TW201102070A - Pharmaceutical composition for modulating claudin mediated functions - Google Patents

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201102070 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 .本發明係有關用於調變細胞間接著分子之媒介機能 (claudin mediated function)的方法及組成物。本發明亦 有關用於治療皮膚疾病之方法及組成物。本發明復有關用 於調變哺乳類對象（mamma 1 i an sub j ect)之細胞間接著分 子的表現之方法或組成物。 【先前技術】 上皮細胞層於下述方面扮演重要角色：透過由緊密連 接（tight junctions ; TJs)所構成之細胞間屏障來區隔各 種不同組織並維持其局部恆定性；以及決定器官之形態發 育（morphogenesis)並調節其機能。 TJs為常見於各種細胞類型與組織中之形成細胞_細胞 連接的屏障，且調節屏障活性或溶質通過上皮細胞層之滲 透性。已發現有四種不同類型的貫穿性膜蛋白（integral membrane protein)位於 TJs :閉合蛋白（occludin)、連接 黏附分子（junctional adhesion molecule)、細胞間接著 分子（claudin)以及上皮間質轉型蛋白（triceiiuiin)。 細胞間接者分子為緊选連接股（TJ strands)之主要成 分’其形成細胞旁屏障（paracellular barrier)，於小鼠 及人類中係由至少24個家成員所組成，且目前咸信主要構 成功能性T J股。累積的證據顯示細胞間接著分子的組合， 決定於細胞間關於細胞旁滲透性之屏障的特異性質。 近來’於細胞培養物及小鼠中之細胞間接著分子的功 322072 3 201102070 能分析已顯示，細胞間接著分子型TJs(claudin-based TJs) 可能於上皮微環境之調節具有重要功能，而該上皮微環境 之調節對於各種生物功能（例如，細胞增殖之調控）而言十 分重要。 已報導連續性細胞間接著分子型TJs存在於表皮層 中，且細胞間接著分子型緊密連接對於哺乳類皮膚之屏障 功能至關重要（J Cell Biol. 2002 Mar 18; 156(6)， 1099-1 1 1 1,該引用文獻係以參考方式併入本文）。 細胞間接著分子-15為表現於小鼠之許多器官中的一 類型細胞間接著分子，其與其他類型之細胞間接著分子呈 不同組合。本發明人已發表形成細胞間接著分子-15型 TJs來組織包含離子傳導性之微環境對於小腸之正常尺寸 型態發育而言相當重要（Gastroenterology 2008; 134:523-534，該引用文獻係以參考方式併入本文）。 前列腺素（後文中稱為PG(s))為脂肪酸衍生物，屬於 有機羧酸類之成員，其内含於人類或其它哺乳類之組織或 器官中，且展現廣範圍之生理活性。於自然界中所發現之 PGs (初級前列腺素）通常具有式（A)所示之前列腺酸骨架：

另一方面，某些初級PGs之合成類似物具有經修飾之 4 322072 201102070 骨架。初級PGs係根據五員環部分之結構分類為pGAs、 PGBs 、 PGCs 、 PGDs 、 PGEs 、 PGFs 、 PGGs 、 PGHs 、 PGIs 及 , PGJs，並藉由碳鏈部分之不飽和鍵的數目及位置進一步分 為下列三類： 下標符號1 : 13, 14-不飽和-15-0H 下標符號2 : 5, 6-及3, 14-二不飽和-15-0H 下標符號3 : 5, 6-、13, 14-及17, 18-三不飽和—15_〇H。 此外’PGFs係根據9-位置之羥基組態分為α型（羥基 為α組態）以及/5型（羥基為石組態）。 已知PGs具有各種藥理學及生理學活性，例如，血管 擴張、引起發炎、血小板凝集、刺激子宮肌、刺激腸肌、 抗潰瘍作用等。 某些15-酉同（亦即，於15_位置具有側氧基而非經 基）PGs以及13, 14-二氫（亦即，於13及14_位置之間具 有單鍵）-15，-PGs為脂㈣魅物，其已知為初級心 代謝過程中由酵素作用所自然產生之物質。 :⑽等人之美國專利申請案公開第2_/_ (該引用文獻係以表考方彳後 人物㈣ττ 考方式併入本文）揭示特定前列腺素化 ° ； s之構形改變具有顯著影響，其導致胃腸黏膜 屏障功能之回復。 〃钱β腸黏膜 【發明内容】 ♦赞明保有 的媒介機妒之太：變哺乳類對象之細胞間接著分· 的媒"機此之方法，其包括將有 衍生物投予至有需要 式⑴所不之月曰肪g 322072 5 201102070

其中，L、M及N為氫、羥基、鹵素、低碳數（i〇wer) 烷基、羥基（低碳數）烷基、低碳數烷醯基氧基或側氧基 (0X0)’且其中L及Μ中之至少一者為氫以外之基團，以及 該五員環可具有至少一個雙鍵； Α為-CH3、或-CH·、-COCH.、-C00H、或其官能性衍 生物（functional derivative); B 為單鍵、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CeC-、-CH2-CH2-CH2-、 -CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-CeC-CH2-或-CH2-CsC-; z為

C c c

其t，R4及Rs為氫、羥基、_素、低碳數烷基、低碳 數烧氧基或經基（低碳數）烧基，其中I及不同時為經基 及低碳數烷氧基；

Ri為飽和或不飽和之二價低碳數或中等碳數（medium) 脂族烴殘基，其為未經取代或經函素、低碳數烧基、羥基、 側氧基、方基或雜環基取代，且於該脂族煙中之至少一個 碳原子係視需要經氧、氮或硫取代；以及

Ra為飽和或不飽和之低碳數或中等碳數脂族烴殘基， 322072 6 201102070 其縣錄朗經㈣、㈣基、㈣、低碳錢基、低 魏燒氧基、低魏朗基氧基、環（低碳數说基、環（低 奴數）燒基氧基、芳基、芳基氧基、_基或雜環_氧基取 代；低碳數貌氧基；低碳數烧醯基氧基；環（低碳數）烧基； 環（低碳數冰基氧基；芳基；芳基氧基；雜環基 氧基。 、本發明亦有關用於治療哺乳類對象之皮膚疾病之方 法z、i括將有效量之式（I)所示之脂肪酸衍生物投予至有 需要之對象。 本發明復有關用於調變哺乳類對象之細胞間接著分子 的表現之方法，其包括將有效量之式⑴所示之脂肪酸衍生 物投予至有需要之對象。 於另一態樣中，本發明係有關用於調變哺乳類對象之 細胞間接著分子的媒介機能之醫藥組成物，其包括式⑴ 所示之脂肪酸衍生物。 本發明亦有關用於治療哺乳類對象之皮膚疾病之醫藥 組成物，其包括式（I)所示之脂肪酸衍生物。 本發明復有關用於調變哺乳類對象之細胞間接著分子 的表現之醫藥組成物，其包括式（1)所示之脂肪酸衍生物。 於又一態樣中，本發明提供式（1)所示之脂肪酸衍生物 之用L係用於製造用以調變哺乳類對象之細胞間接著分 子的媒介機能之醫藥組成物。 本發明亦提供式（I)所示之脂肪酸衍生物之用途，係用 於製造用以治療皮膚疾病之醫藥組成物。 7 322072 201102070 本發明復提供式（i)所示之脂肪酸衍生物之用途，係用 於製造用以調變哺乳類對象之細胞間接著分子的表現之醫 藥組成物。 【實施方式】 本文所使用之脂肪酸衍生物的命名係以上式（A)所示 之前列腺酸的編號系統為基礎。 式（A)顯示C-20碳原子之基本骨架，但本發明並不受 限於具有相同碳原子數之化合物。於式（A)中，構成PG化 合物之基本骨架的碳原子編號始於羧酸（編號1)，α鏈中 之碳原子朝五員環方向編號為2至7，環中之碳原子編號 為8至12，以及ω鏈中之碳原子編號為13至20。當α 鏈中之碳原子數減少時，係從位置2開始依序刪減編號； 而當α鏈之碳原子數增加時，化合物係以取代化合物 (substitution compound)命名，該取代化合物於位置2 具有個別取代基以替代羧基（C-1)。同理，當ω鏈中之碳 原子數減少時，碳原子編號係從位置20開始依序删減；而 當ω鏈之碳原子數增加時，超出位置20之碳原子係以取 代基命名。除非另行指明，否則化合物之立體化學與上式 (Α)之立體化學相同。 一般而言，PGD、PGE及PGF等術語分別表示於位置9 及/或11具有羥基之PG化合物，但於本說明書中，此等術 語也包括於位置9及/或11具有羥基以外之取代基的化合 物。此等化合物稱為9-去羥基-9-經取代-PG化合物或11-去經基_ 11_經取代_PG化合物。具有氮以替代經基之PG化 8 322072 201102070 - 合物則簡單命名為9-或11-去羥基-PG化合物。 如前述，PG化合物之命名係以前列腺酸骨架為基礎。 .然而，當化合物具有類似於前列腺素之部分結構時，可使 用「PG」之縮寫。因此，α鏈延長兩個碳原子之PG化合 物，亦即α鏈中具有9個碳原子之PG化合物，係命名為 2-去羧基-2-(2-羧基乙基）-PG化合物。同理，α鏈中具有 11個碳原子之PG化合物係命名為2 -去叛基-2_(4 -緩基丁 基）-PG化合物。此外，ω鏈延長兩個碳原子之PG化合物， 亦即ω鏈中具有10個碳原子之PG化合物，係命名為20-乙基-PG化合物。然而，此等化合物亦可根據IUPAC命名 法予以命名。 類似物（包含經取代之衍生物）或衍生物之實例包含； 於α鏈末端之羧基經酯化之PG化合物；α鏈經延長之化 合物；其生理上可接受之鹽；於位置2至3具有雙鍵或於 位置5至6具有參鍵之化合物；於位置3、5、6、16、17、 18、19及/或20具有取代基之化合物；以及於位置9及/ 或11具有低碳數烷基或羥基（低碳數）烷基以替代羥基之 化合物。 根據本發明，於位置3、17、18及/或19之較佳取代 基包含具有1至4個碳原子之烷基，特別是曱基及乙基。 於位置16之較佳取代基包含低碳數烷基例如曱基及乙 基；羥基；鹵素原子例如氯及氟；以及芳基氧基例如三氟 曱基苯氧基。於位置17之較佳取代基包含低碳數烷基例如 甲基及乙基；羥基；函素原子例如氯及氟；芳基氧基例如 9 322072 201102070 三氟曱基苯氧基。於位置20之較佳取代基包含飽和或不飽 和低碳數烷基例如C1-4烷基；低碳數烷氧基例如C1-4烷 氧基；以及低碳數烷氧基烷基例如C1-4烷氧基-C卜4烷 基。於位置5之較佳取代基包含函素原子例如氯及氟。於 位置6之較佳取代基包含形成羰基之側氧基。於位置9及/ 或11具有羥基、低碳數烷基或羥基（低碳數）烷基取代基之 PGs的立體化學可為α、万或其混合物。 此外，上述類似物或衍生物可為於ω鏈末端具有烷氧 基、環烷基、環烷氧基、苯氧基或苯基之化合物，此處該 鏈比初級PGs更短。 於本發明中，使用作為該脂肪酸衍生物之較佳化合物 係以式（11)表示：

R*!-A Χι Χ2 ΟΙ) B—Ζ—、C〜r2_r 其中，L·及M為氫原子、經基、逢 經基（低碳數）燒基、低碳數烧§1基氧邊 L及Μ中之至少一者為氫以外之基團， _素、低碳數烷基、 有一個或多個雙鍵；Α 為-CH3、或-CH2〇H、-COCH2〇H、〜 低碳數賊錢基或側減，且其中 為氫以外之基團，以及該五員環可具 生物； B 為單鍵、-CH2-CH2-、-CH=CH-、〜 <00H、或其官能性衍 C5C~、-ch2-ch2-ch2-、 322072 10 201102070 ~CH=CH~CH2-、-CH2-CH=CH-、-CeC-CH2-或-CH2-CeC-;

其中’匕及R5為氫、羥基、i素、低碳數烷基、低碳 數烧氧基或羥基（低碳數）烷基，其中匕及不同時為羥基 及低碳數烷氧基； 及X2為氫、低碳數烷基、或鹵素；

Ri為飽和或不飽和之二價低碳數或中等碳數脂族烴殘 基’其為未經取代或經鹵素、低碳數烷基、羥基、侧氧基、 芳基或雜環基取代，且於該脂族烴中之至少一個碳原子係 視需要經氧、氮或硫取代； R2為單鍵或低碳數伸烷基；以及 ^為低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷醯基氧基、 環（低碳數）烷基、環（低碳數）烷基氧基、芳基、芳基氧基、 雜環基或雜環-氧基。 於上式中，1^及1^定義中之術語「不飽和」意欲包含 至少一個或多個單獨地（is〇latedly)、分開地 Cseperately)、或連續地存在於主鏈及/或側鏈之碳原子間 的雙鍵及/或參鍵。根據常用之命名法，介於兩連續位置間 之不飽和鍵係藉由標示兩個位置中之編號較低者表示，而 介於兩個遠端位置間之不飽和鍵則是藉由同時標示兩個位 置表示0 11 322072 201102070 術語 「低碳數或中等碳數脂族烴」意指具有1至14 個碳原子（對側鏈而言，以1至3個碳原子為佳）且較佳為 1至10個碳原子，特別是1至8個碳原子之直鏈或分支鏈 煙基。 術語「鹵素原子」涵蓋氟、氣、溴及碘。 除非另行指明，否則說明書全文中之術語「低碳數」 意欲包含具有1至6個碳原子之基團。 術語「低碳數烷基」意指含有1至6個碳原子之直鏈 或分支鏈飽和烴基，包含例如曱基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己基。 術語「低碳數伸烷基」意指含有1至6個碳原子之直 鏈或分支鏈之二價飽和烴基，包含例如亞曱基、伸乙基、 伸丙基、伸異丙基、伸丁基、伸異丁基、伸第三丁基、伸 戊基及伸己基。 術語「低碳數烷氧基」意指「低碳數烷基·-0-」基團， 其中，該低碳數烷基如上文所定義。 術語「羥基（低碳數）烷基」意指經至少一個羥基取代 之如上文定義之低碳數烷基，例如羥基曱基、1-羥基乙基、 2-羥基乙基及1-曱基-1-羥基乙基。 術語「低碳數烷醯基氧基」意指以式RC0--0-表示之基 團，其中，RC0-為經由將上文所定義之低碳數院基氧化所 形成之醯基，例如乙醯基。 術語「環（低碳數）烷基」意指經由將上文所定義但含 有三個或更多個碳原子之低碳數烷基環化所形成之環狀基 12 322072 201102070 團，包含例如環丙基、環丁基'環戊基及環己基。 術語「環（低碳數）烷基氧基」意指「環（低碳數）烷基 基團，其中，環（低碳數）烷基如上文所定義。 術語「芳基」可包含未經取代或經取代之芳族烴環（較 佳為單環基），例如，苯基、甲苯基、二甲苯基。取代基之 貫例為鹵素原子及鹵（低碳數）烷基，其中，鹵素原子及低 碳數烷基如上文所定義。 術語「芳氧基」意指以式ArO-表示之基團，其中，Ar 為上文所定義之芳基。 術语「雜環基」可包含單環至參環，較佳為單環系雜 環基，其為5至14員且較佳5至10員環，具有視需要經 取代之碳原子以及選自氮原子、氧原子及硫原子之1至4 個且較佳1至3個之1或2種類型之雜原子。雜環基之實 例包3吱°南基、嗟吩基、π比嘻基、嗜嗤基、異卩琴唾基、。塞 唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咭基、哌喃基、吡 啶基、嗒哄基、嘧啶基、吡畊基、2_吼咯啉基、吡咯啶基、 2-咪唑啉基、咪唑啶基、2_吡唑啉基、吡唑啶基、Ν-哌啶 基、哌畊基、Ν-嗎啉基、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、 異喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、α丫啶基、啡啶基、 苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、啡噻畊基。於 此情況下，取代基之實例包含鹵素以及經自素取代之低碳 數烷基，其中，i素原子及低碳數烷基如上文所定義。 術語「雜環-氧基」意指以式Hc〇_表示之基團，其中， 該He為上文所定義之雜環基。 322072 13 201102070 A之術語「官祕魅物」包含錢（較佳 可接受之鹽類）、醚類、酯類及醯胺類。 锻上 適當之「醫藥上可接受之鹽_」包含習用之無毒鹽類， 例如，與無機驗形成之鹽諸如驗金屬鹽（例如，㈣及 鹽)、驗土金屬鹽(例如，鹽及錢鹽)、敍鹽；或與；驗 形成之鹽諸如胺鹽（例如，甲胺鹽、二甲錄鹽、環己胺1 苯甲胺鹽"底咬鹽、伸乙基二胺鹽、乙醇胺鹽、二乙^ 鹽、三乙醇胺鹽、參（經基甲基胺基）乙烧鹽、單甲基^ 醇胺鹽、普羅卡因―e)鹽及㈣因鹽）、驗性胺基㉟ 鹽（例如，精胺酸鹽及離胺酸鹽）、四烧隸鹽等。此^ 類可藉由習知方法製備’例如，由對應之酸與驗製備或: 由鹽交換法（salt interchange)製備。 醚類之貫例包含烧基謎類’例如，低碳數烷基醚類諸 如甲越、乙趟、丙醚、異丙趟、丁鱗、異丁醚、第三丁醚、 戊醚及1-環丙基乙基醚；以及中等碳數或高碳數（higher) 烧基醚類諸如辛醚、二乙基己基醚、月桂醚及鯨蠟醚；不 飽和醚類，例如，油醚（〇leyl ether)及次亞麻醚 (linolenyl ether);低碳數烯基醚類，例如，乙烯醚、烯 丙醚；低碳數炔基醚類’例如，乙炔醚及丙炔醚；羥基（低 碳數）烧基酬1類，例如’經基乙基喊及經基異丙基謎；低碳 數烷氧基（低碳數）烷基醚類，例如，曱氧基曱基醚及1-曱 氧基乙基醚；.視需要經取代之芳基驗類，例如，苯基醚、 甲苯續醯基&|(tosyl ether)、第三丁基苯基鍵、柳基醚、 3, 4-二氧基苯基醚及苯甲醯胺基苯基醚，·以及芳基（低 322072 201102070 碳數）烷基醚類，例如，苯曱醚、三苯曱醚及二苯曱醚。 醋類之實例包含脂族酯類，例如，低碳數烷基酯類諸 • 如曱酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、第三丁酯、 戊酯及卜環丙基乙基酯；低碳數烯基酯類，例如，乙烯酯 及烯丙酯；低碳數炔基酯類，例如，乙炔酯及丙炔酯；羥 基（低碳數）烷基酯類，例如，羥基乙基酯；低碳數烷氧基（低 碳數）烷基酯類，例如，曱氧基甲基酯及卜甲氧基乙基酯； 以及視需要經取代之芳基酯類，例如，苯酯、甲苯酯、第 三丁基苯基酯、柳基酯、3, 4-二-曱氧基苯基酯及苯曱醯胺 基苯基酯；以及芳基（低碳數）烷基酯，例如，苯曱酯、三 苯曱酯及二苯甲酯。 A之醯胺意指以式—C0NR’ R"表示之基團，其中，R’ 及Γ分別為氫、低碳數烷基、芳基、烷基-或芳基-磺醯基、 低碳數烯基及低碳數炔基，包含例如：低碳數烷基醯胺類， 例如曱醯胺、乙醯胺、二曱醯胺及二乙醯胺；芳基醯胺類， 例如醯胺笨（anilide)及醯胺甲苯（toluidide);以及烧基- 或芳基-磺醯胺類，例如曱基磺醯胺、乙基磺醯胺及甲苯基 確醯胺。 L及Μ之較佳實例包含氫、羥基及側氧基，特別是μ 為經基或氫以及L為側氧基。 Α之較佳實例為-C00H、其醫藥上可接受之鹽、酯或醯 胺。 Χι及X2之較佳實例係兩者均為齒素原子，且更佳為氟 原子’即所謂的16, 16-二氟蜜。 322072 15 201102070 較佳之R,為含有1至10個碳原子，較佳6至1〇碳個 原子之烴殘基。再者，於該脂族烴中之至少—個碳原^係 視需要經氧、氮或硫取代。

Ri之實例包含例如下列基團： -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ' -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2 CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH- ^ -CH2-C^C-CH2-CH2-CH2---CH2-CH2-CH2--CH2-0-CH2- ^ -CH2-CH=CH-CH2-〇-CH2- ' -CH2-C = C-CH2~〇-CH2- ' -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、 -CH2-CH=CH-CH2-CH2_CH2-CH2-、 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH- ' -CH2-C = C-CH2-CH2-CH2-CH2- ^ -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2- > -CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-、 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- > -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- > -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、 CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、以及 -CH2~CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-。 較佳之Ra為含有l至l〇個碳原子且更佳1至8碳個 原子之烴。Ra可具有一個或兩個帶有一個碳原子之側鏈。 較佳之化合物包含：式（丨）中，Ra經齒素取代及/或z 為c=0;或者式（II)中，1及中之一者經_素取代及/ 或Z為〇〇。 16 322072 201102070 - 較佳具體例之實例為 (-)-7-[(2R，4aR，5R，7aR)-2-(1，1-二氟戊基）-2-羥基-6_ .側氧基八氫環戊并[b]哌喃-5-基]庚酸、 (一）_7—{(2R，4aR’ 5R，7aR)-2-[(3S)-l，1-二氟-3-曱基戊 基]2 1基6側氧基八氣ί哀戍弁[b ] π底喃-5 -基}庚酸、及 (-)-7-[(lR，2R)-2-(4, 4-二氟-3-側氧基辛基）-5-側氧基 環戊基]庚酸、以及其官能性衍生物。 於上式（I)及（II)中之該壤與及/或鍵的構形 可與初級PGs之環與及/或〇_鏈的構形相同或不同。 然而，本發明亦包含具有初級型構形之化合物與非初級型 構形之化合物的混合物。 本發明中，於位置13及14之間具有飽和鍵以及於位 置15具有酮基（=0)之脂肪酸衍生物可經由在位置11之羥 基位置15之酮基之間形成半縮醒:而呈嗣基_半縮搭平 衡。 a舉例而言，已顯示當心及心兩者均為齒素原子，特別 是氟原子時，該化合物含有互變異構物、雙環化合物。 若存在上述之該等互變異構物時，兩種互變異構物之 比例係酼其餘分子之結構或所存在之取代基的種類而異。 有時，相較於另-種異構物，其中一種異構物可能以顯著 大量存在。然而，應瞭解本發明包含此兩種異構物。 再者，本發明所使用之15-酮基_PG化合物包含雙環 化合物及其類似物或衍生物。 ^ 該雙環化合物係以式（ΙΠ)表示 322072 17 201102070

其中 ’ A 為-CH3、或-CH2〇H、-COCH2〇H ' -C00H 或其官 能性衍生物； ΧΓ及X2’為氫、低碳數烷基、或鹵素；

其令’ R4’及R5’為氫、羥基、鹵素、低碳數烷基、 低碳數焼氧基或羥基（低碳數）烷基，其中r4，及r5’不同 時為羥基及低碳數烷氧基；

Ri為飽和或不飽和之二價低碳數或中等碳數脂族烴殘 基’其為未經取代或經鹵素、烷基、羥基、側氧基、芳基 或雜環基取代，且該脂族烴中之至少一個碳原子係視需要 經氣、氮或硫取代； 蜮數）烷基氧基、芳基、芳基氧基、雜環基或雜環-氧基取 代，低碳數烷氧基；低碳數烷醯基氧基；環（低碳數）烷基； R〆為飽和或不飽和之低碳數或中等碳數脂族烴殘 基其為未經取代或經_素、側氧基、經基、低碳數烧基、 低碳數烷氧基、低碳數烷醯基氧基、環（低碳數）烷基、環（低 322072 18 201102070 環（低碳數）烷基氧基；芳基；芳基氧基；雜環基；雜環-氧基；

Rs’為氫、低碳數烷基、環（低碳數）烷基、芳基或雜 環基。 此外，雖然本發明所使用之化合物不論是否存在異構 物均可由以酮基型為主之化學式或名稱表示，但應注意該 等結構或名稱並非意欲排除半縮醛型之化合物。 本發明中，任何異構物例如個別之互變異構物、其混 合物、或光學異構物、其混合物、消旋混合物、及其他立 體異構物均可用於相同目的。 本發明所使用之某些化合物可藉由美國專利第 5, 073, 569、5, 166, 174、5, 221，763、5, 212, 324、5, 739, 161 及6,242,485號所揭示之方法製備（此等引用文獻係以參 考方式併入本文）。 哺乳類對象可為任何哺乳類對象，包含人類。化合物 可全身性或局部性施用。化合物可經由下列方式投予：口 服投予、靜脈注射（包括輸液）、皮下注射、鼻内投予、吸 入投予、直腸内投予、陰道内投予、經皮投予等。 劑量可視動物種系、年齡、體重、欲治療之症狀、期 望之治療效果、投藥途徑、治療期等而異。以每日0. 00001 至500毫克/公斤（mg/kg)且更佳為0. 0001至100毫克/公 斤之量，每日全身性投予1至4次或連續投予可獲得滿意 的效果。 化合物較佳可調配成適合以習知方式投予之醫藥組成 19 322072 201102070 物。組成物可為適於口服好、鼻⑽予、吸人投予、注 ^或灌注者’且該組成物可為外用劑、栓劑、塞劑（师咖y) 或局部皮膚劑型例如液體、軟膏、糊劑或貼劑。 本發明之組成物可進一步含有生理上可接受之添加 劑。該添加劑可包含與本發明化合物併用之成分，例如職 形劑稀釋劑、填充劑、溶媒（res〇1·^)、潤滑劑、佐劑、 黏結劑、崩解劑、塗覆劑、囊封劑（capsizing agent)、 軟膏基質、栓劑基質、氣霧劑、乳化劑、分散劑、懸浮劑、 =稠劑、張力劑 '緩衝劑、緩和劑（s〇〇thing聯⑹、防 腐劑、抗氧化劑、橋味劑 '調味劑、著色劑、功能性物質 =如環糊精及可生物降解之聚合物、以及妓劑。添加刺

為本技術領域中所熟知者且可選自製藥之一般 所述者。 曰猪T 、上文所界定之化合物於本發明組成財之含量可依組 成物之配方而異，且以該組成物之總量為基準計，通常可 為0· 000001至10.0重量％，更佳為0.00001至5.0重量％， 最佳為0, 0001至1· 0重量％。 口服投予用之固體組成物之實例包含鍵劑、片劑、舌 下錠、膠囊、丸劑、粉劑、粒劑等。該固體組成物可藉由 混合一種或多種活性成分與至少一種惰性（inactive)^釋 劑而製備。該組成物可進一步含有惰性稀釋劑以外之其他 添加劑’例如’潤滑劑、崩解劑及安定劑。若需要，膠囊、 ，劑及丸劑可包覆腸溶膜或胃腸溶膜。其可覆蓋兩層或更 多層。其亦可吸附至持續釋放材料，或經微囊封 322072 20 201102070 (microcapsulated)。此外，該組成物可利用易分解材料例 如明膠予以囊封。其可進一步溶解於適當溶劑例如脂肪酸 • 或脂肪酸之單、二或三酸甘油酯中而製成軟膠囊。:下= 可於需要迅速作用特性時使用。 口服投予用之液體組成物之實例包含乳液、冰 m、>谷液、懸 浮液、糖漿以及酏劑等。該組成物可進一步含有習用之隋 ’性稀釋劑，例如純水或乙醇。該組成物可含有•隋性稀釋劑 以外之其他添加劑例如佐劑，例如濕潤劑及懸浮郝】、甜味 劑、調味劑、香料及防腐劑。 本發明之組成物可呈喷霧組成物形式，其含有—種< 多種活性成分且可根據已知方法製備。 鼻内製劑之實例可為包括一種或多種活性成分之水性 或油性溶液、懸浮液或乳液。對於以吸入方式投予活性成 分而言’本發明之組成物可呈能夠提供噴霧氣（aer〇s〇1) 之懸浮液、溶液或乳液形式’或呈適用於乾粉吸入之粉劑 形式。吸入投予用之組成物可進一步包括習用之推進劑。 腸胃外投予用之本發明之注射組成物之實例包含無菌 水性或.非水性之溶液、懸浮液及乳液。水性溶液或懸浮液 用之稀釋劑可包含，例如，注射用蒸餾水、生理食鹽水及 林格氏溶液（Ringer’ s solution)。 溶液及懸浮液用之非水性稀釋劑可包含，例如，丙二 醇、聚乙二醇、植物油類如橄欖油、醇類如乙醇、以及聚 山梨醇酯。組成物可進一步包含添加劑例如防腐劑、濕潤 劑、乳化劑、分散劑等❶組成物可經由下列方式滅菌：以 322072 21 201102070 例如細菌留滞過濾器過濾、與殺菌劑一 體或放射_位素照射«。注射組成物亦可=== 組成物提供，其係於使用前簡於無_射用溶射广 本發明之外用劑包含皮膚科及耳鼻喉科領域中所 之任何外用製劑，纟包含軟f、乳膏、液體 及喷霧劑。 ^ hl 、本發明之另—形式為栓劑或塞劑，其可藉由將活性成 分混合人習知基質（例如彳可脂等可於體溫軟化之基質）中 而製備’且可❹具有適當軟化溫度之非離子性界土面活性 劑來改善吸收能力。 根據本發明，本發明之脂肪酸衍生物係適用於調變哺 乳類對象之細胞間接著分子之媒介機能。 本文所使用之術語「細胞間接著分子之媒介機能」包 含細胞黏附、細胞增殖、血管滲透性以及上皮/表皮屏障機 能。根據本發明，可調變一個或多個上述之細胞間接著分 子之媒介機能。該細胞間接著分子之媒介機能可為例如細 胞間接著分子1、4、7、8、10、U、12、15或17之機能。 尤其，可調變細胞間接著分子1、4及15之機能。 本文所使用之術語「調變」意指增加、減少、提高、 刺激或抑制。 如上所述，連續性細胞間接著分子型Tjs存在於表皮 層中’且細胞間接著分子型緊密連接對於哺乳類皮膚之屏 I5平功能至關重要。本發明之另一具體實施例係有關用於治 療哺乳類對象之皮膚疾病之方法，其包括將有效量之式（^) 22 322072 201102070 所示之脂肪酸衍生物投予至有需要之對象。 本文所使用之術語「由盘广十 Λ 皮膚疾病」包含任何皮膚疾病例 如座瘡、濕療、皮膚炎、玫擒描 • 玟魂斑、過敏性皮膚病、皮膚癌、 ，皮膚潰瘍（例如，糖尿病性皮膚潰癌）及轉瘡（轉瘡 瘍^本發明之方法較佳係用於治療皮膚料，特別是糖尿 病性皮膚潰癌。本發明之方法較佳亦用於治療_。 本文所使用之術語「治療」或「處理」包含任何控制 方法例如預防、照護、緩解症狀、減輕症狀以及阻 發展等。 度 本發明之醫藥組成物可進—步含有—種或多種其他藥 理成分’只要該等藥理成分不會與本發明之目的相抵觸即 〇 本發明將參照下列試驗例進—步說明細節，然而，該 等試驗例並非意欲用於限制本發明之範嘴。 人 試驗例1 1.化合物 A: (-)-7-[(2匕4&尺，5艮731〇-2-(1，1-二氟戊 基）-2-羥基-6-側氧基八氫環戊并[b]哌喃-5-基]庚酸對正 常小鼠腸内之組織導電性（tissue conductance)與稀釋電 位（dilution potential)的影響 (方法）對雄性C57BL/6小鼠（7至8周齡）投予10#M化合 物A (於飲用水中），並以標準飼料餵食7至14天。於此 期間’小鼠可自由飲水。在此時期結束時，犧牲小鼠並取 出腸。自空腸頂端切取約5 cm片段。自腹側打開該腸片段， 然後以林格氏溶液清洗數分鐘。使用鑷子自漿膜小心地剝 23 322072 201102070 除腸黏膜。將黏膜置於標準電離室（standard chamber)(暴 露之表面積直徑為5 mm)中，並以緩衝溶液浸洗。測量跨 上皮短路電流（transepithelial short-circuit current ; I sc)，並藉由測量由1 mV/mi n之跨上皮脈衝所 產生之電流偏差（current deflection)以及應用歐姆定律 (Ohm’ s law)測定總組織導電性。當完成Isc之穩定測量 時，以不含鉀之溶液替代該緩衝溶液。接著以含有75mM NaCl、150mM LiCl、150mM KC1、75mM MgCl2及 75mM CaCl2 之溶液替代魯米那浴（luminal bath)中之溶液，然後再測 量各溶液中之稀釋電位。 (結果）如第1圖所示，相較於未處理組，化合物A處理組 於導電性及稀釋電壓皆呈現下降。 此結果顯示化合物A誘使上皮緊密連接之性質改變。 2.小鼠腸内之細胞間接著分子蛋白質的表現 (方法）藉由前述之相同方法處理小鼠並取出腸。將取出之 腸冰凍於液態氮中並製備冷凍切片。使用免疫螢光染色法 測定細胞間接著分子-15蛋白質之表現及分佈。 (結果）如第2圖所示，於化合物A處理組中，細胞間接著 分子-15蛋白質之表現降低。 (結論）化合物A之連續投予會造成緊密連接蛋白質之表現 改變，例如細胞間接著分子-15之減少會誘使緊密連接之 電生理性質改變。.於緊密連接中，細胞間接著分子-15之 表現降低會導致緊密連接之緊密度增加並使上皮層對抗毒 性物質之能力增強。 24 322072 201102070 . 試驗例2 本研究係使用雌性BKS.Cg-+Leprdb/+Leprdb/Jcl小鼠 (db/db小鼠，SPF ; CLEA Japan, Inc.)，即遺傳性糖尿病 小鼠。在移除背部毛髮後，於麻醉情況下，使用眼用剪刀 在以背部中央為中心點之涵蓋1. 5x1. 5 cm面積的皮膚處進 行切割，以製造皮膚潰瘍及/或褥瘡動物模型。接著以多孔 薄膜包紮用品（測量4x4 cm)覆蓋該經切割之皮膚區域（潰 瘍區域）。將製劑以「0. 1 mL/處」之劑量體積施用於潰瘍 區域。從潰瘍之製造日起，每日施加兩次，共計12日。每 一次，將化合物A以「10或3 0 // g/處」之劑量施用於潰癌 處。於對照組中，則是將相同體積之載劑（含有1%聚山梨 醇酯80: 1%PS80之生理食鹽水溶液）施用於動物。施用之 起始日係定義為第1天。於第1天至第13天，將各潰瘍處 之表皮前緣或新生表皮描緣於塑膠片上。使用面積儀測量 所描繪之潰瘍面積。以第1天之潰瘍面積為基礎，計算第 13天之潰瘍面積（％)。計算具有標準誤差之組平均值作為 潰瘍面積（％)。結果顯示於表1。 表1 化合物A對遺傳性糖尿病小鼠（db/db小鼠）之皮膚潰瘍癒 合的影響。 試驗物質 劑量（μ g/處） N 潰瘍面積，％ 對照組（1%PS80) — 7 70. 0±5· 7 化合物A 10 7 43. 1±4. 2** 化合物A 30 7 41. 1±3. 1** ** p< 0. 01相較於對照組。（Dunnett’ s試驗） 25 322072 201102070

θ於治療 及碍瘡。 相較於對照組，「p I ^ … 加速潰瘍癒合（表丨）。 皮膚疾病例如皮膚潰瘍’特別是糖尿病性皮膚潰瘍 【圖式簡單說明】 ’

第1圖表示化合物A

[(—)+⑽，碰，5R，7aR)-2-(1，卜二氣戊基）士經基* 側氧基八氫環戊并[_-5-基]庚酸]對雄性錢腸内之 緊密連接渗透性與選擇性的影響。

第2圖表示化合物八對小氣腸内 的表現之影響。 關接者分子-1E 【主要元件符號說明】 益。 322072 26

Claims (1)

1. 201102070 七、申清專利範圍： 1. -種用於治療哺乳類對象之皮膚疾病之醫藥組成物，其 包括有效量之式（I)所示之脂肪酸衍生物：

   其中，L、Μ及N為氫原子、羥基、鹵素原子、低 碳數烷基、羥基（低碳數）烷基、低碳數烷醯基氧基或側 氧基，且其中L·及Μ中之至少一者為氫以外之基團，以 及該五員環可具有至少一個雙鍵； Α 為-CH3、或-CMH、-COCMH、-C00H、或其官能 性衍生物； ^ Β 為單鍵、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C ξ C-、 -CH2-CH2-CH2- ' -CH=CH-CH2---CH2-CH=CH- ' -C^C-CH2- 或-CH2-CsC~ ; R5 ， Κ «5 , 0 或單鍵 其中’ R4及Rs為氫、羥基、鹵素、低碳數烷基、 低碳數烷氧基或羥基（低碳數）烷基，其中匕及Rs不同 時為羥基及低碳數烷氧基； Ri為飽和或不飽和之二價低碳數或中等碳數脂族 fe殘基，其為未經取代或經齒素、低碳數烧基、經基、 322072 27 201102070 側氧基、芳基或雜環基取代，且於該脂族烴_之至少一 個碳原子係視需要經氧、氮或硫取代 ;以及 Ra為飽和或不飽和之低碳數或中等碳數脂族烴殘 基，其為未經取代或經齒素、側氧基、羥基、低碳數烷 基、低碳數烷氧基、低碳數烷醯基氧基、環（低碳數） 烷基、環（低碳數）烷基氧基、芳基、芳基氧基、雜環基 或雜環-氧基取代；低碳數烷氧基；低碳數烷醯基氧基； %(低碳數）烷基；環（低碳數）烷基氧基；芳基；芳基氧 基；雜環基；雜環-氧基。 2. 如申請專利範圍第}項之醫藥組成物，其中，鼬係經 單或二齒素取代。 3. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，z為卜〇。 4. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，B為 -Cfh-CH2-以及Ra係經單或二鹵素取代。 5. 如申請專利範圍第丨項之醫藥組成物，其中，B為 -CH2-CH2-以及 z 為 c=0。 6. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，B為 -ch2-ch2-，Z為〇〇，以及Ra係經單或二鹵素取代。 7. 如申請專利範圍第丨項之醫藥組成物，其中，B為 CH2-CH2-以及Ra係經單或二I取代。 8. 如申請專利範圍第！項之醫藥組成物，其中，2為[=〇 以及Ra係經單或二氟取代。 9. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，B為 -CHrCH2-，Z為〇〇，以及Ra係經單或二氟取代。 322072 28 201102070 10·如申請專利範圍第丨項之醫藥組成物，其中為側氧 基’ Μ為氫或經基，N為氫，B為吒心^，以及肋係 經單或二齒素取代。 -u.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，L為側氧 基，Μ為氫或羥基，N為氫，z為c=〇，以及Ra係經單 或二鹵素取代。 12.如申請專利範圍第丨項之醫藥組成物，其中，l為側氧 基，Μ為氫或經基，n為氫，B為-CH2-CH2-，Z為00， 以及Ra係經單或二鹵素取代。 13·如申請專利範圍帛w之醫藥組成物，其巾，[為側氧 基，Μ為氫或羥基，N為氫，B，&為飽和 二價之低碳數或中等碳數脂族烴，以及Ra係經單或二 氟取代。 从如申請專利範圍帛μ之醫藥組成物，其_，L為侧氧 基，Μ為氫或羥基，N為氫，B為^-，z為c=〇， 以及R]為飽和二價之低碳數或中等碳數脂族烴。 =申請專利範圍第i項之醫藥組成物，其中，該脂肪酸 何生物為（-)—7-[(2R，4aR，5R, 7aR)-2-(l，1-二氟戊 基）-2-羥基-6-側氧基八氫環戊并[b]哌喃_5_基]庚酸 或其官能性衍生物。 16. 如申請專利第！項之醫藥組成物，其中，該皮膚疾 病為皮膚潰瘍或褥瘡。 17. -種用於調變哺乳類對象之細胞間接著分子的媒介機 能之醫藥組成物，其包括有效量之式⑴所示之脂肪酸 322072 29 201102070 衍生物：

   { B——Z—Ra M 其中，L、M及N為氫原子、羥基、鹵素原子、低 碳數烷基、羥基（低碳數）烷基、低碳數烷醯基氧基或側 氧基，且其中L及Μ中之至少一者為氫以外之基團，以 及該五員環可具有至少一個雙鍵； Α 為-CH3、或-Cfi2〇fi、-COCH2OH、-COOfi、或其官能 性衍生物； B 為早鍵、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C ξ C-、 CH2-CH2-CH2- ' -CH=CH-CH2- ' -CH2-CH=CH- ' -C^C-CH2-或-CH2-CsC-;

   R4 R5 ， K R5 ， 0 或單鍵 其中’ R4及Rs為氫、羥基、鹵素、低碳數烧基、 低碳數烷氧基或羥基（低碳數）烷基，其中匕及Rs不同 時為羥基及低碳數烷氧基； Ri為飽和或不飽和之二價低碳數或中等碳數脂族 t殘基，其為未經取代或經齒素、低碳數烧基、經基、 侧氧基、芳基或雜環基取代，且於該脂族烴中之至少一 個碳原子係視需要經氧、氮或硫取代；以及 30 322072 201102070 Ra為飽和或不飽和之低碳數或中等碳數脂族烴殘 基，其為未經取代或經函素、側氧基、羥基、低碳數烷 基、低碳數炫氧基、低碳數院醢基氧基、環（低碳數） 烷基、環（低碳數）烷基氧基、芳基、芳基氧基、雜環基 或雜環-氧基取代；低碳數烷氧基；低碳數烷醯基氧基； 環（低碳數）烷基；環（低碳數）烷基氧基；芳基；芳基氧 基；雜環基；雜環-氧基。 18.如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中，該細胞 間接著分子為細胞間接著分子-15。 19·如申請專利範圍第Π項之醫藥組成物，其中，該細胞 間接著分子之媒介機能為表皮屏障機能。 2Π •一種用於調變哺乳類對象之細胞間接著分子的表現之 方法’其包括將有效量之式（I)所示之脂肪酸衍生物投 予至有需要之對象：

   其中，L、Μ及Ν為敷原子、經基、鹵素原子、低 碳數院基、羥基（低碳數）烷基、低碳數烷醯基氧基或側 氧基’且其中L及Μ中之至少一者為氫以外之基團，以 及該五員環可具有至少一個雙鍵； Α 為 ~CH3、或-CH2OH、_COCH2〇H、-C00H、或其官能 十生衍生物； 31 322072 201102070 B 為單鍵、-CH2_CH2_、-CIKH-、_C 三 C_、

   R5 ， R5 O 或單鍵 其中，R4及R5為氫、羥基、鹵素、低碳數烷基、 低碳數烷氧基或羥基（低碳數）烷基，其中R4及R5不同 時為羥基及低碳數烷氧基； Ri為飽和或不飽和之二價低碳數或中等碳數脂族 烴殘基，其為未經取代或經il素、低碳數烷基、羥基、 側氧基、芳基或雜環基取代，且於該脂族烴中之至少一 個碳原子係視需要經氧、氮或硫取代；以及 Ra為飽和或不飽和之低碳數或中等碳數脂族烴殘 基，其為未經取代或經鹵素、側氧基、羥基、低碳數烷 基、低碳數烷氧基、低碳數烷醯基氧基、環（低碳數） 烷基、環（低碳數）烷基氧基、芳基、芳基氧基、雜環基 或雜環-氧基取代；低碳數烷氧基；低碳數烷醯基氧基； 環（低碳數）烷基；環（低碳數）烷基氧基；芳基；芳基氧 基；雜環基；雜環-氧基。 21.如申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其中，該細胞 間接著分子為細胞間接著分子-15。 32 322072