TW201033177A - Addition salts of tromethamine with azabiphenylaminobenzoic acid derivatives as DHODH inhibitors - Google Patents

Description

201033177 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是針對（i)餘 氨μ甘择贫甘朴 竣灰酸胺（tromethamine)與（ii) 基π酸衍生物的新賴水溶性結晶加成鹽以及 月亦針對包括所述鹽之醫藥組合物，使 以及適用於製備所述鹽之方法 1預防或抑制易藉由抑制二氫乳清酸去氫酶來改 η之疾病以及病症的方法，

以及中間物。 【先前技術】 風乳 eS文去氲酶（dihydroorotate dehydrogenase; DH0DH)抑侧是適用於治療、預防或抑制已知易藉由 抑制二氫乳清酸去氫酶來改善之疾病以及病症的化合物， 所述疾病以及病症諸如自體免疫疾病、免疫以及發炎性疾 病破壞性月病（destructive bone disorder)、惡性贅生性 疾病（malignant neoplastic disease )、血管生成相關病症、 ❿ 病毒性疾病以及傳染性疾病。 鑒於藉由抑制二氫乳清酸去氫酶所介導之生理作 用，最近已揭露若干種DHODH抑制劑用於治療或預防以 上所示之疾病或病症。例如參見W02006/044741、 W02006/022442、W02006/001961、W02004/056747、 W02004/056746、W02003/006425、W02002/080897 以及 W099/45926。 在製藥工業中對於配方設計師而言最具挑戰性的任 5 201033177 ίί 用於非經腸(例如細) 一重♦弱水溶性藥物之水溶性是影響其生物可用性之 亶要因素。可制錄不同隸

=化系統)來改良此等弱水溶性藥物= 生自J 化所述ΪΪ專系統均可能需要存在界面活性劑以溶解或乳 Ρ。藥物之溶解性亦可藉由製備其加成鹽來改 良…、而，在一些情況下，由於吸濕性 引水分之過程)或潮解(物質自二 形成i穩定鹽吸收之水中且形成溶液的過程>而 觸綱9’。2!696揭露作為有效dh〇m抑制劑之新穎 氮雜聯苯胺基苯甲酸衍生物。儘管 、 藥理活性，但其具有弱水溶性吕此等化合物已顯示適當 範圍需要水溶性DH0DH抑制劑，其在胃腸阳值 I巳圍且呈物理上以及化學上穩定的不潮解形 ί/ΐΐ 吸濕性以及相對高的溶點。此將允 2-步處理物質（例如藉由微粉化）而無顯著分解“士 j損失或展現多形現象之任何變化以製備醫藥 及調配物。 【發明内容】 現已發現缓血酸胺與氮雜聯苯胺基笨甲酸街生物的 201033177 加成鹽可溶於水且可以結晶形態獲得，其既不吸濕，亦不 鑛且財彳目對冑的溶點。 因此’本發明提供一種（i)緩血酸胺與（ϋ)式（I) 之4雜聯笨胺基苯曱酸衍生物的結晶加成鹽

R1 (I) 其中 R1是由crc：4烷基、c3-c4環烷基以及_cf3所構成的 族群中選出’G1是選自氮原子以及CH、C(CH3)以及C(CF3) 基團，且 _ G2表示視情況經一或兩個選自氣基、氟基、曱氧基、 乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、CF3以及-CONR7R8之取 代8基取代的苯基，其中R7為氫且R8為環丙基或R7以及 R連同其所連接之氮原子一起形成下式基團 —NOCIH2)n 其中η為1， 以及其醫藥學上可接受之溶劑合物。 >本發明亦提供-種包括本發明之鹽以及醫藥 接受之載_醫藥組合物。本發鶴—步提供包括本發 或多種其他治療劑的組合以及包括所述岭之 201033177 本發明亦提供一種治療易藉由抑制二氫乳清酸去氫 酶來改善之病理學病狀或疾病的方法，詳言之，其中所述 病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎（rheumat〇id arthritis)、牛皮癬性關節炎（pS〇riatic arthritis)、僵直性脊 椎炎（ankylosing spondilytis)、多發性硬化症（multiple sclerosis ) 早格納氏肉芽腫病（Wegener’s granulomatosis )、全身性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus)、牛皮癬以及肉狀瘤病，所述方法包括投與 治療有效量之本發明之鹽。本發明進一步提供一種治療方 法，其包括投與治療有效量之本發明之鹽與一或多種其他 治療劑的組合或投料療有效量之包減雜合的醫藥板 合物。 本發明進-步提供本文所述之適用於製備本發明之 |的合成方法以及中間物。 月亦提供如本文所述之本發明之鹽、本發明之鹽 :療劑的組合或包括所述組合之醫藥組合 理與i妝二1 ΐ由抑制二氫乳清酸去氩酶來改善之病 選Γ類風言t ’其中所述病理學病狀或疾病是 炎、牛皮癖性關節炎、僵直性脊椎炎、 發性硬化症、韋袼納氏肉芽腫病 ==病。本發明亦提供本發明之鹽、明： 等疾病之調配物或藥 劑 入i二他治療劑的組合或包括所述組合之醫， 口物的用途’其用於製造供治療此 酋樂、，且 201033177

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I 【實施方式】 ' 當描述本發明之鹽、組合物以及方法時，除非另有指 • 示，否則以下術語具有以下含義。 術語“治療有效量，’是指當向需要治療之患者投與 時足以實現治療之量。 如本文中所使用，術語“治療，，是指對人類患者之疾 病或醫學病狀的治療，其包含： (a) 防止所述疾病或醫學病狀發生，亦即預防性處理 患者； (b) 改善疾病或醫學病狀，亦即使得患者之疾病或醫 學病狀消退； ' (〇抑制疾病或醫學病狀，亦即減缓患者之疾病或醫 學病狀的發展；或 ' (d)減輕患者之疾病或醫學病狀的症狀。 術語“溶劑合物”是指由一或多個溶質分子（亦即本 發明之鹽或其醫藥學上可接受之鹽）與一或多個溶劑分子 ® 所形成之複合物或聚集體。所述溶劑合物通常是具有實質 上固定之溶質溶劑莫耳比的結晶固體。代表性溶劑包含例 如水、乙醇、異丙醇以及其類似物。當溶劑是水時，所形 成之溶劑合物是水合物。 乂 可預防或治療之自體免疫疾病包含（但不限於）類風 濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性 硬化症（multiple sclerosis)、牛皮癬、僵直性脊椎炎、韋 格納氏肉牙腫病、多關節性幼年特發性關節炎 9 201033177 (polyarticular juvenile idiopathic arthritis )、發炎性腸病 (inflammatory bowel disease )(諸如潰瘍性結腸炎 (ulcerative colitis)以及克羅恩氏病（Crohn’s disease))、 萊特爾氏症候群（Reiter’s syndrome)、肌肉纖維疼痛以及 1 型糖尿病（type-1 diabete)。 可預防或治療之免疫以及發炎性疾病包含（但不限 於）哮喘、慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、呼吸窘迫症候群（reSpirat〇ry distress syndrome)、急性或慢性胰腺炎、移植物抗宿主疾病（graft versus-host disease )、慢性肉狀瘤病（chronic sarcoidosis )、 移植排斥反應、接觸性皮膚炎（contact dermatitis)、異位 性皮膚炎（atopic dermatitis )、過敏性鼻炎（allergic rhinitis)、過敏性結膜炎（allergic conjunctivitis)、貝切特 氏症候群（Behcet syndrome)、發炎性眼病（inflammat〇ry eye condition )(諸如結膜炎以及葡萄膜炎）。 可預防或治療之破壞性骨病包含（但不限於）骨質疏 鬆症、骨關節炎以及多發性骨趙瘤相關骨病（multiple myeloma-related bone disorder ) ° 可預防或治療之惡性贅生性疾病包含（但不限於）前 列腺癌、卵巢癌以及腦癌。 可預防或治療之血官生成相關病症包含（但不限於） 企管瘤、眼部新血管生成（ocular ne〇vascularizati〇n)、黃 斑變性（macular degeneration )或糖尿病性視網膜病 (diabetic retinopathy )。 201033177 可預防或治療之病毒性疾病包含（但不限於）人類免 疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus ; HIV)感染、 肝炎以及細胞巨大病毒感染（cytomegalovirus infection )。

可預防或治療之傳染性疾病包含（但不限於）敗血 症、敗血性休克（septic shock)、内毒素性休克（endotoxic sh〇ck)、革蘭氏陰性敗jk症（Gram negative sepsis )、中毒 性休克症候群（toxic shock syndrome )、志賀桿菌病 (Shigellosis)以及其他原蟲感染（諸如瘧疾）。 如本文中所使用，術語烧基包含具有1至4個碳原 子、較佳1至2個碳原子之視情況經取代之直鏈或分支鏈 烴基。所述烷基上之較佳取代基為齒素原子以及羥基，更 佳為_素原子。 適合之烷基的實例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、第二丁基以及第三丁基。較佳為甲基。最佳為未 經取代之甲基。 如本文中所使用，本發明之通用結構中所存在 “視情況經取代”。此意謂此絲可未鋒代或在任何位 ，上經上述取代基中之—或多個（例如卜2或3個）取代。 當存在兩個或兩個以上取代基時，各取代基可相同或不 、=燒基触核取代，經丨或2 _絲代，或為全齒 烧基更佳為未經取代之絲或全岐基。全自烧基 經鹵素原子置換之炫基。較佳全自燒基為-❿ 貌基最佳未經取代。 11 201033177 如本文中所使用，術語鹵素原子包含氯、氟、溴或碘 原子’通常為氟、氣或溪原子，最佳為漠或襄。術語齒基 在用作字首時具有相同含義。 如本文中所使用，術語環烷基包含視情況經取代之飽 和碳環基，且除非另外規定，否則環烷基通常具有3至4 個瑗原子。所述環烧基上之較佳取代基為鹵素原子以及經 基，更佳為鹵素原子。

適合之環烷基的實例包含環丙基以及環丁基。較佳 環丙基。 ” 如本文中所使用’本發明之通用結構中所存在的環烧 基“視情驗取代”。此意謂此環絲可未練代或在任 何位置上經上述取代基中之—❹個（例如卜2或3個 取代。當城基帶有2個或2個以上取代基時，所述取代 基可相同或抑。魏基上讀錄魅為自素原子以及 經基。環絲較絲轉代，經i或2她基或㈣ 基取代。 環烧基更佳未經取代。

環烧基最佳為未經取代之環丙基。 *在本發實施财，在式⑴之氮雜聯苯胺基苯 甲=生物中’R表示甲基或環丙基，較佳為環丙基，盆 可視情況經i、2或3 _自时料叹絲 取 代。呈現為R1之甲基以及環丙基較佳未經取代。戈土取 在本發明之另—實施例中，在式 苯甲酸衍生物中’G1是選自氣原子以及CH基團= 12 201033177 氮原子。 在式（I)之氮雜聯苯胺基 經一或兩個選自氯基、氟 、三氟甲氧基以及CF3之 在本發明之又一實施例中，在式 苯甲酸衍生物中，G2表示視情況經一 基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基、三 取代基取代的苯基。 2更佳地，在式（I)之氣雜聯苯胺基笨甲酸街生物中， G表示視情況經一或兩個選自氟基以及CF3之取代基取代 的苯基。 在本發明之一較佳實施例中，在式（1)之氮雜聯苯胺 基苯曱酸衍生物中，R1表示甲基或環丙基，較佳為環丙 基，其可視情況經卜2或3個選自齒素原子以及羥基之取 代基取代；G1是選自氮原子以及CH基團，較佳為氮原子； 且G2表示視情況經一或兩個選自氯基、氟基、甲氧基、乙 氧基、異丙氧基以及三氟曱氧基以及cf3 (較佳為氣芙以 *㈤之取代基取代的苯基。 基較佳未經取代。 Φ 備受關注的是以下鹽： 5-環丙基-2-{[2-(2,6-二氟苯基)嘧咬_5_基]胺基}苯曱 酸緩血酸胺鹽、 5-環丙基-2-{[2-(2-(三氟曱基）苯基）嘧啶_5_基]胺基} 苯甲酸緩血酸胺鹽、 5-甲基-2-{[6-(2,3-二氟苯基)τ•比咬基]胺基}苯曱酸 緩血酸胺鹽， 以及其醫藥學上可接受之溶劑合物。 13 201033177

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HO 、 （II)。 通常，緩血酸胺與本發明之5_環 Ο 甲基)苯基)哺咬_5_基笼审㈣士1基{[2-(2-(二鼠 於式（ΠΙ) 土』胺基}本甲酸的本發明之結晶鹽對應 ΗΟ. ΗΟ ΟΗ

(III) ◎ 通常’緩血酸胺與本發明之5_ _ 4 基）*1比唆-3-美1晚盆、— 土 _{[6~(2,3-—氟本 (IV) 土 土}本甲酸的本發明之結晶鹽對應於式 Η0. ΗΟ

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上文所定義之鹽 14 201033177 以及醫藥學上可接受之軸的醫藥組合物。 療劑==所:=及合-:多— 與-本文所述之本發明之鹽、本發明之鹽 ❹ ❹ 物，其用於二底Γ療劑的組合或包括所述組合之醫藥組合 理學：狀或：:法f士抑制二氫乳清酸去氫酶來改善之病 選自類風詳言之，其中所述病理學病狀或疾病是 ㈣以月μ #納氏肉牙腫病、全身性紅斑狼瘡、牛 賴-νϊί病。本發财涵蓋本發明之鹽、本發明之 :;勿的治療劑的組合或包括所述組合之醫藥組 本於明於製造供治療此等疾病之調配物或藥劑。 酶來蓋—㈣療祕㈣制二氫乳清酸去氮 ==學?狀或疾病的方法，詳言之，其中所述 炎、僵直性i椎ΐ疋ί自類風濕性關節炎、牛皮癬性關節 ί身多發性硬化症、韋格納氏肉芽腫病、 與治療有效旦、牛麟以及肉狀翻，所述方法包括投 法，其包括^盥^月mf日月亦涵蓋一種治療方 治療劑的纟且/二，纽本㈣之鹽與-或多種其他 合物。、轉有效量之包括所述組合的醫藥組 通用合成程序 15 201033177 本發明之鹽可使用本文所述之方法以及程序或使用 類似方法以雜縣製備。應瞭解當給定典型或較佳製程 條件（亦即反應溫度'日摘、反應物之莫耳比、溶劑、壓 ^等）時’除㈣有制，亦可使用其他縣條件。 取佳反應條件可騎使用之敎反麟或溶㈣變化，值 所述條件可㈣胃此項技術麵㈣規優化程序來確定。 提供製備本發明之㈣方法作為本發明之其他實施 例且由以下程序來說明。

本發明之鹽可由相應式⑴之錄聯苯祕苯曱酸 生物以及購自例如Aldrich之緩血酸胺合成。 適合於此反應之惰性稀釋劑包含（但不限於）丙綱、 乙腈、乙酸乙酯、氯仿、砂_二甲基甲醯胺、乙醇、異丙 醇、石肖基甲烧、碳酸二甲醋、甲醇、甲基第三丁細、四 氮七南、二異丙鱗、環己烧、丁醇、水、3-戊酮、甲苯、 =以及.異及其_物，以及其混合 況含水）。 ^

任-以上反應完成後’可藉由諸如沈澱、濃縮、離< 以及其類似方法之任―習知方法㈣與反應混合物分離。 應瞭解當給定特定製程條件（亦即反應溫度 、時間^ 反應物之莫耳比、溶劑、壓力等）時，除非另有說明，^ 則亦可使用其他製程條件。 明之水溶性鹽通常每莫耳#量游離驗含有介方 二4奸、耳當量與U5莫耳當量之間的式⑴之氮雜耳 本減本憎衍生物，更通常騎莫耳當量雜驗含有乡 16 201033177 1莫耳田量式（ι)之氮雜聯苯胺基苯甲酸衍生物。 ，本發明之方法中所述之莫耳比可容易地藉由熟習此 項，術者可用之錄方法來確定。舉例而言，所述莫耳比 :谷易藉自HNMR來確定。或者，元素分析以及高效液 目層析（HPLC)方法可用於確定莫耳比。 實例— 、 總則。試劑、起始物質以及溶劑是購自商業供應商且 按原樣使用。 ，一些式（I)之氮雜聯苯胺基苯甲酸衍生物與廣泛多 2醫藥學上可接受之驗（包括氨、精胺酸、膽驗、離胺 二甲醇鎮、葡甲胺、甲醇鉀以及緩血酸胺）在多種不同 3樂學上可接受之溶劑（包含丙酮、乙腈、乙酸乙酷、氯 一、二甲基甲醯胺、乙醇、異丙醇、硝基甲烷、碳酸 二甲S曰、甲醇、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、二異丙醚、 ❹ 二已烷、丁醇、水、3-戊酮、甲苯、氯苯以及乙酸異丁醋） 中形成之鹽進行結晶測試。 曰 由精胺酸、膽驗、甲醇鎂以及甲醇卸形成之鹽結 阳，但吸濕。另外，所述鹽中之一些鹽具有不同多晶相。 方面，由離胺酸以及葡甲胺形成之鹽產生油狀物或非 :型固體。最後，所有使用氨獲得之固體均對應於酸，此 明鹽在結晶過程期間分解。 、 僅本發明之鹽既不吸濕，亦不潮解且具有相對較高的 ，點，此允許將其微粉化且其具有長期穩定性並且不呈 多晶相。 17 201033177 以下實例中說明製備本發明之加成鹽之尤其較好的 方法。 - 使用 DSC-821 Mettler-Toledo 儀器第 5117423874 號獲 得差示掃描熱量測定（differential scanning calorimetry ; DSC)熱分析圖。將樣品稱量至鋁盤中，將鋁蓋置於樣品 上且用黃銅棒壓縮。於30。(：下平衡樣品且以l(Tc/分鐘加 熱至350°C。使用銦以及辞標準物校準儀器。 使用裝備有通用衰減全反射（ATR)附件之perkin

Elmer Spectrum One FT-IR儀器第70749號獲得紅外光譜 ® 學（infrared spectroscopy ; IR)光譜。將固體樣品直接引 入ATR中。接收範圍為650 cm·1至4000 cm·1。 使用 Igasorp Hiden Isochema 儀器（第 IGA-SA-066 號） 獲得動態蒸氣吸著(Dynamic Vapour Sorption; DVS )概況。 初始穩定期後’對於各樣品獲得至少兩條等溫線（於25。〇 下）：0至95%相對濕度之水汽吸著以及95%相對濕度至乾 燥之水汽解吸。以10%濕度步驟完成兩條等溫線，其中各 步驟之最短時間為1〇分鐘且最長時間為3〇分鐘。 ❹ 實例1 . ί?備5-環丙基_2-{[2-(2,6-二氟苯基)癌咬-5_ 基]胺基}苯甲酸緩血酸胺鹽 將5-環丙基_2_{[2-(2,6-二氟苯基)嘧啶_5_基]胺基}苯 曱酸（5GG毫克’ 135毫莫耳）以及缓血酸胺（166毫克， 1.35毫莫耳）懸浮於5毫升乙醇中。加熱所得混合物至回 流溫度（78 C )，且添加乙醇直至達到完全溶解（〇5毫升）。 攪拌相應溶液1小時，冷卻至室溫，種晶且於〇。〇下攪拌 18 201033177 隔仪濾出固體，用冷乙醇洗蘇且於8〇。〇真空（5_7毫巴） '下乾燥4小時，得到〇.502公克（產率75%)呈淺黃色固 -體狀之鹽’其中殘餘乙醇含量為1%。為了降低固體中之 殘餘办劑含篁，研磨1〇〇毫克且接著於9〇。匸真空（5_7毫 巴）下乾燥4小時；殘餘乙醇含量降低至0.6%。 圖1說明5-環丙基_2_{[2_(2,6_二氣苯基)癌咬_5_基]胺 基}苯曱酸緩錢胺鹽之DSC熱分析圖。樣品展現對應於 Φ 帛熔化或分解之於起始166°CT的高吸熱。絲示樣品未 轉化成任何其他多形體且未經歷任何分解，由此證實其高 穩定性。 圖2说明5-環丙基_2-{p_(2,6-二氟苯基)嘧啶_5_基]胺 基}苯曱酸緩血酸胺鹽之DVS圖案。於8〇% (12%增加） 以及90%( 6.1%增加）相對濕度（)下量測到質量增加。 根據結果，所述鹽不吸濕且不展現滯後現象。 圖3說明5-環丙基-2-{[2-(2,6-二氟苯基)嘧啶_5_基]胺 基}苯甲酸緩血酸胺鹽之IR光譜。於3175、2847、1621、 〇 1578、1462、1450、1420、1374、1332、1291、1265、1230、 1185、1144、1067、1049、1034、1014、998、938、900、 852、817、797、781、716以及666 cm-1下出現特徵信號。 實例2 :製備5-環丙基-2-{P-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶 _5_基]胺基}苯曱酸緩血酸胺鹽 將5-環丙基_2-{[2_(2-(三氟甲基)苯基)癌啶_5_基]胺基) 苯甲酸（200毫克，0.50毫莫耳）以及緩血酸胺（6〇 6毫 克，0.50宅莫耳）溶解於2毫升乙醇中且於45°C下擾拌 201033177 15分鐘 肘此5物旋轉蒸發至乾。 加至淡棕色固體中，且於4() 異丙基岭添 自然地冷卻至室溫且攪拌2㈣鐘。使混合物 二異丙基醚洗務且於5吖真空下乾 率97%)呈灰白色固體狀之緩血酸胺鹽到52宅克（產 圖4說日月5-環丙基_2—{[2_(2_(三氣 基]胺基}苯曱酸緩灰酸胺鹽之Dsc敎分析^基口)^-5_ 應於鹽熔化或分解之於起始urt 樣加展現對

去祕纽μ C的熱。此表示樣品 未轉化成任何其他多形體且未經歷任何分解， 高穩定性。 貝一 圖5說明5_環丙基_2_{[2_(2_(三氟甲基)笨基)嘧啶-5_ 基]胺基}苯甲酸緩血酸胺鹽之DVS圖案。於80% (34% 增加)以及95% (7.0%增加）相對濕度（RH)下量測到質 量增加。根據結果，所述鹽略微吸濕且不展現滯後現象。 圖6說明5-環丙基-2-{[2-(2-(三氟甲基)苯基)痛啶_5_ 基]胺基}苯曱酸緩血酸胺鹽之IR光譜。於2925、1633、

1564、1513、1455、1381、1310、1275、1173、1107、1066、 1041、1033、937、908、865、823、802、770、749、682 以及664 cm·1下出現特徵信號。 實例3 :製備5-甲基-2_{[6-(2,3-二氟苯基户比啶-3-基] 胺基}苯甲酸緩血酸胺鹽 將5-甲基-2-{[6-(2,3-二氟苯基)吡啶-3-基]胺基}苯甲 酸（100毫克，0.29毫莫耳）以及緩血酸胺（35毫克，〇.29 毫莫耳）懸浮於3毫升乙醇中且於75°C下攪拌1小時。將 20 201033177 ί 混合物旋轉蒸發至乾。將3毫升二異丙基醚添加至黃色固 ' ，且於50°C下攪拌30分鐘。使混合物自然地冷卻至 室溫且擾拌15分鐘。濾出固體’用〇.5毫升二異丙基醚洗 務且於5〇。(：真空下乾燥’得到125毫克（產率93%)呈黃 色固體狀之鹽。 圖7說明5_甲基_2·{[6-(2,3-二氟苯基户比啶-3-基]胺基} 苯甲酸緩血酸胺鹽之DSC熱分析圖。樣品展現對應於鹽熔 φ 化之於起始122°C下的主要吸熱，以及對應於鹽分解之於 起始215Ϊ下的寬吸熱。其已藉由使用同一儀器進行之熱 解重量分析（thermogravimetric analysis ; TGA)證實。此 表示樣品未轉化成任何其他多形體且於低溫下未經歷任何 分解，由此證實其高穩定性。 圖8說明5-甲基-2-{[6·(2,3-二氟苯基)吡啶-3-基]胺基} 苯甲酸緩血酸胺鹽之DVS圖案。於80% (1.8%增加）以 及90% (5.1%增加）相對濕度（RH)下量測到質量增加。 根據結果，所述鹽不吸濕且不展現滞後現象。 _ 圖9說明5-甲基-2·{[6-(2,3-二氟苯基)吡啶-3-基]胺基} 苯曱酸緩血酸胺鹽之IR光譜。於2488、1679、1588、1524、 1473、1379、1313、1224、1212、1136、1112、1030、934、 905、844、825、814、790、783、754、744、713、691 以 及666 cm-1下出現特徵信號。

水溶性測試_L 測定室温下實例U於水中之溶解性，以及相應游離 酸之溶解性。結果展示於以下表1中。 21 201033177 實例 產物 於25°C下之水 溶性（毫克/毫 升，呈酸形式） 比較 實例1 5-環丙基-2_{[2-(2,6-二氟苯基)嘧啶_5_ 基]胺基}苯甲酸 0.030 實例1 5-環丙基-2-{[2-(2,6-二氟苯基）嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸緩血酸胺鹽 1.780 比較 實例2 5-環丙基-2-{[2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶 -5-基]胺基}苯甲酸 0.003 實例2 5-環丙基-2-{[2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶 -5-基]胺基}苯甲酸缓血酸胺鹽 0.139 比較 實例3 5_甲基-2-{[6-(2,3-二氟苯基)《比啶_3_基] 胺基}苯甲酸 . » · 0.007 實例3 5-曱基-2-{[6-(2,3-二氟苯基)吼啶-3-基] 胺基}苯甲酸緩血酸胺鹽 0.540 如由所述表中可見，本發明之鹽呈現高於相應游離酸 之溶解性。由5-壞丙基-2-{[2-(2,6-二氣苯基)鳴唆-5-基]胺 基}苯甲酸缓血酸胺鹽（實例1)獲得尤其較好的結果。 醫藥組合物 本發明之醫藥組合物包括本發明之鹽或其醫藥學上 可接受之溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑。 本發明之鹽適用於治療或預防已知易藉由用二氫乳 清酸去氳酶之抑制劑治療來改善的疾病。所述疾病包含（但 不限於）類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎 22 201033177 炎、多發性硬化症、韋格納氏肉芽腫病、全身性紅斑护 ' 牛皮癖以及肉狀瘤病。 x - 在治療6知㈣由用二魏清酸錢酶之抑制劑治 療來改善的疾病中，本發明之鹽亦可與其他活性化合物組 合。 D 、 本發明之組合可視情況包括一或多種其他已知適用 於治療自體免疫疾病、免疫以及發炎性疾病、破壞性骨病、 Φ 惡性贅生性疾病、血管生成相關病症、病毒性疾病以及傳 染性疾病之活性物質，所述活性物質諸如為 單株抗體，諸如英利昔單抗（lnfliximab)、塞妥珠單抗 (Certolizumabpegol)、戈利木單抗（Golimumab)、阿達木 單抗（Adalimumab)以及來自 Applied Molecular Evolution 之AME-527 ; ( b )抗代謝物化合物，諸如咪唾立賓 (Mizoribine)、環填醯胺（Cyclophosphamide)以及氮雜硫 代嘌吟（Azathiopirine) ; (c) |弓調神經填酸酶（pp_2B) 抑制劑/INS表現抑制劑’諸如環抱徽素a ( cyclosporine © A )、他克莫司（Tacrolimus )以及來自is〇technika之 ISA-247 ;( d )環加氧酶抑制劑，諸如醋氯芬酸 (Aceclofenac )、雙氯芬酸（Diclofenac )、塞内昔布 (Celecoxib )、羅非昔布（R〇fecoxib )、依託昔布 (Etoricoxib )、伐地昔布（Valdecoxib )、盧米羅可 (Lumiracoxib )、西米昔布（Cimicoxib )以及來自 Laboratorios Almirall (S.A.)之 LAS-34475 ; (e) ΓΝΤ-α 拮抗劑，諸如依那西普（Etanercept )、來那西普 23 201033177 (Lenercept )、奥那西普（Onercept )以及培那西普 (Pegsunercept) ; (f) NF-κΒ (NFKB)活化抑制劑，諸如 柳氮確胺°比啶（Sulfasalazine)以及艾拉莫德（lgUratim〇d); (g) IL-1受體拮抗劑’諸如阿那白滯素（Anakinra)以及 來自Amgen之AMG-719 ;(h)二氫葉酸還原酶 (Dihydrofolate Reductase ; DHFR)抑制劑，諸如甲胺〇票〇令 (Methotrexate )、胺基蝶吟（aminopterin )以及來自 Chelsea 之CH-1504 ; ( i )肌苷5’-單磷酸去氫酶（inosine 5’-Monophosphate Dehydrogenase ; IMPDH)之抑制劑，諸 如咪嗤立賓、病毒嗤（Ribavirin)、嗟嗤η夫琳（Tiazofurin)、 阿米替韋（Amitivir )、黴盼酸嗎琳乙醋（Mycophenolate mofetil )、利巴味定（Ribamidine )以及美泊地布 (Merimepodib) ; (j)糖皮質激素（Glucocorticoid)，諸如 潑尼龍（Prednisolone)、曱潑尼龍（Methylprednisolone)、 地塞米松（Dexamethasone )、皮質醇（Cortisol )、氫皮質 酮（Hydrocortisone )、曲安奈德（Triamcinolone acetonide )、 氟輕松（Fluocinolone acetonide )、醋酸氟輕松 (Fluocinonide )、特戊酸氣可托龍（Clocortolone pivalate )、 醋丙氫皮質酮（Hydrocortisone aceponate )、確庚曱潑尼龍 (Methylprednisolone suleptanate )、丁酸丙酸倍他米松 (Betamethasone butyrate propionate )、δ-皮質 _ (Deltacortisone )、δ-去氫皮質酮（Deltadehydrocortisone )、 潑尼松（Prednisone )、地塞米松磷酸納（Dexamethasone sodium phosphate)、曲安西龍（Triamcinolone)、戊酸倍他 201033177 ! 米松（Betamethasone valerate )、倍他米松 (Betamethasone )、氫皮質酮丁二酸鈉（Hydrocortisone sodium succinate)、潑尼龍鱗酸鈉（Prednisolone sodium phosphate)、丙丁酸氫皮質酮（Hydrocortisone probutate) 以及二氟潑尼酯（Difluprednate ) ; ( k )抗CD20單株抗體， 諸如利妥昔單抗（Rituximab )、奥伐木單抗（Ofatumumab )、 奥克珠單抗（Ocrelizumab )以及來自 Trubion Pharmaceuticals 之 TRU-015 ; (1) B 靶向細胞療法，諸如 BLYSS、BAFF、TACI-Ig 以及 APRIL ; (m) p38 抑制劑， 諸如 AMG-548 (來自 Amgen)、ARRY-797 (來自 Array

Biopharma )、乙二磺酸氯美噻唑（Chlormethiaz〇le edisylate)、多拉莫德（Doramapimod)、PS-540446 (來自 BMS)、SB-203580、SB-242235、SB-235699、SB-281832、 SB-681323、SB-856553 (所有均來自 GlaxoSmithKline)、 KC-706 (來自 Kemia)、LEO-1606、LEO-15520 (所有均 來自 Leo )、SC-80036、SD-06 (所有均來自 Pflzer )、 ❹ RWJ-67657(來自 R.W· Johnson)、R〇-3201195、R〇-44〇2257 (所有均來自 Roche )、AVE-9940 (來自 Aventis )、 SCIO-323、SCIO-469 (所有均來自 Scios)、TA-5493 (來 自 Tanabe Seiyaku)以及 VX-745、VX-702 (所有均來自 Vertex)以及西班牙專利申請案第ES2303758號以及第 ES2301380號中所主張或描述之化合物；（n ) Jak3抑制劑， 諸如來自 Pfizer 之 CP690550(他斯替尼（tasocitinib));^)

Syk抑制劑，諸如R_ii2、R_4〇6以及R_788 (所有均來自 25 201033177

Rigel); ( ρ )ΜΕΚ 抑制劑’諸如 ARRY-142 886、ARRY-43 8162 (所有均來自 Array Biopharma )、AZD-6244 (來自 AstraZeneca )、PD-098059、PD-0325901 (所有均來自 Pfizer) ; (q) P2X7受體拮抗劑，諸如來自AstraZeneca之 AZD-9056 ; ( r ) SIP 1 促效劑’諸如芬戈莫德（Fingolimod )、 來自 Sankyo 之 CS-0777 以及來自 Actelion 之 R-3477 ; ( s) 抗CD49單株抗體’諸如那他珠單抗（Natalizumab) ; (t) 整合素抑制劑，諸如西侖吉肽（Cilengitide)、非拉司特 (Firategrast)、鹽酸伐拉格特（vaiategrast hydrochloride)、 ◎ SB-273005、SB-683698 (所有均來自 Glax())、來自 Sanofi-Aventis 之 、來自 Roche 之 R_1295、來自 BMS 之 BMS-587101 以及來自 UCB Celltech 之 CDP-323 ; (u)抗CD88單株抗體，諸如艾庫珠單抗（Eculizumab) 以及培克珠單抗（Pexelizumab) ; (v) IL_6受體拮抗劑， 諸如來自InKine之CBP-1011以及來自Amgei^c_326 ; (w)抗IL-6單株抗體，諸如艾匹莫單抗（ElsiUm〇mab)、 來自 Centocor 之 CNTO-328 以及來自 Vaccinex 之 νχ_3〇 ; ❹ (X)抗CD152單株抗體’諸如埃皮木單抗（Ipmmumab) 以及替II木單抗（Tieilimumab);(y)包括與人類免疫球 蛋白G1之部分連接的人類細胞毒性τ淋巴細胞相關抗原 4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen ; CTLA_4)之 細胞外域的融合蛋白，諸如阿巴西普（Abatacep〇 ; (z) 適用於治療骨路病症之藥劑，諸如雙膦酸鹽，諸如替魯膦 酸二鈉（Tiludronate disodium)、氣屈麟酸二納（a〇dr〇瞻 26

201033177 • I disodium)、帕米膦酸二納（Disodium pamidronate)、依替 膦酸二納（Etidronate disodium )、西地風（Xydiphone ) ( K、 Na鹽）、阿命膦酸納（Alendronate sodium)、奈立膦酸鹽 (Neridronate )、二甲基-APD、奥帕膦酸（Olpadronic acid ) 鈉鹽、米諾膦酸（Minodronic acid)、阿坡胺（Apomine)、 水合伊班膦酸納（Ibandronate sodium hydrate)以及利塞膦 酸納（Risedronate sodium) ;( aa) VEGF Try 激酶抑制劑， 諸如旅加他尼八納（Pegaptanib octasodium)、丁二酸凡塔 藍尼（Vatalanib succinate)、索拉非尼（Sorafenib)、範得 它尼（Vandetanib )、蘋果酸舒尼替尼（Sunitinib malate )、 西地尼布（Cediranib )、鹽酸帕吐帕尼（Pazopanib hydrochloride )以及來自 AEterna Zentaris 之 AE-94 卜（bb ) 其他對於自體免疫疾病有效之化合物，諸如金鹽（Gold salt )、羥氣啥（hydroxydoroquinine )、青黴胺 (Penicilamine)、K-832、SMP114 以及 AD452 ; (cc)嘌呤 -核苷磷酸化酶抑制劑，諸如鹽酸氟羅德辛（F〇r〇desine hydrochloride )、來自 Albert Einstein College of Medicine 之 R-3421、CI-972 以及 CI-1000(兩者皆來自 pflzer);(dd) 抗RANKL單株抗體，諸如狄諾塞麥（Denosumab) ; (ee) 抗CD25單株抗體’諸如伊諾莫單抗（In〇lim〇mab)、達昔 單抗（Dacliximab)、巴利昔單抗（Basiliximab)以及來自 美國國豕癌症協會（Us National Cancer Institute )之 LMB 2 ’（ ff)組蛋白去乙醯酶（Hist〇ne Deacetyiase; HDAC ) 抑制劑諸如瓦羅西司納（Divaipr〇ex s〇(jium)、乙醯地那 27 201033177 林（Acetyldinaline)、縮肽（Depsipeptide)、丁酸納、苯基 丁酸納、伏林司他（Vorinostat)、來自 Mitsui 之 MS-27-275、 丙戊酸、N-經基-N'-3-%b唆基辛二醯胺（Pyroxamide)、三 _ 丁酸甘油醋（Tributyrin)、來自 TopoTarget 之 PX-105684、 來自 MethylGene 之 MG-0103、來自 TopoTarget 之 G2M-777 以及來自Celera之CG-781 ; ( gg )抗群落刺激因子 (GM-CSF )單株抗體，諸如來自 KaloBios 之 KB-002 ; (hh) 干擾素’包括干擾素β la，諸如來自Biogen Idee之 Avonex、來自 CinnaGen 之 CinnoVex 以及來自 EMD Serono ❹ 之利比（Rebif)，以及干擾素β lb，諸如來自Schering之 倍泰龍（Betaferon)以及來自Berlex之倍泰龍（Betaseron); (ii)免疫調郎劑’诸如來自Biogen Idec/Fumapharm AG之 BG-12(反丁烯一酸竹生物），拉嗜莫德（laquinijnod) (Teva and Active Biotech)或乙酸格拉替美（glatimmeracetate) (Teva);以及（jj)腺苷胺基水解酶抑制劑，諸如來自Merck

Serono 之克拉屈濱（Cladribine)。 ^當使用本發明之鹽治療類風濕性關節炎、牛皮癬性關 ❹ 節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、韋格納氏肉芽腫病、 全身性紅斑狼瘡、牛皮癬以及肉狀瘤病時’宜使用本發明 之鹽與其他已知適用於治療所述疾病之活性化合物的組 合，所述疾病諸如為類風驗_炎、牛皮癣性關節炎、 僵直性脊椎炎、多發性硬化症、韋格納氏肉芽腫病、全身 性紅斑狼瘡、牛皮癬以及肉狀瘤病。 與本發明之鹽組合以治療或預防類風濕性關節炎、牛 28 201033177 i i ; 皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、核納氏 == 丨At身性紅斑狼瘡、牛皮癬或肉狀瘤病的尤其較 -佳活)·生劑為（a)抗TNF_a單株抗體，諸如 塞妥珠單抗、戈利木單抗、阿達木單抗以及來自；p；ed

Molecular Εν—之 ΑΜΕ·527 ; (b) TNF a 拮抗劑，諸 如依那西普、來那西普、奥那西普以及培那西普；（c)約 調，經構_ (PP_2B)抑侧麵表現抑糊，諸如環 ❹ 孢械素A、他克莫司以及來自Isotechnika之ISA-247 ; (d) IL-1受體拮抗劑，諸如阿那白滯素以及來自Amgen之 AMG-719 ; (〇抗CD20單株抗體，諸如利妥昔單抗、奥 伐木單抗、奥克珠單抗以及來自TruW〇n ph_讀此也 之TRU-015，（f) p38抑制劑，諸如AMG_548 (來自 ^ngen)、ARRY-797 (來自 Array Biopharma)、乙二磺酸 軋美售°坐、多拉莫德、PS-540446(來自BMS)、SB-203580、 SB-242235、SB-235699、SB-281832、SB-681323、SB-856553 (所有均來自 GlaxoSmkhKline)、KC-706 (來自 Kemia)、 ❹ leo_1606、le〇_15520(所有均來自 Leo)、SC-80036、SD-06 (所有均來自 Pfizer)、RWJ-67657 (來自 R.W. Johnson)、 RO-3201195、RO-4402257 (所有均來自 R0Che )、AVE-9940 (來自入\^111^3)、8(1!10-323、801〇-469(所有均來自8(^〇3)、 TA-5493 (來自 Tanabe Seiyaku )以及 VX-745、VX-702 (所 有均來自Vertex)以及西班牙專利申請案第ES23〇3758號 以及第ES2301380號中所主張或描述之化合物；（g)NF-KB (NFKB)活化抑制劑，諸如柳氮磺胺吡啶以及艾拉莫德； 29 201033177 (h)二氫葉酸還原酶（DHFR)抑制劑，諸如甲胺嗓呤、 胺基蝶呤以及來自Chelsea之CH-1504; ( n ) JAK3抑制劑， 諸如來自Pfizer之CP690550 (他斯替尼）；（ρ) ΜΕΚ抑制 劑，諸如 ARRY-142886、ARRY-438162 (所有均來自 Array

Biopharma)、AZD-6244 (來自 AstraZeneca)、PD-098059、 ❹ PD-0325901 (所有均來自Pflzer) ; (r) Slpi促效劑，諸如 芬戈莫德、來自Sankyo之CS-0777以及來自Acteli〇n之 R-3477;(hh)干擾素，包括干擾素pia，諸如來自出吨如 Idee 之 Avonex、來自 CinnaGen 之 CinnoVex 以及來自 EMd

Serono之利比；以及干擾素p lb，諸如來自Schering之倍 泰龍以及來自Berlex之倍泰龍；㈤免疫調節劑，諸如^ 自 Bi〇genIdec/FumaphannA(^BG_12 (反丁婦二酸街生 物）；以及（jj)腺苦胺基水解酶抑制劑.，諸如来自 Serono之克拉屈濱。 〇 ，發明之組合可用於治療易藉由抑制二氫乳清酸去 f來改善之病症。因此，本發明涵蓋治療此等病症之方 =途以及本發日狀組合祕製造供治療轉病症之藥劑的 所^^症讀佳實例_賴性㈣炎、 關銘* Γ 牛皮癬及肉狀瘤病，更佳為類風繩 節炎^雜關節炎从牛祕且最佳_風濕性關 視待治療之病症性質而定，本發明之組合中的活性化 30 201033177

I .合物可藉由任何合適之途徑來投與，例如經口（以糖漿、 二？膠囊、口含錠、控制釋放製劑、快速溶解製劑等形 =’（以乳膏、軟膏、洗劑、鼻用噴霧或氣溶膠等形 式），藉由注射（皮下、皮内、肌肉内、靜脈内等）或藉由 吸入（以乾粉、溶液、分散液等形式）。 、。且σ中之活性化合物（亦即本發明之鹽以及其他視情 ^存在之活性化合物）可在同—s藥組合物中投與或在欲 e 帛於藉由相同或不同途徑分開、同時、伴隨或依序投與之 不同組合物中共同投與。 本發明之-個實施例由一種分裝部分之套組組成，豆 =本發明之鹽以及關於與另—種適治療類風濕性關 、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、 早格納氏肉芽腫病、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬以及肉狀瘤 病之活性化合物同時、同步、分開或依序組合使用之說明 書。 本發明之另-個實施例由一種包裝組成，其包括本發 曰月之鹽以及另-種適用於治療類風濕性關節炎、牛皮癬性 關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、韋格納氏肉芽腫 病、全身^生紅斑狼瘡、牛皮癬以及肉狀瘤病之活性化合物。 醫藥調配物宜呈單位劑型且可依藥劑學技術中熟知 之任一方法製備。 適合於經口投與之本發明之調配物可呈如下形式：不 連續單位，諸如膠囊、藥囊（sachet)或錠劑，各含有預 疋里之活性成份，粉末或顆粒；於水性液體或非水性液體 31 201033177 中之洛液或料液；或水包域體乳液或油包水液體乳 液。活性成份亦可呈大丸劑（bolus)、舐劑（electuary)或 糊劑形式。 糖衆調配物一般將基本上由化合物或鹽於具有調味 劑或著色劑之液體載劑（例如乙醇、花生油、撖模油、甘 油或水）中之懸浮液或溶液組成。 田！ σ物呈錠劑之形式時，可使用通常用於製備固體 調配物之任何醫藥載劑。所述載劑之實例包含硬脂酸鎮、 /月 月膠阿拉伯膠（acacia)、硬脂酸、殿粉、乳糖以 及蔗糖。 ㈣^ =藉由視情況與—或多種獅成份—起壓縮或 絲人翻備。壓製鍵劑可藉由在合適之機器中壓縮視情況 錄二合由=== 二===粉末狀化合物的混合物來製備。所述鍵 性成===刻痕且可進行調配以提供其中活 時“:ΐ慮通常用於製備分散液或心之 二：劑，例如水性樹膠（aqueous grnn)、_去 -欺或油類，且將其併入軟明膠膠囊中。、’、、’’、 呈 0 ❹ 用於藉由吸入局部傳遞至肺之乾粉組合物可例如 32 201033177 例如，膠之膠囊以及藥筒（eart]ridge)或例如層壓紹羯之 發泡藥（blister)形式，以用於吸入器或吹入器中。調配 m用於吸人本發明之化合物⑽合叙粉末基質 (載Μ物質）（諸如乳糖或殿粉）之粉末混合物。較佳使用 乳糖。每—膠誠藥筒-般可含有介於2微克與15〇微克 ==療活性成份。或者，活性成份可在無賦形劑之 ❹ ❹ 用於經鼻傳遞之典型組合物包含上述用於吸入之组 合物且進一步包含呈存於惰性媒劑（諸如水）中之溶液或 懸^液形式的非加壓組合物’其視情況與習知_劑（諸 2緩衝劑、抗微生_、張力__及黏 合且可藉由鼻泵投與。 Ρ劑），且 典型Μ皮以及透皮麻物包括f知水性或非水性媒 片或軟膏、洗劑或糊劑，或呈力·更膏劑、貼 糊 =====、峨計量式氣 當然，達成治療效果所需之各活性劑的量將 性劑、投藥途徑、所轉之倾以 广/ 疾病而變化。 H疋病症或 有效劑量通常在每曰2_2〇〇〇毫克活性成份 内:日劑量可以每日-或多次治療、較佳！至 = 形式投與。活性成份較佳每日投與—或兩次。療之 當使用活性劑之組合時，預期所有活性劑均將同時或 33 201033177 時間上極接近地投與。.者，一 用中而其^劑在-天中稍晚的時二^ 二性劑可每曰服用兩次而其他活性劑每曰服 行。較佳，或分開進 式作為組合物(調配物)㈣

2 方製備5。，。°°個各含有⑽毫克5_環丙基 份^^_5.基}苯甲酸緩血酸胺鹽 活性 — —一' ΓI τι ------ 3公斤 早水合-- T〇^ 〇·1公斤 膠態―― - 玉米殿粉 麻Hfe碰奴 ----一 叹月曰敗娱 〇·2公斤 ----'

程序 口經由60篩目篩將上述成份過篩，且裝載至合適之混 合器中並填充至50,〇〇〇個明膠膠囊中。 組合物實例2 由以下配方製備50,000個各含有50亳克5-環兩基 -2-{[2-(2,6-二氟苯基)嘧啶_5_基]胺基}苯甲酸緩血酸胺鹽 (活性成份）之錠劑： 34 201033177 活性成伤7 2.5 公7 微晶纖g - 1.95 碎 經喷霧乾療^[^ … 9.95 ^ 羧甲基澱粉 硬脂醯反丁烯二酸納 0.1 公7 膠態二氧化矽 一 ^ 0.1 ^ 程序 使所有粉末均通過孔徑為0.6毫米之篩，隨後在合適 之混合器中混合20分鐘且使用9毫米盤狀平坦的斜刃衝壓 機（bevelledpunch)壓縮為300毫克錠劑。所述錠劑之崩 解時間為約3分鐘。 【圖式簡單說明】 圖1說明5-環丙基-2-{[2-(2,6-二氟苯基)嘧啶·5_基]胺 基}苯甲酸緩血酸胺鹽之DSC熱分析圖。 圖2說明5-環丙基-2-{[2-(2,6_二氟苯基)嘧啶_5_基]胺 基}苯曱酸緩血酸胺鹽之DVS圖案。 圖3說明5_環丙基-2-{[2_(2,6·二氟苯基)嘴咬-:5-基]胺 基}苯曱酸緩血酸胺鹽之IR光譜。 圖4說明5-環丙基-2-{[2-(2-(三氟甲基)苯基)嚷咬-5-基]胺基}苯甲酸缓企酸胺鹽之DSC熱分析圖。 圖5說明5-環丙基-2-{[2-(2-(三氟甲基)苯基)喊唆-5-基]胺基}苯曱酸缓血酸胺鹽之DVS圖案。 圖6說明5-環丙基-2-{[2-(2-(三氟甲基)苯基)喊会5-基]胺基}苯曱酸缓血酸胺鹽之IR光譜。 35 201033177 圖7說明5-曱基-2-{[6-(2,3-二氟苯基)《比啶-3-基]胺基} 苯曱酸緩血酸胺鹽之DSC熱分析圖。 · 圖8說明5-曱基-2-{[6-(2,3-二氟苯基)吡啶-3-基]胺基} . 苯曱酸缓血酸胺鹽之DVS圖案。 圖9說明5-甲基-2-{[6-(2,3-二氟苯基)吡啶-3-基]胺基} 苯曱酸緩血酸胺鹽之IR光譜。 【主要元件符號說明】 _ _ ❹

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Claims (1)

1. 201033177 \ 七、申請專利範圍： 1. 一種（i)緩血酸胺與（ii)式（I)之氮雜聯苯胺 基苯甲酸衍生物的結晶加成鹽

   R1 ❹ （I) 其中 R1是由CrC4烷基、C3-C4環烷基以及-CF3所構成的 族群中選出’G1是選自氮原子以及CH、C(CH3)以及C(CF3) 基團，且 G2表示視情況經一或兩個選自氣基、氟基、甲氧基、 乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、CF3以及-CONR7R8之取 2基取代的笨基，其中r7為氫且R8為環丙基或R7以及 魯 R8連同其所連接之氮原子一起形成下式基團 /^(CH2)n —VJ 其中η為1， 以及其醫藥學上可接受之溶劑合物。 知2.如申請專利範圍第丨項所述之鹽，其中在所述式 2氮雜聯苯胺基苯曱酸衍生物中，Rl是由甲基或環丙基所 構成的族群中選出。 3.如申請專利範圍第2項所述之鹽，其中在所述式（工） 之氮雜聯苯胺基苯甲酸衍生物中，R1表示環丙基。 37 201033177 述犬L 述申請專利範11巾任-項所述之鹽，其中在所 之氮雜聯苯胺基苯曱酸衍生物中，Gl是選自氮 原于以及CH基團。 之申請專利範圍第4項所述之鹽，其中在所述式⑴ ： 本胺基苯甲酸衍生物中，G1表示氮原子。 6如剐述申請專利範圍中任一項所述之鹽，其中在所 迷式（1)之氮雜聯苯胺基苯曱酸衍生物中，&表示視情

   一 ί兩個選自氣基、氟基、甲氧基、乙氧基、異丙氧 土、二氣甲氧基以及CF3之取代基取代的苯基。 > 7.如申請專利範圍第6項所述之鹽，其中在所述式（1) 2鼠雜，苯胺絲甲贿生物巾，G2表*視情驗一或兩 選自氟基以及CF3之取代基取代的苯基。 8·如申睛專利範圍第1項所述之鹽，其中在所述式（I) 之氮雜聯苯胺基苯甲酸衍生物中，Rl是由甲基或環丙基所 構2成的族群中選出；G】是選自氮原子以及CH基團；且 G2表示視情況經一或兩個選自氣基、氟基、甲氧基、乙氧

   基、異丙氧基以及三氟甲氧基以及CF3之取代基取代的苯 基0 9. 如申請專利範圍第8項所述之鹽，其中在所述式（1) 之氣雜聯苯胺基苯甲酸衍生物中，R1表示環丙基；G1表示 氮原子；且G2表示視情況經一或兩個選自氟基以及CF3 之取代基取代的苯基。 3 10. 如申請專利範圍第1項所述之鹽，其由以下所構 成的族群中選出： 38 201033177 S二=ί:2·(2,6·二氟苯基)嘧啶-5-基]_苯甲 緩血::之，2’似二氟苯•比啶各基]胺基}苯甲酸 以及其醫藥學上可接受之溶劑合物。 ❺ ❷ &垂種醫藥組合物，其包括治療有效量之如前述申 =專利範财任―項所述之独及醫㈣上可接受之二 12. 如申請專利範圍第u項所述之醫藥組合物，其中 所述組σ物進-步包括治療有效量之—或多種其他治 劑。 ’、 13. 如申請專利範圍第12項所述之醫藥組合物，其中 所述其他治療劑是選自： / )抗JNF-α單株抗體，諸如英利昔單抗（Infliximab )、 塞妥珠單抗（Certolizumab pegol )、戈利木單抗 (Golinmmab)、阿達木單抗（Adalinnmiab)以及來自 Appiied Molecular Evolution 之 AME-527 ; b) TNF-α拮抗劑，諸如依那西普（Etanercept)、來那 西普（Lenercept)、奥那西普（〇nercept)以及培那西普 (Pegsunercept)； c) 鈣調神經磷酸酶（PP-2B)抑制劑/ins表現抑制劑， 諸如環孢黴素A(cyclosporineA)、他克莫司（Tacrolimus) 39 201033177 以及來自 Isotechnika 之 ISA-247 ; d) IL-1受體拮抗劑，諸如阿那白滯素（Anakinm)以 及來自 Amgen 之 AMG-719 ; 、e)抗CD20單株抗體’諸如利妥昔單抗（Rituximab )、 奥伐木單抗（Ofatumumab)、奥克珠單抗（〇creliz_b) 以及來自 Trubion Pharmaceuticals 之 TRU-015 ; f) P38抑制劑，諸如AMG-548 (來自Amgen)、 ARRY-797 (來自Array Biopharma)、乙二績酸氯美。塞唑 (Chlomiethiazole edisylate)、多拉莫德（D〇ramapim〇d)、 PS-540446 (來自 BMS )、SB-203580、SB-242235、 SB-235699、SB-281832、SB-681323、SB-856553 (所有均 來自 Glax〇SmithKline)、KC-706(來自 Kemia)、LEO-1606、 LEO-15520 (所有均來自 Le〇)、SC-80036、SD-06 (所有 均來自 Pfizer )、RWJ-67657 (來自 R.W. J〇hns〇n )、 RO-3201195、RO-4402257(所有均來自 Roche)、AVE-9940 (來自 AVentis)、SCIO-323、SCIO-469(所有均來自 Scios)、 TA_5493 (來自 Tanabe Seiyaku)以及 VX-745 以及 VX-702 (所有均來自Vertex ); g) NF-κΒ (NFKB)活化抑制劑，諸如柳氮確胺^比唆 (Sulfasalazine)以及艾拉莫德（Iguratim〇d); h ) — 虱葉酸還原酶（Dihydrofolate Reductase ; DHFR) 抑制劑，諸如甲胺喋呤（Meth〇trexate )、胺基蝶呤 (aminoPterin)以及來自 Chelsea 之 CH-1504; n) JAK3抑制劑，諸如來自pflzer之cp69〇550 (他 201033177 斯替尼（tasocitinib )); p) MEK 抑制劑，諸如 ARRY-142886、ARRY-438162 (所有均來自 Array Biopharma )、AZD-6244 (來自 AstraZeneca )、PD-098059、PD-0325901 (所有均來自 Pfizer )； r) S1P1促效劑，諸如芬戈莫德（Fingolimod)、來自 Sankyo 之 CS-0777 以及來自 Actelion 之 R-3477 ; hh)干擾素’包括干擾素β ia，諸如來自Biogen Idee 之 Avonex、來自 CinnaGen 之 CinnoVex 以及來自 EMD Serono之利比（Rebif);以及干擾素β ib，諸如來自Schering 之倍泰龍（Betaferon )以及來自Berlex之倍泰龍 (Betaseron)； (ii)免疫調郎劑’諸如來自Biogen Idec/Fumapharm AG 之BG-12 (反丁烯一酸衍生物）；拉喧莫德（iaqUinim〇d) (Teva and Active Biotech )或乙酸格拉替美（glatiramer acetate) (Teva);以及 (jj)腺皆胺基水解轉抑制劑，諸如來自MerckSerono 之克拉屈濱（Cladribine)。 14. 一種組合’其包括如申請專利範圍第1項至第1〇 項中任一項所述之鹽以及一或多種如申請專利範圍第13 項中所定義之其他治療劑。 Η.如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述之 鹽、如申請專利範圍第u項至第13項中任一項所述之醫 藥組合物或如申請專利範圍第14項所述之組合，其用於治 201033177 療易藉由抑制一氧乳清酸去氫酶（dihydroorotate dehydrogenase)來改善之病理學病狀或疾病。 . 16.如申請專利範圍帛I5項所it之鹽、醫藥組合物或_ 組合’其中所述病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎 bheumatoid arthritis )、牛皮癬性關節炎（啊咖 gmnUl〇mat〇SiS )、全身性紅斑狼瘡（systemic lupus erythemat〇SUS)、牛皮癬以及肉狀瘤病。 ❹

   組合物或如申請專鄕㈣Μ項所述之紙合。、 arthdtis)、僵直性脊椎炎（ankylosing spondilytis) 、多發性 硬化症（mu_e scler〇sis)、韋格納氏肉芽腫病（⑽陳，3 如申請專利範圍第u項至第13 一 42