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TW201031411A - Solid oral formulations of a pyridopyrimidinone - Google Patents

Solid oral formulations of a pyridopyrimidinone Download PDF

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Publication number
TW201031411A
TW201031411A TW099102447A TW99102447A TW201031411A TW 201031411 A TW201031411 A TW 201031411A TW 099102447 A TW099102447 A TW 099102447A TW 99102447 A TW99102447 A TW 99102447A TW 201031411 A TW201031411 A TW 201031411A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
acid
sulfate
surfactant
pharmaceutical formulation
sorbitan
Prior art date
Application number
TW099102447A
Other languages
English (en)
Inventor
Daya Verma
Yue Helen Teng
Rajinder Singh
Dan Thompson
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42125930&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201031411(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of TW201031411A publication Critical patent/TW201031411A/zh

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Description

201031411 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於（R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基_吡咬、2_ 基）-本基]-4-甲基- 7,8 -二氮- 6H-0比唆并[4,3-(1]°¾咬_之 固體口服調配物，以及採用該固體口服調配物之治療方 * 法。 【先前技術】 化合物（R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2_基）笨 基]_4_甲基_7,8_二氫-6H-吡咬并[4,3-d]嘧啶_5_酮，如下式 (I) ·
且在美國專利申請公開案2007/0123546中加以描述，該公 開案揭示（R)-2_胺基-7-[4_氟_2_(6_甲氧基比啶·2_基）_笨 基]-4-甲基_7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮之重要的 藥理學性質，諸如治療癌症及與熱休克蛋白質90(hsp 90) 相關之其他疾病。 【發明内容】 本發明係針對（R)_2-胺基_7_[4-氟-2-(6-甲氧基比啶-2-基）苯基]-4-甲基·7,8-二氫·6Η_吡啶并[4,3_d]嘧啶_5_酮之 口服調配物。本發明之較佳實施例係針對（R)-2-胺基-7-[4· 曱氧基咬_2_基）_苯基]_4_甲基_7,8二氮·6Η“比 145959.doc 201031411 啶并[4,3-d]嘧啶_5_酮之膠囊及錠劑調配物。 【實施方式】 (R)-2-胺基_7_[4_氟-2-(6-曱氧基比啶_2-基）_苯基]_4_甲 基-7,8-二氫_6H_吡啶并[4,3_d]嘧啶_5_酮為具有極低溶解度 之化合物。在pH大於3之水性介質中，（R)_2_胺基_7_[4氟_ 2-(6-甲氧基比啶_2_基）_苯基]·4_甲基_7,8_二氫_6H吡啶并 [4,3-d]喷咬·5-酮具有極低之溶解度^即使在較低之pH 1 時，（R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基^比啶_2·基）_苯基]_4， 甲基-7,8-二氫_6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮之溶解速率仍太 低。本發明者已發現，當（κ)_2_胺基_7_[4_氟_2_(6·甲氧基_ 吡啶-2-基）-苯基]_4_甲基_7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶_ 5_酮在表面活性劑或酸之存在下，可以克服低溶解度及低 溶解速率之問題，使得（R)_2_胺基_7_[4_氟_2_(6_甲氧基比 啶-2-基）-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5- 酮溶於水溶液且溶解速率出奇地更快及更高。 因此，藉由增加溶解度及溶解速率，本發明之劑量形式 可增強（R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基- η比。定_2-基）-苯基]_ 4-甲基-7,8-一氫-6Η-ΠΛ咬并[4,3-d]嘴咬-5-闕之生物可利用 性，並降低投與低溶性活性劑時不期望之性質（諸如食物 效應），並提高患者順應性。當在室溫下儲存時，吾等發 現本發明之調配物亦穩定。 小顆粒（R)-2·胺基-7-[4-氟-2·(6·甲氧基_ 0比啶_2_基）·苯 基]-4-甲基-7,8-二氫_6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮較佳係以 微米形式或奈米形式存在，其具有約ηιη至約40 μηι之中 145959.doc 4· 201031411 值粒私。*以微米形式存在時，有效中值粒徑範圍可包括 約〇.5至約40 μηΐ，約0.5至約20 μπι，較佳為約〇 5至約5 更佳為約！至約4 μιηβ可藉由任一已知方法達成微粉 化，諸如採用標準設備（諸如流體能量研磨機或噴射研磨 機）進行碾磨及研磨。 . 當以奈米形式存在時，有效小顆粒範时包括約5至約 1000 rnn、約10至約100 nm、及約1〇至約5〇⑽。藉由常規 方法’利用常規設備，諸如奈米研磨機，包括使用珠粒之 奈米研磨機或可藉由將奈米尺寸之活性成分喷霧乾燥在賦 形劑（诸如微晶纖維素）上，可得到奈米尺寸之小顆粒形 式。奈米尺寸之活性成分亦可由活性成分連同助溶性賦形 劑（其可為表面活性劑及/或酸化劑）一起，或連同增溶性賦 形劑(其可為聚合物、脂質賦形劑、油類)— 燥獲得。 贾務乾 小顆粒及非小顆粒形式之（R)_2.胺基_7_[4备2_(6_ 基比疋2基）苯基]_4_甲基·7,8_二氣-6h_吧咬并[4喷 …可呈晶形或非晶形，或其混合物之形式存 2-祕Η7-[4·υ_(6-甲氧基m基）_苯基μ_曱基_78_ :=W[4,3 — d]㈣Μ之鹽之形式包括HC1、對 甲本磺酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、乙磺 馬來酸及邮〇4之鹽。 ϋ胺酸' 文中所採用之術語「醫藥上可接受鹽」係 ⑻-2-胺基-7-[4备導甲氧基·终2都苯基]·4甲美 7,8-二氫-6Η-η比咬并[4,3_d] _ _5•酮之無毒性酸或驗土土金 145959.doc -5- 201031411 屬鹽。該等鹽可在（R)-2-胺基_7_[4_乳_2_(6·甲氧基_吡啶_2_ 基）-苯基]_4_甲基_7,8•二氫_6Η_吡啶并[4 3…嘧啶_5酮之 最終分離及純化期間，在原位製備，或由該鹼或酸官能基 各自與合適之有機或無機酸或鹼反應製得。代表性鹽包括 (但不僅限於）下列··醋酸鹽、己二酸鹽、蕩酸鹽、檸檬酸 鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、膽汁鹽、重硫酸 鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、雙葡萄糖酸鹽、環 戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡萄糖庚酸 鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸 鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2_羥基乙磺酸鹽、乳 酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、菸驗酸鹽、2_萘磺酸鹽、草 酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3_苯基丙酸 鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、 酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、及十一烷酸鹽。 同樣地，鹼性含氮基團可藉由以下試劑進行季胺化，如烷 基齒化物，諸如甲基、乙基、丙基、及丁基之氣化物、溴 化物、及碘化物；二烷基硫酸鹽，如：二甲基、二乙基、 一丁基、及二戊基酸鹽；長鏈函化物，諸如癸基、月桂 基、肉豆蔻基、及硬脂酸基之氣化物、溴化物及碘化物； 芳烧基齒化物，如：苄基及苯乙基溴化物、及其他。由此 可得到水或油可溶性或可分散性產物。 可用於形成醫藥可接受酸加成鹽之酸實例包括如鹽酸、 硫酸及磷酸之該等無機酸，及如草酸、馬來酸、甲磺酸、 琥珀酸及檸檬酸之該等有機酸，鹼加成鹽可在（R)_2_胺基- 145959.doc -6- 201031411
7-[4-氟-2-(6-甲氧基-D比啶_2_基）_苯基]_4_甲基_7,8-二氫_ 6H-d比咬并[4,3_d]嘧啶_5_酮之最終分離及純化期間，在原 位製備’或由羧酸部分分別與合適之鹼（諸如醫藥可接受 金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽）或與胺、或 有機一級、二級或三級胺反應製得。醫藥上可接受鹽包括 (但不僅限於）：以驗金屬及驗土金屬為主之陽離子，諸如 納、链、卸、鈣、鎂、鋁鹽及其類似物；及無毒性銨、四 級銨、及胺陽離子’包括（但不僅限於）：銨、四曱基銨、 四乙基銨、曱基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙 基胺、及其類似物。適於形成鹼加成鹽之其他代表性有機 胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、及其 類似物。 根據本發明調配物可包括通常用於醫藥調配物中之醫藥 上了接乂之賦形劑，尤其為彼等用於經口投與之賦形劑。 在根據本發明之較佳實施例中，該調配物可呈口服固體 劑量調配物形式’其包括（R)_2_胺基.7_[4备2_(6_甲氧基_ -比咬-2-基）-笨基]_4_曱基_7,8_二氣·6H_n比咬并[4,3_d]嘴咬-5酮或其鹽’及表面活性劑或酸；或表面活性劑及酸二 者，及視^要選用之—種或多種其他賦形劑。其他賦形劑 實例^括崩解劑或超崩解劑’填充劑、助流劑、或潤滑 劑（R) 2胺基_7_[4_氟_2(6_甲氧基-吼咬_2_基）_苯基卜4_ 甲基-7,8-二氫餐0比咬并[4,3，淀_5_嗣可呈小顆粒之形 TPGS，聚山
適用於本發明之表面活性劑包括維生素E 145959.doc 201031411 梨糖醇酯80,聚山梨糖醇酯2〇,月桂基硫酸鈉，烷基硫酸 鹽型之陰離子表面活性冑，例如納、钾錢之正十二炫基 硫酸鹽、正十四烧基硫酸鹽、正十六烧基硫酸鹽或正十二 烷基硫酸鹽，烷基醚硫酸鹽型之陰離子表面活性劑，例如 鈉、卸或鎮之正十二&氧基乙基硫酸鹽、〖十四统氧基乙 基硫酸鹽、正十六烷氧基乙基硫酸鹽或正十八烷氧基乙基 硫酸鹽，或烷磺酸鹽型之陰離子表面活性劑，例如鈉、鉀 或鎂之正十二烷磺酸鹽、正十四烷磺酸鹽' 正十六烷磺酸 鹽、正十八烷磺酸鹽，或脂肪酸聚羥基醇酯型之非離子表 面活性劑，諸如山梨糖醇酐之單月桂酸酯、單油酸酯、單 硬脂酸酯、單棕櫚酸酯、山梨糖醇酐三硬脂酸酯或三油酸 酯，脂肪酸聚羥基醇酯之聚氧伸乙基加成物，諸如聚氧伸 乙基山梨糖醇酐之單月桂酸酯、單油酸酯、單硬脂酸酯、 單棕櫚酸酯、三硬脂酸酯或三油酸酯，聚乙二醇脂肪酸 S旨，諸如聚氧乙基硬脂酸酯、聚乙二醇4〇〇硬脂酸醋聚 乙二醇2000硬脂酸酯，尤其為PLlJR〇NICs (BWC)或 SYNPERONIC (ICI)類之環氧乙烷/環氧丙烷嵌段聚合 物。 室溫下之維生素E TPGS(d-a生育酚聚乙二醇1〇〇〇琥珀酸 酯）通常為極難處理之蠟狀物質；然而，其可藉由先冷東 然後研磨，而製成特定形式，此舉即可直接混合維生素E TPGS »在（R)-2-胺基-7-[4_1-2·(6-甲氧基_。比啶_2基）笨 基]-4-甲基-7,8-二氫-6Η- °比咬并[4,3-d]嘧啶-5-酮之情形
下，直接混合法為一種包括乾燥處理賦形劑（諸如維生素E 145959.doc • 8 - 201031411 TPGS)及活性成分之直接混合法。乾燥處理意指該等賦形 劑係在乾燥狀態下進行處理且不熔化，且此外不會形成固 體溶液或固體分散液。可藉由冷凍及研磨製得之維生素E TPGS可更容易進行處理，且可依至多約20%、約25%、或 約35%、或約40%、或小於50%(重量/重量）之含量存於組 合物中。經乾燥處理之維生素E TPGS係以粉末或顆粒之形 式存在於本發明中。 本發明之表面活性劑可依約0.5%至約95%、約1%至約 85%、及約5%至約75%(重量/重量）之組合物之形式存於調 配物中。此外，預計組合物具有約5°/。、約10%、約1 5%、 約20°/◦、約25%、約30%、約35%及約45%之表面活性劑。 本發明所採用之酸包括任一醫藥上可接受之酸，包括有 機酸，諸如琥珀酸、酒石酸、擰檬酸、醋酸、丙酸、馬來 酸、蘋果酸、苯二曱酸、甲磺酸、曱苯磺酸、萘磺酸、樟 腦磺酸、苯磺酸、乳酸、丁酸、羥基馬來酸、丙二酸、山 梨酸、乙醇酸、葡糖醛酸、富馬酸、黏酸、葡萄糖酸、苯曱 酸、草酸、苯乙酸、水楊酸、胺基苯項酸、天冬胺酸、榖 胺酸、乙二胺四乙酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、月桂酸、 泛酸、丹寧酸、戊酸或抗壞血酸；及聚合性酸，諸如曱基 丙烯酸共聚物、EUDRAGIT E PO、EUDRAGIT L100-55、 EUDRAGIT L-30 D-55、EUDRAGIT FS 30 D、EUDRAGIT NE 30 D、EUDRAGIT L100、EUDRAGIT S100、聚胺基酸 (例如，聚榖胺酸、聚天冬胺酸及其組合物）、聚核酸、聚 丙烯酸、多聚半乳糖醛酸；及聚乙烯基硫酸鹽或陰離子胺基 145959.doc 201031411 酸，諸如聚合物聚榖胺酸或聚天冬胺酸。為了描述本發 明，咸了解有機酸括聚合酸。酸亦可包括無機酸，諸如鹽 酸、磷酸、膦酸、次膦酸、二羥硼酸、氫溴酸、硫酸、胺 基磺酸、硝酸、或磺酸。該酸可呈緩衝液形式存在。 本發明之酸在調配物中之含量可占組合物約2%至約 80%、約2%至約60%、及約5%至約40%(重量/重量）。此 外，預計組合物具有約10%、約20%、約25%、約35%、約 40%、及約45%之酸。 本發明所採用之崩解劑可包括傳統的崩解劑，諸如澱 粉、藻酸或離子交換樹脂；亦包括超崩解劑，諸如交聯聚乙 烯吡咯啶酮、澱粉羥乙酸鈉、交聯羧曱基纖維素鈉、及大豆多醣。術 語「超崩解劑」為相關技藝所習知之術語且表示在低於澱 粉之濃度即具有有效作用之崩解劑，一般為2至4%(重量/ 重量）。 本發明所採用之助流劑可包括二氧化矽，諸如膠體二氧 化矽（煙燻矽石）及滑石。 本發明可採用之潤滑劑實例為硬脂酸鎂、硬脂酸、滑 石、氫化植物油、山茶酸甘油S旨、硬脂富馬酸納、PEG 4000/6000、月桂基硫酸鈉、異亮胺酸、苯甲酸鈉、或煙 燻矽石。
本發明可使用填充劑，諸如滑石、二氧化矽，例如 S YLOID型之合成非晶形無水矽酸（Grace)，例如S YLOID 244 FP，微晶纖維素（MCC)，例如：AVICEL型（FMC Corp.)，例如·· AVICEL PH101 ' 102、105、RC581 或 RC 145959.doc -10- 201031411 591 型、EMCOCEL 型（Mendell Corp.)或 ELCEMA 犁 (Degussa);碳水化合物類，諸如糖類、糖醇類、澱粉類或 澱粉衍生物，例如蔗糖、乳糖、右旋糖、蔗醣、葡萄糖、 山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、馬鈐薯澱粉、玉米澱粉、米 澱粉、小麥澱粉或支鏈澱粉，磷酸三鈣、磷酸氫鈣、硫酸 約、一驗價磷酸妈、或三石夕酸鎂。 本發明可採用之合適黏合劑包括明膠、黃蓍膠、瓊脂' 鲁藤酸、纖維素醚（例如甲基纖維素、羧甲基纖維素或羥丙 基甲基纖維素），聚乙二醇或環氧乙烷均聚物，尤指聚合 度約為2.〇χ1〇至ι.〇χ1〇5及近似分子量約為ι 至 5·〇χ 1〇6者（例如稱為POLY〇x(聯碳公司（Uni〇n Carbide))之 賦$齊丨）聚乙稀°比略咬_或聚維酮（p〇vid〇ne)，尤指平均 刀子量約1000及聚合度約500至25〇〇者，及缓脂或明膠。 本發明之調配物可藉由標準方法製造，諸如直接混合 法、直接壓縮法、製粒法、溶劑製粒法、濕式製粒法、流 Φ 化床製粒法、（熱）炫融造粒法、乾燥造粒法、滾筒壓製 法、廢旋法、减乾麗片法、濕式或乾式聚集法、及擠壓滾 圓法。 在一個實施例中，本發明係調配成膠囊形式，諸如硬明 冑囊或軟式彈性勝囊。或者，本發明係呈錠劑或丸劑之形 式。该等固體口服調配物中之（R)_2_胺基·7_[4υ_(61 氧基-η比咬_2_基）·苯基]4甲基_78二氫.吼咬并[4，^] 岔啶5酮之含量可為uoo呵、2 525〇叫、或 mg之範圍内’較佳實例包括1 mg、2.5 mg、5 mg、1〇 145959.doc -11 · 201031411 mg 20 mg、25 mg、50 mg、100 mg、及200 mg。 投與本發明固體口服調配物可治療與hsp 90之抑制相關 之疾病’包括癌及癌性腫瘤，諸如乳腺、卵巢、前列腺、 慢性骨髓性白金病（CML)、黑色素瘤、胃腸道間質瘤 (GIST)、肥大細胞白血病、睾丸瘤、急性骨髓性白血病、 胃腫瘤、肺、頭、頸、神經膠質母細胞瘤、結腸、甲狀 腺、胃、肝、多發性骨髓瘤、腎、及淋巴瘤。 本發明調配物中之（R)_2_胺基_7_[4_氟·2-(6-甲氧基 啶-2-基）-苯基]-4-曱基_7,8-二氫-611-吡啶并[4,34]嘧啶_5-明之確切給藥方案可根據患者之條件及要求藉由熟習此項 相關技藝之人士決定。例如，本發明可每天、每隔一天气 每周投與》 以下實例說明本發明。 實例1 下表1說明具有2.5 11^及2〇11^(11)-2-胺基-7-[4-氧_2_(6 曱氧基比啶-2-基）-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-όΗ-»比啶并[4 3 d]嘧啶-5-酮之膠囊。 145959.doc -12- 201031411 表1 成分 2.5/10 mg活性劑 (%重量/重量） 20/50 mg活性劑 (%重量/重量） 微粉化(R)-2-胺基-7-f4-氣_2_ (6-甲氧基比唆-2-基)_苯基]_4_ 曱基-7,8-二氫-6H-n比π定并[4,3-d]嘴唆-5-酮(活性劑） 2.5 20.0 微晶纖維素 ~' (AVICELPHlOn 60.3 42.8 維生素ETPGf ~ 10.0 10.0 琥珀酸 20.0 20.0 交聯聚乙烯β比'各唆酮 6.0 6.0 煙燦石夕石 AEROSIL 0.4 0.4 硬脂酸鎂 -- 0.8 0.8 總計 100.0 100.0 使（R)-2-胺基_7_[4_氟_2_(6_曱氧基_D比啶_2_基苯基]_4_ 甲基-7,8-二氫-6H_吡啶并[4,3_d]嘧啶_5_酮微粉化，然後通 過#25篩網過篩成平均粒徑〇約2 μιη，利用雷射光繞射得到 以下結果：D(10) 0.78 μηι、D(50) 2.18 μιη、及D(90) 3.95 μιη°然後’使該微粉化（R)2胺基_7[4氟_2(6甲氧基吡 咬-2_基笨基]·4·甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-嗣過篩並隨著琥珀酸及微晶纖維素部分A(5〇%)添加至混合 槽中。使該混合槽中之成分混合15〇轉，通過#4〇篩網過 篩’並與過篩（#40篩網）之AEROSIL 200、交聯聚乙烯吡咯 啶酮之混合物及剩餘另一部分B之微晶纖維素（5〇%)組合。 使該組合物在250轉下混合，並通過#40篩網過篩，然後與 先冷凍且接著加以研磨之維生素E TpGS的混合物（篩網編 號.0063，採用菲茲微粉碎機（Fitz mill))與通過#30篩孔之 145959.doc -13- 201031411 硬脂酸鎮組合’以得到最終組合物，然後一起在1 5 〇轉下 混合’並採用囊封機封裝成硬質明膠囊形式。 實例2 根據上表1製得50 mg之微粉化（R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-曱氧基-»比啶-2-基）-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-n比啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮製劑，然後於逆相HPLC中分析，以測定已溶 解之活性劑百分比。採用梯度層析條件。移動相A為 90%0.01\1之磷酸銨水溶液（藉由磷酸緩衝，1^6.3)及10% 乙腈。移動相B為100%乙腈。注射1〇微升分析溶液。運行 時間為5分鐘，柱溫為4(TC，及檢測波長為268 nm。結果 係以三角形數據點之形式示於圖1。在10分鐘内，超過 50%之（R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基比啶-2-基）-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H_吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮溶解。 實例3 將基於實例1之調配物投與狗。經禁食之狗之AUC值 (h*ng/mL)為7420，T**為1.8。此結果優於經禁食之狗接 受投與0.5%甲基纖維素懸浮液後AUC值為3760及T*大為 2 ’及經餵食之狗之AUC值為10400及T*大為4之結果。 實例4 將基於實例1之調配物以2.5 mg及5 mg之濃度投與人類 患者。可觀察到該調配物之無毒效應。該劑量顯示血漿遭 度與時間之間所需之線性相關。在3小時内達到該血漿高 峰濃度。自人體排除之一半時間（T1/2)係介於14.8至45.3小 時之間。 145959.doc -14- 201031411 對照實例1 表2 成分 50 mg之活性劑 (%重量/重量） (R)-2-胺基-7-[4-乳-2_(6-甲乳基-吼 20.0 啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H- °比咬并[4,3-d]哺咬-5-酮(活性劑） 微晶纖維素 72.5 聚維酮(PVP K30) 3.2 交聯聚乙烯吡咯啶酮 3.2 煙燻矽石 0.3 AEROSIL 硬脂酸鎂 0.8 總計 100.0 根據上述表2之重量百分比，在混合器中，將（R)-2-胺 基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-η比啶-2-基）-苯基]-4-曱氧基-7,8-二 氫-6H-°比咬并[4,3-d]嘴咬-5-酿1、微晶纖維素、聚維酮、及 交聯聚乙烯吡咯啶酮一起混合，然後在研杵研碎機中研 磨，以確保均勻。然後將硬脂酸鎂及AEROSIL添加至該混 合物中，並混合10分鐘。然後根據上述實例2分析樣本。 暴露於溶液中約30分鐘後仍有50%活性劑未溶解。 【圖式簡單說明】 圖1為本發明（三角形數據點）與不含顆粒形式之（R)-2-胺 基- 7- [4 -乳- 2- (6-甲乳基-〇比咬-2-基）-苯基]-4甲基-7，8-二風_ 6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮且不含表面活性劑或酸之調配 物（方形數據點）之對照溶解曲線（在pH 2之溶解介質中）。 145959.doc 15

Claims (1)

  1. 201031411 七、申請專利範圍： 1 · 一種醫藥調配物，其包括： (a) (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧其 _ * n 甘、# 甘] τ乳卷-°比啶-2-基）-苯基]- 4-曱基- 7,8-二氫-6H-n比咬并『4 3-ril冰 开1d]嘧啶-5-酮或其醫藥上 可接受鹽；及至少一種 (b) 表面活性劑， (c)或酸， 其中該醫藥調配物係呈固體口服劑量之形式，及該（R)_ 2-胺基-7·[4_氟_2_(6_曱氧基_β比啶_2基）苯基甲基_ 7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶_5_嗣或其鹽可呈具有約 10 nm至約40 μπι之中值粒徑之小顆粒形式， 但其限制條件為若該表面活性劑為維生素E TpGs，則可 直接混合處理。 2_如明求項1之醫藥調配物，其中該表面活性劑為維生素E TPGS，聚山梨糖醇酯go;聚山梨糖醇酯2〇;月桂基硫酸 納；烧基硫酸鹽陰離子表面活性劑：正十二烷基硫酸 鈉、正十二烷基硫酸鉀、正十二烷基硫酸鎂、正十四烷 基硫酸鹽、正十六烧基硫酸鹽、正十八烧基硫酸鹽；烧 基醚硫酸鹽：正十二烷氧基乙基硫酸鈉、正十二烷氧基 乙基硫酸鉀、正十二烷氧基乙基硫酸鎂、正十四烷氧基 乙基硫酸鹽、正十六烷氧基乙基硫酸鹽、正十八烷氧基 乙基硫酸鹽；烷磺酸鹽：正十二烷基磺酸鈉、正十二烷 基績酸鉀、正十二烷基磺酸鎂、正十四烷基磺酸鹽、正 十六烧基磺酸鹽、正十八烷基磺酸鹽；非離子性脂肪酸 145959.doc 201031411 聚羥基醇酯表面活性劑：山梨糖醇酐單月桂酸酯、山梨 糖醇酐單油酸酯、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、山梨糖醇酐 單棕櫊酸酯、山梨糖醇酐三硬脂酸酯、山梨糖醇酐三油 酸酯，聚氧伸乙基脂肪酸；聚羥基醇酯：聚氧伸乙基山 梨糖醇酐單月桂酸酯、聚氧伸乙基山梨糖醇酐單油酸 酯、聚氧伸乙基山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚氧伸乙基山 梨糖醇酐單棕櫚酸酯、聚氧伸乙基山梨糖醇酐三硬脂酸 酉曰、聚乳伸乙基山梨糖醇酐三油酸醋；聚乙二酵脂肪酸 酿：聚氧乙基硬脂酸酯、聚乙二醇400硬脂酸酯、聚乙 二醇2000硬脂酸酯；環氧乙烷嵌段聚合物；或環氧丙烷 嵌段聚合物。 3.如请求項2之醫藥調配物’其中該表面活性劑為維生素ε TpGS、聚山梨糖醇酯80或月桂基硫酸鈉。 4·如請求項3之組合物，其中該表面活性劑為維生素ε TPGS。 5. 如請求項1之醫藥調配物，其中該酸為有機酸。 6. 如請求項5之醫藥調配物，其中該有機酸為琥珀酸、酒 石酸、檸檬酸、乙酸、丙酸、馬來酸、蘋果酸、苯二甲 酸、甲磺酸、甲苯亞磺酸、萘磺酸、樟腦磺酸、苯磺 酸、乳酸、丁酸、經基馬來酸、丙二酸、山梨酸、乙醇 酸、葡萄糠醛酸、富馬酸、黏酸、葡萄糖酸、苯曱酸、 草酸、苯乙酸、水揚酸、胺基苯續酸、天冬氨酸、榖胺 酸、乙二胺四乙酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、月桂酸、 泛酸、丹寧酸、戊酸、抗壞血酸、聚合酸、甲基丙烯酸 145959.doc 201031411 共聚物、聚胺基酸、聚核酸、聚丙烯酸 眾半乳糖搭 酸、聚乙烯硫酸酯、陰離子胺基酸、聚人 取口物聚縠胺酸或 聚天冬胺酸。 7.如請求項6之醫藥調配物，其中該有機酸為號拍酸。 8- 一種醫藥調配物，其包括： (a) (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基比咬美）苯某]
    4-曱基-7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶綱或其醫藥』 可接受鹽； ~ ' (b) 表面活性劑及， (c) 酸， 其中該醫藥調配物係呈固體口服藥劑之形式，及該（r)_ 2-胺基-7-[4-氟-2-(6-曱氧基比啶_2_基）_笨基]_4甲基· 7,8-二氫-6H“比啶并[4,3_d]痛啶_5_酮或其鹽可呈具有約 10 nm至約40 μηι之中值粒徑之小顆粒形式， 但其限制條件為若該表面活性劑為維生素E TpGs，其可 直接混合處理。 9.如請求項8之醫藥調配物，其中該表面活性劑為維生素£ TPGS，聚山梨糖醇酯8〇 ;聚山梨糖醇酯2〇 ;月桂基硫酸 鈉；烷基硫酸鹽陰離子表面活性劑：正十二烷基硫酸 鈉、正十二烷基硫酸鉀、正十二烷基硫酸鎂、正十四烷 基硫酸鹽、正十六烷基硫酸鹽、正十八烷基硫酸鹽丨烷 基醚硫酸鹽：正十二烷氧基乙基硫酸鈉、正十二烷氧基 乙基硫酸鉀、正十二烷氧基乙基硫酸鎂、正十四烷氧基 乙基硫酸鹽、正十六烷氧基乙基硫酸鹽、正十八烷氧基 I45959.doc 201031411 乙基硫酸鹽，燒續酸鹽：正十二烧基續酸納、正十二燒 基續酸鉀、正十一烧基橫酸鎂、正十四烧基續酸鹽、正 十六烷磺酸鹽、正十八烷磺酸鹽；非離子脂肪酸聚羥基 醇酯表面活性劑：山梨糖醇酐單月桂酸酯、山梨糖醇酐 單油酸醋、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、山梨糖醇酐單棕櫚 酸醋、山梨糖醇酐三硬脂酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯； 聚氧伸乙基脂肪酸；聚羥基醇酯：聚氧伸乙基山梨糖醇 肝單月桂酸酯、聚氧伸乙基山梨糖醇酐單油酸酯、聚氧 伸乙基山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚氧伸乙基山梨糖醇軒 單棕櫚酸酯、聚氧伸乙基山梨糖醇酐三硬脂酸酯、聚氧 伸乙基山梨糖醇酐二油酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯：聚氡 乙基硬脂酸酯、聚乙二醇400硬脂酸酯、聚乙二醇2〇〇〇 硬脂酸酯；環氧乙烷嵌段聚合物；或環氧丙烷嵌段聚合 物。 1 〇 ·如叫求項9之組合物，其中該表面活性劑為維生素E TPGS。 11.如請求項10之醫藥調配物，其中該表面活性劑為維生素 E TPGS，且呈小顆粒形式之（r)_2_胺基_7_[4氟_2_(6曱 氧基-吡啶-2-基）-苯基]-4-曱基_7,8_二氫_6H_D比啶并[4 3_ d]嘧啶-5-酮或其鹽之中值粒徑為約1〇 nm至約4〇 μηι。 I2·如請求項11之醫藥調配物，其中該（R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-曱氧基-»比啶-2-基）-苯基]-4-曱基_7,8-二氫-6Η-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮或其鹽之中值粒徑為約〇 5 nm至約4〇 μηι且進一步包括超崩解劑。 145959.doc 201031411 13. 如請求項1或8之醫藥調配物，進一步包括崩解劑或超崩 解劑。 14. 一種醫藥調配物，其包括： (a) 微粉化藥劑， (b) 維生素E TPGS，及 (c) 有機酸。 15. 如請求項14之醫藥調配物，其中該有機酸為琥珀酸。
    ❹ 145959.doc
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