TW201041609A - Bioavailable capsule compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido) acetamide compound - Google Patents
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Description
201041609 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本申請案主張2009年4月14曰申請之美國臨時申請案第 61/169,061號之權利。 本發明係關於一種包含β類澱粉肽產生抑制劑化合物（2R)_ 2-[[(4 -氯苯基）續醯基][[2-氟-4-(1,2,4-σ惡二嗤-3-基）苯基]甲 基]胺基]-5,5,5-三氟戊醯胺之醫藥調配物，且更特定言之， 係關於一種包含（2R)-2-[[(4-氯苯基）磺醯基][[2-氟_4-(l，2,4-噁二唑-3-基）苯基]甲基]胺基]-5,5,5-三氟戊醯胺及一或多種 醫藥上可接受的聚合物之醫藥膠囊組合物，其具有長久的 儲存安定性及伴有良好活體内吸收之口服生物可利用性。 【先前技術】 阿茲海默症（Alzheimer's disease)(AD)係一種漸進性神經 退化疾病’其開始是記憶喪失並發展成包括嚴重認知障 礙、行為改變及運動功能下降（Grundman，M•等人， 61:59-66 (2004); Walsh, D.M.等人，心_«，44:181-193 (2004))。阿效海默症係最常見的疯呆症形式，且是繼心血 官疾病及癌症後導致死亡的第三種主要原因。AD造成之 才貝失巨大，及包括患者及家屬身受痛苦，且患者及看護者 會喪失生產力。目前無法獲得可有效預防AD或徹底改變 私床症狀及潛在的病理生理之療法。 明確診斷癡呆症患者之AD需要在驗屍時，進行組織病 理學評估神經炎斑及神經原纖維纏結之數目及定位 ( nsus recommendations for the postmortem diagnosis 147319.doc 201041609 of Alzheimer's disease· TVewroMo/. dgz.wg, 18:S1-S2 (1997))。羅 患有第21對染色體三體症（Trisomy 21)(唐氏症候群（Down syndrome))之患者中發現類似的變化。斑塊主要係由β-類 澱粉（Αβ)肽組成，該等β-類澱粉肽係由類澱粉前驅物蛋白 (ΑΡΡ)經用以生成Ν-末端之β-位點ΑΡΡ-裂解酶（BACE)及用 以生成C-末端之γ-分泌酶逐步解進行蛋白裂解而形成 (Selkoe, D.J·，Ρ/ζρ/ο/· i?ev·，81:741-766 (2001))。γ-分泌酶 係包含Nicastrin、Aph-1、PEN-2及早衰蛋白- l(PS-l)或早 衰蛋白-2(PS·2)之跨膜蛋白複合物（Wolfe，M.S·等人， 305:1119-1 123 (2004))。咸信 PS-1 及 PS-2 包含 γ-分 泌酶之催化部位。 Αβ40係所合成Αβ的最主要形式（80至90%)，而Αβ42與 AD發病機理的相關性最緊密。特定言之，導致罕見的家 族形式AD之ΑΡΡ、PS-1及PS-2基因之突變意味Αβ42集合體 是為主要的毒性種類（Selkoe, D.J.,尸/ζ_>^ζ·ο/Λβν.,81:741-766 (2001))。目前的證據顯示寡聚物、原纖維體及細胞内 Αβ42在疾病過程中起重要作用（Cleary, J.P.專尺，Nat. TVewroscz·.，8:79-84 (2005))。形成 Αβ42之酵素（諸如 γ-分泌 酶）的抑制劑成為用於治療AD之可能的疾病調節治療劑。 除ΑΡΡ以外，γ-分泌酶亦會裂解多種I型跨膜蛋白 (Pollack, S.J.等人，Cwrr. Twvesi· Drwgs, 6:35-47 (2005))。雖然大多數此等裂解結果的生理重要性係未知 的，但遺傳學證據顯示Notch信號傳遞需要Notch之γ-分泌 酶裂解（Artavanis-Tsakonas, S.等人，5W⑼ce，284(5415):770-776 147319.doc 201041609 (1999); Kadesch, Τ·,五；φ· Ce// 260(1):1-8 (2000))。在經投 與γ-分泌酶抑制劑之齧齒動物中，已在胃腸（GI)道、胸腺 及脾臟中鑑定出與藥品相關的毒性（Searfoss，G.H.等人， 5ζ·ο/. CTzem.，278:46107-46116 (2003) ; Wong，G.T.等人，·/· 5ζ·σ/. C7zem_, 279:12876-12882 (2004) ; Milano，J.等人，Jbx/co/· 82:341-358 (2004))。此等毒性可能與Notch信號傳遞之 抑制相關（Jensen, J.等人，24:36-44 (2000)) 〇 機制性毒性之鑑定引發是否可藉由γ-分泌酶抑制劑實現 可接受的治療指數之問題。Notch處理期間對Αβ形成之選 擇性抑制、藥物動力學、藥物清除及/或組織特異性藥效 學會影響治療範圍。 證據顯示藉由抑制γ-分泌酶降低腦中Αβ含量可預防AD 之發作及進展（Selkoe, D., ΡΛγζο/. Λβν·, 81:741-766 (2001) ； Wolfe, M., J. Med. Chem., 44:2039-2060 (2001)) ° Αβ在其他疾病（包括輕度認知障礙（MCI)、唐氏症候群、大 腦澱粉樣血管病（CAA)、路易氏體（Lewy bodies)癡呆症 (DLB)、肌萎縮性側索硬化症（ALS-D)、包涵體肌炎（IBM) 及年齡相關性黃斑變性）中扮演的作用有新的資料。有利 地，抑制γ-分泌酶及減少Αβ產生之化合物可用於治療此等 或其他Αβ依賴型疾病。
Αβ的過量生成及/或清除率降低會引起CAA(Thal，D.等 k，J. Neuropath. Exp. Neuro., 6\.·2%2-293 {2QQ2Y)。在也 等患者中，血管澱粉樣沉積物會導致血管壁變性及動脈 瘤，其可造成老年患者中1〇至15%出血性中風。如在AD 147319.doc 201041609 中，編碼Αβ的基因之突變作用會導致早發型CAA(稱為荷 蘭型澱粉樣變腦出血），且表現此突變體蛋白質的小鼠會 發展出與患者相似的CAA。γ-分泌酶之特異性靶向化合物 可減少或預防CAA。 DLB顯現視幻覺、妄想及帕金森氏症。令人關注地，引 起Αβ沉積物之家族性AD突變亦可導致路易氏體（Lewy bodies)及 DLB 症狀（Yokota, 0·等人， 104:637-648 (2002))。另外，偶發性 DLB 患者具有 與彼等AD中者相似的Αβ沉積物（Deramecourt, V.等人，J. Neuropathol. Exp. Neurol., 65:278-288 (2006))。基於 it匕數 據，Αβ可能促發DLB中的路易氏體病狀，因此，γ-分泌酶 抑制劑可減少或預防DLB。 約25% ALS患者具有明顯的癡呆症或失語症（Hamilton, R.L·等人，dcia TVewrOjpai/zo/· 107:515-522 (2004))。大 多數（〜60%)此等患者（稱為ALS-D)含有主要由TDP-43蛋白 質組成的泛素陽性包涵體（Neumann，M.等人， 314:130-133 (2006))。約30% ALS-D患者具有與導致其癡 呆症之Αβ —致的類殿粉斑塊（Hamilton, R.L.等人，Jcia Neuropathol. 1 07:5 1 5-522 (2004))。此等患者可利 用類澱粉顯像劑來確認並可利用γ-分泌酶抑制劑來治療。 IBM係一種罕見的、與年齡相關的骨骼肌退化性疾病。 Αβ沉積物在IBM肌肉中的出現及藉由將APP過度表現引入 轉殖基因小鼠的肌肉中引起該疾病之某些態樣的再現，支 持Αβ在IBM中的作用。（參見Murphy, M.P.等人， 147319.doc 201041609 iVewro/ogy, 66:S65-S68 (2006))。γ-分泌酶之特異性把向化 合物可減少或預防IBM。 在年齡相關性黃斑變性中，Αβ被確認為脈絡膜小疣（視 網膜色素上皮（RPE)之下部的細胞外沉積物）的若干成分之 一（Anderson, D.H.等人，Εχ/?· 78:243-256 (2004))。 最近的研究已顯示小鼠中Αβ與黃斑變性之間的可能相關性 (Yoshida, Τ.等人，J. /πναί·, 115:2793-2800 (2005))。在 AD患者中已發現Αβ沉積物及核上白内障的增加（Goldstein, L.E.等人，361:1258-1265 (2003))。γ-分泌酶之特 異性靶向化合物可減少或預防年齡相關性黃斑變性。 基於Notch信號傳遞在腫瘤發生中的作用，抑制γ-分泌 酶之化合物亦可用作治療癌症的治療劑（Shih，Ι.-Μ.等人， Cancer Res., 67:1879-1882 (2007)) ° 抑制γ-分泌酶之化合物亦可用於治療與髓鞘形成喪失相 關的病症（如多發性硬化症）（Watkins，Τ.Α.等人，iVewrow, 60:555-569 (2008)) 。 最近由齋治城大學醫學中心（Georgetown University Medical Center)的研究者進行的研究顯示，γ-分泌酶抑制 劑可預防由創傷性腦損傷引起的長期損害（Loane，D.J.，等 人，Met/.，1-3 (2009))。
Smith等人在2000年8月31日公開的國際申請案第WO 00/50391號中揭示一系列磺醯胺化合物，其可調節類澱粉 β蛋白的產生，從而作為治療多種疾病（尤其係阿茲海默症 及其他與類澱粉沉積相關的疾病）之方法。 147319.doc 201041609 1999年12月14日公開的日太蚕w & 阀们日本專利第11343279號揭示一系 列績S藍胺衍生物，其倍可闲认、Λ #丄 八1乐』用於治療自體免疫疾病的TNF-a 抑制劑。
Parker 等人在 2003 年 7 3 3 η 八 βΒ ,
千月3日公開的國際申請案第WO 0 3 / 0 5 3 912號中揭示一系歹作氣β +s ,Hn_ f1 α 牙' 力作為β-類澱粉抑制劑之α_(Ν_. 醯胺基)乙醯胺衍生物’其可用於治療阿兹海默症及其他 與β-類澱粉肽相關的病症。 現已進-步發現稱為（2R)_2_[[(4_ —氣苯基）石黃酿基][[2_氣_ 4-(1，2,4-嚼二唾-3-基）苯基]甲基]胺基]_5,5,5_三氟戊醯胺之 «-(N-磺醯胺基）乙醯胺化合物具有使其可用於治療阿兹海 默症及其他與β-類澱粉肽相關的病症之獨特屬性。此化合 物係闡釋及描述於與2_年1()月1G日中請的美國專利申請 案第12/249，180號共同待審之申請案中，其全文内容係以 引用的方式併入本文中。 令人遺憾地，（2R)-2-[[(4_氣笨基）磺醯基][[2-氟-心 (1，2,4-嚼二。坐·3-基）苯基]曱基]胺基]_5,5,5_三1戊酿胺具 有較差的水溶性，其特徵通常為在約室溫下係q叫/⑹。 此外，已顯示藉由減小粒度並未明顯改善生物利用性。另 外，含有結晶型藥物化合物之固體劑型在犬中顯示低口服 生物利用性。因此，目前為提供API之最佳曝露，應提供 含有非晶形活性化合物之固體劑型。 因此，目丽相關技術中需要一或多種含有活性化合物 (2R)-2-[[(4-氯苯基）磺醯基][[2_ 氟 _4-(1，2,4-噁二„坐_3_基）苯 基]曱基]胺基]-5,5,5-三氟戊醯胺（包括其醫藥上可接受的 147319.doc 201041609 鹽）及一或多種醫藥上可接受的聚合物之膠囊調配物。此等 調配物較佳應表現增強的生物利用性及降低的降解性質。 【發明内容】 在貝鈀例中，本發明提供一種包含（2R)-2-[[(4-氯笨 基）績酿基][[2_氟-4-(1，2,4·噁二唑-3-基）苯基]曱基]胺基]_ 5,5,5-三氟戊醯胺、聚乙二醇（pEG)、維生素e聚乙二醇琥 珀I知、選自由聚乙烯吡咯啶酮（PVP)及共聚維酮（PVP-聚 ◎ 醋馱乙烯0曰）組成之群之結晶抑制劑成員、及檸檬酸之醫 藥組合物。 在另貫知*例中’係提供一種包含以上組合物之醫藥膠 囊。此醫藥膠囊較佳為硬明膠膠囊。 文中亦提供一種製備醫藥組合物之方法，其包括將 (2R)-2-[[(4-氯苯基）磺醯基][[2_氟_4_(1，2,4_噁二唑_3_基）苯 基]甲基]胺基]-5,5,5-三氟戊醯胺溶於PEG、維生素E pEG 琥珀酸酯、結晶抑制劑成員及擰檬酸之混合物中。在另一 〇 步驟中，係將所得混合物填入醫藥膠囊中。 在本發明另一實施例中，係提供一種包含（2尺)_2_[[(4_氯 苯基）磺醯基][[2-氟_4_(1，2,4_噁二唑_3_基）苯基]甲基]胺
I 基]-5,5,5-三氟戊醯胺、聚乙二醇（pEG)、維生素E聚乙二 醇琥珀酸酯、選自由聚乙烯吡咯啶酮（PVP)及共聚維酮 (PVP-聚醋酸乙烯酯）組成之群之結晶抑制劑成員而不含檸 棣酸之醫藥組合物。對於此實施例，亦提供一種包含上述 組合物之醫藥膠囊。此醫藥膠囊較佳為軟明膠膠囊。 文中亦提供一種製備醫藥組合物之方法，其包括將 147319.doc 201041609 (2R)-2-[[(4-氣苯基）續醯基][[2_氟_4_(1，2,4-°惡二唑-3-基）苯 基]甲基]胺基]-5,5,5-三氟戊醯胺溶於PEG、維生素E PEG 琥拍酸酯、結晶抑制劑成員而不含檸檬酸之混合物中。在 另一步驟中’係將所得混合物填入醫藥膠囊中。 在本發明另一實施例中，係提供一種治療或延緩阿茲海 默症、大腦澱粉樣血管病、輕度認知障礙及/或唐氏症候 群之發作，以及治療頭部創傷、創傷性腦損傷及/或拳擊 員癡呆之方法，其包括投與患者治療上有效量之根據一或 多個文中所述實施例之醫藥膠囊組合物。 本發明係關於此等及下文所述之其他重要目標。 【實施方式】 已發現具有式I之（2R)-2-[[(4-氣苯基）磺醯基][[2-氟-4-(1，2,4-噪二嗤-3-基）苯基]曱基]胺基卜5,5,5_三氟戊醯胺（包 括其醫藥上可接受的鹽）可用於抑制罹患或易感染阿茲海默症 (AD)或其他與β_類澱粉肽相關之病症的患者中Αβ的產生。
此化合物之化學式為，且分子量為520·88。 根據第一實施例，提供一種包含約〇」至2〇%活性化合物 (2R)-2-[[(4-氯苯基）績酸基][[2-氟 2,4-。惡二 α坐-3-基）苯 147319.doc -10· 201041609 基]甲基]胺基]-5,5,5-三敗戊醯胺、及至高達約9〇%作為增 溶劑之聚乙二醇（PEG)、及至高達約9〇%作為共增溶劑/界 面活性劑之維生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TpGS)、約〇.丨至 20%選自由聚乙烯吡咯啶酮（pvp)及共聚維酮（pvp_聚醋酸 乙烯酯）組成之群之結晶抑制劑成員、及約〇 〇5至5。〆。作為 安定劑之檸檬酸之組合物。（除非另外指明，否則組份之 百分比（％)係基於重量/重量或「w/w」提供）。較佳地，係 0 提供一種包含約0.1至20°/❶活性化合物、及約35至90% PEG、約2至60% TPGS、約〇.1至20¾結晶抑制劑成員、及 約0.05至5%擰檬酸之組合物。甚至更佳地，係提供一種包 含約0.1至10%活性化合物、及約5〇至85% pEG、約5至4〇% TPGS、約1至10%結晶抑制劑成員、及約〇 〇5至檸檬酸 之組合物。此等組合物尤其可很好地適用於下文所述之硬 明膠膠囊。 聚乙一醇（PEG)組份較佳為peg 1450。PEG 1450對活性 〇 化合物已顯示增強的溶解作用。其優於諸如PEG 3550、 PEG 4000及PEG 6000等化合物。活性化合物（2r)_2_[[(4_ 氯苯基）磺醯基][[2-氟-4-(1，2,4-噁二唑-3-基）苯基]曱基]胺 基]-5,5,5-三氟戊醯胺已顯示在約6〇。匸下，於peg 1450中 的溶解度比在PEG 3350中高約25至30%。 如上所述，維生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TpGS)係活性化 合物的較佳共增溶劑/界面活性劑。在某些實施例中， TPGS亦可作為唯一的增溶劑/界面活性劑存在於本發明組 合物中。與包含其他界面活性劑（諸如聚氧乙烯山梨糖醇 147319.doc 11 201041609 酐單油酸酯（聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯80))之調配物相 比，現已顯示包含TPGS之調配物可在水性稀釋後使水不 溶性活性化合物具有優異的抗沉澱性。此性質可提供增強 的口服吸收性，因為該藥物\在結晶態下不能良好地經口吸 收。此外，如下文中表IV所示，安定性研究顯示：與包含 其他界面活性劑（諸如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯（聚山 梨醇酯，例如聚山梨醇酯80)及聚氧乙二醇-聚氧丙二醇嵌 段共聚物（例如Polaxamer 407或PLURONIC® F127))之對應 調配物相比，包含TPGS之調配物顯示具有優異的安定性 (即自活性物質所形成之降解化合物的量較低）。 該組合物之結晶抑制劑成員組份係選自由聚乙稀α比咯咬 酮（PVP)及共聚維酮（PVP-聚醋酸乙烯酯）組成之群的一 員。該結晶抑制劑較佳為PVP或PVP-聚醋酸乙烯酯。水溶 性聚乙烯吡咯啶酮（聚維酮）聚合物及聚乙烯基吡咯啶酮-聚 醋酸乙烯酯（共聚維酮）共聚物在劑型之儲存期間及水性稀 釋後使活性藥物化合物具有額外的抗結晶性。用於本發明 調配物之聚乙浠°比略唆酮（聚維酮）之平均分子量可在約 2,000至約54,000的範圍内，但較佳在約2,000至約30,000的 範圍内，以有助於確保可獲得液體填充物。較佳的聚乙烯 。比 11各咬酮係由 BASF Corporation 以商標 KOLLIDON® 12 PF、KOLLIDON® 17 PF、KOLLIDON® 25及 KOLLIDON® 30售出。用於本發明調配物之聚乙烯吡咯啶酮-聚醋酸乙 烯酯（共聚維酮）之較佳平均分子量可在約45,000至70,000的 範圍内，以有助於確保可獲得液體填充物。該較佳的聚乙 147319.doc 12 201041609 烯吡咯啶酮-聚醋酸乙烯酯（共聚維酮）係由BASF 以商標KOLLIDON® VA64售出。可包含於該等調配物中之 另一或其他結晶抑制劑成員包括水溶性纖維素醚衍生物（例 如：羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素）及類似物。 如上所述，擰檬酸係該調配物中可包含的較佳安定劑。 該活性化合物之其他醫藥上可接受的安定劑包括各種無機 酸（例如.風氯酸及類似物）或其他有機單_、二-或三-缓酸 ◎ (例如：醋酸、抗壞血酸、甲磺酸、琥珀酸、酒石酸及類 似物）及此等酸之各種鹽（例如：檸檬酸鈉、琥珀酸鈉、酒 石酸鈉及類似物）。 亦可將相關技藝中可獲得之其他賦形劑（諸如醫藥級填 料及黏合劑）併入該組合物中，但此係視需要而為。該等 調配物亦可視需要包含用於安定劑型之醫藥上可接受的抗 氧化劑。實例包括抗壞血酸、BHA、BHT、沒食子酸丙 酯、維生素E、及類似物。 〇 為製備上述組合物，可利用熟悉此項技術者可獲得之各 種製備方法。較佳係使用相關技藝中可獲得之裝置及程 序，在高溫下將化合物（2R)_2-[[(4-氣苯基）磺醯基][[2_氟_ 4-(1，2,4-噁二唑-3-基）苯基]甲基]胺基]_5,5,5_三氟戊醯胺溶 • 於聚乙二醇（PEG)、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、結晶抑制 劑成員、及檸檬酸之混合物溶液中。 在本發明另一實施例中，係提供本發明另一種組合物。 根據此實施例，係提供〇1至25%活性化合物 苯基）¾醯基][[2-氟-4-(1，2,4-噁二唑-3-基）苯基]甲基]胺 147319.doc -13· 201041609 基]-5,5,5-三氟戊醯胺、及至高達約9〇%作為增溶劑之聚乙 二醇（觸）、及至高達約90%作為共增溶劑/界面活性劑之 維他命E聚乙二醇琥拍酸酯（TPGS)、約〇·丨至2〇%選自由聚 乙稀他洛咬酮（PVP)及共聚維鯛（pvp_聚醋酸乙浠酿）組成 之群之結晶抑制劑成員且不含檸檬酸安定劑。較佳係提供 一種包含約（U至20%活性化合物、及約5至75% pEG'、約^ 至75% TPGS、約0.1至2G%結晶抑制劑成員且不含摔樣酸 安定劑之組合物。甚至更佳係提供一種包含約〇 5至2〇%活 性化合物、及約10至30% PEG、約45至75% TpGs、約1至 10%結晶抑制劑成員且不含檸檬酸安定劑之組合物。此等 組合物尤其適用於下文所述之軟明膠膠囊。 在此實施例中，PEG 400係較佳的增溶組份，因為與藉 由其他相關的可能增溶劑（例如pEG i45〇、pEG 355〇、 PEG 4000、PEG 6〇〇〇等）所獲得之結果相比，活性藥物化 合物在此賦形劑中具有優異的增溶作用，且可藉由降低填 料之熔點範圍提供較佳的軟明膠膠囊處理參數。 共增溶劑/界面活性劑TPGS組份及結晶抑制劑成員組份 係如如岫所述。在此實施例中，共聚維酮（pvp_聚醋酸乙 烯酯）尤其可用作結晶抑制劑成員組份。 如上所述，在根據此實施例之組合物中不存在檸檬酸安 定劑。然而’該劑型可視需要包含活性化合物之醫藥上可 接受的安定劑，其包括各種無機酸（例如：氫氯酸及類似 物）或其他有機單-、二-或三·羧酸（例如：醋酸、抗壞血 酉文、曱磺酸、琥珀酸、酒石酸及類似物）及此等酸之各種 147319.doc •14- 201041609 鹽（例如：檸檬酸鈉、琥珀酸鈉、酒石酸鈉及類似物）。 根據此實施例之調配物亦可視需要包含用於安定劑型之 醫藥上可接受的抗氧化劑。實例包括抗壞血酸、BHA、 BHT、沒食子酸丙酯、維生素£、及類似物。當將該等劑 型封裝至軟明膠膠囊中時，其亦可包含甘油及/或另一適 宜的增塑劑以獲得物理安定性。
為製備根據上述另一實施例之組合物，可利用熟悉此項 技術者可獲得之各種製備方法。較佳係使用相關技藝中可 獲得之裝置及程序，在高溫下將活性化合物 苯基）磺醯基][[2_氟-4-(l，2,4-噁二唑-3-基）苯基]甲基]胺 基]-5,5,5-三氟戊醯胺溶於聚乙二醇（pEG)、維生素E聚乙 二醇琥珀酸酯、及結晶抑制劑成員之混合物溶液中。 文中根據各實施例所述之本發明組合物然後可經進一步 調整以便以個別單位（諸如膠囊）經口投藥。此等膠囊可為 硬質或軟質。舉例而言，對於以膠囊形式經口投藥而言， 文中所述含有活性藥物組份之組合物可依原狀使用，或可 進-步併與口服且無毒之醫藥上可接受的情性載劑(諸如 乙醇、丙三醇、甘油、水及類似物)組合。本發明組合物 可呈液體、半固體或固體基質封裝。可藉由（例如）將本發 明組合物或活性化合物磨碎至適宜的微細度，及若需要， 進一步與經類似方法磨碎的醫藥載劑（諸如可食用的碳水 化合物，如澱粉或甘露醇）混合來製備粉末。 然後藉由填充成形之明膠外皮或外殼來製造膠囊。除明 膝以外，其他用於膠囊外皮或外殼之材料包括經丙基甲基 1473I9.doc 201041609 其他材 纖維素（HPMC)、纖維素、曱基纖維素、澱粉 料、及前述物質之任何組合。 亦可使用熟悉此項技術者可獲得之其他製備膠 及硬質兩者）之方法。若需要，亦存 』仔在調味料、防腐 劑、分散劑及著色劑。可在填充操作之前將助滑劑及潤滑 劑（諸如膠體石夕石、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸句或固體聚 乙二醇m加至混合物中。亦可添加崩解劑或増溶劑（諸如 瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉），以改善吞下膠囊時藥劑之利用 率。此外’當有需要或必要時’亦可將其他適宜的黏合 劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入混合物中。適宜的黏合 劑包括澱粉、明膠、天然糖類（如葡萄糖或ρ·乳糖）、玉米 甜味劑、天然及合成膠（如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸 鈉）、羧甲基纖維素、聚乙二醇、及類似物。用於此等劑 型中之潤滑劑包括油酸鈉、氯化納、及類似物。崩解劑包 括（但不限於）殿粉、曱基纖維素、瓊脂 '膨潤土、黃原膠 及類似物。 可利用（例如）以明膠為基礎的溶液（針對硬明膠膠囊而 言），或以HPMC為基礎的溶液（針對HPMC膠囊而言）套合 兩片式膠囊。作為非限制性實例，可利用文中所述之組合 物製造分別包含約5 mg、約10 mg、約20 mg、及約50 mg 活性化合物（2R)-2-[[(4-氣苯基）磺醯基][[2-氟-4-(l，2,4-噁 二唑-3-基）苯基]甲基]胺基]_5,5,5-三氟戊醯胺之醫藥膠 囊。其他劑量單位係涵蓋於此範疇内。 特定言之，包含（2R)-2-[[(4-氯苯基）磺醯基][[2-氟-4- 147319.doc -16- 201041609 (1，2,4-噁二唑_3_基）苯基]甲基]胺基]5,5,5_三氟戊醯胺之 膠囊已s登明具有良好的活體外溶解速率以及犬中的良好口 服生物可利用性。甚至更重要地，當根據本發明各種實施 例之組合物利用膠囊途徑經口投與時，其在人類中已顯示 具有一致且良好的生物可利用性。此增強的生物可利用性 係出乎意料地係以活體外研究期間所觀察到的明顯藥物沉 澱之存在（參見下文中所述之表v)、及缺乏活體外_活體内 相互關係為基礎。 包含（2R)-2-[[(4-氯苯基）績醯基][[2_氟_心（1，2,4“惡二唾_ 基）笨基]甲基]胺基]-5,5,5-三氟戊醯胺之本發明膠囊組合 物係问度安定’其展現良好的長期化學及物理安定性。此 意指當該等組合物儲存在約饥/6〇%相對濕度下或在約 30C/65%相對濕度下之密閉容器時，該等在至少達約⑵固 月且較佳至少達約24個月呈現極少（少於約5%)之降解。 本發月另貫細*例中，係提供一種治療或延緩阿茲海 默症、大腦殿粉樣血管#、輕度認知障礙及/或唐氏症候 群的發作’及治,療頭部創傷、創傷性腦損傷及/或拳擊員 癡呆之方法’ #包括投與患者治療上有效量之根據一或多 個上述實施例之醫藥膠囊組合物。本發明亦提供一種治療 患者阿兹海默症之方法’其包括投與患者治療上有效量之 根據一或多個上述實施例之醫藥膠囊組合物。本發明另外 ，供;^抑制γ·分泌酶功能之方法，其包括使該γ-分泌酶 。有放里之根據一或多個上述實施例之醫藥勝囊組合物接 觸。本發明亦提供一種抑制患者體内β-類澱粉肽產生的方 147319.doc 201041609 法，其包括使患者體内的γ-分泌酶與有效量的根據一或多 個上述實施例之醫藥膠囊組合物接觸。此外，抑制患者體 内β-類澱粉肽產生之方法包括投與患者治療上有效量之根 據一或多個上述實施例之醫藥膠囊組合物。術語「治療上 有效量」意指該方法之活性組份總量足以對患者顯示效益 (即缓和症狀或疾病之治療）。當該術語應用於單獨投與的 個別活性成分時，其僅指該成分的用量。當該術語應用於 組合時，無論組合、連續或同時投與，其皆係指產生治療 效果之活性成分之總量。 實例 以下實例係闡述本發明各種較佳態樣，但不應將其視為 限制本發明之範圍。
實例1 表I 調配物# 1 :硬明膠膠囊 成分 作用 操作實例 百分比 (w/w) 含量(mg) #2 尺寸 膠囊 #1 尺寸 膠囊 #0 尺寸 膠囊 活性化合物 活性物質 8.0% 25.0 37.5 50.0 聚乙二醇1450 增溶劑 81.9% 255.9375 383.906 511.875 維生素Ε聚乙二醇 琥珀酸酯(TPGS) 用於抑制沉澱之增 溶劑及界面活性劑 5.0% 15.625 23.44 31.25 聚維酮 (聚乙烯。比咯啶酮） Κ12 結晶抑制劑 5.0% 15.625 23.44 31.25 無水檸檬酸 用於安定之 pH改質劑 0.1% 0.3125 0.468 0.625 總計 100.0% 312.5 468.75 625.0 調配物# 1硬明膠膠囊之製造方法 147319.doc -18- 201041609 1. 將PEG 1450添加至批次容器中，並在高溫（例如 65°C)下混合，以熔化並獲得溶液。 2. 將TPGS熔化並轉移至批次容器中，並在高温（例如 65°C)下混合以獲得溶液。 3. 將無水檸檬酸添加至批次容器中，並在高溫（例如 65°C)下混合，以溶解並獲得溶液。 4. 將聚維酮（PVP)K12添加至批次容器中，並在高溫（例 如65°C)下混合，以溶解獲得溶液。 5. 將活性化合物添加至批次容器中，並在高溫（例如 65°C)下混合，以溶解並獲得溶液。 6. 在高溫（例如65°C )下，將適當量的溶液填充至膠囊 中〇 7. 用明膠套合該等膠囊。 實例2
表II
調配物#2 :硬明膠膠囊 成分 作用 操作實例 百分比 (w/w) 含量(mg) #2 尺寸 膠囊 #1 尺寸 膠囊 #0 尺寸 膠囊 活性化合物 活性物質 8.0% 25.0 37.5 50.0 聚乙二醇1450 增溶劑 53.7% 167.8125 251.72 335.625 維生素E聚乙二醇琥珀 酸酯(TPGS) 用於抑制沉澱之 增溶劑及界面活性劑 33.2% 103.75 155.625 207.5 共聚維酮(PVPVA64 : 聚乙烯吡咯啶酮-醋酸乙烯酯） 結晶抑制劑 5.0% 15.625 23.44 31.25 無水擰檬酸 用於安定之pH改質劑 0.1% 0.3125 0.468 0.625 總計 100.0% 312.5 468.75 625.0 調配物#2硬明膠膠囊之製造方法 147319.doc -19- 201041609 1. 將PEG 1450添加至批次容器中，並在高溫（例如 65°C)下混合，以熔化並獲得溶液。 2. 將TPGS熔化並轉移至批次容器中，並在高溫（例如 65°C )下混合以獲得溶液。 3. 將無水檸檬酸添加至批次容器中，並在高溫（例如 65°C)下混合，以溶解並獲得溶液。 4. 將共聚維酮（PVP VA64)添加至批次容器中，並在高 溫（例如65°C )下混合以溶解獲得溶液。 5. 將活性化合物添加至批次容器中，並在高溫（例如 65°C)下混合，以溶解並獲得溶液。 6. 在高溫（例如65°C )下將適當量的溶液填充至膠囊 中 。 7. 用明膠套合該等膠囊。
實例3 表III 調配物#3 :軟明膠膠囊 成分 作用 操作實例 百分比 (w/w) 含量(mg) #6 尺寸 膠囊 #10 尺寸 膠囊 #12 尺寸 膠囊 活性化合物 活性物質 15.0% 50.0 75.0 100.0 聚乙二醇400 增溶劑 20.0% 66.7 100.0 133.4 維生素E聚乙二醇琥 珀酸酯(TPGS) 用於抑制沉澱之 增溶劑及界面活性劑 '60.0% 200.1 300.0 400.2 共聚維酮(PVP VA64 ;聚乙烯吡咯 啶酮-醋酸乙烯酯） 結晶抑制劑 5.0% 16.675 25.0 33.4 總計 100.0% 333.5 500.0 667.0 調配物#3軟明膠膠囊之製造方法 147319.doc -20- 201041609 1. 將PEG 400及共聚維酮（PVP VA64)添加至批次容器 中，並在高溫（例如35至40°C )下混合以獲得溶液。 2. 將TPGS熔化並轉移至批次容器中，並在高溫（例如35 至4〇°C )下混合以獲得溶液。 3. 將活性化合物添加至批次容器中，並在高溫（例如35 至40°C)下混合，以溶解並獲得溶液。 6. 將明膠溶液及調配物填充溶液轉移至封裝器中，並 在高溫（例如35至40°C )下將適當量的調配物填充溶液封 裝至軟明膠膠囊中。 7. 乾燥該等膠囊。 8. 進行該等膠囊的最後沖洗。
實例4 表IV 活性化合物之原型溶解態膝囊調配物 在溶液中降解產物之形成 調配物 65°C下7天後， 降解化合物百分比 85.0% PEG 1450/5.0% TPGS /10_0°/。活性化合物 0.14% 85.0% PEG 1450/5.0%聚山梨醇酯80/ 10.0%活性化合物 0.44% 85.0% PEG 1450/5.0% PLURONIC® F127/10.0%活性化合物 0.42%
實例5 表V 對溶解態活性化合物之硬明膠膠囊調配物之耐衝擊性研究 •將膠囊置於37°C下125 mL之pH 4.5的醋酸鹽缓衝液中 並以100 rpm攪拌。 147319.doc -21 · 201041609 •在30、60及120分鐘時，過濾等分試樣。 •藉由HPLC定量各濾液中活性化合物之濃度。 1—" 1 調配物 所溶解之活性化合物之理論值 (400 mcg/mL)百分比 30分鐘 60分鐘 120分鐘 82.2% PEG 1450 / 5.0% TPGS / 5% PVP K12 / 0.1 %檸檬酸 7.7%活性化合物 #〇尺寸硬明膠膠囊：5〇mg強度 10.8 2.7 2.2 87.2% TPGS / 5.0% PVP K12 / 0.1% 檸檬酸 7.7%活性化合物 #0尺寸硬明膠膠囊：50 mg強度 39.1 42.8 40.4 54.0.% PEG 1450 / 33.2% TPGS / 5% PVP ΚΙ2 / 0.1 %檸檬酸 7.7%活性化合物 #0尺寸硬明膠膠囊：50 mg強度 47.7 21.8 14.2 87.2% TPGS / 5.0% PVP VA64 / 0.1%檸檬酸 7.7%活性化合物 #0尺寸硬明膠膠囊：50 mg強度 47.7 88.1 92.8 53.7.% PEG 1450 / 33.2% TPGS / 5% PVP VA64 / 0.1 %檸檬酸 8.0%活性化合物 #〇尺寸硬明膠膠囊出〇(：):5〇11^強度 77.6 86.8 20.4
實例6 表VI 溶解態活性化合物之膠囊調配物 於FaSSIF*中在37°c下之溶解度 調配物 活性化合物濃度(pg/mL) 5 分鐘 2.5 15 分鐘 30 分鐘 60 分鐘 24 小時 活性化合物藥物 3.8 4.6 6.0 7.7 含於PEG 400中之8.0%活性化合物 85.8 11.0 9.2 8.7 12.3 82.2% PEG 1450 / 5.0% TPGS / 5.0% ?¥?1〇2/0.1%檸檬酸/ 7.7%活性化合物 #0尺寸硬明膠膠囊調配物：50mg強度 122.9 148.8 13.2 12.4 14.0 87.2% TPGS / 5.0。/。PVP K12 / 0.1%檸檬酸/ 7.7%活性化合物 #0尺寸硬明膠膠囊調配物：50 mg強度 292.7 471.4 349.4 313.9 228.6 147319.doc •22- 201041609 Γ-- 丨丨 __Γ_ __ — ' 唐性化合物滚度(pg/mL) 調配物 5 15 30 60 24 ____ 分鐘 分鐘 分鐘 分鐘 小時 54.0% PEG 1450 / 33.2% TPGS / 5.0% PVP K12 /0.1%檸檬酸/ 7.7%活性化合物 #0尺寸硬明膠膠囊調配物：50 mg強度 268.1 286.2 98.3 70.5 39.8 87.2% TPGS / 5.0% PVP VA64 / 0.1%檸檬酸/ 7.7%活性化合物 肋尺寸硬明膠膠囊調配物：50mg強度 347.7 555.2 634.3 650.3 211.4 60.0% TPGS/ 20.0% PEG 400 /5.0% PVP K30 / 15.0%活性化合物 軟明膠膠囊調配物 248.6 181.2 78.6 70.0 60.5 60.0% TPGS/20.0% PEG 400 /5.0%PVPVA64/ 15.0%活性化合物 軟明膠膠囊調配物 394.9 372.5 379.4 172.2 68.2 *空腹狀態之模擬腸液：牛磺膽酸鈉（3 mM)/卵磷脂（0.75 mM)/ 氫氧化鈉（0.174 g)/磷酸二氫鈉（1.977 g)/氯化鈉（3.093 g)/純水 (加至500 mL) : pH 6.5，滲透壓〜270 mOsmol/kg。
實例7 表VII 溶解態活性化合物之膠囊調配物 於FeSSIF*中在37°c下之溶解度 調配物 活性化合物濃度(pg/mL: 1 5 分鐘 9.7 15 分鐘 11.5 30 分鐘 60 分鐘 「2厂 小時 22.4 活性化合物藥物 13.3 15.3 含於PEG 400中之8.0%活性化合物 311.7 19.1 18.7 16.3 22.4 " 82.2% PEG 1450 / 5.0% TPGS / 5.0% ?¥?〖12/〇.1%檸檬酸/ 7.7%活性化合物 #0尺寸硬明膠膠囊調配物：50 mg強度 5.6 23.9 19.9 20.9 24.1 87.2% TPGS / 5.0% PVP K12 / 0.1% 檸檬酸/ 7.7%活性化合物 #0尺寸硬明膠膠囊調配物：50 mg強度 378.1 485.9 214.0 187.1 151.0 147319.doc • 23· 201041609 —....................... 活性化合物濃度(Mg/mL] .__ 調配物 5 分鐘 15 分鐘 30 分鐘 60 分鐘 24 小時 ........一 54.0% PEG 1450 / 33.2% TPGS / 5.0% PVP K12 / 0.1%檸檬酸/ 7.7%活性化合物 #0尺寸硬明膠膠囊調配物：50 mg強度 170.2 409.6 90.0 51.3 56.8 ·— 一 87.2% TPGS / 5.0% PVP VA64 / 0.1% 檸檬酸 / 7.7%活性化合物 #0尺寸硬明膠膠囊調配物：50 mg強度 247.6 530.3 601.4 620.8 135.0 60.0% TPGS / 20.0% PEG 400 / 5.0% PVP K30 / 15.0%活性化合物 軟明膠膠囊調配物 409.1 423.8 64.7 50.6 45.9 _____""" 60.0% TPGS / 20.0% PEG 400 / 5.0%PVPVA64/ 15.0%活性化合物 軟明膠膠囊調配物 527.1 549.6 427.6 106.2 50.0 ______1 *飽腹狀態之模擬腸液：牛磺膽酸鈉（15 mMV卵磷脂（3.75 mM)/ 氫氧化鈉（4.04 g)/冰醋酸（8.65 g)/氯化鈉（11.874 g)/純水（加至 1000 mL) : pH 5.0，滲透壓〜670 mOsmol/kg。
實例8 表 VIII 溶解態活性化合物之膠囊調配物 於SGF*中在37°C下之溶解度 活性化合物濃度(pg/mL) 調配物 5 分鐘 15 分鐘 30 分鐘 60 分鐘 1.0 24 小時 活性化合物藥物 0.0 4.6 1.6 含於PEG 400中之8.0%活性化合物 13.7 11.4 14.2 2.3 1.1 82.2% PEG 1450 / 5.0% TPGS / 5.0% PVP K12 / 0.1% 檸檬酸 / 7.7%活性化合物 洲尺寸硬明膠膠囊調配物：50 mg強度 98.5 127.0 17.3 14.0 19.1 87.2% TPGS / 5.0% PVP K12 / 0.1%檸檬酸 / 7.7%活性化合物 肋尺寸硬明膠膠囊調配物：50 mg強度 273.4 484.9 453.8 295.5 253.8 147319.doc -24- 201041609 ^ -- 調配物 活性化合物濃度(pg/mL) 5 15 30 60 24 分鐘 分鐘 分鐘 分鐘 小時 54.0% PEG 1450 / 33.2% TPGST™-- 5.0% PVP K12 / 0.1% 檸檬酸/ 7.7%活性化合物 69.9 190.5 231.5 122.5 100.7 #0尺寸硬明膠膠囊調配物：50ιηρ強摩 * 87.2% TPGS / 5.0% PVP VA647〇i%^^7—~ 7.7%活性化合物 #0尺寸硬明膠膠囊調配物：50me%疳 267.8 522.2 680.4 699.6 612.7 60.0% TPGS / 20.0% PEG 400 /T〇%pvPK30/~ 15.0%活性化合物 軟明膠膠囊調配物 106.0 183.2 96.6 67.2 91.7 G 6U.U% TPGS / 20.0% PEG 4U0 / 5 0% pyp VA64 / 15.0%活性化合物 軟明膠膠囊調配物 263.6 321.7 348.3 401.8 133.0 *模擬胃液：氣化鈉（2.0 g)/純化胃蛋白酶(3.2 g，每毫克蛋白質 之活性為800至2500單位)/氫氯酸（7.0)/純水(加至1〇〇〇 mL)
實例9 表IX 溶解態活性化合物之膠囊調配物在犬中之生物利用性 調配物 超微懸浮液 ~^~^~~~* 絕對生物利用性 5% 奈米懸浮液 10% 82.2% PEG 1450 / 5.0% TPGS / 5.0% PVP ΚΙ2 / 0.1 %檸檬酸/ 7.7%活性化合物 #0尺寸硬明膠膠囊調配物：50 mg強度 ~ 45 至 60% 87.2% TPGS / 5.0% PVP K12/ 0.1% 檸檬酸 / 7.7%活性化合物 #0尺寸硬明膠膠囊調配物：50 mg強度 ~ 45 至 60% 54.0% PEG 1450 / 33.2% TPGS / 5.0% PVP K12 / 0.1%檸 檬酸/ 7.7%活性化合物 #0尺寸硬明膠膠囊調配物：50 mg強度 — ~ 45 至 60% 87.2% TPGS / 5.0°/。PVP VA64 / 0.1%檸檬酸/ 7.7%活性化合物 #0尺寸硬明膠膠囊調配物：50 強度 ~ 45 至 60% 147319.doc -25- 201041609 調配物 絕對生物利用性 60.0% TPGS / 20.0% PEG 400 / 5.0% PVP VA64/ 15.0%活性化合物 軟明膠膠囊調配物：75 mg強度 〜45至60% 以上描述僅係闡述性，而不應將其視為在任何方面限制 本發明之範圍或基本原則。實際上，除彼等文中所呈現及 描述的變化外，本發明各種變化對於熟習此項技術者將從 以上實例及以上描述變得明顯。該等變化亦意欲涵蓋於隨 附的申請專利範圍之範疇内。 147319.doc 26-
Claims (1)
- 201041609 七、申請專利範圍： 1· 一種醫藥組合物，其包含約0.1至20% (2R)-2-[[(4-氯苯 基）績醯基][[2-氟-4-(1,2,4-噁二唑_3_基）苯基]甲基]胺 基]-5，5,5-三氟戊醢胺 '至高達約90%聚乙二醇（PEG)、 至高達約90%維生素E聚乙二醇琥珀酸酯（Tpgs)、約〇. 1 至20%選自由聚乙婦°比p各咬酮（Pvp)及共聚維酮（pvp-聚 醋酸乙烯酯）組成之群之結晶抑制劑成員、及約0.05至5〇/〇 檸檬酸。 2.如請求項1之醫藥組合物，其包含約〇」至2〇% (2r)_2_ [[(4-氯苯基）項醯基][[2-氟-4-(1，2,4-°惡二唾-3-基）苯基]甲 基]胺基]-5,5,5-三氟戊醯胺、約35至90%PEG、約2至 90%TPGS、約0.1至2〇%該結晶抑制劑成員及約〇 〇5至1% 檸檬酸。 3·如請求項2之醫藥組合物，其包含約〇丨至10% (2r)_2-[[(4-氯苯基）磺醯基][[2-氟-4-(1，2,4-噁二唑-3-基）苯基]甲 基]胺基]-5,5,5-三氟戊醯胺、約50至85%?£〇、約5至 40%TPGS、約1至10%該結晶抑制劑成員、及約〇 〇5至 1%檸檬酸。 4. 如請求項3之醫藥組合物，其包含約8% (2R)-2-[[(4-氣苯 基）磺醯基][[2-氟-4-(1，2,4-噁二唑_3_基）苯基]曱基]胺 基]-5,5,5-三氟戊醯胺、約81.9°/。PEG、約5% TPGS、約 5%該結晶抑制劑成員、及約〇. 1 %檸檬酸。 5. 如請求項3之醫藥組合物，其包含約8% (2R)_2-[[(4-氯苯 基）磺醯基][[2-氟-4-(1,2,4-噁二唑_3_基）苯基]曱基]胺 147319.doc 201041609 其 Ί - S < 土 ’ ’5-二氟戊醯胺、約 53.7〇/〇peG、約 33.2〇/〇TPGS、 約5%δ亥結晶抑制劑成員、及約0.1 %擰檬酸。 6.如明求項3之醫藥組合物，其中該PEG係PEG 1450。 7 士口古主餐 . 項4之醫藥組合物，其中該結晶抑制劑成員係 PVP。 士月求項5之醫藥組合物，其中該結晶抑制劑成員係共 聚維酮。 9·種包含如請求項3之組合物之醫藥膠囊。 10.如：求項9之醫藥膠囊，其中該膠囊係由明膠組成。 用长項10之醫藥膠囊，其中該膠囊係硬明勝膠囊。 m β求項R醫藥組合物’其中該（2R)_^[[(4氣笨基）石黃 知基][一[2:氣-4-(1，2,4_ 0惡二峻_3基）苯基]甲基]胺基卜 ’5’5 -鼠戊酿胺係溶於該pEG、該TpGs、該結晶抑制 劑成員及該檸檬酸中。 1 3. —種醫藥組合物，兑 * 、包含約0.1 至 25¼ (2R)-2-[[(4-氯苯 土）石兴酿基][[2-氟-4-( 1 2 4 » « (，2,4~噁二唑-3-基）苯基]甲基]胺 基]_5,5，5 -三氟戊醯胺、一 至尚達約90%聚乙二醇（peg)、 至高達約90%維生素e平7 艰乙二醇琥珀酸酯（TPGS)、及約 〇，1至20%選自由聚乙 汉、、Ί 似從说 比略啶酮（PVP)及共聚維酮（PVP- 聚醋S文乙細S旨）组成之群 . 之結晶抑制劑成員；其中該組合 物不含擰檬酸。 '° 14.如請求項13之醫藥組合 吻’其包含約0_1至20% (2R)-2-[[(4-氯苯基）磺醯基〗「丨2 & ； ，軋-4-(1,2,4-噁二唑-3-基）苯基]甲 基]胺基]-5,5,5-三氟占 戊驢胺、約5至75%PEG、約5至 147319.doc 201041609 75%TPGS、及約〇. 1至20%該結晶抑制劑成員。 15. 如請求項14之醫藥組合物，其包含約0_5至20% (2R)-2-[[(4-氯苯基）磺醯基][[2-氟-4-(1,2,4-噁二唑-3-基）苯基]曱 基]胺基]-5,5,5-三氟戊醯胺、約10至30% PEG、約45至 75% TPGS、及約1至10%該結晶抑制劑成員。 16. 如請求項15之醫藥組合物，其包含約15% (2R)-2-[[(4-氣 苯基）磺醯基][[2-氟-4-(l，2,4-噁二唑-3-基）苯基]甲基]胺 0 基]-5,5,5-三氟戊醯胺、約20% PEG、約60% TPGS、及 約5%該結晶抑制劑成員。 1 7 ·如請求項15之醫藥組合物，其中該結晶抑制劑成員為共 聚維酮。 1 8 ·如請求項16之醫藥組合物，其中該結晶抑制劑成員為共 聚維酮。 19.如請求項15之醫藥組合物，其中該pEG為pEg 400。 20·如請求項16之醫藥組合物，其中該pEG為peg 400。 〇 21· 一種包含如請求項15之組合物之醫藥膠囊。 22. 如請求項21之醫藥膠囊，其中該膠囊係由明膠組成。 23. 如請求項22之醫藥膠囊，其中該膠囊係軟明膠膠囊。 24. 如請求項23之膠囊，其中該膠囊及該組合物可安定儲存 至少约12個月。 25. 如請求項24之膠囊，其中該膠囊及該組合物可安定儲存 至少約24個月。 26. 如請求項11之膠囊，其中該膠囊及該組合物可安定儲存 至少約12個月。 147319.doc 201041609 27·如請求項26之膠囊，其中該膠囊及該組合物可安定儲存 至少約24個月。 28. —種製備醫藥組合物之方法，其包括將氯苯 基）磺醯基][[2-氟-4-(1,2,4-噁二唑-3-基）苯基]曱基]胺 基]-5,5,5-三氟戊醯胺溶於PeG、TPGS、及結晶抑制劑成 員之此合物中，該結晶抑制劑成員係選自由PVP及共聚 維酮組成之群。 29. 如請求項28之方法，其進一步包括將該組合物添加至醫 藥膠囊中之步驟。 3〇. 一種包含如請求項1或請求項13之組合物之醫藥膠囊之 用途，其係用於製造治療或延缓阿兹海默症、大腦殿粉 樣血管病、輕度認知障礙及/或唐氏症候群之發作，以及 治療頭部創傷、創傷性腦損傷及/或拳擊員癡呆之藥劑。 147319.doc 201041609 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：147319.doc
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