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TW201040168A - TGR5 agonists - Google Patents

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TW201040168A
TW201040168A TW099104908A TW99104908A TW201040168A TW 201040168 A TW201040168 A TW 201040168A TW 099104908 A TW099104908 A TW 099104908A TW 99104908 A TW99104908 A TW 99104908A TW 201040168 A TW201040168 A TW 201040168A
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TW
Taiwan
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fluorophenyl
alkyl
phenyl
thio
group
Prior art date
Application number
TW099104908A
Other languages
English (en)
Inventor
Venkataiah Bollu
Brant Clayton Boren
Jackline Eve Dalgard
Brenton T Flatt
Nadia Haq
Sarah Hudson
Raju Mohan
Michael Morrissey
Benjamin Pratt
Tie-Lin Wang
Original Assignee
Exelixis Inc
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Filing date
Publication date
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Description

201040168 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明涉及G蛋自偶聯受體TGR5的促效劑、包含它們 的、’ 口物製備所述化合物和組合物的方法及使用它們用 於治療TGR5介導的或涉及TGR5的疾病。 【先前技術】 膽汁酸在勝&月日質的吸收中和在膽汁酸生物合成的調節 中起主要作用。雖然長期以來已知贍汁酸在腾食脂質吸收 和膽固醇分解代謝中是必須的，但近年來，已顯示出膽汁 酸作為信號分子的重要作用。膽汁酸活化促分裂原活化蛋 白激酶途徑，是G-蛋白偶聯受體（GPCR)TGR5的配體，並 且活化諸如法尼醇X受體a(FXR_a)的細胞核激素受體。通 過對這些不同k號傳導途徑的活化，膽汁酸可調節其自身 的腸肝循環，以及甘油三醋、膽固醇、能量和血糖穩態。 因此，膽汁酸（BA)控制的信號傳導途徑是治療常見代謝疾 病的有前景的、新穎的藥物靶，所述常見代謝疾病例如肥 胖、η型糖尿病、高脂血症和動脈粥樣硬化。H〇uten等人 77^ (2006) 25，1419-1425)。
Watanabe等人，2006, 439(7〇75) 484 489表明將膽 汁酸施用於小鼠增加棕色脂肪組織中的能量消耗、對肥胖 的預防和對胰島素的抗性。膽汁酸的這種新穎的代謝作用 主要依賴於環-AMP-依賴性甲狀腺激素活化酶2型碘化甲 腺胺酸去碘酶（D2)的誘導，因為其在D2_/_小鼠中喪失。用 膽汁酸對棕色脂肪細胞和人類骨骼肌細胞的治療增強活 146445.doc 201040168 性和氧氣消耗。這些作用獨立於FXR-a，並且代替地是由 增加的cAMP產生所介導，所述cAMP產生源自膽汁酸與 TGR5的結合。在齧齒動物和人類中，該機制特別地靶向 熱生成（thermogenically)最重要的組織，因為它們共表現 D2和TGR5。因此，BA-TGR5-CAMP-D2信號傳導途徑是可 被靶向以改善代謝控制的微調能量穩態的重要機制。 類升糖素胜肽-l(GLP-l)通過在消化道末端的L-細胞產 生，並且影響多個代謝參數，包括改善的胰島素分泌、胰 Ο 高jk糖素抑制和降低血糖。TGR5在L-細胞中的表現與增 加的 GLP-1 分泌相關。Katsuma 等人，价oc/zem. Biophys.
Comww”. 2005，329(1), 386-390)表明在鼠腸内分泌細 胞系STC-1中，膽汁酸經TGR5促進類升糖素胜肽-1(GLP-1)分泌。RNA干擾試驗表明降低的TGR5表現導致降低的 GLP-1的分泌。此外，用包含TGR5的表現質體暫態轉染 STC-1細胞顯著改善GLP-1分泌。 TGR5及其調節劑已經是若干專利申請的主題： ® WO/2008/097976-用於疾病治療的TGR5的雜環調節劑 WO/2008/091540-作為TGR5調節劑的取代的膽汁酸及使 用方法 WO/2008/067219-TGR5的喹唑啉酮調節劑 WO/2008/067222-TGR5 的雜環調節劑 WO/2004/067008-受體促效劑 WO/2004/043468-篩選方法 US 2006/0199795-受體促效劑 146445.doc 201040168 US 2008/003 1968-用於增加細胞能量消耗的 【發明内容】 它們的N-氧化物及 本發明包括結構式I的TGR5促效劑和 其藥學上可接受的鹽， R5、乂 R2 R1 (I) 其中X、R、R和R5在下文定義。本發明還包括包含所述 化合物、其N-氧化物和/或藥學上可接受的鹽的組合物。 本發明還包括所述化合物和組合物用於治療其中聊是 調節劑或其中涉及TGR5的疾病的用#。本發明還包括所 錢合物在製備藥物中的用途和用於製備藥物的用途，所 述樂物特別用於治療其中咖是調節劑或其中涉及徽$ 的疾病。 季二或:切:的所有化合物及其所有實施方案視為不包括 刀式I或4 VIII化合物及其所有實施 銨成分的藥學上可接受㈣。 茶匕括非季 【實施方式】 在弟-方面中，本發明包括TGR5促效劑 包括結構式⑴的聰促效劑 次具樂學上可接受的鹽，
R1 R2 (I) 146445.doc 201040168 其中 X是=C(R4)-或=N-，其中 R4是 ra、Rc、rd或 Rio ; R1 是 Rc、; R2是RA、RD或rig ;並且 R5 是 Ra、Rc、rd*r10， 條件是RA、Hc和rd中的每一個有且僅有一個存在，其中 ^是_[c(r8)2]-芳基或-[C(R8)2]-雜芳基，其中所述芳基 和雜芳基用1個、2個或3個尺八10基團取代，其中 每個RA1〇獨立地是_raii、c丨_C4烷基、Cl_C4鹵代烷 基、Cs-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或_0Cl_ C4烧基-RA11，其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳 基和雜芳基基團各自由1個、2個或3個RA11基團任 選地取代，其中 每個RAU獨立地是鹵素氰基、硝基、Cl-c4烷基、 -N(RA12)2、_〇rA12、_SRA12、-N(〇RA12)(RA12)、 -C(〇)RA12、-C(0)0RA12、_C(0)N(RA12)2、 -N(RA12)C(0)RA12 . -N(RA12)S(0)RA12 ' -N(RA12)S(0)2RA12 ' -S(0)N(RA12)2、-S(0)2N(RA12)2、-s(o)2rA12、 -〇C(0)RA12 λ -0C(0)0Ra12 ' -0C(0)N(RA12)2 ^ -N(RA12)C(0)RA12 > -N(RA12)S(0)2RA12 ' -N(RA12)C(0)0RA12 ^ -N(RA12)C(0)N(RA12)2、-N(RA12)C(=NRA12)N(RA12)2、 雜環基或雜芳基，其中每個RA12獨立地是氫、 CJ-C4炫基或CVC4鹵代烧基； 或兩個RA1G連接至相鄰的碳原子並且 146445.doc 201040168 ⑴一起形成-〇(CH2)x-0-，其中X是1、2或3 ;或 (ii)與它們連接的碳原子一起形成稠合的苯基或5 元或6元雜芳基環，其中所述稠合的苯基或雜 芳基環各自用1個、2個或3個RA2°基團任選地 取代，其中 每個RA2Q獨立地是-RA21、CVC4烷基、C!-C4鹵代烷基、C3-C8環烷基、雜環基、芳 基、雜芳基或-OCVC4烷基-RA21，其中所述 烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基基 團各自由1個、2個或3個RA21基團可選擇地 取代，其中 每個RA21獨立地是鹵素氰基、硝基、 -N(RA22)2 ' -ORA22 ' -SRA22 ' -C(0)RA22 ' -c(o)orA22、-c(o)n(rA22)2、-s(o)n(rA22)2、 _s(o)2n(rA22)2、-s(o)2rA22、-oc(o)rA22、 -occoprm2 ' -〇。(〇)準，2 ' -離必)。(〇)1^2' -n(rA22)s(o)2rA22、-n(rA22)c(o)orA22、 -N(RA22)C(0)N(RA22)2 ' -N(RA22)C(=NRA22)N(RA22)2 ' 雜環基或雜芳基，其中每個RA22獨立地 是氫、Ci-C^烷基或鹵代烷基； 並且每個R8獨立地是氫、鹵素或曱基或兩個R8與它們 兩個連接的碳原子一起形成c3-c8環烷基；
Rc是 ⑴芳基、雜芳基或芳基（cvc2)烷基，每個用1 201040168 個、2個或3個RC1C)基團任選地取代，其中 每個RC1()獨立地是鹵素、烷基、Ci-C^鹵代 烷基、C3-C8環烷基、雜環基、_Rcii、_Ci_C4 烷基-Rc"或-OCVCU烷基-RC11其中
Ren 是氰基、硝基、-N(RC12)2 ' -〇rC12、 -SRC12、_C(0)RC12、_c(〇)〇RC12、 -C(0)N(Rcl2)2、-s(o)N(Rcl2)2、-S(〇)2N(Rcl2)2 或 -S(0)2RC12、_〇C⑼RC12、_〇c(〇)〇rC12、 -oc(o)n(rc12)2、-N(Rcl2)c(o)RC12、 -n(rc12)c(o)orC12、-N(Rcl2)c(o)N(Rcl2)2 或-N(Rcl2)C(=NRcl2)N(Rcl2)2，其中每 個RC12獨立地是氫、CVCU烷基或（VC4 鹵代烷基； 或 (ϋ)〇ν<：4 烷基、-CVC4 烷基-N(Rcn)2、-CVC4 烷基· 〇RC13、-CVC^烧基-SRC13、C3-C8環烧基或雜環 基，其中 所述環烷基和雜環基各自用各自獨立地是_Rci5 或-CrC4烷基-RC15的1至6個基團任選地取代， 其中 每個RC15獨立地是氰基、硝基、-N(Rci^2、 -ORC14、-SRC14、-C(0)RC14、-C(0)0RC14、 -C(0)N(Rc14)2、-S(〇)N(Rcl4)2、-S(0)2N(Rc】4)2 或-S(0)2RC14、_0C(0)Rcl4、_OC(0)〇RC14、 146445-doc -9- 201040168 -0C(0)N(Rcl4)2 、-N(Rcl4)C(0)Rcl4 、 -N(Rcl4)C(0)0Rcl4、-N(Rcl4)C(0)N(Rcl4)2 或-N(RC14)C(=NRC14)N(RC14)2，其中每個 R 獨立地是氮、C1-C4烧基或C!-C4_代 院基；
並且每個RC13獨立地是氫、Ci-C4烷基或Ci-CU 1¾代烧基； rd是 (a)-LD-RD1 ，其中 LD是鍵、-[C(R)2]p-Y-[C(R)2]q-、-Y1-、-C(H)=C(H)-或-CH2CH2-，其中每個R獨立地是氫、氟、氯、 曱基、乙基或羥基曱基； p是0、1或2 ; q是選自0至（2-p)的整數； y S-(cq2)-、-c(h)(oh)-、-n(ry)-、-o-、-s- 、-S(O)-、-S(0)2-、-c(0)-或 Y1，其中：每個 Q 獨立地是鹵素；並且 Y1 是-c(0)0-、-〇C(0)-、-C(0)N(RY)-、 -N(RY)C(0)-、-S(0)N(RY)-、-S(0)2N(RY)-、 -N(RY)S(0)-、-N(RY)S(0)2-、-N(RY)C(0)N(RY)-、-0C(0)0-、-〇C(0)N(RY)-或-N(RY)C(0)0-， 其中 每個RY獨立地是氫、C丨-C4烷基或羥基（CV C4)烧基；並且 146445.doc -10- 201040168 rD1是（i)芳基或雜芳基，每個用1個、2個或3個RD10基團 任選地取代，其中 每個RD10獨立地是-RD12、CVC4烷基、CVC4鹵代烷 基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或_0Cl-C4 貌基-RD12，其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基 和雜芳基各自由1個、2個或3個RD12基團任選地取 代，其中 每個RD12獨立地是鹵素、氰基、硝基、（^-山烷 基、-ORD11、-SRDU、-N(RD11)2、-c(o)rd"、 -C(0)0RD11 、-C(0)N(H)Cl_C4 烷基-RD13 、 -c(o)n(rd11)2、_c(0)N(RD11)ORD11、.c(=nrdu)n(rd11)2、 -S(0)N(RD11)2 . -S(0)2N(RD11)2 ' -S(0)2Rdh > -〇C(0)RD11、_〇c(〇)〇RD11、-〇C(〇)N(RD11)2、 _N(RD11)C(0)RDn、-N(RD11)C(0)0RDU、-N(RD1 丨)C(0)N(RD丨丨》、 -N(RD11)C(NRD11)N(RD11)2、-c(o)n(rd11)s(o)2rdu、 -S(0)2N(RD11)C(0)RDU、-s(o)2n(rd11)c(o)n(rd11)2 或-S(0)2N(Rdu)c(0)N(Rd11)(NRdu2)，其中 每個RDU獨立地是氫、CVC4烷基、cvc4鹵代烷 基、CyC8環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其 中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基 用每個獨立地是以下的1個、2個或3個基團任選 地取代：鹵素、氰基、硝基、_0RD15、 -N(RD15)2、-SRD15、_C(0)RD15、-C(0)0RD15、 _c(o)N(RD15)2、_s(0)rd15、_s(0)2rD15、 146445.doc -11 - 201040168 -s(o)orD15、-s(o)2orD15、-S(0)N(RD15)2、 -s(o)2n(rd15)2、-oc(o)rD15、-oc(o)o(rD15)、 -oc(o)n(rd15)2、-N(RD15)C(0)RD15、-N(RD15)S(0)2RD15、 -N(RD15)C(0)0RD15 或-n(rd15)c(o)n(rd15)2，其 中每個RD15是氫或（^-C^烷基；並且 RD13 是-ORD14、-n(rd14)2、-c(o)orD14、 -C(0)N(RD14)2、-S(0)20RD14、雜環基或雜芳 基，其中每個RD14是氫或烷基； 或（ii)5元或6元環烷基或雜環基，其各自與苯環任選地 稍合，並且各自任選地用1個、2個或3個RD2G基團取 代，其中 每個RD2Q獨立地是-RD21、-C丨-c4烷基、芳基、雜芳 基、〇3-(：8環烷基或雜環基，其中所述烷基、芳基、 雜芳基、環烷基和雜環基各自用1個、2個或3個Rd21 任選地取代，其中 每個RD21獨立地是鹵素、氰基 '硝基、-(：丨-(：4烷 基、芳基、雜芳基、c3-c8環烷基、雜環基、 -ORD22 、-N(RD22)2 、-SRD22 、-C(0)RD22 、 -c(o)orD22、-c(o)n(rd22)2、-S(0)RD22、-S(0)2RD22、 -S(0)0Rd22 、-s(o)2orD22 、-S(0)N(RD22)2 、 -s(o)2n(rD22)2、-oc(o)rD22、-oc(o)o(rD22)、 -oc(o)n(rD22)2、-N(RD22)C(0)RD22、-N(RD22)S(0)2RD22、 -NCRDMopR022、-N(RD2^0)N(RD22)2 或-C(0)N(RD22)S(0)2RD22， 其中 146445.doc .12- 201040168 每個RD22獨立地是氫、（^-(：4烷基、（^-(：4鹵代烷 基、芳基、雜芳基、（：3-(：8環烷基或雜環基，其 中所述烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環基 各自由1個、2個或3個RD23基團任選地取代，其 中 每個RD23獨立地是鹵素、氰基、硝基、-C丨-C4 烷基、芳基、雜芳基、C3-C8環烷基、雜環 基、-ORD24、-N(RD24)2、-srD24、-c(o)rD24、 〇 -c(o)orD24、-C(0)N(RD24)2、-S(0)RD24、 -s(o)2rD24、-s(o)orD24、-s(o)2orD24、 -s(o)n(rD24)2、-s(o)2n(rD24)2、-oc(o)rD24、 -oc(o)o(rD24)、-oc(o)n(rD24)2、-n(rD24)c(o)rD24、 -n(rD24)s(o)2rD24 、-n(rD24)c(o)orD24 或 -n(rD24)c(o)n(rD24)2，其中每個 RD24是氫、 C1-C4烧基或C1-C4鹵代烧基； 或
Q (b)-CH2N(RD2)2、-C(0)N(RD2)2、-S(0)N(RD2)2 或 -s(o)2n(rD2)2，其中 一個RD2是氫或甲基並且另一個RWSCrCU烷基或 <:3-(:8環烷基，其中 所述環烷基與苯環任選地稠合，並且 所述烷基和環烷基各自由獨立地是以下的1個或 2個基團任選地取代：齒素、-ORD3G、-N(RD30)2 或雜環基，其中 146445.doc •13· 201040168 每個RD3G獨立地是氫、CVC4烷基或CVC4函代 院基；並且 每個雜環基獨立地由1個或2個ci-c4烷基基團 任選地取代， 或兩個rd2與它們兩個連接的氮一起形成由以下任選 地取代的5-8元雜環基： (i) 一個芳基或雜芳基，每個用1個、2個或3個RD31 基團任選地取代，其中 每個RD31獨立地是鹵素、氰基、硝基、C丨_c4 烧基、CVC4 鹵代貌基、-0RD32、_srD32、 -N(RD32)2、-C(0)RD32、_c(o)orD32、-C(0)N(RD32)2、 -C(NRD32)N(RD32)2 . -S(0)N(RD32)2 > -S(0)2N(Rd32)2 ^ -S(0)2RD32 ' -S^NCR^XXCORD32、S(0)2N(RD32)C(0)N(RD32)2 或-s(o)2n(rD32)c(o)n(rD32)(nrD322)，其中 每個RD32獨立地是氫、Cl-c4烷基或c〗-c4鹵代 烧基； (ii) 或獨立地選自由以下組成的組的1個或2個基 團：鹵素、羥基、-C(0)0H、（VC4烷基、CVC4 鹵代烧基、羥基（Cj-CJ烷基和雜環基（CrCd烷 基， 其中R02中的每個雜環基獨立地與苯環任選地稠 合，其中所述苯環由1個、2個或3個基團任選地取 代’每個基團獨立地是齒素、氰基、硝基、羥基、 Crc4烧氧基、-C(0)0H、Crc4 烧氧羰基、-C(〇)NH2、 146445.doc •14· 201040168 C1-C4炫基氨基幾基、二（C1-C4烧基）氨基幾基、氨 基、Ci-q烷基氨基或二（C^-CU烷基）氨基； 並且 R10是氫、鹵素、CVC4烷基、CkCU鹵代烷基、苯基 或-C(0)0H，其中所述烷基用R1GG任選地取代，其中 烷基、CVC4鹵代烷基、氰基、硝基、 雜環基、-OR1。1、-N(R1Q1)2、-SR1()1、-C(0)OR101、 -C(O)N(R101)2 、 -S(0)OR101 、 -s(o)2or101 、 〇 -S(O)N(R10,)2 ' -S(O)2N(R101)2 ' -OC(0)R101 ' -0C(0)0(R101) ' -OC(O)N(R101)2 ' -N(R101)C(O)R101 ' -NO^bSCOhR1。1、-N(R1()1)C(0)0R1()1 或-N(R1()1)C(0)N(R1()1)2， 其中每個Rm獨立地是氫、Ci-C*烷基或（：丨-(：4鹵代 烷基； 條件是 0當同時地，R1是Rc，R2是RD，X是CH或N且R5是 RA，並且 ❹ R1是甲基、環己基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-氣 卞基或6 -曱基-σ比咬-3 -基’ RD 是-S-CCRdq-R01 並且 RD1是3-苯基-1,2,4-三唑-5-基、嗎啉-4-基、4-甲基 旅嘻-1 -基、D比洛唆-1 -基、派咬-1 -基、苯并蜂〇坐-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、4-甲氧基苯基、咪唑-2-基、2-甲基噻唑-5-基、噻唑-2 -基或《•比唆基， 146445.doc -15- 201040168 則至少一個R8不是氫； 並且 (ii)所述化合物不是 1-(4-氯苯基）-2-(4-氟节基）-1Η-咪唑-4-基曱基]-(4-氟苯基）甲胺； 3-[1-甲基-1-(4-甲基苯基）乙基]-5-苯基-4-(2-苯基 乙基）-4Η-1,2,4-三唑； 3-(3 -氯苯基）-4-[2-(4-氟苯基）乙基]-5-[l -甲基-1-(4-甲基苯基）乙基]-4H-1，2,4-三〇坐； 3-[1-(2-氣苯基）-1-曱基乙基]_5-苯基-4-(2-苯基乙 基）-4Η-1，2,4-三唑； 3-[1-(3-氣苯基）-1-曱基乙基]_5_苯基-4-(2-苯基乙 基）-4Η-1,2,4-三唑；和 3-[1-(4_氯苯基）-1-甲基乙基]_5•苯基_4_(2-苯基乙 基）-4Η-1，2,4-三唑。 本發明還包括貫施方案（1)的亞類，其中所述取代基被 選為結構式 Ϊ、RC、Rcl〇、Rd、rD1 ' rD1〇、lD、γ、γΐ、 RA、RA1°和Rl°的以下^義的任意和所有組合： •結構式（I)
RC
N-N r5^n^r2 或 R1 、 146445.doc • 16 - 201040168 • Rc -芳基、雜芳基或芳基（Cl_C2)烷基，每個用1個、2個或 3個RC1G基團任選地取代， -芳基或雜芳基，每個用1個、2個或3個Rcno基團任選 地取代， -用1個、2個或3個RC10基團取代的苯基， -用1個或2個鹵素基團取代的苯基， -4-氟苯基， Ο «ΛΛΛ/ ή ^v^^RC20 RC21 其中RC21是鹵素（例如氟）並且尺⑽是-^汉⑴2或-〇Ci_C4烷基_
Rcn， -用1個、2個或3個RC10基團任選地取代的雜芳基， -用1個、2個或3個^°1()基團任選地取代的吡啶基， -(VC4 烷基、（：3-(：8環烷基、_c丨-C4 烷基-N(RC13)2、-CV ❹ C4烧基-〇rC13或烧基-SRC13，其中每個RC13獨立 地是氫、Ci-C4烷基或Cl_c4i代烷基，或 —— Ci-C4烷基烷基_〇Rcn，其中每個 RC13獨立地是氫、Cl_C4烷基或Cl-c4鹵代烷基； -C3_CS環烧基或雜環基，其中所述環烷基和2雜環基各 自用各自獨立地是-Rc!5或_Ci_c4烷基_RC1S的1至6個基 團任選地取代， .Rcl° 146445.doc 17 201040168 -每個RC1G獨立地是鹵素、雜環基、氰基'CVC4烷基、 鹵代烧基、-ORC12、-CVC4 烷基-Rcn 或 -OC!-^烷基-Rcn， -每個RG1G獨立地是鹵素， -一個 RC1()是-CVCU 烷基-RC1 丨或-OC 丨-C4 烷基-RC11 ’ -一個 RC1G是-CVCU烷基-Rc"或-OCi-C*烷基 _RC11並且一 個ReiQ是i素，或 -一個RC1G是-Ci-CU烷基-Rcn或-0CVC4烷基-Reu其中 Rcn 是-N(RC12)2、-〇RC12或-C(0)ORcl2 ; • rd ——ld-rd丨， -[C(R)2]p-Y-RD1， --Y-[C(R)2]q-RD1， --ch2n(rD2)2、-c(o)n(rD2)2、-s(o)N(RD2)2或-S(0)2N(RD2)2， --C(0)N(RD2)d-S(0)2N(RD2)2， --c(o)n(rD2)2或-s(o)2n(rD2)2，其中兩個RD2與它們兩 個連接的氮一起形成任選地由以下取代的5-8元雜環 基：（i) 一個芳基或雜芳基，每個用1個、2個或3個 RD31基團任選地取代，其中每個RD31獨立地是鹵素、 氰基、硝基、CVC4烷基、CVC4鹵代烷基、-ORD32、 -SRD32、-N(RD32)2、-C(0)RD32、-C(0)0RD32、-C(0)N(RD32)2、 -C(NRD32)N(RD32)2、-S(0)N(RD32)2、-s(〇)2n(rD32)2 或-S(0)2RD32，其中每個rD32獨立地是氫、Ci-C^烷基 或C「C4鹵代烷基；或（ii)i個或2個基團獨立地選自由 146445.doc -18- 201040168 以下組成的組：自素、羥基、_C(0)0H、c丨_c4烷基、 C1-C4鹵代烷基、羥基（Cl_c4)烷基和雜環基（Cl_c4)烷 基’其中每個雜環基獨立地與苯環任選地稠合，其中 所述苯環由1個、2個或3個基團任選地取代，每個所 述基團獨立地是鹵素、氰基、硝基、羥基、 氧基、-C(0)〇H、CVC4烷氧羰基、-C(0)NH2、CVC4 烧基氨基羰基、二（Crq烷基）氨基羰基、氨基、Cl-C4烷基氨基或二（Cl-c4烷基）氨基， --(：(0)叫^°2)2或_S(0)2n(RD2)2，其中兩個RD2與它們兩 個連接的氮一起形成由獨立地選自由以下組成的組的 1個或2個基團任選地取代的5_8元雜環基：齒素、經 基、-C(0)〇H、CVC4烷基、CrQ鹵代烷基、羥基（Ci_ CO烧基和雜環基（Cl_C4)烷基，其中每個雜環基獨立 地與苯環任選地稠合，其中所述苯環由1個、2個或3 個基團任選地取代，每個所述基團獨立地是_素、氛 基、硝基、羥基、CVC4烷氧基、-C(0)〇H、CVQ烷 氧幾基、-C(0)NH2、C1-C4烧基氨基幾基、二燒 基）氨基幾基、氨基、C!-C4烧基氨基或二（CVC4烧基） 氨基， --S(0)2N(RD2)2，其中一個rd2是氫或甲基並且另一個 RD2是由獨立地是以下的1個或2個基團任選地取代的 CVC4烷基：齒素、-ORD30、_N(RD30)2或雜環基，其中 每個RD3G獨立地是氫、Cl_C4烷基或（：「(：4鹵代烷基； 並且每個雜環基獨立地由1個或2個（^-(：4烷基基團任 146445.doc -19- 201040168 選地取代， -S(0)2N(RD2)2，其中一個RD2是氫或曱基並且另一個 rD2是由一個-orD3()、-n(rD30)2或雜環基取代的（^-(：4 烧基，其中每個RD30獨立地是氫、Cl_C4烷基或Cl_C4 _代烧基；並且所述雜環基獨立地由1個或2個（：1_(：4 烧基基團任選地取代， -L -R ，其中RD1是與苯環任選地稠合併用i個、2個 或3個RD2G任選地取代的5元或6元環烷基或雜環基。或 RD25 ❹ 1'咬、，
(RD-a) (I ；RD20)z (RD-b) (R-c) ), N、
RD25 (RD-e) (RD-f) ,^ (RD20)z ；D25. ''X'^、rD25 (R-g) 或 RD25、
、RD25、
RD25
、RD25 (RD-i) (RD-j) (RD20)Z •N. (RD-k)
(RD2〇)z RD25 (RD2〇)z 、RD25 (R°-s) ❹ (RD-i)
或
RD25、 (RD- t) -20· 201040168 其中RD20如式（I)所定義；q是0或1 ; z是0、1或2 ;並且RD25 是-c(o)rD22、-c(o)orD22、-c(o)n(rD22)2、-s(o)rD22、 -s(o)2rD22、-s(o)orD22、-s(o)2orD22、-s(o)n(rD22)2、 -S(0)2N(RD22)2、-CVC4烷基、芳基、雜芳基、c3-c8環烷 基或雜環基，其中所述烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜 環基每個用1個、2個或3個RD21基團任選地取代RD21， 其中 每個RD21獨立地是鹵素、氰基、硝基、-烷基、芳基、 〇 雜芳基、C3-C8環烷基、雜環基、-ORD22、-N(RD22)2、 -SRD22、-c(o)rD22、-c(o)orD22、-C(0)N(RD22)2、 -S(0)Rd22、-S(0)2Rd22、-S(0)0RD22 ' -S(0)20RD22 ' -S(0)N(Rd22)2、-s(o)2n(rD22)2、-n(rD22)c(o)rD22、 -n(rd22)s(o)2rD22 、-oc(o)rD22 、-oc(o)n(rD22)2 、 -oc(o)o(rD22)、-n(rD22)c(o)orD22 或-n(rD22)c(o)n(rD22)2， 其中每個RD22獨立地是氫、Ci-q烷基、鹵代烷基、 芳基、雜芳基、（：3-(：8環烷基或雜環基，或 -式（RD-a)-(RD-t)中的任一個，其中q是0或1 ; z是0、1 或2 ;並且R025是-C(0)RD22、-C(0)0RD22、_C(0)N(RD22)2、 -S(0)2RD22、-S(0)20RD22、_S(0)2N(RD22)2，其中每個 R022 獨立地是氫或C!-C4烷基， •RD1 -芳基或雜芳基，每個用1個、2個或3個RD1Q基團任選 地取代， -用1個、2個或3個1^1()基團任選地取代的芳基，. 146445.doc -21- 201040168 -用1個、2個或3個RD10基團任選地取代的苯基，
其中每個Z獨立地是鹵素（例如，氟或氣），
其中每個Z獨立地是鹵素（例如氟或氯），並且rD10 是-C(0)0Rd11、-C(0)N(RD11)2、-S(〇)2N(Rd11)2、 _S(0)2RD11、-C1-C4烧基-ORdi 丨或四。坐基， -用1個、2個或3個RD1Q基團任選地取代的雜芳基， -吡啶基、嘧啶基 '吲哚基或咪唑並吡啶基，每個用1 個、2個或3個RD1()基團任選地取代， -5元或6元環烷基或雜環基，每個與苯環任選地稠合， 並且每個用1個、2個或3個RD2Q任選地取代， -哌啶基、哌嗪基或吡咯啶基，每個用1個、2個或3個 RD2()基團任選地取代， -哌啶基或吡咯啶基，每個用1個、2個或3個RD2G基團 任選地取代， -用1個、2個或3個RD2Q基團任選地取代的哌啶基， 146445.doc •22· 201040168 -用1個 -用1個 2個或_RD2G基團任選崎代的t各咬基 2個或3個妙2。基團任選地取代的環己基， Ο (R〈2〇)z-办) q _、RD25 (RD20)必、
(RD20)Z RD25
N、 (RD、a) (RD、b) RD25
(RD2〇) (RD2〇)z RD25 (Rd1-c)
RD25 d) 、RD25
、RD25
(R〇1-e) RD25
(RD1-j) RD25 (R -g) (RD1-h)(舻、i} 其中q是o或i ; z是〇、1或2;並且RD25是-crD22、 C(0)ORD22、-C(〇)n(rD22)2、_s(〇)RD22、_s(〇hRD22 -s(o)orD22、_s(0)2〇rD22、_s(〇)n(rD22)2、、s(〇hN(RD22)2、_Ci_ C4烷基、芳基、雜芳基、C3_Cs環烷基或雜環基，其中所 述烧基、芳基、雜芳基、環烧基和雜環基每個用丨個、2個 或3個RD21基團任選地取代，其中
每個R021獨立地是鹵素、氰基、硝基、烧基、芳 基、雜芳基、C3-C8環烧基、雜環基、-〇RD22、 -n(rD22)2、-SRD22 ——c(o)rD22、-c(o)orD22、 -C(0)N(RD22)2、-S(0)RD22、-S(0)2RD22、-S(0)0RD22、 -S(0)20RD22 、-s(o)n(rD22)2 、-S(0)2N(RD22)2 、 -n(rD22)c(o)rD22、-n(rd22)s(o)2rD22、-0C(0)RD22、 -oc(o)n(rD22)2、-oc(o)o(rD22)、-n(rD22)c(o)orD22 或-N(RD22)C(0)N(RD22)2，其中 每個RD22獨立地是氫、CVC4烷基、鹵代烷基、 146445.doc -23- 201040168 芳基、雜芳基、（：3-(：8環烷基或雜環基，或 -式（RD1-a)-(RD1-j)中的任一個，其中q是〇或i ; z是0、 1 或 2 ;並且 RD25 是-C(0)RD22、-C(0)ORD22、 -C(0)N(RD22)2 、-S(0)2RD22 、 -S(0)2〇RD22 、 -S(0)2N(RD22)2 ’其中每個RD22獨立地是氫或Cl-C4烷 基； • rdio 至少一個rD10是鹵素， -—個Rd1q 是烷基-rD13， -—個Rd10是鹵素、CVC4烷基、CVC4鹵代烷基、氰 基、硝基、-OR011、-C(0)0RDn、-C(0)N(RD11)2、 -C(=NRD11)N(RD11)2 ' -N(RD11)C(NRD11)N(RD11)2、
-s(o)2N(RD11)2、-s(o)2RD11、-OCrC^烷基-RD12、-CV c4 烷基-〇RD11、烷基-RD13，5 元或 6 元 雜環基（例如派嗓基）或5元或6元雜芳基（例如四n坐 基），其中所述雜環基和雜芳基用1個、2個或3個RD12 基團任選地取代， 至少一個RD10是鹵素並且一個rdi〇是鹵素、 基、（^-(^4鹵代烧基、氰基、石肖基、_〇rD11、 -C(0)〇Rd,1 . -C(0)N(Rd,1)2 > -C(=NRD11)N(RD11)2 > -N(Rd")C(NRdu)n(rDi1)2、_s(〇)2N(rD11)2、_s(〇)2rD11、 -OCVC4烧基-RD12、-CkC4院基-〇rdu、-(^(〇)Ν(Η)€ν CU烷基-RD13、5元或6元雜環基（例如哌嗪基）或5元或6 元雜芳基（例如四唑基），其中所述雜環基和雜芳基用 146445.doc • 24- 201040168 1個、2個或3個RD12基團任選地取代， -一個 rD1。是-s(o)2N(RD11)c(o)RD11、-s(o)2n(rd11)c(o)n(rd11)2 或-s(o)2n(rd11)c(o)n(rd11)(nrd112)，或 -一個 rD10 是-s(o)2n(rd11)c(o)n(rd")(rd110)，其中 rdiu^Ci_C4院基、Ci_C4鹵代烷基、c3_c8環烷基或雜 環基； • ld --[C(R)2]p-Y-[C(R)2]q-，其中 p是0、1 或2;並且 q是選 〇 自〇至（2-p)的整數，條件是p或q不是〇 ; --(CH2)p-Y-(CH2)q-， --Y-(CH2)q-或-(CH2)p-Y-， --Y-CH2-或-CH2-Y， --S-(CH2)q-或-(CH2)p-S-， --s-ch2-或-ch2-s-， -_0-(CH2)q-或-(CH2)p-0_， --O-CH!·或-CH2_〇· ’ o w - -N(RY)-(CH2)q-或-(CH2)p-N(RY)-， --N(RY)-CH2-或-CH2-N(RY)-， --CH2CH2-或-C(H)=C(H)-， --S(0)2N(H)-[C(R)2]q-，其中 q是 1 或2， -S(0)2N(H)-(CH2)q-，其中 q是 1 或2， -C(0)N(RY)-、-N(RY)C(0)-、-S(0)2N(Ry)-或-N(Ry)S(0)2-， -y1或 -鍵， -25- 146445.doc 201040168 • γ -N(RY)-、-Ο-或-S-，或 -s(o)2-或-c(〇)-; • γΐ -C(0)N(RY)-或-N(Ry)C(0)-， -S(0)2N(H)-或-N(H)S(0)2-， -C(0)N(H)-或-S(0)2N(H)-，或 -s(o)2n(h)-; • ra -[C(R8)2]-芳基，其中所述芳基用1個、2個或3個Ra1〇基 團取代， -[C(R8)2]-苯基，其中所述苯基用1個、2個或3個Ra10基 團取代， -[C(R8)2]-雜芳基，其中所述雜芳基用1個、2個或3個 RA1G基團取代， -[c(ch3)2]-苯基，其中所述苯基用1個、2個或3個RA1G 基團取代， -[c(r8)2]-苯基，其中所述苯基用2個RA10基團取代，
146445.doc -26· 201040168 ->i!<^wRA10 'O-raio λ ^O^rA1。或 l^RAio, 其中兩個RA1G與它們所連接的碳原子—起形成摘合的 苯環或5元或6元雜芳基環（例如吼啶基），其中所述稠 合的苯環或雜芳基環每個用1個、2個或3個RA2〇基團 任選地取代。 • RA1° -鹵素、羥基或曱氧基， © -至少一個RA10是鹵素， -鹵素、-0RAI2、_C(〇)〇RA12、_c(〇)n(rA12)2、 -s(o)2N(RA12)2、-S(〇)2RA12、氰基、硝基、。比咯基、 四嗤基、-C丨-C4烷基-RAn(例如_C丨_C4烷基_〇印或 -OCi-C4烷基-RAn(例如-0Cl_c4烷基 _〇H ' _〇Ci_c4烧 基-COOH、-OCi-C4烧基-嗎淋基或- OCi-C*烧基-咪η坐 基）， -一個 RA1〇 是-〇RA12、_c(o)orA12、-c(o)N(R幻2)2、 ® -S(〇)2N(RA12)2、-S(〇)2rA12、氰基、硝基、吡咯基、 四唑基、-C〗-C4烷基_ra"(例如_Cl_C4烷基_〇H)或 -OCVC4烷基-RA11(例如-OCVC4烷基-OH、 基-COOH、-OCi-C4烧基-嗎淋基或-〇C1 -C4燒基_u米α坐 基），或 -一個 RA10 是鹵素並且一個 RA10 是-〇RA12、-C(〇)〇RA12、 -C(0)N(RA12)2、-S(〇)2N(RA12)2、-S(0)2RA12、氰基、 硝基、吡咯基、四唑基、-CrC^烷基-RAn(例如_Cl_c4 146445.doc -27- 201040168 烷基-OH)或-OCVC4烷基-RA11(例如-OCVC4烷基 -OH、-OCVC4烷基-COOH、-OCVC4烷基-嗎啉基或 -OCVC4烷基-咪唑基）； • R10 -氫、鹵素、cvc4烷基、C!-C4鹵代烷基' 烷基· R100或-C(0)0H， -羥基（Ci-Cz)烷基或-C(0)0H， -氫或齒素， -CVC4烷基-R1QQ，或 -氫。 RD11B選自-C(=NH)-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、c(h)=nn(h)c(=nh)nh2 和-n(h)c(=nh)-n(h)c(=nh)nh2。 本發明的另一方面涉及式VIII的化合物或其藥學上可接 受的鹽：
X-N
其中： X是=N-或=C(R4)-; R1 是 Rc ; 或X可以是=C(Rc)-，僅當R1是用1個' 2個或3個RC10基 團任選地取代的苯基時；
Re選自苯基、-(c5-c6)-環烷基、-ch2-苯基、雜芳基和 146445.doc • 28· 201040168 用-ORC13、-N(RC13)2 或 _S(RC13)任選地取代的 基’其中所述Rc的環狀基團可以用1個、2個、3個、4個或 5個RC1()基團任選地取代，其中所述1個、2個、3個、4個 或5個RC1()基團獨立地選自Rci〇a和rC1〇b，條件是rC不能用 多於2個的RC1()B*團取代，並且條件是用rCio取代Rc僅能 通過替換與RC的碳或氮共價連接的氫而發生，其中 每個1^1(^獨立地選自鹵代、氰基和用選自_〇H和鹵代的 1-3個基團任選地取代的-(Ci-CO烷基； Ο 每個RC_獨立地選自-C(0)NH2、（5-6元的）雜環烷基、 -CKCt-Cd 烷基-RC11、-C(0)0RC12、-0C(0)0Rcl2 和用-OH 或-C(0)0H任選地取代的-CKCVC4)烷基； RCU 是氰基、硝基、-N(RC12)2、-ORC12、-SRC12、 -C(0)RC12、-C(0)0Rcl2、-C(0)N(RC12)2、-S(0)N(RC12)2、 -S(0)2N(RC12)2 、 -S(0)2RC12 、 -0C(0)Rc,2 、 -OC(0)ORcl2、_〇C(0)N(Rcl2)2、-N(Rcl2)C(0)Rcl2、 -N(RCI2)C(0)ORC12 、 -N(Rcl2)C(0)N(Rcl2)2 或 ® -N(Rcl2)C(=NRcl2)N(Rcl2)2 ； 每個Rc〗2獨立地選自氫、-(CVC4)烷基和-(Q-CO鹵代烷 基； 每個RC13獨立地選自氫、-(CVC4)烷基和-(CVC：4)鹵代烷 基； R2是-LD-RD1 ; LD是-[C(R)2]p-Y-[C(R)2]q-; P是0或1 ; 146445.doc •29- 201040168 q是0或1 ; 每個R獨立地選自Η、-(Cl-C3)烷基、_代、_〇Η和 -ch2oh ; Y是鍵、-s-、-s(o)2-、-(：Η(0Η)_、_〇_、_c(h)=c(h) 、-C(0)-(Ci-C4)烧基-、-(CVC4)烧基_s_(Ci_C4)院基… -(CVC4)烧基-N^HCVCO 烧基、代）_、_(Ci_C4) 烷基-s(o)2-、-s(o)2-N(RY)-、-(c丨_c4)烷基 _〇 或 _c(〇)_ N(R )-，其中R是Η、-(c〗-c4)烷基、羥基（Ci_c4)烷基或 — CeC—^CVC^)烷基-; RD1選自-(C6_C1())芳基、-N(H)-苯基、環烷基、雜環烷基 和雜芳基’其中RD1可以用1個、2個、3個、4個或5個RD10 任選地取代，條件是用RD1G取代Rdi僅能通過替換共價鍵 結至RD1的碳或氮的氫而發生，其中所述1-5 Rm〇基團獨立 地選自A基團和B基團，條件是Rdi不能用多於2β基團取 代； 每個A基團，當它們存在時，獨立地選自鹵代、_Cf3、 -CN、-N〇2、-OH、在烷基處用獨立地選自_〇H和鹵代的！ _ 3個取代基任選地取代的_〇_(Ci_C4)烷基和用獨立地選自 -OH和鹵代的1-3個取代基任選地取代烷基； 每個B基團，當它們存在時，獨立地選自_(Ci_C4)烷基 N(RD11)2 ； -C(0)-NH2 ； -C(0)-N(H)-0H ； -C(0)-N(H)-RDUC ;用rD11B任選地取代的_c(〇)-(Ci-C4)烷基·， -C(0)0H ; -8(0)2-((^-(:4)烷基-n(Rd")2 ; -S(0)2- N(R )RD11C ; -S(0)2-N(H)C(0)-N(RD11)RD1IB ; -C(=NH)- 146445.doc •30· 201040168 NH：2 ;用RD11B任選地取代的_c(0)0_(Ci_C4)烷基；在烷基 處用1個或2個RD11B任選地取代的-0-((:,-(:4)烷基；-C(O)-雜環烷基，其中所述-C(O)-雜環烷基可以用rDiib任選地取 代，條件是用RD11BaK-c(o)-雜環烷基僅可通過替換共價 鍵結至所述-C(O)-雜環烷基的碳或氮的氫而發生；在烷基 處用1個或2個RD11B任選地取代的_C(0)-N(H)-(Ci-C6)烷 基；用氧代或RD11任選地取代的雜環烷基，條件是用R011 取代雜環烷基僅可通過替換共價鍵結至所述雜環烷基的碳 或氮的氫而發生；用氧代或RDn任選地取代的雜環烯基， 條件是用RD11取代雜環烯基僅可通過替換共價鍵結至所述 雜環烯基的碳或氮的氫而發生；用R011任選地取代的雜芳 基’條件疋用R 取代雜方基僅可通過替換共價鍵結至所 述雜芳基的碳或氮的氫而發生；用RDnc任選地取代的 -S(0)2-(4-6元）雜環烷基，條件是用rd11c取代_s(〇)2_(4-6 元）雜環烷基僅可通過替換共價鍵結至所述_S(〇)2-(4-6元） 雜環烷基的碳或氮的氫而發生；用rd1 1B任選地取代的 -8(0)2-1^(11)(:(0)-((^-04)烧基；用 RD11B 任選地取代的 -SCOVNCt^CCCOO-CCVC4)烷基；用RD11B任選地取代的 -SCO^-CCi-C4)烧基；在烧基處用1個或2個尺0118任選地取 代的-NCHhC^OHCVCU)炫基；在烧基處用1個或2個RD11B 任選地取代的-i^HhC^CO-WHHCVCs)烷基；用1個或2個 RD11B任選地取代的_(Cl_C6)烷基；和用pDHB任選地取代的 一C=C一（C1-C3)烧基； 每個RD11獨立地選自Η、-(C3-C6)環烷基、-OH、-(C丨-C4) 146445.doc -31 - 201040168 鹵代烷基、用鹵代、-〇H、-C(0)〇H、-S(0)20H、 C(0)0H、氺112或-：^(11)(：(=犯1)>^2任選地取代的-(CVC4) 烧基和在笨基處用選自甲氧基、經基和鹵代的1-3個取代 基任選地取代的-(Ci-Cd烷基-苯基； RD丨丨B選自 Η ; -OH ; -CF3 ; PEG聚合物；-N(RD11)2 ; -C(0)0H ; -CKCVC^)烷基；-S(0)20H ; -C(=NH)-NH2 ; -N(H)C(=NH)NH2 ； -C(H)=NC(=NH)NH2 ； -C(H)=NN(H)C(=NH)NH2 ; -N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2 ; -(:(0)-((^-(:3)烷基；-0- (CVC4)烷基-C(0)0H ; (5-6元）雜芳基；用獨立地選自鹵 代、-OH、-S(0)2〇H、C(0)0H、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2 的1-3個基團任選地取代的-(CrCO烧基；用1個、2個或3 個RD11任選地取代的-(C0-C3)烧基-(5-8元）雜環烧基，條件 是用RDn取代-(C0-C3)烧基- (5-8元）雜環烧基僅可通過替換 共價鍵結至-(C0-C3)烷基-(5-8元）雜環烷基的碳或氮的氫而 發生；用RDn任選地取代的-(C0-C3)烷基-(C3-C6)環烷基和 用1-5個鹵代任選地取代的芳基； 或RD11和RD11B ’當它們都存在並且每個連接至氮時，可 與它們所連接的氮一起形成用選自以下的基團任選地取代 的（5-6元）雜環烧基：環烷基；鹵代烧基； -OH ; -S(0)20H ; C(0)0H ; -NH2 ; -N(H)C(=NH)NH2 ;用鹵 代、-OH或-C(0)0H任選地取代的_(Cl_C4)烷基和在苯基處 用選自曱氧基、羥基和鹵代的1-3個取代基任選地取代的 -(C^-C：3)烷基-苯基，條件是用（5_6元）雜環烷基的取代僅可 通過替換共價鍵結至所述（5-6元）雜環燒基的碳或氮的氫而 146445.doc -32- 201040168 發生；
Uh’-〇H;_CF3;_0_(Ci_C4)m;(Ci_c^ -N(H)C(=NH)_NH2 ; _(C〇-C3 说基-(5-6 元）雜芳基；用獨 立地選自齒代、_0H、_s⑼2〇H、c⑼〇h、攝和 娜)C(=NH)NH2的丨_3個取代基任選地取代的—(Μ狀 基；用-個（5-6元）雜芳基任選地取代的_(CVC3)烧基_(5_6 Ο
疋）雜環烷基，條件是用（5-6元）雜芳基取代-OVC3)烧基 -(5-6元）雜環烷基僅可通過替換共價鍵結至所述烷 基_(5-6元）雜環烷基的碳或氮的氫而發生；用選自_〇h = -(CVC3)烷基的1個、2個或3個基團取代的_(Cq_c〇烷基_(弘 6元）雜環烷基，條件是_(c〇_C3)炫基_(5_6元）雜環烷基的取 代僅可通過替換共價鍵結至所述_(Cg_C3)烷基_(5_6元）雜環 烷基的碳或氮的氫而發生和在芳基處用丨_3個鹵代任選地 取代的-(C〇-C3)烷基-芳基； R4是Η、-(Ci-Cs)烷基或_代； R5是-[c(R8)2]-苯基、_[C(R8)2]_萘基或_[c(r8)2H5 i〇元） 雜芳基，其中所述雜芳基選自苯并[dnl，3]間二氧雜環戊 烯基、苯并[d]異噁唑、喹噁琳基、喹琳基和2,3,4a 四 氯笨并[b][l，4]二氧雜環己烯基，其中R5的環狀基團用i 個、2個、3個、4個或5個RA1G任選地取代，條件是用rA10 取代R5僅可通過替換共價鍵結至r5的碳或氮的氫而發生， 其中1-5個RA10基團獨立地選自ra10a基團和rai〇b基團條 件是R5不能用多於2個RA10B基團取代； 每個RA1GA，當它們存在時，獨立地選自南代、烧氧 146445.doc • 33 - 201040168 基、羥基、-CN、-OCF3、-(CVC4)烷基和-NH2， 每個Rai〇b，當它們存在時，選自_〇_(Ci_c4)烷基 -RA11、-S(0)2-NH2、-S(〇)2CH3、-n(h)-s(o)2ch3 ' -S(0)2N(H)-CH3、-C(0)0H、-(q-Cd烷基-OH、-C(0)NH2、 和用選自-OH和鹵代的1-3個基團取代的-(CrCd烷基； RAU選自-C(0)0H、（5-6元）雜環烷基、齒素、氰基、硝 基、-(q-CO 烷基、-N(RA12)2、-〇RA12、-SRA12、 -N(ORAI2)RA12、-c(o)rA12、-C(〇)〇RA】2、-C(0)N(RA12)2、 -N(RA12)S(0)RA12、-n(ra12)s(o)2ra12、-S(0)N(RA12)2、 -S(0)2N(RA12)2 ' -S(0)2RA12 ' -0C(0)RA12 ' -0C(0)0RA12 ' -〇c(o)n(ra12)2、_n(ra12)c(o)ra12、_N(RA12)S(0)2RA12、 -N(RA12)C(0)0RA12 ' -N(RA,2)C(0)N(RA12)2 ' -N(RA,2)C(=NRA12)N(RA12)2 和雜芳基，其中每個rA12獨立地是氫、_(Cl_C4)烷基或 _(Ci_C4)_代烧基；並且 每個R8獨立地是氫、鹵素或甲基，或兩個R8與它們兩個 連接的碳一起形成（C3-C6)環烷基或（3-6元）雜環烷基。在式 VIII的化合物的另一實施方案中，RC用1個、2個、3個、4 個或5個ReiGA基團取代。 在式VIII的化合物的另一實施方案中，RC用〇個、1個、 2個、3個或4個RC10A基團和HSIRCH)B基團取代。 在式VIII的化合物的另一實施方案中，Rc用〇個、1個、 2個或3個RC10A基團和i個或2個rCiob基團取代。 在式VIII的化合物的另一實施方案中，RD1用〇_4個A基 團和1個B基團取代。 146445.doc •34· 201040168
一實施方案中，rd1用0_3個A基 ~實施方案中，R5用1_5個RA10A 在式VIII的化合物的另 團和1-2個B基團取代。 在式VIII的化合物的另 基團任選地取代。 在式viii的化合物的另一實施方案中，尺5用"個rA1〇a 基團和1個Ra⑽基團任選地取代。
在式viii的化合物的另_實施方案中，rS用〇__rA10a 基團和1-2個“_基團任選地取代。 化合物VIII的另一實施方案涉及結構式或⑴或其 藥學上可接受的鹽： N Rc rA^n^rD Rc
N-N #人丨乂 RD (VI) 或 (VII) 其中 RA是-[C(CH3)2]_苯基、-[C(CH3)2]-萘基或-[C(CH3)2]-(5-〇 10元）雜芳基，其中所述雜芳基選自（笨并[d][l，3]間二氧雜 環戊烯基、苯并[d]異°惡咕、嗤°惡淋基、啥淋基和 2,3,4&,8&-四氫苯并[1^[1,4]二氧雜環己烯基，其中1^的環 狀基團用1個、2個或3個RA1G任選地取代； 每個RA10獨立地選自鹵代、烷氧基、羥基、_NH2、 -S(0)2-NH2、-S(0)2CH3、-N(H)-S(0)2CH3、-S02N(H)-CH3 ' -CN、-C(0)〇H、-(CVC4)烷基-OH、-〇cf3、 -C(0)NH2和用獨立地選自-OH和函代的1-3個基團任選地取 146445.doc -35- 201040168 代的-(cvco烷基； R是笨基、-CHy笨基、_(C5_C6)_環烷基、_CH2_苯基或 °比咬基’其中RC的環狀基團可以用1個、2個或3個RC10基 團任選地取代；其中所述1個、2個或3個RC1()基團獨立地 選自RC10、〇Rc10B，條件是Rc不能用多於Hi]Rci〇B基團取 代； 每個rc10a獨立地選自鹵代和用選自_〇H、甲氧基、_Cf3 和i代的1-3個基團任選地取代的_(Ci_c3)烷基；
RC1()B 選自-C(0)NH2、（5-6 元）雜環烷基、-C(0)0H 或-Nl^CVCd烷基]2、用_〇H任選地取代的_0_(Cl_C4)烷基 和用-NHCrC4)烷基]2取代的_(Cl_C4)烧基； LDS-[C(R)2]p.Y_[C(R)2]q-; P是0或1: q是0或1 ; 每個R獨立地選自H、-(CVC3)烷基、鹵代、-〇H和 CH2OH ; Y是鍵、-S-、_S(0)2-、-CH(OH)-、-Ο-、-C(H)=C(H)- 、-(:(0)-((^-(:4)烷基-、-((VC4)烷基-s-ccvco烷基 _、 -(CVC4)烷基-NCRYHCkD 烷基-、-C(H)(鹵代）_、-(Ci_C4) 烷基-s(o)2-、-S(0)2-N(RY)-、烷基-〇_4_c(〇)_ N(RY)-，其中RY*H ' -(CVCO烷基、羥基（(VC4)烷基或 —C=C—(C1-C3)烧基·； R01選自苯基-(C6-C10)芳基、-N(H)-苯基、-(c5_C6)環燒 146445.doc •36· 201040168 基、雜環烷基或雜芳基，其中rdi可以用}個、2個、3個或 4個RD1G任選地取代，條件是用rD1g取代rD1僅能通過替換 共價鍵結至RD1的碳或氮的氫而發生，其中所述1_4個]^1)10 基團獨立地選自A基團和B基團，條件是rD1不能用多於2 個B基團取代； 每個A基團，當它們存在時，獨立地選自齒代、_CF3、 -CN、-N〇2、-OH、在烷基處用獨立地選自_〇11和_代的 1-3個取代基任選地取代的烷基和用獨立地選自 O -OH和鹵代的1-3個取代基任選地取代的_(Ci_C4)烧基； 每個B基團，當它們存在時，獨立地選自烷基 N(R )2 > -C(0)-NH2 ； -C(0)-N(H)-0H ； -C(0)-N(H)-rduc ; -cwhcvc^)烷基；_C(0)0H ; _c(0)〇_(Ci_C4m 基；-S(0)2-(C丨-C4)烧基-N(RDU)2 ; -S(〇)2-N(RD11)RDllc ; -SCOh-Nmc^OHCVCd烧基；-S(0)2_n(h)c(0)0_(Ci C4) 烷基；-s(o)2-n(h)c(o)-n(rD11) rd"b ; _s(〇)2 (Ci C4)烷 基；用RD11B任選地取代的-C(o)-雜環烷基，條件是用
D 11B R 取代-C(〇)-雜環烷基僅可通過用Rdhb替換共價鍵結 至所述-C(O)-雜環烷基的碳或氮的氫而發生；在烷基處用 1個或2個RD11B任選地取代的烧基；用 氧代或RDU任選地取代的雜環烷基，條件是用rDu取代雜 環烷基僅可通過替換共價鍵結至所述雜環烷基的碳或氮的 氫而發生；用氧代或rd〗1任選地取代的雜環烯基，條件是 用R 1取代雜環烯基僅可通過替換共價鍵結至所述雜環稀 基的碳或氮的氫而發生；用RDU任選地取代的雜芳基，條 146445.doc -37- 201040168 件是用rD11取代雜芳基僅可通過替換共價鍵結至所述雜芳 基的碳或氮的氫而發生；在烷基處用1個或2個RD11B任選地 取代的-CKCVCd烷基；用RD11C任選地取代的-S(C〇2_(4_6 元）雜環烷基，條件是用RD11C取代-S(0)2_(4-6元）雜環院基 僅可通過替換共價鍵結至所述-S(0)2-(4-6元）雜環烷基的碳 或氮的氫而發生；在烷基處用1個或2個RD11B任選地取代 的-i^HhC^OHCi-C4)烷基；在烷基處用RD11B任選地取代 的-N^hC^CO-N^HCVC3)烷基；用1個或2個RD11B任選地 取代的-(CVC6)烷基；-C(=NH)-NH2和用RD"B任選地取代 的一c^c—ccvco 烷基； 每個RDn獨立地選自Η、-(CVC6)環烷基、-(C丨-C4)鹵代 烷基；-OH、-S(0)20H、C(0)0H、-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、用 鹵代、-OH或-C(0)0H任選地取代的烷基、在苯基 處用選自甲氧基、經基和_代的1 -3個取代基任選地取代 的-((VC3)烷基-苯基； RDnB選自 Η ; -OH ; -CF3 ; -N(RD11)2 ; -C(0)0H ; -0-((：!-c4)烷基；-S(0)2〇H ; -C(=NH)-NH2 ; -N(H)C(=NH)NH2 ; -C(H)=NN(H)C(=NH)NH2 ; -〇-(〇ν(：4)烷基-C(0)OH ; -N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2 ; (5-6 元）雜芳基；-C(o)- (C!-C3)烷基；用獨立地選自鹵代和_〇H的1-3個基團任選地 取代的-(C〗-C4)烷基；用獨立地選自鹵代、_〇h、 -S(0)20H、-C(0)0H、·ΝΗ2 和-N(H)C(=NH)NH2 的 1-3 個基 團任選地取代的-(G-C4)烷基；用1個、2個或3個RDU任選 地取代的-(C〇-C3)烷基-(5-8元）雜環烷基，條件是用rD11取 146445.doc -38- 201040168 代-(C0-C3)烷基-(5-8元）雜環烷基僅可通過替換共價鍵結 至-(Co-Cs)烷基-(5-8元）雜環烷基的碳或氮的氫而發生；用 rD11任選地取代的-(cvc：3)烷基_(C3_C6)環烷基和用1-3個鹵 代任選地取代的-(C6-C10)芳基； 或RD11*RD11B，當它們都存在並且各自連接至氮時，可 與它們所連接的氮一起形成用選自以下的基團任選地取代 的（5-6元）雜環烷基：_〇H、_(Ci_c4)齒代院基、 -S(0)20H ' C(0)OH ' -NHa ' -N(H)C(=NH)NH2 ^ -(C3-C6) ® 環烷基、用_代、-〇H或-C(0)0H任選地取代的_(Ci_c4)烷 基和在苯基處用選自甲氧基、羥基和齒代的1_3個取代基 任選地取代的-(C〗-C3)烷基-苯基，條件是（5_6元）雜環烷基 的取代僅可通過替換共價鍵結至所述（5_6元）雜環烷基的碳 或氮的氫而發生；並且 RD11C選自 H ;-OH ; -CF3 ; -0-(Cl-C4)院基；_(Ci_c4)烧 基-N(H)C(=NH)-NH2; -(C〇-C3)烧基-(5-6 元）雜芳基；用獨 ◎立地選自 _ 代、-OH、-S(0)2OH、C(0)〇H、-Nh2 和 -N(H)C(=NH)NH2的1-3個基團任選地取代的_(Ci_c4)烷基； 用-(5-6元）雜芳基任選地取代的-(c^ — C3)烷基_(5_6元）雜環 烷基，條件是-(C0-C3)烷基-(5-6元）雜環烷基的取代僅可通 過替換共價鍵結至所述-(Co-C3)烷基-(5-6元）雜環烧基的碳 或氮的氫而發生；用選自-OH和-(Q-C3)烷基的！個、2個或 3個基團取代的_(Cg_C3)烷基-(5-6元）雜環烷基，條件是_ (C0-C3)烷基-(5-6元）雜環烷基的取代僅可通過替換共價鍵 結至所述-(C〇-C3)烧基-(5-6元）雜環烧基的碳或氮的氫而發 146445.doc -39- 201040168 生，和在芳基處用1_3個鹵代任選地取代的_(c〇_c^烷基-芳 基。 在式VIII的化合物的另一實施方案中，^用丄個、2個、 3個、4個或5個Rc1〇a基團取代。 在式vi的化合物的另一實施方案中，1^用〇個、i個' 2 個、3個或4個Rc1〇a基團和1個"⑽基團取代。 在式vi的化合物的另一實施方案中，^用〇個、ι個、2 個或3個RC10A基團和丨個或2個rC1〇B基團取代。 在式VI的化合物的另一實施方案中，rDi用〇4個a基團 和0-1個B基團取代。 在式VI的化合物的另一實施方案中，rD1用〇_3個a基團 和0-1個B基團取代。 在式VI的化合物的另一實施方案中，R5用個raioa基 團任選地取代。 在式VI的化合物的另一實施方案中，R5用〇_4個尺〜〇八基 團和1個尺〜()8基團任選地取代。 在式VI的化合物的另一實施方案中，R5用〇_3個RA10A基 團和1-2個RA1GB基團任選地取代。 在式VII的化合物的另一實施方案中，Rc用1個、2個、3 個、4個或5個RC10A基團取代。 在式VII的化合物的另一實施方案中，Rc用〇個、1個、2 個、3個或4個RC10A基團和HsiRc⑽基團取代。 在式VII的化合物的另一實施方案中，rc用〇個、1個、2 個或3個RC〗()A基團和1個或2個RC10B基團取代。 146445.doc -40- 201040168 在式VII的化合物的另一實施方案中，rD1用〇4個A基團 和1個B基團取代。 在式VII的化合物的另一實施方案中，rD1用〇_3個a基團 和1 - 2個B基團取代。 在式VI1的化合物的另一實施方案中，R5用1-5個RA10A* 團任選地取代。 在式VI1的化合物的另一實施方案中，R5用0-4個RA10A* 團和1個RA1GB基團任選地取代。 Ο 在式vii的化合物的另一實施方案中，R5用〇；M]|)rA10a基 團和1-2個RA10B基團任選地取代。 在式VIII的化合物的另一實施方案中， X是=C(R4)-; 每個R獨立地選自Η、-(CVC3)烷基、-OH和-CH2OH ; y 是-s-、_s(o)2_、_CH(0H)_、_C(H)=C(H)_、_c(〇)_、 -(CVC4)烷基-s-、-(CVC4)烷基-N(RY)-、-C(H)(鹵代）-、 _(Cl_C4)烧基-s(〇)2-、-S(0)2-N(RY)-、-(Cl-C4)烧基 _〇_ 或 -C(0)-N(R )-,其中 Ry是 H、_(Ci_C4)烷基或羥基（C「C4)烷 基； RD1選自苯基-(C6-C10)芳基、_N(H)_苯基、_((VC6)環烷 基、雜環烧基或雜芳基’其中rdi可以用1個、2個、3個或 4個RD10任選地取代，條件是用rD1〇取代rD1僅能通過替換 共價鍵結至RD1的碳或氮的氫而發生，其中所述卜4個rD10 基團獨立地選自A基團和B基團，條件是rD1不能用多於2 個B基團取代； 146445.doc -41 · 201040168 每個A基團，當它們存在時’獨立地選自鹵代、_Cf3、 -CN、-N〇2、-OH、在烷基處用獨立地選自_〇h和鹵代的1-3個取代基任選地取代的烷基和用獨立地選自 -OH和鹵代的1-3個取代基任選地取代的炫基； 每個B基團，當它們存在時，獨立地選自_(Ci_c4)烷基 N(RD11)2 ； -C(0)-NH2 ； -C(0)-N(H)-〇H ； -C(0)-N(H)-rdiic ; _c(〇)_(Ci_C4)烷基；_c(〇)〇h ; _c(〇)〇_(Ci_C4)烷 基；烷基-N(RD11)2 ; _S(0)2_N(RDii)RDnc ; 4(0)2-1^(11)(:(0)-((^-(:4)烷基；_s(0)2-N(H)C(0)0-(C丨-C4) 烷基；-S(0)2-N(H)C(0)-N(Rd")Rdub ; _s(〇)2-(Ci_C4)烷 基，用R 任選地取代的-C(O)-雜環炫i基，條件是用 RD11B取代-C(O)-雜環烷基僅可通過用rdUB替換共價鍵結 至所述-C(O)-雜環烷基的碳或氮的氫而發生；在烷基處用 1個或2個RD11B任選地取代的_C(〇)_n(h)_(Ci_C6)烷基；用 氧代或R任選地取代的雜環烧基，條件是用rD 11取代雜 環烧基僅可通過替換共價鍵結至所述雜環烷基的碳或氮的 氫而發生；用氧代或RD11任選地取代的雜環烯基，條件是 用^11取代雜環烯基僅可通過替換共價鍵結至所述雜環烯 基的碳或氮的氫而發生；用RD11任選地取代的雜芳基，條 件是用RDn取代雜芳基僅可通過替換共價鍵結至所述雜芳 基的碳或氮的氫而發生；在烷基處用1個或2個11〇113任選地 取代的-0-CCVC4)烷基；用rdiic任選地取代的_s(〇)2_(心6 元）雜環烷基，條件是用RDM取代_S(〇)H4_6元）雜環烷基 僅可通過替換共價鍵結至所述_s(〇)2_(4从）雜環燒基的二 146445.doc •42· 201040168 或氮的氫而發生；在烷基處用1個或2個RDnB任選地取代 的-N(H)-C(0)-(Ci-C4)烷基；在烷基處用rd11b任選地取代 的烷基；用 1個或 2個 RD11B任選地 取代的-(CVC6)烷基；·〇：(=ΝΗ)-ΝΗ2和用RD11B任選地取代 的一C=c—(CVC3)烷基； 每個RD11獨立地選自Η、-(C3-C6)環烷基、-(CrCO鹵代 烷基；-OH、-S(0)20H、C(0)0H、-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、 用鹵代、-OH或-C(0)0H任選地取代的-((VC4)烷基、在苯 〇 基處用選自曱氧基、羥基和鹵代的1-3個取代基任選地取 代的-(G-C3)烷基_苯基； RD11B選自 Η ; -OH ; -CF3 ; -N(RD11)2 ; -C(0)0H ; -O-CCr C4)烷基；-S(0)2OH ; _C(=NH)-NH2 ; -N(H)C(=NH)NH2 ; -C(H)=NN(H)C(=NH)NH2 ; -CKCVCd 烷基-c(o)oh ; -N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2 ; (5-6 元）雜芳基；-C(o)- (Ci-C^)烧基；用獨立地選自鹵代、、-S(〇)2〇H、 0-C(0)OH、-NH2和-N(H)C(=NH)NH4 1-3個基團任選地取 代的-(CVC4)烷基；用1個、2個或3個RDn任選地取代的 -(C0-C3)烷基-(5-8元）雜環烷基，條件是用rDii取代_(c〇_C3) 烧基-(5-8元）雜環烷基僅可通過替換共價鍵結至_(Cq_C3)烧 基-(5-8元）雜環烷基的碳或氮的氫而發生；用rD11任選地 取代的-(C0-C3)烷基-(CVC6)環烷基和用1 -3個鹵代任選地取 代的-(C6-C1G)芳基； 4RD11和rdiib，當它們都存在並且各自連接至氮時，可 與匕們所連接的氮一起形成用選自以下的基團任選地取代 146445.doc -43- 201040168 的（5-6元）雜環烷基：_〇H、_(Ci_c4) ^代烧基、 -s(o)2oh、c(o)〇H、-ΝΗ2、-N(H)C(=NH)NH2、_(C3_C6) 環烷基、用鹵代、-OH或-C(0)0H任選地取代的_(CiC4)烷 基和在苯基處用選自曱氧基、羥基和函代的丨_3個取代基 任選地取代的-(Cl-C3)烷基-苯基，條件是（5_6元）雜環烷基 的取代僅可通過替換共價鍵結至所述（5_6元）雜環烷基的碳 或氮的氫而發生；並且 RD11C選自 Η ; -OH ; -CF3 ; -〇-(Cl_c4)烧基；_(Ci C4)烧 基-N(H)C(=NH)-NH2; -(C0-C3)烧基-(5_6 元）雜芳基；用獨 立地選自鹵代、-〇H、-S(0)20H、C(0)0H、_nh2 和 -N(H)C(=NH)NH2的1-3個取代基任選地取代的_(Ci_C4)烧 基；用-(5-6元）雜芳基任選地取代的_(C()_C3)烷基_(56元） 雜環烧基’條件是-(C0-C3)烧基-(5-6元）雜環烧基的取代僅 可通過替換共價鍵結至所述-(Cg-C3)烷基_(5_6元）雜環烷基 的碳或氮的氫而發生；用選自-OH和-(Cl-c3)烷基的1個、2 個或3個基團取代的—（(να)烷基_(5_6元）雜環烷基，條件 疋-(C0-C3)烧基-(5-6元）雜環烧基的取代僅可通過替換共價 鍵結至所述-(CQ-C3)烷基-(5-6元）雜環烷基的碳或氮的氳而 發生；和在芳基處用1-3個鹵代任選地取代的_(c〇_c3)烧基-芳基。 在式VI、VII或VIII的化合物或其藥學上可接受的鹽的 另一實施方案中，其中·· X是=C(R4)-; Y是鍵、-S-、-s(o)2-、-CH(CH3)-S(0)2-、-ch(ch3)-s- 146445.doc -44- 201040168 -(CH2)_S-、 -S(0)2-N(RY)__、 -(C1-C3)燒基或趣 、-CH_)_、韻仰3)_〇、c(〇)、 N(RY)…代.）…_CH2_S⑼2_ -(ch2)-hc(〇_n(rY)，其中 r^h、 基（G-Cs)烷基， 母個R獨立地邏自u 、自 Η、-CH3、-〇H、F和-CH2OH ; RD1選自苯基、 β ·Ν(Η)_本基、-(C3_C6)環院基、-(5_6元） 壤烧基、-(5-6开、雜·^贫/c/r·*、 、 〇1兀）雜方基_(5-6兀）雜環烷基和_(5_6元）雜芳 Ο
基，其中RD1用1個、2個或3個Rmo任選地取代，條件: 僅能通過替換共價鍵結至rD1的碳或氮的氫而 發生，其中所述丨_3個Rm〇基團獨立地選自A基團和^基 團，條件是rd1不能用多於HiB基團取代； 每個Α基團，當它們存在時，獨立地選自鹵代、_Cf3、 CN N〇2 _〇H、用獨立地選自-oh和鹵代的ι_3個取代 基任選地取代的-〇-(Ci-C4)烷基和用獨立地選自_〇H和函代 的1-3個取代基任選地取代的_(Ci_c4)烷基； B 基團選自-〇-(Cl_C4)烷基 _c(〇)〇H ; _〇_(Ci C4)烷基； -CMCVCO 烷基-C(0)_(Cl_C3)烷基；-0_(Ci_C4)烷基 N(RD11)2 ; -(CVC4)烷基-C(0)0H ; -(5-6 元）雜芳基； -c(=nh)-nh2 ; 4(0)2^(11)(:(0)-((^-(:4)烷基；_s(0)2_
NCHKCCOCKCi-Cd烷基；·^(ov^HKcco-NaiHcvco 烷基；-S(0)2-N(H)C(0)-N(H)-(5-6 元）雜環烷基；_s(0)2_ (CrC3)烷基；-0-CCVC4)烷基-NCHhChNI^-NHj-CKCV C4)烷基-(5-6 元）雜芳基；-(CVCd烷基 N(RDn)2; _C(0)_ NH2 ; -C(0)-N(H)-OH ; _C(0)-N(H)-RDllc ; _c(〇)-(Cl-C3) 146445.doc -45- 201040168 烷基；-C(0)0H ; -(^(COCKCVCd烷基；-s(o)2_nh2 ;用氧 代或甲基任選地取代的-0-((^-(:4)烷基-(5-6元）雜環烷基， 條件是-CKCrCO烷基-(5-6元）雜環烷基的取代僅可通過替 換共價鍵結至所述-◦-(CrCO烷基-(5-6元）雜環烷基的碳或 氮的氫而發生；用-S(0)2OH、-C(0)0H、-NH2任選地取代 的-C(0)-(5-6元）雜環烷基或在烷基處用選自-S(0)20H、 -C(0)0H、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2 的 1個或 2個基團任選 地取代的-C^C^-NCHHCVCd烷基，條件是-C(0)-(5-6元）雜 環烷基的取代僅可通過替換共價鍵結至所述-C(0)-(5-6元） 雜環烷基的碳或氮的氫而發生；用氧代或RD1]任選地取代 的-(5-6元）雜環烷基，條件是-(5-6元）雜環烷基的取代僅可 通過替換共價鍵結至所述-(5-6元）雜環烷基的碳或氮的氫 而發生；在烷基處用選自-S(0)2OH、C(0)0H、-NH2和 -N(H)C(=NH)NH2的1個或2個基團任選地取代的-s(o)2-N(H)-(Ci_C4)烧基；在（C1-C4)烧基處用選自-S(0)2〇H、 C(0)0H、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2的1個或2個基團任選地 取代的-SCOh-NCCVC^)烷基-(CVC4)烷基；用-s(o)2oh、 C(0)0H、-NH2 或-N(H)C(=NH)NH2任選地取代的-S(0)2-(4-6元）雜環烷基，條件是-S(0)2-(4-6元）雜環烷基的取代僅可 通過替換共價鍵結至所述-S(0)2-(4-6元）雜環烷基的碳或氮 的氫而發生；在烷基處用選自-S(0)20H、C(0)0H、-NH2 和-N(H)C(=NH)NH2的1個或2個基團任選地取代的-N(H)-¢:(0)-((^-(:4)烷基；在烷基處用選自-s(o)2oh、 C(0)0H、-NH2 或-N(H)C(=NH)NH2 任選地取代的-N(H)- 146445.doc • 46- 201040168 C^CO-NCHHCVCs)烷基；用選自-S(0)20H、C(0)0H、 -NH2和-N(H)C(=NH)NH2的1個或2個基團任選地取代的 -(CVC6)烧基和用選自-S(0)20H、C(0)0H、-NH2 和 -N(H)C(=NH)NH2的1個或2個基團任選地取代的一0(：—((：!-c3)烷基； 每個RD"獨立地選自Η、-(C3-C6)環烷基、-OH、 -S(0)20H ' C(0)0H ' -NH2 ' -N(H)C(=NH)NH2 ' -(C!-C4) 鹵代烷基、在苯基處用選自甲氧基、羥基和i代的1-3個 〇 取代基任選地取代的-(CVC3)烷基-苯基和用鹵代、-OH或 -C(0)0H任選地取代的-(CVC4)烷基； RD11B選自 Η、-OH、-CF3、_N(RD11)2、-C(0)OH、-CKCV c4)烷基、-s(o)2oh、-C(=NH)-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、 -C(H)=NN(H)C(=NH)NH2、（5-6 元）雜芳基、-N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2、-O-CCi-Cd烷基-C(0)0H、-(C〇-C3)烷基-(5-8元）雜環烷基、-(:(0)-(0^-(:3)烷基、用獨立地選自鹵 代、-OH、-S(0)2OH、C(0)0H、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2 的 1 ❹ 個或2個基團任選地取代的-(CVC4)烷基、用RD11任選地取 代的-(C〇-C3)烷基-(C3-C6)環烷基和用1-3個_代任選地取代 的苯基；並且 RD11C選自Η ; -OH ; -CF3 ; -CKCi-Cd烷基；用獨立地選 自鹵代、-OH、-S(0)20H、C(0)0H、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2 的1-2個基團任選地取代的烷基；-(C〇-C3)烷基-(5-6元）雜環烷基；用（5-6元）雜芳基任選地取代的-C(0)-(5-6 元）雜環烷基，條件是-C(0)-(5-6元）雜環烷基的取代僅可通 146445.doc •47· 201040168 過替換共價鍵結至所述_c(〇H5_6元）雜環烷基的碳或氮的 氫而發生；用選自-OH和-(q-C3)烷基的1-3個基團取代的 -(C0-C3)烧基-(5-6元）雜環烷基；_(crc4)院基·ν(η)(：(=ΝΗ)-ΝΗ2 ; -(C0-C3)烷基-(5-6元）雜芳基和在苯基處用個鹵代任選 地取代的-(C〇-C3)烷基-苯基。 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可能 應用的本文所述的式VI、VII和VIII的化合物或這些化合物 中的任意一種的藥學上可接受的鹽的任意實施方案中， p是0 ; Y是鍵、-8-、-8(〇)2-、-(：11((：113)-8(〇)2-、-0^((：113)-8- 、-CH(OH)_、-CH(CH3)-0-、-C(H)=C(H)_、-C(O)-、 -(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、-CH(鹵代）_、_ch2-S(0)2-、 -S(0)2-N(H)-、-S(0)2-N(RY)-、-(CH2)-〇-或-C(0)-N(RY)-， 其中RY*H、-(CVCU)烷基或羥基（CVCO烷基； 每個R獨立地選自Η、-(C】-C2)烷基、氟、_〇h和 -ch2oh ; RDI選自苯基、-N(H)-苯基、環己基、環戊基、哌啶 基、哌嗪基、吡咯啶基、嗎啉基、1，2,3,6-四氫吡啶、雜 芳基雜環烧基、吼α定基、。惡。坐基、吼嗪基、喧琳基、 1，2,4-噁二唑基、1，2,3,4-四氫喹啉基和吡唑基，其中rdi可 以用1個、2個或3個RD10任選地取代，條件是用rd1〇取代 rd 1僅能通過替換共價鍵結於RD1的碳或氮的氫而發生，其 中所述1 -3個RD10基團獨立地選自A基團和B基團，條件是 rd1不能用多於1個B基團取代； 146445.doc •48· 201040168 每個A基團，當它們存在時，獨立地選自鹵代、_CF3、 -CN、-N〇2、-OH、用獨立地選自_〇h和鹵代的1-3個取代 基任選地取代的烷基和用獨立地選自-OH和鹵代 的1-3個取代基任選地取代的烷基； B 基團選自-CKCVCU)烷基-C(0)0H; -0-(Ci_C4)烷基； -O-CC^-Cd 院基-CCOXCVCO 烧基；-CKCi-Cd 烷基 N(RDn)2 ; -CKCVCO烷基-N(H)-C(=NH)-NH2 ; -CKCVCd 烷基-(5-6 元）雜芳基；_(Cl_c4)烷基 N(RD11)2 ; -c(0)-O NH2 ; -C(0)-N(H)-0H ; _C(0)-N(H)-RDllc ; -C(0)-(CVC4) 烷基；-(CVC4)烷基-C(0)0H ; -C(0)OH ; -(:(0)0-((^-(:4) 烷基；-8(0)2-((^-(:4)烷基-n(rdu)2 ; -s(o)2-nh2 ; -s(o)2- NCHKCOHCVCd烷基；4(0)2-:^(11)(:(0)0-((^-(:4)烷基； -SCOh-NCI^CCC^-NCHHCVCU)烧基；-s(o)2-n(h)c(o)- N(H)·嗎啉基；咯啶基；_s(〇)2_ N(H)C(0)—N(H)-哌啶基；-S(0)2-CH3 ; -C(=NH)-NH2 ; 2,3- 二氫-1H-四唑基；在烷基處用1個或2個rDiib任選地取代 © 的-〇-(ci-C4)烷基；用氧代或曱基任選地取代的_0_(Ci_C4) 烧基-(5-6元）雜環烷基，條件是_〇_(Cl_C4)烷基_(5_6元）雜 環燒基的取代僅可通過替換共價鍵結至所述_〇_(Ci_C4)烷 基-(5-6元）雜環烷基的碳或氮的氫而發生；用-s(〇)2〇h、 C(〇)〇H或-NH2任選地取代的_c(〇)_雜環烷基，條件是 -C(O)-雜環烷基的取代僅可通過替換共價鍵結至所述 -C(O)-雜環烷基的碳或氮的氫而發生；在烷基處用選自 -S(0)20H、c(0)0H、-NHA-N(H)C(=NH)NH2的 1個或 2個 146445.doc -49· 201040168 基團任選地取代的烷基；用氧代或 -(CVC4)烷基任選地取代的選自1H-四唑基、哌嗪基、2,3-二氫_1，3,4-噁二唑和4,5-二氫-1,2,4-噁二唑的雜環烷基， 條件是雜環烷基的取代僅可通過替換共價鍵結至所述雜環 烷基的碳或氮的氫而發生；在烷基處用選自-s(o)2oh、 C(0)0H、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2的1個或2個基團任選地 取代的-SCOh-N^HCVCd烷基；在（CVC4)烷基處用選自 -S(0)20H、C(0)OH、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2 的 1個或 2個 基團任選地取代的-SiOh-NCCVCd烷基-(CVC4)烷基；用 -S(0)20H、C(0)0H任選地取代的-S(0)2-(4-6元）雜環烷 基，條件是-S(0)2-(4-6元）雜環烷基的取代僅可通過替換共 價鍵結至所述-S(0)2_(4-6元）雜環烷基、-NH2或 -N(H)C(=NH)NH2的碳或氮的氫而發生；在烷基處用選自 -S(0)20H、C(0)OH、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2 的 1個或 2個 基團任選地取代的-NCHhCCCO-CCrCO烷基；在烷基處用 選自-S(〇)2OH、C(0)OH、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2 的基團 任選地取代的-NCHyCHOVIsKHHC^-C^)烷基；用選自 -s(o)2oh、C(0)0H、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2 的 1個基團 任選地取代的（Ci-Ce)烷基；和在烷基處用選自-S(0)20H、 c(o)oh、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2的1個基團任選地取代 的一C=C—(C1-C3)烧基； 每個RD"獨立地選自Η、-(C3-C6)環烷基、用鹵代、-OH 或-C(0)0H任選地取代的-(Ci-CO烷基、-OH、-S(〇)2OH、 c(o)oh、-NH2或-N(H)C(=NH)NH2、在苯基處用選自甲氧 146445.doc -50- 201040168 基、經基和鹵代的1_3個取代基任選地取代的_(Cl_c3)烷基_ 苯基和-(CVC4)鹵代烷基； RD11B選自 Η ; -OH ; -CF3 ; -NH2 ; -C(0)0H ; -0-CCVC4) 烧基；-S(0)20H ; -C(=NH)-NH2 ; -N(H)C(=NH)NH2 ; -C(H)=NN(H)C(=NH)NH2 ； -N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2 ; -C(0)-(Ci-C3)烷基；用獨立地選自鹵代和_〇H的1_3個基團 任選地取代的-(CVCd烷基；-(CHOm-C^COOH ;用獨立地 選自 i 代、-OH、-s(o)2〇h、c(o)oh、-NH2 和 〇 -N(H)C(=NH)NH2的1-2個基團任選地取代的烧 基，-CKCVCd烷基-C(0)0H ;選自嗎啉基、吡咯啶基、哌 嗪基和哌啶基的雜環烷基，其中所述雜環烷基可以用【 個、2個或3個RDn任選地取代，條件是所述雜環烷基的取 代僅可通過替換共價鍵結至所述雜環烷基的碳或氮的氫而 發生，環丙烧；環戊基；味唾；tr比咬基；售唾基；1 (H)_ 四唑基和用1 -3個鹵代任選地取代的苯基， 或RDn和RDUB，當它們都存在並且各自連接至氮時，可 Ο 一起形成用Rl1任選地取代的（5-6元）雜環烷基；並且rdiic 選自Η ; -OH ; -CF3 ; -〇-(〇ν〇：4)烷基；用獨立地選自鹵 代、-OH ' -S(0)20H、C(0)0H、-NIM〇-N(H)C(=NH)Nh2 的1-2個基團任選地取代的_(Cl_C4)烷基；選自嗎啉基、吡 咯啶基、哌啶基和哌嗪基的雜環烷基，其中所述雜環烷基 用（5-6元）雜芳基任選地取代；-Cq_C3烷基_(56元）雜環烷 基，其中-C0-C3烷基-(5-6元）雜環烷基的（5_6元）雜環烷基 基團選自嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基和哌嗪基，並且其中 146445.doc -51· 201040168 所述-C0-C3烷基-(5-6元）雜環烷基基團用選自_〇H和_((：!-C3)烷基的1個、2個或3個取代基取代，條件是_C()_C3烷基_ (5-6元）雜環烷基的取代僅可通過替換共價鍵結至所述_c〇_ C3烷基-(5_6元）雜環烷基的碳或氮的氫而發生；_(Cl_c4)烷 基-N(H)C(=NH)-NH2 ; -CQ-C3烧基-咪唾、_c〇-C3烧基-°比°定 基和在苯基處用1-3個鹵代任選地取代的_c〇-C3烧基-苯 基。 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式VI、VII和VIII的化合物或這些化合物中 的任意一種的藥學上可接受的鹽的任意實施方案中， X是=C(H)-; p是0 ; Y是鍵、-8-、-8(0)2-、-(：11((：113)-3(0)2-、-(：11(<3113)-8-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-0-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-、 _(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、-CH(鹵代）-、-ch2-s(o)2·、 -S(0)2-N(H)-、-S(0)2-N(RY)-、-(CH2)-0-或-C(0)-N(RY)-， 其中-(CVC4)烷基或羥基（CVC4)烷基； 每個R獨立地選自H、-(Ci-CJ烷基、氟、-OH和 -ch2oh ； RD1選自苯基、-N(H)-苯基、環己基、環戊基、哌啶 基、D辰唤基、"比11各咬基、嗎琳基、1，2,3,6 -四氫°比咬、雜 芳基雜環烷基、吡啶基、噁唑基、吼嗪基、喹啉基、 1,2,4-噁二唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基和0比唑基，其中RD1用 1個、2個或3個RD1G取代，條件是RD1的取代僅可通過替換 146445.doc -52· 201040168 共價鍵結至rd1的碳或氮的氫而發生，其中所述卜3個尺〇10 基團是0-2個A基團和〇-1個B基團； 每個A基團，當它們存在時，獨立地選自鹵代、_cF3、 CN N〇2、-OH、用獨立地選自_〇h和鹵代的ι_3個取代 基任k地取代的烧基和用獨立地選自_〇h和鹵代 的1-3個取代基任選地取代的_(Ci_C4)燒基； B基團，當其存在時，選自在烧基處用丨個或2個rD11b任 選地取代的-0-(Cl-C4)烷基；_〇_(CVC4)烷基 _c(〇)〇H; O -〇-(ci-c4)烧基；-CKCVCU)烧基-(:⑼-⑹心）烧基；-〇- (CVC4)烷基 N(RD11)2 ; -O-CCi-CU)烷基 _n(h)-c(=nh)- NH2 ; -〇-(〇ν(：4)烷基-(5-6元）雜芳基；用氧代或甲基任選 地取代的-0-(CVC4)烷基-(5-6元）雜環烷基，條件是 C4)烷基-(5-6元）雜環烷基的取代僅可通過替換共價鍵結至 所述-0-((：!-C4)烷基-(5-6元）雜環烷基的碳或氮的氫而發 生；-(CVC4)烷基1^(11011)2;-(：(〇)-：^112;-(：(0)->1(1^- 〇H ; -C(0)-N(H)-RD11C ; -CCOHCVCd烷基；-c(o)oh ; ❹ -ccc^o-ccvco烷基；用-s(o)2〇h任選地取代的-c(o)-雜 環烷基，條件是-c(o)-雜環烷基的取代僅可通過替換共價 鍵結至所述-C(O)-雜環燒基的碳或氮ι的氮而發生； C(0)0H ; -NH2 ;在烷基處用選自-S(0)20H、C(0)0H、 -NH2和-N(H)C(=NH)NH2的1個或2個基團任選地取代的 -qCO-NCHHCVCd 烷基；-(CVC4)烷基-C(0)〇H; 2,3-二 氫-1H-四唑基；選自1H·四唑基、哌嗪基、2,3-二氫-1，3,4-噁二唑和4,5-二氫-1,2,4-噁二唑的雜環烷基，其中所述雜 146445.doc -53· 201040168 環烷基用氧代或-(q-cd烷基任選地取代，條件是所述雜 環烷基的取代僅可通過替換共價鍵結至所述雜環烷基的碳 或氮的氫而發生；-SCOh-CCVCO烷基-N(RDn)2 ; -s(o)2-NH2 ;在烷基處用選自-S(0)20H、C(0)OH、-NH2和 -N(H)C(=NH)NH2的1個或2個基團任選地取代的-s(o)2-N(H)-(Ci_C4)烧基，在（C1-C4)烧基處用選自-S(0)2〇H、 C(0)0H、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2的1個或2個基團任選地 取代的-SCOh-NCC^-Cs)烷基-((VCO烷基；用-S(0)20H、 C(0)OH、-NH2 或-N(H)C(=NH)NH2任選地取代的-S(0)2-(4-6元）雜環烷基，條件是-S(0)2-(4-6元）雜環烷基的取代僅可 通過替換共價鍵結至所述-S(0)2-(4-6元）雜環烷基的碳或氮 的氫而發生；烷基；-S(0)2- 烷基；-s(o)2-n(h)c(o)-n(h)-嗎琳基；-s(o)2-n(h)c(o)- N(H)-吡咯啶基；-S(0)2-N(H)C(0)-N(H)-哌啶基；-S(0)2-ch3 ;在烷基處用選自-s(o)2oh、c(o)oh、-NH2和 -N(H)C(=NH)NH2的1個或2個基團任選地取代的-N(H)-¢:(0)-((^-(:4)烷基；在烷基處用選自-S(0)20H、 c(o)oh、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2的基團任選地取代的 -NCHhCCCO-NCHHCj-CO 烷基；用選自-S(0)2OH、 C(0)0H、_NH2和-：^出)(：(=：^11)>^2的1個基團任選地取代 的-(CVC6)烷基；-C(=NH)-NH2 ;和在烷基處用選自 -S(0)20H、C(0)OH、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2 的 1個基團 任選地取代的一oc—(c!-c3)烷基； 146445.doc -54- 201040168 每個RDU獨立地選自Η、-(C3-C6)環烷基、-OH、 -s(o)2oh、c(o)oh、-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、用鹵 代、-OH或-C(0)0H任選地取代的-((VC4)烷基、在苯基處 用選自曱氧基、羥基和鹵代的1-3個取代基任選地取代的 -(Q-C3)烷基-苯基，以及-(C丨-C4)鹵代烷基； RD11B選自 Η ; -OH ; -CF3 ; -NH2 ; -C(0)0H ; -O-CCj-CU) 烷基；-s(o)2oh ; -C(=NH)-NH2 ; -N(H)C(=NH)NH2 ; -C(H)=NN(H)C(=NH)NH2 ; -〇-(Ci-C4)烷基-C(0)0H ; O -N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2 ; -CCOHCVCs)烷基； -(CH2)丨_4-C(0)0H ;環丙烧；環戊基；咪唾；。比咬基；售 唑基；1(H)-四唑基；用獨立地選自鹵代、_〇H、 -S(0)2OH、C(0)OH、-NH2 和-N(H)C(=NH)NH2 的 1-2 個基 團任選地取代的-(Cl -〇4)烧基；選自嗎琳基、U比17各咬基、 派嗪基和哌啶基的雜環烷基，其中所述雜環烷基用1個、2 個或3個RDn任選地取代，條件是所述雜環烷基的取代僅 可通過替換共價鍵結至所述雜環烷基的碳或氮的氫而發 ® 生；和用1-3個函代任選地取代的苯基， 或RDn和RDUB ’當它們都存在並且各自連接至氮時，可 一起形成用R11任選地取代的（5-6元）雜環烷基；並且 RD11C選自Η ; -OH ; -CF3 ; -〇-(cvc4)烷基；用獨立地選 自 _ 代、-OH 、 -S(0)2〇H 、C(0)0H 、 -NH2 和 -N(H)C(=NH)NH2的1-2個基團任選地取代的_(Ci_C4)烷 基；基-N(H)C(=NH)-NH2 ; -C〇-C3烧基米唑； -C〇-C3烷基-吡啶基；選自嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基和哌 146445.doc •55· 201040168 嗓基的雜環炫基’其中所述雜環烧基用（5_6元）騎基任選 地取代，條件是所述雜環烷基的取代僅可通過替換共價鍵 結至所述雜環烷基的碳或氮的氫而發生；_c〇C3烷基_(5_6 元）雜環烧基’其中·C(rC3規基_(5_6元）雜環烧基的（5 6元） 雜％烧基基團選自嗎琳基、吼略咬基、派咬基和派嗓基， 並且其中所述-(5-6元）雜環烷基基團用選自_〇H和_(Ci_C3) 烷基的1個、2個或3個基團取代，條件是_(5 6元）雜環烷基 的取代僅可通過替換共價鍵結至所述_(5_6元）雜環烧基的 碳或氮的氫而發生；和在苯基處用丨_3個_代任選地取代 的-CQ-C3烧基·苯基。 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式VI、νπ和VIII的化合物或這些化合物中 的任意一種的藥學上可接受的鹽的任意實施方案中， X是=C(R4)-; P是0 ; Y是鍵、-8-、-8(0)2-、_(：11(<：113)-8(0)2-、-<：11(〇13)-8- 、-CH(OH)_、-CH(CH3)-〇-、_c(H)=C(H)-、-C(O)-、 -(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、_CH(鹵代）-、-CH2-S(0)2_、 -S(0)2-N(RY)-、-(CH2)-0-或-C(0)-N(RY)-，其中 RY*H、 -(CVC4)烧基或羥基（CVC4)烧基； 每個R獨立地選自H、-(Ci_C2)烷基、氟、_〇H和 -ch2oh ； RD〗選自苯基、-N(H)-苯基、環己基、環戊基、哌啶 基、略嗪基、吡咯啶基、嗎啉基、12,3,6-四氫吡啶、雜 146445.doc -56- 201040168 芳基雜環烷基、吡啶基、噁唑基、吡嗓基、喧淋基、 惡一 0坐基、1，2,3,4 -四氫啥琳基和〇比唾基，其中rDi用 1個、2個或3個取代，條件是rD1〇的取代僅可通過替換 共價鍵結至RD 1 G的碳或氮的氫而發生，其中所述i _3個rD10 基團是0-2個A基團和1個B基團； 每個A基團’當它們存在時，獨立地選自幽代、_CF3、 -CN、-N〇2、-OH、用獨立地選自-oh和鹵代的ι_3個取代 基任選地取代的烧基和用獨立地選自和卣代 Ο 的1-3個取代基任選地取代的烷基； B基團選自-0-((^-04)烧基-C(0)OH ; -◦-(Ci-CU)烧基； -0-((^-(34)烷基-CXOHCVCO 烷基；-C(0)0H ; -NH2 ; -(C 丨-C4)炫基-C(0)0H; 2,3-二氫-1H-四唑基；-〇_(Ci-C4) 烷基 N(RD11)2 ; -0-(C丨-C4)烷基-N(H)-C(=NH)-NH2 ; -O-(CVC4)烷基-(5-6 元）雜芳基；-(CVC4)烷基 N(RD11)2 ; -C(0)-NH2 ； -C(0)-N(H)-OH ； -C(0)-N(H)-RD11C ； -C(O)-(Ci-CJ烷基；-C(0)OH ; -(^(COO-CCVCU)烷基；4(0)2-((^-O C4)烷基-N(RD11)2 ; -S(0)2-NH2 ; -8(0)2-1^(11)(:(0)-((^-(:4) 烷基；4(0)2-:^(11)(:(0)0-((^-(:4)烷基；-s(o)2-n(h)c(o)-NCHHCVCd 烷基；-s(o)2-n(h)c(o)-n(h)-嗎啉基； -S(0)2-N(H)C(0)-N(H)-吼 α各啶基；-s(o)2-n(h)c(o)-n(h)-哌啶基；-s(o)2-ch3 ; -c(=nh)-nh2 ;在烷基處用1個或2 個RDUB任選地取代的-0-(Ci-C4)炫基；用氧代或甲基任選 地取代的-0-CCVC4)烷基-(5-6元）雜環烷基，條件是-〇-((ν c4)烷基-(5-6元）雜環烷基的取代僅可通過替換共價鍵結至 146445.doc •57- 201040168 所述-0-((^-(:4)烷基-(5-6元）雜環烷基的碳或氮的氫而發 生；用-S(0)20H任選地取代的-C(O)-雜環烷基；在烷基處 用選自-s(o)2oh、C(0)0H、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2 的 1 個或2個基團任選地取代的-(^(CO-NCHHCVCU)烷基；選自 1H-四唾基、派嗪基、2,3-二氫-l,3,4-噁二唑和4,5-二氫-l,2,4-噁二唑的雜環烷基，其中所述雜環烷基可以用氧代 或-(Q-C4)烷基任選地取代，條件是雜環烷基的取代僅可 通過替換共價鍵結至所述雜環烷基的碳或氮的氫而發生； 在烷基處用選自-S(0)2OH 、C(0)0H 、-NH2和 -N(H)C(=NH)NH2的1個或2個基團任選地取代的-s(o)2-烷基；在（CVC4)烷基處用選自-s(o)2oh、 -C(0)0H、-NH2 和-N(H)C(=NH)NH2 的 1 個或 2 個基團任選 地取代的-SCOh-^CVCO烷基-((VC4)烷基；用 -s(o)2oh、c(o)oh、-NH2或-N(H)C(=NH)NH2任選地取代 的-S(0)2-(4-6元）雜環烷基，條件是-S(0)2-(4-6元）雜環烷 基的取代僅可通過替換共價鍵結至所述-S(0)2-(4-6元）雜環 烧基的碳或氮的氫而發生；在烧基處用選自-S(0)2〇H、 C(0)0H、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2的1個或2個基團任選地 取代的烷基；在烷基處用選自 -S(0)20H、C(0)0H、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2 的基團任選 地取代的烷基；用選自 -S(0)20H、C(0)0H、-NH2 和-N(H)C(=NH)NH2 的 1 個基團 任選地取代的-(CVC6)烷基和在烷基處用選自-s(o)2oh、 c(o)oh、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2的1個基團任選地取代 146445.doc -58- 201040168 的—C三C — (C1-C3)烧基； 每個RDn獨立地選自Η、-(C3-C6)環烷基、-OH、-(C丨-C4) 鹵代烷基、-S(0)2〇H、C(0)〇H、-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、用 鹵代、-OH或-C(0)0H任選地取代的-(CVC4)烷基和在苯基 處用選自曱氧基、羥基和li代的1-3個取代基任選地取代 的-(Ci_C3)烧基-苯基， RD11B選自 Η ; -OH ; -CF3 ; -NH2 ; -C(0)0H ; -0-(CrC4) 烷基；-S(0)2〇H ； -C(=NH)-NH2 ； -N(H)C(=NH)NH2 ; ο
-C(H)=NN(H)C(=NH)NH2 ； -N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2 ； -C^OHCVCO烷基；-CKCVC4)烷基-c(o)〇H ; -(CHdw C(0)0H ;環丙烧；環戊基；咪唑；吼D定基；噻。坐基； 1(H)-四唑基；用獨立地選自鹵代、_〇H、-s(〇)2〇h、 C(0)0H、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2 的 1-2 個基團任選地取 代的-(C^-C4)烷基；選自嗎啉基、吡咯啶基、哌嗪基和哌 咬基的雜環炫基’其中所述雜環烧基用1個、2個或3個 R 任選地取代’條件是所述雜環烧基的取代僅可通過替 換共價鍵結至所述雜環烷基的碳或氮的氫而發生；和用i _ 3個齒代任選地取代的笨基； 或 R°ii和 rdhb 當它們都存在並且各自連接至氮時，可 一起形成用R11任選地取代的（5_6元）雜環烷基；並且rD11c 選自 Η，-OH，-CF3 ; 烷基；_(Cl_C4)烷基 _N(H)C(=NH)_NH2 ; _c〇_C3炫基+坐；_^3炫基_以 基，用獨立地選自虐代、_〇H、_s(〇)2〇H、c(〇)〇H、 -NH2W-2個基團任選地取代的_(Ci_c4)烧基；和選自嗎琳 146445.doc -59- 201040168 基、吡咯啶基、哌啶基和哌嗪基的雜環烷基，其中所述雜 環烧基用（5-6元）雜芳基任選地取代，條件是所述雜環烧基 的取代僅可通過替換共價鍵結至所述雜環烷基的碳或氮的 氫而發生；-C0-C3烷基-(5-6元）雜環烷基，其中_c〇_C3烷基_ (5-6元）雜環烷基的（5-6元）雜環烷基基團選自嗎啉基、吡咯 啶基、哌啶基和哌嗪基，並且其中所述-C()_C3烷基_(5_6元） 雜環烷基用選自1個、2個或3個選自-OH和烧基的 基團取代，條件是-C〇-C3烧基-(5-6元）雜環院基的取代僅可 通過替換共價鍵結至所述-C()_C3烷基_(5_6元）雜環烷基的碳 或氮的氫而發生；和在苯基處用i_3個齒代任選地取代的 -匚〇-〇3烧基-苯基。. 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式VI、VII和VIII的化合物或這些化合物中 的任意一種的藥學上可接受的鹽的任意實施方案中， LD 選自-(CVC3)烷基-〇-、-(C〇-C3)烷基-NRY-(C0-C3)烷 基-、-(C〇-C3)烧基-S-(C0-C3)烷基-、-(C〇-C3)烷基-S(〇)2-(C0-C3)烷基-、_C(O)N(Ry)-(C0-C3)&S-、-S(0)2-N(Ry)-(C ο - C 3)炫基_、-C(0)-(C〇-C3)烧基·•、用鹵代或-OH任選地 取代的-((VC4)烷基-、—〇c—(c〇-c3)烷基-和-(CQ-C3)烷 基-。 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式VI、VII和VIII的化合物或這些化合物中 的任意一種的藥學上可接受的鹽的任意實施方案中，LD選 自：、-(CHJu-NRY-、-(C〇-C3)燒基-S-(C〇-C3) 146445.doc -60- 201040168 烧基-、-(CH2)i.3_S-、-S-(CH2)i_3、-S(0)2_(CH2)l-3-、 -s(o)2·、-C(0)n(h)_(Ch2)1 3_、_S(0)2-N(H)_(CH2)13_、 -(:(0)-((^2)^2-、用幽代或-OH任選地取代的-(CVC4)烷基_ 、—(C〇-C3)烷基-和鍵。 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式VI、VII和VIII的化合物或這些化合物中 的任意一種的藥學上可接受的鹽的任意實施方案中， ld選自-(ch2)-o-、-(CH2)-NRy-、-(ch2)-s-、-s-(ch2)_ © 、-s(〇)2-、-S(0)2-(CH2)_、-C^CONCRYHCo-Cs)烷基-; -SCOh-NCHHCHdn、-(:(0)-((^2)).2-、用 i!代或-OH任 選地取代的-(C1-C4)院基-和—C Ξ C — (C2-C3)院基-。 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式VI、VII和VIII的化合物或這些化合物中 的任意一種的藥學上可接受的鹽的任意實施方案中， LD 選自-((：112)-0-、-((：112)氺1^-、-((：112)-8-、-8-((：112)- 、-s(o)2-、-s(o)2-(ch2)-、-c(o)n(ry)-(c〇-c3)烷基-、 〇 -VOh-NCHHCHdn、-CCOHCHdn、用函代或-OH任 選地取代的- (C1-C4)烧基-和—CΞC — (C2-C3 )烧基-。 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式VI、VII和VIII的化合物或這些化合物中 的任意一種的藥學上可接受的鹽的任意實施方案中， LD 選自-(<：112)-0-、-((：112)->^-、-((：；[12)-8-、-8-((：112)-' -S(0)2- ' -S(0)2-(CH2)- ' -C(0)N(H)-(CH2)1.3- ' -S(0)2-NCHHCHJw、-CCOHCHs)^、用鹵代或-OH任選地取 146445.doc -61 - 201040168 代的-(CpC \ « 1匕4)烷基-和— ceC—(C2-C3)烷基_ e 本發明的另一方面涉及式VIII的化合物或其藥學上可接 受的鹽：
R2 r1 vm 其中： X是=N-或=C(R4)_ ; R1 是 Rc ; 或X可以是=c(RC)_僅當R】是用1個、2個或3個RC10基團 任選地取代的苯基時； R選自笨基、-(C5-C6)-環烷基、-CH2-苯基、雜芳基和 用 _〇R 13、-N(rC13)2 或-S(RC13)任選地取代的-((VCU)烷 基’其中所述Rc的環狀基團可以用1個、2個、3個、4個或 5個R 基團任選地取代，其中所述1個、2個、3個、4個 或5個RCI0基團獨立地選自rC1〇a和rC10b，條件是rC不能用 多於2個R 10B基團取代，並且條件是用Rc 1 〇取代rC僅能通 過替換共價鍵結至Rc的；ε炭或氮的氫而發生，其中 每個1^1(^獨立地選自鹵代、氰基和用選自_〇H和鹵代的 1-3個基團任選地取代的-(CrC^)烧基； 每個RC1GB獨立地選自-C(0)NH2、（5_6元）雜環烷基、 -CKCj-Cd烧基-Rcu、-C(0)0RCi2、_〇c(〇)〇Rc】2和用 _〇H 或-C(0)OH任選地取代的-0-(Ci-C4)烷基； 146445.doc -62- 201040168
Rcn 是氰基、硝基、-N(RC12)2、-ORcl2、-SRC12、 -C(0)Rcl2、-C(〇)〇Rcl2、-C(0)N(Rcl2)2、-S(0)N(RC12)2、 -S(0)2N(RC12)2、-S(0)2RC12、-0C(0)Rcl2、-0C(0)0Rcl2、 -0C(0)N(RC12)2、-N(Rcl2)C(0)Rcl2、-N(Rcl2)C(0)ORcl2、 -N(Rcl2)C(0)N(Rcl2)2或-N(Rcl2)C(=NRcl2)N(Rcl2)2 ; 每個RC12獨立地選自氫、_(Cl_C4)烷基和_(Cl_C4)鹵代烷 基； 每個RC13獨立地選自氫、-(Ci-CO烷基和-(VC4)鹵代烷 〇 基； R2是-LD-RD1 ; LD是-[C(R)2]p-Y_[C(R)2]q-; P是〇或1: q是0或1 ; 每個R獨立地選自Η、-(Ci-Cs)烷基、鹵代、-oh和 -CH2OH ; Y是鍵、-S-、-S(0)2-、-CH(OH)-、-〇-、-C(H)=C(H)- ® 、-c(〇)-(Ci-C4)烷基-、-(CVCO烷基-SJCVCU)烷基-、 -(CVC4)烷基-NCRYHCVCd 烷基-、-C(H)(# 代）-、 烷基-S(0)2-、-S(0)2-N(RY)-、-(CVC4)烷基-〇-或 _c(〇)_ N(RY)-，其中1^是Η、-(CVC4)烷基、羥基烷基或 一C=C一（C1-C3)烧基-; RD1選自-(C6-C1Q)芳基、-N(H)-苯基、環烷基、雜環烷基 和雜芳基，其中RD1用0-3個A基團和1-2個B基團取代， 每個A基團，當它們存在時，獨立地選自鹵代、_c 146445.doc -63 - 201040168 -CN、-N〇2、-OH、在烧基處用獨立地選自-OH和_代的1 -3個取代基任選地取代的烷基和用獨立地選自 -OH和鹵代的1-3個取代基任選地取代的-(。丨-。4)烧基； 每個B基團獨立地選自-C(0)-N(H)-RD11C：;用RD11B取代 的-CCOHCVC4)烷基；-S(0)2-N(RD11)RD11C ; -S(0)2- N(H)C(0)-N(RDn)RD11B ; -C(=NH)-NH2 ;用 RDUB取代的 -CCCOCKCi-Cd烷基；在烷基處用1個或2個RD11B取代的-〇-(CVC4)烷基；-c(o)-雜環烷基，其中所述-c(o)-雜環烷基 用RD11B取代，條件是用汉⑴⑺取代-C(O)-雜環烷基僅可通 過替換共價鍵結至-c(o)-雜環烷基的碳或氮的氫而發生； 在烷基處用1個或2個RD11B取代的-(^(OhNCHHCVCe)烷 基；用RDlie取代的-S(0)2-(4-6元）雜環烷基，條件是用 RDlie取代-S(0)2-(4-6元）雜環烷基僅可通過替換共價鍵結 至所述-S(0)2-(4-6元）雜環烷基的碳或氮的氫而發生；用 RD11B取代的-s(o)2-n(h)c(o)-(c丨-C4)烷基；用 RD11B 取代 的 4(0)2-^11)(3(0)0-((^-(:4)烷基；ffiRD11B取代的-S(0)2-(CVC4)烷基；在烷基處用1個或2個RD11B取代的-N(H)-CXOHCVCd烷基；在烷基處用RD11B取代的-N(H)-C(0)-N(H)-(Ci-C3)烧基，用 1個或 2個 RD11B取代的-(Ci-C6)：)^ 基； 和用RD11B取代的一C^c—(C丨-c3)烷基； rd"b 選自-C(=NH)-NH2 、 -N(H)C(=NH)NH2 ' -C(H)=NN(H)C(=NH)NH2和-N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2 ; RD11C 選自-(CVC4)烷基-N(H)C(=NH)-NH2 和用 1 個 -N(H)C(=NH)NH2取代的-(q-CO烷基； 146445.doc -64* 201040168 r4;^h ' _(ci-c3)烧基或鹵代； R5是_[c(r8)2]-苯基、-[c(R8)2]-萘基或-[c(R8)2H5_10元） 雜芳基，其中所述雜芳基選自（苯并[d][1，3]間二氡雜環戊 烯基、苯并[d]異噁唑、喹噁啉基、喹啉基和2,3,4a,8a_四 氫苯并[b][l，4]二氧雜環己烯基，其中R5的環狀基團用】 個、2個、3個、4個或5個11八1()任選地取代，條件是用rA10 取代R5僅可通過替換共價鍵結至R5的碳或氮的氫而發生’ 其中1-5個11八1()基團獨立地選自rAioa基團和rA10B基團，條 〇 件是R5不能用多於2個1^108基團取代； 每個RA1GA，當它們存在時，獨立地選自鹵代、烧氧 基、羥基、-CN、-〇CF3、-(CVC4)烷基和-NH2， 每個RA1GB，當它們存在時，選自_〇_((：1_〇4)烷基 -rA11、_s(o)2-nh2、_s(o)2ch3、_n(h)-s(o)2ch3、 -S(0)2N(H)-CH3、_C(0)0H、-(CVC4)烷基-OH、-C(0)NH2 和用選自-OH和鹵代的1-3個基團取代的-(Ci-CJ烷基； RA"選自-C(0)OH、（5-6元）雜環烷基、鹵素、氰基、硝 ❹ 基、-(C]-C4)烷基、-N(RA12)2、-〇ra12、_sra12、 -N(ORA12)RA12、_C(0)RA12、_C(0)0Ra丨2、_c(〇)n(ra12)2、 -N(RA12)S(0)RA12、-N(RA12)s(o)2RA12、-s(o)N(RA12)2、 _S(0)2N(RA12)2、_S(0)2RA12、_〇c(〇)RA12、_〇c(0)ORA12、 -0C(0)N(RA12)2、-n(ra12)c(o)rA12、-n(ra12)s(o)2ra12、 -N(RA12)C(0)0RA12 ' -N(RA12)C(0)N(RA12)2 > -N(RA12)C(=NRA12)N(RA12)2 和雜芳基，其中每個RA12獨立地是氫、-(Q-C4)烷基或 -(CVC4)鹵代烷基；並且 146445.doc •65· 201040168 每個R8獨立地是氫、齒素或甲基或兩個R8與它們兩個連 接的碳一起形成（(：3_(：6)環烷基或（3-6元）雜環烷基。 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式VI、VII和VIII化合物或這些化合物中的 任意一種的藥學上可接受的鹽的任意實施方案中，尺⑴的丑 基團選自： ο h 〇
^-c—N-RD11C 、 ^-0- (Ch2)2.-RD11B ^_(CH2)2_RD11B ' 、ο 、 ο ^R011 ο Ο Η ^Tn\rdiib 、丨—νη一各k3rd11b 和 M’n\c—n，rD11 〇 ft、rD11b Ο 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式VI、VII和VIII的化合物或這些化合物中 的任意一種的藥學上可接受的鹽的任意實施方案中，RC是 苯基、-CH2-苯基、-(CVC6)-環烷基或咐啶基，其中RC可 以用1個、2個或3個RC1G任選地取代，條件是！^的取代僅 可通過替換共價鍵結至Rc的碳或氛的氫而發生，並且其中 所述1個、2個或3個RC1()基團獨立地選自RCi(^oRCi〇B，條 件是RC不能用多於1個RC10B基團取代； 每個RC1()A ’當它們存在時，獨立地選自鹵代、用選自 鹵代和-OH的1-3個基團任選地取代的_(Cl_C3)烷基、甲氣 基、· C F 3和鹵代；並且 RC10B選自-C(0)NH2、（5_6元）雜環烷基、用·〇Η、 -C(0)0H或-Nt-CQ-CO烷基]2任選地取代的_0-(Cl_C4)烷基 和用-Ν[-((ν(：4)炫基]2取代的_(Ci_C4)炫基。 146445.doc * 66 - 201040168 在式VI、VII和νιπ的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式VI、VII和VIII的化合物或這些化合物中 的任意一種的藥學上可接受的鹽的任意實施方案中， R疋本基、-CH2_苯基、-(C5_C6)·環烧基或η比唆基，其 中rC的環狀基團可以用1個、2個或3個RC10基團任選地取 代並且，其中所述i個、2個或3個Rcio基團獨立地選自 rC10~orC10B，條件是Rc不能用多於1個RC10B基團取代； 每個rCiga，當它們存在時，獨立地選自甲氧基、 -CF3、鹵代和用選自鹵代和_〇h的1 _3個基團任選地取代 的-(C1 - C 3)烧基；並且
…⑽選自（5-6元）雜環烷基、用-NRC^-C4)烷基]2取代 的-(Ci-C^)烧基、-C(0)NH2和用-OH、-C(0)0H或-NHCV C4)烷基]2任選地取代的烷基。 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式VI、VII和VIII化合物或這些化合物中的 任意一種的藥學上可接受的鹽的任意實施方案中， 是苯基、-CH2_苯基或"比咬基，其中rc的環狀基團可 以用1個、2個或3個RC1Q基團任選地取代，條件是RC的取 代僅可通過替換共價鍵結至Rc的碳或氮的氫而發生，並且 其中所述1個、2個或3個RC1()基團獨立地選自RC10A和 RC1()B，條件是Rc不能用多於1個RC10B基團取代； 每個ReiGA ’當它們存在時，獨立地選自用選自_〇Η、甲 氧基、-CF3和鹵代的1-3個基團任選地取代的_(Ci_C3)烷 基； 146445.doc -67· 201040168 RC1()B 選自-C(0)NH2、（5-6 元）雜環烷基、用 _N[_(Cl_c4) 烷基]2取代的-(CVC4)烷基和用-OH、-C(0)〇H或-NKCV C4)烷基]2任選地取代的-CKCVC4)烷基。 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式VI、VII和VIII化合物或這些化合物中的 任意一種的藥學上可接受的鹽的任意實施方案中， …是苯基或D比啶基，其中Re的環狀基團可以用1個、2個 或3個R01Q基團任選地取代’條件是rc的取代僅可通過替 換共價鍵結至Rc的碳或氮的氫而發生，並且其中所述1 個、2個或3個Rc 10基團獨立地選自rc 10A和rC 1 〇B，條件是 RC不能用多於1個RC1()B基團取代； 每個RC10A ’當它們存在時，獨立地選自曱氧基和鹵 代；並且 RC10B 選自-C(0)NH2、（5-6 元）雜環烷基、用 烷基]2取代的-(CVC4)烷基和用_〇H、-C(0)0H或-Ν[-((^-C4)烧基]2任選地取代的烧基。 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式VI、VII和VIII的化合物或這些化合物中 的任思一種的藥學上可接受的鹽的任意實施方案中， 是苯基或°比啶基，其中Rc的環狀基團可以用選自甲氧 基、甲基和鹵代的1個或2個基團任選地取代，條件是RC的 取代僅可通過替換共價鍵結至Rc的碳或氮的氫而發生。 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式VI、VII和VIII的化合物或這些化合物中 146445.doc -68- 201040168 的任意一種的藥學上可接受的鹽的任意實施方案中， 是苯基或吼啶基，其中rc的環狀基團可以用選自甲氧 基、甲基、氟和氯的1個或2個基團任選地取代，條件是Rc 的取代僅可通過替換共價鍵結至Rc的碳或氮的氳而發生。 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式VI、VII和VIII的化合物或這些化合物中 的任意一種的藥學上可接受的鹽的任意實施方案中，Rc是 用選自甲氧基、氟或氯的1個或2個基團取代的苯基。
在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式VI、VII和VIII的化合物或這些化合物中 的任意一種的藥學上可接受的鹽的任意實施方案中，所述 化合物是式 IX、X、XI、XII、XIII、XIV4XV之一：
在式IX、X、XI、ΧΠ、XIn、XIV或XV的化合物的其他 實施方案中： 146445.doc -69· 201040168 每個ra1g選自氟、氯和甲氧基； 每個ReiG選自氟、氯和甲氧基； R2是-LD-RD1，其中 A : LD 選自-(CH2)-0-、-(CH2)-NH-、-(CH2)-S_、_S-(CH2)-^ -S(0)2- ^ -S(0)2-(CH2)- ^ -0(0)^^-(0^)^3- > -S(〇)2. N(H)-(CH2)i-3-、-C(0)-(CH2)i-2-、用 _ 代或-〇H任選地取 代的-(C丨-C3)烷基-和一C=C一（C2-C3)烷基；並且 RD1是以下之一
其中每個A是氣或氟，並且B選自： c—n-rd11c
spD!1B rd” 卜Ο—（CH2)2.4—Rd”b 5 卜 ΝΗ-έ—(ChC'B 和 〇 卜 S—(CH2)2.4—Rd”b Ο Ο Η ^ II κ/ 卜导 \ /RD11 ? Jl C—Ν ° II rd11b ο 在式 VI、VII、VIII、IX、χ、ΧΙ、χπ、χιπ、χιν 或 XV的化合物的其他實施方案中或可應用的本文所述的式 VI、VII、VIII、IX、χ、ΧΙ、ΧΙΙ、ΧΠΙ、χΐλ^χν 的化 合物或這些化合物中的任意一種的藥學上可接受的鹽的任 意實施方案中，Ld選自 _(ch2)-〇_、_(CH2)-NH-、_(CH2)-S- 146445.doc •70- 201040168 、-S_(CH2)_、-S(0)2-、-S(0)2_(CH2)-、-C(0)N(H)-(C〇-C3) 烷基-;和^(OVN^HCHJu-。 在式 VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV 或 XV的化合物的其他實施方案中或可應用的本文所述的式 VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV 或 XV 的化 合物或這些化合物中的任意一種的藥學上可接受的鹽的任 意實施方案中，LD選自-S-CCVCO烷基-、-(CH2)2-和-(CV C3)烷基-〇-。 〇 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式VI、VII和VIII、IX的化合物或這些化 合物中的任意一種的藥學上可接受的鹽的以上實施方案中 的任意一種中，RD11B*H。 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式VI、VII和VIII、IX的化合物或這些化 合物中的任意一種的藥學上可接受的鹽的以上實施方案中 的任意一種中，RD11B是-OH。 ❹ 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式VI、VII和VIII、IX的化合物或這些化 合物中的任意一種的藥學上可接受的鹽的以上實施方案中 的任意一種中，RD11B*-CF3。 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式VI、VII和VIII、IX的化合物或這些化 合物中的任意一種的藥學上可接受的鹽的以上實施方案中 的任意一種中，尺⑴⑶是/⑴)。!！。 146445.doc -71 - 201040168 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式VI、VII和VIII、IX的化合物或這些化 合物中的任意一種的藥學上可接受的鹽的以上實施方案中 的任意一種中，烷基。 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式VI、VII和VIII、IX的化合物或這些化 合物中的任意一種的藥學上可接受的鹽的以上實施方案中 的任意一種中，RD11B*_s(〇)2〇H。 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式VI、VII和VIII、IX的化合物或這些化 合物中的任意一種的藥學上可接受的鹽的以上實施方案中 的任意一種中，烷基。 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式VI、VII和VIII、IX的化合物或這些化 合物中的任意一種的藥學上可接受的鹽的以上實施方案中 的任意一種中，RD11l_0_(Ci_C4)烷基_c(〇)〇H。 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式VI、VII和VIII的化合物或這些化合物中 的任意一種的藥學上可接受的鹽的以上實施方案中的任意 —種中，R°11B是（5-6元）雜芳基。 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式Vb ^11和¥111的化合物或這些化合物中 的任意一種的藥學上可接受的鹽的以上實施方案中的任意 —種中，RD11B是用獨立地選自鹵代和_0H的丨_3個基團任 146445.doc •72- 201040168 選地取代的-(cvc4)烷基。 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式VI、VII和VIII的化合物或這些化合物中 的任意一種的藥學上可接受的鹽的以上實施方案中的任意 一種中，尺⑴⑶是用獨立地選自鹵代、-OH、-S(0)20H、 C(0)0H、-NH2 和-N(H)C(=NH)NH2 的 1-3 個基團任選地取 代的-CVC4)烷基。 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 Ο 用的本文所述的式VI、VII和VIII的化合物或這些化合物中 的任意一種的藥學上可接受的鹽的以上實施方案中的任意 一種中，RD11B是在雜環烷基處用1至3個RD"任選地取代 的-(C〇-C3)烷基-(5-8元）雜環烷基。 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式VI、VII和VIII的化合物或這些化合物中 的任意一種的藥學上可接受的鹽的以上實施方案中的任意 一種中，RD11B是用RDU任選地取代的-(C〇-C3)烷基-(c3-c6) ❹環烷基。 在式VI、VII和VIII的化合物的其他實施方案中或可應 用的本文所述的式VI、VII和VIII的化合物或這些化合物中 的任意一種的藥學上可接受的鹽的以上實施方案中的任意 一種中，RD11B是用1-3個鹵代任選地取代的芳基。 在式 VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV 或 XV的化合物的其他實施方案中或可應用的本文所述的式 VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV 或 XV 的化 146445.doc -73- 201040168 合物或這些化合物中的任意一種的藥學上可接受的鹽的任 意實施方案中，RD11B 選自-C(=NH)-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、 -C(H)=NN(H)C(=NH)NH2和-N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2。 在式 VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV 或 XV的化合物的其他實施方案中或可應用的本文所述的式 VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV 或 XV 的化 合物或這些化合物中的任意一種的藥學上可接受的鹽的任 意實施方案中，RD11B選自烷基、-o-ccvco 烷基-C(0)0H和-(CHOwC^COOH。 在式 VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV 或 XV的化合物的其他實施方案中或可應用的本文所述的式 VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV 或 XV 的 4匕 合物或這些化合物中的任意一種的藥學上可接受的鹽的任 意實施方案中，RD11B是選自嗎啉基、吡咯啶基、哌嗪基和 哌啶基的雜環烷基，其中所述雜環烷基用1個、2個或3個 RD11任選地取代，條件是所述雜環烷基的取代僅可通過替 換共價鍵結至所述雜環烷基的碳或氮的氫而發生。 在式 VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV 或 XV的化合物的其他實施方案中或可應用的本文所述的式 VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII ' XIII、XIV 或 XV 的 4匕 合物或這些化合物中的任意一種的藥學上可接受的鹽的任 意實施方案中，1^118是-c(=nh)-nh2。 在式 VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV 或 XV的化合物的其他實施方案中或可應用的本文所述的式 146445.doc •74- 201040168 VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV 或 XV 的化 合物或這些化合物中的任意一種的藥學上可接受的鹽的任 意實施方案中，rd11b*-n(h)c(=nh)nh2。 在式 VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV 或 XV的化合物的其他實施方案中或可應用的本文所述的式 VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV 或 XV 的化 合物或這些化合物中的任意一種的藥學上可接受的鹽的任 意實施方案中，rd11b是-c(h)=nn(h)c(=nh)nh2。 Ο 在式 VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV 或 XV的化合物的其他實施方案中或可應用的本文所述的式 VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV 或 XV 的化 合物或這些化合物中的任意一種的藥學上可接受的鹽的任 意實施方案中，RD11B 是-N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2。 在式 VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV 或 XV的化合物的其他實施方案中或可應用的本文所述的式 VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV 或 XV 的 4匕 ® 合物或這些化合物中的任意一種的藥學上可接受的鹽的任 意實施方案中，烷基。 在式 VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV 或 XV的化合物的其他實施方案中或可應用的本文所述的式 VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV 或 XV 的 4匕 合物或這些化合物中的任意一種的藥學上可接受的鹽的任 意實施方案中，烷基-C(0)0H。 在式 VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV 或 146445.doc •75- 201040168 XV化合物的其他實施方案中或可應用的本文所述的式 vi VI1 VIiI、IX、X、XI、XII、XIII、XIV 或 XV 的化 合物或這些化合物中的任意一種的藥學上可接受的鹽的任 意實施方案中，RDHB是_(CH2)14_C⑼〇H。 本發明S包括作為另—實施方案的組合物，所述組合物 包括根據岫述實施方案中的任意_種的促效劑化合物 以及藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑和/或載體。這樣的 組合物基本上不含非藥學上可接受的組分，即包含低於 在提交本申請時由美國法規要求所允許的非藥學上可接受 的組分的量。在這方面的一些實施方案中，如果所述化合 物是轉於或懸浮於水中，則所述組合物還任選地包括另 外的樂學上可接受的载體、稀釋劑或賦形劑。 本發明還包括作為另—實施方㈣ '詩治療或預防需 要：種治療的受治療者的代謝疾病的方法，所述方法包括 將有效量的、根據前述實施方案中的任意一種二括 ::合物施用於所述受治療者。可治二 包括，但不限於，处i 7〜代省疾病 尿病。、代谢症候群、騰島素抗性和！型及2型糖 =明還包括作為另一實施方案的、用 >口療的受治療者的肥胖或„型糖尿病的方法=要化種 括將有效量的、根據前述實施方案中的任*二返方法包 效劑化合物或藥物組合物施用於所述受㈣者—種的TGR促 本毛明還包括作為另_實施方案的、用於· 治療的受治療者的古 療需要這種 療者的呵月曰血症的方法’所述方法包括將有效 146445.doc ❹ 〇 -76- 201040168 量的、根據4述實施方案中的任意一種的TGR促效劑化合 物或藥物組合物施用於所述受治療者。 本發明還包括作為另一實施方案的、用於治療需要這種 ~療的文治療者的動脈粥樣硬化的方法，所述方法包括將 有效量的、根據前述實施方案中的任意一種的TC5R促效劑 化&物或藥物組合物施用於所述受治療者。 本發明還包括作為另一實施方案的、用於降低需要這種 治療的受治療者的血糖的方法，所述方法包括將有效量 ® 的、根據前述實施方案中的任意一種的TGR促效劑化合物 或藥物組合物施用於所述受治療者。 本發明還包括作為另一實施方案的、用於改善需要這種 治療的受治療者的胰島素分泌的方法，所述方法包括將有 效量的、根據前述實施方案中的任意一種的TGR促效劑化 合物或藥物組合物施用於所述受治療者。 本發明還包括作為另一實施方案的、用於治療需要這種 q 治療的受治療者的與擾亂的膽汁酸代謝（perturbed bile acid metabolism)相關的疾病的方法，所述方法包括將有效量 的、根據前述實施方案中的任意一種的TGR促效劑化合物 或藥物組合物施用於所述受治療者。這種疾病包括但不 限於’膽囊結石（gall bladder stones)、膽囊炎、膽管炎、 膽總管結石病、黃疸和產科膽汁淤積症及與其相關的瘙 癢。 本發月遠包括作為另一實施方案的、用於治療需要這種 治療的受治療者的肥胖或^型糖尿病的方法，所述方法包 146445.doc •77- 201040168 括向所述受治療者同時或順次地共施用有 又里的、根據前 述實施方案中的任意一種的TGR促效劑化合物和第二抗糖 尿病藥，或包含有效量的、根據前述實施方案中的任^一 種的TGR促效劑化合物與第二抗糖尿病藥的藥物組合物。 抗糖尿病藥的非限制性實例包括： •磺醯脲類（例如，甲苯磺丁脲（3· 丁基_1-(4甲基苯基） 磺醯脲）、乙醯苯磺醯環己脲（4_乙醯基環己基胺 基甲醯基）苯績醯胺）、杜拉唑胺（3_氮雜環庚烧基 (4-曱基苯基）磺醯-脲）、氣磺丙脲（N_(4_氯笨基）磺醯基 甲醯胺）、克啦噻（沁[2_[4_(環己基胺基曱醯基氨磺醯）苯 基]乙基]-5-甲基-吡嗪_2-甲醯胺）、甘布若（5_氣_#_[2_ [4-(環己基胺基曱醯基氨磺醯）苯基]乙基]_2_甲氧基-苯 甲醯胺）、馬爾騰（3-乙基尽雙（3_乙基_4甲基_2_氧代_ 5/f-吡洛-2-基）-4-甲基-2-氧代-5//-吡洛-1-甲醯胺）、岱蜜 克龍（3-(7-氮雜雙環[3.3.0]辛_7_基甲基苯基）磺醯_ 脲）和格列喹酮（3-環己基_ι_[4-[2-(7-甲氧基-4,4-二曱基-1，3-二氧代-異喹啉_2-基）乙基]苯基]磺醯_脲）） •美格列奈類（例如，瑞格列奈（只+)2_乙氧基_4(2((3_曱 基-1-(2-(1-哌啶基）苯基丁基）氨基）_2_氧代乙基）苯甲 酸）、那格列奈（3-苯基-2-(4-丙-2-基環己基）羰基氨基-丙酸）和米格列奈（(2幻-2-节基-4-[(3ai?，7a*S)-八氫-2i/-異吲哚-2-基]-4-氧代丁酸）） •雙胍類（例如，二甲雙胍二甲基醯亞氨二碳亞氨 二醢胺（iV，iV~dimethylimidodicarbonimidic diamide))、 146445.doc -78- 201040168 苯乙雙胍（2-(iV-笨乙基亞氨甲醯基）胍）和丁福明（2-丁 基-丨-(二氨基亞甲基）胍） α_葡萄糖苷酶抑制劑（例如，米格列醇（(2/2,3^,4^55)-1-(2-羥基乙基）_2_(羥基甲基）哌啶_3,4,5-三醇）、阿卡 波糖 314155,6^)-3,4-二羥基-6-甲基 _5-{[(l»S,4i?，5&6S)-4,5,6-三羥基-3-(羥基甲基）環己-2-烯-1-基]氨基}四氫-2丹比喃-2-基]氧代}_3,4-二羥基-6-(羥基甲基）四氫-2if- d比喃_2-基]氧代}_6_(經基曱基）四氫_2i/_。比。南_ 2,3,4_ 三醇）和伏格列波糖（（15,25,37^,45,55)-5-(1,3-二 赵基丙-2·基氨基）-1-(羥基甲基）環己烷-1,2,3,4-四醇）） 類升糖素胜肽（GLP)類似物和促效劑（例如，艾塞那肽 和利拉魯肽） 澱粉素類似物（例如，普蘭林肽（Symlin)) 一狀基肽酶-4(DPP-4)抑制劑（例如，維格列汀、 1-{2-[(3-羥基_N金剛烷基）氨基]乙醯基}n比咯啶_2腈 和西他列、;丁（（3及）_3_氨基]_[9·(三氟曱基卜^^—四 鼠雜雙環[4.3.0]壬-6,8-二烯-4-基]-4-(2,4,5-三I苯基） 丁-1-酮）），和 噻唑烷二酮類（例如，羅格列_，5-((4-(2-(甲基-2-吡 咬基氨基）乙氧基）笨基）曱基）-2,4-嘆吐烧二酮、吼格 列酮（5-((4-(2-(5-乙基-2-»比啶基）乙氧基）苯基）甲基 ，（+-)-2,4-噻唑烷二酮）和曲袼列酮（5_(4_((6_羥基_ 2’5’7’8四曱基苯并二氫°比喃-2-基-甲氧基）苄基）_2,4_ 146445.doc •79· 201040168 噻唑炫二酮）） 包括作為另一實施方案的、用 ^的方法，所述方法包括使所述細胞 與誘導有效！的、根據前述實施方案中的任 促效劑化合物相接觸。 Τ Θ
本發明還包括作為另一實施方案的、有 述實施方牵中ίΛ /工立 @才艮據月丨J 療需要==種的TGR促效劑化合物用於製備治 療山種治療的受治療者的代謝疾病的藥物的用途。 發明還包括作為另—實施方 要療的受治療者的肥胖《型糖尿病的藥物的用t 實==:為另一實施方案的、有效量的、根據前述 中 >、、意種的tgr促效劑化合物用於製備户 而要這種治療的受治療者的高脂血症的藥物的 ％ =包括作為另一實施方案的、有效量的、根 ==任!—種的TGR促效劑化合物用於製備治療 。；'、的又治療者的動脈粥樣硬化的藥物的用 實括，一實施方案的、有效量的、根據前述 雨-的任思—種的tgr促效劑化合物用於製備降低 而要這種治療的受治療者的血糖的藥物的用途。 - 實作為另一實施方案的'有效量的、根據前述 、 案中的任意—種的TGR促效劑化合物用於製 而要k種治療的受治療者的騰島素分泌的藥物的用途。 發明還包括作為另一實施方案的、有效量的、根據前述 146445.doc 201040168
實施方案中& &I n I 種的TGR促效劑化合物用於製備治療 病的L:用療途的受治療者的與擾亂的 發明還包括作為另 實施方案中的任意一 病藥用於製備治療需 糖尿病的藥劑的用途 藥物製劑和劍型 一實施方案的、有效量的、根據前述 種的TGR促效劑化合物和第二抗糠尿 要這種治療的受治療者的肥胖或η型 〇 Ο
本a開的化合物或其藥學上可接受的鹽以純的形式或以 口適的藥物組合物的施用可經可接受的施用模式或用於提 供類似用途的劑中的任意—種來進行。因此，施用可以 疋例如，以固體、半固體、凍乾粉末或液體劑型的形 式，較佳地以適於精確劑量的簡單施用的單位劑型口服施 用、鼻施用、腸胃外（靜脈内、肌内或皮下）施用' 局部施 用、經皮施用、陰道内施用、膀胱内施用、腦池内施用或 直腸施用，所述固體、半固體、凍乾粉末或液體劑型的形 式諸如例如片劑、栓劑、丸劑、彈性軟膠囊和硬明膠膠 囊、粉劑、溶液、懸浮液或氣溶膠或類似形式。 所述組合物將包括常規的藥物載體、賦形劑和/或稀釋 劑和作為所述/ 一種（the/an)活性劑的本公開的化合物，並 且此外可包括載體和佐劑等。 佐劑包括防腐劑、濕潤劑、懸浮劑、增甜劑、增味劑、 芳香劑、乳化劑和分散劑。可通過諸如對羥基笨曱酸酯 類、氯丁醇、苯酚、山梨酸及類似藥劑的多種抗菌劑和抗 146445.doc •81 - 201040168 真菌劑來確保防止微生物作用。還可期望包括等渗劑，諸 如糖、氣化納及類似物。通過使用諸如單硬脂酸銘和明取 的延遲吸收的劑可引起可注射的藥物形式的延長的吸收。 必要時，在本公開中的化合物的藥物組合物還可包含少 量輔助物質，諸如濕潤劑或乳化劑、pH緩衝劑、抗氧化劑 及類似物質’諸如例如，檸檬酸、失水山梨醇單月桂酸 酯、三乙醇胺油酸酯、丁羥甲苯等。 製劑的選擇取決於多種因素，例如藥物施用模式(例 如，用於口服施用的模式，較佳為片齊卜丸劑或膠囊的形 式的製劑）和藥物的生物利用度。近來，基於以下的原理 已經開發了特別用於顯示較差生物利用度的藥物的藥物製 w .生物利用度可通過增加表面積(即’降低粒徑)而增 加。例如，美國專利第4，107,288號描述了具有㈣⑽至 尺寸範圍的顆粒的藥物製劑’其中活性物質被支 料父聯南分子基質上。美國專利第5，145,684號描述了一 種樂物製劑的生產’在所述藥物製劑中藥物在表面改性劑 存在下被粉碎為耐匈粒（平均粒徑為· _)域後分散於 液體介質中以提供顯示非f高的生物利用度的藥物製劑。 適於腸胃外注射的組合物可包含生理學上可接受的無菌 ^溶液或非水溶液、分散體、懸浮液或乳劑，和用於重新 洛解成無菌的可注射溶液或分散體的無菌粉末。合適的水 和非水載體、稀釋劑、溶劑或媒介物的實例包括水、乙 醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油及類似物)、其合適 的混合物、植物油(例如撖欖油)和可注射的有機醋如油酸 146445.doc -82- 201040168 乙醋。例如，可通過使用諸如卵磷脂的包衣、在分散體的 情況下通過維持所需的粒徑和通過使用表面活性劑維持適 當的流動性。 一種較佳的施用途徑是使用可按照所治療的疾病狀態的 嚴重程度來調整的方便的日劑量方案的口服。 用於口服施用的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑 和顆粒劑。在這種固體劑型中，活性化合物與至少一種惰 性的常規賦形劑（如檸檬酸鈉或磷酸二鈣）（或載體）曳以下 〇 掺混：（a)填料或增充劑，例如澱粉、乳糖、薦糖、葡萄 糖、甘露醇和矽酸，（b)粘合劑，例如纖維素衍生物、澱 粉、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖和阿拉伯樹 膠，（c)潤濕劑，例如甘油，（d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸 鈣、馬鈐薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、交聯鲮甲基纖維素 鈉、複合矽酸鹽和碳酸鈉，（e)溶液阻聚劑，例如石蠟， (f)吸收促進劑，例如季銨化合物，（g)濕潤劑，例如十六 ❹醇，和單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂及類似物（h)吸附劑，例 如高嶺土和膨潤土，和⑴潤滑劑，例如，滑石 '硬脂酸 鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或其混合 物。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型還可包括緩衝 劑。 如上所述的固體劑型可連同包衣和殼（例如腸溶衣和本 領域習知的其他包衣和殼）一起製備。它們可包含遮光 劑，並且還可具有這樣的組合物··它們以延遲的方式在腸 道的某部分中释放一種或多種活性化合物。可使用的嵌入 146445.doc • 83 - 201040168 成分的實例為聚合物和蠟。活性化合物還可（必要時，連 同上述賦形劑中的一種或多種）以微膠囊化的形式存在。 用於口服施用的液體劑型包括藥學上可接受的乳劑、容 液、懸浮液、糖漿和酏劑。例如通過以下的方法製備這種 劑型.溶解、分散等本公開的化合物或其藥學上可接受的 鹽和任選的藥物佐劑於載體，諸如例如水、鹽水、右2糖 水溶液、甘油、乙醇及類似物；增溶劑和乳化劑，例如乙 醇、異丙醇、碳酸乙醋、乙酸乙醋、节醇、苯甲酸节醋、 丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲醯胺；油類，特別是棉軒 油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、萬麻油和芝麻油、甘 油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸醋；或這些 物質的混合物及類似物，從而形成溶液或懸浮液。 除了活性化合物之外’懸浮液可包含懸浮劑，例如乙氧 基異硬脂醇、聚氧乙稀山梨糖醇醋和聚氧乙稀山梨糖醇奸 、微晶纖維素、偏氫氧化銘(—η _hydr〇xide)、 膨潤土、瓊脂和黃蓍膠或這些物質的混合物及類似物。 、用於直腸施用的组合物是，例如，检劑，所述栓劑可通 過將本公開的化合物與， 人 或_例如可刺激性的賦形劑 汆乙一醇或栓劑蠟）混合而製備，所 :栓劑在曰常溫度下是固體但在體溫下是液體並因此在合 適的體腔纽化並釋放其巾的活性組分。 用於局部施用本公開化合物的劑型包括軟[粉 霧劑和吸入劑。活性組分在無菌條件下與生理學上可接受 的載體以及如可能需要的任何防腐劑、緩衝劑或推進劑摻 146445.doc • 84 - 201040168 混。還預期眼用製劑、眼膏、粉劑和波饬 别和冷液用於本公開的化 合物。 壓縮氣體可用於分散氣溶膠形式的本公開的化合物。適 於此目的的惰性氣體是氣氣、二氧化碳等。 通常’依據期望的施用模式’藥學上可接受的組合物將 包含按重量計約至約99%的本公開的化合物或其藥學上 可接受的鹽和按重量計99%至1%的合適的藥物賦形劑。在 一個實例中，所述組合物為按重量計約5%和約75%之間的 〇 本公開的化合物或其藥學上可接受的鹽，餘下的是合適的 藥物賦形劑。 製備這樣的劑型的實際方法對本領域中具有通常知識者 是已知的或將是明顯的’·例如，參見Remington，s
Pharmaceuticai Sciences(雷明頓藥物科學），第 i8 版， (Mack Publishing Company，Easton，Pa” 199〇)。待施用的 組合物在任何情況下將包含治療有效量的本公開的化合物 或其藥學上可接受的鹽，用於治療按照本公開的教導的疾 病狀態。 以冶療有效$施用本公開的化合物或其藥學上可接受的 鹽，所述治療有效量將依賴於多種因素而變化，所述多種 因素包括使用的特定化合物的活性、該化合物的代謝穩定 性與作用時間、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、施 用模式與時間、排泄速度、藥物組合、特定疾病狀態的嚴 重性和宿主正在經歷的治療。可以在每天約〇丨mg至每天 約1，000 mg的劑量水準範圍向患者施用本公開的化合物。 146445.doc •85- 201040168 對於具有約70千克體重的正常成年人 * ^ 頁例為在母天母千 克體重約0.01 mg至每天每千克 圍。麸而你™ 兄體宣、，勺100 mg的劑量範 …、，使用的特定劑量可以改變。纟u 於啤$ 本 a 交例如，劑量可取決 、夕因素，包括患者的要求、正么 JF Α ^ /σ療的病症的嚴重性 曰使用的化合物㈣理活性。確定用於特定患者 佳劑量是本領域中具有通f知識者f知的。4 ‘=物將包含常規的藥物載體或賦形劑和作為所述/ 一 種活性劑的本公開的化合物，並 ^ 還可包含其他醫藥劑 通^ 本公開_的化合物的組合物可與抗癌劑和/或 用於正在治療癌症的患者的其他劑(例如手術、輕 化療劑）組合使用。可用於在治療癌症中與式工化合 、，且口鈿用的化療劑包括烷化劑、含鉑的劑。 如果以固定劑量配製’這樣的組合產品使用在以上所述 的劑量範圍内的本公開的化合物和在其批准的劑量範圍内 的其他藥學活性劑。當組合製劑不合適時，本公開的化合 物可以可選地與已知的藥學上可接受的劑順次使用。 本文所述的化合物以及它們的藥學上可接受的鹽或其其 他的衍生物可以同位素標記的形式存在，其中該化合物的 —個或多個原子被具有相同的原子序數但具有與通常天然 存在的原子品質不同的原子品質的原子所替換。可摻入本 發明化合物的同位素的實例分別包括氫、碳、氮、氧、 磷、硫、氟和氯的同位素，例如2H (氘）、3h (氚）、％、 %'、、％、”0、31卜3215、、、18味36/同位素標 記的本發明化合物及其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、溶 146445.doc -86- 201040168 劑合物、水合物或其他衍生物通常可通過進行以下的方案 中：:或實施例與製備中公開的過鞋、通過用易得的同位 素標記的試劑取代非同位素標記的試劑而製備。 在本發明的化合物中，除非另外說明，未指定為特定的 =素的任意原子意圖表示該原子以其天然豐度的任意穩 素。當一個位置指定為「Η」或「氣」時，該位 Ο Ο ^:被理解為具有以其天然豐度的同位素組成的氮，條 件疋在《成的化合物中存在天然同位素 =合成中使用的化學物質的來源。當特定位；被指定 菩大二或「氣」日夺，應當理解為在該位置的氛的豐度顯 的天,然豐度（即〜咖)並且通常在該位置換入至 用2公開的方法還包括通過單獨地或作為藥物組合物施 物而的氘代化合物或本發明的其他同位素標記的化合 ==疾病的方法。在這些情況的某一些中，用諸如氛 草立素取代氯原子可提供由較大代謝穩定性導致的 :广療優勢(例如，增加的體内半衰期或降低的劑量需 放:===的，，例如諸如3心的 —~。一， 14 發射斷層攝影（ΡΕΤ)。氚代的（3η)同位素和破- =咖位素由於其可檢測性可用於這些實施^ 疋義 J46445.doc -87- 201040168 在本文使用的術語之前和/或之後可加上單短線「_」或 雙短線「=」來表示在所命名的取代基及其母體部分之間 的鍵的鍵級；單短線表示單鍵而雙短線表示雙鍵。在不存 在單短線或雙短線的情況下，應當理解為在取代基及其母 體部分之間形成單鍵；此外，除非短線另外說明，否則取 代基規定為「從左至右」閱讀。例如，Ci_Ce烷氧基碳醯 氧基和-OCCCOOC^-C6烷基表示相同的官能團。此外，例 如’當式VIII(Q)的變數X定義為^^-或^㊉4)-時，鍵僅表 示連接點並且鍵不表示對母體結構添加另外的鍵。因此， 例如，當式VIII(Q)的變數X定義為=沁時’這與父被定義為 N表示的情況相同。 本文使用的某些變體表示作為二價的連接部分，例如， 當時’ Ld是將rD1連接至母體結構的二價的部 分。對於這樣的二價的變體，可以例如以_父_1或_1乂_的 形式書寫定義LD的特定成員。這樣的成員意圖替換所書寫 的定義的術語，在這種情況下是Ld，以便當lD是 時 ’ Rl-x-Y-RD1 ;此外，當ld*_y_x_時，Rl^_Y_x· RD1。 提及本發明的化合物時的「施用（Administration)」及其 變形詞（例如，「施用（administering)」一種化合物）是指將 該化合物或該化合物的前藥引入需要治療的動物的身體 中。當本發明的化合物或其前藥與一種或多種其他活性劑 (例如，手術、輻射、化療及類似物）組合提供時，「施用 及其變形詞應當理解各自為包括所述化合物或其前藥和其 I46445.doc "88 - 201040168 他藥劑的同時和順序引入。 「院氧基」是指-OR基團，其中R是如本文定義的烷 基°代表性的實例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧 基、戊氧基、己氧基、4-甲基己氧基、4-甲基庚氧基、 4,7-一甲基辛氧基及類似物。 「院氧羰基」是指經羰基連接至母體部分的、如本文定 義的烷氧基（即，-C(〇)〇R0形式的基團，其中R0是如本文 定義的烷基）。烷氧羰基的實例包括，但不限於，曱氧基 幾基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、叔丁氧基羰基和正己 基羰基。 除非另外定義，否則「烷基」是指具有從1至10個碳原 子的直鏈或支鏈的烴基。烷基的代表性的實例包括甲基、 乙基、丙基、丁基、戊基、己基、4-曱基己基、4-曱基庚 基、4,7-二甲基辛基及類似物。（(^.4)烷基是指選自甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基的 基團。 「烷基氨基」是指經-NH-基團連接至母體部分的、如本 文定義的烷基（即，-N(H)RG形式的取代基，其中RG是烷 基）。烷基氨基的實例包括，但不限於，甲基氨基、乙基 氨基、異丙基氨基、己基氨基及類似物。 「烷基氨基羰基」是指經羰基連接至母體部分的、如本 文定義的烷基氨基（即，-C(0)N(H)RQ形式的基團，其中R0 是如本文定義的烷基）。烷基氨基羰基的實例包括，但不 限於，曱基氨基羰基：乙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、 146445.doc • 89- 201040168 叔丁基氨基羰基和正己基氨基羰基。 「氨基」是指-nh2基團。 「芳基」是指具有6至14個環碳原子的單價、單環或多 環基團1環芳基是芳香性㈣多環芳基自由基可以是部 分飽和的，包含多環基團的環中的至少一個是芳香性的。 多環芳基包括稠環、橋環和螺環系統。包含多環芳基的任 何非芳香環的任意i個或2個環碳原子可以被_cf〇)_、 -C(S)-或-C(=NH)_基團替換。除非另外說明，否者在化合 價規則允許情況下，化合價可位於芳基的任意環的任意原 子上。代表性的實例包括苯基、萘基、二氫節基及類似 物。 「羰基」表示-C(o)-基團。 「環烷基」是指具有3至13個碳環原子的單環或多環的 烴基。環烷基自由基可以是飽和的或部分不飽和的，但不 能包含芳香環。環烷基包括稠環、橋環和螺環系統。這種 基團的實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。 「一烧基氨基」是指經敗原子連接至母體部分的各自獨 立地如本文所定義的兩個烷基（即，-N(R〇)2形式的取代 基’其中每個RG是烷基）。二烷基氨基的實例包括，但不 限於N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-異丙基-N-甲 基氨基' N-乙基-N-己基氨基及類似物。 「一 (^1-€4炫*基）氨基幾基」是指經幾基連接至母體部分 的如本文所定義的二烷基氨基（即，-C(0)N(RG)2形式的基 團’其中每個R0是如本文所定義的烷基）。二烷基氨基的 146445.doc -90- 201040168 實例包括’但不限於，N具二甲基氨基㈣、n，n_二乙義 乱基叛基、N-異丙基|甲基氨基幾基、乙基·
基羰基及類似物。 I
「稠每系統」和「無P Q 衣J疋扣包含橋環或稠環的多環 統，即其中兩個環在其援社雄▲ /、 衣隹其％結構中具有多於一個的 子。在本申請中，稠合多 另席 多衣和稠％系統不必全部是芳香 系統0通常，但不是必笮山 乂 々也’稠合多環共有鄰位的一組原 子，例如萘或1，2,3 4-四气儿、
，4四虱化萘。螺環系統不是本定義 稍合多環’但本發明的稠合多 例口夕％系統自身可具有經稠合多 環的单環原子連接其 具上的螺裱。在某些實例中，如本領域 中具有通常知識者所瞭組，— 隊解在方香系統上的兩個相鄰的基 團可以拥合在一起以形t姐 办成裱結構。稠環結構可包含雜原子 並且可以用一個或多個甚圍/工、ϋ ， U l團任選地取代。另外應當注意的 是，這種稍合的基團的截^ 田们您和奴（即，飽和的環結構）可包含 兩個取代基。 _代」和「_素」是指H、溴或蛾基團。 鹵代烧基」是指用一個或多個齒代原子取代的、如本 文定義的烧基。例如，_代_取代的（c14)烧基包括三氣甲 基、2,2-二氯乙基、2,2,2_三氟乙基、全氣乙基、2_溴丙基 及類似物。 「雜芳基」S指具有5至14個環原子的單價的單環或多 %基團，所述環原子的—個或多個（例如丨個、2個、3個或 4個環原子）是獨立地選自·〇_、_s(〇)n_(n^〇、^^2)、_n_ 、-N(RX)·的雜原子並且餘下的環原子是碳原子，其中以是 146445.doc -91- 201040168 氫、烷基、羥基、烷氧基、_C(〇)RC^_S(〇)2R〇，其中尺〇是 烷基。單環雜芳基是芳香性的而多環雜芳基可以是部分飽 和的，包含多環基團的環的至少一個是芳香性的。多環雜 芳基包括稠環、橋環和螺環系統。包含多環雜芳基的任何 非芳香性的環的任意1個或2個環碳原子可以被_c(〇)_ ' -C(S)-或-C(=NH)-基團替換。除非另外說明，否則在化合 價規則允許情況下，化合價可位於雜芳基的任意環的任意 原子上。特別地，當化合價點（p〇int 〇f valency)位於氮上 時’則Rx不存在。更特別地’術語雜芳基包括，但不限 於，1,2,4-二唑基、1，3,5~三唑基、鄰苯二甲酿亞胺基、。比 啶基 '吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、2,3_ 二氫-1//-吲哚基（包括，例如，2,3_二氫_lj^吲哚_2_基、 2,3-二氫-1//-吲哚-5-基及類似物）、異吲哚基、二氫吲哚 基、異二氫吲哚基、苯并咪唑基、苯并間二氧雜環戊烯-4_ 基、苯并呋喃基、噌啉基、中吲哚基、萘啶_3_基、2 3_二 氮雜奈-3-基、2,3-—乳雜萘_4_基、蝶咬基、嗓吟基、π查嗤 啉基、喹噁啉基、四唑基、吡唑基、吡嗪基、嘴咬基、達 嗪基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、笨并噁唑基、喧琳 基、異啥琳基、四氣異喧琳基（包括，例如，四氫異喹琳_ 4_基、四氫異喹啉-6-基及類似物）、2,3,3a，7a-四氯_1打_異 吲哚基、吡咯并[3,2-c]吡啶基（包括，例如，吡咯并[3,2_c] °比°定-2-基、β比洛并[3,2-c]e比咬-7-基及類似物）、苯并σ此喃 基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并嗔 吩基及其Ν -氧化物衍生物。 146445.doc •92- 201040168 四—「雜環基」是指具有3至13個環原子的單價的單環或多 %垣基，所述環原子的一個或多個（例如1個、2個、3個或 4個環原子）是獨立地選自_〇_、_s(〇)n♦是〇、⑻）、养
和-n(r〇-(其m氫、縣、經基、烧氧基、_c(〇)r。或 s(o)2r ’其中R。是本文定義的炫基）的雜原子，並且餘下 的％原子疋碳。雜環烷基可以是飽和的或部分不飽和的， 但不能包含芳香環。雜環烷基包括稠環、橋環和螺環系 統。任意1個或2個環碳原子可以獨立地被_c(〇)_、 或基團替換。除非另外說明，否則在化合價規則 允許情況下，基團的化合價可位於該基團的任意環的任意 原子上。特別地，當化合價點位於氮原子上時，則Ry不存 在。更特別地，術語雜環烷基包括，但不限於，氮雜環丁 烷基、吡咯啶基、2-氧代咄咯啶基、2,5_二氫吡咯 基、哌啶基、4-哌啶酮基、嗎啉基、哌嗪基、孓氧代哌嗪 基、四氫吡喃基、2-氧代哌啶基、硫代嗎啉基、硫雜嗎啉 基（thiamorpholinyl)、全氫吖庚因基、吡唑烷基咪唑啉 基、咪唑烷基、二氫咣啶基、四氫吡啶基 '噁唑啉基、噁 唑烷基、異噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、奎寧環基、 異噻唑烷基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、十氫異^啉 基、四氫呋喃基、1，4-二氧-8-氮雜螺[4.5]庚_8_基和四氫吡 喃基及其N-氧化物衍生物。 「雜環基烷基」是指經本文定義的烷基連接至母體部分 的雜裱基。雜環基烷基的實例包括，但不限於，嗎啉_4_基 曱基、2-(嗎琳-4-基）乙基、嗎啉·2_基曱基、2_(嗎啉_2_基） 146445.doc -93- 201040168 乙基、嗎啉-3·基甲基、2_(嗎啉_3_基）乙基、哌嗪基曱 基、2-(哌嗪_丨_基）乙基、哌啶_丨_基甲基、2•(哌啶_丨_基）乙 基、哌啶-2-基甲基、2_(哌啶_2_基）乙基、哌啶_‘基甲 基、2-(哌啶·4-基）乙基、吡咯啶-1-基甲基、2-(吡咯啶 基）乙基' °比咯啶_2_基甲基、2-(。比咯啶_2_基）乙基。 「羥基烷基」是指用至少一個（例如丨個、2個或3個）羥 基取代的、如本文定義的烷基，條件是如果存在兩個羥 基，則它們不都在相同的碳原子上。代表性的實例包括， 仁不限於，羥基甲基、2_羥基乙基、2_羥基丙基、羥基幻 丙基1 (經基甲基）-2-甲基丁基、2-經基丁基、經基丁 基、4-羥基丁基、2,3_二羥基丙基、丨_(羥基甲基羥基 乙基、2,3-二羥基丁基、3,4_二羥基丁基、2_(羥基曱基 羥基丙基、2_羥基乙烯、2,3_二羥基丙基、丨（羥基曱基）_ 2 -輕基乙基及類似物。 術任選地取代的」是指取代可以發生或不發生，並 且I括其中所述取代發生的情況和其中所述取代不發生的 情況。本領域中具有通常知識者將理解，對於描述為包含◎ 個或多個取代基的任意分子，意圖包括僅空間上實際的 矛/或口成上可行的化合物。除非在本說明書中另外說 月否則§用取代基任選地取代或取代一個變數時，這應 s理解為s亥取代通過用—個這樣的取代基替換共價結合至 該變數的氮而發生。該含義將應用於在本說明書中被陳述 為取代或任選地取代的所有變數。例如，當陳述變數以可 以用R任選地取代時，其含義是該取代（當其發生時）通 146445.doc -94- 201040168 過用R替換共價結合至RC的氫而發生。在本說明書中的 某些情況下描述為用各種取代基任選地取代或取代的變數 的其他非限制性的實例包括，但不限於，rD1、A基團、B 基團和R5。 、二「飽和的橋環系統」是指非芳香性的雙環或多環系統。 這種系統可包含某些單獨的或共輛的不飽和，但其核心結 構不是芳香環或雜芳基環(但在其上可以具有芳香：的： 代）。例如，六氫-氟[W]咬鳴' 2,3,3以，7,7&-六氫_1/7 Ο 7'氮雜_雙環咖]庚炫和山从，5,8如八氫化萘 全部包括在「飽和的橋接環系統」類型中。 「螺環」是指源自另一環的特定環碳的環。例如， 所示： 卜
飽和的橋環系統（環C和環c，）的環原子，但不是橋頭原子， SSI斤述飽和的橋環系統與連接其上的螺環(_之 曰八有的原子。螺裱系統的代表性的實例是 雜螺[4·5]庚-8-基。 一乳-8-虱 4㈣」有相时衫但其 原子在I間中的排列不相同的異構體被稱為「禮 體」。互相不是鏡像的立體異構體被稱為、 具有不可重疊鏡像的立體異構體被稱為「對㈣ 146445.doc -95- 201040168 稱為「旋光異構體」。連接至4個不相同的取代基的碳原子 被稱為「手性中心」。具有一個手性中心的化合物具有兩 種相反手性的對映體形式，被稱為「外消旋混合物」。具 有多於一個手性中心的化合物具有广〗個對映體對其中'η 疋手性中心數。具有多於一個手性中心的化合物可作為單 獨的非對映體或作為被稱為「非對映體混合物」的非對映 體的混合物而存在。當存在一個手性中心時，立體異構體 由該手性中心的絕對構型表徵。絕對構型是指連接至手性 中心的取代基在空間中的排列。對映體以其手性中心的絕 對構型表徵並且由Cahn、Ingold和Prel〇g的R-和s_順序規 則锸述。立體化學的命名慣例、用於確定立體化學的方法 和立體異構體的分離在本領域中是眾所周知的（例如，參 見「Advanced Organic Chemistry(高等有機化學）」，第 3 版，3月，jerry，John Wiley & s嶋，他你 Y〇rk, 1985)。在 本申請中用於描述本發明化合物的名稱和說明，除非另外 說明，否則意圖包括所有可能的立體異構體及其任意混合 物、外消旋體或其他形式。 本發明還包括本發明化合物的冰氧化物衍生物。N_氧化 物衍生物是指本發明化合物的衍生物’其中氮是氧化態 (即’ N40) ’例如，吡咬N_氧化物，並且所述氧化物具有 所期望的藥理學活性。 「代謝物」是指在動物體或人體中通過代謝或生物轉化 產生的化合物或其鹽的降解產物或最終產物；例如，諸如 通過氧化、還原或水解生物轉化為極性更高的分子，或轉 146445.doc -96- 201040168 化為共軛物（參見討論生物轉化的Goodman和Gilman, 「The Pharmacological Basis of Therapeutics(治療的藥理 學基礎）」增刊第8版’ Pergamon Press, gilman等人（編 輯）’ 1990)。如本文所使用’本發明化合物或其鹽的代謝 物可以是該化合物在體内的生物活性形式在一個實例 中’可以使用前藥以便該生物學活性的形式（代謝物）在體 内釋放。在另一實例中，偶然發現生物活性代謝物，就是 說’本身沒有進行前藥設計。根據本公開内容，用於本發 〇 明化合物的代謝物活性的檢測是本領域中具有通常知識者 習知的。 用於本發明目的的「患者」和「受治療者」包括人類和 其他動物，特別是哺乳動物，以及其他有機體。因此本發 明的方法可應用於人類的治療和獸醫應用。在另一實施方 案中，患者是哺乳動物，並且在另一實施方案中，患者是 人類。
聚乙二醇（PEG)是氧化乙稀的聚合物。《乙二醇是指具 有小於50,〇〇〇分子置的聚合物。聚合物通過將氧化乙烯和 K的刀子以重複的形式連接在—起而製成。聚乙二醇具有 以下結構：-(CH2-CH2-〇)n_。 是指藥學上可接受的並 化合物的「藥學上可接受的鹽」 亡具有母體化合物的所期望的藥理學活性的鹽。應當理解 藥子上可接T的鹽是無毒性的。對於合適的藥學上可接受 的鹽的其他資訊 在 Remington's Pharmaceutical (雷明頓藥物科學） 第 17 版，]Vfack Publishing 146445.doc -97- 201040168
Company, Easton，PA, 1985中找到，其在此通過引用併 入，或 S. Μ· Berge，等人，「pharmaceutical Salts(藥物 鹽）」】.卩1^111.8(^.，1977;66:1-19中找到，兩篇文獻在此 通過引用併入。還應當理解’化合物可具有與其相關的一 種或多種藥學上可接受的鹽。 藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括與無機酸和有機酸 形成的酸加成鹽，無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝 酸、麟酸及類似物；有機酸諸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、 己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、馬來 酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲 酸、肉桂酸、3-(4-羥基苯曱醯）苯甲酸、扁桃酸、曱磺 酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-曱苯磺酸、樟腦磺酸、葡庚糖 酸、4,4’-亞甲基雙_(3_羥基_2_烯-1-羧酸）、3-笨基丙酸、三 曱基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨 酸、羥萘曱酸、水揚酸、硬脂酸、黏康酸' 對甲苯磺酸、 水楊酸及類似物。 藥學上可接受的鹼加成鹽的實例包括當存在於母體化合 物中的酸性質子被諸如以下的金屬離子替換時形成的鹼加 成鹽：鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、辞、鋼、錳、鋁鹽 及類似物。較佳的鹽是錄、鉀、納、約和鐫鹽。衍生自鱗 學上可接受的有機、無毒的鹼的鹽包括，但不限於以下的 鹽：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺（包括天然存在的取代 的胺）、環胺和驗性離子交換樹脂。有機驗的實例包栝異 146445.doc • 98- 201040168 丙胺、三甲胺、二乙胺、 三乙胺、三丙胺、 乙醇胺、2-二 甲基氨基乙醇、2·二乙基氨基乙醇、二環己基胺、賴氨 酉文精胺酉文組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴胺 (hydrabamine)、膽驗、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基 葡萄糖胺、可哥驗、噪呤、 丁三醇、N-甲基葡萄糖胺、 機驗為異丙胺、二乙胺、乙 膽驗和咖啡因。 哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、氨 聚胺樹脂及類似物。典型的有 醇胺、三甲胺、二環己基胺、 ❹
如^定義的藥學上可接受的鹽不包括季銨成分。如上定 義的藥學上可接受的鹽是本f上是離子的酸加成鹽或驗加 成鹽。在本公開中是陽離子的季.錄成分是結才籌為nr4+的帶 正電的多原子離子’其中R是烷基。+同於季銨離子 (ΝΗ4+)和伯胺、仲胺或叔胺陽離子，季銨陽離子是獨立於 其/容液的pH而持久帶電。式〗化合物或式Vi〗〗化合物及其 所有貫施方案是季銨成分並且與藥學丨可接受的鹽是分離 的且不同的。 「前藥」是指例如通過在血液中水解，在體内被轉化 (通常快速地）以產生上式的母體化合物的化合物。常見的 實例包括，但不限於，具有帶有羧酸成分的活性形式的化 合物的酯和醯胺形式。本發明化合物的藥學上可接受的酯 的實例包括，但不限於，烷基酯（例如具有約丨個和約6個 之間的碳），所述烷基為直鏈或支鏈。可接受的酯還包括 環烧基酯和芳基烷基酯’例如，但不限於苄基酯。本發明 化合物的藥學上可接受的醯胺的實例包括，但不限於，伯 146445.doc •99- 201040168 醢胺和仲醯胺和叔醯胺（例如具有約1個和約6個之間的 碳）。本發明化合物的醯胺和酯可按照常規方法製備。在 以下文獻中提供前藥的全面討論：T. Higuchi和V. Stella， 「Pfo-drugs as Novel Delivery Systems(作為新穎的遞送系 統的前藥）」A.C.S.討論會叢書的第14卷，和Bi〇reversible Carriers in Drug Design(藥物設計中的生物可逆的載體）， Edward B. Roche 編輯 ’ American Pharmaceutical
Association and Pergam〇n Press，1987，兩個文獻為所有目
的在此通過引用併入。 「治療有效量」是當施用於患者時有效治療疾病的本發 月化5物的1。構成「治療有效量」的本發明化合物的量 將根據包括以下的多種因素而變化：活性、代謝穩定性、 排泄速度和化合物的作用時間、患者的年齡、體重、一般 健康、性另’J、飲食和種屬、化合物施用的模式和時間、佐 劑或另外的治療的共同施用和探求治療效果的疾病的嚴重 f可確疋疋條件的治療有效量，且沒有不當過度試
驗。 ° 文 ^ 用’「治療（Treating)」或「治療（treatment) 疾病病症或症候群包括⑴防止疾病、病症或症候群在 射出現，即，使得疾病、病症或症候群的臨床症狀不 動物中發展，所述動物可能暴露於或易患該疾病 '病症 症候群但仍未經歷或顯示出該疾病、病症或症候群的 狀；ii)抑制疾病、、法+ > > 病症或症候群，即，防止其發展； ㈣減輕錢、病症或症候群，即，使得疾病、，病症或 146445.doc •100· 201040168 候群消退。如本領域中所知，對於令毐 '慮，、 耵於王身遞迗和局部遞送的 調整，患者的年齡、體重、—私絲电 1 般健康、性別、飲食和種 屬、化合物施用的模式和砗門 ,,^ 0 , 八和埒間佐劑或另外的治療活性成
分的共同施用和探求治療效要的、库、广从M 席欢果的疾病的嚴重性可能是必要 的’並可通過常規試驗確定。 Ο
以下的實施例和方案描述了本文公開的化合物—般合成 方法。本文公開的式1或式vm化合物的合成及其實施方案 :被這些實例和方案所限制。本領域中具有通常知識者將 瞭解可使用其他方法合成本文公開的式！或式vm的化合 並且在實細例和方案中描述的方法僅為—種此類方 旅在以下也述中’本領域中具有通常知識者將瞭解，可 2反應條件、添加的試劑、溶劑和反應溫度用於合成屬 ;:公開範圍的特定化合物。除非另外說明，否則在以下 何合成的這種中間體以下這些實施例中未描述如 υ間體疋商業可得的化合物。 在以下的一般方、土 士 Ρ2 β, 法中’除非另外說明，否則LD、X、
R、R、R4、R8、RA1。、rD, D ⑴和式vm的化人榀 R 、R和R如先前對式 以下喃其實施方案所定義。在本文中所有 卜縮寫和首字母縮寫字，
Ac〇H 或 H〇Ac 乙酸 Et3N 三乙胺 aibn cAMP 偶氮二異丁腈 環腺苷酸 GLP-1 Hex 類升糖素胜肽-1 己烷 146445.doc -101- 201040168 CD-FBS 活性碳葡聚糖處理 HATU 0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- 的胎牛血清 N,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸鹽 CMC 羧曱基纖維素 HMTA 六亞曱基四胺 cone. 濃 IBMX 異丁基甲基黃嘌呤 DCM 二氯曱烷 KOtBu 权丁醇斜 DIB AH 氫化二異丁基鋁 mCPBA 間氣過氧苯曱酸 DIPEA 二異丙基乙胺 MeCN 乙腈 DMEM Dulbecco改良的必 MeMgBr 甲基溴化鎂 需培養基 DMF Ν,Ν-二曱基曱醯胺 MeOH 甲醇 DMSO 二曱基亞砜 NBS Ν-溴代琥珀醯亞胺 DPBS Dulbecco填酸鹽缓 OAc 乙酸酯 衝液 DPP-IV 二肽基肽酶IV PCC 氣鉻酸吡啶酯 EDTA 乙二胺四乙酸 PEG 聚乙二醇 Et2〇 乙鍵 PG 保護基 EtOAc 乙酸乙酯 satd 飽和的 EtOH 乙醇 STC-1 斯司坦尼氏降鈣素1 FAF-BSA 不含脂肪酸的牛血 TFA 三氟乙酸 清白蛋白 FBS 胎牛血清 THF 四氫π夫喃 當！^表示-SCH2-並且X表示=C(H)-時，則式（IA)化合物 可如方案1所描述來製備。 146445.doc 102- 201040168 方案1
式（II)化合物是商業可得的，或可以使用如下製備中示 例的標準方法從已知化合物製備。 步驟（a):式（III)的醛可通過腈（11)與氫化二異丁基鋁在 諸如THF的合適的溶劑中反應而製備。 步驟（b广甲醇（carbinoi)(IV)的形成可通過用甲基漠化鎖 在諸如乙醚或THF的合適的溶劑中處理醛（ΙΠ)而獲得。 步驟（c广甲醇（IV)向酮（V)的轉化可在標準條l下發 〇 S，標準條件例如化學領域中具有通常知識者習知二 Swern氧化。 步驟（句：演酮（VI)可通過酮（v)在通常的條件下的漠化 而製備，條件例如與四丁基三溪化銨在^的制㈣⑽ 混合物中。 步驟⑷：演酮（VI)與疊氮化鈉在合適的溶劑中（例如 DM=)反應’隨後在標準條件下（例如與辞粉和鹽酸在ΤΗρ 中）遢原所得的疊氮基-酮可提供氨基-酮鹽酸鹽（VII)。 146445.doc 201040168 步驟（f).異硫氰酸醋rWcs可與氨基-酮鹽酸鹽（VII)在 合適的溶劑（例如DCM或甲苯）中並在鹼（例如三乙胺）存在 下’在升高的溫度下反應以得到相應的硫脲，該硫脲可在 用HOAc在升高的溫度下處理時縮合以得到式（νιπ)化合 物。 步驟（g):用親電子劑RD1CH2Br在合適的溶劑（例如丙酮 或MeCN)中並在鹼（碳酸鉀）存在下使咪唑_2_硫酮（¥11][)烷 基化可提供式（IA)化合物。 式（IB)化合物可如方案2中所示而製備。
步驟（h):制（Ia)與諸如mCpBA(2 5_3 〇當幻的合適的 氧化劑在諸如DCM的合適的溶劑中反應可產生式^的化 合物。 式（IC)化合物可如方案3中所示來合成。
JHN(RY)Rdi 0) 相應的磺醯氣 步驟（i):硫酮（IA)可在標準條件下轉化為 146445.doc 201040168 (IX)，所述標準條件例如在降低的溫度下（較佳低於0°C )將 NaOCl(3當量）加入在1:1的DCM與1 N HC1的混合物中的硫 酮（IA)。 步驟⑴：式（Ic)化合物可通過胺HN(RY)RD1在諸如DCM 的合適的溶劑中並且在諸如三乙胺的鹼存在下與磺醯氣 (IV)反應而製備。 式（ID)的化合物可如方案4中所描述合成。 方案4
(1°) 步驟（k):硫酮（VIII)可在標準條件下經過脫硫而提供咪 唑（X) ’所述標準條件例如使用在h〇Ac_dcm混合物中的 H2〇2 0 步驟（1):咪唑（X)在合適的溶劑（例如THF)中，在降低的 溫度下(較佳在-78。。下)與丁基鋰反應3〇,分鐘可得到相 應的有㈣，該有触可在相同溫度下與合適的親電子劑 (例如異氰酸酯或氨基甲醯氯）反應提供式（1、化合物。 式（IE)和式（IF)化合物可如方案5中所示製備。 146445.doc 201040168 方案5
步驟（m):咪唑（χ)可如前所述轉化為相應的有機鋰，然 後用DMF，較佳在_78。(：下處理30-40分鐘得到醛（χρ。 步驟（η):式（IE)化合物可通過醛（XI)在化學領域中具有 通常知識者習知的Wittig或Horner-Emmons條件下與碟葉 立德反應而製備。 步驟（〇):式（IF)化合物可通過烯（IE)在標準條件下的催 化氫解而製備，所述標準條件例如在MeOH中，在5〇_6〇 PS1的氫氡下，並經過PtO2(10-20莫耳。/〇)。 可如方案6中所描述製備式（ig)化合物，其中γ選自 、Ο 或 S。 方案6
步驟（P):使用標準條件還原醛（XI)可提供相應的甲醇 146445.doc -106- 201040168 (XU) ’所述標準條件例如在環境溫度下在Et〇H中的 NaBH4。 步驟（q):式（iG)化合物可由甲醇（XII)和合適的親核劑 HYR在本領域中具有通常知識者習知的Mitsunobu條件下 製備’所述親核劑HYRD〗例如苯酚或苯硫酚，其中γ分別 表示〇或S並且RD1是芳基。可選地，曱醇（XII)可例如通過 用氯仿中的亞硫醯氯（2當量）處理而轉化為相應的氯化物， 然後通過與合適的親核劑HYRdi在MeCN(或丙酮）中並在驗 〇 (例如ICO3)存在下反應以得到式（1，化合物。 可如方案7中所示製備式（IH)化合物，其中R4選自Br、C1 或F 〇
步驟（r”式（IH)化合物可通過用合適的齒素源（例如，在 DCM中的N-溴代琥珀醯亞胺）處理由咪唑（lA)製備。在人適 的溶劑（例如DCM或MeCN)中的N_氯代琥轴醯亞=$ SeleCtf1U〇rTM可用於分別產生相應的氯取代的和氟取 化合物（IH)。 ’ tL〇表示-SCH2·並且又是科，則式（iJ)化合物可如方案 8所描述合成。 ~ 146445.doc •107- 201040168 方案8
(iJ) 式（腿)化合物是商業可得的或可以使用標準方法從 知化合物製備。 已 步驟⑷：醋（xm)(其中汉表示烧基，例如甲基）可在合適 的溶劑（例如制H)中，在升高的溫度下和在密封的容器 中與肼反應以得到醯肼（XIV)。可選地，酸（xm)(其中以 H)可在本領域中具有通常知識者習知的標準條件下轉化為 其醯肼（XIV)。 步驟⑴.醯肼（XIV)可在合適的溶劑（例如中，在 升尚的溫度下（較佳在回流下）與異硫氰酸酯r1ncs反應以 產生硫脲（XV)。 步驟（u).硫脲（XV)在鹼性條件下（例如在5%_ i 水/奋液中），在升尚的溫度下（較佳在回流下）反應可縮合以 產生硫醇（XVI)。 下一個式（IJ)化合物可由硫醇（χνι)在先前的步驟（g)中描 述的條件下製備。 式（Ικ)化合物可如方案9中所描述製備。 146445.doc 201040168 方案9
步驟（v):硫醚（lJ)與合適的氧化劑（例如mCpB a(卜丨·丄當 量）)在DCM中反應可提供式（1，化合物。 可如方案10中所描述製備式（IL)化合物，其中R8是H。 方案10
，RD1
在先前的步驟（k)中描述的條件下，硫醇（XVI)可經過脫 硫以提供三唑（XVII)。 〇 步驟（w):三唑（χνπ)的羥甲基化可在標準條件（例如在 加熱回流下在曱苯中用多聚曱醛）下進行以提供相應的羥 基甲基三唾，所述經基甲基三唾可在用合適的氧化劑（例 如Μη〇2)在THF中處理時經歷氧化以提供相應的輕 (XVIII)。 步驟（X):越（XVIII)在典型的還原氨化條件不與胺 HN(RY)RD1反應可得到式（IL)化合物’所述典型的還原氨: 條件例如在合適的溶劑中用Ν3Β(ΟΑ<:>3ΪΙ。 可如方案11中所描述製備式（ΙΜ)化合物，其中γ選 146445.doc -109- 201040168 NRY、0 或 S。 方案11
(XX) (Χχΐ) (ab)
步驟（y):使用標準條件使曱醇（XII)氯化可提供相應的 中間體（XIX) ’所述標準條件例如在氯仿中的亞硫醯氯。 步驟（z):在標準條件下用適當保護的氨基-醇（γ=〇)或二 胺（Y=NRY)處理中間體（XIX)可提供相應的胺（χχ)。 步驟（aa):胺（XX)在典型條件下的去保護可提供游離的 胺（XXI) ’所述典型條件例如在DCM中使用三氟乙酸以除 去叔丁基氨基甲酸醋基團（PG)。 ◎ 步驟（ab):胺（χΧΙ)在合適的溶劑中與鹼（例如玢3叫及與 磺醯氯反應可得到式化合物。 可如方案12中所描述製備式（IN)化合物，其中Y選自 NRY、Ο 或 S。 146445.doc -110· 201040168 方案12 rA1° r8 r8 (XXI) (ac)
N'N，N (ad) Ο ->►
R8 R8 dN) 步驟（ac):胺（XXI)在合適的溶劑中與鹼（例如EtsN)及與 漠化氰反應可得到相應的N-氰基胺（XXII)。 步驟（ad):用疊氮化鈉和氣化銨在合適的溶劑（例如 DMF)中處理氰基胺（XXII)可得到式化合物。 式（I0)化合物可如方案13中所示製備。 方案13 Ο
PG (aa)
"N
(XXIV) (|〇) N 步騵（ae):在具有驗（例如碳酸卸）的合適的溶劑（例如丙 酮）中，用親電子劑RD1CH2Br(其中RD1是保護的環狀胺）使 咪唑-2-硫酮（VIII)烷基化，可提供相應的中間體（χχιπ)。 步驟（aa):中間體（XXIII)在先前的步驟（aa)中描述的條 件下去保護可得到胺（XXIV)。 步驟（ac)至（ad):在先前的步驟（ac)和（ad)中插述的條件 146445.doc -111- 201040168 下，胺（XXIV)可經過連續轉化以得到式（1〇)化合物。 式（IP)化合物可如方案I4中所示製備。 方案14
(XXVI)
步驟（af) ·咪唾（X)可如前所述地轉化為相應的有機链， 然後在合適的溶劑（例如THF)中，較佳在-就下用對甲苯 磺醯疊氮化物處理30分鐘以得到疊氮化物(XXV)。 步驟（ag) . #氮化物（χχν)可在標準條件下經過催化氮 化以得到胺（XXVI)，所述標準條件例如在氫氣和環境麼力 下採用合適㈣催化劑’較佳為Lindlar催化劑。 步驟（ah):月安（XXVI)2在合適的溶劑（例如DCM)中並具有 驗（例如吼咬）下與醯氯反應可提供式（ιρ)化合物。 可如方案15中所示製備式（IQ)化合物 自芳基或雜芳基。
例如，其中R4選 方案15
步驟（0 :在先前 (XXVII)溴化以得到 (1°) 的步驟（r)中描述的條件下， 漠代咪唑（χχνπρ。 可使咪。坐 146445.doc -112· 201040168 步驟（ai).式（IQ)化合物可使用標準交叉偶聯條件，由溴 代咪唑（XXVIII)製備，所述標準交叉偶聯條件例如在化學 領域中具有通常知識者習知的Suzuki條件下使用合適的硼 酸。 式（IR)化合物可如方案16中所描述製備。 方案16
條件下反應可提供式（IR)化合物，所述標準還原氨化條件 〇 步驟（aj):醛（XI)和合適的胺Hn(rY)rD1在標準還原氨化 例如在環境溫度下採用f苯績酸然後在£調中用侧氮化 納。 式（Is)化合物可如方案17中所描述製備。 方案17
步驟（ak):在合適的溶劑（例. 、J如丙_ )中並具有鹼（例如碳 酸鉀），用親電子劑RD1CH2Br(# (具中R是苯磺醯胺）使咪唑- 2-硫酮（VIII)烷基化可提供式（lS)化人物 所描述製備 式（Ιτ)化合物可如方案1S中 146445.doc -113- 201040168 方案18
步驟⑽：續醯胺（Is)與合適的異氰酸醋和路易士帽 如三氯化紹）在溶劑（甲苯）中，較佳在m：下反應多於12小 時可提供式（Ιτ)化合物。 、 式（Iu-Iw)化合物可如方案19中所描述製備。 方案19
步驟（am):在具有鹼（例如碳酸鉀）的合適的溶劑（例如丙 酮）中並中，用親電子劑RD1CH2：Br(其中R⑴是笨曱酸酯）使 咪唑-2-硫酮（VIII)烷基化可提供式（I、化合物。 步驟（an):酯（Iu)的水解可在標準條件下進行以獲得式 (IV)化合物’所述標準條件例如在曱醇水溶液中的Na〇H。 步驟（ao):酸（IV)向式（Iw)化合物的轉化可在標準胜肽偶 聯條件下發生，所述標準胜肽偶聯條件例如在合適的溶劑 (例如DCM或DMF)中加入胺HN(Rd")2和偶聯劑HATU。 式（Ix-I)化合物可如方案20中所描述製備。 H6445.doc -114- 201040168 RA10
R8 R8 β (丨V) R1 方案20 (ao) RD10 RA10
N R8 R8 (ix) (ap) RA10
L^TC02H
R8 R8 dY) RD” co2r 在先前 RD1° 丄(
rD” C02H Ο 氨基的步驟（a。）中描述的條件下，可以用適當保護的 斗彳如丙氨酸甲酯）和HATU在DCM中處理酸（lv)以 ^供式（ΪΥ)化合物。 (I、化人Ρ).可在私準條件下進行酯（lX)的水解以提供式 °物’所述標準條件例如在THF-水混合物中的 LiCJH 〇 式（1 -ιΑΑ)化合物可如 方案21中所示合成 方案21
N Ο RA1。Uco2h (ao) (丨v) R r〇i〇
N 乂< RA10 _/V „ s R8 R8 d2)
R1 N-R011 R010 * ro2c-
N (aq)
NH-PG (〇 R rd1〇/n^ 厂d” H02C-i()n * NH, ，在先前的步驟㈣中描述的條件下，可以用適當保護的 歲基醋（例如，衍生自鳥氨酸的氨基自旨）（其中n=2)和HATU 在DCM中處理酸（iv)以提供式（1勹化合物。 步驟（叫：醋（Ιχ)的水解和胺成分的去保護可在標準條 146445.doc -115- 201040168 件下進行以提供式（IAA)化合物，所述標準條件例如在二噁 烷中的HC1(其中r=叔丁基並且pG=B〇c)。 式（IAB)化合物可如方案22中所示合成。 方案22
步驟（ar):在典型的Curtius重排條件下，酸（Iv)可與二苯 基磷醯基疊氮化物、合適的醇（例如叔丁醇）、有機驗（例如 EtsN)和甲苯在升高的溫度下（較佳為8(Γ(：至1〇〇。匚）反應以 得到式（IAB)化合物。 式（IAC-IAD)化合物可如方案23中所示合成。 方案23
步驟（as):氨基甲酸酯（Iab)(其中rD11是叔丁基）的去保護 可在標準條件（例如採用1:1TFA-DCM)下發生以得到式 (I )化合物。 步驟（at):胺（IAC)可在鹼（例如Et3N)存在下與醯氣反應 以提供式（IAD)化合物。 146445.doc • 116- 201040168 式（i -ι )化合物可如方案24中所示合成。 方案24
(|AF) RD10
步驟（aU).胺（lAC)可在鹼（例如Et3N)存在下與磺醯氯反 應以提供式（IAE)化合物。 步驟（au):胺（1仏）可在鹼（例如Et3N)存在下與異氰酸酯 或異硫氰酸酯反應以提供式（IAF)化合物，其中γ分別是〇 或S 〇 式（IAG)化合物可如方案中25所示合成。 方案25
步驟（aw):胺（IAC)可在諸如採用亞硝酸鈉水溶液的典型 條件下經過疊氮化’然後與氯化銅（π)、二氧化硫、HC1和 HOAc的混合物反應下轉化為相應的磺醯氣（χχιχ)。 步驟（ax):磺醯氣（ΧΧΙΧ)2可在鹼（例如k2C03)存在下與 胺HN(RD11)2反應以提供式（IAG)化合物。此外，氨水可與 146445.doc -117- 201040168 磺醯氯（XXIX)反應以提供磺醯胺（iAG)，其中兩個RDU均為 Η。 式（IAQ)化合物可如方案26中所描述製備。 方案26
在先前的步驟（q)中描述的條件下，苯酚（ΧΧΧΙΠ)可與 曱醇（XII)反應以提供式（IAQ)化合物。 式（IAR)化合物可如方案27中所描述製備。 方案27
步驟（be):苯酚（XXXIII)可在標準條件下例如與二曱基 硫代氨基甲醯氯（1當量）和DABCO(1.25當量）在NMP中，在 50°C下反應以得到相應的〇-芳基-硫代氨基曱酸酯 (XXXIV)。 步驟（bd):在微波裝置中加熱（例如在240°C下）20分鐘 時，硫代氨基曱酸酯（XXXIV)可經過Newmann-Kwart重排 以得到心芳基-硫代氨基甲酸酯（XXXV)。 146445.doc -118- 201040168 步驟（be):硫代氨基甲酸酯（χχχν)的水解（例如在甲醇 中用氫氧化鈉）可提供相應的疏代苯酚（χχχνι)。 在先前的步驟（q)中描述的條件下，硫代苯酚（χχχνι)可 與曱醇（XII)反應以提供式（iar)化合物。 式（IAS-IAT)化合物可如方案Μ中所描述製備。 方案28
在先础的步驟（an)中描述的條件下，酯（”(^或lAR)可被水 解以得到式（IAS)化合物，其中γ分別是〇或s。 在先前的步驟（ao)中描述的條件下，酸（lAS)可與胺反應 以提供式（IAT)化合物，其中γ是〇或
式（I _I V)化合物可如方案29中所描述製備。 方案29
U ; a RD” 在先前的步驟（ar)至（as)中描述的條件下，酸（iAS)可被轉 化為式（ΙΑϋ)化合物，其中γ是〇或S。 146445.doc -119- 201040168 在先前的步驟（aw)至（ax)中描述的條件下，胺（IAU)可被 轉化為式（IAV)化合物，其中Y是〇或S。 式（IAW_；[AX)化合物可如方案30中所描述製備。 方案30
步驟（bf):芳基溴（XXXVII)可與炔基-曱醇 (XXXVIII)(例如炔丙醇）在化學領域中具有通常知識者習 知的標準Sonogashira條件下反應以提供式（IAW)化合物。 步驟（bg):甲醇（IAW)可與保護的胍（例如1,3-雙-BOC-胍） 在標準Mitsunobu條件下反應以得到烷基胍（XXXIX)。 在先前的步驟（aa)中描述的條件下，胍（XXXIX)可被去 保護以得到式（IAX)化合物。 式（IBC-IBD)化合物可如方案3 1中所描述製備。 方案31
146445.doc -120- 201040168
ο PH /A 步驟（bi).酸（xli)可在標準Mitsunobu條件下用單保護 的二醇烷基化以提供相應的中間體（XLn)。 步驟（bj):越（xlii)在典型條件下（例如在乙醇中用硼氫 ® 化鈉）的還原可提供相應的醇（XLIII)。 步驟（bk):醇（XLIII)可與硫酮（VIII)在標準Mitsunobu條 件下反應以得到相應的中間體（XLIV)。 步驟（bl):中間體（xliv)(例如，其中PG是叔丁基-二甲 基石夕烧基）的去保護可在典型條件下（例如在MeCN中用HF) 發生以得到式（IBC)化合物。 在先前的步驟（bg)和（aa)中描述的條件下，醇（IBC)可被 轉化為式（IBD)化合物。 實施例 實施例1 2-(2-氯-4-氟苄硫基）-5-(2-(3,4-二甲氧基苯基) 丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-iH-咪哇
146445.doc 201040168 將5-(2-(3,4-—甲氧基本基）丙-2-基）-1-(4-氟笨基）_^h咪 唑-2(3H)-硫酮（170 mg，0.46 mmol)和 K2CCh iQs … 3 卩）mg，0.69 mmol)在丙銅（5 mL)中的混合物在室溫下攪掉3〇分於將 2-氣-1-(氣甲基）-4-氟苯（9 8 mg, 0.55 mmol)加入到所得、見 合物，然後加熱回流隔夜。將反應混合物冷卻至室溫並雨 過矽藻土 TM墊過濾。真空蒸發濾液得到粗產品，其通過快 速色層分析法純化提供標題產品（208 mg，89%)。NMr (400 MHz，CDC13) δ 7.24 (m，1H)，7.20 (s, 1H), 7·〇4 ⑹ 1H), 6.86 (td, 1H), 6.74 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.45-6 43 (m, 2H), 6.21 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (s 3H), 1.47 (s, 6H) ; MS (El) w/z 515 (MH+)。 2-(2-氯-6-氟苄硫基）-5-(2-(3,4-二甲氧基苯基）丙_2基）^ (4-氟苯基）-1Η-咪嗤
以類似於實施例1描述的方式，從2_氯_6_氟苄基溴和I (2_(3,4_二曱氧基苯基）丙_2·基）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唉-2(3H)-硫酮製備標題化合物。iH NMR (4〇〇 MHz，δ 7.22 (s, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6-34 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), I.49 (s，6H)，MS (El) m/z 515 (MH+)。 146445.doc -122- 201040168 2-(2 -氣-6-貌节硫基）-5-(2-(3,4-二氯苯基）丙-2 -基）-1-(4 -氟 苯基）-1Η·咪嗤
向5-(2_(3,4 -二氣苯基）丙-2 -基）-1-(4-敦苯基米0坐-2(3Η)-硫酮（138 mg，0.362 mmol)和 K2C03 (76 mg，0.543 mmol)在丙酮（6 mL)中的混合物中加入2-氣-6-氟苄基氣（79 mg，0.434 mmol)。攪拌2 h後，將反應混合物過濾、濃縮 並通過快速色層分析法純化以提供標題產物（77 mg, 33%)。NMR (400 MHz, CDC13) δ 7·25 (m，1H)，7,22 (s， 1Η)，7.16-7.11 (m，2Η)，7.03 (d，1Η)，6.91 (m，1Η)，6.83 (dd, 1H), 6.78 (t, 2H), 6.34 (m, 2H), 4.25 (s5 2H), 1.49 (s, 6H) ; MS (El) m/2 523, 525 (MH+)。 3-(2,6-二氟苄硫基）-5-(3,4-二甲氧基苄基）-4-(4-氟苯基）-411-1,2,4-三口坐
向5-(3,4-二曱氧基苄基）-4-(4-氟苯基）-4丑-1，2,4-三唑-3-硫醇（119 mg，0.345 mmol)和 Et3N (53 μί，0.379 mmol)的 (：112(：12(1.8 1111^)溶液中加入2,6-二氟苄基溴（88 111§，0.414 mmol)。攪拌2 h後，將反應混合物濃縮並通過快速色層分 146445.doc -123- 201040168 析法（3 0% EtOAc/己烷）純化以得到白色泡沫的標題產物 (107 mg，66%)。iH NMR (400 MHz，（CD3)2CO)占 7.25 (m， 1H), 7.10 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.63 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.4 (d, J=2.Q Hz, 1H), 6.31 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.54 (s, 3H) ； MS (El) m/z 472.3 (MH+)。 3-(2-氣-6-氟苄硫基）-5-(2-(3,4-二甲氧基苯基）丙-2-基）-4-(4-氟苯基）-4Η-1,2,4-三唾
將3-(2-(3,4-二曱氧基苯基）丙-2-基）-4-(4-氟苯基）_ih-1，2,4-三唾·5(4Η)_硫酮（200 mg, 0,54 mmol)和 K2C03 (in mg，0.80 mmol)在丙酮（15 mL)中的混合物在室溫下揽拌 30分鐘。將2-氯-6-氟苄基氯（206 μί, 1·61 mmol)加入反應 混合物並將所得混合物回流2 h。將反應混合物冷卻至室 溫 '經矽藻土過濾並濃縮。通過快速色層分析法[己烷/ tOAc，1:4 至 1:1]純化提供標題產物（230 mg，0.45 mm〇i, 83%)。NMR (400 MHz, CDC13) β 7.20-7.12 (m，2H), 6.95-6.91 (m5 1H), 6.84-6.80 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.45-6.40 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.87 (s5 3H), 3.77 (s, 3H), 1.65 (s, 6H) ; MS (El) w/z 516 (MH+) 〇 2-(4-溴-2,6-二氟苄硫基）-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙_2_ 146445.doc -124· 201040168 基）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪峻
向5-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4 -氟苯基 口米唾-2-硫酵（1.00 g，2.65 mmol)和 K2C03 (0.51 g, 3.70 mmol)在丙酮（13 mL)中的混合物加入5-溴-2-(演甲基）_ι，3-二氟苯（0.91 g，3·18 mmol)。將反應混合物攪拌1 h然後過 遽。將滤液在減壓下濃縮並通過色層分析法（1004 MeOH/DCM)純化以得到褐色固體的標題化合物（134 g, 87%)。MS (El) w/z 581 (MH+)。 2-漠-5-((5-(2-(3,4-二氣苯基）丙-2-基）-1-(4-氟-3-甲氧基苯 基)-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）苯甲酸甲酷
將5-(2-(3,4-二氣苯基）丙-2-基）-1-(4-敗-3-甲氧基苯基）_ 1H-17米嗤-2-硫醇（700 mg, 1.7 mmol, 1.0 當量）、2-溴-5-(溴 甲基）苯甲酸甲酯（630 mg，2.0 mmol, 1.2當量）和碳酸_ (3 50 mg, 2.6 mmol，1.5當量）在丙酮（9 mL)中的混合物在室 溫下攪拌1 h。將固體過濾並將有機物濃縮並純化（矽膠，〇 至60% EtOAc/己烷）以提供標題化合物（900 mg，83%)。MS (El) m/z 638.9 (MH+)。 146445.doc -125- 201040168 實施例2 二農茗差）丙廣茗羞> 1H-味唾-2-基硫）甲基）_2_氟苄腈
將2-氟-5-曱基苄腈（3.00 g，22 mmol)、N-溴代琥珀醯亞 胺（4.12 g，23 mmol)和過氧化苯甲醯（1.07 g，4.4 mmol)的 CC14 (100 mL)溶液在回流下加熱6 h。將反應混合物冷卻 至室溫’然後與水合併。分離的有機相經MgS〇4乾燥、經 矽藻土…墊過濾並在減壓下蒸發。通過快速色層分析法 (己烷/EtOAc，20:1)的純化得到油狀的5-(溴甲基）-2-氟苄腈 (1.58 g，33%產率）。4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ 4.45 (s, 2Η)，7.21 (m，1Η)，7.65 (m，2Η)。 向預先攪拌的5-(2-(3,4-二氯苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯 基）-1Η-味嗤-2(3H)-硫酮（1.50 g，3·93 mmol)和 K2C03 (0.82 g，5.90 mmol)在丙酮（60 mL)中的混合物中加入5-(漠甲基）_ 2-氟苄腈（1.09 g，5 · 11 mmol)並將反應混合物加熱回流2 h。冷卻後，將反應混合物經矽藻土 TM過濾並濃縮。通過 快速色層分析法（己炫* /EtO Ac, 2:1)的純化提供白色固體的 標題產物（1.74g，3.38 mmol, 86%)。4 NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1.53 (s5 6H) 4.21 (s, 2H), 6.36 (m, 2H), 6.84 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.18(s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.52 (m, 2H) ; MS (El) m/z 514 (MH+)。 146445.doc -126- 201040168 2-氯-5-((5-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基）丙_2-基）-1-(4-氟苯基）- 1H-咪唑-2-基硫）甲基）苄腈
向5-(2-(3-氣-4-甲氧基苯基）丙氟苯基）_1Η· 咪唑-2(3Η)-硫酮（125 mg，0.33 mmol)的丙酮（2 mL)溶液中 加入 K2C03 (70 mg, 0.50 mmol)和 5-(溴曱基）_2_ 氣苄腈（92 mg，0.40 mmol)。將該混合物在室溫下授拌2 h並過濾。將 母液浪縮並通過管柱色層分析法（石夕谬，〇至3〇% Et〇Ac/己 烷）純化以提供白色固體的標題化合物（1〇5 mg，6〇%)。MS (El) w/z 526 (MH+)。 4-((5-(2-(3,4-二氯苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-iH-咪唑-2- 基硫）曱基）-3,5-二氟苄腈
將5-(2-(3,4-二氯笨基）丙_2-基）_1_(4_氟苯基）_111_咪唑_ 2(3H)-硫酮（760 mg，2 mmol)、4-(溴甲基）_3,5_二氟苄腈 (464 mg，2 mmol々K2C03 (414 mg, 3 mmol)在丙酮（1〇 mL) 中的混合物在5 6 C下授拌4 h。冷卻後，將固體通過過渡 除去並用丙酮潤洗。將合併的濾液濃縮並通過用Et〇H_己 炫《(1:1)沖提的快速色層分析法純化以提供標題化合物（89 146445.doc -127- 201040168 mg)。NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.26 (t，J=4.2, 2H)， 7.17 (d, J=6.5, 2H), 7.03 (d, J=2.2, 1H), 6.88-6.79 (m, 3H), 6.50-6.44 (m, 2H), 4.08 (d, J=9.1, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.49 (s, 7H) ; MS (El) w/z 432 (MH+)。 實施例3 5-((5-(2-(3,4-二氯苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）- 咪唑-2-基硫）曱基）-2-氟苯甲醯胺
將 5-((5-(2-(3,4-二氯笨基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪 唑-2-基硫）甲基）-2-氟苄腈（270 mg, 0.527 mmol)在 TFA/H2S04 (6 mL, 4:1，v/v)中的溶液在 65°C 下加熱 8 h。將 反應混合物冷卻至室溫，並將殘餘物分配至DCM和水中。 將分離的有機層用飽和NaHC03洗滌、經MgS〇4乾燥、經 矽藻土 TM過濾並濃縮。通過快速色層分析法（DCM/Et〇Ac， 1:1)的純化得到白色泡沫的標題產物（217 mg, 77%)。 NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1.47 (s, 6Η) 4.13 (s, 2H), 6.04 (br s, 1H), 6.36 (m, 2H), 6.65 (br s, 1H), 6.81 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.27(m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.91 (m, 1H) ; MS (El) w/z 532 (MH+)。 實施例4 5-(2-氯-5-((5-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基）丙_2-基）_ 1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）苯基）_1H_四嗤 146445.doc -128- 201040168
將2-氯-5-((5-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟笨 基）-1Η-_ α坐-2-基疏）甲基）苄腈（1〇4 mg，0.20 mmol)、疊氮 化鈉（130 mg，2.0 mmol，1〇_〇當量）和 NH4C1 (110 mg，2.0 mmol)在DMF (2 mL，無水）中的混合物在ιι〇°〇下攪拌i6 h。將反應混合物冷卻至室溫並在水和乙酸乙酯之間分 〇 配。將合併的萃取物用水和鹽水洗滌，然後經MgS〇4乾燥 並濃縮。通過管柱色層分析法（矽膠，〇至20% MeOH/ DCM)的純化提供白色固體的標題化合物（85 mg, 76〇/〇)。4 NMR (DMSO-i/e, 400 MHz)： δ 7.59 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.95-6.89 (m, 3H), 6.78-6.74 (m, 2 H), 6.37-6.31 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.39 (s, 6H) ； MS (El) m/z 569 (MH+) ° 實施例5 4-((5-(2-(3,4-二氯苯基）丙基氟苯基）_ ❹ 1H-咪嗤-2-基硫）甲基二氟苯甲酸
將4-((5-(2_(3,4-二氯笨基）丙_2_基卜卜⑷氣苯基）_iH味 坐2基；曱基）_3,5-—氟节腈（綱mg，丨5麵。1)在仏〇/濃 H2S04 (7 mL，3:4, v/v)中的溶液在U(rc下加熱8 h。冷卻 146445.doc -129- 201040168 後’用水稀釋反應混合物。通過過濾、收集固體，用水潤 洗，然後溶解於MeOH。加入水並將通過過濾收集沉澱的 固體’用水潤洗並在高真空下乾燥以提供標題化合物（778 mg)。A NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.52 (d，J=7.7, 2H)， 7.38 (d, J=8.4, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.01 (d, J=2.2, 1H), 6.91 (dd, 7=8.4, 2.2, 1H), 6.84 (t, J=8.6, 2H), 6.31 (dd, J=8.9, 4.8, 2H), 3.97 (s, 2H), 1.52 (s, 6H) ； MS (El) m/z 551 (MH+)。 實施例6 4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟 苯基）-1Η-咪唑_2_基硫）甲基>3 5_二氟苯甲酸
將5-(2-(4-氣_3 -曱氧基笨基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基 咪唑·2_硫醇（60 g，0.16 mmol)、3,5-二氟_4-((甲基磺醯氧 基）甲基）苯甲酸叔丁酯（51 g, 0.16 mol，1.0當量）和Cs2C03 (62 g’ 0’19 mol，ι·2當量）在MeCN(680 mL)中的混合物攪拌 2 h亚蒸發以得到殘餘物。將該殘餘物用水（1.5 L)稀釋並用 (1 L)萃取。有機層用鹽水洗滌、經MgS〇4乾燥、 過濾並真空濃縮得到4_((5_(2_(4_氯_3_曱氧基苯基）丙-2_ 146445.doc •130- 201040168 基）-1-(4-氟苯基）_1开_咪唑_2_基硫）甲基）_3,5_二氟苯甲酸叔 丁酿（95 g，定量）。NMR (400 ΜΗζ，CDC13) δ 7.40-7.42 (d, 2Η), 7.19 (s, 1H), 7.14-7.16 (d, 1H), 6.76-6.80 (t, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.41-6.49 (m, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.47 (s, 6H) ° 1 在0°C下向4-((5-(2-(4-氯-3-曱氧基苯基）丙_2-基）-1-(4-氟 苯基）-1//-咪唑_2_基硫）曱基）_3,5_二氟苯甲酸叔丁酯（95 g, 0.16 mmol)在CH2C12 (500 mL)中的溶液中加入TFA (500
Ο mL)，然後在室溫下攪拌。3 ，蒸發反應混合物並將殘 餘物用CHzCl2 (1.5 L)稀釋，用水（600 mLx2)洗滌。向有機 層中加入更多的水（6〇〇 mL)，將其通過緩慢添加NaHC〇3 水溶液中和，並分離有機層。將水（6〇〇 mL)加入有機層並 用1 N HC1將水層調整至pH 3_4。將有機層分離，經 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到殘餘物。將甲苯（6〇〇 mL)加入該殘餘物並將溶液蒸發，然後將相同的過程重複 一次以得到白色固體的標題化合物（88 g，定量）。1h nmr (400 MHz, CDC13) δ 7.55 (s, 1Η), 7.46-7.49 (d, 2H) 7 16 7.19 (m, 1H)) 6.92-6.97 (t, 2H), 6.69-6.71 (t, 2H), ；.62 (s 1H), 6.49-6.51 (d, 1H),3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), i.58(s, 6H) ; MS (El) w/z 547 (MH+)。 ’ 4-((5-(2-(3,4-二氯苯基）丙-2-基）+ (4.氟_3_甲氧基苯基卜 1H-咪唑-2-基硫）甲基）-3,5-二氟笨甲酸叔丁醋 146445.doc -131 - 201040168
3,5-二氟_4_((曱基磺醯氧基）曱基）苯曱酸叔丁酯（355 mg， 1.10 mmol)和以與實施例3所述相同的方式從商業可得的試 劑製備的5-(2-(3,4-二氯苯基）丙-2-基）-1-(4-氟-3 -曱氧基苯 基）-1Η-咪唑-2-硫醇（402 mg，0.98 mmol)的混合物懸浮於丙 酮（4 mL)中’並用K2CO3 (223 mg，1.6 mmol)處理。將所得 白色懸浮液在環境溫度下攪拌。反應混合物迅速變為濃 漿’然後加入丙酮（5 mL)以促進攪拌。75分鐘後，反應用 EtOH和水稀釋。用EtOAc萃取水層。將合併的萃取物用鹽 水洗滌、經NajO4乾燥並在減壓下濃縮以提供粗產物，該 粗產物通過快速色層分析法（矽膠，EtOAc/己烷，〇:1 〇〇至 80:20)純化以提供白色固體的標題化合物（541 mg，87%產 率）。】^^1^(40(^沿，€0(：13)3 7.49-7.40 (111，211)，7.30- 7.24 (m，1H)，7.19 (s，1H)，7.10 (d, /=2.2 Hz, 1H), 6.87 (ddd, 7=10.7, 9.5, 5.4 Hz, 2H), 6.28 (ddd, J=8.5, 3.8, 2.5 Hz, 1H), 5.85 (dd, J=7.5, 2.4 Hz, 1H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 1.57 (s, 9H), I.54 (s, 3H), 1.46 (s, 3H) ； MS (El) m/z 63Ί (MH+) 0 4-((5-(2-(3,4-二氯苯基）丙-2-基）-1_(4_氟_3_甲氧基苯基）_ 1Η-_α坐-2-基硫）甲基）-3,5-二氟苯甲酸 146445.doc •132· 201040168
在環境溫度下用TFA (2.0 inL)處理4-((5-(2-(3,4-二氣苯 基）丙-2-基）-1-(4-氟-3-甲氧基苯基MH-咪唑-2-基硫）曱 基）-3,5-二氟苯甲酸叔丁酯（540 mg，0.85 mmol)在 DCM (2 mL)中的溶液。40分鐘後，在減壓下濃縮反應混合物以提 供無色的油。該油溶解於DCM和甲苯中，並再次在減壓下 〇 濃縮以除去任何殘餘的TFA並提供標題化合物。MS (EI) w/z 581 (MH+)。 4-((5-(2-(3-氣-4-氨磺醯苯基）丙-2-基）-1-(4-氟-3-甲氧基苯 基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）-3,5-二氟苯甲酸
Ο 'H NMR (400 MHz, CDCl3+MeOD) δ 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 5.89 (m, 1H), 5.81 (dd, J=7.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.51 (d, J=13.6 Hz, 6H) ； MS (EI) m/z 626 (MH+) ° 3，5-二氟-4-((1-(4-氟苯基）-5-(2-(4-(甲磺醯）苯基）丙-2-基）-1H-咪唑-2-基硫）甲基）苯甲酸 146445.doc -133- 201040168
lH NMR (400 MHz, CDCl3+MeOD) δ 7.94 (d, J=8.4, 1H), 7.46 (d, J = 7.6, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.12 (d, J=2.0, 1H), 7.04 (dd, J=8.4, 1H), 6.81 (m, 1H), 5.89 (m, 1H), 5.80 (dd, J=7.2, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.52 (d, 3=13.6, 6H) ; MS (El) w/z 626 (MH+)。 3 -氯- 4-((5-(2-(4-氯-3~甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4 -氟苯基）~ 1H-咪唑-2-基硫）甲基）-5-氟苯甲酸
*H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.63 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (dd, J=9.6, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J-8.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.51-6.45 (m, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.67 (s, 3H)，1.46 (s，6H) ; MS El) 563.3 (MH+)。 4-((5-(2-(3-氰基-4-氟苯基）丙-2-基）-1-(4-氟-3-甲氧基苯 基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）-3,5-二氟苯甲酸 146445.doc -134· 201040168 κ F*
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F !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.52 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.31-7.12 (m, 4H), 6.87 (t, /=2.0 Hz, 1H), 6.05-5.98 (m, 2H), 4.01 (dd, 7=7.8, 4.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)； MS (El) m/z 556 (MH+)。 4-((5-(2-(3-氨基苯并[d]異噁唑-5-基）丙-2-基）-1-(4-氟-3-曱 氧基苯基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）-3,5-二氟苯甲酸
*H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.52 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.83 (t, 7=9.6 Hz, 1H), 6.05 (bs, 1H), 5.74 (d, /=5.6 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), ◎ 3.25 (s, 3H), 1.52 (d, J=24 Hz, 6H) ； MS (El) m/z 569 (MH+) 〇 實施例 7 3-(4-((5-(2-(3,4-二氯苯基）丙 _2_ 基）氟_3_ 甲氧基苯基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）-3 >5_二氟苯甲醯氨基) 丙酸 146445.doc -135- 201040168
在環境溫度下用 Et3N (0.36 mL，2.6 mmol)和 HATU (390 mg，1.0 mmol)處理 4-((5-(2-(3,4-二氯苯基）丙-2-基）-1-(4-氟-3-甲氧基苯基）-1Η-咪唑_2_基硫）曱基）_3,5_二氟苯甲酸 (〇· 85 mmol來自先前的步驟）和β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽（139 mg’ 1.0 mmol)在DCM (10 mL)中的混合物。在環境溫度下 攪拌16 h後，通過加入H2〇、1 N HC1和DCM使反應混合物 淬滅。水層用DCM萃取。合併的萃取物用飽和NaHC03洗 滌、經NajO4乾燥並在減壓下濃縮以提供粗產物。該物質 通過快速色層分析法（石夕膠，EtOAc/己院，〇:1 〇〇至i〇〇:〇)純 化以得到澄清漿狀物的3-(4-((5-(2-(3,4-二氣苯基）丙_2_ 基氟-3-曱氧基苯基）-1//-咪嗤-2-基硫）甲基）_3,5_二 I苯甲醯氨基）丙酸曱酯’其直接進行下一步驟。iH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.31-7.23 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.09 */=2.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J=5.5 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J=l0-7, 9.6, 5.4 Hz, 2H), 6.26 (ddd, J=8.5, 3.8, 2.5 Hz, 1H)^ 5.91 (dd, J=7.S, 2.4 Hz, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 3.76-3 66 (m, 5H), 3.50 (s, 3H), 2.66 (t, J=5.9 Hz, 2H), 1.89 (s, 1H)，1.54 (s, 3H)，1.47 (s, 3H) ; MS (El) m/2 606 (MH+) 〇 在環境溫度下用NaOH溶液（0_6 mL 5 M水溶液，3 mmol) 處理3-(4-((5-(2-(3,4-二氣苯基）丙-2-基）·！_(‘氟_3_曱氧基 苯基）-1Η-咪唑_2_基硫）甲基）-3,5-二氟笨甲醯氨基）丙酸曱 146445.doc -136- 201040168 酯（〇_85 mmol來自先前的步驟）在MeOH (10 mL)中的溶 液。搜拌100分鐘後，將1 N HC1滴加於反應混合物《該添 加提供了黏稠白色的油，其從酸的水溶液中分離。用 EtOAc萃取混合物水溶液。合併的萃取物用鹽水洗務、經 NajO4乾燥並在減壓下濃縮以提供粗產物。該物質通過快 速色層分析法（矽膠，MeOH/DCM，0:100至1〇:90)純化以提 供白色粉末的標題化合物（220 mg，3步驟產率40%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.29 (dt, /=9.4, 6.0 Hz, 5H), 7.07 O (d, /=2.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, /=10.5, 8.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, /=8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.34-6.25 (m, 1H), 5.94 (dd, /=7.4, 2.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (s, 3H) ； MS (El) m/z 652 (MH+)。 實施例 8 二廣茗基）汚 f 氧基苯基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）_\5_二氟苯甲醯氨基）乙 磺酸 〇
在 〇°C 下向 4-((5-(2-(3,4-二氣苯基）丙 _2_基）-1-(4-氟-3-甲 氧基苯基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基卜3,5_二氟苯甲酸（735 mg, 1.27 mmol)在DCM中的溶液中加入2 μ草醯氣在DCM中的 溶液（2.53 mmol, 2當量），然後加入DMF (3滴）。在室溫下 146445.doc •137- 201040168 攪拌1 h後，將反應混合物在減壓下濃縮並在高真空下保 持20分鐘。 在 〇°C 下將牛確酸（613 mg, 4.9 mmol)和 Et3N (9.78 mmol, 1 ·4 mL)加入到所得醯氯在DCM中的溶液。在室溫下撲摔 16 h後’在減壓下將反應混合物濃縮，然後用Et〇Ac稀 釋。過濾出白色固體（NEh.HCl)，然後將濾液濃縮並在管 柱色層分析（矽膠’ 20% MeOH/DCM)上純化。將產物成分 合併並濃縮以得到白色固體，將其懸浮於NH4C1水溶液 (10 mL)中並用EhO (3x15 mL)洗滌以除去起始的酸。將所 期望的產物萃取至EtOAc(3x20 mL)。合併的萃取物用 NH4C1水溶液洗滌、乾燥（MgS04)並濃縮以提供標題化合 物。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46-7.36 (m, 3H)，7.27 (s, 1H), 7.08 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.99-6.89 (m, 2H), 6.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.96 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.80 (t, /=6.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.11 (t, /=6.9 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H)，1.51 (s，3H) ; MS (El) m/z 688.3 (MH+)。 2-(4-((5-(2-(4-氯-3- ψ 氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1H-。米唑-2-基硫）甲基）-3-氟苯曱醯氨基）乙磺酸納
在〇°C下向4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）-3-氟苯曱酸（50 mg，0.095 146445.doc -138- 201040168 mmol)在DCM(3 mL)中的溶液中加入亞硫醯氣（14此，〇 i9 mmol)。回流13 h後，將反應混合物冷卻至室溫並在真空 下濃縮。將粗的物質溶解於DCM (3 mL)。向該溶液中加 入牛石黃酸（12‘4 mg，0.099随〇1)和玢山（26此，〇19 mmol)。該混合物在室溫下攪拌5 11並在真空下濃縮。粗的 殘餘物用EtOAc (10 mL)研磨並經矽藻土 tm過遽。渡液在 真空下濃縮並通過色層分析法（矽膠，DCM_Me〇H=1〇:1^4 化以提供白色固體的2-(4-((5-(2-(4_氯甲氧基苯基）丙_2_ Ο 基）-^(4-氟苯基）-1]^-咪°坐-2-基硫）曱基）_3_氟苯曱醯氨基） 乙確酸三乙銨鹽（45 mg, 65%)。NMR (400 MHz， CD3OD): δ 7.54-7.47 (m，2H)，7.27 (s，1H)，7.15 (d，1H)， 7.06 (t, 1H) 6.81-6.77 (m, 2H), 6.48-6.45 (m, 2H), 6.06-6.03 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.24 (q, 6H), 3.13 (t, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.33 (t, 9H) ； MS (El) m/z 637 (MH+) 〇 向2-(4-((5-(2-(4-氣-3-甲氡基苯基）丙_2_基）_^(4_氟苯 〇 基）_1H-咪唑-2-基硫）甲基）-3-氟苯甲醯氨基）乙磺酸三乙銨 (45 mg，0.061 mmol)在水（3 mL)中的溶液中加入NaHC〇3 (5.1 mg，0·061 mmol)。攪拌 4 h後，用 Et20 (5 mL)洗滌混 合物水溶液。真空濃縮水層並且殘餘物用DCM-MeOH (2 : l=v/v，6 mL)研磨。經矽藻土tm過濾混合物並在真空下濃 縮濾液以得到白色固體的標題化合物（25 mg，63%)。 NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.53-7.48 (m，2H)，7.27 (s， 1Η)，7.15 (d，1Η)，7.06 (t, 1Η) 6.79 (t，2Η)，6.48-6.45 (m， 146445.doc -139- 201040168 2H)，6.07-6.03 (m, 2H)，4.05 (s，2H)，3.84 (t, 2H), 3.66 (s， 3H), 3.12 (t，2H)，1.50 (s, 6H)。 實施例9 (S)-2-(3-氯-4-((5-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基）丙-2- 基）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）-5-氟苯甲醯氨基）_ 5-胍基戊酸
在〇°C下向3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2-基）_；!_ (4-氟苯基）-17/-咪唑-2-基硫）甲基）-5-氟苯甲酸（0,96 g, 1.70 mmol)和（*S)-2-氨基-5-胍基戊酸叔丁酯（〇.54g, 1.79 mmol) 在DMF (4 mL)中的溶液中加入HATU (0.69 g，1.79 mmol) 和DIPEA (0.82 mL，5.27 mmol)。該反應在室溫下攪拌丄 h，用飽和NaHCCh淬滅並用Et0Ac稀釋。該混合物用水（1〇 mL)、鹽水（10 mL)洗滌並經Ν&4〇4乾燥。殘餘物通過管柱 色層分析法（矽膠，MeOH/DCM)純化以提供白色固體的（$)_ 2-(3-氯-4-((5-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基）丙_2_基）_卜(4_氟笨 基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）_5_氟苯甲醯氨基）_5_胍基戊酸叔 丁酯（1.2 g)。將該固體溶解於4 1^在二噁烷（8 mL)中的Hci 並攪拌3 h。將反應濃縮並通過色層分析法（矽膠， MeOH/DCM)純化以得到白色固體的標題化合物（38〇瓜幻。 !H-NMR (DMSO-^6} 400 MHz) δ 8.84 (d, J=7.6 Hz, 1H) 7.81 (s，1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.46-7.43 (m，ih)’ 7.21 (d， 146445.doc -140- 201040168 J=8.30 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01-6.93 (m, 2H), 6.61-6.57 (m, 1H), 6.54-6.49 (m, 3H), 4.37-4.31 (m, 1H), 4.07 (Sj
2H), 3.68 (s，3H)，3.15-3.11 (m, 2H)，1.88-1.70 (m，2H), 1.61-1.54 (m, 2H)，1.47-1.46 (m，6H)，1.42 (s, 9H); MS (El) w/z 719 [MH]+。 (R)-2-(3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基）丙-2-基 (4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）苯甲醯氨基）-5-胍基戊酸
'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (s, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 6.90 (dd, 7=11.11, 8.54 Hz, 1H), 6.81 (td, ^=8.34, 6.29 Hz, 2H), 6.57 (dd, J=S.07, 2.08 Hz, 1H), 6.47 (ddd, /=8.47, 3.98, 2.28 Hz, 1H), 6.35-6.18 (m, 2H), 4.50 (dd, J=8.54, 4.91 Hz, 1H), 4.00 (d, 7=2.93 Hz, 2H), 3.70 (d, 〇 ^=4.92 Hz, 3H), 3.48 (d, J=7.0l Hz, 1H), 3.29-3.12 (m, 4H), 1.99 (s, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.50 (d, J=4.50 Hz, 7H), 1.33-1.24 (m, 1H) ； MS (El) m/z 703 [MH]+。 (狄)-2-(3-氣-4-((5-(2-(3-氯-4-氨磺醯苯基）丙-2-基）-1-(4-氟- 甲氧基苯基）-1H-咪唑-2-基硫）甲基）-5_氟苯甲醯氨基）_5_ 脈基戊酸 146445.doc -141- 201040168
J
*Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94-7.86 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.28 (d, J=0.98 Hz, 1H), 7.15 (d, /=1.84 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.91-6.78 (m, 1H), 6.00-5.91 (m, 2H), 4.56-4.38 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.40 (d, J=5.52 Hz, 3H), 3.23 (dd, J=7.22, 4.30 Hz, 7H), 2.06-1.89 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.59-1.46 (m, 9H)，1_25 (d, J=6.40 Hz，6H) ; MS (El) m/z 798 [MH]+。 (幻-2-(4-((5-(2-(3-氨基苯并[幻異噁唑-5-基）丙-2-基）-1-(4-氟-3-甲氧基苯基）-1H-咪唑-2-基硫）甲基）-3-氯-5-氟苯甲醯 氨基）-5 -脈基戊酸
'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.82-7.67 (m, 1H), 7.63-7.49 (m, 1H), 7.37 (d, J=\A6 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 3H), 6.87-6.74 (m, 1H), 6.10-6.01 (m, 1H), 5.73-5.59 (m, 1H), 4.55-4.42 (m, 1H), 4.09 (d, J=0.7l Hz, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.08-1.92 (m, 1H), 1.92-1.79 (m5 1H), 1.65 (ds J=3.38 Hz, 4H)，1.58 (s，4H), 3.22 (s, 2H) ; MS (El) w/z 741 [MH]+。 實施例10 〇5-扇歲-心農-3- f真差茗 146445.doc -142- 201040168 基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）_11{_咪嗤_2_基硫）甲基）_5_氟苯甲 酿氨基）戍酸鹽酸鹽
向0°C的3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟-苯基）-iH-咪唑_2_基硫）甲基）_5_氟苯甲酸（0.94 g, 〇 0·17 mm〇1)、（S)-2-氨基-5-(叔丁氧羰基氨基）戊酸叔丁酯
(0.050 g，0.18 mmol)和 HATU (0.067 g，0.18 mmol)在 DMF (4 mL)中的溶液中加入mPEA (0.058 mL，〇 33 mm〇1)。移 去冰浴並在室溫下攪拌反應2 h。反應用飽和NaHC03淬滅 並用EtOAc稀釋。有機層用％〇 (2x5 mL)、鹽水洗滌並經 NaaSO4乾燥。真空除去溶劑並且殘餘物通過管柱色層分析 法純化以提供114 mg (S)-5-(叔丁氧羰基氨基）·2_(3_氣 ((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙_2-基）-1-(4-氟苯基）_1Η_咪 Ο 唑_2_基硫）曱基）-5-氟苯甲醯氨基）戊酸叔丁酯。然後將化 合物溶解於4 N HC1在二噁烧中的溶液並授拌2 h，此時反 應通過LCMS確定完成。向反應混合物中加入醚。然後通 過過遽收集固體並在真空下乾燥以提供標題化合物（75 mg)。W-NMR (DMS06, 400 ΜΗζ) δ 9.00 (d，>8.3 Hz, 1H)，8.01 (s，3H)，7.93 (s，1H)，7.82-7.75 (m，2H)，7.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.67-6.64 (m, 1H), 6.61-6.57 (m, 1H), 6.53-6.52 (m, 1H), 6.50-6.47 (m5 1H), 4.43- 146445.doc •143- 201040168 4.38 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.84-2.80 (m, 2H), 1.97-1.80 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.51 (m, 6H) ； MS (ES): 677 [M]+。 (S)-2-氨基-5-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）-5-氟苯甲醯氨基）戊酸
!H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.27 (s, 1Η), 8.04 (s, 1H), 7.86 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.86 (d, /=9.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.4 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.84-6.72 (m, 2H), 6.69-6.60 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.35 (t5 7=6.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (dd, /=11.6, 6.6 Hz, 2H), 2.38-1.92 (m, 4H), 1.87 (s, 6H)。LC-MS: 677.1 [M+l]+。 實施例 11 (S)-5-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3- f 氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）-5-氟苯甲醯氨基）-2-胍基戊酸
在 25°C 下將（S)-2-氨基-5-(3 -氣-4-((5-(2-(4-氯-3 -曱氧基 苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-lH-咪唑-2-基硫）甲基）-5-氟苯 曱醯氨基）戊酸（268 mg, 0.40 mmol)'#，#'-二-Boc-1/f-0 比 146445.doc -144· 201040168 唑-1-曱脒（135 mg，0.44 mmol)和三乙胺（175pL，1.19 mmol)在MeOH (10 mL)中的溶液攪拌18 h。將反應混合物 濃縮並在EtOAc中重新溶解。有機層用1 N HC1 (3x5 mL)、飽和NaHC03水溶液（5 mL)洗滌、經Na2S04乾燥並濃 縮至無色的油。在25°C下向該油中加入4 N在二噁烷（1〇 mL)中的HC1並攪拌18 h。完成時，將反應混合物濃縮並通 過快速色層分析法（MeOH/DCM，0-20%)純化以得到白色固 體的標題產物（64 mg，28%產率）。NMR (400 MHz， Ο DMSO-A) δ 8.91 (t, /=5.2 Ηζ，1Η)，7.76 (s, 1Η)，7.61 (dd， J=10.1, 1.0 Hz, 1H), 7.50-7.10 (br s, 4H), 7.45 (d, /=6.6 Hz, 2H), 7.21 (d, /=8.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.95 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.58-6.43 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 3.77 (d, /=4.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 1.71-1.59 (m, 2H), 1.58- 1.46 (m，2H)，1.46 (s，6H)。MS (El) m/z 719 (MH+)。 實施3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）-5-氟苯胺
〇 向冷卻至0°c的3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟笨基）-1Η-咪唑-2-基硫）曱基）_5_氟苯曱酸（540 146445.doc • 145- 201040168 mg)在甲苯（5 mL)和t-BuOH (1.5 mL)的混合物中的懸浮液 中加入疊氮化磷酸二苯酯（DPPA) (302 mg，1.1當量），然後 加入DIPEA (1.3當量，0.23 mL)。在添加驗期間，白色的裝 狀物變成澄清溶液。反應混合物在80°C下加熱隔夜。LC-MS顯示完全轉化。冷卻至環境溫度後，反應混合物用 EtOAc稀釋並用飽和NaHC〇3洗務。將有機層乾燥、濃縮並 通過色層分析法（矽膠，EtOAc/己烷，10-60%)純化而以到3_ 氣- 4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2-基）-1 -(4-氟苯基 咪唑-2-基硫）甲基）-5-氟苯基氨基曱酸叔丁酯（230 mg)。 MS (El) m/z 634 (MH+)。 在攪拌下用TFA (1 mL)處理3-氣-4-((5-(2-(4-氣-3-甲氧 基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）-5-氟 苯基氨基甲酸叔丁酷（200 mg)在DCM (1 mL)中的溶液。1 h後，將溶液在減壓下濃縮，用DCE (5 mL)稀釋。有機層 用水、飽和NaHC03和鹽水洗滌，然後乾燥（MgS04)並濃縮 以提供標題化合物（152 mg, 90%)。’H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.40 (s，1H)，7.36 (d，J=9.1 Hz，1H)，6.93 (d, /=8.4, 1H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.68-6.61 (m, 2H), 6.53 (s5 1H), 6.40-6.27 (m, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.58 (s, 6H) ; MS (El) m/z 534 (MH+)。 t施钒13> (S)-3-氨基-4-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基) 丙-2-基）-1-(4-氟苯基μΐΗ-咪唑-2-基硫）甲基）-5-氟苯基氨 基）-4-氧代丁酸 146445.doc • 146- 201040168
向3-氣-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙_2_基）_κ(4_氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基硫）曱基）-5-氟苯胺（5〇 mg，93 6 μιη〇1)和 (S)-4-叔丁氧-2-(叔丁氧毅基氨基）_4_氧代丁酸（2.4當量，66 mg，0.244 mmol)在DCM (3 mL)中的溶液中加入HATU (2 2 當量，80 mg，0.204 mmol)，然後加入dipea (3.0當量，49 mL，0.281 mmol)。該混合物在室溫下攪拌隔夜。通過管柱 色層分析法的純化提供保護的產物。通過與TFA (1 mL)和 DCM (1 mL)攪拌1 h進行去保護。通過使用nh4C03作為改 性劑的HPLC的純化提供白色固體的標題化合物（1丨mg， 18%)。A NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.43 (s，1H)，7·37 (d /=11.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.56-6.49 (m, 2H), 6.38-6.30 (m, 1H), 6.22 (m, q 1H), 4.19 (t, J=7.6，1H)，4.00 (dd, /=13.5, 7.4 Hz，2H), 3.71 (s, 3H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.67 (dd, 7=17.0, 8.1 Hz, lH)，1.54 (s，3H), 1.53 (s，3H) ; MS (El) m/z 649 (MH+)。 實施例 14 歲-4_((5-(2-(4-M-3- f 氧基苯基）丙- 2-基）-1-(4-氟苯基）-iH-咪唑-2-基硫）甲基）-5-氟苯基）脲 基）-5-胍基戊酸 146445.doc -147- 201040168
在〇°C下向3-氯-4-((5-(2-(4-氣-3-曱氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基硫）曱基）-5-氟苯胺（175 mg, 0.322 mmol)在CHC13 (10 mL)中的溶液中加入三光氣（97 mg, 0.322 mmol)，然後加入Et3N (227.6 mg, 2.254 mmol)。該 混合物在室溫下攪拌20分鐘。將PMC保護的L-精胺酸加入 該反應混合物並允許在相同溫度下攪拌隔夜。通過管柱色 層分析法的純化提供保護的產物。通過與TFA (2 mL)和 DCM (2 mL)攪拌1 h而進行去保護。通過HPLC純化得到標 題化合物（52 mg)。4 NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.24 (s, 1Η), 7.26-7.12 (m, 3H), 6.81 (d, J=8.7 Hz, H), 6.79 (d, /=8.7 Hz, 1H), 6.54-6.48 (m, 2H), 6.25-6.14 (m, 2H), 4.22 (t，J=5.7 Hz，1H)，3.97 (s，2H)，3.68 (s, 3H)，3.23 (dt， J=13.6, 6.7 Hz, 2H), 2.08-1.77 (m, 4H), 1.53 (s, 6H) ； MS (El) m/z 734 (MH+)。 f紙物\15 4-((5-(2-(4-氯甲氧基苯基）丙_2_基）敦 苯基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）·3,5-二氟苯石黃醯胺
將5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙_2_基氟苯基）_1Η_ 146445.doc -148- 201040168 0米0坐-2-硫醇（170 mg，0.45 mmol, 1 ·〇 當量）、4-(溴甲基）_ 3,5-一 氟本石頁醯胺（155 mg, 0.54 mmol, 1,2 當量）和 K2C03 (94 mg，0.68 mmol，1.5當量）在丙酮（2.3 mL)的混合物攪拌 30分鐘。將反應混合物過濾，然後將濾液濃縮並純化（矽 膠，0-75% EtOAc/己烷）以提供白色固體的標題化合物（252 mg，96%)。MS (EI)历/z 584 (MH+)。 氯-4-((5-(2-(3,4-二氯苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-ιη-喃 ν坐-2-基硫）曱基）苯確酿胺
類似地，由5-(2-(3,4-二氯苯基）丙_2_基）氟苯基）_ 1H-咪唑-2(3H)-硫酮和4-(溴甲基）-3-氯苯磺醯胺製備標題 化合物。MS (El) m/z 584 (MH)+ » 4-氯-5·((5·(2-(4-氯-3- f氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）· O 1H-咪唑-2-基硫）曱基）-2-氟苯磺醯胺
向2-氣-4-氣-5-氨確醯苯曱酸（3.2 g, 12.65 mmol)在THF (10 mL)中的溶液中加入 1 M bh3THF (38 mL, 38.0 mmol)。攪拌12 h後，反應混合物用Me〇H淬滅並在真空下 濃縮。殘餘物通過色層分析法（矽膠，EtOAc-己烷）純化以 146445.doc -149· 201040168 提供4-氣-2-氟-5-(羥基曱基）笨磺醯胺（1.9 g)。向4-氣 氟-5-(經基曱基）苯項酿胺（ι·78 g，7·43 mmol)在DCM (ι〇 mL)中的懸浮液加入PBr3 (2.21 g, 8.17 mmol)。反應攪拌24 h，通過GCMS確定其完成。將反應用h20小心淬滅，然後 在THF和鹽水之間分配。有機層經Na2S04乾燥並真空濃縮 以提供灰白色固體的5-(溴甲基）-4-氣-2-氟苯磺醯胺（1.98 g)。'H-NMR (DMSO-4 400 ΜΗζ) δ 8·08 (d, «7=7,8 Hz， 1H), 7.84 (s，2H), 7.80 (d，《7=9.9 Hz，1H), 4.83 (s, 2H)。 向5-(2-(4-氯-3-曱氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1 H-咪唑-2-硫醇（0.94 g，2.49 mmol)和K2C03在丙酮（5 mL)中的 混合物中加入5-(溴甲基）-4-氣-2-氟苯磺醯胺（0.83 g，2.73 mmol)。攪拌3 h後，過濾反應混合物。將濾液濃縮並通過 色層分析法（矽膠，EtOAc-己烷）純化以提供標題化合物 (1.21 g)。h-NMR (DMSO-4 400 ΜΗζ) δ 7.81 (d，/=7.8 Ηζ，1Η)，7.77 (s, 2Η), 7.70 (d，J=9.7 Ηζ，1Η)，7.22-7.19 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.56-6.49 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.46 (s, 6H) ； MS (El) m/z 598 [M]+。 3-((5-(2-(4-氯甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪 ♦ -2-基硫）甲基）_2,4_二氟苯磺醯胺
146445.doc -150 201040168 NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7.80-7.68 (m, 3H), 7.27-7.12 (m, 3H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.61-6.46 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.46 (s, 6H) ； MS (El) tw/z 582 [M]+ 0 3 -氯- 4-((5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基）丙-2 -基）-1-(4 -氟苯 基）-1Η-咪^-2-基硫）甲基）-5-氟苯石黃酿胺
〇 *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 (s, 1H), 7.44-7.46 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.87-6.90 (t, 2H), 6.40-6.43 (d, 2H), 6.36-6.38 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.49 (s, 6H) ; MS (El) w/z 600 [M]+。 實施例 16 3-Μ-4-(Τ5-(2-(Ί，4-二歲苯基）丙歲 苯基）-1Η-咪唾-2-基硫）甲基）_N_(異丙基胺基甲醯基）苯磺 醯胺
向擾拌的二乳化|呂（75 mg, 513 μπιοί, 3.0當量）的甲苯（1 mL，無水）溶液中加入異丙基異氰酸酯（17 17〇 μπι〇ι， 1.0當量）。在室溫下攪拌3分鐘後，加入純的3氣_4((5_(2_ (3,4-二氣笨基）丙_2_基）_Ν(4_氟苯基）_1Η_咪唑·2_基硫）甲 146445.doc -151 - 201040168 基）笨確醯胺（l〇0 m§，170 Mmol，U當量）°將反應混合物 在80°C下加熱16 h ’然後在乙酸乙酯和水之間分配。水層 用乙酸乙酯（3 X)萃取’用水、鹽水洗滌’然後乾燥並濃 縮。純化（矽膠色層分析法，20%曱醇/乙酸乙酯）提供灰白 色泡沫的標題化合物（5〇 mg)。4 NMR (DMSO-A，400 ΜΗζ): δ 8.33 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.98-6.87 (m, 4H), 6.41-6.35 (m5 2H), 6.05 (br s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.61-3.50 (m, 1H), 1.44 (s, 6H), 0.97 (d, J=6.6 Hz, 6H) ; MS (El) m/z 671 (MH)+。 實施例V7 3-氯-4-((5-(2-(3,4-二氯苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）-N-(吡咯啶-1-基胺基甲醯基）苯 續酿胺
向攪拌的3-氣-4-((5-(2-(3,4-二氣苯基）丙_2_基氟 苯基：)_1Η-咪唑-2-基硫）曱基）苯磺醯胺（76 mg，〇13 mm〇1, 1 〇虽量）的MeOH (0.5 mL)溶液中加入氫氧化鈉（5 mg，〇 13 mmol, 1.0¾置，》谷解於〇5 mL Me OH)。該混合物在室溫下 攪拌16 h然後真空濃縮。殘餘物用無水DMF (0.5 mL)稀 釋，然後加入吡咯啶-1-基氨基甲酸苯酯（3〇 mg, 〇 14 mmol，1.1當量）在〇 5 mL DMF中的溶液。通過用丨·氨基吡 146445.doc -152- 201040168 咯啶處理氯甲酸苯酯而製備吡咯啶_丨_基氨基甲酸苯酯。然 後反應混合物在5 0 C下加熱隔夜。將混合物冷卻，用1 μ HC1酸化並用乙酸乙酯（3χ)萃取。有機層用鹽水洗滌，乾 燥（硫酸鎂）並濃縮。通過管柱色層分析法（3〇%甲醇/乙酸 乙醋）純化提供白色泡沫的標題化合物mg)。NMR (CD2C12> 400 MHz): δ 8.98 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (d, /=8.3 Hz, 1H), 7.27 (d, /=8.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.00 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.85-6.78 (m, 4H), 6.32-6.27 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.22-3.13 (2H), 2.48-2.38 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 4H), 1.47 (s, 6H)； MS (El) w/z 695 (MH)+。 實施4-((5-(2-(4-氯-3- f氧基苯基）丙_2_基）小(4-氟 苯基咪唑-2-基硫）甲基）-3,5-二氟苯基磺醯氨基甲酸 乙酉旨
向4-(( 5-(2-(4-氯-3 -甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1H-咪唑-2-基硫）甲基）-3,5-二氟苯磺醯胺（1〇〇 mg, 0.17 mmol，1.0當量）和氣甲酸乙酯（0.022 mL，0.21 mmol, 1.2當 量）在DCM中的混合物中加入Et3N (0.05 mL, 0.34 mmol， 2·〇當量）。攪拌3 h後，反應混合物用EtOAc稀釋，用水和 鹽水洗滌並通過色層分析法（矽膠，0至80% EtOAc/己烷， 146445.doc -153- 201040168 然後10% MeOH/DCM)純化以提供標題化合物（76 mg， 68%)。MS (El) m/z 655 (MH+)。 實施例19心吖5-Ρ-β-歲-3- f真差苯差）丙差癡 苯基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）S，5-二氟-Ν-(嗎啉代胺基甲醯 基）苯磺醯胺
將4-((5-(2-(4-氣-3 -甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4 -氟苯基）-1Η-咪嗤-2-基硫）曱基）-3,5-二氟苯基績醯氨基甲酸乙醋（76 mg，0.12 mmol, 1.0 當量）和 4-氨基嗎啉（0.045 mL, 0.46 mmol, 4.0當量）在甲笨（2.5 mL，無水）中加熱回流2.5 h。將 反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並用水然後用鹽水 洗滌。乾燥（MgSCU)後’將有機物濃縮並通過色層分析法 (矽膠’ 0至80% EtOAc/己烷，然後1〇% MeOH/DCM)純化 以提供標題化合物（40 mg)。4 NMR (400 MHz，DMSO_〇 δ 8.33 (s, 1H), 7.41-7.16 (m, 4H), 7.03-6.90 (m, 3H), 6.57-6.43 (m, 4H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 3H), 3.57. 3.50 (m, 3H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.69- 2.58 (m，3H), 1.46 (s, 6H) ; MS (El) m/z 710.1 (ΜΗ+)。 實施例20心吖5-Γ2-Μ-扃-3- f輿差苯丙_2_差）歲 苯基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）-3,5-二氟-N-(3-胍基丙基）苯續 •154· 146445.doc 201040168
F 將N-(3-氨基丙基）-4-((5-(2-(4-氯-3-曱氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）-3,5-二氟苯磺醯胺 (172 mg，0.27 mmol)、二-Boc，l//~0比0坐-1-甲脒（100 mg，0.32 mmol)和 Et3N (190 L，1.35 mmol)在 MeOH (10 mL) 中的溶液在25°C下攪拌18 h。將反應混合物濃縮並在 〇 EtOAc中重建。有機層用1 N HC1 (3x5 mL)、飽和NaHC〇3 (5 mL)洗滌，經Na2S04乾燥並濃縮至無色的油。在25°C下 向該油中加入4 N在二噁烷（10 mL)中的HC1並攪拌18 h。完 成時，將反應混合物濃縮並通過製備型HPLC (具有0.1% TFA的MeCN/H20，10-99%)純化以得到白色固體的標題產 物（54 mg, 28%產率）。4 NMR (400 MHz，MeOD) δ 7.99 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.62 (s, 2H), 6.56 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.73 〇 (s, 3H), 3.70-3.54 (m, 3H), 3.30-3.21 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.80 (s，2H), 1.63 (s，6H) ; MS (El) m/z 681 (MH+)。 實施钒2Λ 3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3- f氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）-5-氟苯磺酸
146445.doc -155- 201040168 在5°C下向3-氣-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基硫）曱基）-5-氟苯基氨基曱酸叔丁 酉旨（12.0 g, 19 mmol)在DCM (無水，30 mL)中的溶液緩慢加 入TFA (30 mL)。將燒瓶從冰浴中移走並在環境溫度下攪 拌。60分鐘後，根據LCMS和TLC，去保護完成。將混合 物濃縮至最小體積，然後用HOAc (64 mL)稀釋。緩慢加入 濃HC1 (21 mL)和水（12 mL)，然後將燒瓶浸入冰浴中以達 到5°C的溫度。在保持溫度4°C-6°C下，滴加亞硝酸鈉（3.1 g, 1.24當量，44.9 mmol)在水（4 mL)中的溶液。 將 CuCl2 (0.509 g，0·2當量，3.8 mmol)、乙酸（61 mL)和 水（1 ·0 mL)加入1000 mL三頸燒瓶。將充氣的二氧化硫以慢 速通過該混合物10分鐘，然後將燒瓶浸入5°C的冰浴中。 在攪拌下將連續充氣的二氧化硫通過混合物。在5°C下攪 拌重氮化反應30-40分鐘後，將混合物以小份、經套管轉 移至5°C下的其他燒瓶。經20分鐘加入重氮鹽並將溫度穩 定保持在5°C。攪拌60分鐘後，按照LCMS，來自該混合物 的等分試樣顯示存在90%-95%磺醯氯。用水（400 mL)稀釋 後，磺醯氣被萃取至DCM (2x400 mL)並在減壓下濃縮以 除去DCM。該物質溶解於THF(200 mL)，用冰浴冷卻至 5°C，然後滴加2 N NaOH處理直至略帶鹼性（pH 8)。攪拌 10分鐘後，將該混合物在減壓下濃縮，用水（1〇〇 mL)稀釋 並用1>111(：1酸化。水層用0€^^萃取（4><15〇1111〇。合併的 萃取物用鹽水洗務，乾燥（Na-2S0-4)並濃縮。殘餘物通過 管柱色層分析法（矽膠，DCM/MeOH，0-20%)純化以提供標 146445.doc -156- 201040168 題化合物（8.05 g，70.9%)。NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.63 (s，1H)，7.48 (s，1H)，7.40 (dd，《/=9.1, 1.4 Hz，1H)， 7.22-7.16 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.7, 1H), 6.88 (d, J=8.7, 1H), 6.56-6.50 (m, 2H), 6.44-6.36 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)，1.57 (s，6H) ; MS (El) w/z 599 (MH+) 〇 4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1H-味 唾-2-基硫）甲基）-3,5-二氟苯磺酸
在〇°C下，向4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-乳苯基）-1β-咪唑-2-基硫）甲基）-3,5-二氟苯甲酸（88 g，0.16 mmol)在甲苯（590 mL)和叔丁醇（200 mL)的溶液中加入 DPPA (49 g，0.178 mol)和 DIPEA (272 g，0_21 mol)。將反 應混合物升至室溫，攪拌30分鐘並在80°C下加熱隔夜。冷 〇 卻後’將反應混合物用EtOAc(800 mL)稀釋並用1〇〇/。檸檬 酸（1.5 L)、飽和NaHC03 (1.5 L)和鹽水（1.5 L)洗蘇，經
MgSCU乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到殘餘物。將所得 殘餘物通過管柱色層分析法（己烷/Et〇Ac=3:l至2:1，v/v)純 化以提供淡粉色泡沫的4-((5-(2-(4-氣-3_甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基咪唑_2_基硫）甲基）_3,5_二氟苯基氨基 甲酸叔丁酯（75 g，74%)。NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.22 (s，1H)，7.14-7.16 (d，1H)，6.88-6.92 (d，2H)，6.85 (s, 146445.doc -157- 201040168 1H), 6.75-6.80 (t, 2H), 6.48-6.53 (m, 2H), 6.33-6.37 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.76 (s，3H), 1.52 (s, 9H), 1.49 (s, 6H)。 在0°C下，向4-((5-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基）丙_2·基 氟笨基）-1丹-咪唑-2-基硫）曱基）-3,5-二氟苯基氨基甲酸叔 丁酯（75 g，0.12 mmol)在DCM (300 mL)中的溶液中加入 TFA (300 mL)。將反應混合物升至室溫，攪拌2 h並蒸發以 得到淡粉色泡沫的4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2-基）_ 1-(4-氟苯基）-1//-咪°全-2-基硫）曱基）_3,5_二氟苯胺（62 g, 定量）。1HNMR(400 MHZ，CDCl3)··δ7.65(S，lH)，7·20-7.23 (d, 1H), 6.92-6.96 (t, 2H), 6.41-6.50 (m, 6H), 3.91 (s, 2H), 3.79 (s，3H)，1.58 (s, 6H)。 向4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2-基）_i_(4_氟苯基）_ 1丑-咪峻-2-基硫）甲基）-3,5-二氟苯胺（62 g，0.12 mol)在 AcOH (3 3 0 mL)中的溶液中緩慢加入濃HC1 (104 mL)和水 (40 mL)，然後將燒瓶浸入冰浴中以獲得5。(3的恆定溫度。 將溶於水（20 mL)中的NaN02 (9.52 g，0.14 mol)溶液滴加入 該反應混合物，同時保持4。(： -6°C的溫度。將充氣的二氧 化硫以慢速通過含有 CuCl2 (3.22 g, 0.02 mol)、AcOH (288 mL)和水（12 mL)的燒瓶i〇分鐘，然後將該混合物浸入 的冰浴中。在5°C和攪拌下將持續充氣的二氧化硫通過混 合物30分鐘。在5°C下將製得的重氮鹽以小份、經套管轉 移至該混合物。經20分鐘加入重氮鹽並將溫度穩定保持在 5°C。在相同溫度下攪拌30分鐘後，然後將反應混合物倒 入冰水中並攪拌30分鐘。過濾後，將所得固體溶解於 146445.doc -158· 201040168 THF(25〇 mL)，‘然後用冰浴將溶液冷卻至π。滴加2 n
NaOH溶液直至混合物為驗性。將溶液㈣分鐘並蒸發 以得到殘餘物。將該殘餘物用水稀釋，用1 N HC1酸化， 攪拌30分鐘並過濾得到殘餘物，該殘餘物通過管柱色層分 析法（MC/MeOH=20:1，10:1至5:1，_)純化以提供淡米色固 體的標題化合物（23 g，33%)。iH NMR (4〇〇 MHz, DMS〇_ de)： δ 7.55 (s, 1H), 7.16-7.24 (d, 1H), 7.14-7.16 (d, 2H), 7.00-7.04 (t, 2H), 6.63-6.66 (t, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.46-6.48 〇 (d, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.48 (s, 6H) ； MS (El) m/z 5 81.0 (M+) ° 實施(R)-2-(4-((5-(2-(4-氯-3_甲氧基苯基）丙_2_基 (4-氟苯基）-1Η-咪。坐-2-基硫）甲基）-3，％二氟笨基亞磺醯氮 基）丙酸甲醋
向4-((5-(2-(4-氣-3 -甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基） 1H-咪0坐-2-基硫）甲基）-3,5-二氟苯續酸（3.0 g, 5.1 mmol)在 DCM (15 mL)中的溶液中加入亞硫醯氯（7.5 mL)和DMF (0.1 mL)。將該混合物在65°C下加熱1小時然後真空濃縮並 與甲苯（10 mL)和DCM(10 mL)共沸。將淡黃色的泡沫溶解 於DCM(15 mL)並在激烈攪拌下滴加溶於2 M Na2C03 (30 mL)中的D-丙氨酸甲酯（2.9 g，20.6 mmol)溶液。完成添加 146445.doc •159- 201040168 時，將各層分離並且有機物經Na2S04乾燥，過濾並真空濃 縮。該殘餘物通過用0-70%乙酸乙酯/己烷沖提的快速色層 分析法純化以提供白色泡沫（2.4 g，77%)。MS (El) m/z 601.3 (M+)。 f 施例 23 3-(‘（(5-(2-(4-M-3- f 氧基苯基）丙-2-基）-】-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）-3,5-二氟苯基）丙-2-炔-1-醇
將2-(4-溴-2,6-二氟苄硫基）-5-(2-(4-氯-3-曱氧基苯基）丙_ 2-基）-1-(4-默苯基）-17/-咪唾（0.79 g，1.35 mmol)、块丙醇 (122 μί，2·03 mmol)、吡咯烷（169 μί，2·03 mmol)、Cul (26 mg, 〇_13 mmol)和 PdCl2(dppf)2 (50 mg，0.07 mmol)在 DMF (6.80 mL)中的混合物用氬氣清洗，然後加熱至 80°C，持續3小時。將反應混合物經矽藻土 ™過渡以除去 固體。用EtOAc (3x75 mL)潤洗過濾劑。將濾液用水和鹽 水洗滌，經無水NajO4乾燥，濃縮並通過快速色層分析法 (80% EtOAc/己烧）純化以得到黃色固體的標題化合物（714 mg，94%)。MS (El) m/z 557 (MH+)。 章:施俄3-(4-((5-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基）丙-2_基 氟苯基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）-3,5-二氟苯基）丙-^醇 146445.doc -160- 201040168
將3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2 -基）-1-(4-氟苯 基）-1//-咪唑-2-基硫）曱基）-3,5-二氟苯基）丙-2-炔-1-醇（714 mg，1 ·28 mmol)在MeOH (75 mL)中的溶液用氬氣充氣，加 入Pt02 (30 wt%，214 mg)，然後在Parr振盪器中、在氫氣 環境下加壓至65 psi持續36小時。該反應通過LCMS監測並 〇 在 完成時通過矽藻土 TM過濾混合物以除去催化劑。將據液 濃縮並通過快速色層分析法（80% EtOAc/己烷）純化以得到 標題化合物（560 mg，0.99 mmol)。MS (El) m/z 561 (MH+) 〇 實施例 2S 5-((5-(2-(3,4-二 Μ 苯基）丙f 氧 基苯基）-1H-咪唑-2-基硫）甲基）-2-(3-羥基丙基）苯甲酸甲醋
向攪拌的2-溴-5-((5-(2_(3,4_二氯苯基）丙_2_基 %甲氧基苯基）_1H-咪唑-2-基硫）甲基）苯甲酸甲酯（5〇6 mg, 〇.79mmol，u當量）、炔丙醇（〇〇7mL，。細^，丄5當幻
146445.doc -161 - 201040168 DMF (4 mL)中的溶液中加入 pdCl2(dppf)2 (30 mg，0.04 mmol，5 mol%)和 Cul (15 mg，0.08 mmol，10莫耳 ％)。反應 混合物在80°C下加熱5 h，該時間LCMS顯示85°/。轉化率。 將混合物用EtOAc稀釋’用鹽水洗滌，乾燥並濃縮。通過 管柱色層分析法（0至75% EtOAc/己烷）的純化提供378 mg (78。/〇產率）5-((5-(2-(3,4-二氣苯基）丙-2-基）-1-(4-氟 _3_ 曱氧 基本基）-111-咪唾-2-基硫）甲基）-2-(3-經基丙-1_快基）苯甲 酸甲酯。MS (El) m/z 615 (MH+)。 向裝有在脫氣的乙醇（10 mL)中的5-((5-(2-(3,4-二氣苯 基）丙-2-基）-1-(4-氟-3 -甲氧基苯基）-111-°米唾、2-基硫）甲 基）_2-(3-羥基丙-1-炔基）苯曱酸曱酯（140 mg，〇·23 mm〇1)的 Parr燒瓶中加入Pt〇2 (100 mg)。將反應容器用氫氣加壓至 60 psi並在室溫下攪拌16 h。在LCMS分析顯示完全轉化 後’反應混合物經矽藻土復過濾並真空濃縮以得到標題化 合物（120 mg, 85%)。MS (El) m/z 619 (MH+)。 f邋2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙_2基）小（4_ 氟苯基）-ΙΗ-咪唑-2-基硫）甲基）-3,5-二氟苯氧基）乙醇
146445.doc -162- 201040168 向5-(2-(4-氣-3-曱氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-硫醇（400 mg, 1_〇6 mmol)在無水 THF (1.2 mL)中的 溶液中加入PPh3 (347 mg, 1.32 mmol)、（4-(2-(叔丁基二甲 基石夕氧基）乙氧基）-2,6-二氟苯基）甲醇（458 mg, 1·37 mmol) 和 DIAD (275 mL，1.32 mmol)。反應攪拌 24 h 並通過 LCMS 監測。將反應混合物在EtOAc和H20中分配。有機層用鹽 水洗滌，減壓下濃縮並通過快速色層分析法（45% EtOAc/ 己烷）純化以得到2-(4-(2-(叔丁基二甲基矽氧基）乙氧基）-Ο 2,6-二氟苄硫基）-5-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4- 氟苯基）-1开-咪唑（620 mg, 87%)。MS (El) m/z 677.40 (MH+)。 向2-(4-(2-(焱T差二甲基矽氧基）乙氧基）-2,6-二氟苄硫 基）-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1//-咪 唑在CH3CN (1 mL)中的溶液中加入在CH3CN (3 mL)中的 5% HF水溶液。該反應在1小時内完成並且粗產物用EtOAc 萃取（3 x75 mL)。合併的萃取物用H20和鹽水洗滌然後經無 水Na2S04乾燥，濃縮並通過快速色層分析法（20% MeOH/DCM)純化以得到白色固體的標題化合物（493 mg， 95%)。MS (El) w/z 563.30 (MH+)。 3-(4-((5-(2-(4-乳-3-甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1Η_ 味0圭-2-基硫）甲基）-3,5-二氟苯氧基）丙-1-醇 146445.doc -163- 201040168
以於先前所述類似的方式’將5-(2-(4-氣-3-曱氧基苯基） 丙-2-基）-1-(4-氟笨基）-1Η-咪唾-2-硫醇（580 mg, 1.53 mmol) ' (4-(3-(叔丁基二甲基矽氧基）丙氧基）-2,6-二氟）苄 醇（919 mg, 2.76 mmol)、pph3 (604 mg, 2.30 mmol)和 DIAD (477 μί，2.30 mmol)在THF (2 mL)中的混合物攪拌24小 時，處理並通過色層分析法（80% EtOAc/己烷）純化以得到 2-(4-(3-(叔丁基二曱基矽氧基）丙氧基）-2,6-二氟苄硫基）_5_ (2-(4-氣-3 -曱氧基笨基）-丙-2 -基）-1-(4-氟苯基）-1//-味唾 (785 mg，74%)。MS (El) w/z 691.5 (MH+)。 將2-(4-(3-(叔丁基二曱基矽氧基）丙氧基）_2,6_二氟苄硫 基）-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）_丙_2_基）-1-(4-氟苯基）-1//_ 咪唑（785 mg，1.13 mmol)在CH3CN中的溶液用5%在 (：Η/Ν/Η2〇 (8:2)中的HF處理並通過色層分析法純化以提 供白色固體的標題化合物（330 mg, 50%)。MS (El) m/z 577.4 (MH+) ° 3-(3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基）丙-2-基）-l-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）苯氧基）丙-1-醇
SH +
〇νΛ_ ^-OTBS
Ο F 146445.doc • 164· 201040168
向攪拌的5-(2-(4-氟-3-曱氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯 基）-1Η-咪。坐_2_硫醇（Mg mg，1 52 mnlol)和甲磺酸4_(3_(叔 丁基二甲基矽氧基）丙氧基）-2-氯-6-氟苄酯（681 mg，1.60 mmol)在 CH3CN (5 mL)中的溶液中加入Cs2C03 (743 mg， 2·28 mmol，1_5當量）。將反應混合物攪拌2小時，過濾並真 〇 空蒸發以得到殘餘物’該殘餘物通過快速管柱色層分析法 (EtOAc/己烷=1:4)純化以提供2_(4_(3·(叔丁基二甲基矽氧 基）丙氧基）-2-氯-6-氟苄硫基）_5-(2-(4-氟-3-曱氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）_1H-咪唑（756 mg，72%)。NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.20 (s, 1H), 6.85 (dd, /=11.04, 8.48 Hz, 1H), 6.80-6.72 (m, 2H), 6.66 (dd, J=2.37, 1.50 Hz, 1H), 6.56 (dd, /=8.11, 2.19 Hz, 1H), 6.48 (ddd, /=8.41, 4.28, 2.19 Hz, 2H), 6.44 (d, /=2.45 Hz, 1H), 6.39-6.32 (m, 2H) o 4.19 (d, J=\A\ Hz, 2H), 3.99 (t, J=6.19 Hz, 2H), 3.83-3.72 (m, 5H), 1.95 (dd5 7=12.08, 6.05 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H), 0.96-0.84 (m，10H)，0.03 (t，J=4.73 Hz, 6H)。 向2-(4-(3-(叔丁基二甲基矽氧基）丙氧基）_2_氯_6_氟苄硫 基）-5-(2-(4-1-3-曱氧基苯基）丙_2-基）+ (4-氟苯基）-lH_味 唑（750 mg，1.08 mmol)在THF (10 mL)中的溶液中滴加 TBAF (1.0 Μ於 THF 中，〇_54 mL，0.54 mmol)。反應完成 後，通過加入AcOH(0.5 mL)而使其淬滅。將混合物真空蒸 146445.doc 165· 201040168 發並將殘餘物通過快速色層分析法（EtOAc/己烷=1:2)純化 以得到標題化合物（592 mg，95%)。4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.29-7.26 (m, 1H), 7.21 (d, /=0.96 Hz, 1H), 6.91-6.84 (m, 1H), 6.76 (dt, /=8.18, 0.81 Hz, 3H), 6.70-6.65 (m, 1H), 6.58 (d, J=8.03 Hz, 1H), 6.52-6.43 (m, 2H), 6.38-6.30 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.06 (t, J=5.98 Hz, 3H), 3.84 (t, /=5.89 Hz, 2H), 3.79 (t, 7=10.73 Hz, 4H), 2.13-1.97 (m, 4H)，1_48 (s，8H)。 f 施锨 VI 1-(3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）-3,5-二氟苯基）丙基）胍
向3-(4-((5-(2-(4-氣-3-曱氧基苯基）丙-2-基）-1-(4·氟苯 基）-1//-咪唑-2-基硫）甲基）-3,5-二氟苯基）丙-i_醇（4〇7 mg, 0.73 mmol)在無水THF (0.97 mL)中的溶液中依序加入pph3 (285 mg, 1.08 mm〇l)、l，3-雙（叔丁 氡羰基）胍（384 mg, 1.45 mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD) (225 pL, l.〇8 mmol)。授拌隔夜後，反應混合物用EtOAc稀釋，用η2〇和 鹽水洗滌，經NazSO4乾燥並濃縮。粗的物質通過快速色層 146445.doc -166 - 201040168 分析法（80% EtOAc/己烷）純化以得到（叔丁氧羰基氨基）(3_ (4-((5-(2-(4-氣_3_甲氧基苯基）丙_2_基）小(4_氟苯基米 峻-2-基硫）甲基）_3,5-二氟苯基）丙基氨基）亞甲基氨基甲酸 叔丁醋（740 mg)，其不經進一步純化而用於下一步驟^ MS (El) w/z 802.50 (MH+)。 在環境溫度下向（叔丁氧羰基氨基）(3_(4-((5-(2-(4-氯-3-曱氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1丹-咪唑_2_基硫）甲基）-3,5-二氟苯基）丙基氨基）亞甲基氨基甲酸叔丁酯（74〇 mg)在 〇 DCM (1 mL)中的溶液中滴加TFA (2 mL)。1小時後，反應 用EtOAc稀釋，用H20、飽和NaHC03和鹽水洗滌。將合併 的有機層濃縮並通過製備型HPLC(30°/。至100% CH3CN/ H2〇)純化以得到標題化合物（280 mg，64%，2步驟）。 JHNMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7.40-7.10 (m, 4Η), 6.91 (m, 4H), 6.54(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.38 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.10 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.44 (s, 6H)； ❹ MS (El) w/z 602.40 (MH+)。 氨基（3-(2-羧基-4-((5-(2-(3,4-二氣苯基）丙-2-蓦）-1-(4-氟-3-甲氧基苯基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）苯基）丙基氨基）甲亞胺 2,2,2-三氟乙酸鹽 146445.doc •167- 201040168
向5-((5-(2-(3,4-二氯苯基）丙-2-基）-1-(4-氟-3-曱氧基苯 基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）-2-(3-羥基丙基）苯甲酸甲酯（90 mg, 0.15 mmol, 1.0當量）、氨基（叔丁氧羰基氨基）亞曱基氨 基曱酸叔丁酯（76 mg, 0.29 mmol，2.0當量）和三苯基膦（59 mg, 0.22 mmol, 1.5當量）在四氫呋喃（0.7 mL)中的混合物中 加入偶氮二羧酸二異丙酯（0.04 mL，0.22 mmol，1.5當量）。 攪拌16小時後，將反應混合物直接倒入矽膠上並純化（〇至 75%乙酸乙酯/己烷）。在室溫下將該產物用1:2三氟乙酸/二 氣甲烷（2 mL)處理16小時。將反應混合物濃縮以提供77 mg (70%)5_((5-(2-(3,4-二氣苯基）丙-2-基）-1-(4-氟-3-甲氧 基苯基）-1H- °米嗤-2-基硫）曱基）-2-(3-脈基丙基）苯曱酸甲 酯：MS (El) w/z 759 [(M-Boc)H+]。 用 Ba(OH)2 (77 mg，4_1 mmol, 4.0當量，在1 mL水中）處 理5-((5_(2-(3,4-一鼠本基）丙-2-基）-1-(4-乱-3 -曱氧基苯基）_ 1H-咪唑-2-基硫）曱基）-2-(3-胍基丙基）苯曱酸曱酯（77 mg, 0.1 mmol, 1.0當量）在MeOH (2.5 mL)中的溶液。加入另外 的MeOH (1 mL)以使溶液均勻。將反應混合物在5(rc下加 熱2.5小時，此時通過LCMS觀察到起始物質完全消耗。加 146445.doc -168- 201040168 入飽和氯化銨並用EtOAc (3χ)萃取混合物。將合併的萃取 物濃縮並通過製備型HPLC (30%-70% MeCN/H20，0.1% TFA)純化以提供白色固體的標題化合物（2〇 mg, 27%): 4 NMR (400 MHz, CD2C12) δ 11.32 (br s, 4H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34 (d, J=SA Hz, 1H), 7.30-7.16 (m, 2H), 7.11-6.92 (m, 2H), 6.83 (dd, J=S.5, 2.1 Hz, 1H), 6.70 (br s, 2H), 6.39-6.08 (m, 1H), 5.91 (dd, J=7.2, 2.4 Hz, 1H), 4.61-4.14 (m3 2H), 3.57 (s, 3H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.98-2.90 〇 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.59 (d, J=24.9 Hz, 6H) ； MS (El) w/z 659 (M+)。 氨基（2-(4-((5-(2-(4-氯-3_甲氧基苯基）丙基）-1-(4-氟苯 基）-1Η-味嗤_2-基硫）甲基m二氟苯氧基）乙基氨基）甲亞 胺H2-三I乙酸鹽
向2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙_2_基）-1-(4-氟苯 基）-1Η-味嗤-2-基硫）曱基）-3,5-二氟苯氧基）乙醇（153 mg, 0.27 mmol)在THF (0.39 mL)中的溶液中加入pph3 (107 mg， 0.41 mmol)、1，3-雙（叔丁 氧羰基）脈（144 呵，0.55 mmol)和 DIAD (85 pL，0_41 mmol)。攪拌隔夜後，將反應混合物用 EtOAc稀釋’用Ηβ和鹽水洗滌，經Na2S04乾燥並濃縮。 粗的物質通過快速·色層分析法（8〇% Et〇Ac/己烷）純化以提 146445.doc -169- 201040168 供（叔丁氧羰基氨基）(2-(4-((5-(2-(4-氣-3-曱氧基笨基）丙_2_ 基）-1-(4-氟苯基咪唑-2-基硫）甲基）-3,5-二氟苯氧基） 乙基氨基）亞甲基氨基甲酸叔丁酯（279 mg)，其不經進一步 純化用於最終步驟。MS (El) m/z 804.5 (MH+)。 向（叔丁氧羰基氨基）(2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙_ 2-基）-1-(4-氟苯基）-1//-咪唑-2-基硫）甲基）-3,5-二氟苯氧 基）乙基氨基）亞曱基氨基甲酸叔丁酯（273 mg)在DCM (1 mL)中的溶液中加入TFa (5 mL)。1小時後，將反應混合物 用EtOAc稀釋，用h20、飽和NaHC03和鹽水洗滌。將合併 的有機層濃縮並通過製備型HPLC (30%-100%,具有0.05% TFA的CH3CN/H20)純化以得到白色固體的標題化合物（Π2 mg, 68%, 2步驟）。iHNMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.01 (m, 1Η), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.88-6.78 (m, 2H), 6.57 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.55-6.48 (m, 3H), 6.44-6.38 (m, 2H), 4.08 (t, /=5.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.52 (dd, J=l〇.6, 5.4 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H) ； MS (El) m/z 604.4 (MH+) 〇 氨基（3-(4-((5-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯 基）-1H-咪唑-2-基硫）甲基）-3,5-二氟苯氧基）丙基氨基）甲亞 胺2,2,2-三氟乙酸鹽
146445.doc -170- 201040168 以先前所述的方式，3-(4-((5-(2-(4-氣-3-曱氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）-3,5-二氟苯氧 基）丙-1-醇（330 mg，0.57 mmol)、1，3-雙（叔丁氧羰基）胍 (266 mg，1.02 mmol)、PPh3 (225 mg, 0.85 mmol)和 DIAD (177 μ、0·85 mmol)的混合物在THF中反應、處理並通過 快速色層分析法（80% EtOAc/己烧）純化以得到（叔丁氧羰基 氨基）(3-(4-((5-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基）丙-2-基）-1 -(4-氟苯 基）-1//-咪唑-2-基硫）曱基）-3,5-二氟苯氧基）丙基氨基）亞甲 〇 基氨基甲酸叔 丁醋。MS (El) m/z 81 8.6 (MH+)。 將 TFA (5 mL)和（叔 丁氧羰基氨基）(3-(4-((5-(2-(4-氯-3-曱氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1//-咪唑-2-基硫）曱基）_ 3,5-二氟苯氧基）丙基氨基）亞甲基氨基甲酸叔丁酯（559 mg, 0.57 mmol)在DCM(1 mL)中的溶液攪拌1小時並通過製備 型 HPLC (30%-100%,具有 0.05% TFA 的 CH3CN/H20)純化 以得到白色固體的標題化合物（157 mg, 45%, 2步驟）。 ^NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.25-7.10 (m, 2Η), 6 88-6 78 Ο (m, 2Η), 6.56 (d, /=2.0 Hz, 1H), 6.50 (m, 3H), 6.46-6.30 (m, 2H), 4.04 (t, 7=6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.28 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.48 (s, 6H)； MS (El) m/z 618.4 (MH+) 〇 f施钒W 2-(4_((5-(2-(4-氯-3_甲氧基苯基）丙_2_基）_H4· 氟苯基）-1 H-咪唑-2-基硫）甲基）-3,5-二氟苯氧基）乙胺鹽 酸鹽 146445.doc -171 - 201040168
在〇°C下，向攪拌的2-(4-((5-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基）丙_ 2-基）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑_2-基硫）曱基）_3，5_二氟苯氧 基）乙醇（3.8 g，6.75 mmol)和 DIPEA (3.52 mL, 20.3 mmol) 在DCM (100 mL)中的溶液中加入甲磺醯氯（6〇3叫，78 mmol)。將反應經30分鐘緩慢升至環境溫度後，將其在 DCM (100 mL)和水（100 mL)中分配。將有機層經MgS〇dg 燥並在真空中蒸發。殘餘物通過管柱色層分析法（己烷/ EtOAc=l:3)純化以得到白色固體的甲磺酸2 (4_((5_(2_(4_ 氣-3-曱氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）_1H_咪唑_2基硫） 甲基）-3,5-二氟苯氧基）乙酯a g，95%產率）。1h nmr (400 MHz, CDC13) δ 7.16 (d，J=8.25 Hz，1H)，7.22 (s, 1H)， 6.82-6.72 (m，2H)，6.58-6.47 (m，2H)，6.42-6.32 (m，4H), 4.55 (dd, J=5.27, 3.62 Hz, 2H), 4.18 (dd, /=5.26, 3.64 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)5 3.09 (s, 3H), i.5〇 (d, •7=10.49 Hz，6H)。 在〇°C下，向曱磺酸2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙_ 2-基）-1-(4-氟笨基）_1H-咪唑-2-基硫）甲基）_3,5_二氟苯氧 146445.doc •172· 201040168 基）乙酯（400 mg, 0.624 mmol)在DMF (6 mL)中的溶液中加 入NaN3 (60 mg，0.922 mmol)。攪拌1小時後，將殘餘物在 EtOAc(20 mL)和水（20 mL)中分配。有機層相繼用1 M HC1 (10 mL)和水（10 mL)洗滌，經MgS04乾燥，過濾並蒸發。 殘餘物通過管柱色層分析法（CH2Cl2/MeOH=20:1)純化以得 到白色泡沫的2-(4-(2-疊氮乙氧基）-2,6-二氟苄硫基）_5_(2-(4-乱-3 -甲氧基苯基）丙-2 -基）-1-(4-氟苯基米°坐（320 mg，87%產率）。NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.22 (s，1H), ❹ 7.16 (d，/=8.24 Ηζ，1Η)，6.77 (t，2Η)，6·55 (d，/=2.09 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=8.25 Hz, 1H), 6.39-6.32 (m, 4H), 4.05 (m, 4H)，3.78 (s, 3H), 3.60 (t, 2H)，1.49 (s，6H)。 將2-(4-(2-疊氮乙氧基）_2,6-二氟苄硫基）_5_(2-(4-氣-3_甲 氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）_1H_咪唑（34〇 mg，〇56 mmol)在 EtOH (10 mL)中的溶液、濃 HC1 (〇5 mL)和 pt〇2 (170 mg)加入到耐壓燒瓶。該燒瓶用氫氣（2χ4〇 psi)清洗， ^ 用氫氣加壓（45 Psi)並攪拌5小時。反應混合物經矽藻土 tm 過濾並將濾液療發以得到殘餘物。殘餘物用醚研磨，然後 通過過濾收集固體並乾燥以得到標題化合物（29〇 mg， 99〇/〇) 〇 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21 (s, 1H), 7.17 (d, J 8.24 Hz, 1H), 6.76 (t, 2H), 6.55 (m, 1H), 6.51 (m, 3H), 6.29 (m, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.62 (t，2H), 1.49 (s，6H)。 3-(3-氯-5-氟·4·((5_(2_(4υ^η 基苯基）丙 _2 基）小(4_ 氟苯基基硫）甲基）苯氧基）丙小胺鹽酸鹽 146445.doc -173. 201040168
在0°C下，向攪拌的3-(3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-曱氧 基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）_1H-咪唾_2-基硫）曱基）苯氧 基）丙-1-醇（420 mg，0.73 mmol)和 DIPEA (0.32 mL，1.83 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中滴加曱烷磺醯氣（113 yL， 1 ·45 mmol)。攪拌30分鐘後，將反應混合物在dcm (20 mL)和水（20 mL)中分配。水層用DCM (20 mLx2)再次萃 取。將合併的有機層經MgS04乾燥，濃縮並通過管柱色層 分析法（EtOAc/己烧=1:2)純化以得到白色固體的甲績酸3-(3 -氣-5-氟-4-((5-(2-(4-1-3 -曱氧基苯基）丙-2 -基）-1-(4-氟 苯基）-1Η-σ米β坐-2-基硫）甲基）苯氧基）丙醋（470 mg, 99%產 率）。NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.25 (d, ·7=8·65 Hz，1H)， 6.87 (dd, /=11.04, 8.48 Hz, 1H), 6.81-6.73 (m, 2H), 6.69-6.66 (m, 1H), 6.58 (dd, 7=8.13, 2.23 Hz, 1H), 6.50-6.43 (m, 2H), 6.38-6.31 (m, 1H), 4.42 (t, J=6.04 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.03 (t, J=5.88 Hz, 2H), 3.77 (d, 7=5.83 Hz, 2H), 3.68 146445.doc _ 174- 201040168 (s, 4H), 3.10-2.98 (m5 3H), 2.22 ( p, 7=5.94 Hz, 2H), i.51 (t, X73 Hz, 5H)。 在〇°C下，向甲續酸3-(3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-曱氧 基本基）丙-2 -基）-1-(4 -氟苯基）-1Η-咪嗤-2-基硫）甲基）笨氧 基）丙酯（470 mg，0.72 mmol)在DMF (3 mL)中的溶液中加 入NaN3 (186 mg，2.87 mmol)。攪拌16小時後’混合物在 EtOAc (20 mL)和水（20 mL)中分配。分離的有機層相繼用1 M HC1 (10 mL)和水（10 mL)洗滌，經MgS04乾燥，過據並 Ο 蒸發。混合物通過管柱色層分析法（EtOAc/己烧=1:3)純化 以提供白色泡沫的2-(4-(3-疊氮丙氧基）_2_氣_6_氟苄硫基）_ 5-(2-(4-氟-3-曱氧基苯基）-丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-lH-咪唑 (344 mg, 80%產率）。1h NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.21 (s, 1Η), 6.87 (dd, /=10.99, 8.49 Hz, 1H), 6.76 (t, /=8.49 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.58 (dd, J=8.15, 2.15 Hz, 1H), 6.52-6.42 (m, 2H), 6.38-6.29 (m, 2H), 4.16 (t, 7=4.34 Hz, 2H), 3.98 *^=5.89 Hz, 2H), 3.77 (d, J=5.67 Hz, 3H), 3.50 (t, J=6.51
Hz, 2H), 2.17 (s, 1H), 2.13-1.97 (m, 3H), 1.60 (s, 2H), 1.49 (s，6H)。 將2-(4-(3-疊氮丙氧基）-2-氣-6-氟苄硫基）_5_(2_(4_氟_3_ 甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1Η-味嗤（340 mg, 0.56 mmol)在 EtOH (10 mL)中的溶液、濃HC1 (1 mL)和Pt02 (170 mg)加入到耐壓燒瓶。該燒瓶用氫氣（3χ4〇 psi)清洗， 用氫氣加壓（45 psi)然後攪拌小時。反應混合物經石夕藻土tm 過濾並將濾液蒸發。殘餘物用醚研磨，然後通過過慮收集 146445.doc -175- 201040168 固體並乾燥以付到標題化合物（344 mg，99%產率）。4 NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.21 (s, 1H), 6.87 (dd, J=l〇.99, 8.49 Hz, 1H), 6.76 (t, /=8.49 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.58 (dd, J=8.15, 2.15 Hz, 1H), 6.52-6.42 (m, 2H), 6.38-6.29 (m, 2H), 4.16 (t, 7=4.34 Hz, 2H), 3.98 (t, 7=5.89 Hz, 2H), 3.77 (d, /=5.67 Hz, 3H), 3.50 (t, 7=6.51 Hz, 2H), 2.65(s, 2H), 2.17 (s, 1H)，2.43-2.15 (m，3H), 1.49 (s，6H)。 實施例 29 (Ε)-1-(2-(4-((5-(2·(4-氯-3-甲氧基苯基）丙 _2- 基）-卜(4-氟苯基）-1Η-咪嗤-2-基硫）甲基）-3,5-二氟苯氧基) 6基-氛基狐
向2-(4-((5-(2-(4-氯-3 -甲氧基苯基）丙-2 -基）-1-(4-氣苯 基）-1Η-味唑-2-基硫）甲基）-3,5-二氟苯氧基）乙胺鹽酸鹽 (100 mg，0.167 mmol)在異丙醇（5 mL)中的溶液中加入二氮 胺（19.3 mg，0.217 mmol)並將反應混合物加熱回流24 h。 真空蒸發溶劑並將殘餘物通過管柱色層分析法 (CH2Cl2/MeOH=20:l)純化以得到乳白色固體的標題化合物 (60 mg，57%)。4 NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.22 (s, 1H) 7.17 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.77 (t, J=8.43 Hz, 2H), 6.60-6.42 (m, 5H), 6.25 (dd, /=7.8, 4.7 Hz, 2H), 4.02 (t, 7=4.54 Hz 146445.doc -176- 201040168 2H), 3.83 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (t, J=4.65 Hz, 2H), 3.51-3.41 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.20 (d, 7=44.2 Hz, 3H), 0.93-0.80 (m，1H) ; MS (El) m/z 629 (MH+)。 實施例30
向3-(3-氯-5-氟-4_((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基）丙_2_基）-卜 (4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基硫）曱基）苯氧基）丙-丨-胺鹽酸鹽 (140 mg，0.23 mmol)在 1-丁醇（0.5 mL)中的溶液中加入 N-氰基胍（100 mg，1·19 mmol)。反應混合物在140°C下微波照 射1 h。將揮發物蒸發後’殘餘物通過管柱色層分析法 (DCM/MeOH=l〇:l)純化以得到白色固體的標題產物（28
mg，18%)。A NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.21 (s, 1H), 6.90 (dd, J=11.17, 8.49 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=11.98, 5.11 Hz, 3H), 6.70-6.56 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.35-6.19 (m, 1H), 4.01 (dd, J=11.15, 5.29 Hz, 2H), 3.95 (d, J=11.18 Hz, 2H), 3.70 (d, J=13.62 Hz, 3H), 3.40 (t, J=6.74 Hz, 2H), 2.00 (dd, J=12.53, 6.07 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H) ； MS (El) m/z 660 (MH+)。 實施例31 5-(Y心薦-_3- f輿差茗差）丙_2_差 氟苯基）-1H-咪唑-2-基硫）甲基）-3,5-二氟苯氧基）甲基）-1H- 146445.doc -177- 201040168 四嗤
以類似的方式使5-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1Η-σ米唾-2-硫醇（227 mg, 0.60 mmol)、2-(3,5-二 氟-4-(羥基甲基）苯氧基）乙腈（156 mg，0.78 mmol)、PPh3 (173 mg，0.66 mmol)和 DIAD (137 μί，0.66 mmol)在 THF (0.8 mL)中反應、處理並通過快速色層分析法（8〇% EtOAc/ 己烷）純化以提供2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1//-咪唑-2-基硫）曱基）-3,5-二氟苯氧基）乙腈 (129 mg, 39%)。MS (El) w/z 558.3 (MH+)。 將2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙_2_基）_ι_(4-氟苯 基）-1//-咪唑-2-基硫）曱基）_3,5-二氟苯氧基）乙腈（129 mg, 0.23 mmol)、NH4C1 (124 mg，2.3 mmol)和 NaN3 (16.60 mg, 0.25 mmol)在DMF (1.5 mL)中的混合物在19。〇下加熱17 h。將反應混合物在EtOAc和H2〇中分配。有機層用H2〇和 鹽水洗滌’經NaJO4乾燥並通過快速色層分析法（2〇〇/〇 MeOH/DCM)純化以得到標題化合物（93 mg，67%)。1hnmr (400 MHz, DMSO-^6) s Ί.23 (d, ./=8.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 146445.doc •178· 201040168 1H)，6.96 (m，2H)，6.82 (m, 2H), 6.57-6.45 (m, 4H)，5.30 (s，2H)，3.95 (s，2H)，3.68 (s，3H)，1.46 (s，6H) ; MS (El) m/z 601.3 (MH+) °
1：成賊yi叔丁基-4-((5-(2-(4-氯乃-甲氧基苯基）丙_2-基）-1-(4-氟苯基）-111-咪°坐-2-基硫）甲基）派咬-叛酸醋
向5-(2-(4-乳-3-甲乳基笨基）丙-2_基）_1_(4_氟苯基）_1只_ 咪唑-2-硫醇（0.557 g，1.48 mmol)和 K2C03 (0.306 g，2.22 mmol)在丙酮（4 mL)中的懸浮液中加入4_(溴甲基）旅啶+ 缓酉义叔丁酉曰（0.431 g, 1.55 mmol)。反應加熱回流。4 h後， 將反應濃縮並通過使用己烷：EtOAc作為沖提劑的管柱色 層分析法純化以提供白色固體的標題化合物（0.765 g)。MS (El) m/z 574 [M+H]+ ° Q 實施例33心〔心歲严處差苯汚-2-差歲 苯基）-1Η-咪嗤-2-基硫）甲基）-1-(甲石夤醯）旅咬
146445.doc .179- 201040168 向叔丁基-4-((5-(2-(4-氣-3-曱氧基笨基）丙-2-基）-1-(4-氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基硫）甲基）哌啶-1-羧酸酯（0.755 g，1.31 mmol)在DCM (4 mL)中的溶液中加入TFA (1 mL)。在室溫 攪拌2 h後’當反應通過LCMS確定完成時，將反應真空濃 縮。殘餘物用DCM稀釋，用飽和NaHC03和鹽水洗滌，經 MgS〇4乾燥並真空濃縮以提供白色固體的4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基本基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1Η-味嗤-2-基硫）曱基） 哌啶（0.491 g)。MS (ES)·· 474 [M+H]+。 向4-((5-(2-(4-氯-3-曱氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1H-咪唑-2~基硫）曱基）哌啶（0.154 g，0.33 mmol)和三乙胺 (0.089 mL，0.65 mmol)在DCM (2 mL)中的溶液加入曱續醯 氯（0.027 mL，0.34 mmol)。2 h後將反應真空濃縮並通過使 用己烷：EtOAc作為沖提劑的管柱色層分析法純化以提供白 色固體的標題化合物（0.136 g)。MS (El) m/z 552 [M+H]+。 章施钒4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基磺醯）甲基）-1-(甲磺醯）哌咬
向4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）_ 1Η-咪唑-2-基硫）甲基）-1-(甲磺醯）哌啶（〇.i3〇g，0.24 mmol) 在DCM (2 mL)中的溶液中加入3-氣過氧苯甲酸（3 _ chlorobenzoperoxoic acid)(0.125 g, 0.72 mmol) ° 擾拌 5 h 146445.doc •180· 201040168 後，反應真空濃縮並通過HPLC (10%-99%,具有0.05% TFA的CH3CN/H20)純化殘餘物以提供白色固體的標題化合 物（40 mg)。MS (El) m/z 584 [M+H]+ 〇 實施鵪2>5 3-氯-4-((5-(2-(3,4-二氯苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯 基)-1Ή-咪唑-2-基> 甲氧基)-5-氟苯甲酸
在〇°C下向5-(2-(3,4-二氯苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）- 1丹-σ米'^-2-硫醇（73__7 mg, 1.9 mmol)在 DCM (4 mL)中的懸 浮液中加入0.6 1111^112〇2(35%按重量）在11〇八〇(2 1111^)中的 溶液。攪拌40分鐘後，使得混合物升至室溫。攪拌6 h 後，反應混合物用2 N NaOH中和至pH 9並用DCM萃取。 合併的萃取物用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥並真空濃縮。粗 的物質通過色層分析法（矽膠，0-95% EtOAc/己烷）純化以 146445.doc -181 - 201040168 得到白色固體的5-(2-(3,4-二氣苯基）丙_2_基）_1_(4_氟苯 基）-1//-咪唑（455 mg，69%產率）。 在-78°C下向5-(2-(3, 4-二氯苯基）丙_2_基氟苯基）_ 1丹-w米°坐（77〇 mg, 2.2 mmol)在無水thf (10 mL)中的溶液中
滴加 n-BuLi (1.4 mL，2.0 Μ於己烧中，2.8 mmol)。在- 78°C 下授掉1 h後’加入一份無水DMF (0.85 mL)。在-78°C下擾 拌另外的3 h後，反應用水淬滅。升至環境溫度後，用 EtOAc萃取混合物。合併的萃取物用鹽水洗滌，經Na2S〇4 乾烯並真空濃縮。粗的物質通過管柱色層分析法（石夕膠，〇_❹ 90% EtOAc/己烷）純化以得到白色固體的5_(2_(3,4二氯苯 基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）_：[//_咪唑_2_曱醛（74〇 mg, 89%產 率）。 向5-(2-(3,4-二氣笨基）丙_2·基）_1-(4_氟苯基）_丨丑·咪唑_2_ 甲盤（740 mg，1.96 mmol)在無水乙醇（15 mL)中的溶液中加 入NaBH4 (91 mg，2·4 mmmol)。攪拌3咏，將混合物倒入 水中並用EtOAc萃取。合併的萃取物用鹽水洗滌，經
NaJO4乾燥並真空濃縮以得到白色固體的（5_(2_(3,4_二氣◎ 苯基）丙-2_基）_1_(4-氟苯基）-1//-咪唑-2-基）甲醇（670 mg, 88%產率）。 在〇C下向（5-(2-(3,4-二氣苯基）丙_2_基氟苯基）_ 1好米唾-2-基）曱醇（402 mg, 1.06 mm〇1)在 Ch3CN (6 mL)中 的办液中加入亞硫醯氣。攪拌3 ，將溶液在減壓下濃 縮並與DCM (3χ)共沸以得到黃色固體的2_(氯甲基)_5_(2_ (3’4 —氣笨基）丙_2_基）_卜(4_氟苯基-咪唑（42〇 ， I46445.doc •182- 201040168 其不經純化直接用於下一步驟。 將2-(氯甲基）-5-(2-(3,4-二氯苯基）丙-2-基）-卜(心氟笨 基）-1/7-°米峻（154 mg, 0.39 mmol)、3-氯-5-氟-4-經基苯曱 酸甲酉旨（118 mg 0.57 mmol)、碳酸卸（79 mg, 0.57 mmol)和 18-冠-6 (11 mg，0.04 mmol)在 CH3CN (4 mL)中的混合物在 6〇°C下加熱8 h。冷卻後，將反應混合物過濾、與水和 DCM合併，然後用DCM進一步萃取。合併的萃取物用鹽水 洗滌，經Na2S04乾燥並真空濃縮。物質通過色層分析法 〇 (矽膠，0-70% EtOAc/己烷）純化以得到白色固體的3-氣-4-((5-(2-(3,4-._ 氯苯基）丙-2 -基）-1-(4 -氣苯基）-1 »米。坐-2-基） 甲氧基）-5-氟苯曱酸甲酯（150 mg，68%產率）。MS (El) w/z 567.3 [M+H]+。 3_ 氣-4-((5-(2-(3,4-二氯苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1 H- 咪。坐-2-基）甲氧基）-5-氟苯甲酸甲酯（120 mg，0.21 mmol)和 2 N NaOH (0.3 1 mL，0.63 mmol)在 MeOH (3 mL)中的混合
物在65 C下加熱3 h。冷卻後’將反應用3 n HC1中和至pH Ο w 3，減壓下濃縮’用水稀釋’然後用EtOAc萃取。合併的萃 取物用鹽水洗滌，經NkSCU乾燥並真空濃縮。粗的物質通 過HPLC (MeCN/HaO，1〇%-99%)純化以得到灰白色固體的 標題化合物（45 mg, 39%)。MS (El) w/z 553.5 [M+H]+。 3-氯- 4-((5-(2-(4 _氯-3- f氧基苯基）丙-2-基氟苯基 1H-咪唑-2-基）甲氧基）-5-氟苯甲酸 146445.doc 183· 201040168
在類似條件下，由5_(2-(4-氣-3-甲氧基笨基）丙_2_基）_ι_
(4_氟苯基丑-咪唑-2-硫醇製備標題化合物。iH NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.72 (t, /=1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=11.0, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (d, /=8.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7·〇5 (d，Jn Hz，1H)，7 〇3 (d，J=8 7 Hz，ih)，6 82 6 % (m, 2H), 6.57 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.77 (s，2H)，3.68 (s，3H)，1.49 (s, 6H)。 實掩^36 3-氯-4_((5_(2 — (4_氯_3_尹氧基苯基）丙_2_基）_1_ (4-氟苯基）_1H_咪唑_2_基）甲氧基）5_氟苯磺酸
在先前所述的條件下，由3-氣-4-((5-(2-(4-氣·3·甲氧基 苯基）丙-2-基）-^(4-氟苯基）_1Η_咪唑_2_基）曱氧基）_5_氟苯 甲酸製備標題化合物。1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 7.87 (s5 1H), 7.42 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, /=10.1, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (d, /=8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, /=8.4 Hz, 1H), 7.214 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.56 (s, 6H) ; MS (El) w/z 583.2 [M+l]+。 146445.doc -184- 201040168 t 施 ηη 2-氯-N-((5-(2-(3,4-二甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基)-1Η·咪唑-2-基）甲基)-6-氟苯胺
將5-(2-(3，4-二甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）·1Η-。米 唑-2-甲醛（280 mg, 0.76 mmol)、2-氯-6-氟苯胺（332 mg， 2·28 mmol)、TsOH (72 mg，0.38 mmol)在 THF (8 mL)中的 溶液在分子篩（4A)上加熱回流15小時。將溶液冷卻至〇。〇 並分批加入NaBH4 (57 mg, 1.5 2mmol)。將所得混合物授 拌1小時並經妙藻土 TM過渡以除去分子篩。濾液用H2〇 (5 mL)、2 N NaOH (5 mL)淬滅並用 DCM(2xl〇 mL)萃取。有 機層經MgS 〇4乾燥並濃縮而得到殘餘物，該殘餘物通過快 速色層分析法純化以提供白色固體的標題化合物（1 5 7 mg， 0.315 mmol，42%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.49 (s, 6Η), 3.72 (s, 3Η), 3.85 (s, 3H), 4.13 (d, 2H), 4.65 (br 1H) 6.45 (dd, 1H), 6.48 (m, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.80 (t, 2H), 7.00 (dt, iH), 7.13 (s，1H)。MS (El) w/z 498 [M+H]+。 t施务4-((5-(2-(3,4-二氯苯基）丙-2-基）-1(4-氟苯基）_ 111-'1米嗤-2-基）曱氧基）-1-(11{-四。圭-5-基）旅咬 146445.doc -185- 201040168
F 向4-羥基哌啶-l-羧酸叔丁酯（202 mg, 1 mmol)在無水 THF (3 mL)中的溶液中加入NaH (60%於礦物油中，53 mg, 1.32 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3〇分鐘，然後加入2_ (氯甲基）-5-(2-(3,4-二氯苯基）丙_2_基）·卜(4_氟苯基）_1；9_咪 唑（262 mg，0.66 mmol)在THF (2 mL)中的溶液。在環境溫 度下攪拌隔夜後，將反應通過加入Me〇H而淬滅並真空濃 縮。殘餘物在水和EtOAc中分配。合併的有機層用鹽水洗 滌，經NasSO4乾燥並真空濃縮，然後通過管柱色層分析法 (矽膠，0-90% EtOAc/己烷）純化以得到白色固體的4_((5_(2_ (3,4-二氯苯基）丙_2_基）_丨_(4_氟苯基）_1H咪唑基）甲氧 基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（215 mg, 60%)。 在（TC下向4-((5-(2-(3,4-二氯苯基）丙·氟苯 基）-1Η-味唑基）甲氧基）娘啶小鲮酸叔丁醋（ι〇ι叫，〇 18 nm〇1)在DCM (2 mL)中的溶液中加入tfa (〇 2 。在室 溫下攪拌2 h後’將反應混合物用DCM稀釋，用飽和 146445.doc -186- 201040168
NaHC〇3和鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥並真空濃縮以得到白 色固體的4-((5-(2-(3,4-二氯苯基）丙_2_基）-1-(4-氟苯基> 1H-咪唾-2-基）甲氧基）哌啶’其直接用於下一步驟。 向4-((5-(2-(3,4-二氯苯基）丙氟苯基 唑-2-基）甲氧基）哌啶（以上製備）在無水〇(：]^ (2 mL)中的溶 液中加入Et3N (37 uL，0.27 mmol)，然後加入溴化氰（2〇 mg，0.18 mmol)。攪拌隔夜後，反應用〇(：%稀釋’用鹽水 洗滌’經NazSCU乾燥並真空濃縮以得到白色固體的4_((5_ 〇 (2_(3,4·二氯苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-lH-咪唑-2-基）曱 氧基）α底唆-1 -腈’其直接用於下一步驟。 在 100°C 下，將4-((5-(2-(3,4-二氯苯基）丙_2_基）_1_(4_氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基）甲氧基）哌啶-卜腈、NaN3 (59 mg，〇 9 mmol)和NH4C1 (50 mg，0.9 mmol)在DMF (2 mL)中的混合 物加熱隔夜。粗產物通過HPLC (10%-99%,具有0.05% TFA的MeCN/HzO)純化以得到白色固體的標題產物（45 mg， 47%)。MS (El) m/z 530.3 [M+H]+。 ◎ 4-((5-(2-(3,4_二氯苯基）丙_2_基公丨-丨仁氟苯基）_1H_咪唑-2_ 基）甲氧基）-1-(甲續醯）派咬
在0°C下，向4-((5-(2-(3,4-二氯笨基）丙_2-基）-卜(4_氟苯 基米吐-2-基）曱氧基）_1_(曱磺醯）派咬在無水dcm (2 146445.doc -187- 201040168 mL)中的溶液中加入Et3N (75 uL, 0.54 mmol)和MeS02Cl (31 mg，0.27 mmol)。然後將混合物在室溫下攪拌3小時， 用DCM稀釋，用飽和NaHC03和鹽水洗滌，經Na2S04乾燥 並真空濃縮。粗的物質通過HPLC (10%-99%，具有0.05% TFA的MeCN/H20)純化以得到白色固體的標題產物（50 mg， 52%)。MS (El) m/z 540.5 [M+H]+。 實施例39 3-氯-4-(2-(5-(2-(4-氯-3- f氧基苯基）丙_2·基）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基）乙基）-5-氟苯甲酸
向4-(溴甲基）-3-氯-5-氟苯甲酸乙酯（531 mg, 1.797 mmol)在曱苯（10 mL)中的溶液中加入PPh3 (471 mg, 1.797 mmol)。該溶液在90°C下回流隔夜。冷卻時形成白色沉 澱。將混合物用己烷稀釋、過濾並在真空下乾燥以得到白 色固體的（2-氯-4-(乙氧羰基）-6-氟苄基）三苯基溴化磷 (0.874 g, 86%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 8.05-7.87 (m, 3H), 7.85-7.58 (m, 13H), 7.20 (tt, J=15.1, 7.1 Hz, 1H), 146445.doc -188- 201040168 5.21 (d, J=15.0 Hz, 2H), 4.34 (dq, J=14.2, 7.1 Hz, 2H), 1.33 (dt, J=14.2, 7.1 Hz, 3H)。 向5-(2-(4 -氣-3-甲氧基苯基）丙-2 -基）-1-(4-氟苯基）-1Η· 。米。坐-2-甲酸（304 mg, 0.815 mmol)和（2-氣-4-(乙氧幾基）-6-氟苄基）三苯基漠化填（454 mg, 0.815 mmol)在MeCN(5 mL) 中的混合物中滴加DBU (136 mg, 0.896 mmol) »在50°C下 攪拌隔夜後’混合物用HsO稀釋並用DCM萃取。將合併的 萃取物乾燥（MgS〇4)、過濾、濃縮並通過快速色層分析法 O (20%-90% EtOAc/己烷）純化以得到黃色油狀的3 -氯-4-(2-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-111-咪唑-2-基）乙稀基）-5-說苯甲酸乙醋（0.241 g，51%)。NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8.05-7.87 (m, 3Η), 7.85-7.58 (m, 13H), 7.20 (tt, J=15.1, 7.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J=15.0 Hz, 2H), 4.34 (dq, J=14.2, 7.1 Hz, 2H), 1.33 (dt, J=14.2, 7.1 Hz, 3H) 〇 使用N2#3-氣-4-(2-(5-(2-(4-氯-3-曱氧基苯基）丙_2-基 ◎ 氟本基）-1 H- 0米峻-2-基）乙烯基）-5-氟笨曱酸乙醋（224 mg，0.392 mmol)在 EtOH (10 mL)中的溶液脫氣 5-1〇 分鐘， 然後加入Pt02 (42 mg，0.184 mmol)。所得懸浮液用70 pSi 的％加壓並攪拌隔夜。通過經矽藻土 tm的過濾和用更多的 EtOH沖提而除去催化劑。將濾液真空濃縮以提供灰色油 狀的3·氯-4-(2-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙_2_基）_丨·(4_氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基）乙基）-5-氟苯甲酸乙酯（153 mg, 68%)。NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.87-7.61 (m，1H), 146445.doc •189· 201040168 7.50 (td, J=9.4, 1.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.11-6.98 (m, 1H), 6.98-6.65 (m, 2H), 6.65-6.32 (m, 4H), 4.38 (dq, J=21.4, 7.1 Hz, 2H), 3.74 (d, J=3.3 Hz, 3H), 3.25-2.83 (m, 2H), 2.52 (dd, 3=16.6, 8.9 Hz, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.39 (dt，J=14.3, 7.2 Hz, 3H)。 向3-氣-4-(2-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙_2-基氟 苯基）-1Η-β米0坐-2-基）乙基）-5-氟苯甲酸乙酉旨（151 mg，0.263 mmol)在MeOH (1.0 mL)中的溶液中滴加2 N NaOH的H20溶 液（0.5 mL)。攪拌1小時後，反應混合物在減壓下濃縮，用 Η20(1·5 mL)稀釋，用1 n HC1中和，然後用DCM萃取（10 mL><2)。將合併的萃取物乾燥（MgS〇4)，過渡並濃縮以得 到灰色固體的標題化合物（116 mg，81%)。^ NMR (400 7.17 (m, 2H), 7.05 (d, /=8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, 7=8.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, /=8.6, 4.8 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.53-6.48 (m5 1H), 3.69 (s, 3H), 2.94 (t, 7=7.2 Hz, 2H), 2.57 (t, J=7.2
Hz, 2H)，1.48 (s，6H)。 實施例 3-M-4-(2-(5-(2-(4-氯-3- f 氧基苯基）丙_2-基）-!-(4-氟苯基）-1H-咪唑-2-基）乙基）-5-氟苯磺酸 146445.doc •190- 201040168
向3 -氯-4-(2-(5-(2-(4 -氯-3 -甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4 -氟 苯基）-1Η-β米嗤-2-基）乙基）-5-說苯甲酸（540 mg)在冷卻至 〇°C的甲苯（5 mL)和叔丁醇（1 ·5 mL)的混合物中的溶液中加 入疊氮化磷酸二苯酯（DPPA) (1.1當量，302 mg)，然後加入 DIPEA (1_3當量，226 μί)。在添加鹼時，白色漿狀物變成 澄清溶液，該溶液在80°C下加熱。16小時後，通過LC-MS 觀察到完全轉化。將反應用EtOAc稀釋，用飽和NaHC03洗 滌’乾燥（NasSO4) ’濃縮並通過色層分析法（矽膠，EtOAc/ 己烷，10-60%)純化以得到3-氣-4_(2-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基 苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基咪唑-2-基）乙基）_5_氟苯基 氨基曱酸叔丁酯（230 mg)。MS (El) m/z 616 (MH+)。 在5C下，向3-氯-4-(2-(5-(2-(4-氯-3_曱氧基苯基）丙_2· 基）-1-(4-氟苯基）-1丑-咪唑-2-基）乙基）-5-氟苯基氨基甲酸 叔丁酯（230 mg，0.373 mmol)在DCM (無水，3 mL)中的溶液 中緩慢加入TFA (3 mL)。從冰浴中移走燒瓶並在環境溫度 下攪拌。30分鐘後，按照LCMS和TLC，去保護完成。將 混合物濃縮至最小體積並用HOAc (1·34 mL)稀釋。向該燒 瓶中緩慢加入濃HC1 (387 pL)和水（23 1 pL)。然後將燒瓶浸 146445.doc -191 - 201040168 入冰浴中以實現5°C的恆定溫度。將NaN02 (31.7 mg，0.458 mmol)在最少的水中的溶液滴加入該酸性混合物，同時保 持4 C -6 C的溫度。在另一燒瓿中，用二氧化硫以慢速向 CuCl2 (1〇 mg, 0.0746 mmol)、HOAc (1 mL)和 H20 (4滴）喷 霧l〇分鐘，然後將該燒瓶浸入5°C的冰浴中。在5t：下重氮 化反應攪拌30-40分鐘後，將該混合物以小份轉移至第二 燒瓶。攪拌1小時後，按照LCMS，來自該混合物的等分試 樣顯示出存在90%-95%磺醯氣。混合物用H20 (5 mL)稀釋 並用DCM萃取（2x5 mL)。將合併的萃取物在減壓下濃縮， 然後溶解於THF (3 mL)。向冷卻至5。(：的該溶液中滴加2N NaOH直至混合物達到pH 8。攪拌10分鐘後，混合物在減 壓下濃縮，用H20(3 mL)稀釋並用1 N HC1酸化。混合物的 水溶液用DCM(4x5 mL)萃取。合併的萃取物用鹽水洗滌， 乾燥（Na-2SO-4)並濃縮。殘餘物通過色層分析法（石夕膠， MeOH/DCM, 0-20%)純化以提供 3-氯-4-(2-(5-(2-(4-氯-3-曱 氧基苯基）丙-2 -基苯基）-1 味°坐-2-基）乙基）-5 -氟 笨磺酸（201 mg)。NMR (400 MHz，DMSO) δ 7.68 (s， 1Η), 7.37 (s, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, /=8.7 Hz, 1H), 6.87-6.81 (m, 2H), 6.55 (d, /=2.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 3.70 (d, J=8.1 Hz, 3H), 2.84 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.51 (s，6H)。 t施饿歧2-氯-N-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2-基 (4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基）-6-氟苯甲醢胺 146445.doc -192- 201040168
向0°C的5-(2-(4-氣-3-曱氧基苯基）丙氟苯基）_ 1H-咪嗤-2-胺（93 mg，0.26 mmol)和 °比°定（0.05 mL，0.52 mmol)在DCM (1·5 mL)中的溶液中加入在DCM (〇 5 mL)中 的2 -氯-6-氟本甲醯氯（〇.〇5〇g，0.26 mmol)。在環境溫度下 攪拌2小時後，反應用水淬滅。混合物用DCM(3 χ 5 mL)萃 取並用MgS04乾燥。殘餘物通過HPLC (10%-99%，具有 0.05% TFA的MeCN/H2〇)純化以提供白色固體的標題化合 物（9 mg)。MS (El) m/z 516 [M+H]+。 實施例42 4-溴-2-(2·歲-<5-巍苦硫基4-二農苯基) 丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪嗤
在〇°C下，向2-(2-氣-6-氟苄硫基）-5-(2-(3,4-二氯苯基） 丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1Η-ϋ米嗤（950 mg，1.81 mmol)和碳酸 鈉（634 mg，5.98 mmol)在 DCM:H20 (5 mL : 5 mL)中的溶液 中滴加溴（0.1 mL, 2·00 mmol)。所得混合物攪拌3小時並用 DCM (15 mL)稀釋。有機層用H20和鹽水洗滌，經MgS〇4 乾燥並真空濃縮。粗的物質用快速色層分析法純化以提供 白色固體的標題化合物（970 mg, 89%)。4 NMR (400 146445.doc -193 - 201040168 MHz, CDC13) δ 1.62 (s, 6H), 4.35 (s, 2H), 6.43 (m, 2H), 6.80 (t, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.25 (t, 1H) ； MS (El) m/z 602 [M+H]+ ° 實施例43 歲芡磁差心二義茗差 基）-1-(4-氟苯基）-4-苯基-1H-咪吐
將4-溴-2-(2-氯-6-氟苄硫基）-5-(2-(3,4-二氯苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唾（100 mg，0.166 mmol)、苯基石朋 酸（40.5 mg, 0.332 mmol)、Pd(OAc)2 (2 mg，0.008 mmol)、 三（2-曱氧基笨基）膦（6 mg, 0.017 mmol)和 K3P〇4 (106 mg, 0.498 mmol)在Et0H-H20 (3 mL，10:1 v/v)的混合物隔夜回 流。通過矽藻土…過濾反應混合物。將濾液真空濃縮，溶 解於DCM (5 mL)並用H20 (5 mL)洗滌。有機層經MgS04乾 燥並真空濃縮。粗的物質通過快速色層分析法（己烧/ EtOAc = 9:l)純化以得到白色固體的標題產物（17 mg， 17%)。NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.23 (s, 6H)，4.57 (s, 2Η), 6.10 (m, 2Η), 6.30 (t, 2H), 6.50 (dd, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.71 (s，1H) ; MS (El) m/z 601 [M+H]+。 146445.doc -194- 201040168
中間體
F 在 0°C 下，向 NaH (3.60 g，90.0 mmol)在 THF (50 mL,無 水）中的懸浮液中加入2-(3,4-二甲氡基苯基）乙腈（5_32 g, 30.0 mmol)。將混合物攪拌30分鐘，然後將CH3I (9_4 mL, 1 5 0 mmol)加入該反應混合物。擾拌12小時後，將反應混 合物用飽和NH4C1 (100 mL)淬滅並用EtOAc (150 mL)萃 取。合併的萃取物用鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾並濃 縮以得到2-(3,4-二甲氧基苯基）-2-甲基丙腈（5.77 g, 94%)。
NMR (400 MHz, CDC13) S 7.01-6.97 (m, 2H), 6.86 (d, 1H)，3.92 (s，3H), 3_89 (s，3H), 1.72 (s，6H)。 在-78°C下，向2-(3,4-二曱氧基苯基）-2-曱基丙腈（1.0 g， 4.87 mmol)在己烷（50 mL)中的溶液中加入1.5 M DIBAH (6.5 mL，9.74 mmol)在甲苯中的溶液。在-78°C下攪拌1小 時後，混合物升至室溫，用飽和NH4C1 (10 mL)淬滅並用 EtOAc (50 mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經MgS04乾 燥，過濾，濃縮以得到2-(3,4-二曱氧基苯基）-2-甲基丙醛 146445.doc -195- 201040168 (680 mg, 67%)。if! NMR (400 MHz, CDC13) J 9.45 (s，1H) 6.89-6.85 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 3.SB (s, 6H), 1.45 (s, 6H)。 向2-(3,4-二甲氧基苯基）_2_甲基丙醛（1〇 g，48 mm〇1)在
EtOH (30 mL)中的溶液中加入KF (335 mg, 5.8 mmol)和 CH3N02 (1·56 mL，28.8 mmol)。所得混合物在室溫下隔夜 攪拌。將溶液濃縮’用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌。有機層 經MgS〇4乾燥’過慮並濃縮以得到3_(3,4-二曱氧基苯基）_ 3-甲基-1-硝基丁-2-醇（1.25 g，97%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.91-6.84 (m, 3H), 4.44 (m, 1H), 4.24 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.38 (d, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.38(s，3H)。 向3-(3,4-二曱氧基苯基）-3 -曱基-1-硝基丁 -2-醇（700 mg， 2.60 mmol)在 DCM (30 mL)中的溶液中加入 PCC (3.36 g, 15.60 mmol)和矽藻土™ (3.36 g)。攪拌48小時後，加入另 外的 PCC (3.36 g，15.60 mmol)和石夕藻 土™ (3.36 g)。擾拌 另外的24小時後’該混合物用Et20稀釋並過濾。將濾液濃 縮並通過快速色層分析法純化以提供3-(3,4-二甲氧基苯 基）-3-甲基-1-硝基丁-2-酮（502 mg，72%)。NMR (400 MHz, CDCI3) δ 6.91-6.84 (m, 2Η), 6.69 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.90 (s，3H), 3.89 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)。 向3-(3,4-二甲氧基苯基）-3-甲基-1-硝基丁-2-酮（400 mg, 1.50 mmol)在乙酸（6 mL)和濃HC1 (2 mL)中的溶液中加入 在壓力容器中的1 〇% Pd/C (400 mg)。該混合物在60 psi的 146445.doc -196- 201040168 氫乳下氫化48小時然後過濾。將殘餘物濃縮並用Et2〇研磨 以得到1-氨基_3-(3,4-二甲氧基苯基）-3_甲基丁-2-酮鹽酸鹽 (306 mg，75%)。iH NMR (400 MHz，DMSO-c/6) <5 8.22 (brs， 2H), 6.90 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 2H)，1.42 (s，6H)。 將1-氣基-3-(3,4-一甲氧基本基）-3 -甲基丁-2 -酮鹽酸鹽 (210 mg，0.77 mmol)、異硫氰酸4-氟苯酯（141 mg，ο.% mmol)和 Et3N (0.16 mL，1.15 mmol)在苯（7 mL，無水）中的 〇 混合物回流8小時。在減壓下除去揮發物。殘餘物與乙酸 (5 mL)合併並加熱回流4小時。濃縮後，粗產物通過快迷 色層分析法純化以提供5-(2-(3,4-二曱氧基苯基）丙基） 1-(4-氟苯基）-lH-味唑-2(3H)-硫酮（260 mg，91%)。4 (400 MHz, CDC13) δ 10.35 (s, 1H), 6.87 (t, 2H), 6.8〇 (d 1H)，6.67 (d, 1H), 6.62-6.59 (m，2H)，6.48 (d，1H)，6,46 (s 1H)，3.87 (s，3H)，3.75 (s，3H)，1.44 (s，6H)。 ’
在 0°C 氬氣下，將 CH3I (50 mL，0.806 mol)和 3,4-二 146445.doc -197- 201040168 基乙腈（50 g，0.268 mol)在THF (200 mL)中的溶液滴加入 ΚΟΑιι (95 g, 0.806 mol)在 THF (800 mL)中的懸浮液。搜 拌1.5小時後’反應混合物用飽和nhKI溶液（250 mL)淬 滅’用H2〇稀釋（300 mL)並用EtOAc(3x200 mL)萃取。有機 層用鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘 物’該殘餘物通過管柱色層分析法純化以提供2_(3,4_二氯 苯基）-2-曱基丙腈（56 g，97%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.55 (d，1H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 1.72 (s，6H)。 在-78°C 下，將 1.0 M DIBAH (340 mL，0.340 mol)在甲苯 中的溶液滴加入2-(3,4-二氣苯基）-2-甲基丙腈（56 g, 0.261 mol)在甲苯（650 mL)中的溶液。攪拌2小時後，混合物在_ 78°C下用6 N HC1溶液（5 00 mL)淬滅。混合物升至室溫，攪 拌另外的1小時並用EtOAc(2x250 mL)萃取。向合併的萃取 物中加入酒石酸卸鈉（羅謝耳（R〇che〗ie)鹽）的餘和溶液（3 〇〇 mL)並攪拌混合物直至有機層澄清。將有機層分離，用鹽 水洗務，經Na2S〇4乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過管柱色 層分析法純化以得到2-(3,4-二氣苯基）-2-曱基丙醛（47.1 g, 83%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.47 (s，1H)，7.44 (d, 1H)，7.36 (m, 1H)，7.10 (d，1H)，1.46 (s，6H)。 在〇°C下’向2-(3,4-二氯苯基）-2-曱基丙醛（47.13 g, 0.217 mol)在Et20 (223 mL)中的溶液中加入3.0 M MeMgBr (217 mL，0.65 1 mol)在Et20中的溶液。在〇。〇下授拌2小時 後’將反應混合物在1小時内升至室溫。然後將反應混合 物冷卻至 0°c ’ 用 H20 (100 mL)和 3 N HC1(200 mL)淬滅， 146445.doc -198- 201040168 用EtOAc萃取並用鹽水洗滌。有機層經NajO4乾燥並濃縮 以提供粗產物，其通過管柱色層分析法純化以得到3 _(3 4_ 二氣苯基）-3-曱基丁-2-醇（45.9 g，90%)。NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.46 (d，1Η)，7.37 (d，1Η)，7.21 (dd，1Η), 3.83 (m，1H)，1.31 (s，3H)，1.29 (s, 3H)，1.05 (d，3H)。 在-78°C下，將DMSO (14.7 mL，205 mmol)滴加入草酿氣 (9.0 mL, 103 mmol)在CH2C12 (200 mL)中的溶液。將反應 混合物授摔30分鐘並通過套管在15分鐘内加入3-(3,4 -二氯 〇 苯基）-3-甲基丁-2-醇（12 g，51.4 mmol)在 CH2C12 (50 mL)中 的溶液，然後使得反應混合物在1小時内升至室溫。加入 水（200 mL)並分離有機層。水層用CH2C12 (3x50 mL)進一 步萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾 並濃縮。粗產物通過管柱色層分析法純化以得到3_(3,4_二 氯苯基）-3-曱基丁-2-酮（10.7 g, 89%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.41 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 1.95 (s, 3H)，1_59 (s，6H)。 〇 政 甘_ 將四丁基二溴化銨（20.4 g，41.5 mmol)加入3-(3,4-二氣苯 基）-3-甲基丁-2-酮（9.60 g，41.5 mmol)在 MeOH-DCM (160 mL，1:2，v/v)中的溶液。攪拌24小時後，反應混合物在減 壓下濃縮，然後與EtOAc (80 mL)合併。有機層相繼用H20 (50 mL)、1 N HC1 (50 mL)*H20 (20 mL)洗滌。有機層用 鹽水洗滌，經NazSCU乾燥並濃縮。通過管柱色層分析法的 純化提供1-溴-3-(3,4-二氯苯基）_3_甲基丁 -2-酮（11.8 g, 91%) = ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.45 (d, 1H), 7.38 (d, 146445.doc -199- 201040168 1H)，7.08 (d，1H)，3.86 (s，2H)，1.56 (s, 6H)。 在室溫下，將1-溴-3-(3,4-二氯苯基）-3-曱基丁-2-酮（4.0 g，13 mmol)和HMTA (六亞曱基四胺，2.0 g, 14 mmol)在 DCM (25 mL)中的混合物攪拌48小時。真空蒸發揮發物。 粗物質溶解於EtOH (80 mL)並與濃HC1 (40 mL)合併。將所 得混合物加熱回流2小時、冷卻至室溫並真空濃縮以得到 1-氨基-3-(3,4-二氣苯基）-3-甲基丁 -2-酮氫溴酸鹽（6.75 g)，其不經純化用於下一反應。4 NMR (400 MHz， DMSO-J6) δ 8.00 (bs, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H)，3·94 (m, 2H), 1.47 (s，6H)。 將1-氨基-3-(3,4-二氯苯基）-3-甲基丁 -2-酮氫溴酸鹽（900 mg，2_75 mmol)、異硫氰酸4-氟苯醋（464 mg, 3.029 mmol) 和Et3N (5 70 uL，4.13 mmol)在乾燥的苯（20 mL)中的混合 物加熱回流6小時。將反應混合物在減壓下濃縮，用乙酸 (9 mL)稀釋，然後加熱回流5小時。冷卻至室溫並濃縮 後，通過快速管柱色層分析法純化粗產物以提供5-(2-(3,4-二氯苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-硫醇（370 mg)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.15 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6_80 (m, 2H)，6.62 (m, 2H), 1.61 (s, 6H)。 M©2S〇4 NBS/Bz2〇2 NaCN * k2co3/ch3cn | CCI4 I EtOH/H20 10 11 12 63% 146445.doc -200- 201040168
EDCI/DMAP CH2CI2
向 2-乳-5-甲基苯紛（ίο) (250 g，1.75 mol)在 ch3N (2.5 L) 中的溶液中加入 Me2S〇4 (184 mL，1_93 mol)和 K2C03 (3 14 g，2.28 mol)。在機械攪拌下將反應混合物加熱回流6小 時。將反應混合物冷卻至環境溫度並通過石夕藻土過滤。蒸 發濾液。殘餘物用EtOAc (1.5 L)稀釋，相繼用水（15 Lx2) 和鹽水（1.5 L)洗滌，經MgS〇4乾燥，過遽並在減壓下濃縮 以知到淡黃色油狀2-氣-5-甲基苯甲醚（u) (274 g，定量）。 H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.20-7.25 (d, 1Η), 6.73 (s, ιη)，6.68‘6.71((1，1η)，3.86(3,3Η)，23ι(8,3η)。 g，1.75 mol)在CC14 (2.5 向2-氯-5-甲基苯甲醚（π) (274 146445.doc -201 · 201040168 L)中的溶液中加入過氧化苯甲醯（4_23 g，0.02 m〇l)和NBS (321 g, 1_80 mol)。在機械攪拌下將反應混合物加熱回流1 小時。將反應混合物冷卻，用1 N HC1 (2 L)、飽和 NaHC03 (2 L)和鹽水（2 L)洗滌，經MgS04乾燥，過渡並在 減壓下濃縮以得到淡黃色固體的5-(溴甲基）-3-氯苯曱醚 (12) (412 g，定量）。1HNMR(400 MHz,CDCl3):δ7.30- 7.34 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.91-6.93 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.92 (s，3H)。 向 5-(溴甲基）-3-氣苯甲醚（12) (412 g，1.75 mol)在 EtOH (2 L)和 H20 (0.5 L)中的溶液中加入NaCN (129 g, 2.63 mol) 並在機械挽拌下將反應混合物加熱回流2小時。將反應混 合物冷卻並用水（3.5 L)稀釋。將混合物用乙醚（2 l><2)萃 取’並將合併的有機層用5% HC1水溶液（2.5 L)、飽和 NaHC03 (2_5 L)和鹽水（2.5 L)洗務，經無水MgS04乾燥， 過濾並在減壓下濃縮。將所得殘餘物通過管柱色層分析法 (己烷/EtOAc=5:l)純化以提供黃色固體的2-(4-氯-3-甲氧基 苯基）乙腈（13) (240 g，75%)。NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.35-7.36 (d, 1Η), 6.86 (s, 1H), 6.84-6.86 (d, 1H), 3.92 (s, 3H)，3.74 (s，2H)。 將 KOtBix (370 g，3_3 mol)溶解於 THF (1_7 L)並在 _20°C 下 搜拌。30分鐘後，將THF (0.5 L)中的2-(4-氯-3 -甲氧基苯 基）乙腈（13) (240 g，1·32 mol)加入反應混合物，然後將所 得混合物在相同溫度下攪拌另外的3〇分鐘。加入CH3l 〇63 g，3.96 mol)並在機械攪拌下經2小時將混合物緩慢升至室 146445.doc •202· 201040168 溫。反應混合物在冰浴下用水淬滅並用Et〇Ac( 1.5 Lx2)萃 取。合併的有機層用鹽水（3 洗滌，經無水MgS〇4乾燥， 過濾並在減壓下濃縮以得到琥珀色液體的2_(4_氯_3_甲氧 基笨基）-2-曱基丙腈（14) (269 g，97%)。4 NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.35-7.37 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.95-6.97 (d, 1H), 3.94 (s，3H)，1.72 (s，6H)。 將2-(4-氣-3-曱氧基苯基）_2_甲基丙腈（14) (269 g，128 mol)溶解於50°/。ΗΑ〇4 (2.7 L)並在機械攪拌下加熱回流2〇 Ο 11。將反應混合物冷卻至室溫、用水稀釋（5 L)並用cH2Cl2 (1.5 Lx3)萃取。合併的有機層用鹽水（5 L)洗滌，經無水 MgS〇4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到棕色固體的2_(4_
氯-3-甲氧基本基）-2 -甲基丙酸（15) (268 g，92%)。NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.30-7.32 (d, 1H), 6.92-6.96 (m, 3H), 3.89 (s, 3H)，1.59 (s，6H)。 向2-(4-氯-3-甲氧基苯基）_2-甲基丙酸（15) (268 g，117 〇叫在CH2Cl2 (i ·7 L)中的溶液中加入N，〇_二甲經胺鹽酸鹽 (137 g，1.4 mol)、EDCI (270 g，1.4 mol)和 DMAP (172 g， 1.4 mol )。將所得混合物攪拌3小時並相繼用丨〇%檸檬酸溶 液（1.5 L)、飽和NaHC03 (1.5 L)和鹽水（1.5 L)洗滌。有機 相經MgS〇4乾燥’過濾並在減壓下濃縮以提供棕色固體的 2-(4-氯-3 -甲氧基苯基）-N-曱氧基-N,2-二甲基丙醯胺（16) (276 g，96%)。NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.30-7.32 (d, 1Η), 6.81-6.84 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)，1.53 (s, 6H)。 146445.doc -203 · 201040168 在-78°C下，向2-(4-氯-3-甲氧基苯基）-N-甲氧基_n，2-二 曱基丙醯胺（16) (290 g, 1.06 mmol)在THF (1.5 L)中的溶液 中加入MeLi (3M於THF中，462 mL, 1.38 mol)並將反應混 合物經2小時升至室溫。將反應混合物在冰浴下用2 N HC1 (1 L)淬滅’用EtOAc (2 L)萃取。分離的有機層用鹽水（2 L)洗滌’經無水MgS04乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到 棕色固體的3-(4-氯-3 -曱氧基苯基）-3-甲基-2-甲基丁 -2-酮 (17) (241 g，定量）。1HNMR(400 MHz,CDCl3):δ7·32- 7.34 (d, 1H), 6.82-6.84 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.47 (s, 6H)。 在〇°C下’向3-(4-氯-3-曱氧基苯基）-3-曱基-2-曱基丁-2- 酮（17) (241 g，1.06 mmol)在 CH2C12 (2.2 L)和 MeOH (1.1 L) 中的溶液中加入Bu4NBr3 (514 g，1.06 mol)並將反應混合物 經3小時升至室溫。將反應混合物用i n HC1 (1 L)淬滅並 蒸發。殘餘物用EA (1.5 L)稀釋，並且EtOAc層相繼用水 (1·5 L)、1 N HC1 (1.5 L)和鹽水（l_5 L)洗滌。有機層經 MgS〇4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到棕色固體的丨_漠_ 3-(4-氯-3-甲氧基苯基）-3-甲基-2-甲基丁-2-酮（18) (326 g， 定量）。NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.35-7.37 (d, 1H)， 6.81-6.84 (d，1Η), 6.72 (s，1Η), 3.89 (s，3Η), 3.86 (s, 2Η), 1.53 (s，6H)。 在〇°C下，向1-溴-3-(4-氣-3-曱氧基苯基）-3_曱基_2-曱基 丁-2-酮（18) (3 26 g，1.06 mmol)在 DMF (1 L)中的溶液中加 入NaNs (90 g，1_39 mol，1·3當量），然後將反應混合物升至 146445.doc -204- 201040168 室溫並攪拌2小時。將反應混合物用水（4 L)稀釋並用乙醚 萃取（2 Lx2)。合併的有機層用鹽水（4 Lx3)洗滌，經無水 MgSCU乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物從乙醇中重結 a曰知:供1-疊氮_3-(4-氯-3-甲氧基苯基）_3-曱基_2_曱基丁_2· 酮（19) (146 g，0.54 mol，51%，白色固體）以及不純產物 (120 g)。iH NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.35-7.36 (d, 1H)， 6.90 (s, 1H), 6.86-6.88 (d, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.52 (s，6H)。 將1-疊氮-3-(4-氣-3-曱氧基苯基）-3-甲基_2·曱基丁 _2_酮 (19) (146 g，〇_54 mol)在MeOH (1.4 L)中的溶液、Pt〇2 (2 5 g，0.01 mol.)和濃 HC1 (10 mL，1.1 mol)加入到财壓燒瓶。 將β亥燒瓶用鼠氣（40 psi><2)清洗’用氣氣（65 psi)加壓並撥 拌5小時。反應混合物經石夕藻土 TM過濾並將濾液蒸發以得 到殘餘物，將其用EtjO研磨以得到白色固體的丨_醯氨基_3_ (4-氣-3-曱氧基苯基）-3-曱基-2-甲基丁 -2- _鹽酸鹽（2〇) (131 g, 0.47 mol) ° NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.37- 7.39 (d，1H), 6.96 (s，1H)，6.91-6.93 (d，1H)，3.91 (s，3H)， 3.84 (s，2H)，1.59 (s，6H)。 在〇°C下，向1-醯氨基-3-(4-氯-3-曱氧基苯基）-3-曱基_2· 甲基丁-2-酮鹽酸鹽（20) (179 g, 0.643 mmol)和4-氟苯基異 硫氰酸酯（93.6 g，0.61 mol)在CH2C12 (1 ·5 L)中的溶液中加 入TEA (179 mL，1.29 mol)，然後將該混合物升至室溫並搜 拌1小時。將反應混合物相繼用10%檸檬酸（1.5 L)、飽和 NaHC03 (1.5 L)和鹽水（1.5 L)洗滌，經MgS04乾燥，過濾 146445.doc -205- 201040168 並在減壓下濃縮以得到殘餘物，用EhO/己烷處理該殘餘 物以提供1-(3-(4-氯-3-甲氧基苯基）-3-甲基-2-氧代丁基）_3_ (4-氟苯基）硫脲（21) (230 g，90%，白色固體）。！h nmr (400 MHz, CDC13): δ 7.98 (s5 1Η), 7.30-7.32 (d, 1H), 7.21-7.25 (m, 3H), 7.11-7.15 (t, 2H), 6.78-6.80 (d, 1H), 6.76 (s 1H)，6.64 (s，1H)，3.38 (d，2H), 3.86 (s, 3H), 1.53 (s，6H)。 將1-(3-(4-氯-3-甲氧基苯基）-3-甲基_2-氧代丁基）_3_(4_氟 苯基）-硫腺（21) (23 0 g，0.58 mmol)在 HO Ac (1 L)中的溶液 在機械攪拌下加熱回流4小時。將反應混合物冷卻並蒸發 以得到殘餘物，用乙醚處理該殘餘物以得到白色固體的％ (2-(4-氣-3 -甲氧基苯基）丙_2-基）-1-(4-氟苯基咪唑_2_ 硫醇（22)(207 §，95%)。11^]\411(400]^1^，〇〇(：13)5 6.91-7.19 (d, 1H), 6.86-6.88 (t, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.86-6.91 (t, 2H), 6.81 (Ss 1H), 6.59-6.63 (m, 2H), 6.50-6.53 (d, 2H), 6.45 (s, 1H)，3.74 (s，3H), 1.46 (s，6H)。 在類似條件下，從合適的起始物質製備以下中間體：
氯-4·甲氧基苯基）丙_2_基）小（4氣苯基）ih味唑- 2-硫醇 lHNMR (4〇〇MH^ ^13)§11.71(3,^),6.93 (t, ,= 3.1〇 Hz, 1H), 6.92-6.86 (m, 3H), 6.82-6.77 3H)? 6.76„6 ?1 146445.doc 201040168 (m，1H)，6.61 (ddd, «7=6.83，5.15, 2.70 Hz，2H)，3.89 (s， 4H), 1.43 (s，8H)。
5-(2_(3’4-二氯苯基）丙-2-基）-l-(a甲氧基苯基）·1Η味 峻-2-硫醇 〇 lH NMR (權 MHz，CDCl3) δ u·80 ⑹，1Η), 7.31_7.24 (m， 2H)，7.07 (d，1H)，7.〇〇(dd，1H)，6.83 (s，ih)5 6 83 6 % (m, 1H), 6.46 (ddd, 1H), 6.03 (dd5 1H), 3.55 (s, 3H), 2.11 (s，1H)，1.48 (d，7H)。
5-(2-(3-氯-4-氟苯基）丙-2-基甲氧基苯基）_ih_ 咪唑-2-硫醇 s，1H)，7.03-6.96 1H), 6.10 (d, 1H), !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.99 (br (m, 3H)，6.86-6.82 (m，2H), 6.41-6.37 (m， 3_58 (s, 3H)，1.48 (d，6H)。 146445.doc -207- 201040168
向 5 -演-2-氟苯甲醚（109 g, 0.54 mol)、ZnF2 (2.52 g, 24.39 mmol)、Pd(dba)2 (3.08 g, 5·35 mmol)和 Ρ’Βι^ (5.2 mL 在曱苯中的50%溶液，11 mmol)在DMF (1 L)中的溶液中加 入三曱基石夕;)：完甲基乙烯酮縮二乙醇（trimethylsilyl methyl ketene acetal) (121 g, 0.7 mol)。在氮氣環境和80°C-90°C 下，將反應混合物攪拌5小時，然後使之冷卻至室溫並用 EtOAc稀釋。反應混合物經矽藻土 TM過濾。濾液用H20 (2 L)洗滌並且水層用EtOAc(2.5 L)萃取。合併的萃取物用鹽 水（2 Lx2)洗滌，經MgS04乾燥並在減壓下濃縮以得到2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-2-曱基丙酸曱酯（151 g)，其不經進一步 純化用於下一步驟。NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.04- 6.98 (m, 1Η), 6.95-6.92 (dd, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 3.89 (s，3H), 3.67 (s, 3H), 1.57 (s, 6H)。 將在MeOH (2 L)中的2-(4-氟-3-曱氧基苯基）2-曱基丙酸 甲酯（146 g)和在H20 (590 mL)中的25% NaOH的溶液加熱 146445.doc •208 · 201040168 回流5小時。然後使得反應混合物冷卻至室溫並在減壓下 濃縮。將殘餘物溶解於H20 (2 L)並用乙醚（500 mL)洗滌。 將水層用濃HC1小心酸化至pH 2。所得混合物用DCM萃取 (3 L) ’並且合併的萃取物經MgS04乾燥並在減壓下濃縮以 得到2-(4•氟-3-曱氧基苯基）-2-甲基丙酸（95 g, 84%經2步 驟）。4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.06-7.00 (m，2H), 6.93 (m, 1H)，3.90 (s，3H)，3.86 (s，2H), 1.60 (s，6H)。 向2-(4-氟-3-曱氧基苯基）-2-曱基丙酸（114.75 g，4.71 mmol)在DCM (2L)中的溶液中加入Ν,Ο-二甲羥胺鹽酸鹽 (79 g，0.81 mol)、EDCI (145 g，0.72 mol)、DMAP (33 g， 0·27 mol)和 DIPEA (471 mL，2.7 mol)。將所得混合物攪拌 5 小時並用H20 (1 L)淬滅。有機層相繼用1 N HC1 (1 Lx2)、 飽和NaHC〇3 (1 L)和鹽水（1 L)洗務。有機相經MgS04乾燥 並在減壓下濃縮以提供黃色油狀的2-(4- 1-3-甲氧基苯基）_ N-甲氧基-N，2-二曱基丙醯胺（123 g, 89%)。4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.03 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 3.89 (s，3H)，3.12 (s，3H)，2.77 (s，3H), 1.53 (s，6H)。 在-78°C下’向2-(4-氟-3·曱氧基苯基）-N-曱氧基-n，2-二 曱基丙醯胺（123 g，0.48 mol)在THF (1 L)中的溶液中加入3 M MeLi的乙醚溶液（210 mL，0.627 mol)。將所得溶液升至 環境溫度並攪拌16小時。將反應混合物用3 n HC1 (400 mL)淬滅並用EtOAc(600 mLx2)萃取。合併的萃取物用飽 和NaHC03 (1.0 L)和鹽水（1.0 L)洗滌，然後經MgS〇4乾燥 並在減壓下濃縮以得到黃色油狀的3_(4-氟-3-甲氧基苯基 146445.doc -209- 201040168 3-曱基丁-2-明（92.5 g, 91%)。NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.05 (m, 1H)，6.83-6.78 (m，2H)，3.88 (s，3H), 1.95 (s, 3H), 1_47 (s，6H)。 在〇°匸下’向3-(4-氟-3-甲氧基苯基）_3_甲基丁_2_酮（92.52 g，0.44 mmol)在 DCM_MeOH (2:1，1.2 L)中的溶液中加入 Bu4NBr3 (222.8 g，0.462 mol)。將該混合物緩慢升至室溫 並攪拌16小時。將反應混合物用0.5 n Na2S203 5H20溶液 (2 L)淬滅並用EtOAc (3L)萃取。合併的萃取物相繼用1 n HC1 (2 L)、飽和NaHC03 (1 .〇 L)和鹽水（1 ·〇 L)洗滌，然後 經MgSCU乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到棕色固體的i _ 溴-3-(4-氟-3-曱氧基苯基）-3-曱基丁-2-酮（125.4 g, 98%)。 lU NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.10 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.76 (dd，1H)，3.88 (s，3H), 3.86 (s, 2H)，1.53 (s，6H)。 在〇°C下，向1-溴-3-(4-氟-3-曱氧基苯基）-3-曱基丁-2-酮 (125.4 g，0.44 mol)在 DMF (500 mL)中的溶液中加入 NaN3 (37.2 g，0.572 mol)，然後將該混合物在攪拌下經3小時升 至室溫。將反應混合物用水稀釋（2L)並用EtOAc(lL><2)萃 取。合併的萃取物用鹽水洗滌，經^^804乾燥並濃縮以得 到1-疊氮-3-(4-氟-3-甲氧基笨基）-3-甲基丁-2-酮（99.5 g)， 其不經純化用於下一步驟。NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.07 (m, 1Η), 6.79 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 1.53 (s，6H)。
將1-疊氮-3-(4-氟-3-曱氧基苯基）-3-曱基丁 ·2-酮（99.5 g， 0.396 mol)在MeOH (1.0 L)中的溶液，50%濕的 l〇〇/0 pd/C 146445.doc • 210- 201040168 (25 g，25% w/w.)和濃 HC1 (105 mL，i 19 裝入耐壓燒 瓶。該燒瓶用氫氣（40 psi><2)清洗，用氫氣（45 psi)加壓並 攪拌隔夜。反應混合物經矽藻土 tm墊過濾。將濾液蒸發以 得到殘餘物，該殘餘物用玢2〇研磨以得到白色固體的卜氨 基-3-(4-氟-3-甲氧基苯基）-3-甲基丁 _2_酮鹽酸鹽（57.4 g, 55〇/。)。iH NMR (400 MHz, DMSO-灿 δ 8.26 (b，2H), 7 22 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 1_50 (s, 6H)。 在〇C下，向1-氨基-3-(4-氟-3-曱氧基苯基）_3_甲基丁 _2_ 酮鹽酸鹽（35.4 g，0.135 mol)和異硫氰酸4·氟苯酯（2175 g， 0.142 m〇l)在DCM (500 mL)中的混合物中加入玢以（37 6 ml, 0.27 mol) ’然後將反應混合物經1小時升至室溫。反庫 混合物相繼用1 N HC1 (500 mL)、飽和NaHc〇3 (5〇〇 mL)和 鹽水（500 mL)洗滌’經MgS〇4乾燥，過濾並在減壓下濃縮 付到殘餘物，用己烧-EtO Ac將該殘餘物研磨以提供白色固 體的1-(3-(4-氟-3-曱氧基苯基）-3_曱基氧代丁基）_3_(4_氟 苯基）硫脲（45 g，88%)。4 NMR (400 MHZ，CDC13) δ 7.85 (b，1Η)，7.25 (m, 2Η)，7.15 (m，2Η)，7.05 (m，1H)，6.79 (m， 2H)，6.67 (b，1H)，3.88 (s，3H)，1.54 (s，6H)。 將1-(3-(4-氟-3 -甲氧基苯基）-3 -曱基-2-氧代丁基）_3_(4_氟 本基）硫腺（45 g，0.119 mol)在AcOH (500 mL)中的溶液加 熱回流隔夜。將冷卻的反應混合物濃縮並用Et2〇研磨以得 到白色固體的5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基）丙-2-基）_ι_(4-氟笨 基）-1Η-咪 〇^_2(3Η)-硫酮（40.5 g，94°/。）。NMR (4〇〇 146445.doc -211- 201040168 MHz, CDC13) δ 6.90 (t, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.61 (m, 2H), 6.50 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.46 (s, 6H) ； MS (ESI) m/z 361 (MH+)。 2-氯-4-(2-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基）-2-M基-1H-咪唑-5-基) 丙-2-基）苯磺醯胺的製備
在 〇°C 下向 NaH (3.96 g, 99 mmol, 3 當量）在 THF (100 mL) 中的懸浮液中滴加3-氣氰苄（5 g, 33 mmol)在THF (60 mL) 中的溶液。攪拌1小時後，將碘甲烷（10.3 mL, 165 mmol, 5 當量）加入反應混合物。在〇°C下攪拌2小時後，允許反應 混合物升至室溫，通過添加水將其小心淬滅，然後用 146445.doc -212- 201040168
EtOAc萃取。合併的萃取物用鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥並 真空蒸發以得到2-(3-氯苯基）-2-曱基丙腈，其不經純化用 於下一步驟（5·5 g, 92%)。NMR (400 MHz，CE>C13) δ 7.44 (m，1H), 7·37 (m，2H)，7.29 (m, 1H)，1.72 (s，6H)。 在_78°C下’向2-(3-氣苯基）_2-甲基丙腈（5.3 g，292 mmol)在THF (80 mL，無水）中的溶液中經2小時滴加 DIBAL-H (1 Μ於甲苯中，87 mL，87 mmol, 3 當量）。在 -78 C下攪拌3 0分鐘後，允許反應混合物升至室溫，用2 N 〇 HC1淬滅並用EtOAc萃取。合併的萃取物經MgS〇4乾燥並真 空蒸發以4于到2-(3 -氣笨基）-2-曱基丙醒 (4.6 g，88%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.48 (s, 1Η), 7.32 (m, 3H), 7.U (m, 1H)，1.51 (s，6H)。 在〇°C下，向攪拌的2-(3-氣苯基）_2-曱基丙醛（4.6 g，257 mmol)在THF (150 mL)中的溶液中在2小時内滴加MeMgBr (3M於乙醚中，17·1 mL, 51.3 mm〇l，2當量）。在下攪拌工 ◎ 小時後，允許反應升至室溫，用1 N HC1淬滅，然後用 EtOAc萃取。萃取物經MgS〇4乾燥並真空蒸發。殘餘物通 過色層分析法（石夕膠，己烧/Et0Ac=20:丨至！ 〇:丨）純化以得到 3-(3-氯苯基）-3·曱基丁-2-醇（3.9 g, 78%)。丨H NMR 〇00 MHz，CDC13) δ 7.36 (s，1H)，7.28 (m，2H)，7.18 (m，1H), 3.85 (q, 1H)，1.32 (d，J=6.4 Hz，6H), 1·〇5 (d，J=6 8 Hz 3H)。 ’ 在-78°C下，向攪拌的草醯氣（3.4„^，4〇111111〇1，2當量）在 CH2C12 (100 mL)中的溶液中滴加DMSO (4.9 mL，70 mmQi 146445.doc •213 - 201040168 3.5當量）。攪拌1小時後’用3-(3-氯苯基）-3-甲基丁-2-醇 (3.98 g，20 mmol)在CH2C12 (100 mL)中的溶液逐滴處理反 應混合物。攪拌1小時後，將Et3N (13.9 mL, 100 mmol，5 當量）加入反應混合物並將所得混合物緩慢升至室溫。將 反應混合物在CHiCh和水中分配。將有機層分離，用1 n HC1和水洗滌，經MgS〇4乾燥並真空蒸發以得到3_(3_氣苯 基）-3-甲基丁 -2-_(3·9 g，99%)。NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.29 (m，3H)，7.13 (m，1H), 1.97 (s，3H)，1.47 (s， 6H)。 在 0 C 下，向 3-(3-氯苯基）_3_ 甲基丁 _2_酮（15 g, 76 mm〇1) 在CHC13 (100 mL)中的溶液中經2小時加入氣磺酸（1〇1 mL, 20當量）。然後在氮氣下經3〇分鐘將s〇cl2 (2〇 mL)滴加入 反應混合物。將反應混合物緩慢升至室溫並隔夜攪拌。將 混合物缓慢加入冰水中，然後用Et〇Ac萃取。合併的萃取 物用鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥並蒸發。殘餘物通過色層分 析法（矽膠，己烷/Et〇Ac=9:l至4:1)純化以得到黃色固體的 2-氯-4-(2-曱基-3-氧代了_2_基）苯小項醯氯（98 §，43%)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.56 (s, 6H) 〇 在〇C下’向攪拌的NH4〇H的溶液（30 mL)中加入2-氯-4-(2-甲基-3-氧代丁 _2、基）苯小績醜氯（98 g，μ _〇i)在 THF (150 mL)中的溶液。授拌2小時後，在減壓下除去揮 發物。殘餘物用水稀釋並用Et〇Ae(刚萃取。合併 的萃取物經MgS〇4乾燥，濃縮並通過管柱色層分析法（己 146445.doc 201040168 烷/EtOAc=4:l至2:1)純化以得到黃色油狀 J fL -4-(2-甲 基-3-氧代丁-2-基）苯磺醯胺（8.9 g，96%產瘦λ !
故 + )。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.09 (d, J-8.4 Hz, \n\ 7 Λ Λ43 (s, 1H), 7.27 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.04 (s m、 3H)，1.52 (s， 6H)。 向2 -氯- 4- (2-曱基-3-氧代丁-2 -基）笨續酿胺（8 9 S，3 2 · 1 mmol)在 CH2Cl2/MeOH (150 mL，2··1，v/v)中的、々★丄 ^ τ的溶液中加入 一批 Bu4NBr3 (16.3 g，33.7 mmol，1.05當量）。2〇,】時隻 除去揮發物’然後將殘餘物在EtOAc和水中分配。將有機 層相繼用1 M HC1溶液和水洗滌，經MgS〇4乾燥，過、廣並 蒸發以得到黃色油狀的4-(4-溴-2-曱基-3 -氧代丁 _2其）2 氯苯磺醯胺（11.4 g，定量）’其不經進一步純化用於下—反 應。1H NMR (400 MHZ，CDC13) δ 8.11 (d，J=8.4 Hz，1H)， 7.44 (s，1H)，7.30 (d，J=2.2 Hz，1H)，5.16 (s, 2H), 3 88 (s 2H), 1.61 (s, 6H)。 在(TC下，向4_(4_漠_2_甲基_3_氧代丁 _2_基）_2_氯苯磺醯 胺（11.3 g，31.8 mmol)在 DMF (50 mL)中的溶液中加入NaN3 (3_1 g，47.8 mmol，1·5當量）。攪拌2小時後，將殘餘物用水 稀釋並用EtOAc萃取。合併的萃取物相繼用1 M HC1和水 洗滌，經MgSCU乾燥’過濾並蒸發。殘餘物通過色層分析 法（己烷/EtOAc=4:1至2:1)純化以得到黃色粘稠油狀的4_(4_ 疊氮-2-甲基-3-氧代丁-2-基）-2-氣笨磺醯胺（8〇 g, 79%產 率）。H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (d, J—2.2 Hz, 1H), 5.12 (s5 2H), 4.11 (s, 146445.doc -215- 201040168 2H)，1.58 (s, 6H)。 將4-(4 -豐氮-2-曱基-3-乳代丁-2 -基）-2 -氣苯石黃S备胺（8 g, 25.2 mmol)在 EtOH (100 mL)中的溶液、濃 HC1 (20 mL)和 Pt02 (114 mg, 0.5 mmol, 0.02當量）裝入耐壓燒瓶，然後用 氫氣（2x45 psi)清洗。將該燒瓶用氫氣（45 psi)加壓並攪拌2 小時。反應混合物經矽藻土…過濾並蒸發濾液。殘餘物用 Et；2〇研磨、過渡並乾燥以提供黃色固體的4-(4-氨基-2-曱 基-3-氧代丁 -2-基）-2-氣苯磺醯胺鹽酸鹽（7 ·8 g, 94%產率）。 *H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (br s, 3H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 1.49 (s, 6H)。 向攪拌的4-(4-氨基-2-甲基-3-氧代丁 _2_基）_2-氣苯磺醯 胺鹽酸鹽（7.8 g, 23_7 mmol)在DCM (150 mL)中的混合物中 加入Et3N (9.9 mL, 71.1 mmol, 3當量）和丨-氟-心異硫氰基_ 2-甲氧基苯（4_35 g, 23.7 mmol)。攪拌2小時後，將DCM和 水加入反應混合物。將有機層分離，經MgS〇4乾燥並真空 蒸發。殘餘物通過快速管柱色層分析法（己烷/Et〇Ac= i: i 至EtOAc/DCM=l:l)純化以得到 2-氯-4-(4-(3-(4-氟-3_ 甲氧 基苯基）硫脲基）_2_曱基_3_氧代丁 _2_基）苯磺醯胺（8 6 g, 76%) 〇 JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (m, 2H), 5.30 (S, 2H), 4.43 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.91 (s5 3H), 1.59 (s，6H) 〇 146445.doc •216- 201040168 將2 -鼠- 4- (4-(3-(4 -鼠-3-甲乳基苯基）硫腺基）-2 -甲基-3-氧 代丁-2-基）苯磺醯胺（8.6 g，18.1 mmol)在 AcOH (100 mL)中 的溶液回流3小時。反應完成後，將溶液冷卻至室溫並與 甲苯共沸。殘餘物用Et20研磨、過濾並乾燥以提供淡黃色 固體的標題化合物（6_8 g, 82%產率）。4 NMR (400 MHz, CDCl3+MeOD) δ 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.13 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.54 (s, o 6H) ; MS (El) m/z 456 (MH+)。 2-0i_5-(2-(l-(4-0i-3-甲氧基苯基）-2 -威基- -基) 丙-2-基）苄腈的製備 ❹
Br F ΙΧ〇Ν
Br
NaBH4 ：XX〇h MsCI/TEA NaCN MeOH CH2Ci2 DMF CH3I, NaH DIBAL MeMgBr THF B〆 THF Br人〆xCH0 THF PCC F1 Π ? CuCN Bu4NBr3 CH2CI2 NMP NC 人 CH2CI2 MeOH H2/Pt〇2
SCN^rs^OMe
DMF NC
HCI/EtOH NC
Oc:
Et3N/DCM
OMe
AcOH
在0°C下，向3-溴-4-氟苯甲醛（50 g, 0.246 mol)在MeOH 146445.doc -217- 201040168 (500 mL)中的溶液中分批加入NaBH4 (9.3 g, 0.246 mol)。1 小時後，將反應真空濃縮，用水稀釋並用DCM萃取。合併 的萃取物經MgSCU乾燥並真空濃縮以得到（3-溴-4-氟苯基） 甲醇（53 g)。NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.58-7.56 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.09 (t, J=4.4 Hz, 1H), 4.65 (d, •7=5.2 Hz，2H)，1.82 (t，J=5.6 Hz, 1H)。 在〇°C下，向（3-溴-4-氟苯基）曱醇（53 g, 0.258 mol)在 DCM (500 mL)中的溶液中相繼加入Et3N (108 mL，775 mmol, 3當量）和甲續酸氣（24 mL，310 mmol，1·2當量）。授 拌30分鐘後，反應混合物在DCM和水中分配。將有機層經 MgS〇4乾燥並真空蒸發以得到曱磺酸3_溴_4_氟苄基酯（60 g) ’其不經進一步純化用於下一步驟。NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.65-7.62 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.16 (t, «/=4.4 Hz, 1H)，5.17 (s, 2H)，2.99 (s, 3H)。 在〇°C下，向攪拌的甲磺酸3-溴-4-氟苄基酯（60 g，0.212 mol)在DMF (300 mL)中的溶液中分批加入NaCN (31.1 g， 0.635 mol, 3當量）。在室溫下擾拌4小時後，反應混合物在 EtOAc和水中分配。將有機層經MgS〇4乾燥並真空蒸發。 殘餘物通過管柱色層分析法（己烷/Et〇Ac=4:l)純化以得到 2-(3-漠-4-氟苯基）乙腈（30 g，3步驟總收率：55%)。iH NMr (400 MHz, CDCI3) δ 7.56-7.54 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.14 (t，J=4.4 Hz, 1H), 3.73 (s，2H)。 在〇C下，向攪拌的NaH (16·3 g，406 mmol，3當量）在無 水THF (100 mL)中的懸浮液中滴加2_(3_溴_4_氟苯基）乙腈 146445.doc •218· 201040168 (29 g，135 mmol)在無水THF (200 mL)中的溶液。攪拌1小 時後，將Mel (42.1 mL，675 mmol, 5當量）加入反應混合 物。在0°C下攪拌2小時後，允許反應升至室溫，用h2〇小 心淬滅並用EtOAc萃取。合併的萃取物用鹽水洗滌、經 MgS〇4乾燥並真空蒸發以得到2-(3-溴-4-氟苯基）-2-甲基丙 腈（29 g，88%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.66-7.64 (m， 1Η), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.15 (t, /=8.4 Hz, 1H), 1.72 (s, 6H)。 在-78°C下，向攪拌的2-(3-溴-4-氟苯基）-2-曱基丙腈（29 g，120 mmol)在THF (500 mL)中的溶液中經2小時滴加 DIBALH (1 Μ於曱笨中，360 mL, 3當量）。反應混合物在相 同溫度下攪拌30分鐘後允許其升至室溫。反應完成後，將 混合物通過1 N HC1淬滅並用EA萃取。將分離的有機層經 MgSCU乾燥並真空蒸發以得到2_(3_溴_4_氟苯基）_2_甲基丙 醛(27 g，920/〇)。A NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.46 (s，1H)， 7.47-7.44 (m, 1Η), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.12 (t, 7=8.4 Hz, 1H)，1.45(s, 6H) 〇 在0°C下，向攪拌的2-(3-溴-4-氟苯基）-2-曱基丙醛（27 g, 110 mmol)在無水THF (300 mL)中的溶液中經2小時滴加入 MeMgBr (3M 於乙醚中，73 mL，220 mmol, 2當量）。攪拌 1 小時後’允許反應升至室溫，用1 N HC1小心淬滅並用 EtOAc萃取。合併的萃取物用鹽水洗滌，經MgS04乾燥並 真空蒸發。殘餘物通過管柱色層分析法（己烷/EA= 10:1)純 化以得到3-(3-溴-4-氟苯基）-3-甲基丁-2-醇（19 g, 66%)。4 146445.doc • 219- 201040168 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.56-7.54 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.07 (t, /=8.4 Hz, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 1.31(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.04(d，/=6.4 Hz，3H)。 在0°C下，向攪拌的3-(3-溴-4-氟苯基）-3-甲基丁-2-醇（18 g，69 mmol)在DCM (300 mL)中的溶液中分批加入PCC (29_7 g，2當量）。在室溫下攪拌24小時後，將反應混合物 與水合併並用DCM萃取。合併的萃取物經MgS04乾燥並真 空蒸發。殘餘物通過快速管柱色層分析法（己烧/EtOAc= 10:1)純化以得到3-(3-溴-4-氟苯基）-3 -曱基丁 -2-酮（13 g， 73%)。]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.47-7.45 (m，1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.09(t, J=8.8 Hz, 1H), 1.98(s, 3H), 1.45(s，6H)。 向 3-(3-漠-4-1 苯基）-3 -曱基丁-2-酮（13 g，50 mmol)在 NMP (100 mL)中的溶液中加入 CuCN (17.9 g，200 mmol, 4 當量）。混合物在160°C下加熱24小時。冷卻後，將反應用 EtOAc稀釋，相繼用 2 N HC1 (200 mL)、飽和 NaHC03 (200 mL)和鹽水（2〇0 mL)洗滌，經MgS04乾燥並真空蒸發。殘 餘物通過管柱色層分析法（己烷/EtOAc=4:1)純化以得到2-氟-5-(2-曱基-3-氧代丁 -2-基）苄腈（7.1 g，69%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.56-7.54 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.20(t，J=8.4 Hz，1H)，1.96(s，3H)，l_50(s，6H)。 向攪拌的2-氟-5-(2-曱基-3_氧代丁-2-基）苄腈（7.1 g, 34.5 mmol)在CH2C12和MeOH (2:1, 100 mL)中的溶液中分批加 入Bu4NBr3 (17.5 g, 36.5 mmol, 1.05當量）。將反應混合物 146445.doc -220- 201040168 攪拌48小時並真空蒸發。殘餘物用j N HC1 (3〇〇 mL)稀釋 並用EtOAc (150 mL)萃取。合併的萃取物用飽和NaHC〇3 溶液（200 mL)洗滌’經MgS〇4乾燥並真空蒸發以得到5_(4_ 溴-2-甲基-3-氧代丁-2-基）-2-氟苄腈（1〇 g)，其不經進一步 純化用於下一步驟。 在〇C下，向攪拌的5-(4-溴-2-甲基-3-氧代丁-2-基）-2-氟 苄腈（10 g，35.2 mmol)在DMF (1〇〇 mL)中的溶液中分批加 入NaN3 (2.52 g，38.7 mmol, 1 · 1當量）。授拌2小時後，殘餘 Ο 物用水稀釋並用EtOAc萃取。合併的萃取物用鹽水（100 mL)洗務，經MgSCU乾燥並真空蒸發。殘餘物通過快速管 柱色層分析法（石夕膠，己烧/EtOAc=4:1)純化以得到5-(4-疊 氮-2-甲基-3-氧代丁-2-基）-2-氟苄腈（6·6 g，2步驟總收率 78%) 〇 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.57-7.55 (m, 1Η), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.25(t, J=7.2 Hz, 1H), 3.8(s，2H)， 1.55(s, 6H)。 向攪拌的5-(4-疊氮-2-甲基-3-氧代丁-2-基）-2-氟苄腈（6.1 g，24.7 mmol)在 EtOH (100 mL)中的溶液中加入濃 HC1 (20 mL)和Pt02 (112 mg，0.49 mmol，0.02當量）。該混合物在 1 atm H2下攪拌12小時’經矽藻土tm過濾並真空蒸發。殘餘 物在DCM和水中分配，然後將水層真空蒸發。所得殘餘物 用EhO-己烷研磨以得到黃色固體的5_(4_氨基_2_甲基_3•氧 代丁 -2-基）-2-氟苄腈鹽酸鹽（6 g, 65%)。NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.74-7.68 (m, 2H)，7.37(t, /=8.8 Hz, 1H)， 3.89(s，2H)，1.58(s，6H)。 146445.doc •221 - 201040168 向5-(4-氨基_2_甲基_3-氧代丁_2_基）-2-氟苄腈鹽酸鹽（2.8 g，1〇·9 mmol)在 DCM (50 mL)中的懸浮液中加入 Et3N (4.6 mL’ 32·7 mmol，3當量）和1-氟_4_異硫氰基-2-甲氧基苯（2.2 g，12 mm〇1，M當量广攪拌2小時後，反應混合物在dcM 和水中分配。將有機層分離，經MgS〇4乾燥並於真空中蒸 發。殘餘物通過快速管柱色層分析法（矽膠，己烷：EA=丨：i) 純化以得到1 -(3-(3-氰基-4-氟苯基）-3-曱基-2-氧代丁基）_3_ (4-敗-3-曱氧基苯基）硫脲（3 7 g，84〇/〇)。iH NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.59 (bs, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.89-6.79 (m, 2H), 6.70 (bs, 1H), 4.44(d, J=4.4 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 1.58(s, 6H) 〇 在110°C下’將1-(3-(3-氰基-4-氟苯基）-3-甲基-2-氧代丁 基）-3-(4-氟-3-曱氧基苯基）硫脲（3.7 g，9.17 mmol#Ac〇H (50 mL)中的〉谷液回流2小時。反應完成後，將其冷卻至室 並與曱本在真空中共同蒸發。殘餘物通過快速管柱色層 分析法（己烷：EA=1:3)純化以得到黃色固體的2-氟-5-(2-(ΙΟ- 氟 -3- 曱氧 基苯基 ）_2-酼基 -1H-咪唑 -5-基） 丙 -2-基） 苄腈 (2.3 g，65%)。NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.6 (bs, 1Η), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.08(t, J=9.2 Hz, 1H), 6.96(t, 7=8.8 Hz, 1H), 6.84(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.25-6.25 (m, 1H), 6.17-6.15 (m，1H)，3.59(s，3H)，1.51(s，6H)。
146445. doc -222· 201040168 在〇C下’向3,5 -二氟-4-甲酿苄腈（i.o g，6.0 mmol)在 EtOH (15 mL)中的溶液中加入NaBH4 (113 mg，0.5當量）。 在〇°C下攪拌2小時後，反應混合物用水淬滅並在減壓下濃 縮。將粗的殘餘物溶解於DCM，用鹽水洗滌，經Na2S04乾 燥並濃縮以得到3,5-二氟-4-(羥基甲基）苄腈固體。所有物 質用於下一步驟。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.29-7.15 (m，2Η)，4.82 (d, «7=6.2, 2Η)，2.02 (dd，《7=12.0, 5.6，1Η); GC-MS (ES) w/z 169 (M)。 在〇°C下，向3,5-二氟-4-(羥基甲基）苄腈（所有物質來自 以上的反應）在DCM中的溶液中加入PBr3 (283 μΐ^，3 mmol)。在〇°C下攪拌1小時後，反應混合物用水淬滅，然 後用DCM萃取。合併的萃取物用飽和NaHC03洗滌，經 Na2S04乾燥並濃縮以得到白色固體的4-(溴甲基）-3,5-二氟 苄腈（0·88 g，63%，合併的產率）。4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.31-7.18 (m, 1H), 4.51 (d, /=10.1, 1H) ； GC-MS (ES) m/z 231 (M)。 3,5-二氟-4-((甲基磺醯氧基）甲基）苯甲酸叔丁酯的製備
NaBH4 MeOH
MsCI/TEA ch2ci2
C02tBu C02tBu H2S〇4/MgS04 tBuOH/甲苯
LDA/DMF THF
將濃H2S04 (1.74 mL，31.6 mmol)加入激烈攪拌下的 MgS04 (15.2 g，126.4 mmol，4當量）在甲苯（100 mL)中的懸 浮液。該混合物攪拌15分鐘，之後相繼加入3,5-二氟苯曱 146445.doc -223- 201040168 酸（5 g，31.6 mmoO^-BuOH (14.9 mL，ι58 咖仏 5 當 量）。將該混合物密閉塞住並在室溫下攪拌，直至通過ti"c 分析反應70成。然後反應混合物用飽和NaHc〇3溶液淬滅 並授摔直至全部MgS〇4溶解。有機層用鹽水洗滌，經 MgSCU乾燥並濃縮以提供粗產物。殘餘物通過色層分析法 (矽膠，己烷）純化以得到無色油狀的3,5_二氟苯甲酸叔丁 酯（5.3 g，78%)。 在0°C以下，向攪拌的二異丙基胺（5 mL，35 5 mmQl, i 2 當量）在THF (100 mL，無水）中的溶液中緩慢加入BuU (1 6 Μ於己烧中，20 mL，32.3 mmol，1.1當量）。添加完成後，將 溶液冷卻至-78°C ’然後經1小時滴加3,5-二氟苯曱酸叔丁 酯（6.3 g，29 mmol)在THF (50 mL，無水）中的溶液。在_ 78°C下將所得溶液攪拌另外的2小時。然後滴加無水DMF (2.5 mL，32.3 mmol，1.1當量），並在30分鐘後相繼加入 AcOH (4 mL)和水以淬滅反應。將反應混合物升至室溫並 用EtOAc (100 mL)稀釋。有機層用鹽水洗滌，經MgSOJt 燥並真空濃縮。殘餘物通過快速管柱色層分析法（己烧 /EtOAc=4:l)純化以得到白色固體的3,5_二氟_4_曱醯苯甲酸 叔丁酯（5.8 g, 83%)。 在〇°C下，向攪拌的3,5-二氟-4-甲醯苯曱酸叔丁酯（21 g, 86_7 mmol)在MeOH中的溶液中分批加入NaBH4 (3.28 g， 86.7 mmol)。20分鐘後，反應混合物真空蒸發並將產物用 乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌’經MgS04乾燥並真空 蒸發。殘餘物通過快速管柱色層分析法（己烷/EtO Ac=4:1) 146445.doc •224· 201040168 純化以得到白色固體的3,5_二氟_4_(羥基甲基）苯甲酸叔丁 酯（20.7 g，97%) 〇 在〇C下，向攪拌的3,5-二氟-4-(羥基f基）苯甲酸叔丁酯 (1.9 g，7.78 mmol)在DCM中的溶液中相繼加入£t3N (327 mL，23·4 mmol，3當量）和甲磺醯氯（0.72 mL，9 3 mm〇I，工 2 當量）。反應攪拌30分鐘後，將其用CH2C12C和水萃取。 將有機層經MgS〇4乾燥並真空蒸發。殘餘物通過管柱色層 分析法（己烷/EtOAc=4:l)純化以得到乳白色固體的3,5_二 〇 氟-4-((甲基磺醯氧基）甲基）苯甲酸叔丁酯（2.25 g, 89%產 率）。
在類似條件下，由3-氯-5-氟苯甲酸製備3-氣-5-氟-4-((曱 基磺醯氧基）甲基）苯甲酸叔丁酯。NMR (400 MHz， 〇 CDC13) δ 7.87-7.85 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 5.42 (d, 2H)，3.07 (s，3H), 1.60 (s，9H)。
[lr(COD)(OMe)]2, PinB-BPin
C02Et 二叔丁基thF CuO^ - MeOH, H20
C02Et 在〇°C下’向3-氟-4-甲基苯曱酸（13.23 g, 85.85 mmol)在 EtOH (200 mL)中的溶液中滴加S〇Cl2 (3 mL)。將反應混合 146445.doc •225· 201040168 物在60°C下加熱隔夜，然後冷卻至室溫，在減壓下濃縮並 用DCM稀釋。有機層用1 n NaOH (100 mL><2)洗滌，乾燥 (MgSCU)並濃縮以得到3_氟_4_甲基苯甲酸乙酯（15 〇2 96%) ° 在氮氣環境下，向3-氟-4-甲基苯甲酸乙酯（15.02 g，
82.42 mmol)和雙戊醯二硼（20.93 g，82.42 mmol)在 THF (200 mL，無水）中的溶液中加入4,4'-二叔丁基聯吡啶（93〇 mg，3.46 mmol)然後加入1_5_環辛二烯（曱氧基）銥⑴二聚體 (710 mg，1.07 mmol)。反應混合物在80°C下加熱隔夜。
GC-MS顯示起始物質向兩個異構體的混合物（55:45)的轉化 率（>74°/。）。將冰緩慢加入反應混合物，然後其在減壓不濃 縮’用DCM稀釋並用H2〇(150 mLx2)洗滌。將有機層乾燥 (Na2S〇4) ’濃縮並通過快速色層分析法（20-go% EtOAc/己 烷）純化以提供白色固體的3-氟-4-曱基_5-(4,4,5,5-四曱基_ l，3,2-二氧棚炫1-2-基）苯曱酸乙醋（8.664 g，34%)。1HNMR (400 MHz, DMSO-c?6) δ 8.05 (d, J=1.7 Hz，1H), 7 71 (dt J=14.2, 7.1 Hz, 1H), 4.33 (q, J=7.i Hz, 2H), 2.47 (d, J=2.5
Hz, 3H), 1.37-1.29 (m, 15H)。 向3-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基氧硼烷_2_基） 苯曱酸乙酯（8.664 g，28.12 mmol)在 MeOH (50 mL)中的溶 液中加入在 H20 (10 mL)中的 CuCl2 (11.34 g, 84.35 mmol)。反應混合物在90°C下加熱隔夜。gc-MS確定完全 轉化為產物。真空除去揮發物。將所得物質用另外的丄〇 mL ΗζΟ稀釋，並用DCM(50 mLx2)萃取。將合併的萃取物 146445.doc -226- 201040168 乾燥（NaJO4) ’濃縮並通過快速色層分析法純化以得到澄 清且無色的油狀的3-氯-5-氟-4-甲基苯曱酸乙醋（5 3 g， 87%)。4 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 7 74 (s，1H), 7 61 (dd, J=9.5, 1.5 Hz, 1H), 4.37-4.24 (m, 2H), 2.29 (t, J=7.2 Hz，3H), 1.37-1.25 (m, 3H)。 向3-氯-5-氟-4-曱基笨曱酸乙酯（5.3 g，24 46 mm〇i)在 CC14 (100 mL)中的溶液中加入NBS (4.79 g，2&91 mmol)，
然後加入AIBN (0.4 g，2.45 mmol)。反應混合物在8(rc下 加熱隔夜。冷卻後，反應混合物用H2〇稀釋並用DCM (2χ) 洗滌。將合併的萃取物乾燥（Na2S〇4)、濃縮並通過快速色 層分析法（12% EtOAc/己烧）純化以得到淡黃色固體的4_(漠 曱基）-3-氯-5-氟苯甲酸乙酯（3.53 g, 49%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-^e) δ 7.96-7.85 (m, 1Η), 7.83 (dd, J=9.6, 1.5 Hz, 1H), 4.80 (t, J=5.7 Hz, 2H), 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.47 (s，1H), 1.47-1.30 (m，3H)。 4-(溴甲基）-h5-二氟苯磺醯胺的製備
將 4-溴-3,5-二氟苯磺醯胺（1.09 g，4 mmol)、CsF (1.34g， 3當量）、甲基硼酸（494 mg，2當量）和Pd(PPh3)4 (140 mg， 0.3當量）在1,2-二甲氧基乙烷（16 mL)中的混合物在微波照 射下加熱至120°C持續4小時。冷卻後’通過過遽移出固體 146445.doc -227- 201040168 並用EtOAc洗滌。將濾液濃縮，然後通過管柱色層分析法 (矽膠，EtOAc-己烷，1··4至4:1)純化以得到3,5-二氟_4_甲美 笨磺醯胺（776 mg)。4 NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.65 (d 2H), 2.46 (s, 3H); GC-MS (ES) m/z 207 (M) 〇 在鹵素光下將3，5 -二氟-4-甲基苯石夤酿胺（1.237 g 5 mmol)、N-溴代琥珀醯亞胺（1 ·4 g，1 ·3當量）和過氧化苯曱 醯（87 mg，0·1當量）在四氣化碳（24 mL)中的混合物加熱回 流6小時。通過GC-MS確定反應完成後，將混合物濃縮並 通過管柱色層分析法（矽膠，EtOAc-己烷，1:4至4:1)純化以 ❹ 得到標題化合物（5 24 mg)。1HNMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.75 (d, 2H), 4.83 (s, 3H); GC-MS (ES) m/z 285 (M), 287 (M+2) ° 甲磺酸4-(N-((二甲基氨基）亞曱基）氨磺醯）_2,6_二氟苄酯的 製備
在冰〉谷中向3,5 - 一氟苯確酿氣（25 g, 0.117 mol)在THF (1 50 mL)中的溶液中經1小時加入35% NH4OH水溶液（1 20 mL)。反應完成後，將其真空蒸發。向該殘餘物在水（1 5〇 146445.doc -228- 201040168 mL)中的溶液中加入2 NHC1 (1紅）。授掉ι小時後，將反 應此合物過濾並在咼真空下乾燥以得到淡棕色固體的3,5_ 一氟苯磺醯胺（19.9 g, 88%)。4 NMR (400 MHz，CDCIJ δ 7.49-7.44 (m，2Η)，7.04-6.99 (m，2Η)。 向 3,5-一氟苯磺醯胺（154 g，〇 797 m〇1)在 CH3CN g L)中 的溶液中加入二甲基甲醯胺二甲基縮醛（224 mL，167 mmol，2· 1當量）。攪拌ι小時後，將反應混合物在減壓下濃 縮。該物質用EhO研磨並在真空下乾燥以得到淡棕色固體 的N’-(3,5-二氟苯基磺醯）_n，N-二甲基甲脒（190 g，96%)。 »H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.12 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H)，6.98-6.91 (m，1H)，3.17 (s，3H)，3.05 (s, 3H)。 在〇C下’向二異丙基胺（231 mL，1_63 mmol，2.1當量）在 THF (1 L)中的溶液中緩慢加入BuLi (2.5 M於己烷中，653 mL，1.63 mmol，2.1當量）。將溶液冷卻至_78°C，然後在-78°C 下將Ν·-(3,5-二氟苯基續醢）-N,N-二甲基曱脒（193 g，777 mmol)在THF (1 L)中的溶液經1小時滴加入授拌的LDA溶 液，並允許在相同溫度下攪拌另外的2小時。向該反應混 合物中加入無水DMF (72 mL，932 mmol，1.2當量）並在30分 鐘後加入AcOH (50 mL)和水。反應混合物用EtOAc(500 mLx3)萃取。合併的萃取物用鹽水（1 L)洗滌，經MgS04乾 燥並真空濃縮以得到N，-(3,5-二氟-4-曱醯苯基磺醯）-N，N-二曱基曱脒（171 g)，其不經進一步純化用於下一步驟。 在0°C下，向N’-(3,5-二氟-4-曱醯苯基磺醯）-N，N-二曱基 曱脒（171 g，619 mmol)在MeOH (1 L)中的溶液中加入 146445.doc -229- 201040168
NaBH4 (23.4 g, 619 mmol)。1小時後，將反應混合物濃 縮，用1 N HC1中和至pH 6並用EtOAc萃取。合併的萃取物 用水和鹽水洗滌，經MgS04乾燥並真空蒸發。向該殘餘物 在CHKN (1 L)中的溶液中加入二甲基甲醯胺二甲基 縮酸（166 mL，1.24 mmol，2當量）。將溶液真空蒸發，然後 通過色層分析法（矽膠，DCM/EtOAc，1:1)純化以得到N，-(3,5_ 一氣·4-(經基曱基）苯基石黃醯）_n，N-二曱基加脒（80 g) ° lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.10 (s, 1Η), 7.45-7.40 (m，2H)，4.8 (d，《7=3.6 Hz)，3.17 (s，3H)，3.05 (s，3H)。 在0°C下’向N'-(3,5-二氟-4-(羥基曱基）苯基磺醯）_n，N-二曱基-曱脉（80 g，287 mmol)在DCM (500 mL)中的溶液中 相繼加入Et3N (121 mL，862 mmol, 3當量）和曱續醯氣（27 mL，245 mmol，1.2當量）。30分鐘後，反應混合物用 DCM(300 mL· x3)萃取。將合併的萃取物用水（1 L)洗滌， 經MgSCU乾燥，濃縮，然後通過色層分析法（矽膠， DCM/EtOAc，1:1)純化以得到乳白色固體的甲績酸4_(n_ ((二曱基氨基）亞曱基）氨續酿）-2,6-二氟苄酯（77.5 g, 4步驟 總收率 28%)。A NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.11 (s，1H), 7.59-7.39 (m, 2Η), 5.32 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.08 (s，3H)。 N - (4-(溴甲基）-3 -氯-5-氟苯基石夤酿二甲I ψ #的 製備 146445.doc •230- 201040168
在0°C和N2下，向乙酸4-(叔丁氧羰基氨基）-2-氯-6-氟苄 Ο 酯（8.5 g，24 mmol)在CH3CN (300 mL)中的溶液中加入三甲 基碘矽烷（4·12 mL，28 mmol)。攪拌15分鐘後，反應混合 物在冰浴中用5% Na2S203 (10 mL)淬滅，真空濃縮並用 EtOAc萃取。合併的萃取物相繼用H2〇和鹽水洗滌，經無 水MgS04乾燥，濃縮並通過管柱色層分析法（己烷/DCM= 1:1)純化以提供黃色固體的乙酸4-氨基-2-氯-6-氟苄基酯。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.55-6.49 (m, 1Η), 6.33-6.27 (m, 1H)，5.15 (d，2H)，3.97 (d，2H)，2.07 (s, 3H)。 ^ 在0°C下，向乙酸4-氨基-2-氯-6-氟苄酯（5_2 g, 0.024 mol)在DMF (10 mL)中的溶液中缓慢加入3 M HC1 (100 mL)然後加入NaN02 (2 g，0_029 mol)。在相同溫度下攪拌 20分鐘後，將混合物滴加入Na2S03 (12 g，0.096 mol)和 CuS045H20在3 N HC1 (100 mL)中的溶液。攪拌30分鐘 後，然後將反應混合物倒入冰水中並用EtOAc萃取。將合 併的萃取物濃縮，經無水MgS04乾燥，過濾並真空濃縮。 將該物質溶解於THF並在5°C下滴加攪拌的NH4OH (17 mL) 146445.doc -231 - 201040168 在THF (17 mL)中的溶液。搜摔3〇分鐘後，將混合物在減 壓下濃縮並用EtOAc萃取。將合併的萃取物用H2〇洗滌， 經無水MgS〇4乾燥，濃縮並通過管柱色層分析法（己烷 /EtOAc=5:1)純化以提供橙色固體的乙酸2氯_6-氟_心氨磺 醯苄酯（1.02 g，15%，3 步驟）。NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.80 (t, 1Η), 7.59 (dd, 1H), 5.28 (d, 2H), 5.16 (s> 2H), 2.10 (d, 3H); MS (El) m/z 303 (M+Na+)。 在0°C和A下，向乙酸2_氣_6_氟_4_氨磺醯苄酯（1 g，36 mmol)在CH3CN (20 mL)中的溶液中加入ij _二曱氧基_ N，N-二甲基甲胺（0.7 ml, 5.4 mmol)。所得溶液在室溫下攪 拌1小時，在減壓下濃縮並通過管柱色層分析法（DcM/ EtOAc=9:l)純化以提供乳白色固體的乙酸2_氯_4_(1^_((二甲 基氨基）亞甲基）氨磺醯）-6-氟苄酯（850 mg，76%)。i NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.12 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 5.26 (s，2H)，3.18 (s, 3H)，3.05 (s, 3H)，2_08 (s, 3H)。 在 〇°C 下，向 KCN (82 mg, 1.26 mmol)在 MeOH (80 mL)中 的溶液中加入乙酸2-氯-4-(N-((二曱基氨基）亞曱基）氨確 酿）-6-氟苄酯（850 mg，2.52 mmol)。允許該混合物達到室 溫，然後回流1小時。冷卻後，將反應混合物用H2〇淬滅， 濃縮並用EtOAc萃取。合併的萃取物用鹽水洗務，經無水 MgS〇4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到乳白色固體的N，_ (3-氣-5-氟-4-(羥基甲基）苯基磺醯）-Ν,Ν-二甲基甲脒（600 mg，80%)。NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.10(s，1Η), 7.74 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 4.86 (d, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.05 (s, 146445.doc •232- 201040168 3H)，2.07 (s，1H)。 在0°C下，向1^-(3-氯-5-氟-4-(羥基曱基）苯基磺醯）-N,N-二甲基甲脒（600 mg, 2 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中加 入PPh3 (1.06 g, 4.06 mmol)和 CBr4(1.3 g, 4_06mmol)。戶斤得 溶液在室溫下攪拌30分鐘，濃縮並通過管柱色層分析法 (矽膠，DCM/EtOAc=20:l)純化以提供乳白色固體的N’-(4-(溴甲基）-3-氯-5-氟苯基磺醯）-N，N-二甲基曱脒（673 mg， 92%)。NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.18-8.11 (m, 1Η), 7.78 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 4.64 (d, 2H), 3.22 (d, 3H), 3.10 (t，3H); MS (El) m/z 379 (M+Na+)。 (4-(2-(叔丁基二甲基矽氧基）乙氧基）-2,6-二氟）苄醇的製備
向 2,6-二氟-4-羥基苯甲醛（5.00 g, 31.60 mmol)在 DMF (80 mL)中的溶液中加入K2C〇3 (6.50 g, 47.40 mmol)和（2-溴乙氧基）-叔丁基二曱基矽烷（8.90 mL, 41.10 mmol)。將 反應混合物加熱至85°C持續3小時並根據LCMS分析，反應 完成。冷卻的混合物與水合併並用EtOAc(3xlOO mL)萃 取。合併的萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2S〇4乾燥，濃縮 並通過快速色層分析法（20% EtOAc/己烷）純化以得到白色 固體的4-(2-(叔丁基二甲基矽氧基）乙氧基）-2,6-二氟苯曱醛 (10.00 g, 100%)。MS (El) w/z 317.3 (MH+)。 向4-(2-(叔丁基二甲基矽氧基）乙氧基）-2,6-二氟苯甲醛 (10.00 g，31.60 mmol)在 EtOH (100 mL)中的溶液中加入一 146445.doc -233 · 201040168
批NaBH4 (1 ·45 g, 3 7.90 mmol)。檀拌 1 小時後，按照 LcmS 反應分析反應元成’並用H2〇淬滅。粗的混合物用 EtOAc(3xl50 mL)萃取、用Ηβ和鹽水洗滌並通過快速色 層分析法純化以知到標題化合物（9.15 g，90%)。^ΝΜΙΙ (400 MHz, CDC13) ^6.48 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.04-3.98 (m，4H)，0.9 (s，9H)，0.1 (s，6H)。 (4-(3-(叔丁基二甲基甲矽氧基）丙氧基）_26二氟）苄醇
如先前的試驗中所述’使2,6-二氟-4-經基苯甲酸 (5 1 5 mg，3.25 mmol)、K2C03 (675 mg，4.88 mmol)和（3-溴丙氧 基）-叔丁基一曱基石夕烧（1.00 mL，4.23 mmol)在 DMF (8 mL) 中的混合物反應、處理並通過快速色層分析法（15〇/0 EtOAc/己烷）純化以提供白色固體的4-(3-(叔丁基二曱基石夕 氧基）丙氧基）-2,6-二說苯甲越（1.03 g，96%)。MS (El) m/z 331.3 (MH+)。 將4-(3-(叔丁基二甲基石夕氧基）丙氧基）_2,6-二氟苯甲醒·
(1.02 g，3.10 mmol)、NaBH4 (140 mg，3.70 mmol)和 EtOH (10 mL)的混合物授拌1小時’如前所述處理並通過快速色 層分析法（15% EtOAc/己烷）純化以得到標題化合物（933 mg, 90%)。hNMR (400 MHz，CDC13) 5 6.46 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.04 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J=5.9 Hz, 2H), 1.97 (m，2H), 0.89 (s，9H), 0.05 (s，6H)。 2-(H-二氤-4-(羥基甲基）笨氡基）乙腈的製備 146445.doc -234- 201040168
以先前所述的方法，使2,6-二氟-4-羥基苯甲醛（538 mg, 3.40 mmol)、K2C03 (705 mg, 5.10 mmol)和溴乙腈（303 μι, 4.40 mmol)在DMF (9 mL)的混合物反應、處理並通過快速 色層分析法（0至100% EtOAc/己烷）以提供2-(3,5-二氟-4-甲 醯苯氧基）乙腈（553 mg, 83%)。iHNMR (400 MHz，CDC13) 510.24 (s，1H), 6.75-6.52 (m，2H)，4.85 (s，2H)。 將2-(3,5-二氟-4-甲醯苯氧基）乙腈（53 1 mg，2.69 mmol)和 NaBH4 (123 mg, 3.20 mmol)在 EtOH (7 mL)中的混合物撥拌 1小時，如前所述處理並通過快速色層分析法（80% EtOAc/ 己烷）純化以提供標題化合物（264 mg，49%)。GCMS (El) w/z 199.0 (M+)。 5-(3,4-二ψ氧基苄基）-4-(4-氟苯基）-4H-l，2,4-三唑-3-硫醇 的製備
2N NaOH 回流
N N" V-SH
將4-氟異疏氰酸酯（2.0 g，13 mmol)在EtOH (15 mL，無 146445.doc -235 - 201040168 水）中的溶液滴加入3,4-二曱氧基苯基乙醯肼（1.4 g，6.5 mmol)在EtOH (80 mL,無水）中的溶液。將反應混合物溫 和回流1.5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物在減壓下 濃縮並用CH2C12稀釋。白色固體沉澱，然後過濾並在真空 下乾燥以得到2-(2-(3，4-二曱氧基苯基）乙醯基）-iV-(4-氟苯 基）肼-硫代曱醯胺（2.03 g，86%)，其不經進一步纯化使 用。 將2-(2-(3,4-二曱氧基苯基）乙醯基）-7V-(4-氟苯基）肼-硫代 甲醯胺（2.03 g)在2 N NaOH (200 mL)中的溶液加熱回流3小 時。將反應冷卻並用2 N HC1酸化至pH 5。沉澱的白色固 體通過過濾收集並用水洗滌。將固體在真空下乾燥以得到 標題化合物（1.56 g, 81%)。 3-(2-(3,4-二甲氧基苯基）丙-2-基）-4-(4-氟苯基）-1Η-1,2,4- 三唑-5(4H)-硫酮
在〇°C和氮氣下，向NaH (60%於礦物油中，3.60 g, 90 mmol)在THF (50 mL)中的懸浮液中加入3,4-二曱氧基苄基 146445.doc -236- 201040168 氰（5.316 g，30 mmol)。混合物攪拌30分鐘，然後加入碘曱 烷（9.4 mL，150 mmol)。將所得混合物攪拌12小時，用飽 和ΝΗπΐ小心淬滅並用EtOAc萃取。合併的萃取物用鹽水 洗滌’經MgSCU乾燥，過濾’·濃縮以得到白色固體的粗產 物基）-2-甲基丙腈（pr〇ducenyl)-2-methylpropanenitrile) (5·77 g，94%)。咕 NMR (400 MHz，CDC13) 3 7.01-6.97 (m， 2H)，6·86 (d，1H)，3.92 (s，3H)，3.89 (s，3H)，1.72 (s，6H)。 將2-(3,4- 一曱氧基苯基）-2-曱基丙腈（4.59 g，22.36 © mmo1)在 H2〇/H2S04 (60 mL，8:7，v/v)中的溶液加熱回流 7 小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入冰水中，然後用 DCM(50 mLx2)萃取。合併的萃取物經MgS〇4乾燥，過滤 並濃縮以得到2-(3,4-二甲氧基苯基）_2_曱基丙酸（5 〇1 g， 99%) ’其不經進一步純化使用。iH NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.00-6.91 (m, 2Η), 6.82 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3,86 (s，3H)，1.58 (s，6H)。 〇 將2_(3,4-二甲氧基苯基）-2-甲基丙酸（2.5 g, u.15 在含有H2S〇4 (催化）的EtOH (50 mL)中的溶液加熱回流12 小時。將混合物冷卻至室溫並在減壓下蒸發溶劑。將殘餘 物溶解於EtOAc並用飽和NaHC〇3和鹽水洗條。有機層經 MgSCU乾燥，過濾並濃縮以得到2-(3,4-二曱氧基苯基）_2-甲基丙酸乙酯（2.81 g，定量），其不經進一步純化使用。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.95-6.78 (m, 3H), 4.14 (q, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)，1.56 (s, 6H), 1.19 (t. 3H) e 將2-(3,4-二甲氧基苯基）-2_甲基丙酸乙酯（2 84 8，1126 146445.doc -237- 201040168 mmol)和水合肼（7.00 mL, 112.56 mmol)在 MeOH (15 mL)中 的溶液在密封管中在ll〇t下加熱^ 12小時後，將另外的 水合肼（10 mL)加入反應混合物，然後加熱另外的6小時。 將冷卻的混合物濃縮以提供2-(3,4-二甲氧基苯基）_2_甲基 丙烷醯肼（2.75 g,定量）液體。iH NMR (400 MHz，CDC13) ^ 6.94-6.91 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (br s, 3H), 1.56 (s，6H)。 將2-(3,4-二曱氧基苯基）_2_曱基丙烷醯肼（1〇4 g, 4 37 mmol)和硫氰酸4-氟苯基異酯（1.34 g，8.73 mmol)在EtOH (30 mL)中的混合物加熱回流2小時。將反應混合物冷卻並 過;慮。將渡液真空濃縮並用Εΐ；2〇研磨殘餘物。固體通過過 濾收集並真空乾燥以得到2-(2-(3,4-二曱氧基苯基）-2-曱基 丙醯基）-Ν-(4-氟苯基）肼硫代曱醯胺（1.23 g, 72%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-J6) ^ 9.70 (br s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 7.38 (b, 1H), 7.17 (t, 3H), 6.94-6.82 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s，3H), 1.52 (s，6H)。 將2-(2-(3,4'二甲氧基苯基）-2-曱基丙醯基）-N-(4-氟苯 基）-肼硫代甲醯胺（1.23 g，3.14 mmol)和 2 N NaOH (25 mL) 的混合物隔夜回流。將反應混合物冷卻至室溫並用3 N HC1酸化至pH 5。水溶液用DCM(30 mLx2)萃取。合併的有 機層經MgS〇4乾燥’過濾並蒸發。殘餘物通過快速色層分 析法純化以得到白色固體的標題化合物（760 mg, 65%)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 12.52 (s, 1H), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.60-6.57 (m, 2H), 6.50-6.46 (m, 2H), 3.89 (s, 146445.doc -238- 201040168 3H)，3_77 (s，3H)，1.57 (s, 6H)。 5-(2-(4-氯-3- f 氧基苯基）丙-2-基）-4-(4-氟苯基）-4H-1,2，4- 三唑-3-硫醇
C|sV^j 0 NH2NH-Bog OH EDCI, HOBt, 1 / N DIPEA/DCM
向羧酸1 (10 g，0.04 mol)在CH2C12 (100 mL)中的溶液中 加入DIPEA (38 mL，0.22 mol，5.0當量）、肼基甲酸叔丁酯
(6.94 g，0.05 mol, 1.2當 i)、HOBt (0.3 g，0.002 mol, 0.05 當量）和EDCI (25.15 g，0.13 mol，3.0當量）。將反應混合物 攪拌1 5小時然’後將該混合物相繼用丨〇。/❶檸檬酸、飽和 NaHC〇3和鹽水洗滌、經MgS〇4乾燥、過濾並在減壓下濃 縮以付到棕色固體的2-(2-(4-氯-3-曱氧基苯基）-2-曱基丙酿 基）肼羧酸叔丁酯（12.63 g，84%)。 4 N1V1R (400 MHz，CDC13) δ 7.35-7.34 (d，1H), 6.99 (s， 1Η), 6.96-6.93 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.94 (s, 3H)，1.60 (s, 6H)，1.45 (s，9H)。 在〇°C下，向2-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）_2-甲基丙醯基）肼 羧酸叔丁酯（12.63 g，0.04 mol)在 EtOAc (100 mL)中的溶液 中加入Et；2〇 (92 mL)中的2 M HC1。所得溶液在室溫下搜拌 18小時並真空濃縮。殘餘物用玢2〇研磨，通過過濾收集並 146445.doc -239· 201040168 乾燥以得到白色固體的2-(4-氣-3-曱氧基苯基）_2_曱基丙烷 醯肼鹽酸鹽（6.88 g，67%)。4 NMR (400 MHz，DMSO) δ 11.64 (s, 1H), 7.41-7.39 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92-6.89 (d, 1H), 3.91 (s，3H)，1.53 (s，6H)。 在〇C下，向2-(4-氯-3-甲氧基苯基）-2-甲基丙烷醯肼鹽 酸鹽（6.88 g，0.02 mol)和4·氟苯基異硫氰酸酯（3.96 g，〇 〇3 mol, 1.05當量）在DCM (500 mL)中的溶液中加入Et3N (7 mL，1.29 mol, 2·0當量），然後將所得溶液在室溫下槐拌j 5 小時。將反應混合物用1 M HC1、飽和NaHC03和鹽水洗 滌，經MgS〇4乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物用dc：m/
Et2〇研磨，通過過濾收集並乾燥以得到白色固體的2_(2_ (4-氯-3-甲氧基苯基）-2-曱基丙醯基）_N_(4_氟苯基）肼硫代 曱醯胺（8.13§，83%)。11^^111 (400]\/11^,€〇(：13)5 7.32- 7.30 (d, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.01-7.05 (t, 2H), 6.95- 6.94 (d, 1H), 6.93-6.90 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.64 (s, 6H)。 將2-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基）_2·甲基丙醯基）_N_(4_氟苯 基）-肼硫代甲醯胺（8.13 g, 〇.〇2 m〇i)在 3 N Na〇H (27〇 mL) 中的溶液在機械攪拌下加熱回流4小時。將反應混合物冷 卻至5C並用5 N HC1酸化至ph=4。所得白色固體通過過濾 收集，用EhO洗滌並乾燥以得到標題化合物（7 5 96%)。 H NMR (400 MHz, DMS〇-<i6) δ 7.23-7.21 (d, 1Η), 6.95-6.91 (t, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.52-6.49 (dd, 1H), 6.45-6.41 (m, 2H), 3.67 (s，3H)，1·45 (s，6H)。 146445.doc •240· 201040168
向5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2-基）-1-(4-氟苯基）-1//- 味0坐（0.215 g，0.62 mmol)在 3 mL THF (3 mL)中的-78°C 的 溶液中加入 1.67 M BuLi (0.45 mL，0.75 mmol)。反應在 -78°C下攪拌30分鐘，然後滴加在THF (0.5 mL)中的對曱苯 石黃醯疊氮（0.1 60 g，0.81 mmol)。反應在-78°C下攪拌1小
Ο 時’此時通過LCMS確定反應完成。將反應在-78°c下用pH 7的緩衝液淬滅並允許升至室溫。混合物用DCM(3xlO mL) 萃取’並用MgSCU乾燥。殘餘物通過使用己烷：EtOAc作 為沖提劑的管柱色層分析法純化以提供黃色油狀的2-疊氮- 5-(2-(4-氣-3-曱氧基苯基）丙_2_基）-1-(4-氟苯基）-1开-咪唑 (131 mg)。MS (El) w/z 386 [M+H]+。 將2-疊氮-5-(2-(4-氯-3_甲氧基苯基）丙_2_基）-1-(4-氟苯 基）-17/-咪唾（0.126 g，0.33 mmol)的溶液加入 MeOH-THF Π Ο mL，1·，1，ν/ν)，用氬氣簡單清洗。然後將用鉛毒化的5% CaC〇3載Pd加入燒瓶，該燒瓶然後用氫氣清洗並在！ 3加氫 氣下攪拌。3小時後，當通過lCMS顯示反應完成時，將混 合物經石夕藻土 TM過濾並真空濃縮以提供米色固體的5_(2_ (4-氯-3-甲氧基苯基）丙_2_基氟苯基）_丨仏咪唑_2_胺 (93 mg)。MS (El) m/z 3 60 [M+H]+。 化合物對在禁食的和餵食的正常C57BL6小良中的口服葡 萄糖耐量的作用 146445.doc •241 · 201040168 在隔夜禁食後，64隻雄性C57BL6小鼠被給予口服葡萄 糖大丸劑（3 g/kg)，然後通過尾巴靜脈取血樣用於通過血 糖儀測量葡萄糖。在研究的前一天收集動物體重用於計算 葡萄糖劑量體積。 在葡萄糖施用前15分鐘施用化合物或媒介物。使用購自 SIGMA (St. Louis, MO)的葡萄糖（45%)。用於1-4組的媒介 物為80% PEG 400，20% TweenTM 80，而用於5-8組的媒介 物為CMC。經帶有餵食針的5 cc注射器、以3 g/kg—次對 動物口服給藥（〇· 1 mL/小鼠）。 在口服葡萄糖施用（3 g/kg)後的0、15、30、60和120分 鐘時使用血糖儀，從尾巴靜脈測量血糖水準。
組# 動物 療法 1 1-8 媒介物-PEG 2 9-16 化合物 11-30 mg/kg-PEG 3 17-24 化合物259-30 mg/kg-PEG 4 25-32 媒介物-CMC 5 33-40 化合物 11-30 mg/kg-CMC 6 41-48 化合物259-30 mg/kg-CMC 對前述組中的每一個的血糖的作用的結果在圖3中顯示 實施化合物11和259對C57BL6小鼠中的血漿總GLP-1 分泌的作用 用化合物治療隔夜禁食的24隻雄性C57BL6小鼠，然後 經眶竇取血樣（250 μ、給藥後15分鐘）用於GLP-1(總）測 量。在T0出血前1 5分鐘施用化合物或媒介物。以包含500 146445.doc •242- 201040168 KIU抑肽酶/mL 血液（MP Biomedicals，# 190779)和 10 μί DPP-IV 抑制劑/ml 血液（Linco, # DPPIV-010)的、EDTA 塗覆 的管從眶竇（異氟烷麻痹的）收集血液。 通過MSD分析血漿的總GLP-1。
組： 組# 動物 療法 1 1-8 媒介物 2 9-16 化合物 11-3 0mg/kg 3 17-24 化合物259-30mg/kg 對前述組中的每一個的GLP-1分泌的作用的結果在圖4中 顯示。 使用CisbioTM cAMP動態2 htrf檢測試劑盒的TGR5 cAMP檢測 在96-孔盤中將化合物稀釋於具有5°/〇 DMSO的DPBS中 (按照半對數的8-點連續稀釋），然後將1 gL重複四份地轉 移至384-孔分析盤。按照CisbioTM (Bedford，MA)試劑盒中 的說明製備d2-cAMP和抗-cAMP Ab-穴狀化合物儲備溶 液。使用細胞解離液收穫細胞（hTGR5 CRE-luc HEK 293和 mTGR5 CRE-luc HEK 293)並將其再懸浮於DPBS中。將細 胞調節為0.44χ106個細胞/ml，然後添加IBMX至0.5 mM的 最終濃度。然後將細胞與d2-cAMP溶液（7.1 mL細胞+100 ul d2-cAMP)混合併將4000細胞（9 μΙ〇轉移至384-孔分析盤 的每個孔。將不含d2-cAMP的細胞加入8個孔作為負控 制。將孔盤覆蓋並在室溫下孵育30分鐘。然後將10 kL Ab-穴狀化合物溶液加入分析盤的每個孔並孵育1小時。在 EnVisionTM盤式儀（Perkin-Elmer，Waltham，MA)上讀取孔盤 146445.doc -243- 201040168 並按照CisbioTM試劑盒中的說明計算AF值。 類升糖素胜肽-1 (GLP-1)分泌檢測 將小鼠腸内分泌STC-1細胞在高葡萄糖DMEM (3 losses 6; Invitrogen, Carlsbad， CA) 中培養 並保持 ，所述 高葡萄 糖DMEM補充2 mM L-GlutaMAX-I (35050-079; Invitrogen)、 15%馬血清、5°/。胎牛血清（FBS)和1%青黴素/鏈黴素。在 分析GLP-1分泌兩天前，將2xl05個細胞接種於24-孔培養 盤中的500 μί高葡萄糖DMEM介質中，所述高葡萄糖 DMEM介質包含2 mM GlutaMAX-I、10%活性碳葡萄糖剝 離的胎牛血清（CD-FBS) (100-119; GEMINI, West Sacramento, CA)和50 pg/mL慶大黴素。在實驗當天，將 細胞用 Hanks平衡鹽溶液（HBSS) (H8264; Sigma, St. Louis， MO)洗條兩次並在500 μί HBSS中預先畔育1小時。除去 HBSS後，用在HBSS中的試驗化合物處理細胞，所述 HBSS包含蛋白酶抑制劑混合物（11836153001; Roche, Indianapolis, IN)、DPP-IV抑制劑（DPP4-010; St. Charles, MO)、抑肽酶和0.1%不含脂肪酸的牛血清白蛋白（卩八？-BSA) (A-0281，Sigma)。然後收集上清液並將25 pL用於測 量GLP-1，其使用小鼠/大鼠總活性GLP-1 MSD檢測試劑盒 (K150HZC; Meso Scale Discovery, Gaithersburg，MD) 〇 數 據如圖1所示。 將鼠腸内分泌GLUTag細胞在低葡萄糖DMEM (10567-014; Invitrogen)中培養並保持，所述低葡萄糖DMEM補充2 mM L-GlutaMAX-I、10% FBS和1%青黴素/鏈黴素。在分 146445.doc • 244- 201040168 析GLP-1分泌的前一天，將2χ105個細胞接種於24-孔基質 膠塗覆的孔盤中的500 pL DMEM中，所述DMEM包含3 mM葡萄糖、10% CD-FBS和50 pg/mL慶大黴素。在試驗當 天，細胞用PBS洗滌並用在200 μί DMEM中的試驗化合物 處理1小時，所述DMEM包含15 mM葡萄糖、蛋白酶抑制劑 混合物、DPP-IV抑制劑、抑肽酶和0.1% FAF-BSA。然後 收集上清液並將25 μΐ^用於測量GLP-1，其使用小鼠/大鼠 總活性GLP-1 MSD檢測試劑盒。數據如圖2所示。 TGR5/CRE-螢光素酶檢測 從ΗΕΚ 293 CRE-螢光素酶細胞產生穩定表現人類TGR5 (h-TGR5)或小鼠TGR5 (m-TGR5)的ΗΕΚ 293細胞。檢測前 一天，以每孔25 k個細胞/45pL的密度將HEK 293 hTGR5/CRE-Luc細胞塗覆在384孔分析盤中的DMEM中並 生長18-20小時。在含有5% DMSO的DMEM中連續稀釋化 合物，然後將5 μι化合物或單獨的介質轉移至每個孔並將 孔盤孵育6小時。孵育後，將30 pL溶胞/螢光素酶緩衝液加 入每個孔。然後在EnVisionTM盤式儀上測量螢光素酶活性 並使用ActivityBase分離劑量回應資料。 TGR5檢測結果 在以下表格中，根據本文所述的TGR5 cAMP檢測 (cAMP)測定EC5〇值；根據本文所述的TGR5/CRE-螢光素酶 檢測（CRE-Luc)測定EC5〇值。表1和表2顯示h-TGR5 CRE-Luc EC5〇 (nM)和 h-TGR5 cAMP EC5〇 (nM)資料，如下編 碼：A<100 nM ； C=100-1000 nM ； D>l〇〇〇 nM 並小於 146445.doc -245 · 201040168 10,000 nM。通過使用以上方案和實施例中描述的方法並 且在適當情況下，通過進行對本領域中具有通常知識者通 常知道如何製成的已知物質的任何必要的取代而製備在表 1和表2中的以下化合物。 表1 結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) 9H3 X cr Φ F 5-{[3,4-雙(曱氧基)苯基]甲基}-2-{[(2-氣-4-氟苯基)甲基]硫代}-1-(4-氟苯 基)-1Η-咪唑 A A 9h3 h3C-0X>>XnKs-^f h3c c" F 5-{1-[3,4-雙(曱氧基)苯基]-1-甲基乙 基}-2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫代}-1-(4-氟苯基)-11€-咪唑 C A V F 5-[1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-曱基乙基]-2-{[(2-氣-4-氟苯基)曱 基]硫代氟苯基)-1Η-咪唑 C h3c c^3l Φ F 2-{[(2-氣-4-氟苯基)曱基]硫代 (3,4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑 C H3c cr 9 F 2-{[(2-氣-4-氟苯基)甲基]硫代 (3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑 c 146445.doc -246- 201040168
結構 名稱 cAMP (EC50) (nM) CRE-Luc (EC50) (nM) H3C F 5-[l-(l，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基乙基]-2-{[(2-氣-6-氣苯基)甲 基]硫代}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑 A ：：Χ^Φ V F 2-{[(2-氣-6-敗笨基)曱基]硫代卜5-[1_ (3,4-二氯苯基)-1 -甲基乙基]-1 -(4-氟 苯基)-1Η-咪唑 C A h；c：：X^S^&f F 5-[3,4-雙(甲氧基)苯基]-2-{[(2-氯-4-氟 苯基)甲基]硫代氟苯基)-1Η-咪 唑 D F 5-[3,4-雙(甲氡基)笨基]_2_{[(2_氯_6_氟 苯基)曱基]硫代} -1 -(4-氟苯基)-1H-咪 。坐 D Φ c, F 2-{[(2-氣-4-氟苯基)甲基]硫代}-5-[〇3,4·二氟苯基)曱基]-1-(4-氟苯基)_ 1H-咪唑 C H3CCHU c丨" 9 F 5-{1·[3,4-雙(曱氧基)苯基]-1-甲基乙 基}-2-{[(2_氣-6-敗苯基)曱基]硫代}-1 -(4-氣苯基)-1Η-味嗤 A A 9 F 5-{ 1-[3,4-雙(曱氧基)苯基]-1-曱基乙 基}-2-{[(2,6-二氣苯基)曱基]硫代}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑 A A 9 F 5-{ 1-[3,4-雙(甲氧基)苯基Η-曱基乙 基}-2_{[(2,4-二氣苯基)曱基]硫代}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑 A 146445.doc •247· 201040168
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) φ ci F 5-{ l-[3,4-雙(甲氧基)苯基]-1-曱基乙 基}-2-{[(3,4-二氣苯基)甲基]硫代H-(4-氟苯基)-1Η-咪唑 A Η3εεΗφ F 5-{ 1-[3,4-雙(曱氧基)苯基]-1-曱基乙 基} -1 -(4-氟苯基)-2-({ [2-氟-6-(二氟甲 基)苯基]曱基}硫代)-1Η-咪唑 A A CXV^s^F h3c c" F 2-{[(2-氣-4-氟苯基)曱基]硫代}-5-[1-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪 〇坐 A 〇ν:Ά H3C CHji Φ F 2-{[(2-氣-6-氟苯基)甲基]硫代}-5-[1-(2,3-二氫-1，4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-1 -甲基乙基]-1 -(4-氟苯基)-1H-咪 0坐 A Φ C， F 5-{ 1-[3,4-雙(曱氧基)苯基]-1-曱基乙 基}-2-{[(3-氣-4-氟苯基)曱基]硫代}-1-(4-氟苯基)-111-咪唑 A 芯、。^ΜΓ>γ^ h3cch^0 '〇αΛ^ P F 5-{1-[3,4-雙(甲氧基)苯基]-1-甲基乙 基}-2-{[(2-氯-6-氟苯基)曱基]磺醯 基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑 A Φ F 5-{1-[3,4-雙(曱氧基)苯基]-1-曱基乙 基}-2-{[(2-氯-5-氟苯基)甲基]硫代}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑 A A H‘Xu 叫F h3c CH3 I 、C Φ Cl F 5-{ 1-[3,4·雙(甲氧基)苯基]-1-曱基乙 基}-2-{[(3-氣-5-氟苯基)甲基]硫代}-1-(4-氟苯基)-111-咪唑 A A
146445.doc -248· 201040168 Ο Ο
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) φ F 2-{[(2-氣-6-氟苯基)甲基]硫代}-5-[l-(3,4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑 A h3c chj c 丨〆 Φ F 4-{1-[2-{[(2-氣-6-氟苯基)甲基]硫代}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-5-基]-1-甲基乙 基}苯-1,2-二醇 C A :xws^>F h3c chJL 9 F 4-{1-[2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫代}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-5-基]-1-曱基乙 基}苯-1,2-二醇 A F 2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫代}-1-(4-氟苯基)-5-{ 1-甲基-1-[4-(曱氧基)苯 基]乙基}-1Η-咪唑 C A h/咬。〇c〆 V F 2-{[(2-氣-6-氟笨基)甲基]磺醯基}-5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑 C V F 2-{[1-(2-氣-6-氟苯基)-1-曱基乙基]磺 醯基}-5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙 基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑 C h3c chJ c" 9 F 2-[(Ε)-2-(2-氣-6-氟苯基)乙烯基]-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1 -曱基乙基]-1 -(4-氟 苯基)-1Η-咪唑 D 146445.doc -249- 201040168
結構 名稱 cAMP (EC5〇) (nM) CRE-Luc (ECso) (nM) h3ccHjJL 〇 V F 2- {[(2-氯-4-氟苯基)甲基]磺醯基} _5· [1-(3,4-二氟苯基)-1-甲基乙基]·^(4-氟苯基)-1Η-咪唑 D FA^S 七 H3C chjL· 9 F 2-{[(2-氣各氟苯基)曱基]硫代卜 氟苯基)-5-[1-(4-氟苯基)-1-甲基乙基]_ 1Η-咪"坐 C CIXV、七 H3C OHjI 9 F 2- {[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫代}_5-[1 -(4_氣苯基)-1 -曱基乙基]-1 -(4-氟笨基)_ 1Η-0本嗤 C :Α>;Ά h3c chJ C1/^ 9 F 4·氯_2_{[(2-氣·6·氟苯基)曱基]硫代卜 5-[1-(3,4-二氣笨基)_；[_曱基乙基;μ_ (4-說苯基)-1Η-»米π坐 C h3c chJ 9 F 5-{1·[3,4-雙(曱氧基)苯基]]_曱基乙 基}·4·氣_2_{[(2-氣-6-氟苯基)曱基]硫 代Η-(4-氟苯基)_ 1 η』米唑 A A 9 F 2_[(4-{1-[2-{[(2-氣_6_ 氟苯基)甲基]硫 代}-1-(4-1苯基)-1Η-咪唑-5-基]-1-甲 基乙基}笨基)氧代]_ν，ν-二曱基乙胺 D ?h3 F)〇 F Ν_{[5-{ 1-[3,4-雙(曱氧基)苯基]-μ曱 基乙基卜1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基] 曱基}-2_氣_6-氣苯胺 C A 146445.doc -250. 201040168 Ο 〇
結構 名稱 cAMP (ECso) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) ?Η3 F Ν-{[5-{1-[3,4-雙(甲氧基)苯基]-1-曱 基乙基} -1 -(4-氟苯基)-1 Η-咪唑-2-基] 曱基}_2-氣-4-氟苯胺 A ：：XUv^cl h3c chj §η A φ F 3-(2,4-二氣苯基)-1-{5-[1-(3,4-二氯苯 基)-1 -甲基乙基]-1 -(4-氟苯基)-1Η-咪 。坐-2-基}丙-1-酵 D I。' F 2-{[(2-氣-6-氟苯基)甲基]硫代}-1-(4-氟苯基)-5-{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯 基]乙基}-1Η-咪唑 C φα F 2-[(4-{1-[2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫 代}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-5-基]-1-甲 基乙基}苯基)氧代]乙醇 C ηχχ^φ V F [(4-{ 1-[2-{[(2-氯-6-氟苯基)曱基]硫 代}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-5-基]-1-曱 基乙基}苯基)氧代]乙酸 D ΙΐνΛ,-Λ h3c 的。〇 F 2-{[(2-氯-4-氟苯基)曱基]磺醯基}-5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑 D 乂 s^Y^Y。1 h3c C^o 0 F 2-{[(3-氣-4-氟苯基)甲基]磺醯基}-5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑 C 乂 s^|PYcl h3c c^〇 〇 F 5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-2-{[(3,4-二氣笨基)甲基]磺醯基}-1·(4-氟苯基)-1Η-咪唑 D 146445.doc -251 - 201040168
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (EC5〇) (nM) :xuv^ h3c chj 6 ii Φ F 3-(2,4-二氣苯基)-1-{5-[1-(3,4-二氣苯 基)-1-曱基乙基-(4-氟苯基)-1Η-咪 唑-2-基}丙-1-酮 D 9H3 ^ $ XX F Ν-{[5-{1-[3,4-雙(曱氧基)苯基]-1-曱 基乙基}-1-(4-氟苯基)-m-咪唑-2-基] 曱基}-3-氯-4-氣苯胺 C 9H3 a Ί XX F Ν-{[5-{1-[3,4-雙(曱氧基)苯基]-1-曱 基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基] 曱基}-3,4-二氣苯胺 A ch3 -：XVAs^XrF H,C CHJ 〇 〇 Φ F 5-{ 1 -[3,4-雙(甲氧基)苯基]-1 -甲基乙 基}-2-{[2-(2-氣-4-氟苯基)乙基]磺醯 基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑 A ch3 HX CHl 0 〇 Φ F 5-{ 1-[3,4-雙(曱氧基)苯基]-1-曱基乙 基}-2-{[2-(3,4-二氣苯基)乙基]磺醯 基}-1-(4-氟苯基)-m-咪唑 A ci^Ov^n^.s^YVf h3c c^〇 〇 K^KF F 5-[1-(3,4-二氯笨基>1-曱基乙基]-2-{[(3,4-二氟苯基)甲基]磺醯基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑 C c^^s^X; F 5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟笨基)-2-({[4-氟-3-(三氟曱基)笨 基]曱基}磺醯基)-1Η-咪唑 C :Α^"ΛΆ h3c c^o 0 ιι^Λα F 5-[ 1 -(3,4-二氣苯基)-1 -曱基乙基]-2-{[(2,4-二氣苯基)曱基]磺醯基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑 D
146445.doc -252- 201040168
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (EC5〇) (nM) F 5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-曱基乙基]-2-{[(2,6-二氯苯基)甲基]磺醯基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑 C H3C C^O 〇 l^J F 5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]-2-{[(2,5-二氯苯基)曱基]確醯基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑 C h3c CHji a" 9 F 4-{1-[2-{[(2-氣-6-氟苯基)曱基]硫代}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-5-基]-1-曱基乙 基}苯磺醯胺 C c ch3 Η3%)0^ζ15〜Ο^α HX c\-\l o 〇 Φ F 5-{ 1-[3,4-雙(曱氧基)苯基]-1-甲基乙 基}-2-{[2-(3-氣-4-氟苯基)乙基]磺醯 基}小(4_氟苯基)-1Η-咪唑 A ΙΑλλ,^Λ h3c C^o 〇XJ Cl 2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]石黃醯基}-1-(4-氯苯基)-5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱 基乙基]-1H-咪唑 c h3c c^o o^XJ Cl 2-{[(2-氯·6-氟苯基)曱基]磺醯基}小 (3,4-二氯苯基)-5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙基]-1Η-咪唑 D Φ F 2-{[(2-氯-4-氟苯基)硫代]甲基}-5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-曱基乙基]-Η4-氟 苯基)-1Η-咪唑 C 146445.doc -253 · 201040168
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (ECso) (nM) φ F 5-[l-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]-2-{[(3,4·二氣笨基)硫代]曱基}-l-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑 C H3C CHjL C丨 Φ F 2-{[(2-氣-6-氟苯基)曱基]硫代}-1-(4· 氟苯基)-5-{1-曱基-1-[4-(曱磺醯)苯 基]乙基}-1Η-咪唑 C Ι,ΑΛΛβηΛ F 2-{[(2-氣-6-氟苯基)甲基]磺醯基}-5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-1Η-咪唑 \ c ::Αλ、〇^ Hag^O 〇XJ F 1 -(2-氣-4-氟苯基)-2- {[(2-氣-6-氣苯 基)曱基]磺醯基} -5-[1-(3，4-二氣苯基)-1-曱基乙基]-1Η-咪唑 D h3c C^i x^i Cl 2-{[(2-氣-6-氟笨基)曱基]硫代}-1-(3,4-二氣苯基)-5-[1-(3,4-二氣苯基)小 甲基乙基]-1Η-咪唑 C ΐΑΛΛβ^Λ h3cf 的 FXJ F 2-{[(2-氣-6-氟苯基)曱基]硫代}-5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙基]-1-(2,4-二 氟苯基)-1Η-咪唑 C C F 1-(2-氣-4-氣苯基)-2-{[(2-氣-6-氟苯 基)甲基]硫代}-5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]-1Η-咪唑 C 146445.doc -254 - 201040168 Ο 〇
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) F 2-{[(2-氯-4-氟苯基)氧代]甲基}-5-[l-(3,4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟 苯基)-m-咪唑 D h3c ch3 I Φ F 2-({[(2-氯-4-氟苯基)曱基]氧代}甲 基)-5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑 D h3c c^i cr 9 F Ν-(4-{1-[2_{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫 代}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-5-基]-1-曱 基乙基}苯基)曱磺醯胺 C ch3 Η^Ηφ FIJ F Η H3,4-雙(甲氧基)苯基]-1-曱基乙 基}-2-{[(2-氣-6-氟苯基)氧代]甲基}-1-(4-氟苯基)-111-咪唑 A A =¾½ F 1 -(3-氯-4-鼠苯基)-2- {[(2-氯-6-氣苯 基)甲基]硫代}-5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]-1H-咪唑 A Cl 2-{[(2-氣-6-氟苯基)甲基]硫代}-1-(2,4-二氣苯基)-5-[1-(3,4-二氣苯基)-1_ 曱基乙基]-1Η-咪唑 D ch3 F 5-{ 1-[3,4-雙(甲氧基)苯基]-1-甲基乙 基}-Ν-環己基-1-(4-氟苯基)-111-咪唑-2-曱醯胺 D 146445.doc -255 - 201040168
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) ch3 :0：Cm：uj〇C H3C CH3! Φ F l-[5-{l-[3,4-雙(曱氧基)苯基]-1-曱基 乙基} -1 -(4-氟苯基)-1 Η-咪唑-2-基]-N-[(4-氣-3-氟苯基)曱基]曱胺 A F Cl 1 -(4-氯-3 -氟苯基)-2-{ [(2-氣-6-氟苯 基)甲基]硫代}-5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]-1Η-咪唑 C % ;u F 2-{[(2-氣-6-氟苯基)曱基]硫代 (3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]-1-(3,4-二 氟苯基)-1Η-咪唑 C A ci^9x5^s^6 h=Cf-^K Cl 1 -(4-氣-2- 苯基)-2- {[(2-氯-6-氣苯 基)甲基]硫代}-5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]-1H-咪唑 C cXv，s 七 h3c chJ ci^ V F 5-[1-(4-氣-3-氟苯基)-1-曱基乙基]-2-{[(2-氯-6-氣苯基)甲基]硫代}-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑 A HP Cftl F 2-{[(2_氣-4-氟苯基)曱基]硫代}-5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]-1-(3,4-二 氟苯基)-1Η-咪唑 C H3C(^ Cl W-N 3-(2-{[(2-氣-4-氟苯基)曱基]硫代}-5-[1-(3,4-二氯苯基H-甲基乙基]-1H-咪 唑-1-基)吡咬 D C F H3C CH3ch3 5-{1-[3,4-雙(曱氧基)苯基]-1-曱基乙 基}-2-{[(2-氣-6-氟苯基)甲基]硫代}-4-(4-氟苯基)-卜甲基-1H-咪唑 D 146445.doc •256· 201040168 Ο 〇 結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (ECso) (nM) F N-[(2-氣-4-氟苯基)甲基]-5-[l-(3,4-二 氣苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)_ 1H-咪嗤-2-績醯胺 C A ¢) ci F N-(2-氯-4-氟苯基)-5-[1-(3,4-二氯苯 基)-1 -甲基乙基]-1 -(4-氟苯基)-1H-咪 嗤-2-續醯胺 D 0 4- [4-(2-{[(2-氣-4-氟苯基)曱基]硫代}- 5- [1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑-1-基)苯基]嗎啉 D ?H3 H3C°30^-n^s ? F 5-{1-[3,4-雙(甲氧基)苯基]-1-甲基乙 基}-2-{[(2-氣-6-氟苯基)硫代]甲基}-1-(4-氟苯基)-111-咪唑 A A V F 2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫代}-1-(4-氟苯基)-5-{1-甲基-1-[3-(甲磺醯)苯 基]乙基}-1Η-咪唑 A C ：Αλ^Η2 h3c ck[ F 2-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]-1 -(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫代)曱 基]-5-氣苯甲驢胺 C ΙΑλ^-Λ h3c c^C F 2-[({5_[1-(3,4·二氣苯基)-1-曱基乙基]-1 -(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫代)曱 基]-5-氟苄腈 c 146445.doc -257- 201040168
-------- 結構 ----- 名稱 cAMP (EC5〇) (nM) CRE-Luc (EC5〇) (nM) h3c chX ζ) 〇INH2 F — 5-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1_甲基乙基]_ H4·氟笨基)-1 H-咪唑_2_基}硫代)曱 基]-2-氟苯曱醯胺 C C h3c chJ K^f v T F 5-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]_ Η4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代)曱 基]-2-氟苄腈 C Άη3 F" 2-{[(2-氣-6-氟苯基)甲基]硫代)-5-+ (3,4-一氣苯基)-1-甲基乙基]-ΐ_(ι_曱 基乙基)-1Η-咪唑 D h3c chI fA^ 2-{[(2-氯-6-氣苯基)曱基]硫代}_1_環 戊基-5-[1-(3,4-二氣苯基)小甲基乙 基]-1Η-咪唑 D H3c ρ^^^ιΓ〇Η F 4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙基]_ 卜(4-氟苯基)-1 Η-β米嗤-2-基}疏代)甲 基]-3-氟苯曱酸 C C :Αλ^ h3c F 4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1·曱基乙基]_ 1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑冬基}硫代)甲 基]-3-氟苯甲醯胺 C lXV：^sW〇H h3c 〇φ 1ι^Λα F 2-氯-5-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1_ 甲基 乙基]-1-(4_氟苯基)-1Η-咪吐_2_基}硫 代)曱基]苯甲酸 C 〇!Αλ^ H3C C>k ψ^ΝΗ, F 0 5-(2-{[(2·氯-4-說苯基)曱基]硫代卜5· [1-(3,4-二氯苯基)-1·甲基乙基]·ΐΗ-χτ米 β坐小基)-2·氣苯曱酿胺 -圓~— 圓 C 146445.doc •258· 201040168 Ο Ο
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) H3C 5-(2-{[(2-氣-4-氟苯基)甲基]硫代}-5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-曱基乙基]-1H-咪 唑-1-基)-2-氟苄腈 C h3c chX 2- {[(2·氣-4-氟苯基)甲基]硫代}-5-[1-(3，4-二氣苯基)-1-曱基乙基]小[4-氟_ 3- (三氟曱基)苯基]-1H-咪唑 D H^c c^〇Hy-f F 2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫代}-5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氣_ 2-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑 C A 2-{[(2-氯-4-氣苯基)曱基]硫代}-5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙基]-1-(3,5-二 氟苯基)-1Η-咪唑 C ΙΑλ^ h3c F 2-[({5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-曱基乙基]-1 -(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫代)甲 基]-5-氟苯曱酸 C h3c C^C ^Λρ F 2-[({5·[1-(3,4-二氯苯基)-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代)曱 基]-5-氟苯磺醯胺 C ΐΑ^Λβ^, F 5-[({5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代)甲 基]-2-氟笨甲酸 C C F {5-[({5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-甲基乙 基]-1-(4_氟苯基)-1Η-咪唑_2_基}硫代） 甲基]-2-氟苯基}甲醇 C 146445.doc -259- 201040168
結構 名稱 cAMP (EC50) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) 印% V 〇?、ΝΗ2 F 5-[({5-[l-(3,4-二氣苯基)小甲基乙基]-1 -(4-氟苯基)-1 Η-咪唑-2-基}硫代)曱 基]-2-氣苯續酿胺 C A :w h3c C^L F {2-[({5-[1-(3,4-二氣笨基)-1-甲基乙 基]-1-(4-乱苯基)-1Η-^σ坐-2-基}硫代） 曱基]各氟苯基}曱醇 C OH ε，Ύ^ n-η Η3ε-μ°Η3 c 丨人乂 3八/^ h3c fA^ F 2-{2-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙 基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代） 曱基]-3-氟苯基}丙-2-醇 C H3C ^^3] ci 9 F 2-{[(2-氣-4-氟苯基)磺醯基]甲基}-5-[1-(3,4-二氣苯基>1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑 D h3c ^Af F 4-{1-[2-{[(2-氣-4-氟苯基)甲基]硫代}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪哇-5-基]-1-曱基乙 *}-Ν-甲基苯磺醯胺 C ch3 h"：X^Jt〇 Φ F 4-{[5-{1-[3,4-雙(曱氧基)苯基]-1-曱基 乙基} -1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]羰 基}嗎琳 D ch3 Φ F 5-{1-[3,4-雙(曱氧基)苯基Η-曱基乙 基}-1-(4-氟苯基)-2-(°比1?各嘴-1-基幾 基)-1Η-咪唑 D 146445.doc -260- 201040168 ❹ ❹
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (ECso) (nM) ch3 F 5-{ l-[3,4-雙（曱氧基)苯基]-1-甲基乙 基}1(3-氯-4-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-甲醯胺 D Φ F 5-[1-(3-氣-4-氟苯基)-1-甲基乙基]-2-{[(2-氣-6-氟苯基)甲基]硫代}-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑 C .A h3c ci^L ^ΛΡ k^Jl〇,CH3 F 2- {[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫代}-5-[1-(3,4_二氯苯基)-1-甲基乙基]-l-[4-氟- 3- (曱氧基)苯基]-1H-咪唑 C C ΙΑλ^η H3C c^l K^f F {2-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙 基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代） 曱基]-5-1苯基}曱醇 D V F 5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]-2-({[4-氟-2-(甲磺醯)苯基]曱基}硫代)-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑 C V °r^ F 5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙基]-2· ({[4-氟-3-(甲磺醯)苯基]曱基}硫代)-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑 C A ：：Αλ^〇η H3C CH丄人J ¢) c〜 F 3-氯-2-[({5-[l-(3,4-二氣苯基)-1-曱基 乙基]-1-(4-氣苯基)-1Η-^σ坐-2-基]•硫 代)曱基]苯曱酸 C 146445.doc • 261 201040168
結構 名稱 cAMP (ECso) (nM) CRE-Luc (ECso) (nM) ch3 乂xvnl〇q h3c CH.l T Φ F F l_[5-{ l-[3,4-雙(甲氧基)苯基]-1-甲基 乙基}-l-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]-N-[(2-氣-6-氟苯基)曱基]甲胺 A r, OH Chiral Φ F 5-[1-(3,4-二氣苯基>1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基)-N-[(lS)-2-羧基-1-苯基乙 基]-1H-。米σ坐-2 -續S藍胺 D CH, I Cl 5-[1-({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙 基]-1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}磺醯 基)哌啶-2-基]-2-(曱氧基户比啶 C C 0。 c, hnAo aj〇t 3' Cl Cl Ν-[(2-氣-6-氟苯基)曱基]-5-[1-(3,4-二 氣苯基)-〗-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)- 1 Η-ρ米嗤-2-項酿胺 C C 9H3 c^V；^s^>F h3c CHjT ci" 9 F 2-{[(2-氣-4-氟苯基)曱基]硫代}-5-{1-[3-氣-4-(甲氧基)苯基]-1 -甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑 A ?H3 2-{[(2-氣-5-敗苯基)甲基]硫代}-5-{ 1-[3-氣-4-(甲氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑 c A
146445.doc -262- 201040168 Ο 〇
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (EC5〇) (nM) ?Η3 ρ H3C Cl 9 F 2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫代}-5-{l-[3-氣-4-(曱氧基)苯基]-1-甲基乙基}-H4-氟苯基)-1Η-咪唑 A A ζ) h2n 0 F 2-氣-5-[({5-[l-(3,4-二氯苯基)-1-甲基 乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫 代)甲基]苯甲醯胺 A φ tr F 5-{2-氣-5-[({5-[l-(3,4-二氯苯基)-1-甲 基乙基]小(4· 苯基)-1Η-味ϋ坐-2-基} 硫代)曱基]苯基}-1Η-四唑 C C φ C， F 2-{[(2-氯-6-氟苯基)曱基]硫代}-5-[(3,4-二氣苯基)(二氟)甲基]-1-(4-氟苯 基)-1Η-咪唑 D V F 4-氣-3-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基 乙基]-1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫 代)甲基]苄腈 A 9 F 3-氣-4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-曱基 乙基]-1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫 代)曱基]苄腈 C c^b4ts^m2 9 F 4-氣-3-[({5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-曱基 乙基]-1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫 代)甲基]苯甲醯胺 C 146445.doc •263- 201040168
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (EC5〇) (nM) h3cc^ c,/^ F 5- [ 1 -(4-氣_2·氟苯基)-〗-甲基乙基]_2-{[(2-氣_6_氟苯基)曱基]硫代}-1·(4-氟 苯基)-1 Η-味。坐 C C 热;IQ F 2- {[(2-氣-6-氟苯基)曱基]硫代} -5-[1 -(3,4·二氣笨基)-1-曱基乙基]-1-[4-氟-2_(三氟曱基)苯基]-1Η-咪唑 D ς、,Ρ H3C k^kp F 2-氣-4-{1-[2-{[(2-氣-4-氟苯基)甲基] 硫代} -1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑-5-基]-1 -曱基乙基}苯磺醯胺 C A 3 lX F OH [5-(2-{[(2_氣_4·氟苯基)甲基]硫代卜5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1Η-咪 唑-1-基)-2-氟苯基]曱醇 C C V0^F F O 2-{[5-(2-{[(2-氣-4-氟苯基)甲基]硫 代}-5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]_ 1Η-咪唑-1 -基)-2-氟苯基]氧代卜2-甲 基丙酸 D ΙΑλ^-Λ h3c chJ V"〇-Y〇H F O {[5-(2-{[(2-氯_4·氟苯基)甲基]硫代}-5-[1-(3,4-二氣笨基)-1-甲基乙基]-1Η-咪唑-1-基)_2_氟苯基]氧代}乙酸 D ΙΑ^Λ5Ύ1 HsC W V r° F HO 人 O ({5-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙 基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代） 曱基]-2·氟苯基}氧代)乙酸 C C 146445.doc • 264· 201040168 Ο Ο
結構 名稱 cAMP (EC5〇) (nM) CRE-Luc (EC5〇) (nM) H3c chI Ϊ6ν° F ΗΟ 太。 2-({5-[({5-[l-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙 基]-1 -(4-氟苯基)-1 Η-σ米唾-2-基}硫代) 甲基]_2_氟苯基}氧代)-2-甲基丙酸 C HaC ChT XJ 9 F 2_{[(2_氣-6-氟苯基)曱基]硫代}-5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]小(4_氟 苯基)-4-苯基-1Η-咪唑 D H3c C^L k^ci F 5_ 氣-2-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基 乙基]-Η4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫 代)曱基]苯甲酸 C h3cc^ ciA^1 F 4_氣-Η({5-[1-(3,4-二氯笨基)小曱基 乙基]-1-(4-氟苯基)_1Η·»米唑-2-基}硫 代)曱基]苯甲酸 C C FX^^〇 F 4_[({5-[1-(3,4_ 二氣苯基)-ΐ-甲基乙基]_ 1 _(4_氟苯基)-1Η-咪唑-；2-基}硫代)甲 基]-3-氟-Ν-(2-嗎啉_4_基乙基)苯甲醯 胺 C a^^JKs^t\ H Ρ^γΝ^〇χΗι F 4_[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]_ 1 -(4_氟苯基)-1Η-咪"全_2_基}硫代)曱 基]_3-氟-Ν-[2-(曱氧基)乙基]苯甲醯胺 C 3 M] F 2-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙基]_ Κ4-氟苯基ΗΗ-咪唑_2_基}硫代)甲 基]_3-氟苯甲酸 C 146445.doc -265- 201040168 結構 ----- 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (EC5〇) h3cch^ 9 F 3-氣-4-[({5-[l-(3,4-二氣苯基)七甲基 乙基]·1 ·(4·氟苯基)·1H-咪嗤_2_基}硫 代)甲基]苯甲醯胺 VAAAVA/ vAA1VA/ c HN'N.m h3c CH3? c,/^ V F ---------- 5-{4-氯-3-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)+ 甲 基乙基]-1 -(4-氟苯基)_ 1H-咪峻_2-基} 硫代)曱基]笨基HH-四唑 " c c h3c chjL· 9 F —---- 5-{3-氣-4-[({5-[l-(3,4-二氣笨基)曱 基乙基]-1 -(4_氟笨基)_ 1 Η-<»米β坐_2_基） 硫代）甲基]苯基}-1Η-四唑 土 c c HsC ClVj* 9 F 5-[1-(3,4_二氮苯基)-ΐ_甲基乙基]_2_ U(2,6-二氣苯基)曱基]硫代}-1-(4·氟 笨基)-1Η-咪唑 c 9 F 5-[1-(3,4-二氯笨基)-1-曱基乙基]_2· {[(2,6-二氟苯基)甲基]硫代}小(4_氟 苯基)-1Η-哞唑 c A Φ F 5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]-!-(4-氟苯基)-2-{ [(2,4,6-三乳苯基)甲基] 硫代}-1Η-咪唑 A HaC Cl^ OH F 3-氣-4-[({5-[l-(3,4-二氣苯基)-1-曱基 乙基]-H4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫 代)甲基]苯甲酸 c c CH 成。 Φ 〇H F 4-({[5-{1-[3-氣-4-(曱氧基)苯基]-1-曱 基乙基H-(4-氟苯基)-ih-咪唑_2_基] 硫代}甲基)_3_氟苯曱酸 c
146445.doc -266- 201040168
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (EC50) (nM) ?H3 cX^N、尊 H3GCH3X Q 〇“Η F 5-({[5-{l-[3-氯-4-(曱氧基)苯基]-1-甲 基乙基} -1-(4-氟苯基)-1 Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-2-氟苯甲酸 C Η ~S、NH t 3 CH(>° F 5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1_ (4-氟苯基)-Ν-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯 基]曱基} -1Η-咪唑-2-磺醯胺 C h3c F 2-氯-4-{1-[2-{[(2-氣-4-氟苯基)曱基] 硫代}-1-(4-鼠苯基)-1Η-^ ϋ坐-5-基]-1_ 曱基乙基}苄腈 C c h3c li^F F 2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫代}-5-{1-[4-氯-3-(曱氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑 C A h3c CHJ ρΛ^ h3c-n、ch3 2-(2-{[(2-氣-6-氟苯基)甲基]硫代}-5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙基]-1Η-咪 唑-1-基)-Ν，Ν-二甲基乙胺 D OH 2-(2-{[(2-氯-6-氟苯基)曱基]硫代}-5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]-1Η-咪 唑-1-基)乙醇 C 〇*^X^NXS->p, H 〇 哕的Fi^y人 F Ν-({4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基 乙基]-1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫 代)曱基]-3-氟苯基}羰基)甘氨酸 c C hh3c ch3 HiCC^ F 4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代)曱 基]-3-氟-Ν-(2-羥基-2-甲基丙基)苯甲 醯胺 c C 146445.doc -267- 201040168
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) F 4-[({5-[l-(3,4-二氣笨基)-1-曱基乙基]· 1 -(4-氟苯基)-1 Η-咪嗤-之-基}硫代)曱 基]_3_氟-Ν-(2,2,2-·Ξ·氟乙基)苯曱酿胺 C 丫 F Ν-({5-[({5-[1-(3,4-二氣笨基)·ι_ 曱基 乙基]-1_(4·氣苯基)-1Η-_。坐-2-基}硫 代)甲基]-2-氟苯基}羰基)甘氨酸 C C F 5-[({5_[1-(3,4-二氣笨基Η-曱基乙基]_ 1 -(4_氟苯基)-1 Η-σ米哇-2-基}硫代)曱 基]-2_氟-Ν-(2_嗎琳·4-基乙基)苯甲醢 胺 c F 5-[({5_[1-(3,4-二氣笨基)-1-曱基乙基]· 1-(4_氟苯基)-111-17米°坐-2-基}硫代)甲 基]-2_氟-Ν-(2·經基·2-曱基丙基)苯曱 酿胺 c ch3 h3c chJ ρΛ^γΝΗ2 yl 0 F 4-({[5-{1-[3,4-雙(曱氧基)苯基]-1-甲 基乙基}-1-(4-敗苯基坐·2·基] 硫代}曱基)_3_氟苯曱醯胺 A c HsC ch3 h3c chJ ii^kF P又h2 F 5-({[5-{1-[3,4-雙(甲氧基)苯基]-1-曱 基乙基} -1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}甲基)-2-氟苯曱醯胺 A A η"：Αλ^ ch3 H3C CHjL l^F V °|'nh2 F 5-({[5-{1-[3,4-雙(曱氧基)苯基]-1-曱 基乙基} -1 -(4-氟苯基)-1 Η-咪唑-2-基] 琉代}曱基)-2-氟苯項酿胺 A A ch3 h3c chJ V F 2-({[5_{1-[3,4-雙(甲氧基)苯基Η-曱 基乙基}-1-(4·氟苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-3-氟苯甲酸 C -268- 146445.doc 201040168 Ο Ο
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (EC5〇) (nM) H3C α"叫 F 3·氯-4-[({5-[l-(3,4-二氣苯基曱基 乙基]-1 -(4-氟苯基)-1 H-n米n基μι 代)甲基]苯曱脎 C H,C ChI V^f^N p Cl F - 2-氣-4-[( {5 -[ 1 -(3，4-二氣苯基)_ i •曱基 乙基]-1 _(4·氟苯基)-1H-咪唑_2_基}硫 代)甲基]苄腈 C C|I^S^NH2 F 2_ 氣-4-[({ 5- [ 1 -(3，4-二氣笨基)_ 1 _ 曱基 乙基]-1-(4-氣苯基)-1Η-咪·»坐_2_基}硫 代)曱基]苯曱醯胺 c c,^^s"^YOH F ........... 2-氯-4-[({5-[l-(3,4-二氣苯基)_ι_ 曱基 乙基]-1-(4_氟苯基)-1Η-咪唾_2_基)硫 代)曱基]苯曱酸 C c :¾^ φ] h2n、h F --- 2-氯-5·[({5-[1-(3,4-二氯苯基)小曱基 乙基]-1 -(4_氟苯基)-1Η-咪唾基}硫 代)甲基]苯甲脒 D Φ F 4-[({5_[1-(3,4_ 二氣苯基)-1-甲基乙基]_ 1 _(4·氟苯基)-1Η-味ϋ圭·2_基}硫代)曱 基]-3,5-二氟苄腈 A Cl_^x” iH3 ¢¢^ F F 1-({5-[1-(3,4-二氣笨基)-1-曱基乙基]_ 1-(4-氟苯基)_1Η-咪β坐_2_基}續酿基)_ 6-氟-2-甲基-1，2,3,4-四氫喹琳 D 3 φ F 〇H F 4-[({5-[1-(3,4_ 二氟苯基)-1-甲基乙基]_ 1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑_2_基}硫代)曱 基]-3-氟苯曱酸 C 146445.doc -269· 201040168
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (ECso) (nM) H3C Φ F 4-氣-3-[({5-[l-(3,4-二氟苯基)-1-曱基 乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫 代)曱基]笨曱酸 C C Q 0^°H F 5-[({5-[1-(3,4-二氟苯基)-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代)甲 基]-2-氟苯曱酸 C :¾^如 HsC CHjL F OH V F 4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙基]_ 1-(4_氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代)曱 基]-3,5-二氟苯曱酸 C A F 5-{ 1-[3,4-雙(曱氧基)苯基H-曱基乙 基}-N-(2-氣-6-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-曱醯胺 D h〇c^X^a h3c C^i F (2_氣斗{1 -[2_ {[(2_氣斗氟苯基)甲基] 硫代}-1-(4_氟苯基)-1Η-^σ坐-5-基]·1、 甲基乙基}苯基)曱醇 c C h3c ch3 h3c chI l^F F 2_(2_ 氣-4-{1-[2-{[(2-氣-4-氟苯基)甲 基]硫代}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唾-5-基]-1-甲基乙基}苯基)丙-2-醇 C ΙΑλλ5ΊΓ1 h3cchX 〇ΛΑρ Q vh F 〇 ({2-[((5-[1-(3,4-二氣笨基)-1-曱基乙 基]_Η4'氟苯基)-1Η-咪嗤-：2-基}硫代) 甲基]-5-氟苯基}氧代)乙酸 C ΙΑλ^ HjC I F hj’ ,NH F N=N 5-{5-[({5_[1-(3,4_二氣苯基)-1-甲基乙 基Η -(4-氟苯基)-1Η-咪唑冬基}硫代) 甲基]-2-氟笨基}-m-四唑 C 146445.doc •270 - 201040168 Ο Ο
結構 名稱 cAMP (EC50) (nM) CRE-Luc (EC50) (nM) 觀 Η F 2-{4-[({5-[l-(3,4-二氣苯基)_1_ 甲基乙 基]-1 -(4_氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫代） 曱基]'3·氟笨基}-2-曱基丙酸 C a^^sX(^ 〜' F 5-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)小曱基乙基]_ 1 -(4-氟苯基)_ ；! Η_咪唑_2_基}硫代)甲 基]_2-氟-Ν·[2_(甲氧基)乙基]苯曱醯胺 C Cl：9^sxi«>； F 5-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)_1_ 曱基乙基]-Κ4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代)曱 基]-2-氟|(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺 C 〇Αλ^ ch3 h3c c^f FXJ F 2_ {[(2-氣-6-氟苯基)甲基]硫代卜5- {1 -[4-氣-3-(曱氧基)苯基]—μ曱基乙基}-1 -(4-氟笨基)_ 1Η-味唾 A A ；xVfs^ ch3 h3c chI 〇5,s-Nh2 F 5-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]-1-甲 基乙基} -1 -(4-氟苯基) 1Η-咪唑-2-基] 硫代}甲基)-2-氟苯績酿胺 A A :气也: F 4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)· 1Η-味唑-2-基}硫代)曱 基]-3,5-二氟苯甲醯胺 C C Φ F 4-({[5-{1-[3-氣-4-(甲氧基)苯基]-1-曱 基乙基氟苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}甲基)-3,5-二氟苄腈 A A rj ci nh F 2_ 氣-4·[({5-[1-(3,4·二氣苯基)-1-甲基 乙基]苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫 代)甲基]苯曱脒 D 146445.doc •271 - 201040168
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (EC50) (nM) H3C c6 " F 5]2-氣-4-[({5-[l-(3,4-二氣苯基)-1-曱 基乙基]-1 -(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基} 硫代)曱基]苯基HH-四唑 C ch3 Cl F 2-{[(2-氣-6-氟苯基)曱基]硫代}-5-{1-卩,5-二氣-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙 基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑 A A ?h3 h3c chj Q 〇“H F 2-氯-5-({[5-{ 1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-1 -曱基乙基} -1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)苯甲酸 C C HaC F OH P F 4-({[5-{1-[3-氣-4-(甲氧基)苯基]-1-甲 基乙基} -1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}甲基)-3,5-二氟苯甲酸 A A η<Αλ^ h3c chJ li^F 〇6?'nh2 F 5-({[5-{1-[3-氣-4-(曱氧基)苯基]-1-曱 基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基ί 硫代}曱基)-2-氟苯磺醯胺 A A h3c，〆 TH 9 F 3-氣-4-[({5-[l-(3,4-二氣苯基)-1-曱基 乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫 代)曱基]-5-氟苯曱酸 C A :¾^如》 9 F 5-{4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙 基氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代) 曱基]-3,5-二氟苯基}-1沁四唑 C C H3C F^Th 9 F 3-氣-4-({[5-{l-[3-氣-4-(曱氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)-5-氟苯曱酸 A A
146445.doc -272 - 201040168
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) ch3 Cl F 2-{[(2-氯-4-氟苯基)曱基]硫代}-5-{l-[3,5-二氯-4-(曱氧基)苯基]-1-甲基乙 基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑 A CH3 Cl h3c C^i F 3-氯-4-({[5-{l-[3,5-二氣-4-(甲氧基)苯 基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪 唑-2-基]硫代}甲基)苯磺醯胺 A ΙΑλ^^ρ h3c CKi c|/^^s、nh2 F 3-氣-4-[({5-[l-(3,4-二氣苯基)-1-甲基 乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫 代)甲基]苯磺醯胺 C C H3C C^f F 4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙基]-1-(4_氟苯基)-1Η-咪唑_2-基}硫代)甲 基]-3-氟苯磺醯胺 C C ch3 H3C CH火 〇 nHh Y 'n-n F 5-[2-氣-5-({[5-{l-[3-氣-4-(甲氧基)苯 基H-曱基乙基H-(4-氟苯基)-1Η-咪 唑-2-基]硫代}甲基)苯基]-1H-四唑 c A h3c C^T F 2-{[(2-氯-4-氟笨基)甲基]硫代 {3-氣-4-[(三氟甲基)氧代]苯基}-1-甲 基乙基)小(4-氟苯基)-1Η-咪唑 D h3c ch3 H0 ：ΑΛ^ν； h3c l^F F 1-[(2-氣-4-{l-[2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲 基]硫代氟苯基)-1Η-咪唑-5-基]-1-曱基乙基}苯基)氧代]-2-甲基 丙-2-醇 C ηΛ：Ι>^^ h3c l^F F [(2-氣-4-{l-[2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基] 硫代H-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-5-基]-1-曱基乙基}苯基)氧代]乙酸 D 146445.doc -273 - 201040168
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) H3c οφ F 2-[(2-氣-4-{l-[2-{[(2-氣-4-氟苯基)甲 基]硫代H -(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1 -甲基乙基}苯基)氧代]-2-甲基丙 酸 C c'-^X^^s-γ^, 叩朽 VVH F 4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代)曱 基]-2-氟苯甲酸 C h3c chI ^Λρ V Ηΐ〇^Υ〇Η F Ο 2-{5-[({5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-曱基乙 基]-1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代） 曱基]-2-氟苯基}-2-曱基丙酸 D Ί Ml F 4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]-1 -(4-氟苯基)-1 Η-咪唑-2-基}硫代)甲 基]-3-氟-Ν-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]苯 甲醯胺 C C ΙΑλ^-λ h3c C^L fA^ F 2-[2-(2-氣-6-氟苯基)乙基]-5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基)-111*^米〇坐 C C h"：AaW^ ch3 h3c c^ fA^J F 5-{1-[3,4-雙(曱氧基)苯基]-1-曱基乙 基} ·2-[2-(2-氣-6-氟苯基)乙基]-1 -(4-氟苯基)·1Η-咪唑 A A C^V^^sW〇H CH3 h3c 〇Ji^) F 4-氣-3-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)苯曱酸 A A oA^As^, CH3 H3C CKi ρΛ^γΟΗ F 4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基)苯基H-甲 基乙基}-1-(4-氣苯基)-lH-pij^ °坐-2-基] 硫代}甲基)-3-氟苯甲酸 A A
146445.doc •274- 201040168 Ο ❹
----- 結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) cAA. HC冬。 F Cl P0 .ch3 2-{[(2-氣-6-氟苯基)曱基]硫代卜5_[1-(3,4-二氣苯基Η-曱基乙基H-[4-氟-H曱氧基)苯基HH-咪唑 A A Φ F •^YCI o 2_ 氣-4·[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1_ 甲基 乙基]-1-(4_氟苯基)-1Η-»米。坐-2-基}甲 基)氧代]笨曱醯胺 D UMj U F 4-({[5-{1-[3,5-二氣-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-ΐΗ-咪峻-2-基]硫代}甲基)-3 -氟苯續醯胺 A ch3 Cl F t>F 〇彳〇 nh2 5-({[5-{1-[3,5-二氯-4-(甲氧基)苯基]_ 1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基)-ΐΗ-»米唾-2_ 基]硫代}曱基)-2-氟笨磺醯胺 A Η% F o nh2 /^s0 2-氣-5-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)_1_ 曱基 乙基]-1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唾-2-基}硫 代)甲基]苯續醯胺 A A F ^^s’、Nh2 4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙基；]_ 1-(4-氟苯基)-1Η-味吐-2-基}硫代)甲 基]-2-氟苯續酿胺 C F 2,4-二氣-5-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)小 甲基乙基]-1-(4·1苯基)-1Η-咪嗅_2· 基}硫代)曱基]苯續醯胺 C A ?H3 h3c〇〇XVnN h3c ΰ F H 9' •NxX 5-{1-[3,4-雙(甲氧基)苯基]-1-甲基乙 基} -Ν-(2_氣_4_氟苯基)_ 1 _(4_氣苯基)_ 1Η-咪唑-2-曱醯胺 D 146445.doc -275- 201040168 結構 名稱 cAMP (EQ〇) (nM) CRE-Luc (EC5〇) (nM) h3cchX 〇A^f V V* F OH 1-({2-[({5-[1-(3,4-二氣笨基)-i-曱基乙 基]-1 -(4·氟苯基)-1H-咪嗤-2-基}硫代） 曱基]-5-氟苯基}氧代)-2-曱基丙-2-醇 C ΙΑλν^ H»c c^k 2-({2-[({5_[1-(3,4-二氯苯基)-1-甲基乙 基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代） 甲基]-5-氟苯基}氧代)-2-甲基丙酸 D H3C ChJ F 0 F 4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]_ 1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代)曱 基]-2-氟苯曱醯胺 C F 5-[({5·[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]_ 1-(4_氟笨基)-111-咪唑-2-基}硫代)曱 基]_2-氣-Ν-[2-(1Η-0米峻.4_基)乙基]苯 曱醯胺 C h3c 11^C| F 2-{2-氯-5-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1·甲 基乙基]小(4·氟苯基)-111-味11 圭-2-基} 硫代)甲基]苯基}丙-2-醇 C CH3 h3c C^i Vt〇H F 4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]-1-甲 基乙基}-1-(4_氟苯基)-lH-p米嗤-2_基] 硫代}曱基>2·氟苯曱酸 A C Η2Νί〇>Λ^ h3c F 2-氣-4-{l-[2-{[(2-氣-4-氟笨基)曱基] 硫代} -1 -(4_氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1 -曱基乙基}笨曱醯胺 A c ci^Ov^Xs^jj^i H H3CC$ fJU1> F 5-Η-[({5-[1-(3,4-二氣笨基)-1-甲基乙 基H-(4·氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代) 甲基]-3-氟笨基}·1Η-四唑 C c 146445.doc -276- 201040168
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (EC50) (nM) H3CC5 Vt> F 5-{4-[({5-[l-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙 基]-l-(4_氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代） 甲基]-2-氟苯基}-1Η-四唑 C H〈X^S々CI H3C CH3丄 Φ i F 5-[2,4-二氯-5-({[5-{l-[3-氣-4-(曱氧 基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫代}甲基)苯基]-1H- 四吐 C A CI、/^ 0, .nh2 h3c C^T ci^/ F 4-氯-3-[({5-[l-(3,4-二氯苯基)-1-甲基 乙基]-1 -(4-乱苯基)-1 Η_^σ坐-2-基}硫 代）曱基]苯磺醯胺 C ：；XVN^〇tV〇H h3c chJL \^γ-〇Η p 。 F 3-氯-4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基 乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}曱 基)氧代]苯甲酸 D H3C CH3I J, NH n"n F 5-{3-氣-4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲 基乙基]-1 -(4-鼠苯基)· 1Η-^ 0坐-2-基]* 曱基)氧代]苯基}-2Η-四唑 D ?h3 :0XVnVh HsC ch々。XX F 5-{ 1 -[3,4-雙(曱氧基)苯基]-1 -曱基乙 *}-Ν-(3,4-二氯苯基)-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-曱醯胺 D Φ F 5-{Η3,4-雙(曱氧基)苯基]-1-曱基乙 *}-Ν-[(4-氣-3-氟苯基)曱基]-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-曱醯胺 C ixVfs^, HiC c^S V"f γ r° F H0^3 1-({5-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙 基]-1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑_2-基}硫代） 曱基]-2-氟苯基}氧代)-2-曱基丙-2-醇 C 146445.doc • 211- 201040168
結構 名稱 cAMP (EC50) (nM) CRE-Luc (EC5〇) (nM) Η3“φ F h3c ch3 XrV〇H 2-{3-[({5·[1-(3,4-二氣笨基)-1-曱基乙 基]-1 -(4_襄苯基)-1 Η-°米唾_2_基}硫代） 曱基]-4-氟!本基}-2-曱基丙酸 D h3c chJ Φ F h3coh 2-{4-[((5-[1-(3,4-二氣苯基)-ΐ-甲基乙 基]-1 _(4-氟苯基)-1 Η-°东嗤_2-基}硫代） 甲基】_3·氟苯基}丙-2-醇 C ο',ΑΛν F CI^^/TCH3 h3c〇h 2-{3-氣-4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱 基乙基]-1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基} 硫代)甲基]苯基}丙-2-醇 C H,C CHl Φ F 3XC> 2-{5-[«5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙 基]-1-(4·氣苯基)-1Η-味°坐-：2-基}硫代） 曱基]_2_氟苯基}丙-2-醇 C H3CCXVf;》 H3c ch31 Φ F Cl F 〇H 3-氣-4-({[5-{ 1-[4·氯-3-(曱氧基)苯基]_ 1-曱基乙基}-1_(4·氟苯基)-1Η·咪唑-2-基]硫代}曱基)-5-氟苯曱酸 A A H3C：XU> h3c ch3i Φ F F N-N 5-[4·({[5-{1·[3-氣-4·(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4_氣苯基)-1Η-^σ坐-2_ 基]硫代}甲基)_3,5_二氟苯基]-1Η-四 〇坐 A OH H3C C Cl lVs-0 力F F 1-[(2-氯-5-{1-[2-{[(2-氣-6-氟苯基)曱 基]硫代}-1-(4_氟苯基)-1Η-咪唑_5_ 基]-1-曱基乙基}笨基)氧代]-2-曱基 丙-2-醇 C Lq h3cch ；ν5φ ^ F F 4-{3-[(2-氣·5-{1-[2-{[(2-氣-6-氟苯基) 曱基]硫代Η-(4-氟笨基)-1Η-咪唑-5-基]-1-曱基乙基}苯基)氧代]丙基}嗎 琳 C C 146445.doc -278· 201040168
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) h3c οφ ΙΙ^Ρ F 1-{5-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙 基]-l-(4_氟苯基)-1Η-咪唑_2_基}硫代） 甲基]-2-氟苯基}-4-甲基哌嗪 D ΙΑΛΛ3-〇νη h3c chJ Φ F 4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]· 1 -(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫代)甲 基]D底咬 D Φ ir F 5-[2-氣-5-({[5-{l-[4-氣-3-(曱氧基)苯 基]-I-曱基乙基}-1-(4-氣苯基)-1Η-η米 唑_2_基]硫代}曱基)笨基]·1H_四唑 C A ^ ό'〇Η= F 4-[({5·[ι-α4·二氣苯基)-ι-甲基乙基]_ 1-(4·氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代)甲 基]-κ甲磺醯)哌啶 C A H3C CH^ F 2-氣-5-{1-[2-{[(2-氣-6-氟苯基)曱基] 硫代} -1 -(4-氟苯基)-ΐ Η-咪唑-5-基]-1 -曱基乙基}苯酚 A H^Xl^Vs^/e； h3c F 2-0 氣-4-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基)苯 基]曱基乙基Η-(4-氟苯基)-1Η-咪 哇_2_基]硫代}曱基)-5_氟苯基]丙-2-醇 A A V F 4_({[5-{1-[4-氣_3_(曱氧基)苯基]小甲 基乙基Η-(4-說苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}甲基)-3,5-二氟苯甲酸 A A HCXV；Ks^〇 H3C CH人 9 F 4_[({5-[1-(4-氣·3_經基苯基)·μ曱基乙 基]-1-(4_氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代) 曱基]-3,5-二氟苯曱酸 C 146445.doc -279- 201040168 ---- 結構 名稱 cAMP (ECso) (nM) CRE-Luc (ECso) (nM) H3c ch3i / R-n Φ F 5-[4-({[5-{1-[4-氣-M 曱氧基)苯基 H-甲基乙基}小(4-氟苯基)· 1 Η-0米嗤-2-基]硫代}曱基)-3,5-二氟苯基]-1H·四 A A ；XV^^〇H h3c F 3-氣-4-[({5-[1-(3,4_ 二氟苯基)-1-曱基 乙基]-1-(4·氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫 代)甲基]-5-氟笨曱酸 C 以 ζ) F 2-[(2-氣-5-{l-[2-{[(2-氣-6-氟苯基)曱 基]硫代} -1 -(4-氟苯基)-1H-味β坐-5-基]-1 -甲基乙基}苯基)氧代]-Ν,Ν-二乙 基乙胺 C F 4-[({5-[1-(3,4-二氟苯基)-1-曱基乙基]_ 1-(4-氟笨基)-1Η-咪唾-2-基}硫代)甲 基]-3,5-二氟苯甲酸 A c :XurY h3c ch3 I Φ F 4_{[(2_氣_4_氟笨基)硫代]甲基}-2-[1_ (3,4-二氣笨基)-1-甲基乙基]_ι_(4_氟 苯基)-1Η-咪唑 D h3c ^ 1 CHC3Ha F 4-[({5-[1-(3,4-—氟苯基)-1-曱基乙基]· 1 -(4_氟苯基)· 1 Η#嗤-：2-基}硫代)甲 基]旅啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯 c 〔N〕H3C CH^ F 4·{2·[(2_ 氣 _5_ {1 -[2_ {[(2·氣 _6.氣苯基） 甲基]硫代}-1-(4-氟苯基)-ιη-咪唾_5_ 基]-1-甲基乙基}苯基)氧代]乙基}嗎 c —--- 146445.doc -280, 201040168
結構 --- 名稱 cAMP (EC50) CRE-Luc (ECs〇) CH3 ~——. (nM) (nM) F 5_{1_[3,4-雙(甲氧基)苯基]-1-曱基乙 基}·Ν·(2-氣-6-氟苯基)-1-(4-氣苯基)_ Ν-曱基-1Η-咪唑-2-曱醯胺 ---- D VM3 Ί F)〇 F ν-{[5·{1-[3,4-雙(曱氧基)苯基Η_甲 基乙基}小(4·氟苯基)_1Η_咪唑·2•基] 甲基卜2·氣-6-氟-Ν-曱基苯胺 A A h；^Q^-nis^x> h3c chJ U.C1 U^〇工H3 F 5·(2_氣Ή(5-{Η4-氣-3-(甲氧基)苯 ，Η·甲基乙基}-1-[4-氟_3_(甲氧基） 笨基ΗΗ-咪唑_2_基)硫代]曱基)笨 基)-1Η-四唾 -------- A A CS^1 /Γ-Ν s> h3c ^ |'ch3 F 4'({[5-{1-[4-氣_3_(甲氧基)笨基Η曱 基乙基Η-(4-氟苯基)_丨Η_咪唑_2_基] -(曱磺醯)哌啶 A A 9 oh F 3·氣斗({[5-{1-[4_氣_3_(曱氧基)苯基]_ L曱基乙基}_1_(4_敗苯基)_1Η_咪唾_2_ 基]甲基}氧代)_5_氤苯曱酸 C C F 2·氣_5·{ 1 -[2- {.氣氟苯基)甲基] 硫代}-1-(4-氤笨基)_1Η_咪唑5基]-μ 甲基乙基}苯石黃醯胺 C ci^〇V>^s^vc, H3CC$ F 基乙基]-1-(4_氟苯基)-1Η-α米唾_2_基》 硫代)甲基]笨基}·4-甲基π辰π秦 D F Η4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)甲基乙 基]-1 -(4-氟笨基)-1Η-咪唑_2_基丨硫代） 甲基]_2·氤笨基}_4_曱基哌啳 L *----- C 146445.doc -281- 201040168
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) h3c chJ ^ .S0 p 。。 F ^ [({5-[l-(354- —H苯基甲基乙基]_ l(4·說苯基)-1Η-咪唾_2-基}硫代)曱 基Μ-(曱石黃酿 C A F 3_[(2-氣-5-{1-[2-{[(2-氣-6-敗苯基)曱 基]硫代} -1 _(4-氟苯基)·1 Η_咪嗤_5_ 基]-1-甲基乙基}苯基)氧代]丙·^醇 C 〇 n^nh N=N F -"-- 5-[5-({[5_{1-[4-氣-3-(甲氧基)苯基]小 曱基乙基}-1-(4·氟苯基)_1Η-味峻-2-基]硫代}曱基)-2-氟笨基]-1Η-四唑 A A r:A/^S 如H F 3-氣-4-({[5-(1-{4-氣-3-[(3-嗎啉-4-基 丙基)氧代]苯基Η-甲基乙基)4-(4-氟 苯基)-1Η』米唑-2-基]硫代}甲基)-5-氟 苯甲酸 C C Φ F 3·{4-[({5-[1-(3,4-二氟苯基)_ι_ 曱基乙 基]-Κ4-氟苯基)-1 Η-°米《坐_2_基}硫代） 甲基]π底咬-l-基}丙烧-1,2-二醇 D H3〇-〇'^Ov^Ks^Qn h3c chJ ^ \ ς) 〇H F 2-[4-({[5-{1-[4·氯 _3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4_氟苯基)-1Η-咪。坐-2-基]硫代}曱基)略啶-1-基]乙醇 D h3c chJ ^ \ Q F [4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]-1-甲 基乙基} -1 -(4-氟苯基)-1Η-咪嗤-2-基] 硫代}甲基)哌啶-1-基]乙酸 D F D =¾¾备 F CH3 3-氣-4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基 乙基]-l-[4-l_3-(曱氧基)苯基]-1Η-咪 唑-2-基}硫代)曱基]-5-氟笨甲酸 A A 146445.doc •282· 201040168
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) ζ) 〇 F 3-氣-4_[({5-[l-(3,4-二氣苯基)-1-甲基 乙基]-l-(4_氟笨基)-1Η-咪唑-2_基}甲 基)氧代]-5-氟苯甲酸曱酯 C H3CACh1 ρΛ^ΟΗ 。 F H3HCH3 3-氯-4-[({5-[l-(3,4-二氯苯基)·1-曱基 己基]-1-(3-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧 代}-4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代)曱 基]-5-氟苯甲酸 C h3c ChJ 0 φ F 4-({[5-{1-[4·氯-3-(曱氧基)苯基]-1-甲 基乙基} -1-(4_氟苯基)-1Η-咪唑-2-基] 續醯基}甲基)-1-(曱續醯)〇底咬 C c c^b0ts^^a 9 F 2-氣-4- {1 - [2-( {[4·氣·3·( 1Η-四0坐-5-基) 苯基]曱基}硫代)-1-(4-氟苯基)-1Η-咪 唆-5-基]-1-甲基乙基}笨續醯胺 C c H2CCU^s^〇 叫 CH丄 CI>^H F 4-({ [5_ {1 -[4-(氨基續醯基)_3_氣笨基]-1-甲基乙基}-1-(4_氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)-3·氣-5-1苯曱酸 A A F 4-({[5_{1-[3-(氨基罐醯基Η-氣苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-ΐΗ-咪唑-2-基]硫代}曱基)-3-氣-5-氣苯曱酸 C c F 2-氣-5- {1 -[2-( {[4-氣-3 -(1Η-四嗤-5 -基) 苯基]甲基}硫代)-1-(4-氟笨基)-lH-咪 唑-5-基]-1-甲基乙基}笨續醯胺 c F 2-({[4-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基)苯基]-1 -曱基乙基} -1 -(4-氟笨基)_ 1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)-3-氟苯基]羰基}氨基） 乙磺酸 A A 146445.doc -283· 201040168
結構 名稱 cAMP (ECso) (nM) CRE-Luc (ECso) (nM) H3c CH入 ^^0^·^ΟΗ〇 F 3-氣-4-{[(5-[1-(3,4·二氣笨基)-1-曱基 乙基]-1-{4-氟·*3-[(3-Ι^基丙基)氧代] 苯基HH-咪唑-2-基)硫代]甲基卜5-氟 苯曱酸 C C ό 了 ν:ν F 5-[2-氣-5-({[5-{l-[4-氯-3-(甲氧基)苯 基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪 唑-2-基]甲基}氧代)苯基]-1H-四唑 C A ΐχν；^0：χ H3c chJ fA^y〇h ρ 。 F 3-氣-4-[({5-[l-(3,4-二氯苯基)-1-甲基 乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}曱 基)氧代]-5-氟苯甲酸 c C CH3 9 F 2-({4-[({5-[1-(3,4-二氣笨基)-1-曱基乙 基]-1-(4_氟苯基)-1Η-咪唑_2_基}硫代） 曱基]-2-(1Η-四唑-5-基)苯基}氧代)-Ν,Ν-二乙基乙胺 C 叫F OH F CH3 4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]-Η4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1Η-咪唾-2-基}硫代)曱基]-3,5-二氟苯曱酸 A A ^cchA ^ ΧΛρ F 4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代)曱 基]-1-(4-氟笨基)哌啶 D F 2-({4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙 基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代) 曱基]哌啶-l-基}磺醯基)-N,N-二乙基 乙胺 c C j^jj N-N F 4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代)曱 基]四唑-5-基)哌啶 c A 146445.doc -284- 201040168
❹
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (EC5〇) (nM) F Ό彳。 CHg 1-乙醯基-4-[({5-[l-(3,4-二氯苯基)小 曱基乙基]-1-(4-敦苯基)-lH-咪0坐-2_ 基}硫代)曱基]哌啶 C A Φ F 卜，0H ：N 5-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙基]_ 1-(4_氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代)曱 基]-2-[(3-經基丙基)氧代]苄腈 C ΙΑ/Κ H3C CH^ F 〇 NH2 ^c, 2-氣-5-[({5-[l-(3,4-二氣苯基)-1-甲基 乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}曱 基)氧代]苯磺醯胺 C h3c 6η3ι Φ F F OH 4-({[5-{1-[4-(氨基績醯基)-3-氯苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)-3,5-二氟苯曱酸 A A Φ F F OH 4-({[5-{1-[3-(氨基磺醯基)-4-氣苯基]-1-曱基乙基氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)-3,5·二氟苯甲酸 D 03^s， Hi F F 〇H 3,5-二氟-4-({[l-(4-氟苯基)-5-(1-曱基_ 1-萘_2_基乙基)-1Η-咪唑_2_基]硫代} 甲基)苯曱酸 C C !XV；^〇- F 6-[({5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-甲基乙基]_ 1-(4_氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}甲基)氧 代;|°比啶-3-腈 C F D^NHj o 6-[({5_[1-(3,4-二氯笨基)-1-曱基乙基 1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}曱基)氧 代]吡啶-3-甲醯胺 C 146445.doc -285 - 201040168
結構 H3C οφ l^F Άη F 名稱 cAMP (ECs〇) (_ CRE-Luc (EC50) (nM) HS-Ke-IX3,4-:氣苯基)-1-曱基乙 基]小(4·敗苯基)-1Η-β米°坐_2_基}硫代） 子基]_2_氟苯基}脈 r 1 C Ι^λ^^ν〇 1 h^ccA tc^ F =^>Λ^Ό CH Ί3 F r. hn，nm CA^W Φ F N-({5-[l-(3,4-二氣苯基)小甲基乙基]_ Η4-氟笨基)-1Η-咪唑_2_基}甲基)+ (甲項醯)派咬·4-胺 D D 4_[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙基]_ Η4-氟笨基)-1Η-咪唑-2-基}曱基)氧 代]-1-( f磺酿)哌啶 C D H({5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-甲基乙基]_ 1 -(4-氟苯基)-1H·咪唑-2-基}硫代)曱 基]-1-(1H-四-坐-5-基)派咬 D D H3C cf) L u F 〇Χ^Λ^°ΌΝ 0 OH ^T Yh；： F 4-({[5-{ 1-[4-氣_3-(甲氧基)苯基H _曱 基乙基}-1·(4_氣苯基)-1Η-°米唾-2-基] 硫代}曱基)-1-(1H-e9吐_5_基)π底咬 C A 4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-ΐ·曱基乙基]_ 1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑_2_基}甲基)氧 代]°辰咬-1-羧酸1，1_二甲基乙酯 D Φ F 2- {[(2·氣-6_氟笨基)甲基]硫代卜5 _ {i _ [4_氣_3_(甲氧基)苯基]小甲基乙基}· 1 _(4·氣本基)-4-甲基-1 Η-味。坐 C C 叫、cPCOX-γ^ H=cc^ F 3-氣-4-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基)苯基 曱基乙基)-1-(4-氟苯基)_4_甲基-1Η- 咪唑-2-基]硫代}甲基)_5_氟苯甲酸乙 醋 C
146445.doc -286 - 201040168 Ο
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) F 3-氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲氧基)笨基]-1-曱基乙基}-l-(4-氟苯基)-4-曱基4H-咪唑-2-基]硫代}曱基)-5-氟苯甲酸 A C ch3 h3cchJ 'oh o 3_氯斗{[(5-{1-[4_氣-M曱氧基)笨基]-1-曱基乙基}-1-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)硫代]曱基}-5-氟苯甲酸 D D ;χνΆ ch3 H3CChJ nO 3-(2-{[(2-乳-6-氟苯基)甲基]硫代}-5_ {1-[4-氣-3-(曱氧基)笨基]-1-曱基乙 基}-111-咪唑-1-基)吡啶 C C CH3 Ίφ F" 1h F 3-氣-4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-曱基乙基氟0比咬-2-基)-1Η-°米 唑_2_基]硫代}曱基)-5-氟苯甲酸 A A p 〇1， F ({2-(氨基磺醯基)-4-[({5-[1-(3,4-二氣 苯基>1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)·1Η-咪唑_2_基}硫代)甲基]苯基}氧代)乙 酸 C C ci^5^nfi5 Φ F 2-氯-Ν-({5-[1-(3,4-二氯苯基)-1_ 曱基 乙基]-1-(4_氟苯基)-1Η_ο米唾-2-基}曱 基)-6-氟-Ν-曱基苯胺 C =¾¾^ 如 H3C c 又 F '〇H V F 4-[({4-氣-5-〇(3,4-二氯苯基)小甲基 乙基]-1 -(4-氟笨基)-ΐ Η-味冬2-基}硫 代)曱基]~3,5-二氟苯甲酸 c c F Η({5-[1-(3Λ·二氣苯基)-1-曱基乙基]_ 1-(4_氟苯基)-1Η-咪唑·2·基}硫代)甲 基Η_(曱續酿)°辰咬 c I46445.doc -287- 201040168 結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (ECso) (nM) F 3-[({5-[l-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]-1 -(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫代)甲 基]吡咯啶-1-羧酸U-二曱基乙酯 C ch3 Cl^^s1。〜… ¢) 。1， F 5-[({5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代)甲 基]-2-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧代}苯 石黃醯胺 C C'^^S^^0"〇H φ F 4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-甲基乙基]_ 1 -(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫代)曱 基]-3,5-二氟-N-羥基苯甲醯胺 A A CH^\ F 〇H F 4-[({5-[1-(3-氰基-4-氟苯基)-1-曱基乙 基]-1 -(4-氟笨基)-1H-咪唑-2-基}硫代） 曱基]-3,5-二氟苯曱酸 A A F 5-氣-2-[({5-[l-(3,4-二氯苯基)-1-曱基 乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}曱 基)氧代]°比啶 C ciXik5^。仏： φ F 6-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}甲基)氧 代]吡啶-3-羧酸 C F 2-[({4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-曱基 乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫 代)甲基]-3-氟苯基}羰基)氨基]乙磺 酸-鈉(1:1) A c F 3,5-二氟-4-{[(1-[4-氟-3-(甲氧基)苯 基]-5-{l-曱基-1-[3-(甲磺醢)苯基]乙 基}-1Η-咪唑-2-基)硫代]曱基}苯曱酸 C c 146445.doc •288- 201040168
結構 名稱 cAMP (ECso) (nM) CRE-Luc (ECso) (nM) s 6 c, ΐ ch3 3-氣-4-[({5-[l-(3,4-二氣笨基)-1-曱基 乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫 代)曱基]-N-{[(1-甲基乙基)氨基]羰 基}笨磺醯胺 C C φ。心 F H3C^CH3 5-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基；|_ ：1 -(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫代)甲 基]_2_氟-N-{[(1-曱基乙基)氨基]叛基} 苯磺醯胺 C C c,^^r^^s^〇-s°〇 Η^Ηφ c, κΥ F N-({3-氣-4-[({5-[l-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙基]-1-(4_氟笨基)-1Η-咪峻-2-基}硫代)甲基]苯基}磺醯基)乙醯胺 C c h3° CH^y F 5-[1-(3,4-二氣笨基)-1-甲基乙基]4,2-雙(4-氟苯基)-1Η-咪唑 c ΙΑλ^ h3c chI 9 F 2-{[(2-氣_6_氟苯基)氧代]曱基卜5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙基]·氟 笨基)-1Η-咪唑 c h3c ChX n、 ◊ or巩 F 5-[1-(3,4-二氣苯基)小甲基乙基 (4·氣苯基)-2-({[1-(曱確醯)〇比ο各咬·3_ 基]曱基}硫代)-1Η-咪唑 c c :¾^ 3 ξ) ii F 5-{3-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1_ 曱基乙 基]-1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唾-2-基}硫代） 曱基]吡咯啶-1-基}-111-四唑 D c F CH3 4·[({5_[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]_ 1-[4_氣_3-(甲氧基)苯基]-1Η-咪唑-2-基}硫代)曱基]-N-(l-甲基乙基)哌咬-1-甲醯胺 c A 146445.doc -289- 201040168
結構 名稱 cAMP (EC50) (nM) CRE-Luc (EC50) (nM) F N-[(4-氣-2-氟苯基)曱基]-5-{l-[4-氣-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-胺 D D H3CCHU. 9 Hl〇 F 3-氯-4-[({5-[l-(3,4-二氣苯基)-1-曱基 乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫 代)曱基]-N-[(。比咯啶-1-基氨基)羰基] 苯續醯胺 D C φ F 〇Η F 4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)環丙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代)曱基]-3,5-二氟苯曱酸 C C Φ F 3-氯-2-[({5-[l-(3,4-二氯苯基)-1-甲基 乙基]-H4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}甲 基)氧代]-5-(三氟甲基)吡啶 D q、,？ F kA〇-CH3 F 3,5-二氟-4-{[(1-[4-氟-3-(曱氧基)苯 基]-5-{l-甲基-1-[4-(甲磺醯)苯基]乙 基}-1Η-咪唑-2-基)硫代]曱基}苯曱酸 A C ’WAS 如 H3C CH3I F^Ih pL〇-〇H3 F 4-{[(5-{1-[4-(氨基磺醯基)苯基]-1-曱 基乙基}-1-[4-氟-3-(曱氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基)硫代]甲基}-3，5-二氟苯曱 酸 C C ΙΑΛνΛ H3C CH3 F 2-{1-[(2-氣-4-氟苯基)硫代]乙基}-5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑 D ΙΑλ^ H3C 0η3 l^F F 2-{1-[(2-氣-4-氟苯基)續醯基]乙基}-5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪。坐 D 146445.doc -290 - 201040168
結構 名稱 cAMP (EQo) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) Φ F ------ 4_{5_[l-(3,4_二氯苯基)-1-甲基乙基]· 1 -(4·氟苯基)-1Η·味嗅_2-基}小(曱碍 酿)-1，2,3,6-四氫σ比咬 D F 4-({[4-氣-5-{1-[4-氣-3-(甲氧基)笨基]_ 1-曱基乙基}-1-(4-氟笨基)-1Η·咪嗤_2_ 基]硫代}甲基)-1-(甲磺酿)哌啶 C C TL3 4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基)-1_ 甲基乙基]_ 1-[4_氟_3-(曱氧基)苯基]-1Η-»米嗤-2-基}硫代)甲基]-1-(111-四唾-5-基)略咬 A A V c 3-氣-4-({[5-{1-[4-氣 _3_(曱氧基)苯基]_ 1-曱基乙基}-1-(4-氧笨基)·ΐΗ-〇米嗤_2_ 基]硫代}曱基)-Ν-{[(1-甲基乙基)氨 基]幾基}苯項酿胺 A C ：：A/K^9 Η3Λη^^-|-3 F 4-(2-{5-[1-(3,4-二氣苯基)-ΐ_ 曱基乙 基]-1 -(4_氟笨基)-1Η-»米唾-：2-基卜2_氟 乙基)-1-(曱磺酿)哌啶 D :A^V〇ccl HSC CH3 ci F 5-[1-(3,4-二氣苯基)甲基乙基]_2· {1 _[(3,4_二氣笨基)氧代]乙基} -1 -(4-氟 苯基)-1Η-咪唑 D cc!XV^s-t>cl H3CCH0 % F H3C^CH3 2-氣-5-[({5-[1·(3,4-二氣笨基)4-甲基 乙基]小(4·氟苯基ΗΗ-咪唑-：2-基}硫 代)甲基]-Ν-{[(ΐ_甲基乙基)氨基]羰 基}苯磺醯胺 C C XW〇i- H3C CH次 'CH F 4-{5-[1-(3,4-二氣笨基)甲基乙基]_ 1 -(4-氟苯基)-1 Η_咪唑_2_基)小(甲續 醯)π辰Β定 D •291 - 146445.doc 201040168 結構 名稱 cAMP (EC5〇) (nM) CRE-Luc (EC5〇) (nM) .¾¾Λ π Ν_Ν F 4-({ [4-氣-5-{ 1 -[4-氣-3-(曱氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)-1-(1Η-四唑_5_基)哌啶 D A HSc.oXXrts-0^?SO HsC φ c, % F 3-氣-4-({[5-{l-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4_氣苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)-N-[(吡咯啶-1-基氨基） 幾基]笨續醯胺 C C F 4_[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]_ 1 _(4_氟苯基)-1H-咪唑-2-基}氧代)甲 基]四唑-5-基)哌啶 D F；〇X5^A、 φ飞° F 4·[({5-[1-(3,4-二氟苯基)小曱基乙基]_ 1-(4_氟笨基ΗΗ-咪唑-；2-基}硫代)曱 基]-Ν_°比咯啶-1-基哌咬-1-甲醯胺 C C φ °i'NHj F 5-[({5-[1-(3,4-二氣苯基) i _ 甲基乙基]_ 1 _(4_氟笨基)-1H-"米嗤-2-基}硫代)甲 基]-2_[(2-羥基_2_曱基丙基)氧代]苯磺 酿胺 C A φ °i'NHj F ---- 5_[({5-[1-(3,4-二氣苯基)小甲基乙基 1 _(4_氟笨基)-1 H_咪唑-2-基}硫代)曱 基]_2-[(2_氧代丙基)氧代]苯磺醯胺 C A φ ^ F 6-[((5-[1-(3,4-二氣苯基)小曱基乙基]-H4-氟笨基)_1H_咪嗤_2_基}曱基)氧 代]喹啉 C ：X)^^ F 4_[({5-[1-(3,4-二氣苯基)小曱基乙基]· K4-氟笨基)-1H_咪唾_2_基}曱基)氧 代]啥琳 D ~~-*----- 146445.doc -292· 201040168 ❹ Ο
―~----- 結構 ''''---- — 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) φ r F 〜 -——- .— — l-{3-氣氯苯基)-1-甲 基乙基]-l-(4-氟苯基)-1Η-咪唾-2-基} 甲基)氧代]苯基}乙酮 D ci\^\ Cl F --—. ----—__________ 4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙基]_ 4-[4-氣-3-(甲氧基)苯基]-4H-1，2,4-三 °坐_3-基}硫代)曱基]-3,5-二氟苯甲酸 C C φ F Ν、 F 4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]·1-甲 基乙基} -1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}甲基)-3,5-二氟-Ν-羥基苯甲醯 胺 A A φ…、乂 F \ — {[3-氣-4-({[5-{1·[4-氣-3-(甲氧基)苯 基]-1 -甲基乙基} -1 -(4-氟苯基)-1Η-咪 °坐-2-基]硫代}甲基)苯基]磺醯基}氨 1甲酸乙酯 A A Cl HN-^ vJ* HN-^ F V F 3_ 氣-4-({[5-{ 1-[4-氣-3-(甲氧基)苯基]_ 甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2- 基]硫代}曱基)-N-[(丙基氨基)羰基]苯 續醯胺 ----- A A 4-[({5-[1-(3,4-二氟苯基)-1-曱基乙基]-1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代)甲 f]-N-(l-曱基乙基)旅咬_ι_甲酿胺 C Cl HN、^° r hn、o -」 3·氣-4-({[5-{l-[4-氣-3-(甲氧基)笨基]- 1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2- 基]硫代}甲基)-N-[(嗎琳-4_基氨基)羰 基]苯磺醯胺 _ . A C 146445.doc •293 · 201040168
結構 名稱 cAMP (EC5〇) (nM) CRE-Luc (EC5〇) (nM) ::〇xJsAr F 3-氣-4-[({5-[l-(3,4-二氟苯基)-1-曱基 乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫 代)曱基]苯續醯胺 C C F 3-氣-4-[({5-[l-(3,4-二氟苯基)-1-曱基 乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫 代)曱基]-N-[(吼咯啶-1-基氨基)羰基] 苯磺醯胺 D C ,Α Cl HN 丫 、〇V °Λ F ({3-氣-4-[({5-[l-(3,4-二氣苯基)-1-甲 基乙基]-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫代)甲基]苯基}磺醯基） 氨基甲酸乙酯 C c ：^S^：TY F 3-氣-4-[({5-[l-(3,4-二氟苯基)-1-甲基 乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫 代)曱基]-N-{[(1-曱基乙基)氨基]羰 基}苯磺醢胺 C c c,X) vr 5-{2-氯-5·[({1-(3-氣苯基)-5-[1-(3,4-二 氣苯基)-1-甲基乙基]-1Η-咪唑-2-基} 硫代)曱基]苯基}-1Η-四唑 C c Φ F 5-{2-氣-4-[({4-氣-5-[1-(3,4-二氯苯 基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪 唑-2-基}硫代)甲基]苯基}-1Η-四唑 D c <xF 0H F 4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-曱基乙基]-1 -(4-氟-3 -曱基苯基)-1H-咪唑-2-基}硫 代)甲基]-3,5-二氟苯甲酸 A A k。 F F 4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙基]- 1- [3-(二氟曱基)-4-氟苯基]-1H-咪唑- 2- 基}硫代)曱基]-3,5-二氟苯曱酸 C A 146445.doc -294- 201040168 ❸
G
-----^ 結構 W °Η F ----- Ί--— 名稱 ~--—-— cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (EC5〇) (nM) 4-[({Hl-(3,4-二氣苯基)·!_甲基乙基] 1_[4-氟-3_(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫代)甲基]-3,5_二氟-N-羥基笨曱 酿胺 A A 4_[({5-[1-(3-氰基_4_氟苯基甲基乙 基H-[4-氟_3_(曱氧基)笨基]-1H-咪唑_ 2-基}硫代)甲基]_3,5_二氟苯甲酸 A A F ci、八 ~~- 4-[({5·[1-(3-氨基-i，2-苯并異噁唑_5_ 基M-曱基乙基]-1-[4-氟-3·(曱氧基)苯 基]-1H-咪唑！基}硫代)甲基]_35_二 氟苯甲酸 A A 令 > F 4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1_ 曱基乙基]_ 1-(3,4-二氟苯基)_1H_咪唑-2-基}硫代） 曱基]四唑_5_基户底啶 A 〇 F 4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)小甲基乙基]_ 一氧苯基)-1Η-α米α坐_2-基}硫代） 甲基]-1-(甲磺酿)哌啶 A ^ A 5-{2-氣-5-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1.甲 基乙基]-1-0氟苯基)-1Η-咪唑-2-基} 硫代)曱基]苯基}-1Η-四唑 C :^^G、/、 。々。 Η({1-(3-氣-4-氟苯基)-5_[1-(3,4_ 二氣 苯基>1-甲基乙基]-1Η-咪唑-2-基}硫 代)甲基]-1-(甲磺醯)派啶 C A v 。 F {[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]·L 曱基乙基氟苯基)-1Η-咪嗤-2-基]硫代}曱基)-3-氟苯基]磺醯基}氨 基甲酸乙醋 A A 146445.doc 295· 201040168
結構 名稱 cAMP (EC50) (nM) CRE-Luc (EC5〇) (nM) F {[4-({[5-{i-[4·氣-3-(甲氧基)苯基]-l-曱基乙基}小(4-氣苯基)·1Η-ρ米0坐-2_ 基]硫代}甲基)-2-氣苯基]續酿基}氨 基甲酸乙酯 A A φ F 3-氣-4-({[5-{l-[3-氣-4-(曱氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1_(4-鼠笨基)-1Η-^°^-2-基]硫代}曱基)苯磺醯胺 A A :^Λ：Γ〇 F 3-氣-4-({[5-{l-[3-氣-4-(曱氧基)苯基]-1 -曱基乙基} -1 -(4-氟笨基)-1H-咪唑-2-基]硫代}甲基)-N-[(吡咯啶-1-基氨基） 羰基]苯續醯胺 C C H φ ^〇NT°- F {[3-氣-4-({[5-{l-[3-氯-4-(甲氧基)苯 基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪 唑-2-基]硫代}曱基)苯基]磺醯基}氨 基曱酸乙酯 A A F 3-氯-4-(2-{5_[1-(3,4-二氯苯基)小曱基 乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}乙 基)苯績酿胺 D C F 4-[({1-(3-氣-4-氟苯基)-5-[1-(3,4-二氣 苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪嗅-2-基}硫 代)曱基]四《坐-5-基)〇底咬 C A Ά。’ HN!〇 f 3-氣_4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基 乙基]-l-[4-氟-3-(曱氧基)苯基]-1H-味 唑-2-基}硫代）甲基]_N_[(吡咯啶小基 氨基)羰基]苯磺醯胺 D C F 4-({[5_{1-[4-(氨基磺醯基)-3-氣苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟笨基)-1Η-咪唑_2_ 基]硫代}甲基)-3-氣-N-[(吡咯咬-1-基 氣基)幾基]苯項酿胺 C C 146445.doc •296, 201040168
結構 名稱 cAMP (EC5〇) (nM) CRE-Luc (ECso) (nM) F 3-氣-4-({[5-{l-[3-氣-4-(曱氧基)笨基]-1-甲基乙基}-l-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)-Ν-{[(1-曱基乙基)氨 基]羰基}苯磺醯胺 C C kJ hn~n^ F 3-氣-4-(2-{5-[l-(3,4-二氯苯基)-1-甲基 乙基]-1-(4-氣苯基)-111-0米。坐-2-基}乙 基)-N-[(吼咯啶-1-基氨基)羰基]苯磺 醯胺 D V1 F [(4-{[(5_{1-[4-(氨基磺醯基)-3-氯苯 基]-1-曱基乙基}·_1-[4-氟-3-(曱氧基） 苯基]-1Η-咪唑-2-基)硫代]甲基}-3-氯 苯基)磺醯基]氦基曱酸乙酯 A A F ({[4-({[5-{1-[4-氯-3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)-3-氟苯基]幾基}氨基） 曱磺酸 A A φ F。 F Ν-{[4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]-1 -甲基乙基} -1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)-3-氟苯基]羰基}-β-丙 氨酸 A A F 4-{5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-*}-Ν-吡咯 啶-1-基哌啶-1-曱醯胺 D ¢) °i'NHz F 5-[({5_[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代)甲 基]-2-[(2-羥基乙基)氧代]苯磺醯胺 C A φ ° F 4-[({5-[1-(3-氨基-1,2-苯并異噁唑-5-基)-1-甲基乙基]小(4-氟苯基)-1Η-咪 唑-2-基}硫代)甲基]-3,5-二氟苯曱酸 A A 146445.doc -297- 201040168
結構 ------------— 名稱 cAMP (ECso) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) ΝΗϊ°χ^〇ν 4 。 4-{[(5-{l-[4-(氨基續酿基)_3_氣苯基]_ 1-甲基乙基}-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯 基]-1H-咪唑_2-基)硫代]甲基卜35_二 氟苯曱酸 A A F 3,5-二氟-4-({[l-(4-氟笨基)-5-{1_ 曱基_ 1 - [4_(甲磺酿)苯基]乙基卜1 η-咪唑-2-基]硫代}甲基)苯曱酸 A A F 2-氣-4-(1 -{2-({ [4-氣-3-( 1H-四。坐-5-基) 苯基]曱基}硫代)-1-[4-氟-3-(甲氧基） 苯基]-1H-咪唑_5_基} _ 1 _甲基乙基)苯 磺醯胺 C C F ^ {[4-({[5-{1-[4-(氨基磺醯基)_3_氣苯 基]-1-甲基乙基}-1-(4_氟苯基)_IH-咪 唑_2-基]硫代}甲基)_3_氯苯基]磺醯 基}氨基甲酸乙酯 A C 9 c, hV^ 、。^H。 φ 0^YK〇： F s〜\ 3-氯-4-({[5-{l-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]-1 -甲基乙基} -1 -(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫代}甲基)-N-[(乙基氨基)羰基]苯 磺酿胺 A c 3-氣-4-({[5-{l-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4·氟苯基)-1Η-味唑-2-基]硫代}曱基)-N-{[(2-羥基-2-甲基丙 基)氨基]羰基}笨磺醯胺 C c f} F hL· y^Cj) 0^-0 H ^〜、、 [({4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙 基]小[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唾-2_基}硫代)甲基]-3,5-二氟苯基}羰基） 氨基]曱確酸 A A 146445.doc -298-
結構 名稱 cAMP (EC50) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) 、；〇x^b；/八N〇 F 4_({ [5_{ 1 -[4-氣-3-(甲氧基)苯基]-1 -甲 基乙基} -1 -(4-氟苯基)-i η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-3-氟-Ν-[(吡咯啶小基氨 基)幾基]苯確酿胺 C A F 3·氣-4-(2-{5-[1-(3,4_二氣苯基)小甲基 乙基]-1-(4_氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}乙 基)-5-氟苯甲酸 C 、。々…2 F 3-氣-4- {[(5- {1 -[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-[4-氟-3-(曱氧基)苯 基Η Η-咪唑_2_基)硫代]甲基}苯績醯 胺 A τ ο Ν-{[3-氣-4-({[5-{1-[4·氣 _3·(曱氧基） 苯基]-1-曱基乙基}小(4·氟苯基)-1Η_ 咪。坐-2-基]硫代}甲基)苯基]磺醯基} 吡咯啶-1-甲醯胺 A C -〇V hn、o F 3-氣-4-{[(5-{1-[4·氣-3-(曱氧基)苯基]_ 1-甲基乙基}-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯 基]-1Η-咪唑·2_基)硫代]曱基卜Ν_[(吡 咯啶-1-基氨基)羰基]苯磺醯胺 A A φ^ο： 〇H F 4_[({5_[1-(3,4-二氣苯基)-1_ 甲基乙基；|_ 1- [4_氟-Η羥基曱基)苯基]-1Η-咪嗤- 2- 基}硫代)甲基]-3,5-二氟苯甲酸 C F 4-({[1-(3,4-二氟苯基)-5-{1_ 甲基 4-μ-(曱磺醢)苯基]乙基}-1Η-味唑-2-基]硫 代}曱基)-3,5-二氟苯曱酸 D 146445.doc •299- 201040168
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (EC5〇) (nM) F 3-氯-4-({[5-{l-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]-1 -曱基乙基} -1 -(4-氟苯基)-1 Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)-Ν-[(環丙基氨基)羰基] 苯磺醯胺 A A F 3-氯-4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]-1 -曱基乙基} -1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)-Ν-[(環戊基氨基)羰基] 苯續醯胺 A A 3-氣-4-[({1-(3,4-二氟苯基)-5-[Η3,4-二氟苯基)-1 -甲基乙基]-1 Η-咪唑-2-基}硫代)甲基]-Ν-[(吡咯啶-1-基氨基） 羰基]苯磺醯胺 D C c-V HN'0 F 3-氣-4-[({卜(3_ 氣-4-氟苯基)-5-[1-(3,4-二氟苯基)-1 -甲基乙基Η Η-咪唑-2-基}硫代)曱基]-Ν-[(吡咯啶-1-基氨基） 羰基]苯磺醯胺 D C ci^x^^s^O-f° F 3-氣-4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基 乙基]-H4-氟-3-(曱氧基)苯基]-1Η-咪 。坐-2_基}硫代)曱基]-Ν-[(嗎琳-4-基氨 基)羰基]苯磺醯胺 C c :X^S 如 2-[({4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基 乙基]-Η4-氟-3-(曱氧基)苯基]-1Η-咪 唑-2-基}硫代)曱基]-3,5-二氟苯基}羰 基)氨基]乙磺酸 A A :XV5^^f。。 φ !、〇 F 4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-曱 基乙基} -1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}甲基)-3,5-二氟-Ν-[(吼咯啶-1-基 氨基)羰基]苯磺醯胺 A A 146445.doc - 300 - 201040168
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) F 3-氣-4-({ [1-(3-氣 _4_ 氟苯基)_5气 i-[4_ 氣-3-(曱氧基)笨基]_i_甲基乙基卜iH-味吐_2_基]硫代}甲基)-N-[(吡咯咬-1-基氨基)羰基]笨確醯胺 C A 〇〇>贫七沾0 F 3-氯-4-({[5-{l-[4-氣-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(3,4-二氟苯基)-1Η-咪 嗤_2_基]硫代}曱基)-Ν·[(吡咯咬-1-基 氨基)羰基]苯磺醯胺 C C iv 、 Ν-({4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)-1-曱基 乙基Η-[4-氟-Η曱氧基)苯基]-1Η-咪 唑-2-基}硫代)甲基]_3,5_二氟苯基}羰 基)-β-丙氨酸 A A 々…人。 OH Ν-[({[3-氣-4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基） 苯基]-1-甲基乙基}-1-(4_氟苯基)4Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)笨基]磺醯基} 氨基)幾基]-β-丙氨酸 C -〇V hno F 3-氣-4-[({1-[4-氟-3-(曱氧基)笨基]_5_ [1-(4_敦本基)-1-甲基乙基]-ΙΗ-咪嗤-2-基}硫代)甲基]-Ν-[(°比略咬-ΐ_基氧 基)羰基]苯績醯胺 C \P <X; F 4-(1 - {：2-( {[4-(氨基續酿基)_2_氯苯基] 甲基}硫代)-1-[4_氟-3-(曱氧基)苯基]_ 1Η-味。坐_5_基}-1-甲基乙基)_2_氣笨續 醯胺 A A NH^fo F 4- {[(5- {1 -[4-(氨基磺醯基)_3 -氣苯基]_ 1-曱基乙基}-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯 基]-1Η-咪唑_2_基)硫代]甲基}_3_氣_ Ν-[(嗎琳_4_基氨基)幾基]苯續醯胺 A C 146445.doc -301 - 201040168
結構 名稱 cAMP (ECso) (nM) CRE-Luc (ECso) (nM) F · — _ 4-({[5-{l-[4-(氨基磺醯基)_3·氣苯基]_ 1-曱基乙基}-1-(3,4_二氟苯基)_出_咪 也-2_基]硫代}曱基)·3_氯_Ν_[(嗎啉·4_ 基氨基)羰基]苯項醯胺 C C 3_氯_4_[({5-[1-(3,4-二氟苯基)小甲基 乙基]-1-[4-氟-3-(曱氧基)笨基]_1Η·_ 。坐_2_基}硫代)曱基]-Ν-[(吡咯咬-1-基 氣基)幾基]苯續酿胺 C C F 3·氣 _4-({[5-{1-[4-氣 _3_(甲氧基)苯基 > 1-甲基乙基}-1-(5-氟吡啶_2_基)_1}1_味 唑·2-基]硫代}曱基)-Ν-[(吡咯咬-1-基 氨基)幾基]苯確酿胺 c c y ，〇 4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]小曱 基乙基} -1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}甲基)-3,5-二氟|[(嗎啉-4-基氨 基)羰基]笨磺醯胺 A A V F 3-氣-4-[({5-[1-(3,4·二氣苯基)小甲基 乙基]-1 -(5-氟吡啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基}硫代)曱基]-Ν-[(»比咯咬-1-基氨基） 叛基]笨續S莲胺 c C 、。^x5?v^x h h 〇<r〇 F 3-氣-4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟-3-曱基苯基)-1Η-咪唑_2_基]硫代}甲基)-Ν-[(吡咯啶-1-基氨基)羰基]苯磺醯胺 c A %P ζΧ 〇Λ〇Τ ο F 3-氣-4-({[1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-{1-曱基-1-[4-(曱磺醯)笨基]乙基}-1Η，咪 唑·2_基]硫代}甲基)-Ν-[(吡咯啶-1-基 氨基)羰基]笨磺醯胺 D 146445.doc -302 - 201040168
結構 名稱 cAMP (ECso) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) -〇V ηνΌ F 3-氯-4-{[(l-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-5-{1-甲基-l-[4-(甲績醢)苯基]乙基卜iH-咪唑-2-基)硫代]甲基}_N-[(吡咯啶-1-基氨基)羰基]苯磺醯胺 D C F 3-氣-4-({[l-(5-氟吡啶-2-基)-5-{1-甲 基-1-[4·(曱磺醢)苯基]乙基}-1Η-咪嗤-2_基]硫代}甲基)-N-[(°比咯咬-1-基氨 基)羰基]苯績醯胺 D Ο (^rF ^<τνό 3-氣-4-({[5-{l-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]_ 1-甲基乙基}-1-(2,4-二氟苯基)_1H_咪 0坐_2_基]硫代}曱基)-N-[(〇比洛咬-μ基 氨基)羰基]苯磺醯胺 C C 、如° F 3-氣-4-[({l-(3,4-二氟苯基)_5_[ι_(4_ 氟 笨基)-1-曱基乙基]-1H-咪唾_2-基}硫 代)曱基]-N-[(吡咯啶-i_基氨基)羰基] 笨項醯胺 D ο HN、（） F 、~ 3-氣-4-({[l-(4-氟笨基)_5-{1_ 甲基 [4-(甲崎醯)本基]乙基卜米n基J 硫代}甲基)-Ν-[(»比咯咬_丨_基氨基)羰 基]苯磺醯胺 D oH F 〇 n --- 3-氣-4- [({1 -(3 -氯-4-氟苯基)_5_[ j _(4_ 氟< 本基)-1-曱基乙基]-1Η-咪唾_2_基} 硫代)甲基]-N-[(吡咯啶基氨基)羰 基]苯磺醯胺 D C NH^°x^ 太 H FV 。 F 4-({[5-{1-[4_(氨基續醯基)-3-氣苯基]_ L甲基乙基}-1-(3,4-二氟苯基)_1Η_， 唾-2-基]硫代}曱基)_3,5_二氟苯甲酸 A A 146445.doc -303 - 201040168
結構 名稱 cAMP (ECso) (nM) CRE-Luc (ECso) (nM) ^ V： F 2-氣-4-{l-[2-({[4-氣-3-(lH-四唑-5-基) 苯基]甲基}硫代)-1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1 -甲基乙基}苯磺醯胺 C C P φ ir F 5-|> 氣-5-({ [1 -(4-氟苯基)-5- {1 -甲基_ 1-[4-(甲磺醯)苯基]乙基}-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)苯基]-1H-四唑 D F 2-({[3-氣-4-(2-{5-[l-(3,4-二氯苯基)-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}乙基)-5_氛苯基]羰基}氨基)乙磺 酸 A A \λ F 3-氣-4-({[l-(3,4-二氟苯基)-5-{1-甲基-1-[4-(甲磺醯)苯基]乙基} -1H-咪唑-2-基]硫代}甲基)-N-[(吡咯啶-1-基氨基） 羰基]苯磺醯胺 D ^Λγ〇 F 3·氣-4-[«5-[1·(4-氣苯基)-1-曱基乙 基]-1-(2,4-二氟苯基)-ΐΗ-咪唑_2_基} 硫代)甲基]-Ν-[(°比洛咬-1-基氨基)幾 基]苯磺醯胺 D F 3-氣-4-[({5_[1-(3,4-二氟苯基甲基 乙基]-Η4·氟-3-甲基苯基)-1Η-咪唑-2_基}硫代)曱基]-Ν-[(0比嘻咬>1-基氨 基)#炭基]苯續醯胺 D C P 《；。。 F 4-({[5-{1-[4-(氨基項醯基)_3_氛苯基]· 1-甲基乙基}-1-(3_氣_4·氟苯基)_1Η_味 嗤_2-基]硫代}曱基)_3·氣-Ν-[(嗎啉-4- 基氨基)羰基]苯績酿胺 — C C 146445.doc -304- 201040168
結構 名稱 cAMP (ECso) CRE-Luc (ECso) (nM) (nM) F 4·{[(5-{1-[4-(氨基續醯基)_3_氣苯基]_ ΐ·曱基乙基Η-[4_氟-3-(曱氧基)苯 基]-1Η-咪唑-2-基)硫代]甲基卜3,5-二 氟-Ν-[(鳴琳_4_基氨基)幾基]苯續醢胺 A A F 4-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基)苯基]-卜曱 基乙基}-1-(5-氣"比啶-2-基)-ΐΗ-咪哇-2-基]硫代}曱基)-3,5-二氟-Ν-[(嗎琳-4-基氣基)幾基]苯項酿胺 C C ❹ °'^5^8^ R K 〇^〇τ Ο F 3-氣-4-({[5-{ Ι-p-氣-4-(甲氧基)苯基 1-甲基乙基}-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1Η-咪唑_2_基]硫代}甲基)-Ν-[(吡咯咬-1-基氨基)羰基]苯項醯胺 C C 3_ 氣_4-({ [5- {1 -[4-氣-3-(曱氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(3,5_二氟吡啶_2_基)-1Η·咪唾_2·基]硫代}曱基)-Ν-[(吡咯 咬-1-基氨基)羰基]苯磺醯胺 D Ο :^Λ^〇 F 3-氣-4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)·ι_ 甲基 乙基]-Κ3,5-二氟吡啶-2-基)-1Η-咪 嗤_2_基}硫代)曱基]-Ν-[(吡咯咬-1-基 氨基)叛基]笨續酿胺 D C cX^Vs^Q^h φ c, 00 F 3_氣-4·[({5-[1-(3,4-二氯苯基)-ΐ_ 曱基 乙基]·1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫 代)曱基]笨磺酸 C C 0*沪 "8χΜ^!Υ'〇 f 4_({〇{1-[4-(氨基續醯基)苯基]小甲 基乙基} -1 -(3,4-二氟苯基)_ i Η_咪唑_2_ 基]硫代}甲基)_3_氣-Ν-[(嗎啉-4-基氨 基)幾基]苯續醯胺 D •305- 146445.doc 201040168
結構 名稱 cAMP (EC50) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) F^；^V° F 3-氣-4-[({l-(2,4-二氟苯基)-5-[l-(3,4-二氟苯基)-1 -曱基乙基Η H-咪唑-2-基}硫代)曱基]-Ν-[(吡咯啶-1-基氨基） 羰基]苯磺醯胺 D C ΗΉ〜、〇 F 4-({[5_{1-[4·(氨基磺醯基)苯基]-1-甲 基乙基} -1 -(3 -氣-4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)-3-氣-Ν-[(嗎啉-4-基 氨基)幾基]苯續酸胺 D F ' 3-氣-4-({[5-{1-[3_(二氟甲基)-4-氟苯 基]-丨-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-味 唑_2·基]硫代}曱基)-Ν-{[(1-甲基乙基) 氨基]羰基}苯磺醯胺 C C F ^ 3-氣-4-({ [5-{ 1-[4-(二氟甲基)-3-氟苯 基]-1-曱基乙基}小(4-氟笨基)-1Η-咪 唑_2_基]硫代}甲基)-Ν-{[(1-甲基乙基) 氨基]幾基}笨確St胺 C C Φ 0 F 4-({[5_{1-[4-(氨基磺醯基)-3-氣苯基]-1-曱基乙基}-1-(5-氟"比咬-2-基)-1Η-咪 唑-2-基]硫代}甲基)-3,5-二氟苯曱酸 c C 9 F 3,5-二氟-4-({[1-(5-氟吼啶-2-基)-5-{1-曱基-1-[4-(曱磺醯)苯基]乙基}-1Η-咪 唑_2_基]硫代}曱基)苯甲酸 D F 5-(2-氣-5-{[(l-[4-氟-3-(曱氧基)苯基]-5-{1-曱基-1-[4-(曱磺醯)笨基]乙基卜 1H-♦坐-2-基)硫代]曱基}苯基)_ih- 四唾 C C 201040168 結構 名稱 cAMP (EC5〇) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) F 5-[2-氣-5-({ [1 -(3,4-二氟苯基)_5· {i _ 曱 基-1-[4-(甲磺醯)笨基]乙基卜1H_咪吐_ 2_基]硫代}甲基)苯基]-1H_四唑 D :ΊΑν、ο F 3-氣-4-[({5-[l-(3,4-二氣苯基)_ι_ 甲基 乙基]-1 -(4-氟-3-曱基苯基)_1H_咪唑_ 2_基}硫代)甲基]-N-[(吡咯咬-1—基氨 基)幾基]苯橫酿胺 C C 9 ΗΝ、Ό F 3·氣-4-({[5-{l-[4-氣-3-(甲氧基)苯基]_ 1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-iH-咪"坐-2-基]硫代}甲基)-Ν-[(1Η-"比咯-1-基氨 基)羰基]苯磺醯胺 C C V h:分。/ 3-氣-4-({[5-{1·[4-氯-3-(甲氧基)苯基]_ 1-甲基乙基}-1-(4·氟笨基)-1Η·味嗤-2-基]硫代}曱基)-N-[({(2R)·2-[(曱氧基） 曱基]。比咯咬-l-基}氨基)羰基]苯績醯 胺 c c 、。^又 Φ Cl ：xr«ΝΗί F N~2~-{[3-氣-4-({[5-{l-[4-氣-3-(曱氧 基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-1苯基)-1H-咪唑·2·基]硫代}甲基)_5_氟苯基] 羰基}-L-精胺酸 A A ^Acr〇 Cl 3-氣-4-({[5-{1·[4-氣-3-(曱氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(5-氯-4-甲基吡啶-2-基ΗΗ-咪唑-2-基]硫代}曱基)-Ν-[(吡 °各啶-1-基氨基)羰基]苯磺醯胺 D HOvJ^J HN'N^ F 3-氣-4-{[(5]1-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-[4-氟-3_(經基甲基)苯 基HH-咪唑-2-基)硫代]曱基}-Ν-[(吡 略啶-1-基氨基)羰基]苯磺醯胺 C c 146445.doc -307- 201040168
結構 名稱 cAMP (EC5〇) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) Φ F F 〔{[3-氣-4-({[5-{l-[4-氣-3-(曱氧基)苯 基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基)_1H-咪 嗤_2-基]硫代}曱基)-5_氟笨基]羰基} 氨基)甲磺酸 A A FrVi^,v° F ---------- 3-氣_4_[({1-(4-氟_3_曱基苯基)各[卜 (4·敗笨基)-1 -曱基乙基]_ 1H·咪唑-2-基}硫代)甲基]->1-[(吡咯咬_1_基氨基） 幾基]苯續醱胺 C O 〇h F ____________-一 N-[3-氣-4-({[5-{l-[4-氣-3-(甲氧基)苯 基]-1·曱基乙基}-1-(4_1苯基)_1H-咪 唾_2·基]硫代}甲基)-5-氟苯基]-L-α-天 冬醯胺酸 A A φ c, HNX〇、 ------ 3-氣-4-({[5-{l-[4-氣-3-(甲氧基)笨基]-1'甲基乙基}-1·(4-氣笨基)-iH-哺嗤-2-基]硫代}甲基)-N-{[(4-曱基哌嗪小基) 氨基]羰基}苯磺醯胺 C C Φ F HNv F 0 OH ----» 2-({[3-氣-4-({[5-{l-[4-氣-3-(甲氧基） 笨基]-1-甲基乙基}-1-(4_氟苯基)4H-咪唑-2-基]硫代}曱基)_5_氟苯基]羰 基}氨基)乙磺酸 A A V5 Ί倾'〇 F ----- 4-{[(5-{1-[4_(氨基磺醯基)-3-氣苯基]-1-曱基乙基}-1-[4-氟-3-(曱氡基)苯 基]-1H·咪唑_2·基)硫代]曱基卜3_氣_ N-[(哌啶-1-基氨基)羰基]苯績醯胺 C C [1 V o ------ 3-氣-4-({[5-{l-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]_ 1-曱基乙基}-1-(4-氟笨基)-1Η-σ米。全-2· 基]硫代}曱基)-N-[({(2S)_2-[(甲氧基） 甲基]n比略咬小基}氨基)幾基]苯續酿 胺 C C 146445.doc • 308- 201040168
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) v F OH N-[(4-{[(5-{l-[4-(氨基磺醯基)-3-氣苯 基]-1-甲基乙基}-1-[4-氟-3-(甲氧基） 苯基]-1H-咪唑-2-基)硫代]曱基}-3,5-二氟苯基)羰基]-β-丙氨酸 A A Ν-[(4-{[(5-{1-[4-(氨基磺醯基)-3-氣苯 基]-1-甲基乙基}-1-[4-氟-3-(甲氧基） 苯基]-1Η-咪唑-2-基)硫代]甲基}-3-說 苯基)羰基]-β-丙氨酸 A A 如冬 φ F。 F 2-({[4-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)-3,5-二氟苯基]羰基}氨 基)乙磺酸 A A :XVfs 如 F 1： F [({4-[({1-(3-氣-4-氟苯基)-5-[1-(3,4-二 氯苯基)-1-曱基乙基]-1Η-咪唑-2-基} 硫代)曱基]-3,5-二氟苯基}羰基)氨基] 曱磺酸 A A c,^ F HNV F 2-[({4-[({1-(3-氣-4-氟苯基)-5-[1-(3,4-二氣苯基Η-曱基乙基]-1Η-咪唑-2-基}硫代)甲基]-3,5-二氟苯基}羰基)氨 基]乙績酸 A A Φ F ηνλ°η F ({[4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]梳代}曱基)-3,5-二氟苯基]羰基}氨 基)曱磺酸 A A Q F __—-^ Ν~5~-{[3-氣-4·({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧 基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基)_ 1Η-咪唑_2·基]硫代}甲基)_5·氟苯基] 羰基}-L-鳥氨酸 A A 146445.doc •309 · 201040168
結構 > 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (EC5〇) (nM) , Η[(4-{[(5-{1-[4-(氨基磺醯基)-3-氣 笨基]-1-曱基乙基}-l-[4-氣-3-(甲氧 基)苯基]-1H-咪唑·2_基)硫代]曱基}_ 3,5-—氟本基)幾基]氨基}乙續酸 A A ^ ΗΝ> F 2_{ [(4-{[(5-{1-[4-(氨基續酿基)-3-氯 苯基]-1-甲基乙基}-1-[4-氣-3-(曱氧 基)苯基]-1Η-咪唑-；2-基)硫代]曱基}_3_ 敗苯基)幾基]氨基}乙續酸 A A V 。 F Ν 〜2 〜-{[3-氣-4-(2-{5-[1-(3,4-二氣苯 基)-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪 唑-2-基}乙基)-5-氟笨基]羰基}_l_精 胺酸 C C F 3·氣-4·({[5-{1-[4_ 氯·3-(曱氧基)苯基]-卜曱基乙基}·1-(4-氟苯基)-1Η-^°^-2-基]硫代}曱基)-Ν-[(1，3-噻唑-2-基氨 基)毅基]苯續酿胺 C C C, HN·^ V a F OH Ν-{[3-氣-4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基） 笨基]-1-甲基乙基}-1-(4_氣苯基)_1Η-咪唾-2-基]硫代}曱基)苯基]磺醯基}_ 3-羥基吡咯咬-1-甲醯胺 A D Q F 3-氣-4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]_ 1 -甲基乙基} -1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)-5-氟笨胺 A A 人 F Ν-[({[3-氣-4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基) 笨基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑·2·基]硫代}曱基)笨基]磺醯基} 氨基)羰基]甘氨酸 C 146445.doc -310- 201040168
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (EC5〇) (nM) Fr^s^IV T cT 3-氣-4-({ [5·{ i _[3_(二氟曱基)_4_ 氟苯 基]-l-曱基乙基H-(4_氟苯基)-1Η-咪 嗅-2_基]硫代}曱基)-N-[(吡咯咬-1-基 氨基)羰基]苯磺醯胺 D L J ,ΝΗ Ύ ο 3_ 氣-4_({[5-{1-[4-(二氟甲基)-3-氟苯 基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪 唑_2_基]硫代}甲基)·Ν-[(吡咯啶-1-基 氨基)叛基]苯續酿胺 C C %Ρ fK α τ αΝΗ 2-氣-4- {1 -[2-( {Ρ-氣·4-( {[(〇 比Ρ各咬_ 1 _ 基氨基)羰基]氨基}磺醯基)苯基]甲 基}硫代)-1 -(4-敗笨基)-1 Η-ϋ米α坐-5-基]-1-甲基乙基}抓甲基苯石黃醯胺 D Φ Cl F Ν 〜2〜-{[3-氣-4-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧 基)苯基]-1-曱基乙基}小(4_1苯基)_ 1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)-5-氟苯基] 幾基}-L-鳥氨酸 A A Me〇Xy-V -^>9 1 Ο 力。 F 3-氣-4-({[5-{l-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]_ 1-曱基乙基}-1-(5-氟-4-曱基》比咬-2-基)-1Η-咪《坐_2·基]硫代}甲基)_N七咣 °各咬-1 -基氨基)幾基]苯續酿胺 D C A Cl hnv^^nAnh V 0 太 OH H F N 〜2~- {[3 -氣-4-({[5_{1-[4-氣-3-(甲氧 基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)_ 1H-咪唑_2_基]硫代}曱基)_5_氟笨基] 羰基}-D-精胺酸 A A LJ ,NH t o 3_ 氣·4-[({5-[1-(3_ 氰基·4_ 氟苯基)-1_ 甲 基乙基Η -(4-氣笨基)-1 Η-σ米°坐-：2-基} 硫代)甲基]-Ν-[(〇比咯啶-1-基氨基)艘 基]苯磺醯胺 C C 146445.doc 311 - 201040168
結構 名稱 cAMP (EC5〇) (nM) CRE-Luc (ECso) (nM) 、。JV cT 3-氣-4-[({5-[l-(3-氱基-4_ 氟笨基)4_曱 基乙基]-l-[4_氟_3_(甲氧基)苯基]_1Η· 口米0坐~2_基}硫代)曱基]-Ν-[(°比洛咬-1-基氨基)羰基]笨續酿胺 C C Y Ύ qnh 3-氣-4-{[(5-{1-[3-氣-4-(曱磺醯)苯基]_ 1-曱基乙基}-1-[4_氟-3_(甲氧基)苯 基]-1Η-口米唑·2-基)硫代]曱基卜ν_[(〇λ 0各咬-1-基氨基)羰基]苯續醯胺 c C 、人^ h F 2-(3-{[氨基(亞氨基)曱基]氨基}丙小 炔-1-基)-5-[({5-[1-(3,4-二氣笨基)-1-甲基乙基]-1-[4_氟-Η曱氧基)苯基]-1Η-咪唑-2-基}硫代)甲基]苯曱酸曱酯 c c -〇V Ν 〜2〜-({[3-氣-4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧 基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)_5-氟苯基] 氨基}羰基)-L-精胺酸 A A 、。^) Fnh: F 2_(3_{[氨基(亞氨基)曱基]氨基}丙-1· 炔-1-基)-5-[({5-[1-(3,4_二氣苯基)小 曱基乙基]-l-[4-氟-3-(曱氧基)苯基]_ 1H』米唑-2-基}硫代)曱基]笨曱酸 C C 、。々 H>。 2-(3-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}丙基)_ 5-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)小曱基乙基]-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-lH-°米'•坐-2-基}硫代)甲基]苯甲酸 C c 、。^H jA| Cl 丫 NH Y 〇h\ h F N〜6〜-[氨基(亞氨基)曱基]-N〜2〜-{[3-氣 _4-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)-5-氟苯基]羰基}-L-賴 氨酸 A A •312、 146445.doc 201040168
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (_ F 1 3-氣-4-[({5-[1-(3-氰基·4-敗苯基)_1曱 基乙基]-1 -(4-氟苯基)_ 1 Η-咪唑-；2-基} 硫代)曱基]-Ν-{[(1_甲基乙基)氨基]羰 基}苯磺醯胺 C C Ύ γΗ F ' 3_氣-4-[({5-[1-(3-氰基·4-氟苯基)_ι•甲 基乙基]-1-[4-敗_3·(甲氧基)苯基]·1Η_ 味唾-：2-基}硫代)甲基]_Ν_ {[(】_甲基乙 基)氨基]羰基}苯磺醯胺 A A c|X^'C°i> LJ .νη Ύ ο 3-氣-4-[({5-[1-(3·氣-4-氟苯基)_ι_ 甲基 乙基]-1-(4_氟笨基)-1Η-"米〇坐_2_基}硫 代)甲基]-Ν-[〇比咯咬-1-基氨基)羰基] 苯磺醯胺 C C V ο,ΝΗ 3-氣-4-({[5-{1-[4-氟-3-(曱氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)-Ν-[(吡咯啶-1-基氨基） 羰基]苯磺醯胺 C C 、。^ F Ν〜2〜-[氨基(亞氨基)曱基]_Ν〜5〜 氣-4-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪嗤-2-基]硫代}甲基)-5-氟笨基]羰基}-L-鳥 氨酸 A A φ F νη F 1- {3-[4-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基)苯 基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-喷 嗤·2_基]硫代}曱基)-3,5-二氟苯基]丙- 2- 块-1-基}脈 A A F 2-(3-{[氨基(亞氨基)曱基]氨基}丙基 5-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]-1-曱 基乙基} -1 -(4-氟笨基)-1H-咪唑-2-基] 硫代}曱基)苯曱酸 C A 146445.doc -313· 201040168
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) ΦF F H3-[4-({[5-{l-[4-氯 _3_(甲氧基)苯 基H-甲基乙基}-1-(4_氟苯基)-1Η-咪 唆-2-基]硫代}曱基)_3,5_二氟笨基]丙 基}胍 A A 、。^ F 2-(3·{[Ιΐ基(亞氨基)甲基]氨基}丙_!_ 炔_1 -基)·5·({ [5_ {1 -[4_氣-Η曱氧基)笨 基]-1-甲基乙基Η-(4·氟苯基)-1Η-咪 唑-2-基]硫代}曱基)苯曱酸 A A C J .nh t o 3-氣-4-({[1-(4-氟苯基)-5-{1_ 曱基-μ [3-(曱氧基)-4-(甲磺酿)笨基]乙基卜 1Η-咪唑·2_基]硫代}甲基)-N_[(D比咯 °定-1 -基氨基)幾基]苯續醢胺 C Y NH，A^：Piv C J ,NH t 〇 4-({[5-{1-[4-(氨基確醯基)-3-(曱氧基） 苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η- 咪唑-2-基]硫代}甲基)·3·氣善[(吡咯 咬-1-基氨基)幾基]苯續g盘胺 C C t oH 4-{1-[2-({[2-氯·4-({[(吼咯咬-1-基氨 基)羰基]氨基}磺醯基)苯基]曱基}硫 代)-1-(4_氟苯基)-1Η-喃嗤-5-基]-1_曱 基乙基}-Ν-甲基_2_(曱氧基)苯項酿胺 C CCy；k^>^'NH: Φ F F 1_{4-[4-({[5-{1-[4·氣-3-(曱氧基)苯 基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪 唑_2_基]硫代}甲基)-3,5-二氟苯基]丁 基}胍 A A Φ ? F 1-{5-[4-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基)苯 基]-1-甲基乙基}·_1-(4-氣苯基)-1Η-味 唑-2_基]硫代}曱基)_3,5·二氟苯基]戊 |基}脈 A A 146445.doc -314· 201040168 Ο Ο
結構 名稱 cAMP (ECso) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) Q F 4-({[5_{ l-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-i_ 甲 基乙基} -1 -(4-氟苯基)-1 η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-3,5-二氟苯確酸胺 A A ς> ? F Ν' nh2 Ν-(3-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}丙 基)-4-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-ιη-咪唑-2-基]硫代}甲基)-3,5-二氧苯績醯胺 A A φ。… F ΗΝ—Ν 3-氯_4-({[5-{1-[4-氣·3-(甲氧基)苯基]_ 1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)_ιη-咪唑-2-基]硫代}甲基)-5-氟-Ν-[1-(1Η-四》坐-5-基)°底啶~4·基]苯甲醯胺 A A φ…' F ην^ν νη2 N-〇{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}丙 基)-3-氣-4-({[5-{l-[4-氣-3-(甲氧基)笨 基]-1-甲基乙基}-1-(4-氧笨基)_1H-咪 吐_2_基]硫代}曱基)·5_氟笨甲醯胺 A A V 。 F 3-氣 _4-({[5-{1-[4-氣 _3_(甲氧基)苯基]_ 1 -甲基乙基Η _(4-氟苯基)_ i Η_咪唑-2-基]硫代}曱基)-5-說-Ν-1Η-四。坐-5-基 苯曱醯胺 A A Φ f。Y F N Ν〜2〜-{[3 -氣-5-氟-4-({ [5-{ 1 -[4-氟-3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基卜1(4-氟苯 基)-1Η-咪唾-2-基]硫代}甲基)苯基]羰 基}七-精胺酸 A A F 4-({[3-氣·4-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基） 苯基]-1-曱基乙基氟笨基)_1Η_ °米°圭·2_基]硫代}甲基)-5-氟苯基]羰 基}氨基)丁酸 A A 146445.doc -315· 201040168
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) Φ F F 3-氣-4-({[5-{l-[4-氣-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-l-(4-氟笨基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)-Ν-[(1Η-四唑-5-基氨 基)羰基]笨磺醯胺 C C Φ F F 1-(2_{[4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基)苯 基]-1-甲基乙基)-1-(4-氟苯基)-1Η-咪 '來-2-基]硫代}曱基)-3,5-二氟苯基]氧 代}乙基)胍 A A ¢) nh2 F 4·({[5·{1·[4·氣-M曱氧基)苯基]-1-曱 基乙基} -1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}甲基)吡啶-2-胺 C C Φ F 5-[3-氣-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯 基]-1-甲基乙基氟苯基)-1Η-咪 唑_2_基]硫代}曱基)-5-氟苯基]_ι，3,4-噁二唑-2(3Η)-酮 A A F Ν 〜2 〜-({4-[({5-[1-(3-氨基-1，2-苯并異 噁唑-5-基)-1-曱基乙基]“-(φ·氟苯基)_ 1Η-咪唑冬基}硫代）甲基】_3_氣-孓氟 苯基}羰基)-D-精胺酸 A A C〇xjv^r° Φ F 3·[4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基)苯基] 甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-】Η-咪唑-2- 基]硫代}曱基)-3,5-二氟笨基]-1,2,4-噁 二唑-5(4Η)-酮 A A Φ F F ------- 5-({[4_({[5-{1-[4-氣-Η 甲氧基)笨基]_ 1-曱基乙基}-1-(4-氟笨基)·1Η-咪唑_2_ 基]硫代}甲基)_3,5-二氟苯基]氧代}甲 基)-1Η-四《坐 A A 146445.doc •316· 201040168
結構 名稱 cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) 0 ^ N〜2 〜-[(4- {[(5- {1 -[4-(教基續醯基)-3-氣苯基]-1-曱基乙基}_1_[4_氣_3_(甲氧 基)苯基]-1H-♦坐-；2-基)硫代]甲基卜3_ 氣-5-氣本基)幾基]-D-精胺酸 A A ^ 'NU Ν~2~-({4-[({5-[1-(3-氧基-l，2-苯并異 噁唑_5_基)-1-甲基乙基]-l-[4-氟-3-(甲 氧基)苯基]-1H-咪唑_2_基}硫代)曱 基]_3_氣-5·氣苯基}幾基)-D-精胺酸 A A Q F 3-氣-4-({[5-{l-[4-氣·3-(甲氧基)苯基]_ 卜甲基乙基}-1-(4-氟笨基)-ΐΗ-咪唑-2-基]琉代}甲基)-5-氣苯續酸 A A 3-{4_[({5-[1-(3-氣 _4-氣苯基)-ΐ-甲基 乙基H-[4_氟-H甲氧基)苯基]-1H-咪 唑-2-基}硫代)曱基]-3,5-二氟苯基}-N，N-二甲基丙-l-胺 A A — 2-氣-5-({[5-{l-[4-氣-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟笨基)_ih-咪唑-2-基]硫代}甲基)笨續酿胺 A A F 2-({[3-氯-4-({[5-{l-[4-氣-3-(曱氧基） 苯基]-1-甲基乙基}-1-(4_氟笨基)·1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基;)_5_氟苯基]磺醯 基}氨基)乙磺酸 A A ?°^如 0 F "U 1 HO F 2_({[4-({|>{1-[4-氯-3·(曱氧基)苯基]_ 卜甲基乙基Η·(4-氟苯基)_ιη-味唑-2-基]硫代}甲基)_3,5_二氟苯基]續醯基} 氨基)乙磺酸 A A 146445.doc -317- 201040168
結構 名稱 cAMP (ECso) (nM) CRE-Luc (ECso) (nM) Φ F F 1-(3-{[4-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基)苯 基]-1-曱基乙基Η-(4-氟苯基)-1Η-咪 唑-2-基]硫代}甲基)-3,5-二氟苯基]氧 代}丙基)胍 A A 、: Φ F F Κ2-{ [3,5-二氟-4-({[5-{ 1-[4-氟-3-(甲 氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯 基)-1Η-咪唑_2·基]硫代}曱基)苯基]氧 代}乙基)胍 A A φ。1： F 4-氣-5-({ [5- {1 -[4-氣-3-(曱氧基)笨基]-1-曱基乙基}-1-(4-敦笨基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)-2-氟苯續醯胺 A A 、Xy^s 七。…^ Φ F F 1-(3-{ [3,5-二氟-4-({[5-{ 1-[4-氟-3-(曱 氧基)苯基]-1-甲基乙基氟苯 基ΗΗ-咪唑-2-基]硫代}曱基)苯基]氧 代}丙基)胍 A A 崎 Cl Φ七2 F 2-氣-5-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟笨基)-1Η-咪唑-2- 基]硫代}甲基Η-氟苯續醯胺 A A Φ F F 1-(2-{[3-氣-4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧 基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟笨基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)_5_氟苯基] 氧代}乙基)胍 A A :X^々CI Φ °\ F νηΓν ^(2-((2-氣-5-({[5-{1-[4_ 氣-3-(甲氧 基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟笨基) 1Η·咪°坐-2-基]硫代}曱基Η-氟苯基] 氧代}乙基)胍 A C 146445.doc -318· 201040168
—---- 結構 名稱 cAMP (ECso) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) F _____ 3-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基)苯基]·1曱 基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-2,4-二氟苯續醯胺 A A F 1-[2-({4-[({5-[1-(3-氣斗氟笨基)小甲 基乙基]-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1Η-咪唑-2-基}硫代)曱基]-3,5-二氟苯基} 氧代)乙基]胍 A A Ο Φ F F (2Ε)-2-(3-{ [3-氣-4-({ [5- {1 -[4-氣-3-(甲 氧基)苯基Η-曱基乙基)-1-(4-氟笨 基)-1Η-咪唑_2_基]硫代}甲基)_5-氟苯 基]氧代}亞丙基)氨基胍 A A 、: Φ F F 1·(2-{[3-氣-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲 氧基)苯基Η-甲基乙基}-1-(4-氟苯 基)-1Η-咪唑·2·基]硫代}曱基)苯基]氧 代}乙基)胍 A A 0 Cl、^ CV Λ-ΝΗ2 Φ F F 1-(3-{[3-氣-4-({[5-{1-[4-氯-3-(曱氧 基)苯基]-1-曱基乙基Η-(4-氟苯基)-1Η-咪唑_2·基]硫代}曱基)_5·氟笨基] 氧代}丙基)胍 A A •…丨 ' Φ F F 1-(3-{[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲 氧基)苯基]-1-甲基乙基}-：[_(4-氟苯 基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)苯基]氧 代}丙基)胍 A A 、:^χ^知'资备》 __— 3-氣-4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]- 1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2- 基]硫代}曱基)-5-氟-N- 3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36, 39,42-十四氧代四十三炫_1_基苯磺醯 胺 A A 146445.doc -319· 201040168 結構 名稱 -—- cAMP (ECs〇) (nM) CRE-Luc (ECs〇) (nM) Φ F F Ν-(2-{[4·({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基)苯 基Η-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)_1Η_咪 °坐_2-基]硫代}曱基)-3,5_二氟苯基]氧 代}乙基)亞胺二醯亞胺二醢胺 A A 1-(3-{ρ-氯-4-氟-3-({[5-{1-[4-氟-3-(甲 、。^ 氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-1苯 V 基)-1 Η-咪唑~2_基]硫代}甲基)苯基]氧 A A τ 代}丙基)胍 146445.doc 320- 201040168 表
dl^va S1_3HUDDAADD c A
結構 u (Lh < 9 F D 10 φ Y F D 11 F C 12 X^s七 Φ c, F D 13 ◊ Cl F D 14 Φ。1 F D 15 cX^s 七 φε, F D 16 Φ C， F C 146445.doc -321 - 201040168
結構 P i u PLi < 17 ρΧΓ φ F D 18 ρΛΛ- φ F D 19 Φ c, F C 20 h：CXXj;^ Φ F D 21 :X^眷 Φ c, F D 22 Φ F F D 23 少f Φ C， F D 24 h：c.0)〇LJ!^s--q^f F A 25 H：〇：m：V?-p-F F C
=«: 結構 0 i u dH < 26 F c 27 〜φ F D 28 Φ C， F D 29 Φ c, F C 30 ^ F’ F A 31 g:：cuch^>f ^ F F C 32 F D 33 VF F D 34 h：CXXJ：Vs^ F A
146445.doc • 322 - 201040168 οο
% 結構 g u Ph < 35 φ Cl F D 36 IXXiVs-Oc, F D 37 Φ 乂 F D 38 Φ c, F C 39 φ °' F D 40 芯、。XXj:ls^0^f $/' F D 41 F A 42 ΙΧ^Λ3^ Φ c'^ F C
結構 s i u 1 < 43 φ c, F D 44 ch3 Φ C， F D 45 HsCCkT F A A 46 H3C Chi I c, ^ N^NH F N=N D 47 F A A 48 f 〇h 9 F C C 49 ch3 h3c ch3 T Hr F CH3 A C 50 Cc Φ F D 146445.doc -323 - 201040168 由前述應當認識到 實施方案用於說明的 發明的精神和範圍。 本發明不受限制。 目雖然在本文中描述了本公開的特定 的，但可做出多種修改而不偏離本 此，除了所附申請專利範圍以外， 【圖式簡單說明】 圖1是說明在受治療的 GLP-1水準的圖。 小鼠的腸内分泌STC-1細胞中的 圖2是說明在受治療的 1水準的圖。 乳腸内分泌GLUTag細胞中的GLP- 圖3疋°兒明在禁食的和餵食的正常C57BL6小鼠中化合物 對口服葡萄糖耐量的影響的圖。 圖4疋說明在C57BL6小鼠中化合物11和259對血漿總 GLP-1分泌的影響的圖。 146445.doc 324-

Claims (2)

  1. 201040168 七、申請專利範圍： 1. 一種式VIII的化合物或其藥學上可接受的鹽， X-N
    其中： X是=N-或=C(R4)-; R1 是 Rc ; 或X可以是=C(Rc)-，僅當R1是用1個、2個或3個RC10基 團任選地取代的苯基時； Rc選自苯基、-(C5-C6)-環烷基、-CH2-苯基、雜芳基和 用-ORC13、任選地取代的-(CVC4)烷 基’其中Rc的環狀基團可以用1個、2個、3個、4個或5 個RC1Q基團任選地取代，其中所述1個、2個、3個、4個 或5個RC1()基團獨立地選自Rci〇a和rC10B ,條件是rC不能 用多於2個Rc⑽基團取代，並且條件是用Rc1〇取rRc僅 能通過替換共價鍵結至Rc的碳或氮的氫而發生，其中 每個1?°1()八獨立地選自鹵代、氰基和用選自_〇H和鹵代 的1-3個基團任選地取代的烧基； 每個RC1G%]|立地選自_C(0)NH2、（5_6元）雜環烷基、 -0-CCVC4)烷基-RC11、_C(0)0RC12、〇c⑼〇rC12 和用 -OH或-C(0)0H任選地取代的_〇_(Cl_C4)烷基； RCU 是氰基、硝基、_N(RC12)2、_〇Rci2、_srC12、 -C(0)Rcl2、-C(0)〇Rc12、_c(〇)n(rci2)2、_s(〇)n(rC12)2、 146445.doc 201040168 -S(0)2N(RC12)2、-S(0)2RC12、-0C(0)Rcl2、-0C(0)0RC12、 -0C(0)N(Rcl2)2、-N(Rcl2)C(0)Rcl2、-N(RC12)C(0)0RC12、 -N(Rcl2)C(0)N(Rcl2)2或-N(Rcl2)C(=NRcl2)N(Rcl2)2 ; 每個RC12獨立地選自氫、-(Ci-Cd烷基和-(CVC4)鹵代 烧基； 每個RC13獨立地選自氫、_(Cl_C4)烷基和_(Cl_C4)鹵代 烧基； R2是-LD-RD1 ; LD是-[C(R)2]p-Y_[C(R)2]q_ ; P是0或1 : q是0或1 ; 每個R獨立地選自Η、-(CVC3)烷基' 鹵代、-OH和 -ch2oh ; Y是鍵、-S-、-s(0)2-、-CH(OH)-、-〇-、-C(H)=C(H)- 、-CHOXCVCO 烷基-、_(Cl_c4)烷基 _s_(Ci_c4)烷基-、 -(CVC4)烧基-nCRYhcVD烧基-、-C(H)(齒代）-、-(c]-c4)烷基-s(0)2-、_S(0)2_n(ry)_、_(Ci_c4)烷基 _〇_ 或 _C(0)_N(RY)- ’ 其中 RY是Η、-(cvc4)烷基、羥基（c,-c4) 烷基或—(CVCs)：^ 基-; RD1選自-(C6_Clcl)芳基、_N(H)-笨基、環烷基、雜環烷 基和雜芳基，其中Rdi可以用丨個、2個、3個、4個或5個 RD1G任選地取代，條件是用Rmo取代rD1僅可通過替換共 價鍵結至尺〇1的碳或氮的氫而發生，其中所述1-5個Rd】〇 基團獨立地選自A基團和B基團，條件是rD1不能用多於 146445.doc 201040168 2個B基團取代； 每個A基團，當它們存在時，獨立地選自ii代、 -CF3、-CN、-N〇2、-OH、在炫基處用獨立地選自-OH和 鹵代的1-3個取代基任選地取代的烷基和用獨 立地選自-OH和鹵代的1-3個取代基任選地取代的-(C!-C4)烷基；
    每個B基團，當它們存在時，獨立地選自_(Cl_C4)烷基 N(Rd,1)2 ； -C(0)-NH2 ； -C(0)-N(H)-0H ； -C(0)-N(H)-RD11C ;用RD11B任選地取代的_c(〇HCi_C4)烷基； -C(0)0H ; -S(〇)2-(Cl-C4) &*-N(RD11)2;-S(0)2- n(Rdii)rdhc . _S(〇)2-N(H)C(0)-N(Rd11)Rd11b ; -C(=NH)-NH2;用RD11B任選地取代的_c(〇)〇_(Ci_C4)烷基；在烷基 處用1個或2個RD11B任選地取代的_〇_(Ci_C4)烷基； -(：(〇)-雜裱烷基，其中所述_c(〇)_雜環烷基可以用rDUB 任選地取代，條件是用Rdub取代4(〇)_雜環烷基僅可通 過替換共價鍵結至_(：(〇)_雜環烧基的碳或氮的氯而發 生；在烷基處用1個或2個妒爪任選地取代的_c⑴)_ N(HHCi-C0)烧基；用氧代或^任選地取代的雜環烧 基條件疋用R取代所述雜環炫基僅可通過替換共價 鍵結至所述雜環烷基的碳哎f nn 厌^虱的虱而發生；用氧代成 RDU任選地取代的雜環烯其政瓜 ^ ^ 代旳雜％烯基，條件是用rD丨丨取 環烯基僅可通過替換妓彳胃# ’ m價鍵結至所述_烯基的碳或氮 的虱而發生；用rdh任選地 氮 rDH^, ^ A n的雜^'基’條件是用 R取代所述雜芳基僅可通過替換丘 朁換/、祕鍵結至所述雜芳 I46445.doc 201040168 基的碳或氮的氫而發生；用RD11C任選地取代的_S(0)2-(4-6元）雜環烷基，條件是ffiRDUC取代所述-s(0)2_(4-6 元）雜環烷基僅可通過替換共價鍵結至所述-s(〇)2-(4-6 元）雜環烧基的碳或氮的1而發生；用R 任選地取代 的-scoh-Nmc^OHcvco烷基；用RD11B任選地取代的 -scovNmcccocKcvco烷基；用RD11B任選地取代的 4(0)2-((^-04)烷基；在烷基處用1個或2個RD11BS選地取 代的-NCHhCCOHCVCO烷基；在烷基處用rD11B任選地 取代的-NCEO-CCCO-NCHHCi-Cd烷基；用1個或之個尺15"8 任選地取代的-(Ci-Ce)烷基；和用RD11B任選地取代的 一C=C一（Ci-C^)烧基； 每個RD11獨立地選自Η、-(C3-C6)環烷基、-OH、-(CV C4)鹵代烷基、用鹵代、-OH、-C(0)OH、-S(0)2OH、 C(0)OH、-NH2 或-N(H)C(=NH)NH2任選地取代的-(CVC4) 烷基，和在苯基處用選自甲氧基、羥基和i代的1-3個取 代基任選地取代的-(Ci-Cs)烷基-苯基； RD11B選自 Η ; -OH ; -CF3 ; PEG聚合物；-N(RD11)2 ; -C(0)OH ; -O-CCVCO烷基；-s(o)2oh ; -C(=NH)-NH2 ; -N(H)C(=NH)NH2 ； -C(H)=NC(=NH)NH2 ； -C(H)=NN(H)C(=NH)NH2 ; -N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2 ; -(^OHCVCd 烷基； -CKCVC4)烷基-C(0)OH ; (5-6元）雜芳基；用獨立地選自 鹵代、-OH、-S(0)2OH、C(0)OH、-NH2 和-N(H)C(=NH)NH2 的1-3個基團任選地取代的-(Ci-C^)烷基；用1個、2個或3 個RD11任選地取代的-(C0-C3)烷基-(5-8元）雜環烷基，條 146445.doc 201040168 件是用R川取代-(C〇-C3)烧基_(5_8元）雜環燒基僅可通過 替換共價鍵結至·((VC^基_(5_叫雜環燒基的碳或氮 的氫而m rD"任㈣取代的_(c〇_C3)烧基_(CVC6) 每·烧基和用1 - 5個鹵代任選地取代的芳義. 或R川和R㈣，當它們都存在並且各自連接至氮時， Ο ❹ 可與它們所連接的氮-起形成用選自以下的基團任選地 取代的（5-6元）雜環烧基：_(c3_C6)環㈣、_(c】-c4)函代 烷基、-OH、-S(0)2〇H、C(0)0H、_贿2、n(h)c(=nh)nh2、 用i代、-OH或-C(0)0H任選地取代的_((：1<4)烷基和在 苯基處用選自甲氧基、羥基和鹵代的“個取代基任選地 取代的-(CVC3)烧基-苯基’條件是所述（5_6元）雜環烷基 的取代僅可通過替換共價鍵結至所述(5_6元)雜環烷基的 碳或氮的氫而發生； RD11C選自 Η ; -OH ; -CF3 ; -〇-(Cl_C4)烧基；_(Ci_C4) 烷基-N(H)C(=NH)-NH2; -((VC3)烷基-(以元）雜芳基； 用獨立地選自i代…0H ' _s(〇)2〇H、c(〇)〇H、·ΝΗ2 和-叫印0：(=>^)>^2的i_3個基團任選地取代的_((：1(：4)烷 基，用一個（5-6兀）雜芳基任選地取代的_(c〇_c〇烷基_(5_ 6兀）雜環烷基，條件是用（5_6元）雜芳基取代所述_(c『c〇 烷基-(5-6 το)雜環烷基僅可通過替換共價鍵結至所述 -(Cq-CO烷基-(5-6元）雜環烷基的碳或氮的氫而發生；用 選自-OH和-(C^-C：3)烷基的！個、2個或3個基團取代的 -(CVC3)烷基-(5-6元）雜環烷基，條件是所述_(Cq_C3)烷 基-(5-6兀）雜環烧基的取代僅可通過替換共價鍵結至所 146445.doc 201040168 述-(C0-C3)烷基-(5-6元）雜環烷基的碳或氮的氫而發生和 在芳基處用1-3個鹵代任選地取代的_(c〇_C3)烷基_芳基； R是H、烧基或鹵代； R5是-[C(R8)2]-苯基、，[C(R8)2]_萘基或 _[c(r8)2]_(5_i〇 元）雜芳基’其中所述雜芳基選自（苯并[d][1,3]間二氧雜 環戊稀基、苯并[d]異喔嗤、啥η惡你基、啥淋基和 2,3,4a，8a-四氫苯并[b][l，4]二氧雜環己烯基，其中所述R5 的環狀基團用1個、2個、3個、4個或5個RA10任選地取 代’條件是用RA1Q取代R5僅可通過替換共價鍵結至尺5的 碳或氮的氫而發生，其中所述1-5個以10基團獨立地選自 RA1QA基團和RA1GB*團，條件是R5不能用多於2個RA10B基 團取代； 每個R ，當它們存在時’獨立地選自画代、烧氧 基、羥基、-CN、-OCF3、-(CVC4)烷基和-NH2， 每個RA1GB ’當它們存在時，選自_0_(Cl_c4)烷基 -RA11、-s(o)2-nh2、-s(o)2ch3、-N(H)-S(0)2CH3、 -S(0)2N(H)-CH3、-C(0)0H、-(C】-C4)烷基-oh、 -C(〇)NH2,和用選自-〇11和_代的1-3個基團取代的-(Cj-c4)烷基； RAn選自-C(0)0H、（5-6元）雜環烷基、鹵素、氰基、 硝基、-((VC4)烷基、-N(RA12)2、-ORA12、-SRA12、 -N(ORA12)RA12、-c(o)rA12、-c(o)orA12、-c(o)n(ra12)2、 -n(ra12)s(o)ra12、-n(ra12)s(o)2rA12、-s(o)n(ra12)2、 -S(0)2N(RA12)2、-s(o)2rA12、-oc(o)rA12、-oc(o)orA12 ' 146445.doc 201040168 -0C(0)N(RA12)2、-N(RA12)C(0)RA12、-N(RA12)s(〇)2RA12、 -N(RA12)C(〇)〇RA12 > -N(RAI2)C(0)N(RA12)2 . -N(Ra,2)C (=NRa丨2)N(rA12)2和雜芳基，其中每個rA12獨立地是 氫、-(CVC4)烷基或-(CVC4)鹵代烷基；並且 母個R獨立地是氫、鹵素或甲基或兩個r8與它們兩個 連接的碳一起形成（c3-c6)環烷基或（3-6元）雜環烷基。 2.如請求項i之化合物 學上可接受的鹽： 其具有結構式（VI)或（VII)，或其藥 o RVn Rc N-N rA^n^rD 或 (VI) (VII) Ra是-[C(CH3)2]-苯基、-[c(CH3)2]-萘基或-[c(ch3)2]- (5-10元）雜芳基，其中所述雜芳基選自（苯并3]間二 氧雜環戊烯基、苯并[d]異噁唑、喹噁琳基、喹琳基和 〇 2,3,4a，8a-四氫苯并[b][l，4]二氧雜環己烯基，其中ra的 環狀基團用1個、2個或3個RA10任選地取代，條件是用 RA1Q取代所述RA的環狀基團僅可通過替換共價鍵結至所 述RA的環狀基團的碳或氮的氫而發生； 每個RA1<3獨立地選自鹵代、烷氧基、羥基、用選自 -OH和鹵代的1-3個基團任選地取代的烷基、 -nh2、-s(o)2-nh2、-s(o)2ch3、-N(H)-S(0)2CH3、 -S02N(H)-CH3、-CN、-C(0)0H、-(Ci-C4)烷基-OH、 -OCF3和 _C(〇)NH2 ; 146445.doc 201040168 R疋苯基、-CHy苯基、-(eve6).環烷基、_CH2_苯基 或吡啶基，其中RC的環狀基團可以用1個、2個或3個RCI0 基團任選地取代，條件是用RC1〇取代所述以的環狀基團 僅可通過替換共價鍵結至所述Rc的環狀基團的碳或氮的 氫而發生，並且其中所述i個、2個或3個Rcio基團獨立地 選自RC1〇、dRc1〇B ’條件是RC不能用多於1個Rc丨0B基團 取代； 每個RC10A獨立地選自鹵代和用選自_〇H、曱氧基、 -CF3和鹵代的1-3個基團任選地取代的_(Ci_C3)烷基； RC10B選自-C(0)NH2 ; (5-6元）雜環烷基；用_〇H、 -C(0)0H或烷基]2任選地取代的_0_(Cl_C4)烷 基；和用-NC-CCi-CJ烷基]2取代的-(Q-C4)烷基； RD 是-LD-RD1 ; LD是-Y-[C(R)2]q_ ; q是0或1 ; 每個R獨立地選自Η、-(CVC3)烷基（-CH3)、鹵代、 -OH和-CH2OH ; Y是鍵、-S-、_S(0)2-、-Ο-、-C(H)=C(H)-、-C(0)-(Ci-c4)烷基-、-(CVC4)烷基-S-CCVC4)烷基-、-(CVC4)烷基-NiRYHCKCd 烷基-、-C(H)(鹵代）-、-((VC4)烷基-s(0)2-、-S(0)2-N(RY)-、-(CVC4)烷基-Ο-、-C(H)(〇H)-或-C(O)-N(RY)-，其中RY*H、-(CVC4)炫基、羥基（CVC4)炫基或 —CeC—(CVC3)烷基-;RD 是-LD-RD1 ; 146445.doc -8- 201040168 P是0或1 ; q是0或1 ; 每個R獨立地選自Η、-(Ci-C;)烷基、鹵代、_〇η和 -ch2oh ; Y是鍵、-S-、_s(0)2-、-CH(OH)-、_〇_、_c(H)=C(H)- 、-(:(0)-((^-04)烧基-、-(CVC4)燒基炫基-、 -(CVC4)烧基烧基-、_c(H)(鹵代）、-(Ci- c4)烷基-S(0)2-、-S(0)2-N(RY)-、-(q-Cd 烷基-Ο-或 〇 _C(0)_N(rY)- ’ 其中 rY*H、-(c】-c4)烧基、羥基（Ci-Cd 烧基或一C=C—(Ci-C^)燒基-; RD1選自-(C6-C10)芳基、-N(H)-苯基、環烷基、雜環烷 基和雜芳基，其中RD1可以用1個、2個、3個或4個RD1〇任 選地取代，條件是用RD1G取代r° 1僅能通過替換共價鍵結 至RD1的碳或氮的氫而發生，其中所述丨_4個rdio基團獨 立地選自A基團和B基團，條件是rd1不能用多於2個b基 團取代； ❶ 每個A基團，當它們存在時，獨立地選自鹵代、 -CF3、-CN、-N02、-OH、在烷基處用獨立地選自·〇Η和 鹵代的1-3個取代基任選地取代的_〇_(Ci_C4)烷基和用獨 立地選自-OH和鹵代的1-3個取代基任選地取代的_((：1_ C4)院基； 每個B基團，當它們存在時，獨立地選自_(Ci_c4)烷基 N(RD11)2 ； -C(0)-NH2 ； -C(0)-N(H)-0H ； -C(0)-N(H)-R ，_c(0)_(ci-c4)烷基；-C(0)OH ; -(:(0)0-((^-04)烷 146445.doc -9· 201040168 基；-SiPVCCrC^)烷基-N(RD11)2 ; -S(0)2-N(RD11)RD11c ; -SCOL-l^i^CCOHCVCO烷基；-8(0)2-:^(11)(:(0)0-((^- c4)烷基；-S(0)2-N(H)C(0)-N(RD11)RD11B ; -S(0)2-(Cl_ C：4)烷基；用RD11B任選地取代的_c(〇)_雜環烷基，條件是 用RDnB取代所述-c(o)-雜環烷基僅可通過替換共價鍵結 至-C(0)-雜環烧基的碳或氮的氫而發生；在烧基處用1個 或2個RD11B任選地取代的-C(0)_N(H)_(Cl_C6)烷基；用氧 代或RDU任選地取代的雜環烷基，條件是用RDH取代所 述雜環烷基僅可通過替換共價鍵結至所述雜環烷基的碳 或氮的氫而發生；用氧代或RD11任選地取代的雜環烯 基，條件是用rd 11取代所述雜環浠基僅可通過替換共價 鍵結至所述雜環烯基的碳或氮的氫而發生；用RD11任選 地取代的雜芳基’條件是用rd1 1取代雜芳基僅可通過替 換共價鍵結至所述雜芳基的碳或氮的氫而發生；在烷基 處用1個或2個RD11B任選地取代的_〇_(Ci_C4)烷基；用 RD11C任選地取代的-S(〇)2-(4-6元）雜環烷基，條件是用 RD11C取代所述-S(0)2-(4-6元）雜環烷基僅可通過替換共價 鍵結至所述-S(0)2-(4-6元）雜環烷基的碳或氮的氫而發 生；在烷基處用1個或2個RD11B任選地取代的_n(H)_ (:(0)-((^-(34)烷基；在烷基處用rDub任選地取代的 -N(H)-C(0)-NCHHCVC3)烷基；用 1個或 2個 rd11b任選地 取代的-(Ci-C6)烧基；_c(=NH)-NH2和用RD11B任選地取代 的一CeC—(C〗-C3)烧基； 每個RDU獨立地選自H、_(Ci_C4)鹵代烷基、_(C3_C6pf〈 146445.doc •10· 201040168 院基、-OH、在苯基處用選自甲氧基、羥基和鹵代的ι_3 個取代基任選地取代的_(Cl_c3)烷基-苯基和用鹵代、 -C(0)0H、-OH、-s(0)20H、C(0)0H、·ΝΗ2 或 -N(H)C(=NH)NH2任選地取代的·(CrCj烷基； RD11BiS ^ Η ； -OH ； -CF3 ； -NH2 ； -C(0)〇H ； -(CH2)M-C(0)0H ； -0-(CrC4)炫基；-S(〇)2〇h ; -C(=NH)-NH2 ; -N(H)C(=NH)NH2 ; -C(H)=NN(H)C(=NH)NH2 ； -N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2 ； -C^OHCi-Cs)烧基；_〇_(Ci_c4)烧基 _c(〇)〇H ; _(C3_C6) 環烧基；（5-6元）雜芳基；用獨立地選自鹵代、_〇H、 -S(0)20H、C(0)〇H、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2 的 1-3個基 團任選地取代的-(CVC4)烷基；用1個、2個或3個RDn任 選地取代的-(5-6元）雜環烷基，條件是用RDn取代所述_ (5-6元）雜環烧基僅可通過替換共價鍵結至所述_(5_6元） 雜％燒基的碳或氮的氫而發生；和用1 _3個函代任選地取 代的芳基； 或RDU和RD11B，當它們都存在並且各自連接至氮時， 可與它們所連接的氮一起形成用選自以下的基團任選地 取代的（5-6元）雜環烷基：環烷基、_(Ci_C4)鹵代 烷基、-OH、-S(0)2〇H、C(0)0H、-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、 用ll代、-OH或-C(0)〇H任選地取代的_(CVC4)烧基和在 苯基處用選自甲氧基、羥基和鹵代的丨_3個取代基任選地 取代的-(q-c：3)烷基-苯基，條件是所述（5_6元）雜環烷基 的取代僅可通過替換共價鍵結至所述（5_6元）雜環烷基的 碳或氮的氣而發生；並且 146445.doc -11 - 201040168 RD11C選自 Η ; -OH ; -CF3 ; -〇-(Cl_C4m 基；_(Ci C4) 烧基-N(H)C(=NH)-NH2; -(Co-C3)烧基 _(5_6 元）雜芳美. 用獨立地選自鹵代、-OH、-S(0)20H、C(〇)〇h、nh 和-N(H)C(=NH)NH2的1-3個基團任選地取代的烧 基；用-(5-6元）雜芳基任選地取代的-(CQ-(：3)烷基_(5_6元） 雜環烧基，條件是所述-(CVC3)烷基-(5-6元）雜環院基的 取代僅可通過替換共價鍵結至所述-(Cg-C3)燒基_(5_6元） 雜環炫基的碳或氮的氫而發生；用選自和_(Ci_C3)产 基的1個、2個或3個基團取代的-(Co-CJ烷基_(5_6元）雜環❹ 烷基，條件是所述-(C0-C3)烷基-(5-6元）雜環烷基的取代 僅可通過替換共價鍵結至所述_(Cq_C3)烷基_(5_6元）雜環 烧基的碳或氮的氫而發生；和在芳基處用1_3個自代任選 地取代的-Cq-C〗）烧基-芳基。 3.如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： X是=C(R4)-; 每個R獨立地選自H、-(Cl-C3)烷基、_〇H和_Ch2〇H; Y是-s-、_s(o)2-、_CH(0H)_、_c(h)=c(h)_、c(〇)❹ 、-(CVC4)烧基-s-、-(Cl_c4)烧基·N(KY)_、_C(H)(_ 代）_ 、-(CVC4)烧基-s(0)2-、_s(〇)2_n(ry)_、_(Ci_c4)烧基 _〇- 或-C(〇)-N(RY)-，其中ry*h、_(Ci_c4)烷基或羥基（Ci_ C4)烷基； RD1選自苯基-(C6-C10)芳基、_N(H)_ 苯基、_(C5_C6)環 烧基、雜％烧基或雜芳基，其中rD 1可以用1個、2個、3 個或々個尺⑽任選地取代，條件是用rD1g取代rD1僅能通 146445.doc -12- 201040168 過替換共價鍵結至RD1的碳或氮的氫而發生，其中所述1_ 4個RD1G基團獨立地選自A基團和B基團，條件是Rdi不能 用多於2個B基團取代； 每個A基團，當它們存在時，獨立地選自鹵代、 -CF3、-CN、-N〇2、·ΟΗ、在烧基處用獨立地選自_〇h和 鹵代的1 -3個取代基任選地取代的烧基和用獨 立地選自-OH和鹵代的1-3個取代基任選地取代的_(Cl_ C4)烷基； 〇 每個B基團，當它們存在時，獨立地選自_(Ci_c4)烷基 N(RD11)2 ; -C(0)-NH2 ； -C(0)-N(H)-OH ； -C(0)-N(H)-pDiic ; _c(〇)_(Ci_C4)烧基；c(〇)〇h ; _c(〇)〇_(Ci_C4)院 基；-s(o)2-(c丨-C4)烷基-N(RD丨丨)2 ; -S(0)2-N(RD")RDUC ; -SCOh-NCHfCOHCVCO烷基；-8(0)2-:^(^)(:(0)0-((^- c4)烷基；-s(o)2-N(H)c(o)-N(RD11)RD11B ; -s(o)2-(Cl_ C4)烷基；用RD11B任選地取代的_c(〇)_雜環烷基，條件是 用RD11B取代所述-C(o)-雜環烷基僅可通過用RD11B替換共 〇 價鍵結至所述-C(0)-雜環烷基的碳或氮的氫而發生；在 烷基處用1個或2個β°11Β任選地取代的_c(〇)_N(H)_(Ci_ C6)烷基；用氧代或RDn任選地取代的雜環烷基，條件是 用R取代雜環烧基僅可通過替換共價鍵結至所述雜環 烷基的碳或氮的氫而發生；用氧代或尺〇11任選地取代的 雜環烯基，條件是用RD11取代所述雜環烯基僅可通過替 換共價鍵結至所述雜環烯基的碳或氮的氫而發生；用 RDn任選地取代的雜芳基，條件是用rD1丨取代所述雜芳 146445.doc 13 201040168 基僅可通過替換共價鍵結至所述雜芳基的碳或氮的氫而 發生；在烧基處用1個或2個RD11B任選地取代的 C〇烷基；ffiRDllc任選地取代的-S(0)2_(4_6元）雜環烷 基，條件是用RD11C：取代所述-S(0)2-(4-6元）雜環炫基僅可 通過替換共價鍵結至所述-S(0；h-(4-6元）雜環烷基的碳或 氮的氫而發生；在烷基處用1個或2個RDUB任選地取代 的烧基；在烧基處用汉⑴⑺任選地取 代的-NCHhCHCO-NCHHiVCO烷基；用1個或2個rD11B任 選地取代的-(Ci_C6)炫基，-C(=NH)-NH2和用RD11B任選地 取代的一C^c—(Cj-CJ烷基； 每個RDU獨立地選自Η、-(C3-C6)環烧基、_(c丨-C4)鹵代 烧基；-OH、-S(0)20H、C(0)0H、-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、 用鹵代、-OH或-C(0)0H任選地取代的-(q-CU)烧基、在 苯基處用選自曱氧基、羥基和i代的1-3個取代基任選地 取代的-(C^-Cd烷基-苯基； RD11B選自 Η ; -OH ; -CF3 ; -N(RD11)2 ; _c(〇)〇H ; (cvc4)烧基；-S(0)20H ; -C(=NH)-NH2 ; -N(H)C(=NH)NH2 ; -C(H)=NN(H)C(=NH)NH2 ; 烷基 _c(0)0H ; -N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2 ; (5-6 元）雜芳基；_c(0)· (C!-C3)烧基；用獨立地選自鹵代和_〇h的1-3個基團任選 地取代的-(C1-C4)烧基；用獨立地選自齒代、_〇h、 -S(0)20H、-C(0)0H、-NH2 和-N(H)C(=NH)NH2 的 1-3 個 基團任選地取代的-(CVC4)烧基；用1個、2個或3個RD11 任選地取代的-(C0-C3)烷基-(5-8元）雜環烷基，條件是用 146445.doc -14- 201040168 RD11取代-(CQ-C3)烷基-(5-8元）雜環烷基僅可通過替換共 價鍵結至所述-(C〇-C3)烧基-(5-8元）雜環烧基的碳或氮的 氫而發生；用^011任選地取代的-(C〇-C3)烷基-(C3-C6)環 烷基和用1-3個鹵代任選地取代的_(c6-c1())芳基； 或RD11和RD11B，當它們都存在並且各自連接至氮時， 可與它們所連接的氮一起形成用選自以下的基團任選地 取代的（5-6元）雜環烷基：-OH、-(CVC4)鹵代烷基、 _s(o)2oh、C(0)OH、-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、-(C3-C6) 〇 環烧基、用iS代、-〇H或-C(0)0H任選地取代的 烧基和在苯基處用選自曱氧基、經基和鹵代的1_3個取代 基任選地取代的-(CrC3)烷基-苯基，條件是所述（5_6元） 雜環烧基的取代僅可通過替換共價鍵結至所述（5_6元）雜 環烷基的碳或氮的氫而發生；並且 RD11C選自 Η ; -OH ; -CF3 ; -CKCVC4)烷基；_(Cl-C4) 烧基-N(H)C(=NH)-NH2; -(C0-C3)烷基-(5-6 元）雜芳基； 用獨立地選自齒代、-OH、-S(0)2〇H、C(〇)〇H、-NH2 ❹ 和-N(H)C(=NH)NH2的I-3個基團任選地取代的_(Ci_c4)烧 基；用-(5-6元）雜芳基任選地取代的-(C〇-C3)烷基_(5-6元） 雜環烧基’條件是所述-(CG-C3)烧基-(5-6元）雜環烧基的 取代僅可通過替換共價鍵結至所述-(CG-C3)烷基_(5_6元） 雜環烧基的碳或氣的氫而發生；用選自-〇只；和烧 基的1個、2個或3個基團取代的-(C0-C3)烷基元）雜環 烧基’條件是所述-(C0-C3)烧基-(5-6元）雜環燒基的取代 僅可通過替換共價鍵結至所述-(CG-C3)烷基_(5_6元）雜環 146445.doc -15- 201040168 烷基的碳或氮的氳而發生；和在芳基處用1-3個鹵代任選 地取代的_C〇-C3)烷基-芳基。 4,如請求項1或3項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其 中： X是=C(R4)-; Y是鍵、_8-'_8(〇)2-、-(：11((：113)-8(〇)2-、_(：叫0113)- s-、-ch(ch3)-s(o)2-、-ch(oh)-、-ch(ch3)-o-、-c(o)-、-(ch2)-s_、_ch2-n(ry)_、_ch(鹵代）-、_ch2-s(0)2- 、-S(0)2-N(Ry)-、-(CH2)-0-或-C(0)-N(RY)-，其中 RY 是 H、-(CVC3)烷基或羥基（Cl_C3)烧基， 每個R獨立地選自Η、-CH3、-OH、F和-CH2OH ; RD1選自苯基、-N(H)-苯基、-(C3-C6)環烷基、-(5_6元） 雜環烷基、-(5-6元）雜芳基-(5-6元）雜環烷基和-(5-6元）雜 方基’其中RD1用1個、2個或3個RD10任選地取代，條件 是用RD1G取代RD1僅能通過替換共價鍵結於RIM的碳或氣 的氫而發生，其中所述1-3個1^1()基團獨立地選自a基圏 和B基團’條件是RD1不能用多於1個B基團取代； 每個A基團，當它們存在時，獨立地選自鹵代、 -CF3、-CN、-N〇2、-OH、用獨立地選自-OH和鹵代的 3個取代基任選地取代的-0-(Ci-C4)烧基和用獨立地選自 -OH和鹵代的1-3個取代基任選地取代的-(CVCO烧基； 所述B基團選自-O-CCi-CO烷基-C(0)0H ; -〇-(Cl_C4)燒 基；-0-(Ci-C4)烧基-C(0)-(Ci-C3)院基；-◦-(Ci-Cd烧基 N(RDU)2 ; -(CVC4)烷基-C(0)0H ; -(5-6 元）雜芳基； 146445.doc -16· 201040168 -C(=NH)-NH2 ； -S(0)2-N(H)C(0)-(C!-C4) ^ 1- ； -S(0)2-N(H)C(0)0-(C丨-C4)烷基；4(0)2-1^(11)(:(0)-:^(11)-((^-(:4) 烷基；-S(0)2-N(H)C(0)-N(H)-(5-6元）雜環烷基；-S(0)2-(CVC3)烷基；-O-CC^-CO 烷基-N(H)-C(=NH)-NH2 ; -o-(CVC4)烷基-(5-6 元）雜芳基；-(CVC4)烷基 N(RD11)2 ; -C(0)-NH2 ； -C(0)-N(H)-0H ； -C(0)-N(H)-RDllc ； -C(O)-(cvco烷基；-c(o)oh ; -(:(0)0-((^-(:4)烷基；-S(0)2-NH2 ;用氧代或甲基任選地取代的-O-CCVCd烷基-(5-6 Ο 元）雜環烷基，條件是所述-O-CCi-CU)烷基-(5-6元）雜環烷 基的取代僅可通過替換共價鍵結至所述-0-((^-(^4)烷基-(5-6元）雜環烷基的碳或氮的氫而發生；用-S(0)20H、 -C(0)0H、-NH2任選地取代的-C(0)-(5-6元）雜環烷基， 或在烷基處用選自-S(0)20H、-C(0)0H、-NH2和 -N(H)C(=NH)NH2的1個或2個基團任選地取代的-c(0)-NCHHCVCd烷基，條件是所述-C(0)-(5-6元）雜環烷基的 取代僅可通過替換共價鍵結至所述-C(0)-(5-6元）雜環烷 Ο w 基的碳或氮的氫而發生；用氧代或rD11任選地取代的-(5- 6元）雜環烷基，條件是所述-(5-6元）雜環烷基的取代僅可 通過替換共價鍵結至所述-(5-6元）雜環烷基的碳或氮的 氫而發生；在烷基處用選自-S(0)20H、C(0)OH、-NH2 和-N(H)C(=NH)NH2的1個或2個基團任選地取代的 -S(0)2-N(H)-(Ci_C4)烧基；在所述（C1-C4)烧基處用選自 -S(0)20H、C(0)0H、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2 的 1個或 2 個基團任選地取代的-SCOh-NCCVCd烷基-(CVC4)烷基； 146445.doc -17· 201040168 用-S(0)20H、C(0)0H、-NH2 或-N(H)C(=NH)NH2任選地 取代的-S(0)2-(4-6元）雜環烷基，條件是所述-S(0)2-(4-6 元）雜環烷基的取代僅可通過替換共價鍵結至所述-s(o)2-(4-6元）雜環烷基的碳或氮的氫而發生；在烷基處用選 自-S(0)20H、C(0)OH、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2 的 1 個 或2個基團任選地取代的烷基；在烷 基處用選自-s(o)2oh、c(o)oh、-nh2或-n(h)c(=nh)nh2 任選地取代的烷基；用選自 -s(o)2oh、c(o)oh、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2的 1個或 2 〇 個基團任選地取代的-(q-Cd烷基；和用選自 -S(0)20H、C(0)0H、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2 的 1個或 2 個基團任選地取代的一CsC—(CrCO烷基； 每個RD11獨立地選自Η、-(C3-C6)環烷基、-OH、 -S(0)20H ' C(0)0H ' -NH2 ' -N(H)C(=NH)NH2 ' -(C!-C4) 鹵代烷基、在苯基處用選自曱氧基、羥基和ifi代的1-3個 取代基任選地取代的-(CrCO烷基-苯基和用鹵代、-OH 或-C(0)0H任選地取代的-(CVC4)烷基； Ci RD11B選自 Η ; -OH ; -CF3 ; -N(Rd11)2 ; -C(0)0H ; -0-(CrC4)烷基；-s(o)2oh ; -C(=NH)-NH2 ; -N(H)C(=NH)NH2 ; -C(H)=NN(H)C(=NH)NH2 ； (5-6 元）雜芳基； -N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2 ； -0-CCVC4)烷 基 -C(0)OH; -(C〇-C3)烷基-(5-8 元）雜環烷基；-(：(0)-((：!-C3)烷基；用獨立地選自鹵代、-OH、-S(0)2OH、 C(0)OH、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2的1個或2個基團任選 146445.doc -18· 201040168 地取代的-(C]-C4)烷基；用RDU任選地取代的-(C(rC3)烷 基_(匕_(：6)環烷基；和用1-3個鹵代任選地取代的苯基； 並且 p D 1 1 C sge：, 遊自H ; -OH ; -CF3 ; -ckcvco烷基；用獨立地 選自 i 代、_〇H、_S(〇)2〇H、c(〇)〇H、_NH2 和 _N(H)C(=NH)NH2的1-2個基團任選地取代的-(CkQ)烷 基’ -(C0-C3)烷基-(5-6元）雜環烷基；用（5-6元）雜芳基任 選地取代的-C(〇)-(5-6元）雜環烷基，條件是所述-c(0)-Ο (5-6 tl )雜環烷基的取代僅可通過替換共價鍵結至所述 -C(0)-(5-6元）雜環烷基的碳或氮的氫而發生；用選自 -OH和-(CVC3)烷基的1-3個基團取代的-(C〇-C3)烷基-(5-6 元）雜環烷基；-(CVC4)烷基-N(H)C(=NH)-NH2 ; -(C〇-C3) 烧基-(5-6元）雜芳基和在苯基處用ι_3個鹵代任選地取代 的_(C〇-C3)烧基-苯基。 5.如請求項1、3或4中任一項之化合物或其藥學上可接受 的鹽，其中： ® P是 0 ; Y是鍵、-8-、-8(0)2-、-(：取(：113)-8(0)2-、-<：11((：113)-S-、-CH(CH3)-S(0)2-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-0-、 -C(H)=C(H)-、-C(O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、 -CH(_ 代）-、-CH2-S(0)2-、-s(o)2-n(h)_、-S(0)2-N(Ry)-、-(CH2)-0-或-C(0)-N(RY)-，其中RY是 H、-((VC4)烷基 或羥基（CVCU)烷基； 每個R獨立地選自Η、-(CVC2)烷基、氟、_〇h和 146445.doc -19- 201040168 -ch2oh ； RD1選自苯基、-N(H)-苯基、環己基、環戊基、哌啶 基、π底嗓基、-比》各咬基、嗎琳基、1,2,3,6-四氫。比咬、雜 芳基雜環烷基、吡啶基、噁唑基、吡嗪基、喹啉基、 1，2,4-噁二唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基和吡唑基，其中111)1 可以用1個、2個或3個Rmo任選地取代，條件是用RD10取 代RD1僅能通過替換共價鍵結至RD1的碳或氮的氫而發 生，其中所述1 -3個RD1()基團獨立地選自A基團和B基 團，條件是RD1不能用多於1個B基團取代； 每個A基團，當它們存在時，獨立地選自鹵代、 -CF3、-CN、-N02、-OH、用獨立地選自-OH和鹵代的1-3個取代基任選地取代的烷基和用獨立地選自 -OH和鹵代的1-3個取代基任選地取代的-(CVC4)烷基； 所述B基團選自-CKCVC4)烷基-C(0)0H ; -O-CCVCd烷 基；-(MCi-cd烷基烷基；-cKcvcd烷基 N(RDn)2 ; -CKC^-Cd 烷基-n(h)-c(=nh)-nh2 ; -〇-((：】-c4)烷基-(5-6元）雜芳基；-(Ci-C4)烷基叫尺011)!;/…)-NH2 ； -C(0)-N(H)-OH ； -C(0)-N(H)-RDnc ； -C(0)-(C!-c4)烷基；-(CVC4)烷基-C(0)0H ; -C(0)0H ; -C(0)0-(CVC4)烷基；-SCCOHCVCd 烷基-n(rd11)2 ; -s(o)2-NH2 ； 烷基；-s(o)2- NCHKCCOO-CCVC^)烷基；-SCOh-NCI^C^Oy^KHHCVCO 烷基；-s(o)2-n(h)c(o)-n(h)-嗎啉基；-s(o)2-N(H)C(0)-N(H)-°比咯啶基；-S(0)2-N(H)C(0)-N(H)-哌啶 146445.doc -20- 201040168 基；-S(0)2-CH3 ; -C(=NH)-NH2 ; 2,3-二氫-1H_四唑基； 在烷基處用1個或2個RD11B任選地取代的-〇-(Ci-C4)烷 基；用氧代或甲基任選地取代的-O-CCVCU)烷基-(5-6元） 雜％烧基’條件是所述-〇-(Ci-C4)烧基-(5-6元）雜環炫>基 的取代僅可通過替換共價鍵結至所述-◦-(Ci-CO烷基-(5-6元）雜環烷基的碳或氮的氫而發生；用-S(0)20H、 C(0)0H或-NH2任選地取代的-C(O)-雜環烷基，條件是所 述-C(O)-雜環烷基的取代僅可通過替換共價鍵結至所述 O -c(o)-雜環烷基的碳或氮的氫而發生；在烷基處用選自 -S(0)20H、C(0)0H、-NH2*-N(H)C(=NH)NH2 的 1個或 2 個基團任選地取代的-C^CO-NCHHCVCd烷基；用氧代 或-(CVCU)烧基任選地取代的選自1H-四°坐基、派嗪基、 2,3-二氫-1,3,4-°惡二°坐和4,5-二氫-1,2,4-°惡二。坐的雜環烧 基，條件是所述雜環烷基的取代僅可通過替換共價鍵結 至所述雜環烷基的碳或氮的氫而發生；在烷基處用選自 -S(0)20H、C(0)0H、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2 的 1 個或 2 ® 個基團任選地取代的-SiOh-NCHHCVCd烷基；在所述 (CVC4)烷基處用選自-S(0)2OH、C(0)0H、-NH2 和 -N(H)C(=NH)NH2的1個或2個基團任選地取代的-s(0)2-烷基-(CVC4)烷基；用-S(0)20H、C(0)0H、 -NH2 或-N(H)C(=NH)NH2任選地取代的-S(0)2-(4-6 元）雜 環烷基，條件是所述-S(0)2_(4-6元）雜環烷基的取代僅可 通過替換共價鍵結至所述-S(0)2_(4-6元）雜環烧基的碳或 氮的氫而發生；在烷基處用選自-S(0)2〇H、C(〇)〇H、 146445.doc •21 - 201040168 -NH2和-N(H)C(=NH)NH2的1個或2個基團任選地取代的 -NCHhC^OHCVCO烷基；在烷基處用選自-s(o)2oh、 C(0)0H、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2的基團任選地取代的 -NCHhC^CO-NCHHCVCO 烷基；用選自-S(0)2OH、 c(o)oh、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2的1個基團任選地取代 的（CVC6)烷基和在烷基處用選自-S(0)20H、C(0)0H、 -NH2和-N(H)C(=NH)NH2的1個基團任選地取代的一CeC— (Ci-Cs)烷基； 每個RDU獨立地選自Η、-(C3-C6)環烷基、用鹵代、 ❹ -OH或-C(0)0H任選地取代的-(CVC4)烷基、-OH、 -s(o)2oh、c(o)oh、-NH2或-N(H)C(=NH)NH2 ' 在苯基 處用選自曱氧基、羥基和齒代的1-3個取代基任選地取代 的-(C1-C3)烧基-苯基，和-(C1-C4)鹵代烧基； RD11B選自 Η ; -OH ; -CF3 ; -NH2 ; -C(0)0H ; -CKCVC4)烷 基；-S(0)20H ; -C(=NH)-NH2 ； -N(H)C(=NH)NH2 ; -C(H)=NN(H)C(=NH)NH2 ； -N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2 ； 烷基；用獨立地選自鹵代和-OH的1-3個基 ϋ 團任選地取代的-(CVC4)烷基；-(CHOwC^COOH ;用獨 立地選自鹵代、-OH、-S(0)20H、C(0)0H、-NH2 和 小(11)<：(=：^11州出的1-2個基團任選地取代的-((VC4)烷 基；-CKCi-Cd烷基-C(0)0H ;選自嗎啉基、吡咯啶基、 哌嗪基和哌啶基的雜環烷基，其中所述雜環烷基可以用 1個、2個或3個R011任選地取代，條件是所述雜環烷基的 取代僅可通過替換共價鍵結至所述雜環烷基的碳或氮的 146445.doc -22- 201040168 氫而發生；環丙烷；環戊基；咪唑；吡啶基，·噻唑基； 四唾基和用K3個鹵代任選地取代的苯基， 或RDU和Rdiib，當它們都存在並且各自連接至氮時， 可-起形成用R"任選地取代的（5_6元）雜環烧基；並且 R選自H ; -〇H ; _CF3 ; -〇-(Cl_C4)烧基；用獨立地選
    -OH _S(0)2〇H、C(0)0H、-NH2 和 -N(H)C(=NH)NH2的丨_2個基團任選地取代的_((：：1_€4)烷 基；選自嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基和哌嗪基的雜環烷
    基’其中所述雜環烷基用（5_6元）雜芳基任選地取代； -C〇-C3烧基-(5-6元）雜環烷基，其中所述_c〇_C3烷基_(5_6 元）雜環烷基的（5-6元）雜環烷基基團選自嗎啉基、吡咯 。定基、派唆基和哌嗪基，並且其中所述_C〇_C3烷基_(5_6 凡）雜環烷基基團用選自_〇H和-((^-Cs)烷基的1個、2個 或3個取代基取代’條件是所述-CG-C3烷基-(5-6元）雜環 烧基的取代僅可通過替換共價鍵結至所述_C〇_C3烷基_(5_ 6元）雜環烷基的碳或氮的氫而發生；-(Ct-CO烷基 -N(H)C(=NH)-NH2 ; -C〇-C3烷基-咪唑；-C〇-C3烷基-吡啶 基和在苯基處用1-3個鹵代任選地取代的-C〇-C3烷基-苯 基。 6.如請求項1、3、4或5中任一項之化合物或其藥學上可接 受的鹽，其中： X是=C(H)_ ; P是0 ; γ是鍵、-S-、-S(0)2-、-CH(CH3)-S(〇)2-、-CH(CH3)- 146445.doc -23- 201040168 S-、-CH(CH3)-S(0)2-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-0-、 -C(H)=C(H)-、-C(O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、 -CH(鹵代）-、-ch2-s(〇）2-、-s(o)2-n(h)-、-s(o)2-n(ry)- 、-(CH2)-0-或-C(0)-N(RY)-，其中 RY*H、-(q-CO 烷基 或羥基（CVC4)烷基； 每個R獨立地選自H、-(q-CO烷基、氟、-OH和 ，CH2OH ; RD1選自苯基、-N(H)-苯基、環己基、環戊基、哌啶 基、底嗪基、吼11各咬基、嗎琳基、1，2,3,6-四氫。比咬、雜 芳基雜環烧基、°比咬基、°惡D坐基、α比嗓基、啥琳基、 1，2,4-°惡二唾基、1，2,3,4-四氫喧琳基和°比0坐基，其中rdi 用1個、2個或3個RD1Q取代，條件是所述Rd1的取代僅可 通過替換共價鍵結至RD1的碳或氮的氫而發生，其中戶斤 述1-3個1^1()基團是〇-2個A基團和0-1個B基團； 每個A基團，當它們存在時，獨立地選自_代、 •CF〗、-CN、-N〇2、-OH、用獨立地選自-0^1和_代的1 _ 3個取代基任選地取代的-0-((^-CO烷基和用獨立地選自 -OH和鹵代的1_3個取代基任選地取代的-(CrCO烷基； 所述B基團，當其存在時，選自在烷基處用1個或2個 rd1>b任選地取代的_〇 (Ci_C4)烷基；_〇_(Ci_C4)烧基 -C(0)0H; -CKCVCd烷基；-CKCi-Cd烷基、c(〇)_(Ci_ C3)烷基；-〇_(Cl_c4)烷基 N(RD11)2 ; -ο-((ν(：4)燒基 -N(H)-C(=NH)-NH2; -CHCVCd坑基-(5-6元）雜芳基；用 氧代或甲基任選地取代的-CKCVC4)烷基-(5-6元）雜環院 146445.doc -24- 201040168 基，條件是所述-0-((^-(34)烷基-(5-6元）雜環烷基的取代 僅可通過替換共價鍵結至所述烷基-(5-6元）雜 環烷基的碳或氮的氫而發生；-(CVCU)烷基N(RD11)2 ; -C(0)-NH2 ； -C(0)-N(H)-0H ； -C(0)-N(H)-RDllc ； -C(O)-(CVQ)烷基；-C(0)0H ; -(:(0)0-((^-(:4)烷基；用 -s(o)2oh任選地取代的-C(o)-雜環烷基，條件是所述 -c(o)-雜環烷基的取代僅可通過替換共價鍵結至所述 -C(O)-雜環烷基的碳或氮的氫而發生；-C(0)0H ; 〇 -nh2 ;在烷基處用選自-s(o)2oh、c(o)oh、-NH2 和 -N(H)C(=NH)NH2的1個或2個基團任選地取代的-c(0)-NCHHCVCd烷基；-(CVC4)烷基-C(0)0H; 2,3-二氳-1H-四唑基；選自1H-四唑基、哌嗪基、2,3-二氫-1，3,4-噁二 唑和4,5-二氫-1，2,4-噁二唑的雜環烷基，其中所述雜環 烷基用氧代或-(CrCd烷基任選地取代，條件是所述雜 環烷基的取代僅可通過替換共價鍵結至所述雜環烷基的 碳或氮的氫而發生；-SCOh-CCi-Cd烷基-N(RD11)2 ; 〇 -s(o)2-nh2 ;在烷基處用選自-s(o)2oh、c(o)oh、-nh2 和-N(H)C(=NH)NH2)的1個或2個基團任選地取代的 -SCOh-NCHHCVCIO烷基；在 （CVC4)烷基處用選自 -S(0)20H、C(0)0H、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2 的 1個或 2 個基團任選地取代的-SCOh-NCCVCO烷基-((VC4)烷基； 用-s(o)2oh、c(o)oh、-NH2 或-N(H)C(=NH)NH2任選地 取代的-S(0)2-(4-6元）雜環烷基，條件是所述-S(0)2-(4-6 元）雜環烷基的取代僅可通過替換共價鍵結至所述-s(o)2- 146445.doc -25- 201040168 (4-6元）雜環烧基的碳或氣的氮而發生，-S.(0)2_ 基；-8(0)2-^11)(:(0)^(11)-((^-(:4)烷基；-S(0)2-N(H)C(0)-N(H)-嗎啉基；-S(0)2-N(H)C(0)-N(H)-。比咯啶 基；-s(o)2-n(h)c(o)-n(h)_哌啶基；-S(0)2-CH3 ;在烷 基處用選自-S(0)20H 、 C(0)OH 、 -NH2 和 -N(H)C(=NH)NH2的1個或2個基團任選地取代的-N(H)-¢:(0)-((^-(:4)烷基；在烷基處用選自-S(0)20H、 C(0)OH、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2的基團任選地取代的 0 -NCHhC^CO-NCHHCVCd 烷基；用選自-S(0)20H、 C(0)0H、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2的1個基團任選地取代 的-(CVC6)烷基；-C(=NH)-NH2 ;和在烷基處用選自 -s(o)2oh、C(0)0H、-NH2 和-N(H)C(=NH)NH2 的 1個基 團任選地取代的一C = C—((VC3)烷基； 每個RD"獨立地選自Η、-(C3-C6)環烷基、-OH、 -s(o)2oh、C(0)0H、-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、用鹵 代、-OH或-C(0)0H任選地取代的-((VC4)烷基、在苯基 U 處用選自甲氧基、羥基和函代的1-3個取代基任選地取代 的_(Ci-C3)烧基-苯基，和-(C1-C4)齒代烧基； RD11B選自 Η ; _OH ; -CF3 ; -NH2 ; -C(0)0H ; -O-CCkC^) 烷基；-S(0)20H ; -C(=NH)-NH2 ; -N(H)C(=NH)NH2 ; -C(H)=NN(H)C(=NH)NH2 ; -O-CCVC^)烷基-C(0)0H ; -N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2 ; -(:(0)-((^-(33)烷基； -(CHOm-C^COOH ;環丙烷；環戊基；咪唑；吡啶基； 146445.doc -26- 201040168 噻唑基；1 (Η)-四唑基；用獨立地選自鹵代和_〇h的1 -3個 基團任選地取代的-(Q-C4)烷基；用獨立地選自鹵代、 -OH、-S(0)20H、C(0)0H、-NH2 和-Ν(Η)(：(=ΝΗ)ΝΗ2 的 1-2個基團任選地取代的-(C^-CU)烷基；選自嗎啉基、吡 咯啶基、哌嗪基和哌啶基的雜環烷基，其中所述雜環烷 基用1個、2個或3個RD11任選地取代，條件是所述雜環烷 基的取代僅可通過替換共價鍵結至所述雜環烧基的碳或 氮的氫而發生；和用1-3個齒代任選地取代的苯基， 〇 或rD14° rD11B，當它們都存在並且各自連接至氮時， 可一起形成用R11任選地取代的（5_6元）雜環烷基；並且 R 選自Η ; -OH ; -CF3 ; 烷基；用獨立地 選自鹵代、-OH、_s(〇)2〇H ' C(0)0H、-NH2 和 -N(H)C(=NH)NH2的1-2個基團任選地取代的 基；-(cvqm 基-n(h)c(=nh)-NH2 ; -C(rC3烧基 _„米 哇；-CG-C3烷基-吡啶基；選自嗎啉基、吡咯啶基、哌啶 絲㈣基的雜環料，其巾所述雜環烧基用（5·6元）雜 方基任選地取代，條件是所述雜環烷基的取代僅可通過 替換共價鍵結至所述雜環烧基的碳或氮的氯而發生； -c0-c3烧基-(5_6元）雜環烧基，其中所述_c〇_c3烧基分6 兀）雜環烧基的（5-6元）雜環烷基基團選自嗎啉基、吡略 啶基、派咬基和派嗪基，並且其中所述_(5_6元）雜環燒 基基團用达自-OH和-(Cl_C3)烷基的j個、2個或3個基團 取代’條件是所述_(5_6元）雜環烧基的取代僅可通過替 換共價鍵結至所述_(5_6元）雜環録的碳或氮的氫而發 146445.doc -27· 201040168 生’和在苯基處用1-3個鹵代任選地取代的-C0-C3燒基-苯基。 7 _如請求項1、3、4、5或6中任一項之化合物或其藥學上 可接受的鹽，其中： X是=C(R4)-; P是0 ; Y是鍵、_S-、-S(0)2-、-CH(CH3)-S(0)2-、-ch(ch3)-s-、-CH(CH3)-S(0)2-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-〇-、 -C(H)=C(H)-、-C(O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(RY)_、 -CH(鹵代）-、_CH2-S(0)2-、-S(0)2-N(RY)_、-(CH2)-〇-或 -C(0)-N(RY)-，其中 RY是 H、-(C丨-C4)烷基或羥基（CVC4) 院基； 每個R獨立地選自Η、烧基、氟、-〇H和 -ch2oh ； RD1選自苯基、-N(H)-苯基、環己基、環戊基、哌唆 基、11底嘻基、°比略咬基、嗎淋基、1，2，3，6 -四氫〇比咬、雜 芳基雜環烧基、°比σ定基、β惡唾基、*比嗔基、啥琳基、 1，2,4-噁二唑基、1，2,3,4-四氫喹啉基和吡唑基，其中rdi 用1個、2個或3個RD1G取代，條件是所述RD1G的取代僅可 通過替換共價鍵結至所述RD1Q的碳或氮的氫而發生，其 中所述1-3個RD1()基團是0-2個A基團和1個b基團； 每個A基團，當它們存在時，獨立地選自齒代、 -CF3、-CN、-N〇2、-OH、用獨立地選自_〇1^和_代的1 _ 3個取代基任選地取代的-〇-(C〗-C4)烷基和用獨立地選自 -28- 146445.doc 201040168 -OH和鹵代的1-3個取代基任選地取代的-(C^-Cd烷基； 所述B基團選自-CMCi-Cd烷基-C(0)0H ; -O-CCrCd烷 基；-0-((^-(^4)烷基-CCOHCi-CO 烷基；-c(o)oh ; -NH2 ; 烷基-C(0)0H ; 2,3-二氫-1H-四唑基；-0- (Ci-CO 烷基 N(RD11)2 ; -◦-(CVCO 烷基-N(H)-C(=NH)-NH2; -CKCVCU)烷基-(5-6 元）雜芳基；-(Ci-C4)烷基 N(Rd,1)2 ; -C(0)-NH2 ； -C(0)-N(H)-OH ； -C(0)-N(H)-rDiic ; _c(〇) (Ci_C4)烷基；_c(〇)〇H ; _c(〇)〇_(Ci_c4)烷 o 基；-SCOh-CCVCJ 烷基-N(RD11)2 ; -S(0)2-NH2 ; -S(0)2- NCHKCOHC^-Cd 烷基；-s(o)2-n(h)c(o)o-(c丨-c4)烷 基；-SCOh-^Kt^C^CO-NCHHCVCd 烷基；-s(o)2-N(H)C(0)-N(H)-嗎啉基；-S(0)2-N(H)C(0)-N(H)-«比咯啶 基；-s(o)2-n(h)c(o)-n(h)-哌啶基；-s(o)2-ch3 ; -C(=NH)-NH2 ;在烷基處用1個或2個RD11B任選地取代的 -0-CCVC4)烷基；用氧代或甲基任選地取代的-CKCVCO 烷基-(5-6元）雜環烷基，條件是所述-CKC^-CU)烷基-(5-6 Q 元）雜環烷基的取代僅可通過替換共價鍵結至所述-〇-(q-C4)烷基-(5-6元）雜環烷基的碳或氮的氫而發生；用 -S(0)2〇H任選地取代的-C(0)-雜環烷基；在烷基處用選 自-s(o)2oh、C(0)〇H、-NH2 和-N(H)C(=NH)NH2 的 1 個 或2個基團任選地取代的烷基；選自 1H-四唑基、哌嗪基、2,3-二氫-1，3,4-噁二唑和4,5-二氫-1，2,4- °惡二唾的雜環烷基，其中所述雜環烷基可以用氧 代或-(CrCU)烷基任選地取代’條件是所述雜環烷基的 146445.doc -29- 201040168 取代僅可通過替換共價鍵結至所述雜環烷基的碳或氮的 氫而發生；在烷基處用選自-S(0)20H、C(0)0H、-NH2 和-N(H)C(=NH)NH2的1個或2個基團任選地取代的 -SCOVNiHHCVCd烷基；在（C,-C4)烷基處用選自 -S(0)20H、-C(0)0H、-NH2和-N(H)C(=NH)NH2 的 1個或 2 個基團任選地取代的-SCOVNCCVCs)烷基-(CVC4)烷基； 用-s(o)2oh、c(o)oh、-NH2 或-N(H)C(=NH)NH2任選地 取代的-S(0)2-(4-6元）雜環烷基，條件是所述-S(0)2-(4-6 元）雜環烷基的取代僅可通過替換共價鍵結至所述-s(o)2- 〇 (4-6元）雜環烷基的碳或氮的氫而發生；在烷基處用選 自-s(o)2oh、c(o)oh、·ΝΗ2和-N(H)C(=NH)NH2 的 1 個 或2個基團任選地取代的-NCHhCCOHCVCO烷基；在烷 基處用選自-S(0)20H 、 C(0)0H 、 -NH2 和 -N(H)C(=NH)NH2的基團任選地取代的-N(H)-C(0)-N(H)-(CVC3)烷基；用選自-S(0)2OH、C(0)0H、-NH2 和 -N(H)C(=NH)NH2的1個基團任選地取代的-((VC6)烷基； 和在烷基處用選自-S(0)20H、C(0)0H、-NH2和 ◎ -N(H)C(=NH)NH2的1個基團任選地取代的一c=c— (cv C3)娱•基； 每個RDn獨立地選自Η、-(C3-C6)環烷基、-OH、-(CrC4)鹵 代烷基、-S(0)20H、C(0)0H、-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、用 鹵代、-OH或-C(0)OH任選地取代的-(CVC4)烷基和在苯 基處用選自曱氧基、羥基和函代的1-3個取代基任選地取 代的-(CVC3)烷基-苯基； 146445.doc -30- 201040168 RD11B選自 Η ; -OH ; -CF3 ; -NH2 ; -C(0)0H ; -〇-(CrC4)烷 基；-S(0)20H ; -C(=NH)-NH2 ; -N(H)C(=NH)NH2 ; -C(H)=NN(H)C(=NH)NH2 ； -N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2 ； 4(0)-((^-(^3)烧基；-0-(〇ν〇4)炫基-C(0)0H; -(CH2)i-4-C(0)0H ;環丙烷；環戊基；咪唑；吡啶基；噻唑基； 1(H)-四唑基；用獨立地選自_代和-OH的1·3個基團任選 地取代的-(C1-C4)烧基；用獨立地選自鹵代、_〇η、 -S(0)2OH、C(0)0H、-ΝΗ2和-N(H)C(=NH)NH2的 1-2個基 Ο 團任選地取代的-(Cl-C4)烷基；選自嗎啉基、吡咯啶 基、旅嗓基和派咬基的雜環院基’其中所述雜環烧基用 1個、2個或3個R011任選地取代，條件是所述雜環烷基的 取代僅可通過替換共價鍵結至所述雜環烷基的碳或氮的 氫而發生；和用1 -3個_代任選地取代的苯基； 或R 11和RD11B ’當它們都存在並且各自連接至氮時， 可一起形成用R11任選地取代的（5_6元）雜環烷基；並且 RDlle選自 H ; ·0Η ; _CF3 ; -CKCVC4)烧基；-(CVC4) 院基-N(H)C(-NH)-NH2; -C〇-C3 烧基 米唾；烧基 _ 吡啶基；用獨立地選自鹵代、_〇Η、_s(〇)2〇H、 C(0)0H、_簡2和-N(H)C(=NH)NH2的1-2個基團任選地取 代的-(C〗-C4)院基；選自嗎琳基、吼洛咬基、派π定基和 哌嗪基的雜環烷基，其中所述雜環烷基用（5_6元）雜芳基 任選地取代，條件是所述雜環烷基的取代僅可通過替換 共價鍵結至所述雜環烷基的碳或氮的氫而發生； 烷基-(5-6元）雜環烷基，其中所述_Cq_C3烷基_(5_6元）雜 146445.doc -31 · 201040168 環烷基的（5-6元）雜環烷基基團選自嗎啉基、吡咯啶基、 哌啶基和哌嗪基，並且其中所述-CQ-C3烷基-(5-6元）雜環 烷基用選自1個、2個或3個選自-〇H和-(CkCJ烷基的基 團取代，條件是所述-CQ-C3烷基_(5_6元）雜環烷基的取代 僅可通過替換共價鍵結至所述_Cq-C3院基-(5-6元）雜環烧 基的破或氮的氫而發生；和在苯基處用1 -3個鹵代任選地 取代的-C〇-C3烷基-苯基。 8.如請求項1或2中任一項之化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中： L 選自-(C1-C3)烧基 _0-、-(Cq-C3)烧基-NRY-(C〇-C3)院 基-、-(c0-c3)烷基-S-(C〇-C3)烷基-、-(c〇-c3)烷基-s(o)2- (C〇-C3)烷基_ ; _c(〇)N(RY)_(c。-c3)烷基，、-S(〇)2_n(ry)_ (c0-c3)烧基_、_c(0)_(c〇_c3)烷基_、用_代或_〇H任選地 取代的-(Ci-C4)烧基-、一 C^C— (CQ-C3)烧基-和-(C0-C3) 烧基-。 9·如請求項1或2中任一項之化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中LD選自： -(CHAtO-、_(CH2)1 3-Nry_、_(c〇_C3)烷基 _s(c〇C3) 烷基 _、-(CHOw-S-、-S-CCHA.s、-8(0)2-((:¾)^、 -S(0)2- . -C(0)N(H)-(CH2)1.3- ' -S(0)2-N(H)-(CH2)1.3- ' -C^OXCH2),-2-、用鹵代或_〇H任選地取代的_(Cl_C4)烷 基-、一C=C—(C〇-C3)烷基-和鍵。 10.如請求項1或2中任一項之化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中： 146445.doc 201040168 LD 選自-(CH2)-0-、-(CH2)-NRy-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、-s(0)2-、-s(o)2-(ch2)-、-c(o)n(ry)-(c0-c3)烷 基-、-SCOh-KKHHCHJw、-C^OHCHJm-、用鹵代 或-〇H任選地取代的-(C1-C4)燒基-和—CΞC — (C2_C3)炫 基-。 11. 如請求項i或2中任一項之化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中：LD選自 -(CH2)-〇- > -(CH2)-NRY-、-(CH2)-S_、_S-(CH2)_、 O -s(〇)2-、_s(o)2-(ch2)_、_c(o)n(ryhc〇-c3)烧基 _、 -SCOh-NCHHCHOw、-(^(OHCHdn、用 _ 代或-OH 任選地取代的-(Cl_C4)烷基-和—c^c—(C2-C3)烷基-。 12. 如請求項丨或2中任一項之化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中：Ld 選自-(Ch2)_0_、_(Ch2)_nh_、_(CH2)_s_ 、-s-(ch2)-、-S(0)2_、-S(0)2_(CH2)_、-C(0)n(h)_ (CHdw、_s(〇)2-N(h)_(CH2)i 3_、_c(〇) (CH2)i 2、用 函代或·ΟΗ任選地取代的-(Ci-CO烷基-和一c^c— (c2-c3) ftl w 烷基-。 13.如請求項丨或2中任一項之化合物或其藥學上可接受的 鹽’其中所述RD1的B基團選自： D11B \-0~ (CH2)2.4—R1 0 -S—(CH2)2.4—RD11B R011 RD11B Ηη-〇-(〇η2^3Ρ〇11Β 和毫—f H rD11 、C—N〔 H rDub 14.如以上請求項中任一項之化合物或其藥學上可接受的 146445.doc -33- 201040168 鹽，其中Rc是苯基、-CH2-苯基、_(c5-C6)-環烷基或。比啶 基，其中Rc可以用1個、2個或3個RC10任選地取代，條件 是Rc的取代僅可通過替換共價鍵結至所述Rc的碳或氮的 氫而發生，並且其中所述1個、2個或3個RC10基團獨立地 選自RC1〇A*RclOB，條件是Rc不能用多於1個rciob基團 取代； 每個RC10A，當它們存在時，獨立地選自鹵代、用選自 鹵代和-OH的1-3個基團任選地取代的_(Cl_c3)烷基、甲 氧基、-CF3和鹵代；並且 RC10B選自-C(0)NH2、（5-6元）雜環烷基、用、 -C(0)0H或-Nt-CCVCd烷基]2任選地取代的_0_(Ci_C4)烷 基和用-NRC^C4)烧基]2取代的_(Cl_C4)烷基。 15. 如以上睛求項中任一項之化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中： RC是苯基、-CH2-苯基、_(c5_c6)_環烷基或。比啶基，其 中所述Rc的環狀基團可以用i個、2個或”固^⑺基團任選 地取代並且， RC10、RC10B 每個RG1GA 其中所述1個、2個或3個RC10基團獨立地選自 條件是Rc不能用多於1個RC10B基團取代； ，當它們存在時，獨立地選自曱氧基、 CF3 ’鹵代和用選自鹵代和_〇h的i_3個基團任選地取代 的_(C1_C3)烧基；並且 C 1 0 B、登,. &目（5-6元）雜環烷基、用-NKCVC4)烷基]2取代 的-(CVC4)烧基、_C(〇)丽2 和用 _〇H、_c(〇)〇H 或 _N[_ (C^C：4)烷基]2任選地取代的_〇_(Ci_c4)烷基。 146445.doc • 34 · 201040168 16. Ο 17. Ο 如以上請求項中任一項之化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中Rc是苯基、-CH2-苯基或吡咬基，其中所述RC 的環狀基團可以用1個、2個或3個1^10基團任選地取代， 條件是Rc的取代僅可通過替換共價鍵結至Rc的碳或氮的 氫而發生，並且其中所述1個、2個或3個rC1〇基團獨立地 選自RCi〇A* RC_，條件是Rc不能用多於1個rciob基團 取代； 每個RC10A，當它們存在時，獨立地選自用選自_〇H、 曱氧基、-CF3和鹵代的ι_3個基團任選地取代的_(Ci_C3) 烧基； RC10B選自-C(0)NH2、（5-6元）雜環烷基、用 烧基]2取代的-(Ci-C^)烧基和用_〇H、-C(0)0H或-N[-(Cj-C4)烧基]2任選地取代的_〇_(Ci_C4)烧基。 如以上請求項中任一項之化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中Rc是苯基或吡啶基，其中所述Rc的環狀基團可 以用1個、2個或3個Rc 1Q任選地取代，條件是rc的取代僅 可通過替換共價鍵結至rc的碳或氮的氫而發生，並且其 中所述1個、2個或3個RC10基團獨立地選自rCioa和 ’條件是Rc不能用多於HS]Rc_基團取代； 每個RC10A，當它們存在時，獨立地選自甲氧基和鹵 代；並且 R 選自-C(0)NH2、（5-6 元）雜環烷基、用 烷基]2取代的-(q-CU)烷基和用-oh、 C4)烷基]2任選地取代的烷基。 146445.doc -35· 201040168 18.如以上凊求項中任一項之化合物或其藥學上可接受的 爲’、中R是苯基或。比嘴基，其中所述rC的環狀基围可 以用選自甲氧基、甲基和齒代的1個或2個基團任選地取 代條件是Rc的取代僅可通過替換共價鍵結至rC的礙或 氮的氫而發生。 19.如請求項1或2中任一項 之化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中Rc是苯基或吡啶基’其中所述Rc的環狀基團可 以用選自曱氧基、曱基、氟和氯的丨個或2個基團任選地 取代’條件是Rc的取代僅可通過替換共價鍵結至…的碳 或氮的氫而發生。 20·如請求項1或2中任一項之化合物或其藥學上可接受的 鹽’其中Rc是用選自曱氧基、氟或氯的1個或2個基團取 代的苯基。 21.如請求項1或3至17中任一項之化合物或其藥學上可接受 的鹽’其具有式 IX、X、XI、XII、XIII、XIV 或 XV :
    146445.doc -36· 201040168 22.如請求項21之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 每個rA1G選自氟、氣和曱氧基； 每個RC1()選自氟、氯和曱氧基； R2 是 _LD-RD1，其中： ' -S(0)2- ' -S(0)2-(ch2)- ^ -C(0)N(H)-(CH2)i-3- ' -C(〇)_(CH2)i 2_、用鹵代或_〇H 任選地取代的-(CVC：3)烷基-和—c^C—(c2-c3)烧基；並且 0 RD1是以下之一：
    其中每個A是氯或氟，並且B選自： ❹ 1—c—N-RD11C 卜 0— (CH2)2_4—RD11B |-s—(ch2)2.4—RD11B， o 0 R011 II κι -C ? \r關 0 NH-C—(CH2)^RD11B 和 o \— ^ II o H ,rD11 、rD11B 23 .如以上請求項中任一項之化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中 LD選自气CH2)_〇_、_(CH2)_NH_、_(CH2)_s_、_s_ (CH2)_、-S(〇)2_、_s(〇)2_(CH2)_、_C(〇)N(HHC〇_C3)烷 基-、、和。 24.如以上請求項中任一項之化合物或其藥學上可接受的 146445.doc -37- 201040168 鹽’其中L選自_s_(Ci_C3)烧基_、_(CH仏·和_(Ci-⑸烧 基-0- 0 25. 如以上明求項中任一項之化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中R5是-[C(CH3)2]-苯基、_[C(Ch3)2]-萘基或 -(：((：ϋ3)2Η5-1〇元）雜芳基，其中所述雜芳基選自（苯并 [d][l，3]間—氧雜環戊烯基、苯并[d]異噁唑、喹噁啉 基土啉基和2,3,4a，8a-四氫苯并[b][l,4]二氧雜環己烯 基，其中所述R5的環狀基團用1個、2個或3個RA10基團任 選地取代，其中所述1個、2個或3個RA10基團獨立地選自 K 和R ’條件是R5不能用多於1個ra1〇b基團取代； 並且 每個RA10A，當它們存在時，獨立地選自鹵代…（Ci_ C3)烧氧基和經基； R 是用選自-OH和鹵代的1 _3個基團任選地取代的 -(CVC4)烧基、_〇_(Cl_C4)烧基 _c(〇)〇H、〇(Ci_C4)烧基 -NMCrCs)烧基]2、_顺2、_S(〇)2_NH2、_s〇2cH3、 -N(H)-S02CH3、-S02N(H)-CH3、-CN、-C(0)0H、-(CV C4)烧基-OH、-〇CF3或-C(0)NH2。 26. 如以上請求項中任一項之化合物或其藥學上可接受的 鹽’其中R5是-[C(CH3)2]-苯基並且所述r5的苯基用1個、 2個或3個RA1G基團任選地取代，其中所述1個、2個或3個 RA1G基團獨立地選自尺八1()八和R A10B 條件是R5不能用多於 1個RA1QB基團取代；並且 母個R ，當它們存在時，獨立地選自齒代、曱氧基 146445.doc -38- 201040168 和羥基； RA10B是用選自_〇H和鹵代的1_3個基團任選地取代的 -(Ci-C4)烷基、-CKCVCU)烷基-C(0)0H、0-(C丨-C4)烷基· NKCVC3)烷基]2、-1^112、-8(0)2->^2、-802(：113、-：^(11)-S02CH3、-S02N(H)-CH3、-CN、-C(0)0H、-(CVCd 烷 基-OH、-OCF3 或-C(0)NH2。 27. 如以上請求項中任一項之化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中R1 2 3是-[C(CH3)2]-笨基，其中所述苯基用選自鹵 〇 代、甲氧基和羥基的1個或2個基團任選地取代。 28. 如以上請求項中任一項之化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中R3是-[C(CH3)2]-苯基，其中所述苯基用選自鹵 代和甲氧基的1個或2個基團任選地取代。 29. 如以上請求項中任一項之化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中R3是：
    146445.doc •39· 1 0.如以上請求項中任一項之化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中 RD11B 選自-C(=NH)-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、 -C(H)=NN(H)C(=NH)NH2和-N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2。 2 3 1.如以上請求項中任一項之化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中 Κ〇πβ選自 _c(〇)_(Ci_c3)烷基、-〇_(Ci_c4)烷基-C(0)OH和-(CHdwCCCOOH。 3 32.如以上請求項中任一項之化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中RD11B是選自嗎啉基、吡咯啶基、哌嗪基和哌啶 201040168 基疋雜環炫基’其中所述雜環烧基用1個、2個或3個rD 11 任選地取代’條件是所述雜環烷基的取代僅可通過替換 共價鍵結至所述雜環燒基的碳或氮的氫而發生。 33. 如請求項1之化合物，其選自表i和表2中的化合物。 34. 如請求項1之化合物，其選自以下化合物之一： 5·{[3,4-雙（曱氧基）苯基]甲基}_2_{[(2_氣_4_氟苯基）甲 基]硫代}-1-(4-氟苯基）_ιη-咪唑； 5-U-[3,4-雙（曱氧基）苯基]_!_曱基乙基卜2_{[(2_氣_4_ 氟苯基）甲基]硫代}-1-(4-氟苯基）_iH-咪唑； 5-[1-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯_5_基）_1_甲基乙基]_2_ {[(2-氯-4-氟笨基）曱基]硫代氟苯基）-iH-咪唑； 2-{[(2-氯-4-氟苯基）曱基]硫代卜二氟苯基卜 1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基）·ΐΗ-σ米唾； 2_{[(2-氣-4-氟苯基）甲基]硫代二氯苯基）_ 1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基）_ιη-咪哇； 5-[1-(1，3-笨并間二氧雜環戊烯_5_基）_丨甲基乙基]_2_ {[(2-氯-6-氟苯基）甲基]硫代}_丨_(4_氟苯基）_1Η_咪唑； 2_{[(2-氯-6-氟苯基）甲基]硫代卜:^^-^仁二氯苯基卜 1-曱基乙基]笨基）-ΐΗ-咪》坐； 5_[3,4-雙（甲氧基）苯基]·2_{[(2_氣_4_氟苯基）曱基]硫 代卜氟苯基）-1Η-咪唑； 5_[3,4-雙（甲氧基）苯基]_2_{[(2_氯_6_氟苯基）曱基]硫 代卜〖-(4-氟苯基）-1Η-咪唑； 2_{[0氣-4-氟笨基）曱基]硫代卜5_[(3 4_二氟苯基）曱 146445.doc -40- 201040168 基]-1-(4-氟苯基）_ιΗ_咪唑； 5-{l-[3,4-雙（甲氧基）苯基甲基乙基}_2_{[(2_氣& 氟苯基）甲基]硫代丨_1_(4_氟苯基）_1H_咪唑； 5-{1-[3,4-雙（曱氧基）苯基卜^甲基乙基}_2_{[(2,6、二氣 苯基）曱基]硫代}-1-(4-氟苯基）-1Η-味唑； 5-{1-[3,4-雙（曱氧基）苯基]_卜甲基乙基}_2_{[(2,4、二氣 苯基）甲基]硫代}-1-(4-氟苯基）-1Η -咪峻； 5_{1-[3,4_雙（曱氧基）苯基]-1-甲基乙基}-2-{[(3,4、~ & 苯基）甲基]硫代}-1-(4-氟苯基）·1Η-咪唑； 5-{1_[3,4_雙（曱氧基）苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟笨基） 2-({[2-氟-6-(三氟曱基）苯基]曱基}硫代）_1Η_咪唑； 2-{[(2-氯-4-氟苯基）曱基]硫代二氫- 、’产 5 " ^ 弁二氧雜環己烯·6_基）甲基乙基]_卜（4_氟苯基扎 峻； ；； 2-{[(2-氯_6_氟苯基）曱基]硫代二氫-it — 并二氧雜環己烯-6_基）_丨_甲基乙基]4-(4-氟苯基ρ1ϊ{、咪 唑； ’、 5-{1_[3,4·雙（甲氧基）苯基]-1-甲基乙基}-2-{[(3~氣、4 氟苯基）甲基]硫代卜1-(4_氟苯基）_1Η_咪唑； 5-{1-[3,4-雙（曱氧基）苯基]_卜甲基乙基}_2_{[(2_氣_6一 氟•苯基）甲基]磺醯基卜丨·^-氟苯基）_1Η_咪唑； 5_{1_[3,4-雙（曱氧基）苯基]-卜曱基乙基}-2-{[(2-氣-5-氟苯基）甲基]硫代}-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑； 5-U-[3,4-雙（甲氧基）苯基甲基乙基}_2_{[(3_氯_5_ 146445.doc -41 - 201040168 氟苯基）甲基]硫代}-l—(4-氟苯基）_iH-咪唑； 2-{[(2 -氣-6-氟苯基）甲基]硫代卜5-[1-(3,4-二II苯基）_ 1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基米。坐； 4-{1-[2-{[(2-氯-6-氟苯基）曱基]硫代}-1-(4-氟苯基）_ 1Η-°米唑-5-基]-1-曱基乙基^苯]，。二醇； 4-{1-[2-{[(2-氣-4-氟苯基）甲基]硫代}-1-(4-氟苯基）_ 1Η-咪唑-5-基]-1-曱基乙基丨苯-^ —二醇； 2-{[(2-氣-6-氟苯基）曱基]硫代}_ι_(4 -氣苯基）-5-{1-曱 基-1-[4-(曱氧基）苯基]乙基卜1Η_咪唑； 2-{[(2-氯-6-就苯基）甲基]續酿基}-5-[1-(3,4-二氯本 基）-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基）-ΐΗ-咪唑； 2-{[1-(2 -氯-6-氟苯基）-1_曱基乙基]石黃醯基}-5-[1-(3,4-二氣苯基）-1-曱基乙基]-1_(4_氟苯基）-1Η-咪唑； 2-[(Ε)-2-(2-氯-6-氟苯基）乙烯基]-5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基）-lH-咪唑； 2·{[(2-氣-4-氟苯基）甲基]磺醯基}-5-[1-(3,4-二氟苯 基）-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑； 2-{[(2-氣-6-氟苯基）甲基]硫代}_1-(4-氟苯基）-5-[1-(4-氟笨基）-1-曱基乙基]-1H-咪唑； 2-{[(2-氯-6-氟苯基）甲基]硫代}-5-[1-(4-氯苯基）-1-甲 基乙基]-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑； 4·氣-2-{[(2-氯-6-氟苯基）甲基]硫代}-5-[1-(3,4-二氯苯 基）-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑； 5-{1-[3,4-雙（曱氧基）苯基]-1-曱基乙基}_4_氯-2_U(2- 146445.doc -42- 201040168 乳-6-氟本基）甲基]硫代}_ι_(4_氣苯基卜^^咪^坐； 2- [(4-{1-[2·{[(2-氯-6-氟苯基）曱基]硫代氟苯 基）-1Η-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯基）氧代卜Ν Ν_二曱基 乙胺； Ν-{[5-{1-[3,4-雙（甲氧基）苯基μ!·甲基乙基卜卜^—氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基]曱基}-2-氣-6-氟苯胺； 1^-{[5-{1-[3,4-雙（甲氧基）苯基]_1_甲基乙基}_1_(4_氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基]曱基}-2-氯-4-氟苯胺； 3- (2,4-一氯苯基）-1-{5-[1-(3,4-二氣苯基）_1_甲基乙 基氟苯基）-1Η-咪唑-2-基}丙-1-醇； 2-{[(2-氯-6-氟苯基）甲基]硫代}_1_(4_氟苯基）_5_{1-曱 基-1-[4-(三氟曱基）苯基]乙基卜1Η-咪唑； 2-[(4-{1-[2-{[(2-氯-6-氟苯基）甲基]硫代}_1_(4_氟笨 基）-1Η-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯基）氧代]乙醇； [(4-{1-[2-{[(2-氯-6-氟苯基）甲基]硫代}_1-(4-氟苯基）_ 1Η-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯基）氧代]乙酸； 2-{[(2-氯-4-氟苯基）曱基]磺醯基}-5-[1-(3,4-二氯笨 基）-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑； 2- {[(3 -氯-4-氟苯基）曱基]石黃酿基}-5-[1-(3,4-二氯苯 基）-卜甲基乙基]-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑； 5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]-2-{[(3,4-二氯苯基） 曱基]磺醯基}-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑； 3- (2,4-二氯苯基）-1-{5-[1-(3,4-二氣苯基）-ΐ·甲基乙 基]-1-(4 -氣苯基）-1Η-ρ米β坐-2-基}丙-1-網； 146445.doc •43- 201040168 Ν-{[5-{1-[3,4-雙（曱氧基）苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基]甲基}-3-氯-4-氟苯胺； Ν-{[5-{1-[3,4-雙（甲氧基）苯基]-卜曱基乙基}-1-(4_氟 苯基）-1Η-咪唑-2_基]曱基}-3,4-二氯苯胺； 5-{1-[3,4-雙（曱氧基）苯基]-1-甲基乙基}-2-{[2-(2-氯· 4-氟苯基）乙基]磺醯基}-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑； 5-{1-[3,4-雙（曱氧基）苯基]-1-曱基乙基}-2-{[2-(3,4-二 氣苯基）乙基]磺醯基}-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑； 5-[1-(3,4 - 一氣苯基）-1-曱基乙基]-2-{[(3,4-二氟苯基）〇 曱基]磺醯基}-1-(4-氟苯基）-lH-咪唑； 5 [1-(3,4 - 一 氯本基）-1-曱基乙基]-1-(4-^ 苯基 氟-3-(三氟曱基）苯基]曱基}磺醯基）_1H_咪唑； 5-[1-(3,4-二氯苯基）甲基乙基]_2_U(2,4_二氯苯基） 曱基]磺醯基}-1-(4-氟笨基）_1H-咪唑； 5_[1_(3,4·二氣苯基）-1-曱基乙基]-2-{[(2,6-二氯苯基） 曱基]磺醯基卜^(4-氟苯基）-1Η-咪唑； 5_[K(3,4-二氣笨基）-1-甲基乙基]-2-{[(2,5-二氯笨基）G 甲基]續醯基卜1·(4_氟苯基）·1Η_咪唑； 4- {1-[2-{[(2-氯-6_氟苯基）曱基]硫代}_1_(4_氟苯基）_ 1Η-味嗤_5-基曱基乙基丨苯磺醯胺； 5- {1_[3,4-雙（曱氧基）苯基]-1-曱基乙基}-2-{[2-(3-氣-4氟苯基）乙基]續醯基卜丨_(4氟苯基咪唑； 氯氟苯基）甲基]磺醯基}-1-(4-氣苯基）-5-[1-(3,4-—氯苯基卜1-甲基乙基]-1Η-咪唑； 146445.doc -44· 201040168 2-{[(2-氯-6-氟苯基）甲基]石黃醢基}-1_(3,4-二氯苯基）_5_ [1-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]-1H-咪唑； 2-{[(2-氣-4-氟苯基）硫代]甲基}-5-[1-(3,4-二氣苯基）_ 1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑； 5-[1-(3,4-一氣苯基）-1-甲基乙基]-2-{[(3,4 -二氣苯基） 硫代]曱基}-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑； 2-{[(2-氣-6-氟苯基）甲基]硫代}-1-(4-氟苯基）_5_{1-曱 基-1-[4-(甲磺醯）苯基]乙基}-1Η-咪唑； Ο 2-{[(2-氣-6-氟苯基）曱基]磺醯基15-^-(3 4-二氯苯 基）-1-甲基乙基]-1-(2,4-二氟苯基）-1Η-咪唑； 1- (2-氯-4-氟苯基）-2-{[(2-氯-6-氣苯基）甲基]石黃醯基 5-[1-(3,4-二氣苯基）-1-甲基乙基]-1H-咪唑； 2- {[(2-氣-6-氟苯基）甲基]硫代}-1-(3,4_二氣苯基）_5_ [1-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]-1H-咪唑； 2-{[(2-氯-6-氟苯基）曱基]硫代}-5-[1-(3,4-二氯苯基）_ 1-曱基乙基]-l-(2,4-二氟笨基）-1Η-咪唑； ® 1 -(2-氯-4-氟苯基）-2- {[(2-氯-6-氟苯基）甲基]硫代卜5_ [1-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]-1H-咪唑； 2-{[(2-氯-4-氟苯基）氧代]甲基}-5-[1-(3,4-二氣苯基）-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基）-1Η-ρ米0坐； 2-({[(2-氯-4-氟苯基）甲基]氧代}曱基）-5-[1-(3,4-二氣 苯基）-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑； Ν-(4-{1-[2-{[(2-氯-6-氟苯基）甲基]硫代氟苯 基）-1Η-咪唑-5-基]-1-曱基乙基}苯基）甲磺醯胺； 146445.doc -45- 201040168 5-{l-[3,4-雙（曱氧基）苯基]-1-曱基乙基}-2-{[(2-氯-6-氟苯基）氧代]曱基}-1-(4_氟苯基）-1Η-咪唑； 1-(3-氯-4-氟苯基）-2-{[(2-氯-6-氟苯基）曱基]硫代}_5-[1-(3,4-二氯苯基卜^曱基乙基]_iH-咪唑； 2_{[(2-氯-6-氟苯基）甲基]硫代}-1-(2,4-二氣苯基）-5-[1-(3,4-二氯苯基）_ι_曱基乙基]-1H-咪唑； 5-{1-[3,4-雙（曱氧基）苯基]-1-曱基乙基}_义環己基-1_ (4-氟苯基）-111-°米唾-2-甲酿胺； 1- [5-{1-[3,4-雙（曱氧基）苯基]-1-甲基乙基}_1_(4_氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基]-N-[(4-氣-3-氟苯基）曱基]曱 胺； 1_(4-氣-3-氣本基）-2-{[(2 -鼠-6-氣苯基）曱基]硫代}_5-[1-(3,4-二氣苯基）-1-曱基乙基]-1H-咪唑； 2- {[(2-氣-6-氟苯基）甲基]硫代}-5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]-1-(3,4-二氟苯基）-1Η-咪唑； 1- (4-氣-2-氟苯基）-2-{[(2-氣-6-氟苯基）曱基]硫代卜5_ [1-(3,4-二氯苯基）-1-曱基乙基]-1H-咪唑； 5-[1-(4-氯-3-氟苯基）_1_甲基乙基]_2气[(2_氯_6-氟苯 基）曱基]硫代氟苯基）-1Η-咪唑； 2- {[(2-氣-4-氟苯基）曱基]硫代}_5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]-1-(3,4-二氟苯基）-1Η-咪唑； 3- (2-{[(2-氣-4-氟苯基）甲基]硫代二氯苯 基）-1-曱基乙基]-1Η-σ米唾-1-基）》比咬； 5-{1-[3,4-雙（甲氧基）苯基]-1-甲基乙基}_2_{[(2_氣-6- 146445.doc -46- 201040168 氟苯基）甲基]硫代卜4-(4-氟苯基）-1-甲基-1H-咪唾； N-[(2-氯-4-氟苯基）曱基^^[丨-^‘二氯苯基广^甲基 乙基]-1-(4-氟苯基）·ιη-咪唑-2-磺醯胺； Ν-(2-氯-4-氟苯基）-5-[1-(3,4-二氣苯基）-1-甲基乙基]_ 1-(4-氟苯基）-1Η-_α坐-2-績醯胺； 4- [4-(2-{[(2-氯-4-氟苯基）甲基]硫代}-5-[1-(3,4_二氣苯 基）-1-甲基乙基]-1Η-咪唑-1-基）苯基]嗎啉； 5- {1-[3,4-雙（甲氧基）苯基]-1-曱基乙基卜2_{[(2氯_6_ Ο 氟苯基）硫代]甲基}-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑； 2-{[(2-氣-6-氟苯基）甲基]硫代}-1-(4-氟苯基曱 基-1-[3-(曱磺醯）苯基]乙基}-1Η-咪唑； 2-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]-1-(4-氣苯基）_ 1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]-5-氟苯甲醯胺； 2-[({5-[1-(3,4 -二氯苯基）-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基）_ 1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]-5-氟苄腈； 5-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-曱基乙基]-1-(4-氣苯基）_ ^ 1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]-2-氟苯曱醯胺； 5-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-曱基乙基]-1-(4-氣苯基）_ 1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]-2-氟苄腈； 2-{[(2-氯-6-氟苯基）甲基]硫代}-5-[1-(3,4-二氣苯基）_ 1-曱基乙基]-1-(1-曱基乙基）-1Η-咪唑； 2-{[(2-氣-6-氟苯基）甲基]硫代}-1-環戊基 氯苯基）-1-甲基乙基]-1Η-咪唑； 4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基）_ 146445.doc •47· 201040168 1H-咪唑-2-基}硫代）甲基]_3-氟苯甲酸； 4- [({5-[1-(3,4-二氯苯基卜^曱基乙基]-1-(4-氟苯基）-1H-咪唑-2-基}硫代）甲基]-3-氟苯甲醢胺； 2-氯-5-[({5-[l-(3,4-二氣苯基）_1-甲基乙基]-1-(4-氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]苯甲酸； 5- (2-{[(2-氣-4-氟苯基）曱基]硫代}-5-[1-(3,4-二氯苯 基）-1-曱基乙基]-1H-咪唑-1_基）_2_氟苯甲醯胺； 5-(2_{[(2-氯-4-氟苯基）曱基]硫代}-5-[1-(3,4-二氣苯 基）-1-甲基乙基]-1Η-咪唑-1_基）_2-氟苄腈； 2-{[(2-氯-4-氟苯基）曱基]硫代卜5_[i_(3,4-二氯苯基）_ 1-甲基乙基]氟-3-(三氟甲基）苯基]-1H-咪唑； 2-{[(2-氣-4-氟苯基）曱基]硫代卜5-[1-(3,4-二氯苯基）_ 1-甲基乙基]-l-[4-氟-2-(甲氧基）苯基]-1H-咪唾； 2-{[(2-氣-4-氟苯基）甲基]硫代卜5_[i_(3,4-二氯苯基）_ 1-曱基乙基]-1-(3,5-二氟苯基）_ih-〇米。坐； 2-[({5-[1-(3,4-一氣苯基）-1-曱基乙基]_1_(4_氟苯基）_ 1H-味峻-2-基}硫代）甲基]-5 -氟苯甲酸； 2-[({5-[1-(3,4-一乳苯基）_1_甲基乙基]_1_(4_氟苯基）_ 1H-咪唑-2-基}硫代）甲基]-5-氟笨續醯胺； 5-[({5-[1-(3,4-二氣苯基）甲基乙基]·氟笨基> 1H-咪唑-2-基}硫代）甲基]-2-氟苯曱酸； {5-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1_甲基乙基]_1_(4_氟笨基）_ 1H-"米唑-2-基}硫代）甲基]-2-氟苯基}曱醇； 5-[({5-[1-(3,4-二氣苯基）曱基己基卜卜㈠―氟苯基）_ 146445.doc •48- 201040168 1H_咪唑_2-基}硫代）甲基]-2-氟苯磺醯胺； {2_[({5-[ 1-(3,4-二氯苯基）-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基）-1H~咪唑_2_基}硫代）甲基]-3-氟苯基}甲酵； 2-{2-[({5-[1-(3,4-二氣苯基）-1-甲基乙基]_1_(4-氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]-3-氟苯基}丙-2-醇； 2-{[(2-氣-4-氟苯基）磺醯基]甲基}_5-[1-(3,4-二氣苯 基）-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑； 4- {1-[2-{[(2-氯-4-氟苯基）曱基]硫代}_1_(4_氟苯基）- Ο 1Η·咪唑-5-基]-1-曱基乙基丨-N-甲基苯磺醯胺； 4_{ [5-{1-[3，4-雙（曱氧基）苯基]_1_曱基乙基）4-(4-氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基]羰基}嗎啉； 5- {1-[3,4-雙（甲氧基）苯基]-1-曱基乙基}_1_(4-氟苯基）-2-(吡咯啶-1-基羰基）-1Η-咪唑； 5-{1-[3,4-雙（甲氧基）苯基]-1-甲基乙基卜ν-(3-氯-4-氟 苯基）-1-(4-氟苯基）-1Η-味嗤-2-曱醯胺； 5-[1-(3-氯-4-氟苯基）-1-甲基乙基]_2-{[(2-氣-6-氟苯 〇 基）甲基]碗代}-1-(4-氟苯基）-1Η-咪α坐； 2-{[(2-氣-4-氟苯基）曱基]硫代}-5-[1-(3,4-二氣苯基）-1-曱基乙基]-1-[4-說-3-(甲氧基）苯基]-1Η-_°坐； {2-[({5-[1-(3,4-二氣苯基）_1-曱基乙基]_1_(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]-5-氟苯基}甲醇； 5-[1-(3,4-二氣苯基）-1-甲基乙基]_2-({[4-氟-2-(甲磺醯） 苯基]甲基}硫代）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑； 5-[1-(3,4-一氯苯基）-1-甲基乙基]-2-({[4 -氟- 3-(甲石黃酿） 146445.doc -49- 201040168 本基]甲基}硫代）-1-(4-^苯基）-1Η-π米0坐； 3- 氣-2-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯 基）-1Η·咪唑_2-基}硫代）甲基]苯曱酸； 1- [5-{1-[3,4-雙（曱氧基）苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基]-Ν-[(2-氯-6-氟苯基）曱基]曱胺； 5-[1-(3,4-二氯苯基）·1-曱基乙基]_卜(4-氟苯基）_Ν-[(1 S)-2-經基_ 1 _苯基乙基]-ΐΗ-β米β坐-2-石黃酿胺； 5-[1-({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基）_ 1Η-咪唑-2-基}磺醯基）哌啶_2_基]-2-(曱氧基）吡啶； Ν-[(2-氣-6-氟苯基）甲基]-5-[1-(3,4-二氣苯基）-1-曱基 乙基]-1-(4-氟苯基）-ΐΗ-咪唾-2-續醯胺； 2- {[(2-氣-4-氟苯基）曱基]硫代卜5-{1-[3-氯-4-(甲氧基） 苯基]_1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑； 2-{[(2-氣-5-氟苯基）曱基]硫代}_5-{1-[3-氯-4-(曱氧基） 苯基]-1·曱基乙基}-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑；
  2. 2-UU-氯-6-氟苯基）曱基]硫代}_5-{1-[3-氯-4-(曱氡基） 本基]I-曱基乙基}-1-(4 -氧苯基）-1Η-σ米0坐； 氣-5-[({5-[ι_(3,4-二氣苯基）-1_曱基乙基]-卜(4-氟苯 基）-出-_唑_2_基}硫代）曱基]笨曱醯胺； 5_{2-氯-5-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]-1-(4-氟 苯基）-1Η-咪唑_2-基}硫代）甲基]苯基}-m-四唑； 氯-6-氟苯基）甲基]硫代}-5-[(3,4-二氣苯基）（二 敗）曱基]-1-(4-氟苯基）-ιη-咪唑； 4- 氯4_二氣苯基）_卜曱基乙基]4_(4_氟苯 146445.doc 201040168 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]苄腈； 3- 氯-4-[({5-[l-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基；氣苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]苄腈； 4- 氯-3-[({5-[l-(3,4-二氯苯基）_1_甲基乙基;^^^氣^苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]苯甲醯胺； 5- [1-(4-氯-2-氟苯基）-1-曱基乙基]-2-{[(2-氯_6_氣苯 基）甲基]硫代卜1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑； 2-{[(2-氯-6-氟苯基）甲基]硫代}-5-[1-(3,4-二氯苯 Ο 曱基乙基]-敦- 2- (三氟甲基）苯基]-1H-咪唉. 2-氯-4-{l-[2-{[(2-氣-4-氟苯基）甲基]硫代卜氣苯 基）-111-13米。坐-5-基]-1-曱基乙基}苯績隨胺； [5-(2-{[(2-氣-4-氟苯基）甲基]硫代}-5-[1_(3,4_二氯苯 基）-1-甲基乙基]-1H-咪峻-1-基）-2 -敦苯基]甲醇； 2-{[5-(2-{[(2-氯-4-氟苯基）曱基]硫代卜5-[1-(3 4 -氯 苯基）-1-甲基乙基]-1H-咪唑-1-基）-2-氟苯基]氧代丨_2甲 基丙酸； Q {[5-(2-{[(2-氯-4-氟苯基）曱基]硫代}_5-[1_(3,4_二氣苯 基）-1-曱基乙基]-1H-咪唑-1-基）-2-氟苯基]氧代丨乙酸； ({5-[({5-[1-(3,4-二風1 苯基）-1-甲基乙基]_ι_(4_ 氟苯基）_ 1H-咪唑-2-基}硫代）甲基]-2-氟苯基}氧代）乙酸； 2-({5-[({5-[1-(3,4-二氣苯基）-1-甲基乙基]·1-(4_ 氣苯 基）·1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]-2·氟苯基}氧代）_2_甲基丙 酸； 2-{[(2-氯-6-氟苯基）甲基]硫代}-5-[l-(3,4-二氯苯基）_ 146445.doc • 51 - 201040168 1-甲基乙基]-l-(4-l苯基）-4-笨基- ΐΗ-σ米嗤； 5 -虱-2-[({5-[1-(3,4 - 一氣苯基）-1~甲基乙基]-1-(4-氟苯 基）-1Η-咪唑-2_基}硫代）甲基]苯甲酸； 4-氯·3-[({5-[1-(3,4-二氣苯基）_丨_曱基乙基]氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]苯甲酸； 4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基）_1_曱基乙基]_1气4_氟苯基兴 1Η-«米唑-2-基}硫代）曱基]-3-氟-Ν-(2-嗎啉-4-基乙基）苯 甲醯胺； 4- [({5-[1-(3,4-二氣笨基）_1_曱基乙基]_1_(4_氟苯基）_ 1Η-味唑-2-基}硫代）甲基]-3-氟-Ν-[2-(曱氧基）乙基]苯曱 醯胺； 2- [({5-[1-(3,4-二氣苯基）-1_甲基乙基]_!_(4_氟苯基）_ 1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]-3-氟苯甲酸； 3- 氣-4-[({5-[ 1-(3,4-二氣苯基）-l-曱基乙基]氟笨 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]苯曱醯胺； 5- {4-氣-3-[({5-[ 1-(3,4-二氯苯基）-l -甲基乙基]氣 苯基）-lH-咪唑-2-基}硫代）甲基]苯基卜1Η_四唑； 5-{3-氯-4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基）-1-曱基乙基]_1_(4_氟 苯基）-lH-咪唑-2-基}硫代）甲基]苯基}_ιΗ_四唑； 5-[1-(3,4-一氯苯基）-1_甲基乙基]_2_{[(2,6-二氯笨基） 甲基]硫代氟苯基）-1Η-咪唑； 5-[1-(3,4· 一氯苯基）-1-甲基乙基]-2-{[(2,6-二氟笨基） 甲基]硫代）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑； 5-[1-(3,4- 一氯苯基）-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基），2__ 146445.doc -52- 201040168 {[(2,4,6-三氟苯基）甲基]硫代}_1H-咪唑； 3- 氯-4-[({5-[l-(3,4-二氯苯基）-1_甲基乙基]_1-(4-氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]苯甲酸； 4- ({[5-{1-[3-氯-4-(甲氧基）苯基]_ι_甲基乙基}-1-(4_氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_3_氟苯甲酸； 5- ({[5-{1-[3-氯-4-(甲氧基）苯基]·!_甲基乙基丨“气‘氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_2-氟苯甲酸； 5-[1-(3,4-二氯苯基）-1_甲基乙基氟苯基 〇 氟-4-(三氟甲基）苯基]甲基卜1^}-0米°坐-2-績醯胺； 2-氣-4-{l-[2-{[(2-氯-4-氟苯基）甲基]硫代}-1-(4-氟苯 基）-1Η-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苄腈； 2-{[(2-氯-4-氟苯基）甲基]硫代}-5-{1-[4-氣-3-(甲氧基） 苯基]-1_甲基乙基}-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑； 2-(2-{[(2-氣-6-氟笨基）甲基]硫代}-5-[1-(3,4-二氣苯 基）-1-甲基乙基]-1H-咪唑-1-基）_N,N-二曱基乙胺； 2-(2-{[(2-氯-6-氟笨基）甲基]硫代}-5-[1-(3,4-二氯苯 ^ 基）-1-甲基乙基]-1 H-咪α坐-1_基）乙醇； Ν-({4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]_1_(4_氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]_3_氟苯基}羰基）甘氨酸； 心[({5-[1-(3,4 -二氯苯基）_1_曱基乙基]-1-(4-氟笨基）_ 1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]-3-氟-Ν-(2-羥基-2-曱基丙基） 苯曱醯胺； 4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1_甲基乙基]-1-(4-氟苯基）_ 1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]-3-氟-Ν-(2,2,2-三氟乙基）苯甲 146445.doc •53· 201040168 醯胺； N-({5-[({5-[l-(3,4_二氯苯基）-1-甲基乙基]-l-(4-氟笨 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]-2-氟苯基}羰基）甘氨酸； 5-[({5-[1-(3,4-二氣苯基）-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基）-1H-咪唑-2-基}硫代）甲基]-2-氟-N-(2-嗎啉-4-基乙基）苯 曱醯胺； 5_[({5-[1-(3,4 -二氯苯基）-1_曱基乙基]-1-(4-氟苯基）-1H-咪唑-2-基}硫代）曱基]-2-氟-N-(2-羥基-2-曱基丙基） 苯曱醯胺； 〇 4- ({[5-{1-[3,4-雙（曱氧基）苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）-3-氟苯曱醯胺； 5- ({[5-{1-[3,4-雙（曱氧基）苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）_2-氟苯甲醯胺； 5-({[5-{1-[3,4-雙（甲氧基）苯基]_i_f基乙基）-1-(4-氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_2-氟苯磺醯胺； 2- ({[5-{1-[3,4-雙（曱氧基）苯基]曱基乙基}-1-(4-氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）-3-氟苯曱酸； ◎ 3- 氣-4-[({5-[l-(3,4-二氣苯基）_1_曱基乙基]-1-(4-氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]苯曱脒； 2-氯-4-[({5-[l-(3,4-二氯苯基）-i_曱基乙基]_ι_(4-氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]苄腈； 2-氯-4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基）_1_曱基乙基]_1_(4-氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]苯曱醯胺； 2 -氯-4-[({5-[1-(3,4_二氣苯基）_ι·甲基乙基]_ι_(4-氟苯 146445.doc -54 - 201040168 基）-1Η-咪唑_2-基}硫代）甲基]苯甲酸； 2-氯-5-[({5-[ΐ·(3,4-二氯苯基）_丨_曱基乙基]-l_(4_氟苯 基）-1Η-味唾_2-基}硫代）甲基]苯甲脒； 4_[({5-[1-(3,4-二氯苯基）_1_甲基乙基]_1_(4-氟苯基）_ 1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]_3,5_二氟苄腈； 1- ({5-[1-(3,4-二氯苯基）_1-曱基乙基]_1_(4-氟苯基）_ 111_咪坐—2_基}確醯基）-6-氟-2-曱基-1,2,3,4-四氫喹啉； 4_[({5-[1-(3,4-二氟苯基）_1_甲基乙基]_1_(4-氟苯基;)_ 〇 1Η_咪唾-2-基}硫代）甲基]-3-氟苯甲酸； 4-氯-3-[({5-[ 1-(3,4-二氟苯基）-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]苯甲酸； 5_[({5-[1-(3,4-二氟苯基）_1-曱基乙基]_1_(4-氟苯基）_ 1Η-咪嗤-2-基}硫代）甲基;|_2_氟苯曱酸； 4- [({5-[1-(3,4-二氯苯基）_1_甲基乙基]_1_(4-氟笨基）_ 1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]_3,5_二氟苯曱酸； 5- {1-[3,4-雙（甲氧基）苯基]甲基乙基卜Ν-(2-氣-6_氟 〇 苯基）-1-(4-氟苯基）_ΐΗ-°米哇-2-甲醯胺； (2-氣-4-U-[2-{[(2-氯-4-氟苯基）曱基]硫代}-1-(4-氟笨 基）-1Η-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯基）甲醇； 2- (2-氣-4-{ 1-[2-{[(2-氣-4-氟苯基）曱基]硫代}-1-(4-氟 苯基）-1Η-咪唑-5-基]-1-曱基乙基}苯基）丙-2-醇； ({2-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基）_ 1H-咪唑-2-基}硫代）曱基]·5_氟苯基}氧代）乙酸； 5-{5-[({5-[1-(3,4-二氣苯基）-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯 146445.doc -55· 201040168 基）-1 H-°米β坐-2-基}硫代）甲基]_2_氟苯基卜1 Η-四哇； 2-{4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基曱基乙基氟笨 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]_3_氟苯基卜2-甲基丙酸； 5-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）_1_曱基乙基]_1_(4_氟苯基> 1Η-味嗤-2-基}琉代）甲基；1-2-氟_Ν_[2-(曱氧基）乙基]苯甲 醯胺； 5-[({5-Π-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]氟苯基）_ 1Η-咪嗤-2-基}硫代）曱基]_2_氟屮_(2,2,2_三氟乙基）苯甲 醯胺； 2-{[(2-氣-6-氟苯基）曱基]硫代卜5_《1_[4_氯_3_(曱氧基） 苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基）-ΐΗ-咪唑； 5-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]甲基乙基氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_2_氟笨磺醯胺； 4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基）_1-曱基乙基]_1_(4_氟苯基）_ 1H-咪唑-2-基}硫代）甲基]·3,5_二氟苯曱醯胺； 4- ({[5-{1-[3-氯-4-(曱氧基）苯基]甲基乙基丨^气‘氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_3,5-二氟苄腈； 2_氯-4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1_甲基乙基]-^(斗氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]苯曱脒； 5- {2-氯-4-[({5-[1-(3,4-二氯笨基）_1_曱基乙基]_1_(4_氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]苯基卜1Η_四唑； 2-{[(2-氣-6-氟苯基）甲基]硫代卜5_μ_[3,5_二氣_4_(甲 氧基）本基]-1-甲基乙基}-1-(4-氣苯基）_ΐΗ-咪唾； 2-氯-5-( {[5-{1-[3-氣-4-(甲氧基）苯基]_卜甲基乙基卜 146445.doc •56· 201040168 (4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基;)苯甲酸； 4- ({[5-{1-[3-氯-4-(甲氧基）苯基]_；!_甲基乙基卜卜(4-氟 苯基）-1Η-ρ米p坐-2-基]硫代}甲基）_3,5-二氟苯曱酸； 5- ({[5-{1-[3-氯-4-(甲氧基）苯基]_1_甲基乙基}_1_(4_氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）_2_氟苯磺醯胺； 3-氯-4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）_1_甲基乙基]_1_(4_氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]_5·氟苯曱酸； 5-{4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）_ι_ 甲基乙基]氟苯 〇 基）-1H_咪唑_2_基}硫代）曱基]_3,5-二氟苯基}_出-四唑； 3-氯-4-({[5-{l-[3-氣-4-(曱氧基）苯基]_ι_曱基乙基卜ΐ-Ο- 氟苯基 ）-1Η-σ米唾 -2-基]硫代 } 甲基 ）_5- 氟苯 曱酸； 2- {[(2-氯-4-氟苯基）甲基]硫代}_5-{1_[3,5-二氯-4-(甲 氧基）苯基]-1-甲基乙基}_1_(4_氟苯基）_ιη-咪唑； 3 -氯-4-( {[5-{1-[3,5-二氯-4-(曱氧基）苯基]_1_甲基乙 基}-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）苯磺醯胺； 3- 氯-4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基）-1-甲基乙基]-^(4-氟笨 fj 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]苯磺醯胺； 4- [({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1_曱基乙基卜丨气‘氟苯基）-1H-咪唾_2_基}硫代）甲基]_3_氟苯磺醯胺； 5- [2-氯_5-({[5-{1-[3-氣-4-(甲氧基）苯基]-1-甲基乙基}-W4-敦苯基）_ih-咪唑-2-基]硫代}甲基）苯基]-1H-四唑； 2_{[(2-氯-4-氟笨基）甲基]硫代}-5-(1-{3·氯-4-[(三氟甲 基）氧代]苯基卜1-甲基乙基）-^(4-氟苯基）-1Η-咪唑； 1-[(2-氣-4-{l-[2-{[(2-氯-4-氟苯基）甲基]硫代氟 146445.doc -57- 201040168 苯基）-1Η-咪唑-5-基]-1-曱基乙基}苯基）氧代]_2_甲基丙_ 2-醇； [(2-氣-4-{l-[2-{[(2-氣-4-氟苯基）曱基]硫代氣笨 基）-1Η-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯基）氧代]乙酸； 2-[(2-氯-4-{1-[2-{[(2-氯-4-氟苯基）甲基]硫代氟 苯基）-1Η-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯基）氧代]_2_曱基肉 酸； 4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基）-1-甲基乙基μι_(4_氟苯基）_ 1Η-咪唾-2-基}硫代）曱基]-2-氟苯曱酸； ❹ 2-{5-[({5-[1-(3,4-二氣苯基）-1-甲基乙基氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]-2-氟苯基}-2-曱基丙酸； 4- [({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-曱基乙基卜丨兴心氟苯基）_ 1Η-β米0坐-2-基}硫代）曱基]-3-氣-Ν-[2-( 1Η-咪。坐-4 -基）乙 基]苯曱醯胺； 2-[2-(2-氣-6-氟苯基）乙基]-5-[1-(3,4-二氣苯基）-1-甲基 乙基]-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑； 5- {1-[3,4-雙（甲氧基）苯基]-1-曱基乙基}_2_[2_(2-氯-6- 〇 氟苯基）乙基]-1-(4-氟笨基）-1Η~咪唑； 4-氣-3-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基）苯基]_ι_甲基乙基}-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）苯曱酸； 4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基）笨基]甲基乙基）-1-(4-氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_3·•氟苯甲酸； 2-{[(2 -氯-6-氟苯基）曱基]硫代}_5-[1-(3,4 -二氯苯基）_ 1-曱基乙基氟-3-(曱氧基）苯基]-1Η-咪唑； 146445.doc -58- 201040168 2-氯-4-[({5-[l-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯 基）-1Η-咪唑-2_基}甲基）氧代]苯甲醯胺； 4- ({[5-{1-[3,5-二氯-4-(甲氧基）苯基]_1_甲基乙基}-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）-3-氟苯磺醯胺； 5- （{[5-{1-[3,5-二氯-4-(甲氧基）苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基）_iH_咪唑_2_基]硫代}甲基）_2_氟苯磺醯胺； 2-氯·1-[({1-[1-(3,4-二氯苯基）-i_曱基乙基]氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]苯磺醯胺； 4 [({5-[1-(3,4 - 一 氣本基）-1-曱基乙基]-1-(4- I 笨基）_ 1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]_2_氟苯磺醯胺； 2,4-二氣-5-[({5-[1-(3,4-二氣苯基）-1-甲基乙基]·1-(4_ 氟苯基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]苯磺醯胺； 5-{1-[3,4-雙（甲氧基）苯基卜卜甲基乙基}_Ν_(2_氯_4_氟 苯基）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唾-2-曱醢胺； 1- ({2-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）_1_甲基乙基]_1_(4_氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]_1_氟笨基}氧代）、2甲美丙 2-醇； 土 2- ({2-[({5-[1-(3,4-二氣笨基）a-甲基乙其 I 氟笨 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]_5_氟苯基}氣代）2 酸； 土丙 4- [({5-[ 1-(3,4-二氯苯基）_ι_ 曱基乙基 氣本基）_ 1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]-2-氟苯甲醯胺； 146445.doc -59- 1 [({5-[1-(3,4-二氯苯基）_1_ 甲基乙基]^ & (~氣本基）- 1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]_2_氟_ν_[2_(1η 水唑-4-基）乙 201040168 基]苯甲醯胺； 2- {2 -氯-5-[({5-[l-(3,4-二氣苯基）-1-曱基乙基]-卜(4 -氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]苯基}丙-2-醇； 4- ({[5-{1-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）-2-氟苯曱酸； 2 -氯-4-{l-[2-{[(2-氯-4-氟苯基）甲基]硫代}-1-(4-氟本 基）-1Η-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯曱醯胺； 5- {4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基）-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]-3-氟苯基卜1H-四唑； 〇 5-{4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基）-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]_2_氟苯基卜1H-四唑； 5-[2,4-二氯-5-({[5-{l-[3-氯-4-(曱氧基）苯基]-1-曱基乙 基}-1-(4-氟苯基）-111-咪唑-2-基]硫代}曱基）苯基]-111-四 唑； 4- 氯-3_[({5-[l-(3,4-二氣苯基）-1_曱基乙基]-1-(4_氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]苯磺醯胺； 3- 氯-4-[({5-[l-(3,4-二氯苯基）-1_甲基乙基]-卜(4-氟苯 U 基）-1Η-咪唑-2-基}曱基）氧代]苯曱酸； 5- {3-氣-4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基）_1_甲基乙基]-卜(4-氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基}曱基）氧代]苯基}_2H-四唑； 5-{1-[3,4-雙（甲氧基）苯基]-1·曱基乙基}-N-(3,4-二氯 苯基）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-曱醯胺； 5-{1-[3,4-雙（曱氧基）苯基]-1-曱基乙基}->^-[(4-氯-3-氟 苯基）曱基]-卜(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-甲醯胺； 146445.doc -60- 201040168 1- ({5-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基氣笨 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]-2-氟苯基}氧代>2_甲基丙一 2·醇； 2- {3-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]^-(‘氣苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酸； 2-{4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-曱基乙基]-^(斗-氣苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]-3-氟苯基}丙_2-醇； 2-{3-氣-4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-曱基乙基]_1_(4氣 〇 苯基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]苯基}丙_2-醇； 2- {5-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]_ι_(4_ 敦苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]-2-氟苯基}丙-2-醇； 3- 氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]-1_甲基乙基卜 (4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）-5-氟苯甲酸； 5-[4-({[5-{1-[3-氯-4-(甲氧基）苯基]-i_甲基乙基卜卜^· 氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_3,5_二氟苯基]-1H_四 唑； 〇 ^ 1-[(2_鼠-5-{l-[2-{[(2-氣_6_氟苯基）甲基]硫代丨^气^氟 苯基）-1Η-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯基）氧代]·2_甲基丙_ 2-醇； 4- {3-[(2-氯-5-{1-[2-{[(2-氯-6-氟苯基）甲基]硫代卜 (4-氟苯基）-1Η-咪唑-5-基]-1-曱基乙基}苯基）氧代]丙基} 嗎琳； 1-{5-[({5-[1-(3,4_ 一乳苯基）-1-甲基乙基]-卜(4_氟笨 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]_2_氟苯基}_4_甲基哌嗪； 146445.doc -61 · 201040168 4- [({5-[l-(3,4-二氯苯基）_ι·曱基乙基]^-(斗氟苯基）_ 1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]哌啶； 5- [2-氣-5-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基）苯基]_1_甲基己基}_ 1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）苯基卜1Η_四唑； 4-[({5-[ 1-(3,4-二氯苯基）-ΐ -曱基乙基]4-(4-氟苯基）_ 1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]-1-(甲磺醯）哌啶； 2-氣-5-{卜[2-{[(2-氯-6-氟苯基）曱基]硫代卜1-(4_氟苯 基）-1Η-咪唑-5-基]-1-曱基乙基}苯酚； 2- [3-氣-4-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基）苯基]-1-甲基乙基}_ 1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_5_氟苯基]丙-2-醇； 4-({[5-{1-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]-ΐ_曱基乙基}·ι_(4_氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）-3,5-二氟苯曱酸； 4- [({5-[1-(4-氯-3-羥基苯基）-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]-3,5-二氟苯甲酸； 5- [4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）-3,5-二氟苯基]-1Η-四 唑； 3- 氣-4-[({5-[1-(3,4-二氟苯基）-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]-5-氟苯甲酸； 2-[(2-氯-5-{1-[2-{[(2-氣-6-氟苯基）甲基]硫代}-1-(4-氟 苯基）-1Η-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯基）氧代]-Ν，Ν-二乙 基乙胺； 4- [({5-[1-(3,4-二氟苯基）-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基）- 146445.doc •62· 201040168 1H-咪唑-2-基}硫代）甲基]-3,5-二氟苯甲酸； 4-{[(2-氯-4-氟苯基）硫代]曱基}-2-[1-(3,4-二氣苯基）· 1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑； 4-[({5-[1-(3,4-二氟苯基）-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基）_ 1H-咪唑-2-基}硫代）甲基]哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯； 4- {2-[(2-氣-5-{l-[2-{[(2-氯-6-氟苯基）甲基]硫代}_]μ (4-氟苯基）-1Η-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯基）氧代]乙基} 嗎琳； Ο 5-{1-[3,4-雙（曱氧基）苯基]_1_甲基乙基卜ν-(2-氯-6-氟 苯基）-1-(4-氟苯基）-Ν-甲基-1Η-0米。坐-2 -甲醢胺； >^-{[5-{1-[3,4-雙（甲氧基）苯基]_1_曱基乙基}_1_(4-氟 苯基）-1Η-_°坐-2-基]曱基}-2-氯-6-氟-Ν-曱基苯胺； 5- (2-氯-5-{[(5-{1-[4-氣-3-(曱氧基）苯基]-1-甲基乙基}-1-[4-氟-3-(曱氧基）苯基]-1Η-α米唾-2-基）硫代]曱基}苯 基）-1Η-四唑； 4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基）苯基]_1_甲基乙基}_1_(4-氟 〇 苯基咪唑-2-基]硫代}甲基）-1-(甲磺醯）哌啶； 3-氯-4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基）苯基μ〗·甲基乙基}-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]甲基}氧代）_5_氟苯甲酸； 2-氯-5-{ 1-[2-{[(2-氯-4-氟苯基）甲基]硫代}_ι_(4-氟苯 基）-1Η-味唾-5-基]-1-曱基乙基}苯績酿胺； 1-{2-氯-4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）_1_甲基乙基]-1-(4-氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]苯基卜4_曱基哌嗪； 卜{^[({5-1^-(3,4-二氣苯基）_1_曱基乙基]_ι_(4-氟苯 146445.doc •63- 201040168 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]_2_氟笨基}_4_曱基哌嗪； 4- [({5-[ 1-(3,4-一氟苯基）_ι_曱基乙基]^(4—氟苯基）_ 1H-咪唑-2-基}硫代）甲基]·ι_(甲磺醯）哌咬； 3-[(2-氣-5-{ 1-[2-{[(2-氣-6 -氟苯基）曱基]硫代卜卜(4_氟 苯基）-1Η-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯基）氧代]丙_丨_醇； 5- [5-({[5-{1-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]_1_甲基乙基卜1_(4_ 氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_2_氟苯基]_1Η_四唑； 3-氣-4-({[5-(1-{4-氣-3-[(3-嗎啉-4-基丙基）氧代]苯基}_ 1-甲基乙基）-1-(4-氟苯基）-ιη-咪唑-2-基]硫代}曱基）-5-氟苯甲酸； 3-{4-[({5-[1-(3,4- 一 鼠苯基）-1-甲基乙基]-1-(4-氣笨 基）-1Η-咪"坐-2-基}硫代）曱基]哌啶小基}丙烷_12_二 醇； 2- [4-({[5-{1-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]_1_曱基乙基}_1_(4_ 氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）哌啶_][_基]乙醇； [4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基）苯基；i-b甲基乙基}_1-(4_氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）哌啶-丨_基]乙酸； 3- 氣-4-[({5-[l-(3,4-二氣苯基）_ι_ 曱基乙基]-l-[4-氟-3-(曱氧基）苯基]-1H-咪唑-2-基}硫代）甲基]-5-氟苯曱酸； 3-氯-4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）_1_甲基乙基]-1-(4-氟笨 基）-1Η-咪唑-2-基}甲基）氧代]_5_氟苯甲酸甲酯； 3 -氣-4-[({5_[1·(3,4-二氣苯基）_1_ 甲基乙基]-l-(3-{[2-(二乙基氨基）乙基]氧代}_4-氟苯基）_lH-咪唑-2-基}硫代） 甲基]-5-氟苯甲酸； 146445.doc •64- 201040168 4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]_1_甲基乙基}_1_(4_氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基]磺醯基}甲基）_丨_(曱磺醯）哌啶； 2-氯-4-{卜[2-({[4·氯_3_(1H-四唑-5_基）苯基]甲基}硫 代）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-5-基]-1-曱基乙基}苯磺醯胺； 4-({[5-{1-[4-(氨基磺醯基）_3_氯苯基]_卜曱基乙基卜 (4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）_3_氯_5_氟苯曱酸； 4- ({[5-{1-[3-(氨基磺醯基）_4_氣苯基]_卜曱基乙基卜 (4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_3-氯_5_氟苯甲酸； 2-氯-5-{l-[2-({[4-氯-3-(1Η-四唑-5-基）苯基]曱基}硫 代）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-5-基]-1-曱基乙基}苯磺醯胺； 2- ({[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]_1_曱基乙基}_1_ (4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）_3_氟苯基]羰基}氨 基）乙磺酸； 3- 氯，4-{[(5-[1-(3,4-二氯苯基）甲基乙基]_ι_{4-氟-3- [(3_羥基丙基）氧代]苯基}-1Η-咪唑_2-基）硫代]甲基}-5-氟 苯甲酸； 5- [2-氯-5-({[5-{l-[4-氣-3-(曱氧基）苯基]-1-曱基乙基卜 1-(4_氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]曱基}氧代）苯基]-1H-四唑； 3 -氣-4-[({5-[l-(3,4-二氯苯基）·ι_曱基乙基]-1-(4-氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}甲基）氡代]-5-氟苯曱酸； 2·({4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-ΐ_ 甲基乙基]-1-(4-氟苯 基）_1幵-°米峻-2-基}硫代）甲基]-2-(111-四°坐-5-基）苯基}氧 代）-Ν，Ν-二乙基乙胺； 4- [({5-[1-(3,4·二氯苯基）-1-甲基乙基]-卜[4-氟-3-(曱氧 146445.doc -65- 201040168 基）苯基]-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]-3,5-二氟苯曱酸； 4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]_1_(4-氟苯基）-1H-咪唑-2-基}硫代）曱基]-1-(4-氟苯基）哌啶； 2-({4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-l-甲基乙基]_卜(4-氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]哌啶_1_基}磺醯基）_N,N-二 乙基乙胺； 4- [({5-[1-(3,4-二氣苯基）-1-甲基乙基]_1—(4_氟苯基）-1H-13米唾-2-基}硫代）甲基]-四β坐-5-基辰唆； 1- 乙醯基-4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）_1_甲基乙基]_1_(4- 〇 氟苯基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]哌啶； 5- [({5-[1-(3,4-二氣苯基）-1-甲基乙基氟苯基 1H-咪唑-2-基}硫代）曱基]-2-[(3-羥基丙基）氧代]苄腈； 2- 氯-5-[({5-[l-(3,4-二氣苯基）_ι_曱基乙基]氟苯 基）-1Η-ρ米唾-2-基}甲基）氧代]苯績醯胺； 4_({[5-{ 1-[4-(氨基磺醯基）_3 -氯苯基]-i_甲基乙基}_卜 (4-氟笨基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）_3,5_二氟苯甲酸； 4-( {[5-{1-[3-(氨基磺醯基）-4-氯苯基]-i_曱基乙基卜卜^ (4-氣本基）-lH-w米α坐-2-基]硫代}甲基）_3,5_二氟苯曱酸； 3,5-二氟-4-({[ 1-(4-氟苯基甲基4_萘_2基乙基）_ 1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）苯甲酸； 6- [({5-[1-(3,4-二氯苯基）_1_甲基乙基]_1_(4_氟苯基）_ 1Η-0米嗤-2-基}曱基）氧代]»比Π定-3-腈； 6-[({5-[1-(3,4-二氯苯基卜^曱基乙基氟苯基）_ 1H-咪η坐-2-基}曱基）氧代]η比。定_3_曱醯胺； 146445.doc • 66 - 201040168 1- {5-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-曱基乙基]_1_(4-氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]-2-氟苯基}胍； >1-({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]_1_(4-氟苯基）-1H-咪唑-2-基}甲基）-1-(甲磺醯）哌啶-4-胺； 4-[({5_[1-(3,4-二氣苯基）-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基）-1H-W米°坐-2-基}甲基）氧代]-1-(甲石黃酿）〇底π定； 3- [({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-曱基乙基]_1_(4_氟苯基）_ 1H-0米σ坐-2-基}硫代）甲基]四0坐-5-基）〇底咬； Ο 4-({[5-{1-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]-1-甲基乙基}_1-(4_氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基四唑_5_基）哌 啶； 4- [({5-[ 1-(3,4-二氣苯基）-1-曱基乙基]4-(4-氟苯基 ΙΗ-味.。坐-2-基}曱基）氧代]〇辰咬-1-缓酸ι，ι_二甲基乙醋； 2- {[(2-氯-6-氟苯基）曱基]硫代}-5-{1-[4-氯-3-(甲氧基） 本基]-1-甲基乙基}-1-(4-氣苯基）-4 -甲基-1 米嗤； 3- 氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(曱氧基）苯基·曱基乙基卜 〇 知 (4-氟笨基）_4_曱基-1H-咪唾-2-基]硫代}曱基）_5_氟苯甲酸 乙S旨； 3_氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲氧基）苯基μι甲基乙基卜^ (4-氟笨基）-4-甲基-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）·5_氟苯甲 酸； 3_氯-4-{[(5-{1-[4-氯-3-(曱氧基）苯基甲基乙基卜^ 吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基）硫代]曱基卜5-氟苯甲酸； 3_(2-{[(2-氯-6-氟苯基）甲基]硫代}-5-{ι_[4_氯·3-(甲氧 146445.doc -67· 201040168 基）本基]-1-甲基乙基}-1Η-η米唾-1-基）Π比σ定；， 3- 氯-4-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基）苯基]_“甲基乙基卜厂 (5-氟吡啶-2-基）-1Η-咪唑_2_基]硫代}甲基）_5_氟苯甲酸； ({2-(氨基磺醯基二氯苯基）_卜甲基乙 基]-1-(4-氟苯基）-m-咪唑_2_基}硫代）甲基]苯基}氧代）乙 酸； 2- 氯-Ν-({5-[1-(3,4-二氯苯基）甲基乙基]_1(4氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}曱基）_6_氟_N_曱基苯胺； 4- [({4-氯-5-[l-(3,4-二氣苯基卜^曱基乙基氟笨 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]_3,5_二氟苯甲酸； 3- [({5-[1-(3,4-二氣苯基）_1_曱基乙基]_1_(4_氟苯基）_ 1H-咪唑-2-基}硫代）甲基(曱磺醯）哌啶； 3- [({5-[1-(3,4-一氯苯基）_1-甲基乙基]_1_(4_氟苯基）_ 1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]吡咯咬-i _叛酸丨，j _二曱基乙 酯； 5- [({5-[1-(3,4-二氣苯基）-1-甲基乙基]_1_(4_氟苯基）_ 1H-咪唑-2-基}硫代）曱基]-2-{[2-(二乙基氨基）乙基]氧 代}苯磺醯胺； 4- [({5-[1-(3,4- 一乱苯基）-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基）_ 1H-咪唑-2-基}硫代）曱基]-3,5-二氟-N-羥基苯曱醯胺； 4-[({5-[1-(3-氰基-4-氟苯基）-1-曱基乙基]i苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]-3,5-二氟苯甲酸； 5 -氯-2-[({5-[l-(3,4-二氣苯基）-1-曱基乙基]氧苯 基）-1Η-咪唑-2-基}曱基）氧代]»比啶； 146445.doc • 68· 201040168 6-[({5-[l-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基）-1H-咪唑-2-基}曱基）氧代]吡啶-3-羧酸； 2- [({4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯 基）-1Η -咪唑-2-基}硫代）甲基]-3 -氟苯基}羰基）氨基]乙磺 酸-鈉（1:1); 3,5-二氟-4-{[(l-[4-氟-3-(曱氧基）苯基]-5-{l-甲基-1-[3-(曱磺醯）苯基]乙基}-1Η-咪唑-2-基）硫代]甲基}苯曱 酸； 3- 氣-4-[({5-[l-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]-1-(4 -氣苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]曱基乙基）氨基]羰 基}苯磺醯胺； 5-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基）_ 1H-咪唑-2-基}硫代）甲基]-2-氟-N-{[(1-甲基乙基）氨基] 羰基}苯磺醯胺； N-({3-氣-4-[({5-[l-(3,4-二氯苯基）-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基）-lH-咪唑-2-基}硫代）曱基]苯基}磺醯基）乙醯 〇 w 胺； 5-[1-(3,4-二氣苯基）-1-甲基乙基]-1,2-雙（4-氟苯基）_ 1H-。米嗤； 2-{[(2-氯-6-氟苯基）氧代]曱基卜5-[1-(3,4-二氣苯基）_ 1-曱基乙基氟苯基）-1Η-咪唑； 5-[1-(3,4-二氯苯基）-1_甲基乙基]-1-(4-氟苯基）-2·({[ΐ-(曱磺醯）吡咯啶-3-基]甲基}硫代）-1Η-咪唑； 5-{3-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-卜甲基乙基]-1-(4-氟苯 146445.doc -69- 201040168 基）-1Η-咪唑_2-基}硫代）曱基]吡咯啶_丨_基卜1H_四唑； 4 [({5-[1-(3,4-二氣苯基）-1_甲基乙基]_卜[4氟_3_(曱氧 基）苯基]-1H-咪唑_2-基}硫代）甲基]_Ν_(ι_曱基乙基）哌 啶-1 -甲醯胺； Ν-[(4-氣-2-氟苯基）甲基]_5_{1_[4_氣_3_(曱氧基）苯基 1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基）_1Η-咪唾-2-胺； 3-氯-4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基^―曱基乙基氟苯 基）-1Η-哺唾-2-基}硫代）甲基]_Ν_[(η比咯啶小基氨基）幾 基]苯續醯胺； 4·[({5-[1-(3,4-二氣苯基）環丙基]_丨_(4_氟苯基）_1Η-咪 。坐_2-基}硫代）曱基]-3,5-二氟苯甲酸； 3- 氯-2_[({5-[1-(3，心二氯苯基）_1-甲基乙基]_1_(4-氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}曱基）氧代]_5-(三氟曱基户比啶； 3,5-二氟-4-{[(1-[4-氟-3-(曱氧基）苯基]-5-{1-曱基-1- [4_(甲磺醯）笨基]乙基}-1Η-咪唑-2-基）硫代]甲基}苯曱 酸； 4- {[(5-{1-[4-(氨基磺醯基）苯基]-1-曱基乙基}_ι_[4-氟-3-(曱氧基）苯基]-1Η-咪唑-2-基）硫代]甲基}-3,5-二氟苯曱 酸； 2-{1-[(2-氯-4-氟苯基）硫代]乙基}-5-[1-(3,4-二氣苯 基）-1-曱基乙基]-1-(4-氣苯基）-111-咪°坐； 2-{1-[(2-氯-4-氟苯基）磺醯基]乙基}-5-[1-(3,4-二氯苯 基）-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯基）-111-°米。坐； 4-{5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基）-11^ 146445.doc -70· 201040168 味唾-2-基}-1-(曱石黃酿）-1,2,3,6-四氫。比咬； 4-({[4-氯-5-{1-[4_氯-3-(甲氧基）苯基]_1_甲基乙基卜卜 (4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_ι_(曱磺醯）哌啶； 4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]_1_[4-氟_3_(甲氧 基）苯基]-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基四唑_5_基）哌 。定； 3- 氯-4-( {[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]_ι_曱基乙基卜^ (4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_N-{[(1_甲基乙基） Ο 氨基]幾基}苯績酿胺； 4- (2-{5-[1-(3,4-二氣苯基）-1_甲基乙基氟苯基）_ 1°坐-2-基}·-2-氧乙基）-1 -(曱石黃酿）〇辰咬； 5- [ 1-(3,4-二氯苯基）_ι_甲基乙基]_2_《^[(允‘二氯苯 基）氧代]乙基}-1-(4-氟苯基）-lH-咪唑； 2- 氯-5-[({5-[l-(3,4-二氯苯基）_1_甲基乙基氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]_N_{[(1_f基乙基）氨基]羰 基}本續酿胺； 〇 4-{5-[1-(3,4-二氯苯基）_1_甲基乙基]_1_(4_氟苯基）_111_ 咪唾-2-基}-1-(甲磺醯）哌啶； 4-({[4-氣-5-{l-[4-氯-3-(甲氧基）苯基卜卜甲基乙基卜卜 (4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基四唑_5_基） 哌啶； 3- 氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲氧基）苯基卜卜曱基乙基}-1_ (4-氟苯基）· 1H-咪唑-2-基]硫代}甲基）_N_[(吡咯啶_丨·基氨 基）载基]苯續醯胺； 146445.doc •71 · 201040168 4-[({5-[H3,4_二氣苯基）小甲基乙基]小(4氣苯基）_ 1仏味°坐-2-基}氧代）甲基]_1(^_四唑_5_基）派啶； 4- [({5-[1-(3,4-二氟苯基）小甲基乙基]小(4敦苯基）_ 1H-咪唑-2-基}硫代）甲基]_Ν_吡咯啶基哌啶_i甲醯 胺； 5- [({5-[1-(3,4_二氣苯基）甲基乙基]_1(4_氟笨基）— 1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]_2_[(2_羥基_2_甲基丙基）氧^代] 苯磺醯胺； 5- [({5-[1-(3,4-二氯苯基）·！·曱基乙基氟苯基）_ 1H-咪唑-2-基}硫代）曱基]_2_[(2_氧代丙基）氧代]苯^醯 胺； 6- [({5-[1-(3,4-二氯苯基）_1_甲基乙基]_1_(4_氟笨基）_ 1H-咪唑-2-基}甲基）氧代]喹啉； 4-[({5-[1-(3,4 - 一氣苯基）-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基）_ 1H-咪唑-2-基}曱基）氧代]喹啉； 1-{3-氣-4-[({5-[l-(3,4-二氣苯基）-1_甲基乙基]-^(心氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基}甲基）氧代]苯基}乙酮； 4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基）-1_曱基乙基]_4 —[4_氟 _3_(甲氧 基）苯基]-4H-1，2,4-三唑-3-基}硫代）曱基]_3,5_二氟苯曱 酸； 4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]_1_曱基乙基卜^^—氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）-3,5-二氟-N-羥基苯曱酿 胺； {[3-氣-4-({[5-{l-[4-氣-3-(甲氧基）苯基]-1-甲基乙基}_ 146445.doc •72- 201040168 i-(4-氟苯基）-lH-咪唑-2-基]硫代}甲基）苯基]續醯基}氨 基曱酸乙酯； 氣-4-({[5-{l-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]-1-甲基乙基卜;i_ (4-氟苯基）-iH-咪唑-2-基]硫代}甲基）-N-[(丙基氨基）幾 基]笨續酿胺； 4_[({5-[1-(3,4-二氟苯基）-1-甲基乙基]-丨兴‘氟苯基）_ 1H-味。坐_2-基}硫代）甲基]_n-(1-甲基乙基）〇底咬-1-曱醯 胺； 3-氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]-1-甲基乙基}-^ (4-氟笨基）_1H_咪唑_2_基]硫代}曱基）_N_[(嗎啉_4_基氨 基）羰基]苯績醯胺； 3-氣-4-[({5-[l-(3,4-二氟苯基）-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]苯磺醯胺； 3-氯-4-[({5-[1-(3,4-二氟苯基）-1-曱基乙基]-1_(4-氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]_N_[(吼咯啶小基氨基）幾 基]苯磺醯胺； ({3-氯-4-[({5-[l-(3,4-二氣苯基）-1-曱基乙基]-1_[4-氟_ 3-(甲氧基）本基]米唾-2-基}硫代）曱基]苯基}確酿基） 氨基曱酸乙酯； 3-氯-4-[({5-[l-(3,4-二氟苯基）-1-曱基乙基]-1-(4-氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]-N-{[(1-曱基乙基）氨基]幾 基}苯磺醯胺； 5-{2-氯-5-[({卜(3-氯苯基）-5-[1-(3,4-二氣苯基）·1-甲基 乙基]-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]苯基}-ΐΗ-四唑； 146445.doc -73- 201040168 5·{2-氯-4-[({4-氣-5-[l-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]-1-(4-氣笨基）_1H_咪唑_2_基}硫代）曱基]苯基卜1H_四唑； 4·[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-曱基乙基]-1-(4-氟-3-甲基 苯基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]-3,5-二氟苯甲酸； 4·[({5-[ 1-(3,4•二氣苯基）-1-甲基乙基]-1-[3-(二氟甲 基）-4-氟苯基]-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]-3,5-二氟苯甲 酸； 4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]-l-[4-氟-3-(曱氧 基）苯基]-1Η-咪唑_2-基}硫代）甲基]-3,5-二氟-Ν-經基苯❹ 甲醯胺； 心[({5-[1-(3-氰基-4-氟苯基）-1-曱基乙基]-ΐ_[4-氣_3_ (曱氧基）苯基]-1Η-σ米。坐-2-基}硫代）甲基]-3,5-二氟苯曱 酸； 4-[({5-[1-(3 -氨基-1,2 -苯并異°惡唾-5-基）-1-曱基乙基]_ 1-[4-氟-3-(曱氧基）苯基]-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]，3,5-二氟苯甲酸； 4-[({5-[1-(3,4-二乳苯基）-1-甲基乙基]-l-(3,4-二氟苯◎ 基米0坐_2_基}琉代）甲基]-1-(1Η-四。坐-5-基）旅咬； 4- [({5-Π_(3,4 -二氯苯基）-1-甲基乙基]-ΐ_(3,4 -二氟苯 基）-1Η-咪°坐_2_基}琉代）甲基]_1_(甲續酿）π底咬； 5- {2-氯-5_[({5-[1_(3,4-二氯苯基）-1-曱基乙基]-1-(3-氟 苯基）-lH-咪唑_2-基}硫代）甲基]苯基}-1Η-四唑； 4-[({ 1-(3-氣氟苯基二氣苯基）-1-曱基乙 基]-1Η-咪0生_2_基}硫代）曱基]_1_(甲石黃醯）a底0定； 146445.doc • 74- 201040168 {[4-({[5-{l-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]-1_甲基乙基 氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）-3-氟苯基]磺醯基}氨 基曱酸乙酯； {[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]-1-甲基乙基卜卜㈠一 氟苯基）-1Η-咪。坐-2-基]硫代}甲基）-2 -氟苯基]續醯基}氨 基甲酸乙酯； 3 -氣-4_({[5_{l-[3 -氯_4_(甲氧基）苯基]_ι_甲基乙基卜^ (4-氟苯基）-1 Η-咪唾-2-基]疏代}曱基）苯確酿胺； 3-氯-4-({[5-{1-[3-氯-4-(曱氧基）苯基]_ι_甲基乙基卜1_ (4-氟苯基）-1Η-咪。坐-2-基]硫代}甲基）_Ν-[(η比洛。定-1-基氨 基）羰基]苯磺醯胺； {[3-氣-4-({[5-{1-[3-氯-4-(曱氧基）苯基]_1_甲基乙基}_ 1-(4-敗苯基）-1Η-«米°坐_2_基]硫代}曱基）苯基]石黃酿基}氨 基甲酸乙酯； 3- 氣-4-(2-{5-[1-(3,4-二氯苯基）-1_曱基乙基]-1_(4_氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}乙基）苯磺醯胺； 4- [({1-(3-氯-4-氟苯基）-5-[ 1-(3,4-二氣苯基）-1-曱基乙 基]-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]_ι_(1Η_四唑_5_基）哌啶； 3- 氣-4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基）·1·曱基乙基;1444-氟-3-(甲氧基）苯基]-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]_Ν-[(吡咯啶-1-基氨基）羰基]苯磺醯胺； 4- ({[5-{1-[4-(氨基磺醯基）_3-氯笨基]_1_甲基乙基}-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_3_氣_Ν-[(°比咯啶-1-基氨基）羰基]苯磺醯胺； 146445.doc -75- 201040168 3-氯-4-({[5-{l-[3-氯-4-(甲氧基）苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟笨基）·1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）-Ν-{[(1-曱基乙基） 氨基]羰基}笨績醯胺； 3- 氯-4-(2-{5-[1-(3,4-二氣苯基）-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}乙基）-N-[(。比咯啶-1-基氨基）羰基]苯 磺醯胺； [(4-{[(5-{1-[4-(氨基磺醯基）-3-氯苯基]-1-曱基乙基}-1-[4-氟-3-(甲氧基）苯基]_ih-哺唑-2-基）硫代]曱基}-3-氣 苯基）礦醯基]氨基甲酸乙酯； ({[4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基）苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基）-1H-咪唑-2-基]硫代}曱基）-3-氟苯基]幾基}氨基） 曱續酸； >^-{[4-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基）苯基]-1-曱基乙基}_1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）-3-氟苯基]羰基卜β_ 丙氨酸； 4- {5-[1-(3,4-二氣苯基）_ι·曱基乙基]-^(4-氟苯基）_1Η_ 咪唑-2-基} -Ν-吡咯啶-1 _基哌啶_ i -曱醯胺； 5- [({5-[1-(3,4-二氣笨基）_1_曱基乙基]_1_(4_氟笨基）_ 1H-喷吐-2-基}硫代）甲基]·2_[(2·羥基乙基）氧代]笨磺醯 胺； 4-[({5-[1-(3-氨基_1，2-苯并異噁唑_5_基）-1_甲基乙基]· 1-(4-氟苯基）-11^-咪唑-2-基}硫代）甲基]-3,5-二氟苯甲 酸； 4-{[(5-{1-[4-(氨基磺醯基）_3_氯苯基]_卜曱基乙基卜卜 146445.doc -76 - 201040168 [4-氟-3-(甲氧基）苯基]-1H-咪唑-2-基）硫代]甲基卜3,5-二 氟苯甲酸； 3,5-二氟-4-({[l-(4-氟苯基）-5-{1-甲基-1-[4-(甲磺醯）苯 基]乙基}-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）苯甲酸； 2 -氯-4-(l-{2-({[4 -氯-3-(1Η-四唾_5_基）苯基]曱基}硫 代）-1-[4-氟-3-(曱氧基）苯基]-1H-咪唑-5-基}-1-曱基乙基） 苯石黃酿胺； {[4-({[5-{1-[4-(氨基磺醯基）-3-氯苯基]-1-曱基乙基卜 〇 1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）-3-氯苯基]磺醯 基}氨基曱酸乙酯； 3- 氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]_1_曱基乙基^卜 (4·氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_N-[(乙基氨基）羰 基]苯磺醯胺； 3 -氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]-1-甲基乙基}_1_ (4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）_N-{[(2-羥基-2-曱 基丙基）氨基]数基}苯續醢胺； 〇 [({4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1_曱基乙基]_1_[4-氟-3-(甲氧基）苯基]-1H-咪唑-2-基}硫代）甲基]-3,5-二氣苯基} 羰基）氨基]曱磺酸； 4- ({[5-{1-[4-氯-3-(曱氧基）笨基]-1-甲基乙基}_1-(4-氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）·3·氟·Ν-[(吡咯啶小基氨 基）羰基]苯磺醯胺； 3-氯-4-(2-{5-[1-(3,4-二氣苯基）-1_甲基乙基]_1_(4_氟苯 基）-1Η-咪唑_2-基}乙基）-5-氟苯曱酸； 146445.doc -77· 201040168 3-氯-4-{[(5-{l-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]-l-甲基乙基}-l-[4-氟-3-(甲氧基）苯基]-lH-咪唑-2-基）硫代]曱基}苯磺醯 胺； N-{[3-氯-4-( {[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]-1_曱基乙 基}-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）苯基]磺醯 基}吡咯啶-1 -甲醯胺； 3- 氯-4-{[(5-{l-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]-1-曱基乙基卜^ [4-氟-3-(曱氧基）苯基]-1H-咪唑-2-基）硫代]甲基}_N-[(°比 咯啶-1-基氨基）羰基]苯磺醯胺； 4- [({5-[1-(3,4 -二氣苯基）-1-甲基乙基]_ι_[4 -氟 _3-(經基 曱基）苯基]-1Η-ϋ米嗤-2-基}硫代）甲基]_3,5 -二氟苯曱酸； 4-({[1-(3,4-二氟苯基）-5-{1-曱基- ΐ-[4-(甲磺醯）苯基] 乙基}-1Η-σ米唾-2-基]硫代}甲基）-3,5-二氟苯曱酸； 3-氯-4-({[5-{ 1-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]_ι_曱基乙基卜 (4-氟苯基）_iH-咪唑-2-基]硫代}曱基）環丙基氨基） 羰基]苯磺醯胺； 3-氣-4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基）苯基]_ι_曱基乙基卜 (4-氟苯基）-11{-咪°坐-2-基]硫代}甲基）_Ν·[(環戊基氨基） 羰基]苯磺醯胺； 3-氯-4-[({1-(3,4-二氟苯基）-5-[1-(3,4-二氟苯基）_1_甲 基乙基]-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]_冰[(„比咯啶_卜基氨 基).幾基]苯續醯胺； 3 氟- 4-[({1-(3 -氣-4-乱本基）-5-[1-(3,4 -二氟笨基）_ι_ 曱 基乙基ΗΗ-咪唑_2_基}硫代）甲基]|[(。比咯啶小基氨 146445.doc -78- 201040168 基）羰基]苯磺醯胺； 3_氣-4-[({5-[l-(3,4-二氯苯基）·1-甲基乙基]_i-[4-氟_3_ (甲氧基）苯基]-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]-Ν_[(嗎啉_4_基 氨基）羰基]苯磺醯胺； 2- [({4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基）-1-曱基乙基]_ΐ_[4-氟-3-(曱氧基）苯基]-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]_3,5-二氟苯基} 幾基）氨基]乙續酸； 4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基）笨基]-1-曱基乙基}-1_(4-氟 〇 苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）-3,5-二氟-Ν-[(吡咯啶-1- 基氨基）羰基]苯磺醯胺； 3 -氯-4-({[1-(3 -氯-4 -氣苯基）-5-{1-[4 -氯- 3-(甲氧基）苯 基]-1-甲基乙基}-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_Ν-[(η比咯啶-1-基氨基）羰基]苯磺醯胺； 3 -氣- 4-({[5-{1-[4 -氣- 3-(甲氧基）苯基]-1-曱基乙基卜ι_ (3,4-二氟苯基）-111-咪唑-2-基]硫代}曱基）-]^-[(吡咯啶-1-基氨基）羰基]苯磺醯胺； 〇 Ν-({4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-曱基乙基]-1_[4-敗-3-(甲氧基）苯基]-111-咪唑-2-基}硫代）曱基]-3,5-二氟苯基} 羰基）-β-丙氨酸； Ν-[({[3 -氯-4-({[5-{1-[4 -氯- 3-(甲氧基）苯基]-1-曱基乙 基}-1-(4·氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）苯基]磺醯 基}氨基）幾基]_β_丙氨酸； 3- 氯-4-[({1-[4-氟-3-(甲氧基）苯基]-5-[1-(4-氟苯基）-1-甲基乙基]-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]-Ν-[(吡咯啶-1-基氨 146445.doc •79- 201040168 基）幾基]苯確酿胺； 4-(1-{2-({[4-(氨基石黃醯基）_2-氣苯基]甲基}硫代）_卜[4_ 氟-3·(甲氧基）苯基]-1H-咪。坐-5-基}-1-甲基乙基）_2_氣苯 磺醯胺； 4_{[(5-{1-[4-(氨基磺醯基）_3·氯苯基甲基乙基}-1_ [4-氟-3-(甲氧基）苯基]-丨^-咪唑-2-基）硫代]甲基卜3_氣_ N-[(嗎啉-4-基氨基）羰基]苯磺醯胺； 氨基磺醯基）_3_氯苯基]-1-曱基乙基卜l (3,4-—氟苯基）-1Η-»米唾-2-基]硫代}甲基）-3 -氯-N-[(嗎 啉-4-基氨基）羰基]苯磺醯胺； 3-氯-4-[({5-[l-(3,4-二氟苯基）-1-甲基乙基卜！-^-氟_3_ (曱氧基）苯基]-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]_Ν-[(»比咯啶+ 基氨基）羰基]苯磺醯胺； 3- 氣-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]曱基乙基卜 (5-氟咣啶-2-基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_Ν-[(°比咯啶_ 1-基氨基）羰基]苯磺醯胺； 4- ({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]_1_甲基己基丨“兴‘氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）-3,5_二氟_Ν_[(嗎啉_4_基 氨基）幾·基]苯續醯胺； 3-氣-4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基）_1_曱基乙基 啶-2-基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]_Ν-[(吡咯啶-丨_基氨 基）羰基]苯磺醯胺； 3-氯-4-( {[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基）苯基卜^曱基乙基卜i· (4_氟-3-曱基苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）-N-[卜比咯 146445.doc -80- 201040168 σ定-1-基氨基）羰基]苯確酿胺； 3-氯-4-({[1-(4-氟-3-曱基苯基）-5-{1_甲基_1-[4-(甲磺 酿）苯基]乙基}-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_Ν-[(°比咯啶-1-基氨基）幾基]苯續醯胺； 3-氯_4_{[(1-[4-氟-3-(甲氧基）苯基]_5-{1_ 曱基_1-[4-(甲 磺酿）苯基]乙基}-1Η-咪唑-2-基）硫代]曱基}-N-[(吡咯咬-1-基氨基）幾基]苯續醯胺； 3 -氯-4-({[l-(5-氟《•比咬-2-基）-5-{ 1_曱基_1-[4-(曱石黃醯） 苯基]乙基}-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）_N-[(〇比咯啶-1-基 氨基）羰基]苯磺醯胺； 3-氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]_1_曱基乙基卜^ (2,4-二氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_N-[(吡咯啶-1-基氨基）羰基]苯磺醯胺； 3-氣-4-[({l-(3,4-二氟苯基）_5-[1-(4-氟苯基）-1-甲基乙 基]-1H-咪唑-2-基}硫代）曱基]_Ν·[(吼咯啶-1-基氨基）羰 基]苯績醯胺； 3-氯-4-({[1-(4-氟苯基）-5-{1-曱基-1-[4-(曱磺醯）苯基] 乙基}-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）-Ν-[(吼咯啶-1-基氨基） 徵基]苯續酿胺； 3- 氯-4-[({1-(3-氯-4-氟苯基）-5-[1-(4-氟苯基）-1-甲基乙 基]-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]-Ν-[(°比咯啶-1-基氨基）羰 基]苯磺醯胺； 4- ({[5-{卜[4-(氨基磺醯基）-3-氯苯基]-1-甲基乙基卜1_ (3,4_二氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）-3,5-二氟苯甲 146445.doc •81 - 201040168 酸； 2-氣-4-{1-[2-({[4-氣-3-(111-四唑-5-基）苯基]甲基}硫 代）-卜(3,4-二氟苯基）-1Η-咪唑-5-基]-1-曱基乙基}苯續醯 胺； 5-[2-氣-5-({[l-(4-氟苯基）-5-{1-曱基-1-[4-(甲磺醯）苯 基]乙基}-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）苯基]-1H-四唑； 2- ({[3-氯-4-(2-{5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]_1_ (4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基}乙基）-5-氟苯基]羰基}氨基）乙 績酸； 3- 氯-4-({[l-(3,4-二氟苯基）-5-{1-曱基-1-[4-(曱石黃醯）苯 基]乙基}-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）-N-[(吡咯啶_1_基氨 基）幾基]苯確醯胺； 3_氣-4-[({5-[ 1-(4-氯苯基）-1-曱基乙基]-1-(2,4-二氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]-N-[(吼咯啶-1-基氨基）羰 基]苯項醯胺； 3- 氣-4-[({5-[l-(3,4-二氟苯基）-1-甲基乙基]4-(4-氟 _3_ 曱基苯基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]-N-[("比咯啶-1-基氨 基）幾基]苯續醯胺； 4- ({[5-{1-[4-(氨基磺醯基）-3-氯苯基]-1-曱基乙基}-1_ (3,氣-4-氟苯基）-lH-咪唑-2-基]硫代}甲基）-3-氯-N-[(嗎 琳-4-基氨基）羰基]苯磺醯胺； 4-{[(5-{1-[4-(氨基磺醯基）-3-氯苯基]-1-甲基乙基}_卜 [4-氟-3-(曱氧基）苯基]_1H-咪唑_2_基）硫代]曱基}_3,5_二 氟-N-[(嗎啉_4_基氨基）羰基]苯磺醯胺； 146445.doc -82- 201040168 4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]-1-甲基乙基}_ι_(5-氟 吡啶-2-基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_3,5_二氟-N-[(嗎 琳-4-基氨基）叛基]苯績酿胺； 3 -氯-4-({[5-{l-[3-氯-4-(甲氧基）苯基]甲基乙基}-1-(4-氟-3 -甲基苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_N-[(n比咯 σ定-1-基氨基）幾基]苯確酿胺； 3 -乳-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]-ΐ_甲基乙基}-1-(3,5-二氟"比啶-2-基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_Ν-[(吼咯 Ο 咬-i-基氣基）叛基]苯績醯胺； 3 -氯-4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基）-1-甲基乙基]_ι_(3,5-二 氟。比啶-2-基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]_Ν-[(吡咯啶-1 -基 氨基）羰基]苯磺醯胺； 3- 氯-4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]-^(‘氟苯 基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]苯磺酸； 4- ({[5-{1-[4-(氨基磺醢基）苯基]_1_甲基乙基}_1_(3,4_ 二氟苯基）-1Η-咪哇-2-基]硫代}曱基）_3_氯_Ν_[(嗎啉_4_基 氨基）幾基]苯續酿胺； 3·氣-4-[({1-(2,4-二氟苯基）_5-[1-(3,4-二氟苯基）-1-甲 基乙基]-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]_Ν_[(吼咯啶小基氨 基）幾基]苯項醯胺； 4_({[5-{1-[4-(氨基磺醯基）苯基卜^曱基乙基}_1(3氯· 4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）_3_氣_Ν_[(嗎啉―一基 氨基）羰基]苯磺醯胺； 3-氣-4-({[5-{1-[3-(二氟曱基）_4_氟苯基甲基乙基卜 146445.doc -83 - 201040168 1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_n-{[(i_曱基乙 基）氨基]羰基}苯磺醯胺； 3- 氣-4-({[5-{1-[4-(二氟曱基）-3-氟苯基卜甲基乙基卜 1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基曱基乙 基）氨基]羰基}苯磺醯胺； 4- ({[5-{1-[4-(氨基續醯基）_3_氯苯基]_1_曱基乙基卜^ (5-氟0比咬-2-基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_3,5-二氟苯曱 酸； 3,5-二氟-4-({[l-(5 -氟吼咬-2-基）-5-{ 1-甲基 _ι_[4_(甲續 醯）苯基]乙基} -1H-咪唑-2-基]硫代}曱基）苯曱酸； 5- (2-氯- 5-{[(l-[4-氟-3-(曱氧基）苯基]_5_{ i_ 甲基 (曱磺醯）苯基]乙基}-1Η-咪唑-2-基）硫代]甲基}苯基）_1Η· 四D坐； 5-[2-氣-5-({[l-(3,4-二氣笨基曱基 甲績 醯）苯基]乙基}-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）苯基 0坐； 3-氯-4-[({5-[l-(3,4-二氣苯基）-1_曱基乙基]_1_(4_ 氟_3_ 甲基苯基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]咯啶-基氨 基）羰基]苯磺醯胺； 3-氯-4-({[5-{l-[4-氣-3-(甲氧基）苯基曱基乙基 (4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_ν-[(1Η-吼咯-1_基 氨基）羰基]苯磺醯胺； 3-氯-4-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基）苯基卜卜甲基乙基}-1_ (4 -氟苯基米°坐-2-基]硫代}曱基）_N-[({(2R)-2-[(曱氧 146445.doc •84· 201040168 基）甲基]吼咯啶-l-基}氨基）羰基]苯磺醯胺； N〜2〜-{[3-氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]曱基 乙基卜1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_5_氟苯基] 羰基}-L-精胺酸； 3-氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]_1_曱基乙基卜^ (5-氣-4-甲基吡啶_2_基）_1H-咪唑-2-基]硫代}曱基）_Ν· [(°比咯啶-1-基氨基）羰基]笨磺醯胺； 3-氯-4-{[(5-{1-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]_1_曱基乙基卜卜 [4-氟-3-(經基甲基）苯基]_ifj-味唾_2_基）硫代]曱基}-Ν- [(°比咯啶-1-基氨基）羰基]苯磺醯胺； ({[3-氯_4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]_1_甲基乙基}· 1-(4-氟苯基）-lH-咪唑-2-基]硫代}甲基）_5_氟苯基]羰基} 氨基）甲續酸； 3-氯-4-[({1-(4-氟-3-曱基苯基）-5-[1-(4-氟苯基）-1-甲基 乙基]-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]-Ν-[(吼咯啶-1-基氨基） 羰基]苯磺醯胺； Ν-[3-氣-4_({[5_{1_[4-氣_3·(曱氧基）苯基]]_甲基乙 基}-1-(4-氟苯基）-lH-咪唑-2-基]硫代}甲基）_5_氟苯基]-L-α-天冬醯胺酸； 3-氯-4-({[5-{l-[4-氣-3-(甲氧基）苯基]_1_曱基乙基}_1_ (4-氟苯基）-iH-咪唑-2-基]硫代}曱基）-N-{[(4_f基哌嗪-b基）氨基]羰基}苯磺醯胺； 2·({[3-氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]_1_甲基乙 基}-1-(4-氟苯基）-lH-咪唑-2-基]硫代}甲基）_5_氟苯基]羰 146445.doc -85 · 201040168 基}氨基）乙確酸； 4_{[(5-{1-[4-(氨基磺醯基）-3-氯苯基]-1-曱基乙基}-1-[4-氟-3-(甲氧基）苯基]-1H-咪唑-2-基）硫代]甲基}-3-氣-Ν-[(β底咬基氨基）幾基]苯確醯胺； 3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基）-ΐΗ_咪唑-2-基]硫代}曱基）_N-[({(2S)-2-[(甲氧 基）甲基]°比咯啶-l-基}氨基）羰基]苯磺醯胺； n-[(4~{[(5-{1-[4-(氨基磺醯基）-3-氣苯基]-1-曱基乙 基}-1-[4-氟-3-(曱氧基）苯基]-111-咪唑-2-基）硫代]曱基}-3,5-二氟苯基）羰基]-β-丙氨酸； Ν-[(4-{[(5-{1-[4-(氨基磺醯基）_3_氣苯基]-1-曱基乙 基}-1-[4-氟-3-(甲氧基）苯基]-1Η-咪唑-2-基）硫代]甲基}-3-氟苯基）羰基]-β-丙氨酸； 2-({[4-({[5-{1-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]_1_曱基乙基}_1_ (4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）_3,5_二氟苯基]羰 基}氨基）乙績酸； [({4-[({1-(3 -氣-4 -氟苯基）-5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-甲基 乙基]-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]-3,5-二氟苯基}羰基）氨 基]甲磺酸； 2-[({4-[({1-(3-氣-4-氟苯基）-5-[1-(3,4-二氯苯基）-1-甲 基乙基]-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]_3,5-二氟苯基}羰基） 氨基]乙磺酸； ({[4-({[5-{1-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]_ι_甲基乙基丨_1_(4_ 氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）_3,5-二氟苯基]羰基} 146445.doc •86- 201040168 氨基）甲磺酸； N〜5〜-{[3-氣-4-({[5-{l_[4-氯_3_(甲氧基）苯基]_1_甲基 乙基}-1-(4-氟苯基）_iH_咪唑_2_基]硫代）甲基）_5_氟笨基] 幾基} -L-鳥氨酸； 2_{[(4-{[(5-{1-[4-(氨基磺醯基）_3_氣苯基]_卜甲基乙 基}-1-[4-氟-3-(甲氧基）苯基咪唑_2_基）硫代]甲基卜 3,5-二氟苯基）戴基]氨基}乙績酸； 2- {[(4-{[(5-{1-[4-(氨基磺醯基）_3_氯苯基]_卜甲基乙 基氟-3-(甲氧基）苯基]_1H_咪唑_2_基）硫代]曱基卜 3 -氟苯基）幾基]氨基}乙續酸； N〜2〜-{[3-氯-4-(2-{5-[1-(3，4-二氣苯基）-1-甲基乙基]_ 1-(4-氟苯基）-lH-咪嗤-2-基}乙基）-5-氟苯基]羰基}-L-精 胺酸； 3- 氯-4-( {[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]曱基乙基卜^ (4-氟苯基）-1Η-。米唑-2-基]硫代}曱基）_N-[(1，3-噻唑-2-基 氨基）羰基]苯磺醯胺； N-{[3_氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]-1-甲基乙 基氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）笨基]磺醯 基} -3 -羥基吡咯啶-1 -甲醯胺； 3-氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]-1·曱基乙基卜^ (4-氟苯基）-1Η-咪嗤-2-基]硫代}甲基）-5-氟苯胺； ^^-[({[3-氯_4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]_丨_甲基乙 基）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）苯基μ黃醯 基}氨基）羰基]甘氨酸； 146445.doc -87 - 201040168 3-氣-4-({[5-{l-[3-(二氟甲基）_4-氟苯基]曱基乙基卜 1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_N_[(吡咯啶基 氨基）羰基]苯磺醯胺； 3-氯-4-({[5-{1-[4-(二氟甲基）_3_氟苯基曱基乙基}_ M4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_冰[(吼咯啶小基 氨基）羰基]苯磺醯胺； 2- 氣-4-{l-[2-({[2-氯-4-({[〇b咯啶基氨基）羰基]氨 基}磺醯基）苯基]曱基}硫代）4-(4-氟苯基）_1H_咪唑_5_ 基]-1 -曱基乙基} -N-曱基苯磺醯胺； N〜2〜-{[3-氣-4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲氧基）苯基甲基 乙基}-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）_5_氟苯基] 幾基}-L-鳥氨酸； 3- 氯-4-( {[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]_ι_曱基乙基}-^ (5-氣-4-甲基。比。定-2-基）-1Η- 口米。坐-2-基]硫代}甲基）_N-[(°比咯啶-1-基氨基）羰基]苯磺醯胺； N〜2〜-{[3-氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]-1-曱基 乙基}-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）-5-氟苯基] 羰基}-D-精胺酸； 3-氯-4-[({5-[ 1-(3-氰基-4-氟苯基）-1-曱基乙基]-1-(4-氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]_N-[(«比咯啶-1-基氨基） 幾基]笨績酿胺； 3-氯-4-[({5-[l-(3-氰基-4-氟苯基）-1-曱基乙基]_1-[4-氟~3-(甲氧基）苯基]·ιη·咪唑_2-基}硫代）甲基]-N-[(n比咯 啶-1-基氨基）羰基]苯磺醯胺； 146445.doc -88 - 201040168 3-氣-4-{[(5-{1-[3 -氯- 4-(甲確酿）苯基]-1-甲基乙基卜ι_ [4-氟-3-(甲氧基）苯基]-1 Η-咪唑-2-基）硫代]甲基}_N-[("比 略°定-1-基氨基）幾基]苯續醯胺； 2- (3·{[氨基（亞氨基）甲基]氨基}丙小快小基）_5_[({5_ [1-(3,4-二氯苯基）-1-甲基乙基]-ΐ_[4-氟-3-(甲氧基）苯基]-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]苯甲酸甲酯； Ν〜2〜-({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]-ΐ_甲基 乙基氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]疏代}曱基）_5_氟苯基] 〇 氨基}羰基）-L-精胺酸； 2_(3-{[氨基（亞氨基）甲基]氨基}丙_1_炔_1_基）_5_[({5_ [1-(3,4-二氯苯基）-1_甲基乙基]444-氟·3_(甲氧基）苯基]_ 1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基]笨甲酸； 2_(3-{[氨基（亞氨基）曱基]氨基}丙基）4-二氯苯基）-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲氧基）苯基]-1Η-咪 唾-2-基}硫代）曱基]苯曱酸； 〇 Ν〜6〜-[氨基（亞氨基）曱基]_Ν〜2〜_{[3_氣_4_({[5_{1_[4_ 氯-3-(甲氧基）苯基]-1·曱基乙基}_1-(4_氟苯基兴丨仏咪唑_ 2-基]硫代}曱基）-5-氟苯基]羰基卜L-賴氨酸； 3- 氯-4-[({5-[1-(3-氰基-4-氟苯基）-1-曱基乙基氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]_N-{[(1-曱基乙基）氨基] 戴基}笨確醯胺； 3-氯-4-[({5-[l-(3-氰基-4-氟苯基）-1-甲基乙基]444- 氟-3_(甲氧基）苯基]_1H_咪唑_2_基}硫代）甲基] 基乙基）氨基]叛基}笨續酿胺； 146445.doc -89- 201040168 3-氯-4-[({5-[l-(3-氯-4-氟苯基）-1-甲基乙基]_i_(4-氟苯 基）-1Η·咪唑-2-基}硫代）甲基]_N_[(D比咯啶小基氨基）叛 基]苯磺醯胺； 3-氣-4-({[5-{l-[4-氟-3-(甲氧基）苯基]_ι_甲基乙基}_1_ (4-氟苯基）-lH-咪唑-2-基]硫代}甲基）_N_[(«比咯啶小基氨 基）幾基]苯績酿胺； Ν〜2〜-[氨基（亞氨基）甲基]_Ν〜5〜-{[3-氯-4-({[5-{1，[4-氯-3-(甲氧基）苯基]-1-甲基乙基卜丨气‘氟苯基唑_ 2- 基]硫代}曱基）_5-氟苯基]幾基}-L-鳥氨酸； 1- {3-[4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基）苯基]_卜曱基乙基}_1_ (4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_3,5_二氟苯基]丙_ 2 -快- l- 基}脈； 2- (3-{[氨基（亞氨基）曱基]氨基}丙基）_5_(^5气1[4_氣_ 3- (甲氧基）本基]-1-甲基乙基}_1-(4 -氟苯基）_ih-p米嗤_2_ 基]硫代}甲基）苯甲酸； 1- {3-[4-({[5-{1-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]-1-甲基乙基}-1_ (4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_3,5_二氟苯基]丙 基}胍； 2- (3-{[氨基（亞氨基）甲基]氨基}丙_l_块_l_基）_5_({[5_ {l-[4-氯-3-( 曱氧基）苯基]曱 基乙基氟苯基 ）_1H_ 咪唑-2-基]硫代}甲基）苯甲酸； 3- 亂-4-({[l-(4-氟本基）_5-{1_ 曱基 _ι·[3-(甲氧基）_4_(甲 磺醯）苯基]乙基}-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）—N-[(吼咯咬_ 1-基氨基）叛基]苯續醯胺； 146445.doc -90· 201040168 4-({[5-{1-[4-(氨基磺醯基）_3_(甲氧基）苯基]“甲基乙 基氟苯基）-1Η-咪唑_2_基]硫代〉甲基）_3_氯_N_[(吼 洛唆-1-基氨基）叛基]苯續酸胺； 4-{1-[2-({[2-氯-4-({[(π比咯啶—卜基氨基基]氨基}續 醯基）苯基]甲基}硫代）_1_(4_氟苯基）_1H_咪唑_5_基]_卜甲 基乙基}-N-曱基-2-(甲氧基）苯磺醯胺； 1-{4-[4-({[5-{1-[4-氯_3-(甲氧基）苯基]曱基乙基卜卜 (4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）_3,5_二氟苯基]丁 基}脈； 1-{5-[4-({[5-{1-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]_1_曱基乙基}-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唾-2-基]硫代}甲基）_3,5_二氟苯基;|戊 基}胍； 4-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基）苯基]曱基乙基卜丨兴心氟 苯基）-1Η-咪嗅-2-基]硫代}曱基）_3,5_二氟苯磺醯胺； N-(3-{[氨基（亞氨基）曱基]氨基}丙基）_4_(^[5_{1_[4_氣_ 3-(甲氧基）苯基]-1-曱基乙基}_1_(4_氟苯基）_111_咪唑_2-基]硫代}曱基）-3,5-二氟苯磺醯胺； 3 -氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基）-1Η_咪唑-2-基]硫代}甲基）-5-氟-N-[1-(1H-四 唑-5-基）哌啶-4-基]苯曱醯胺； N-(3-{[氨基（亞氨基）甲基]氨基}丙基）-3-氣-4-({[5-{l-[4-氯-3·(甲氧基）苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基）-1Η-咪 唑-2-基]硫代}曱基）-5-氟苯甲醯胺； 3-氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]-1-曱基乙基}-1- 146445.doc -91- 201040168 (4-氟苯基）-1 Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_5·氟-N-l Η-四唑-5-基苯甲醯胺； Ν〜2〜-{[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲氧基）苯基]-卜 甲基乙基}-1-(4-氟苯基）-iH-咪唑-2-基]硫代}甲基）苯基] 羰基}-D-精胺酸； 4-({[3-氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]-1-甲基乙 基氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）-5-氟苯基]羰 基}氨基）丁酸； 3- 氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]_ι_曱基乙基卜^ (4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_N-[(1H-四唑-5-基 氨基）羰基]苯磺醯胺； 1-(2-{[4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基）苯基]-1_甲基乙基}_ 1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）-3,5-二氟苯基]氧 代}乙基）胍； 4- ( {[5-{1-[4-氯-3-(曱氧基）苯基;]_丨_甲基乙基卜卜“-氟 苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）吡啶_2_胺； 5- [3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_5_氟苯基]_ι，3,4-噁二唑-2(3 H)-酮； N〜2〜-({4-[({5-[1-(3-氨基-l，2-苯并異噁唑-5-基）-1-曱 基乙基]-1-(4-氟苯基）·1Η-咪唑_2-基}硫代）曱基]-3-氯-5- 氟苯基}羰基）-D-精胺酸； 3-[4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基）笨基卜卜甲基乙基}-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_3,5_二氟苯基] 146445.doc -92- 201040168 噁二唑-5(4H)-酮； 5-({[4-({[5-{l-[4-氣-3-(曱氧基）苯基]-1-甲基乙基}-1_ (4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）-3,5-二氟苯基]氧 代}甲基）-1Η-四唑； N〜2 — [(4-{[(5-{1-[4-(氨基磺醯基）-3-氯苯基]-1-甲基 乙基}-1-[4-氟-3-(甲氧基）苯基]-1H-咪唑-2-基）硫代]甲 基}-3-氯-5-氟苯基）羰基]-〇-精胺酸 N〜2〜-({4-[({5-[1-(3-氨基-1,2-苯并異噁唑-5-基）-1-甲 基乙基]-l-[4-氟-3-(曱氧基）苯基]-1H-咪唑-2-基}硫代）甲 基]-3-氯-5-氟苯基}羰基）-D-精胺酸； 3-氯-4-({[5_{l-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]-1-甲基乙基}-卜 (4-氟苯基）-iH-咪唑-2-基]硫代}甲基）-5-氟苯磺酸； 3-{4-[({5-[1-(3-氣-4-氟苯基）-1-曱基乙基]_1_[4-氟-3-(曱氧基）苯基]-1H-咪唑-2-基}硫代）甲基]_3,5-二氟苯基}-N，N-二甲基丙-1-胺； 2-氯-5-({[5-{1-[4-氣_3-(曱氧基）苯基]_1_甲基乙基卜1_ (‘氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）苯磺醯胺； 2-({[3-氣-4-({[5-{l_[4-氣-3-(曱氧基）苯基]曱基乙 基氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_5_氟苯基]磺 醯基}氨基）乙磺酸； 2-({[4·({[5-{1-[4·氣_3-(甲氧基）苯基卜卜甲基乙基卜^ (4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）_3,5-二氟苯基]磺醯 基}氨基）乙磺酸； 1_(3-{[4-({[5-{1-[4-氯·3_(曱氧基）苯基甲基乙基卜 146445.doc -93- 201040168 ^(4-氟苯基）_ih-咪唑_2-基]硫代}曱基）_3,5_二氟苯基]氧 代}丙基）胍； 1-(2-{[3,5-一氟 _4-({[5-{1-[4-氟，3-(曱氧基）苯基]-1-曱 基乙基}-1-(4-氟苯基）_1H_咪唑_2_基]硫代）甲基）苯基]氧 代}乙基）胍； 4-氣-5-({[5-{1-[4_氯_3_(曱氧基）苯基]甲基乙基}-1_ (4-氟苯基）-1 H_咪唑_2_基]硫代}曱基）_2_氟苯磺醯胺； 1- (3-{[3,5-一氟-4-({[5-{l-[4-氟-3-(甲氧基）苯基]_ι_ 曱 基乙基氟苯基）_ih-咪唑-2-基]硫代}甲基）苯基]氧 代}丙基）胍； 2- 氯-5-({[5_{1-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]_]μ甲基乙基卜卜 (4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）_4_氟苯磺醯胺； 1-(2-{[3-氣-4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基）苯基甲基乙 基}-1-(4-氟苯基）-lH-咪唑-2-基]硫代}曱基）_5_氟笨基]氧 代}乙基）胍； 1-(2-{[2-氯-5-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基）苯基μι甲基乙 基}_1-(4-氟苯基）-lH-咪唑-2-基]硫代}甲基）_4_氟笨基]氧 代}乙基）胍； 3_({[5-{ 1-[4-氣-3-(曱氧基）苯基]_ι_曱基乙基丨小^-氟 苯基）-1Η-咪唑_2_基]硫代}甲基）-2,4-二氟苯磺醯胺； 1-[2-({4·[({5-[1_(3-氣-4-氟笨基）4•曱基乙基 3-(甲氧基）苯基]-1Η-咪唑-2-基}硫代）甲基卜3,5_二氟笨 基}氧代）乙基]胍； (2Ε)-2-(3-{[3-氯-4-({[5-{ 1-[4-氯-3-(曱氧基）笨基] 146445.doc •94· 201040168 甲基乙基}-1-(4-氟苯基）_1H-咪唑-2-基]硫代}甲基）-5-氟 苯基]氧代}亞丙基）氨基胍； 1-(2-{[3-氯-5-氟-4-({[5-{l-[4-氟-3-(甲氧基）苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基）_1H-咪唑_2_基]硫代}甲基）苯基] 氧代}乙基）胍； 氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]-1-甲基乙 基}-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基）-5-氟苯基]氧 代}丙基）胍； 1-(3-{[3-氣-5_氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(曱氧基）苯基]-1_ 甲基乙基1-(4-氟苯基）_ih-咪唑-2-基]硫代}甲基）苯基] 氧代}丙基）胍； 3-氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]_ι_曱基乙基卜^ (4-氣苯基）_ih-咪唑_2_基]硫代}曱基）_5_氟_N_ 3,6,9，12，15，18,21，24,27,30,33,36,39,42-十四氧代四十三 燒-1-基苯磺醯胺； Q &(2-{[4-({[5-{1-[4-氯_3_(甲氧基）苯基]小甲基乙基卜 W4-氟苯基）-m-咪唾·2_基]硫代}甲基）_3,5_二氣苯基]氧 代}乙基）亞氨二碳亞氨二醯胺；和 Η3-{[2-氯-4-氟 _3-({[5-{1-[4-氟-3-(f 氧基）苯基]小 y基乙基}-1-(4-氟苯基）_1H“米唾_2_基]硫代}甲基）苯基] 氧代}丙基）脈， 或以上化合物中的任意-個的藥學上可接受的睡。 '―種組合物’其包含如請求…中任-項之：合物 口樂學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。 146445.doc -95- 201040168 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 種如：求項！至34中任一項之化合物的用途，其係用 於製造樂劑以用於治療需要肥胖或Π型糖尿病之治療的 受治療者。 一種如請求項1至34中任-項之化合物和第二抗糖尿病 藥的用途，其係用於製造藥劑以用於治療需要肥胖或π 型糖尿病之治療的受治療者，其中如請求項m中任 項之化合物和第二抗糖尿病藥係同時或順次地共施用 於所述受治療者。 如請求項37之用途，其中所述抗糖尿病藥是㈣腺、美 格列奈、雙胍、α_葡萄糖苷酶抑制劑、類升糖素胜肽 (GLP)類似物或促效劑、澱粉素類似物、二肽基肽酶_ 4(DPP-4)抑制劑或嘆唾烧二酮。 如請求項38之用途，其中所述抗糖尿病藥是 [(3-羥基-1 -金剛烷基）氨基]乙醯基}吡咯啶_2_腈或5_((4_ (2-(甲基-2-吼啶基氨基）乙氧基）苯基）曱基）2,4噻唑烷二 綱0 一種用於在體外細胞中誘導增加的GLp_丨分泌的方法， 所述方法包括使所述細胞與誘導有效量的如請求項^至 34中任一項之化合物接觸。 一種如請求項1至34中任一項之化合物的用途，其係用 於製造藥劑以用於治療需要高脂血症之治療 又冶療 者。 一種如請求項1至34中任一項之化合物的用途，其係用 於製造藥劑以用於治療需要動脈粥樣硬化之治療的成么 146445.doc -96- 201040168 療者。 從別堉氷孭1至34中 T任一項之化合物的用途，| p 於製造藥劑以用於需要 其係用 而要降低血糖之治療的受治療去 …來項1至34中任-項之化合物 於製造藥劑以用於需要改善騰島素分泌 者。 44. 一種如請求項1至34中 ’、。 甲任一項之化合物的用途， 之治療的受治療 .藥密丨丨w田执‘ 、係用 -本 /V -V .、厶 A .. 45. 〇 一種如請求項1至_ Α ^主中任一項之化合物的用途，其係用 於製k藥刎以用於治療需要與擾亂的膽汁酸代謝相關的 疾病之治療的受治療者。
    146445.doc 97-
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