貼片裝置之 經調配組份，包括（但不限於）生物相容性聚合黏接劑、 黏度控制組成物、穿透增強劑、賦形劑、稀釋劑、柔滑劑、 增塑劑、抗刺激劑、遮光劑（0pacifier ) '及其類似物及混 合物。 如本文所用，「基質（matrix)」、「基質系統（matrix system)」或「基質貼片（matrix patch)」意謂均勻混合 (亦即溶解或懸浮）於生物相容性聚合相（較佳為壓敏性 黏接劑）中之藥物，該生物相容性聚合相亦可含有其他成 10 201102111 份或其中亦溶解或懸浮增強劑。此定義意欲包括其中此聚 合相經層壓成壓敏性黏接劑或以上覆黏接劑方式使用的具 體實例。已知基質貼片在經皮藥物遞送技術中通常包含層 壓於聚合相之遠端表面上之不滲透薄膜襯底及在聚合相近 立而表面上之釋藥襯膜（release Hner)(在經皮施加之前移 除）°本發明之基質貼片應視為包含此襯底層（backing layer )及釋藥襯膜或其功能等效物。 遠端襯底層界定面向環境（亦即離皮膚最遠）之貼片 側面。襯底層之功能在於保護貼片且提供防止藥物損失至 環境之不滲透層或閉塞敷料。因此，所選材料應實質上對 藥物不可滲透。襯底材料可有利地為不透明以保護藥物免 遭因為曝光所致之變性。此外，襯底層應能夠結合且支撐 貼片之其他層，又應具有可彎性以適應使用該貼片之個人 的運動。層較佳為允許裝置模擬皮膚輪廓且在通常經受機 械應變之皮膚區域上（諸如在彎曲或拉伸之關節或其他點 處）佩戴舒適、同時由於皮膚與裝置之可撓性或回彈性差 異而使裝置自皮膚脫離之可能性極小或無可能性之材料。 此準則對於治療腕道症候群之本發明目標尤其關鍵。彈性 體材料一般呈現此等所要性質。較佳用於本發明之實施中 之改質或未改質彈性體材料為彼等選自以下者所組成之群 組者：含有聚酯型材料（諸如Sc〇tchpakn或Hytrei@)之薄 膜、含有聚醚嵌段醯胺共聚物（例如「Pebax®」共聚物）之 薄膜、含有聚胺基曱酸酯（例如「PeUethane®」或「Esune®」 聚合物）之薄膜、含有基於橡膠之聚異丁烯、苯乙烯、苯 201102111 乙烯-丁二烯及苯乙烯-異戊二烯共聚物之薄膜、及其他此等 用於經皮藥物遞送技術中之材料。 用於形成聚合物/藥物複合物之聚合物應為藥物相容的 且允許適用之藥物通量。包含聚合物層之材料較佳為包含 滿足用於經皮貼片之黏接劑之一般準則（包括生物相容 性、谷易施加及容易移除）之醫藥學上可接受材料的壓敏 性皮膚接觸黏接劑。供使用之適合黏接劑包括天然及合成 橡勝’包括聚異丁稀橡膠、氣丁橡膠（ne〇prene )、聚丁二 烯橡膠及聚異戊二烯橡膠。交聯及非交聯丙烯酸聚合物及 共聚物為用於本發明之實施中的較佳聚合黏接劑。市售丙 烯酸聚合物及共聚物包括由Cytec Industries, Inc.經銷之 GELVA 737 及 GELVA® 788、由 National Starch and

Chemical Company 經銷之 Duro-Tak®、由 Dow Chemical Company 經銷之 Morstik" 207A 及 Morstik" 607。此等丙 烯酸酯共聚物材料可單獨或以混合物使用。所有此等材料 均為溶劑基的但在鑄造且移除溶劑之後形成薄膜。此等共 聚物當經乾燥及/或固化時具有成為壓敏性黏接劑之性質。 因此由此等材料形成之基質可直接黏接至患者皮膚而無需 額外各別黏接劑。 近端釋藥襯膜或剝離型薄膜覆蓋裝置面向皮膚之側面 直至裝置經使用。因此’近端釋藥襯膜所具有之性質應類 似於襯底層之性質。僅在使用裝置之前，移除近端釋藥襯 膜以暴露含有藥物之聚合物層用於接觸且黏接至皮膚。因 此，使近端釋藥襯膜適於自裝置移除。 12 201102111 II.劍型及治療方法 本發月k ί、藉由局部遞送包含合成性局部麻醉劑及/或 合成性糖皮質素及/或非類固醇性消炎劑之組合的調配物來 減輕羅患腕道症候群的人類之—或多種症狀的組成物、調 配物、方法及系統，該等調配物施加於腕近端、遠端、或 直接於含有目標正中神經之腕道上的掌面持續預定時間 段。 。亥方法利用使用允許跨過患者皮膚轉運合成性局部麻 醉劑及/或合成性糖皮質素及/或非㈣醇性消炎劑及其混 合物之媒劑且達到該等治療劑之有效濃度以減輕腕道症候 群之或夕種症狀。该媒劑包括（但不限於）貼片、軟膏、 乳膏、凝膠、溶液及洗劑。 調配物由0.5重量％ $ 〇 Λ β θ 里置/0至、，々2〇重量％之合成性局部麻醉劑 及/或0.1重量％至約1〇番旦。Α Ϊ里/〇之合成性糖皮質素及/或〇 5 重量％至約20重量％之非齙田齡 非類固醇性消炎劑組成。約30%至 約90%之調配物由非活性成 或伤（—或多種載劑）構成。調 配物當以上述劑型施加時可滷4 減輪—或多種與腕道症候群及/ 或肌腱炎相關的症狀。根據本 讨3之具體貫例，該局部調 配物可模擬當前注射療法，作 1一 M非侵襲性及可自投予的方 式來模擬且因此避免與注射相關 相關的焦慮、'疼痛、併發症及 化費。此外，本發明超越此項 哨夜術中之當前方法的另一優 點在於局部調配物可提供更查 續之疼痛及炎症減輕一因為 本發明具體實例中提供之調配铷 ·’ 月配物及劑型可比每三個月一次 201102111 更頻繁地自投予’且減少伴隨重複糖皮質素注射之腱損傷 或斷裂的潛在風險"調配物之另一優點在於活性醫藥劑之 治療效應可針對局部部位以避免全身性吸收且避免糖皮質 素之全身性副作用，諸如高血壓及高血糖症。 由丙烯酸酯共聚物及藥物以基質貼片方式構成，負載 藥物之聚丙烯酸酯貼片相較於當前方法或可用產品在許多 方面均為最佳及較佳： (υ因為本發明之劑型/裝置在外部施加於腕道部位處 或附近之皮膚，所以可避免肝中之初次通過效應（first_pass effect)(亦即藥物當經口投予時發生分解），使得相較於 口服NSAID或口服合成性糖皮質素之當前方法，藥物利用 更佳且全身性副作用更少。 (11)因為本發明之劑型/裝置在外部施加於腕道部位處 皮膚所以治療劑長時間連續釋放，且因此預計會穩定 展現藥物活性。相反，注射類固醇及/或利多卡因至腕道空 間 當 jiff 古、、 法具有顯著限制，諸如：歸因於腱斷裂之風險 至多每3也1 α 月一次且因此可能會存在患者用藥治療不充分 蔡頁日丰 ' ’ 4，在麻醉劑耗損之後注射部位疼痛增加；在注 射部位感染 .

木、出血；正中神經及/或腱之直接針刺損傷；或 在腕道空& A 之不正確注射藥物混合物。 / * · ♦ \ U1因為本發明之劑型/裝置使用丙烯酸共聚物基質 系統之調配队 物’所以利多卡因之利用率顯著高於當前可用 的利多卡因產0 . ^ 犀οσ ,諸如Lidoderm®。因此，其當施加於腕區 域時使得含古 为類似利多卡因之局部麻醉劑之小得多的貼片 14 201102111 便可有效治療腕道症候群，該貼片比較大尺寸（140 cm2 ) 之Lidoderm®便利得多且舒適得多。本發明中所述經皮貼片 亦較薄且具有可撓性，此成為關鍵屬性，因為腕為進行反 覆彎曲及拉伸之關節。 (iv )在本發明之一些具體實例中，亦顯示當利多卡因 連同糖皮質素一起負載於丙烯酸共聚物基質貼片令時，其 促進糖皮質素滲透過皮膚’否則糖皮質素會展示過低以致 無效之滲透。糖皮質素對於治療腕道症候群為重要的，因 為其將緩和由炎症介導之腕道症候群的症狀。 應瞭解儘官本發明已結合其較佳特定具體實例而加以 才田述，但上文描述以及隨後之實施例意欲說明而非限制本 發明之範疇。本發明範疇内之其他方面、優點及修改對於 热習本發明所屬技術者將為顯而易知的。 實施例 實施例1 經皮貼片及穩定性樣品之製備 用下列成份製備經皮遞送組成物： % (以重量計) 5.0 2.5 10.0 82.5 100.0 物質 利多卡因_ 潑尼松 丙二醇

Ge|va® 737黏接劑溶液（32_3%聚丙烯酸酿） 總什 經皮貼片之製備： 15 201102111 1 ·於谷器中準確稱重適量 —、 m „ ^ /性醬樂成份（例如利多卡 因及潑尼松）、非活性成份（仏丨上 ,,,, ^ (例如丙二醇）及黏接劑溶液 (例如 Gelva® 737 )。 2.將成份溶解或懸浮於叙扯 ^午於黏接劑溶液中且混合溶液直至 均勻。 3. 將-片釋藥襯膜置放於貼片塗佈機（例如 Mathis塗佈機）上。 4. 將溶液傾倒在釋藥襯膜上且在釋藥襯膜上塗佈一層 薄膜。 5. 在烘箱t在預設溫度下乾燥溶液預定時間以蒸發溶 劑。 6. 乾燥之後，用一片襯底層層壓乾燥薄膜。 7. 用衝壓切割機將層製品切割成所要尺寸。 8. 將經切割貼片插入可密封鋁袋中。 9 ·用熱來密封鋁袋且繼續進行預定穩定性研究。 實施例2 試管内皮膚滲透研究 評估如實施例1中所述之利多卡因/潑尼松貼片以綠定 利多卡因之皮膚滲透。在研究中包括Lidoderm®以用於比 較。為了便於皮膚滲透研究，將Lidoderm®貼片切割成1.5 cm X 1.5 cm之尺寸。Lidoderm®貼片之藥物負荷為700 mg/140 cm2。 使用 VC (Valia-Chien)皮膚擴散槽（diffusion cell) 16 201102111 來研究利多卡因貼μ φ、a 咖、 月穿過人類屍體皮膚之試管内滲透。研 、nm域為〇·64 em2。將人類屍體皮膚切割成所要 ^ 、乂角質層側面面向外的方式置放於一個vc:皮膚擴 —平面上。使釋藥襯膜與聚丙烯酸酯藥物基質分離。 將藥物基質置放於角皙 〇 、角質層上。對另一組VC皮膚擴散槽重複 4同操作}妾著將兩組夾在—起。添加3」之聚乙 二醇蒸顧水溶液至擴散槽之接收位置（“邮。"⑽以起 始皮膚滲透研究。@ π # # , "處，里度藉由循環來自水浴之水而保持 在 37〇C。 在預定時間間隔（亦即4小時、8小時、12小時及24 夺）下抽取〇.5 mL各接收樣品。經由高效液相層析 (HPIX)儀來檢定樣品中之利多卡因濃度。計算且報導接 收隔室中由於皮膚滲透所致之利多卡因的累積量。下表展 示隨時間釋放之利多卡因量。 因貼"所釋

Lidoderm 貼片（700 mg/140 cm2) 32.96 ± 3.87 (η = 3) 實施例 4.7% (η = 3) mg/140 cm2) (52 27.56 ±3.01 (n=3) 53% (n = 3) 所滲透利多卡因之累積量報導為每14〇平方公分 Lidoderm®貼片之原始尺寸）之毫克數。 刀 實施例3 -11 用下列成份根據如實施例1中所述 經皮利多卡因/糖皮質素遞送組成物： 之 製造程序來製 備 17 201102111 物質 實施例3 調配物身分 實施例4 實施例5 利多卡因 10.0% 10.0% --- 氫皮質酮（hydrocortisone)(微米尺 寸化） 1.0% --- 1.0% 澱粉1500 40.0% 40.0% 40.0% 聚丙烯酸酯（Gelva® 737/Duro-Tak® 87-2852 = 85/15) 49.0% 50.0% 59.0% 總計 100.0% 100.0% 100.0% 物質 實施例6 調配物身分 實施例7 實施例8 利多卡因 10.0% 10.0% — 氫皮質酮（微米尺寸化） 1.0% — 1.0% 澱粉1500 40.0% 40.0% 40.0% 聚丙烯酸酯（Gelva® 737) 49.0% 50.0% 59.0% 總計 100.0% 100.0% 100.0% 物質 實施例9 調配物身分 實施例10 實施例11 利多卡因 10.0% 10.0% 10.0% 氫皮質酮（微米尺寸化） 1.0% 1.0% 1.0% 澱粉1500 40.0% 40.0% 40.0% 聚丙烯酸酯（Gelva® 737/Duro-Tak® 87-2074 = 2/8 ) 49.0% — — 聚丙烯酸酯（Gelva® 788/Duro-Tak® 87-2074 = 2/8 ) … 49.0% --- 聚丙烯酸酯（Gelva® 788) … — 49.0% 總計 100.0% 100.0% 100.0% 實施例12-15 用下列成份根據如實施例1中所述之製造程序來製備 經皮利多卡因/糖皮質素遞送組成物： 物質 利多卡因 調配物身分 實施例12 實施例13 實施例14 實施例15 ~10% 10% 5Ό% 5Ό%~~ 18 201102111 氫皮質酮（微米尺寸化） 1.0% 1.0% 1.0% 1.0% 丁基化羥基甲苯 1.0% 1.0% 1.0% 1.0% 丙二醇單月桂酸酯 (Lauroglycol) … 1.0% — 1.0% 澱粉1500 43.0% 42.0% 43% 42.0% 聚丙烯酸酯（Gelva®788) 50.0% 50.0% --- 聚丙烯酸酯（Duro-Tak® 87-2074) — 50.0% 50.0% 總計 100.0% 100.0% 100.0% 100.0% 根據實施例2中所述程序進行試管内皮膚滲透研究。 實施例3至15之利多卡因及氬皮質酮在24小時時穿過皮 膚之累積量的結果概述於下表中： 滲透過皮膚之累積量 調配物身分 利多卡因之皮膚滲透 (pg/cm2/24h) 氫皮質酮之皮膚;: (μ^αη2/24 h) 實施例3 690.9 ± 18.7 10.5 ±2.4 實施例4 878.3 ±45.4 實施例5 … 9.2 ±2.3 實施例6 896.3 ±65.6 3·8±0_3 實施例7 920.6 ± 0.3 ... 實施例8 --- 2_3±0.2 貫施例9 326.4 ±71.5 22.8 ±2.3 實施例10 301.6± 17.8 9.4 ± 0.2 實施例11 469.7 ± 12.9 15.2± 1.1 實施例12 593.5 ±97.2 11.1 ±4.4 實施例13 796.0 ±92.2 17.5 ±24.2 實施例14 297.5 土 8.5 11.1 ± 1.4 實施例15 386.7 ± 104.8 13.1 ± 12.6 根據試管内皮膚滲透研究概述，結果表明10%利多卡 因添加至調配物中時，氩皮質酮展示較高皮膚通量，其驗 •了利多卡因可促進類固醇藥物皮膚滲透之本發明發現。 亦在圖2上展示較高通量。此等結果在先前技術中未知或 19 201102111 未經研究。 結果亦表明當利多卡因及氫皮質酮調配於不同黏接劑 中時，此等藥物之皮膚滲透不同。因此，含有局部麻醉劑 (例如利多卡因）及/或類固醇（例如氫皮質酮）之適於治 療腕道症候群的適合及有效組成物或調配物對熟習所屬領 域技術者而言並不顯而易見。 結果進一步顯示滲透增強劑亦可促進利多卡因及氫皮 質酮兩者之皮膚滲透。 實施例16-19 用下列成份根據如實施例1中所述之製造程序來製備 經皮利多卡因/糖皮質素遞送組成物： 物質 調配物身分 實施例16 實施例17 實施例18 實施例19 利多卡因 10.0% 10.0% 10.0% 5.0% 乙酸氫皮質酮（微米尺寸化） 1.0% 1.0% 1.0% 1.0% 澱粉1500 40.0% 40.0% 40% 42.0% 聚丙烯酸酯（Gelva®737) 49.0% --- --- --- 聚丙稀酸醋（Gelva® 87-2074 = 85/15) 737/Duro-Tak® --- 49.0% --- — 聚丙烯酸酯（Gelva® 87-2074 = 2/8) 737/Duro-Tak® --- --- 49.0% — 聚丙烯酸酯（Gelva® 87-2074 = 1/9) 737/Duro-Tak® --- --- --- 49.0 總計 100.0% 100.0% 100.0% 100.0% 根據實施例2中所述程序進行試管内皮膚滲透研究。 實施例1 6至19之利多卡因及乙酸氫皮質酮在24小時時穿 過皮膚之累積量的結果概述於下表中： 20 201102111 調配物身分 渗透過皮膚之累積量 利多卡因之皮膚渗透（pg/cm2/24h) 乙酸氫皮質酮之皮膚滲透 (pg/cm2/24 h) 實施例16 1,585.1 ± 108.2 1.5 ±0.6 實施例17 1,125.7 士 17.8 3.6 ±0.9 實施例18 626.2 ± 54.3 0.77 ± 0.02 實施例19 508.4 ±55.7 0.76 ± 0.09 實施例20-22 用下列成份根據如實施例1中所述之製造程序來製備 經皮利多卡因/糖皮質素遞送組成物： 物質 調配物身分 實施例20 實施例21 實施例22 利多卡因 曲安奈it' (TriamcinoloneAcetonide) 丙酸氯倍他索 二丙酸倍他米松 丁基化羥基曱苯 丙二醇單月桂酸酯 澱粉1500 聚丙烯酸酯（Duro-Tak® 87-2074 ) 總計 5.0% 5.0% 10.0% 1.0% — — --- 1.0% --- … --- 1.0% 1.0% 1.0% 1.0% 1.0% 1.0% 1.0% 42.0% 42.0% 42.0% 50.0% 50.0% 50.0% 100.0% 100.0% 100.0% 根據實施例2中所述程序進行試管内皮膚滲透研究。 實施例20至22之在24小時時之累積量的結果概述於下表 中： 滲透過皮膚之累積量 (pg/cm2/24 h) 實施例20 調配物身分 實施例21 實施例22 利多卡因 431.0 ±0.7 247.9 士 28.7 279.5 ±48.8 曲安奈德 12.7 士0.7 — … 丙酸氯倍他索 — 0.41 ± 0_08 — 二丙酸倍他米松 --- — 0.36 ±0.25 21 201102111 實施例2 3 將來自一些上述實施例之密封於鋁袋中的樣品儲存於 穩疋性腔室中，該等穩定性腔室之儲存條件為25亡/6〇〇/〇相 對濕度（RH) 、30t/65% RH及4〇t/75% RH。在預定時 間間隔下’將樣品自穩定性腔室移除且用甲醇萃取。經由 HPLC檢定甲醇萃取物之藥物含量。藥物含量相對於儲存時 間概述於下表中以確定藥物在貼片產品中之穩定性。 利多卡因（LID )及氫皮質酮（HCT)在實施例9之穩 定性樣品中之含量百分比. 儲存條件 初始 1個 月 LID HCT LID HCT 30〇C/65%RH 106.2 ± 7.8 107.9 ± 8.2 103.5 ±5.5 76.2 ± 3.6 40〇C/75%RH 94.4 ±1.8 35.6 ±0.7 利多卡因（LID )及氫皮質酮（HCT )在實施例10之 穩定性樣品中之含量百分比： 儲存條件 初始 1個月 LID HCT LID HCT 30〇C/65% RH 40〇C/75%RH 95_3 土 3.3 98_4±3_6 94.4 ± 4.8 79.7 ±4.4 93.9 i 2.2 46.5 ±0.7 利多卡因（LID )及乙酸氫皮質酮（HCA )在實施例1 7 之穩定性樣品中之含量百分比： 22 201102111 储存條件 初始 1 ^ 3月 一 ττπ HCA LED HCA 30〇C/65%RH 40°C/75% RH 101.6±3·5 108.4 ±3.7 102.0 ±6.9 109.4 ±8.5 97.8 ±4.7 106.3 ±5.6 儲存條件 初始 2\l 3月 LED HCA LID HCA 30〇C/65%RH 40〇C/75% RH 101.6 ±3.5 108.4 ±3.7 101.5 ±4.3 110.3 土 4.6 95.1 ±2.0 106.1 ±2.4 利多卡因（LID)及曲安奈德（TAA)在實施例20之 穩定性樣品中之含量百分比. 儲存條件 初始 1個月 LID TAA LID TAA 25〇C/60% RH 103.4 ±3.9 111.3±3_9 103.4 ±3.9 111.3±3.9 40〇C/75% RH 92.7 ± 4.7 98.5 ±4.7 個月及兩個月穩定性樣品之回收率明確顯示 因及乙酸氫皮質酮兩者在所提供之本發明調配物中均穩 定。然而，來自若干調配物之一個月穩定性樣品中氫皮質 嗣的回收率均表明氫皮質酮在調配物中不穩定。因此，含 有局部麻醉劑（例如利多卡因）及/或類固醇（例如氫皮質 _或乙酸氫皮質酮）之穩定局部調配物需要仔細研究且筛 具有可接受穩定性之組成物對於熟習本發明所屬技術 =不顯而易卜只有具有可接受較性之組成物及調配 物才可用於治療腕道症候群。 實施例2 5 活體内皮膚滲透研究 評估如實施例1中所述之經虔 皮貼片以確定活體内利 23 201102111 卡因之皮膚滲透。出於比較目的而在研究中包括Ud〇derm® 貼片。 根據實施例1製備之尺寸為7〇 cm2之經皮貼片由志願 者佩戴12小時。所用及未用貼片兩者皆用甲醇萃取。經由 HPLC檢定所有樣品中之利多卡因的量。結果顯示利多卡因 在未用及所用貼片中之量分別為25.6 mg及11.5 mg，表示 14.1 mg利多卡因自貼片釋放。14.i mg表示在12小時中有 約5 5 %之利多卡因被釋放。比較而言，約5 %之利多卡因在 對皮膚投予Lidoderm貼片12小時之後被吸收。 活體内及試管内兩者之滲透研究結果皆表明本發明之 利多卡因經皮貼片之生物可用性顯著增強。看來似乎基於 聚丙烯酸酯之利多卡因貼片提供增強之生物可用性及最小 化之皮膚刺激。利多卡因為親脂性藥物，且其相比用於 Lidoderm®貼片中之水基水凝膠聚合物更可溶於基於聚丙烤 酸酯之黏接劑中。增強之生物可用性可能係由於可使更可 溶藥物用於在皮膚表面上分配之事實。基於聚丙烯酸酯之 貼片比基於水凝膠之貼片薄且更具患者依從性。此外，在 基於聚丙烯酸酯之黏接劑貼片中無需防腐劑，而其在水基 水凝膠貼片中為必需的。 實施例26 用下列成份根據如實施例1中所述之製造程序來製備 經皮遞送組成物： 24 201102111 WM以重量計） 利多卡因 5.0 曲安奈德 1.0 丙二醇 10.0

Gelva® 737黏接劑溶液（32.3%聚丙烯酸酯） 82.5 總計 100.0 評估該經皮貼片以確定活體内利多卡因及曲安西龍之 皮膚渗透。 將具有實施例26之組成物之經皮貼片切割成尺寸為3 cm2的單元貼片。單元貼片由四個志願者佩戴在腕之掌側面 24小時。所用及未用貼片兩者皆用甲醇萃取。經由HPLC 檢疋所有樣品中之利多卡因及曲安西龍的量。利多卡因及 曲安奈德之活體内皮膚滲透之結果概述於下表中： ·*" _ _ — _ _ _ 屋透過皮膚之量 個體1個體2個體3個體4平均值士 S.E「 利因 Ug/cm2/24h)—276.4 299.0 256.4 214.8 261，0± 35.4 · 曲安奈德（Hg/cm2/24h) 7.5 8.7 9.1 13.9 9.8 ± 2.9 數據明確顯示活體内及試管内兩者之滲透研究結果關 聯極好。看來似乎本發明中所提供之組成物改良了利多卡 因之生物可用性且增強之利多卡因通量進一步促進類固醇 某物之渗透。因此此等組成物當施加於目標正中神經之腕 道部位或附近時可穿過皮膚遞送兩種治療劑，此對於減輕 次多種症狀為較佳的。 實施例2 7 25 201102111 用下列成份根據如實施例1中所述之製造程序來製備 經皮遞送組成物： %(以重量計） To 2.5 10.0 82.5 100.0 物質____^ 利多卡因 雙氯芬酸 丙二醇

Gelva® 737黏接劑溶液（32.3%聚丙烯酸酯） 總計 ___ 實施例28 用下列成份根據如實施例1中所述之製造程序來製備 經皮遞送組成物： 物質 0/〇 (以 ^ 利多卡 si 5·0 乙酸氫皮質酮 2.5 雙氣芬酸 2·5 丙二醇 . 10.0

Gelva® 737黏接劑溶液（32.3%聚丙烯酸酯） 80.0 總計 100.0 【圖式簡單說明】 圖1展示來自本發明例示具體實例之貼片的利夕μ 〜夕卡因 之試管内累積皮膚滲透特徵。 圖2展示來自本發明例示具體貫例之貼片的氳皮質』 之試管内累積皮膚滲透特徵。 【主要元件符號說明】 無 26

Claims (1)

1. 201102111 七、申請專利範圍： 1.一種減輕腕道症候群之一或多種症狀 ^ Λ. ^ , J乃法，έ亥方法 〇 3技予個體包含聚丙烯酸酯調配物的局部遞送系統，泫 ^丙烯酸自旨調配物包含合成性局部麻醉劑及/或合成性糖^ 夤素及/或非類固醇性消炎劑之組合。 2. 如申請專利範圍第1項的方法，其中 丹1r ,亥遞送系統進一 步包含共溶劑、增溶劑及/或穿透增強劑。 3. 如申請專利範圍第1項的方法，豆中 々成丹甲6亥遞送系統係選 自局部貼片、軟膏、乳膏、凝膠、溶液、或洗劑。 4. 如申請專利範圍第3項的方法’其中該遞送系統為包 含襯底層（backing laye〇、具有活性及非活性成份的黏接 劑藥物基質、及釋藥襯膜（releaseHner)的局部貼片。 5. 如申請專利範圍第4項的方法，其中該活性成份包含 合成性局部麻醉劑及/或合成性糖皮質素及/或非類固醇性 消炎劑之組合。 6. 如申請專利範圍第5項的方法，其中該合成性局部麻 醉劑係選自利多卡因（lid〇caine )、丁哌卡因（bupivaeaine)、 馬比佛卡因（mepivacaine)、地布卡因（dibucaine)、丙 胺卡因（prilocaine)、依替卡因（etid〇caine)、羅痕卡因 C r〇Pivacaine )、普魯卡因（pr〇eaine )、四卡因（tetracaine )、 或其混合物。 7. 如申請專利範圍第5項的方法，其中該合成性糖皮質 素係遠自沒皮負明（hydroxycortisone )、皮質酮 (cortisone)、去氧皮質固酉同（desoXyC〇rtic〇sterone)、氣 27 201102111 氫皮質酮（fludrocortisone )、倍他米松（betamethasone )、 倍氣米松（beclometasone )、地塞米松（dexamethasone )、 潑尼龍（prednisolone )、潑尼松（prednisone ) '曱潑尼龍 (methylprednisolone)、巾白拉米松(paramethasone ) ' 曲 安西龍（triamcinolone )、氟美松（flumethasone )、氟新 諾龍（fluocinolone )、氟欣諾能（fluocinonide )、氟潑尼 龍（fluprednisolone ) '哈西奈德（halcinonide )、氟氩縮 松（flurandrenolide )、甲潑尼松（meprednisone )、曱羥 松（medrysone)、氣倍他索（cl〇betasol)、或其酯及混合 物。 8 ·如申請專利範圍第5項的方法，其中該非類固醇性消 炎劑係選自酮洛芬（ketoprofen )、布洛芬（ibuprofen ) ' 奈普生（naproxen )、。引°朵美辛（indomethacin )、舒林酸 (sulindac )、曱芬那酸（mefenamic acid )、雙氯芬酸 (diclofenac )、吼羅昔康（piroxicam )、塞内昔布 (celecoxib )、或羅非昔布（rofecoxib )、乙醯胺苯紛 (acetaminophen ) '乙醯柳酸、或其混合物。 9. 如申請專利範圍第5項的方法，其中該合成性局部麻 醉劑構成該聚丙烯酸酯組成物之約〇.5重量％至約2〇重量 %。 10. 如申請專利範圍第5項的方法，其中該合成性糖皮 夤素構成邊聚丙烯酸酯組成物之約〇 1重量％至約1 〇重量 %。 11·如申請專利範圍帛5項的方法，其中該非類固醇性 28 201102111 消炎劑構成該聚丙烯酸酯組成物之約〇 5重量％至約2〇重 量％。 12.如申請專利嶋2項的方法，其中該等共溶劑、 增溶劑及穿透增強劑為亞颯、醇、多元n脂⑽、 醋、胺及醯胺、祐燁類、界面活性劑、生物可降解穿透增 強劑或環糊精。 13·如申請專利範圍第丨項的方法，其中該調配物包含 約30重量％至約90重量％之非活性成份。 14.如申請專利範圍第4項的方法，其中該黏接劑為壓 敏性且係選自基於卡亞拉（kayara )、橡膠、聚丙烯酸酯、 及聚二曱基矽氧烷（聚矽氧）之黏接劑、親水性黏接劑組 成物、或由高分子量聚乙烯吡咯啶嗣及寡聚聚伸乙基氧化 物構成之「水凝膠」。 1 5 · —種減輕肌腱炎之一或多種症狀的方法，該方法包 含投予個體包含聚丙烯酸酯調配物的局部遞送系統，該聚 丙烯酸酯調配物包含合成性局部麻醉劑及/或合成性糖皮質 素及/或非類固醇性消炎劑之組合。 16. 如申請專利範圍第15項的方法，其中該遞送系統進 一步包含共溶劑、增溶劑及/或穿透增強劑。 17. 如申請專利範圍第15項的方法，其中該遞送系統係 選自局部貼片、軟膏、乳膏、凝膠、溶液、或洗劑。 it如申請專利範圍第17項的方法，其中該遞送系統為 包含襯底層、具有活性及非活性成份的黏接劑藥物基質、 及释藥襯膜的局部貼片。 29 201102111 19·如申請專利範圍第18項的方法，其中該活性成份包 含合成性局部麻醉劑及/或合成性糖皮質素及/或非類固醇 性消炎劑之組合。 20•如申請專利範圍第15項的方法，其中該合成性局部 麻醉劑係選自利多卡因、丁派卡因、^比佛卡因、地布卡 因、丙胺卡因、依替卡因、羅哌卡因、普魯卡因、四卡因、 或其混合物。 2!.如申請專利範圍第15項的方法，其中該合成性糖皮 質素係選自經皮質酮、纟質_、去氧皮質固酮、氟氫皮質 酮、倍他米松、倍氣米松、地塞米松、潑尼龍、潑尼松、 甲潑尼龍、帕拉綠、曲安西龍、氟美松，諾龍、敗 欣諾能、氟潑尼龍、哈西奈德、&氫縮松、ψ潑尼松、甲 羥松、氣倍他索、或其酯及混合物。 22.如申請專利範圍第15項的方法，兑ψ 甲該非類固醇性 消炎劑係選自酮洛芬、布洛芬、萘普生、切R Μ )丨°木美辛、舒林 酸、曱芬那酸、雙氣芬酸、吡羅昔康、夷内Α 土 1曰可、或羅非 昔布、乙醯胺苯盼、乙醯柳酸、或其混合物。 部 重 23.如申請專利範圍第1 5項的方法，复由 八Τ §玄合成性局 麻醉劑構成該聚丙烯酸酯調配物之約0 5番旦。， $里/〇至約20 量 〇/〇 0 2 4.如申請專利範圍第1 5項的方法，兑φ Jl 一甲s亥合成性糖皮 質素構成該聚丙烯酸酯調配物之約〇_ 1重番。/ & 置/〇至約10重量 %。 1 5項的方法， 2 5.如申請專利範圍第 其中該非類固醇性 201102111 〇·5重量％至約20重 消炎劑構成該聚丙烯酸酯組成物之約 量％。 1 6項的方法，其中該等共溶劑、 砜 '醇、多元醇、烷、脂肪酸、 界面活性劑、生物可降解穿透增 26.如申請專利範圍第 增溶劑及穿透增強劑為亞 醋、胺及醯胺、萜烯類、 強劑或環糊精。 27·如申請專利範圍第15項的方法其中該調配物包含 約30重量。/。至約99重量％之非活性成份。 Μ.如申請專利範圍第18項的方法，其中該黏接劑為壓 敏性且係選自基於卡亞拉、橡膠、聚丙烯酸醋、及聚二甲 基：氧烷（聚矽氧）之黏接劑、親水性黏接劑組成物、或 由高分子量聚乙烯吡咯啶酮及募聚聚伸乙基氧化物構成之 「水凝膠」。 29.如申請專利範圍帛丨項的方法，其中該合成性局部 麻醉劑及/或合成性糖皮質素及/或非類固醇性消炎劑之組 合為： a )合成性局部麻醉劑及合成性糖皮質素； b) 合成性局部麻醉劑及非類固醇性消炎劑； c) 合成性糖皮質素及非類固醇性消炎劑；或 d )合成性局部麻醉劑及合成性糖皮質素及非類固醇性 消炎劑。 30.如申請專利範圍第15項的方法，其中該合成性局部 麻醉劑及/或合成性糖皮質素及/或非類固醇性消炎劑之組 合為： 31 201102111 a) 合成性局部麻醉劑及合成性糖皮質素； b) 合成性局部麻醉劑及非類固醇性消炎劑； c) 合成性糖皮質素及非類固醇性消炎劑；或 d) 合成性局部麻醉劑及合成性糖皮質素及非類固醇性 消炎劑。 31.—種包含聚丙烯酸酯調配物的局部遞送系統的用 途其用於減輕肌腱炎或腕道症候群之一或多種症狀，該 聚丙稀酸醋調配物包含合成性局部麻醉劑及/或合成性糖皮 質素及/或非類固醇性消炎劑之組合。 32·如申請專利範圍第3 1項的用途，其中該遞送系統進 步包含共溶劑、增溶劑及/或穿透增強劑。 33.如申請專利範圍第3 1項的用途，其中該遞送系統係 選自局部貼片、軟膏、乳膏、凝膠、溶液、或洗劑。 34_如申請專利範圍第33項的用途’其中該遞送系統為 包含襯底層、具有活性及非活性成份的黏接劑藥物基質、 及釋藥襯膜的局部貼片。 3 5.如申請專利範圍第34項的用途，其中該活性成份包 3 σ成性局部麻醉劑及/或合成性糖皮質素及/或非類固醇 性消炎劑之組合。 3 1項的用途’其中該合成性局部 丁派卡因、馬比佛卡因、地布卡 、羅旅卡因、普魯卡因、四卡因、 36·如申請專利範圍第 麻醉劑係選自利多卡因、 因、丙胺卡因、依替卡因 或其混合物。 3<7.如申請專利範圍第3 1項的用途，其中該合成性糖皮 32 201102111 質素係選自羥皮質酮、皮質酮、去氧皮質固蜩、氟氫皮質 蜩、倍他米松、倍氯米松、地塞米松、潑尼龍、潑尼松、 甲潑尼龍、帕拉米松、曲安西龍、氟美松、氟新諾龍、氟 欣諾能、氟潑尼龍、哈西奈德、氟氫縮松、甲潑尼松、甲 羥松、氯倍他索、或其酯及混合物。 38.如申請專利範圍第3 1項的用途’其中該非類固醇性 消炎劑係選自_洛芬、布洛芬、姜普生 引α朵美辛、舒林 酸、曱芬那酸、雙氣芬酸、°比羅昔康、塞内昔布、或羅非 昔布、乙醯胺苯酚、乙醯柳酸、或其混合物。 3 9.如申請專利範圍第3 1項的用途’其中該合成性局部 麻醉劑構成該聚丙烯酸酯調配物之約0.5重量％至約2〇重 量％。 40.如申請專利範圍第3 i項的用途，其中該合成性糖皮 質素構成該聚丙烯酸酯調配物之約0.1重量％至約1 0重量 % 〇 4 1.如申請專利範圍第3 1項的用途，其中該非類固醇性 /肖炎劑構成該聚丙稀酸酯調配物之約〇·5重量％至約2〇重 量％。 42·如申請專利範圍第32項的用途，其中該等共溶劑、 增溶劑及穿透增強劑為亞砜、醇、多元醇、烷、脂肪酸、 酉日、胺及醯胺、萜烯類、界面活性劑、生物可降解穿透增 強劑或環糊精。 43 ·如申5青專利範圍第3 1至42項的用途，其中該調配 物包含約30重量％至約99重量％之非活性成份。 33 201102111 44.如申請專利範圍第34項的用途，其中該黏接劑為壓 敏性且係選自基於卡亞拉、橡膠、聚丙烯酸酯、及聚二甲 基矽氧烷（聚矽氧）之黏接劑、親水性黏接劑組成物、或 由尚分子量聚乙烯吡咯啶酮及寡聚聚伸乙基氧化物構成之 「水凝膠」.。 45.如申請專利範圍第31至42項或第44項中任一項的 用途，盆Φ兮人> /、这σ成性局部麻醉劑及/或合成性糖皮質素及/ 非類固醇性消炎劑之組合為： a)合成性局部麻醉劑及合成性糖皮質素； b )合成性局部麻醉劑及非類固醇性消炎劑； d):成性糖皮質素及非類固醇性消炎劑；或 消炎1)。合成性局部麻醉劑及合成性糖皮質素及非類固醇 佔約專利範圍第45項的用途，其中該非活性成 3〇重量％至約99重量％。 八 圖式： (如次頁） 34