TW201106961A - Ipamorelin diacetate injection and infusion solutions - Google Patents

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201106961 六、發明說明： [先前申請之關聯] 本申請主張於2009年6月12日遞交之美國臨時申請 _ 案第61/186, 595之優先權。 【發明所屬之技術領域】 本發明係屬於伊帕瑞林（ipamorelin)化學之領域，特 別係關於，較佳於過量酸性殘質存在下，將伊帕瑞林作為 二乙酸鹽溶解以優化於注射及注入溶液中之安定性及溶解 度的方法。 【先前技術】 伊帕瑞林係由Novo Nordisk之研究者於1990年代中 葉首次合成之選擇性生長激素促泌素（secretagogue)，且 於EP 0736039B1中揭示。該分子係化學定義為：α-曱基 丙胺酸-L-組胺酸-D-/3-(2-萘基）-丙胺酸-D-苯基丙胺酸 -L-離胺醯胺或H-Aib-His-；5-(2-萘基）-D-Ala-D-Phe-Lys-NH2，且具有下列化學結構：

據報導，此分子係作為三氟乙酸鹽分離之白色非晶粉 末，具有約711. 9公克（g)/莫耳（mole)之分子量（游離鹼）。 3 94899 201106961 溶解於含有豬血清白蛋白之鹽水中之伊帕瑞林三氟乙酸鹽 的注射溶液係由Raun等人揭示於EUR. JNL. END0CR. (1998) 139:552-561中。EP 0736039 B1述及與伊帕瑞林結構性相 關之化合物的眾多酸加成鹽，但未述及在提升該分子之安 定性的同時提升伊帕瑞林於注射液中之溶解度的方法。 【發明内容】 本發明係提供藉由兩莫耳當量之乙酸溶解之伊帕瑞 林（後文中指稱為“伊帕瑞林二乙酸鹽”）之溶液，其作為 完成之注射及注入溶液係有用、製作該完成之溶液的方 法，以及於該方法中使用之新穎中間體及原料其並不造 成該伊帕瑞林之過度之不安定性、沉澱或降解。因此，於 第-主要實施態樣中，本發明係提供伊帕瑞林二乙酸鹽之 新賴注射及注入溶液，該溶液係包含： a) 基於伊帕瑞林游離驗之重量計之自〇 〇〇1至·量 的藉由約二莫耳當量乙酸溶解之伊帕瑞林（伊帕瑞 林二乙酸鹽）； b) 莫耳過量之酸’較佳係乙酸，其量係足以給出至少 3且小於7之pH ; c) 視需要之自0.1至30%之一種或多種配方助劑；以 及 d) 使總量為100°/。之足量水；全部百分率係基於該溶液 之總重計。 本發明亦關於無需於成形後分離二乙酸鹽之原位生 產伊帕瑞林二乙酸鹽之注射及注人溶液的方法，其濃度為 94899 4 201106961 自〇. 001至20%，該方法係包含：。 a) 以約I:2之莫耳比混合伊帕瑞林游離鹼及乙酸，以 形成伊帕瑞林二乙酸鹽之水溶液； b) 在無需分離固體形式之該伊帕瑞林二乙酸鹽下將 該伊帕瑞林二乙酸鹽與自0.1至30%之一種或多種 配方助劑’視需要包含一種或多種過量酸混合、 及 c) 視需要將該伊帕瑞林二乙酸鹽與額外之水混合，因 而使基於該溶液之總重及該伊帕瑞林游離驗之總 重，伊帕瑞林之最終濃度為自〇.〇〇1至2〇%。“ 於本文中’術語“混合，，係具有廣意義，因此步驟 (a)、⑹及（c)可同時出現、依序出現或以任意順序出現 於特佳之實施態樣中，該-種或多種配方助劑係包含等夹

有效量之-種或多種等渗劑。於另一較佳之實施態樣I 该一種或多種配方助劑係包含邱調節劑，其量係足 預設之pH。 于 於又一實施態樣中，本發明係提供伊帕瑞林二乙酸 鹽。更進-步’本發明係關於在本發明之醫藥溶液之製造 中使用的中間體。因此’於另一實施態樣中，本發曰㈣提 供藉由伊帕瑞林··酸莫耳比約為1:2之乙酸 伊帕瑞林溶液。 體 於先前已知之伊帕瑞林之注射溶液相比，當長期儲存 時，根據本發明之溶液係具有經提升之安定性。於類似方 式中’生產方法以及於該方法中使用之中間體及原料保證 94899 5 201106961 了伊帕瑞林於產品庫存期間之安定性。 本&月之額外之實施態樣及優勢將部份於下列之說 明書中詳述之，邱^八從 — 邛伤將自本說明書中明顯可知，或可藉由 :=明而習得。本發明之該等實施態樣及優勢將藉由 專利_中特職出之元件及組合的手段達成 明：：。應理解’如申請專利範圍所主張者’前述-般說 私二下狀詳細說明書兩者係僅作為例示，而不作為本 發明之限制。 【實施方式】 :由參考下列之本發明較佳實施態樣及包括於其中 術：例的詳細說明書’可更容易理解本發明。 術语之定義及使用 广了 Π於本說时及下列之中請專利範11巾所使用者 明確另行指出者外，“a” 、“an，，、“the” ! Ϊ = ^括複數者。因此，舉例而言，“組分，，係心 =組分之混合物，“活性醫藥劑，，之指稱係包括 種之活性醫藥劑，等。 重旦^本文特別另行說明者外，本文所給出之百分比 帕刀比且伊帕瑞林或其鹽之重量或百分比係基於々 =之游離驗’基於無水之基礎計算之，而不考慮亦 1壬何水合之水。 其通常醫，學可接受”係意指有用於製備醫藥組成物者 非戶〜為女王、無毒、且既非生物學上亦非其他型式上二 斤奴者，且包括適用於獸醫學用途及人類醫藥用途者 94899 6 201106961 討論 、士本文所指出者，本發明係提供即用於給藥之完成之 =式二帕瑞林之注射及注人液體溶液。本發明亦提供製 谷液的方法，以及於該等方法中使用之新穎中 _ ”厂其並不造成該伊帕瑞林之過度降解。根據本 發月之主射及注入溶液係含有濃度為自0.謝至⑽，較 佳自0. 005 JL 10% ’最佳自〇· 〇1至1%之活性物質伊帕瑞 林。對於皮下配方而言，尤其較佳之濃度為自0.1至1〇%。 與此檑案之難部份—致，此分比係基於該溶液之總 重以及伊帕瑞林之游離鹼的重量計。 雖然混合之順序可變，較佳係首先將伊帕瑞林溶解於 乙酸之水溶液中，伊帕瑞林：乙酸之莫耳比約為1:2，從而 給出本文所指代之伊帕瑞林之二乙酸鹽或伊帕瑞林二乙酸 鹽。於此中間體水溶液中，伊帕瑞林之濃度較佳係自〇 . j 至100毫克（mg)/毫升（rnL)或自0.5至2〇呢/此之範圍。 該伊帕瑞林二乙酸鹽係藉由莫耳過量之醫藥學可接 欠之酸的存在進一步予以安定化。該莫耳過量較佳係足以 獲得具有至少3或4且小於7之pH的溶液，該溶液之ρΙί 較佳係 3 至 6. 5，4 至 6. 5，4. 5 至 6. 5，3. 5 至 4· 5，4. 5 至5.5’ 5.5至6.5’ 3至4’ 5至6，或6至7。儘管可使 用各種酸包括檸檬酸、鹽酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、丙酸、 琥珀酸、戊二酸、抗壞血酸、磷酸、酒石酸、乳酸及其混 合物來安定化該伊帕瑞林二乙酸鹽，於一種較佳之實施態 樣中’該伊帕瑞林·一乙酸鹽係藉由過量之乙酸予以安定化。 94899 7 201106961 相對於該伊帕瑞林二乙酸鹽，該乙酸較佳係以自0. 1 至30之莫耳過量存在於溶液中。因此，舉例而言，若該溶 液含有1莫耳之伊帕瑞林二乙酸鹽，該溶液將進一步含有 自0. 1至30莫耳之過量乙酸。於較佳之實施態樣中，該莫 耳過量係自1至10，自2至5,或自5至8之範圍。 雖然較佳係僅僅使用水作為用於該最終及中間體溶 液之稀釋劑，但也可將其他液體稀釋劑與水合併用於注射 劑，該其他液體稀釋劑係包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙 二醇及三乙二醇。於較佳之實施態樣中，藉由包含適當有 機酸（較佳相應於該過量酸組分）之鹼性鹽（即，乙酸鈉或擰 檬酸鈉），於該最終配方中創製pH緩衝系統。該緩衝系統 之適當濃度為自約5至20或40毫莫耳濃度之範圍。因此， 舉例而言，若採用乙酸鹽緩衝系統，不包括來自該伊帕瑞 林二乙酸鹽之任何乙酸根，溶液中該過量乙酸根陰離子應 為自5至20或40毫莫耳濃度之範圍。 該水溶液之滲透壓較佳係200至900毫滲莫耳 (mOsmol)/千克（kg)，更佳 260 至 390 mOsmol/kg。可藉由 加入選自NaCl、葡萄糖、果糖、甘油、山梨糖醇、甘露糖 醇、蔗糖或木糖醇或此等物質之混合物之等滲劑將該溶液 調適至等滲條件。 也可使用配方助劑，如增稠劑（例如，尤其是曱基纖 維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧曱基纖維素鈉、 聚乙烯吡咯烷酮及明膠），吸收劑，光安定化劑，結晶阻滯 劑，錯合劑（例如，尤其是NaEDTA、填酸鹽、确酸鹽、乙 8 94899 201106961 酸鹽及檸檬酸鹽），抗氧化劑（尤其是抗壞血酸、亞硫酸鹽 化合物、L-半胱胺酸、硫代二丙酸、硫代乳酸、單硫代甘 油及沒食子酸丙酯），以及防腐劑（尤其是PHB酯類、酚類 及衍生物、氣丁醇、苄曱醇、乙醇、丁醇、丁烷-1, 3-二醇、 洗必泰（chlorhexidine)鹽、苯曱酸及鹽、以及山梨酸）。 根據本發明之注射或注入溶液較佳係使用具有高純 度之經分離之伊帕瑞林的游離鹼製備之。基於於計算中不 包括水的無水形式，該伊帕瑞林較佳係具有超過90、95 甚或98 wt.%之純度。雖然任何結晶或非晶形式之伊帕瑞 林皆有效，該起始材料較佳係伊帕瑞林之二水合物結晶形 式，與該非晶形式或結晶形式A及B相反，如第2圖及第 3圖中例示性說明者。或者，該伊帕瑞林可為每莫耳伊帕 瑞林中具有自1.5至2. 0或2. 5莫耳之水的結晶形式。此 等伊帕瑞林之水合形式較佳係藉由自水/曱醇中沉澱游離 鹼而獲得。如微差掃描熱量法（DSC)所顯示者，當加熱至約 110至110°C時，水合之水失去。可藉由於乙腈中沉澱該游 離鹼獲得無水形式A。無水形式B係形式A之雙變性體， 當將形式A加熱至高於約110°C時，獲得無水形式B。 隨後，較佳係藉由將該伊帕瑞林與溶解及鹽形成所需 量之乙酸組合，於溶液中直接製備該等鹽。藉由在30至 60°C間之溫度下操作來加速溶解，且可於氮氣下製備該溶 液以最小化氧化。 隨後，可首先分離或不分離該固體形式之伊帕瑞林鹽 而製備最終之溶液。若分離該二乙酸鹽，較佳係分離該二 9 94899 201106961 乙酸鹽並以非晶狀態儲存之，其純度較佳係超過90、95 或98 wt. %(基於計算中不包括水的無水形式）。該伊帕瑞 林之乙酸鹽一旦形成，其即可與其他配方助劑或注射用水 組合成具有所欲之濃度之最終配方。 當不首先分離該伊帕瑞林鹽時，該溶液將不具有任何 溶劑殘質，該溶劑殘質一般係當自溶劑中沉澱鹽時所保留 者。因此，於另一實施態樣中，本發明係提供不存在供該 伊帕瑞林鹽之沉澱用之溶劑之殘質的本發明之溶液。雖然 可使用其他方法以消除此等殘質，此原位方法業經證實尤 其有益。溶劑殘質之不存在可使用溶劑檢測及定量之方法 藉由沒有低於檢測極限之殘質予以證實。 以此途徑，可製備將該活性物質充填入適當容器如安 瓿、注射小瓶、注入瓶、針筒之即用溶液，或適用於此等 溶液之製備的前體如濃縮液或凍乾粉。其内充填該製劑之 容器可由玻璃或塑料作成，該等容器材料可包括對内容物 給予特別保護如遮光或絕氧之物質。一旦製備後，該溶液 可不經進一步重構而通過注射或注入對需伊帕瑞林治療之 患者進行直接給藥。 實施例 於下列實施例中，該等溶液之製備可於具有或不具有 熱轉移套之批次容器中進行。當使用非可加熱之容器時， 若必要，可使用預加熱之水。儘管也可將溶劑加入固體中， 通常係將該溶劑的大部份引入該容器中並將各個組分溶解 於其中。 10 94899 201106961 於冷卻之前或之後，於攪拌下將其他成份後續溶解於 或合併入該製劑中。以該剩餘之溶劑配製後，該配方可通 過適當之細菌截留過濾器進行減菌過濾及/或進行熱減菌。 ^ 實施例1:例示性藥物產品及其安定性 原液之製備 3公升（L)之5.0 mg/mL伊帕瑞林原液 分別使用5. 01256、5. 01767及5. 01252公克之伊帕 瑞林（API)製備三種1000 mL之製劑。每一溶劑係含有800 微升（#L)之冰醋酸，並使用Milli-Q水補足量。將該三種 溶液組合併入單一個容器中，並徹底混合以提供最終之伊 帕瑞林原液。 12 L 之 18 mg/mL NaCl 原液 藉由將72. 0公克之NaCl加入Milli-Q水中，並混合 直至溶解，製備4000 mL溶液。 100 mM之乙酸納，pH 5 使用1.71 mL之冰醋酸及9. 574公克之乙酸鈉製備 1000 mL溶液。缓衝液之最終pH為5. 41。 10 0 mM之乙酸納，pH 6 使用0. 14 mL之冰醋酸及13. 2 6 2公克之乙酸鈉製備 1000 mL溶液。緩衝液之最終pH為6. 26。 100 mM之擰檬酸納，pH 5 使用8. 614公克之檸檬酸單水合物及17. 352公克之 檸檬酸鈉製備1000 mL溶液。緩衝液之最終pH為4. 99。 100 mM之檸檬酸納，pH 6 11 94899 201106961 使用3. 992公克之擰檬酸單水合物及24. 410公克之 檸檬酸鈉製備1000 mL溶液。緩衝液之最終pH為5. 58。 100 mM之擰檬酸納，pH 7 使用29. 410公克之檸檬酸製備1000 mL溶液，初始 pH為8. 81，使用0. 1 N鹽酸將pH調節為7. 33。 100 mM 之構酸納，20 mM EDTA，pH 6 使用5. 382 gm之磷酸二氫鈉單水合物、16, 352公克 之檸檬酸鈉及7. 445公克之乙二胺四乙酸二鈉製備100 mL 溶液。緩衝劑之最終pH為5. 98。 藥物產物之製備 控制組：0. 5 mg/mL伊帕瑞林於2x當量之乙酸中，pH 7. 5，9 毫克/毫升（mg/mL) 使用500 mL之2x氯化納、100 mL之10x伊帕瑞林（API) 原液製備1000 mL溶液，初始pH為6. 95，使用6滴1 N 氫氧化納調節至pH為7. 53。藉由翻轉混合，15x，並使用 Durapore 0. 22微米（/z m)之微孔過濾器過濾。使用 Eppendorf之連續分注器及Biopur 50 mL分液管（Combitip) 分裝10 mL之等量樣本。 DP#1 : 0.5 mg/mL 伊帕瑞林，10 mM 乙酸納，pH 5， 以及 9 mg/mL NaCl 藉由將100 mL之1 Ox乙酸納（pH約為5)原液、500 mL 之NaCl原液及100 mL之5 mg/mL伊帕瑞林（API)原液混合 入200 mL之Milli-Q水中製備900 mL之配方。於接近完 全體積時，使用冰醋酸將初始pH 5. 18調節至5. 01。 12 94899 201106961 DP#4 : 1. 0 mg/mL 伊帕瑞林，10 mM 乙酸納，pH 6， 以及 9 mg/mL NaCl 藉由將100 mL之1 Ox乙酸納（pH約為5)原液、500 mL 之NaC 1原液及2Ο 0 mL之5 mg/mL伊帕瑞林（API)原液混合 入100 mL之Milli-Q水中製備900 mL之配方。於接近完 全體積時，使用冰醋酸將初始pH 6. 79調節至5. 9 6。 DP#5 : 0. 5 mg/mL伊帕瑞林，10 mM檸檬酸鈉，pH 5， 以及 9 mg/mL NaCl 藉由將100 mL之10x擰檬酸納（pH約為5)原液、500 mL之NaC 1原液及100 mL之5 mg/mL伊帕瑞林（API)原液 混合入200 mL之Mi 11 i-Q水中製備900 mL之配方。於接 近完全體積時，使用1 N氫氧化鈉將初始pH 4. 75調節至 5. 00。 DP#8 : 1. 0 mg/mL伊帕瑞林，10 mM檸檬酸鈉，pH 6， 以及 9 mg/mL NaC 1 藉由將100 mL之1 Ox檸檬酸鈉（pH約為6)原液、500 mL之NaCl原液及200 mL之5 mg/mL伊帕瑞林（API)原液 混合入100 mL之Mi 11 i-Q水中製備900 mL之配方。於接 近完全體積時，使用1 N氫氧化鈉將初始pH 5. 67調節至 6. 02。 DP# 10 : 1. 0 mg/mL伊帕瑞林，10 mM檸檬酸納，pH 7， 以及 9 mg/mL NaCl 藉由將100 mL之1 Ox檸檬酸鈉（pH約為7)原液、500 mL之NaCl原液及200 mL之5 mg/mL伊帕瑞林（API)原液 13 94899 201106961 混合入100 mL之Milli-Q水中製備900 mL之配方。於接 近完全體積時，使用1 N鹽酸將初始pH 7. 16調節至7. 02。 DPI15 : 0. 5 mg/mL 伊帕瑞林，1〇 禮磷酸鈉，2 mM EDTA 鈉，pH 6，以及 9 mg/mL NaCl 藉由將100 mL之10x磷酸鈉、EDTA (pH約為6)原液、 500 mL之NaCl原液及100 mL之5 mg/mL伊帕瑞林（API) 原液混合入200 mL之Mi 11 i-Q水中製備900 mL之配方。 於接近完全體積時，使用1 N鹽酸將初始pH 6. 06調節至 6.00。 表1· 6個月安定性測試後之PH結果之總結 配方 溫度 pH C 0. 5 mg/mL伊帕瑞林，2x當量之乙酸 (pH 7. 5)，pH 7. 5，以及 9 mg/mL 40°C 7. 5 1 0. 5 mg/mL伊帕瑞林，l〇 mM檸檬酸鈉， pH 5，以及 9 mg/mL NaCl 40°C 5. 0 4 1. 0 mg/mL伊帕瑞林，i〇 mM擰檬酸鈉， pH 6 ’ 以及 9 mg/mL NaCl 40°C 6. 0 5 0. 5 mg/mL伊帕瑞林，i〇 mM檸檬酸鈉’ pH 5，以及 9 mg/.mL NaCl 40°C 5. 0 8 「1. 0 mg/mL伊帕瑞林，i〇 mM檸檬酸鈉， pH 6 ’ 以及 9 mg/mL NaCl 4(TC 6. 1 10 1. 0 mg/mL伊帕瑞林，i〇 mM檸檬酸鈉， pH 7，以及 9 mg/mL NaCl 40°C 7. 1 15 0· 5 mg/mL伊帕瑞林，1 〇 mM磷酸鈉， 2 mM EDTA 納 ’ pH 6，以及 9 mg/mL NaCl 40°C 6. 0 94899 14 201106961 表2.潛能及整體純度結果之總結 理論 mg/mL 效力 (mg/mL) 回收％ 純度％(藉由 Empower湏丨J定） 控制組40°C 0. 5 0.449 90 92. 28 DP# 1 4 or 0. 5 0.470 94 98. 68 DP#4 40°C 1. 0 0. 945 94 97. 96 DP#5 40°C 0. 5 0.473 95 98. 01 DP#8 40°C 1.0 0. 943 94 97. 39 DP#10 40°C 1. 0 0. 899 90 93. 06 DP#15 40°C 0. 5 0.460 92 95. 31 實施例2 :作為pH函數之溶解度 伊帕瑞林游離鹼於不同pH值之溶解度係圖式地顯示 於第1圖中。於小於約10之pH值，該藥物非常易溶於含 水介質中（>1〇〇 mg/mL)。 此於pH 10左右之溶解度之戲劇性變化係反應於伊帕 瑞林游離鹼及其二乙酸鹽於純水中之溶解度。該二乙酸鹽 輕易溶解：其能產生大於100 mg/mL之溶液，最終pH約為 7. 5。游離鹼難溶得多；於pH = 9. 83之飽和溶液中僅測得 約1. 5 mg/mL。然而，可藉由使用HC1或類似酸之溶液將 pH簡單調節至中性左右來達成更高濃度之溶液。 實施例3 : X射線繞射（XRD) 於室溫對伊帕瑞林游離鹼之結晶形式的XRD實驗係於 第2圖及第3圖中例示性說明。該等實驗係使用下列測量 條件於Scintag XDS 2000粉末X射線繞射儀上進行： 測向儀類型 Theta/Theta 測向儀半徑 250毫米（mm) 15 94899 201106961 經液氮冷卻之能量分散Ge檢測器 45千伏特（KV) 40毫安培（mA) 無過濾器組 CuK«i 輻射（λ=1·540598Α) 1.0 X 10 mm 0. 02° IV分鐘 檢測器 裔 電壓 4 電流 4 過濾、器 矣

輻射 C 革巴標尺寸 1 連續掃描，步進尺寸 0 速度 1

發散光束-縫隙 " 接收-縫隙

發散光束散射-縫隙 / 散射-縫隙 於室溫測量該XRD圖譜。不使用試樣旋轉器。自2至 40度二-Theta測量全部繞射圖。 對於熱階段XRD實驗，將約40 mg之材料放於樣本固 持器（20 mm直徑X 0.2 mm深度）上，將該樣本固持器固定 於ScintagXDS 2000粉末X射線繞射儀上之可變溫度單元 上。以1°C/分鐘之速率升高或降低該溫度，於預選之溫度 處暫停，以允許擷取繞射圖。自2至30度二-Theta測量 繞射圖。 貫穿此申請案，引用了多個出版物。藉由引用將請此 等出版物之公開内容併入本申請，以更全面詳述本發明所 屬之技藝之現狀。熟識該技藝之人士應明晰，可在不背離 本發明之範疇及精神下對本發明進行各種改動及變更。熟 識該技藝之人士可自本說明書及本文所揭示之本發明之實 踐明瞭本發明之其他實施態樣。應僅將本說明書及實施例 16 94899 201106961 視為例示，而本發明之真實範疇及精神係藉由後附之申請 專利範圍界定。 【圖式簡單說明】 合併入本具體說明書中並組成該具體說明書之部份 的後附圖式係例示性說明本發明之若干實施態樣，並與本 說明書一起用以解釋本發明之主旨。 第1圖係說明pH對於伊帕瑞林游離鹼之溶解的之影 響的二軸圖。 第2圖係於98%相對濕度下儲存12天之前及之後，二 水合物晶體形式之伊帕瑞林游離驗的X射線繞射圖形。 第3圖係無水晶體形式A之伊帕瑞林游離驗的熱階段 X射線繞射圖形。 【主要元件符號說明】 無 17 94899

Claims (1)

1. 201106961 七、申請專利範圍： 1. 一種伊帕瑞林之注射及注入溶液，係包含： a)基於伊帕瑞林游離鹼之重量計之自〇 〇〇1至2⑽量的 藉由約二莫耳當量乙酸溶解之伊帕瑞林（伊帕瑞林」 乙酸鹽）； 一 b)莫耳過量之酸，較佳係乙酸，其量係足以給出至少 且小於7之pH ; 〇視需要之自〇·1至30%之一種或多種配方助劑；以^ d)使總量為1〇〇%之足量水；全部百分率係基於該溶液 之總重計。 ' 2. 如申請專利範圍第1項所述之溶液，係包含自1至^ 莫耳當量之過量乙酸。 3. 如申請專利範圍第1項所述之溶液，係包含過量之磷 酸'檸檬酸、酒石酸或乳酸。 4. 如申請專利範圍第1、2或3項所述之溶液，其讪於 4 至 6.5。 ’、 /Τ' 5. 如申請專利範圍第"、3或4項所述之溶液，係不才 在來自伊帕瑞林二乙酸鹽之沉澱的任何溶劑殘質。 6. 如申請專利範圍第卜2、3、4或5項所述之溶液，另 中，該伊帕瑞林二乙酸鹽係藉由包含下述之製程製備 之：將伊帕瑞林與乙酸及水以約1:2之伊帕瑞林：乙翰 之莫耳比以及伊帕瑞林濃度為自〇1至1〇〇 mg/乩混 合。 7. 如申請專利範圍第卜2、3、4、5或6項所述之溶液 94899 18 201106961 其中’該伊帕瑞林二乙酸鹽係藉由包含下述之製程製備 之：將伊帕瑞林與乙酸及水以約1:2之伊帕瑞林：乙酸 之莫耳比以及伊帕瑞林濃度為自1至1〇 mg/mL混合， 且該伊帕瑞林係具有二水合物結晶形式之游離鹼。 8. 如申請專利範圍第1、2、3、4、5或6項所述之溶液， 其中’該伊帕瑞林二乙酸鹽係藉由包含下述之製程製備 之：將伊帕瑞林與乙酸及水以約1:2之伊帕瑞林：乙酸 之莫耳比以及伊帕瑞林濃度為自1至1〇呢/虬來混 合’且該伊帕瑞林係具有結晶形式A之游離鹼。 9. 種無需於成形後分離二乙酸鹽之原位生產伊帕瑞林 二乙酸鹽之注射及注入溶液的方法，其伊帕瑞林之濃度 為自〇. 001至20%，係包含： a) 以約1:2之莫耳比混合伊帕瑞林游離鹼及乙酸，以形 成伊帕瑞林二乙酸鹽之水溶液； b) 在無需分離固體形式之該伊帕瑞林二乙酸鹽下將該 伊帕瑞林二乙酸與自〇.丨至30%之一種或多種配^助 劑混合，；以及 c)視需要將該伊㈣林二乙酸鹽與餐之水混合，因而 基於該溶液之總重及該伊帕瑞林游離驗之總重，伊帕 瑞林之最終濃度為自〇. 〇〇1至2〇% ; 、依序進行 其中，步驟（a)、（b)及（C)係同時進行 或以任何順序進行。 10.如申請專利範圍第9項所述之製程，其中，相對於該伊 帕瑞林二乙酸鹽’該配方助劑係包含自丨至莫耳當 94899 19 201106961 量之過量乙酸或檸檬酸。 11.如申請專利把圍第9項所述之製程，其中， ’、，磙一種劣炙 種配方助劑係包含足以將該溶液之pH調節為至小一 小於7之pH調節劑。 ’、'、y、3且 12.如申請專利範圍第9、1〇或11項所述之製程，其 該一種或多種配方助劑係包含等滲有效量“， 種等滲劑。 13. 如申請專利範圍第9、1〇、u或12項所述之製程其 中，該步驟（a)中之伊帕瑞林係水合結晶形式之游離/、 鹼，每一莫耳伊帕瑞林中包含自1.5至2.5莫耳之水。 14. 如申請專利範圍第9、1〇、u或12項所述之製程，7其 中，該步驟（a)中之伊帕瑞林係呈結晶形式A之游離驗。 15. —種伊帕瑞林二乙酸鹽之醫藥學可接受之注射或注入 溶液，其係藉由申請專利範圍第9、1〇、U、12、Μ 或14項所述之製程作成。 16·—種伊帕瑞林二乙酸鹽。 17.如申請專利範圍第16項所述之伊帕瑞林二乙酸鹽，其 係經單離之非晶形式。 认-種注射或注入溶液，係包含伊帕瑞林二乙酸鹽及一種 或多種液體載劑。 94899 20