TW201033178A

TW201033178A - Solid forms

Info

Publication number: TW201033178A
Application number: TW099105030A
Authority: TW
Inventors: Stephan Buchmann; Christoph Imboden; Bernd Siebenhaar; Martin Szelagiewicz; Raumer Markus Von
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2009-02-20
Filing date: 2010-02-22
Publication date: 2010-09-16
Also published as: WO2010095106A1

Description

201033178 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於一種（2R)-2-{(lS)-6,7-二甲氧基-1-[2-(4_三氟曱基-苯基）-乙基]-3,4 -二氫-1H-異啥琳-2-基}-1^-甲基_2_ 本基-乙酿胺鹽酸鹽（後文中亦稱為「化合物」）之水合晶形、s亥化合物之非晶形、以及該化合物之其他晶形、其製備方法、含該晶形或該非晶形之醫藥組合物、及其作為食慾素受體拮抗劑之用途。【先前技術】 WO 2005/118548、WO 2007/105177及 WO 2009/0047723 中闡述（2R)-2-{(lS)-6,7-二曱氧基-ΐ-[2·(4_三氟甲基_苯基）_ 乙基]-3,4-二氫-1Η-異啥琳-2-基}-Ν-甲基-2-笨基-乙醯胺、其鹽酸鹽（呈無水晶形1之化合物）之製備及其醫藥用途。在大鼠中，顯示該化合物（例如）可穿透血腦屏障；表現良好的全身性生物利用度；可分散注意力，其特徵為主動清醒 φ 與運動皆減少，以及劑量依賴性地增加在REM及NREM睡眠二者所花費的時間（F. Jenck等人，Nature Medicine 2007 ， 13 ， 150-155) » 迄今已驚訝地發現（2R)-2-{(lS)-6,7-二甲氧基，氟T基-苯基）-乙基]-3,4-二氫·1Η-異喹啉_2_基卜N曱基_2_ 苯基-乙醯胺鹽酸鹽之水合晶形可在某些條件丁發現，尤其較揭示於WO 2005/U8548中之化合物之無水晶形1而言，該水合晶形具有有利的特性。言亥等優勢可包括較低的 *解度、較佳的熱力學穩定性、明確形態及於高水份活性 146571.doc 201033178 環境下之較佳的長期穩定性，諸如含高含量水之醫藥組合物（諸如含水懸浮液）；亦或懸浮劑、軟膏、凝膠、或乳膏。此外’亦發現可自曱醇結晶而獲得之該化合物之其他晶形。由於其在甲醇中之較低的溶解度及相應增加的產率，此形式被認為係用於結晶法之有利固體。此外，使用甲酵作為加工溶劑可另具有提高化學純度之優勢。此外’亦發現可自乙醇結晶而獲得之該化合物之其他晶形。由於其在乙醇中之較低的溶解度及相應增加的產率，❽ 此形式被認為係對於結晶法之有利固體。此外，使用乙醇作為加工容劑可另具有提高化學純度之優勢。該形式對於存在脂族醇係有益時之某些特定調配物而言亦係有利的。此外，亦發現可自丨-丙酵結晶而獲得之該化合物之其他 =形。由於其在丨_丙醇中之較低的溶解度及相應增加的產率此形式被s忍為係有利於結晶法之固體。此外，使用1 一，乍為加工溶劑可另具有提高化學純度之優勢。該形式對於存在脂族醇係有益時之某些特定調配物而言亦係有利⑩ 的。曰此外亦發現可自1_丁醇結晶而獲得之該化合物之其他 <形由於其在丨·了醇中之較低的溶解度及相應增加的產. $式被5忍為係有利於結晶法的固體。此外，使用1-，乍為加工冷劑可另具有提高化學純度之優勢。 2 ’亦製備該化合物之非晶形。該非晶形之優勢可包解度或决速溶解率。其可有利地用於以可分散錠劑 146571 .doc 201033178 的形式之醫藥組合物中，即經設計以在相當短的時間内 (例如30秒或1或2分鐘）於水中溶解或崩解之錠劑。【發明内容】 i) 本發明係關於一種每當量化合物包含〇 5至5當量水之該化合物之水合晶形，尤其係關於其基本上純水合晶形。 ii) 在另一實施例中，本發明係關於一種每當量化合物包含1至3 · 5當量水之如實施例i)之水合晶形。鲁 iii)在另一實施例中，本發明係關於一種每當量化合物包含2.5至3_5當量水之如實施例i)或之水合晶形。 iv) 在另一實施例中，本發明係關於一種每當量化合物包含3當量水之如實施例i)至iii)中任一者之水合晶形。 v) 在另一貫施例中’本發明係關於一種如實施例i)至中任一者之水合晶形，其特徵為χ_射線繞射圖中之峰係存在於以下折射角2Θ : 8.4。、13.2。及17_0〇，其中該X-射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Καί輻射（λ=1·54〇6 A)而獲得。 φ vi)在另一實施例中，本發明係關於一種如實施例丨）至iv) 中任一者之水合晶形’其特徵為X-射線粉末燒射圖中之峰係存在於以下折射角2Θ : 8.4。、10.4。、11.1。、11.3。、 . 13.2°、16.3。、16.7°、17.0。及 19.6。，其中該X-射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Καί輻射（λ=1.5406 A)而獲得。 vii) 在另一實施例中，本發明係關於一種如實施例〇至 iii)中任一者、v)或vi)之水合晶形，其基本上顯示如圖2中所述之X-射線繞射圖。 viii) 在另一實施例中，本發明係關於一種如實施例i)至 146571.doc 201033178 其可藉由以下步 111)中任一者、v)、vi)或vii)之水合晶形驟獲得： i) 在室溫下，冑呈無水晶形式之化合物（Μ 於水（4 mL)中； g)懸浮 Π)將樣品於標準超音波浴中進行2分鐘的超音波降解處理且用機械挽拌器在室溫下授摔16小時，對該樣品進行1分鐘的超音波降解處理，用機械攪拌器在室溫下攪拌3天，以及對該樣品進行i分鐘的超音波降解處理； iii)離心濾出固體且將該固體在92%的相對濕度及室溫下儲存。服 !X)本發明之另一主題係關於一種包含作為活性成份之呈實施例i)至Viii)中任一項所界定的晶形之化合物及至少一種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物。 X)本發明之另一實施例提供可自曱醇結晶而獲得之呈其他晶形之化合物。 xi)特定言之，如實施例X)之晶形的特徵為χ_射線粉末繞射圖中之峰係存在於以下折射角2Θ : 6 3。、7 7。及1〇 7〇，其中該X-射線粉末繞射圊係藉由使用Cu Καί輻射 (λ=1.5406 Α)而獲得。

Xu)更特定言之，如實施例X)之晶形的特徵為χ_射線粉末繞射圖中之峰係存在於以下折射角2Θ : 6.3。、7.7。、 1〇·7°、12.1°、12.6。、16.7°、21.4° 及 25.3°，其中該 X-射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Καί輻射（λ= 1.5406 Α)而獲 146571.doc 201033178 得。刪如實施例x)之晶形尤其為基本上顯示如⑸中所述之 X-射線繞射圖之形式。 • xiv)本發明之另-主題係關於-種包含作為活性成份之 . 2實施例x)至xiii)中任-項所界定的晶形之化合物，及至少一種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物。叫本發明之另-實施例提供可自卜丁醇結晶而獲得之呈其他晶形之化合物。 xvi)特定言之’如實施例χν)之晶形的特徵為χ_射線粉末繞射圖中之峰係存在於以下折射角2Θ : 7 5。、Μ」。及 27.4° ’其中該Χ_射線粉末繞射圖係藉由使用a 輻射 (λ=1·5406 A)而獲得。 xvu)更特定言之，如實施例χν)2晶形的特徵為射線粉末繞射圖中之峰係存在於以下折射角度2θ : 7 5。、 η·4°' π·6°、μ·1、22·1。及27.4°，其中該X-射線粉末繞 • 射圖係藉由使用Cu Καί輻射（λ=1,5406 Α)而獲得。 xviii) 如實施例χν)之晶形可尤其為基本上顯示如圖6中所述之X-射線繞射圖之形式。 xix) 本發明之另一主題係關於一種包含作為活性成份之呈實施例XV)至xviii)中任一項所界定的晶形之化合物，及至少一種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物。 XX)本發明之另一實施例提供可自乙醇結晶而獲得之呈其他晶形之化合物。特定言之，如實施例xx)之晶形的特徵為χ_射線粉末 146571.doc 201033178 繞射圖中之峰係存在於以下折射角2Θ : 6.4。、12.8。及 13.0°，其中該X-射線粉末繞射圖係藉由使用cu Κα 1輻射 (λ=1.5406人）而獲得。 xxii)更特定言之，如實施例χχ)之晶形的特徵為χ_射線粉末繞射圖中之峰係存在於以下折射角2Θ : 6.4。、7.3。、 9.0°、12.8°、13.0°、16.4。、18.1。及 18.3。，其中該X-射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Καί輻射（λ=1·5406 Α)而獲得。 XXU1)如實施例χχ)之晶形尤其為基本上顯示如圖8中所述之X-射線繞射圖之形式。 XXIV) 本發明之另一主題係關於一種包含作為活性成份之呈實施例χχ)至xxiii)中任一項所界定的晶形之化合物，及至少一種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物。 XXV) 本發明之另一實施例提供可自丨_丙醇結晶而獲得之呈其他晶形之化合物。 xxvi)特定言之，如實施例χχν)之晶形的特徵為又_射線粉末繞射圖中之峰係存在於以下折射角2Θ : 91〇、113〇及 12.9°，其中該χ_射線粉末繞射圖係藉由使用cu κ〇α輻射 (λ=1.5406 Α)而獲得。 xxvii)更特定言之，如實施例χχν)之晶形的特徵為X-射線粉末繞射圖中之峰係存在於以下折射角2Θ : 6 4。、7 3〇、 9.1〇、 11.3。、 12.9。、 16.3。粉末繞射圖係藉由使用Cu 、19.7°及25.2。，其中該X-射線 Καί輻射（λ=ι.5406 A)而獲得。、xxviii)如實施例χχν)之晶形尤其為基本上顯示如圖7中所述之X-射線粉末繞射圖之形式。 14657l.doc 201033178 xxix)本發明之另一 — 主遥係關於一種包含作為活性成份之呈貫施例xx=至xxiii)中任一項所界定的晶形之化合物，及至少-種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物。 XXX) 本發明之又另_實施㈣關於呈非晶形之化合物。 XXXI) 本發明之另—主題係關於—種包含作為活性成份之呈實施例xxx)所界定的非晶形之化合物，及至少-種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物。标基本上純」在本發明之上下文中應理解為尤其意 =至9G較佳至少95，以及最佳至少重量％之化合物晶體係以如本發明之s取A + 乃之Ba φ存在，尤其係以本發明之單晶形存在。當確定（例如）X-射線粉末繞射圖中之峰之存在時，常見方法係根據S/N比（s=信號，N=雜訊）。根據此定義，當表明X-射線粉末繞射圖中存在峰3夺，應瞭解在χ_射線粉末繞射圖中之料係定義為具有大於χ(χ為大於】的數值），通常馨大於2，尤其係大於3之S/N比（s=信號，心雜訊）。在分別闡述基本上顯示如圖j及圖2中所述之乂_射線粉末繞射圖之晶形的上下文中，術語「基本上」意指至少存在在該等圖中所示圖的主峰，即與圖中最強峰相比，具有超過10 /。’尤其超過2〇%之相對強度的彼等物。然而，熟杰 χ-射線粉末繞射的技術者應瞭解x-射線粉末繞射圖之相對強度可因最佳取向效應而使強度發生劇烈變化。當本發明實施例及申請專利範圍中指定一峰的折射角2θ 時’應瞭解所給值應理解為該值減去〇 2。至該值加上〇 2。 146571.doc 201033178 之區間’且較佳為自該值減去〇_1。至該值加上0.1。之區間。除非用於溫度，否則置於數值「X」前之術語「約」在本申明案中係指自X減去l0% X擴展至X加上1〇% χ之區間，以及較佳為自X減去5% X擴展至χ加上5%又之區間。就溫度而言，置於溫度Γγ」前之術語「約」在本申請案中係#曰自溫度γ減去丨0°C擴展至Υ加上丨〇。匸之區間，以及較佳為自Y減去5t擴展至Y加上5°c之區間。室溫意指約 25 C的溫度。 _ 呈實施例i)至viii)中任一者之水合晶形之化合物可用作藥劑’例如呈用於經腸或非經腸投與之醫藥組合物形式。特別地，呈如實施例i)至viii)中任一者之水合晶形之化合物可以包括呈如實施例i)至viii)中任一者之水合晶形之化合物及一種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組合物形式使用。如實施例ix)之該醫藥組合物較佳地含高含量水。含高含量水之該等醫藥組合物之實例尤其為含水懸浮液；亦或懸浮劑、軟膏、凝膠或乳膏。顯而易見地，含高含量水之 Θ 該等醫藥組合物（尤其係含水懸浮液）可用於該化合物之小兒科調配物。由於兒童服用錠劑存在困難，因此標準鍵劑調配物並不適用於投與兒童。呈含高含量水之醫藥組合物 - 形式（尤其係呈含水懸浮液形式）之藥品將更利於兒童。 . 含高含量水之系統可定義為一種包含量足以生成高水活性環境的水之系統。水活性可定義為材料（諸如上述醫藥組合物）中水蒸汽廢對相同溫度下（一般而言在〇£>c至45<^之 146571.doc 201033178 間的溫度下，特定言之於室溫下）之純水蒸汽壓之比率。在本發明之範疇内，具有至少0.8，特別為至少0.9的水活性之系統被認為係高水活性環境（應瞭解為該比率不可超過1)。因此，呈如實施例i)至viii)中任一者之水合晶形之化合物尤其適用於預防或治療文中提及之疾病或失調，特定言之用於小兒科患者群，其中該化合物係呈含高含量水之醫藥組合物形式，尤其係呈含水懸浮液形式。在另一實施例中，如實施例XX)至xxiii)、xxv)至xxviii) 中任一者、或如實施例XXX)之化合物可用作藥劑，例如以經腸或非經腸道投與的醫藥組合物形式。藉由使視需要與其他治療上有價值的物質組合之本發明晶形，與無毒性、惰性、醫藥上可接受的適宜固體或液體載劑材料，及若需要之常用醫藥佐劑一起形成蓋倫製劑 (galenical)投與形式，以一種擅長此項技術者熟知之方式製備該醫藥組合物（參見實例Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第.21 版（2005)，第 5 部份，「Pharmaceutical Manufacturing」[由 Lippincott Williams & Wilkins 出版])。該化合物之水合晶形可用作單組份或用作與該化合物之其他晶形或非晶形之混合物。 (例如）W0 2005/118548、WO 2007/105177 及 WO 2009/ 0047723中闡述可由本發明之水合晶形治療及/或預防該等疾病或失調。由呈如實施例i)至viii)中任一者之水合晶形的化合物治 146571.doc 201033178 療及/或預防之疾病或失調最佳係選自由各種類型的睡眠障礙、各種類型的與壓力相關的綜合症、各種類型的精神活性物質使用、濫用、尋求及復發、健康人群及精神病及神經失調之各種類型的認知障礙、各種類型的進食或飲食失調組成之群。參 ❹ 進食失調可定義為包括代謝機能障礙、調節異常之食轉控制、強迫性肥胖、嘔吐性貪食或神經性厭食症。進食失調，即病理上經改質之攝食，係由經擾亂的食慾（貪食或厭食）、改變的能量平衡（吸收對消耗）、對食物品質之擾亂性感知（高脂肪或碳水化合物、高適口性）、經擾亂之食物可利用性（不限食或剝奪飲食）或經擾亂之水分平衡造成。飲水障礙包括精神失常之煩渴以及所有其他類型之流體攝取過多。睡眠障礙包括各種類型的異樣睡眠障礙、失眠、嗜睡病及過度嗜睡之其他失調、與睡眠相關的張力不全、腿不寧綜合症、睡眠呼吸暫停、時差综合症、輪班綜合症、=眠相延遲或提前综合症或與精神失常相關的失眠。失眠定義為包括與老齡化相關之睡眠障礙、慢性失眠之間歇H環境性暫時性失眠（新環境、噪音）或歸因於壓力、財雨、疼痛或疾病之短期失眠。失眠亦包括與壓力相關的絲合症包括創傷後應激障礙及其他類型及子類型 =焦慮，諸如廣泛性焦慮、強迫症、恐慌發作及各種類型 =恐懼性焦慮及逃避。精神活性物質使用、溢用、尋求及義為各種類型的心理或生理上瘾及其相關的对受及依賴組分。認知機能障礙包括暫時性或長期地出現於正 14657I.doc 12 201033178 常、健康之青年、成人或老年人中，亦及暫時性或長期地出現在精神病、神經病、心血管疾病及免疫疾病中之各種類型的注意力、學習及記憶機能之缺陷。在另一實施例中，由呈如實施例i)至viii)中任一者之水合晶形的化合物治療及/或預防之疾病或失調最佳係選自由包括各種類型的失眠、嗜睡病及過度嗜睡之其他失調、 >、睡眠相關的張力異常、腿不寧綜合症、睡眠呼吸暫停、 • 時差綜合症、輪班综合症、睡眠相延遲或提前綜合症或與精神失常相關的失眠之睡眠障礙組成之群。在另實施例中，由呈如實施例i)至viii)中任一者之水口曰b形的化合物治療及/或預防之疾病或失調最佳係選自由認知機能障礙組成之群，該認知機能障礙包括暫時性或長期地出現於正常、健康之青年、成人或老年人中，亦及暫時f生或長期地出現在精神病、神經病、心血管疾病及免疫疾病中之各種類型的注意力、學習及記憶機能之缺陷。 • 在另一實施例中，由呈如實施例丨）至viH)t任一者之水合形的化合物治療及/或預防之疾病或失調最佳係選自由包括代謝機能障礙、調節異常之食懲控制、強迫性肥胖…區吐性貪食症或神經性厭食症之進食失調組成之群。在另一實施例中，由呈如實施例i)至壬一者之水合晶形的化合物治療及/或預防之疾病或失調最佳係選自〇括各種類型的理或生理上癩及其相關的耐受及依賴組分之精神活性物質使用、濫用、尋求及復發組成之群。本發明亦係關於-種用於預防或治療文中提及之疾病或 146571.doc 13 201033178 失調之方法’其包括將呈如實施例i)至viii)中任一者之水合晶形的化合物投與至一主體。可如根據公開PCT申請案wo 2005/118548(參見特定實例2c)，步驟III)中所述而製備呈無水晶形1之（2R)_2_{(1S)_ 6,7-二甲氧基-l-[2-(4-三氟甲基-苯基）_乙基]_3,4_二氫_1H_ 異喧琳-2-基}-1^-甲基-2-苯基-乙酿胺鹽酸鹽。可如根據公開PCT申請案WO 2〇〇5/118548(參見特定實例2a)或b)，步驟I或II)中所述而製備呈非晶形之（2r)_2_ {(lS)-6,7-二甲氧基-l-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙基卜3,4-二氫-1H-異喹啉-2-*}-N-甲基-2-苯基-乙醯胺游離鹼。【實施方式】試驗部份以下實例更詳細地闡述本發明。溫度係以攝氏度給出。若未另外說明，則所給出的百分比係重量百分比。文中所用縮寫詞： ca. GVS !h-nmr RH rt

rpm XRPD 約重量法蒸汽吸附氫-1核磁共振相對濕度室溫每分鐘轉數 X-射線粉末繞射 X-射線粉末繞射分析方法A :於裝備有VANTEC-1檢測器之Bruker D8 146571 .doc -14- 201033178

Advance X-射線繞射儀上收集又_射線粉末繞射圖，該 VANTEC-1檢測器使用由CuKot-輻射以反射模式操作之 360±10佔線通路。一般而言，χ_射線管係於％ kv/45瓜八下運轉。在2Θ掃描範圍為2至50。時，使用〇〇17。(20)之步進大小以及105±5秒之步進時間。將發散狹縫設置為可變的V12。將粉末輕輕地壓入深度為〇1 mm或丨爪爪之矽單晶樣品容器中並在測量期間使樣品於其自身平面内旋轉。將 0 所選出的樣品用凱通（KaPton)箔覆蓋。在使用裝置評估軟體（EVA)將Κα2組分剝離之後，使用Cu Κα1(波長λ=ι 54〇6 Α)記錄繞射數據。此外，對於在獲得數据期間覆蓋之樣品，利用評估軟體（EVA)裝置去除背景信號。文中所提供的2Θ值之精確度係於+/_ 〇1_〇2。的範圍内，常記錄的 X-射線粉末繞射囷通常情況下即如此。若未明確指出，則使用方法A記錄xrpd。方法於裝備有由CuKa-輻射以反射模式操控的 • X,Celerat〇r檢測器之Panal作cal Xpert Pro繞射儀上紀錄圖 7、8及9以及參考實例u、12、13、14及15令所述樣品之 X-射線粉末繞射圖。一般而言，χ_射線管係於45 kv/4〇 mA下運轉。在2Θ掃描範圍為24〇。時，使用〇.〇17。（^)之步 '】乂及20秒之步進時間。將粉末輕輕地覆入深度為〇·1 ηπη或丨mm之矽單晶樣品容器中並在測量期間將此等樣印於其等自身平面内旋轉。將所選出的樣品用凱通 (Kapton)泊覆蓋。使用Cu Καΐ(波長入=1 ⑽入）記錄繞射數據且未進行背景校正。文中所提供的20值之精確度係 I46571.doc -15· 201033178 於+/- 0.1-0.2°的範圍内，常記錄的X-射線粉末繞射圖通常情況下即如此。重量法蒸汽吸附分析以動態模式於DVS-1 (Surface Measurement System Ltd) 上進行測量。使樣品在50% RH下平衡，然後開始預先確定的濕度程式（50-0-95-50% RH，以5% ARH/小時掃描並於 0%及95% RH下平衡3小時）。水溶解度將確定量的固體置於小瓶中並藉由添加已確定的等分量 ® 的去離子水（約0.1 mL或更少）直至最大體積或直至完全溶解來測定溶解度。在添加等分量之間，使樣品在2 5 °C下平衡及進行振動（450 rpm)。呈無水晶形1之（2R)-2-{(lS)-6,7-二甲氧基-l-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙基]-3，4 -二風-1H -異啥琳-2 -基} - N -甲基-2 -苯基-乙醯胺鹽酸鹽之特徵分析根據WO 2005/118548之實例2c)、程式III中所給的步驟獲得呈晶形1之化合物。無水晶形1之特徵分析數據顯示於表1及2中。表1 :呈無水晶形1之化合物之特徵分析數據技術資料概述評論 XRPD 結晶參見圖1 GVS 平衡3小時(樣品處於平衡態)之後在95% RH 下吸附約0.3%水份。進行對比，形成的一水合物相當於以乾物重計之獲得的約3.3質量％。參見圖10 146571.doc -16- 201033178 表21呈無水晶形1之化合物之溶解度數據固體所添加水之體積溶解度[mg/mL] 12.5 mg 所添加之總體積：〇·2 mL，完全溶解溶解度>62.5 實例1 : 呈水合晶形2之（2R)-2-{(lS)-6,7-二甲氧基_ι_[2_(4-三氟甲基-苯基乙基】-3,4-二氫-1H-異喹啉-2_基卜N_甲基_2_苯基_ 乙酿胺鹽酸鹽之製造及特徵分析

在室溫下，將呈無水晶化合物（1 2 g)懸浮於4〇 mL水中，於標準超音波浴中進行2分鐘的超音波降解處理並在室溫下攪拌16小時。將該可易於攪拌之懸浮液另進行 1分鐘的超音波降解處理、並在室溫下攪拌3天、超音波降解處理1刀鐘並藉由過濾器離心進行分離。將該產物於 92%相對濕度及室溫下儲存。藉由XRpDy>析該固體產物之樣品。言亥產物為呈水合晶形2之化合斗勿。表3及4中顯示呈水合晶形2的化合物之特徵分析數據。表3.呈水合晶形2之化合物之特徵分析數據技術數據概述 --------丨食兄圃2 W之特徵&X_射線粉末繞射圖中之峰係、存在於以下折射角 2Θ: 8·44。、1〇.39。、⑽。' U.34。、1319。、 Γ:;:.68。、17.°3。及19·57。及特定言之，其特徵為X-射線务末繞射圖中之蜂係存在於以下折 13.19°及17.03。，其中該心射 ·44

Kaip 7 Λ ，-秦末，、堯射圖係藉由使用Cu Καί幸田射（λ=1.54〇6 a)而獲得。（圖2)。 I46571.doc 201033178 表4 ’呈水合晶形2的化合物之溶解度數據固體所添加水之體積溶解度[mg/mL】 13.7 mg 所添加之總趙積：4.1 mL，来溶解溶解度<3.4 實例2 : 呈晶形3之（2R)-2-{(lS)-6,7-二甲氧基_1_[2-(4-三氟甲基-苯基）_乙基]-3,4-二氫-1H-異喹啉甲基-2-苯基-乙醯胺鹽酸鹽之製備及特徵分析在室溫下’將呈無水晶形1之化合物2 g)懸浮於〇1 mL甲醇（經分子篩3 A乾燥）中並將該懸浮液在室溫下進行1 分鐘的超音波降解處理’產生極黏稠之懸浮液。另添加 0.1 mL曱醇（經分子篩3A乾燥）並在室溫下攪拌該懸浮液3 天。未乾燥樣品，對該膏狀樣品進行XRPD分析。在測量期間，用凱通（Kapton)箔覆蓋XRPD樣品容器。產物為呈晶形3之化合物。晶形3之特徵為尽射線粉末繞射圖中之峰係存在於以下折射角 2Θ : 6.29。、7.68。、10.68。、12.10。、 12.57、16.69。、21.41。及25.28。及特定言之其特徵為χ—射線粉末繞射圖中之峰係存在於以下折射角2Θ : 6 29。、 7.68°及10.68。，其中該χ_射線粉末繞射圖係藉由使用a 1^〇6 1輻射（人=1.5406人）而獲得。（圖3)。實例3 : 呈晶形4之（2R)-2-{(lS)-6,7-二甲氧基三氟甲基苯基）-乙基】-3,4-二氫_1H-異喹啉_2_*}_N_甲基_2苯基乙醢胺鹽酸鹽之製備及特徵分析將呈晶形3之化合物於2〇 mbar及室溫下儲存2天及因此 146571.doc 201033178 所獲得之固體為呈晶形4之化合#。晶形4之特徵為χ·射線粉末繞射圖中之峰係存在於以下折射角2Θ : 6 85。、 8.97。、13·31。、13·74。、15·57。及 2193。，及其特徵更佳為 X-射線粉末繞射圖中之峰係存在於以下折射角2Θ : 6.85 、13.74。及15.57。，其中該X-射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Καί輻射（λ=1.5406 Α)而獲得。（圖4)。實例4 : 呈晶形5之（2R)-2-{(lS)-6,7-二甲氧基-1_丨2_(4_三氟甲基-苯基）-乙基】-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}·Ν-甲基-2·苯基乙醯胺鹽酸鹽之製備及特徵分析在至溫下’將呈無水晶形1之化合物（〇·〇9 g)溶於5.〇 mL 一氣甲烷：庚烷1:1 v/v之混合物中。過濾該溶液並在室溫下’於乾燥氮氣流中使該溶液蒸發過夜至乾。此固體殘餘物為呈晶形5之化合物。此晶形5為X-射線非晶形。（圖 5)。實例5 : 呈晶形9之（2R)-2-{(lS)-6,7-二甲氧基-1-丨2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基〗-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙醢胺鹽酸鹽之製備及特徵分析根據WO 2005/118548之實例2a)’步驟I或實例2b)，步驟 Π中所給之步驟獲得呈非晶形之（2R)-2-{(lS)-6,7-二甲氧基-l-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-沁甲基_2·苯基-乙醯胺。將311 mg(2R)-2-{(lS)-6,7-二甲氧基-l-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-3,4-二氫-1H-異喹 146571.doc •19· 201033178 琳-2-基}-N-曱基-2-苯基-乙醯胺以非晶形游離驗形式溶於 3.0 ml乙腈（無水）中並添加0.223 ml HC1(於1 - 丁醇中，約3 M)並在室溫下使用乾燥氮氣流使該溶劑蒸發丨7小時。獲得 35 mg固體材料及隨後將125 mg呈晶形1之化合物懸浮於 0.7 ml 1-丁醇（無水）中，進行約丨分鐘的超音波降解處理並在室溫下授拌約10分鐘。另添加〇.2 mi 1 _丁醇，進行約i 分鐘之超音波降解處理，在室溫下攪拌21小時並進行離心處理。對72 mg樣品進行3小時的真空乾燥，其開始於約零下50 C並逐漸升至室溫。該產物為呈晶形9之化合物。晶瘳形9之特徵為X-射線粉末繞射圖中之峰係存在於以下折射角 2Θ : 7.54°、11.41°、13.60。、16.06。、22 ()7。及 27 36〇，且特定言之為X-射線粉末繞射圖中之峰係存在於以下折射角2^7.54。、16.〇6。及27.36。，其中該χ射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Καί輻射（λ=1.；54〇6 Α)而獲得。（圖6)。實例6 : ❹ 2晶形6之叫2_{叫6,7二甲氧基邻_(4三氟甲基苯基乙基卜3,4-二氫-1Η_異啥啉_2_基}N•甲基_2苯基乙酿胺鹽酸遑之製備及特徵分析將呈無水晶形！之化合師.細g)懸浮於丨丙酵/硝基甲 4叫中，在25C下授拌四小時以及隨後過遽，以二到澄清溶液。使該溶劑於心蒸發器中蒸發直至大部^ 洛劑破去除。所獲得之固體為、、乃之計…^ 口體為呈曰曰形6之化合物。該晶形6 特徵為X-射線粉末繞射圖中〜。、”。…。、^之二:存在於以下折射角 12 9 、16.3。、19.7。及 146571.d〇c -20- 201033178 25.2。，以及其特徵更佳為χ_射線粉末繞射圖中之峰係存在於以下折射角2Θ..9·!。、^。及以。，其中該χ射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Καί輻射A)而獲得。（圖 7，方法B)。或者，可根據以下製備呈晶形6之化合物：在50 C下，將呈無水晶形1之化合物（〇】％ g)溶於1 4 1 -丙酵（經分子篩3 A乾燥）中。藉由將該容器置於冰浴中使溶液冷卻至(TC。在整個操作期間攪拌該混合物。在總計 23分鐘之後，藉由過濾分離出固體物質並進行約1〇分鐘的空氣乾燥。所獲得之固體為無水晶形丨與晶形6的混合晶形之化合物。實例7 : 呈晶形10之（2R)-2-{(lS)-6,7-二甲氧基三氟甲基_ 苯基）-乙基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基卜N-曱基_2·苯基-乙醯胺鹽酸鹽之製備及特徵分析將呈無水晶形1之化合物（〇·1〇〇 g)懸浮於乙醇（丨ml)中，在至溫下攪拌過夜並隨後進行過濾以獲得澄清溶液。在周圍溫度下’於磁力棒攪拌下使該溶劑蒸發直至幾乎完全蒸發。殘餘溶劑中所獲得之固體為呈晶形10之化合物。該晶形10之特徵為χ_射線粉末繞射圖中之峰係存在於以下折射角 2Θ : 6.4。、7.3。、9.0〇、12.8。、13.0、16.4。、18.1。及 18.3° ’以及其特徵更佳為χ_射線粉末繞射圖中之峰係存在於以下折射角2Θ : 6.4。、12.8。及13.0。，其中該X-射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Καί輻射（λ=1.5406 Α)而獲得。（圖 146571.doc -21- 201033178 8，方法B)。實例8 : 呈晶形11之（2R)-2-{(lS)-6,7·二甲氧基三氟甲基_ 苯基）_乙基】_3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基卜N_甲基_2_苯基_乙醢胺鹽酸鹽之製備及特徵分析稱取呈無水晶形1之化合物（6」g)於25〇 mL圓底燒瓶中。添加乙酸甲酯（122.〇 mL)並使該混合物渦流一分鐘以分散該等顆粒。在25。(：下，攪拌該漿液兩天。藉由於布赫納（Buchner)漏斗上之過濾而分離出所得的白色固體。在 5〇°C下，真空乾燥該濕餅五小時並得到呈晶形丨丨之化合物。該晶形11之特徵為X-射線粉末繞射圖中之峰係存在於以下折射角 2Θ : 4.6。、9.2。、13.8。、17.7。、18.4。及 22.2。’以及其特徵更佳為χ_射線粉末繞射圖中之峰係存在於以下折射角2Θ : 4.6。、9.2。及13.8。，其中該χ_射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Καί輻射（λ=1·5406 Α)而獲得。（圖 9，方法Β)。以下參考實例9至15闞述獲得其他晶形（晶形7、8及12至16) 的化合物之方法：實例9 : 呈晶形7之（2R)-2-{(lS)-6,7-二甲氧基小[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}_心甲基-2-苯基-乙醢胺鹽酸鹽之製備及特徵分析

在2 5 °C下’將呈水合晶形2之化合物遞至不同的rh試驗。在95% RH下平衡之後’使相對濕度以每小時5% RH 146571.doc -22- 201033178 的速率降至〇% RH，使該樣品在0% RH下保持5小時並rh 以相同的速率回至95% RH，此時保持1〇小時並rh以相同的速率降至50% RH。所獲得固體為無水晶形i與晶形了之 ⑨合晶形之化合物。該晶形7之特徵為χ_射線粉末繞射圖中之峰係存在於以下折射角2Θ : 1〇 61〇、^ ^。及以31〇，其中該X-射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Καΐ輻射 (λ=1·54〇6 Α)而獲得。 0 實例10 : 呈晶形8之（2R)-2-{(lS)-6,7-二甲氧基三氟甲基苯基）-乙基]-3,4-二氫-1H-異喹啉_2_基卜N-甲基苯基·乙醢胺鹽酸鹽之製備及特徵分析在室溫下，將呈無水晶形1之化合物（〇丨g)溶於3 〇瓜乙 1-丙醇中。在5(TC及約50 mbar下，60分鐘内使該溶劑蒸發。所獲得之固體為呈無水晶形丨與晶形8之混合晶形之化合物。該晶形8之特徵為X-射線粉末繞射圖中之峰係存在 •於以下折射角 2Θ : 7.33。、15.69。、20.45。、24.71。及 3 1.64°，其中該X-射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Καΐ輻射 (λ=1.5406 Α)而獲得。實例11 : 呈晶形12之（2只)-2-{(18)-6,7-二甲氧基-1_[2-(4-三氟甲基_ 苯基）-乙基】-3,4-二氫-1H-異喹啉_2-基}-]^·甲基-2-苯基》乙酿胺鹽酸鹽之製備及特徵分析稱取呈無水晶形1之化合物（0.264 g)至20-mL小瓶中。添加對二甲苯（2.0 mL) ’並授拌該混合物且於至4〇。〇之間 146571.d〇i -23- 201033178 的溫度下進行兩天的熱循環（以四小時循環）。於布赫納 (Biichner)漏斗上僅進行兩分鐘的真空過濾而快速地分離出所得的濕餅。所獲得之固體為晶形12之化合物。該晶形u 之特徵為X-射線粉末繞射圖（方法B)中之峰係存在於以下折射角 2θ · 4.20、9.5°、12.60、15.6。、16.80、21.1〇及 27.5。，其中該X-射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Κα 1輻射 (λ=1_5406 Α)而獲得。實例12 : 呈晶形13之（2R)-2-{(lS)-6,7-二甲氧基-1-[2·(4-三氟甲基_ 苯基）-乙基】-3,4-二氫-1Η-異喧琳-2-基}-Ν-甲基-2-苯基-乙醢胺鹽酸鹽之製備及特徵分析使呈無水晶形1之化合物（0.76 g)與二氣甲烷（1.2 mi)混合於2-ml HPLC小瓶中。使該混合物在25°C下培養過夜。懸浮液中之固體為晶形1 3之化合物。該晶形13之特徵為χ_射線粉末繞射圖（方法B)中之峰係存在於以下折射角2Θ : 8.7〇、 13·0〇、 13.80 、 14.0〇、 14.40 、 15.5〇、 21.70及23.4〇，其中該X-射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Καί輻射 (λ=1.5406 Α)而獲得。實例13 : 呈晶形14之（2R)-2-{(lS)-6,7-二甲氧基-1-[2-(4·三氟甲基_ 苯基）-乙基]-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-基}-心甲基-2-苯基_乙醢胺鹽酸鹽之製備及特徵分析稱取呈無水晶形1之化合物（6.1 g)於25Ο-mL圓底燒弃瓦中·。添加乙酸甲S旨（122 · 0 mL)並使該混合物渦流一分鐘以 146571.doc -24- 201033178 分散該等顆粒。在25t；下，擾掉該聚液兩天。藉由於布赫納（Biichner)漏斗上之過濾而分離出所得的白色固體。該濕餅係由呈晶形14之化合物組成。該晶形14之特徵為又_射線粉末繞射圖（方法B)中之峰係存在於以下折射角2θ : 9,3。、 12·4°、12.6。、15.6。、18.5°、18.8。、212。、22 4。及 29.0°，其中該χ_射線粉末繞射圖係藉由使用cu〖Μ輻射 (λ=1·5406 Α)而獲得。 I 實例14 : 呈晶形15之（2R)-2_{(1S)_6,7_二甲氧基巧-口㈠三氟〒基· 苯基）-乙基】-3,4-二氫_11!_異喹啉·24}Ν甲基2苯基乙醯胺鹽酸鹽之製備及特徵分析將呈非晶形之化合物（0.2 g)懸浮於Μ二嗯院/二硫化碳混合物（1:4, 3 ml)中並在5t：下攪拌丨天。藉由真空過濾快速地分離出該固體。該濕餅為呈晶形15之化合物。該晶形 15之特徵為X-射線粉末繞射圖（方法B)中之峰係存在於以 •下折射角 2Θ: 4.2。、4.5。、8.5〇、9.2。、9.6、12.7、13.8及 15.8°，其中該X-射線粉末繞射圖係藉由使用Cu 輻射 (λ=1.5406 Α)而獲得。實例15: 呈晶形16之（2R)-2-{(lS)-6,7-二甲氧基442-(4三氟甲基_ 苯基）-乙基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基卜N_甲基苯基乙醯胺鹽酸鹽之製備及特徵分析在室溫下’使呈無水晶形1之化合物（G1 g)懸浮於四氮呋喃（1 ml)中過夜。過濾該懸浮液以獲得澄清溶液。隨後 146571.doc •25- 201033178 在授拌下使該溶液蒸發。所獲得的濕固體為呈晶形16之化合物。該晶形16之特徵為χ_射線粉末繞射圖（方法B)中之峰係存在於以下折射角2Θ : 4.2。、4.6。、8.40、9.40、 9.8°、12.7°、14.1°、15.0°、18.9°及23.2。，其中該又-射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Καί輻射（λ=1.5406 A)而獲得。【圖式簡單說明】圖1顯示呈無水晶形1的化合物之χ_射線粉末繞射圖，其中該X-射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Καί輻射（λ= 1.5406 Α)而獲得。該χ_射線繞射圖顯示在所示折射角20下具有相錄對於圖中最強峰之以下百分比（圓括弧中給出相對峰強度）的相對強度之峰（報告為2-30。2Θ範圍内之峰且相對強度大於 10%) : 4.67。（28%)、9.38。（100%)、9.81。（45%)、 11.72。（12%)、11_98〇 (19.0%)、14.12。（43%)、14.50。 (71%)、14.73。（37.0%)、15.00。（78%)、15.27。（65%)、 16.29。（92.0%)、17.97。（27.0%)、18·67。（26%)、18.89。 (93%)、19.73。（22.0%)、22·21。（91%)、22.64。（61%)、 23.20。（68%)、23.60。（20%)、23.94。（12%)、24 30。 _ (45%)、25.26。（67%)、25.77。（19%)、26.07。（30%)、 26.44。（14%)、27.98。（12%)、29.46。（20%)及 29 88。 (26%) ° 圖2顯示如由實例1獲得之呈水合晶形2的化合物之乂_射線粉末繞射圖，其中該X-射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Καί輻射（λ=1.5406 A)而獲得。該χ_射線繞射圖顯示在所示折射角2Θ下具有相對於圖中最強峰之以下百分比（圓括 146571.doc -26- 201033178 弧中給出相對峰強度）的相對強度之峰（報告為2_30。20範圍内之峰且相對強度大於10%) : 8.44。（83%)、1〇 39〇 (21%)、11.05。（32%)、11.34。（18%)、13.19。（79〇/0)、 14.57。（27%)、15.08° (19%)、15.28。（13%)、16 27。 (45%)、16.68。（33%)、17.03。（87%)、19.11。（24%)、 19.57。（60%)、20.49° (14%)、20.92。（44%)、2217。 (16%)、22.66。（94%)、23.27。（1〇〇〇/0)、23-52〇 (95〇/〇)、 φ 24.67。（71%)、25.03。（96%)、26.11。（28%)、26 5〇。 (28%)、26.91。（11%)、28.44。（12%)及 29.38。（39%)。圖3顯示如由實例2獲得之呈晶形3的化合物之χ_射線粉末繞射圖，其中該X-射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Κα1 輻射（λ=1.5406 Α)而獲得。該X-射線繞射圖顯示在所示折射角2Θ下具有相對於圖中最強峰之以下百分比（圓括派中給出相對峰強度）的相對強度之峰（報告為2_3〇。2Θ範圍内之峰且相對強度大於10%) : 6.29。（22%)、7.68。（20%)、鲁 9.14。（28%)、1〇_68。（25%)、11.66。（15%)、12.10。 (31%)、12.57。（100%)、15.42。（21%)、16.69。（42%)、 18.30° (27%)、18.82。（14%)、18.96。（23%)、19.54。 (23%)、21.41。（40%)、21.64。（36%)、21.89。（18%)、 22.11° (12%)、22_83。（34%)、23.02。（18%)、24.12。 (32%)、24.34。（37%)、24.99。（13%)、25.28。（91%)、 25.48。（38%)及 29.99。（12%)。圖4顯示如由實例3獲得之呈晶形4的化合物之χ_射線粉末繞射圖，其中該χ-射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Καί 146571.doc -27- 201033178 輻射（λ= 1.5406 A)而獲得。該X-射線繞射圖顯示在所示折射角2Θ下具有相對於圖中最強峰之以下百分比（圓括弧中給出相對峰強度）的相對強度之峰（報告為2-30。2Θ範圍内之蜂且相對強度大於10%): 6.85。（49%)、8.97。（32%)、 11.68。（18%)、12.42。（48%)、13.31。（100%)、13.74。 (66%)、14.63。（22%)、15.57。（60%)、16.69。（20%)、 17.24。（21%)、17.95。（65%)、18.89。（21%)、19.66。 (37%)、20.59° (53%)、21.60。（44%)、21.93。（88%)、 22.55。（40%)、23.89。（37%)、24.99。（24%)、25.5G。⑩ (29%)、26.68。（32%)、27.45。（35%)及 28.68。（15%)。圖5顯示如由實例4獲得之呈非晶形5的化合物之χ_射線粉末繞射圖。圖6顯示如由實例5獲得之呈晶形9的化合物之χ_射線粉末繞射圖，其中該χ_射線粉末繞射圖係藉由使用CU 輻射（λ=1.5406 Α)而獲得。該又_射線繞射圖顯示在所示折射角2Θ下具有相對於圖中最強峰之以下百分比（圓括弧中給出相對峰強度）的相對強度之峰（報告為2_3〇。20範圍内錄之峰且相對強度大於丨〇%) : 6.81。（16%)、7.54。（32%)、 10.60° (28%)、U.41。（43%)、12 ⑽。（34%)、12別。 (34%)、13.60。（35%)、15.04。（21%)、16.06。（10〇%)、 16.84° (24%)、17.42。（24%)、18 〇6。（11%)、18 (2〇%)、18·90。（48%)、19.72。（18%)、19.86。（19%)、 20.07。（56%)、20.46。（26%)、21.02。（66%)、21.35。 (54%)、22.07。（62%)、22.75。（68%)、23.60。（51%)、 146571.doc •28· 201033178 24.16。（56%)、24.86。（79%)、25.14。（31%)、25.440 (14%)、25.63。（15%)、25.98。（35%)、27.36。（56%)及 28.65。（16%)。圖7顯示如由實例6獲得之呈晶形6的化合物之X-射線粉末繞射圖，其中該X-射線粉末繞射圖係藉由使用CU Καί 輻射（λ=1.5406 Α)而獲得。該χ_射線繞射圖顯示在所示折射角2Θ下具有相對於圖中最強峰之以下百分比（圓括狐中 φ 給出相對峰強度）的相對強度之峰（報告為2-30。2Θ範圍内之峰且相對強度大於 10%) : 6.4。（16%)、7.3。（15%)、9.1。 (16%)、11.3。（63%)、12.0。（42%)、12.2。（32%)、12.5。 (23%)、12.9。（81%)、16.3。（92%)、16.8。（40%)、18.2。 (34%)、18.8。（34%)、19.7。（79%)、20.7。（41%)、21.8。 (66%)、22.3。（93%)、24.8。（50%)、25.2。（100%)、26.1。 (52%)、26.5。（58%)及 26.9。（34%)。圖8顯示如由實例7獲得之呈晶形1〇的化合物之χ_射線粉 Φ 末繞射圖，其中該Χ-射線粉末繞射圖係藉由使用Cu Keel 輻射（λ=1.5406 A)而獲得。該χ_射線繞射圖顯示在所示折射角2Θ下具有相對於圖中最強峰之以下百分比（圓括弧中給出相對峰強度）的相對強度之峰（報告為2_2〇。2Θ範圍内之峰且相對強度大於1〇%) : 6 4。（46%)、7 3。（22%)、9 〇〇 (30/。)、11.2。（28%)、11.4。（30%)、12.8。（1〇〇。/0)、13.〇。 (74%)、16.4。（43%)、18]。（33%)及 18 3。（4〇%)。

圖9顯示如由實例8獲得之呈晶形u的化合物之χ_射線粉末繞射圖，其中該X-射線粉末繞射圖係藉由使用Cu W 146571-doe -29- 201033178 輻射（λ=1.5406 A)而獲得。該X-射線繞射圖顯示在所示折射角2Θ下具有相對於圖中最強峰之以下百分比（圓括弧中給出相對峰強度）的相對強度之峰（報告為2_25。2Θ範圍内之峰且相對強度大於10%) . 4.6。（62%)、9.2。（100%)、 13.8。（28%)、14.4。（25%)、14.6。（18%)、17.7。（13%)、 18.4° (12%)及 22.2° (26〇/〇) ° 在圖1至9之X-射線繞射圖中，折射角20標繪於橫軸上且數值係於縱軸上。圖10顯示在25°C下，呈無水晶形1的化合物之重量法蒸汽吸附（GVS)分析之等溫圖。在95% RH下平衡3小時之後，該GV S顯示吸附約〇. 3 %的水份。 146571.doc •30-

Claims

201033178 七、申請專利範園： 1. 一種每當量（2R)_2-{(1S)-6,7-二甲氧基三氟甲基苯基）-乙基]-3,4-二氫-1H-異喹琳-2-基卜N-甲基-2-苯基-乙醯胺鹽酸鹽包含〇.5至5當量HA之化合物（2R)2_ {〇S)-6’7-二甲氧基44244-三氟甲基苯基乙基]_3,4_ 二氫-1H-異喹啉_2_基}以_曱基_2•苯基-乙醯胺鹽酸鹽之水合晶形。 2. 如咕求項丨之水合晶形，其每當量⑽二甲氧基1 [2-(4-二氟甲基_苯基）_乙基]_3,4_二氫_ιΗ異喹琳基} N-甲基-2 -本基-乙醯胺鹽酸鹽包含1至3.$當量 H20。 3. 如請求項1之水合晶形，其每當量（2R)_2_{(is)_6,7二甲氧基1-[2-(4-二氟甲基_苯基）_乙基]_3,4二氫·％異喹琳2基}_N-曱基_2_苯基-乙醢胺鹽酸鹽包含2 5至3 5當量 H20。 4. 如明求項1至3中任一項之水合晶形，其特徵為χ_射線粉末繞射圖中之峰係存在於以下折射㈣：8 4。、13 2。及 17.〇，其中s玄X-射線粉末繞射圖係藉由使用cu &〇11輻射（λ=1.5406 Α)而獲得。 5. 如。月求項中任一項之水合晶形，其特徵為射線粉末繞射圖中之峰係存在於以下折射_ : 8 4。、1〇 4。、 11·1 、11.3 、13.2°、16.3。、16 7。、17 〇。及 19 6。，其中該X-射線粉末繞射圖係藉由使用Cu καΐ輻射 (λ=1.5406 Α)而獲得。 146571.doc 201033178 6.如請求項1至5中任一項之水人曰报而獲得： …一，其可藉由以下步驟 i) ^溫下’將呈無水晶則之化合物（l2g)懸浮 (4 mL)中； Π) :樣品於標準超音波浴中進行2分鐘的超音波降解，理且用機械授拌器在室溫下授拌16小時’對該樣口口進行1分鐘的超音浚降艇考 … 曰庋降解處理，用機械攪拌器在至/JHL下授摔3天，以及對續揭口、隹〜降解處理；肖該樣4…分鐘的超音波叫離心滤出固體且將該固體在92%的相對濕度下儲存。一種醫藥組合物’其包括如請求項!至6中任一項之水人晶形及一種醫藥上可接受的賦形劑。〇 8. 如請求項7之醫藥組合物，其中該醫藥組合物含高含量的水，其中s亥尚含量的水係由以下之比率定義該醫藥組合物中水之基·^厭η 壓疾、A壓對相同溫度下純水之蒸汽其中該比率為至少0.8。 9.如：求項1至6中任一項之水合晶形，或如請求項7或$之醫藥組合物，其係作爲藥劑。 1〇.-種以如請求項！至6中任一項之水合晶形於製備用於預防或治療選自由各種類型的睡眠障礙，各種類型的鱼麼力相關的綜合症、各種類型的精神活性物質使用二用、尋求及復發、健康人群及精神病及神經障礙之各= 146571.doc 201033178 類型的認知障礙、各種類型的進食或飲食障礙組成之群的疾病或失調之醫藥組合物上之用途。 11. 一種以如請求項1至6中任一項之水合晶形於製備用於預防或治療由各種類型的失眠、嗜睡病及過度嗜睡之其他失調、與睡眠相關的張力不全、腿不寧綜合症、睡眠呼吸暫停、時差綜合症、輪班綜合症、睡眠相延遲或提前綜合症或與精神失常相關的失眠組成之群的疾病或失調之醫樂組合物上之用途。 12. 如請求項丨至6中任一項之水合晶形，其係用於預防或治療由各種類型的失眠、嗜睡病及過度嗜睡之其他失調、與睡眠相關的張力不全、腿不寧综合症、睡眠呼吸暫停、時差綜合症、輪班綜合症、睡眠相延遲或提前綜合症或與精神失常相關的失眠組成之群的疾病或失調。 146571.doc