TW201032811A - Sodium salt of 5-cyclopropyl-2-{[2-(2,6-difluorophenyl)pyrimidin-5-yl]amino}benzoic acid as DHODH inhibitor - Google Patents

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201032811 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 芙1脸是針對5_環丙基-2_{[2-(2,6-二氣苯基)錢_5_ 二★土本甲酸之水溶性結晶鈉鹽以及其溶劑合物。本發 允包括所述鹽之醫藥組合物，使用其治療、預防或 二、日由抑制—氫乳清酸去氫酶來改善之疾病以及病症 、方法’以及_於製備所述鹽之方法以及中間物。 ❹

【先前技術】 一氫乳 $ 酸去氫酶（dihydroorotate dehydrogenase; DH0DH)抑制劑是適用於治療、預防或抑制已知易藉由 抑制二氫乳清酸錢酶纽善之赫以及病症的化合物， 所述疾^及病症諸如自體免疫錢、免疫以及發炎性疾 病、破壞性骨病（destructive b〇ne disorder)、惡性贅生性 疾病（malignant neoplastic disease )、血管生成相關病症、 病毒性疾病以及傳染性疾病。 鑒於藉由抑制二氫乳清酸去氫酶所介導之生理作 用，最近已揭露若干種DH0DH抑制劑用於治療或預防以 上所示之疾病或病症。例如參見w〇2〇〇6/〇4474l、 W02006/022442 > W02006/001961 > W02004/056747 > W02004/056746、W02003/006425、W02002/080897 以及 W099/45926 ° 在製藥工業中對於配方設計師而言最具挑戰性的任 務之一是將弱水溶性藥物併入欲用於非經腸（例如靜脈内） 201032811 或經口投與之有效醫藥組合物中。 一.f:喜弱水溶性藥物之水溶性是影響其生物可用性之 化』使用多種不同系統(乳液、微乳液、自乳 或微爲化系統）來改良此等弱水溶性_之溶解性。然 而’所有此等系統均可能需要存在界面活 乳 化所述藥物。 冷砰:¾孔 ”物之溶解性亦可藉由製備其加成鹽來改 良。…、而’在—些情況下，由於吸濕性（物質經由吸收或 吸附作用自大氣吸引水分之過程）或潮解（物質自大氣吸 收水分直至其轉於所吸收之水巾且形液的過程），而 形成不穩定鹽。 W02009/02祕揭露作為有效dh〇dh抑制劑之5_ 環丙基·2·{[2·(2,6·:氟苯基)射_5_基]胺基}苯甲酸以及 其他氮雜聯苯絲苯f酸魅物。鮮此化合物已顯示適 當藥理活性’但其具有弱水溶性。 因此’需要水溶性DHODH抑制劑，其在胃腸pH值 範圍内亦可溶，且呈物理上以及化學上穩定的不潮解形 式’具有可接受程度之吸濕性以及相對高的熔點。 許進-步處理物質（例如藉由微粉化）而無顯著分解、結 晶度損失或展現多形現象之任何變化以製備醫藥組合物以 及調配物。 【發明内容】 現已發現5-環丙基-2-{[2-(2,6-二氟苯基)嘧咬_5基]胺 201032811 基}苯甲酸鈉鹽可溶於水且可以結晶形態獲得，其既不吸 濕，亦不潮解且具有相對高的熔點。 因此，本發明提供一種5-環丙基-2-{[2-(2,6-二氟苯基) 嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸之結晶鈉鹽以及其醫藥學上可接受 之溶劑合物。 本發明亦提供一種包括本發明之鹽以及醫藥學上可 接文之載_醫藥組合物。本發明進—步提供包括本發明

之鹽以及—❹種其他治療_組合錢包括所述組合之 醫藥組合物。

本發明亦提供-種治療錢由抑制二氫乳清酸去氯 酶來改善之病理學病狀或疾病的方法，詳言之，其中所述 病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎（细誠。W art ntis、牛皮癬性關節炎（psGriatie)、僵直性脊 椎炎Uniting sP〇ndilytis)、多發性硬化症（m ―嶋）:拿格納氏肉芽遁病（p 啊Ul麵t0sls )、全身性紅斑㈣（挪咖/ erythematosus)、牛皮癖以及肉狀瘤病 P 治療有效量之本發明之鹽。本發 括技與 法，其包括投與治療有效量之本二巧= ::劑的組合或投與治療有效量之包括所述組 鹽的本坊叙翻於μ本發明之 本發明亦提供如本文所述之本發明之鹽、本發明之鹽 201032811 與-或多種其他治療綱組合或包括所軌合 i學易藉ΐ抑制二氫乳清酸去氫酶來改善之: 友疾病，詳吕之，其中所述病理學 β ，自類風祕關節炎、牛皮癬性關節炎、僵紐脊椎=疋 廇韋格納氏肉芽腫病、全身性紅斑狼瘡、牛 ί:=:病。本發明亦提供本發明之鹽、本發明之 【實施方式】 示方法時， 時足3現=量”是騎向需要轉之患者投與 病或療，，是指對人類患者之疾 患者(；）防止所述疾病或醫學紐發生，亦即預防性處理 學病Lb=善疾賴醫學餘，亦蚊得患者之疾病或醫 學病==疾;或醫學病狀，亦即減緩患者之疾病或醫 ⑷減輕患者之疾病銭學病狀的症狀。 術⑺办劑合物，是指由一或多個溶質分子（亦即本 201032811 發明之鹽或其醫藥學上可接受之鹽）與一或多個溶劑分子 所形成之複合物或聚集體。所述溶劑合物通常是具有實質 上固定之溶質溶劑莫耳比的結晶固體。代表性溶劑包含例 如水、乙醇、異丙醇以及其類似物。當溶劑是水時，所形 成之溶劑合物是水合物。 可預防或治療之自體免疫疾病包含（但不限於）類風 濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、全身性紅斑狼瘡、'多發性 ❹ 硬化症（multiple sclerosis)、牛皮癬、僵直性脊椎炎、韋 格納氏肉牙腫病、多關節性幼年特發性關節炎 (polyarticular juvenile idiopathic arthritis)、發炎性腸病 (inflammatory bowel disease )(諸如潰瘍性結腸炎 (ulcerative colitis)以及克羅恩氏病（Crohn，s disease))、 萊特爾氏症候群（Reiter’s syndrome)、肌肉纖維疼痛以及 1 型糖尿病（type-1 diabete)。 可預防或治療之免疫以及發炎性疾病包含（但不限 於）哮喘、f笑性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary ❿ disease，COPD )、呼吸窘迫症候群（respiratory distress syndrome)、急性或慢性胰腺炎、移植物抗宿主疾病（graft versus-host disease )、慢性肉狀瘤病（chronic sarcoidosis )、 移植排斥反應、接觸性皮膚炎（contact dermatitis)、異位 性皮膚炎（atopic dermatitis )、過敏性鼻炎（allergic rhinitis)、過敏性結膜炎（allergic conjunctivitis)、貝切特 氏症候群（Behcet syndrome )、發炎性眼病（inflammatory eye condition)(諸如結膜炎以及葡萄膜炎）。 201032811 可預防或治療之破壞性骨病包含（但不限於）骨質疏 鬆症、骨關節炎以及多發性骨聽瘤相關骨病（multiple myeloma-related bone disorder) ° 可預防或治療之惡性贅生性疾病包含（但不限於）前 列腺癌、卵巢癌以及腦癌。 可預防或治療之血管生成相關病症包含（但不限於） 血管瘤、眼部新血管生成（ocular neovascularizati〇n)、黃 斑變性（macular degeneration )或糖尿病性視網膜病 (diabetic retinopathy )。 可預防或治療之病毒性疾病包含（但不限於）人類免 疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus ; HIV )感染、 肝炎以及細胞巨大病毒感染（Cyt〇megai〇virus infecti〇n)。 可預防或治療之傳染性疾病包含（但不限於）敗血 症、敗血性休克（septic shock)、内毒素性休克（end〇toxic shock)、革蘭氏陰性敗血症（Gram negative sepsis)、中毒 性休克症候群（toxic shock syndrome )、志賀桿菌病 (Shigellosis)以及其他原蟲感染（諸如瘧疾）。

通常’ 5-環丙基_2_{[2-(2,6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基} 苯曱酸之結晶鈉鹽對應於式（D 201032811

NaO \^〇

(I)

本發明亦涵蓋包括治療有 》m蘊與-γμ - 爆男双垔之如上文所疋義之鹽 以及醤樂子上可接党之載劑的醫藥組合物。 明之—實施例中，所述醫藥組合物進一步包括 > 口療有政里之一或多種其他治療劑。 本發^亦針對包括本發明之鹽以及 療劑的組如及包括所馳合之醫藥組合物。

本發明亦針對如本文所述之本發明之鹽、本發明之鹽 與-J多種其他治療劑的組合或包括所述組合之醫藥組合 物’J於治療易藉由抑制二氫乳清酸去氫酶來改善之病 理學病狀或疾病’詳言之，其中所述病理學病狀 選自類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、 多發性硬化症、韋格納氏㈣_、全身性紅斑狼瘡、中 皮癬以及肉狀瘤病。本發明亦涵蓋本發明之鹽、本發明之 鹽與-或多種其他治療_組合或包括所述組合之醫藥组 合物的用途，其用於製造供治療此等疾病之調配物或藥劑。 本發明亦涵蓋—種治療易藉由抑制二氫乳清酸去氫 酶來改善之顏學病狀或疾病的方法，詳言之，盆中所述 9 201032811 病理學病狀或疾病是選自類風渴 炎、僵直性脊椎炎、多發性硬 格皮癬性關節 與治«料之本枝包括投 法，其包括投與治療有效量之本函盍—種治療方 治療劑敝合或投與絲有效量 衫種其他 合物。 ㈣^之包括所逑組合的醫藥組 通用合成程序 本發明之鹽可使用本文所述之方法以 類似方法以及程縣製備。絲解當給定典型或較^製輕 條件（亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓 力等）時’除非另有卿’否财可使用其他製程條件。 最佳反應條件可隨所使用之特定反應物或溶劑而變化，但 所述條件可由熟習此項技術者藉由常規優化程序來確定。 提供製備本發明之鹽的方法作為本發明之其他實施 例且由以下程序來說明。 本發明之鹽可由5-環丙基-2-{P-(2,6-二氟笨基)嘧咬 -5-基]胺基}苯甲酸以及購自例如Scharlau之氫氧化鈉或甲 醇鈉（較佳氫氧化鈉）合成。 適合於此反應之惰性稀釋劑包含（但不限於）丙酮、 乙腈、乙酸乙酯、氯仿、/二甲基甲醯胺、乙醇、異丙 醇、硝基曱烷、碳酸二甲酯、曱醇、甲基第三丁基醚、四 氫0夫喃、二異丙醚、環己烧、丁醇、水、3-戊酮、曱苯、 氟苯以及乙酸異丁酯以及其類似物，以及其混合物（視情 201032811 況含水）。 任一以上反應完成後，可藉由諸如沈澱、濃縮、離心 以及其類似方法之任一習知方法將鹽與反應混合物分離。 應瞭解當給定特定製程條件（亦即反應溫度、時間、 反應物之莫耳比、溶劑、壓力等）時，除 則亦可使用其他製程條件。 、 δ 否 φ 本發明之核㈣it t每料#量 約㈣莫耳當量與U5莫耳當：驗 二款苯基)純5_基]胺基}苯甲酸的更通;ς 莫耳當量游祕含有約i莫耳當量5_環 ^ 氟苯基)嘧啶_5·基]胺基}苯甲酸。 土-2-{[2-(2,6-二 項技 實例 按原^用試劑、起始_以及溶劑是鱗自商業供應商且 甲酷n^2_{[2~(2’6_二氟苯_紅基]胺基}笨 膽驗、離胺酸、甲醇鎂、葡曱胺、甲醇卸 在多種不同醫藥學上可接受之溶劑（魏=鈉） 酸乙醋、氯仿、跡二甲基甲酿胺、乙醇两== 甲烧、碳酸二甲醋、甲醇、甲基第三丁細、、：=基 11 201032811 一異丙_、環己烧、丁醇、水、3-戊_、甲笨、氣苯以及 乙酸異丁酯）中形成之鹽進行結晶測試。 由L精胺酸、膽鹼、甲醇鎂以及甲醇鉀形成之鹽結 晶，但吸濕。另外，所述鹽中之一些鹽具有不同多晶相。 另一方面，由離胺酸以及葡甲胺形成之鹽產生油狀物或非 晶型固體。最後，所有使用氨獲得之固體均對應於酸，此 表明鹽在結晶過程期間分解。 僅本發明之鹽既不吸濕’亦不潮解且具有相對較高的 熔點，此允許將其微粉化且其具有長期穩定性並且不呈現 〇 多晶相。 以下實例中說明製備本發明之鹽之尤其較好的方法。 使用 DSC-821 Mettler-Toledo 儀器第 5117423874 號獲 得差示掃描熱量測定(differential scanning cal0rimetry ; DSC)熱分析圖。將樣品稱量至銘盤中，將銘蓋置於樣品 上且用黃銅棒壓縮。於3〇t：下平衡樣品且以1〇χ：/分鐘加 熱至350°C。使用銦以及辞標準物校準儀器。 使用裝備有通用衰減全反射（ATR)附件之perkin

Elmer Spectrum One FT-IR儀器第70749號獲得紅外光譜學 (infrared spectroscopy ; IR)光譜。將固體樣品直接引入 ATR中。接收範圍為65〇 cm-i至4〇〇〇 。 使用 Igasorp Hiden Isochema 儀器（第 IGA-SA-066 號） 獲知·動態蒸氣吸著（Dynamic Vapour Sorption; DVS )概況。 初始穩定期後’對於各樣品獲得至少兩條等溫線（於25。〇 下）：0至95%相對濕度之水汽吸著以及95%相對濕度至乾 12 201032811 燥之水汽解吸。以10%濕度步驟完成兩料溫線，其中各 步驟之最短時間為10分鐘且最長時間為3〇分鐘。、 實例1 :製備5-環丙基-2-{[2-(2,6-二氟笨基)嘧啶·5_ 基]胺基}苯曱酸鈉睡

m ^將氫氧化鈉（11.1毫克，0.27毫莫耳）之甲醇（〇2 毫升）溶液添加至5_環丙基_2_{|>(2,6_二1苯基)較_5_ 基]胺基}苯甲酸（1〇〇毫克，〇·27毫莫耳）於5毫升異丙 醇中之懸浮液中。於回流溫度（82。〇下加熱所得溶液i 小時，冷卻至室溫且於〇。〇下攪拌8小時。濾出固體，用 冷異丙醇洗滌且於l〇〇°C真空（5-7毫巴）下乾燥4小時， 得到0.092公克呈淺黃色固體狀之鹽（產率83%)。殘餘溶 劑：1.6%異丙醇。 ' 圖1說明5-環丙基_2-{[2-(2,6-二氟苯基)嘧啶_5_基]胺 基}苯甲酸鈉鹽之DSC熱分析圖。樣品展現可能對應於晶 形轉變之於起始24(TC下的寬吸熱以及可能對應於鹽熔化 之於起始337 C下的窄吸熱。此表示樣品於低溫_中等溫度 下未經歷任何分解，由此證實其高穩定性。 圖2說明5-環丙基-2-{P-(2,6-二氟苯基)嘧啶_5·基]胺 基}苯曱酸鈉鹽之DVS圖案。於80%( 0.7%增加）以及90% (4.2°/。增加）相對濕度（RH)下量測到質量增加。根據結 果’所述鹽不吸濕且不展現滯後現象。 圖3說明5-環丙基-2-{[2-(2,6-二氟苯基)嘧啶·5-基]胺 基}苯甲酸鈉鹽之IR光譜。於3232、1627、1575、1466、 1439、1393、129卜 1269、1227、1168、1052、102卜 1001、 13 201032811 932、888、859、833、809、801、757、718 以及 675 cm·1 下出現特徵信號。 水溶性測試： 測定室溫下實例1於水中之溶解性，以及相應游離酸 之溶解性。結果展示於以下表1中。 實例 產物 於25°c下之水溶性（毫 克/毫升，呈酸形式） 比較1 實例1 5_環丙基·2-{[2-(2,6-二氟苯基)喷啶 -:5-基]胺基}苯甲酸 0.03 實例1 >環丙基-2-{[2·(2,6_二氟苯基)嘧啶 苯甲酸納鹽_ 1.87 如由所述表中可見’本發明之鹽呈現高於相應游離酸 之溶解性。 . 醫藥組合物 可接w藥組合物包括本發明之鹽或㈣藥學上 接又之冷劑合物以及醫藥學上可接受之載劑。 清酸剌H絲肋心__二氫乳 不限於）來改善的疾病。所述赫包含（但 牛皮癖；=韋格納氏肉芽腫病、全身一、 療來ί善° ί2°易11由n乳清酸去氫酶之抑制劑治 合。 、騎’本發明之鹽亦可與其他活性化合物組 201032811 本發明之組合可視情況包括一或多種其他已知適用 於治療自體免疫疾病、免疫以及發炎性疾病、破壞性骨病、 惡性贅生性疾病、企管生成相關病症、病毒性疾病以及傳 染性疾病之活性物質’所述活性物質諸如為：（&)抗TNF_a 單株抗體’諸如英利昔單抗（Infliximab )、塞妥珠單抗 (Certolizumab pegol)、戈利木單抗（Golimumab)、阿達木 早抗（Adalimumab)以及來自 Applied Molecular Evolution 之AME-527，（b)抗代謝物化合物，諸如味嗤立賓 ® ( Mizoribine)、環磷醯胺（Cyclophospliamide )以及氮雜硫 代嘌呤（Azathiopirine) ; (c)鈣調神經磷酸酶（pp_2B) 抑制劑/INS表現抑制劑’諸如環抱徽素a ( cyclosporine A )、他克莫司（Tacrolimus )以及來自isotechnika之 ISA-247 ;( d )環加氧酶抑制劑，諸如醋氨芬酸 (Aceclofenac )、雙氣芬酸（Diclofenac )、塞内昔布 (Celecoxib )、羅非昔布（R〇feeoxib )、依託昔布 (Etoricoxib )、伐地昔布（Valdecoxib )、盧米羅可 ❹ （Lumiracoxib )、西米昔布（cimicoxib )以及來自

Laboratorios Almirall (S.A.)之 LAS-34475 ; (e) TNF-a 括抗劑’諸如依那西普（Etanercept )、來那西普 (Lenercept )、奥那西普（〇nercept )以及培那西普 (Pegsunercept) ; (f) NF-κΒ (NFKB)活化抑制劑’諸如 柳氮績胺σ比咬（Sulfasalazine )以及艾拉莫德（Iguratimod ); (g) IL-1受體拮抗劑，諸如阿那白滯素（Anakinra)以及 來自Amgen之AMG-719 ; ( h )二氫葉酸還原酶 15 201032811

(Dihydrofolate Reductase ; DHFR)抑制劑，諸如甲胺嗓呤 (Methotrexate )、胺基蝶呤（aminopterin )以及來自 Chelsea 之CH-1504，（i)肌芽5'-单填酸去氮酶（inosine 5'-Monophosphate Dehydrogenase ; IMPDH)之抑制劑，諸 如^^坐立賓、病毒嗤（Ribavirin )、嗟峻α夫琳（Tiazofurin )、 阿米替韋（Amitivir )、黴酚酸嗎啉乙酯（Mycophenolate mofetil )、利巴咪定（Ribamidine )以及美泊地布 (Merimepodib) ; (j)糖皮質激素（Glucocorticoid)，諸如 潑尼龍（Prednisolone)、曱潑尼龍（Methylprednisolone)、 地塞米松（Dexamethasone )、皮質醇（Cortisol )、氫皮質 酮（Hydrocortisone)、曲安奈德（Triamcinolone acetonide)、 氟輕松（Fluocinolone acetonide )、醋酸氟輕松 (Fluocinonide )、特戊酸氯可托龍（Clocortolone pivalate)、 醋丙氳皮質酮（Hydrocortisone aceponate )、績庚甲潑尼龍 (Methylprednisolone suleptanate )、丁酸丙酸倍他米松 (Betamethasone butyrate propionate ) 、δ-皮質銅 (Deltacortisone)、δ-去氫皮質酮（Deltadehydrocortisone)、 潑尼松（Prednisone)、地塞米松填酸納（Dexamethasone sodium phosphate)、曲安西龍（Triamcinolone)、戊酸倍他 米松（Betamethasone valerate )、倍他米松 (Betamethasone )、氳皮質酮丁二酸納（Hydrocortisone sodium succinate)、潑尼龍填酸納（Prednisolone sodium phosphate )、丙丁酸氫皮質 _ ( Hydrocortisone probutate ) 以及二氟潑尼酯（Difluprednate) ; (k)抗CD20單株抗體， 16 201032811 諸如利妥昔單抗（Rituximab )、奥伐木單抗（Ofatumumab )、 奥克珠單抗（Ocrelizumab )以及來自Trubion Pharmaceuticals 之 TRU-015 ; (1) B 靶向細胞療法，諸如 BWSS、BAFF、TACI-Ig 以及 APRIL ; (m) p38 抑制劑， 諸如 AMG-548 (來自 Amgen)、ARRY-797 (來自 Array

Biopharma )、乙二磺酸氯美噻唑（Chl〇rmethiaz〇le edisylate)、多拉莫德（Doramapimod)、PS-540446 (來自 BMS )、SB-203580、SB-242235、SB-235699、SB-281832、 ® SB-681323、SB.856553 (所有均來自 GlaxoSmithKline)、 KC-706 (來自 Kemia)、LEO-1606、LEO-15520 (所有均 來自 Leo )、SC_80036、SD-06 (所有均來自 Pflzer )、 RWJ-67657(來自 R.W. J〇hnson)、R〇-3201195、RO-4402257 (所有均來自 Roche )、AVE-9940 (來自 Aventis )、 SCIO-323、SCIO-469 (所有均來自 Scios)、TA-5493 (來 自 Tanabe Seiyaku)以及 VX-745、VX-702 (所有均來自

Vertex)以及西班牙專利申請案第ES23〇3758號以及第 ❹ ES2301380號中所主張或描述之化合物；（n) JAK3抑制 劑’諸如來自 Pfizer 之 CP690550(他斯替尼（tasocitinib )); (ο) Syk抑制劑，諸如R_U2、R_4〇6以及R_788 (所有均 來自 Rigel) ; (p) MEK 抑制劑，諸如 ARRY-142886、 ARRY-438162 (所有均來自 Array Biopharma)、AZD-6244 (來自 AstraZeneca)、PD-098059、PD-0325901 (所有均來 自Pfizer广（q) P2X7受體拮抗劑，諸如來自AstraZeneca 之AZD-9056 ; ( r ) S1P1促效劑，諸如芬戈莫德 17 201032811 (Fingolimod)、來自 Sankyo 之 CS-0777 以及來自 Acteli〇n 之R-3477 ; (s)抗CD49單株抗體，諸如那他珠單抗 (Natalizumab ) ; ( t )整合素抑制劑，諸如西命吉肽 (Cilengitide )、非拉司特（Firategrast )、鹽酸伐拉格特 (Valategrast hydrochloride)、SB-273005、SB-683698 (所 有均來自 Glaxo)、來自 Sanofi-Aventis 之 HMR-1031、來 自Roche之R-1295、來自BMS之BMS-587101以及來自 UCB Celltech 之 CDP-323 ; (u)抗 CD88 單株抗體，諸如 艾庫珠單抗（Eculizumab)以及培克珠單抗（pexeiizumab) ; © (v) IL-6受體拮抗劑，諸如來自InKine之CBP-1011以及 來自Amgen之0326 ; (w)抗IL-6單株抗體，諸如艾匹 莫單抗（Elsilimomab)、來自 Centocor 之 CNTO-328 以及 來自Vaccinex之VX-30 ; (X)抗CD152單株抗體，諸如 埃皮木单抗（Ipilimmnab )以及替兹木單抗（Ticilimumab ); (y)包括與人類免疫球蛋白G1之部分連接的人類細胞毒 性 T 淋巴細胞相關抗原 4 ( cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen ; CTLA-4)之細胞外域的 ❹ 融合蛋白，諸如阿巴西普（Abatacept) ; (z)適用於治療 骨骼病症之藥劑，諸如雙膦酸鹽，諸如替魯膦酸二鈉 (Tiludronate disodium )、氯屈膦酸二鈉（Clodronate disodium)、帕米膦酸二鋼（Disodium pamidronate)、依替 膦酸二納（Etidronate disodium )、西地風（Xydiphone )( K、

Na鹽）、阿俞膦酸納（Alendronate sodium)、奈立膦酸鹽 (Neridronate)、二曱基-APD、奥帕膦酸（Olpadronicacid) 18 201032811 鈉鹽、米諾膦酸（Minodronic acid)、阿坡胺（Apomine)、 水合伊班膦酸鈉（Ibandronate sodium hydrate)以及利塞膦 酸納（Risedronate sodium) ;( aa) VEGF Try 激酶抑制劑， 諸如旅加他尼八納（Pegaptanib octasodium)、丁二酸凡塔 藍尼（Vatalanib succinate)、索拉非尼（Sorafenib)、範得 它尼（Vandetanib )、蘋果酸舒尼替尼（Sunitinib malate)、 西地尼布（Cediranib )、鹽酸帕唑帕尼（paz0panib hydrochloride )以及來自 AEterna Zentaris 之 AE-941、（ bb ) ® 其他對於自體免疫疾病有效之化合物，諸如金鹽（Gold salt )、羥氯喧（hydroxycloroquinine )、青黴胺 (Penicilamine)、K-832、SMP114 以及 AD452 ; (cc)嘌呤 -核苷磷酸化酶抑制劑，諸如鹽酸氟羅德辛（Forodesine hydrochloride )、來自 Albert Einstein College of Medicine 之 R-3421、CI-972 以及 Cl-1000 (兩者皆來自 PfiZer ); ( dd ) 抗RANKL單株抗體，諸如狄諾塞麥（Denosumab) ; (ee) 抗CD25單株抗體’諸如伊諾莫單抗（in〇ijm〇mab)、達昔 ❹ 單抗（Dacliximab)、巴利昔單抗（Basiliximab)以及來自 美國國豕癌症協會（US National Cancer Institute)之 LMB-2，（ ff)組蛋白去乙酿酶（Histone Deacetylase; HDAC ) 抑制劑’諸如瓦羅西司納（Divalproex sodium)、乙驢地那 林（Acetyldinaline)、縮肽（Depsipeptide)、丁酸納、苯基 丁酸納、伏林司他（Vorinostat)、來自 Mitsui 之 MS-27-275、 丙戊酸、N-經基-N’-3-β比咬基辛二醢胺（Pyroxamide)、三 丁酸甘油酯（Tributyrin)、來自 TopoTarget 之 PX-105684、 19 t t201032811 來自 MethylGene 之 MG-0103、來自 TopoTarget 之 G2M-777 以及來自Celera之CG-781 ; ( gg )抗群落刺激因子 (GM-CSF)單株抗體，諸如來自 KaloBios 之 KB-002 ; (hh) 干擾素’包括干擾素β la’諸如來自；Bi〇gen Idee之

Avonex、來自 CinnaGen 之 CinnoVex 以及來自 EMD Serono 之利比（Rebif);以及干擾素β ib ’諸如來自Schering之 倍泰龍（Betaferon)以及來自Berlex之倍泰龍（Betaseron); (11)免疫調節劑，諸如來自Biogen Idec/Fumapharm AG之 BG-12(反丁烯二酸衍生物）；拉喹莫德（laquinim〇d)(Teva ⑬ and Active Biotech)或乙酸格拉替美（glatirameracetate) (Teva);以及（jj)腺苷胺基水解酶抑制劑，諸如來自Merck

Serono 之克拉屈濱（ciadribine )。 當使用本發明之鹽治療類風濕性關節炎、牛皮癬性關 炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、韋格納氏肉芽腫病、 全身性紅斑狼瘡、牛皮癖以及肉狀瘤病時，宜使用本發明 之鹽與其他已知適用於治療所述疾病之活性化合物的組 合，所述疾病諸如為類風濕性關節炎、牛皮癖性關節炎、 僵直性脊減、多發性硬化症、韋格納氏肖芽n全纟 性紅斑狼療、牛皮癬以及肉狀瘤病。 與本發明之鹽組合以治療或預防類風濕性關節炎、牛 皮ί性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、韋格納氏 肉芽腫病i身性紅斑狼瘡、牛皮癬或肉狀瘤 盆 抗TNF_a單株抗體，諸如英利昔單^ 文珠早抗、戈利木單抗、阿達木單抗以及來自Applied 20 201032811

Molecular Εν—之 AME_527 ;⑻ TNF_a#抗劑諸 如依那西普、來那西普、奥那西普以及培那西普；（c)鈣 調神經磷酸酶（PP-2B)抑制劑/INS表現抑制劑，諸如環 孢黴素A、他克莫司以及來自以把心此之jsa_247 ; (d) IL-1受體拮抗劑，諸如阿那白滯素以及來自Amgen之 AMG-719 ; (e)抗CD20單株抗體，諸如利妥昔單抗、奥 伐木單抗、奥克珠單抗以及來自Trubi〇n pharmaceuticais 之TRU_015 ;⑴P38抑制劑，諸如AMG-548 (來自 © 細卿）、ARRY-797 (來自 Array Biopharma)、乙二續酸 氣美噻唑、多拉莫德、PS-540446(來自BMS )、SB-203580、 SB-242235、SB-235699、SB-281832、SB-681323、SB_856553 (所有均來自 GlaxoSmithKline )、KC-706 (來自 Kemia)、 LEO-1606、LEO-15520(所有均來自 Leo)、SC-80036、SD-06 (所有均來自 Pfizer)、RWJ-67657 (來自 R.W. Johns〇n)、 RO-3201195、RO-4402257 (所有均來自 Roche )、ave_994〇 (來自八代11也）、8〇10-323、8<：10-469(所有均來自如〇3)、 ⑩ TA-5493 (來自 Tanabe Seiyaku)以及 VX-745、νχ·7〇2 (所 有均來自Vertex)以及西班牙專利申請案第挞23〇3758號 以及第ES2301380號中所主張或描述之化合物； (NFKB)活化抑制劑，諸如柳氮磺胺吡啶以及艾拉莫梓·， (h) —鼠葉酸运原酶（DHFR)抑制劑，諸如曱胺哗一、 胺基蝶呤以及來自Chelsea之CH-1504; ( n ) jAK3抑制劑， 諸如來自Pfizer之CP690550 (他斯替尼）；（p) MEK抑制 劑，諸如 ARRY-142886、ARRY-438162 (所有均來自 Array 21 201032811

Biopharma)、AZD-6244 (來自 AstraZeneca)、PD-098059、 PD_0325901 (所有均來自Pfizer); (r) S1P1促效劑，諸如 芬戈莫德、來自Sankyo之CS-0777以及來自Actelion之 R-3477 ; (hh)干擾素’包括干擾素β ia，諸如來自Bi〇gen

Idee 之 Avonex、來自 CinnaGen 之 CinnoVex 以及來自 EMD

Serono之利比；以及干擾素p lb，諸如來自Schering之倍 泰龍以及來自Berlex之倍泰龍；（Η)免疫調節劑，諸如來 自 Biogenldec/FumapharmAG 之 BG-12 (反丁烯二酸衍生

物）乂及（jj)腺皆胺基水解酶抑制劑，諸如來自Merck Serono之克拉屈濱。 >本發明之組合可用於治療易藉由抑制二氫乳清酸去 氫酶來改善之病症。@此，本發日蓋治療此等病症之方 ί、’以及本發明之組合麟製造供治療鱗病症之藥劑的 用途。 筋/斤症之較佳實例為類風祕關節炎、牛皮癖性關 全身W性脊椎炎、多發性硬化症、韋格納氏肉芽腫病、 2性紅斑狼瘡、牛皮癖以及肉狀瘤病，更佳

節^炎、牛皮癬性關節炎以及牛皮癬且最佳為類風濕^關 合物轉而定’本發明之組合巾的活性化 鍵劑、^ ί 徑來投與’例如經口（以糖漿、 式);局部(以制:放製劑、快速溶解製劑等形 式);藉由i射r:: ΐ 、鼻用噴霧或氣溶膠等形 '射（皮下、皮内、肌_、靜脈内等）或藉由 22 201032811 吸入（以乾粉、溶液、分散液等形式）。 組合中之活性化合物（亦即本發明之鹽以及其他視情 況存在之活性化合物）可在同一醫藥組合物中投與或在欲 用於藉由相同或不同途徑分開、同時、伴隨或依序投與之 不同組合物中共同投與。 本發明之一個實施例由一種分裝部分之套組組成，其 包括本發明之鹽以及關於與另一種適用於治療類風濕性關 節炎、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、 © ί：格納氏肉芽腫病、全身性紅斑m皮癬以及肉狀瘤 病之活性化合物同時、同步、分開或依序組合使用之說明 書。 本發明之另一個實施例由一種包裝組成，其包括本發 明之鹽以及另一種適用於治療類風濕性關節炎、牛皮癬性 關郎炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、韋格納氏肉芽腫 病、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬以及肉狀瘤病之活性化合物。 醫藥調配物宜呈單位劑型且可依藥劑學技術中熟知 ❹ 之任一方法製備。 ^ 適合於經口投與之本發明之調配物可呈如下形式：不 連續單位，諸如膠囊、藥囊（sachet)或錠劑，各含有預 定量之活性成份；粉末或顆粒；於水性液體或非水性液體 中之溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳 液。活性成份亦可呈大丸劑（b〇lUS)、舐劑（electuary)或 糊劑形式。 糖漿調配物一般將基本上由化合物或鹽於具有調味 23 201032811 劑或著色劑之液體載劑（例如乙醇、花生油、撖揽油、甘 油或水）中之懸浮液或溶液組成。 虽組合物呈錠劑之形式時，可使用通常用於製備固體 調配物之任何醫藥_。所述_之實例包含硬脂酸鎂、 /月石、明膠、阿拉伯膠（acacia)、硬脂酸、澱粉、乳糖以 及蔗糖。

錠劑可藉由視情況與一或多種辅助成份一起壓縮或 模製來製備。壓製錠劑可藉由在合適之齡巾壓縮視情況 與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑或 分^劑混合之呈自由鱗形式（諸如粉末或顆粒） 的活性 成^製備。模製錠劑可藉由在合適之機器中模製經惰性 液，稀釋細濕之粉末狀化合物的混合物來製備。所述鍵 齊1視清況可包覆包衣或經刻痕且可進行調配以提供其中活 性成份之緩慢或控制釋放。

广組合物呈膠囊之形式時’任何常規囊封均為名 如在硬明膠膠囊中使用上述載劑。當組合物呈幸 時’可考慮通常用於製備分散液或輸 :::樂載劑’例如水性樹膠（aqueous gum)、纖維^ 矽I鹽或油類，且將其併入軟明膠膠囊中。 ’ =藉由狀局部_至肺之絲組合物可例女 :泡=-)形式，以用於吸入器=::：： Γ載一二)用(=Γ之化合物"及合適之粉幻 (載劑物質）（諸如乳糖或轉）之粉末混合物。較麵 24 201032811 乳糖。每一膠囊或藥筒一般可含有介於2微克與ΐ5〇微克 之間的各治療活性成份。或者，活性成份可在無賦 情況下提供。 用於經鼻傳遞之典型組合物包含上述用於吸入之組 合物且進一步包含呈存於惰性媒劑（諸如水）中之溶液或 懸浮液形式的非加频合物，其赠賴習知聯♦諸 如緩衝劑、抗微生物劑、張力調節劑以及黏度& 合且可藉由鼻泵投與。 典型經皮以及透皮調配物包括f知水性或非水 二22、軟膏、洗劑或糊劑’或呈加藥硬膏劑、貼 片或膜之形式。 組合物較佳呈單位劑型，例如_、 溶膠劑量，以致患者可投與單次劑量。 次计量式乳 當然，達成治療效果所需之各活性劑 性劑、投藥途徑、所治療之麵以及所 疾病而變化。 幵疋届症或 ❹ 有效劑量通常在每曰2_2000毫克活性成份 内。日劑量可以每日—或多次治療、較佳i至4次户療之 形式投與。活性成份難每日投與—或兩次。口療 田使用活性劑之組合時，預期所 時間，地投與。或者，一或兩種活性 :而其劑在一天中稍晚的時候服用。一: = 每曰服用兩次而其他活性劑每曰服 用-人其與母日兩次給藥中之一次同時進行 25 201032811 =較佳至少兩種且更佳所有活性劑將同時服用。較佳至 少兩種且更佳所有活性劑將以混合物形式投與。 引用以下製劑形式作為組合物（調配物）實例： 組合物實例1 根據以下配方製備50,000個各含有100毫克5_環丙基 -2-{[2-(2,6二氟苯基)喷咬_5_基]胺基}苯甲酸納鹽（活 份）之膠囊：

程序 經由⑼_轉將上述成份㈣，且裝餘 口器中並填充至50,000個明膠膠囊中。 犯 組合物實例2

由以下配方製備50,000個各含有5〇亳 =6劑，纖默5·基]胺基}苯甲酸鋼鹽二

26 201032811 程序 使所有粉末均通過孔徑為0 6毫米之筛 ，合器中混合20分鐘且使用9毫米盤狀平坦的斜 機（bevelledpunch)壓縮為300毫克錠劑。所述錠劑之崩 解時間為約3分鐘。 【圖式簡單說明】 Q 圖1說明5-環丙基-2·{[2-(2,6-二氟笨基)鳴啶_5_基]胺 基}苯曱酸鈉鹽之DSC熱分析圖。 圖2說明5-環丙基_2-{[2-(2,6-二氟苯基)嘧啶_5·基]胺 基}苯甲酸鈉鹽之DVS圖案。 圖3說明5-環丙基-2-{[2·(2,6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺 基}苯甲酸納鹽之IR光譜。 【主要元件符號說明】 益 27

Claims (1)

1. 201032811 七、申請專利範圍： —1♦-種5_環丙基1{[2_(2,6_二氣苯基)毅_5_基]胺 基}笨曱酸之結日$納鹽以及其㈣學上可接受之溶劑合物。 2. -種醫藥組合物，其包括治療有效量之㈣請專利 範圍第1項所述之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。 3. 如申明專利範圍第2項所述之醫藥組合物，其中所 述組合物進-步包括轉纽量之—❹職㈣療劑。

   4. 如申清專利範圍第3項所述之醫藥組合物，其中所 述其他治療劑是選自： a )抗TNF-α單株抗體，諸如英利昔單抗（Infliximab )、 塞妥珠單抗（Certolizumab pegol )、戈利木單抗 (Golimumab)、阿達木單抗(Adalimumab)以及來自 AppUed Molecular Evolution 之 AME-527 ; b) TNF-α拮抗劑’諸如依那西普（Etanercept)、來那 西普（Lenercept)、奥那西普（〇nercept)以及培那西普 (Pegsunercept)；

   c) 鈣調神經磷酸酶（PP-2B)抑制劑/INS表現抑制劑， 諸如環孢黴素A (cyclosporine A)、他克莫司（Tacrolimus) 以及來自 Isotechnika 之 ISA-247 ; d) IL-1受體拮抗劑，諸如阿那白滯素（Anakinra)以 及來自 Amgen 之 AMG-719 ; e) 抗CD20单株抗體，諸如利妥昔單抗（Rituximab)、 奥伐木單抗（Ofatumumab )、奥克珠單抗（〇crelizumab ) 以及來自 Trubion Pharmaceuticals 之 TRU-015 ; 28 201032811 f) p38抑制劑，諸如AMG-548 (來自Amgen)、 ARRY-797 (來自Array Biopharma)、乙二磺酸氯美噻唑 (Chlormethiazole edisylate)、多拉莫德（Doramapimod)、 PS-540446 (來自 BMS )、SB-203580、SB-242235、 SB-235699、SB-281832、SB-681323、SB-856553 (所有均 來自 GlaxoSmithKline )、KC-706(來自 Kemia )、LEO-1606、 LEO-15520 (所有均來自 Leo)、SC-80036、SD-06 (所有 均來自 Pfizer )、RWJ-67657 (來自 R.W. Johnson )、 © RO-3201195、RO-4402257(所有均來自 R0Che)、AVE-9940 (來自 Aventis)、SCIO-323、SCIO-469(所有均來自 Scios)、 TA-5493 (來自 Tanabe Seiyaku)以及 VX-745 以及 VX-702 (所有均來自Vertex ); g) NF-κΒ (NFKB)活化抑制劑，諸如柳氮磺胺吡啶 (Sulfasalazine)以及艾拉莫德（Iguratimod); h )二氫葉酸還原酶（Dihydrofolate Reductase ; DHFR ) 抑制劑’諸如甲胺碟呤（Methotrexate )、胺基蝶吟 ❹ （aminopterin )以及來自 Chelsea 之 CH-1504 ; n) JAK3抑制劑，諸如來自Pflzer之CP690550 (他 斯替尼（tasocitinib )); p) MEK 抑制劑，諸如 ARRY_142886、arry_438162 (所有均來自 Array Biopharma )、AZD-6244 (來自 AstraZeneca )、PD-098059、PD-0325901 (所有均來自 Pfizer)； r) S1P1促效劑’諸如芬戈莫德（Fing〇iim〇d)、來自 29 201032811 Sankyo 之 CS-0777 以及來自 Actelion 之 R-3477 ; hh)干擾素’包括干擾素pia，諸如來自Bi〇genidee 之 Avonex、來自 CinnaGen 之 CinnoVex 以及來自 EMD Serono之利比（Rebif);以及干擾素p lb，諸如來自Schering 之倍泰龍（Betaferon )以及來自Berlex之倍泰龍 (Betaseron)； (ϋ)免疫調節劑’諸如來自BiogenIdec/FumapharmAG 之BG-12 (反丁烯二酸衍生物）；拉喹莫德（laquinim〇d) (Teva and Active Biotech )或乙酸格拉替美（glatimmer ❹ acetate) (Teva);以及 (jj)腺苷胺基水解酶抑制劑，諸如來自MerckSer〇n〇 之克拉屈濱（Cladribine)。 5. —種組合’其包括如申請專利範圍第丨項所述之鹽 以及一或多種如申請專利範圍第4項中所定義之其他治療 劑。 6. 如申請專利範圍第1項所述之鹽、如申請專利範圍 第2項至第4項中任一項所述之醫藥組合物或如申請專利 範圍第5項所述之組合，其用於治療易藉由抑制二氫乳清 ❹ 酸去鼠酶（dihydroorotate dehydrogenase )來改善之病理學 病狀或疾病。 7. 如申請專利範圍第6項所述之鹽、醫藥組合物或組 合，其中所述病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis )、牛皮癬性關節炎（ps〇riatic arthritis)、僵直性脊椎炎（ankylosing sp〇ndilytis)、多發性 30 201032811 硬化症（multiple sclerosis)、韋格納氏肉芽腫病（Wegener’s granulomatosis )、全身性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus )、牛皮癬以及肉狀瘤病。 .狸如〒晴寻利範圍第1項所述之鹽、如申請專利 範圍第2項至第4項中任一項所述之醫藥組合物或如申請 專，範圍第5項所述之組合的用途’其用於製造供治療如 利範圍第6項或第7項駭義之病理學病狀或疾病

   義之症理風Γ 甲請專利範圍第6項或第7項所定 , 予病狀或疾病之個體的方法，Α β 疋 投與有效#之如=法私細所述個體 利範圍第2項至；圍項所述之鹽、如申請專 請專利範_ 5項所叙^項所述之«组合物或如申

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