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TW201033201A - Isoxazole-isoxazole and isoxazole-isothiazole derivatives - Google Patents

Isoxazole-isoxazole and isoxazole-isothiazole derivatives Download PDF

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TW201033201A
TW201033201A TW099104506A TW99104506A TW201033201A TW 201033201 A TW201033201 A TW 201033201A TW 099104506 A TW099104506 A TW 099104506A TW 99104506 A TW99104506 A TW 99104506A TW 201033201 A TW201033201 A TW 201033201A
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TW
Taiwan
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isoxazole
ylmethoxy
methyl
isoxazol
ethyl
Prior art date
Application number
TW099104506A
Other languages
English (en)
Inventor
Maria-Clemencia Hernandez
Roland Jakob-Roetne
Matthew C Lucas
Andrew Thomas
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Description

201033201 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 詳言之，本發明係關於一種式I之異4 °坐衍生物。
N、r4 其中取代基如下所述。 重要抑制性神經傳遞質γ-胺基丁酸（GABA)之受體分成兩 個主要類別：（l)GABA A受體，其為配位體閘控型離子通 道超家族之成員；及（2)GABA B受體，其為G蛋白連接受 體家族之成員。作為膜結合雜五聚體蛋白質聚合物之 G AB AA受體複合物主要由α、β及γ次單元組成。 【先前技術】 目前，已選殖及定序總共21個GAB A Α受體次單元。需 要三種類型之次單元（α、β及γ)來建構最精確模擬自哺乳動 物腦細胞獲得之天然GABA Α受體之生物化學功能、電生 理學功能及藥理學功能的重組GABA A受體。有充分證據 表明苯并二氮呼結合位點位於α與γ次單元之間。在重組 GABA Α受體中，α1β2γ2模擬經典I型BzR亞型之許多作 用，而α2β2γ2、α3β2γ2及α5β2γ2離子通道稱為II型BzR。
McNamara及 Skelton在 Psychobiology，1993, 21:101-108 中已顯示苯并二氮呼受體反向促效劑β-CCM增強莫里斯水 迷宮（Morris watermaze)中之空間學習。然而，β-CCM及其 146167.doc 201033201 他習知苯并二氮呼受體反向促效劑促進驚厥或引起驚厥， 此阻礙其用作人類之認知增強劑。此外，此等化合物在 GABA A受體次單元内無選擇性，而對GABA A ctl及/或α2 及/或α3受體相對無活性之GABA Α α5受體部分反向促效劑 或完全反向促效劑可用於提供適用於增強認知同時減少或 無促驚厥活性之藥物。亦可能使用對GABA A αΐ及/或α2及/ 或α3受體並非無活性但對含有α5之次單元具有功能選擇性 之GAB A Α α5反向促效劑。然而，對GABA Α α5次單元具 有選擇性且對GABA Α αΐ、α2及α3受體相對無活性之反向 促效劑為較佳的。 已公開了建立GABA Α α5次單元與各種中樞神經系統疾 病之治療性及/或預防性處理之間的聯繫之文獻，如 Neuroscience Letts., 2005, 381, 108-13 ； Neuropsychobiology, 2001, 43(3), 141-44 ； Amer. J. Med. Genetics, 2004, 131B, 51-9 ； Autism 2007, 11(2): 135-47 ； Investigacion Clinica, 2007, 48, 529-41 ； Nature Neuroscience, 2007, 10, 411-13 ; Neuroscience Letts·, 2008, 433, 22-7及 Cell 2008，135, 549-60 ° 【發明内容】 本發明係關於一種對GAB A A α5受體具有親和性及選擇 性之異崎峻-異号嗤及異吟峻-異嘆唾衍生物、其製造、含 有其之醫藥組合物及其用作藥物之用途。本發明之活性化 合物適用作認知增強劑或用於治療性及/或預防性處理認 知病症，如阿茲海默氏症。 146167.doc 201033201 【實施方式】 本發明之目標為式I化合物本身、式〗化合物及其醫藥學 上可接受之鹽及酯用於製造供治療性及/或預防性處理與 由GABA Α α5丈體介導之病症或病狀有關之疾病的藥物之 用途、其製造、基於本發明化合物之藥物及其產生，以及 式I化合物在控制或預防諸如以下之疾病或用作認知增強 劑之用途.慢性神經病症、認知病症、阿茲海默氏症、記 憶缺失、精神分裂症、與精神分裂症相關之正性症狀、負 性症狀及/或認知症狀、躁鬱症、自閉症、唐氏症候群 (Down syndrome)、第I型神經纖維瘤、睡眠障礙、晝夜節 律失調、肌肉萎縮性側索硬化（ALS)、由AIDS引起之癡 呆、精神病症、物質誘發之精神病症、焦慮症、廣泛性焦 慮症、恐慌症、妄想症、強迫症、急性壓力症、藥物成 癌運動障礙、帕金森氏症（Parkinson’s disease)、腿不寧 症候群、認知缺乏病症、多梗塞性癡呆、情感障礙、抑鬱 症、神經精神病狀、精神病、注意力不足過動症、神經 痛、中風及注意力障礙。 使用本發明化合物之較佳適應症為認知病症、精神分裂 症、與精神分裂症相關之正性症狀、負性症狀及/或認知 症狀、及阿兹海默氏症。最佳適應症為精神分裂症及阿茲 海默氏症。特別較佳為治療性及/或預防性處理阿茲海默 氏症。 此外’本發明包括所有外消旋混合物、所有其相應對映 異構體、光學異構體及/或互變異構體以及其水合物、溶 146167.doc 201033201 劑合物及經同位素標記之類似物。 除非另有說明，否則本中請案（包括本說明書及申請專 利範圍）中所用之以下術語具有如下給出之定義。必須指 . 出，除非上下文中另外明確規定，否則如本說明書及隨附 、申請專利範圍中所使用，單數形式「一」及「該」包括複 數個指示物。 術°°經取代」意謂所指定之基團或部分可帶有1、2、 鲁 3、4、5或6個取代基》在任何基團可攜帶多個取代基且提 供多種可能取代基之情況下，該等取代基經獨立地選擇且 不必相同。術語「未經取代」意謂所指定之基團不帶有取 代基。術語「視情況經取代」意謂所指定之基團未經取代 或經一或多個獨立地選自可能取代基之群之取代基取代。 單獨或與其他基團組合之術語「低碳數烷基」表示可為 直鏈或分支鏈（具有單個或多個分支）之烴基，其中烷基一 般包含1至6個碳原子，例如曱基（Me)、乙基（Et)、丙基、 φ 異丙基、正丁基、異丁基、2_ 丁基（第二丁基）、第三丁基 及其類似基團。較佳烷基為具有1至4個碳原子之基團。最 佳為甲基、乙基、異丙基及正丁基。 術語「經齒素取代之低碳數烷基」及「函素-低碳數烷 基」係指經一或多個邊素取代之低碳數烧基，例如以下基 團：cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2ch2cf3、chf2cf2 及其類似基團。較佳基團為cf3-及cf3ch2-。 術語「經羧基取代之低碳數烷基」及「低碳數烷基_ C(=0)0H」係指經一或多個羧基取代之低碳數烷基，例如 146167.doc 201033201 以下基團：羧甲基-、2-羧乙基-或2-羧丙基-。較佳基團為 2-羧乙基-。 術語「經羥基取代之低碳數烷基」及「羥基-低碳數烷 基」係指經一或多個羥基取代之低碳數烷基，例如以下基 團：羥甲基-、2-羥乙基-、2-羥基-1-曱基-乙基-或2-羥丙 基_。較佳基團為經基-甲基、2 -經基-1-甲基-乙基-或2 -經 乙基_。 術語「經氰基取代之低碳數烷基」及「氰基-低碳數烷 基」係指經一或多個氰基取代之低碳數烷基，例如以下基 團：氮基甲基_、2 -亂基乙基-、2 -鼠基-I-甲基-乙基-或2-fL基丙基-。 術語「經低碳數烷氧基取代之低碳數烷基」及「低碳數 烷氧基-低碳數烷基」係指經一或多個低碳數烷氧基取代 之低碳數烧基，例如以下基團· MeO-Me-、2-MeO-Et-、 2-EtO-1-MeO-Et-或 2-EtO·丙基-。 術語「經i素-低碳數烷氧基取代之低碳數烷基」係指 經一或多個画素-低碳數烷氧基取代之低碳數烷基，例如 以下基團：Cl-MeO-Me-、F-MeO-Me-或 Cl-MeO-Et-。 術語「低碳數烷基-c(=o)o-低碳數烷基」係指經一或多 個低碳數烷基-c(=o)o取代之低碳數烷基，例如以下基 團.Me-C(=0)0-M!e-。 術語「低碳數烷基-CO-NR5R6」係指經一或多個-CO-NR5R6取代之低碳數烷基，例如以下基團：NH2-CO-Me-。 術語「低碳數烷基-NR5R6」係指經一或多個-NR5R6取代 146167.doc 201033201 之低碳數烧基’例如以下基團：NH2Me-。 術s吾「-CO-低碳數烧基」係指經由c〇鍵聯之低碳數烧 基，例如以下基團：Me-CO-。 術語「-C(=0)〇-低碳數烷基」係指經*_c(=〇)〇鍵聯之 低碳數烷基’例如以下基團：Me-C(=0；)〇-。 術語「-s〇2_低碳數烷基」係指經由_s〇2鍵聯之低碳數 烧基，例如以下基團：Me-S02-。
術语「低碳數烷氧基」表示可為直鏈、環狀或分支鏈 基團，其中烷基一般 (具有單個或多個分支）之「_〇_燒基」 包含1至6個碳原子，例如甲氧基（〇Me)、乙氧基（㈣、丙 氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、2 丁氧基(第二丁 氧基）、第三丁氧基及其類似基團◦較佳烷氧基為具有工至 4個碳原子之基團。最佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基及正 丁氧基。 術語「齒素-低碳數燒氧基」係指經一或多個齒素取代 之低碳數烷氧基，例如以下基團：F_Me〇_。 術語「齒素」表示氣⑹）、峨（1)、_及漠㈣。較佳 鹵素為氟。 具：二：基1係指包含6至14個、較佳6至1〇個碳原子且 、有^ 一個芳環或其中至少一個# 芳族碳環基，例如苯基(Ph)、节基=環:+ 多個稍環的 節基。較佳芳基為苯基。 、…聯本基或二氫 術5吾「經取代之苦其 及上卜 基，其中各環;或多個取代基取代之芳 -上之取代個別可能選自缓基、齒素、經 146167.doc 201033201 基或低碳數烷基。較佳取代基為F、C1、Me或cf3。較佳 「經取代之芳基」為4-氟-苯基。 術語「雜芳基」係指具有單個4至8員環或多個包含6至 14個、更佳6至1〇個環原子之稠環且在至少一個環内含有 至少—個選自N、0及8之雜原子的芳族碳環基，N原子數 為〇、1、2或3且〇及s原子數各為〇、1或2;在該基團中至 少一個雜環為芳環。該等基團之實例包括吡咯基、噻吩 基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑 基、異噻唑基、啰唑基、異噚唑基、吡啶基、嘧啶基、吡 秦基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、苯 开咬喃基、苯㈣絲、苯并三4基、苯并㈣基、苯并 可秦基、苯并嗟《秦基、苯并B塞吩基及其類似基團。較佳雜 芳基為《比咬基。 術語「經取代之雜芳基」係指經一或多個取代基取代之 雜芳基’其中各環原子上之取代個別可能選自緩基、齒 素、羥基或低碳數烷基。較佳取代基為卩或^^^。較佳「經 取代之雜芳基J為3-氟-吡啶基。 術雜環基」或「雜環」係指含有至少一個諸如N、 〇及S之雜原子的4至8員雜環，；^原子數為〇、1、2或3且〇 及S之原子數各為〇、1或2，該環可為一些環可 多 稍環系統的—部分。該等環雜烧基之實例包括料唆基、 四氫咬味基、四氫嗡吩基、四氫„比唆基、四氫皮爾基、氮 雜環丁烧基、㈣絲、十线基、料基、嗎琳基、硫 焉琳基纟秦基、氮雜環庚烧基、二氮雜環庚院基、氧氮 146167.doc 201033201 雜垓庚烷基及其類似基圏。較佳環雜烷基為嗎啉基、四氫 呋喃基、四氫皮爾基、。比咯啶基及哌咬基。 術語「經取代之雜環基」係指經一或多個取代基取代之 雜環基，其中各環原子上之取代個別可能選自羧基、鹵 素、羥基或低碳數烷基。 術語「環烷基」係指3至8員碳環，例如環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。 術語「經取代之環烷基」係指經一或多個取代基取代之 環烧基’其中各環原子上之取代個別可能選自羧基、鹵 素、羥基或低碳數烷基。 術語「羥基」係指基團-OH。 術語「乱基」係指基團。 術語「羧基」係指基團〇(〇〇)-〇-。 術語「苯氧基」係指基團-〇_C6H5。 術語「醫藥學上可接受之鹽」及「醫藥學上活性之鹽」 係指適於與人類及低等動物之組織接觸而無不當毒性、刺 激、過敏反應及其類似作用，且與合理之效益-風險比率 相稱的鹽。形成適當鹽之無機酸及有機酸之實例包括（但 不限於）鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、檸檬酸、曱酸、反丁 烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、乙酸、丁二酸、酒 石酸、甲烷磺酸、對曱苯磺酸、三氟乙酸及其類似酸。 術語「醫藥學上可接受之酯」及「醫藥學上活性之酯」 係指具有羧基之習知酯化化合物，該等酯保留各別式I化 合物之生物有效性及性質且在活體内（在生物體内）分解成 146l67.doc -11 - 201033201 相應活性羧酸。可在活體内裂解（此時指水解）成相應羧酸 之酯基實例為彼等其中所裂解之氫被視情況經雜環基、環 烧基等取代之低碳數烧基置換的醋基。經取代之低碳數燒 基Sa實例為彼等其中低碳數烧基經π比洛咬、略咬、嗎琳、 N-曱基哌嗪等取代者。此外，術語「醫藥學上可接受之 醋」係指具有經基之習知酯化化合物，該等酯保留各別式 I化合物之生物有效性及性質且在活體内（在生物體内）裂解 成相應式I化合物。該等經基化合物可用諸如以下之無機 酸或有機酸轉化成相應酯：硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、 曱酸、順丁烯二酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、曱院項酸、 對甲苯磺酸及其類似酸，該等酸對活生物體無毒。 可例如藉由使用例如縮合試劑（諸如苯并三唑基氧基 參（二甲基胺基）-鱗六氟磷酸鹽（BOP)、N，N-二環己基-碳化 二亞胺（DCC)、N-(3-二曱基胺基丙基）_N，_乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽（EDCI)或0-(1，2-二氫-2-侧氧基吡啶基）_N,N，N，队 四曱錁四氟硼酸鹽（TPTU))，用適合醇處理合適羧基，或 藉由在酸性條件下（如例如在強無機酸，如鹽酸、硫酸及 其類似酸存在下）與適合醇直接反應，來轉化成帶有羧基 的式I化合物之醫藥學上可接受之酯。可藉由類似方法， 使用適合酸來轉化成帶有羥基的式j化合物之醫藥學上可 接受之酯。 術語「治療有效量」意謂有效預防、減輕或改善疾病症 狀或延長所治療之個體存活之量。 術語「溶劑合物」係指含有化學計量之量或非化學計量 146167.doc -12- 201033201 其已依指定莫耳比包括於結構中)的各別化合 ^ 1於本發明之目的’該等溶劑不可干擾溶質 ，生物活性。若所包括之溶劑為水時，「溶劑合物」稱作 水口物」。式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可呈水合 物或溶劑合物之形或左+ 存在，且此類水合物及溶劑合物亦涵 蓋於本發明中。其竇你 具實例包括水合物、二鹽酸鹽、二水合 及其類似物。
5 3」不意欲排除其他添加物、組份、整數成步 驟。 術藥學上可接受之載劑」及「醫藥學上可接受之 辅助物質」係指與調配物之其他成份相容且對其接受者無 害之載劑及輔助物質，諸如稀釋劑或賦形劑。 術"。肖乳動物」係指哺乳動物綱中之任何成員，包括 (但不限於）：人類’·非人類靈長類動物，諸如黑猩猩及其 他猿類及錢；農畜，諸如牛、4、料、山羊及豬= 畜，諸如兔、犬及I番；實驗動物，包括動物 鼠、小鼠及天竺鼠；及其類似動物。非哺乳動物之實例包 括（但不限於）鳥及其類似動物^較佳哺乳動物為人類。 式I化合物可含有一或多個不對稱中心且可因此以外消 旋體、外消旋混合物、單個對映異構體、非對映異構體混 合物及個別非對映異構體之形式存在。視分子上之各種取 代基之性質而定，可存在其他不對稱中心。此不對稱中心 各自將獨立地產生兩種光學異構體，且意欲呈混合物形式 及呈純化合物或部分純化化合物形式之所有可能光學異構 146167.doc -13- 201033201 體及非對映異構體均包括在本發明中。本發明意謂包括此 等化合物之所有該等異構體形式。可如此項技術中已知， 藉由對本文揭*之方法進行適t修改，來實現此等非對映 …構趙之獨立合成或其層析分離'必要時，可藉由用含有 不對稱中心之已知絕對構型之試劑衍生出的結晶產物或結 晶中間物之X射線結晶學’來測定此等非對映異構體之絕 子必要時，可分離該等化合物之外消旋混合物 以使^別對映異構體分開。可藉由此項技術中熟知之方法 進：刀離’諸如使化合物之外消旋混合物與對映異構性純 化合物偶合，形成非對映異構體混合物，隨後藉由標準方 法（諸如分步結晶法或層析法）分離該等個別非對映異構 「"施例中，在提供光學純對映異構體之情況下，術語 光學純對映異構體」意謂化合物含有>90重量％之所要 ^構體’較佳>95重量％之所要異構體，丨更佳>99重量％ 、、構體該重量百分比以化合物異構體之總重量 備料:藉由對掌性選擇性合成或藉由分離對映異構體來製 者滴人^純化合物或對掌性增濃化合物。可對最終產物或 相（例進行對映異構體之分離。可藉由對掌性固定 與固1 lralcel 0D管柱或Chiralpak AD管柱）層析，使用 2叱目相容之溶離劑（如與低碳數醇（如乙醇、正丙醇或 丙醇合之煙（如戍烧、己烧或庚炫），較佳為庚烧/異 經1烷/乙醇混合物）進行對映異構體之分離。 i同位素標記之式1化合物，包括藉由PET或SPECT可偵 146167.d〇c 201033201 測之經同位素標記之式i化合物亦在本發明之範疇内。上 述情況同樣適用於經[13C]-、[14C]-、[3H]-、[18F]-、[1251]-或其他適於受體結合或代謝研究之同位素富集之原子標記 的式I化合物。 術語「醫藥組合物」涵蓋包含預定量或比例之指定成份 的產物以及由指定量之指定成份組合直接或間接得到之任 何產物。較佳地，其涵蓋包含一或多種活性成份及視情況 選用之載劑（包含惰性成份）之產物，以及由任兩種或兩種 以上成份組合、複合或聚集，或由一或多種成份解離，或 由一或多種成份之其他類型之反應或相互作用直接或間接 得到的任何產物。 下表列出本發明之文獻中所使用之縮寫。 鹽水 飽和氯化納水溶液 BuLi 丁基鋰 DCM 二氯曱烷 DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯 DEAD 偶氮二甲酸二乙酯 DMF Ν,Ν-二甲基甲酿胺 El 電子電離 HC1 鹽酸 m、CaCl2、MgCl2 氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂 LiOH、NaOH 氫氧化鋰、氫氧化鈉 Me3Al 三曱基鋁 MeOH、EtOH 甲醇、乙醇 MS 質譜 146167.doc -15- 201033201
NMO on
PCC
PET rt 赛格淫特鹽(Seignette's salt)
SPECT
TBD
THF
Tris 表1 :縮寫 iV·甲基嗎啉-iV-氧化物 隔夜 氯鉻酸°比錠 正電子發射電腦斷層攝影法 室溫 酒石酸钟鈉 單光子發射電腦斷層攝影法 1,5,7-三氮雙環[4.4.0]癸-5-烯 四氫呋喃 參(羥甲基)-胺基曱烷 本發明亦提供上述化合物之醫藥組合物、使用方法及製 備方法。 儘管本發明已參考其特定實施例加以描述，但熟習此項 技術者應瞭解，可在不悖離本發明之真實精神及範疇的情 況下作出各種改變且取代等效物。此外，可作出諸多修改 以使特定狀況、物質、物質組合物、製程、製程步驟適合 本發明之客觀精神及範疇。所有該等修改意欲在隨附申請 專利範圍之範疇内。可組合所有單獨實施例。 本發明之一實施例為如下式I化合物，
146167.doc -16- 201033201 其中 R為視情況經齒素、氣基、經基、低碳數烧氧基或鹵 素-低碳數烷氧基取代之低碳數烷基， 各自視情況經以下基團取代之芳基、雜芳基、環烷基、 雜環基：齒素、氣基、經基、低碳數烧基、齒素-低碳數 烷基、氰基-低碳數烷基、羥基-低碳數烷基、低碳數烷 基-C(=0)OH、低碳數烷基-C(=0)0-低碳數烷基、低碳數 烷基-CO-NR5R6、低碳數烷基-NR5R6、低碳數烷氧基-低碳 數烷基、-CO-低碳數烷基、-C(=0)0H、-C(=0)0-低碳數 烷基、-CONR5R6、-NR5R6、低碳數烷氧基、鹵素-低碳數 烷氧基、-so2-低碳數烷基、-so2-nr5r6、環烷基、苯氧 基或苯基， R2為視情況經鹵素、氰基、羥基、低碳數烷氧基或鹵 素-低碳數烷氧基取代之低碳數烷基， R3為視情況經羧基、鹵素或羥基取代之低碳數烷基；芳 基、雜芳基、環烷基、雜環基；各芳基、雜芳基、環烷 基、雜環基視情況經羧基、鹵素、羥基或低碳數烷基取 代；或-NR7R8， R4為Η或低碳數烷基， 或R3與R4連同其連接之氮一起形成雜環， R5為Η或低碳數烷基， R6為Η或低碳數烷基， R7為Η或低碳數烷基， R8為Η或低碳數烷基， 146167.doc •17· 201033201 Y為Ο或s， X為 CH2-O-或-CH=CH-， 或其醫藥學上活性之鹽或酯。 本發明之另一實施例為γ為〇之化合物。 本發明之另一實施例為γ為s之化合物。 本發明之另一實施例為x&_Ch2_0_之化合物。 本發明之另一實施例為如下式〗，化合物
本發明之另一實施例為X為_Cil=CH-之化合物。 本發明之另一實施例為R2為視情況經鹵素、氰基、羥 基、低碳數烷氧基或函素-低碳數烷氧基取代之低碳數烷 基的化合物。 本發明之另一實施例為R2為經鹵素取代之低碳數烷基的 化合物。 本發明之另一實施例為R2為經氰基取代之低碳數烷基的 化合物。 本發明之另一實施例為R2為經羥基取代之低碳數烷基的 化合物。 146167.doc • 18- 201033201 本發明之另一實施例為R2為經低碳數烷氧基取代之低碳 數烷基的化合物。 本發明之另一實施例為R2為經鹵素-低碳數烷氧基取代 之低碳數烷基的化合物。 本發明之另一實施例為R2為未經取代之低碳數烷基的化 合物。 本發明之另一實施例為R2為Me之化合物。 本發明之另一實施例為R2為羥基-低碳數烷基之化合 物。 本發明之另一實施例為R2為低碳數烷基或羥基_低碳數 烧基之化合物。 本發明之另一實施例為R2為Me或羥基-Me之化合物。 本發明之另一實施例為如下化合物，其中R1為視情況經 鹵素、氰基、羥基、低碳數烷氧基或函素-低碳數烷氧基 取代之低碳數烷基；各自視情況經以下基團取代之芳基、 雜芳基、環烷基、雜環基：函素、氰基、羥基、低碳數烷 基、li素-低碳數烷基、氰基-低碳數烷基、羥基-低碳數烷 基、低碳數烷基-C(=0)0H、低碳數烷基-C(=0)0-低碳數 烷基、低碳數烷基-CO-NR5R6、低碳數烷基-NR5R6、低碳 數烷氧基-低碳數烷基、-CO-低碳數烷基、-C( = 0)0H、 -C(=0)0-低碳數烷基、-CONR5R6、-NR5R6、低碳數烷氧 基、鹵素-低破_數烧氧基、-S〇2-低碳數烧基、-S〇2· NR5R6、環烷基、苯氧基或苯基。 本發明之另一實施例為如下化合物，其中R1為低碳數烷 146167.doc -19- 201033201 基、芳基、經_素取代之芳基、雜芳基或經_素取代之雜 芳基’尤其其中R1為低碳數燒基、芳基、雜芳基或經齒素 取代之雜芳基。 本發明之另一實施例為如下化合物，其中Ri為正丁基、 Ph、4-氟-Ph、*比咬基或3 -氟- η比咬基，尤其其中Ri為正丁 基、Ph、吡啶基或3-氟-吡啶基。 本發明之另一實施例為R1為視情況經鹵素、氰基、幾 基、低碳數烧氧基或齒素-低碳數烧氧基取代之低碳數烧 基的化合物。 本發明之另一實施例為R1為經鹵素取代之低碳數烷基的 化合物。 本發明之另一實施例為R1為經氰基取代之低碳數烷基的 化合物。 本發明之另一實施例為R1為經羥基取代之低碳數烷基的 化合物。 本發明之另一實施例為W為經低碳數烷氧基取代之低碳 數烷基的化合物。 本發明之另一實施例為R1為經鹵素_低碳數烷氧基取代 之低碳數烷基的化合物。 本發明之另一實施例為R1為未經取代之低碳數烷基的化 合物。 本發明之另一實施例為R1為正丁基之化合物。 本發明之另一實施例為如下化合物，其中Ri為視情況經 以下基團取代之芳基：函素、氰基、羥基、低碳數烷基、 146167.doc -20- 201033201 鹵素-低碳數烷基、氰基-低碳數烷基、羥基-低碳數烷基、 低碳數烷基-c(=o)oh、低碳數烷基-c(=o)o-低碳數烷 基、低碳數烷基-CO-NR5R6、低碳數烷基-NR5R6、低碳數 烷氧基-低碳數烷基、-CO-低碳數烷基、-C( = 0)0H、 -c(=o)o-低碳數烷基、-CONR5R6、-NR5R6、低碳數烷氧 基、鹵素-低碳數烷氧基、-S02-低碳數烷基、-S02-NR5R6、環烷基、苯氧基或苯基。 本發明之另一實施例為R1為經_素取代之芳基的化合 物0 本發明之另一實施例為R1為4-氟-Ph之化合物。 本發明之另一實施例為R1為未經取代之芳基的化合物。 本發明之另一實施例為R1為Ph之化合物。 本發明之另一實施例為如下化合物，其中R1為視情況經 以下基團取代之雜芳基：_素、氰基、羥基、低碳數烷 基、函素-低碳數烷基、氰基·低碳數烷基、羥基-低碳數烷 基、低碳數烷基-C(=0)0H、低碳數烷基-C(=0)0-低碳數 烷基、低碳數烷基-CO-NR5R6、低碳數烷基-NR5R6、低碳 數烷氧基-低碳數烷基、-CO-低碳數烷基、-C( = 0)OH、 -C(=0)〇-低碳數烷基、_CONR5R6、_NR5R6、低碳數烷氧 基、素-低碳數烷氧基、-so2-低碳數烷基、-so2-NR5R6、環烷基、苯氧基或苯基。 本發明之另一實施例為R1為經鹵素取代之雜芳基的化合 物。 本發明之另一實施例為R1為3-氟-吡啶基之化合物 146167.doc •21· 201033201 本發明之另一實施例為R1為未經取代之雜芳基的化合 物。 本發明之另一實施例為R1為吡啶基之化合物。 本發明之另一實施例為如下化合物，其中R1為視情況經 以下基團取代之環烷基：鹵素、氰基、羥基、低碳數烷 基、齒素-低碳數烷基、氰基-低碳數烷基、羥基-低碳數烷 基、低碳數烷基-C(=0)0H、低碳數烷基-C(=0)0-低碳數 烷基、低碳數烷基-CO-NR5R6、低碳數烷基-NR5R6、低碳 數烷氧基-低碳數烷基、-CO-低碳數烷基、-C( = 0)0H、 -c(=o)o-低碳數烷基、-CONR5R6、-NR5R6、低碳數烷氧 基、ΐ素-低碳數烧氧基、_8〇2_低$炭數炫> 基、-S〇2-NR5R6、環烷基、苯氧基或苯基。 本發明之另一實施例為R1為未經取代之環烷基的化合 物。 本發明之另一實施例為如下化合物，其中R1為視情況經 以下基團取代之雜環基：iS素、氰基、羥基、低碳數烷 基、鹵素-低碳數烷基、氰基-低碳數烷基、羥基-低碳數烷 基、低碳數烷基-C(=0)0H、低碳數烷基-C(=0)0-低碳數 烷基、低碳數烷基-CO-NR5R6、低碳數烷基-NR5R6、低碳 數烷氧基-低碳數烷基、-CO-低碳數烷基、-C( = 0)0H、 -c(=o)o-低碳數烷基、-CONR5R6、-NR5R6、低碳數烷氧 基、鹵素-低碳數烧氧基、-S〇2-低碳數烧基、-S〇2-NR5R6、環烷基、苯氧基或苯基。 本發明之另一實施例為R1為未經取代之雜環基的化合 146167.doc -22- 201033201 物。 本發明之另一實施例為如下化合物，其中R3為各自視情 況經竣基、_素、幾基或低碳數烧基取代之低碳數疼基、 芳基、雜芳基、環烷基、雜環基；或-NR7R8，其中R7、R8 各為低碳數烷基或H; ' 或R3與R4連同其連接之氮一起形成雜環。 本發明之另一實施例為如下化合物，其中R3為低碳數烷 基、經羥基取代之低破數烧基、經羧基取代之低碳數烧 籲 基、經鹵素取代之低碳數炫基、雜環基；或-NR7R8，其中 R7、R8為低碳數烷基。 本發明之另一實施例為如下化合物，其中R3為2,2,2-三 氟-乙基-、2-羧乙基-、2-羥基-1-甲基-乙基_、2-羥基-乙 基-、3-四氫呋喃基_、4-四氫哌喃基-、異丙基_、（CH3)2N-、 裱咬基、吼咯啶基或N-嗎啉基，尤其其中R3為2,2,2-三氟_ 乙基-、2-羧乙基-、2-羥基-1-甲基-乙基—、2_羥基-乙基-、 φ 3_四氫呋喃基_、異丙基_、（CH3)2N-、略咬基…比》各咬基 或N-嗎淋基。
本發明之另一實施例為R3與R4連同其連接之氮一起形成 雜環的化合物D • 本發明之另一實施例為R3與R4連同其連接之氮一起形成 氧-6-氮-螺[3.3]庚-6-基的化合物。 本發明之另一實施例為R3為未經取代之雜環基的化合 物。 本發明之另一實施例為R3為3_四氫呋喃基_之化合物。 146167.doc -23· 201033201 本發明之另一實施例為R3為4 -四氫η底鳴基-之化合物。 本發明之另一實施例為R3為哌啶基之化合物。 本發明之另一實施例為R3為。比ρ各咬基之化合物。 本發明之另一實施例為R3為Ν-嗎琳基之化合物。 本發明之另一實施例為R3為視情況經叛基、鹵素、經基 或低碳數烷基取代之低碳數烷基的化合物。 本發明之另一實施例為R3為2,2,2-三氟-乙基-之化合物。 本發明之另一實施例為R3為2-羧乙基-之化合物。 本發明之另一實施例為R3為2_羥基_丨-甲基-乙基-之化合 物。 本發明之另一實施例為R3為2-羥基-乙基·之化合物。 本發明之另一實施例為R3為未經取代之低碳數烷基之化 合物。 本發明之另一實施例為R3為異丙基之化合物。 本發明之另一實施例為R3為甲基之化合物。 本發明之另一實施例為R3為視情況經羧基、鹵素、羥基 或低碳數烷基取代之芳基的化合物。 本發明之另一實施例為R3為未經取代之芳基的化合物。 本發明之另一實施例為R3為視情況經羧基、鹵素、羥基 或低碳數烷基取代之雜芳基的化合物。 本發明之另一實施例為R3為未經取代之雜芳基的化合 物。 本發明之另一實施例為R3為視情況經羧基、鹵素、羥基 或低碳數烷基取代之環烷基的化合物。 146167.doc -24- 201033201 本發明之另一實施例為R3為未經取代之環烷基的化合 物。 本發明之另一實施例為R為視情況經叛基、函素、經基 或低碳數烷基取代之雜環基的化合物。 本發明之另一實施例為R3為_NR7R8之化合物，其中R7、 Rs各自獨立地為低碳數烷基或η。 本發明之另一實施例為R3為_NR7R8之化合物，其中R7、 R各自獨立地為Η。 本發明之另一實施例為R3為_NR7R8之化合物，其中R7、 R8各自獨立地為低碳數烷基。 本發明之另一實施例為R3為（CH3)2N_之化合物。 本發明之另一實施例為R4為Η之化合物。 本發明之另一實施例為R4為低碳數烷基之化合物。 本發明之另一實施例為R為甲基之化合物。 本發明之另一實施例為R為乙基之化合物β Φ 本發明之另一實施例為R5為Η之化合物。 本發明之另一實施例為R6為Η之化合物。 本發明之另一實施例為R7為Me之化合物。 本發明之另一實施例為R8為Me之化合物。 - 本發明之另一實施例為選自由以下組成之群的化合物： 3_[(E)-2-(3_ 丁基_5_甲基-異噚唑-4_基）_乙烯基]_異哼唑 -5-甲酸（2-羥基_乙基醯胺； 3·(5_甲基-3-苯基-異呤唑-4·基甲氧基）-異呤唑-5-曱酸異 丙酿胺； 146167.doc •25- 201033201 3-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基曱氧基）-異呤唑-5-甲酸 (四氯咬喃-3 -基）-酿胺， 3-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基曱氧基）-異崎唑-5-曱酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基曱氧基）-異哼唑-5-甲酸（2-羥基-1-曱基-乙基）-醯胺； 乙酸2-{[3-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基甲氧基）-異呤 ϋ圭_5_数基]-胺基}-乙S旨， 3-(5-甲基-3-苯基-異吟唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-曱酸 ((S)-2-羥基-1-甲基-乙基）-醯胺； 3-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基甲氧基）-異嘮唑-5-曱酸 ((R)-2 -經基-1 -曱基-乙基）-酿胺， 3-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-曱酸 N'，N’-二甲基-醯肼； 3-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基甲氧基）-異呤唑-5-甲酸哌 啶-1-基醯胺； 3-(5-甲基-3-·苯基-異噚唑-4-基曱氧基）-異喝唑-5-甲酸吡 咯啶-1-基醯胺； 3-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基曱氧基）-異哼唑-5-甲酸嗎 啉-4-基醯胺； 3-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異哼唑-4-基曱氧基）-異哼唑-5-曱 酸異丙醯胺； 3-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異呤唑-4-基甲氧基）-異哼唑-5-甲 酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 146167.doc -26- 201033201 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異嘮唑-4-基甲氧基）-異嘮唑-5-甲 酸（四氫呋喃-3-基）-醯胺； 3-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）-異嘮唑-5-甲 酸（2,2,2-三氟-乙基）-醯胺； 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-甲 • 酸Ν',Ν’-二甲基-醯肼； 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-甲 酸嗎- 4 -基酿胺， ® 3-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異呤唑-4-基甲氧基）-異呤唑-5-甲 酸0底咬-1 -基醯胺； 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異哼唑-4-基甲氧基）-異哼唑-5-曱 酸吡咯啶-1-基醯胺； 3-[3-(5-氟-吼啶-2-基）-5-曱基-異嘮唑-4-基甲氧基]-異呤 唑-5-甲酸異丙醯胺； 3-[3-(5-氟-吼啶-2-基）-5-甲基-異哼唑-4-基甲氧基]-異嘮 唑-5-甲酸（2-羥基-乙基）-醯胺； Φ 3-(3-丁基-5-甲基-異哼唑-4-基甲氧基）-異哼唑-5-曱酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-(3-丁基-5-甲基-異呤唑-4-基甲氧基）-異呤唑-5-曱酸（2- • 輕基-1 -甲基-乙基）-酿胺， 3-(3-丁基-5-曱基-異噚唑-4-基曱氧基）-異噚唑-5-曱酸 ((S)-2-經基-1·曱基_乙基）-酿胺； 3-(3-丁基-5-曱基-異呤唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-甲酸 ((R)-2 -說基-1 -甲基-乙基）-酿胺， 146167.doc -27- 201033201 3-(3-丁基-5-曱基-異噚唑-4-基甲氧基）-異哼唑-5-曱酸異 丙醯胺； 3-(3-丁基-5-曱基-異哼唑-4-基甲氧基）-異呤唑-5-曱酸 (四氫呋喃-3(S)-基）-醯胺； 3-(3-丁基-5-甲基-異呤唑-4-基曱氧基）-異咩唑-5-曱酸 (四氮π夫喃-3 (R) -基）-酿胺； 3-(3-丁基-5-甲基-異呤唑-4-基曱氧基）-異噚唑-5-曱酸 (四氫呋喃-3-基）-醯胺； 3-(3-丁基-5-甲基-異呤唑-4-基甲氧基）-異吟唑-5-甲酸 Ν、Ν’-二曱基-醯肼； 3-(3-丁基-5-曱基-異呤唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-甲酸嗎 嚇· -4-基酿胺， 3-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基曱氧基）-異噻唑-5-曱酸異 丙醯胺； 3-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基曱氧基）-異噻唑-5-甲酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-(5-甲基-3-°比啶-2-基-異呤唑-4-基甲氧基）-異噻唑-5-甲 酸異丙醯胺； 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基曱氧基）-異噻唑-5-曱 酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基）-5-甲基-異噚唑-4-基曱氧基]-異噻 唑-5-甲酸異丙醯胺； 3-[3-(5 -氣比°定-2 -基）-5 -甲基-異11号〇坐-4 -基甲氧基]-異嗔 唑-5-甲酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 146167.doc -28- 201033201 3-[3-(5-氟-η比啶-2-基）-5-甲基-異呤唑-4-基曱氧基]-異噻 唑-5-甲酸（四氫呋喃-3-基）-醯胺； 3-(3-丁基-5-甲基-異噚唑-4-基甲氧基）-異噻唑-5-甲酸 (四氮咬喃-3 -基）-酿胺； {3-[3-(4-氟-苯基）-5-曱基-異呤唑-4-基甲氧基]-異哼 唑-5-基}-(2-氧-6-氮-螺[3.3]庚-6-基）-甲酮； 3-[3-(4-氟-苯基）-5-羥曱基-異嘮唑-4-基曱氧基]-異哼 唑-5-曱酸異丙醯胺； 3-[3-(4 -氣-苯基）-5-輕甲基異p亏α坐-4-基甲氧基]-異亏 0坐-5-甲酸（四氫派喃-4-基）-醯胺；及 3-[3-(4-氟-苯基）-5-羥曱基-異嘮唑-4-基曱氧基]-異呤 唑-5-甲酸（2,2,2-三氟-乙基）-醯胺， 或其醫藥學上活性之鹽或酯。 本發明之另一實施例為選自由以下組成之群的化合物： 3-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噚唑-4-基）-乙烯基]-異哼 唑-5-曱酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-(5-曱基-3-苯基-異崎唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-甲酸異 丙醯胺； 3-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基甲氧基）-異哼唑-5-曱酸 (四氮。夫喃-3 -基）-酿胺； 3-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基甲氧基）-異嘮唑-5-甲酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基曱氧基）-異呤唑-5-曱酸（2-經基-1-曱基-乙基）-酿胺， 146167.doc -29- 201033201 乙酸2-{[3-(5 -甲基-3-苯基-異1^亏。坐-4-基曱氧基）-異1^号 。坐-5 -祿基]-胺基]-乙醋， 3-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基甲氧基）-異哼唑-5-甲酸 ((S)-2 -經基-1 -曱基-乙基）-酿胺， 3-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基甲氧基）-異呤唑-5-甲酸 ((R)-2 -經基-1 -甲基-乙基）-酿胺， 3-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基甲氧基）-異哼唑-5-甲酸 N’，N'-二曱基-醯肼； 3-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基曱氧基）-異哼唑-5-曱酸哌 啶-1-基醯胺； 3-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基曱氧基）-異噚唑-5-甲酸吡 σ定-1 -基酿胺， 3-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基曱氧基）-異噚唑-5-曱酸嗎 啉-4-基醯胺； 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異呤唑-4-基曱氧基）-異嘮唑-5-甲 酸異丙醯胺； 3-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基曱氧基）-異呤唑-5-曱 酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基曱氧基）-異噚唑-5-曱 酸（四氫呋喃-3-基）-醯胺； 3-(5-曱基-3-n比啶-2-基-異哼唑-4-基曱氧基）-異噚唑-5-甲 酸（2,2,2-三氟-乙基）-醯胺； 3-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異喝唑-4-基曱氧基）-異噚唑-5-甲 酸N'，N’-二甲基-醯肼； -30- 146167.doc 201033201 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異呤唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-甲 酸嗎啉-4-基醯胺； 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）-異呤唑-5-甲 酸哌啶-1-基醯胺； 3-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）-異崎唑-5-甲 ' 酸吡咯啶-1-基醯胺； 3-[3-(5-氟-吼啶-2-基）-5-曱基-異噚唑-4-基曱氧基]-異噚 唑-5-曱酸異丙醯胺； . 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基）-5-甲基-異噚唑-4-基甲氧基]-異噚 唑-5-曱酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-(3-丁基-5-曱基-異噚唑-4-基甲氧基）-異吟唑-5-曱酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-(3-丁基-5-甲基-異喝唑-4-基曱氧基）-異呤唑-5-曱酸（2-1½基-1-曱基-乙基）-酿胺； 3-(3-丁基-5-曱基-異呤唑-4-基甲氧基）-異哼唑-5-甲酸 ((S)-2-經基-1 -曱基-乙基）-酿胺， ❹ 3-(3-丁基-5-曱基-異嘮唑-4-基曱氧基）-異呤唑-5-曱酸 ((R)-2-經基-1-甲基-乙基）-酿胺， ' 3-(3-丁基-5-甲基-異噚唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-甲酸異 • 丙醯胺； 3-(3-丁基-5-曱基-異呤唑-4-基曱氧基）-異哼唑-5-曱酸 (四氫咬喃-3(S)-基）-醯胺； 3-(3-丁基-5-曱基-異呤唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-曱酸 (四氫呋喃-3(R)-基）-醯胺； 146167.doc -31 - 201033201 3-(3-丁基-5-甲基-異呤唑-4-基甲氧基）-異哼唑-5-甲酸 (四氫咬喃-3-基）-醯胺； 3-(3-丁基-5-曱基-異噚唑-4-基曱氧基）-異哼唑-5-甲酸 Ν',Ν'-二曱基-醯肼； 3-(3-丁基-5-甲基-異噚唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-甲酸嗎 嚇 - 4-基酿胺， 3-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基甲氧基）-異噻唑-5-甲酸異 丙醯胺； 3-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基甲氧基）-異噻唑-5-甲酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-(5-甲基-3-吼啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）-異噻唑-5-甲 酸異丙醯胺； 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異哼唑-4-基甲氧基）-異噻唑-5-甲 酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-[3-(5-氟比啶-2-基）-5-甲基-異呤唑-4-基甲氧基]-異噻 唑-5-甲酸異丙醯胺； 3-[3-(5-氟比啶-2-基）-5-甲基-異呤唑-4-基曱氧基]-異噻 唑-5-甲酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-[3-(5-氟比啶-2-基）-5-曱基-異嘮唑-4-基甲氧基]-異噻 0坐-5-甲酸（四氮0夫喃-3 -基）-酿胺；及 3-(3-丁基-5-甲基-異呤唑-4-基曱氧基）-異噻唑-5-甲酸 (四氫呋喃-3-基）-醢胺， 或其醫藥學上活性之鹽或酯。 本發明之另一實施例為選自由以下組成之群的化合物： 146167.doc -32- 201033201 3-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異呤唑-4-基曱氧基）-異嘮唑-5-曱 酸（四氫呋喃-3-基）-醯胺； 3-[3-(5-氟比啶-2-基）-5-曱基-異哼唑-4-基曱氧基]-異哼 唑-5-曱酸異丙醯胺； 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異呤唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-甲 ' 酸嗎啉-4-基醯胺； 3-[3-(5-氟-η比啶-2-基）-5-甲基-異哼唑-4-基甲氧基]-異哼 唑-5-甲酸（2-羥基-乙基）-醯胺； ® 3-(5-甲基-3-。比啶-2-基-異呤唑-4-基甲氧基）-異呤唑-5-甲 酸（2,2,2-三氟-乙基）-醯胺； 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異呤唑-4-基甲氧基）-異哼唑-5-甲 酸異丙基醯胺； 3-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基甲氧基）-異呤唑-5-甲酸嗎 琳-4-基-酿胺， 3-(3-丁基-5-甲基-異呤唑-4-基甲氧基）-異嘮唑-5-曱酸 • (四氮σ夫喃-3(R)-基）-酿胺； 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異呤唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-甲 酸（2-羥基-乙基）-醯胺； ' 3-[3-(5-氟-η比啶-2-基）-5-曱基-異哼唑-4-基甲氧基]-異噻 - 峻-5-甲酸（四氫0夫喃-3-基）-醯胺； 3-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-甲酸 (四氫呋喃-3-基）-醯胺； 3 - ( 5 -甲基-3 -0比咬-2 -基-異ρ亏0坐-4 -基曱氧基）-異α亏0坐-5 -曱 酸哌啶-1-基醯胺； 146167.doc -33- 201033201 3-(3-丁基-5-甲基-異噚唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-甲酸 (四氮α夫喃-3(S) -基）-酿胺， 3-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基曱氧基）-異哼唑-5-甲酸異 丙醯胺； 3-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異哼唑-4-基甲氧基）-異崎唑-5-甲 酸吡咯啶-1-基醯胺； 3-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基曱氧基）-異呤唑-5-甲酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-(3-丁基-5-甲基-異呤唑-4-基甲氧基）-異嘮唑-5-曱酸 (四氮°夫喃-3 -基）-酿胺， 3-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基曱氧基）-異呤唑-5-甲酸（2-羥基-1-曱基-乙基）-醯胺； 3-(5-甲基-3-n比啶-2-基-異噚唑-4-基曱氧基）-異呤唑-5-曱 酸Ν',Ν'-二甲基-醯肼， 或其醫藥學上活性之鹽或酯。 本發明之另一實施例為選自由以下組成之群的化合物： 3-[3-(5-氟-η比啶-2-基）-5-甲基-異崎唑-4-基曱氧基]-異呤 唑-5-曱酸異丙醯胺； 3-[3-(5-氟比啶-2-基）-5-曱基-異噚唑-4-基曱氧基]-異哼 唑-5-甲酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基）-5-甲基-異噚唑-4-基曱氧基]-異噻 唑-5-曱酸異丙醯胺； 3-[3-(5-氟-吼啶-2-基）-5-甲基-異噚唑-4-基曱氧基]-異噻 唑-5-曱酸（2-羥基-乙基）-醯胺；及 146167.doc -34- 201033201 3-[3-(5 -說比》定-2-基）-5 -甲基-異p号嗤-4-基甲氧基]-異隹 唑-5-甲酸（四氫呋喃-3-基）-醯胺， 或其醫藥學上活性之鹽或酯。 本發明之另一實施例為選自由以下組成之群的化合物： 3-(5-甲基-3-苯基-異B号唑-4-基甲氧基）_異哼唑_5_甲酸異 丙醯胺； 3-(5-曱基-3-苯基-異气唑-4-基甲氧基）_異哼唑_5_甲酸 (四氫呋喃-3-基）-醢胺； 3-(5-甲基-3-苯基-異气唑-4-基甲氧基）_異哼唑_5_曱酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-(5-曱基-3-苯基-異圬唑-4-基甲氧基）_異哼唑_5_甲酸（2_ 羥基-1-曱基-乙基）-醯胺； 乙酸2-{[3-(5-甲基-3-笨基_異呤唑_4_基甲氧基）_異哼 唑-5-羰基]-胺基}-乙醋； 3-(5-甲基-3-苯基-異"号唑-4-基曱氧基）_異崎唑_5_甲酸 ((S)-2-經基-1-甲基-乙基）-隨胺； 3-(5-甲基-3-苯基-異b唑-4-基甲氧基）_異噚唑_5_甲酸哌 啶-1-基醯胺； 3-(5-曱基-3-苯基-異圬唑-4_基曱氧基異嘮唑_5_曱酸吼 咯啶-1-基醯胺； 3-(5·甲基-3-苯基-異％唑-4-基甲氧基）_異哼唑_5•甲酸嗎 啉-4-基醯胺； 3-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異气唑基曱氧基）_異崎唑_5_甲 酸異丙醯胺； 146167.doc • 35 - 201033201 3-(5-曱基-3-n比啶-2-基-異噚唑-4-基曱氧基）-異哼唑-5-甲 酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-(5-曱基-3-吼啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）-異崎唑-5-曱 酸（四氫呋喃-3-基）-醯胺； 3-(5-甲基-3-。比啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）-異呤唑-5-曱 酸（2,2,2-三氟-乙基）-醯胺； 3-(5-曱基-3-"比啶-2-基-異噚唑-4-基曱氧基）-異哼唑-5-甲 酸N'，N'-二曱基-醯肼； 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-曱 酸嗎啉-4-基醯胺； 3-(5-甲基-3-吼啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）-異哼唑-5-甲 酸哌啶-1-基醯胺； 3-(5-曱基-3-°比啶-2-基-異噚唑-4-基曱氧基）-異呤唑-5-甲 酸吡咯啶-1-基醯胺； 3-[3-(5-氟比啶-2-基）-5-曱基-異噚唑-4-基曱氧基]-異哼 唑-5-曱酸異丙醯胺； 3-[3-(5-氟比啶-2-基）-5-甲基-異呤唑-4-基甲氧基]-異呤 唑-5-曱酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-(3-丁基-5-曱基-異呤唑-4-基曱氧基）-異嘮唑-5-曱酸 (四氮π夫0^-3 -基）-酿胺， 3-(3-丁基-5-曱基-異哼唑-4-基曱氧基）-異哼唑-5-曱酸 (四氮α夫n南-3(R)-基）-酿胺， 3-(3-丁基-5-甲基-異呤唑-4-基曱氧基）-異哼唑-5-曱酸 (四氮β夫0南-3(S) -基）-酿胺， 146167.doc -36- 201033201 3-(3-丁基-5-曱基-異呤唑-4-基甲氧基）-異呤唑-5-曱酸嗎 嚇 - 4-基酿胺， 3-(5-甲基-3-°比啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）-異噻唑-5-甲 酸異丙醯胺； 3-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異呤唑-4-基甲氧基）-異噻唑-5-甲 ' 酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-[3-(5 -乳-0比唆-2 -基）-5 -曱基-異11号吐-4-基曱氧基]-異0塞 唑-5-甲酸異丙醯胺； ® 3-[3-(5-氟-吼啶-2-基）-5-甲基-異呤唑-4-基甲氧基]-異噻 唑-5-曱酸（2-羥基-乙基）-醯胺；及 3-[3-(5 -氟比咬-2-基）-5 -甲基-異1^亏>»坐-4-基甲氧基]-異嘆 °圭-5-曱酸（四氫0夫喃-3-基）-醯胺， 或其醫藥學上活性之鹽或酯。 本發明之另一實施例為選自由以下組成之群的化合物： 3-(5-甲基-3-吼啶-2-基-異噚唑-4-基曱氧基）-異噚唑-5-甲 • 酸（四氮π夫喃-3 -基）-酿胺， 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基）-5-甲基-異噚唑-4-基甲氧基]-異噚 唑-5-曱酸異丙醯胺； ' 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基曱氧基）-異崎唑-5-曱 • 酸嗎啉-4-基醯胺； 3-[3-(5 -乱-π比σ定-2-基）-5-甲基-異p亏0坐-4-基甲氧基]-異亏 唑-5-曱酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-(5-甲基-3-°比啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）-異崎唑-5-甲 酸（2，2，2 -二鼠-乙基）-酿胺， -37- 146167.doc 201033201 3-(5 -曱基_3-β比咬_2-基-異4^-4-基甲氧基）-異号唾—亏-曱 酸異丙酿胺； 3-(5-甲基_3_苯基_異哼唑-4-基曱氧基）_異噚唑_5_甲酸嗎 琳-4-基酿胺； 3-(3-丁基_5·甲基-異哼唑-4-基甲氧基）_異噚唑_5-曱酸 . (四氫呋喃_3(s)_基）_醢胺； 3-(5-甲基_3_吡啶-2-基-異哼唑-4-基曱氧基）_異噚唑_5_甲 酸（2-羥基-乙基）_醯胺； 3_[3-(5_氟-吡啶-2-基）-5-曱基-異11号唑-4-基甲氧基]-異噻 翁 0坐-5-曱酸（四氣0夫咕_3_基）-酿胺； 3-(5-甲基苯基-異呤唑_4_基甲氧基）_異呤唑_5_曱酸 (四氫吱喃-3-基）-醯胺； 3-(5-甲基吡啶_2_基_異哼唑_4_基曱氧基）-異哼唑-5-曱 酸旅啶-1-基醯胺；及 3-(3-丁基_5-甲基-異嘮唑_4_基甲氧基）_異噚唑_5-曱酸 (四氫呋喃-3(R)_基）-醯胺， 或其醫藥學上活性之鹽或酯。 ®
明戈· S 另—實施例為一種製備如任何實施例中定義之 化合物的方法，# 孩方法包含使式XII化合物與式XV化合物 反應 Ν：〇ν-^2
RVR4 \ Η
XV 201033201 其中 R為低碳數烷基，且R1、R2、R3、R4、X及Y如任何實施 例中所定義。 本發明之另一實施例為一種藉由如上文所定義之方法製 備的任何實施例之化合物。 本發明之另一實施例為任何實施例之化合物，其用作藥 物。 本發明之另一實施例為任何實施例之化合物，其用於治 療性及/或預防性處理由GABA Α 〇5受體介導之病症或病狀 或可經由調節GABA Α α5受體來治療之病症或病狀。 本發明之另一實施例為任何實施例之化合物，其用於治 療性及/或預防性處理慢性神經病症、認知病症、阿茲海 默氏症、s己憶缺失、精神分裂症、與精神分裂症相關之正 I1生症狀、負性症狀及/或認知症狀、躁鬱症、自閉症、唐 氏症候群、第〗型神經纖維瘤、睡眠障礙、晝夜節律失 調、肌肉萎縮性側索硬化（ALS)、*AIDS引起之癡呆、精 神病症、物質誘發之精神病症、焦慮症、廣泛性焦慮症、 恐慌症、妄想症、強迫症、急性壓力:症、藥物成癮、運動 障礙、帕金森氏症、腿不寧症候群、認知缺乏病症、多梗 塞性癡呆、情感障礙、抑鬱症、神經精神病狀、精神病、 注意力不足過動症、神經痛、中風及注意力障礙，或用作 認知增強劑。 本發明之另-實施例為—種包含任何實施例之化合物的 146167.doc 39- 201033201 本發明之另-實施例為一種包含任何實施例之化合物作 為活性成份及醫藥學上可接受之載劑及/或醫藥學上可接 受之輔助物質的醫藥組合物。 本發明之另一實施例為—種包含任何實施例之化合物的 醫藥組合物’其用於治療性及/或預防性處理由GABAAa5 受體介導之病症或病狀，或可經由調節〇八0八Α α5受體來 治療之病症或病狀。 本發明之另-實施例為—種包含任何實施例之化合物的 醫藥組合物’其用於治療性及/或預防性處理慢性神經病 症、認知病症、阿茲海默氏症、記憶缺失、精神分裂症、 與精神分裂症相關之正性症狀、負性症狀及/或認知症 狀、躁鬱症、自閉症、唐氏症候群、第〗型神經纖維瘤、 睡眠障礙、晝伏節律失調、肌肉萎縮性側索硬化（als)、 由AIDS引起之癡呆、精神病症、物質誘發之精神病症、 焦慮症、廣泛性焦慮症、恐慌症、妄想症、強迫症、急性 壓力症、藥物成瘾、運動障礙、帕金森氏症、腿不寧症候 群、認知缺乏病症、多梗塞性癡呆、情感障礙、抑鬱症、 神經精神病狀、精神病、注意力不足過動症、神經痛、中 風及注意力障礙，或用作認知增強劑。 本發明之另一實施例為任何實施例之化合物的用途，其 用於製造供治療性及/或預防性處理由GABA Α α5受體介導 之病症或病狀或可經由調節GAB A Α α5受體來治療之病症 或病狀的藥物。 本發明之另一實施例為任何實施例之化合物的用途，其 146167.doc • 40· 201033201 用於製造供治療性及/或預防性處理以下疾病或用作認知 增強劑之藥物：慢性神經病症、認知病症、阿茲海默氏 症、記憶缺失、精神分裂症、與精神分裂症相關之正性症 狀、負性症狀及/或認知症狀、躁鬱症、自閉症、唐氏症 候群、第I型神經纖維瘤、睡眠障礙、晝夜節律失調、肌 肉萎縮性側索硬化（ALS)、*AIDS引起之癡呆、精神病 症、物質誘發之精神病症、焦慮症、廣泛性焦慮症、恐慌 症、妄想症、強迫症、急性壓力症、藥物成癮、運動障 礙、帕金森氏症、腿不寧症候群、認知缺乏病症、多梗塞 性癡呆、情感障礙、抑鬱症、神經精神病狀、精神病、注 意力不足過動症、神經痛、中風及注意力障礙。 本發明之另一實施例為任何實施例之化合物的用途，其 用於治療性及/或預防性處理由GABA Α α5受體介導之病症 或病狀或可經由調節GABA Α α5受體來治療之病症或病 狀。 本發明之另一實施例為任何實施例之化合物的用途，其 用於治療性及/或預防性處理慢性神經病症、認知病症、 阿茲海默氏症、記憶缺失、精神分裂症、與精神分裂症相 關之正性症狀、負性症狀及/或認知症狀、躁鬱症、自閉 症、唐氏症候群、第I型神經纖維瘤、睡眠障礙、晝夜節 律失調、肌肉萎縮性側索硬化（ALS)、由AIDS引起之癡 呆、精神病症、物質誘發之精神病症、焦慮症、廣泛性焦 慮症、恐慌症、妄想症、強迫症、急性壓力症、藥物成 癮、運動障礙、帕金森氏症、腿不寧症候群、認知缺乏病 146167.doc -41· 201033201 症、多梗塞性癍早、& β Λ ， /、情感障礙、抑鬱症、神經精神病狀、 神病'主意力不足過動症、神經痛、中風及注意力障 礙，或用作認知增強劑。 本發月之另f施例為一種治療性及/或預防性處理由 ^ Α α5又體介導之病症或病狀或可經由調節gaba a 體來~療之病症或病狀，尤其治療性及/或預防性處 理以下疾病或用作認知增強劑之方法··慢性神經病症、認 知病症、阿兹海默氏症、記憶缺失、精神分裂症、與精神 分裂症相關之正性症狀、負性症狀及/或認知症狀、躁繁 症自閉症、唐氏症候群、第工型神經纖維瘤、睡眠障 礙、晝夜節律失調、肌肉萎縮性側索硬化（als)、由A⑽ 引起之癡呆、精神病症、物㈣發之精神病症、焦慮症、 廣泛性焦慮症、恐慌症、妄想症、強迫症、急性壓力症、 藥物成痛、運動障礙、帕金森氏症、腿不寧症候群、認知 缺乏病症、多梗塞性癡呆、情感障礙、抑鬱症、神經精神 病狀、精神病、注意力不足過動症、神經痛、中風及注意 力障礙，該方法包含向哺乳動物、尤其人類投與任何實施 例之化合物。 式!化合物可根據以下流程製備。起始物質可購 根據已知方法來製備。除非另有所述’否則任何先 義之殘基及代號仍具有先前所定義之含義。 a)使式III化合物 R1人Η 146167.doc ·42·
III 201033201 與鹽酸羥胺在鹼（諸如氫氧化鈉水溶液）存在下在適合溶 劑（諸如乙醇及水）中反應，得到式IV化合物： R1
IV b)使式IV化合物與氯化劑（諸如N-氣代丁二醯亞胺）在適 合溶劑（諸如DMF)中反應，得到式V化合物：
n-〇H
R1人丨V c)隨後使式V化合物與式VI化合物反應：
0 Γ ^OEt
VI Φ 得到式VII化合物：
d)使式VII化合物與還原劑（諸如氫化鋰鋁）在適合溶劑 (諸如THF)中反應，得到式XV化合物，或使式VII化合物 與水解劑（諸如NaOH或LiOH)在適合溶劑（諸如THF、 MeOH或EtOH、水）中反應，得到式VIII化合物，隨後使式 146167.doc -43 - 201033201 VIII化合物與還原劑（諸如氫化鋰鋁或氯曱酸乙酯）在棚氫 化納存在下在適合溶劑（諸如THF或水）中反應，得到式IX 化合物；
υπ IX R1 e)使式IX化合物與氧化劑（諸如二氧化錳或Pcc)在適合 溶劑（諸如二氣甲烷或）中反應，得到式X化合物：
f)使式X化合物與下式化合物反應
得到式Xlla化合物
R〇2° Xlla g)隨後經由標準方法使式XIIa化合物反應得到式j化合 物。 146167.doc 201033201 在另一實施例中，本發明之式i化合物及其醫藥學上可 接受之鹽及酯可藉由包含以下步驟之方法製備： a)使式IX化合物
b)與式XIII或式XIV化合物在光延反應（Mitsunobu reaction)條件下在適當醇下反應
c)分別得到式Xllb或式XIIc化合物且經由標準方法轉化 成式I化合物。
可使式XVI化合物與諸如XVVVII之化合物在三苯膦及偶 氮二甲酸二乙酯（或偶氮二甲酸二丙酯）存在下於適合溶劑 (諸如THF)中反應，得到式XVIII化合物，隨後在NMO存在 下與氧化劑（諸如氧化鐵（VIII))反應，得到式XX之雙羥基 化化合物。可用例如偏過碘酸鈉來氧化XX，得到相應醛 146167.doc •45- 201033201 XIX，可進一步用還原劑（諸如硼氫化鋰）處理，得到式 Xlld化合物。
Xlld XIX XX 根據流程1，可根據標準方法自式ΧΠ(亦即Xlla、Xllb、 XIIc及Xlld)化合物製備式I化合物。
Me^l,
R^NH (XV)
二哼烷 85-95 °C 1 h -on 或 71BD, R3R4NH (XV) 甲苯 r.t. - 50 °C 1 h-72h 流程1 :製備式I化合物 146167.doc -46- 201033201 藥理學測試 式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽及酯具有有價值之 藥理學性質。已發現本發明之化合物為含有α5次單元之 GAB A Α受體之配位體且因此在需要增強認知之情況下適 用於治療。 根據下文所給之測試研究該等化合物。 膜製備及結合檢定 藉由與[3H]|L嗎西尼（flumazenil)(85 Ci/mmol; Roche)競 — 爭結合至表現大鼠（經穩定轉染）或人類（經短暫轉染）受體 之組合物 α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2及 α5β3γ2 的 HEK293 細 胞來量測化合物對GAB A Α受體亞型之親和性。 將細胞小球懸浮於Krebs-tris緩衝液（4.8 mM KC1、1.2 mM CaCl2、1.2 mM MgCU、120 mM NaCl、15 mM Tris ; pH 7.5;結合檢定緩衝液）中，藉由poly tr on在冰上均質化 約20秒且在4°C下離心60分鐘（50000 g ; Sorvall，轉子： • SM24=20000 rpm)。將細胞小球再懸浮於Krebs-tris緩衝液 中且藉由polytron在冰上均質化約15秒。量測蛋白質 (Bradford法，Bio-Rad)且製備1 mL等分試樣並在-80°C下 ' 儲存。 • 放射性配位體結合檢定係在200 mL體積下（96孔板）進
行，其含有100 mL細胞膜、對於αΐ、α2及α3次單元濃度為 1 ηΜ且對於α5次單元濃度為0.5 ηΜ之[3Η]氟嗎西尼、及10-l(T3xl(T6 Μ範圍内之測試化合物。非特異性結合由10·5 Μ 安定（diazepam)定義且通常表示小於總結合之5%。在4°C 146167.doc -47- 201033201 下培育檢定物至平衡，歷時1小時，且使用Packard收集器 在GF/C uni-filter(Packard)上藉由過滤、收集並用冰冷洗蘇 緩衝液（5〇111]^1'1^;?117.5)洗滌。乾燥後，藉由液體閃 爍計數來偵測過濾器保留之放射能。使用Excel-Fit(Microsoft)計算Ki值且Ki值為兩個測定值之平均值。 在上述檢定中測試隨附實例之化合物，且發現較佳化合 物具有100 nM或低於100 nM之Ki值以使[3H]氟嗎西尼自大 鼠GABAA受體之α5次單元移位。最佳為Ki(nM)<35之化合 物。在一較佳實施例中，相對於al、a2及a3次單元，本發 明之化合物對a5次單元具有結合選擇性。代表性測試結果 列於下文中。 實例 hKiGABAAa5(nM) 實例 hKiGABAAa5 (nM) 1 28.6 24 22.2 3 7.5 25 27.7 4 4.4 26 22.7 5 8 27 38 6 8.8 28 24.6 7 16.8 29 8.5 8 13.5 30 6.5 9 23.1 31 2.8 10 22.2 32 56.8 11 13.8 33 10.4 12 18.5 34 28 13 2.8 35 35 14 2.5 36 15 15 3 37 17.6 146167.doc -48· 201033201 實例 hKiGABAAaS (nM) 實例 hKiGABAAa5(nM) 16 1.4 38 11.8 17 2.3 39 13 18 8.9 40 3.8 19 2 41 28.9 20 6 42 9.8 21 7.8 43 8.8 22 1.7 44 2.8 23 2.2 45 10.0 籲 表2 :人類Ki(hKi)值 醫藥製劑 式I化合物以及其醫藥學上可接受之鹽及酯可例如呈醫 藥製劑形式用作藥劑。醫藥製劑可例如呈錠劑、包衣錠 劑、糖衣藥丸、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之 形式經口投與。然而，亦可例如呈检劑形式經直腸投藥， 或例如呈注射溶液形式非經腸投藥。 • 式1化合物及其醫藥學上可接受之鹽及酯可經醫藥學上 惰性 '無機或有機賦形劑處理，產生鍵劑、包衣鍵劑、糖 衣藥丸及硬明膠膝囊。實例為乳糖、玉米殿粉或其衍生 物’月石硬知酸或其鹽等，可用作例如錠劑、糖衣藥丸 及硬明膠膠囊之賦形劑。軟明膠膠囊之適合賊形劑為例如 植物油、蠛、脂肪、半固體及液體多元醇等。製造溶液及 糖衆之適合賦形劑為例如水、多元醇、聽、轉化糖、葡 萄糖等。注射溶液之適合賦形劑為例如水、醇、多元酵、 甘油、植物油等。栓劑之適合賦形劑為例如天然或硬化 146167.doc •49- 201033201 油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。 醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩s劑、濕潤劑、乳 化劑、甜味#丨、著色劑、調味劑、改變滲透壓之鹽、緩衝 劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他有治療價值之物 質。 劑量可在大範圍内變化且當然必須根據各特定情況下之 個別要求進行調整。在經口投藥之情況下，成人劑量可在 每天約0.01 mg至約1000 mg通式〗化合物或相應量之其醫藥 學上可接受之鹽或酯之範圍内變化。可呈單次劑量形式或 分次劑量形式投與曰劑量，此外，當發現有所指示時亦可 超過上限。 本發明之醫藥組合物可調配用於任何投藥途徑諸如經 口、經舌下、經頰、非經腸（皮下、肌肉内、靜脈内）、經 直腸、局部、鼻内及經吸入或吹入，且包含至少一種式】 化合物或其醫藥學上活性之鹽或酯以及任何醫藥學上適合 之成份、賦形劑、載劑、佐劑或媒劑。 本發明組合物之實例為（但不限於）以下。
實例A 以常用方式製造以下組成之錠劑： 毫克/旋劑 5 45 15 34 1 Too 成份 活性物質 乳糖 玉米殿粉 微晶纖維素 硬脂酸鎂 _ . 錠劑重量 146167.doc -50- 201033201 表3 :可能之錠劑組成 製造程序 1.將物品1、2、3及4混合且以純水粒化。 • 2.在50°C下乾燥顆粒。 . 3.使該等顆粒通過適合研磨設備。
4.添加物品5且混合3分鐘；在適合壓機上壓製。 實例B 癱 製造以下組成之膠囊： 成份 毫克/膠囊 活性物質 10 乳糖 155 玉米澱粉 30 滑石 5 膠囊填充物之重量 200 表4:可能之膠囊組成 製造程序 1. 將物品1、2及3在適合混合器中混合30分鐘。 2. 添加物品4且混合3分鐘。 3. 填充至適合膠囊中。
首先在混合器中，且隨後在粉碎機中混合活性物質、乳 糖及玉米澱粉。將混合物送回至混合器中，向其中添加滑 石且充分混合。藉由機器將混合物填充至硬明膠膠囊中。 實例C 146167.doc •51 · 201033201 製造以下組成之检劑 毫克/栓劑 15 1285 ^ 1300 成份 活性物質 栓劑基質 總計 表5 :可能之栓劑組成 製造程序 將栓劑基質於玻璃或鋼容器中溶融，充分混合並冷卻至 45°C。隨即’向其中添加細粉狀活性物質且授拌直至盆办 全分散。將混合物傾入適合大小之检劑模具中使= 卻，隨後自模具移除栓劑且個別包裝於m金屬箱中。 實驗部分 提供以下實例來說明本發明。應瞭解該等實例並非限制 本發明之範嘴’而僅為本發明之代表。 中間物1 5-甲基-4-(5-甲基-異噚唑_3_基氧甲基）3苯基異呤唑 Μ一〇
在氬氣氛圍下於室溫下向（5-甲基-3-苯基-異号唾_4_基）_ 曱醇（378 mg ’ 2.0 mmol)於THF(7 mL)中之溶液中添加3經 146167.doc -52- 201033201 基-5-曱基異号0坐（200 mg，2.0 mmol)及三苯膦（629 mg， 2.0 mmol)。隨後添加偶氮二甲酸二乙酯（於甲苯中約 40%，1.1 mL，2·5 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物3小 時。濃縮且藉由層析法（二氧化矽，庚烷：乙酸乙酯=6:4至 0:1)純化，得到呈無色油狀之標題化合物（214 mg，40%)。 MS: m/e=271.0 [M+H]+。 實例1 3-【(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噚唑-4-基）-乙烯基】-異哼唑-5-甲酸（2-羥基-乙基）-醢胺
a)3-丁基-5-甲基·異号嗅-4-甲酸乙酯 在室溫下向N-氣代丁二醯亞胺（16」g，i21 mmol)於氯 仿（250 mL)中之懸浮液中添加n比咬（ο.% g，12.0 mmol)， 隨後經20分鐘逐滴添加戊醛肟（12 2 g，121 mmol)於氯仿 (250 mL)中之溶液。在5〇°C下攪拌反應混合物2小時，隨 後冷卻至室溫，且逐滴添加（E)-3-(l-吡咯啶基）-2-丁烯酸 乙酯（22.1 g，121 mmol)於氣仿（12〇 mL)中之溶液。將反應 混合物溫至50°C，且逐滴添加三乙胺（12.2 g，121 mmol) 於氣仿（120 mL)中之溶液。15小時後，冷卻反應混合物且 146167.doc •53· 201033201 相繼用水及擰檬酸（10% w/w水溶液）萃取。用二氣甲院萃 取。併之Jc相隨後乾燥合併之有機相，過濾且濃縮。藉 由層析法（二氧化矽，庚烷··乙酸乙酯=100:0至9:1)純化， 得到呈淺黃色液體形式之標題化合物（1〇 9 g m/e=232.2 [M+H]+。 b) (3-丁基-5-甲基-異号唾_4_基）_甲醇 在氬氣及0°C下分五份向3_丁基_5_甲基_異〇号唑_4_甲酸乙 醋（9.8 g，46.3 _。⑽THF(⑽mL)中之_溶液中添加 氫化鋰鋁(2.03 g’ 53.4 mmol)。1小時後，用赛格涅特鹽溶 液逐滴淬滅反應混合物。過濾反應混合物且用乙酸乙酯萃 取濾液。用赛格涅特鹽溶液洗滌合併之有機萃取物隨後 乾燥，過濾且濃縮。藉由層析法（二氧化矽，庚烷··乙酸 乙酯=100:0至4:6)純化，得到呈黃色液體形式之標題化合 物（7.5 g，95%) » MS: m/e=170.3 [M+H]+。 c) 3-丁基-5-甲基-異吟嗤_4_甲路 在室溫及氬氣下向PCC(4.96 g，23 mmol)及無水硫酸鎂 (7.40 g’ 01 mmol)於DCM(60 mL)中之攪拌溶液中添加（3_ 丁基-5-曱基-異哼唑-4-基）-甲醇（2.6 g，15 mm〇1)於 DCM(60 mL)中之溶液。3小時後，用乙醚（1〇〇 mL)稀釋反 應混合物，且經由二氧化矽床過濾並濃縮濾液。藉由層析 法（二氧化矽’庚烷：乙酸乙酯=100:0至1:1)純化，得到呈 無色液體形式之標題化合物（2.15 g，84%；)。ML m/e=170.3 [M+H]+。 d) (二笨基-膦醢基）-乙醛 146167.doc •54- 201033201 在〇C下向氧化甲基二苯基麟（2.0 g，9.0 mmol)於 THF(60 mL)中之溶液中添加BuLi(於己烷中1.6 Μ，6.94 mL，11·0 mmol) ’且在〇°C下2小時後，冷卻混合物至 -78°C ’ 隨後添加 DMF(0.85 mL，11 mm〇l)。在 _78°C 下 2小 時後，用鹽酸（1 N ’ 25 mL)淬滅混合物且將所得混合物升 溫至室溫。用乙酸乙酯萃取混合物且隨後用水及鹽水洗滌 合併之有機層，隨後經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。粗產物 (灰白色油狀物’ 2.41 g)直接用於下一步驟中。MS: m/e=245.2 [M+H]+。 e) (E)-及/或（Z)-(二苯基-膦醢基）_乙醛肟 在0°C下在10分鐘時間内向實例id(二苯基-膦醯基）-乙醛 (2.4 g，9.0 mmol)及鹽酸羥胺（0.68 g, 10.〇 mmol)於乙醇 (50 mL)及水（100 mL)中之懸浮液中逐滴添加氫氧化鈉水溶 液（50°/。，5 mL)。在室溫下攪拌隔夜後，以鹽酸（4 N)酸化 所得混合物。隨後用二氣甲烷萃取混合物，接著用水及鹽 水洗滌合併之有機層，接著經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發， 得到呈淡黃色固體形式之標題化合物（3.75 g，98%)。MS m/e (El): 260.0 [Μ]。 f) 3-(二苯基-膦酿基甲基）-異号嗅_5_甲酸乙酯 向N-氯代丁二醯亞胺（1.14 g，9.0 mmol)於氣仿（7 mL)中 之懸浮液中整份添加（E)-及/或（z)·(二苯基-膦醯基）_乙醛肟 lf(3.7 g’ 9.0 mmol)於含有吡啶（3滴）之氯仿（7 mL)中之溶 液中，且在室溫下攪拌所得混合物3小時，隨後在5〇。(：下 加熱1 · 5小時。隨後冷卻混合物至室溫，且添加丙炔酸乙 146167.doc •55- 201033201 酯（1.05 mL ’ 10.0 mmol) ’ 15分鐘後逐滴添加三乙胺〇 42 mL，10.0 mmol) 〇隨後攪拌所得混合物隔夜，接著用二氣 曱烧萃取’且接著用水及鹽水洗蘇合併之有機層，隨後經 硫酸鈉乾燥’過濾且蒸發，得到呈灰白色固體形式之標題 化合物（420 mg，14%)。MS: m/e=356.1 [M+H]+。 g) 3-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噚唑-4-基）·>乙烯基]-異吟嗤_ 5-甲酸乙酯 •78°C下向3-(二苯基-膦醯基曱基）_異崎唾_5_曱酸乙醋 (410 mg，1.2 mmol)於 THF(l〇 mL)中之溶液中添加BuLi(於 己烧中1.6 Μ，0.79 mL，1 _3 mmol)且經1小時使混合物升 溫至0C ’並添加3-丁基-5 -曱基-異π号η坐_4-曱搭（193 mg， 1.2 mmol)於THF(5 mL)中之溶液且攪拌2小時。用乙酸乙 醋萃取混合物且隨後用水及鹽水洗蘇合併之有機層，隨後 經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由層析法（二氧化矽，庚 烷：乙酸乙酯=100:0至7:3)純化，得到呈無色油狀之標題 化合物（75 mg，21%)。MS: m/e=305.2 [M+H]+。 h) 3-【(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噚唑_4_基）_乙烯基卜異噚唑_ 5-甲酸（2-羥基基）-醢胺 向3-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異噚唑_4_基）_乙烯基]_異号 唑-5-甲酸乙酯（70 mg，0.23 mmol)及乙酵胺（28 mg，0.46 mmol)於曱苯（1 mL)中之溶液中添加157_三氮雙環[44〇] 癸-5-烯（10 mg，0.07 mmol) ’且在室溫下於氬氣下攪拌反 應物隔夜。隨後添加二氧化矽（1 g)並蒸發混合物，且藉由 層析法（二氧化矽，二氯曱烷：曱醇=9:1至7:3)純化殘餘 146167.doc -56· 201033201 物，得到呈白色固體狀之標題化合物（20 mg，27%)。MS m/e=320.1 [M+H]+。 實例3 3-(5-甲基-3-苯基-異吟吐-4-基甲氧基）-異吃唾甲睃異丙 醯胺
a) 3-側氧基-2,3-二氫-異哼唑-5-甲酸甲酯 根據I985，1100製備。經2〇分鐘向冷卻（冰浴） 下之Ν-羥基脲（3.80 g，50 mmol)及1，5-二氮雙環[5.4.〇]十 一-5-稀（8.37 g，55 mmol)於曱醇（50 mL)中之授拌溶液中 逐滴添加乙炔二甲酸二甲酯（7.11 g，50 mmol)。隨著每一 參 滴添加，出現暗紅色，隨後消散，直至最終形成深橙色/ 紅色澄清溶液。又20分鐘後，濃縮混合物，得到紅色油狀 物’隨後在冰/水浴冷卻下用鹽酸（濃）酸化至pH 1。用乙喊 (3x40 mL)萃取所得黃色混合物，隨後用鹽水使水相飽和 並用乙醚（2x50 mL)萃取。隨後用水及鹽水洗滌合併之有 機層，接著經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，自氣仿再結晶後 得到呈白色晶體狀之標題化合物（2.89 g，40%)。MS: m/e=143.8 [M+H]+ ° b) 3-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基甲氧基）-異呤唑-5-甲睃甲酯 146167.doc •57- 201033201 如針對中間物1所述，使用3-侧氧基-2,3-二氫-異噚唾_5_ 甲酸曱酯（756 mg’ 5.3 mmol)代替3-羥基-5-甲基異喝唾來 轉化（5-甲基-3-苯基-異号竣_4_基）_曱醇〇 〇 g，$ 3 mmol) ’藉由層析法（二氧化矽，庚燒：乙酸乙酯^^至 0:1)純化後，獲得呈無色膠狀之標題化合物（〗04 〇 63%)。MS: m/e=315.0 [M+H]+ 〇 <〇3-(5-甲基-3·苯基-異呤唑-4-基甲氧基）_異哼唑_5_甲酸異 丙醢胺 向異丙胺（220 μί，2.6 mmol)於二噚烷（6 mL)中之溶液 中逐滴添加三曱基鋁溶液（於曱苯中2 M，丨27瓜乙，2 6 mmol)(放熱）且在室溫下攪拌所得混合物3〇分鐘。隨後添 加3-(5-甲基-3-苯基-異吟唾_4_基甲氧基）_異哼嗤_5_甲酸甲 醋（23〇mg，〇.73 mmol)。隨後在阶至啊下加熱所得混 合物30分鐘’接著冷卻至室溫，接著將其傾入赛㈣特雄 中且用乙酸乙醋萃取，隨後用鹽水洗務，經硫酸納乾燥 且蒸發。藉由層析法（二氧化石夕，庚烧：乙酸乙醋=4:1至 〇⑴純化’得到呈白色固體狀之標題化合物(184 mg， 74%)。MS: m/e=342.1 [M+H]+。 實例4 3介甲基-3-苯基_異性4_基甲氧基)-異号嗤”酸(四氫 呋喃-3-基）-醢胺 146167.doc -58· 201033201
Ο 向3-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基甲氧基）-異哼唑_5_甲酸 甲酯（298 mg，0.95 mmol)及四氫呋喃-3-基胺（99 mg，1.14 mmol)於曱苯（15 mL)中之溶液中添加15 7三氮雙環 [4.4.0]癸-5-烯（40 mg，0.28 mmol)，且將反應物在5〇它下 於氬氣下攪拌隔夜。隨後蒸發混合物且藉由層析法（二氧 化石夕，庚烧：乙酸乙酯=4:1至1:1)純化殘餘物，得到呈無 色膠狀之標題化合物（87 mg，25%)。MS: m/e=37(U [M+H]+。 實例5 基-乙基）-酿胺 3-(S_甲基_3.苯基-異吟峰-4-基甲氧基）-異4峻甲酸（2-經
針對實例4所述 ，使用2-羥基乙胺（56 mg，0.92 mmol) 146167.doc -59- 201033201 代替四氫呋喃-3-基胺來轉化3_(5_曱基_3_苯基異哼唑_4_基 甲氧基）-異口可唾-5-甲酸甲醋（242 mg，〇 77職〇1)，藉由層 析法（一氧化碎，庚烧：乙酸乙純化後，獲得 呈白色固體狀之標題化合物（86 mg，33%)。MS· m/e=344.1 [M+H]+。 實例6 3-(5-甲基-3-苯基·異噚唑_4_基甲氧基)異噚唑·5甲酸羥 基-1-甲基-乙基）-酿胺
Η0 如針對實例4所述，使用卜經甲基乙胺（75叫，ι〇 mm〇1)代替四氫呋喃_3_基胺來轉化3(5_甲基苯基-異噚 唑-4-基甲氧基）-異噚唑_5_甲酸曱酯（263叫，〇 84 mm〇l)，藉由層析法（二氧化矽，庚烷：乙酸乙醋=7:3至 0:1)純化後，獲得呈白色固體狀之標題化合物（192 mg， 64%)。MS: m/e=358.1 [M+H]+。 實例7 乙酸2-{【3_(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4基甲氧基）異噚唑_5_ 羰基I-胺基卜乙酯 146167.doc -60- 201033201
如針對實例4所述’使用2-經基乙胺（56 mg，0.92 mmol) 代替四氫吱喃-3-基胺來轉化3_(5-曱基_3-苯基-異，号唑-4-基 曱氧基）-異噚唑-5-甲酸甲酯（242 mg，〇77 mm〇1)，藉由層 析法（二氧化矽，庚烷：乙酸乙酯=7:3至〇:1)純化後，獲得 呈無色膝狀之標題化合物（77 mg，26%)。MS: m/e=386.0 [M+H]+ 〇 實例8 (R或S)-3-(5-甲基-3-苯基·異噚唑_4_基甲氧基）_異咩唑_5·甲 酸（2-羥基-1-甲基-乙基）_醢胺 Ν-Ο
在至/皿下使用5x5〇 cin Chiralpak AD管柱，以異丙酵： 庚烷（2.8)作為移動相，來分離乙醇：庚烷（1:2，6 mL)中3- 146167.doc -61- 201033201 (5-甲基-3-苯基-異崎唑-4-基甲氧基）-異崎唑-5-曱酸（2-羥 基-1-曱基-乙基）-醯胺之立體異構體（實例6，98 mg)，其中 在220 nM下進行紫外線偵測β獲得呈白色固體狀之最小極 性組份（-ve 旋轉信號）(35 mg)。MS: m/e=3 5 8.2 [Μ+Η]+。 實例9 (S或R)-3-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基甲氧基）_異噚唑_5_甲 酸（2-羥基-1-甲基·乙基）-醢胺
在室溫下使用5x50 cm Chiralpak AD管柱，以異丙醇： 庚烧（2·8)作為移動相’來分離乙醇：庚烧（1:2，6 mL)中3~ (5-曱基-3-苯基-異呤唑_4_基曱氧基）-異噚唑-5-曱酸（2-羥 基-1-甲基-乙基）-醯胺之立體異構體（實例6，98 mg)，其中 在220 nM下進行紫外線偵測。獲得呈白色固體狀之最小極 性組份（+ve旋轉信號）(35 mg)。MS: m/e=358.2 [M+H]+。 實例10 3-(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4_基甲氧基異噚唑_5甲狻 N、N’-二甲基-醮肼 146167.doc -62- 201033201
向N，N-二甲肼（76 mg，1.3 mmol)於二崎烷（5 mL)中之溶 液中逐滴添加三曱基鋁溶液（於曱苯中2 M，〇 6 mL，ι,3 mmol)(放熱）且在室溫下攪拌所得混合物1小時。隨後添加 3-(5-甲基-3-苯基-異喝唑_4_基甲氧基）_異，号唑·5_甲酸甲酯 (100 mg，〇·32 mmol)。隨後在85°C_9〇0C下加熱所得混合 物4小時’接著冷卻至室溫，接著將其傾入賽格涅特鹽 中，且用乙酸乙酯萃取，隨後用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燦 且蒸發。藉由層析法（二氧化矽，二氣甲烷：甲醇=9:1至 4:1)純化’得到呈無色油狀之標題化合物（24 mg，22%)。 MS: m/e=343.3 [M+H]+。 實例11 3-(5-甲基-3-笨基-異噚唑_4_基甲氧基）異噚唑_5甲酸哌啶、 1-基-斑胺 146167.doc -63· 201033201
向1-胺基哌啶（127 mg，u mm〇1)s二嘮烷（3 mL)中之 溶液中逐滴添加三甲基鋁溶液（於曱苯中2M’ 〇6mL，丨3 ® mmol)(放熱）且在室溫下攪拌所得混合物丨小時。隨後添加 3-(5-曱基-3-苯基-異咩唑_4_基曱氧基）_異哼唑_5_甲酸甲酯 (100 mg，0.32 mmol)於二啰烷（2 mL)中之溶液。隨後在 85 C -90 C下加熱所得混合物4小時，隨後冷卻至室溫，挽 拌隔夜，接著將其傾入赛格涅特鹽中，且用乙酸乙酯萃 取，隨後用鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由層析法 (一氧化石夕’二氣曱烧：甲醇=9:1至4:1)純化，得到呈白色春 固體狀之標題化合物（100 mg，82〇/。）。MS: m/e=383 J [M+H]+。 實例12 3-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基甲氧基）_異噚唑_5_甲酸吡咯 咬-1-基-¾胺 146167.doc -64- 201033201 N-0
43-(5-甲基-3-苯基_異嘮唑_4_基甲氧基）_異噚唑_5甲酸 藝向3-(5-甲基苯基·異噚唑_4_基曱氧基）·異啰唑_5_甲酸 甲酯（209 mg，〇.66 mmol)於二咩烷（5 mL)中之溶液中添加 氫氧化鈉水溶液（2 N，2 mL)。在回流下加熱i小時後，冷 卻混合物至室溫並用鹽酸（4 N ’ 2 mL)酸化。藉由過遽來 純化且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物（187 ， 94°/〇)。MS: m/e=299.1 [M-Η]·。 b)3-(5-甲基-3-苯基-異呤唑_4_基甲氧基）_異嘮唑酸吡 咯啶-1_基_醢胺 參 向3-(5 -曱基-3-苯基-異今峻·4 -基甲氧基）-異t»号唾_5·甲酸 (120 mg，0.4 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加四氟硼 酸 2·(1Η-苯并三唑-1-基）·ΐ，ι，3,3-四甲錁（192 mg，0.6 mmol)、N，N-二異丙基乙胺（340 pL ’ 2.0 mmol)及鹽酸 N-胺 基0比嘻咬（64 mg ’ 0.52 mmol)。所得反應混合物在室溫下 歷時4小時。濃縮且藉由層析法（二氧化石夕，二氣甲烧：甲 醇=1:0至4:1)純化，得到呈無色油狀之標題化合物（108 mg，73%)。MS: m/e=369.2 [M+H]+。 146167.doc -65- 201033201 實例13 3- (5-甲基-3-苯基-異今吐-4-基甲氧基）-異巧唾_5_甲睃嗎淋_
4- 基醢胺 如針對實例12b所述’使用4-胺基-嗎啉（29 mg，0.28 mmol)代替鹽酸N-胺基°比咯咬來轉化3-(5-曱基-3-苯基-異 号唑_4_基甲氧基）-異p号。坐-5-曱酸（65 mg，0.22 mmol)，藉 由層析法（二氧化矽’二氯甲烷：甲醇=1:〇至9:1)純化後， 獲得呈白色固體狀之標題化合物（58 mg，70%)。MS. m/e=385.2 [M+H]+。 實例14 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）_異哼唑_5甲睃 異丙基醮胺
146167.doc -66- 201033201 a) (E)_及/或（Z)-^b啶-2-甲醛肟 向2-吡啶甲醛（53·6 g，500 mmol)及鹽酸羥胺（38.2 g， 544 mmol)於乙醇（36 mL)及水（69 mL)中之懸浮液中添加冰 (205 g)。隨後在1〇分鐘時間内逐滴添加氫氧化鈉水溶液 (32%，115 mL ’ 1.24 mol)(溫度自-8〇C 升至+7°C)，因此大 部分固體溶解。在室溫下攪拌1小時後，接著用鹽酸（5 N) 酸化所得混合物。隨後用二氯甲烷萃取混合物，得到呈灰 白色固體狀之標題化合物（47_7 g，78%)。MS: m/e=123.3 • [M+H]+。 b) 5-甲基-3-咐•咬-2-基-異号嗤-4-甲酸乙酯 在環境溫度下於15分鐘期間’向N-氣代丁二酿亞胺（6.0 g，33 mm〇l)於氣仿（20 mL)中之懸浮液中添加吡啶（〇 26 mL，3.3 mmol)以及（E)_及 / 或（Z)·吡啶-2-甲醛肟（4.0 g，33 mmol)於氣仿（1〇3 mL)中之溶液。在此溫度下攪拌3〇分鐘 後’添加（E)-3-(l-吡咯啶基）_2_ 丁烯酸乙酯（6.〇 g，33 φ mm〇1)於氣仿（4 mL)中之溶液。所得懸浮液升溫至50t：， 且經1小時之時間逐滴添加三乙胺（12 mL，86 mm〇1)於氯 仿（10 mL)中之溶液。在5(rc下持續攪拌〇 5小時，且在室 溫下攪拌30小時。用水（1〇〇 mL)洗滌暗棕色溶液，且用二 氣甲烷（50 mL)萃取水層，且經硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由 層析法（二氧化矽，庚烷：乙酸乙酯為8:2至丨丨）純化得 到呈贯色油狀之標題化合物（4.43 g，58%)。ms: m/e=233.3 [M+H]+。 c) (5·甲基-3-吡啶-2-基-異噚唑_4_基）_甲醇 146167.doc •67- 201033201 在00下向5-甲基-3-"比咬_2-基_異11号唑_4_曱酸乙酯（41 g，18 mmol)於THF(229 mL)中之溶液中添加氫化鋰鋁（367 mg，10 mmol)。且在室溫下攪拌所得混合物i小時。小心 地添加水（1.9 mL) ’隨後添加氫氧化納水溶液（15 %，工$ mL)及水（0.54 mL)。在環境溫度下攪拌所得懸浮液15分 . 鐘’且經Hyflo®過濾。濃縮並用庚烷濕磨，得到呈淡黃色 固體狀之標題化合物（2.88 g，86%)。MS: m/e = 191 3 [M+H]+ 〇 d) 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噚唑_4_基甲氧基）_異噚唑_5甲 ◎ 酸甲酯 在0C下於氮亂氣圍下向（5 -甲基-3-°比咬-2-基-異p号α坐_4_ 基）-甲醇（465 mg ’ 2.44 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添 加3-侧氧基-2,3-二氫-異·》号唑-5-曱酸曱酯（35〇 mg，2 45 mmol)及三苯膦（769 mg，2.93 mmol)。隨後添加偶氮二甲 酸二乙酯（於甲苯中約40%，1.23 mL，2·68 mmol)且在〇°C 下攪拌反應混合物1小時’隨後在室溫下攪拌隔夜。濃縮 且藉由層析法（二氧化矽，庚烧：乙酸乙酯=4:1至1:4)純 ® 化’得到呈白色固體狀之標題化合物（443 mg，5 7%>。MS. m/e=316.2 [M+H]+。 * e) 3-(5-甲基-3-«Ά咬-2-基-異号峻-4-基甲氧基）_異吃峻_s_甲 酸異丙基醢胺 向3-(5 -甲基-3-°比咬-2-基-異号。坐-4-基甲氧基）_異号„坐_5· 甲駿甲酯（100 mg，0.32 mmol)及異丙胺（22 mg，0.37 mmol)於曱苯（1 mL)中之溶液中添加l，5,7-三氮雙環[4.4.0] 146167.doc -68- 201033201 癸-5-烯（26 mg，0.19 mmol) ’且在50°C下於氬氣下攪拌反 應物3小時。隨後蒸發混合物且藉由層析法（二氧化矽，庚 烷.乙酸乙酯=4:1至1:1)純化殘餘物，得到呈灰白色固體 狀之標題化合物（95 mg ’ 83%)。MS: m/e=343.2 [M+H]+。 實例15 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噚唑·4-基甲氧基）_異噚唑_5_曱酸 (2-幾基-乙基）_雄胺
如針對實例Me所述，使用乙醇胺（23 mg，〇 S8 mm〇1)代 替異丙胺來轉化3_(5·甲基_3_D比啶_2_基_異嘮唑_4_基甲氧 φ 基）-異呤唑-5-曱酸甲酯（100 mg，〇 32 mm〇1)，藉由層析法 (一氧化矽，二氣甲烷：甲醇=1:〇至9:1)純化後，獲得呈白 色固體狀之標題化合物（9〇 mg，82〇/。）。MS: [Μ+Η]+ ο 實例16 3-(5-甲基-3-nt啶_2-基-異噚唑·4_基甲氧基卜異噚唑_s_甲酸 (四氫呋喃·3-基）_醯胺 146167.doc -69- 201033201
如針對實例14e所述，使用4-胺基四氫哌喃（33 mg ’ 0_38 mmol)代替異丙胺來轉化3-(5-甲基-3-°比咬-2-基-異ρ号嗤-4-基甲氧基）-異噚唑-5-甲酸甲酯（100 mg，0.32 mmol)，藉由 層析法（二氧化石夕，庚烧：乙酸乙酯=4:1至1:4)純化後，獲 得呈白色固體狀之標題化合物（15 mg，13%)。MS: m/e=37l.i [M+H]+ 〇 實例17 3_(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-甲酸 (2,2,2-三氟-乙基醢胺
如針對實例14e所述，使用2,2,2-三氟乙胺（38 mg，0.38 mmol)代替異丙胺來轉化3_(5_曱基-3_吡啶-2_基-異哼唑_4_ 基甲氧基）-異喝唑-5-甲酸曱酯（1〇〇 mg，0.32 mmol)，藉由 146167.doc 201033201 層析法（二氧化矽’庚烷：乙酸乙酯=4:1至1:4)純化後，獲 得呈白色固體狀之標題化合物（77 mg，64%)。MS: m/e=383.1 [M+H]+ » 實例18 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異嘮唑基甲氧基）_異哼唑-5-甲酸 NW-二甲基-醢肼
向N，N-二甲肼（76 mg ’ 1.3 mmol)於二噚烷（3 mL)中之溶 液中逐滴添加三曱基鋁溶液（於甲苯中2 Μ，0.6 mL，1.3 mmol)(放熱）且在室溫下撥拌所得混合物工小時。隨後添加 3-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異哼唑_4_基甲氧基）-異嘮唑-5-甲酸 甲酯（100 mg ’ 0.32 mmol)於二噚烧（2 mL)中之溶液。隨後 在85°C-90°C下加熱所得混合物隔夜，冷卻至室溫，並將 其傾入賽格涅特鹽中，且用乙酸乙酯萃取，隨後用鹽水洗 滌、經硫k納乾燥且蒸發。藉由層析法（二氧化石夕，二氯 甲烧：甲醇=9:1至7:3)純化，得到呈白色固體狀之標題化 合物（86 mg ’ 79%)。MS: m/e=344.2 [M+H]+。 實例19 146167.doc -71- 201033201 3-(5-甲基_3-吨咬_2_基I w 巷^異k唑·4-基甲氧基）-異噚唑-5-甲酸 嗎啉-4-基醯胺
如針對實例18所述，蚀m ^ 1逆’使用4-胺基嗎啉（136 mg，1.3 ―1)代替N，N二甲肼來轉化3-(5-甲基-3-吼咬-2-基_異呤 唑-4-基甲氧基）_異„号唑j甲酸甲醋（1〇〇叫，〇33 mmol) ’藉由層析法（二氧化矽，二氣曱烷：甲醇=9:1至 7:3)純化後’獲得呈白色固體狀之標題化合物（91 mg， 71%) 0 MS: m/e=386.2 [M+H]+。 實例20 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4·基甲氧基）_異嘮唑·5-甲酸 旅咬^ -1 -基斑胺
146167.doc 72 201033201 如針對實例1 8所述，使用1 _胺基娘咬（127 mg，1.27 mmol)代替N，N-二甲肼來轉化3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異喝 唑-4-基甲氧基）-異号唑-5-甲酸曱酯（100 mg，0.33 mmol) ’藉由層析法（二氧化矽，二氯甲烧：甲醇=9:1至 7:3)純化後，獲得呈白色固體狀之標題化合物（83 mg， ’ 68%)。MS: m/e=384.2 [M+H]+。 實例21 3-(5-甲基咬-2-基-異号嗤-4-基甲氧基）-異巧峻-5-甲酸 • «Λ咯啶_1_基醢胺
N-O
a) 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-曱酸 向3-(5-曱基-3-«比啶-2-基-異噚唑_4_基曱氧基）-異咩唑-5-曱酸曱酯（450 mg，1.43 mmol)於二崎烷（5 mL)中之溶液中 添加氫氧化鈉水溶液（2 N，3 mL)。回流加熱1小時後，冷 卻混合物至室溫並用鹽酸（4 N ’ 2 mL)酸化。藉由過濾來 純化且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物（4〇〇 mg， 93%)。MS: m/e=300.l [M-Η]-。 b) 3-(5-甲基-3-¾啶_2_基_異哼唑_4_基甲氧基）_異哼唑_5甲 146167.doc • 73· 201033201 酸吹洛咬-1-基雄胺 向3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異，号唑-4-基曱氧基）-異呤唑_5_ 曱酸（100 mg，〇·33 mmol)KDMF(5 mL)中之溶液中添加四 氟硼酸2-(111-苯并三唑-1_基）_1，1,3,3_四甲錁（16〇11^，（)5 mmol)、N，N-二異丙基乙胺（280 μΐ^，1.7 mmol)及鹽酸 N-胺 基η比咯啶（61 mg，0.50 mmol)。所得反應混合物在室溫下 歷時4小時。濃縮且藉由層析法（二氧化矽，二氣甲烷：甲 醇=1:0至8.5:1.5)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物 (70 mg ’ 57%)。MS: m/e=370.2 [M+H]+ 〇 實例22 3-[3-(5-氟-吼咬-2-基）-5-甲基-異唑-4-基甲氧基]-異号嗅 5-甲酸異丙醢胺
a)5-氟-吡啶-2-甲醛肟 向5-氟-2-曱醯基。比咬（5.0 g ’ 41 mmol)及鹽酸羥胺（3.〇6 g，44 mmol)於乙醇（3.2 mL)及水（9.6 mL)中之溶液中添加 冰（1 8.6 g)。隨後經1〇分鐘’逐滴添加Na〇H(4.0 g，1〇〇 mmol)於水（4.6 mL)中之溶液’保持溫度在_5。〇與5。〇之 間。隨後在室溫下授拌反應混合物3 0分鐘。隨後添加鹽酸 (4 N)以酸化該混合物’且濾出所得沈澱物並用水洗滌，得 146167.doc -74- 201033201 到呈淡掠色固體狀之標題化合物（4.41 g，79%).。MS: m/e=141.0 [M+H]+ 〇 b) 3-(5-氟-吡啶-2-基）-5_甲基-異·》号唑_4_甲酸乙酯 在至溫下於15分鐘期間，向N-氣代丁二酿亞胺（4.63 g， 35 mmol)於氯仿（21 mL)中之懸浮液中添加吡啶（〇 28 mL， 3.5 mmol)以及5-氟-吡啶_2·甲醛肟（4.86 g，35 mmol)於氣 仿（110 mL)中之溶液。在此溫度下攪拌3〇分鐘後，添加 (E)-3_(1_吡咯啶基）-2_丁烯酸乙酯（6.3ό g，35 mmol)於氣 仿（4.4 mL)中之溶液。所得懸浮液升溫至5〇t：，並經3〇分 鐘之時間逐滴添加三乙胺（4.83 mL，35 mm〇1)於氣仿（4 4 mL)中之溶液。在50。(：下持續攪拌15小時，隨後冷卻至環 境溫度。隨後用冰水（200 mL)稀釋該溶液且用二氯甲烷（5〇 mL)萃取水層，並經硫酸鈉乾燥及蒸發，得到暗棕色油狀 物。藉由層析法（二氧化矽，庚烷：乙酸乙酯=1〇〇:〇至 20:80)純化’得到呈黃色油狀之標題化合物（5 83 g， φ 67%)。MS: m/e=251 ·1 [M+H]+。 c) [3-(5-氟·吼啶-2-基）-5-甲基·異噚唑_4·基】·甲酵 向冷卻至0 C之3-(5-氟-η比咬-2-基）-5-曱基-異1»号吐·4_甲 酸乙酯（2.5 g，1〇 mm〇i)於無水7111?(34 mL)中之溶液中逐 份添加氫化鋰鋁（209 mg，2.3 mmol)。混合物經1小時升溫 至室溫後，使混合物冷卻至0勺且小心地添加水（〇 2 mL)， 隨後添加氫氧化鈉水溶液（15%，〇·2 mL)及水（〇 6 mL)。在 環境溫度下攪拌所得懸浮液4小時，且經Hyfl〇⑧過濾。隨 後濃縮濾液且藉由層析法（二氧化石夕，庚烧：乙酸乙酯 146167.doc -75· 201033201 -50.50至〇:ι〇〇)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物 (1.47 g，71%)。MS: m/e=209.1 [M+H]+。 d) 3_[3-(5-氟-吼啶-2-基）-5-甲基-異噚唑-4-基甲氧基]-異噚 唑-5·甲酸甲酯 在室溫下於氬氣氛圍下向[3_(5-氟-吼啶_2-基）-5-曱基-異 坐-4-基]-甲醇（438 mg，2.1 mmol)於 THF(l〇 mL)中之溶 液中添加3-側氧基-2,3-二氫-異，号唾-5-甲酸甲酯（300 mg， 2·1 mmol)及三苯膦（658 mg，2.1 mmol)。隨後添加偶氮二 甲酸二乙酯（於甲苯中約40%，1.1 mL，2.5 mmol)且在室 溫下攪拌反應混合物3小時。濃縮且藉由層析法（二氧化 石夕，二氯曱烷：甲醇=4:1至1:4)純化，得到呈白色固體狀 之標題化合物（431 mg ’ 62%)。MS: m/e=334.2 [M+H]+。 e) 3-[3-(5-氟-nb咬-2-基）-5-甲基-異号啥_4_基甲氧基】_異$ 唑-5-甲酸異丙醢胺 如針對實例14e所述’使用異丙胺（21 mg，0.36 mmol)來 轉化3-[3-(5 -氟-β比咬-2-基）-5 -甲基-異u号1»坐_4-基甲氧基]_異 号唑-5-曱酸甲酯（100 mg ’ 0.3 mmol)而非3-(5-甲基-3-吡 咬-2-基-異w号吐-4-基曱氧基）-異喝·唾_5 _甲酸甲醋，藉由層 析法（二氧化矽’二氯甲烷：甲醇=1:〇至9:1)純化後，獲得 呈白色固體狀之標題化合物（95 mg，88%)。MS·. m/e=361.2 [M+H]+ ° 實例23 3-[3-(5-氟-«Λ咬-2-基）-5-甲基-異号啥-4-基甲氧基】-異号攻_ 5-甲酸（2-羥基-乙基）-醯胺 146167.doc •76. 201033201
HO 如針對實例22e所述，使用乙醇胺（22 mg，0.36 mmol)代 替異丙胺來轉化3-[3-(5-氟-吼啶-2-基）-5-甲基-異哼唑-4-基 甲氧基]-異β号唑-5-曱酸甲酯（100 mg，0.3 mmol)，藉由層 析法（二氡化矽’二氣甲烷：甲醇=i ··〇至9: i)純化後，獲得 呈白色固體狀之標題化合物（76 mg，70%)。MS: m/e=363.1 [M+H]+。 實例24 3-(3-丁基-5_甲基-異崎唑_4_基甲氧基）_異噚唑·5_甲酸（2•羥 基·乙基）-酿胺
a)3-(3-丁基-5-甲基-異崎峻-4·基甲氧基）·異4峻_5_甲酸甲_ 在〇°C下於氬氣氛圍下向3-丁基-5-曱基_4-異号吐基_甲醇 (1.5 g，8.9 mmol)於THF(3 0 mL)中之溶液中添加3_側氧基· 146167.doc -77- 201033201 2,3-二氫-異p号唾_5_甲酸甲醋（1.27 g，8.9 mmol)及三苯膦 (2_79 g ’ 10.6 mmol)。隨後添加偶氮二甲酸二乙醋（於曱苯 中約40〇/〇，4.25 mL，9.8 mmol)且在室溫下攪拌反應混合 物隔夜。濃縮且藉由層析法（二氧化矽，庚烷：乙酸乙酯 =4:1至1:1)純化，得到呈無色液體狀之標題化合物（1 44 g ’ 55%)。MS: m/e=295.0 [M+H]+。 b)3-(3-丁基-5-甲基-異哼唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-甲酸（2-羥基-乙基）-醢胺 如針對實例14e所述，使用乙醇胺（50 mg，0.82 mmol)代 替異丙胺來轉化3-(3-丁基-5-甲基-異哼唑-4-基甲氧基）-異 11亏0坐-5-甲酸甲醋（201 mg，0.68 mmol)而非3-(5 -甲基-3-0比 咬-2-基-異哼唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-甲酸甲酯，藉由層 析法（二氧化矽’庚烷：乙酸乙酯=1:1至0:1)純化後，獲得 呈無色膠狀之標題化合物（103 mg，47%)。MS: m/e=324.3 [M+H]+。
實例2S 3-(3-丁基-5-甲基-異吟唑-4·基甲氧基）-異崎唑-5-甲酸（2-羥 基-1-甲基-乙基）·醢胺
146167.doc -78- 201033201 如針對實例24b所述’使用1-經甲基乙胺（62 mg，0.82 mmo1)代替乙醇胺來轉化3-(3-丁基-5-曱基-異#唑-4-基甲 氧基）_異p号唑-5-甲酸甲酯（201 mg，0.68 mmol)，藉由層析 法（二氧化矽，庚烷：乙酸乙酯=1:1至0:1)純化後，獲得呈 無色膠狀之標題化合物（142 mg，62%)。MS: m/e=338.5 • [M+H]+ 〇 實例26 3_(3-丁基_5_甲基_異哼唑_4_基甲氧基兴異噚唑_5_甲酸（(s)_ ® 2-經基小甲基_乙基）_酿胺
如針對實例24b所述，使用（S)-l-羥甲基乙胺（61 mg， 〇·81 mmol)代替乙醇胺來轉化3_(3_ 丁基_5_甲基-異哼唑_4_ 基甲氧基）-異噚唑-5-曱酸甲酯（199 mg，0.68 mmol)，藉由 層析法（二氧化矽，庚烷：乙酸乙酯=1:1至0:1)純化後，獲 得呈無色膠狀之標題化合物（148 mg，65%)。MS: m/e=338.4 [M+H]+ 〇 實例27 3-(3-丁基-S-甲基-異噚唑_4_基甲氧基）-異噚唑-5-甲酸（(R)- 146167.doc •79· 201033201 2_羥基-1-甲基-乙基）·醢胺 N-0
X
如針對實例24b所述，使用（R)_i_羥曱基乙胺（61 mg， 0 81 mm〇l)代替乙醇胺來轉化3-(3-丁基-5-曱基-異〃号峻-4_ 基甲氧基異g唾_5_甲酸f醋（199 mg，㈣匪⑷，藉由 層析法（二氧化矽，庚烷：乙酸乙酯=1:1至0:1)純化後，獲 付呈無色膠狀之標題化合物（137 mg，6〇%)。MS: m/e=338.5 [M+H]+。 實例28 3-(3-丁基-5-甲基-異噚唑_4_基甲氧基）_異噚唑_5甲酸異丙 醢胺
向異丙胺（121 mg’ 2·0 mmol)於二号烧（6 mL)中之溶液 中逐滴添加三甲基鋁溶液（於甲苯中2 Μ，1.02 mL，2.0 146167.doc -80- 201033201 mmol)(放熱）且在室溫下攪拌所得混合物丨小時。隨後添加 3-(3-丁基-5_甲基_異噚唑_4_基甲氧基）_異噚唑甲酸甲酯
mg，0.68 mm〇1)。隨後在7〇艺下加熱所得混合物3小 時，接著冷卻至室溫，隨後將其傾入赛格涅特鹽中，且用 乙酸乙酯萃取，隨後用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。 藉由層析法（二氧化矽，庚烷：乙酸乙酯=4:1至4:1)純化， 得到呈無色油狀之標題化合物（204 mg，93%)。Ms m/e = 322.4 [M+H]+ 〇 實例29 3-(3-丁基·5·甲基_異呤唑-4_基甲氧基）_異噚唑_5甲酸（四氳 咳味-3-基）_酿胺
如針對實例28所述，使用3-胺基四氫呋喃（335 mg，3.84 mmol)代替異丙胺來轉化3_(3_ 丁基_5_曱基·異嘮唑_4_基曱 乳基）-異3号°坐-5-甲酸曱醋（377 mg，1.28 mmol)，藉由層析 法（二氧化矽，庚烷：乙酸乙酯=4:1至4:1)純化後，獲得呈 無色膠狀之標題化合物（368 mg，82%)。MS: m/e=35〇.4 [M+H]+。 實例30 146167.doc • 81 · 201033201 (R或S)-3-(3· 丁基_5·甲基·異噚唑_4_基甲氧基）_異呤唑^甲 酸（四氩呋喃-3-基）_釀胺
在至/皿下使用5x5〇 cm Chiralpak AD管柱，以異丙醇· 庚烧（1.5:8.5)作為移動相，來分離乙醇：庚烷（1:1，8 中3-(3-丁基-5-曱基-異哼唑-4-基甲氧基）-異呤唑_5-甲酸 (四氫呋喃-3-基）-醯胺之立體異構體（實例29，296 mg)，其 中在220 nM下進行紫外線偵測。獲得呈白色固體狀之最小 極性組份（-ve旋轉信號）（100 mg)。 實例31 (S或R)-3-(3-丁基_5_甲基-異噚唑_4_基甲氧基）_異噚唑-S-甲 酸（四氫》夫味-3-基）-斑胺
146167.doc • 82· 0 201033201 在室溫下使用5x50 cm Chiralpak AD管柱’以異丙醇： 庚烷（1.5:8,5)作為移動相，來分離乙醇：庚烷（1:1，8爪1^) 中3-(3-丁基-5-甲基-異喝唑_4_基甲氧基）_異啰唑甲酸 (四氫呋喃-3-基）-醯胺之立體異構體（實例29，296 mg)，其 中在220 nM下進行紫外線偵測。獲得呈無色膠狀之最大極 性組份（+ve旋轉信號）（ι 1 6 mg)。 實例32 3-(3- 丁基-5-甲基-異噚唑_4_基甲氧基）_異噚唑_5_甲睃 ® Ν’,Ν'-工甲基-酿肼
如針對實例28所述，使用N，N-二甲肼（90 mg，1.5 mmol) 代替異丙胺來轉化3-(3-丁基-5-甲基-異噚唑-4-基甲氧基）_ 異呤唑-5-曱酸甲酯（11〇 mg，0.37 mmol)，藉由層析法（二 氧化矽’二氯曱烷··曱醇=1··〇至9:1)純化後，獲得呈無色 油狀之標題化合物（120 mg，99%)。MS: m/e=323.3 [M+H]+。 實例33 3-(3-丁基-5-甲基-異呤唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-曱酸嗎啉- 146167.doc -83 · 201033201 4-基醢胺
ο 如針對實例28所述’使用4-胺基嗎啉（153 mg，1.5 mmol)代替異丙胺來轉化3-(3-丁基-5-甲基-異吟唑·4_基甲 氧基）-異17号嗤-5-甲酸甲S旨（110 mg，0.37 mmol) ’藉由層析 法（二氧化矽，二氣甲烷：曱醇=1:0至9:1)純化後，獲得呈 無色油狀之標題化合物（83 mg，61%)。MS: m/e=365.3 [M+H]+。 實例34 3-(5_甲基-3-苯基·異号唑_4_基甲氧基）_異嘍唑-5-甲酸異丙 醢胺
a)3-(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4_基甲氧基）_異噻唑甲酸甲酯 146167.doc -84 - 201033201 在0°C下於氬氣氛圍下向（5-甲基_3_苯基-異噚唑_4_基）_ 曱醇（350 mg，2.2 mmol)於THF(3 0 mL)中之溶液中添加3_ 羥基-異0塞0坐-5-曱酸甲酯（416 mg，2.2 mmol)及三苯膦（692 mg，2.4 mmol)。隨後添加偶氮二甲酸二乙酯（於甲苯中約 40%，1·〇5 mL，2.4 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔 仪。濃縮且藉由層析法（二氧化矽，庚烧：乙酸乙酯=9: j至 0:1)純化’得到呈無色油狀之標題化合物（567 mg，78%)。 MS: m/e=331.1 [M+H]+。 ❿ b)3-(5-曱基-3-苯基-異呤唑_4_基甲氧基異噻唑-5-甲酸異 丙醯胺 如針對實例14e所述，使用異丙胺（21 mg，0.36 mmol)來 轉化3-(5-曱基-3-苯基-異噚唑_4_基甲氡基）_異噻唑-5-甲酸 甲酯（100 mg’ 0.3 mmol)而非3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噚 嗤-4-基曱氧基）_異呤唑_5_曱酸甲酯，藉由層析法（二氧化 石夕’二氯甲烷：甲醇=1:〇至9:1)純化後，獲得呈白色固體 ® 狀之標題化合物（74 mg，68%)。MS: m/e=358.1 [M+H]+。 實例35 3-(5-甲基-3-苯基-異噚唑基甲氧基）·異噻唑_5_甲酸（2-羥 基-乙基）-離胺 146167.doc 85- 201033201
如針對實例34所述，使用乙醇胺（21 mg，0.34 mmol)代 替異丙胺來轉化3-(5-曱基-3-苯基-異崎唑-4-基甲氧基）-異 嗟°坐-5-甲酸甲醋（1〇〇 mg ’ 〇.3 mmol)，藉由層析法（二氧化 碎，二氣曱烷：曱醇=1:0至9:1)純化後，獲得呈白色固體 狀之標題化合物（60 mg，58%)。MS: m/e=360.1 [M+H]+。 實例36 3-(5 -甲基咬-2-基-異号唾_4-基甲氧基）-異嗟嗤-5-甲酸 異丙基隨胺
a)3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噚唑_4_基甲氧基）_異噻唑_5_甲 酸甲酯 在〇°C下於氬氣氛圍下向（5-甲基-3-"比啶-2-基-異号唑-4- 146167.doc -86 - 201033201 基）-曱醇（360 mg，l.9 mmol)於THF(l〇 mL)中之溶液中添 加3-羥基-異噻唑-5-甲酸甲酯（3〇〇 mg，i 9 mm〇i)及三苯膦 (594 mg，1·9 mmol)。隨後添加偶氮二甲酸二乙酯（於甲苯 中約40%，0.95 mL，1.9 mmol)且在室溫下攪拌反應混合 物隔夜。濃縮且藉由層析法（二氧化矽，庚烷：乙酸乙酯 =4:1至1:4)純化’得到呈白色固體狀之標題化合物（35〇 mg ’ 56%)。MS: 111./6=332.2 [M+H]+。 b)3-(5-甲基_3-»比咬-2-基-異吟嗅_4_基甲氧基）_異嘆咬_5_甲 酸異丙基醮胺 如針對實例14e所述，使用異丙胺（22 mg，0.37 mmol)來 轉化3-(5-曱基_3-〇比咬-2·基-異<»号〇坐_4_基甲氧基）-異噻唑-5- 曱酸甲酯（1〇〇 mg，0.32 mmol)而非3-(5-曱基_3-吡啶-2-基- 異唾-4-基甲氧基）-異噚唑_5_曱酸甲酯，藉由層析法（二 氧化碎’庚烷：乙酸乙酯=4·· 1至1:4)純化後，獲得呈灰白 色固體狀之標題化合物（95 mg，83%)。MS: m/e=343.2 [M+H]+ 〇 實例37 3 (5-甲基_3-«>比咬-2-基-異号也-4-基甲氧基）-異嘆攻_5_甲酸 (2_羥基-乙基）-醢胺
146167.doc •87- 201033201 如針對實例30b所述，使用乙醇胺（23 mg，0.3 8 mmol)代 替異丙胺來轉化3-(5-甲基-3-吡啶_2-基-異哼唑-4-基曱氧 基）-異噻唑-5-甲酸曱酯（100 mg，〇 32 mm〇1)，藉由層析法 (二氧化矽， 氣甲烷：甲酵= 1:0至9:1)純化後，獲得呈白 色固體狀之標題化合物（9〇 mg，82%)。MS: m/e=345.2 [M+H]+。 實例38 3_[3-(5-氟-吼咬-2-基）·5-甲基-異噚唑_4_基甲氧基]-異噻峻-5-甲酸異丙醯胺
a)3-[3-(5-氟-»tb啶-2-基）-5-甲基-異噚唑-4-基甲氧基]-異嗓 唑-5-甲酸甲酯 在〇°C下於氬氣氛圍下向[3-(5 -氟比咬-2-基）-5 -曱基-異 α号唑 _4_ 基]-曱醇（458 mg，2.2 mmol)於 THF(10 mL)中之溶 液中添加3-羥基-異噻唑·5-甲酸甲酯（350 mg，1.9 mmol)及 三苯膦（692 mg ’ 2.6 mmol)。隨後添加偶氮二甲酸二乙g旨 (於曱苯中約40% ’ 1 ·〇5 mL，2.4 mmol)且在室溫下擾拌反 應混合物隔夜。濃縮且藉由層析法（二氧化石夕，庚院：乙 酸乙酯=4:1至0:1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物 (488 mg，64%)。MS: m/e=350.1 [M+H]+。 146167.doc -88 - 201033201 b)3-[3-(5-氟比啶-2-基）-5-甲基·異噚唑_4_基甲氧基卜異噻 吐-5_甲睃異丙醢胺 如針對實例14e所述，使用異丙胺（24 mg，〇.4l mm〇i)來 轉化3-[3-(5-敗-°比唆-2-基）-5 -曱基-異》号唾_4_基甲氧基]_異 嗟唾-5 -甲酸曱酯（120 mg，0.34 mmol)而非3-(5 -曱基-3-0比 咬-2-基-異《号吐_4_基甲氧基）_異吟峻_5_曱酸甲酯，藉由層 析法（二氧化矽，庚烷：乙酸乙酯=4:1至1:4)純化後，獲得 呈白色固體狀之標題化合物（99 mg，77%)。MS: m/e=377.2 [M+H]+ 〇 實例39 3_[3-(5-氟-nfc咬·2-基）-5-甲基-異《*f唑_4_基甲氧基】-異嗜唑-5-甲睃（2-羥基-乙基）_醢胺
NH
/~f HO 如針對實例38b所述，使用乙醇胺（25 mg，0.41 mmol)代 替異丙胺來轉化3-[3-(5-氟比咬_2-基）_5_甲基-異吟唑-4-基 甲乳基]異嗟唾·5_曱酸甲醋（12〇 mg , 0.34 mm〇i)，藉由層 析法（二氧化矽，二氣甲烷：甲醇=97 5:2 5至9:1)純化後， 獲得呈白色固體狀之標題化合物（91 mg，70%)。MS: m/e=379.3 [M+H]+ 〇 146167.doc -89. 201033201 實例40 3-[3-(5 -氣比咬-2-基）-5-甲基-異〃号吐-4-基甲氧基】-異喧唾-5-甲酸（四氫呋喃-3-基）-醯胺
如針對實例38b所述，使用3-胺基四氫呋喃（36 mg，0.41 mmol)代替異丙胺來轉化3-[3-(5-氟-吡啶-2-基）-5-甲基-異 噚唑-4-基曱氧基]-異噻唑-5-甲酸甲酯（120 mg，0.34 mmol)，藉由層析法（二氧化石夕，庚烧：乙酸乙醋=75 :25至 25:75)純化後，獲得呈白色固體狀之標題化合物（38 mg， 27%)。MS: m/e=405.3 [M+H]+。 實例41 3-(3 - 丁基-5-甲基-異崎吐-4-基甲氧基）-異嗟峡-5-甲酸（四氮 *夫味-3 -基）-酿胺
146167.doc -90- 201033201 a)3-(3-丁基-5-甲基-異噚唑_4_基甲氧基）_異噻唑_5甲酸甲酯 在〇°C下於氬氣氛圍下向3_丁基-5-f基_4-異噚唑基-甲醇 (367 mg，2_2 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添加3羥基_ 異噻唑-5-甲酸f酯（345 mg ’ 2.2 mmol)及三苯膦（622 mg， 2.4 mmol)。隨後添加偶氮二甲酸二乙酯（於甲苯中約 40%，1.04 mL，2.4在室溫下攪拌反應混合物隔 伏。濃縮且藉由層析法（二氧化梦，庚燒：乙酸乙酯=9:1至 φ 〇: U純化，得到呈無色液體狀之標題化合物（518 mg， 77%)。MS: m/e=311.2 [M+H]+。 b)3-(3-丁基-5-甲基-異嘮唑_4_基甲氧基）_異噻唑_5甲酸（四 氫呋喃-3-基）-醢胺 如針對實例14e所述，使用3_胺基四氫呋喃（56 mg，〇64 mmol)代替異丙胺來轉化3_(3_ 丁基_5甲基異呤唑_4基曱 氧基）-異嘆嗤-5-甲酸曱酯（165 mg , 0.53 mmol)而非3-(5-曱 基-3-吡啶-2-基-異噚唑·4_基甲氧基）_異吟唑_5_甲酸曱酯， • 藉由層析法（二氧化矽，庚烷：乙酸乙醋=4:1至〇:1)純化 後獲彳于呈無色膠狀之標題化合物（32 mg，16%)。MS: • m/e=366.2 [M+H]+ ° 實例42 {3-[3-(4-氟-苯基）_5_甲基_異呤唑_4基甲氧基】異噚唑_5_ 基卜(2-氧-6-氮-螺卩.3】庚_6•基）_甲酮 146167.doc -91- 201033201
Ν—Ο F
a) 3-[3_(4·氟-苯基）-5-甲基-異噚唑-4-基甲氧基]-異噚唑_5_ 甲酸甲酯 在環境溫度下於氬氣氛圍下向[3-(4-氟-苯基）-5-甲基_異 p号唾-4-基]-曱醇（ι·〇 g，4.8 mmol)於THF(70 mL)中之溶液 中添加3-側氧基·2,3-二氫-異，号唑-5-甲酸甲酯（0.69 g，4.8 mmol)及三苯膦（1.65 g，6.3 mmol)。隨後在4°C下添加偶 氮二曱酸二乙酯（2.7 mL，6·3 mmol)且在室溫下授拌反應 混合物3小時。濃縮且藉由層析法（Si〇2，庚烧：乙酸乙酯 = 100:0至7:3)純化’得到呈白色固體狀之標題化合物（958 mg，60%)。MS: m/e=333.2 [M+H]+。 b) {3-[3-(4-氟-苯基）-5-甲基-異吃咬-4-基甲氧基】-異吟吐 基}-(2-氧-6-氮-螺[3.31庚-6-基）-甲酮 在〇eC下向2_氧_6_氮鑌-螺[3.3]庚烷草酸鹽（100 mg，〇53 mmol)於甲苯（2 mL)中之溶液中緩慢添加三甲基鋁（1〇 mL 於己烷中之2 Μ溶液，2 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物 2小時。隨後逐滴添加3-【3-(4-氟-苯基）_5_甲基_異崎唑_心 基甲氧基】-異4咬-5-甲酸甲酯（200 mg，0.6 mmol)於甲苯 (8 mL)中之溶液，且在110°C下加熱所得混合物3小時。冷 146167.doc -92- 201033201 卻至室温及萃取處理（乙酸乙酯/飽和賽格涅特鹽水溶液）後 乾燥（NajO4)有機相並過濾。藉由層析法（二氧化石夕，二氯 甲烷：甲醇=95:5至7:3)純化，得到呈無色油狀之標題化合 物（19 mg，8%)。MS: m/e=400.1 [M+H]+。 實例43 3-[3-(4-氟-苯基）-5-經甲基-異吟咬-4-基甲氧基】_異崎嗤_5-甲酸異丙醯胺
a) 3-(4-氟-苯基）-5-((E)-苯6烯基）-異哼唑甲酸 向3-(4-氟-苯基）-5 -甲基-異·»号唾_4_甲酸乙酯（2〇.〇 g， 80.2 mmol)及苯甲搭（8.19 mL，80.2 mmol)於乙醇（113 mL) φ 中之溶液中添加乙醇鈉（2·71 Μ，32.5 mL，88.3 mmol)且 回流加熱反應混合物1小時。添加鹽酸（丨N，96.3 mL)且用 甲苯萃取所得混合物。隨後蒸餾出溶劑，得到呈淡黃色固 體狀之標題化合物（19.1 g，77%)。MS: m/e=308.0 [M-Η]·。 b) [3-(4-敗-苯基）-5-((E)-苯乙烯基）_異哼唑_4_基卜甲醇 在室溫下向3-(4-氟-苯基）-5-((e)-苯乙烯基）-異哼唑-4-曱 酸（19.0 g，61.4 mmol)及三乙胺（8 6 mL，61 4 mm〇1)於 THF(475 mL)中之溶液中添加氯甲酸乙酯97 m]L，61 4 146167.doc -93- 201033201 mmol)於THF(5 5 mL)中之溶液。1小時後，濾出三乙胺鹽 酸鹽並用少量THF洗滌。將混合物添加至硼氫化鈉（6.〇5 g，154 mmol)與水（55 mL)之溶液中。在室溫下攪拌隔夜 後，添加氩氧化鈉水溶液（1 N，1 80 mL)。用第三丁基甲 基醚萃取’藉由蒸餾來移除溶劑且進行層析（二氧化石夕， 二氣甲烷：甲醇= 1:0至95:5) ’得到呈淡黃色固體狀之標題 化合物（11.4 g ’ 63%)。MS: m/e=296.2 [M+H]+。 c)3-丨3-(4-氟-苯基）-5-((E)-苯乙稀基）_異号吐_4_基甲氧基卜 異噚唑-5-甲酸甲酯 在5 °C下向含有三苯膦（10.1 g，37.4 mmol)的[3-(4-氟-苯 基）-5-((E)-苯乙烯基）-異噚唑-4-基]-曱醇（8.5 g，28.8 mmol)於THF(349 mL)中之溶液中添加3-羥基-5-異号唑甲 酸曱酯（4.2 g，28.8 mmol)於THF(314 mL)中之溶液，隨後 向反應混合物中逐滴添加DIAD(7.89 mL，37.4 mmol)。 隨後在室溫下攪拌所得混合物隔夜。蒸發混合物，隨後進 行層析（二氧化矽’乙酸乙酯：庚烷= 1:3)，得到呈淡黃色 固體狀之標題化合物（6.84 g，57%)。MS: m/e=479.0 [M+OAc]_。 <1)3-【5-((18,21〇-1，2-二羥基-2-苯基-乙基）-3-(4-氟-苯基）-異 呤唑-4-基甲氧基】-異哼唑-5-甲酸甲酯 在室溫下向3-[3-(4-氟-苯基）-5-((E)-苯乙烯基）-異咩唑-4-基甲氧基]-異哼唑-5-曱酸甲酯（6.73 g，16 mmol)於二。号 烷（67.3 mL)中之溶液中添加氧化锇（VIII)(65.1 mL，6.4 mmol)、N-曱基嗎淋N-氧化物（1.93 g，16 mmol)及去離子 146167.doc -94- 201033201 水（16_8 mL)，且攪拌所得混合物隔夜。隨後用乙酸乙酯及 硫代硫酸鈉萃取反應混合物，有機相以鹽水洗滌，經硫酸 納乾燥，過濾且蒸發。藉由層析法（二氧化石夕，乙酸乙 酯：庚烷= 1:4至1··1)純化’得到呈無色油狀之標題化合物 (3.81 g，52%)。MS: m/e=453.0 [Μ+Η]+。 e)3-[3-(4-氟-苯基）-5-甲酿基-異ι»号峻基甲氧基】-異哮- 5-甲酸甲酯 在〇°〇下向3-[5-((18,211)-1，2-二趣基-2-苯基-乙基）-3-(4-® 氟-苯基）·異哼唑-4-基甲氧基卜異呤唑_5_曱酸甲酯（38 g， 8·4 mmol)於THF(21 mL)及去離子水（4.3 mL)中之溶液中添 加（偏）過蛾酸納（2.68 g，8.4 mmol)，且在〇〇C下授拌所得 混合物隔夜。用乙酸乙酯萃取反應混合物，合併之有機相 以鹽水洗務’經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到呈無色油 狀之標題化合物（2.9 g’ 1〇〇%)，直接用於下一步驟中。 MS: m/e=405.1 [M+OAc]·。 φ f)3-[3_(4_氟-苯基）·5·羥甲基-異噚唑-4-基甲氧基】·異噚唑_ 5-甲酸甲酯 向3-[3-(4-氟-苯基）-5-甲醢基-異噚唑_4_基甲氧基卜異呤 唑-S-甲酸甲酯（2.9 g，8.4 mmol)於曱醇（168 mL)中之溶液 中添加棚虱化經（762.5 mg，19.4 mmol)，且在室溫下搜拌 所得混合物1小時》隨後添加檸檬酸（1〇0/。，1〇〇 mL)且用乙 酸乙酯萃取所得混合物。合併之有機相以鹽水洗滌，經硫 酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由層析法（二氧化矽，乙酸乙 酯：庚烷= 1:4至1:1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合 146167.doc -95- 201033201 物（1.63 g，48%)。MS: m/e=407.2 [M+AcO]·。 g)3-[3-(4-氟-苯基）-5-輕甲基-異崎峻_4_基甲氧基】_異崎唾_ 5-甲酸異丙醯胺 向異丙胺（68.2 mg，1.15 mmol)於二呤烷（5 〇 mL)中之溶 液中緩慢添加三曱基鋁（0.57 mL於己烷中之2 M溶液，丨.15 · mmol)，且在80°C下攪拌1小時。隨後逐滴添加3_[3_(4_氟· -苯基）-5-羥甲基-異哼唑-4-基甲氧基]-異嘮唑_5-甲酸曱酯
(100 mg ’ 0.29 mmol)於二嘮烷（5.0 mL)中之溶液。在 85°C 下搜拌混合物隔夜。冷卻至室溫及萃取處理（乙酸乙酯/飽 ⑩ 和賽格淫特鹽水溶液）後乾燥（Na2S〇4)有機相並過濾。藉由 層析法（二氧化矽，乙酸乙酯：庚烷=3:7至1:1)純化，得到 呈白色固體狀之標題化合物（5〇 mg，46%)。MS: m/e=373.9 [M-Η]·。 實例44 3_[3-(4-氟-笨基）_5_羥甲基_異吟唑_4_基甲氧基】異号唑 甲酸（四氩-哌喃-4-基）-醢胺
針對實例43g所述，使用 4-胺基四氫旅喃代替異丙胺 146167.doc -96- 201033201 來轉化3-[3-(4-氟-苯基）-5-羥甲基-異哼唑-4-基甲氧基]-異 噚唑-5-甲酸甲酯（100 mg，0.29 mmol)，藉由層析法（二氧 化矽，二氯甲烷：甲醇=1:0至9:1)純化後，獲得呈白色固 體狀之標題化合物（55 mg，46%)。MS: m/e=416.1 [M-Η]·。 實例45 3-[3-(4-氟-苯基）-5-羥甲基·異呤唑-4-基甲氧基]-異噚唑-5-甲酸（2,2,2-二氣-乙基）-酿胺
如針對實例43g所述，使用2,2,2-三氟乙胺代替異丙胺來 轉化3-[3-(4-氟-苯基）-5-羥曱基-異哼唑-4-基甲氧基;μ異Ρ号 0坐-5 -甲酸甲醋（1〇〇 mg，〇 29 mmol) ’藉由層析法（二氧化 妙’二氯曱烷··曱醇=1:0至9:1)純化後，獲得呈白色固體 狀之標題化合物（25 mg，21%)。MS: m/e=414.0 [M-Η]·。 146167.doc -97-

Claims (1)

  1. 201033201 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，其申
    R1為視情況經鹵素、氰基、經基、低碳數烧氧基或鹵 素-低碳數烷氧基取代之低碳數烷基， 各自視情況經以下基團取代之芳基、雜芳基、環烷 基、雜環基：自素、氰基、羥基、低碳數烧基、鹵素-低 碳數烷基、氰基-低碳數烷基、羥基-低碳數烷基、低碳 數烷基-C(=0)0H、低碳數烷基-C(=0)0-低碳數烷基、低 碳數烷基-CO-NR5R6、低碳數烷基-NR5R6、低碳數烷氧 基-低碳數烷基、-CO-低碳數烷基、-C( = 0)OH、 -c(=o)o-低碳數烷基、-CONR5R6、-NR5R6、低碳數烷氧 基、鹵素-低碳數烷氧基、-S〇2-低碳數烷基、-S〇2-NR5R6、環烷基、苯氧基或苯基， R2為視情況經鹵素、氰基、羥基、低碳數烷氧基或鹵 素-低碳數烷氧基取代之低碳數烷基， R3為視情況經羧基、鹵素或羥基取代之低碳數烷基； 芳基、雜芳基、環烷基、雜環基；各芳基、雜芳基、環 烧基、雜環基視情況經缓基、由素、經基或低碳數烧基 取代；或-NR7R8， R4為Η或低碳數烧基， 146167.doc 201033201 或R3與R4連同其連接之氮一起形成雜環， R5為Η或低填數烧基， R6為Η或低碳數烷基， R7為Η或低碳數烷基， R8為Η或低碳數烷基， Υ為Ο或S， X為 CH2-0-或-CH=CH-， 或其醫藥學上活性之鹽或酯。 2. 如請求項1之化合物，其中Y為Ο。 3. 如請求項1之化合物，其中Y為S。 4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中X為_CH2_〇_。 5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中\為_ch=CH-。 6. 如請求項1至3中任一項之化合物’其中R2為低碳數烷基 或羥基-低碳數烷基。 7. 如請求項1至3中任一項之化合物’其中R2為Me或羥基-Me。 8. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1為芳基、經鹵 素取代之芳基、雜芳基或經函素取代之雜芳基。 9·如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1為ph、4-氟 -Ph、吡啶基或3_氟_吡啶基。 10. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R4為η。 11. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R3為低碳數烷 基、經羥基取代之低碳數烷基、經羧基取代之低碳數烷 基、經鹵素取代之低碳數烷基、雜環基或-NR7R8，其中 146167.doc 201033201 R7、R8為低碳數烷基。 12·如請求項1至3中任一項之化合物，其中R3為2,22_三氟_ 乙基-、2-羧基乙基-、2-羥基-1-甲基-乙基-、2-羥基-乙 基-、3 -四氫呋喃基-、4-四氫哌喃基-、異丙基-、 (CH3)2N-、旅咬基、°比哈咬基或N-嗎琳基。 13. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R3與R4連同其連 接之氮一起形成2-氧-6-氮-螺[3.3]庚-6-基。 14. 如請求項1至3中任一項之化合物’其係選自由以下組成 之群： 3-[(E)-2-(3- 丁基-5-甲基-異呤唑-4-基）-乙烯基]-異哼 唑-5-甲酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-(5 -曱基-3-苯基-異11 号咬-4-基甲氧基）-異号唾_5_甲酸 異丙酿胺； 3-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基甲氧基）·異嘮唑_5_甲酸 (四氫呋喃-3-基）-酿胺； 3-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基甲氧基）-異呤唑_5_甲酸 (2-羥基-乙基）-醯胺； 3-(5-甲基-3-苯基-異崎唑-4-基甲氧基）_異噚唑_5-曱酸 (2·羥基-1-曱基-乙基）-醯胺； 乙酸2-{[3-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基甲氧基）-異噚 σ坐-5-魏基]-胺基}-乙醋， 3-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基甲氧基）_異噚唑_5_曱酸 ((S)-2_羥基-1_曱基-乙基）-醯胺； 3-(5-甲基-3-苯基-異崎唑-4·基甲氧基）_異呤唑_5_曱酸 146167.doc 201033201 ((R)-2 -經基-1 -曱基-乙基）-酿胺， 3-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-曱酸 N'W-二曱基-醯肼； 3-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基甲氧基）-異呤唑-5-甲酸 哌啶-1-基醯胺； 3-(5-曱基-3-笨基-異呤唑-4-基甲氧基）-異哼唑-5-甲酸 D比11 各唆-1-基醢胺； 3-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基甲氧基）-異哼唑-5-甲酸 嗎啉-4-基醯胺； 3-(5-曱基-3-°比啶-2-基-異呤唑-4-基甲氧基）-異哼唑-5-甲酸異丙醯胺； 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異呤唑-4-基甲氧基）-異哼唑-5-曱酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基曱氧基）-異噚唑-5-甲酸（四氫呋喃-3-基）-醯胺； 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）-異喝唑-5-曱酸（2,2,2-三氟-乙基）-醯胺； 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異嘮唑-4-基曱氧基）-異呤唑-5-曱酸N’，N'-二曱基-醯肼； 3-(5-曱基-3-°比啶-2-基-異哼唑-4-基曱氧基）-異吟唑-5-曱酸嗎啉-4-基醯胺； 3-(5-曱基-3-«比啶-2-基-異哼唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-甲酸哌啶-1-基醯胺； 3-(5-甲基-3-n比啶-2-基-異崎唑-4-基曱氧基）-異哼唑-5- 146167.doc -4- 201033201 曱酸吡咯啶-1-基醯胺； 3-[3-(5-氟-吼啶-2-基）-5-甲基-異噚唑-4-基甲氧基]-異 噚唑-5-甲酸異丙醯胺； 3-[3-(5-氟比啶-2-基）-5-甲基-異呤唑-4-基甲氧基]-異 噚唑-5-甲酸（2-羥基-乙基）-醯胺； ' 3-(3-丁基-5-曱基-異呤唑-4-基甲氧基）-異嘮唑-5-甲酸 (2 -經基-乙基）-酿胺， 3-(3-丁基-5-甲基-異噚唑-4-基曱氧基）-異嘮唑-5-曱酸 ® (2-羥基-1-甲基-乙基）-醯胺； 3-(3-丁基-5-甲基-異哼唑-4-基甲氧基）-異哼唑-5-甲酸 ((S ) - 2 -沒基-1 -甲基-乙基）-酿胺， 3-(3-丁基-5-曱基-異崎唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-甲酸 ((R) - 2 -經基-1 -曱基-乙基）-3篮胺； 3-(3-丁基-5-曱基-異哼唑-4-基曱氧基）-異噚唑-5-曱酸 異丙醯胺； ▲ 3-(3-丁基-5-甲基-異呤唑-4-基甲氧基）-異嘮唑-5-甲酸 ❿ (四氣β夫喃-3 -基）-酿胺； 3-(3-丁基-5-甲基-異崎唑-4-基曱氧基）-異呤唑-5-曱酸 (四風°夫喃-3(S) -基）-酿胺； • 3-(3-丁基-5-甲基-異噚唑-4-基曱氧基）-異噚唑-5-甲酸 (四氮咬喃-3(R)-基）-酿胺； 3-(3-丁基-5-甲基-異噚唑-4-基甲氧基）-異呤唑-5-曱酸 Ν’,N·-二曱基-醯肼； 3-(3-丁基-5-甲基-異呤唑-4-基甲氧基）-異哼唑-5-甲酸 146167.doc 201033201 嗎嚇 - 4 -基酿胺， 3-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基甲氧基）-異噻唑-5-甲酸 異丙醯胺； 3-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基甲氧基）-異噻唑-5-曱酸 (2-羥基-乙基）-醯胺； 3 - ( 5 -曱基-3 - °比π定-2 -基-異11亏唾-4 -基甲氧基）-異°塞α坐-5 _ 甲酸異丙醯胺； 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異哼唑-4-基甲氧基）-異噻唑-5-甲酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基）-5-甲基-異哼唑-4-基f氧基]-異 噻唑-5-曱酸異丙醯胺； 3-[3-(5-氟比啶-2-基）-5-甲基-異噚唑-4-基曱氧基]-異 噻唑-5-甲酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-[3-(5-氟-η比啶-2-基）-5-曱基-異噚唑-4-基曱氧基]-異 〇塞嗤-5-甲酸（四氫吱喃-3-基）-醯胺； 3-(3-丁基-5-曱基-異哼唑-4-基甲氧基）-異噻唑-5-曱酸 (四氮咬11 南-3 -基）-酿胺， {3-[3-(4-氟-苯基）-5-曱基-異嘮唑-4-基曱氧基]-異噚 唑-5-基}-(2-氧-6-氮-螺[3.3]庚-6-基）-曱酮； 3-[3-(4-氟-苯基）-5-羥曱基-異哼唑-4-基甲氧基]-異噚 唑-5-曱酸異丙醯胺； 3-[3-(4-氟-苯基）-5-羥曱基-異呤唑-4-基曱氧基]-異崎 峻-5-甲酸（四氫-n底喃-4-基）-酿胺；及 3-[3-(4-氟-苯基）-5-羥曱基-異哼唑-4-基曱氧基]-異嘮 146167.doc -6- 201033201 唑-5-曱酸（2,2,2-三氟-乙基）·醯胺， 或其醫藥學上活性之鹽或酯。 15.如請求項1至3中任一項之化合物，其係選自由以下組成 之群： 3-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-異十坐-4-基）_乙埽基μ異$ 唑-5-曱酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-(5-甲基-3-苯基-異吃唑-4-基甲氧基）_異号唑_5_甲酸 異丙醯胺； 3-(5 -曱基-3-苯基-異吟唾-4-基曱氧基卜異^号唾_5_甲酸 (四氫呋喃-3-基）-醯胺； 3-(5-曱基-3-苯基-異崎唑-4-基甲氧基）_異p号唑_5_甲酸 (2-羥基-乙基）-醯胺； 3-(5-曱基-3-苯基-異崎唑-4-基甲氧基）_異嘮唑_5_甲酸 (2-羥基-1-甲基-乙基）-醯胺； 乙酸2-{[3-(5 -甲基-3-苯基-異p号唾-4-基甲氧基）_異号 唑-5-羰基]-胺基卜乙酯； 3-(5 -曱基-3-苯基-異气吐-斗-基曱氧基）_異<»号唾_5_甲酸 ((S)-2-羥基-1-甲基-乙基）-醯胺； 3-(5-曱基-3-苯基-異崎唑-4-基甲氧基）-異噚唑_5-甲酸 ((R)-2-羥基-1-甲基-乙基）_醯胺； 3-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基甲氧基）_異噚唑_5_甲酸 1ST,Ν'-二甲基-酿肼； 3-(5-曱基-3-苯基-異哼嗤-4-基甲氧基）-異哼唑-5·甲酸 哌啶-1-基醯胺； 146167.doc -7- 201033201 3-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基曱氧基）-異哼唑-5-曱酸 吡咯啶-1-基醯胺； 3-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基甲氧基）-異嘮唑-5-曱酸 嗎嚇> -4 -基酿胺， 3-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異嘮唑-4-基曱氧基）-異呤唑-5-曱酸異丙醯胺； 3-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異崎唑-4-基甲氧基）-異嘮唑-5-甲酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異嘮唑-4-基甲氧基）-異号唑-5-甲酸（四氫呋喃-3-基）-醯胺； 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異崎唑-4-基甲氧基）-異呤唑-5-曱酸（2,2,2-三氟-乙基）-醯胺； 3-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異崎唑-4-基曱氧基）-異噚唑-5-曱酸Ν',Ν'-二曱基-醯肼； 3-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）-異嘮唑-5-甲酸嗎啉-4-基醯胺； 3-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異崎唑-4-基曱氧基）-異咩唑-5-甲酸哌啶-1-基醢胺； 3-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異呤唑-4-基曱氧基）-異β号唑-5-甲酸吡咯啶-1-基醯胺； 3-[3-(5 -氣-α比咬-2-基）-5 -甲基-異11号0坐-4 -基曱氧基]-異 嘮唑-5-甲酸異丙醯胺； 3-[3-(5 -氣-β比咬-2-基）-5 -甲基-異11亏°坐-4 -基曱氧基]-異 崎唑-5-曱酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 146167.doc 201033201 3-(3-丁基-5-曱基-異噚唑-4-基甲氧基）-異呤唑-5-曱酸 (2-羥基-乙基）-醯胺； 3-(3-丁基-5-甲基-異噚唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-曱酸 (2 -說基-1 -曱基-乙基）-酿胺， 3-(3-丁基-5-曱基-異噚唑-4-基曱氧基）-異嘮唑-5-曱酸 ((S)-2-經基-1 -甲基-乙基）-酿胺， 3-(3-丁基-5-曱基-異噚唑-4·基甲氧基）-異嘮唑-5-甲酸 ((R)-2-經基-1-甲基-乙基）-酿胺， ® 3-(3-丁基-5-甲基-異嘮唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-曱酸 異丙醯胺； 3-(3-丁基-5-甲基-異嘮唑-4-基甲氧基）-異喝唑-5-曱酸 (四氫呋喃-3-基）-醯胺； 3-(3-丁基-5-甲基-異嘮唑-4-基甲氧基）-異呤唑-5-曱酸 (四鼠β夫喃- 3(S) -基）-酿胺； 3-(3-丁基-5-甲基-異嘮唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-曱酸 ·(四氮°夫°南-3(R)-基）-酿胺； 3-(3-丁基-5-甲基-異噚唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-甲酸 Ν'，Ν·-二甲基-醯肼； * 3-(3-丁基-5-甲基-異崎唑-4-基甲氧基）-異呤唑-5-甲酸 • 嗎啉-4-基醯胺； 3-(5-曱基-3_苯基_異噚唑-4-基甲氧基）-異噻唑-5-甲酸 異丙醯胺； 3-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基甲氧基）-異噻唑-5-曱酸 (2-經基-乙基）-酸胺； 146167.doc -9- 201033201 3-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異崎唑-4-基曱氧基）-異噻唑-5-甲酸異丙醯胺； 3 - ( 5 -曱基-3 - °比咬-2 -基-異11亏0坐-4 -基曱氧基）-異嘆0坐-5 ·* 甲酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-[3-(5-氟比啶-2-基）-5-曱基-異哼唑-4-基甲氧基]-異 噻唑-5-甲酸異丙醯胺； 3-[3-(5-氟-η比啶-2-基）-5-曱基-異噚唑-4-基曱氧基]-異 噻唑-5-甲酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-[3-(5-氟-η比啶-2-基）-5-曱基-異噚唑-4-基曱氧基]-異 噻唑-5-甲酸（四氫呋喃-3-基）-醯胺；及 3-(3-丁基-5-甲基-異呤唑-4-基甲氧基）-異噻唑-5-甲酸 (四氮α夫D南-3 -基）-酿胺， 或其醫藥學上活性之鹽或酯。 1 6.如請求項1至3中任一項之化合物，其係選自由以下組成 之群： 3-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基曱氧基）-異呤唑-5-曱酸 異丙醯胺； 3-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-曱酸 (四氮°夫喃-3 -基）-酿胺， 3-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基曱氧基）-異噚唑-5-曱酸 (2-羥基-乙基）-醯胺； 3-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基曱氧基）-異噚唑-5-曱酸 (2 -經基-1 -曱基-乙基）-酿胺， 乙酸2-{[3-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基曱氧基）-異噚 146167.doc -10- 201033201 α坐-5-幾基]-胺基}-乙醋， 3-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基甲氧基）-異呤唑-5-曱酸 ((S)-2 -輕基-1-甲基-乙基）-酿胺； 3-(5-曱基-3-苯基-異嘮唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-甲酸 哌啶-1-基醯胺； 3-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基甲氧基）-異崎唑-5-甲酸 吡咯啶-1-基醯胺； 3-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-甲酸 ϋ 嗎啉_4_基醯胺； 3-(5-曱基-3-η比啶-2-基-異哼唑-4-基甲氧基）-異呤唑-5-曱酸異丙醯胺； 3-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）-異嘮唑-5-曱酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異呤唑-4-基甲氧基）-異呤唑-5-甲酸（四氫呋喃-3-基）-醯胺； 3-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基曱氧基）-異崎唑-5-曱酸（2,2,2-三氟-乙基）-醯胺； 3-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）-異啐唑-5-^ 甲酸N'，N'-二甲基-醯肼； - 3-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異呤唑-4-基曱氧基）-異嘮唑-5- 甲酸嗎啉-4-基醯胺； 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異哼唑-4-基曱氧基）-異呤唑-5-曱酸哌啶-1-基醯胺； 3-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異呤唑-4-基甲氧基）-異呤唑-5- 146167.doc -11 - 201033201 曱酸吡咯啶-1-基醯胺； 3-[3-(5-氟比啶-2-基）-5-甲基-異呤唑-4-基曱氧基]-異 噚唑-5-甲酸異丙醯胺； 3-[3-(5-氟比啶-2-基）-5-甲基-異哼唑-4-基甲氧基]-異 哼唑-5-曱酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-(3-丁基-5-甲基-異呤唑-4-基甲氧基）-異嘮唑-5-曱酸 (四氮α夫喃-3 -基）-酿胺， 3-(3-丁基-5-甲基-異嘮唑-4-基甲氧基）-異呤唑-5-曱酸 (四氮α夫喃-3(R)-基）-酿胺， 3-(3-丁基-5-曱基-異崎唑-4-基曱氧基）-異崎唑-5-甲酸 (四氮β夫喃-3(S) -基）-酿胺， 3-(3-丁基-5-曱基-異噚唑-4-基曱氧基）-異呤唑-5-曱酸 嗎啉-4-基醯胺； 3-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）-異噻唑-5-曱酸異丙醯胺； 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異呤唑-4-基甲氧基）-異噻唑-5-曱酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-[3-(5 -氣-α比。定-2 -基）-5 -甲基-異11 亏唾-4 -基甲氧基]-異 噻唑-5-曱酸異丙醯胺； 3-[3-(5-氟-η比啶-2-基）-5-曱基-異哼唑-4-基曱氧基]-異 噻唑-5-甲酸（2-羥基-乙基）-醯胺；及 3-[3-(5-氟-吼啶-2-基）-5-曱基-異噚唑-4-基曱氧基]-異 嘆〇坐-5-曱酸（四氫咬喃-3-基）-酿胺， 或其醫藥學上活性之鹽或酯。 146167.doc -12- 201033201 1 7.如請求項1至3中任一項之化合物，其係選自由以下組成 之群： 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異喝唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-曱酸（四氫呋喃-3-基）-醯胺； 3-[3-(5-氟比啶-2-基）-5-甲基-異噚唑-4-基曱氧基]-異 p号唑-5-甲酸異丙醯胺； 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異嘮唑-4-基甲氧基）-異噚唑-5-曱酸嗎啉-4-基醯胺； 3-[3-(5-氟比啶-2-基）-5-甲基-異噚唑-4-基甲氧基]-異 吟唑-5-甲酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基曱氧基）-異呤唑-5-曱酸（2,2,2-三氟-乙基）-醯胺； 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異呤唑-4-基甲氧基）-異崎唑-5-曱酸異丙酿胺； 3-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基甲氧基）-異哼唑-5-曱酸 嗎嚇 - 4 -基酿胺； 3-(3-丁基-5-甲基-異哼唑-4-基甲氧基）-異哼唑-5-曱酸 (四氫呋喃-3(S)-基）-醯胺； 3-(5-甲基-3-°比啶-2-基-異哼唑-4-基甲氧基）-異崎唑-5-曱酸（2-羥基-乙基）-醯胺； 3-[3-(5 -氣-π比。定-2 -基）-5 -甲基-異亏0坐-4 -基曱氧基]-異 噻唑-5-甲酸（四氫呋喃-3-基）-醯胺； 3-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基甲氧基）-異哼唑-5-甲酸 (四氮咬喃-3 -基）-酿胺， 146167.doc -13- 201033201 3-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異嘢唑基甲氧基）_異啰唑_5_ 甲酸哌啶-1-基醯胺；及 3-(3-丁基_5_甲基-異哼唑_4_基甲氧基）異崎唑_5_甲酸 (四氫呋喃-3(R)-基）-醯胺， 或其醫藥學上活性之鹽或酯。 18. —種製備如請求項1至17中任一項所定義之化合物的方 法，該方法包括使式XII化合物與SXV化合物反應，
    R3\ /R4 Ν' Η XV 其中 R為低碳數烧基，且R1、R2、R3、R4、χ及γ如請求項 1至17中任一項所定義。 19. 如請求項1至3中任一項之化合物，其藉由如請求項“之 方法製備。 20. 如請求項1至3中任一項之化合物，其用作藥物。 21. 如請求項1至3中任一項之化合物，其根據請求項使 用，用於治療性及/或預防性處理由GABA A (X5受體結合 位點介導之病症或病狀或可經由調節Gab a Α α5受體結 合位點來治療之病症或病狀。 22. —種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中任一項之化 合物作為活性成份及醫藥學上可接受之載劑及/或醫藥學 146167.doc •14- 201033201 上可接受之輔助物質。 23_ —種如請求項〗至17中任一項之化合物的用途，其用於 製造供治療性及/或預防性處理由GABA Α α5受體結合位 點介導之病症或病狀或可經由調節GABA Α Μ受體結合 位點來治療之病症或病狀的藥物。 24. —種如請求項丨至17中任一項之化合物的用途其用於 製造供治療性及/或預防性處理以下疾病或用作認知增強 劑之藥物：慢性神經病症、認知病症、阿茲海默氏症 (Alzheimer’s disease)、記憶缺失、精神分裂症、與精神 分裂症相關之正性症狀、負性症狀及/或認知症狀、躁鬱 症、自閉症、唐氏症候群（Down syndrome)、第I型神經 纖維瘤、睡眠障礙、畫夜節律失調、肌肉萎縮性側索硬 化（ALS)、由AIDS引起之癡呆、精神病症、物質誘發之 精神病症、焦慮症、廣泛性焦慮症、恐慌症、妄想症、 強迫症、急性壓力症、藥物成癮、運動障礙、帕金森氏 症（Parkinson’s disease)、腿不寧症候群、認知缺乏病 症、多梗塞性癡呆、情感障礙、抑鬱症、神經精神病 狀、精神病、注意力不足過動症、神經痛、中風及注意 力障礙。 146167.doc 15- 201033201 ， 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    146167.doc
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP2014007805A0 (en) 2011-12-28 2014-07-31 Cytokinetics Inc The Regents Of The University Of California Substituted benzaldehyde compounds and methods fortheir use in increasing tissue oxygenation
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US20150374705A1 (en) 2012-02-14 2015-12-31 Shanghai Institues for Biological Sciences Substances for treatment or relief of pain
ES2852054T3 (es) * 2013-03-15 2021-09-10 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de los mismos para la modulación de hemoglobina
AP2015008718A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
MY180206A (en) 2013-03-15 2020-11-25 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
SG10201911668VA (en) 2014-02-07 2020-01-30 Global Blood Therapeutics Inc Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
HUE072191T2 (hu) 2015-12-04 2025-10-28 Global Blood Therapeutics Inc A 2-hidoxi-6-((2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehid adagolási rendje
TWI663160B (zh) 2016-05-12 2019-06-21 全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
ES2966707T3 (es) 2018-10-01 2024-04-23 Global Blood Therapeutics Inc Moduladores de la hemoglobina para el tratamiento de la drepanocitosis
CN113316568B (zh) 2018-11-19 2024-11-08 全球血液疗法股份有限公司 能够调节血红蛋白的2-甲酰基-3-羟基苯基氧基甲基化合物
US12479816B2 (en) 2019-02-08 2025-11-25 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education 20-HETE formation inhibitors
KR20240005848A (ko) 2021-05-05 2024-01-12 유니버시티 칼리지 카디프 컨설턴츠 리미티드 인지 장애의 치료에 유용한 헤테로아릴 화합물

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3525205A1 (de) 1984-09-11 1986-03-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pflanzenschuetzende mittel auf basis von 1,2,4-triazolderivaten sowie neue derivate des 1,2,4-triazols
GB9808663D0 (en) 1998-04-23 1998-06-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
IT1314191B1 (it) 1999-10-18 2002-12-06 Recordati Chem Pharm Derivati isossazolcarbossamidici
WO2001034603A2 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Neurogen Corporation Bicyclic and tricyclic heteroaromatic compounds
PA8535601A1 (es) 2000-12-21 2002-11-28 Pfizer Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa
GB0108475D0 (en) 2001-04-04 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme New compounds
EA005934B1 (ru) 2001-07-05 2005-08-25 Х. Лундбекк А/С Замещённые анилиновые пиперидины в качестве селективных антагонистов мсн
DE60131967D1 (de) 2001-08-13 2008-01-31 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
EP1448561B1 (en) 2001-11-20 2008-02-20 Eli Lilly And Company Beta 3 adrenergic agonists
GB0128160D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Merck Sharp & Dohme Novel compounds
EP1562915A1 (en) 2002-11-22 2005-08-17 SmithKline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
GB0318447D0 (en) 2003-08-05 2003-09-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1756086B1 (en) 2004-06-01 2008-06-04 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyridin-4-yl-ethynyl-imidazoles and pyrazoles as mglu5 receptor antagonists
EP1773807A2 (en) 2004-06-14 2007-04-18 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
CA2581945C (en) 2004-10-01 2011-01-18 Henrietta Dehmlow Hexafluoroisopropanol substituted ether derivatives
US7351724B2 (en) 2004-10-15 2008-04-01 The Scripps Research Institute Oxadiazole ketone inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US20070060589A1 (en) 2004-12-21 2007-03-15 Purandare Ashok V Inhibitors of protein arginine methyl transferases
EP1904337B1 (de) 2005-07-20 2010-10-13 Prospective Concepts AG Pneumatisch verstellbare seitenwangen für fahrzeugsitze
DE602006003777D1 (de) * 2005-09-19 2009-01-02 Hoffmann La Roche Isoxazolderivate als inverse gaba a alpha5 agonisten
EP1937674A1 (en) * 2005-10-11 2008-07-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole derivatives
WO2007052843A1 (ja) 2005-11-04 2007-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環アミド化合物およびその用途
JP5081161B2 (ja) 2005-12-19 2012-11-21 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ファルネソイドｘ受容体アゴニスト
WO2007071598A1 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl-isoxazolo-4-yl-oxadiazole derivatives
CN101351461B (zh) * 2005-12-27 2011-09-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 芳基-异*唑-4-基-咪唑衍生物
US7863302B2 (en) 2006-02-03 2011-01-04 Eli Lilly And Company Compounds and methods for modulating FX-receptors
JP2007230909A (ja) 2006-03-01 2007-09-13 Univ Of Tokyo 置換イソキサゾール誘導体
CA2651857A1 (en) 2006-05-31 2007-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl-4-ethynyl-isoxazole derivatives
EP1894924A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
EP1894928A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 PheneX Pharmaceuticals AG Heterocyclic fxr binding compounds
JP5460858B2 (ja) * 2009-05-05 2014-04-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー イソオキサゾール−ピラゾール誘導体

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Publication number Publication date
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