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TW201100408A - Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase - Google Patents

Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase Download PDF

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TW201100408A
TW201100408A TW099107858A TW99107858A TW201100408A TW 201100408 A TW201100408 A TW 201100408A TW 099107858 A TW099107858 A TW 099107858A TW 99107858 A TW99107858 A TW 99107858A TW 201100408 A TW201100408 A TW 201100408A
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TW
Taiwan
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group
alkyl
cycloalkyl
carbonyl
heteroaryl
Prior art date
Application number
TW099107858A
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English (en)
Inventor
Gang Zhou
Grant Wishart
Pauline C Ting
Robert G Aslanian
Nicolas Zorn
David Won-Shik Kim
Original Assignee
Schering Corp
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Filing date
Publication date
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Description

201100408 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於某些雜環族化合物，其可作為：酿基甘、由 酿基轉移酶（，，DGAT”）抑制使用，尤其是二酿基甘油酿基 轉移酶i (，|DGAT1，，）抑制劑，含有該化合物之醫藥組合物^ 及使用該化合物與組合物以治療或預防各種疾病之治療方 法，該疾病包括心血管疾病、脂血症障礙、肥胖及糖尿病 (例如第2型糖尿病）。 【先前技術】 有需要治療與代謝徵候簇有關聯疾病之其他方式，該疾 病例如脂血症障礙、心血管疾病、肥胖及糖尿病（例如第= 型糖尿病）。 三酸甘油酯或三醯基甘油係為在真核細胞生物體中能量 儲存之主要形式。於哺乳動物中，此等化合物主要是在三 種組織中合成：小腸 '肝臟及脂肪細胞。三酸甘油醋或三 醯基甘油係支援食物脂肪吸收、新合成脂肪酸類之包裝及 ==於脂肪組織中之大部份功能（參閱8此如他與Bur^t，當 前藥物標的-免疫、内分泌及代謝病症（2〇〇3) 3，第263_27〇 頁）。 -酿基甘油0-醯|轉移酶’亦稱為〔酸甘&西旨酿基轉移 酶或DGAT ’係為三酸甘油酯合成中之關鍵酵素。dgat會 催化來自作為受質之二醯基甘油（DAGm長鏈脂肪酿基 CoA之三醯基甘油合成中之最後與速率限制步驟。因此， DGAT係在細胞二醯基甘油之新陳代謝作用上扮演一項必 146803 201100408 要角色，且對於三酸甘油酯生產與能量儲存等穩性係為關 鍵性地重要（參閱Mayorek等人，歐洲生物化學期刊（1989) 182, 第 395-400 頁）。 DGAT之兩種形式已被無性繁殖，且被稱為DGAT1與 DGAT2 [參閱Cases等人，國家科學院會刊，USA (1998) 95,第 13018-13023 頁，Lardizabal 等人，生物化學期刊（2001) 276，第 38862-38869頁，及Cases等人，生物化學期刊（2001) 276，第 38870-38876頁]。雖然兩種酵素均利用相同受質，但在 DGAT1與DGAT2之間沒有類同性。兩種酵素均被廣泛地表 現。但是，在不同組織中表現之相對豐度上確實存在一些 差異。 在三酸甘油酯新陳代謝作用上之病症或平衡缺失，吸收 以及全程合成兩者，係與多種疾病危險之發病原理有關聯 。其包括肥胖、胰島素抗藥性徵候簇、第II型糖尿病、脂 血症障礙、代謝徵候簇（徵候簇X)及冠狀心臟疾病[參閱 Kahn, Nature Genetics (2000) 25，第 6-7 頁，Yanovski 與 Yanovski，新 英格籣醫藥期刊（2002) 346,第591-602頁，Lewis等人，内分泌 回顧（2002) 23，第 201 頁，Brazil, Nature Reviews Drug Discovery (2002) 1，第 408 頁，Malloy 與 Kane,内科上之進展（2〇01) 47，第 111頁，Subauste與Burant,當前藥物標的-免疫、内分泌及代 謝病症（2003) 3,第263-270頁，及Yu與Ginsberg，醫藥年鑑（2004) 36,第252-261頁]。可藉由抑制或降低DGAT酵素活性而減少 三酸甘油酯自二醯基甘油合成之化合物，係具有價值作為 關於治療與三酸甘油酯之異常新陳代謝作用有關聯疾病之 146803 201100408 治療劑。 DGAT之已知抑制劑包括：二苯并氧氮七園烯酮類（參閱 Ramharack等人，EP1219716與Burrows等人，第26屆國家醫藥化 學討論會（1998)海報C-22)，經取代之胺基-嘧啶并-吟畊（參 閱Fox等人，W02004047755)，苯基苯乙烯基酮，譬如黃腐醇 (參閱Tabata等人，植物化學（1997) 46，第683-687頁與Casaschi等 人，營養期刊（2004) 134,第1340-1346頁），經取代之苄基-膦 酸鹽（參閱Kurogi等人，醫藥化學期刊（1996) 39,第1433-1437頁 ，Goto等人，化學與醫藥公報（1996) 44,第547-551頁，Ikeda等 人，第十三屆動脈粥瘤硬化國際討論會（2003)，摘要2P-0401， 及Miyata等人，JP 2004067635)，芳烷基酸衍生物（參閱Smith等 人，W02004100881與US20040224997)，呋喃與嘧吩衍生物（參 閱W02004022551)，吡咯并[l，2b]嗒畊衍生物（參閱Fox等人， W02005103907)及經取代之項醯胺類（參閱Budd Haeberlein與 Buckett，W020050442500)。 亦已知作為DGAT之抑制劑者係為：2-溴-棕櫚酸（參閱 Colman 等人，Biochimica et Biophysica Acta (1992)第 1125 頁，203-9)、 2-溴-辛酸（參閱Mayorek與Bar-Tana，生物化學期刊（1985) 260, 第6528-6532頁）、薔薇脂類（參閱Noriko等人，（抗生素期刊 (1999) 52,第815-826頁）、醯胺蛋白酶（參閱Tomoda等人，抗生 素期刊（1995) 48,第42-7頁）、同易染體酮、異戊烯基類黃酮 (參閱 Chung 等人，Planta Medica (2004) 70, V58-260)、聚乙炔（參 閱 Lee 等人，Planta Medica (2004) 70,第 97-200 頁）、旋孢腔醌（參 閱Lee等人，抗生素期刊（2003) 56,第967-969頁）、丹參酮（參 146803 201100408 閱Κο等人，醫藥研究案卷（2002) 25,第446-448頁）、傑非布洛 吉（gemfibrozilX參閱Zhu等人，動脈粥瘤硬化（2002) 164,第221-228頁）及經取代之喳啉酮類（參閱Κο等人，Planta Medica (2002) 68,第1131-1133頁）。亦已知作為DGAT活性之調制劑者係為 反有意義寡核甞酸（參閱Monia與Graham, US20040185559)。 DGAT抑制劑已被加以描述。參閱，例如PCT公報US 2007/ 0244096 (2007年10月31日公告；申請人：日本煙草公司）。 其中之請求項1係揭示下式化合物：
Ο
其中圮，114，115，116，117,又丫，乙1；丄2，\¥1，1^2及111均被描述。\¥0 2007/126957 (2007 年 11 月 8 日公告；申請人：Novartis Pharma)。 其中之請求項1係揭示下式化合物：
A-L1-B-C-D-L2-E 其中 A, Ll，B，C, D，L2 及 E 均被描述。WO 2008/067257 (2008 年 6 月5曰公告；申請人：Abbott實驗室）。其中之請求項1係揭 示下式化合物：
其中 A, Q，X，Rx，Ry，Rza，Rzb，r及 s 均被描述。WO 2009/011285 (2009年1月22日公告；申請人：Taisho醫藥公司）。其中之 146803 X， 201100408 請求項1係揭示下式化合物·· Q.
Y 、〇〆 其中A’ X Y，Q，Rl，R2a及R2b均被描述。 一般持有之美國臨時專利巾請案，序列案號61/115991、 61/115995 > 61/116000 , 61/115982 > 61/115985 ^ 61/115987 ^ 均於細年11月19日提出巾請，亦描述DGAT抑制劑。 但是，於此項技藝中仍需要具有功效以治療代謝病症之 其他DGAT抑制劑’該病症例如肥胖、第㈣糖尿病及代謝 徵候襄。 【發明内容】 在一項具體貫施例中，士益· nu A 队— 中本發明係揭示化合物，或該化合 物之樂學上可接受鹽、溶劑人 冷剡u物、酯或前體藥物，
體藥物之藥學上可接受鹽 I 以式ΙΑ表示： L物或，類’該化合物係
-§^r-2^r3 或該化合物之立體異構物或互變異構物 藉由二表示之鍵結係代表單鍵或雙鍵." w係選自下肋成之組群：c 叱 或0; (RR)、N、N(R4) 146803 201100408 X係選自下列組成之組群：C(R4)、C(R4R4)、N、N(R4)、s 或O ; Y係選自下列組成之組群：C(R4)、C(R4R4)、N、N(R4)、s 或O ; R4係依所允許之價鍵而存在，且係選自H、烷基、Ri、 、（=〇)或經烧基； W、X或Y係依所允許之價鍵而被Ri取代； R1係選自下列組成之組群：烷基-、芳基-、芳烷基_、雜 芳基-、雜芳烷基-、環烷基-、（環烷基）烷基-、雜環炫 基-、（雜環烷基）院基-、（烧基）胺基-、（芳基）胺基-、（芳 烷基）胺基-、（雜芳基）胺基-、（雜芳烷基）胺基_、（環燒 基）胺基-、（(環烷基）烷基）胺基-、（雜環烷基）胺基-、（(雜 環烷基）烷基）胺基-、（烷基）羰基-、（環烷基）羰基-、（環 烷基）烷羰基-、（雜環烷基）羰基-、（雜環基）烷羰基-、（芳 基）羰基-、（芳基）烷羰基-、（雜芳基）羰基-、（雜芳基）炫 羰基-、（烷基）硫代羰基-、（環烷基）硫代羰基-、（環烷基） 烷基硫代羰基-、（雜環烷基）硫代羰基-、（雜環基）烷基硫 代羰基-、（芳基)硫代羰基-、（芳基）烷基硫代羰基-、（雜 芳基）硫代幾基-、（雜芳基）烧基硫代幾基-、（烧氧基）叛 基-、（環烷基氧基）幾基-、（雜環烷基氧基）幾基-、（芳氧 基）羰基-、（芳烷基氧基）羰基-、（雜芳基氧基）羰基-、（雜 芳烷基氧基）羰基-、（烷胺基）羰基-、（環烷胺基）羰基-、 (雜環烷基胺基）羰基(芳胺基）羰基-、（芳烷基胺基）羰 基-、（雜芳基胺基）数基-、（雜芳烷基胺基）叛基-、（烷基） 146803 201100408 磺醯基-、（環烷基）績醯基-、（雜環烷基)橫醯基-、（芳基） 磺醯基-、（芳烷基）磺醯基（雜芳基）磺醯基_、（雜芳烷 基)磺醯基-、（烧胺基)磺醯基_、（環烷胺基）磺醯基_、（雜 王哀烷基胺基）確醯基-、（芳胺基鳩醯基_、（芳烷基胺基） 磺醯基-、（雜芳基胺基）續醯基-及（雜芳烷基胺基）續醯 基-’其中各此等R]基團係為未經取代，或視情況獨立 被1-4個取代基取代’取代基獨立選自鹵素、胺基、烷 胺基、羥基、烷氧基、烷基、環烷基、羧基、羧基酯、 亞甲二氧基、CN、氰基烷基-、硝基及cf3 ; A係選自C(R5)或N所組成之組群； B係選自C(R5)或N所組成之組群； C係選自C(R5)或N所組成之組群； D係選自c(R5)或N所組成之組群； R5係選自Η、烷基、環烷基 '胺基、烷胺基、羥基、烷氧 基、鹵素、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基，其中各 此等R5基團係為未經取代，或視情況獨立被M個取代 基取代，取代基獨立選自齒素、胺基、烧胺基、羥基' 烧氧基、烷基、環烷基、CN及CF3 ; 各A, B，C或D係視情況依所允許之價鍵空位而被環烷基、 雜環烷基、雜芳基或芳基取代，其中各此等基團係為未 經取代’或視情況獨立被1_4個取代基取代，取代基獨 立選自鹵素、胺基、烷胺基、羥基、烷氧基、烷基、環 烷基、CN及CF3 ; R2為雜芳基，其中該雜芳基係為未經取代，或視情況獨立 146803 -10- 201100408 被1-4個取代基取代，取代基獨立選自_素、胺基、烷 胺基、羥基、烷氧基、烷基、環烷基、CN及CF3 ; Z係選自下列組成之組群：鍵結、〇、N(R6)、烷基、羰基 及磺醯基； R6係選自Η或烷基； R3係選自下列組成之組群：環炫基、雜環基、芳基及雜芳 基，其中各此等R3基團係為未經取代，或視情況獨立被 1-4個取代基取代，取代基獨立選自i素、胺基、烷胺 Ο ^ 基、羥基、烷氧基、烷基、環烷基、-<^、-〇?3、-(：(〇)- NH(R6)、-CON(R6)2、-COOH、-C(0)-0烷基 ' -烷基 COOH、 -虎基-C(0)0-炫基、-院基-C(0)NH；2、-炫基-C(0)-NH-(CH2)i - 3_ 01^、-烷基-〇：0)-见1-((^2)1_3-(雜芳基）、-(：〇011生物電子 等排體或-烷基COOH生物電子等排體。 "COOH生物電子等排體”一詞係如# # /6學#澇，C. G.
Wermmh編著；大學出版社：New York，1996,第203頁中所定 義。COOH生物電子等排體之非限制性實例包括-S03H、 w -S(0)2NHR7、-S(0)2NHC(0)R7、-CH2S(0)2R7、-C(0)NHS(0)2R7、 -C(0)NH0H、-C(0)NHCN、-CH(CF3)OH、-C(CF3)2OH、-P(O)-(OH)2及列示於下文之基團：
146803 - 11 - 201100408
H：^ HO.
I
V=N 〇γΝ
•/VW H〇^s
HO jvLw
其中R7係選自烷基、芳基或雜芳基。 於另一方面，本發明係揭示化合物，或該化合物之藥學 上可接受鹽、溶劑合物、酯類或前體藥物，或該前體藥物 之藥學上可接受鹽、溶劑合物或酯類，該化合物係以式IB 表示：
或該化合物之立體異構物或互變異構物，其中 藉由二-表示之鍵結係代表單鍵或雙鍵； E係選自下列組成之組群：C(R4)、C(R4R4)、N、、 N(R4)、S 或 Ο ; 146803 -12- 201100408 F係選自下列組成之組群：C(R4)、C(R4R4)、n、N+O或 NR4 ； G係選自下列組成之組群：C(R4)、C(R4R4)、n、N+O或 NR4 ； H係選自下列組成之組群：C(R4)、C(R4R4)、n、N+O、 N(R4)、S 或 〇 ; R4係依所允許之價鍵空位而存在，且係選自H、炫基、 R1、-OH、（=0)或羥烷基； E，F，G或Η係依所允許之價鍵而被Ri取代； R1係選自下列組成之組群：烷基、芳基、芳烷基、雜芳基 、雜芳烷基、環烷基、（環烷基）烷基、雜環烷基、（雜環 烷基）烷基、（烷基）胺基-、（芳基）胺基-、（芳烷基）胺基_ 、（雜芳基）胺基-、（雜芳烷基）胺基-、（環烷基）胺基-、 ((環烷基）烷基）胺基-、（雜環烷基）胺基-、（(雜環烷基）烷 基）胺基-、（烧基）羰基、（環烷基）羰基、（環烷基）烷羰基、 (雜環烷基）羰基 '(雜環基）烧羰基、（芳基成基、（芳基） 烷羰基、（雜芳基）幾基、（雜芳基）烷羰基、（烷基）硫代羰 基、（環烷基）硫代羰基、（環烷基）烷基硫代羰基；（雜環 烷基）硫代羰基、（雜環基）烷基硫代羰基、（芳基）硫代羰 基、（芳基）烧基硫代羰基；（雜芳基）硫代羰基、（雜芳基） 烷基硫代羰基；（烷氧基）叛基、（環烷基氧基）羰基、（雜 環烷基氧基）幾基、（芳氧基）羰基、（芳烷基氧基）羰基； (雜芳基氧基）数基、（雜芳烷基氧基）幾基；（烷胺基德基、 (環烷胺基）羰基、（雜環烷基胺基）羰基、（芳胺基）羰基、 146803 -13- 201100408 (芳燒基胺基）羰基；（雜芳基胺基）羰基、（雜芳烷基胺基） 幾基·’（烷基）確醯基、（環烷基）續醯基、（雜環烷基）確醯 基、（芳基）續醯基、（芳烷基）續醯基；（雜芳基）續醯基、 (雜芳烷基)磺醯基；（烷胺基)磺醯基、（環烷胺基)磺醯基、 (雜環烷基胺基）磺醯基、（芳胺基）磺醯基、（芳烷基胺基） 績酿基；（雜芳基胺基)磺醯基及（雜芳烷基胺基)績醯基， 其中各此等R1基團係為未經取代，或視情況獨立被1_4 個取代基取代，取代基獨立選自鹵素、胺基、烷胺基、 羥基、烷氧基、烷基、環烷基、羧基、羧基酯、亞曱二 氧基、CN '氰基烷基-、硝基及cf3 ; A係選自CR5或N所組成之組群； B係選自CR5或N所組成之組群； C係選自CR5或N所組成之組群； 〇係選自CR5或N所組成之組群； R5係選自Η、烷基、環烷基、胺基、烷胺基、羥基、烷氧 基、鹵素、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基，其中各 此等R5基團係為未經取代，或視情況獨立被μ4個取代 基取代，取代基獨立選自_素、胺基、烧胺基、經基、 烷氧基、烷基 '環烷基、CN及CF3 ; 各A, B，C或D係視情況依所允許之價鍵空位而被環院基、 雜環烷基、雜芳基或芳基取代，其中各此等基團係為未 經取代’或視情況獨立被1_4個取代基取代，取代基獨 立選自ii素、胺基、烧胺基、羥基 '烧氧基、烷基、環 烷基、CN及CF3 ; ^68〇3 -14· 201100408 R2為雜芳基’其中該雜芳基係為未經取代，或視情況獨立 被1-4個取代基取代，取代基獨立選自鹵素、胺基、烷 胺基、羥基、烷氧基、烷基、環烷基、CN及CF3 ; Z係選自下列組成之組群：鍵結、〇、s、NR6、烷基、羰 基及績酸基； R6係選自Η或烷基；且 R3係選自下列組成之組群：烷基、環烷基、雜環基、芳基 ^ 、雜芳基、-烷基（環烷基）、_烷基（雜環基）、_烷基（芳基） 及-烷基（雜芳基），其中各此等R3基團係為未經取代，或 視情況獨立被1-4個取代基取代，取代基獨立選自鹵素、 胺基、烷胺基、羥基、烷氧基、烷基、環烷基、螺環基 、-CN、-CF3、-C(O)顧(R6)、_c〇N(R6)2、_c〇〇H、c(〇) 〇 烷基、-烷基COOH、-烷基_C(0)0_烷基、-烷基_c(〇)NH2、 _烷基-〇：0)-1^[-(012)1_3-〇^、-(：(0)-；^-(0^2)卜3-(雜芳基）、 -烧基_3-(雜芳基）、_C00H生物電子等排體 〇 或-院基COOH生物電子等排體。 "COOH生物電子等排體，| 一詞係如式IA中所定義。 於另一方面’本發明係提供包含至少一種式认或式 合物之組合物。 於另一方面’本發明係提供包含至少一種式IA或式化 合物與至少一種藥學上可接受載劑之醫藥組合物。 於另一方面，本發明係提供一種在需要治療之病患中， 使用治療上有效量之至少—種式IA或式IB<化合物或包含至 夕一種式ΙΑ或式ΙΒ化合物之組合物，以治療糖尿病之方 !468〇3 -15- 201100408 法。 於另一方面’本發明係提供一種在需要治療之病患中， 使用治療上有效量之至少一種式IA或式IB化合物或包含至 )一種式IA或式IB化合物之組合物，以治療糖尿病之方法 ’例如第2型糖尿病。 於另一方面’本發明係提供一種在需要治療之病患中， 使用治療上有效量之至少一種式IA或式IB化合物或包含至 少一種式IA或式IB化合物之組合物，以治療代謝徵候簇之 方法。 於另一方面，本發明係提供一種使用治療上有效量之至 少一種式IA或式IB化合物或包含至少一種式IA或式ffi化合 物之組合物，以抑制DGAT之方法。 於另一方面，本發明係提供一種使用治療上有效量之至 少一種式IA或式IB化合物或包含至少一種式IA或式m化合 物之組合物’以抑制DGAT1之方法。 發明說明 在一項具體實施例中，本發明係揭示式IA或式IB化合物 ，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯類或前體藥物。 下述具體貫施例（經敘述為”另一項具體實施例係互相 獨立，不同此種具體實施例可獨立經選擇，且合併在不同 組合中。此種組合應被認為是本發明之一部份。如此描述 之具體實施例可獨立地應用於式IA與式m，按適當方式。 於另一項具體實施例中，W為C(R4)。 於另一項具體貫施例中，W為C(R4 R4)。 146803 -16- 201100408 於另一項具體實施例中，W為N。 於另一項具體實施例中，W為N(R4)。 於另一項具體實施例中，W為S。 於另一項具體實施例中，W為Ο。 於另一項具體實施例中，X為C(R4)。 於另一項具體實施例中，X為C(R4R4) 於另一項具體實施例中，X為N。 於另一項具體實施例中，X為N(R4)。 於另一項具體實施例中，X為S。 於另一項具體實施例中，X為Ο。 於另一項具體實施例中，Y為C(R4)。 於另一項具體實施例中，γ為C(R4R4) 於另一項具體實施例中，Y為N。 於另一項具體實施例中，Y為N(R4)。 於另一項具體實施例中，γ為S。 於另一項具體實施例中，Y為Ο。 於另一項具體實施例中，W=X=N。 於另一項具體實施例中，W=Y=N。 於另一項具體實施例中，X=Y=N。 兩個二表示雙鍵。 兩個二Γ表示單鍵。 一個二_表示雙鍵， 於另一項具體實施例中，二表示單鍵 於另一項具體實施例中，=表示雙鍵 於另一項具體實施例中，在式IB中， 於另一項具體實施例中，在式IB中， 於另一項具體實施例中，在式IB中， 146803 -17- 201100408 而另一個二表示單鍵。 於另一項具體實施例中，R1為烷基。 於另一項具體實施例中，R1為芳基。 於另一項具體實施例中，R1為芳烷基。 於另一項具體實施例中，R1為環烷基。 於另一項具體實施例中，R1為環烷基烷基。 於另一項具體實施例中，R1為雜環基。 於另一項具體實施例中，R1為雜環基烷基。 於另一項具體實施例中，R1為雜芳基。 於另一項具體實施例中，R1為雜芳烷基。 於另一項具體實施例中，R1為烷羰基。 於另一項具體實施例中，R1為芳基羰基。 於另一項具體實施例中，R1為環烷基羰基。 於另一項具體實施例中，R1為（環烷基）烷羰基。 於另一項具體實施例中，R1為雜芳基羰基。 於另一項具體實施例中，R1為雜環基羰基。 於另一項具體實施例中，Ri為（雜環基）烷羰基。 於另一項具體實施例中，R1為（芳基）烷羰基。 於另一項具體實施例中，R1為（雜芳基）烷羰基。 於另一項具體實施例中，Rl為（烷硫基）羰基-。 於另一項具體實施例中，R1為（烷氧基）羰基-。 於另一項具體實施例中，R1為（烷胺基）羰基。 於另一項具體實施例中，R1為（芳胺基）羰基-。 於另一項具體實施例中，R1為（雜芳基胺基）羰基-。 146803 -18- 201100408 於另一項具體實施例中， R1為（雜環基胺基）羰基。 於另一項具體實施例中 R1為（環烷胺基）幾基。 於另一項具體實施例中 Ri為（雜ϊ哀基胺基）續酸基。 於另一項具體實施例中 R1為（芳胺基)績醯基-。 於另一項具體實施例中 R1為（雜芳基胺基)確酿基。 於另一項具體實施例中 之環碳。 R1係來自式IA或IB中所示環上 於另一項具體實施例中 ^ 之環氮。 R1係來自式IA或ffi中所示環上 於另一項具體實施例中 E 為 C(R4)。 於另一項具體實施例中 E 為 C(R4R4)。 於另一項具體實施例中 E為N。 於另一項具體實施例中 E 為 N(R4)。 於另一項具體實施例中 E為S。 於另一項具體實施例中 E為Ο。 ◎ 於另一項具體實施例中 Η 為 C(R4)。 於另一項具體實施例中 Η 為 C(R4R4)。 於另一項具體實施例中 Η為N。 於另一項具體實施例中 Η 為 N(R4)。 於另一項具體實施例中 Η為S。 於另一項具體實施例中 Η為Ο。 於另一項具體實施例中 F 為 C(R4)。 於另一項具體實施例中 F 為 C(R4R4)。 於另一項具體實施例中 ，尸為N。 146803 -19- 201100408 於另一項具體實施例中，F為N(R4)。 於另一項具體實施例中，G為C(R4)。 於另一項具體實施例中，G為C(R4R4)。 於另一項具體實施例中，G為N。 於另一項具艟實施例中，G為N(R4)。 於另一項具體實施例中，E=F=N。 於另一項具體實施例中，E=G=N。 於另一項具體實施例中，F=H=N。 於另一項具體實施例中，E=F=G=H。 於另一項具體實施例中，A為C(R5)。 於另一項具體實施例中，A為N。 於另一項具體實施例中，B為C(R5)。 於另一項具體實施例中，B為N。 於另一項具體實施例中，C為C(R5)。 於另一項具體實施例中，C為N。 於另一項具體實施例中，D為C(R5)。 於另一項具體實施例中，D為N。 於另一項具體實施例中，R5為Η。 於另一項具體實施例中，R5為烷基。 於另一項具體實施例中，R5為曱基。 於另一項具體實施例中，R5為環烷基。 於另一項具體實施例中，R5為胺基。 於另一項具體實施例中，R5為烷胺基。 於另一項具體實施例中，R5為-ΟΗ。 146803 -20- 201100408 於另一項具體實施例中，R5為烷氧基。 於另一項具體實施例中，R5為鹵基。 於另一項具體實施例中，R5為氯基。 於另一項具體實施例中’ R5為環烷基、雜環烷基、雜芳 基或芳基，其中各此等R5基團係為未經取代，或視情況獨 立被1-4個取代基取代，取代基獨立選自鹵素、胺基、说 胺基、羥基、烷氧基、烷基、環烷基、CN及CF3 ; Ο ο 於另一項具體實施例中，R6為Η。 於另一項具體實施例中，R6為烷基。 於另一項具體實施例中，Ζ為鍵結。 於另一項具體實施例中，Ζ為〇。 於另一項具體實施例中，Ζ為N(R4)。 於另一項具體實施例中，Z為烷基。 於另一項具體實施例中，Z為羰基。 於另一項具體實施例中，Z為磺醯基。 於另一項具體實施例中，R3為環烷基。 於另一項具體實施例中，R3為芳基。 於另一項具體實施例中，R3為雜芳基。 於另一項具體實施例中，R3為雜環基。 於另一項具體實施例中，R3為未經取代。 於另一項具體實施例中，R3係被一個如前文所述之邻， 基團取代。 77 於另一項具體實施例中 部份基團取代。 R3係被超過一個如前 文所述之 146803 -21 - 201100408 於另一項具體實施例中，R3係被烷基取代。 於另一項具體實施例中，R3係被低碳烷基取代。 於另一項具體實施例中，R3係被-C(0)NH(R6)取代。 於另一項具體實施例中，R3係被-C(0)N(R6)2取代。 於另一項具體實施例中，R3係被羧基或羧基酯取代。 於另一項具體實施例中，R3係被COOH生物電子等排體 取代，其中COOH生物電子等排體係如前文定義。 於另一項具體實施例中，R3係被鹵基取代。 於另一項具體實施例中，R3係被氰基取代。 於另一項具體實施例中，R3係被-OR5取代。 於另一項具體實施例中，R3係被-N(R4R5)取代。 於另一項具體實施例中，R3係被-C(0)-N(R4R5)取代。 於另一項具體實施例中，R3係被鹵基與羧基兩者取代。 於另一項具體實施例中，R3係被-OR5與羧基兩者取代。 於另一項具體實施例中，R3係被羧基與烷基-兩者取代。 於另一項具體實施例中，R3係被-烷基）-C(0)N(R4R5)取代。 於另一項具體實施例中，在式IA中，以下部份基團：
表示以下部份基團：
於另一項具體實施例中，在式IA中，以下部份基團： 146803 •11、 201100408
.A
%、 表示以下部份基團：
• A
C
D
V 於另一項具體實施例中，在式IA中
R 以下部份基團： ❹ \、
C
D
V 表示以下部份基團： •N* R1
C
D
V 以下部份基團： 於另一項具體實施例中，在式ΙΑ中
❹ w、 表示以下部份基團： Η
.A R1
於另一項具體實施例中，在式ΙΑ中 -Α、 以下部份基團： R：
C %、
D 146803 -23-
V 201100408 表示以下部份基團：
•R Η Ν- R1
於另一項具體實施例中，在式ffi中，以下部份基團
ri4C I： G.
H D
C 表示以下部份基團：
G Η 於另一項具體實施例中，在式IB中，以下部份基團 .E、， p11l· G,
C
H D 表示以下部份基團：
於另一項具體實施例中 〆 R11
G 在式IB中，以下部份基團 • h、
C
H D 表示以下部份基團：
C
N D 146803 -24- 201100408 於另一
項具體實施例巾，在式对，以下部份美^ >V R11%、 團 表示以下部份基團： Ο 於另
D
項具體貫施例中，在式IB中，
以下部份基團 表不以下部份基團： 〇
於另—項具體實施例中，在式IB中， zE、 .A 以下部份基團 H* 表示以下部份基團：
D
ο
2;式ΙΑ或式IB之另一項具體實施例中，其中χ，γ，w，ζ，Ri， R2及R3以及任何其餘部份基團係獨立經選擇，W為C，X 146803 -25- 201100408 為c’ Y為C:z為芳基’且其他均如前文定義。 2 ;式3《式1B之另-項具體實施例中，其中X，Y，w，z，R1 及尺以及任何其餘部份基團係獨立經選擇，W為Ν，χ 為C，Y為c:z為芳基，且其他均如前文定義。 ;弋 < 式IB之另一項具體實施例中，其中X，义w，乙R丨 R及R3以及任何其餘部份基團係獨立經選擇， 為Ν’ Y為C:z為芳基’且其他均如前文定義。 ;式或式IB之另一項具體實施例中，其中& 乂 ％之，^ R2及R3以及任何其餘部份基團係獨立經選擇， 為N，γ為c，Z為芳基，R1為(芳胺基)羰基，且其他岣如 前文定義。 2於式IA或式IB之另—項具體實施例中，mY，w，a
R2及R3以及任何其餘部份基團係獨立經選擇，评為^，X 為Ν’ Y為C’Z為芳[R1為(芳胺基)幾基，且其他均如 前文定義。 2於式IA或式IB之另一項具體實施例中，其中χ，γ, %，乙y R2及R3以及任何其餘部份基團係獨立經選擇，w為N , X’ 為N’Y為C，Z為芳基’Ri為芳基羰基，且其他均如 於式IA或式IB之另一項具體實施例中，其中χ，γ，w z ri R及R3以及任何其餘部份基團係獨立經選擇，w為N， 為N ’ Y為C ’ Z為芳基，Ri為芳基m基，只3為環燒基，且 其他均如前文定義。 於式IA或式IB之另一項具體實施例中，其中χ, γ，w z y !468〇3 -26- 201100408 R2及R3以及任何其餘部份基團係獨立經選擇，w為N，X 為N ’ Y為c，Z為笨基，R1為（芳胺基）数基，且其他均如 前文定義。 於式IA或式IB之另一項具體實施例中，其中X，γ，W, z，R1 R2及R3以及任何其餘部份基團係獨立經選擇，w為N，χ 為N ’ Y為c，Z為苯基，Ri為（芳胺基）獄基，r3為環烷基， 且其他均如前文定義。
%八1A或式IB之另一項具體實施例中，其中X，γ，w，z，Rl，
R2及R3以及任何其餘部份基團係獨立經選擇，w為n , X 為N，Y為C，z為聯苯基，以為（芳胺基）羰基，且其他均 如前文定義。 於式IA或式IB之另一項具體實施例中，其中X，γ，w，z，ri R及R以及任何其餘部份基團係獨立經選擇，W為n，χ 為N，Y為C，Z為聯笨基，“為（芳胺基道基，圮為環烷 基’且其他均如前文定義。 2於式/a或式IB之另—項具體實施例mx，Y，w，z，Ri，
R及R以及任何其餘部份基團係獨立經選擇，W為n，X ’ y為c ’ z為聯苯基，（芳胺基）幾基，r3為環燒 基，且其他均如前文定義。 化合物之非限制性實例係示於下文中《及在
aNc α - 146803 ·27· 201100408
146803 -28- 201100408
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或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯類及前體藥物。 Q 數種上文所指之化合物係在原文第84頁所述之檢測中顯 示IC50值低於3 //Μ。許多化合物係顯示忙5〇值低於1 _， 其中一些化合物在<100 nM下。 當於上文及在整個此揭示内容中使用時，下列術語，除 非另有指出，否則應明瞭係具有下述意義： "病患”包括人類與動物兩者。 "哺乳動物π係意謂人類及其他哺乳動物。 烷基係意謂脂族烴基，其可為直鏈或分枝狀，且包含 約1至約20個碳原子在此鏈中。較佳烷基含有約1至約12 146803 -31 - 201100408 個碳原子在此鏈中。更佳烷基含有約1至約6個碳原子在 此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如甲基、乙 基或丙基，被連接至線性烷基鏈。低碳烷基係意謂一種基 團，具有約1至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或分 枝狀。烷基可為未經取代，或視情況被一或多個可為相同 或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自下列組成之組 群：鹵基、烧基、芳基、環烧基、氰基、P比咬、烧氧基、 烧硫基、胺基、辟（例如=N-OH)、-NH(貌基）、-NH(環烧基） 、-N(烷基）2 '-〇-(：(〇)_烷基、_0_C(0)_芳基、_〇_c(〇)jf 烷基、 羧基及-C(0)0-烷基。適當烷基之非限制性實例包括曱基、 乙基、正-丙基、異丙基及第三-丁基。 "稀基"係意謂含有至少一個碳-碳雙鍵之脂族烴基，且 其可為直鏈或分枝狀，並包含約2至約15個碳原子在此鏈 中。較佳烯基具有約2至約12個碳原子在此鏈中；且更佳 為約2至約6個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個 低石反烷基’譬如曱基、乙基或丙基，被連接至線性稀基鍵。 低碳烯基係意謂約2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直 鏈或分枝狀。烯基可為未經取代，或視情況被一或多個可 為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自下列組 成之組群：齒基、烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基 及-S(烷基）。適當烯基之非限制性實例包括乙烯基、丙烯 基 丁烯基、3-甲基丁 -2-烯基、正_戊烯基、辛烯基及 癸烯基。 伸烧基’’係'意謂藉由從上文所^義之院基移除—個氣原 146803 •32· 201100408 子所獲得之雙官能性基團。伸烷基之非限制性實例包括亞 甲基、伸乙基及伸丙基。 ❹
Q 块基”係意謂含有至少一個碳-碳參鍵之脂族烴基，且 其可為直鏈或分枝狀，並包含約2至約15個碳原子在此鏈 中。較佳块基具有約2至約12個碳原子在此鏈中；且更佳 為約2至約4個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個 低石反院基’譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性块基鍵 。低碳炔基係意謂約2至約6個碳原子在此鏈中，其可為 直鏈或分枝狀。適當快基之非限制性實例包括乙快基、丙 、、土 丁炔基及3_甲基丁块基。炔基可為未經取代，或 視情況被-或多個可為相同或不同之取代基取代，各取代 基係獨立選自下列組成之組群：院基、芳基及環炫基。 ”芳基”係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，包含約6至 勺14個奴原子’較佳為約6至約ι〇個碳原子 況被一戎吝個，， π 土 J规If …衣系統取代基，|取代，其可為相同或不同， 且均如本文定義。摘 萘基。 適备方基之非限制性實例，包括苯基與 雜方基係、意謂芳族單環狀或多環狀環人 至約14個環原子，較 、”、，，，匕έ約5 季乂仏為約5至約個環原子，i Λ上 多個環原子為碳以外 '子’、中一或 卜之兀素，例如氮、氧咬炉， 用。較佳雜芳基含古 ;IL早獨或併 3有約5至約6個環原子。”雜 情況被-或多個，，環系統取代基，，取代，其可::， ，且均如本文定義。雜芳基字根名目同或不同 ，係意謂至少一個Μ β 予首氮、氧或硫 個乳1或硫原子個別存在作為環原子。 146803 -33- 201100408 雜芳基之一個氮原子可視情況被氧化成其相應之N-氧化物 。雜芳基’’亦可包括經稠合至如上文定義芳基之如上文定 義之雜芳基。適當雜芳基之非限制性實例，包括m、 吡畊基、呋喃基、11塞吩基、嘧啶基、吡啶（包括N-取代之 吡啶酮）、異喝唑I、異嘧唑基、噚唑基”塞唑基、吡唑 基、呋咕基、吡咯基、吡唑基、三唑基、丨又冬遠二唑基、 吡啩基、嗒畊基”奎喏啉基、呔畊基”号吲哚基、咪唑并 [1，2-_啶基、咪唑并阳姊塞唑基、苯并呋咕基、令呆基、 氮啕哚基、苯并咪唑基、苯并嘍吩基、喳啉基、咪唑基、 嘆吩开m ”奎。坐#基”塞吩并^定基”比^各并峨咬基 、咪唑开吡啶基、異喹啉基'苯并氮吲哚基、以斗三啡基 、苯并❹基等。I，雜芳基，,_詞亦指部份飽和雜芳基騎 基團，例如四氫異喳啉基'四氫喹啉基等。 ，'芳烷基”或”芳基烷基”係意謂芳基-烷基_，其中芳基與 院基均如前文所述。較佳芳院基係包含低魏基。適= 烷基之非限制性實例包括苄基、2_苯乙基及莕基甲基：對 母體部份基團之鍵結係經過燒基。 烷基方基得'意謂烧基_芳基_，其中烧基與芳基均如前 文所述。較m基芳基係包含低碳絲。適當烧基芳基之 非限制性實例為甲苯基。對母體部份基團之鍵結係經過芳 %烷基”係意謂非芳族單_或多環狀環系統，包含約3 至約10個碳原較佳為約5至約1Q個碳原子。較佳環烧 基環含有約5至約7個環原子。環烷基可視情況被—二 146803 -34- 201100408 個”環系統取代基，，取代，其可為相同或不同，且均如上文 定義。適當單環狀環烷基之非限制性實例包括環丙基、環 戍基、環己基、環庚基等。適當多環狀環烧基之非限制性 實例包括1-十氫莕基、正葙基等。 ’’環烧基烧基’’係意謂經由烧基部份基團（上文所定義）連 -至母體核心之如上文定義之環烧基部份基團。適當環烧 基烧基之非限制性實例包括環己基甲基、金城基甲基等。 Ο %烯基”係意謂非芳族單或多環狀環系統，包含約3至 約10個碳原子，^& c t 旱乂佳為約5至約10個碳原子，其含有至少 -個碳·碳雙鍵。較佳環烯基環含有約5至約7個環原子。 %烯基可視情況被—或多個,,環系統取代基，，取代，其可為 相同或不同，Η拚L L a & ^ 一上文疋義。適當單環狀環烯基之非限 制性實例包括環戊烯基、環己烯基、環庚必二烯基等。 適當/環狀料基之非限制性實例為正宿稀基。 ❹ 社％烯基燒基’係意謂經由燒基部份基團（上文所定義）連 結至母Μ心之如上文定義之環烯基部份基團。適當環稀 ^基之非限㈣實例包括環戊烯基甲基、環己烯基曱基 等。 鹵素"或”鹵基"係音 >田* # 糸意6月亂、氯、溴或碘。較佳為氟、 亂及 >臭。 系.4取代基係、意謂連接至芳族或非芳族環系統之取 其例如係、置換環系統上之可取用氫。環系統取代基 可為相同或不同， 各獨立選自下列組成之組群：烷基、烯 基、快基、芳基、齡— 雜方基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基 146803 -35- 201100408 、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥烷基、烷氧 基、芳氧基'芳烷氧基、醯基、芳醯基、鹵基、硝基、氰 基、叛基、烷氡羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基 磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷硫基、芳基硫基 、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷基硫基、環烷基、雜環 基、-O-C(O)-烷基、_0_C(0)_芳基、_〇_c(〇)_環烷基、-c(=n_cn)_ 、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基）、肟（例如=N-OH)、 ΊΝ-、YJ2N-烷基_、YlY2NC(0)_、YiY2NS〇2_ 及 _s〇2_ NYi Y2其中Yi與Y；2可為相同或不同，且獨立選自下列組 成之組群：氫、烷基、芳基 '環烷基及芳烷基。”環系統 取代基亦可意謂單一部份基團，其同時置換環系統之兩
其係形成部份基團，例如：
雜芳烧基”係意謂 '經由烧基部份基團（上X所定義）連結
。適當雜芳基 統，包 雜艰卷’你蒽謂非芳族飽和單環狀或多 含約3至約10個環層ζ 你惠謂非芳族飽和單環狀或多環狀環系統，包 〇個環層工.h ,Χ 4
，例如氮 此環系統中。 環原子，其 ，素，例如氮 獨或併用。沒有相鄰氧及/或硫原子存在於 較佳雜環基含有約5至約6個 %原子。在雜 146803 -36- 201100408 =字根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至少—個氮、 氧或硫原子個別；^ / 子在作為環原子。雜環基環中之任何—ΝΗ ° 又存在，例如成為.〇〇、，N(CBz)、_N(Tos)基團等； Ο '、,,〜亦被視為本發明之—部份。雜環基可視情況被-:%系統取代基’I取代，其可為相同或不同，且均如 文二義。雜環基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相應 氧化物、s•氧化物或s，s-二氧化物。適當單環狀雜環基 環之非限制性實例包括六氫㈣基、四氫㈣基、六氫峨 焉私林基、硫代嗎福琳基、噻唑啶基、丨，4_二氧陸 圜基”、四氫呋喃基、四氫硫苯基、内醯胺、内酯等。"雜 %基亦可意謂單—部份基團（例如録），其同時置換環 系先之相同石厌原子上之兩個可取用氫。此種部份基團之實 例為四氫峨p各酮：
❹ 雜％基烷基π係意謂經由烷基部份基團（上文所定義）連 …至母體核心之如上文定義之雜環基部份基團。適當雜環 基烷基之非限制性實例包括六氫吡啶基甲基、六氫吡啡基 甲基等。 雜％烯基'’係意謂非芳族單環狀或多環狀環系統’包含 勺3至約10個環原子，較佳為約5至約1〇個環原子，其中 在此環系統中之一或多個原子為碳以外之元素，例如氮、 146803 -37- 201100408
氧或硫原子，單獨或併用，且其含有至少一個碳-碳雙鍵 或反氮雙鍵。沒有相鄰氧及/或硫原子存在於此環系統中 i較佳雜環烯基環含有約5至約6個環原子。在雜環烯基 :根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至少一個氮、二 奴原子個別存在作為環原子。雜環烯基可視情況被—或多 個環系統取代基取代’其中，，環系統取代基，，係如上文定義 。雜環稀基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相應之队氧 ㈣、S-氧化物或s，s-二氧化物。適當雜環烯基之非限制性 =例包括U，3,4_四氫峨咬基、u.二氫吼咬基、认二氯外卜定 土、U，3’6-四細卜定基、⑷，6_四氫^定基、2_二氣口比略基、 --氣咐嘻基、2-二氫味。坐基m坐基、二氫咪唾基 唾基、二氫号二唾基、二氫❹基、3缸氯册 &基、二氫呋喃基、氟基二氫呋喃基 庚烯基、-急访贫1 卜 孔疋衣升[2.2.1] 可音——^本基、二虱硫代❹基H環烯基，，亦
部份基團（例如絲），其係、同時置換環系統之 氫吡咯綱： m”刀基團之實例為四
"雜環烯基烷基，，係音褶趣士 & w A 連社至* ^ n μ基部份基κ (上文所. 庳 文疋義之雜環烯基部份基團。 α左忍的疋，於本發明含 乃3有雜原子之環系統中，沒 146803 -38- 201100408 基在鄰近N、 近另 0或s之碳原子上
N Η 因此，例如， 以及沒有N或s基團在鄰 ，J如，在以下環中： 沒有-OH直接連接至標示為2與5 之碳。 亦應注意的是， 互變異構形式，例如以下部份基團：
在本發明之某些具體實施例中，係被視為等效。 炔基烷基 文所述。較佳炔基烷基含有低碳炔基與低碳烷基。對母體 部份基團之鍵結係經過烷基。適當炔基烷基之非限制性實 係意謂炔基-烷基-，其中炔基與烷基均如前 例包括炔丙基曱基。 雜芳烷基”係意謂雜芳基-烷基_，其中雜芳基與烷基均 如前文所述。較佳雜芳烷基係含有低碳烷基。適當芳院基 之非限制性實例包括吡啶基曱基與喹啉！基甲基。對母體 部份基團之鍵結係經過烷基。 ”羥烷基"係意謂HO-烷基_，其中烷基係如前文定義。較 佳羥烷基含有低碳烷基。適當羥烷基之非限制性實例包括 羥甲基與2-羥乙基。 "醯基"係意謂H-C(O)-、烷基-C(O)-或環烷基-C(0)_基團， 其中各種基團均如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經 過幾基。較佳酿基係含有低峻烧基。適當酸基之非限制性 146803 -39· 201100408 實例包括曱醯基、乙醯基及丙醯基。 ”芳醯基”係意謂芳基-c(o)-基團，其中芳基係如前文所 述。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。適當基團之非限 制性實例包括笨曱醯基與1-莕曱醯基。 ”烷氧基”係意謂烷基-0-基團，其中烷基係如前文所述。 適當烷氧基之非限制性實例包括曱氧基、乙氧基、正-丙 氧基、異丙氧基及正-丁氧基。對母體部份基團之鍵結係 經過醚氧。 烷氧烷基係意謂烷基-0-烷基-，其中烷基係如前文所 述。適當烷氧烷基之非限制性實例包括曱氧基曱基、乙氧 基曱基、正-丙氧基乙基、異丙氧基乙基及正-丁氧基曱基。 對母體部份基團之鍵結係經過烷基。 "芳氧基''係意謂芳基-0-基團，其中芳基係如前文所述。 適當芳氧基之非限制性實例包括苯氧基與萘氧基。對母體 部份基團之鍵結係經過醚氧。 ”芳氧基烷基係意謂芳基-0-烷基-，其中該芳基與芳基 團係如前文所述。適當芳氧基烷基之非限制性實例包括苯 氧基甲基與萘氧基乙基。對母體部份基團之鍵結係經過烷 基。 "芳烷氧基”係意謂芳烷基-0-基團，其中芳烷基係如前 文所述。適當芳烷氧基之非限制性實例包括芊氧基與1-或 2-莕曱氧基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。 ”螺環基''一詞係指環狀部份基團，其兩個碳原子係連接 至相同碳原子，例如： 146803 -40- 201100408
”烷硫基”係意謂烷基-s-基團，其中烷基係如前文所述。 適當烷硫基之非限制性實例包括曱硫基與乙硫基。對母體 部份基團之鍵結係經過硫。 ”烷基硫基烷基係意謂烷基-s-烷基-，其中烷基係如前 文所述。適當烷基硫基烷基之非限制性實例包括曱硫基乙 基與乙硫基曱基。對母體部份基團之鍵結係經過烷基。 Ο "芳基硫基”係意謂芳基-s-基團，其中芳基係如前文所 述。適當芳基硫基之非限制性實例包括苯硫基與莕基硫基 。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 ”芳基硫基烷基係意謂芳基-S-烷基-，其中芳基係如前 文所述。適當芳基硫基烷基之非限制性實例包括苯硫基乙 基與苯硫基曱基。對母體部份基團之鍵結係經過烷基。 ”芳烷硫基π係意謂芳烷基-S-基團，其中芳烷基係如前 文所述。適當芳烷硫基之非限制性實例為苄硫基。對母體 Ο ^ 部份基團之鍵結係經過硫。 ”烷氧羰基”係意謂烷基-0-C0-基團。適當烷氧羰基之非 限制性實例包括曱氧羰基與乙氧羰基。對母體部份基團之 鍵結係經過羰基。 ”芳氧基羰基"係意謂芳基-o-c(o)-基團。適當芳氧基羰 基之非限制性實例包括苯氧基羰基與莕氧基羰基。對母體 部份基團之鍵結係經過羰基。 ”芳烷氧基羰基”係意謂芳烷基-o-c(o)-基團。適當芳烷 146803 -41 · 201100408 氧基羰基之非限制性實例為芊氧羰基。對母體部份基團之 鍵結係經過羰基。 •'烷基磺醯基”係意謂烷基-s(〇2)-基團。較佳基團係為其 中烧基為低碳烧基者。對母體部份基團之鍵結係經過石黃酿 基。 、 "芳基磺醯基”係意謂芳基-s(〇2)-基團。對母體部份基團 之鍵結係經過磺醯基。 ’’經取代”-詞係意謂在所指定原子上之—或多個氮係被 選自所指示之基團置換，其條件是在現有情況下不超過所 指定原子之正常價鍵，且此取代會造成安定化合物。取代 基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合物 下才可允許。所謂"安定化合物，，或，，安定結構”係意謂一 種化合物，其足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至 有用純度’及調配成有效治療劑。 •’視情況經取代"一詞係意謂以特定基團、原子團或部份 基團之選用取代。 關於化合物之”經純化”、”呈純化形式”或"呈單離與純 化形式〃術語，係指該化合物自合成方法（例如自反應混合 物）或天然來源或其組合單離後之物理狀態。因此，關於 化合物之’’經純化"、”呈純化形式”或"呈單離與純化形式 術語，係指該化合物在得自本文中所述或熟練技師所習知 之一或多種純化方法（例如層析、再結晶作用等）後之物理 狀態，呈可藉由本文中所述或熟練技師所習知之標準分析 技術特徵鑒定之足夠純度。 146803 -42· 201100408 亦應注意的是，在本文之内文、圖式、實例及表中具有 未滿足價鍵之任何碳以及雜原子，係被假定具有足夠數目 之鼠原子以滿足該價鍵。 當化合物中之官能基被稱為"經保護”時，這意謂該基團 係呈經改質形式，以在使化合物接受反應時，阻止不期望 之副反應在經保護位置處。適當保護基將由一般熟諳此藝 者以及參考標準教科書而明瞭，例如T. W. Greene等人，亦譏
合扁之 β 護基（1991)，Wiley, New York。 當任何變數（例如芳基、雜環、R2等）在任何成份中或在 式IA或式IB中出現超過一次時，其在各存在處之定義係與 其在每一個其他存在處之定義無關。 於本文中使用之，，組合物”一詞，係意欲涵蓋一種以特定 直包含特定成份之產物，以及直接或間接由特定成份以特 定量組合所形成之任何產物。 本發明化合物之前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋於 此處刖肢藥物之时論係被提供於T. Higuchi與V, Stella，#邀 痹#作4夯鮝旄（1987) ACS.論集系列之Μ，及在痹 ^产户之左鈐T逆歲獻(1987) Edward B. Roche編著，美國 醫藥協會與Pergamon出版社中。"前體藥物詞係意謂一 種化合物（例如藥物先質卜其係於活體内被轉變而^式 IA或式IB化合物’或此化合物之藥學上可接受鹽' 水合物 =劑合物。該轉變可藉由各種機制（例如藉由代謝或化 予過幻發生’例如在血液中經過水解作用。前體藥物用 途之討論係由T· Higuchi與w•制a，”前體藥物作為新賴傳輪 J46803 -43- 201100408 系統”，A.C.S.論集系列之第14卷，及在藥物設計中之生物可 逆載劑，Edward B. Roche編著，美國醫藥協會與pergam〇n出版 社，1987中提供。 例如’若式IA或式IB化合物或此化合物之藥學上可接受 鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前體藥物可包 含經由以一種基團置換酸基之氫原子所形成之酯，該基團 例如（C! -C8)炫基、（C2-Ci2)院醢基-氧基甲基、具有4至9個 碳原子之1-(烷醯氧基）乙基、具有5至10個碳原子之丨_甲基_ 1-(烧醯氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烧氧幾基氧基甲 〇 基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧羰基氧基）乙基 '具有5至 8個碳原子之1-曱基-1-(烷氧羰基氧基）乙基、具有3至9個碳 原子之N-(烧氧幾基）胺基甲基、具有4至1〇個碳原子之i_(n_ (烷氧基-羰基）胺基）乙基、3-g太基、4-巴豆内酯基、r_丁内 S旨-4-基、二-N，N-(C〗 -C2)烧胺基（CVC：3)烧基（譬如床二曱胺基 乙基）' 胺甲醯基-(Ci -C：2)烧基、N，N-二（q -C：2)烷基胺曱醯基_ (C1-C2)烧基，及六氫说咬并·、四氫？比π各并-或嗎福琳并（^ _
C3)烧基等。 CJ 同樣地’若式IA或式IB化合物含有醇官能基，則前體藥 物可經由以一種基團置換醇基之氫原子而形成，該基團例 如（q-C6)烷醢氧基曱基、1-(((^(6)烷醯氧基）乙基、；μ甲基_ 1-((C〗 -C6)烧醯氧基）乙基、（q -C6)烷氧基-羰基氧基曱基、 (q-c：6)烷氧羰基胺基曱基、琥珀醯基、（Ci_C6)烷醯基、仏胺 基（q-C4)烷基、芳基醯基及胺醯基或α_胺醯基_α_胺醯基， 其中各胺醯基係獨立選自天然生成之L_胺基酸類， 146803 201100408 P(0)(0H)2、{(0)(0((^ -C：6)烧基）2或糖基（由於移除碳水化合 物半縮醛形式之經基所形成之基團）等。 右式IA或式IB化合物併入胺官能基，則前體藥物可經由 以一種基團置換胺基中之氫原子而形成，該基團例如R_^ 基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中尺與尺，各獨立為（Ci_Ci〇)烷 基、（C^-C：7)環烷基、苄基，或R_羰基為天然α_胺醯基或天 然α-胺醯基’ -CXOi^QCOOY1，其中γ1為η、（C】-C6)烧基或苄 〇 基 ’ -C(OY2)Y3 ’ 其中 γ2 為（Ci _c4)炫基，且 γ3 為（Ci _c6)烧基、 緩基（q -Q)烧基、胺基（q -C4)烧基或單-N-或二—NWi -C6) 烷胺基烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4為Η或甲基，且Y5為單_N_或 二-N’N-Cq -Q)烷胺基嗎福啉基、六氫吡啶小基或四氫吡咯_ I-基等。 一或多種本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形 式存在，具有藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等，且 本發明係意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。”溶 〇 劑合物”係意謂本發明化合物與一或多種溶劑分子之物理 締合。此物理締合係涉及不同程度之離子與共價鍵結，包 括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物係能夠隔離，例如當一 或多個溶劑分子被併入結晶性固體之晶格中時。"溶劑合 物”係涵蓋溶液相與可隔離之溶劑合物兩者。適當溶劑合 物之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。”水合物” 為溶劑合物，其中溶劑分子為H2〇。 一或多種本發明化合物可視情況被轉化成溶劑合物。溶 劑合物之製備係為一般已知。因此，例如M Caira等人乂 146803 •45· 201100408 沉，（2004) 93(3)，第601-611頁係描述抗真菌劑氟 康吐（fluconazole)在醋酸乙酯中以及自水之溶劑合物之勢備。 溶劑合物、半溶劑合物、水合物等之類似製備係由E. C v肪 Tonder 等人，（2004) 5(1)，論文 12 ;與 A L Bingham等人，。獄C麵⑽.，(2001)第603-604頁描述。一種典 型非限制方法係涉及使本發明化合物在高於環境溫度下， 溶解於所需要量之所要溶劑（有機或水或其混合物）中，並 使該溶液在足以形成結晶之速率下冷卻，然後藉標準方法 單離之。分析技術，例如LR.光譜學’顯示溶劑（或水）存 在於結晶中，作為溶劑合物（或水合物）。 除非另有指出，否則，，有效，，或”治療上有效"術語係於本 文中用以描述化合物或組合物之量，其在本文中係用以產 生或達成所意欲之結果或治療作用，如熟諳此藝者之一般 知識中所明瞭。 式IA或式压化合物可形成鹽’其亦在本發明之範圍内。 應月瞭，對於本文式IA或式IB化合物之指稱，係包括指稍 其1除非另有私出。當於本文中採用時，"鹽，，一詞係表 不以無機及/或有機酸類形成之酸性鹽，以及以益機及/或 有機驗類形成之驗性鹽。此外，當式认或式化合物含有 驗性部份基團譬如但不限於H㈣[與酸性部份基團 譬如但不限於叛酸兩者時，兩性離子（”内鹽”）可以形成且 係被包含在如本文中使用之”鹽，，一詞内。藥學上可接受 (意即無毒性、生理學上可接受)之鹽為較佳，惟其他鹽亦 可使用。式IA或式IB化合物之鹽可例如經由使式认或式ΐβ 146803 46、 201100408 化合物與一數量之酸或驗，譬如等量，在媒質中反應，譬 如鹽會沉殿於其中者，或在水性媒質中，接著為冷殊乾燥 而形成。 舉例之酸加成鹽包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、 苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟 腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽 、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱烷磺酸鹽、苯磺 酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀 U 酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽 (toluenesulfonate)(亦稱為曱苯石黃酸鹽（tosylate))等。此外，一般 被認為適合由鹼性醫藥化合物形成藥學上可使用鹽之酸類 ，係例如由P. Stahl等人，Camille G.(編著）夢#蘑f滞.尨#、 遠# 及房遗·（2002) Zurich : Wiley-VCH ; S. Berge 等人，夢 # 矜 學期刊（\9ΊΊ) 66{\) % \-\9展' V 國際製藥學期刊 (1986) (2001) 33，第 201-217 頁；Anderson 等人，## /6 學貪# q (1996)，大學出版社，New York ;及在#(食品藥物管理局， Washington, D.C.，在其網站上）討論。此等揭示内容係併於 本文供參考。 舉例之驗性鹽包括銨鹽，驗金屬鹽，譬如納、經及钟 鹽，驗土金屬鹽，譬如妈與鎂鹽，與有機驗（例如有機胺 類）譬如二環己基胺類、第三-丁基胺類之鹽，及與胺基酸 之鹽，該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性含氮基團可 以作用劑四級化，譬如低碳烷基函化物（例如曱基、乙基 及丁基氣化物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸鹽（例如二 146803 -47- 201100408 甲基、二乙基及二丁基硫酸鹽）、長鏈_化物（例如癸基、 月桂基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物）、芳烷某鹵化 物（例如芊基與苯乙基溴化物）及其他。 所有此種酸鹽與鹼鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上 可接受鹽，且對本發明之目的而言，所有酸與驗鹽係㈣ 為相當於相應化合物之自由態形式。 本發明化合物之藥學上可接受酯類包括下列組群：⑴ 藉由基團之酯化作用所獲得之羧酸酯類，其中酯基團群之 幾酸部份之非叛基部份基團係選自直鏈或分枝鏈烧基（例 如乙醯基、正-丙基、第三丁基或正_丁基）、烧氧烧基（例 如甲氧基甲基）、芳烧基（例如τ基）、芳氧基烧基（例如苯 氧基曱基）、芳基(例如苯基，視情況被例如鹵素、c卜*烷 基或烷氧基或胺基取代）；⑵磺酸酯類，譬如烷基-或 芳烷基磺醯基（例如曱烷磺醯基）；⑶胺基酸酯類（例如 纈草胺醯基或L-異白胺醯基）；（4)膦酸酯類，及⑶單 二-或三磷酸酯類 。碌酸酿類可進一步被例如Cl_2〇醇或其 反應性衍生物，或被2,3_二_(C6_24)醯基甘油酯化。 式IA或式IB化合物，以及其鹽、溶劑合物、酯及前體藥 物可以其互變異構形式存在（例如作為醯胺或亞胺基醚）。 所有此種互變異構形式係意欲被涵蓋在本文中，作為本發 明之一部份。 式IA或式IB化合物可含有不對稱或對掌中心，因此以不 同立體異構形式存在。所意欲的是，式认或式化合物之 所有立體異構形式，以及其混合物，包括外消旋混合物， 146803 -48- 201100408 位構成本發明之_部份。此外，本發明係包含所有幾何與 一 ”構物。例如，若式ΙΑ或式ΙΒ化合物併入雙鍵或稠合 I’則順式-與反式-形式兩者，以及混合物，係被包含在 本發明之範圍内。 Ο ❹ *非對映異構混合物可.以其物理化學差異為基礎，藉由熟 =#者所習知之方法’例如藉層析及/或分級結晶，被 2離成其個财對映異構物異構物可經由使對掌昱 合物轉化成非對映異構混合物而被分離，其方式是與 =先學活性化合物（例如對掌性輔助劑，譬如對掌性醇 =:氏氣化醯)反應，分離非對映異構物，及使個別 對映異構物轉化（例如水解）成為其相應之純對掌旦構 些植或式1B化合物亦以非向性異構物（例㈣ =;聯芳基類）’且係被認為是本發明之—部份。對掌 異構物亦可利用對掌性HPLC管柱分離。
或式16化合物亦可以不同互變異構形 =此種形式係被包含在本發明之範㈣。例如，J :?所有酮基-稀醇與亞胺姻形式，亦被包二 :::月:b合物(包括此等化合物之鹽、溶劑合物、醋類 有樂勿，以及前體藥物之鹽、溶劑合物及S旨類)之所 :;體異構物(例如幾何異構物、光學異構物等)Λ:: 基上之不對稱碳所致而存在者，包_掌里 攝开y式（其甚至可於不斜稱 ,u %厌不存在下存在）、旋轉里槿报 非向性異構物及非對映異構形式，係意欲被涵蓋在本 146803 -49- 201100408 發明之範圍内，位置異構物(例如“比咬基與3♦定美卜 (例如’若式或式IB化合物併入雙鍵或稠合環，則順式· 與反式-形式兩者，以及混合物，係被包含在本發明之範 圍内。例如’此等化合物之所有酮基-烯醇與亞胺-稀胺形 式亦被包含在本發明中）。本發明化合物之個別立體異構 物，可例如實質上不含其他異構物，或可經混合，例如作 ❹ ;=物，或與所有其他或其他經選擇之立體異構物混 二本=之對掌中心可具有如由職⑽建議所定義 等之=:語”鹽.，、，，溶劑合物”、，，酉旨”、”前體藥物” 糸思欲同樣地適用於本發明化合物之對掌昱構 疋轉異構物、互變異構物、位置里構物 、外消旋物或前體藥物之_ ”構物 本發明亦包含以同位素；;:=':§及_物。 盘本文所，十.^ 素方式“硪之本發明化合物，其係 -個具有原子質事貫除外-或多個原子係被 用子册曰, 戈貝夏數不同於通常在天然上所發現之 原子質量或督·县奴^ ^ ’奴凡< 中夕π 數之原子所置換。可被併入本發明化人物 I::位素，其實例包括氫'碳'氮、氧、磷：二
及碘之同位辛，辟 狀汉乱U 15μ 18 素 4 如個別為 2Η、3Η、uc、13 0、17〇、31m〗8F 36 某些以同位素方…、 ci及1231。
與14C標識者)可田“識之式IA或式1B化合物(例如以3H 經氣化(音即3H;盘於化合物及/或受質组織分佈檢測中。 易於製意即]4C)同位素係為特佳，因其 IB化合物可用=成1些以同位素方式標識之式1A或式 、予成像目的，例如，以陽電子-發射同 146803 -50- 201100408 位素例如UC或18f所標識者可用於陽電子發射局部χ射線 檢法（PET)之應用中，而以^射線發射同位素例如⑵I所標 識者可用於單光子發射計算局部X射線檢法(SPECT)之應用 再者以較重質同位素譬如氣（意即％取代，可提供 由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益（例如，增加 之活體内半生期或降低之劑量需要量），且因此在一些情 /兄中可能較佳。再者，以較重質同位素譬如氖（意即2H)取 ο代’可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益 (例如’增加之活體内半生期或降低之劑量需要量），且因 此在一些情況中可能較佳。此外，在其中發生差向異構化 作用之位置上之同位素取代可減緩或降低差向異構化作用 程序，且藉以保留化合物之較具活性或有效形式，歷經較 長期時間。以同位素方式標識之式IA或式IB化合物，特別 是包含具有較長半衰期（T1/2>1天）之同位素者，一般可按 照類似下文圖式及/或實例中所揭示之程序製成，其方式 0是以適當經同位素方式標識之試劑取代未以同位素方式標 識之試劑。 Τ 式ΙΑ或式ΙΒ化合物之吝a犯斗、 心夕日日形式，及式IA或式IB化合物 之鹽、溶劑合物、醋及前體藥物之多晶形式，係欲被包含 於本發明中。 根據本發明之化合物具有藥理學性質。式IA或式IB化人 物為DGAT特別是DGAT1之抑制劑，且可用於治療及/或^ 防治療藉由DGAT特較藉由的奶所調制之疾病，例 謝徵候簇、糖尿病（例如第2型糖尿病）、肥胖等。 146803 -51 - 201100408 本發明'亦包括治療藉由DGAT特別是藉由所調制疾 病之方法。 、 本發明亦包括在病患中治療代謝徵候簇、糖尿病(例如 第2型糖尿病）及肥胖之方法，其方式是對該病患投予至少 種式IA或式IB化合物。 糖尿病係、指—餘生自多重成因因子之疾病過程，且其 特徵為在斷食狀態中或在σ服葡萄糖容許度試驗期間於葡 萄糖投藥後’提高含量之血㈣萄糖或高血糖。持續或未 經控制之高血糖係伴隨著增加且過早之發病率與死亡率。 異常葡萄糖等穩性係與脂質、脂蛋白及載脂蛋白新陳代謝 作用之改μ ’及其他代謝與血液動力疾病有關聯。因此， 糖尿病患者係處於巨血管與微血管併發症之格外經增加危 險：，包括冠狀心臟疾病、中風、末梢血管疾㉟、高血壓 、腎病、神經病及視網膜病.因此，葡萄糖等穩性、脂質 代謝作用及高血壓之治療控制係在糖尿病之臨床處理與治 療上為關鍵性地重要。 有兩種一般認定之糖尿病形式。在第丨型糖尿病或胰島 素依賴性糖尿病（IDDM)中，病患係產生極少或無胰島素， 此激素係調節葡萄糖利用性。在第2型糖尿病或非胰島素 依賴性糖尿病（NIDDM)中，病患經常具有相較於無糖尿病 病患為相同或甚至經提高之血漿胰島素含量；但是，此等 病患已對胰島素刺激作用發展出抵抗性，在葡萄糖與脂質 代謝作用上，於主要胰島素敏感性組織（肌肉、肝臟及脂 肪組織）中’且血漿胰島素含量’雖然被提高，但係不足 146803 -52- 201100408 以克服顯著騰島素抗藥性。 腺島素抗藥性並非與減少胰島素受體數目有關聯，而是 與胰島素受體結合後缺陷有關聯，其並非極為明瞭。對膝 島素回應性之此抗藥性會造成在肌肉中之葡萄糖吸收、氧 化作用及儲存之不充分胰島素活化作用，以及在脂肪組織 中之脂肪分解及肝臟中之葡萄糖生產與分泌之不適當騰島 素阻遏。 關於第2型糖尿病之可採用治療法，其在許多年内係實 質上未曾改變’係具有經察覺之限制。雖然身體運動及在 熱量之飲食攝取上之降低係急驟地改善糖尿病症狀，但使 用此種治療之順從性是極不良的，因為充分固守之久坐工 作生活型態與過量食物消耗，尤其是含有高量飽和脂肪之 食物。藉由投予石黃醯基脲類（例如以石黃丁脲與葛利皮再 付（glipizide))或美革里汀奈（megIkinide)增加胰島素之血漿含 罝，其會刺激胰[外細胞，以分泌更多胰島素，及/或當磺 〇 醯基脲類或美革里汀奈（megiitinide)變得無效時，藉由注射 騰島素，可能會造成騰島素濃度足夠高，以刺激極具騰島 素抗藥性之組織。但是，血漿葡萄糖之危險低含量可能由 於胰島素或胰島素促分泌素（磺醯基脲類或美革里汀奈 (megMnide))之投藥所造成’且可能發生增加之胰島素抗藥 性程度，此係由於甚至更高血聚姨島素含量所致。雙縮脈 類為一種藥劑種類，其可增加胰島素敏感性，且導致高血 糖之某種程度之矯正。但是，雙縮胍類可^致乳酸酸毒症 與噁心/腹瀉。 146803 -53- 201100408 葛塔宗類（glitazones)(意即5_芊基噻唑啶_2,4二酮類）為另— 種類之化合物，具有關於治療第2型糖尿病之潛力。此等 藥劑在第2型糖尿病之數種動物模式中’係增加肌肉、肝 臟及脂肪組織中之胰島素敏感性，而造成葡萄糖之經提高 血衆含量之部份或完全構正，而不會發生低血糖。目前市 售之葛塔宗類(glitazones)為過氧化物酶體增生物活化受體 (PPAR)之催動劑，主要是ppAR_r亞型。—般認為職_ = 動作用係負責經改良之胰島素敏化作用，其係隨著葛心 (gHtazone)被發現。正被測試關於治療第2型糖尿病之較^ PPAR催動劑，係為a、r或占亞型或其組合之催動劑，且 在許多情況中係於化學上不同於葛塔宗類(giitaz_)(意即， 其不為毺唑啶二酮）。蒽番3丨你 嚴菫田j作用（例如肝臟毒性）已在以 葛塔宗（glit_e)藥物譬如卓葛塔宗（tr〇giit_e)治療之—些 病患中被發現。 一 治療該疾病之其他方法目前係在研究中。新的生物化學 途徑包括以义葡萄糖答酶抑制劑（例如阿卡糖㈣ose))與 蛋白質酪胺酸磷酸酶_1B (PTp_1B)抑制劑之治療。 作為二肽基肽酶_IV (Dpp )酵素之抑制劑之化合物亦在 料藥物之研究中，其可用於治療糖尿病，且特別是第2 型糖尿病。 本發明包括組合物，例如醫藥組合物，其包含至少一種 醫二或ί:化合物。對於從藉由本發明所述之化合物製備 ; ，惰性藥學上可接受之載劑可為固體或液 固體形式製劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、 146803 -54- 201100408 扁囊劑及检劑。粉末與片劑可包含約5至約95百分比之活 性成伤適當固體載劑係為此項技藝中已知，例如碳酸鎂 、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、粉末、⑤囊劑及膠 囊可作為適於π服投藥之固體劑型使用。其他載劑包括聚 氧(Poloxamer)、波威酮（p〇vid〇ne) κπ、波威酮㈣灿咖）幻2 TWeen 80、乙醇、克雷莫弗（Cremophor)/乙醇、聚乙二醇 (PEG) 400、丙二醇、Τγ3_、①環糊精或其類似物、尽環 糊精或其類似物或r_環糊精或其類似物。藥學上可接受載 劑之實例’及各種組合物之製法，可參閱α.—_(編著） ^ ^ ^ ^ ^ ^ 18 ^ , (1990), Mack ^ ^ ^ 51 (East〇n； Pennsylvania)。 本發明之治療劑較佳係經調配在醫藥組合物巾，然後根 據本發明之方法，以適用於所選擇投藥途徑之多種形式投 予病患，譬如人類病患。例如，治療劑可經調配以供靜脈 内投藥。但是’配方可包括適合口腔、直腸、陰道、局部 〇 、鼻、眼睛或其他非經腸投藥者(除了靜脈内以外，包括 皮下、肌内、鞘内、腹膜腔内及腫瘤内）投藥。 適合非經腸投藥之西己方可人&丄 又果之配方了口且地包含活性劑之無菌含水 製劑，或活性劑之無菌粉末之分散液，其較佳係與接受者 之血液等渗。治療劑之非經腸投藥（例如經過㈣㈣注） 為另:種投藥形式。可被加入液體製劑中之等渗劑包括糖 類、緩衝劑及氯化納。活性劑之溶液可在水中製備，視情 況與無毒性界面活性劑混合。活性劑之分散液可在水、乙 酵、多X醇（譬如甘油、丙二醇、液態聚乙二醇等）、植物 146803 •55· 201100408 油 '甘油酯類及其混合物令奥 〇 存之條件下為無菌、流體及安Γ㈣劑型㈣製造與儲 微脂粒’在分散液之情況中藉二性可例如利用 m k^, ^ u 田抹用適當粒子大小，或利 用界面活性劑而達成。液體 #1 ^ ^ ^ ^ d之滅菌可錯由會保存活性 0 M^m ^ 去達成，杈佳係藉由過濾滅菌 燥與滚乾。後續微生物之真空乾 例如抗細菌、抗病毒及… 抗微生物劑預防， 、 几” 11劑，包括對羥基苯甲酸酯類 之明m酸、疏柳果等。活性劑歷經長期時間 之及收可藉由加入用於 ^ 次遲之作用劑而達成，例如單硬脂 ，於口服投藥之本發明配方，可以不連續單位呈現，學 曰。片劑、錠劑、勝囊、糖鍵、扁片或扁囊劑，各含有骸 =活性劑，作成粉末或顆粒，作成含有第一種及/或第 治療劑之微脂粒’或作成在水性液體或非水性液體中 奋液或懸洋液’譬如糖襞'敵劑、乳化液或頓服藥。此 組合物與製劑可含有至少約0.1重量％之活性劑。治療劑 之量應致使劑量程度係在病患中有效產生所要之結果。 汾鼻噴霧配方係包含活性劑與防腐劑及等滲劑之經純化水 岭液、。此種配方較佳係經調整至可與鼻黏膜相容之阳值 、，等4狀態。供直腸或陰道投藥用之配方可以栓劑呈現， 伴t著適當載劑’譬如可可豆脂或氫化脂肪類或氫化脂肪 羧奴頒。目艮用配方係藉由類似鼻噴霧劑之方法製備，惟 pH值與等渗因素，較佳係經調整，u配合眼睛之情況。 146803 -56- 201100408 局部配方係包含經溶解或懸浮於一或多種媒質中之活性劑 ，該媒質譬如礦油、石油、多羥基醇類或其他用於局部醫 藥配方之基料。 片劑、鍵劑、丸劑、膠囊等，亦可含有一或多種下列物 質：黏合劑，譬如西黃蓍樹膠、阿拉伯膠'玉米澱粉或明 膠；賦形劑，譬如磷酸二鈣；崩解劑，譬如玉米澱粉、馬 鈴薯澱粉、海藻酸等；潤滑劑，譬如硬脂酸鎂；增甜劑， 〇 〇 譬如蔗糖、果糖、乳糠或天冬醯笨丙胺酸甲酯；及天然或 人工矯味劑。當單位劑型為膠囊時’其可進一步含有液體 載劑，譬如植物油或聚乙二醇。各種其他物質可以塗層存 在，或以其他方式修改固體單位劑型之物理形式。例如， 片劑、丸劑或膠囊可以明膠、蠟、蟲膠、糖等塗覆。糖漿 或酿劑可含有一或多種增甜劑，防腐齊卜譬如對經基苯甲 酸甲酷或丙，’阻滯該糖結晶化作用之作用劑，增加任何 其他成份之溶解度之作用劑’譬如多經醇，例如甘油或花 楸醇’染料及料劑。於㈣任何單位㈣巾所使用之物 負：、在所才木用之里下為實質上無毒性。活性劑可被推入持 續釋出製劑及裝置中。 、化合物較佳係以經口方式、腹膜腔内方式或靜脈内方式 或鞘内方式或其—些適當組合投藥。 刀子/α療劑之方法係為此項技藝中所習知。 伴内容中所述之治療劑可被投予病患，單獨或 視情況但未必’以單—配方共同投予）如本文中所 'ί活性劑4較佳係伴隨著藥學上可接受之緩衝劑 146803 -57- 201100408 投予。治療劑可併用多種生理學上可接受之載劑，供 ::患之添加劑，包括一般熟諳此藝者所已知 =劑劑。例如，對非經腸投藥而言，等滲鹽水為 較佳。對局部投藥而言，可使用乳膏，其包含載劑，譬： 甲亞石風(DMSO) ’或典型上在局部乳膏中所發現之其他作 用^其不會阻斷或抑制肽之活性。其他適當載劑包括但 不限於醇、磷酸鹽緩衝之鹽水及其他平衡之鹽溶液。— 配方可合宜地以單位劑型呈現，並可藉製藥技藝中所習 去之任何方法製備。此種方法較佳係包括使治療劑（意即 活性劑）與構成-或多種輔助成份之載劑產生結合之步驟。 °配方係經由均勻且密切地使活性劑與液體載劑 細/刀固體載劑或兩者產生結合，然後若必要則使產物成 形為所要之配方而製成。本發明之方法包括以有效產生所 要作用之量對病患投予治療劑。治療劑可以單—劑量或以 多劑量投藥。活性劑之可使用劑量可藉由比較其在動物模 式中之活體外活性與活體内活性而測得。 所採用之實際劑量可依病患之需要量及被治療症狀之嚴 重性而改變。測定對於特定狀況之適當劑量服用法，係在 此項技藝之技術範圍内。為方便起見，可將總日服劑量區 分，並在一天期間内分次投予，按需要而定。 本發明化合物及/或其藥學上可接受鹽之投藥量與頻率， 係根據負責臨床師之判斷作調整，考慮到一些因素，孽如 病患之年齡、症狀及大小以及被治療病徵之嚴重性。對口 服投藥之典型建議每日劑量服法，其範圍可涵蓋從約1毫 146803 -58- 201100408 克/天至約500亳克/天， -5扣八\ 仏為1耄克/天至200毫克/夭，. 一至四份分離劑量中。 笔兄/天，在 本發明之另一方面成 ^ . 万面為一種套件，直 至少一種式TA 4 /、巴3化療上有效量之 夕種式IA或式IB化合物 鹽、溶劑合物H一 “匕口物之樂學上可接受 奶S日或刖體藥物， 、 媒劑或稀釋劑。 、干 接又之載劑、 本發明之另—方面係 诉括w樂組合物，其包
式IA或式IB化合物，且併 ^ 一種 八〜… 併用至少-種其他治療劑。此種,且 合樂劑之非限制性實例係描 .'' 下文。在此組合中之筚劍 可一起以共同投藥（例如丘同罝丄士丨 ^ hl 序W予箄」 劑)，個別地以任何順 序輪抓扠予4，正如此項技藝中所習知。 於本發明之組合療法中，古旦 ’、 有效置可私各個別藥劑或整體 組合，其中所投予全部藥劑之量係一 ι τ' 起為有效，但其中組 合之成份藥劑可能不會個別地以有效量存在。 、’ 組合療法 因此’於-項具體實施例中，本發明係提供在病患中治 療症狀之方法，此方法包括對該病患投予一或多種式 式IB化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及至少 一種不為式IA或式ffi化合物之其他治療劑，其中所投予之 量係一起有效以治療或預防症狀。 當對需要投藥之病患投予組合療法時，在組合中之、λ療 劑或包含該治療劑之一或多種醫藥组合物可以任何順序投 予，例如相繼地、共同地、一起、同時等。在此種組合療 法中之各種活性物質之量可為不同量（不同劑量）或相同量 146803 -59- 201100408 (相同劑量）。 於員具體實施例中，該—或多種式认或式化合物係 在其他治療劑施加其預防或治療作用時之期間投予，或反 之。 於另1員具脰貝知例中’該_或多種式ia或式ib化合物 與其他治療劑’係以當此種藥劑作為單—療法用於治療症 狀時所常用之劑量投予。 於另1貞u &例中’該_或多種式ia或式ib化合物 與其他治㈣’係以低於當此種藥劑作為單-療法用於治 療症狀時所常用劑量之劑量投予。 於又另-項具體實施例中，該—或多種式认或式IB化合 物與其他治療劑係增效地發生作用，且以低於當此種藥劑 作為單一療法用於治療症狀時所常用劑量之劑量投予。 於一項具體實施例中，該—或多種式认或式16化合物與 其他治療劑係存在於相同組合物中。於—項具體實施例中 ’此組合物係適用於口服投藥。於另一項具體實施例中， 此組合物係適用於靜脈内投藥。 。亥或夕種式IA或式IB化合物與其他治療劑可加成地或 曰放地發生作用。增效組合可允許使用較低劑量之一或多 種藥劑，及/或較不頻繁投予組合療法之一或多種藥劑。 或夕種藥劑之較低劑量或較不頻繁投藥可降低療法之毒 性’而不會降低療法之功效。 於一項具體實施例中，一或多種式IA或式^化合物與其 他冶療劑之投藥，可抑制症狀對此等藥劑之抗藥性。 146803 -60- 201100408 於一項具體實施例中，各 ^ ^^ ^ 田病心、係破治療關於糖尿病、糖 尿病併^症、減弱之葡萄糖容許度或減弱之斷食 ， ，該其他治療劑為非★ ΤΔ斗、斗 萄糖日τ _ J為非式ΙΑ或式16化合物之抗糖尿病劑。 ;-項具體實施例中，其他治療劑為可 或式ΙΒ化合物之任何可炉 辛低式ΙΑ 包括但不限於噁心、嘔吐、#、 乍用 Λ " 員扁發熱、嗜眠症、肌肉疼 m -般疼痛及在注射位置處之疼痛。 、 Ο
於一項具體實施例中，其他治療劑係在其已知治療 效劑量下被使用。於另一項具體實施例中，其他治療劑係 在通常所開立之劑量下被使用。於另—項具體實施例中， 其他治療劑係在低於其通常所開立之劑量或其已知治療上 有效劑量下被使用。 可使用於本發明方法中以治療糖尿病或糖尿病併發症之 抗糖尿病劑之實例，包括續醯脲；跋島素敏化劑（譬如 PPAR催動劑、DPP_IV抑制劑、ρτρ_1Β抑㈣及葡萄糖激酶 活化劑）；葡萄糖苷酶抑制劑；胰島素促分泌素；肝葡萄 糖輸出降低劑；抗肥胖劑；美革里汀奈（megMnide);會減 緩或阻斷澱粉與糖類在活體内分解之藥劑；組織胺玛受體 拮抗劑；鈉葡萄糖吸收輸送子2 (SGLT-2)抑制劑；會增加胰 島素生產之肽；及胰島素或任何含胰島素之組合物。 於一項具體實施例中，抗糖尿病劑為胰島素敏化劑或磺 醯脲。 磺醯基脲類之非限制性實例包括葛利皮再得（glipizide)、 甲本石買丁脉、葛來布賴得（glyburide)、葛利美皮利得 146803 •61 · 201100408 (glimepiride)、氣磺丙脲、醋磺環己脲、葛利米來得（gliamjlide) 、葛利可拉再（gliclazide) '優降糖（glibenclamide)及曱磺氮萆 脲。 胰島素敏化劑之非限制性實例包括PPAR活化劑，譬如 若西葛塔宗（rosiglitazone)、皮歐葛塔宗（pioglitazone)及恩葛塔 宗（englitazone);雙縮胍，譬如二甲雙胍（metformin)與苯乙雙 胍（phenformin) ; DPP-IV抑制劑；PTP-1B抑制劑；及α-葡萄糖 激酶活化劑，譬如米葛利妥（miglitol)、阿卡糖（acarbose)及沃 葛利糖(voglibose)。 可使用於本發明方法中之DPP4V抑制劑之非限制性實例 ，包括西塔葛菌素（sitagliptin)(JanuviaTM，Merck)、沙克沙葛 菌素（saxagliptin)、登那葛菌素（denagliptin)、威達葛菌素 (vildagliptin)(GalvusTM，Novartis)、阿洛葛菌素（alogliptin)、阿洛 葛菌素（alogliptin)苯曱酸鹽、ABT-279與八丑丁-341(八1)13〇枕）、从5-2-0426 (Alantos)、ARI-2243 (Arisaph)、BI-A 與 BI-B (Boehringer Ingelheim)、SYR-322 (Takeda)、MP-513 (Mitsubishi)、DP-893 (Pfizer) 、RO-0730699 (Roche)或西塔葛菌素（sitagliptin)/ 二曱雙脈 (metformin) HC1 之組合（JanumetT M，Merck)。 可使用於本發明方法中之SGLT-2抑制劑之非限制性實例 ，包括達巴葛弗p井（dapagliflozin)與色葛弗_ (sergliflozin)、 AVE2268 (Sanofi-Aventis)及 T-1095 (Tanabe Seiyaku)。 肝葡萄糖輸出降低劑之非限制性實例包括Glucophage與 GlucophageXR ° 組織胺H3受體拮抗劑之非限制性實例包括下列化合物： 146803 -62- 201100408
胰島素促分泌素之非限制性實例包括磺醯脲與非磺醯脲 藥物，譬如GLP-l、GLP-1擬似物、乙先素（exendin)、GIP、 腸促胰液肤、葛利皮再得（glipizide)、氯續丙月尿、拿貼葛奈 (nateglinide)、美革里汀奈（meglitinide)、優降糠（glibenclamide)、 瑞巴葛奈（repaglinide)及葛利美皮利得（glimepiride)。 可使用於本發明方法中之GLP-1擬似物之非限制性實例 0 包括拜塔（Byetta)-外那肽（Exenatide)、利拉葡肽（Liraglutide)、 CJC-1131 (ConjuChem)、外那肽毋又61^枝(16)丄八11(八11^1111)、：81]^-51077 (Ipsen/LaRoche)、ZP-10 (Zealand 醫藥）及在國際公報 WO 00/07617中所揭示之化合物。 於本文中使用之"胰島素”一詞，包括胰島素之所有吡啶 酮類，包括胰島素之長期作用與短期作用形式。 可經口投予之胰島素與含有胰島素之組合物，其非限制 性實例包括得自Autoimmune之AL-401，及在美國專利案號 ◎ 4,579,730 ； 4,849,405 ； 4,963,526 ； 5,642,868 ； 5,763,396 ； 5,824,638 ； 5,843,866 ; 6,153,632 ; 6,191,105 ;及國際公報 WO 85/05029 中所 揭示之組合物，其每一件均併於本文供參考。 於一項具體實施例中，抗糖尿病劑為抗肥胖劑。 可使用於本發明方法中以治療糖尿病之抗肥胖劑之非限 制性實例，包括5-HT2C催動劑，譬如洛卡色林（lorcaserin); 神經肽Y拮抗劑；MCR4催動劑；MCH受體拮抗劑；蛋白 質激素，譬如勒帕茄鹼或脂結合素；AMP激酶活化劑；及 146803 -63- 201100408 脂肪酶抑制剤，譬如奥麗斯特（oriistat)。食慾抑制劑並不被 認為是在可使用於本發明方法中之抗肥胖劑之範圍内。 可使用於本發明方法中以治療糖尿病之美革里汀奈 (meglitinide)之非限制性實例，包括瑞巴葛奈（repaglinide)與拿 貼葛奈（nateglinide)。 胰島素敏化劑之非限制性實例包括雙縮胍類，譬如二曱 雙胍（metformin)、二曱雙胍（metformin)鹽酸鹽（譬如得自 Bristol-Myers Squibb 之 GLUCOPHAGE®)、具有葛來布賴得 (glyburide)之二曱雙胍（metformin)鹽酸鹽（譬如得自 Bristol-Myers Squibb 之 GLUCOVANCETM)及丁 二胍（buformin);葛塔宗類 (glitazones);及嘧唑啶二酮類，譬如若西葛塔宗（rosigiitazone)、 若西葛塔宗（rosiglitazone)順丁烯二酸鹽（得自GlaxoSmithKline 之AVANDIATM)、皮歐葛塔宗（pioglitazone)、皮歐葛塔宗 (pioglitazone)鹽酸鹽（得自Takeda之ACTOStm)、西葛塔宗 (ciglitazone)及 MCC-555 (Mitsubishi 化學公司）。 於一項具體實施例中’胰島素敏化劑為漆D坐咬二酿J。 於另一項具體實施例中’胰島素敏化劑為雙縮脈。 於另一項具體實施例中’胰島素敏化劑為DPP-IV抑制 劑。 於進一步具體實施例中，抗糖尿病劑為SGLT-2抑制劑。 會減缓或阻斷激粉與糖類之分解，且係適用於本發明之 組合物與方法中之抗糖尿病劑，其非限制性實例包括仏葡 萄糖替酶抑制劑及關於增加胰島素生產之某些肽。葡萄 糖苷酶抑制劑係藉由延遲所攝取碳水化合物之消化而幫助 146803 201100408
身體降低血糖，於是造成三餐後之血糖濃度上之較小上升 。適當〇：-葡萄糖苷酶抑制劑之非限制性實例包括阿卡糖 (acarbose);米葛利妥（miglitol);卡蜜葛利糖（camiglibose);如在 WO 01/47528 (併於本文供參考）中所揭示之某些多胺；沃葛 利糖（voglibose)。關於增加胰島素生產之適當肽之非限制性 實例包括安林太得（amlintide)(得自Amylin之CAS登入號 122384-88-7);普拉林太（pramlintide)，乙先素（exendin)，具有似 升糖素肽-1 (GLP-1)催動劑活性之某些化合物，如在WO 00/07617 (併於本文供參考）中所揭示者。 可經口投予之胰島素與含有組合物之胰島素，其非限制 性實例包括得自Autoimmune之AL-401，及在美國專利案號 4,579,730 ； 4,849,405 ； 4,963,526 ； 5,642,868 ； 5,763,396 ； 5,824,638 ； 5,843,866 ; 6,153,632 ; 6，191，105 ;及國際公報 WO 85/05029 中所 揭示之組合物，其每一件均併於本文供參考。 被使用於本發明組合療法中，供治療或預防症狀之其他 藥劑之劑量與劑量服用法，可由負責臨床師決定，將包裝 說明書中之經許可劑量與劑量服用法；病患之年齡、性別 及一般健康狀態；及病毒感染或相關疾病或病症之類型與 嚴重性納入考量。當合併投藥時，上文列示之用於治療疾 病或症狀之式IA或式ffi化合物與其他藥劑可同時或相繼地 投藥。當組合之成份係在不同服藥時間表下給予時，例如 ，每日一次投予一種成份，而每六小時另一種成份，或當 較佳醫藥組合物為不同時，例如一種為片劑，而一種為膠 囊，這特別有用。因此，包含個別劑型之套件係為有利 146803 -65- 201100408 的。 一般而言，該一或多種式IA或式IB化合物與其他治療劑 之總日服劑量’當以組合療法投予時，其範圍可涵蓋每天 從約0.1至約2000毫克，惟變異係必須依療法之標的、病患 及投藥途徑而發生。於一項具體實施例中，劑量為約〇.2 至約1000毫克/天，以單一劑量或以2_4個分離劑量投予。 於另一項具體實施例中，劑量為約i至約5〇〇毫克/天，以 單一劑量或以2-4個分離劑量投予。於另一項具體實施例 中，劑量為 '約i至約200毫克/天，以單一劑量或以2_4個分 離劑置投予。於又另一項具體實施例中，劑量為約丨至約 1〇〇毫克/天，以單一劑量或以2_4個分離劑量投予。於又再 另一項具體實施例中，劑量為約i至約50毫克/天，以單一 劑量或以2-4個分離劑量投予。於進—步具體實施例中， _約!至約20毫克/天，以單一劑量或以Μ個分離劑 $投予。 【實施方式】 本發明化合物可根據下文所述之^製成。本發明化合 物亦破舉例於下文實例中， 應被解釋為限制揭示 内合之範圍。在本發明範圍内 m ^ lL ^ . 管代機制途徑與類似結構 士‘、，'印此藝者可為顯而易見的。 —般合成方法 除非另有述及，否；目1丨Α 中所述之4方法Γ 程序中’係使用此段落 用。或者，益水ΝΝ 與試劑係以接收時之情況使 次#，無水Ν，Ν-二甲基甲醯胺、二 乳甲燒及四氫吱。南 146803 • 66 - 201100408 係藉由使購自Fisher Scientific之整體溶劑，在經活化之管柱 上，使用得自Inovative技術之Pure-Solv PS-MD 3系統乾燥而獲 得。質子 NMR 光譜係使用 Varian XL-400 (400 MHz)或 Bruker Avance (500 MHz)儀器獲得。1Η化學位移係以每百萬份之份 數(ppm)報告，相對於作為内標準之殘留溶劑吸收峰度量， 對於氯仿-d設定至d 7.26 ppm，對於曱醇-d4為3.34，而對於 DMSO-d6 為 Z50 ppm。LCMS 分析係使用裝有 Phenomenex Gemini q 8 管柱（5.0 微米，50 x 4.6 毫米）之 PE SCIEX API-150EX 單一四 極質譜儀進行；流動相A :在水中之0.05%三氟醋酸，B : 在乙腈中之0.05%三氟醋酸；梯度液：90% A與10% B至5% A 與95% B，在5分鐘内。或者，LCMS分析係使用裝有Zorbax SB-C-lSCi s 管柱（1.8 微米，50 X 4.6 毫米）之 Agilent 6140 四極質 譜儀進行，在50°C下加熱；流動相A :在水中之0.1%三氟 醋酸，B :在乙腈中之0.1%三氟醋酸；梯度液：9〇% a與 10% B至5% A與95% B ’在3.5分鐘内。急驟式管柱層析係使 用Teledyne Isco RediSep石夕膠管柱與C18逆相管柱進行。製備型 HPLC分離係於Gilson儀器（系統1 : Gilson 322泵、UV-vis偵測 器156、液體處理器215及注射器845Z ;或系統2 :泵333 & 334、液體處理器GX281、UV-vis偵測器155)上，使用 Phenomenex 管柱(Gemini q 8 5.0 微米，100 X 21.2 毫米或 15〇 X 21.2 毫米或150 X 30.0毫米，或10微米，250 X 50.0毫米，或Gemini C6-本基 5.0 微米，21.2 X 150 亳米’或 Synergi Fusion-RP 4.0 微米， 21.2 X 150毫米）；流動相A :在水中之〇·ι%三氟醋酸（或曱 酸），B :在乙腈中之0.1%三氟醋酸（或曱酸）進行。外消旋 146803 -67- 201100408 混合物之對掌性解析係在Varian HPLC系統（系統1，分析： Varian/Dynamax 泵 SD200、Varian Prostar 自動取樣器 400 或 410、 Varian Prostar PDA 偵測器 335 及 Varian Prostar CVM 500 ;系統 2， 製備型：Varian/Dynamax 泵 SD200、Varian/Dynamax 偵測器 UV D-II)上，使用 Daicel Chiralpak 1C 管柱（4.6 x 150 毫米或 20.0 x 250 毫 米）進行。微波所媒介之反應係使用Biotage InitiatorTM合成系 統，及使用標準2毫升、5毫升或20毫升小玻瓶與蓋子進 行。製備型及分析TLC係使用Analtech矽膠GF板進行。 段落A :關鍵合成中間物之製備 圖式A1 :關鍵中間物A-3與A-4之製備
中間物A-2 : 7-溴基-2-甲基-2H-苯并[b][l，4]崎畊-3(4H)-酮-# 於氬大氣下，在10毫升微波反應器小玻瓶中，將1,8-二 氮雙環并[5.4.0]十一 -7-烯（145.0微升，0.975毫莫耳）於室溫下 添加至2-胺基-5-溴酚Α-1 (200.0毫克，1.064毫莫耳）與2-溴基 醋酸甲酯（115.0微升，0.886毫莫耳）在無水1-曱基四氫吡咯-2-酮（4.20毫升）中之溶液内。將經密封之反應混合物於180 °C下在微波照射下加熱3分鐘，然後以醋酸乙酯（25毫升） 稀釋。將有機層以鹽水（3 X 20毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫 水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮至乾涸。使粗製殘留物於 146803 -68- 201100408 矽膠上藉急驟式管柱層析純化（己烷：醋酸乙酯梯度液）， 而得7-溴基-2-曱基-2H-笨并[b][l,4]噚畊-3(4H)-酮A-2 (217.0毫克 ，產率=100%)。MS (ESI) [M+l]+242, 244。 中間物A-3 : 7-溴基-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]嘮畊-#擇^2
• 於氬大氣下’將硼烷硫化二曱烷複合物（在THF中之2M 溶液’ 0.414毫升’ 0.828毫莫耳）於室溫下添加至7-溴基-2-曱 基-2H-苯并[bKM]»号畊-3(4H)-酮A-2 (100.0毫克，0.414毫莫耳） 在無水THF (4.10毫升）中之溶液内。將反應混合物加熱至回 ϋ W，歷經2小時，冷卻至室溫，以甲醇（1.〇毫升）使反應淬 滅’攪拌30分鐘，及在減壓下濃縮至乾涸。使粗製殘留物 於矽膠上藉急驟式管柱層析純化（己烷：醋酸乙酯梯度液） ’而得7-溴基-2-曱基-3,4-二氫-2Η-苯并[b][l，4]噚畊Α-3 (92.9毫 克，產率=98%)。MS(ESI)[M+l]+228,230。 中間物A-4 : 2曱基-7-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氡棚伍園-2-基）_ 二氫-2H-苯并[b][l，4>号畊-步，録 〇 將與二氯曱说之[丨，1’-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯 把（π)複合物（1:1) (322.2毫克，0.395毫莫耳）、醋酸鉀（2.32克， 23.67毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（2.4〇克，9 47毫莫耳）及7_ /臭基-2-曱基-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]嘮畊 A-3 (1.80 克，7.89 毫 莫耳）於至咖_下在無水一乳陸圜（26.3毫升）中混合。使反廡 物在減壓下脫氣數次，放置於氬大氣下，並在8〇它下攪拌 10小時。於冷卻後，使混合物經過矽藻土墊過濾，以醋酸 乙酯（60毫升）洗滌，及在減壓下濃縮至乾涸。使殘留物於 矽膠上藉急驟式管柱層析純化（己烷至醋酸乙酯梯度液）， 146803 -69- 201100408 而得2-曱基-7-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍園_2_基）_3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]嘮畊 A-4 (1.536 克；產率=70%)。MS (ESI) [M+l]+ 276。 圖式A2 :關鍵中間物A-7與Α·8之製備
中間物A-6 : 3-(5-溴基ρ比咬-2-基氧基）_2,2-二曱基丙酸甲酯 於氬大氣下及在4Α分子篩存在下，將氫化鈉（在油中之 60%分散液，908.0毫克，22.72毫莫耳）於室溫下分次添加 至5-溴基-2-氟基吡啶Α-5 (1.16毫升，11.36毫莫耳）與3-羥基-2,2-二曱基丙酸曱酯（1·88毫升’ 1477毫莫耳）在無水四氫呋 喃（32.9毫升）與無水U_二曱基_3,4,5,6_四氫_2(1Η)痛啶酮（5 〇 毫升）中之溶液内。在室溫下攪拌2小時後，將反應混合物 於50°C下加熱1〇小時，然後在7〇t下3小時。使此懸浮液 冷卻至至溫，於薄石夕藻土塾上過濾，並以乙键（l5〇毫升） 沖洗塾片。使濾液濃縮至體積為約5毫升，接著以乙醚 (150耄升）稀釋，以水（9〇毫升）使反應淬滅，及傾析。以乙 醚（2 X 100毫升）萃取水層；將合併之萃液連續以水（3 X 7〇毫 升）、鹽水(70毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及在減壓下濃縮至乾涸。使粗製殘留物於矽膠上藉急驟式 146803 -70- 201100408 管柱層析純化（100:0至80:20己烷：醋酸乙酯梯度液），而得 3-(5-溴基吡啶-2-基氧基）-2,2-二甲基丙酸甲酯Α·6 (1.796克，產 率=55%)。MS(ESI)，[M+l]+288,290。 中間物A-7 : 2,2-二甲基·3-(5-(4,4,5,5-四曱基·1，3,2·二氧硼伍圜· 2- 基 >比啶-2-基氧基）丙酸甲酯-步鏘β 中間物Α-7係藉由關於步雜β所述之程序，使用3-(5-溴基 吡啶-2-基氧基）-2,2-二甲基丙酸甲酯Α-6作為起始物質製成。 MS(ESI)[M+l]+336。 中間物A-8 :三氟(6-(3-甲氧基-2,2-二曱基-3·酮基丙氧基)被啶-3·基)硼酸卸-夕雜α5 將氫二氟化鉀（150.4毫克，1.93毫莫耳）於室溫下添加至 2,2-二甲基-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）ρ比啶-2-基氧基）丙酸曱S旨Α-7 (257.0毫克，0.77毫莫耳）在水與曱醇之 2:1混合物（3.90毫升）中之溶液内。將反應物於室溫下在聚 丙烯反應器中授拌4小時。使反應混合物在減壓下濃縮至 q 乾涸，使所形成之固體殘留物懸浮於冰冷水（150毫升）中， 快速地過濾，以冰冷乙醚（250毫升）洗滌，及在高真空下 乾燥’而得三氟（6-(3-甲氧基-2,2-二曱基-3-酮基丙氧基）吡啶_ 3- 基）蝴酸鉀Α_8 ’為白色固體（242.0毫克；產率=99%)。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.22 (s, 6H), 3.60 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 6.50 (d，J=8.04 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=l.58, 8.04 Hz, 1H), 7.98 (s，1H)。 146803 201100408 圖式A3 :關鍵中間物A-12之製備 P 〇
Oc： 步驟 步驟sj HOt
OH OCH^ OCH, A-9 Α·10 Α·11 步騾a8 A-12 中間物A-10 : 3-酮基環戊烷羧酸甲酯_步锣μ 於室溫及氬大氣下，將填化甲院（7.29毫升，Π7.0毫莫 耳）添加至無水碳酸鉀（2.44克，17.55毫莫耳）與3-酮基環戊 羧酸Α-9 (1.50克’ 11.70毫莫耳）在無水丙酮（38·〇毫升）中之懸 浮液内。使反應混合物回流8.5小時，然後冷卻至室溫， 於矽藻土墊上過濾，以丙酮（150毫升）沖洗，及在減壓下 濃縮至乾涸。使固體殘留物懸浮於二氯曱烷（2〇毫升）中， 在矽藻土墊上過濾，及以二氯甲烷（2〇毫升）沖洗。使濾液 於減壓下濃縮至乾涸，而得粗製3_酮基環戊烷_羧酸甲酯α_ 1〇 (1·67克，產率=100%)。將此黃色油使用於下一步驟，無 需純化。MS (ESI)，[M+l]+ 143。 中間物Α-11 : 3·羥基環戊羧酸曱酯_步微α7 於〇°c下，將硼氫化鈉（442 6毫克，u 7〇毫莫耳）分次添 加至3-酮基環戊烧—㈣甲_A.1〇(166克⑽毫莫耳）在無 水乙醇(42.0毫升）中之溶液内。使反應混合物溫熱至室溫， 並攪拌90分鐘，然後以in氧仆* ρ 氣化虱水溶液（10毫升）慢慢地使 反應淬滅，並在減壓下濃縮至約 ^ 王i5毫升。以二氯曱烷（3 Χ 毫升)萃取水層’使合併之萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥， 過渡，及在減壓下濃縮至乾酒，而得粗製經基環戊叛酸 146803 -72、 201100408 甲酯A-ll，為黃色油（ι·33克，產率=79%)。將此物質使用於 下一步驟，無需純化。MS (ESI)，[M+1]+145。 中間物A-12 : 3-(5-溴基吡啶·2·基氧基）環戊烷羧酸甲酯_夕聲 將3-羥基環戊羧酸甲酯A-u (5〇〇 〇毫克，3 〇〇毫莫耳）在無 水甲苯（10.0毫升）中之溶液，於室溫下，添加至5溴基吡
咬-2-醇（522.0毫克，3_00毫莫耳）在無水曱苯（10·0毫升）中之 溶液内。接著逐滴添加偶氮二羧酸二異丙酯（1·57克，6 〇〇 毫莫耳）’並將黃橘色溶液於室溫下攪拌12小時。然後， 以甲醇（1.0毫升）使反應混合物淬滅，及在減壓下濃縮至乾 涸。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化（己烷至醋 酸乙S旨梯度液）’而得3-(5-溴基吡啶-2-基氧基）環戊烷羧酸 甲酯 Α-12(462.0 毫克，產率=51%)。MS(ESI)，[M+Na]+321, 323。 圖式A4 :關鍵中間物α·13之製備
OCH3
Bri>F~ Bri> A-5 A-13 中間物A-13 : 2-(5-演基p比咬-2-基硫基）醋酸甲醋_步凝 於氬大氣下，在20毫升微波反應器小玻瓶中，將第三_ 丁醇鉀（740.0毫克’ 6.60毫莫耳）於室溫下分次添加至5_溴 基-2-氟基ρ比咬Α-5 (0.31毫升，3.00毫莫耳）與2-疏基醋酸曱酯 (0.55毫升’ 6.00毫莫耳）在無水1-甲基四氫吡咯_2_酮（12 〇毫 升）中之溶液内。將反應混合物密封，並於9〇°c下，在微 波照射下加熱3分鐘’然後連續地冷卻至室溫，以乙醚 (150毫升）稀釋，以水（8〇毫升）使反應淬滅，及傾析。以乙 醚（2 X 150毫升）萃取水層，將合併之萃液相繼以水（2 X 15〇 146803 -73- 201100408 毫升）、鹽水（100毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過 濾，及在減壓下濃縮至乾涸。使粗製殘留物於矽膠上藉急 驟式管柱層析純化（己烷：醋酸乙酯梯度液），而得2-(5-溴 基吡啶-2-基硫基）醋酸甲酯A-13 (300.0毫克，產率=39%)。MS (ESI), [M+l]+262,264。 圖式A5 :關鍵中間物A-14之製備
中間物A-14 : 1-(5-溴基p比咬-2-基)六氫p比咬-4-叛酸乙酯·歹微 於室溫及氬大氣下，在10毫升微波反應器小玻瓶中，使 5-溴基-2-氟基吡啶A_S (0.31毫升，3.0毫莫耳）與六氫吡唆斗 羧酸乙酯（1.39毫升，9.0毫莫耳）溶於無水吡咬（2.〇毫升）中。 將反應混合物密封’並於190°C下’在微波照射下加熱6〇 分鐘，然後連續地冷卻至室溫’以二氯曱烷（6〇毫升）稀釋 ’以1N氯化氫水溶液（40毫升）使反應淬滅，及傾析。以二 氣甲烧（2 X 100爱升）萃取水層；將合併之萃液相繼以水（7〇 毫升）、鹽水（70毫升）洗滌’以無水硫酸鎂脫水乾燥，過 濾’及在減壓下濃縮至乾涸。使粗製殘留物於石夕膠上藉急 驟式管柱層析純化（己烷：醋酸乙酯梯度液），而得^斤溴 基吡啶-2-基）六氫吡啶-4-羧酸乙酯Α·14 (935.0毫克，產率 =99%)。MS(ESI)，[M+1]+313,315。 146803 -74- 201100408 圖式A6 :關鍵中間物（r)_A-18之製備
中間物（R)-A-16 ·· (R)-2-(5·漠基-2-硝基苯氧基）丙酸甲酯·步伽w 〇 於氬大氣下，將三苯膦（624.0毫克，2.38毫莫耳）在室溫 下添加至5-溴基-2-硝基酚A-15 (400.0毫克，1.83毫莫耳）與（_)_ (S)-乳酸甲酯（0.149毫升’ 1.56毫莫耳）在無水二氯甲烷（183 毫升）中之溶液内。於攪拌1〇分鐘後，使反應混合物冷卻 至o°c，並逐滴添加偶氮二羧酸二異丙酯（0·360毫升，183 毫莫耳）。使橘色溶液溫熱至室溫，攪拌12小時，然後濃 縮至約1.0亳升，以戊烷(7毫升）與乙醚（8毫升）稀釋，過濾 ’及以乙趟-戊烧（15毫升）沖洗。使濾液在減壓下濃縮至乾 Ο 涸，並使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化（己烷至 醋酸乙酯梯度液），而得⑻冬(5_溴基_2_硝基苯氧基）丙酸甲 S旨（R)-A-16，為黃色固體（525.0毫克；產率=94%)。MS (ESI) [M+l]+304, 306 〇 中間物（R)-A-l7 : (R)·7·溴基_2.甲基_2H苯并[b][1，仆号畊_3(4Η)· 酮 將鐵粉（1.91克’ 34.15毫莫耳）與⑻_2_(5_溴基_2_硝基苯氧 基）丙酸甲酯（R)-A-16 (525.0毫克，ι.71毫莫耳）於5〇。(：下在冰 146803 -75- 201100408 醋酸（10.5毫升）中加熱5小時。使反應混合物冷卻至室溫， 以醋酸乙酯（80毫升）稀釋，於矽藻土墊上過濾，及以醋酸 乙醋（80毫升）沖洗。將濾液連續以水(2 χ 3〇毫升）、飽和碳 酸氫鈉水溶液(40毫升）洗滌，然後以無水硫酸鎂脫水乾燥 ，過濾，及在減壓下濃縮至乾涸。將所形成之白色結晶性 固體（R)-7-溴基-2-曱基-2Η-苯并[b][l，4]呤畊-3(4Η)-酮（r)_A_17 (399.4毫克，產率=96%)以本身使用於下一步驟，無需純化。 MS(ESI)[M+l]+242,244。 中間物（R)-A.18 : (R)-7-溴基-2-曱基-3,4-二氫·2Η·苯并[b][1，4押 〇 咳-步驟a2 中間物（R)-A-18係藉由關於黄雜所述之程序，使用（r)_ 7->臭基-2-甲基-2H-苯并[b][l，4]B号p井-3(4H)-酮（R)-A-17作為起始 物質製成。MS (ESI) [M+l]+228, 230 ; ee=96% 〇rt=5.195 分鐘，關 於（R)-A-18 ’ rt=6.283 分鐘，關於⑻-A-18 ;使用 Daicel Chiralpak AD管柱（4.6 x 150毫米）’於Varian HPLC系統1上，並以己烷 中之10%乙醇：二乙胺99.5:0.5溶離，恒定組成梯度液，在1 毫升/分鐘下）。 ❹ 圖式A7 :關鍵中間物α·20之製備
中間物A-20 : (ir，4r)-4-(5-溴基吡啶-2-基胺甲醯基）環己烷羧酸 甲酯 於氮大氣下，將（lr,4r)-4-(甲氧羰基）環己烷羧酸（538.3毫克 146803 -76- 201100408 ’ 2.89毫莫耳）、六氟磷酸Ν，Ν，Ν·，Ν·-四曱基_〇_(7_氮苯并三唾_ 1-基）錁（1.6克’ 4.21毫莫耳）及N-乙基-N，N-二異丙基胺（1.5毫 升，8.61宅莫耳）’在室溫下’連續添加至溴基p比咬_2_胺 A-19 (500.0毫克’ 2.89毫莫耳）在二氯甲烷(4〇·〇毫升）中之溶 液内。將反應混合物於室溫下攪拌17小時，然後在減壓下 濃縮至乾涸。使粗製殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純 化（己烧至醋酸乙酯梯度液）’而得（lr，4r)-4-(5-溴基p比咬-2-基 胺甲醯基）環己烧叛酸甲酯A-20 ’為米黃色固體（525,0毫克； ❹ 產率=94%)。1H NMR (500 MHz,氯仿-d) 5 ppm 1.46-1.54 (m, 2H)， 1.57-1.66 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 4H), 2.26-2.38 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 7.80 (dd, J=2.00, 8.50 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.50 Hz, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.31 (d, J=2.00 Hz, 1H)。
段落B :實例化合物之製備 圖式B1 :實例B_4之製備
中間物B-2 : 3-(5-(3,4-二氫·2Η-苯并[b][l，4]啰畊-7-基风啶-2-基 氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯-#雜W 146803 -77- 201100408 於5耄升微波反應器小玻瓶中，將7_漠基二氕_況_苯 并[b][l，4]噚畊B-1 (44.9毫克，0.197毫莫耳）、三氟（6_(3_甲氧 基2,2 一甲基-3-酮基丙氧基）p比β定_3_基)蝴酸鉀心8 (8〇.〇毫克， 0.256毫莫耳）、無水碳酸鉀（68.3毫克，0.492毫莫耳）及[ι，3_ 雙（2’6-二異丙基苯基）亞咪唑_2_基](3_氯基吡啶基）二氣化鈀 (II) (PEPPSI-iPr，13.6 毫克，0.020 毫莫耳）在 1:1 乙醇：水（1 97 笔升）中混合，抽氣數次，並置於氬大氣下。將反應混合 物进封’在70 C下’於微波照射下加熱45分鐘，然後冷卻 至室溫，及在減壓下濃縮至乾涸。使粗製殘留物於矽膠上❹ 藉急驟式管柱層析純化（己烧：醋酸乙酯梯度液），而得3_ (5-(3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噚畊-7-基风啶_2·基氧基）_2,2_二甲 基丙酸甲酯 B-2 (39.2 毫克，產率=58%)。MS (ESI) [M+l]+343。 中間物B-3 . 2,2-二甲基-3-(5-(4-(苯胺曱醯基）·3,4-二氫-：2H-苯并 [b][l，4㈣畊-7-基)峨啶-2-基氧基）丙酸曱酯·步雜62 於氬大氣下’將異氰酸苯g旨（16.1微升，0.148毫莫耳）在 至、皿下添加至3-(5-(3,4-二鼠-21_1-苯弁[1)][1，4]!1号'1井-7-基）5?比11定_2_ 基氧基）-2,2-二甲基丙酸曱酯尽2 (39.2毫克，0.114毫莫耳）在◎ 無水一鼠曱院（0.57毫升）中之溶液内。將反應混合物授拌 過夜’然後在減壓下濃縮至乾涸，而得粗製2,2-二曱基_3_ (5-(4-(苯胺甲醯基)_3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4]崎畊-7-基）吡啶_2-基 氧基）丙酸曱酯(62.0毫克），其係足夠純，以使用於下_ 步驟’無需另外純化。MS (ESI), [M+l]+462。
實例Β-4 : 2,2·二甲基-3-(5-(4-(苯胺甲醯基）-3,4-二氫·2Η-苯并 [b][l，4H畊-7-基风啶-2-基氧基）丙酸-夕雜W 146803 -78- 201100408 於至溫下，將氫氧化鋰單水合物（14.3毫克，0.342毫莫 耳）添加至2,2-二曱基-3_(S(4_(苯胺曱醯基）_3,4_二氫_2H_苯并 [b][l,4]咢畊_7_基）比咬_2_基氧基）丙酸曱酯私J (約62 〇毫克， 〇·114毫莫耳）在1:1:1四氫呋喃：水：曱醇（1.14毫升）中之溶 液内。在室溫下激烈攪拌12小時後，添加氫氧化鋰單水合 物（14.3宅克，〇·342毫莫耳），並將反應混合物於65。〇下在 微波照射下加熱30分鐘。然後’以1N氯化氫水溶液（1〇毫 升）使透明溶液淬滅’及在減壓下濃縮至乾涸。使粗製 留物於q g逆相上藉急驟式管柱層析純化（具有〇 〇5%曱酸 之水.乙腈梯度液），而得白色結晶性2,2-二曱基-3-(5-(4-(苯 胺曱醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噚畊-7-基）峨啶-2-基氧基） 丙酸Β-4 (36·6毫克，產率=72%，歷經2個步驟）。iH NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.23 (s, 6H), 3.88 (t, J=4.10 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.30 (t, J=4.1〇 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.01 (dt, J=l.l〇, 7.41 Hz, 1H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.29 (t, J=7.72 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.20 Hz, 2H), q 7.60 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.98 (br d, J=8.51 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 12.37 (br s，1H) ; MS (ESI) [M+l]+448。 圖式B2 :實例B-9之製備
B-5 B-6 146803 -79- 201100408
ό 中間物B-6 : 2-(1-(5-溴基嘧啶-2-基）四氫吡咯-3-基）醋酸第彡-了麁-步驟b4 於氬大氣下，在20毫升微波反應器小玻瓶中，將N- ^ 基-N，N-二異丙'基胺（1.80毫升，10.34毫莫耳）於室溫下逐满 添加至5-溴基-2-氯基嘧啶B-5 (1.00克，5.17毫莫耳）與2-(四氫 ，比哈-3-基）醋酸第三-丁酯（1.00克，5.40毫莫耳）在無水α，α，α_ 二氣甲本（1〇·2宅升）中，之溶液内。將反應混合物密封，並 於120°C下’在微波照射下加熱30分鐘，然後連續地冷卻 至室溫’以二氣甲烷（100毫升）稀釋，以1N氣化氫水落t (30毫升）使反應淬滅，及傾析。以二氯甲烷（2 χ 15〇毫升）j 取水層；將合併之萃液相繼地以鹽水（1〇〇毫升）洗務 無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮至乾涸。以 粗製殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化（己燒至枝使 乙酯梯度液），而得2-(1-(5-溴基嘧啶_2_基）四氫吡咯馱 '暴）蜡 146803 -80- 201100408 酸第二-丁酯 Β_6 (1·22 克，產率=69%)。MS (ESI), [M+l]+ 342, 344。 中間物 Β·7 : 2·(1·(5-(2·乙基-3,4-二氫-2H·苯并[b][l，4]噚畊-7-基） 喊啶-2-基）四氫吡咯_3_基）醋酸第三_丁酯_步凝 將與二氣曱烷之[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戍二烯鐵]二氣 鈀（Π)複合物（1:1) (20.4毫克，0.025毫莫耳）、碳酸鉀（174 7毫 克，1.258毫莫耳）、2-乙基-7-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼伍 .圜-2-基）-3,4-二氫-2Η-苯并[b][l，4]呤畊（根據圖式A1中所指示 之程序製成，160.0毫克，0.553毫莫耳）及2_(1_(5-溴基嘧啶_2_ 基）四氫吡咯-3-基）醋酸第三-丁酯b_6 (1721毫克，〇.5〇3毫莫 耳），於室溫下，在4:1二氧陸園：水混合物（555毫升）中混 合。使反應混合物於減壓下脫氣數次，並在氬大氣下攪拌 I2小時。然後，使混合物經過矽藻土墊過濾，以醋酸乙酯 (3〇毫升）洗滌，及在減壓下濃縮至乾涸。使殘留物吸附於 夕膝（1.0克）上，並在石夕膠上藉急驟式管柱層析純化（己院 至醋酸乙酯梯度液），而得2_(1_(5_(2_乙基_3,4_二氫_2H_苯并 ◎[邱1，4]11号畊-7-基）哺啶-2-基）四氫吡咯各基）醋酸第三_丁酯B_7 ，為淡黃色油（140.0 毫克；產率=60%)。Ms (ESIHM+1]+425。 中間物B-8 : 2-(1-(5-(2-乙基-4-(苯胺甲酿基）_3,4_二氫_2H•苯并 [叫[1，印号畊-7-基）嘧啶_2_基）四氫吡咯_3_基）醋酸第三·丁酯_步 驟b2 中間物B-8係藉由關於#猓於所述之程序，使用2_(ι_(5_(2_ 乙基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噚啡冬基）嘧啶冬基）四氫吡咯各 基）醋酸第三-丁醋B-7作為起始物質製成。MS (esi) [Μ+ι]+ 544。 146803 -81- 201100408 實例B-9 : 2-(1·(5.(2·乙基-4-(苯胺甲醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[b] [1,4}号畊-7·基）嘧啶_2_基）四氫吡咯·3-基）醋酸-黄腐办6 於氬大氣下，將三氟醋酸（0.109毫升，1.43毫莫耳）與三 乙基矽烷（44微升，0.28毫莫耳）在室溫下連續添加至粗製2-(1-(5-(2-乙基-4-(苯胺曱醯基)-3,4-二氫-2Η-笨并[b][l，4]噚畊-7-基） 嘧啶-2-基）四氫吡咯-3-基）醋酸第三-丁酯B_8 (59.0毫克，0.11 毫莫耳）在無水二氯曱烷（0,25毫升）中之溶液内。將反應混 合物於室溫下攪拌12小時，然後在減壓下濃縮至乾涸。使 粗製殘留物於C18逆相上藉急驟式管柱層析純化（具有 〇 0.05%曱酸之水：乙腈梯度液），而得2-(1-(5-(2-乙基-4-(苯胺 曱醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4]噚畊-7-基）嘴啶-2-基）四氫吡 咯-3-基）醋酸B-9 (22.3毫克，產率=42%，歷經2個步驟）。1 Η NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (t, J= Hz, 3H), 1.63-1.74 (m, 3H), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.42 (d, J=7.25 Hz, 2H), 2.52-2.64 (m, 1H), 3.15 (dd, J=7.88, 10.88 Hz, 1H), 3.46 (dd, J=7.88, 12.60 Hz, 1H), 3.48 (t, J=7.56 Hz, 1H), 3.63-3.69 (m, 1H), 3.80 (dd, J=7.41, 11.35 Hz, 1H), 4.03 (br d, J=13.08
Cl
Hz, 1H), 4.16 (q, J=6.69 Hz, 1H), 7.00 (t, J=7.41 Hz, 1H), 7.15 (br d, J=8.67 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.29 (t, 1=7.41 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.36 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.83 Hz, 1H), 8.66 (s, 2H), 9.14 (s, 1H), 12.22 (br s, 1H) ； MS (ESI) [M+l]+488。 146803 -82- 201100408 圖式B3 :實例B-13之製備
〇 中間物B-ll : 3-(5-(4-(氣羰基)-2-乙基-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4>号 ρ井-7-基)p比咬-2-基氧基)_2,2_二曱基丙酸甲酯_，腐办7 〇 將3-(5-(2-乙基-3,4-二氫-2Η-苯并[b][l，4]噚畊-7-基 >比啶_2_基 氧基)-2,2-一曱基丙酸曱酯B-10 (248.0毫克，0.60毫莫耳）與無 水〃比咬(97.0微升’ 1.20毫莫耳）在無水二氯曱烧(3 〇毫升）中 之溶液，於-2CTC及氬大氣下，逐滴添加至三光氣（7L2毫克 ，0.24毫莫耳）在無水二氯甲烷（3 〇毫升）中之溶液内。使反 應/tt*合物溫熱至室溫，歷經3〇分鐘，並在室溫下授拌3小 時。然後’將其連續地以二氯甲烷(25毫升）稀釋，以m氯 化氫水溶液（1.0毫升）使反應淬滅，以水（1〇毫升）稀釋，及 傾析。以二氯甲烷（3 x 30毫升）萃取水層；將合併之萃液以 1N氣化氫水溶液（20毫升）、鹽水（2〇毫升）洗滌，以無水硫 酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮至乾涸。將淡粉紅 色固體3-(5-(4-(氣羰基）-2-乙基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1，4]十井_7· 基 >比咬-2-基氧基）_2,2_二甲基丙酸曱_ B_ll (265.0毫克，產率 146803 •83· 201100408 =100%)使用於下一步驟，無需純化，並儲存於_20。〇及氮大 氣下。MS(ESI)[M+l]+433。 中間物B-12 · 3-(5-(2-乙基-4-(己基胺甲酿基)_3,4-二氫-2H-苯并 [b][l,4]p亏哨 -7-基)p比咬-2-基氧基)-2,2_二曱基丙酸甲醋-步雜⑽ 於〇°C及氬大氣下’將正-己胺（23.0微升，0.173毫莫耳）逐 滴添加至3-(5-(4-(氯羰基）-2-乙基-3,4-二氫-2H-苯并〇][1，4>号_-7-基 >比啶-2-基氧基）-2,2-二曱基丙酸甲酯(5〇 〇毫克， 0.115宅莫耳）與N-乙基-N，N-二異丙基胺（40.2微升，0.231毫莫 耳）在無水二氣曱烷（1.1〇毫升）中之溶液内。使反應混合物 慢慢溫熱至室溫，並攪拌8小時，然後相繼地以二氣曱烧 (30毫升）稀釋’以pH 7磷酸鹽緩衝水溶液（15毫升）使反應 淬滅，及傾析。以二氯甲烷（3 x 30毫升）萃取水層；將合併 之萃液連續以pH 7磷酸鹽緩衝水溶液（2〇毫升）、鹽水（2〇毫 升）洗蘇’以無水硫酸錤脫水乾燥，過渡，及在減壓下濃 縮至乾涸。獲得粗製3-(5-(2-乙基-4-(己基胺曱醯基）_3,4_二氫_ 2H-苯并[b][l，4]噚畊-7-基）吡啶-2-基氧基）_2,2-二甲基丙酸曱酯 Β·12 (55.2毫克，產率=96%)，為淡黃褐色固體，並將其使用 於下一步驟，無需進一步純化。MS (ESI) [M+l]+498。 實例Β-13 : 3-(5-(2-乙基-4-(己基胺甲醯基>3,4_二氫-2Η_苯并问 [1，4>可’ -7-基 >比咬-2-基氧基)-2,2-二曱基丙酸_步，録 貫例B-13係藉由關於步雜办3所述之程序，使用3_(5_(2_乙 基-4-(己基胺曱醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[b][i，4]哼畊-7-基）吡啶_ 2-基氧基）-2,2-二曱基丙酸甲酯B_i2作為起始物質製成。lH NMR (500 MHz, DMSO-d6) ά ppm 0.88 (t, J=6.78 Hz, 3H), 1.00 (t, 1=7.41 146803 -84- 201100408
Hz, 3Η), 1.22 (s, 6H), 1.25-1.32 (m, 6H), 1.44-1.50 (m, 2H), 1.57-1.69 (m, 2H), 3.07-3.14 (m, 2H), 3.31 (dd, J=7.41, 13.57 Hz, 1H), 3.93 (br d, J=13.24 Hz, 1H), 4.00-4.06 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 6.85 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.97 (t, J=4.89 Hz, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.83 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=1.89, 8.51 Hz, 1H)，8.20 (s, 1H)，12.35 (br s, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+484。 圖式B4 :實例B-16與B-17之製備
Ο
基）·2·甲基喳啉_4-羧酸微W 將與二氣曱烷之[1，Γ-雙（二笨基膦基）二環戊二烯鐵]二氣 鈀⑼複合物（1:1) (40.8毫克，0.05毫莫耳）及碳酸鉀水溶液 (0.72克’ 4毫莫耳’在1.〇毫升水中）連續添加至7_溴基_2_甲 基峻淋-4-羧酸Β-14 (0.26克，1.00毫莫耳）與2,2-二曱基-3-(5- (4,4,5,5-四甲基-1，3,2- 一氧石朋伍圜-2-基）ρ比咬-2-基氧基）丙酸甲 酯Α-7 (0.43克’ 1.50毫莫耳）在異丙醇（5.0毫升）與Μ_二氧陸 圜（20耄升）中之溶液内。使反應物於減壓下脫氣數次，放 置在氮大氣下，並於室溫下攪拌24小時。在以1Ν氣化氣 146803 -85- 201100408 水溶液（2.0毫升）使反應淬滅後’使混合物經過秒藻土塾過 濾’以醋酸乙酯（100毫升）洗滌，及在減壓下濃縮至乾涸 。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化（2〇:1 CH2Cl2 :
MeOH) ’而得7-(6-(3-甲氧基-2,2-二曱基-3-酿]基丙氧基）p比咬各 基）-2-曱基喹啉-4-羧酸B-15 ’為褐色固體（0.32克，產率 =82%)。MS(ESI)，[M+l]+395。 實例B-16 : 2,2_二甲基-3-(5-(2-甲基-4-(苯胺曱醯基)峻啉.7_基 >比 啶-2-基氧基）丙酸甲酯-黄席W0 於氮大氣下，將N-乙基-N，N-二異丙基胺（64.5毫克，〇.5〇 〇 毫莫耳）在室溫下添加至苯胺（465.0毫克，0.50毫莫耳）、7-(6-(3-曱氧基-2,2-二曱基-3-酮基丙氧基）吡啶_3_基）-2-曱基喹啉_ 4-叛酸B-15 (98.8毫克，0.25毫莫耳）及六氟磷酸ν,Ν,Ν’,Ν'-四曱 基-〇-(7-氮苯并三唑-1-基）錁（190.0毫克，〇.5〇毫莫耳）在無水 Ν，Ν-二曱基甲醯胺（5.〇毫升）中之溶液内。將反應混合物攪 拌過夜，然後於二氣甲烷（3〇毫升）與ρΗ 7磷酸鹽緩衝水溶 液（30毫升）之間作分液處理。以二氣曱烷（3 χ 3〇毫升）萃取 水層；將合併之萃液連續以水（3〇毫升）、鹽水（3〇毫升）洗❹ 膝’接著以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮 至乾酒。使粗製殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化 (己烧：醋酸乙酯梯度液），而得2,2_二甲基_3_(5_(2_甲基_4_ (苯胺曱醯基）喹啉-7-基）吡啶_2_基氧基;)丙酸甲酯Β-16 (103.4毫 克，產率=88%)。4 NMR (500 ΜΗζ，氯仿-d) 5 ppm 1.37 (s，6Η)， 2-83 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.45-7.48 (m, 3H), 7.73-7.77 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.95 (q, J=6.0 Hz, 146803 -86- 201100408 1H), 8.23 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H) ； MS (ESI) [M+l]+ 470。 實例B-17 : 2,2-二甲基-3-(5-(2-甲基-4-(苯胺曱醯基 >奎啉-7_基)竹匕 啶-2·基氧基）丙酸鑕 於室溫下，將1N氫氧化鈉水溶液（2.0毫升）添加至2,2-二 甲基-3-(5-(2-甲基-4-(苯胺曱醯基）p查琳-7-基）p比咬-2-基氧基）丙 酸甲酯B-16 (94.0毫克，0_20毫莫耳）在四氫吱喃：曱醇之ι:ι 混合物（5.0毫升）中之溶液内。在授拌12小時後，以in氣 化氫水溶液使水層酸化至pH 0，及在減壓下濃縮至乾涸。 使粗製殘留物於C18逆相上藉急驟式管柱層析純化（具有 0.05%甲酸之水：乙腈梯度液），而得2,2-二甲基-3-(5-(2-甲基-4-(苯胺甲醯基)峻啉-7-基 >比啶-2-基氧基）丙酸B-17 (54.7毫克， 產率=60%)。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (s，6H)，2.75 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J=9.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J=9.0 Hz, 1H), q 8.16 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.67 (m, 1H), 10.86 (s, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+456。 圖式B5 :實例B-22之製備 '〇CH3 步驟 b12
OCHa 步騍b13
N 、CI A-6
OTBS
步驟bU
146803 -87· 201100408
中間物B-18 : 3-(5-(2-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）乙胺基） 叶匕咬-2-基氧基）-2,2-二甲基丙酸甲酯_歹# 於室溫下’將3-(5-溴基吡啶-2-基氧基）-2,2-二曱基丙酸曱 酋曰Α-6 (576·3宅克，2.00耄莫耳）、2-(第三-丁基二曱基石夕烧基 氧基）乙胺（420.8毫克，2.40毫莫耳）、醋酸鈀（II) (44.8毫克， 0.20毫莫耳）、X-phos (95.4毫克，〇.2〇毫莫耳）及第三_ 丁醇鉀 (313.6毫克’ 2.80毫莫耳）在無水曱笨（10.〇毫升）中混合。使 反應混合物脫氣數次’於9CTC及氮大氣下加熱20小時，然 後冷卻至室溫，及在減壓下濃縮至乾涸。使粗製殘留物於 矽膠上藉急驟式管柱層析純化（己烷：醋酸乙酯梯度液）， 而付3-(5-(2-(弟二-丁基一甲基石夕烧基氧基）乙胺基）p比。定_2_基 氧基）-2,2-·一甲基丙酸曱酉旨B-18 (67.0毫克，產率=9%)。MS (ESI)[M+l]+383。 中間物B-19 : 3-(5-(Ν·(2·(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）乙基）_ 4,6-二氣嘧啶-5-羧醯胺基）ρ比啶_2_基氧基）-2,2-二曱基丙酸曱 步驟bl3 將4,6-二氣嘧啶-5-氣化碳醯（130.5毫克，0.617毫莫耳）在無 水四氫呋喃（1.5毫升）中之溶液，於〇。(：下，逐滴添加至3_(5_ (2-(第三-丁基二曱基石夕烷基氧基）乙胺基咬_2_基氧基）_2,2_ 二曱基丙酸甲酯B-18 (157.2毫克，0.411毫莫耳）與三乙胺 (124.5毫克，1.233毫莫耳）在無水四氫咬喃（5.0毫升）中之溶 146803 -88- 201100408 液内。將反應混合物授掉3〇分鐘，然後，使其溫熱至室溫 ，再攪拌2小時期間，接著在減麼下濃縮至乾》'固。使粗製 殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化（己烷：醋酸乙酯 梯度液），而得3-(5_(ν_(2_(第三_丁基二甲基矽烷基氧基）乙 基Η，6-二氯嘧啶·5_羧醯胺基风啶冬基氧基）_2,2-二甲基丙酸 甲酉曰 Β-19 (150 毫克，產率=66%)。MS 卿）[Μ+1]+558。 中間物Β-20 · 3-(5-(4-氯基-5-剩基-7,8-二氫喷咬并[5,4-f][l，4]氧氮 七園晞·6(5Η).基 >比唆-2-基氧基)_2,2_二甲基丙酸甲醋·#獅^ 將濃氯化氫水溶液（34_37_5%，〇1毫升）於室溫下添加至3_ (5-(Ν-(2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）乙基）斗&二氯嘧啶冬 羧醯胺基）峨啶—2-基氧基）_2,2_二甲基丙酸甲酯Β_19 (139 4毫克 ，0.25毫莫耳）在曱醇（2 〇毫升）中之溶液内。將反應混合物 於室溫下攪拌30分鐘，及在減壓下濃縮至乾涸。使殘留物 /合於Ss S文乙酯中，連續以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌 ，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮至乾涸 〇 ，而得粗製中間物3_(5-(4,6-二氣-N-(2-羥乙基）嘧啶_5_羧醯胺 基）吡啶-2-基氧基）-2,2-二曱基丙酸曱酯（Ms (ESI) [M+1]+444)， 然後，使其溶於乙腈（2.0毫升）中。接著在室溫下添加三乙 私：（0.14宅升，ι·〇毫莫耳），並將反應混合物於下加熱 3小時，然後在減壓下濃縮至乾涸。使殘留物溶於醋酸乙 西曰中，連續以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過 濾，及在減壓下濃縮至乾涸，而得3_(5_(4_氯基_5_酮基_7,8_二 氫嘧啶并[5,4-f][l，4]氧氮七圜烯-6(5H)-基）吡啶_2_基氧基)_2,2-二 曱基丙酸曱酯B_2〇。將此物質使用於下一步驟，無需純化 146803 -89- 201100408 。MS(ESI)[M+l]+407。 中間物B-21 : 3-(5.(4-胺基-5-酮基_7,8_二氫痛咬并[5,4-f][l，4]氧氮 七園烯-6(5H)-基)吡啶-2·基氧基)·2,2-二甲基丙酸曱酯.#鑕 使3-(5-(4-氯基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][l,4]氧氮七圜烯_ 6(5H)-基）p比啶-2-基氧基）-2,2-二甲基丙酸甲酯b_20溶於氨在 1,4-二氧陸圜中之〇·5Μ溶液内，並在室溫下攪拌2〇小時。 然後，使反應混合物於減壓下濃縮至乾涸。使殘留物在石夕 膠上错急驟式管柱層析純化（在甲醇中之7N氨溶液： CH^Cl2梯度液）’而得3-(5-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氫σ密咬并[5,4_ f][l，4]氧氮七園細-6(5Η)-基）ρ比咬-2-基氧基）-2,2-二曱基丙酸甲 酉曰 Β-21 (55.0 宅克’產率=57%，得自 Β-19)。MS (ESI) [M+l]+388。 實例Β-22 : 3-(5-(4-胺基-5-酮基-7,8_二氫嘧啶并[5,4-f][l，4]氧氮 七圜稀-6(5H)·基）p比咬-2-基氧基）-2,2-二甲基丙酸.歹雜⑽ 將虱氧化链早水合物（16.4毫克’ 0.39毫莫耳）於室溫下添 加至3-(5-(4-胺基-5-酮基-7,8-二氫嘧啶并[5,4-£][1，4]氧氮七圜烯_ 6(5H)-基）p比咬-2-基氧基）-2,2-二甲基丙酸甲酯β_2ι (5〇·4毫克， 0.13毫莫耳）在l，4-二氧陸圜（2.0毫升）與水（1〇毫升）中之溶 液内。將反應混合物於60°C下加熱2小時，然後在減壓下 濃縮至乾涸。使殘留物於C!8逆相上藉急驟式管柱層析純 化（具有0.05%甲酸之水：乙腈梯度液），而得3_(5_(4_胺基_5_ 酮基-7,8-二氫嘧啶并[5,4.1，4]氧氮七圜烯_6(5办基）p比啶_2_基
氧基）-2,2-一曱基丙酸B-22 (27_0毫克，產率=56%)。1h NMR (500 MHz, f -d4) (5 ppm 1.33 (s, 6H), 4.13 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.85 (m, 2H), 6.90 (d, 1=8.83 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.83 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.29 146803 -90- 201100408 (s，lH) ; MS(ESI)[M+l]+374。 圖式B6 :實例B-23之製備
實例Β·23 : 7-(6-(2-叛基-2-曱基丙氧基 >比变·3.基）_2_甲基·4_(苯 胺甲醯基查淋1-氧化物錄W7
D 將間-氯基過氧苯曱酸（30.0毫克，〇.2〇毫莫耳）於室溫下 添加至2,2-二甲基-3-(5-(2-甲基-4-(苯胺曱醯基）ρ奎啦_7基）吡咬_ 2-基氧基）丙酸Β-17 (45.5毫克，〇.1〇毫莫耳）在二氯曱烷(7毫 升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後 在減壓下濃縮至乾涸。使殘留物於Cl8逆相上藉急驟式管 柱層析純化（具有0.05%甲酸之水：乙腈梯度液），而得7_(6_ (2-羧基-2-曱基丙氧基）吡啶_3_基）-2-曱基-4-(苯胺甲醯基）喹啉 ❹ I-氧化物 B-23 (16.0 毫克，產率=40%)。1 η NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (s, 6H), 2.66 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 7.17 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 3H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.87 (s, 1H)，10.78 (s，1H). MS (ESI) [M+l]+474。 146803 -91 - 201100408 圖式B7 :實例B-24之製備
實例B-24 : 7-(6-(3-((2Η·四唑-5-基）曱胺基）-2,2-二曱基-3-酮基丙 氧基>»比咬·3_基)-2-甲基-Ν-苯基ρ奎琳-4-羧醯胺,鎮W5 於氮大氣下，將Ν-乙基-Ν,Ν-二異丙基胺（50.0微升，0.300 毫莫耳）在室溫下添加至2,2-二曱基-3-(5-(2-曱基-4-(苯胺甲醯 基）喹啉-7-基）吡啶-2-基氧基）丙酸Β·17 (45.5毫克，0.10毫莫 耳）、（2Η-四唑-5-基）曱胺氫溴酸鹽（27.7毫克，0.154毫莫耳） 及六氟磷酸（苯并三唑-1-基氧基）參四氫吡咯基鱗（64 〇毫克， 0.123毫莫耳）在無水Ν，Ν-二甲基曱醯胺（5.0毫升）中之溶液内 。將反應混合物攪拌過夜，然後於二氯甲烧（3〇毫升）與 7填酸鹽緩衝水溶液（30毫升）之間作分液處理。以二氣甲 烧（3 X 30毫升）萃取水層；將合併之萃液連續以水（3〇毫升）、 鹽水（30宅升）洗務’接著以無水硫酸錢脫水乾燥，過渡， 及在減壓下濃縮至乾涸。使粗製殘留物於矽膠上藉急驟式 管柱層析純化（己烧：醋酸乙酯梯度液），而得7_(6_(3_((2H_ 四唾-5-基）曱胺基）-2,2-二甲基_3_酮基丙氧基）峨咬_3_基）_2_曱 基-N-苯基喳啉-4-羧醯胺B_24 (34.9毫克，產率=65%)。4 NMR (500 MHz,氯仿-d) 5 ppm 1.35 (s，6H), 2.77 (s，3H)，3.71-3.74 (m， 2H), 4.75 (d, J=5.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.45 (t, J=6.5 Hz, 3H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.24 (d, 146803 -92- 201100408 J=8.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45 (d, T=9.5 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H) ； MS (ESI) [M+l]+537。 段落C :實例化合物 實例C-l至C-93之製備 下列實例係使用犮中所概述之一般程序製成，使用 得自商業來源之試劑，或以段遂Α或瘦遂中所概述之程 序或已發表之文獻程序而製成之中間物。 〇 實例C-l : 2,2-二甲基-3-(5-(2-甲基-4-(苯胺甲酿基)-3,4-二氫-2H- 苯并[b][l，4]ff亏喷-7·基)p比咬-2-基氧基）丙酸
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (s, 6H), 1.36 (d, J=5.99 Hz,
3H), 4.10 (d, J=11.98 Hz, 1H), 4.27-4.28 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.36 (br t, J=7.09 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.25 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.29 (t, J=7.72 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.20 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.20 Hz 1H), 7.98 (dd, J=8.35, 1.73 Hz, 1H), 8.44 (d, 1=2.30 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 12.37 (br s, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+462。經由對掌選擇性合成獲 得之及對掌異構物係藉由對掌性HPLC作特徵鑒定（恒定組 成模式’ 1毫升/分鐘’於Varian系統1上；90:10己燒：異丙 醇）：rt=27.19 分鐘。 實例C-2 : 2,2-二曱基-3-(5-(1-(苯胺甲醯基)二氫η卜朵-5·基)峨咬· 2·基氧基）丙酸 146803 -93- 201100408
A' 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (s, 6H), 3.24 (t, J=8.51 Hz, 2H), 4.18 (t, J=8.51 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 6.86 (d, J=8.83 Hz, 1H), 7.03 (t, J=7.25 Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.88 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.51 Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=2.68, 8.67 Hz, 1H), 8.42 (d, J=2.52 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 12.49 (br s, 1H) ； MS (ESI) O [M+l]+432。 實例03 : 3-(5-(2-乙基-4-(苯胺甲醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4] 哼畊-7-基 >比啶-2-基氧基)·2,2-二甲基丙酸
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.02 (t, J=7.41 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.57-1.78 (m, 2H), 3.47 (dd, J=7.26, 13.30 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=2.05, 13.30 Hz, 1H), 4.17 (br q, J=7.26 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 6.86 (d, J=8.83 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.41 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.67 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.29 (t, J=7.88 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.20 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=2.68, 8.67 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.21 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 12.37 (br s, 1H) ; MS(ESI)[M+l]+476。 實例C-4 : 3-(5-(4-(2,4-二甲基苯胺曱醯基）-2-乙基-3,4-二氫-2H- 146803 -94- 201100408 苯并[b][l，4]，号畊-7-基)ρ比啶-2-基氧基)·2,2·二曱基丙酸
Ο NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (t, J=7.41 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.63-1.77 (md, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.49 (dd, J=7.25, 13.71 Hz, 1H), 4.05 (br d, J=13.40 Hz, 1H), 4.11-4.22 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 6.85 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.15-7.20 (m, 3H), 7.68 (m, J=8.51 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.51, 1.89 Hz, 1H), 8.44 (d, J=2.21 Hz, 1H)，8.56 (s, 1H)，12.37 (br s，1H) ; MS (ESI) [M+l]+ 504。 實例C-5 : 3-(5-(4-(4-氣基_2-氟苯基胺甲酿基)·2·乙基-3,4-二氫· 2Η-笨并[b][l，4H畊-7-基)峨啶-2-基氧基)-2,2·二甲基丙酸
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.03 (t, J=7.41 Hz, 3H), 1.22 (s,
6H), 1.59-1.78 (m, 2H), 3.49 (dd, J=7.56, 13.56 Hz, 1H), 4.06 (br d, J=13.40 Hz, 1H), 4.13-4.23 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 6.86 (d, J=8.83 Hz, 1H), 7.19 (d, J=9.30 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=1.73, 10.40 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.51 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=2.21, 8.67 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.52 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 12.38 (br s, 1H) ； MS 146803 -95- 201100408 (ESI)[M+l]+528。 實例C-6 : 3-(5-(4-(2-氣苯基胺甲醯基）_2-乙基-3,4·二氫-2H-笨并 [b][l，4K畊-7_基)峨啶·2·基氧基)·2,2-二甲基丙酸
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.04 (t, J=7.41 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.70 (tt, J=14.46, 7.13 Hz, 2H), 3.48 (dd, J=7.40, 13.57 Hz, 1H), 4.11 (dd, 1=2.21, 13.40 Hz, 1H), 4.17-4.22 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 6.86 (d, J=8.83 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 3H), 7.34 (t, J=7.88 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.04 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.88 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.20 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.67, 2.68 Hz, 1H), 8.45 (d, 1=2.52 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 12.38 (br s, 1H) ； MS (ESI) [M+l]+510。 實例C-7 : 3-(5-(2-乙基-4-(2-乙基苯胺甲醯基）·3,4-二氩-2H-苯并 [b][l，4]〃号畊-7-基）吡啶-2-基氧基)-2,2-二甲基丙酸
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.04 (t, J=7.41 Hz, 3H), 1.16 (t, J=7.57 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.65-1.77 (m, 2H), 2.60 (q，J=7.57 Hz, 2H)， 3.51 (dd, J=13.40, 7.41 Hz, 1H), 4.07 (d, J=13.40 Hz, 1H), 4.14-4.21 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 6.86 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.14-7.20 (m, 4H), 7.26 (d, J=7.41 Hz, 146803 -96- 201100408 1H), 7.29 (d, J=7.41 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=2.21, 8.51 Hz, 1H), 8.44 (d, J=2.52 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 12.39 (br s, 1H) ； MS (ESI) [M+l]+504。 實例C-8 : 3_(5-(4-(3_氣基-4_氟苯基胺甲醯基）·2-乙基-3,4-二氫· 2H-苯并[b][l，4]〃号畊-7_基H啶·2·基氧基)-2,2-二曱基丙酸
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (t, J=7.41 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.64-1.75 (m, 2H), 3.46 (dd, J=13.56, 7.57 Hz, 1H), 4.05 (br d, J=13.57 Hz, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 6.86 (d, J=8.83 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.67 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.36 (t, J=8.99 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.56 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=6.78, 2.99 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=2.21, 8.36 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.84 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 12.40 (br s, 1H) ； MS (ESI) 〇 [M+l]+528。 實例C-9 : 3-(5-(4-(2-乙基苯胺甲醯基）-3,4-二氫·2Η·笨并[b][l，4] 号畊-7-基 >比啶_2_基氧基）環戊烷羧酸
lU NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (t, J=7.57 Hz, 3H), 1.75- 146803 -97- 201100408 1.85 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 1H), 1.98-2.17 (m, 3H), 2.60 (q, J=7.57 Hz, 2H), 2.93 (五重峰，J=8.12 Hz, 1H), 3.90 (t, J=4.41 Hz，2H)，4.32 (U=4.41 Hz, 2H), 5.34-5.37 (m, 0.35H), 5.43-5.48 (m, 0.65H), 6.80 (d, J=8.51 Hz, 0.35H), 6.83 (d, J=8.67 Hz, 0.65H), 7.14-7.20 (m, 4H), 7.25 (d, J=7.25 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.23 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.94-7.98 (m, 1H), 8.44 (d, J=2.52 Hz, 0.35H), 8.45 (d, J=2.52 Hz, 0.65H), 8.57 (s, 1H), 12.21 (br s, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+488。
實例〇10:3_(5-(4-(苯胺曱醯基）-3,4-二氫-211-苯并[1)][1，4]崎畊-7· 基 >比啶-2-基氧基)環戊烷羧酸
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75-1.85 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 1H), 1.97-2.17 (m，3H)，2.93 (五重峰，J=7.88 Hz，1H)，3.87 (t, J=4.41 Hz, 2H), 4.30 (t, J=4.41 Hz, 2H), 5.33-5.37 (m, 0.35H), 5.45 (m, 0.65H), 6.81 (d, J=8.51 Hz, 0.35H), 6.83 (d, J=8.51 Hz, 0.65H), 7.00 (t, J=7.41 Hz, 1H), 7.16- ◎ 7.20 (m, 2H), 7.29 (t, J=7.88 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.51 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 8.44 (d, J=2.36 Hz, 0.35H), 8.45 (d, J=2.36 Hz, 0.65H), 9_17 (s，1H)，12.15 (br s，1H) ; MS (ESI) [Μ+1Γ460。 實例 C-ll : 1·(5-(4·(苯胺甲醯基)-3,4-二氫·2Η-苯并[b][l，4H 畊-7-基）嘧啶·2·基）四氫吡咯·3·羧酸 146803 •98- 201100408
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.12-2.25 (m, 2H), 3.17 (t, J=6.55 Hz, 1H), 3.52-3.63 (m, 2H), 3.68-3.74 (m, 2H), 3.86 (t, J=4.57 Hz, 2H), 4.29 (t, J=4.41 Hz, 2H), 7.01 (t, J=7.41 Hz, 1H), 7.16 (d, J=9.14 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.29 (t, J=7.88 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.20 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.51 Hz, 1H), 8.68 (s, 2H), 9.14 (s, 1H), 12.59 (br s, 1H) ； MS (ESI) [M+l]+446 〇 實例012:1-(5-(2-甲基-4-(苯胺甲醯基)-；3,4-二氫_211-苯并[1)][1，4] 噚畊_7-基）嘧啶·2-基）四氫吡咯_3羧酸
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=6.31 Hz, 3H), 2.12-2.26 (m, 2H)，3.19 (五重峰，J=7.01 Hz, 1H), 3.34-3.37 (m，1H), 3.52-3.63 (m, 2H), 3.69-3.76 (m, 2H), 4.10 (br d, J=13.24 Hz, 1H), 4.32-4.38 (m, 1H), 7.00 (t, J=7.57 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.67 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.29 (t, J=8.04 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.51 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.36 Hz, 1H), 8.68 (s, 2H), 9.15 (s，1H), 12.54 (br s, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+460。 實例C-13 : 1-(5-(2-乙基-4-(苯胺曱醯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4] **亏**井基）嚷咬·2·基）四氣ρ比洛-3·叛酸 146803 -99- 201100408
]H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.02 (t, J=7.41 Hz, 3H), 1.62-1.75 (m，2H), 2.13-2.26 (m, 2H), 3.20 (五重峰，J=7.09 Hz, 1H), 3.46 (dd, J=13.56, 7.25 Hz, 1H), 3.53-3.63 (m, 2H), 3.69-3.76 (m, 2H), 4.03 (br d, J=13.24 Hz, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 7.00 (t, J=7.57 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.05, 8.51 Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.88 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.20 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.67 Hz, 1H), 8.68 (s, 2H), 9.15 (s, 1H), 12.54 (brs，lH); MS(ESI)[M+l]+474。 實例 C-14 : (ls，2s)-2-((5-(2乙基-4-(苯胺曱醯基）-3,4-二氫-2H-苯 并[b][l，4]吟畊·7-基 >比啶-2-基氧基）甲基)環丙烷羧酸 η
Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 0.95-1.00 (m, 1H), 1.02 (t, J=7.41 Hz, 3H), 1.05-1.10 (m, 1H), 1.61-1.80 (m, 4H), 3.47 (dd, J=13.56, 7.25 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=2.05, 13.57 Hz, 1H), 4.12 (dd, J=6.31, 11.35 Hz, 1H), 4·17 (dq, J=2.21, 6.35 Hz，1H)，4.30 (dd, J=6.31, 11.35 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.41 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=2.05, 8.36 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.88 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.36 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.51 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.51, 2.52 Hz, 1H), 8.44 (d, J=2.52 Hz, 1H), 9.17 146803 •100- 201100408 (s, 1Η)，12.29 (br s，1Η) ; MS (ESI) [M+l]+474。 實例C-15 : 1-(5-(4-(2-乙基苯胺甲醯基)_3,4_二氫_2H-苯并[b][l，4] p号啡-7-基）,咬-2-基）四氫p比略_3-羧酸
Ο NMR (500 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.16 (t, J=7.41 Hz, 3H), 2.13- 2.23 (m, 2H), 2.60 (q, J=7.41 Hz, 2H), 3.16 (br t, J=7.09 Hz, 1H), 3.51-3.62 (m, 2H), 3.71 (d, J=6.94 Hz, 2H), 3.89 (t, J=4.57 Hz, 2H), 4.31 (t, J=4.41 Hz, 2H), 7.14-7.20 (m, 4H), 7.25 (d, J=6.46 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.57 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.98 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 12.60 (br s, 1H) ； MS (ESI)[M+l]+474。
實例C_16 : 1-(5-(4-(2-乙基苯胺甲醯基）·2_曱基-3,4-二氫-2H-苯 并[b][l，4]吟畊-7-基）痛啶-2-基）四氫吡咯·3_羧酸甲酯
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (t, J=7.62 Hz, 3H), 1.36 (d, J=6.31 Hz, 3H), 2.13-2.20 (m, 1H), 2.22-2.29 (m, 1H), 2.60 (q, J=7.62 Hz, 2H), 3.29-3.32 (m, 1H), 3.40 (dd, J=13.40, 7.41 Hz, 1H), 3.53-3.67 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.71 (dd, J=6.15, 11.51 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=7.88, 11.51 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=2.20, 13.57 Hz, 1H), 4.36-4.42 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 4H), 146S03 201100408 7.26 (dd, J=2.36, 13.57 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=1.85, 13.57 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.51 Hz, 1H), 8.57 (s，1H), 8.68 (s，2H) ; MS (ESI) [M+l]+502。 實例C-17 : 1-(5-(4-(2-乙基苯胺甲醯基）-2甲基-3,4-二氫-2H-苯 并[b][l，4H畊_7-基）,啶_2·基）四氫吡咯_3·羧酸
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.16 (t, J=7.57 Hz, 3H), 1.36 (d, J=6.46 Hz, 3H), 2.12-2.25 (m, 2H), 2.60 (q, J=7.57 Hz, 2H), 3.16-3.22 (m, 1H), 3.40 (dd, J=13.56, 7.57 Hz, 1H), 3.52-3.63 (m, 2H), 3.69-3.76 (m, 2H), 4.09 (d, J=13.40 Hz, 1H), 4.36-4.41 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 4H), 7.26 (d, J=13.57 Hz, 1H), 7.27 (d, J=13.57 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.20 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H)，8.68 (s，2H), 12.56 (br s, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+488。 實例C_18 : 1-(5-(2-乙基-4-(2-乙基苯胺甲醯基）-3,4-二氫-2H-苯 并[b][l，4]g畊-7·基）痛啶-2·基）四氫吡咯_3·羧酸
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ'ppm 1.04 (t, J=7.41 Hz, 3H), 1.15 (t, J=7.57 Hz, 3H), 1.63-1.77 (m, 2H), 2.12-2.26 (m, 2H), 2.60 (q, J=7.72 Hz, 2H)，3.20 (五重峰，】=7.01出，111),3.49((1山：^7.09，13.57沿，111)，3.52-3.63 (m, 2H), 3.69-3.76 (m, 2H), 4.06 (dd, J=2.21, 13.57 Hz, 1H), 4.16 (qd, 146803 -102- 201100408 J=6.78, 2.68 Hz, 1H), 7.14-7.20 (m, 4H), 7.26 (dd, J=2.05, 14.35 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=2.05, 14.35 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.51 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.68 (s，2H)，12.54(brs，lH); MS(ESI)[M+l]+502。 實例C-19 : (ls，2s)-2-((5-(2-乙基_4·(2-乙基苯胺甲醯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]，号畊-7-基 >比啶-2·基氧基）甲基)環丙烷羧酸 η
1HNMR(500MHz,DMSO-d6) <5 ppm 0.97-1.02 (m, 1H), 1.03-1.09 (m, 1H), 1.04 (t, J=7.41 Hz, 3H), 1.16 (t, J=7.57 Hz, 3H), 1.61-1.80 (m, 4H), 2.60 (q, J=7.41 Hz, 2H), 3.51 (dd, J=13.71, 7.09 Hz, 1H), 4.07 (d, J=13.08 Hz, 1H), 4.12 (dd, J=7.72, 11.35 Hz, 1H), 4.17 (br q, J=6.62 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=11.35, 6.31 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.83 Hz, 1H), 7.13-7.21 (m, 4H), 7.25 (d, J=6.62 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.72 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.20 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=2.52, 8.67 Hz, 1H), 8.44 (d, J=2.84 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 12.24 (br s, 1H) ; MS(ESI)[M+l]+502。 實例〇20:1_(5-(4_(4-氣基-2-氟苯基胺甲醢基）-3,4-二氫-211-苯 并[b][l，4]崎畊-7_基）响啶-2·基）四氫吡咯-3·羧酸
146803 -103- 201100408 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.12-2.25 (m, 2H), 3.15-3.21 (m, 1H), 3.52-3.63 (m, 2H), 3.69-3.75 (m, 2H), 3.88 (t, J=4.25 Hz, 2H), 4.30 (t, J=4.25 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.83 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.50, 1H), 7.48 (dd, J=2.05, 10.25 Hz, 1H), 7.57 (t, J=8.51 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.20 Hz, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 12.60 (br s, 1H) ； MS (ESI) [M+l]+498 ° 實例C-21 : 1-(5-(4-(4-氣基-2_氟苯基胺甲醯基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4H畊-7-基）喊啶-2·基）四氫吡咯-3-羧酸
lH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=6.15 Hz, 3H), 2.12-2.26 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 1H), 3.37 (dd, J=7.57, 13.24 Hz, 1H), 3.52-3.63 (m, 2H), 3.69-3.76 (m, 2H), 4.10 (d, J=13.71 Hz, 1H), 4.34-4.40 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.83 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.83 Hz, 1H), 7.48 (d, J=10.56 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.67 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.20 Hz, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 12.59 (br s，1H) ; MS (ESI) [M+l]+512。 實例C-22 : 1-(5-(4-(4-氣基-2-氟苯基胺甲酿基)-2-乙基-3,4-二氫· 2H-苯并[b][l，4H畊-7-基）喷啶-2-基）四氫吡咯-3·羧酸 146803 201100408
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (t, J=7.41 Hz, 3H), 1.63-1.74 (m, 2H)，2.08-2.25 (m, 2H)，3.18 (五重峰，J=6.94 Hz, 1H), 3.47 (dd, J=13.24, 7.25 Hz, 1H), 3.52-3.63 (m, 2H), 3.69-3.75 (m, 2H), 4.05 (d, O j=13.57 Hz, 1H), 4.17 (qd, J=6.88, 2.68 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.99 Hz, 1H), 7.48 (br d, J=10.56 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.35 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.67 Hz, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.98 (s, 1H), 12.65 (br s，lH) ; MS(ESI)[M+l]+526。 實例C-23 : (ls，2s)-2-((5-(4-(4-氣基-2·氟苯基胺甲醯基）-2-乙基· 3,4-二氫-2H·苯并[b][l,4]吟畊-7-基风啶-2·基氧基）甲基）環丙烷 羧酸
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97-1.00 (m, 1H), 1.02 (t, J=7.41 Hz, 3H), 1.05-1.10 (m, 1H), 1.61-1.80 (m, 4H), 3.49 (dd, J=13.56, 7.25 Hz, 1H), 4.06 (d, J=13.08 Hz, 1H), 4.12 (dd, J=7.57, 11.19 Hz, 1H), 4.18 (qd, J=2.05, 6.94 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=6.31, 11.67 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.67 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.99 Hz, 1H), 7.48 146803 -105- 201100408 (br d, J=10.40 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.67 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.51 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=2.50, 8.83 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.21 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 12.27 (br s, 1H) ; MS(ESI)[M+l]+526。 實例C-24 : 2,2·二甲基-3-(5-(2-甲基-4-(苯胺甲醯基）-3,4-二氫-2Η-苯并[b][l，4H畊-7-基)哺啶-2-基氧基）丙酸
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.24 (s, 6H), 1.36 (d, J=6.31 Hz, 3H), 3.34-3.40 (m, 1H), 4.12 (br d, J=13.24 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 437 (dt, J=2.52, 7.09 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.25 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=2.05, 8.67 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 3H), 7.50 (d, J=8.51 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.51 Hz, 1H), 8.91 (s, 2H)，9.20 (s，1H), 12.49 (br s，1H) ; MS (ESI) [M+l]+463。 實例C-25 : 3-(5-(4-(2-乙基苯胺甲醯基）_2·曱基-3,4-二氫-2H-苯 并[b][l，4]p亏呼-7-基）°¾咬-2-基氧基）·2,2·二曱基丙酸
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (t, J=7.41 Hz, 3H), 1.24 (s, 6H), 1.37 (d, J=6.15 Hz, 3H), 2.60 (q, J=7.41 Hz, 2H), 3.43 (dd, J=13.40, 7.41 Hz, 1H), 4.11 (d, 1=13.24 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.38-4.43 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 4H), 7.72 (d, J=8.51 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.90 (s, 146803 -106- 201100408 2H)，12.47 (brs，1H) ; MS (ESI) [M+l]+491。 實例C-26 : 3-(5-(4-(4-氣基-2-氟苯基胺甲醯基)-2-甲基_3,4-二氫- 2H-苯并[b][l，4]吟畊-7-基)嘴啶·2-基氧基)·2,2·二甲基丙酸
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (s, 6H), 1.36 (d, J=6.15 Hz, 3H), 3.39 (dd, J=7.88, 13.57 Hz, 1H), 4.12 (d, J=13.08 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.36-4.42 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.51 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.49 (d, J=10.40 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8.67 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.67 Hz, 1H), 8.91 (d, J=1.10 Hz, 2H), 9.04 (s, 1H)，12.48 (br s, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+515。
實例C-27 : 3-(5-(2-乙基-4·(苯胺甲醯基)·3,4·二氫-2H-苯并[b][l，4] 17号呼-7-基)°¾咬-2·基氧基)-2,2-二甲基丙酸
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (t, J=7.57 Hz, 3H), 1.24 (s, 6H), 1.65-1.75 (m, 2H), 3.48 (dd, J=13.56, 7.25 Hz, 1H), 4.05 (d, J=12.93 Hz, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 7.02 (t, J=7.25 Hz, 1H), 7.24-7.32 (m, 4H), 7.50 (d, J=8.51 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.36 Hz, 1H), 8.91 (d, J=0.95 Hz, 2H)，9.20 (s, 1H)，12.48 (br s, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+477。 實例C-28 : 3-(5-(2-乙基-4-(2-乙基苯胺曱醯基）-3,4-二氫·2Η-苯 146803 • 107- 201100408 并[1>][1，4]崎畊-7-基）鳴啶-2-基氧基)-2,2-二甲基丙酸
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 1.05 (t, J=7.57 Hz, 3H), 1.16 (t, J=7.25 Hz, 3H), 1.24 (s, 6H), 1.65-1.77 (m, 2H), 2.60 (q, J=7.57 Hz, 2H), 3.51 (dd, J=13.56, 7.25 Hz, 1H), 4.08 (dd, J=2.05, 13.56 Hz, 1H), 4.18 (qd, J=6.73, 3.15 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 4H), 7.71 (d, J=8.51 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 12.48 (br s, 1H) ； MS (ESI)[M+l]+505。 實例C-29 : 3-(5-(4-(4-氣基-2-氟苯基胺甲醯基)-2-乙基-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4H p井-7·基）峨啶-2-基氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (t, J=7.41 Hz, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.64-1.74 (m, 2H), 3.49 (dd, J=13.56, 7.57 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.07 (d, J=13.56 Hz, 1H), 4.19 (br q, J=6.62 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 7.27 (d, J=8.51 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.49 (dd, J=2.05, 10.56 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.67 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.51 Hz, 1H), 8.91 (s, 2H), 9.04 (s, 1H) ； MS (ESI) [M+l]+543。 實例C-30 : 3-(5-(4-(4-氯基-2-氟苯基胺甲醯基)·>乙基-3,4-二氫- 146803 -108- 201100408 2H-苯并[b][l，4p号畊-7-基）鳴咬_2·基氧基)·2,2·二甲基丙酸
TH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (t, J=7.41 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.49-1.90 (m, 2H), 3.50 (dd, J=7.25, 13.40 Hz, 1H), 4.07 (d, J=12.78 Hz, Ο 1H), 4.19 (br q, J=7.09 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 7.27 (d, 1=8.61 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.49 (dd, J=2.05, 10.26 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.51 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.83 Hz, 1H), 8.91 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 12.50 (br s, 1H) ； MS (ESI) [M+l]+529。 實例C-31 : 1 2 3 4-(5_(2·甲基-4-(苯胺曱醯基)·3,4_二氫-2H-苯并[b][l，4] 号畊-7-基 >比啶-2·基硫基）醋酸
146803 -109- 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=6.31 Hz, 3H), 3.37 (dd, J=7.72, 13.24 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 4.10 (d, J=12.93 Hz, 1H), 4.34-4.39 2 (m, 1H), 7.01 (t, J= Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.30 (t, J=7.57 Hz, 2H), 7.39 3 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.51 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.95 4
(dd, J=1.90, 8.36 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 12.80 (br s, 1H) ； MS 5 (ESI)[M+l]+436。 201100408 實例C-32 : 2-(5-(2-乙基-4-(苯胺曱醯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4] 噚啩-7-基 >比啶-2-基硫基）醋酸
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (t, J=7.41 Hz, 3H), 1.64-1.75 (m, 2H), 3.48 (dd, J=13.24, 7.25 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 4.04 (dd, J=13.40, 2.68 Hz, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 7.01 (t, J=7.41 Hz, 1H), 7.22-7.31 (m, 4H), 7.38 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.72 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.51，2.52 Hz, 1H)，8.72 (d, J=2.21 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 12.79 (br s，1H) ; MS (ESI) [M+l]+450。 實例C-33 : 2-(5-(2-乙基-4-(苯胺曱醯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4] 哼畊-7-基)p比啶-2-基硫基）醋酸甲酯
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 1.02 (t, J=7.41 Hz, 3H), 1.64-1.75 (m, 2H), 3.48 (dd, J=7.72, 13.71 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.04 (d, J=13.71 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.17 (q, 1=6.66 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.41 Hz, 1H), 7.24 (br d, J=8.36 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 3H), 7.41 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.20 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=8.51, 1.58 Hz, 1H), 7.96 (br d, J=8.43 Hz, 1H), 8.72 (s，1H)，9.19 (s, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+464。 346803 -110- 201100408 實例C-34 : 2-甲基-3-(5-(2-甲基-4-(苯胺甲醯基）-3,4_二氫-2H-苯 并[b][l，4]p亏11 井-7·基)ρ比咬-2-基硫基）丙酸
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 1.21 (d, J=6.94 Hz, 3H), 1.36 (d, J=6.31 Hz, 3H), 2.69-2.76 (m, 1H), 3.28-3.40 (m, 3H), 4.11 (br d, J=12.61 Hz, 1H), 4.34-4.40 (m, 1H), 7.01 (t, J=7.25 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.30 (t, J=7.57 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.51 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=2.21, 8.51 Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.05 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 12.44 (br s, J=1.58 Hz, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+464。 實例035:3-(5-(2-乙基-4-(苯胺甲醯基)-3,4-二氫-211-苯并[1)][1，4] 崎畊-7-基 >比啶-2-基硫基)-2-甲基丙酸
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.03 (t, J=7.41 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.94 Hz，3H)，1.64-1.75 (m，2H)，2.72 (六重峰，J=7.00 Hz, 1H)，3.28-3.40 (m, 2H), 3.48 (dd, J=13.56, 7.25 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=13.40, 2.68 Hz, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 7.01 (t, J=7.41 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=2.05, 8.51 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.89 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.88 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.36 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.88 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=2.36, 8.36 146803 -Ill - 201100408
Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.52 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 12.47 (br s, 1H) ； MS (ESI) [M+l]+478。 實例C-36 : 1-(5-(2-曱基-4-(笨胺甲醯基)-3,4-二氫-2H-笨并[b][l，4] 〃号p井-7-基)响咬-2-基）六氫p比咬-4-羧酸
]H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=6.31 Hz, 3H), 1.50 (dq, J=3.31, 11.35 Hz, 2H), 1.89 (br d, J=12.77 Hz, 2H), 2.52-2.59 (m, 1H), 3.10 (t, J=11.85 Hz, 2H), 3.34 (dd, J=7.56, 13.36 Hz, 1H), 4.10 (d, J=13.08 Hz, 1H), 4.32-4.38 (m, 1H), 4.55 (dt, J=13.24, 4.10 Hz, 2H), 7.00 (t, J=7.57 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.76 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.29 (t, J=7.41 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.20 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.20 Hz, 1H), 8.68 (s, 2H), 9.16 (s, 1H), 12.36 (brs, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+474。 實例037 : 1-(5-(4-(2-乙基苯胺甲酿基）-2-甲基-3,4-二氫-2H·苯 并[b][l,4]，号畊-7-基）嘴啶-2-基）六氫吡啶-4-羧酸
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (t, 1=7.51 Hz, 3H), 1.36 (d, J=6.31 Hz, 3H), 1.50 (dq, J=3.78, 12.20 Hz, 2H), 1.89 (dd, J=2.99, 13.56 Hz, 146803 •112- 201100408 2H), 2.54-2.63 (m, 1H), 2.60 (t, J=7.72 Hz, 2H), 3.10 (t, J=11.82 Hz, 2H), 3.40 (dd, J=13.56, 7.57 Hz, 1H), 4.09 (d, J=13.56 Hz, 1H), 4.36-4.41 (m, 1H), 4.55 (dt, J=13.24, 4.10 Hz, 2H), 7.14-7.20 (m, 4H), 7.25 (d, J=7.09 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.41 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.51 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 12.29 (brs, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+502。 實例C-38 : 1-(5-(4-(4-氯基-2-氟苯基胺甲醯基)-2-甲基-3,4-二氫· 2H-苯并[b][l，4H畊-7-基）嘴啶-2·基）六氫吡啶-4_羧酸
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=6.31 Hz, 3H), 1.50 (dq, J=4.14, 12.30 Hz, 2H), 1.89 (br d, J=13.40 Hz, 2H), 2.52-2.59 (m, 1H), 3.10 (dt, J=2.20, 12.45 Hz, 2H), 3.37 (dd, J=7.88, 13.51 Hz, 1H), 4.11 (dd, 〇 J=2.21, 13.24 Hz, 1H), 4.34-4.40 (m, 1H), 4.55 (dt, J=13.32, 4.06 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.99 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.26 (br d, J=8.67 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=1.90, 10.40 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8.67 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.20 Hz, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.99 (s，1H)，12.32 (br s，1H) ; MS (ESI) [M+l]+ 526。 實例C-39 : 2-(1-(5-(2-甲基-4-(苯胺甲醯基)-3,4-二氩-2H·苯并[b] [1，4]吟畊-7-基）嘯啶_2·基）四氫吡咯-3-基）醋酸 146803 -113- 201100408
6 1 Η NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=6.31 Hz, 3H), 1.64-1.71 (m, 1H), 2.11-2.19 (m, 1H), 2.42 (d, J=7.41 Hz, 2H), 2.54-2.61 (m, 1H), 3.15 (dd, J=7.88, 11.03 Hz, 1H), 3.30-3.33 (m, 1H), 3.43-3.50 (m, 1H), 3.63-3.68 (m, 1H), 3.81 (dd, J=7.25, 11.19 Hz, 1H), 4.10 (br d, J=13.56 Hz, 1H), 4.32-4.38 (m, 1H), 7.00 (t, J=7.41 Hz, 1H), 7.15 (br d, J=8.67 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.29 (t, J=7.72 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.20 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.67 Hz, 1H), 8.66 (s, 2H), 9·15 (s, 1H)，12.23 (br s，1H) ; MS (ESI) [M+l]+474。 實例C-40 : 1-(5-(2-甲基-4-(苯胺甲醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]〃亏1 2 井-7-基)ρ比唆-2-基）六氮p比唆-4-叛酸
146803 -114- 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=6.31 Hz, 3H), 1.54 (dq, J=3.78, 12.45 Hz, 2H), 1.88 (br d, J=13.08 Hz, 2H), 2.52-2.56 (m, 1H), 2.98 (t, J=12.25 Hz, 2H), 3.34 (dd, J=13.40, 7.72 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=2.05, 2
13.40 Hz, 1H), 4.24 (dt, J=13.24, 4.10 Hz, 2H), 4.32-4.38 (m, 1H), 6.90 (d, J=9.14 Hz, 1H), 7.00 (t, J=7.41 Hz, 1H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.29 (t, J=7.88 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.36 Hz, 2H), 7.52 (d, J=9.30 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=2.36, 8.83 Hz, 1H), 8.42 (d, J=2.36 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 12.53 (br s, 1H) ； MS 201100408 (ESI)[M+l]+473。 實例C-41 : 1-(5-(4-(4-氣基_2-氟苯基胺曱醯基)-2-曱基·3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]吟畊-7-基 >比啶-2-基）六氫吡啶-4-羧酸
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.35 (d, J=6.31 Hz, 3H), 1.54 (dq, J=4.10, 12.45 Hz, 2H), 1.88 (br d, J=13.24 Hz, 2H), 2.52-2.56 (m, 1H), 2.98 (t, J=12.30 Hz, 2H), 336 (dd, J=8.20, 14.20 Hz, 1H), 4.10 (br d, J=13.40 Hz, 1H), 4.24 (td, J=3.94, 13.40 Hz, 2H), 4.34-4.40 (m, 1H), 6.90 (d, J=9.14 Hz, 1H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.26 (br d, J=8.51 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=2.52, 10.40 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8.51 Hz, 1H), 7.61 (d, J=9.30 Hz, 1H), 7.82 (dd, 1=2.52, 8.82 Hz, 1H), 8.42 (d, J=2.52 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 12.44 (br s, Q 1H) ; MS(ESI)[M+l]+525。 實例042:1-(5-(2-乙基-4-(苯胺甲醢基)-3,4-二氫-211_苯并[1)][1，4] p号畊-7_基）嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-羧酸
lH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (t, J=7.41 Hz, 3H), 1.50 146803 • 115· 201100408 (dq, J=3.95, 12.14 Hz, 2H), 1.63-1.74 (m, 2H), 1.90 (br d, J=13.40 Hz, 2H), 2.53-2.60 (m, 1H), 3.10 (t, J=12.45 Hz, 2H), 3.46 (dd, J=13.56, 7.57 Hz, 1H), 4.04 (br d, J=2.05, 13.56 Hz, 1H), 4.16 (dq, J=2.05, 6.46 Hz, 1H), 4.56 (dt, J=13.56, 4.22 Hz, 2H), 7.01 (t, J=7.41 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=1.73, 8.51 Hz, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.29 (t, J=7.88 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.20 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.36 Hz, 1H), 8.68 (s, 2H), 9.15 (s, 1H), 12.32 (br s, 1H) ； MS (ESI) [M+l]+488。 實例C-43 : 1-(5-(4-(4-氣基-2·氟苯基胺甲醯基)-2-乙基-3,4-二氫· 2H-苯并号p井-7·基)鳴唆-2-基）六氫p比咬-4-叛酸
]H NMR (500 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.02 (t, J=7.41 Hz, 3H), 1.50 (dq，J=4.01, 12.45 Hz, 2H)，1.62-1.75 (m，2H)，1.89 (dd, J=2.99, 13.08 Hz, 2H), 2.53-2.60 (m, 1H), 3.10 (t, J=12.61 Hz, 2H), 3.47 (dd, J=13.71, 7.41 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=2.21, 13.40 Hz, 1H), 4.17 (dq, J=2.36, 6.62 Hz, 1H), 4.55 (dt, J=13.32, 4.06 Hz, 2H), 7.17 (dd, J=1.89, 8.51 Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.89 Hz, 1H), 7.26 (br d, J=8.51 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=2.52, 10.71 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.67 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.51 Hz, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.98 (s, 1H), 12.34 (br s，1H) ; MS (ESI) [M+l]+540。 實例C-44 : 2-(1-(5-(2-乙基_4·(2·乙基苯胺甲醯基）.3,4.二氫·2Η· 苯并[b][l，4]^ 井-7-基咬-2-基）四氫ρ比嘻各基）酷酸 146803 •116- 201100408
γλ y~〇H
2H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (t, J=7.41 Hz, 3H), 1.15 (t, J=7.41 Hz, 3H), 1.64-1.76 (m, 3H), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.42 (d, J=7.25 Hz, 2H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.59 (q, J=7.41 Hz, 2H), 3.15 (dd, J=7.88, 11.20 Hz, Q 1H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.63-3.68 (m, 1H), 3.81 (dd, J=7.25, 11.20 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=13.56, 2.52 Hz, 1H), 4.17 (br q, J=6.62 Hz, 1H), 7.14-7.20 (m, 4H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.20 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 12.22 (br s, 1H) ； MS (ESI) [M+l]+516 〇 實例C_45 : 2_(l-(5_(4-(4-氣基-2-氟苯基胺甲酿基)-2-乙基-3,4-二 氫-2H-苯并[b][l，4枵畊-7-基)喊啶-2-基）四氫吡咯-3-基）醋酸 〇
]H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (t, J=7.41 Hz, 3H), 1.63-1.74 (m, 3H), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.42 (d, J=7.25 Hz, 2H), 2.54-2.64 (m, 1H), 3.15 (dd, J=11.03, 7.57 Hz, 1H), 3.44-3.50 (m, 2H), 3.63-3.68 (m, 1H), 3.81 (dd, J=11.03, 7.25 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=13.56, 2.84 Hz, 1H), 4.17 (dq, J=2.36, 6.78 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=1.89, 8.51 Hz, 1H), 7.19 (d, J=1.89 Hz, 1H), 7.26 146803 -117- 201100408 (br d，J=8.51 Hz，1Η)，7.48 (dd，J=2.52, 10.51 Hz，1H)，7·55 (t，J=8.51 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.51 Hz, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 12.22 (br s, 1H)； MS(ESI)[M+l]+540。 實例（：-46:1-(5-(2-乙基-4-(苯胺甲醯基)-3,4-二氫-211-苯并[1)][1，4] 哼畊_7-基 >比啶·2·基）六氫吡啶_4-羧酸
lH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (t, J=7.41 Hz, 3H), 1.54 (dq, J=3.48, 12.30 Hz, 2H), 1.63-1.74 (m, 2H), 1.87 (br d, J=12.30 Hz, 2H), 2.47 (br s, 1H), 2.97 (t, J=12.29 Hz, 2H), 3.46 (dd, J=13.40, 7.09 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=2.05, 13.40 Hz, 1H), 4.16 (br q, J=6.62 Hz, 1H), 4.24 (dt, J=13.30, 4.05 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.83 Hz, 1H), 7.00 (dt, J=0.95, 7.57 Hz, 1H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.29 (t, J=7.88 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.04 Hz, 2H), 7.50 (d，J=8.99 Hz, 1H)，7.82 (dd，J=2.52, 8.99 Hz，1H), 8.42 (d，J=2.84 Hz, 1H), 9.13 (s，1H)，12.37 (br s，1H) ; MS (ESI) [M+l]+487。 實例C_47 : 1-(5-(2-乙基·4_(苯胺曱醯基)-3,4-二氫-2H·苯并[b][l，4] 噚畊-7-基 >比啶-2-基）六氩吡啶-4-羧酸甲酯 146803 -118- 201100408
0 1Η NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (t, J=7.41 Hz, 3H), 1.56 (br q, J=12.14 Hz, 2H), 1.62-1.73 (m, 2H), 1.89 (br d, J=12.93 Hz, 2H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.99 (t, J=12.30 Hz, 2H), 3.46 (dd, J=13.71, 7.09 Hz, 1H), 3.63 (s, 〇 3H), 4.03 (br d, J=13.40 Hz, 1H), 4.16 (br q, J=6.70 Hz, 1H), 4.22-4.27 (m, 2H), 6.90 (d, J=9.14 Hz, 1H), 7.00 (t, J=7.41 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.10 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.29 (t, J=7.41 Hz, 2H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.82 (dd, J=2.52, 8.67 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.36 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H) ； MS (ESI) [M+l]+501。 實例C-48 : 1-(5-(2-曱基-4-(苯胺曱醯基)-3,4·二氫-2H-苯并[b][l，4] 17号p井-7-基)p比咬-2-基）四氫ρ比略-3-竣酸
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=6.31 Hz, 3H), 2.15-2.30 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.35 (dd, J=7.88, 13.57 Hz, 1H), 3.43-3.57 (m, 2H), 3.64-3.73 (m, 2H), 4.11 (dd, J=2.36, 13.57 Hz, 1H), 4.32-4.38 (m, 1H), 6.76 (br s, 1H), 7.01 (t, J=7.41 Hz, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.29 (t, J=7.88 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.20 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.36 Hz, 1H), 8.00 (br s, 146803 201100408 1H)’ 8.33 (s，1H)，9.16 (s，1H)，12.63 (br s，1H) ; MS (ESI) [M+l]+459。 實例(：-49:1-(5-(2-甲基-4-(苯胺甲醯基)-3,4-二氫-211-苯并[1)][1，4] 号_ ·7-基 >比啶-2-基）四氫吡咯·3_羧酸甲酯
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.35 (d, J=6.31 Hz, 3H), 2.15-2.21 (m, 1H), 2.22-2.29 (m, 1H), 3.28-3.32 (m, 2H), 3.42-3.54 (m, 2H), 3.61 (dd, J=6.31, 10.72 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.69 (dd, J=8.20, 10.72 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=1.89, 13.57 Hz, 1H), 4.33-4.38 (m, 1H), 6.54 (d, J=8.83 Hz, 1H), 7.00 (t, J=7.41 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.12 (d, J=7.57 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.72 Hz, 2H), 7.48-7.53 (m, 3H), 7.81 (dd, J=2.36, 8.99 Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.36 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+473。 實例〇50:2-(1-(5-(2-曱基-4-(苯胺甲醯基）-3,4-二氫-211-苯并[|3] [1，4]吟畊-7-基 >比啶-2-基）四氫吡咯-3-基）醋酸
JH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=6.31 Hz, 3H), 1.69-1.74 (m, 1H), 2.15-2.21 (m, 1H), 2.44 (d, J=7.25 Hz, 2H), 2.56-2.65 (m, 1H), 3.12-3.16 (m, 1H), 3.36-3.48 (m, 2H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.73 (t, J=9.77 Hz, 146803 -120- 201100408 1H), 4.11 (br d, J=13.40 Hz, 1H), 4.33-4.38 (m, 1H), 6.58-6.79 (br s, 1H), 7.00 (t, J=7.41 Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.29 (t, J=7.72 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.51 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.88-8.09 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.15 (s，1H)，12.26 (br s，1H) ; MS (ESI) [M+l]+473。 實例C-51 : 2-(1-(5-(4-(2-乙基苯胺曱醯基）-2-曱基-3,4-二氫·2Η· 苯并[b][l，4]号畊-7-基Η啶-2-基）四氫吡咯_3_基）醋酸 〇 Μ
rv/0Η 1Η NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm U6 (t, J=7.57 Hz, 3H), 1.36 (d, J=6.31 Hz, 3H), 1.64-1.74 (m, 1H), 2.13-2.19 (m, 1H), 2.42 (d, J=7.25 Hz, 2H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.60 (q, J=7.57 Hz, 2H), 3.07 (dd, J=10.40, 7.57 Hz, 1H), 3.36-3.43 (m, 2H), 3.50-3.56 (m, 1H), 3.69 (dd, J=10.40, 7.25 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=2.52, 11.35 Hz, 1H), 4.35-4.40 (m, 1H), 6.48 (d, J=9.14 Hz, 1H), 〇 7.09-7.20 (m, 4H), 7.25 (dd, J=2.05, 7.10 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=1.75, 7.41 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.36 Hz, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 8.37 (d, J=2.52 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H)，12.21 (br s, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+ 501。 實例C-52 : 2-(1-(5-(4-(4-氣基-2-氟苯基胺甲醯基)-2-甲基-3,4-二 氫-2H-苯并[b][l，4]p号p井-7-基)p比咬-2-基）四氫p比洛-3-基）醋酸 146803 -121 - 201100408 \
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.35 (d, J=6.31 Hz, 3H), 1.64-1.72 (m, 1H), 2.13-2.19 (m, 1H), 2.42 (d, J=7.57 Hz, 2H), 2.52-2.65 (m, 1H), 3.06 (dd, J=10.72, 7.57 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.69 (dd, J=7.57, 10.25 Hz, 1H), 4.10 (dd, J=2.05, 13.40 Hz, 1H), 4.34-4.39 (m, 1H), 6.48 (d, J=9.14 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.13 (br d, J=10.50 Hz, 1H), 7.26 (br d, J=8.51 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=2.52, 10.56 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8.51 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.67, 2.68 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.52 Hz，1H)，8.94 (s, 1H), 12.31 (br s，1H) ; MS (ESI) [M+l]+525。 實例C-53 : 2-(l_(5_(4-(4-氣基·2·氟苯基胺甲醯基）-2-甲基-3,4-二 氫-2H-苯并[b][l，4>号畊-7-基)峨啶-2·基）四氫吡咯-3-基）醋酸曱酯
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ·δ ppm 1.35 (d, J=6.31 Hz, 3H), 1.64-1.74 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.52 (d, J=7.50 Hz, 2H), 2.57-2.66 (m, 1H), 3.07 (dd, J=8.36, 10.24 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.50-3.57 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.69 (dd, J=7.57, 10.25 Hz, 1H), 4.10 (J=2.10, 13.35 Hz, 1H), 4.33- 146803 -122- 201100408 4.40 (m, 1H), 6.49 (d, J=8.67 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.13 (br d, J=10.35 Hz, 1H), 7.26 (br d, J=8.99 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=2.05, 10.50 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8.51 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.79 (br d, J=8.67 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.52 Hz, 1H)，8.94 (s, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+539。
實例C-54 : 2,2-二甲基-3-(5-(4-(苯胺甲醯基）-2-丙基-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]崎畊-7-基 >比啶-2-基氧基）丙酸
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 0.95 (t, J=7.25 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.42-1.72 (m, 4H), 3.47 (dd, J=13.24, 7.25 Hz, 1H), 4.03 (br d, J=13.08 Hz, 1H), 4.21-4.27 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 6.86 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.41 Hz, 1H), 7.18 (d, J=12.15 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.29 (t, J=7.88 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.51 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=2.52, 8.67 Hz, 1H), 8.44 (d, J=2.52 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H), 12.37 (br s, 1H) ； MS (ESI) [M+l]+490。 實例C-55 : 3-(5-(2-乙基-4-(苯乙基胺甲醯基）-3,4-二氫_2H-苯并 [b][l，4]今畊-7·基 >比啶-2-基氧基)-2,2_二甲基丙酸
^ NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 (t, 1=1.51 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.54-1.67 (m, 2H), 2.80 (t, J=7.41 Hz, 2H), 3.25 (dd, J=13.56, 7.57 Hz, 146803 -123· 201100408 1H), 3.36-3.44 (m, 2H), 3.92 (br d, J=13.56 Hz, 1H), 3.97-4.02 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 6.85 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.03 (t, J=5.35 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=1.89, 8.36 Hz, 1H), 7.14 (d, J=1.89 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.32 (t, J=7.57 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=2.36, 8.67 Hz, 1H), 8.42 (d, J=2.36 Hz, 1H)，12.36 (s, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+504。 實例C-56 : (R)-3-(5_(4-(4-氣基-2-氟苯基胺甲醯基）-2-曱基-3,4-二氫-2H·苯并[b][l，4H畊-7-基 >比啶-2-基氧基)-2,2-二甲基丙酸
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (s, 6H), 1.35 (d, J=6.31 Hz, 3H), 3.38 (dd, J=13.56, 7.57 Hz, 1H), 4.11 (br d, J=13.40 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.35-4.41 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.83 Hz, 1H), 7.19 (d, J=11.35 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.83 Hz, 1H), 7.48 (d, J=10.25 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8.67 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.89, 8.67 Hz, 1H), 8.44 (s，1H), 9.01 (s, 1H), 12.37 (brs, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+514。 實例C-57 : 3-(5-(2-乙基-4-(3-苯基丙基胺甲醯基）-3,4-二氳-2H-苯并[b][l，4]崎畊-7·基)峨啶-2-基氧基)-2,2·二曱基丙酸
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.00 (t, J=7.41 Hz, 3H), 1.23 (s, 146803 -124- 201100408 6H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.76-1.82 (m, 2H), 2.60 (q, J=7.41 Hz, 2H), 3.11-3.18 (m, 2H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.93 (dd, J=2.52, 13.40 Hz, 1H), 4.01-4.07 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 6.85 (d, J=8.67 Hz, 1H), 7.01 (t, J=5.40 Hz, 1H), 7.13-7.20 (m, 3H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.29 (t, J=7.41 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.99 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=2.52, 8.51 Hz, 1H), 8.42 (d, J=2.52 Hz, 1H), 12.37 (br s, 1H)； MS(ESI)[M+1]+518。 實例C-58 : 3-(5-(2-乙基-4-(4-苯基丁基胺甲醯基）-3,4-二氫_2H-苯并[b][l，4H啼-7-基 >比啶-2-基氧基）-2,2·二曱基丙酸
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 (t, J=7.41 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H)，1.47-1.54 (m, 2H), 1.55-1.69 (m, 4H), 2.60 (t，J=7.57 Hz, 2H), 3.11-3.18 (m, 2H), 3.31 (dd, J=7.41, 13.57 Hz, 1H), 3.92 (br d, J=13.24 Hz, 1H), 4.00-4.05 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 6.85 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.99 (t, J=5.36 Hz, 1H), 〇 7.11-7.23 (m, 5H), 7.28 (t, J=7.57 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.83 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=2.21, 8.51 Hz, 1H), 8.42 (d, J=1.89 Hz, 1H), 12.40 (br s, 1H) ； MS (ESI) [M+l]+532。 實例C-59 : 2-甲基-2-(4-(2-曱基-4-(苯胺曱醯基>4啉-7-基）苯氧 基）丙酸 146803 -125. 201100408
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 6.99 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.19 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.81 (t, J=8.5 Hz, 3H), 8.12 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H)，10.88 (br s, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+441。 實例C_60 : 2,2-二曱基·3_(5·(2·甲基-4-(2-丙基苯胺曱醯基)峻,林-7-基>比啶-2·基氧基）丙酸
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.94 (t, J=7.5 Hz, 1H), l.l〇 (s> 9H), 1.63 (m, 1H), 2.67 (t, J=7.5 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 6.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.49 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.98 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.21 (t, J=8.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.51 (s> 2H)，8.67 (m，1H), 10.37 (br s, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+498。 實例 C-61 : 4-(4-(4-(苯胺曱醯基)_3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]，号畊-7_ 基）苯氧基）環己烷羧酸乙酯 201100408
1H NMR (500 MHz，氯仿-d)(異構物 A) (5 ppm 1.30 (t，J=7.50 Hz， 3H), 1.50-1.68 (m, 4H), 2.11-2.15 (m, 2H), 2.24-2.27 (m, 2H), 2.36-2.41 (m, 1H), 4.01 (t, J=4.50 Hz, 2H), 4.17 (q, J=7.50 Hz, 2H), 4.25-4.31 (m, 1H), 4.38 (t, J=4.50 Hz, 2H), 6.34 (br s, 1H), 6.99 (d, J=9.00 Hz, 2H), 7.11 (t, J=7.00 〇 Hz, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.21 (d, J=2.00 Hz, 1H), 7.35 (t, J=8.00 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.00 Hz, 1H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.52 (d, J=9.00 Hz, 2H) ； MS (ESI)[M+1]+501。 實例 C-62 : (lr，4r)-4-(5-(4-(苯胺曱醯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4] 噚p井-7·基Η啶-2-基氧基）環己烷羧酸乙酯
1H NMR (500 MHz,氣仿-d) (5 ppm 1.29 (t，J=7.00 Ηζ，3Η)，1.52-1.60 (m, 2H), 1.69-1.77 (m, 2H), 2.11-2.14 (m, 2H), 2.27-2.30 (m, 2H), 2.36-2.39 (m, 1H), 4.01 (t, J=4.50 Hz, 2H), 4.17 (q, J=7.00 Hz, 2H), 4.38 (t, J=4.50 Hz, 2H), 5.09-5.15 (m, 1H), 6.85 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.18 (d, J=1.50 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.35 (t, J=8.00 Hz, 2H), 7.43-7.45 (m, 3H), 7.86 (d，J=8.50 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+ 502。 實例C-63 : 4-(4-(4-(苯胺甲醯基)-3,4-二氫-2H·苯并[b][l，4]吟畊-7- 146803 •127· 201100408 基）苯氧基）環己烷羧酸
0 1H NMR (500 MHz,氣仿-d)(異構物 Α) δ ppm ! 54] 72 (m，4Η), 2.17-2.28 (m, 4H), 2.45-2.50 (m, 1H), 4.01 (t, J=4.50 Hz, 2H), 4.27-4.32 (m, 1H), 4.38 (t, J=4.50 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.50 Hz, 2H), 7.11 (t, J=7.50 Hz, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.21 (d, J=2.00 Hz, 1H), 735 (t, J=7.50 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.00 Hz, 1H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.50 Hz, 2H) ； MS (ESI) [M+l]+473。 實例 C-64 : (lr，4r)-4-(5-(4-(苯胺甲醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4] 噚畊-7-基 >比啶-2-基氧基)環己烷羧酸
146803 -128- 201100408 基>比啶-2-基氧基）環己烷羧酸
1H NMR (500 MHz，DMSO-d6)(所述之主要異構物）5??1111.41-1.53 (m, 4H), 1.96-2.13 (m, 4H), 2.25-2.28 (m, 1H), 3.87 (t, J=4.50 Hz, 2H), 4.30 (t, J=4.50 Hz, 2H), 4.94-4.98 (m, 1H), 6.81 (d, J=9.00 Hz, 1H), 7.00 (t, 〇 J=7.00 Hz, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.29 (t, J=7.50 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.00 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.95-7.97 (m, 1H), 8.45 (d, J=2.50 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H)，12.21 (br s, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+474。 實例C-66 : 2-甲基-2-(5-(4-(苯胺甲醯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4] 崎畊-7-基 >比啶·2-基氧基）丙酸
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61 (s, 6H), 3.87 (t, J=4.50 Hz, 2H), 4.30 (t, J=4.50 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.50 Hz, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.29 (t, J=8.50 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.50 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=2.00, 8.50 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.50 Hz, 1H), 9.18 (s，1H)，12.53 (br s, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+434。 實例C-67 : 2-甲基_2·(5·(4-(苯胺曱醯基)-3,4-二氫·2Η·苯并[b][l，4] 哼〃井-7-基 >比啶-2-基氧基）丙酸乙酯 146803 •129· 201100408
6 1Η NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.50 (t, J=7.00 Hz, 3H), 1.62 (s, 6H), 3.87 (t, J=4.50 Hz, 2H), 4.08 (q, J=7.00 Hz, 2H), 4.30 (t, J=4.50 Hz, 2H), 6.87 (d, J=9.00 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.50 Hz, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.29 (t, J=7.50 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.50 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.98-8.00 (m, 1H)，8.33-8.34 (m, 1H)，9.17 (s, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+462。 實例C-68 : 4-(5-(2-甲基-4-(苯胺甲醯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4] 哼畊-7·基Η啶-2-基氧基）環己烷羧酸
146803 -130- 201100408
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65-1.74 (m, 4H), 1.78-1.87 (m, 4H), 2.32-2.40 (m, 1H), 3.88 (t, J=4.00 Hz, 2H), 4.30 (t, J=4.00 Hz, 2H), 5.18-5.20 (m, 1H), 6.85 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.00 Hz, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.29 (t, J=8.00 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.00 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.50 Hz, 0 1H), 7.96 (dd, J=1.50, 8.50 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.00 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H)； MS(ESI)[M+l]+474。 實例C-70 : 4-(5-(2-乙基-4-(苯胺甲醯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4] 呤，井-7-基 >比啶-2-基氧基)環己烷羧酸（異構物A)
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (t, J=7.50 Hz, 3H), 1.65-1.75 (m, 6H), 1.78-1.87 (m, 4H), 2.37-2.43 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 1H), 4.03-4.05 (m, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 5.16-5.21 (m, 1H), 6.85 (d, J=9.00 Hz, 1H), 7.01 (dt, J=1.00, 7.50 Hz, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.29 (t, J=7.50 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.50 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.00 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=1.50, 8.50 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.50 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 12.15 (br s, 1H) ； MS (ESI) [M+l]+502。 實例C-71 : 4_(5-(2_乙基-4-(苯胺甲酿基)-3,4-二氫-2H·苯并[b][l，4] 146803 -131 - 201100408 噚畊-7-基>比啶-2-基氧基)環己烷羧酸（異構物B)
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (t, J=7.50 Hz, 3H), 1.42-1.54 (m, 4H), 1.64-1.75 (m, 2H), 1.97-2.13 (m, 4H), 2.25-2.30 (m, 1H), 3.45- 3.49 (m, 1H), 4.02-4.05 (m, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 4.95-5.00 (m, 1H), 6.81 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.50 Hz, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.29 (t, J=7.50 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.50 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.00 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=1.50, 8.50 Hz, 1H), 8.44 (d, J=2.00 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 12.14 (br s, 1H) ； MS (ESI)[M+l]+502。 實例 C-72 : 4-(6-(4-(苯胺甲醯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4H 畊-7-基>*奎啉-2-基氧基)環己烷羧酸
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)(所述之主要異構物）5卩卩1111.47-1.61 (m, 4H), 2.00-2.21 (m, 4H), 2.29-2.34 (m, 1H), 3.90 (d, J=4.00 Hz, 1H), 4.33 (t, J=4.00 Hz, 2H), 5.19-5.23 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 4H), 7.52 (d, J=8.50 Hz, 2H), 7.66 (d, J=9.00 Hz, 1H), 7.77-7.80 (m, 1H), 7.97 (d, J=9.00 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.27 (d, J=9.00 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 12.16 (br s, 1H) ； MS (ESI) [M+l]+524 ° 146803 -132- 201100408 實例 C_73 : 4-(6_(4-(苯胺曱醢基)-3,4-二氫 _2H-苯并[b][l，4]p号 p井-7- 基>奎啉-2-基氧基)環己烷羧酸乙酯
1H NMR (500 MHz，氣仿-d)(所述之主要異構物）占ppm i 31 (t, J=7.50 Hz, 3H), 1.58-2.08 (m, 8H), 2.47-2.52 (m, 1H), 4.04 (t, J=4.00 Hz, 〇 2H), 4.19 (q, J=7.50 Hz, 2H), 4.40 (t, J=4.00 Hz, 2H), 5.55-5.63 (m, 1H), 6.99 (d, J=9.00 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.00 Hz, 1H), 7.29-7.37 (m, 5H), 7.44-7.48 (m, 3H), 7.88-7.93 (m, 2H), 7.96-8.00 (m, 1H), 8.07-8.11 (m, 1H) ； MS (ESI) [M+l]+552。 實例（：-74:(18,48)-4-(4-(4-(苯胺甲醢基)-3,4-二氫-211-苯并[|)][1，4] 哼畊-7-基）苯甲醯基)環己烷羧酸
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36-1.55 (m, 4H), 1.88-2.00 (m, 4H), 2.19-2.26 (m, 1H), 3.41-3.46 (m, 1H), 3.90 (t, J=4.00 Hz, 2H), 4.32 (t, J=4.00 Hz, 2H), 7.02 (t, J=7.50 Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 4H), 7.51 (d, J=8.00 Hz, 2H), 7.65 (d, J=9.00 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.00 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.50 Hz, 2H), 9.22 (s, 1H)，12.11 (br s, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+485。 實例 C-75 : (lr，4r)_4-(5-(4-(苯胺曱醯基）-3,4-二氫·2Η-苯并[b][l，4] 146803 -133- 201100408 呤畊-7-基)峨啶-2-基胺甲醯基）環己烷羧酸
N N
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ^ ppm 1.30-1.50 (m, 4H), 1.87-2.00 (m, 4H), 2.18-2.23 (m, 1H), 3.88 (t, J=4.00 Hz, 2H), 4.31 (t, J=4.00 Hz, 2H), 7.01 (t, J=7.50 Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 4H), 7.51 (d, J=8.00 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.50 Hz, 1H), 8.05-8.07 (m, 1H), 8.14-8.15 (m, 1H), 8.62 (br s, 1H), 9.17 (s, 1H)，10.48 (s, 1H)，12.09 (br s, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+501。 實例C-76 : 4-(5-(2-乙基-4-(2-(三氣甲基）苯胺甲醯基)-3,4_二氫. 2H-苯并[b][l，4]吟〃井-7-基 >比啶-2-基氧基）環己烷羧酸
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)(所述之主要異構物）5 ppm 1.02 (t, J=7.50 Hz, 3H), 1.41-1.54 (m, 4H), 1.62-1.87 (m, 2H), 1.97-2.13 (m, 4H), 2.25-2.31 (m, 1H), 3.46-3.50 (m, 1H), 4.08-4.17 (m, 2H), 4.94-4.99 (m, 1H), 6.81 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.46 (t, J=8.00 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.00 Hz, 1H), 7.64-7.75 (m, 3H), 7.96-7.99 (m, 1H), 8.44-8.45 (m, 1H), 8.81 (s，1H)，12.15 (brs, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+570。 實例C-77 : 4-(5-(2-乙基-4-(2-(三氟甲基）苯胺曱醯基）·3,4_二氫- 146803 -134- 201100408 2H-苯并|>][1，4>号畊-7-基 >比啶-2-基氧基)環己烧羧酸乙酯
4 NMR (500 MHz，氯仿-d)(所述之主要異構物）δ ppm l13 (t, J=7.50 Hz, 3H), 1.30 (t, J=7.50 Hz, 3H), 1.52-1.85 (m, 6H), 1.98-2.13 (m, 4H), 2.26-2.47 (m, 1H), 3.33 (dd, J=8.50, 13.5 Hz, 1H), 4.15-4.22 (m, 3H), O 4.44 (dd, J=2.50, 13.5 Hz, 1H), 5.30-5.34 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.13-7.23 (m, 3H), 7.44 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.72 (br s, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 8.21 (d, J=8.50 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.50 Hz, 1H)； MS(ESI)[M+l]+598。 實例 C-78 : 4-(6-(4-(苯胺甲醯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4H 畊·7_ 基 >比啶-3-基氧基）環己烷羧酸
1H NMR (500 MHz，DMSO-d6)(所述之主要異構物）<5|)1)1111.39-1.58 (m, 4H), 1.95-2.12 (m, 4H), 2.24-2.30 (m, 1H), 3.88 (t, J=4.50 Hz, 2H), 4.30 (t, J=4.50 Hz, 2H), 4.41-4.47 (m, 1H), 7.01 (dt, J=0.50, 7.50 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.50 Hz, 2H), 7.45-7.54 (m, 5H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.84 (d, J=8.50 Hz, 1H), 8.32 (d, J=3.00 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 12.17 (br s, 1H) ； MS (ESI) [M+l]+474。 146803 -135· 201100408 實例C-79 : 1-((5-(4-(苯胺甲醯基）_3,4-二氫-2H_苯并[1>][1，4]哼畊-7-基 >比啶-2-基氧基）曱基）環丙烷羧酸甲酯
1 H NMR (500 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.09 (q，J=4.00 Hz, 2H), 1.42 (q， J=4.00 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.02 (t, J=4.50 Hz, 2H), 4.38 (t, J=4.50 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.87 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.18 (d, J=2.50 Hz, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.42-7.45 (m, 3H), 7.80 (dd, J=2.50, 8.50 Hz, 1H)，8.36 (d, J=2.50 Hz, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+460。 實例C-80 : 1-((5-(2-曱基-4-(苯胺曱醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[b] [1，仆号畊-7-基Η啶-2-基氧基）甲基)環丙烷羧酸甲酯
1 H NMR (500 ΜΗζ，氯仿-d) 5 ppm 1.10 (q，J=4.00 Ηζ，2Η)，1.41-1.45 (m, 5H), 3.19 (dd, J=9.00, 13.50 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.38-4.42 (m, 1H), 4.49 (dd, J=2.50, 13.50 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 6.89 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.18 (d, J=2.50 Hz, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 3H), 7.80 (dd, J=2.50, 8.50 Hz, 1H), 8.37 (d, J=2.50 Hz, 1H)； MS(ESI)[M+l]+474。 實例081:4-(5-(4-(苯胺曱醢基)-3,4-二氫-211-苯并[1)][1，4]崎畊-7- 146803 -136- 201100408 基>比畊-2-基氧基)環己烷羧酸
1H NMR (500 MHz，DMSO-d6)(所述之主要異構物）（5?卩1111.46-1.55 (m, 4H), 1.97-2.16 (m, 4H), 2.28-2.33 (m, 1H), 3.89 (t, J=4.50 Hz, 2H), 4.31 (t, J=4.50 Hz, 2H), 4.93-4.99 (m, 1H), 7.02 (t, J=7.50 Hz, 1H), 7.30 (t, 〇 J=7.50 Hz, 2H), 7.50-7.55 (m, 4H), 7.62-7.64 (m, 1H), 8.29 (br s, 1H), 8.75 (br s, 1H)，9.20 (s，1H)，12.16 (br s, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+475。 實例C-82 : 1-((5-(2-乙基-4-(苯胺甲醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]吟畊-7-基 >比啶-2-基氧基）甲基)環丙烷羧酸曱酯
〇 XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (t, J=7.50 Hz, 3H), 1.11 (q, J=4.00 Hz, 2H), 1.25 (q, J=4.00 Hz, 2H), 1.62-1.75 (m, 2H), 3.47 (dd, J=7.50, 13.50 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.04 (dd, J=2.00, 13.50 Hz, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 6.89 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.50 Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.29 (t, J=8.00 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.50 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=2.50, 8.50 Hz, 1H), 8.44 (d, J=2.50 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H)； MS(ESI)[M+l]+488 ° 實例C-83 : 1-((5-(4-(苯胺甲醢基）-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4]哼畊· 146803 -137· 201100408 7-基)u比啶-2-基氧基）甲基)環丙烷羧酸
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (q, J=4.00 Hz, 2H), 1.20 (q, J=4.00 Hz, 2H), 3.88 (t, J=4.50 Hz, 2H), 4.30 (t, J=4.50 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 6.89 (d, J=9.00 Hz, 1H), 7.01 (dt, J=1.00, 7.50 Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.29 (t, J=7.50 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.50 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=2.50, 8.50 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.50 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H), 12.41 (br s, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+446。 實例C-84 : 1-((5-(2-曱基-4-(苯胺曱醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]崎畊-7-基 >比啶-2-基氧基）甲基)環丙烷羧酸
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ό ppm 1.04 (q, J=4.00 Hz, 2H), 1.20 (q, J=4.00 Hz, 2H), 1.35 (d, J=6.50 Hz, 3H), 3.32-3.38 (m, 1H), 4.09-4.12 (m, 1H), 4.35-4.38 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 6.88 (d, J=9.00 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.50 Hz, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.29 (t, J=8.00 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.50 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.00 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=2.50, 8.50 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.50 Hz, 1H)，9.18 (s，1H), 12.39 (br s, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+460。 實例085:4-(6_(4-(苯胺曱醯基)-3,4-二氫-211-苯并[1)][1，4]今畊-7· 146803 •138· 201100408 基>比啶-3-基氧基）環己烷羧酸乙酯
〔。
N 0人Η ό 4 NMR (500 MHz,氣仿-d)(所述之主要異構物）占ppm 1.30 (t, J=7.50 Hz, 3H), 1.72-1.84 (m, 4H), 1.97-2.12 (m, 4H), 2.34-2.50 (m, 1H), 4.01 (t, J=4.50 Hz, 2H), 4.19 (q, J=7.50 Hz, 2H), 4.38 (t, J=4.50 Hz, 2H), 〇 4.61-4.64 (m, 1H), 7.11 (t, J=7.50 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.35 (t, J=7.50 Hz, 2H), 7.41-7.48 (m, 4H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.67-7.70 (m, 1H), 8.46 (d, J=2.50 Hz, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+502。 實例C-86 : 1-((5-(2-乙基-4·(苯胺曱醯基）-3,4-二氩-2H-苯并[b] [1，4]崎啼-7-基Η啶-2-基氧基）甲基)環丙烷羧酸
0人ΝΗ 〇 ό 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.01-1.04 (m, 5H), 1.19-1.24 (m, 2H), 1.64-1.75 (m, 2H), 3.47 (dd, J=7.00,13.50 Hz, 1H), 4.04 (d, J=13.50 Hz, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 6.88 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.50 Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.29 (t, J=7.50 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.50 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.98 (d, J=9.00 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 12.40 (br s，1H) ; MS (ESI) [M+l]+474。 實例C_87 : 4-(5-(4-(2-乙基苯胺曱醯基）-3,4·二氫-2H-苯并[b][l，4] 146803 -139· 201100408 哼畊-7-基 >比啶-2-基氧基）環己烷羧酸
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)(所述之主要異構物）（5 ppm 1.16 (t, J=7.50 Hz, 3H), 1.65-1.88 (m, 8H), 2.37-2.40 (m, 1H), 2.60 (q, J=7.50 Hz, 2H), 3.90 (t, J=4.50 Hz, 2H), 4.32 (t, J=4.50 Hz, 2H), 5.17-5.20 (m, 1H), 6.85 (d, J=9.00 Hz, 1H), 7.14-7.21 (m, 4H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H),❹ 7.71 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=2.50, 8.50 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.50 Hz, 1H)，8.56 (s, 1H)，12.23 (br s，1H) ; MS (ESI) [M+l]+502。 實例C-88 : 4-(5-(4-(4-氟基-2-(三氟曱基）苯胺曱醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4衿畊-7-基 >比啶-2-基氧基)環己烷羧酸乙酯
1 H NMR (500 MHz,氣仿-d)(所述之主要異構物）5??〇11.28-1.31 (m, 3H), 1.49-1.77 (m, 4H), 2.10-2.29 (m, 4H), 2.34-2.40 (m, 1H), 4.02 (t, J=4.50 Hz, 2H), 4.15-4.20 (m, 2H), 4.40 (t, J=4.50 Hz, 2H), 5.05-5.10 (m, 1H), 6.78 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.43 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.78 (dt, J=2.50, 8.50 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=5.00, 9.00 Hz, 1H)，8.36-8.37 (m，1H) ; MS (ESI) [M+l]+ 588。 實例C-89 : 4-(5·(4-(2,4-二氟苯基胺曱醯基）-3,4-二氫-2H-苯并 146803 -140- 201100408 [b][l,4]崎畊-7-基)吡啶-2-基氧基)環己烷羧酸乙酯
4 NMR (500 MHz,氣仿-d)(所述之主要異構物）^!^!!^^-1.31 (m, 3H), 1.49-1.77 (m, 4H), 2.09-2.29 (m, 4H), 2.34-2.41 (m, 1H), 4.02 (t, J=4.50 Hz, 2H), 4.15-4.21 (m, 2H), 4.39 (t, J=4.50 Hz, 2H), 5.05-5.11 (m, 1H), 6.78 (d, J=8.50 Hz, 1H), 6.86-6.94 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.46-7.47 (m, 2H), 7.78 (dt, J=2.50, 8.50 Hz, 1H), 8.14 (dt, J=6.00, 9.00 Hz, 1H), 8.36-8.37 (m, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+538。 實例C-90 : 1 2 3 4-(5-(2-乙基-4-(2-乙基苯胺甲醯基）-3,4-二氫-2H-苯 并[b][l，4]〃号畊_7-基 >比啶-2-基氧基)環己烷羧酸乙酯
146803 1 H NMR (500 MHz，氯仿-d)(所述之主要異構物）5 ppm i u_ 2 1.31 (m, 9H), 1.49-1.84 (m, 6H), 2.08-2.34 (m, 4H), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.49- 3 2.54 (m, 2H), 3.29 (dd, J=8.50, 13.50 Hz, 1H), 4.15-4.21 (m, 3H), 4.47 (dd, J=2.50, 13.50 Hz, 1H), 5.05-5.10 (m, 1H), 6.78 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.10-7.13 4 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 4H), 7.49 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.79 (dt, J=2 50, 8.50 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.50 Hz, 1H), 8.37 (d, J=2.50 Hz, 1H) ； MS (ESI) 5 [M+l]+558。 201100408 實例C-91 : 4-(5-(4-(4-氟基-2-(三氟甲基）苯胺甲醯基)_3,4-二氫· 2H-苯并[b][l，4H畊-7-基 >比啶-2-基氧基）環己烷羧酸
1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6)(所述之主要異構物）^^!!!!.# 1.54 (m, 4H), 1.97-2.13 (m, 4H), 2.25-2.30 (m, 1H), 3.89 (t, J=4.50 Hz, 2H), 4.31 (t, J=4.50 Hz, 2H), 4.93-4.99 (m, 1H), 6.81 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.95-7.98 (m, 1H), 8.45 (d, J=2.50 Hz, 1H)，8.82 (s, 1H), 12.17 (br s，1H) ; MS (ESI) [M+lf 560。 實例（：-92:4-(5-(4-(2,4-二氟苯基胺曱醯基）-3,4-二氫-211-苯并 [b][l，4]崎畊-7-基 >比啶-2·基氧基）環己烷羧酸
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)(所述之主要異構物）^^!!^.“-1.53 (m, 4H), 1.97-2.13 (m, 4H), 2.25-2.31 (m, 1H), 3.89 (t, J=4.50 Hz, 2H), 4.31 (t, J=4.50 Hz, 2H), 4.94-4.99 (m, 1H), 6.81 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.50 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.50 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 12.16 (br s, 1H) ; MS (ESI) [M+l]+510。 201100408 實例C-93 : 4-(5-(2-乙基-4-(2-乙基苯胺甲醯基）·3,4·二氫-2H-苯 并[b][l，4H畊-7-基Η啶-2-基氧基)環己烷羧酸
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)(所述之主要異構物）5 ppm 1.04 (t, J=7.50 Hz, 3H), 1.16 (t, J=7.50 Hz, 3H), 1.41-1.54 (m, 4H), 1.65-1.87 (m, Ο 2H), 1.97-2.13 (m, 4H), 2.25-2.31 (m, 1H), 2.60 (q, 1=7.50 Hz, 2H), 3.51 (dd, J=7.50, 13.50 Hz, 1H), 4.05-4.08 (m, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 4.94-4.99 (m, 1H), 6.81 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 4H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 8.44 (d, J=2.50 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 12.15 (brs，lH); MS (ESI) [M+l]+530。 生物學檢測 用以測定本發明化合物之DGAT抑制活性之檢測係描述 於下文： 確認DGAT1抑制劑之活體外檢測係使用被表現於經製成 微粒體之Sf9昆蟲細胞中之人類DGAT1酵素。反應係藉由添 加合併之受質1，2-二油醯基-sn-甘油與[14C]_棕櫚醯基_c〇A而 被引發’且與待測化合物及微粒體細胞膜在室溫下一起培 養2小時。檢測係藉由添加在具有1% Brij-35與1% 3-膽酿胺 基丙基一甲基•銨基小丙烧石黃酸鹽之檢測緩衝液中之〇 $毫 克麥牙凝集素珠粒而被停止。以T〇pSeai將板密封，並培養 18小時’以允許放射性三酸甘油酯產物接近該珠粒。將板 146803 -143- 201100408 在TopCount儀器上讀取。 抑制百分比係以（待測化合物抑 π制減去非專一性結合）相 對於（總結合減去非專一性結合） D )之百分比計算。ic50值係 藉由在GmphPadPrism中，使數據曲線吻合至s形劑量回應， 利用下列方程式而測得： Y = A + (B-A)/(l+l〇A((LogIC5 〇 -X))) ’ 其中A與B個別為曲線之底部與頂部（最高與最低抑制） 且X為濃度之對數。
146803 -144- 201100408
C-91 XX^OH Ln以 ° Y/。 85 B-4 M O入 OH 0 138 C-1 N O^OH 〇2^ 〇 H 254 C-3 N C〇^OH ^ 〇 131 C-5 ^〇rY0r°^〇H cv>r 118 C-8 N O^OH ° αΛα^° 119 C-60 f,N O^OH 280 B-17 N OJ^OH 〇2^ ° H 275 B-13 N OJ^OH J 0 H 87 146803 -145- 201100408
本發明並非受限於 _ P … ，·- ,1、〜TT 7小六.月豆員H ，兵 係意欲作為本發明數方面之說明，而於功能性上相當之任 何具體實施例係在本發明之範圍内。事實上，本發明之 種修正，除了本文中所示與所述者以外 所明瞭，且係意欲落在隨文所附”咖私此藝者 k文所附明未項之範圍内。 1468〇3 -146-

Claims (1)

  1. 201100408 七、申請專利範圍： 1. 一種化合物或該化合4勿之藥學上可接受鹽或該前體藥物 之藥學上可接受鹽、溶劑合物或醋’該化合物係以式工八 表示：
    或s亥化合物之立體異構物或互變異構物，里中 藉由二表示之鍵結係代表單鍵或雙鍵； W係選自下列組成之組群：C(R4)、c(R4R4)、Ν、N(R4)、 s或ο; χ係選自下列組成之組群：C(R4) ' C(R4R4)、Ν、N(R4)、 s或Ο ; Y係選自下列組成之組群：C(R4)、C(R4R4)、N、N(R4)、 s或Ο ; R4係依所允許之價鍵空位而存在，且係選自Η、烷基、 Ri、-ΟΗ、（=0)或羥烷基； W、X或Y係依所允許之價鍵而被R1取代； R1係選自下列組成之組群：烷基-、芳基-、芳烷基-、雜 芳基-、雜芳烷基-、環烷基-、（環烷基）烷基-、雜環烷 基-、（雜環烷基）烷基-、（烷基）胺基-、（芳基）胺基-、 (芳烷基）胺基-、（雜芳基）胺基-、（雜芳烷基）胺基-、（環 烷基）胺基-、（(環烷基）烷基）胺基-、（雜環烷基）胺基-、 ((雜環烷基）烷基）胺基-、（烷基）羰基-、（環烷基）羰基- 146803 201100408 、（環烷基）烷羰基-、（雜環烷基）羰基-、（雜環基）烷羰 基-、（芳基）羰基-、（芳基）烷羰基-、（雜芳基）羰基-、 (雜芳基）烷羰基-、（烷基）硫代羰基-、（環烷基）硫代羰 基-、（環烷基）烷基硫代羰基-、（雜環烷基）硫代羰基-、 (雜環基）烷基硫代羰基-、（芳基）硫代羰基-、（芳基）烷 基硫代羰基-、（雜芳基）硫代羰基-、（雜芳基）烷基硫代 羰基-、（烷氧基）幾基-、（環烷基氧基）獄基-、（雜環烷 基氧基）羰基-、（芳氧基）羰基-、（芳烷基氧基）羰基-、 (雜芳基氧基）叛基-、（雜芳烷基氧基）獄基-、（烷胺基）〇 羰基-、（環烷胺基）羰基(雜環烷基胺基）羰基-、（芳 胺基）叛基-、（芳烧基胺基）幾基-、（雜芳基胺基）叛基-、（雜芳烷基胺基）羰基- ' (烷基）磺醯基-、（環烷基）磺 醯基-、（雜環烷基）磺醯基-、（芳基）磺醯基-、（芳烷基） 石黃酸基-、（雜芳基）績酸基-、（雜芳烧基）績醯基-、（烧 胺基）項酿基-、（¾烧胺基）續酿基-、（雜環烧基胺基）石黃 醯基-、（芳胺基）磺醯基-、（芳烷基胺基）磺醯基-、（雜 g \ 芳基胺基）磺醯基·及（雜芳烷基胺基）磺醯基-，其中各 v 此等R1基團係為未經取代，或視情況獨立被1-4個取代 基取代，取代基獨立選自i素、胺基、烷胺基、羥基、 烧氧基、烧基、壞烧基、魏基 '竣基自旨、亞甲二氧基、 CN、氰基烷基-、硝基及CF3 ; A係選自C(R5)或N所組成之組群； B係選自C(R5)或N所組成之組群； C係選自C(R5)或N所組成之組群； 146803 201100408 D係選自C(R5 )或N所組成之組群； R5係選自Η、烷基、環烷基、胺基、烷胺基、羥基、烷 氧基、鹵素、環烷基、雜環烷基'雜芳基或芳基，其 中各此等R5基團係為未經取代，或視情況獨立被丨_4個 取代基取代，取代基獨立選自鹵素、胺基、烧胺基、 經基、烷氧基、烷基、環烷基、〇^及(^3 ; 各A，B，C或D係視情況依所允許之價鍵空位而被環烷基、 雜環烷基、雜芳基或芳基取代，其中各此等基團係為 未經取代，或視情況獨立被1_4個取代基取代，取代基 獨立選自鹵素、胺基、烧胺基、經基、烧氧基、院基、 環烷基、CN及CF3 ; R為雜^基’其中該雜芳基係為未經取代，或視情況獨 立被1-4個取代基取代，取代基獨立選自鹵素、胺基、 烷胺基、羥基、烷氧基、烷基、環烷基、CN及CF3 ; z係選自下列組成之組群：鍵結、〇、N(R6)、烷基、罗炭 基及磺醯基； R6係選自Η或烷基； R3係選自下列組成之組群：環烧基、雜環基、芳基及雜 芳基，其中各此等R3基團係為未經取代，或視情況獨 立被1-4個取代基取代，取代基獨立選自鹵素、胺基、 烷胺基、羥基、烷氧基、烷基、環烷基、-CN、-CF3、 -C(0)NH(R6)、-CON(R6)2、-COOH、-C(0)-0烷基、-烷基 COOH、-烷基-C(0)0-烷基、-烷基-c(o)nh2、-烷基-CCO)-NH-(CH2 h _ 3 -CN、烧基-C(0)-NH-(CH2 h. 3 -(雜芳基）、-COOH 146803 201100408 生物電子等排體或-烷基C00H生物 2. —等排體 /、G 3至J 一種如請求項1之化合物， 及至少一種藥學上可接受之載劑。 3· I種如請求項！之化合物於藥劑製造上之用途，㈣ 用於抑制DGAT1。 糸 4 一 •一種如請求項1之化合物於藥 σ初π杀劑製造上之用途，該藥劑係 用於治療糖尿病或代謝徵候簇。 5‘ —種下式化合物：
    或其藥學上可接受之鹽。 表 種化合物或該化合物之藥學上可接受鹽或該前體藥物 之藥學上可接受鹽、；容劑合物或醋，該化合物係以式迅
    或忒化合物之立體異構物或互變異構物，其中 藉由二-表示之鍵結係代表單鍵或雙鍵； Ε係選自下列組成之組群：C(R4)、C(R4R4)、 N(R4)、S 或 〇; F係選自下列組成之組群：C(R4)、C(R4 R4)、 NR4 ; G係選自下列組成之組群：c(r4 )、c(r4 r4 )、 N N+〇或 N N+〇或 146803 201100408 NR4 ； H係選自下列組成之組群C(R4)、C(R4R4)、N、N+〇、 N(R4)、S 或 Ο ; R4係依所允許之價鍵空位而存在，且係選自Η、烷基、 R1、-ΟΗ、（=0)或羥烷基； E，F,G或Η係依所允許之價鍵而被R1取代； R1係選自下列組成之組群：烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、環烷基、（環烷基）烷基、雜環烷基、 ^ (雜環烷基）烷基、（烷基）胺基-、（芳基）胺基·、（芳烷基） 胺基-、（雜芳基）胺基-、（雜芳烷基）胺基-、（環烷基）胺 基-、（(環烷基）烷基）胺基-、（雜環烷基）胺基-、（(雜環 烷基）烷基）胺基-、（烷基）羰基、（環烷基）羰基、（環烷 基）烷羰基 '(雜環烷基）羰基、（雜環基）烷羰基、（芳基） 羰基、（芳基）烧羰基、（雜芳基）数基、（雜芳基）烧羰基、 (烷基）硫代羰基、（環烷基）硫代羰基、（環烷基）烷基硫 代羰基；（雜環烷基）硫代羰基、（雜環基）烷基硫代羰基、 \J (芳基）硫代羰基、（芳基）烷基硫代羰基；（雜芳基）硫代 羰基、（雜芳基）烷基硫代羰基；（烷氧基）幾基、（環烷基 氧基）羰基、（雜環烷基氧基）羰基、（芳氧基）羰基、（芳 烷基氧基）羰基；（雜芳基氧基）羰基、（雜芳烷基氧基）羰 基；（烷胺基）羰基、（環烷胺基）羰基、（雜環烷基胺基） 羰基、（芳胺基）幾基、（芳烷基胺基）叛基；（雜芳基胺 基）幾基、（雜芳烷基胺基）幾基；（烷基）確醯基、（環烷 基）磺醯基、（雜環烷基）磺醯基、（芳基）磺醯基、（芳烷 146803 201100408 基）確醯基；（雜芳基）績醯基、（雜芳烷基）確醯基；（烷 胺基）續醯基、（環烷胺基)績醯基、（雜環烷基胺基）碌醯 基、（芳胺基）石黃醯基、（芳烧基胺基)項酸基；（雜芳基胺 基）項醢基及（雜芳炫*基胺基）確醯基，其中各此等Rl基 團係為未經取代，或視情況獨立被1-4個取代基取代， 取代基獨立選自鹵素、胺基、烷胺基、羥基、烷氧基 、烧基、環烧基、叛基、叛基酉旨、亞曱二氧基、CN、 氱基烷基-、硝基及CF3 ; Ο A係選自CR5或N所組成之組群； B係選自CR5或N所組成之組群； C係選自CR5或N所組成之組群； D係選自CR5或N所組成之組群； 烧胺基、經基、烧 雜芳基或芳基，其 ❹ R5係選自Η、烷基、環烷基、胺基 氧基、i素、環烷基、雜環烷基 中各此等R5基團係為未經取代，或視情況獨立被i_4個 取代基取代，取代基獨立選自鹵素、胺基、烷胺基、 經基、烧氧基、烧基、環烧基、CN及CF3 ; 各A，B，C或D係視情況依所允許之價鍵空位而被環烷基、 雜環烷基、雜芳基或芳基取代，其中各此等基團係為 未經取代，或視情況獨立被M個取代基取代，取代基 獨立選自鹵素、胺基、烷胺基、羥基、烷氧基 '烷基' 環烷基、CN及CF3 ; A R2為雜芳基’其中該雜芳基係為未經取代，或視情況獨 立被1-4個取代基取代，取代基獨立選自鹵素、胺基、 146803 201100408 烷胺基、羥基、烷氧基、烷基、環烷基、CN及CF3 ; Z係選自下列組成之組群：鍵結、Ο、S、NR6、烷基、羰 基及磺酿基； R6係選自Η或烷基；且 R3係選自下列組成之組群：烷基、環烷基、雜環基、芳 基、雜芳基、-烷基（環烷基）、-烷基（雜環基）、-烷基 (芳基）及-烷基（雜芳基），其中各此等R3基團係為未經 〇 取代，玖視情況 〇 鹵素、胺基、烷胺基、羥基、烷氧基、烷基、環 烷基、螺環基、-CN、-CF3、-C(0)NH(R6)、-C〇N(R6)2、 COOH、-C(〇)-〇烧基、_烧基 c〇〇H、烧基 _c(〇)〇_烧基、 -烷基-c(0)nh2、_烷基 _C(0)_NH_(CH2)1 3_CN、_c(〇) NH_ (CH2)h-(雜芳基）、_烧基 _c(〇)_nh_(CH2)h_(雜芳基卜 -C〇〇H生物電子等排體或_烷基c〇〇h生物電子等排體 ;種醫藥組合物’其包含至少-種如請求項6之化合物， 至少一種藥學上可接受之載劑。 種如凊求項6之化合物於藥劑 用於抑制DGAT1。 用途 ^如請求項6之化合物於藥劑製造上之用途 、冶療肥胖、糖尿病或代謝徵候簇。 ’一種n其係選自下式化合物： ^ Ον〇Η 。,访 選 8. 9. Ou 146803 該藥劑係 該藥劑係
    201100408
    J^OH ο 146803 201100408 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    〇 146803
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