TW201105681A - Benzimidazole derivatives useful as TRPM8 channel modulators - Google Patents

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201105681 六、發明說明： 【相關申請案之交互引用】 本申請案主張美國暫時申往 請於2009年M 10日）的利;：案甘弟61/⑻，撕號（申 本案作為參考資料。 现，、全部内容在此併入 【聯邦資助研究或開發的有關聲明】 下述本發明的研究與開發係㈣邦所資助 【發明所屬之技術領域】 本^係關於苯並㈣衍生物、含彼等之醫藥組合 TRPM8 (transient receptor potential me— Subfamily type 8)通道所調節的病況及疾病 上的用途。本發明亦關於製備苯並咪唑衍生物的方法， 以及彼等在治療各種疾病、症狀和異常上的用途，包括 會引起發炎性疼痛、神經性疼痛、冷加劇心血管疾病、 冷加劇肺部疾病及上述那些疾病、症狀和異常的組合。 【先前技術】 瞬時受體電位（Transient receptor potential (TRP)) 通道為非選擇性的陽離子通道，藉由各種不同的刺激而 活化。到目前為止，已辨識出該離子通道家族的許多成 員’包括冷薄荷醇受體（c〇ld-menth〇l receptor)’也稱 為 TRPM8 ( Me Kemy D.D” et at，Nature 2002, 416(6876)，52-58)。整體來說，TRP通道及相關的類TRP 受體意味著對整個連續熱刺激的感覺回應，其對範圍從 4 201105681 有害熱（noxious hot)到有害冷（noxious cold )的閾值 溫度及某些模仿這些感覺的化學物質選擇性地回應。具 體來說，已知TRPM8會被涼到冷的溫度，以及像是薄 荷和愛西林（icilin)的化學劑所刺激，這些化學劑可能 會引起治療的冰涼感。 TRPM8位在初級痛覺神經元上（Α-δ及C纖維）， 並也受炎症媒介的第二信使信號（second messenger signal)調節（Abe，J.，α/.，TVeMmscz· Ze" 2006, 397(1-2)， 140-144; Premkumar, L.S., et aL, J. Neurosci, 2005, 25(49)，11322-11329)。TRPM8 在 Α-δ 及 C 纖維上的局 部分可能為病況中的異常冷敏感提供基礎，其中這些神 經元被改變，造成通常為燃燒性質的疼痛（Kobayashi， K., et al., J Comp Neurol, 2005, 493(4), 596-606; Roza, C” 以 乂，尸仍2006, 120(1-2)，24-35;及 Xing，H·, w a/.， 2006, 95(2)，1221-30)。由化學冷卻或熱 冷卻引起的怕冷（Cold intolerance)和似是而非的燒灼 感與在範圍廣泛的臨床疾病上所見的症狀極度相似，從 而提供了一個強有力的理由開發TRPM8調節劑作為新 穎的抗痛覺超敏劑和抗痛覺過敏劑。也知TRPM8會在 腦、肺、膀胱、胃腸道，血管，前列腺和免疫細胞中表 現，因此提供了治療性調節範圍廣泛的疾病的可能性。 本領域需要可用來治療在哺乳動物中之疾病、症狀 或病況的TRPM8拮抗劑，其中該疾病、症狀或病況係 受到TRPM8通道調節的影響，像是疼痛、導致該疼痛 的疾病及肺或血管的功能障礙。 201105681 【發明内容】 本發明係關於式(I)化合物

其中 a為從0至3的整數； 各R0係獨立選自由鹵素、羥基、氰基、低碳烷基、 氟化低碳烷基、低碳烷氧基及氟化低碳烷氧基所組成的 群組； R2係選自由氫、鹵素、羥基、氰基、低碳烷基、氟 化低碳烷基、低碳烷氧基及氟化低碳烷氧基所組成的群 組； R1係選自由烷基、經羥基取代的低碳烷基、鹵化低 碳烷基、環烷基-(低碳烷基)-及笨基·(低碳烷基)-所組成 的群組； 或者R2和R1在一起作為

(即如同-0-CH2-CH2-)或 201105681 (即如同-CH2-CH2-CH2-); R3係選自由低碳烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜 環烧基、環烧基-(低碳烧基)-、芳基_(低碳烧基)_、雜芳 基-(低碳烷基)-及雜環烷基-(低碳烷基)_所組成的群組； 其中該環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，無論是 單獨或作為一取代基基團的部分，係選擇性地經一個或 以上獨立選自由鹵素、低碳烷基、鹵化低碳烷基、低碳 烷氧基、鹵化低碳烷氧基、-C(0)0H ' -C(0)0-(低碳烷 基)及-C(0)-NRARB所組成群組之取代基取代； 其中RA和RB各獨立選自由氫及低碳烷基所組成的 群組，或者RA* RB—起和與彼等相鍵結的氮原子形成 一 5至6員飽和的含氮環結構； R4係選自由低碳烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜 裱烷基、環烷基_(低碳烷基、芳基_(低碳烷基、雜芳 基-(低碳烷基)-及雜環烷基_(低碳烷基)_所組成的群組； 其中該環院基、絲、雜絲或雜魏基，無論是 單獨或作為一取代基的部分，係選擇性地經一個或以上 獨立選自由S素、低碳烷基、^化低碳烷基、低碳烷氧 基、鹵化低&院氧基及_S-CF3所組成群組之取代基取 代； 只要當R4為雜芳基或雜環烧基時，則該r4基係透 過一碳原子鍵結至式⑴化合物的氮(N); 201105681 只要當a為O'R1為曱基、R2為氫且R4為甲基時； 則R3不為甲基、苯基或4-甲苯基； 以及其溶劑合物、水合物與藥學上可接受的鹽類。 本發明係進一步關於製備式(I)化合物之方法。本發 明係進一步關於根據於此處所述方法所製備之產物。 說明本發明者為一種醫藥組合物，其包含一藥學上 可接受的載體及根據此處所述方法所製備的產物。本發 明的一示例為一種醫藥組合物，該醫藥組合物係經由^ 合該產物（根據此處所述方法所製備者）以及—藥學上 可接受的载體而製成。本發明的示例為一種製造醫藥組 合物的方法，其包含混合該產物（根據此處所述方法所 製備的）以及一藥學上可接受的載體。 示範本發明者為在一有需要之對象中治療由 TRPM8所調節之異常的方法，其包含向該對象投予一 /口煻名双里的上通任何化合物或醫藥組合物，該異常 選自由發炎性疼痛（包括内臟痛）、神經性疼痛；包 神經性冷痛«：異常(neuropathic c〇ld義办㈣）、冷加 心血管疾病及冷加劇肺部疾病所組成的群組。7 本發明的另-實例為此處所述任何化合物用於 備藥物的用途’其中該藥物係製備來治療 之對象的U)發炎性疼痛、⑴神經性疼痛、（:)° 加劇心血管疾病或（d)冷加劇肺部疾病。 【實施方式】 本發明係關於式(I)化合物之製備方法 8 201105681 严4

其中a、R0、R1、R2、R3及R4係如本文中所定義， 以及上述化合物之樂學上可接受的鹽類。本發明的化合 物可用於治療由TRPM8所媒介的疾病，包括發炎性疼 痛（包括内臟痛）、發炎痛覺過敏（inflammatory hyperalgesia)、神經性疼痛（包括神經性冷痛覺異常）、 軀體性發炎痛覺過敏（inflammatory somatic hyperalgesia )、内臟性發炎痛覺過敏（inflammatory visceral hyperalgesia )、冷加劇心血管疾病及冷加劇肺部 疾病。 於本發明之一實施例中，a為從〇至2的整數。於 本發明之另一實施例中，a為從〇至1的整數。於本發 明之另一實施例中，a為從丨至2的整數。於本發明之 另一實施例中，a為0。 於本發明之一實施例中，各R〇係選自由鹵素、低 碳烷基、氟化低碳烷基、低碳烷氧基及氟化低碳烷氧基 所組成的群組。於本發明之另一實施例中，各R〇係獨 立選自由鹵素、Q·2烷基及氟化Ci 2烷基所組成的群 組。於本發明之另一實施例中，各Ro係獨立選自由氟、 氣、甲基及三氟甲基所組成的群組。於本發明之另一實 施例中，纟立選自域、纽錢曱基所組二 9 201105681 的群組。於本發明之另一每 由氣及三氟曱基所_=例中，各RQ係獨立選自 2發明之另—實施例中’各rQ係獨立選自由氣、 群組。於本發明之另-實施例中，各 係獨立選自域及甲基所組成的群組。 於本發明之一實施例中，該R〇基係鍵結在該苯並 味嗤核心的4·、5·及/或6•位置。於本發明之另一實施 例中’ β亥R基係鍵結在該苯並β米唾核心的5_及/或卜 位置。 於本發明之一實施例中，R2係選自由氫、鹵素、低 碳烷基、氟化低碳烷基、低碳烷氧基及氟化低碳烷氧基 所組成的群組。於本發明之另一實施例中，R2係選自由 氫、i素、低碳烷基及氟化低碳烷基所組成的群組。於 本發明另一實施例，R2為氫。 於本發明之一實施例中，R1係選自由烷基、經羥基 取代的低碳烷基、氟化低碳烷基、單環環烷基_(低碳烷 基)-及苯基-(低碳烷基)-所組成的群組。於本發明之另一 實施例中，R1係選自由低碳烷基、氟化低碳烷基及單環 環烷基-(低碳烷基)-所組成的群組。於本發明之一實施 例中，R1係選自由烷基、經羥基取代的低碳烷基、氟化 低碳烷基、環烷基-(低碳烷基)·及笨基-(低碳烷基)-所組 成的群組。 於本發明之另一實施例中，R1係選自由甲基、乙 基、異丙基、異丁基、卜(2,2,2-三氟乙基）及環丙基-甲 基-所組成的群組。於本發明之另一實施例中，R1係選 自由曱基、乙基、異丙基、1-(2,2,2，-三氟乙基)及環丙基 10 201105681 -曱基_所組成的群組。於本發明之另一實施例中，R1係 選自由甲基、乙基、異丙基及1-(2,2,2-三氟乙基)所組成 的群組。 於本發明之另一實施例中，R1係選自由甲基、乙 基、異丙基、異丁基、1-(2-羥基-乙基）、1-(2,2,2-三氟 乙基）、苄基及環丙基-甲基-所組成的群組。於本發明之 另一實施例中，R1係選自由甲基、乙基及異丙基所組成 的群組。於本發明另一實施例中，R1係選自由甲基和乙 基所組成的群組。於本發明另一實施例中，R1係曱基。 於本發明之一實施例中，或者R2及R1在一起作為

於本發明之另一實施例中，或者R2及R1在一起作為

〇 於本發明之另一實施例中，或者R2及R1在一起作為

〇

於本發明之一實施例中，R3係選自由低碳烷基、單 環環烷基、苯基、單環雜芳基、單環雜環烷基、單環環E S 201105681 烧基-(低$反烧基)-、苯基-(低碳炫基)_、單環雜芳基_(低 碳烧基)-及單環雜環烷基_(低碳炫基)_所組成的群組；其 中該單環環烷基、苯基、單環雜芳基或單環雜環烷基， 無論是單獨或作為一取代基的部分，係選擇性地經一至 兩個獨立選自由自素、低碳烷基、氟化低碳烷基、低碳 烷氧基、氟化低碳烷氧基、-C(0)0H、-C(〇)〇-(低碳烷 基)及-C(0)-NRARB所組成的群組之取代基取代；其中 該RA和RB各獨立選自由氫及低碳烷基所組成的群組。 於本發明之另一實施例中，R3係選自由低碳烷基、單環 環烧基、苯基、單環環烷基_(低碳烷基)_及苯基低碳烷 基)-所組成的群組；其中該單環環烷基或苯基，無論是 單獨或作為一取代基的部分，係選擇性地經一或至兩個 獨立選自由_素、低碳烷基、氟化低碳烷基、低碳烷氧 基及氟化低碳烧氧基所組成的群組之取代基取代。於本 發明之另一貫施例中，R3為苯基；其中該苯基係選擇性 地、Ί選自由齒素及氣化低碳烧基所組成的群組之取 代基取代。於本發明之另一實施例中，R3係選自由苯 基、4-氟苯基、4-氯苯基及4_三氟甲苯基所組成的群組。 於本發明之另一實施例中，R3為苯基。 於本發明之另一實施例中’R3係選自由低碳烷基及 苯基所組成的群組；其中該苯基係選擇性地經一選自由 鹵素、低碳烷基及氟化低碳烷基所組成的群組之取代基 取代。於本發明之另一實施例中，R3係選自由曱基、苯 基、％氯苯基、4_氣苯基、4_氟苯基、‘甲苯基及4三 氟曱苯基所組成的群組。於本發明之另一實施例中，R3 係選自由甲基、苯基、4_氟苯基、4_氣苯基及4_曱笨基 12 201105681 所組成的群組。於本發明之另一實施例中，R3係選自由 甲基、苯基、‘氟苯基及4-氯苯基所組成的群組。於本 發明之另一實施例中，R3為苯基。 於本發明之一實施例中，R4係選自由低碳貌基、單 環環烷基、苯基、單環雜芳基、單環雜環烷基、單環環 烷基·(低碳烷基)-、苯基_(低碳烷基)_、單環雜芳基(低 碳烷基)_及單環雜環烷基_(低碳烷基)-所組成的群組；其 中該單環環烷基、苯基、單環雜芳基或單環雜環烷基， 無論是單獨或作為一取代基的部分，係選擇性地經一至 兩個獨立選自由_素、低碳烧基、氟化低碳烧基、低碳 烷氧基、氟化低碳烷氧基及—S-CF3所組成的群組之取代 基取代。於本發明之另一實施例中，R4係選自由低碳烷 基、單環環烷基、苯基、單環環烷基-(低碳烷基)_及苯 基-(低碳烷基)-所組成的群組；其中該單環環烷基或苯 基，無論是單獨或作為一取代基的部分，係選擇性地經 一至兩個獨立選自由鹵素、低碳烷基、氟化低碳烷基、 低碳烷氧基、氟化低碳烷氧基及-S-CF3所組成的群組之 取代基取代。於本發明之另一實施例中，R4為苯基-(低 碳烷基）；其中該苯基-(低碳烷基)-基團的苯基部分係選 擇性地經一至兩個獨立選自由鹵素、氟化低碳烷基、氟 化低碳烷氧基及-S-CF3所組成的群組之取代基取代。 於本發明之另一實施例中，R4係選自由低碳烷基及 苯基-(低碳烷基）所組成的群組；其中該苯基-(低碳烷 基)-基團的苯基部分係選擇性地經一至兩個獨立選自由 鹵素、氟化低碳烷基、氟化低碳烷氧基及-S-CF3所組成 的群組之取代基取代。於本發明之另一實施例中，R4 13 201105681 係選自由苄基、4-氟-苄基、3,4-二氟-苄基、3-氣-4-氟-苄基、4-二氟甲基-苄基、3-三氟甲基-苄基、4-三氟曱 基-节基、3-三氟曱氧基-布基、4-三|L曱氧基-节基、3-氟-4-三氟曱基-苄基、3-三氟曱基-4-氟-苄基、2-氟-5-二氣甲基基及4-二氣甲基-硫基-节基所組成的群組。 於本發明之另一實施例中，R4係選自由3-氣-4-氟-苄基、 3- 三氟曱基-苄基、4-三氟甲基-苄基、3-三氟曱氧基-苄 基、4-二氟甲氧基-节基、3-氟-4-二氟i曱基-节基及2-氟 -5-三氟曱基-苄基所組成的群組。於本發明之另一實施 例中，R4係選自由4-三氟曱基-苄基、4-三氟曱氧基-苄 基及3 -氣-4-二氣曱基-节基所組成的群組。 於本發明之另一實施例中，R4係選自由曱基、正丁 基、苄基、4-氯苯基、4-氟-节基、3,4-二氟-节基、3-氯 -4-氟-苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基-苄基、3-三 氟曱氧基-苄基、4-三氟甲氧基·苄基、3-三氟甲基-4-氟-苄基、3-氟-4-三氟曱基-苄基、2-氟-5-三氟曱基-苄基、 4- 二氟甲氧基-苄基及4-三氟曱基-硫基-苄基所組成的 群組。於本發明之另一實施例中，R4係選自由正丁基、 苄基、4-氟-苄基、3,4-二氟-¥基、3-三氟曱基-节基、 4-三氟曱基-苄基、4-二氟甲氧基-苄基、3-三氟曱氧基-苄基、4-三氟甲氧基-¥基、3-氣-4-氟-苄基、3-三氟曱 基-4-氣-节基、3-氣-4-二氟甲基-节基、2-氣-5-三氣甲基 -苄基及4-三氟曱基-硫基-苄基所組成的群組。於本發明 之另一實施例中，R4係選自由苄基、4-氟-苄基、3,4-二敗-节基、3-三氟甲基-节基、4-二氟曱基-节基、4-二 氟曱氧基-苄基、3-三氟甲氧基-苄基、4-三氟曱氧基-苄 201105681 基、3-氯-4-氟-节基、3-三氟曱基-4-氟-节基、3-氟-4-三 氟曱基-节基、2-氣-5-二氣甲基-节基及4-二亂甲基-硫基 -苄基所組成的群組。於本發明之另一實施例中，R4係 選自由4-氟-苄基、3,4-二氟-¥基、3-三氟曱基·苄基、 4-三氟甲基-苄基、4-二氟甲氧基-苄基、3-三氟甲氧基-苄基、4-三氣曱氧基-节基、3-氣-4-氟-节基、3-三氟曱 基-4-氟-节基、3-氟-4-二氣曱基-节基及4-二亂曱基-硫 基-苄基所組成的群組。 於本發明之一實施例中，R4不為甲基。於本發明之 另一實施例中，R4不為低碳烷基。 本發明的額外實施例，包括那些其中為一個或以上 之此處所定義變項（即a、RQ、R1、R2、R3及R4)而選 擇的取代基，係獨立被選擇作為任何個別取代基或任何 選自此處所定義之完整列表之取代基子集的額外實施 例。本發明的另一實施例係任何選自列於下面表1-2的 代表化合物的單一化合物或化合物子集。本發明的代表 化合物係如下面表1-2所列。 表1 :式(I)的代表化合物 ^)=Nj_R3 R1 編號 (R〇)a R1 R3 R4 1 a=0 曱基 苯基 3-三氣曱基-4-氟-节基 2 a-0 曱基 苯基 4-三氟曱氧基-苄基 3 a=0 曱基 苯基 朵基 201105681 4 a=0 甲基 苯基 3-三氟曱基-苄基 5 a=0 曱基 苯基 3-三氟甲氧基-苄基 6 a=0 甲基 苯基 4-三氟曱基-苄基 7 a=0 甲基 笨基 3,4-二氟-节基 8 a=0 曱基 苯基 4-氟-节基 9 a=0 曱基 苯基 2-氟-5-三氟曱基-苄基 10 a=0 甲基 苯基 3-氟*-4-三氟甲基-节基 11 a=0 曱基 笨基 3-氣-4-氟-节基 12 a=0 甲基 苯基 4-三氟曱基-硫基-苄基 13 a=0 曱基 苯基 4-二氟曱氧基-苄基 14 a=0 乙基 苯基 4-三氟曱氧基-苄基 15 a=0 乙基 苯基 4-三氟曱基-节基 16 a=0 曱基 4-氟苯基 4-三氟曱基-苄基 17 a=0 曱基 4-氟苯基 4-三氟曱氧基-苄基 18 a=0 曱基 4-三氟-曱基-苯基 4-三氟甲氧基-苄基 19 a=0 曱基 4-氣-苯基 4-三氟曱基-苄基 20 a=0 曱基 4-氣-苯基 4-三氟曱氧基-苄基 21 a=0 曱基 4-三氟-曱基-苯基 4-三氟曱基-苄基 22 a=0 曱基 4-氯-苯基 3 -氟-4·三氟曱基-节基 23 a=0 曱基 4-三氟-曱基- 苯基 3-氟-4-三氟曱基-苄基 24 a=0 曱基 4-氟苯基 3-氟-4-三氟曱基-苄基 25 a=0 乙基 苯基 3-氟-4-三氟曱基-苄基 26 a=0 異丁基 苯基 3 -說-4-三氟甲基-节基 27 a=0 異丁基 苯基 4-三氟曱基-苄基 28 a=0 異丁基 苯基 4-三氟曱氧基-苄基 29 5-三氟曱基 曱基 苯基 4-三氟曱基-苄基 30 5-三氟曱基 曱基 苯基 4-三氟曱氧基-苄基 31 5-三氟曱基 曱基 苯基 3-氟-4-三氟曱基-苄基 33 5-氟 乙基 苯基 3-氟-4-三氟曱基-苄基 34 5-三氟甲基 異丙基 苯基 4-三氟曱氧基-苄基 35 5-三氟甲基 異丙基 苯基 3·氟-4-三氟J甲基-节基 16 201105681 36 5-氟 乙基 苯基 4-三氟曱氧基-苄基 37 5-三氟-曱基 乙基 苯基 3-氟-4-三氟曱基-苄基 38 5-氟 曱基 苯基 4-三氟甲基-苄基 39 5-氟 乙基 苯基 4-三氟曱基-苄基 40 a=0 1-(2,2,2-三氣 乙基） 苯基 4-三氟曱基-苄基 41 5-氟 曱基 苯基 3 -氟-4-三氟曱基-节基 42 5-氯 異丙基 苯基 3-氟-4-三氟曱基-苄基 43 a=0 H2,2,2-三氟 乙基） 苯基 3 -氟-4-三氟曱基-节基 44 a=0 1-(2,2,2-三氟 乙基） 苯基 4-三氟甲氧基-节基 45 5-氣 異丙基 苯基 4-三氟曱氧基-苄基 46 5-氟 曱基 苯基 4-三氟甲氧基-苄基 48 a=0 環丙基-曱基- 苯基 4-三氟曱氧基-苄基 49 a=0 環丙基-曱基- 苯基 4-三氟甲基-苄基 50 a=0 環丙基-曱基- 苯基 3_氟-4_三敗曱基·节基 54 6-曱基 甲基 苯基 4-三氟曱氧基-苄基 55 6-曱基 曱基 苯基 3-氟-4-三氟曱基-苄基 56 6-曱基 曱基 苯基 4-三氟曱基-苄基 57 6-三氟曱基 曱基 苯基 3 -氟-4-三氣曱基-节基 58 6-三氟曱基 曱基 苯基 4-三氟曱氧基-苄基 59 6-三氟曱基 曱基 苯基 4-三氟甲基-节基 60 5,6-二甲基 曱基 苯基 4-三氟曱氧基-苄基 61 5,6-二曱基 曱基 苯基 3 -氟·4_三氟曱基节基 62 4-曱基 曱基 苯基 3 -鼠-4-二氣曱基基 表2 :式(I)的代表化合物

17 201105681 編號 -R2+R1- R3 R2 51 Λ/VX λΑα 苯基 3-氟-4-三氟曱基-苄基 52 oyvv oAa 苯基 4-三氟曱氧基-苄基 53 苯基 4-三氟曱基-苄基 63 苯基 4-三氟甲基-苄基 64 tjr 苯基 4-三氟曱氧-苯基 在另一個實施例中，本發明係關於在0.2 μΜ的抑 制百分比大於或等於約10% (較佳為大於或等於約 25%，更佳為大於或等於約80%)的式(I)化合物，較佳 為在0.5 uM的抑制百分比大於或等於約20%，更佳為 在1 uM的抑制百分比大於或等於約30%，如同根據下 面生物實例1中所述方法測量的結果。在一實施例中， 本發明係關於IC5〇少於或等於0.100 μΜ的式⑴化合 物，較佳為少於或等於約0.050 μΜ，更佳為少於或等於 約0.025 μΜ，更佳為少於或等於約0.010 μΜ，更佳為 少於或等於約0.005 μΜ，如同根據下面生物實例1中所 述方法測量的結果。 除非另有說明，本文中所使用的術語「鹵素」意指 氯、漠、氟和埃。 201105681 除非另有說明，本文中所使用的術語「烷基」無論 疋單獨使用或作為一取代基的部分，包括具有1至8個 奴原子的直鏈和支鏈。因此，指定數量的碳原子（如 Q·8)獨立地意指在一烷基部分上的碳原子數量或是一 較大之含烷基取代基上的烷基部分。具複數烷基基團之 取代基基團例如(Cl-6烷基)2胺基-，其t該二烷基胺基 之C!·6烷基基團可為相同或不同。例如，烷自由基包括 曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、 二級丁基、戊基及類似者。除非另有說明，術語「低碳」 當與烧基合用時’意指一具有1_4個碳原子的碳鏈。 除非另有說明’本文中所使用的術語「函化低碳烷 基」意指任何如上面定義的低碳烧基且經至少一齒素原 子取代’較佳為經至少一氟原子取代。合適的實例包括 但不限於-CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3 及類似者。 同樣地’除非另有說明’術語「氟化低碳烷基」意指任 何如上面定義的低碳烷基且經至少一氟原子取代。合適 的實例包括但不限於-CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3 及類似者。 除非另有說明，本文中所使用的術語「經羥基取代 的烧基」意指如上面定義的烧基且經至少一經基基團取 代。較佳地’該烷基基團經一羥基基團取代。較佳地， 該羥基基團非鍵結在對於一氮原子為α的碳原子上。更 佳地’該烷基基團在一末端碳上經一羥基基團取代。合 適的實例包括但不限於-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、 -CH2_CH(〇H)-CH3 及類似者。 [S； 19 201105681 除非另有說明，本文中所使用的「烷氧基」意指上 述含1-8個碳原子的直鏈或支鏈烧基基團的一氧謎自由 基（oxygen ether radical)。例如甲氧基、乙氧基、正丙 氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、正己氧基、正辛氧基 及類似者。 除非另有說明，本文中所使用的術語「齒化低碳烧 氧基」意指任何如上面定義的低碳烷氧基且經至少一鹵 素原子取代，較佳為經至少一氟原子取代。合適的實例 包括但不限於-〇CF3、-0CH2-CF3、-ocf2-ct2-cf2_cf3 及類似者。同樣地，除非另有說明，術語「氟化低碳烷 氧基」意指任何如上面定義的低碳烧基且經至少一氟原 子取代。合適的實例包括但不限於_0CF3、_OCH2_CF3、 -OCF2-CF2-CF2-CF3 及類似者。 除非另有說明，本文中所使用的術語「芳基」意指 一不飽和、具有6至10個碳員的芳族單環或雙環。芳 環的實例包括苯基及萘基。 除非另有說明，本文中所使用的術語「環烷基」意 扣具有3至14個碳原子、飽和或部分飽和的單環、多 %或橋接烴環（bridged hydrocarbon ring)。此類環的實 例包括環丙基、環丁基、環絲、環己基、環庚基、^，沐 四11萘基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2,2.2]辛基及金剛院 基（adamantyl) ° 如本文中所使用，除非另有說明，「雜芳基」意指 :方料環或雙環且具有5至1G個環員的芳環結構， ”含有碳原子及1至4個獨立選自由N、^s所植成 之群組的雜原子。術語雜芳基係包括有5或6員芳環， 20 201105681 其中該環由碳原子所組纽至少具有—雜原子員。合適 的=原子包括氮、氧和硫。於5員環的情況中，該 基％較佳係含有一氮、氧或硫員，此外並含有至多三個 的額外氮。於6員環的情況中，該雜芳基環較佳係含 -至三個氮原子。其中當該6員環具有三個氮時，1多 有兩個氮原子相鄰。雜芳基的實例包括料基、η塞吩 基、吡咯基、啐唑基（oxaz〇lyl)、噻唑基、咪唑基、： 唑基、異啐唑基（is〇xaz〇lyl)、異噻唑基、呤二唑芙 (〇Xadiaz〇lyl)、三唑基、噻二唑基、吡啶基、:畊^ (pyddazinyl)、嘧啶基及吡啡基（pyrazinyl)。除非二 有說明，該雜芳基係透過任何雜原子或碳原子連接至其 側基（pendant group )並形成一穩定結構。 八 九除非另有說明，本文中所使用的術語「雜環烷基」 ，指任何五至七員單環、飽和或部分飽和的環結構，其 3有至少一選自由0、N&S所組成之群組的雜原子， 並選擇性地含有-至三個獨立選自由〇、職s所組成 之群組的額外雜原子；或九至十員飽和、部分不飽和或 部分芳族雙環系統，其含有至少—選自由〇、N& s所 組成之群組的雜原子，並選擇性地含有一至四個獨立選 自由Ο N及S所組成之群組的額外雜原子。該雜環烧 基可在該環的任何雜原子或碳原子上連接，以形成一穩 定結構。 合適的雜環烷基的實例包括但不限於吡咯啉基、Π比 各唆基、一氧戊環基（dioxalanyl)、u米唾琳基、味唾咬 土比垒琳基、σ比0坐唆基、0辰σ定基、二〇等烧基（dioxany 1)、 馬琳基（morpholinyl)、二噻B山基（dithianyl)、硫嗎啉 21 201105681 基（thiomorpholinyl)、哌畊基（piperazinyl)、三噻山基 (trithianyl)、吲哚啉基、苯并哌喃基、3,4_亞甲二氧苯 基、2,3_二氫苯并吱喃基及類似者。 當一特定基團為「經取代」（例如烷基、環烷基、 芳基、雜芳基、雜環烷基等），該基團可具有一個或以 上之獨立選自取代基列表的取代基，較佳為一至五個取 代基’更佳為一至三個取代基，最佳為一至兩個取代基。 當提及取代基時，術語「獨立」意指當可能有一個 以上之此種取代基時，此種取代基可相同或彼此不同。 如本文中所使用，符號「*」表示存在有一立體異 構中心（stereogenic center)。 若根據本發明之該化合物具有至少有一個掌性中 心’則它們因此可存在為鏡像異構物。若該化合物具有 兩個或以上的掌性中心，則它們可額外存在為非鏡像異 構物。應被理解的是所有這些異構物以及其混合物都包 含於此發明的範疇中。較佳為，其中該化合物存在為一 鏡像異構物時’該鏡像異構物係存在於一鏡像異構物過 量值大於或等於80%，更佳為，於一鏡像異構物過量值 大於或等於約90%，仍為更佳為，於一鏡像異構物過量 值大於或等於約95%，仍為更佳為，於一鏡像異構物過 篁值大於或等於約98%，最佳為，於一鏡像異構物過量 值高於或等於約99%。相似的，化合物存在為一非鏡像 異構物時’轉鏡像異構物係存在於—非鏡像異構物過 量值大於或等於約8G%，更佳為，於—非鏡像異構物過 量值大於或等於約9G%’仍為更佳為，於—非鏡像異構 物過量值大於或特約95%，仍為更佳為，於—非鏡像 22 201105681 異構物過量值大於或等於約98%，最佳為，於一非鏡像 異構物過量值大於或等於约99%。 此外，一些本發明化合物一些晶形為多形體，此亦 意欲涵蓋於本發明範圍内。此外一些本發明之化合物與 水或一般有機溶劑形成溶劑合物（也就是與水形成水合 物）’這些溶劑合物亦意欲涵蓋於本發明範圍内。 本發明揭露内容所使用之標準命名，為由指定侧鏈 之末端部分絲始描述’之後朝連結點描述該相鄰官能 性。因此，舉例來說…「笨基Ci_C6烧賴基C「C6 烧基」取代基為指具下式之基團 :—Ci-C6 烷基

，〇1七6烷基

除非另有朗’對於式(1)化合物，該Rl基應 鍵結在1-位置’該r2基應表示鍵結在7_位置，‘該r4 基應表示鍵結在3_位置，且該（多個）R。基 在苯並—、的苯㈣合部分）應表示鍵結在u 及/或5-位置，以上係根據下列編號常規： _

[S. 23 201105681 本說明書中所使用之縮寫’特別是使用於方案與實 例中者，係如下所示：

DMF DMSO EtOAc HPLC MeOH MTBE Pd/C

TEA TFA THF TRPM8 N，N-二甲基甲醯胺 二甲基亞砜 乙酸乙酯 高效液相層析術 甲醇 甲基三級丁醚 碳上的鈀 三乙胺 三氟乙酸 四氫咬喃 瞬時受體電位M8通道 如本文中所使用，除非另有說明，術語「治療」及 其相似詞語應包括對於一對象或病患（較佳的為哺乳動 物，更佳的為人類）的管理及照顧，以達到防治疾病、 異常或病況的目的，以及包括投予一本發明化合物以預 防症狀及併發症的發生、減輕症狀或併發症或消除疾 病、病況或異常。 除非另有說明，本文中所使用的術語「預防」應包 括（a)降低一個或以上之症狀的頻率；（b)降低一個 或以上之症狀的嚴重性；（c)延緩或避免其他症狀的發 展；及/或（d)延緩或避免異常或病況的發展。 熟悉該項技術領域者將明瞭本發明係關於預防的 方法，有該項需求的對象（即需要預防的對象）應包括 任何對象或病患（較佳的為哺乳動物，更佳的為人類）， 24 201105681 其已經歷或顯示出至少一種要預防之疾病、異常或病兄 的症狀。此外’有該項需求的對象可能另外為一對象（較 佳的為哺乳動物’更佳的為人類），其未經歷或未顯示 出任何要預防之疾病、異常或病況的症狀，但已被醫 生、私床醫生或其他醫療專家認為有發展該異常、疾病 或病況的風險。例如，根據該對象的醫療史，包括但不 限於家族史、先前處置、並存（comorbid)的疾病戈病 況、基因檢測等等，該對象可能被認為有發展—疾病、 異常或病況的風險（並因此需要預防或預防性治療）。 如本文中所使用的術語「對象」，意指一已成為治 療、觀察或實驗對象的動物’較佳為哺乳動物，更佳^ 人類。較佳地’該對象已經歷及/或顯示出至少一種要 被治療及/或預防之疾病、異常或病況的症狀。 本文中所使用的術語「治療有效量」係指為研究 者、獸醫師、醫生或其他的臨床師尋求的，能在—組織 系統、動物或人類中引出生物或醫學反應之活性化合物 或藥劑的量，該反應包括減輕欲治療的疾病或異常之症 狀。 如本文中所使用，術語「組合物」意欲涵蓋一包含 特定含量之特定成分的產物，以及由特定含量之特定成 分的混合物所直接或間接形成之任何產物。 針對本發明的目的，術語「拮抗劑」係用來意指能 產生（取決於環境）一離子通道之功能性拮抗作用的化 合物，包括但不限於競爭性拮抗劑、非競爭性拮抗劑、 脫敏激動劑及部分激動劑。 25 201105681 針對本發明的目的，術語「受TRPM8調郎的」係 用來意指受TRPM8通道調節而被影響的情況’包括但 不限於受TRPM8通道媒介的狀態。 如在此書面說明中更廣泛提供者’術語例如「反應 (reacting )」與「經反應（reacted )」係使用於本文中 以指涉下述任一化學個體4a)此種化學個體之實際敘 述形式，與(b)於一介質中之此種化學個體的任何形 式，當提起該化合物時即表示有將之納入考慮。 若非另有說明，熟悉該項技術領域者可明瞭，該（多 個）反應步驟為根據已知方法，於適當條件下進行，以 提所欲之產物。熟悉該項技術領域者更可明瞭，於本說 明書與申請專利範圍中，當一試劑或一試劑類別/類型 (例如，鹼、溶劑等）於方法中的不只一步驟被提及時， 每一反應步驟所用的個別試劑均為獨立挑選，該試劑於 各步驟中可能相同或彼此不同。例如，當一方法之兩步 驟使用有機或無機驗作為試劑，第一步驟所選之有機 或無機驗，可鮮二步_狀錢或無贿相同或不 同。此外，熟悉該項技術領域者將明瞭其中本發明之反 應步驟，可於各種溶劑或_祕+崎，較應步驟 也可於—適當_或_线之混合物中進行。熟悉該 項技術領域者將進—步㈣其逐錢麵方法步 驟可不將+間產物（即兩逐:欠反應或方法步驟中，第一 步驟之產物）分離’即繼續進行，之後第1第二反應 或方法步驟可於㈣溶劑或溶㈣、統巾進行;、或者也^ 根據已知方法更換溶㈣，於不同溶劑或溶齡統中進 26 201105681 為提供一更簡明敘述，本文中所給出之一些數量表 示並未以術語「約」加以限定。且可瞭解者為，無論是 否明確使用術語「約」，任何於本文中所給定之數量， 除指實際給定之數量外，其亦指該給定數量之約略值， 該約略值係基於該項技術領域之通常知識所能合理推 及，其包含根據用於得出該給定數值之實驗條件與/或 測量條件而得之約略值。 為提供更簡明敘述，本文中之一些數量表示係描述 為一由約X數量至約Y數量之範圍。可瞭解者為，當 描述一範圍時，並不只限於所述範圍之上下界，而是包 含自約X數量至約Y數量之全部範圍，或任何其中之 範圍。 〃 後續的發明詳細說明將提供合適的溶劑、驗、反應 溫度與其他反應參數及成分。熟悉該項技術領域者將明 瞭下列實例並無意’也不應解讀為以任何方式限制後述 申請專利範圍中所提出之本發明。 除非另有說明，本文中所使用的術語「非質子性溶 劑」應指任何不會產生一質子的溶劑。合適的實例包括 但不限於DMF、1，4-二〇号烧、THF、乙腈、比咬、二氯 乙烧、二氣曱烧、ΜΤΒΕ、甲苯、丙酿j及類似者。 除非另有說明’本文中所使用的術語「脫離基」應 指一帶電荷原子或基團，其於一取代或置換反應中會離 開。合適的實例包括但不限於Br、Cl、I、曱續酸鹽、 曱苯磺酸鹽、三氟曱磺酸鹽等等。 在任何製備本發明化合物的製程中，對於任何相關 分子之敏感或反應性的基團加以保護可能為必要與/或 27 201105681 理想的。這可以透過傳統保護基團的手段實現，其係描 遂於 Protective Groups in Organic Chemistry, &ά. hY.W.

McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons，1991。保護基團可透過技術領域中已知的方法 於一方便的後續階段中移除。 除非另有說明，本文中所使用的術語「氮保護基團」 意指可與氮原子鍵結，用於保護該氮原子免於參與反 應’並可於反應後被輕易移除之基團。合適的氮保護基 團包括但不限於具化學式C(0)0-R之胺甲酸酯基，其 中R為，例如，曱基、乙基、三級丁基、苄基、苯乙基、 CHfCH-CHr及類似者；具化學式C(0)-R，之醯胺基， 其中R’為，例如，曱基、苯基、三氟曱基及類似者； 具化學式SCVR，，之N-磺醯基衍生物基，其中R”為，例 如’曱苯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8-五甲苯并二氫 旅喃-6-基-、2,3,6-三甲-4-曱氧笨及類似者。其他適合的 氮保護基團可於其他文獻中尋得，例如T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis

John Wiley & Sons，1991。 除非另有說明，本文中所使用的術語「氧保護基團」 意指一可與氧原子鍵結的基團，其用於保護該氧原子免 於參與反應，並可於反應後輕易移除。合適的氧保護基 團包括但不限於乙醯基、苯曱醯基、三級丁基_二曱基 矽基、三曱基矽基（TMS)、MOM、THP及類似者。其 他合適的氧保護基團可於其他文獻中尋得，例如Tw 28 201105681

Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic iSywi/zesz·*?，John Wiley & Sons，1991。 若製備根據本發明之該化合物的方法製得立體異 構物的混合物，則這些異構物可透過現有方法如製備型 層析術來分離。該化合物可製備為外消旋形式，或是個 別鏡像異構物可藉由鏡像特異合成或離析（res〇lmi〇n ) 而製備。舉例來說，化合物可由標準技術離析成為其成 分的鏡像異構物，如由具有光學活性酸的鹽類形成來合 成非鏡像異構對，如㈠_二_對甲苯曱醯基_D_酒石酸及/ 或（+)-二-對曱苯曱醯基_L_酒石酸，接著以分級結晶及 游離鹼再生。該化合物亦可由形成非鏡像異構酯或醯胺 加以離析後，接著以層析分離並移除該掌性辅助體。或 者，這些化合物可使用一掌性HPLC管柱加以離析/ 此外莩性HPLC配合一標準品，可用於測定鏡像 $構物過4值(％ee)。該鏡像異難過纽仙下式計 100% [(R莫耳-S莫耳)/(R莫耳+s莫耳)] 其中R莫耳與8莫耳為混合物中反盘s 以下 :=rs莫耳=1。鏡像異構物過量值也可以根據 鏡像異構物與所製備混合物之特定旋光度， ee ~ ([a-〇bs]/[a-max]) X 1〇〇。 [s 29 201105681 本發明的一實施例係關於一包含式（i)化合物右旋 j異構物的組合物，其中該組合物實質上沒有該化合 %。/左旋異構物。在本文中，實質上沒有意指小於 於2°。/較佳為小於1〇%，更佳為小於5%，再更佳為小 =2/❶且再更佳為小於的左旋異構物，如下面所 鼻： %右旋=__(右旋質量） (右旋質量）+(左旋質量）xl()〇。 本發明的另一實施例係包含式⑴化合物左旋鏡像 /、構物的組合物，其中該組合物實質上沒有該化合物的 右方疋異構物。在本文中，實質上沒有意指小於25%，較 佳為小於10%，更佳為小於5%，再更佳為小於2%，且 再更佳為小於1%的右旋異構物，如下面所計算： %左旋=_这旋質幻 (右旋質量）+(左旋質量） X100 〇 4本發明實施例包括式⑴化合物的前藥。通常而言， 此前驅藥物為該化合物的功能性衍生物，其可迅速於體 =轉換為所需之化合物。gj此，在本發明的治療或預防 例的方法t ’術語「投予」包含㈣特定揭露的化 :物，或是以一可能未被具體揭露，但在投予給病患後 可在體内轉換成該特定化合物的化合物，治療或預防各 種所述的疾病、病況、症狀及異常。選擇及製備適宜的 201105681 前藥衍生物之現有程序已被描述，可參見“Design 〇f

Prodrugs’’，Ed. H. Bundgaard，Elsevier, 1985。 為了醫藥上之用途，本發明之化合物鹽類意指無毒 性之「藥學上可接受的鹽類」。然而，其他鹽類可用於 製備根據此發明之化合物或其樂學上可接受的鹽類。適 當之藥學上可接受的鹽類包括酸添加鹽類（add addition salts)，舉例言之，其可藉由將一化合物溶液與 一藥學上可接受的酸溶液混合而形成，該酸像是氫氯 酸、硫酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、乙酸、 苯曱酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或填酸。此外，若本發 明化合物帶有一酸性部分，則其適當之藥學上可接受的 鹽類可包括驗金屬鹽類’例如，納或卸鹽類；驗土金屬 鹽類，例如’鈣或鎂鹽類；與具有適當有機配位基之鹽 類，例如’四級銨鹽類。因此，代表性的藥學上可接受 的鹽類包括但不限於下列：乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸 鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、演化 物、伸乙二胺四乙酸妈（calcium edetate )、樟腦礦酸鹽 (camsylate )、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽（clavulanate )、 擰檬酸鹽、二氫氯化物（dihydrochloride)、伸乙二胺四 乙酸鹽（edetate)、乙二確酸鹽（edisylate)、丙酸醋十 二烧琉酸鹽（estolate)、乙續酸鹽（esylate)、反丁烯二 酸鹽、葡萄庚酸鹽（gluceptate)、葡萄糖酸鹽、趟胺酸 鹽、對經乙醯胺基苯石申酸鹽（glycollylarsanilate)、己基 間苯二紛鹽 （hexylresorcinate )、海巴明鹽 (hydrabamine )、氫漠化物、氫氣化物、經基萘曱酸鹽 Γ g ] (hydroxynaphthoate )、破化物、2-經乙續酸 201105681 (isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸 鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、曱續酸鹽、甲基溴化物、 甲基硝酸鹽、曱基硫酸鹽、黏液酸鹽（mucate)、萘磺 酸鹽（napsylte)、硝酸鹽、N-曱基還原葡糖胺銨鹽、油 酸鹽、羥萘酸鹽（pamoate)(恩布酸鹽（emb〇nate))、 標櫚酸鹽、泛酸鹽（pantothenate )、罐酸鹽/二填酸鹽、 聚半乳糖酿酸鹽（polygalacturonate)、水揚酸鹽、硬酯 酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、號珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石 酸鹽、茶氯酸鹽（teoclate)、甲苯續酸鹽、三乙基峨化 物（triethiodide)與戊酸鹽。 可用於製備藥學上可接受的鹽類之代表性的酸 類，包括但不限於下列：酸類包括乙酸、2,2-二氯乙酸、 乙醯化的胺基酸類、己二酸、藻酸、抗壞血酸、L-天冬 胺酸、苯磺酸、苯曱酸、4-乙醯胺基苯曱酸、（+)-樟腦 酉曼（camphoric acid )、樟腦績酸、（+)-( 1S)-樟腦-10-續酸、 癸酸、己酸、辛酸、羥桂皮酸、檸檬酸、環己基胺基磺 酸（cyclamic acid)、十二烧基硫酸、乙烧-1，2-二續酸、 乙續酸、2-經基-乙續酸、甲酸、反丁稀二酸、半乳糖二 酸、龍膽酸、葡萄庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸 (D-glucuronic cid)、L-麵胺酸、α-側氧-戊二酸、乙醇 酸、馬尿酸（hipuric acid)、氫漠酸、氫氯酸、（+)-L-乳酸、（±)-DL-乳酸、乳糖醛酸、順丁烯二酸、（-)-L-蘋 果酸、丙二酸、（土)-DL-苦杏仁酸、甲續酸、秦.-2-續酸、 萘-1，5-二續酸、卜經基-2-萘甲酸、於驗酸、硝酸、油酸、 乳清酸、草酸、棕櫚酸、巴沫酸（Pamoic acid )、填酸、 熱楚胺酸（L-pyroglutamic acid)、水揚酸、4-胺基- 32 201105681 水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧酸、（+)丄 酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸及十一烯酸。 可用於製備藥學上可接受的鹽類之代表性的驗 類，包括但不限於下列：鹼類包括氨、L-精胺酸、本沙 明（benethamine)、本札辛（benzathine)、氫氧化辦、 膽鹼、二甲胺基乙醇（deanol)、二乙醇胺、二乙基胺、 2-(二乙基胺基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-曱基-還原 fc糖胺、海巴明（hydrabamine)、1H-咪嗤、L-離胺酸、 虱氧化鎂、4_(2_經乙基)-嗎琳（morpholine)、派π井、氫 氧化鉀、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、氫氧化鈉、三乙醇胺、 胺丁三醇（tromethamine)及氫氧化鋅。 即使本發明實施例的化合物（包括其藥學上可接受 的鹽類及藥學上可接受的溶劑合物）可以被單獨投予， 一般會根據擬給藥途徑及標準製藥或動物醫藥常規，將 它們與一藥學上可接受的載體、一藥學上可接受的賦形 劑及/或一藥學上可接受的稀釋劑混合。因此，本發明 的特定實施例係關於醫藥及動物醫藥組合物，其包含式 ⑴化合物及至少一藥學上可接受的載體、藥學上可 的賦形劑及/或藥學上可接受的稀釋劑。 以實例說明之，在本發明實施例的醫藥組合物中， 式(I)化合物可能與任何合適的黏合劑、潤滑劑、懸浮 劑、塗布劑、溶解化劑及彼等之組合相混合。 含有本發明化合物的固體口服劑型，像是片劑或膠 囊，可視適用情形一次投予至少一種劑型。也可將該化 合物以緩釋配方投予。 33 201105681 可能用來投予本發明化合物的其他口服劑型包括 酿劑（elixi小溶液、糖漿及懸浮液；各選擇性地含有 調味劑及著色劑。 ^或者，式(1)化合物可藉由吸入（氣管或鼻腔），或 是以栓劑或子宮托（pessary)的形式投予，或 溶液、乳膏、軟膏或塵粉的形式局部投予7例如，他們 可被併入一乳膏中，其包含、由以下組成及/或基本上 由以下組成：聚乙二醇水性乳液或液體石蠟。他們也可 被併入（以乳膏重量計，濃度為約1%至約1〇%) 一軟 膏中，其包含、由以下組成及/或基本上由以下組成： 白虫鼠或白軟石躐基，連同任何可能需要的安定劑和防腐 劑。一替代之投予手段包括使用皮膚或經皮貼劑經皮給 藥。 本發明的醫藥組合物（以及本發明單獨的化合物） 也可經由腸胃外注射，例如海綿體注射、靜脈注射、肌 肉注射、皮下注射、皮内注射或脊髓内注射。在這種情 況中，該組合物也將包括至少一適合的載體、一適合的 賦形劑及一適合的稀釋劑中之其一 β 對於腸胃外注射投予，本發明的醫藥組合物最好是 以無菌水溶液的形式來使用，其可能含有其他物質’例 如足夠的鹽類和單醣，以使該溶液與血液為等張的。 對於口腔或舌下投予’本發明的醫藥組合物可以片 劑或錠劑的形式投予’其可用一現有方式製成。 以進一步的實例說明之，含有至少一種式⑴化合物 作為活性成份的醫藥組合物可根據現有製藥合成技 術，藉由將該化合物與一藥學上可接受的載體、一藥學 34 201105681 上T接受的賦形劑及/或一藥學上可接受的稀釋劑混合 而製備。該載體、賦形劑及稀釋劑可能有各種各樣的形 式取决於所欲的給藥途徑（例如口服、腸外等等）。 =此，對於像是懸浮液、糖漿、酏劑及溶液的液體口服 製劑，合適的载體、賦形劑及稀釋劑包括水、乙二醇、 油類:醇類、風味劑、防腐劑、安定劑、著色劑及類似 者對於像是粉末、膠囊和片劑的固體口服製劑，合適 的載體、賦糊及稀_包触粉、糖、稀釋劑、造粒 潤⑺蜊、黏合劑、破碎劑及類似者。固體口服製劑 也可選擇性地以物質塗佈，像是糖，或是腸溶衣，以導 向吸收和解體駐要位置。對於腸胃外好，載體、賦 形劑及稀_將通常包括㈣水；“可能加入其他成 份以增加組合物的溶解度及保存性。可注㈣浮液或溶 液也可含水㈣叹騎的添加雜備，像是溶解 化劑及防腐劑。 在個平均（70 kg)人類的每天1到4次的療程 中’-治療有效量的式(1)化合物或其醫藥組合物包括一 劑量範圍從約（U mg至約3咖邮，特別是從約i邮 至約誦叫，更_是從約1Qmg至約獅呵的活 性成分’軸對於術韻者㈣，顯然本發明 活性化合物的治療有效量將會隨著受治療的疾病、症 狀、病況及異常改變而變化。 對於口服投予，較佳地細>1義型式提供含有約 卜約Π)、約5〇、約_、約15〇、約

[S =00毫克的本發明化合物作為活性成分的—醫藥組 合物。 201105681 有利的是’可以用每日單一劑量投予式(1)化合物， 或可將每日總劑量分成每日兩次、三次或四次的劑量投 予。 又 可輕易測定式(I)化合物投予的最佳劑量，並會根據 使用的特定化合物、投予模式、製劑強度及疾病、症狀、 病況或異常的進展而改變。除此之外，與正接受治療之 特定對象相關的因素包括有對象年齡、體重、飲:和投 予時間，這些因素將使得劑量需要調整以達到適當的^ 療水準。因此，上述之劑量為平均情況的示例。當然二 個別情況下需要高或低劑量皆為可行的，此也包含於本 發明之範疇中。 ' 可用任何上述組合物及劑量療程，或藉由當有式⑴ 化合物使用需求的對象需要時，藉由該技術領域中所建 立的那些組合物和劑量療程，來投予式⑴化合物。 作為TRPM8通道的拮抗劑，式⑴化合物可用於治 療及預防在-對象中之1病、—症狀、—病況或一異 常的方法中’該對象包括一動物、一嗜乳動物及^人 類’其中該疾病、症狀、病兄或異常係受TRpM8通道 調節的影響。該方法包含、h下組成及基本上由以卞 組成·向需要該治療或預防之對象，包括—動物、一哺 乳動物及-人類投予-治療有效量的式⑴化合物、其谬 類或其溶劑合物。特別是，該式(ι)化合物可用於預防或 治療疼痛’或造成該疼痛的疾病、症狀、病況、或異常’ 或是肺或血管功能障礙。更特狀，該式⑴化合物_ 於預防或㈣發炎性相，發炎過敏狀況、神經性聲 痛、焦慮、抑似冷加劇％管疾病，包括周壯管# 36 201105681 病血管性高血壓、肺性高血壓、雷諾氏病（Raynaud’s disease)及冠狀動脈疾病，此係藉由向有其需要之對象 投予一治療有效量的式⑴化合物》 - 發炎性疼痛的實例包括起因於一疾病、病況、症 狀、異常或—疼痛狀態的疼痛，包括發炎性腸疾、内臟 痛、偏頭痛、術後疼痛、骨關節炎、風濕性關節炎、背 痛、下背痛、關節痛、腹痛、胸痛、分娩、肌肉骨路疾 病、皮膚疾病、牙痛、發燒、燒傷、曬傷、蛇咬傷、毒 蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲叮咬、神經性膀胱功能異常、 間質性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、接觸性皮膚炎/過敏、 疥瘡、濕疹、咽炎、黏膜炎、腸炎、大腸急躁症、膽囊 炎、胰臟炎、乳房切除後疼痛症候群、月經痛、子宮内 膜異位、竇性頭痛、緊張性頭痛或蛛網膜炎。 發炎性疼痛的一種類型為發炎痛覺過敏 (inflammatory hyperalgesia)，其可進一步被區分為軀 體性發炎痛覺過敏（inflammatory somatic hyperalgesia) 或内臟性發炎痛覺過敏（inflammatory Visceral hyperalgesia )。軀體性發炎痛覺過敏的特徵為存在有發 炎痛覺過敏狀態，其中存在有對熱、機械及/或化學刺 激的過敏性。内臟性發炎痛覺過敏的特徵也存在有發炎 痛覺過敏狀態’其中存在有增強的内臟過敏性。 ί S} 發炎痛覺過敏的實例包括一疾病、病況、症狀、異 常或疼痛狀態’包括發炎、骨關節炎、風濕性關節炎、 背痛、關節痛、腹痛、肌肉骨骼疾病、皮膚疾病、術後 疼痛、頭痛、肌纖維痛、牙痛、燒傷、曬傷、昆蟲叮咬、 神經性膀胱功能異常、尿失禁、間質性膀胱炎、尿道感 37 201105681 染、咳漱、氣喘、慢性阻塞性肺部疾病、鼻炎、接觸性 皮膚炎/過敏、疥瘡、濕疹、咽炎、腸炎、大腸急躁症、 發炎性腸症包括克羅恩氏病（Crohn's Disease)或潰瘍 性結腸炎。 本發明的一實施例係關於一種治療存在有熱、機械 及/或化學刺激過敏性的躺體性發炎痛覺過敏的方法， 包含向需要該治療的一哺乳動物投予一治療有效量的 式(I)化合物、其鹽類或其溶劑合物的步驟。 本發明進一步的實施例係關於一種治療存在有增 強内臟性過敏性的内臟性發炎痛覺過敏的方法，其包 含、由以下組成及/或基本上由以下組成：向需要該治 療的對象投予一治療有效量的式⑴化合物、其鹽類或其 溶劑合物的步驟。 本發明進一步的實施例係關於一種治療存在有冷 刺激過敏性的神經性冷痛覺異常的方法，其包含、由以 下組成及/或基本上由以下組成：向需要該治療的對象 投予一治療有效量的式(I)化合物、其鹽類或其溶劑合物 的步驟。 神經性疼痛的實例包括起因於一疾病、病況、症 狀、異ί或疼痛狀態的疼痛，包括癌症、神經異常、脊 椎與周邊神經的手術、腦瘤、腦部外傷（ΤΒΙ)、脊髓創 傷、慢性疼痛症候群、肌纖維痛、慢性疲勞症候群、神 經痛（三叉神經痛、舌咽神經痛、帶狀皰疹後神經痛 (postherpetic neuralgia)與灼狀神經痛（causalgia))、狼 瘡、類肉瘤病、周邊神經病變、雙側周邊神經病變、糖 尿病神經病變、中枢性疼痛、與下列相關的神經病變： 38 201105681 脊髓損傷、中風、縮性脊髓側索硬化症(ALS)、帕金森 氏症（Parkinson’s disease)、多發性硬化症、坐骨神經 炎、下頜關節神經痛、周邊神經炎、多發性神經炎、殘 肢痛、幻肢痛、骨折、口腔神經性疼痛、夏柯氏痛 (Charcot's pain)、複雜區域疼痛症候群I及II ( CRPS I/II)、神經根病變、格巴二氏症候群（Guillain-barre syndrome)、感覺異常性股痛（meralgia paresthetica)、 灼口綜合症（burning-mouth syndrome )、視神經炎、發 熱後神經炎（postfebrile neuritis )、遊走性神經炎 (migrating neuritis )、節段性神經炎（segmental neuritis )、貢博氏神經炎（Gombault’s neuritis )、神經元 炎、頸胎神經痛（cervicobrachial ileuralgia )、顧神經痛、 膝狀神經痛（geniculate neuralgia )、舌咽神經痛 (glossopharyngial neuralgia )、偏頭性神經痛 (migrainous neuralgia )、自發性神經痛（idiopathic neuralgia)、肋間神經痛、乳腺神經痛、莫頓氏神經痛 (Morton's neuralgia )、鼻睫神經痛（nasociliary neuralgia)、枕神經痛（occipital neuralgia)、紅色神經 痛（red neuralgia )、斯路德氏神經痛（Sluder's neuralgia)、蝶街神經痛（splenopalatine neuralgia)、眶 上神經痛 （supraorbital neuralgia )、外陰疼痛 (vulvodynia)或翼管神經痛（Vidian neuraigia)〇 神經性疼痛的一種類型為神經性冷痛覺異常，其特 徵為存在有神經病變相關之痛覺超敏狀態，其中會存在 有冷刺激過敏性。神經性冷痛覺異常的實例包括起因於 一疾病、病況、症狀、異常或疼痛狀態的痛覺異常，包 39 201105681 括神經性疼痛（神經痛）、脊椎 一 傷所引起的疼痛、腦邱休在°邊神經的手術或外 犄叮丨月以外傷（ΤΒΙ)、 皰療後神經痛、灼狀神經痛、月;又神L痛、帶狀 經病變、中樞性疼痛、中風、周糖尿病神 炎、複雜區域疼痛症候群！ 、，^、夕發性神經 病變。 cc处SI/II)及神經根 一般合成方法 式⑴化合物可藉由方案1所列Ψ 汀夕〗出的製程進行製備。

方案1 據此，一經適當取代的式（V)化合物、一已知化合 物或由已知方法製備的化合物，係在像是曱醇、乙醇、 201105681 異丙醇及類似者的含水有機溶劑中，較佳地在約室溫 下，與✓臭化乱反應，以產生相對應的式(vi)化合物。 將式（VI)化合物與一經適當取代的式（VII)化合 物、一已知化合物或由已知方法製備的化合物反應，在 像疋°比°疋、TEA及類似者的有機驗存在下進行，其為純 的或在像疋THF、二氣曱烧、氣仿及類似者的有機溶劑 中，較佳地在約從室溫至約6(rc下進行，以產生相對 應的式(VIII)化合物。 將式(VIII)化合物與一經適當取代的式（Ιχ)化合物 反應，其中LG1為一經適當選擇的脫離基，像是Br、 Cl及類似者，在一驗的存在下，較佳地為一無機驗，像 是K2C03、Na2C03、β比咬、TEA及類似者，在像是DMF、 二氣曱烧、乙腈及類似者的有機溶劑中，以產生相對應 的式⑴化合物與相對應的式(II)化合物的混合物。 較佳地為根據已知方法將該式（〇化合物從混合物 中分離’例如藉由管柱層析術、HPLC、結晶及類似者。 A悉s亥項技術領域者將明瞭，在體内及體外試驗中 皆使用合適的、已知的及普遍接受的細胞及/或動物模 型，將可預測一試驗化合物治療或預防一給定疾病的能 力。 熟悉該項技術領域者將進一步明瞭，人體臨床試 驗’包括在健康的病患及/或那些患有給定疾病的病患 中的人體首次使用（first-in-human)、劑量範圍和藥效 試驗，可根據臨床和醫學領域中習知的方法來完成。 下列實例為用以瞭解本發明，無意也不應解釋為以 任何方式限制後述申請專利範圍所提出之本發明。 41 201105681 於下述實例中，一些合成產物係列出為已分離為一 殘留物。本技術領域具通常知識之人可明瞭術語「殘留 物」並未限制該經分離產物之物理狀態，其可能包括， 例如一固體、一油狀物、一泡沐狀物、一膠狀物、一漿 狀物（syrup)及類似者。 實例1 N-[l-曱基-3-(3-三氟曱基-苄基)-1，3-二氫-苯並咪唑-2-亞基]- 苯磺醯胺（化合物#4)

步驟A :沁(1-曱基-1/f-苯並咪唑-2-基)-苯磺醯胺 在1-曱基-1H-苯並咪唑-2-基胺（2.65 g，18.0 mmol) 溶於無水°比咬（15 mL)的一溶液中，加入苯續隨氯（2.30 mL，18.0 mmol)。將所生成的混合物在60°C下擾拌1 天。加入水後，得到一沉殿物，其為N-(l-甲基-1H-苯 並咪唑-2-基)-苯磺醯胺及N-(l-苯磺醯基-3-曱基-1,3·•二 氫-苯並咪唑-2-亞基)-苯磺醯胺的混合物。接著以1 N NaOH處理該混合物。該混合物不溶解的部分測定為 N-(l-苯磺醯基-3-曱基-1,3-二氫-苯並咪唑-2-亞基)-苯磺 42 201105681 酸胺。將該鹼性溶液以乙酸酸化並藉由過濾收集所生成 的固體’並以HW、己烷清洗以產出N-(l-甲基-1H-苯 並咪唾-2-基)-苯項醯胺。ms 288 (M+l)+。 步驟B : #-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苄基)-l，3-二氫-苯並 咪唑-2-亞基]_苯磺醯胺 在N-(l-甲基-1H-苯並咪唑_2_基）-苯磺醯胺（1〇〇 mg ’ 0.35mmol)溶於DMF (2mL)的一溶液中，加入 1 /臭甲基-3-二氟曱基-苯（166.4 mg，0.70 mmol)及碳 酸鉀（48 mg)。在一微波反應器中將所生成的混合物加 熱至120¾達1小時並接著以Et〇Ac稀釋，以H2〇清 洗並將有機層以NajO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。 將所生成的殘留物以快速管柱層析術（si〇2)純化，以 己燒-EtOAc梯度沖提以產出Ν-[ι_甲基_3-(3-三氟曱 f -苄基)-1，3-二氫_苯並咪唑_2_亞基]_苯磺醯胺（管柱沖 ^下的第一化合物，99.0 mg ’ 640/〇)。MS 446 (M+l)+。 —本發明的化合物，如下面表3中所列，係根據如上 面實例1中所述的方法相似地製備，並選擇合適的試 d起始材料及熟悉該技術領域者所習知的純化方法加 以替換。

43 201105681 9 464 10 464 11 430 12 478 14 476 15 460 19 480 25 478 26 506 27 488 28 504 實例2 /\^-[1-乙基-5-氣-3-(4-二氣甲基-卡基)-1，3-二鼠-苯並11米0坐-2- 亞基]-苯磺醯胺(化合物#39)

步驟A : 1-乙基-5-氣-1//·苯並°米°坐-2-基胺 在 N1-乙基-4-氟苯-1，2-二胺（1.54 g，10.0 mmol) 溶於MeOH ( 20 mL )及H20 ( 20 mL )的一溶液中， 加入漠化氰（2.1 mL，10.5 mmol，5 ·0 Μ於乙腈中）。 在室溫下攪拌所生成的混合物整夜。接著以濃縮的 ΝΗ4ΟΗ將所生成的混合物調整至ρΗ>9並藉由過濾收 44 201105681 集所生成的固體，以H20及己烷清洗以產出1-乙基-5-氟-l/f-苯並咪唑-2-基胺。MS 180 (M+l)+ 步驟B : ΛΚ1-乙基-5-氟苯並咪唑-2-基)-苯磺醯胺 -乙基-5-氣-1//·苯並味唾-2-基)-苯續酿胺係根 據如實例1步驟A中所述的方法製備，並以1_乙基-5-氟-1H-苯並咪唑-2-基胺替代1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基 胺。MS 320 (M+l)+。 步驟C . iV-[l-乙基-5-氟-3-(4-三氟甲基_节基)_1，3_二氫_ 苯並咪唑-2-亞基]-苯磺醯胺 #-[1·乙基-5-氟-3-(4-三氟甲基_苄基)4,3-二氫_苯 並咪嗤-2-亞基]_苯續醯胺係根據如實例丨步驟B中所述 的方法製備，並以1-溴曱基_4·三氟甲基_苯替代丨溴曱 基-3-三氟甲基-苯’並進一步以^(1_乙基_5n_苯並 口米唾^基苯續酿胺替代N_⑴甲基_ih苯並哺唾_2_ 基)-苯磺醯胺。MS 478 (M+l)+。 面實$發Λ的化合物’如下面表4中所列，係根據如上 劑、起LI所述的方法相似地製，’並選擇合適的試 加以替;熟悉該項技術領域者所習知的純化方法

45 201105681 33 496 34 558 35 560 36 494 37 546 42 526 45 524 51 490 52 488 53 472 實例3 N-[l-(3-氟-4-三氟曱基-苄基)-3-(2,2,2-三氟-乙基)-l，3-二氫-苯並咪唑-2-亞基]-苯磺醯胺(化合物#43)

F

步驟A : (2-石肖-苯基)-(2,2,2-二鼠-乙基)-胺 將 1-氟-2-石肖苯（1.55 g，11.0 mmol)、2,2,2-三氟乙 胺（3.27 g，33.0 mmol)與 DMSO ( 4.5 mL )的混合物 在120°C加熱24小時。將所生成的混合物倒在冰/H20 上並藉由過濾收集所生成的沉澱物，以H20及己烷清 洗以產出（2-硝-苯基）-(2,2,2-三氟-乙基）-胺。MS 221 (M+l)+。 46 201105681 步驟B:N-(2,2,2-三氟.乙基)_苯]，2_二胺 在(2-确、苯基H2,2,2-三氟-乙基)_胺（2.16 g，9.8 mmol)溶於 THF (6 mL)及 Me〇H (24 mL)在 〇〇c 下的一溶液中’加入甲酸銨（2 47 g，39 2 mm〇i)。將 所生成的混合物以氮氣吹淨，接著加入1〇% pd/c (57 mg)。移除冰浴並在室溫下攪拌該反應混合物5小時。 將所生成的混合物以CELITE⑧過濾，以Et〇Ac清洗。 在真空中移除溶劑以產出A42,2,2-三氟-乙基)-苯-1,2- 一胺，將其使用於下個步驟而不再進一步純化。MS】9丄 (M+l)+。 步驟C : l-(2,2,2-三氟·乙基)-17/_苯並咪唑_2_基胺 1-(2,2,2-三氟-乙基)-1//-苯並咪唑_2_基胺係根據如 上面實例2步驟A中所述之方法製備，並以N-(2,2,2-三氟-乙基)-苯-1,2-二胺替代N1·乙基-4-氟苯-l，2-二胺。 MS 216 (M+l)+。 步驟D : Α41·(2,2,2-三氟-乙基)-1Η-苯並咪唑_2-基]-苯 磺醯胺 #-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-1沁苯並咪唑-2-基]-苯磺醯 胺係根據如上面實例1步驟A中所述之方法製備，並以 1-(2,2,2-三氟-乙基)-17/-苯並咪唑-2-基胺替代1_甲基 -1H-苯並咪唑-2-基胺。MS 356 (M+l)+。 S1 47 201105681 步驟£:#-[1-(3-氟-4-三氟曱基-节基)-3-(2,2,2-三氟-乙 基)-1，3-二鼠-苯並°米°坐-2-亞基]-笨績酿胺 A^[l-(3-氟-4-三氟甲基-节基）-3-(2,2,2-三氟-乙 基)-1，3-二氮-苯並味吐-〗-亞基]-苯續蕴胺係根據如上面 實例1步驟B中所述之方法製備，並以4-溴曱基-2-氟 -1-三氟曱基-苯替代1-溴曱基-3-三氟曱基-苯，並進一步 以^[1-(2,2,2-三氟-乙基)_1H-笨並咪唑-2-基]-苯磺醯胺 替代N-(l-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-苯磺醯胺。MS 532 (M+l)+。 化合物#44 (MS 530 (M+l)+)係根據如上面實例3中 所述的方法相似地製備，並選擇合適的試劑、起始材料 及熟悉該項技術領域者所習知的純化方法加以替換。 實例4 N-[l-環丙基曱基-3-(3-氣-4-二氣甲基-节基)-1，3-二氮-苯並 咪唑-2-亞基]-苯磺醯胺（化合物#50)

步驟A : 環丙基曱基-苯-1,2-二胺 48 201105681 在苯-1，2-二胺（1.62 g，15.0 mmol)及環丙烧曱酸· (1.05 g，15.0 mmol)溶於 MeOH ( 15 mL)在 0。(：的 一溶液中，加入 NaCNBH3 ( 2.07 g，33.0 mmol)及乙 酸（0.2 mL)。移除冰浴並在室溫下將所生成的混合物 攪拌整夜。將所生成的混合物以EtOAc稀釋、以H20 清洗、以Na2S04乾燥、過濾、並在真空中濃縮。將所 生成的殘留物以快速管柱層析術（Si02)純化，以己烷 -EtOAc梯度沖提以產出沽環丙基甲基苯-1,2-二胺（836 mg，34〇/〇) 〇 MS 163 (M+l)+。 步驟B: 1-環丙基甲基苯並咪唑_2_基胺 1 -環丙基曱基-1 苯並咪唑-2 -基胺係根據如實例2 步驟A中所述之方法製備，並以W環丙基曱基-苯-l，2-二胺替代 N1-乙基-4-氟-苯-1,2-二胺。MS 188 (M+l)+。 步驟C · 環丙基曱基-l/f-苯並α米β坐_2_基)-苯續酿胺 ΑΚ1 -環丙基曱基-17/-苯並咪唑-2 -基）-苯磺醯胺係 根據如實例1步驟Α中所述之方法製備，並以1-環丙 基曱基-1//-苯並咪唑_2-基胺替代1-曱基-1H-苯並咪唑 -2-基胺。MS 328 (M+l)+。 步驟D : W[l-環丙基甲基-3-(3-氟-4-三氟曱基-苄 基)-1，3-二氫-苯並咪唑_2_亞基]-苯磺醯胺 Λ41-環丙基曱基-3-(3-氟-4-三氟曱基-苄基)-1,3-二 氫-苯並咪唑-2-亞基]-苯磺醯胺係根據如實例1步驟B 中所述之方法製備，並以4-溴甲基-2-氟-1-三氟甲基-苯 49 201105681 替代1->臭甲基-3-三氟甲基-苯，並進一步以#-(1-¾•丙基 甲基-1沒-苯並咪唑-2-基)-苯磺醯胺替代N-(l-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-苯磺醯胺。MS 504 (M+l)+。 化合物#48 (MS 502 (M+l)+)及#49 (MS 486 (M+l)+) 係根據如上面實例4中所述的方法相似地製備，並選擇 合適的試劑、起始材料及熟悉該項技術領域者所習知的 純化方法加以替換。 實例5 N_[H3-氟-4-三氟曱基-节基)_3,5_二甲基二氫-苯並咪唑 -2-亞基]•苯磺醯胺(化合物#55)

步驟A :甲基-(5-甲基-2-破-笨基)-胺 在5-曱基-2-硝基-苯胺（3.04 g，20.0 mmol)溶於 無水DMF ( 20 mL )的〇°C溶液中，分批加入95% NaH ( 528 mg，22.0 mmol)並將所生成的混合物攪拌1〇分 鐘。接著加入埃曱烧（1.25 mL，20.0 mmol)溶於無水 DMF (10 mL)的溶液。移除冰浴並在室溫下將所生成 201105681 的/tb 〇物攪拌整夜。將所生成的混合物以水稀釋，藉由 過滤收集固體’以Η20及己烷清洗以產出甲基-(5-甲基 _2_硝笨基)-胺。MS 167 (M+l)+。 步驟B : W2-二甲基-苯-1，2-二胺 在甲基-(5_甲基_2_石肖-苯基）-胺（2.47 g，14.9 匪01)、甲酸録（15 g，237.9 mmol)溶於 THF (7 mL) 及Me〇H(35 mL)的室溫下溶液中 ，加入 10%Pd/C(650 mg)並將所生成的混合物在室溫下攪拌1〇分鐘。接著 將所生成的混合物以CELITE®過濾並在真空中濃縮。 將所生成的殘留物以CH2C12稀釋，以H20清洗並將有 機層以Na2S〇4乾燥、過濾、並在真空中濃縮。將所生 成的殘留物以快速管柱層析術（Si02)純化，以己烷 -EtOAc梯度沖提以產出4，#2_二曱基-苯4,2-二胺。 步驟C: 1，6-二甲基_17/_笨並咪唑_2_基胺 i，6·二甲基苯並咪唑_2_基胺係根據如實例2步 驟A中所述之方法製備，並以4，iV2-二曱基-笨-1，2-二胺 替代 N1-乙基-4-氟苯_1，2-二胺。MS 162 (M+l)+。 步驟D :沁(1，6-二甲基-1丑-苯並咪唑_2_基)_苯磺醯胺 iV-(l，6-二曱基]凡苯並咪唑_2_基)_苯磺醯胺係根 據如實例1步驟A中所述之方法製備，並以丨，6_二甲基 -1丑-苯並咪嗤-2-基胺替代丨_曱基_1H_苯並咪唑_2基 胺。MS 302 (M+l)+ 〇 201105681 步驟E : ^[1-(3-氤-4-三氟曱基-苄基)-3,5-二曱基-1，3-二氫-苯並咪唑-2-亞基]-苯磺醯胺 #-[1-(3-氟-4-三氟甲基-节基)-3,5-二曱基-1,3-二氫-苯並咪唑-2-亞基]-苯磺醯胺係根據如實例1步驟B中所 述之方法製備，並以4-溴曱基-2-氟-1-三氟曱基-苯替代 1-溴甲基-3-三氟曱基-苯，並進一步以#-(1，6-二甲基 -Ι/f-苯並咪唑-2-基）-苯磺醯胺替代N-(l-曱基-1H-苯並 咪唑-2-基)-苯磺醯胺。MS 478 (M+l)+。 如下面表5中所列的本發明化合物，係根據如上面 實例5中所述的方法相似地製備，並選擇合適的試劑、 起始材料及熟悉該項技術領域者所習知的純化方法加 以替換。 表5 :質譜測量 編號 MS (M+l)+ 57 532 58 530 59 514 61 492 62 478 實施例6 N-[l-(4-三氟甲基-苄基)-3,4-二氫-1H-5-氧雜-l，2a-二氮雜-乙 烯合萘-2-亞基]-苯磺醯胺TFA鹽（化合物#63) 52 201105681

步驟 A : 3,4-二氫-27/-苯并[1，4]噚畊-5-基胺 (3,4-Dinydro-2i/-benzo[l,4]oxazin-5-ylamine) 3，4-二氫-2i/-苯并[1，4]噚畊-5-基胺係根據如實例5 步驟B中所述之方法製備’並以5-硝基-3,4-二氣-2H_ 苯并[1，4]畤畊替代4，#2-二曱基-苯-1，2-二胺。MS 151 (M+l)+。 步驟B : 3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜·乙烯合萘-2-基胺 3,4-二氫-5-氧雜-1,2a-二氮雜-乙烯合萘-2-基胺係 根據如實例2步驟A中所述之方法製備，並以3,4-二氫 _2仏苯并[1，4]啐畊-5-基胺替代N1-乙基-4-氟苯-1,2-二 胺。MS 176 (M+l)+。 步驟C · 7V~(3,4-二鼠-5-乳雜-l，2a-二氣雜-乙稀合奈-2_ 基)-苯磺醯胺 ，(3,4-二氫-5-氧雜-l，2a-二氮雜-乙烯合萘-2-基)-苯磺醯胺係根據如實例1步驟A中所述之方法製備，並 E S1 53 201105681 以3,4-二氫-5-氧雜-l，2a-二氮雜-乙烯合萘-2-基胺替代 1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基胺》MS 316 (M+l)+。 步驟D : #-[l-(4-三氟甲基-苄基)-3,4-二氫-1//-5氧雜 -l，2a-二氮雜-乙烯合萘-2-亞基]-苯磺醯胺三氟乙酸鹽 在#-(3,4-二氫-5-氧雜-1，2a-二氮雜-乙烯合萘-2-基)-笨磺醯胺（125 mg，0.40 mmol)溶於 DMF ( 2.5 mL) 的溶液中，加入1-溴甲基-4-三氟曱基-苯（190 mg，0.80 mmol)及碳酸鉀（55 mg)。在一微波反應器中將所生 成的混合物加熱至120°C達1小時，接著以EtOAc稀 釋，以H2〇清洗並將有機層以Na2S04乾燥、過濾、、並 在真空中濃縮。將所生成的殘留物以快速管柱層析術 (Si〇2)純化’以己烧-EtOAc梯度沖提以產出#_[卜(4_ 三氟曱基-苄基)-3,4-二氫-1//-5-氧雜-i，2a-二氮雜-乙晞 合萘-2-亞基]-苯磺醯胺（管柱沖提下的第二化合物）； 將其進一步以HPLC純化（逆向C-18管柱，含0.05% 三氟乙酸的45-100%乙腈/水）以產出^卩兴扣三氟曱基 基)-3,4-二氫-17/-5-氧雜_l，2a-二氮雜-乙烯合萘_2_亞 基]-苯續醯胺三II乙酸鹽。]VIS 474 (M+l)+。 化合物#64 (MS 490 (Μ+ΐγ)係根據如上面實例6中 所述的方法相似地製備，並選擇合適的試劑、起始材料 及熟悉该項技術領域者所習知的純化方法加以替換。 生物實例1 :犬科體内的TRPM8#能檢定 使用一 Ca2+敏感的螢光染料，藉由測量細胞内妈離 子浪度的變化’量化本發明式(1)代表化合物的功能性活 54 201105681 動。螢光信號的變化則藉由FLIPR™ ( Molecular Devices )或FDSS ( Hamamatsu )的螢光盤判讀器 (fluorescence plate reader )來監測。在以愛西林（icilin ) 活化後，可迅速偵測到細胞内Ca2+濃度的增加。 將穩定表現犬科TRPM8的HEK293細胞以常規方 式單層培養在補充有10% FBS、2 mML-麩醯胺酸、100 units/mL 青黴素、1〇〇 Ug/mL 鏈黴素及 400 mg/mL G418 的貝科最低限度基本培養基（Dulbecco’s minimum essential medium)中。細胞維持在5% C02中及在37 °(：下。在檢定前24小時，將細胞種到黑孔、乾淨基底 塗佈有聚D-離胺酸的384孔盤（BD Biosciences，NJ， USA)中，密度為每孔培養基中5,〇〇〇細胞，並在5% C02 中及於37°C下培養整夜。在檢定當天，移除培養基， 並將細胞以詞3染劑（Calcium 3 Dye (Molecular Devices))在37°C下於5% C02中處理35分鐘，接著並 在室溫中於大氣壓力下培養25分鐘。接着，使用 FLIPR™或FDSS測試細胞中由激動劑引起的細胞内 Ca2+程度的增加。以各種不同濃度的式⑴化合物處理細 胞並在測I細胞内Ca2 5分鐘之後，加入愛西林（icilin ) 到所有孔中以達到產生接近最大反應80%的最終濃 度。本發明化合物的EC50或IC50值是由八點濃度反應 研究（eight-point concentration-response studies)來測 定，並分別表示引起或抑制最大反應5 〇 %所需的化合物 濃度。 經添加愛西林（icilin)而達到的最大螢光強度（FI) 由FLIPR或FDSS軟體呈現，並進一步使用Graphpad 201105681

Prism 3.02 ( Graph Pad Software Inc” CA，U.S.A.)分析。 減去基底FI之後，將數據標準化至最大反應的百分比。 每個數據點均使用四重複的孔平均來產生曲線，並使用 S形劑量反應或S形劑量反應（可變斜率）的非線性回 歸。最後，該EC5〇及IC5〇值以GraphPad Prism所測定 的最適曲線來計算。 根據如上面生物實例1中所述的方法，測試本發明 的代表化合物，結果如下面表6中所列。 表6 :生物活性測量 編號 IC5〇(mM) 抑制百分比@ 0.2 μΜ 1 40 2 34 3 8 4 42 5 50 6 2 7 24 8 20 9 39 10 22 11 38 12 11 13 9 14 0.100 75 15 0.069 85 16 1 17 6 18 1 19 13 20 2 21 8 22 6 23 3 24 3 25 62 56 201105681 26 0.014 100 27 0.043 71 28 0.058 70 29 19 30 17 31 0.039 71 33 70 34 0.024 95 35 0.010 100 36 36 37 0.005 93 38 1 39 26 40 9 41 6 42 0.026 95 43 0.021 89 44 37 45 66 46 1 48 67 49 0.110 71 50 0.086 94 51 14 52 18 53 16 54 6 55 18 56 1 57 45 58 25 59 20 60 5 61 14 62 19 63 34 64 61 [S] 根據如上所述之方法，再測試如下面表7中所列的 本發明的代表化合物。在加入檢測緩衝液之前，將試驗 57 201105681 化合物的10 mM儲備溶液以100% DMSO稀釋以製備 試樣。 表7 :生物活性測量 編號 _ IC5〇(mM) 抑制百分比@ 1 μΚϊ~~~~ 3 40 ~~ 6 65 ^ 13 0.764 55 〜 16 57 17 0.606 60 18 0.635 57 20 0.430 74 ' 21 0.588 59 22 0.512 77 23 0.764 59 24 0.379 85 38 24 40 0.426 57 41 79 46 58 54 0.645 55 56 40 60 48 生物實例2 愛西林（Icilin)最初是由 Delmar Chemicals Ltd. 開發為一「超級冷卻（super-cooling)」化合物。接著其 被發現為TRPM8最強效的已知激動劑中其中之一 (McKemy DD, et al. Nature 2002, 416(6876) ： 52-8) » 在刺激鈣離子湧入TRPM8的轉染細胞時具有EC50 = 0.2 mM (Behrendt HJ et al. Brit J Pharmacol 2004, 141(4) : 737-45)。愛西林（Icilin)的最初體内試驗顯 示其會在大鼠中造成「濕狗（wet-dog)」顫抖。類似的 58 201105681 顫抖或跳躍行為在小鼠、兔子、貓、狗和猴子中亦明顯 出現。在人類中，愛西林（Icilin)與黏膜接觸會產生冰 冷感覺’當0.1 mg落到舌頭上時會產生冷刺痛，且當 口服攝入5-10 mg時會在嘴巴、咽和胸部内產生持續 30-60 分鐘的冰冷感（Wei ET，Seid DA, J Pharm Pharmacol. 1983,35, 110)。對愛西林（Icilin)在嗡齒類 動物中引起的顫抖行為的抑制或反轉，證明TRPM8拮 抗劑在哺乳動物中治療或預防一疾病或病況的效用，其 中該疾病或病況係受到TRPM8受體調節的影響。 在大鼠中抑制愛西林（Icilin)所引起的「濕狗（wet_d〇g)」 顫抖 使用雄性Sprague Dawley大鼠（22-450 g，查爾斯 河實驗室（Charles River Labs)，n= 6-9/處理）以評估 試驗化合物阻斷愛西林（Icilin)所引起的「濕狗」顫抖 (WDS)的能力。經由適當路徑（如腹腔注射或口服）， 在投予愛西林（Icilin)的30-60分鐘之前，投予在適當 媒液（像是羥丙基-β-環糊精（ΗΡ-β-CD)、美托纖維素 (methocellulose)、10%瑟魯托（Solutol)、Η2〇 及類似 者）中的10 mg/kg試驗化合物。接著以腹腔注射投予 在 PEG-400 或 10%瑟魯托（solutol) /H20 中為 1 q 戈 3.0 mg/kg的愛西林（Icilin)，並在投予愛西林（Icilin) 的10-20分鐘之後計算自發的「濕狗」顫抖。 本發明的一代表化合物則以10 mg/kg 口服^乍士式 驗，並根據上述方法，於愛西林（Icilin)投予的6〇 ^ 鐘之前投予。結果如下面表8所列，以顫抖的抑制百二 59 201105681 比表示，其係以[1-(試驗化合物WDS計數/媒液WDS 計數)]X 100來計算。 表8 :在大鼠中抑制愛西林（Icilhi)所引起的「濕狗」顫抖 (JNJ-42023631) 編號 媒液 抑制百分比 37 0.5% HPMC 0.6 固體劑型配方 作為一 口服組合物的具體實施例，1〇〇 mg的化合 物#37，如實例2中所製備，係以足夠精細的分割乳糖 配製，以得出580到590 mg的總量以填滿尺寸Ο的硬 膠囊。 雖然本案是以若干最佳實例做說明，但精於此技藝 者能在不脫離本案精神與範疇下做各種不同形式的改 變。舉凡不違本案精神所從事的種種修改或變化，倶屬 本案申請專利範圍。

Claims (1)

1. 201105681 七、申請專利範圍： 1. 一種式(I)化合物 (R°)a

   (I) 其中 a為從0至3的整數； 各RG係獨立選自由鹵素、羥基、氰基、低碳烷基、 氟化低碳烷基、低碳烷氧基及氟化低碳烷氧基所組成的群 組； R2係選自由氫、鹵素、羥基、氰基、低碳烷基、氟 化低破烧基、低破烧氧基及氟化低碳烧氧基所組成的群 組； R1係選自由烷基、經羥基取代的低碳烷基、齒化低 碳烷基、環烷基-(低碳烷基)_及笨基-(低碳烷基)-所組成的 群組； 或者R2及R1在一起作為

   61 201105681 R1係選自由低碳烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜 環烧基、環烧基_(低;5炭烧基)-、芳基_(低碳烧基)_、雜芳基 _(低碳烷基)-及雜環烷基-(低碳烷基)_所組成的群組； 其中該環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，無論是單 獨或作為一取代基基團的部分’係選擇性地經一個或以上 獨立選自由函素、低碳烷基、鹵化低碳烷基、低碳烷氧基、 鹵化低碳烷氧基、-C(〇)〇H、-C(0)0-(低碳烷基） 及-C(〇)-NRaRbk組成的群組之取代基取代； 其中RA和rb各獨立選自由氫及低碳烷基所組成的 群組；或者尺八和RB —起和與彼等相鍵結的氮原子形成一 5至6員飽和的含氮環結構； R4係選自由低碳烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜 裱烷基、環烷基-(低碳烷基)_、芳基_(低碳烷基)_、雜芳基 _(低碳烷基)-及雜環烷基_(低碳烷基)_所組成的群組； 其中該環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，無論是單 獨或作為一取代基基團的部分，係選擇性地經一個或以上 獨立選自由4素、低碳烷基、j化低碳烷基、低碳烷氧基、 i化低碳烧氧基及—S-CF1所組成的群組之取代基取代； 只要當R4為雜芳基或雜環烷基時，則該R4基係透過 石反原子鍵結至式(I)化合物的氮(N); 只要當a為0、R1為曱基、R2為氫且R4為甲基時； 則R1不為曱基、苯基或扣甲苯基； 或其藥學上可接受的鹽類。 62 1 a為從0至2的整數； 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 201105681 各RQ係選自由鹵素、低碳烷基、氟化低碳烷基、低 碳烧氧基及氟化低碳炫氧基所組成的群組； R2為氫、鹵素、低碳烷基、氟化低碳烷基、低碳烷 氧基及氟化低碳烧氧基； R1係選自由烷基、經羥基取代的低碳烷基、氟化低 碳烷基、單環環烷基-(低碳烷基)-及苯基_(低碳烷基)_所組 成的群組； 或者R2及R1在一起作為 R3係選自由低碳烷基、單環環烷基、苯基、單環雜 芳基、單環雜環烷基、單環環烷基_(低碳烷基)_、苯基_(低 碳烷基)-' 單環雜芳基_(低碳烷基)_及單環雜環烷基_(低碳 烧基)-所組成的群組； 其中該單環環烷基、苯基、單環雜芳基或單環雜環烷 基，無淪是單獨或作為一取代基基團的部分，係選擇性地 經一或至兩個獨立選自由鹵素、低碳烷基、氟化低碳烷 基、低破烧氧基、氟化低碳烷氧基、_C(0)0H、-C(0)0-(低 碳烧基^及-C(〇)-NRARB所組成的群組之取代基所取代； 其中R4及1^各獨立選自由氫及低碳烷基所組成的群組； R4係選自由低碳烷基、單環環烷基、苯基、單環雜 t基、單環，環烷基、單環環烷基_(低碳烷基)_、苯基_(低 碳烷基)-、單環雜芳基_(低碳烷基)_及單環雜環烷基_(低碳 烧基)-所組成的群組； 63 201105681 其中該單環環烧基、笨基、單環雜芳基或單環雜環嫁 基，無論是單獨或作為-取代基的部分，係選擇性地姐〆 至兩個取代基取代，該取代基獨立選自由鹵素、低i炫 基、氣化低碳烧基、低碳烧氧基、氟化低碳烧氧基及—s_cF3 所組成的群組； 只要當R4為雜芳基或雜環烷基時，則該R4基係透過 石反原子鍵結至式⑴化合物的氮(N); 只要當a為〇、R1為甲基、r2為氫且r4為甲基時； 則R3不為甲基、苯基或4-甲苯基； 或其藥學上可接受的鹽類。 3.如申凊專利範圍第2項之化合物，其中 汪為從0至2的整數； 各係獨立選自由自素、Cl-2烷基及氟化 所組成的群組； 卜2 R為氫； R係選自由低碳烷基、氟化低碳烧基及單環環烷基 -(低碳燒基)-所組成的群組； 或者R2及R1在一起作為 OJVV *\jvA 或 ， 产r3為苯基，·其中該苯基係選擇性地經一選自由鹵素 及氣化低碳烷基所組成的群組之取代基取代； 201105681 R4為苯基-(低碳烷基）；其中該苯基-(低碳烷基)-基團 的苯基部分係選擇性地經一至兩個獨立選自由鹵素、氟化 低碳烧基、鼠化低碳烧乳基及_S-CF3所組成群組的取代基 取代； 或其藥學上可接受的鹽類。 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其中 a為從0至2的整數； 各RG係獨立選自由氟、氯、曱基及三氟甲基所組成 的群組， R2為氫； R1係選自由甲基、乙基、異丙基、異丁基、1-(2,2,2-三氟乙基)及環丙基-曱基-所組成的群組； 或者R2及R1在一起作為

   R3係選自由苯基、4-氟苯基、4-氯苯基及4-三氟曱苯 基所組成的群組， R4係選自由苄基、4-氟-节基、3,4-二氟-节基、3-氯-4-氟-节基、4-二氟甲基基、3-三氟甲基基、4-三氟曱 基-¥基、3-三氟曱氧基•节基、4-三氟曱氧基基、3-氟 -4-三氟甲基-苄基、3-三氟曱基-4-氟-苄基、2-氟-5-三氟甲 基-苄基及4-三氟曱基-硫基-苄基； 或其藥學上可接受的鹽類。 65 201105681 如申請專利範圍第4項之化合物，其中 a為從0至1的整數； R係選自由亂、氣及二氟甲基所組成的群組； R2為氫； R1係選自由甲基、乙基、異丙基、H2,2,2，s氟-乙 基)及環丙基-曱基-所組成的群組； 或者R2及R1在一起作為 R3為笨基； 一氟甲基-节基、4_ 氟甲氧基-苄基 R4係選自由3_氯-4-氟守基、3_ 二氟曱基-苄基、3-三氟甲氧基_苄基、4 3_氣·4-三氟甲基箱及2|5•三氟甲7^^节基 群組； 贶甲基**苄基所組成的 或其藥學上可接受的鹽類。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中 a為從0至1的整數； 'ο係，自由氯及三氟甲基所組成的群組； R為質1， R1係選自甲基、乙基、異丙基 — 及環丙基-甲基_所組成的群組； ，2’二氟-乙基） R3為苯基； 66 201105681 201105681 氟曱氧基-苄基及 々R4係選自由4-三氟甲基-节基、4_ 3-氟-4-二氟甲基_苄基所組成的群組； 或其藥學上可接受的鹽類。 7.如申請專利範圍第6項之化合物，其中 a為從〇至1的整數； 自由氣及三氟甲基所組成的群組； R1係選自由甲基、乙基、 基)所組成的群組； “丙基及Κ2,2,2-三I乙 R3為苯基； R4係々選自由4_三氟曱基^基、4_三氣甲氧基·节基 -氟-4-二氟甲基_苄基所組成的群組； 土 或其藥學上可接受的鹽類。 8·—種醫藥組合物，並句合一雜 利範圍ρ項的樂學上可接受的載體及申請專 9.: = 一醫藥組合物的方法，其包含混和申請專利範圍 幻項的-化合物與-藥學上可接受的載體。 種治療有效量的申請專利範圍第】項之化合物用 備治療發炎性疼痛或神經性疼痛的藥物之用途。、 利朗第ig項之用途，其中該發炎性疼痛係起 火性％疾、内臟痛、偏頭痛、術後疼痛、骨闕節⑴ 67 201105681 炎、風濕性關節炎、背痛、下背痛、關節痛、腹痛、胸 痛、分娩、肌肉骨骼疾病、皮膚疾病、牙痛、發燒、燒 傷、囉傷、蛇咬傷、毒蛇咬傷、给蛛咬傷、昆蟲叮咬、 神經性膀胱功能異常、間質性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、 接觸性皮膚炎/過敏、疥瘡、濕疹、咽炎、黏膜炎、腸炎、 大腸急躁症、膽囊炎、腺臟炎、乳房切除後疼痛症候群、 月經痛、子宮内膜異位、竇性頭痛、緊張性頭痛或蛛網 膜炎。 12. 如申請專利範圍第10項之用途，其中該發炎性疼痛係發 炎痛覺過敏（inflammatory hyperalgesia)。 13. 如申請專利範圍第12項之用途，其中該發炎痛覺過敏係 軀體性發炎痛覺過敏 （inflammatory somatic hyperalgesia )或内臟性發炎痛覺過敏（inflammatory visceral hyperalgesia)。 Η·如申請專利範圍第12項之用途，其中該發炎痛覺過敏係 起因於發炎、骨關節炎、風濕性關節炎、背痛、關節痛、 腹痛、肌肉骨骼疾病、皮膚疾病、術後疼痛、頭痛、肌 纖維痛、牙痛、燒傷、曬傷、昆蟲叮咬、神經性膀胱功 能異常、尿失禁、間質性膀胱炎、尿道感染、咳漱、氣 喘、慢性阻塞性肺部疾病、鼻炎、接觸性皮膚炎/過敏、 疥瘡、濕疹、咽炎、腸炎、大腸急躁症、克羅恩氏病（Crohn's Disease)或潰瘍性結腸炎。 68 201105681 15. 如申晴專利範圍第1G項之用途’其中該發炎性疼痛 臟痛。 16. 如申請專利範圍第1G項之用途，其中該神經性疼痛係起 因於癌症、神經異常、脊椎或周邊神經的手術、腦瘤、 腦部外傷（TBI)、脊髓創傷、慢性疼痛症候群、肌^維 痛、慢性疲勞症候群、神經痛 '狼瘡、類肉瘤病、周邊 神經病變、雙側周邊神經病變、糖尿病神經病變、中樞 性疼痛、相關於脊髓損傷、中風、縮性脊髓側索硬化症 (ALS)、帕金森氏症（parkinson’s disease)、多發性硬化 症、坐骨神經炎、下頜關節神經痛、周邊神經炎、多發 性神經k、殘肢痛、幻肢痛、骨折、口腔神經性疼痛、 夏柯氏痛（Charcot's pain)、複雜區域疼痛症候群I及π (CRPS Ι/ΙΙ )、神經根病變、格巴二氏症候群 (Guillain-barre syndrome)、感覺異常性股痛（meralgia paresthetica)、灼口 綜合症（burning-mouth syndrome)、 視神經炎、發熱後神經炎（postfebrile neuritis)、遊走性 神經炎（migrating neuritis)、節段性神經炎（segmental neuritis)、貢博氏神經炎（Gombault's neuritis)、神經元 炎、頸胜神經痛（cervicobrachial neuralgia)、顱神經痛、 膝狀神經痛（geniculate neuralgia )、舌咽神經痛 (glossopharyngial neuralgia )、偏頭性神、經痛（migrainous neuralgia)、自發性神經痛（idiopathic neuralgia)、肋間 神經痛、乳腺神經痛、莫頓氏神經痛（Morton's neuralgia)、鼻睫神經痛（nasociliary neuralgia)、枕神經 痛（occipital neuralgia)、紅色神經痛（red neuralgia)、 69 201105681 斯路德氏神經痛（Sluder's neuralgia )、蝶腭神經痛 (splenopalatine neuralgia)、眶上神經痛（supraorbital neuralgia )、外陰疼痛（vulvodynia )或翼管神經痛（vidian neuralgia )的神經病變。 17. 如申請專利範圍第16項之用途，其中該神經痛係三叉神 經痛、舌咽神經痛、帶狀皰療後神經痛（postherpetic neuralgia)或灼狀神經痛。 18. 如申請專利範圍第1〇項之用途，其中該神經性疼痛係神 經性冷痛覺異常（neuropathic cold allodynia)。 19_如申請專利範圍第π項所述之用途，其中該神經性冷痛 覺異常係由脊椎和周邊神經的手術或外傷所引起的疼 痛、腦部外傷（TBI)、三叉神攀痛、帶狀皰疹後神經痛、 灼狀神經痛、周邊神經病變、糖尿病神經病變、中框性 疼痛、中風、周邊神經炎、多發性神經炎、複雜區域疼 痛症候群！*^ (CRPSI/II)或神經根病變。 20.—種治療有效量的申請專利範圍第丨項之化合物用於製 備治療冷加劇心血管疾病，包括周邊血管疾病、血管性 尚血璧肺性南血塵、雷諾氏病（Raynaud’s disease)及 泡*狀動脈疾病的藥物之用途。 70 201105681 21.如申請專利範圍第1項之化合物用於製備治療一有需要 治療之對象的（a)發炎性疼痛、（b)神經性疼痛、（c) 冷加劇心血管疾病或（d )冷加劇肺部疾病之藥物的用途。 201105681 四、 指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式：

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