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TW201030009A - Phosphoinositide 3-kinase inhibitors with a zinc binding moiety - Google Patents

Phosphoinositide 3-kinase inhibitors with a zinc binding moiety Download PDF

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TW201030009A
TW201030009A TW099100348A TW99100348A TW201030009A TW 201030009 A TW201030009 A TW 201030009A TW 099100348 A TW099100348 A TW 099100348A TW 99100348 A TW99100348 A TW 99100348A TW 201030009 A TW201030009 A TW 201030009A
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Xiong Cai
Haixiao Zhai
Cheng-Jung Lai
Changgeng Qian
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Curis Inc
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Description

> 201030009 histone deacetylase related disorders and diseases related to both histone deacetylase and phosphoinositide 3-kinase. 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無。 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式 (C-BtqRa、N/Rb N——G3 C-B；
G2~~~4b—C) r (R2)P (Ri)n 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有以鋅連接部位為基礎之衍生物的氮 雜嘌呤（deazapurine)、噻吩並嘧啶（噻吩pyrimidine)與 furopyrimidine及其使用於治療磷酸肌醇3 —激酶相關疾 病及病症，如癌症。 【先前技術】 為鱗月曰醯肌醇（口11〇8口1131;1(171111〇3丨1;〇1)之填酸化衍生 201030009 - 物的碟酸肌醇（phosphoinositides, Pis)係於真核細胞中 所必須、調節細胞核步驟、細胞骨架動力學（cn〇skeietai dynamics)、訊號與細胞膜傳遞。在與磷酸肌醇代謝相關之 酵素中，磷酸肌醇3-激酶已引起特別之注意，由於特性與 做為藥物標靶的潛力。磷酸肌醇3-激酶將磷脂醯肌醇或鱗 酸肌醇填酸化於肌醇環的3-位置（Lindmoet. al. jQUFnai of Cell Science 119，605-614’ 2006 )。藉由磷酸肌醇 φ 3—激酶活性產生之3-磷酸化磷脂醯肌醇 (3-phosphorylated phospholipids)與蛋白質激酶 B(protein kinase B，PKB)之 pleckstrin 同源區結合，導 致蛋白質激酶B易位至細胞膜與隨後之蛋白質激酶b碟酸 化。經磷酸化之蛋白質激酶B抑制細胞凋亡誘導蛋白質， 例如FKHR、Bad與硫胱氨酸蛋白酶（caspases)，且被認為 於癌症發展扮演一重要角色。磷酸肌醇3_激酶被分類為 class I-Ι II，且Class I被進一步次分類為Ia與比。在 ❹ 這些同分異構物（isomer)中，Class ia酵素在對於生長因 子-酪胺酸激酶途徑活化（growth factor_tyr〇sine kinase pathway act i vat ion)反應之細胞細胞增殖中扮演一最重 要的角色（Hayakawa et. al.， Bioorganic & Medicinal Chemistry 14 6847 - 6858，2006)。於癌症中之三個頻繁 的大變本質地活化磷酸肌醇3 -激酶α，且當被表現於細胞 時’它們藉由一般見於癌症細胞之分子，例如PKB、S6K與 4Ε bpl驅動下游訊號傳遞之致癌轉形 transformation)與慢性活化（chr〇nic aCtivati〇n) 3 201030009 (Stephens et. al., Current Opinion in Pharmacology, 5(4) 357-365, 2005)。就其本身而論，填酸肌醇3_激酶 對於增殖性疾病（prol i ferative diseases)的治療而言為 有吸引力之標的。 一些已知的填酸肌醇3 -激酶抑制劑包括渥曼青徽素 (Wortmannin)與LY294002。雖然渥曼青黴素為具有奈米級 莫爾低IC5 〇值之強的填酸肌醇3 -激酶抑制劑，但其有低的 j’/j Wro 抗腫瘤活性（Hayakawa et al, Bioorg Med Chem 14(20)， 6847-6858 (2006))。最近，已報導嗎啉 (morpholine)取代之喹^^(quinazoliiie)、°比咬並癌咬 (pyri dopy ri mi dine)與售吩並嘧唆（嘆吩pyrimidine)化合 物在抑制磷酸肌醇3-激酶pi 10α 中為有效。嗎啉取代之 嘆吩並嘴咬化合物（GDC-0941)的口服劑量已i‘/7 fj· fo顯示 在神經膠母細胞瘤（glioblastoma)異體移植（xenograft) 中之腫瘤抑制（Folkes et. al.，Toi/rwa/ 〇/ i51，5522-5532，2008)。下列公開揭露一系列 之以噻吩並嘧啶、吡啶並嘧啶與喹唑啉為基礎之磷酸肌醇 3-激酶抑制劑：W0 2008/073785 ; W0 2008/070740 ; W0 2007/127183; U.S. Patent Publication 20080242665。
LY294002 GDC-0941 渥曼青黴素 201030009 飞 組蛋白乙醯化為一可逆的修飾’去乙醯化係由一家族
的酵素所催化，稱為組蛋白去乙醯基酶（HDAC)。HDAC，係 由人類的18個基因提示’並分成4個不同的類型（J Mol Biol, 2004， 338:1， 17-31)。於哺乳動物類型 I HDAC(HDAn-3及HDAC8)，係相關於酵母菌RPD3 HDAC，類 型2CHDAC4-7、HDAC9及HDAC10)相關於酵母菌HDA1，類型 4CHDAC11)，及類型3(不同的類型’其包含與酵母菌Sir2a 相關的sirtuin)。
Csordas，Biochem. J·，1990，286: 23-38 教示組蛋 白有關於N末端離胺酸殘基之ε-胺基之後轉譯乙醯化， 其係由組蛋白乙醯基轉移酶（ΗΑΤ1)所催化之反應。乙醯化 中和離胺酸側鏈之正電荷，並且被認為影響染色質結構。 的確，轉錄因子接近染色質模板，會由於組蛋白高度乙酿 化而增進，且低度乙醯化組蛋白Η4之增加，已被發現在基 因體之轉錄沉默區域（Taunton et al., Science，1996 ❹ 272:408-41 1)。於腫瘤抑制子基因之情形，由於組蛋白修 飾造成之轉錄沉默，可能造成致癌性的轉形以及癌症。 目前有數種類型的HDAC抑制劑，被臨床研究人員評估 中。例子包括羥肟酸衍生物、辛二醯基醯替苯胺經將酸 (Suberoylanilide hydroxamic acid， SAHA)、 PXD101 及 LAQ824 ’目前正在臨床開發中。於苄醯胺類型之肋AC抑制 劑，MS-275、MGCD0103及CI-994已到達臨床試驗階段。 Mourne 等人（Abstract #4725，AACR 2005)，證明节醯胺 之噻吩基修飾，會顯著地增進HDAC對抗HDAC1之抑制活性。 5 201030009 雷帕擻素哺乳類結合標靶（n]ainmalian target of rapamycin， mTOR)為一訊號傳遞蛋白質，其為包括 PI3K/Akt途徑之多個訊號傳遞途徑的下游。經由雷帕黴素 哺乳類結合標靶之細胞訊號傳遞控制多種細胞反應，包括 對營養物與生長因子之反應。雷帕黴素哺乳類結合標靶抑 制劑目前為臨床使用於移植排斥的避免。然而’這些化合 物使腫瘤變小的能力啟發其作為抗癌試劑之有潛力的用 途。雷帕黴素哺乳類結合標靶抑制劑於癌症細胞上之效果 可產生PI3K/Akt途徑的抑制。雷帕黴素哺乳類結合標靶的 抑制也降低VEGF程度，產生—也可貢獻於腫瘤縮小之抗血 管新生Untiangi〇genesis)效^最近的研究提出於 PI3K/Akt途徑"個標的之抑制提供經改善的抗癌活性。 因此’需要抑制碟酸肌醇酶與雷帕黴素哺乳類結合標 把兩者之化合物。 2癌症已能有效地以此種組合性方式治療，然而使 ^、藥物之组合的治療療程，常會受制於劑量限制 毒丨生以及藥物交互作用。甚、^ 士 已提供薪士、近在分子性標靶藥物的進展， ’、方法來組合癌症治療，俜容許多# # & ~ & 使用，或將新的療法… 標乾樂物同時 果，而不會到達^ 的化學或放療組合，以改善結 之能力，限制二劑…]毒性。然而’目前使用此等組合 要證明組合療法之安全及：：及樂質之樂物。此外， 單-藥劑實驗更為… 法令要求’可能較對應之 文為耗費成本及乾蚌。一曰 又可能對病患帶來増加的1 _田：核准’組合策略 加的化費，以及因為需要更為複雜 201030009 *- 投藥實施，而使病人的配合度降低。 【發明内容】 本發明係關於具有以辞連接部位為基礎之衍生物的氣 雜嘌呤（deazapurine)、噻吩並嘧啶（噻吩pyrimidine)與 furopyrimidine及其使用於治療磷酸肌醇3 —激酶相關疾 病及病症’如癌症。本發明之化合物尚可因其結合辞離子 參 之能力，而作為HDAC或基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP)抑制劑。令人意外地，此等化合 物對於多重治療標靶具活性，且治療疾病為有效。再者， 於某些情形中，更意外地發現此化合物相較於將個別具磷 酸肌醇3-激酶及HDAC活性之各分離分子組合時，具有增 進之活性。換言之’將磷酸肌醇3_激酶及HDAC抑制劑組 合於單一分子，相較於磷酸肌醇3-激酶，可能提供共效作 用。在另一實施例中，本發明之某些化合物也除了具有磷 ® 酸肌醇3_激酶及HDAC活性外也抑制雷帕黴素哺乳類結合 標把（mammalian target of rapamycin，mTOR)。 因此’本發明之一態樣提供一種化合物，具有通式（I ):
(R2)P 式（I) 或其一幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外 7 201030009 消旋體、藥學上可接受之鹽 其中 q、r與s獨立地為〇 、前驅藥或溶劑合物， 為 或1，其中 少之 較佳為q、r與 η為〇 s之一為1且其餘為〇; 、2、3 或 4 ; P為0、1或2,較佳為0或J ; t為0或1;較佳為，當S為i，t為〇. X與Y獨立地為⑽、曝）、u 一為CR,，另一 、肀田X與γ之 力為N(R8)、S或0;較佳為χ
Gi 為 CR〗、s、D md ▲ 且 Y 為 CR!; 6 0 ' NR,〇4 NS(〇)2R10 g2為經取代或未經取代之芳基、 雜芳基，或經取杵卞去代次未經取代之 、取代或未經取代之雜環； G3為經取代或未經取代之ei_C8烷基、 冲之Γ,-r膝# ，i取代或未經取 代之，-G8稀基，或經取代或未經取代之&{块基； :個IM蜀立地為氫、醯基、脂肪族或經取代之脂肪族； 每個m為不存在或為獨立地擇自於、1、羥基、 胺基、齒素、烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、cf” cN、 N〇2、確酿基、酿基、脂肪族、經取代之脂肪族、芳基、經 取代之方基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環，及經取代 之雜環；
Ra為視需要而定經取代之烷基、視需要而定經取代之 芳基或視需要而定經取代之雜芳基；
Rb為氫、視需要而定經取代之炫基、視需要而定經取 參 參 HO、 只31 201030009 代之芳基或視需要而定經取代之雜芳基； 或m與其所附著之氮原子一起形成一視需要而定 經取代之雜環基團； R I。係獨立地擇自急、甘 禪目於虱、羥基、胺基、烷氧基、烷基胺 基、二院基胺基、磺醯基、醯甚 — 签瓣丞、脂肪族、經取代之脂肪 族、芳基、經取代之芳基、雜芸I ^ , m 雜方基、經取代之雜芳基、雜
環’及經取代之雜環；較佳為R 杈佳馮R1()為虱、醯基、脂肪族或經 取代之脂肪族； B為連結基團（linker);以及 C係擇自於： .s ：31-f ^ 3 J ;其中W為0或s; J為〇、NH或NCH3; 以及R31為氫或低級烷基（1〇wer alkyl). ， (b) R33 h ;其中W為0或S; γ2為不存在、N或 CL z為N或cm R34獨立地為氫、經基、脂肪族基 團’若U R34均存在，貝，J RW R34其中之一須為經基， 且右γ2不存在，M r34須為經基；以及R33為氣或脂肪族基 團； HO, (C) C或CH ;以及 &
其中W為0或S;Y1與Z1獨立地為N 9 201030009 义 nh2 (d) Rl“11 ;其中z、L與W如先前所定義 與^係獨立妯摆όt J叮疋我，Κι 蜀立地擇自於虱或脂肪族；R2! 地擇自於氫、羥基、胺其“ -係獨立 π甚胺其广素、统氧基、烧基胺基、二 \ " 、 F3、CN、、續酿基、醯基、腊肪族、經取代 之脂肪族、芳基、經 基、雜方基、經取代之雜芳 基雜環，及經取代之雜環。
在另—實施例中，每個立地為不存在、氯、 裡基、胺基、齒素、炫氧基、院基胺基、二燒基胺基、CF” CN、N〇2、磺醯基、醯基、 經取代之芳基、雜芳基、 脂肪族、經取代之脂肪族、芳基、 經取代之雜芳基、雜環，及經取 代之雜環；芳基燒基、經取代之芳基燒基 '雜芳基燒基 經取代之雜芳基烷基、雜環烷基或經取代之雜環烷基。
本發明另一態樣提供抑制磷酸肌醇3—激酶活性的方 法，藉由將一磷酸肌醇3-激酶與一有效抑制量之式I之化 合物或其一立體異構物（stere〇is〇mer)、幾何異構物、互 變異構物（tautomer)、溶劑合物、代謝物，或藥學上可接 受之鹽或前驅藥接觸。 【實施方式】 於本發明化合物之一第一實施例，為如上以式（丨）表示 之化合物’或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、 外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物。 在一實施例中，本發明化合物為以式（11)或式（〗〗夏） 10 201030009 表示之化合物，或其一幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像 異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合 物：
其中表示一單或雙鍵且Gi、G2、G3、Ri、R2、X、Y、 n、p、q、r、s、B與C係如上所定義，較佳為，在式（III) 中，q為1且i'為0。 在本發明化合物之另一實 式（IV)或式（V)表示之化合物， 物、非鏡像異構物、外消旋體 藥及其溶劑合物： 施例中，為以如下所繪示之 或其幾何異構物、鏡像異構 、藥學上可接受之鹽、前驅
(R2)p 式（IV)
式（V) 其中表示一單或雙鍵；Gi、G2、Ri、R2、Rs、η、p、 q、r、s、Β與C係如上所定義；且G4為NRs、S或0，較佳 為，Gi為0。 11 201030009 在本發明化合物之另一實施例中，Λ 下 馮以如下所繪示之 式（VI)或式（VII)表示之化合物，或1幾 4 /、戍何異構物、鏡像異 構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學一 、于工j接雙之鹽、前 驅藥及溶劑合物：
:B-c)r
式（VII) 其中=表示一單或雙鍵；G” G4、Rl、R2、Rs、n、卜
q、r、s、B與C係如上所定義；m為〇、i、2忐A ώ -凡 a，m 為 〇、 1、2或3，且Rs係擇自於不存在、氫、經基、胺基、鹵素 烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、^^(^、肋”磺醯基、 醯基、脂肪族、經取代之脂肪族、芳基、經取代之芳基、 雜芳基、經取代之雜芳基、雜環，及經取代之雜環。 在本發明化合物之另一實施例中，為以如下所繪示 式(VIII)或式(IX)表示之化合物，或其幾何異構物、鏡: 異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之 前驅藥及溶劑合物： 12 201030009
"、"、6與。係如上所定義；且〇為卜2、3或4。 在式i 11 IV v、VI與VI1之化合物的較佳實施例 鲁中’ q與r為0且s為i。在另一較佳實施例中，q為i而 4 s為0。在另一較佳實施例中，…為…為卜 在式ΠΙ之化合物的較佳實施例中，I·為0且q為1。 在式VIII與IX之化合物的較佳實施例中，q為丄且s 為0 〇 在-較佳實施例中，B為一 C1铺基，其中一或多個 讥可視需要而定被〇、s、s〇2、NR8或___所置換，c 春C(0)N(H)〇H，且⑺為—〇。在另一較佳實施例中，B為 Ci c8烧基’其中一或多個CH2可視需要而定被〇、s、抓、 或-C0NH-所置換，（：為 _ c(〇)N(H)〇H，且 為~ NS(0)2CH3。在另-較佳實施例中，B為芳基、雜芳基、 2:。-烷基芳基、Cl-Cle-烷基雜芳基基團、Ci_c"_烷基雜 芳基、。-烷基雜環雜芳基、Ci_c『烷基雜環芳基一 ci〜cle-烷基，或Cl_Clfl—烷基雜環雜芳基烷基基團， 其中一或多個CH2可視需要而定被〇、s、s〇2、NRs或_ 所置換，且Gi為_ 0或-NS(0)2CH3。 在本發明化合物之另一實施例中，為以如下所繪示之 13 201030009 式（X)或式（XI)表示之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構 物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅 藥或溶劑合物：
其中=表示一單或雙鍵；Gl、G2、G4、Ra、Rb、Ri、R2、 11、？、卩、5、8與（：係如上所定義；且0為1、2、3或4。 在較佳實施例中’ G2為視需要而定經取代之苯基、o比咬基、 嘧啶基、吲哚基、吲唑基、吡啶並吡咯基（pyrid〇吡咯y丨）、 吡咯基、咪唑基、吡唑或苯並咪唑基（benzimidaz〇lyl)。 在本發明化合物之另一實施例中，為以如下所緣示之 式（XII)或式（ΧΙΠ)表示之化合物，或其幾何異構物、鏡像 異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之睡、 前驅藥或溶劑合物：
式XII 其中=表示一 R8、n、p、q、r、s
式 XIII
201030009 - 3，且 〇 為 1、2、3 或 4。 在式X-XIII之化合物的一較佳實施例中，q為〇且s 為1。在另一較佳實施例中，Q為1且s為〇。在一較佳實 施例中，B為一 CrCs烷基，其中一或多個cl可視需要而 疋被 0、S、S〇2、NRs 或-C0NH-所取代，c 為_0(〇)^({{)〇11’ 且Gig-O。在另一較佳實施例中，B為一 Ci—c8烷基，其 中-或多個CH2可視需要而定被〇、s、抓、肌或_關_ ❹所取代，c為-c(0)N(H)0H，且 一實施例中’為以如下所繪示之 物，或其幾何異構物、鏡像異構 旋體、藥學上可接受之鹽、前驅 在本發明化合物之另一實 式XIV或式XV表示之化合物， 物、非鏡像異構物、外消旋體 藥及其溶劑合物：
1 ' «2 ' η ' ρ >
式XIV
式XV 其中G!、G2 較佳實施例中，G2為視需 喷咬基、吲β朵基、吲嗤基 基、吡唑或苯並咪唑基。 P C、Ri與I係如上所定義。在 為視需要而定經取代之苯基"比咬基、 基 比咬並11比哈基、η比略基、味β坐 °比咬基、 在本發明化合物之另 式XVI或式XVII表示之^ 心另一實施例中’為以如下所繪示之 不之化合物，或其幾何異構物、鏡像異 15 201030009 構物、非鏡像異構物、外消旋體 驅藥及其溶劑合物： 藥學上可接受 之鹽、
XVI 其中 Gi、n、m、p、B、c、 義。 '(Ri)n
、R3與R**係如 上所定
式—之化合物的— Mu”
Cl_C8烧基，其中一或多個咖可視需要而定被;）ς為― N(R8)、-C0NH-、芳基、經取 〇、S、S〇2、 方基、雜芸
之雜芳基、雜環或經取代之雜環基圏心：取代 為-C⑻N(_，且。另—較佳實施^ C ❹ 一匕-C8烷基，其中一或多個CH2可視需要而定被〇m、 NR*、-C0NH-、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之 雜芳基、雜環或經取代之雜環基團所取代’ 為-C(0)N(H)0H，且 G!為-NS(0)2CH3。 在本發明化合物之另一實施例中，為以如下所繪示之 式XVIII或式XIX表示之化合物，或其幾何異構物、^ 異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上 我 牧又之鹽、 刖驅藥及溶劑合物： 16 201030009
式 XVIII
其中η、m、p、B、C、Rl、R2、R3與R8係如上所定義。 在本發明化合物之另一實施例中，為以如下所繪示之 式XX表示之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡 像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前 劑合物： 、八& R34-
❹ R ,其+ n、P、Y2、W、Z、Gl、G4、G2、Rl、Rn、 基3Γ=係如上所定義；Ml為不存在m、Cl-C道 二稀基、…基、芳基、雜芳基、雜環、s〇、s〇2 雜其為不存在、Cl_C6燒基、〇、抓 雜才基，或為不存在、0、Ν 展务基 W貌基、C2_C6烯基、 環4為不存在、。18、雜芳基'二?芳基’或雜 方丞雜環或方基，·且机為 17 201030009 ·». 不存在、Ci-C8烷基、C2-Cs烯基、C2 —c8炔基、雜芳基、雜 f 環或芳基。在較佳實施中，G2為視需要而定經取代之苯基、 比啶基、嘧咬基、吲哚基、吲唑基' °比咬並°比咯基、吨哈 基、咪唑基、吡唑或苯並咪唑基。在另外之較佳實施例中， G2為視需要而定經取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、 0比略基或苯并咪唑基。 在本發明化合物之另一實施例中，為以如下所繪示之 式（XXI)表示之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非 鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其© 溶劑合物： —(Ri)n
R
其中 n、m、P、Y2、w、z、mR2、R3n R33、R34與Us係如上所定義。 在本發明化合物之另 式（XXII)表示之化合物， 非鏡像異構物、外消旋體 其溶劑合物： 實施例中’為以如下所繪示之 或其幾何異構物、鏡像異構物、 、藥學上可接受之鹽、前軀藥及 18 201030009
ΛΛ1 I 其中 Gl、G2、G4、n、n Ε) D far. P、Ri、R2與R3係如上所定義；t、 ©v與w係獨立地為〇、i Z 或 <3，u 為 〇、l、2、3、4、R、 6、7或8;G5為不存在、Ci 其
Ce炫基或被一或多個〇、s、s(〇)、 s〇2 、 N(R8)，或 c(0)中 斷之 G-C8烷基；較佳為G5 為-NUd-Ci-Cr烷基，t良 τ為1且u為〇 ; G«係擇自於CR,或叫8 .豆中R血 ，兵甲Κι與Rs係如上所定羞. G7係擇自於一 、 ς ^ # ⑽8、s或〇，其中R1與R8係如 上所定義；或 係擇自於-c(R,、
叭及-N;匕與匕係獨立地擇自於 不存在、氫、羥基、胺其 _ ^ w 、 敗基、齒素、烷氧基、烷基胺基、二 烧基胺基、CF3、CN、N〇 u 2、續醯基、醯基、脂肪族、經取 之脂肪族、芳基、經取代之芳基'雜芳基、經取代之雜芳 基、雜環，及經取代之雜環。在較佳實施中，G2為視需要 而定經取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、 吡啶並吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑或笨並咪唑基。在 另外之較佳實施例中，G2為視需要而定經取代之苯基、吡 啶基、嘧啶基、吲唑基、吡咯基或苯并咪唑基。較佳為， 當G?為CRi或N時，嘧啶環（pyrimidine ring)直接被钟人 19 201030009
在本發明化合物之另 式XXIII表示之化合物， 非鏡像異構物、外消旋體 其溶劑合物： -實施例中’為以如下所繪示之 或其幾何異構物、鏡像異構物、 藥學上可接受之鹽、前驅藥及
G!、G4、η、m、p、R,、R2、r3、Rs、
Ge，及G7係如上所定義。 在本發明化合物之另一實施例中， 彳rYVTv、主- . 马以如下所繪示二 式（XXIV)表不之化合物，或其幾何 戍Π呉構物、鏡像 ❹ 非鏡像異構物、外消旋體、藥學 象異構物 其溶劑合物： 接-之鹽、前驅藥2
20 201030009 其中 G!、G2、G4、G5、Π、p、w、u、ιB n 长2、R3盘r6係 如上所定義。在較佳實施中’ G2為視需要而定經取/代之苯 基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、吡啶並吡咯基、 吡咯基、咪唑基、吡唑或笨並咪唾基。 在另外之較佳實施 例中，Gi為〇，G2為視需要而定經取代夕贫技 、心本丞、吡啶基、嘧 啶基、吲唑基、吡咯基或苯并咪唑基’ 1為_ n(r 烷基且u為〇。 14
在本發明化合物之另一實施例中，為以如下所繪示之 式（XXV)表示之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非 構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及溶
在式 I、II、III、IV、V、X、XI、XIV、XV、XVIII、 ΧΧ、ΧΧΠ與XX!V之化合物的另外之較佳實施例中，G2係 擇自群知· 21 201030009 胺
(R3)m
(R3)m
(R3)m 1 (R3)m
(R3>m
(R3)m 、NT、 Re (R3)m
'8 V^3；m (R3)m 較佳為’於這些群組中反 為1且R3為羥基、羥基甲基 基、醯基胺基，例如，乙醜 .φ A ^ . 垄·胺基，或曱基胺基。在 妨体音始你I Φ，C。总坡丄* ,
D
(^3)Π1 義 其中R3、Re與m係如上所定
在式 I、II、in、ιν、ν、χ、χι'χιν χν χνιιι、 XX、XXII與XXIV之化合物的某些較佳實施例中，G2為視 需要而定經取代之單芳基（monoaryl)或單雜芳基 (monoheteroaryl)基團。在另外之較佳實施例中，G2為苯 基、吡啶基、嘧啶基、或吡咯基具有一或多個取代基包括 但不限於羥基、羥基甲基、胺基與經取代之胺基；Gi為0， G5為-N(R8)-C1-C4-烷基且u為〇。例如，G2可為被一羥基、 羥基甲基、乙醯基胺基、胺基或甲基胺基基團取代之苯基、 °比啶基、嘧啶基、或吡咯基。此種化合物具有對雷帕黴素 哺乳類結合標乾（mammal ian target of rapamycin，mTOR) 22 201030009 與磷酸肌醇3-激酶及HDAC之顯著抑制活性。
其中R33係擇自於氫與 HO、 c之最佳實施例為： 低級烧基（lower alkyl)。 於一較佳實施例中，二價B為一為直接鍵結或直鏈或 分支鏈、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之 烯基、經取代或未經取代之炔基、芳基烷基、芳基烯基、 φ 芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環 烷基、雜環烯基、雜環炔基、芳基、雜芳基、雜環、環烷 基、環稀基、院基芳基燒基、烧基芳基稀基、烧基芳基快 基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔 基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜 芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基 雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔 基雜芳基院基、炔基雜芳基稀基、块基雜芳基块基、烷 〇基雜我基、㈣雜環烯基、烧基雜環炔基、婦基雜環 烷基、#基雜環婦基、埽基雜環块基、炔基雜環院基、 炔㈣環烯基、炔基雜環炔基、烧基芳基、烤基芳基、块 基芳基、&基雜芳基、烯基雜芳基，或块基雜芳基，其一 或多個亞甲基(methylene)可被〇、s、s⑻m⑻、 ⑽、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜 方基、經取代或未經取代之雜環所中斷或結尾·此種二價 L連f基團包括但不限於炫基、烯基、炔基、貌基芳基、 基芳基、院基雜環芳基、炫基雜環芳基燒基、 23 201030009 烷基雜環雜芳基、烷基雜環雜芳基烷基、烷氧基芳基、烷 ^ 基胺基芳基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、烷基雜環烷基、 烷基雜芳基烷基、烷基胺基、n(R8)烯基、n(R8)炔基、n(R8) 烧氧基烧基、N(Rs)烷基胺基烷基、n(R8)烷基胺基羰基、n(R8) 烷基芳基、N(R〇烯基芳基、n(R8)炔基芳基、N(r8)烷氧基 芳基、N(R8)烧基胺基芳基、n(r8)環烷基、n(R8)芳基、n(R8) 雜芳基、N(R8)雜環烷基、n(R8)烷基雜環烷基、烷氧基、〇_ 稀基、0-炔基、0-烷氧基烷基、〇_烷基胺基烷基、〇_烷基 胺基羰基、0-烷基芳基、〇-烯基芳基、〇_炔基芳基、〇_烷 ® 氧基芳基、0-烷基胺基芳基、〇_環烷基、0_芳基、〇_雜芳 基、〇-雜環烷基、0-烷基雜環烷基、C(〇)烷基、C(O)-烯基、 C(0)炔基、C(0)烷基芳基、C(0)烯基芳基、C(0)炔基芳基、 c(0)烷氧基烷基、c(0)烷基胺基烷基'c(O)烷基胺基羰基、 c(0)環烷基、C(0)芳基、c(0)雜芳基、c(o)雜環烷基、 con(r8)、con(r8)烷基、con(r8)烯基、con(r8)炔基、con(r8) 烷基芳基、C0N(R〇烯基芳基、C0N(R8)炔基芳基、C0N(R8) Q 烷氧基烷基、C0N(R〇烷基胺基烷基、c〇N(R8)烷基胺基羰 基、con(r8)烷氧基芳基、CON(Rs)烷基胺基芳基、con(r8) 環烷基、con(r8)芳基、con(r8)雜芳基、con(r8)雜環烷基、 C0N(R8)烷基雜環烷基、·Ν(β8)(：(0)烷基、N(R8)C(0)烯基、 N(R8)C(0)-炔基、N(R8)C(0)烷基芳基、N(R8)C(0)烯基芳 基、N(R8)C(0)炔基芳基、N(R8)C(0)烷氧基烷基、N(R8)C(0) 烷基胺基烷基、N(R8)C(0)烷基胺基羰基、N(R8)C(0)烷氧基 芳基、N(R8)C(0)烷基胺基芳基、N(R〇C(0)環烷基、N(R8)C(0) 24 201030009 芳基、N(R8)C(0)雜芳基、n(R8)c(〇)雜環烷基、n(R8)c(〇) 烷基雜環烷基、NHC(〇)nh、NHC(0)NH_烷基、NHC(0)NH_烯 基、NHC(0)NH-快基、NHC(〇)NH_烷基芳基、NHC(0)NH-烯基 芳基、NHC(0)NH-炔基芳基、NHC(〇)NH_烷氧基芳基、 NHC(0)NH-烷基胺基芳基、NHC(0)NH-環烷基、NHC(0)NH-芳基、NHC(0)NH-雜芳基、NHC(0)NH-雜環烷基、NHC(0)NH-烷基雜環烷基、S-烷基、S-烯基、S-炔基、S-烷氧基烷基、 ©S-烷基胺基烷基、S-烷基芳基、S-烷基胺基羰基、S-烷基 芳基、S-炔基芳基、S-烷氧基芳基、S-烷基胺基芳基、S-環烷基、S-芳基、S-雜芳基、S-雜環烷基、S-烷基雜環烷 基、S(0)烷基、S(0)烯基、S(0)炔基、s(0)烷氧基烷基、 s(o)烷基胺基烷基、s(0)烷基胺基羰基、S(o)烷基芳基、 s(o)烯基芳基、s(o)炔基芳基、s(〇)烷氧基芳基、s(o)烷 基胺基芳基、S(0)環烷基、S(0)芳基、s(0)雜芳基、s(o) 雜環烷基、S(0)烷基雜環烷基、S(〇)2烷基、S(0)2烯基、 〇 S(0)2炔基、s(0)2烷氧基烷基、S(〇)2烷基胺基烷基、s(0)2 烷基胺基羰基、S(0)2烷基芳基、S(〇)2烯基芳基、S(0)2炔 基芳基、S(0)2烷氧基芳基、s(0)2烷基胺基芳基、s(0)2環 烷基、S(0)2芳基、S(0)2雜芳基、s(0)2雜環烷基、S(0)2 烷基雜環烷基、S(0)2雜環烷基、S(〇)2雜環烯基、S(0)2雜 環炔基、S〇2NH、S〇2NH-烷基、S〇2NH-烯基、s〇2nh-炔基、 SChNH-烧基芳基、S(hNH-浠基芳基、SO2NH-炔基芳基、 S(hNH-環烷基、S〇2NH-芳基、S〇2NH-雜芳基、S〇2NH-雜環烷 基、S〇2NH-烷基雜環烷基、烷基芳氧基烷氧基、烷基芳氧 25 201030009 基烧基胺基、烷基芳基胺基烷氧基、烷基芳基胺基烷基胺 基、烧基芳基烷基胺基烷氧基、烷基芳基烷基胺基烷氧基、 烤基芳氧基烷氧基、烯基芳氧基烷基胺基、烯基芳基胺基 院氧基烯基芳基胺基烷基胺基、烯基芳基烷基胺基烷氧 基、烯基芳基烷基胺基烷基胺基。 在一另外之較佳實施例中，B為直鏈烷基 基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜秀 基烯基、雜芳基炔基、雜環烷基、雜環烯基、雜環炔基、 芳基、雜芳基、雜環、環烷基、環烯基、烷基芳基烷基、 烷基方基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基 '烯基芳基 烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、烛 基方基块基、烧基雜芳基烧基、垸基雜芳基稀基、烧基雜 芳基快基、烯基雜芳基烧基、烯基雜芳基稀基、烯基雜芳 基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基 块基、炫基雜環院基、院基雜環烯基、烧基雜環炔基、稀 基雜環燒基、稀基雜環稀基、烯基雜環炔基、炔基雜環烧 基、块基雜環《、块基雜環块基、烧基芳基、烯基芳基、 炔基芳基、燒基雜芳基、烯基雜芳基，或快基雜芳基。一 或多個亞甲基可被—G—、儀）-、-C⑻-、-c(G)N(R8)—， c(0)G-所中斷或結尾。較佳為，c基團經由於β中之一 月曰肪族部分（moiety)附著至Β。 1-24個原子間， ’更佳為4-12個 在一實施例中，連接基團β為介於 較佳為4-24個原子，較佳為4_18個原子 原子，且最佳為約4-10個原子。 201030009 ' 在一較佳實施例中，B係擇自於直鏈Ci-Ci。娱•基、
Ci-Cie烯基、Ci-c〗。炔基、C丨-Cio烷氧基、烷氧基Ci-C丨0烷氧 基、Cl-Cl。院基胺基、院氧基Cl-Cie烧基胺基、Cl-Cie烧基 羰基胺基、Ci-C!。烷基胺基羰基、芳氧基G-C!。烷氧基、芳 氧基G-Cu烷基胺基、芳氧基O-Cio烷基胺基羰基'Ci-Cn-烷基胺基烷基胺基羰基、Ci-Cu烷基（N-烷基）胺基烷基-胺 基羰基、烷基胺基烷基胺基、烷基羰基胺基烷基胺基、烷 I 基（N-烷基）胺基烷基胺基、（N-烷基）烷基羰基胺基烷基胺 9 基、炫《基胺基烧基、烧基胺基院基胺基烧基、炫1基旅唤基 烷基、哌嗪基烷基、烷基哌嗪基、烯基芳氧基Ο-e!«烷氧 基、烯基芳基胺基Ci-C!。烷氧基、烯基芳基烷基胺基Ci-Cu 烷氧基、烯基芳氧基Ci-C!。烷基胺基、烯基芳氧基Ci-Cu 烧基胺基羰基、哌嗪基烷基芳基、雜芳基G-Cie烷基、雜 芳基Cs-Cb烯基、雜芳基C2-Cie炔基、雜芳基Ci-C,。烷基胺 基、雜芳基Ci-Cu烷氧基、雜芳氧基L-Cu烷基、雜芳氧基 ® C2-Cl°烯基、雜芳氧基C2-Cie炔基、雜芳氧基Ci-U烷基胺 基、雜芳氧基。烷氧基。在最佳實施例中，c基團經由 於B中之一脂肪族部分碳鏈、一芳基基團或一雜芳基基團 附著至B。 在一特別較佳實施例中，β為一芳基、雜芳基、。一 烷基芳基、烷基雜芳基基團、L-Cu-烷基雜環芳基、 Ci-C丨。-烷基雜環雜芳基、G_Cie_烷基雜環芳基_ Cl〜Cl。一烷 基’或匕-Cu-烷基雜環雜芳基-Cl-Cu一烷基基團。 可瞭解的是烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷 27 201030009 基、雜環與其類似物可被更進一步取代。 在式I -XIX之化合物的某些實施例中，B係擇自於群
RlOO
I -(CHa^-N-(CH2)- R100 I f R100 p , I N | \ I I < (〇h2^-n c (CH2]g-0-c -(ch2 扩 s-(CH2)-—^ R100 〇 I II -(CH2^-N——c—(CH2)- -(CH2^-0——(CH2)i—^ 9 Ri〇〇
II I 1——(CH2^-C—N——(CH2)- N—(CH2)- -(CH2；
-(CH2]g-
(〇h2)： N——(CH2)： N—(CH2)-
:N -N 28 201030009 在另一實施例中，B為
於則述之式中，d與e係獨立地為〇、1、2、3、4、5、 或8 ’且r1q。為氫或一群組擇自於院基、c2_c8 烯基C2 Cs炔基，及C3_C8環烷基。較佳烷基基團為_ ch3、 -CH2CH3' -CH2CH2CH3. -CH(CH3)CH3. -C(CH3)2CH3^C(^^^ 0 ® 較佳為，R1。。為氫或甲基。 根據本發明之代表性化合物為擇自 或或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異 的那些
體、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物：外消旋 表A
29 201030009 3 H3^C 〔。〕hv O s^N ,Λ 4 〇 少 5 l〔:〕 rf、°H Μ崎」 6 H-C .0 〇 〇 Ο)飞〔Ν〕 （Λ—OH 7 H3C-s〇 & y Nv_/S"lT^N ΓΝ' OH 8 0 HO. Jl “Λ 。‘ .0^5 30 201030009
31 201030009
32 201030009
33 201030009
25 0 26 0 Η /S、^N ρ=Ν Η〇-Β ^ 27 〔。〕 Ν Η /S'V^N ρ=Ν Η〇 〇 28 0 Η0，Κ 29 0 ΝςΛ- Mes〇2、 r 〇 V
34 201030009
30 r^r、 MeS02、 rN%] 〇 r' 31 〇 議2、 H Q Y 32 .N. 0 MeS02、 广乃 〇 y 33 MeS02 H Ο HN—Y^OH N-NH 34 MeS02 0 、Γ\ ηνα^Λναη N —NH 35 201030009
36 201030009
37 201030009
38 201030009
39 201030009 55 HO. 〇 〇 N^> u 56 hq<n 〇 /SV"N /=N 57 HQ 〇 〇 N^> V 58 .-KP 0 59 r。） 〇v /-N / k ^ HO-n^In^V 5^Λν 60 Ο 40 201030009
41 201030009 66
67
68
69
70
42 201030009
43 201030009
80
44 201030009
45 201030009
46 201030009
4 7 201030009
48 201030009
99 〇 HO—NH N=N > 100 0 。:k>C^W HO-N \=N jr=o 101 HO 0 〔;〕 ch3 U 102 0 103 Λ N Η0-ν^^^ν^λΛΧ'ν o ch3 49 201030009 104 〔〇〕 N 〇 ρΝ ch3 U 105 0 r==\ 0 106 ο ηο、νΛ^〇 Η =Ν /ΝΗ 107 〇 κχ^Λ Ύ 108 0 v^K^Vrv HO—ΝΗ Χ=Ν ' [1^1
50 201030009
109 〇 HO—NH N=N ' (1^1 110 〇 111 s〇 HO-N ^=N x Π 1 H 112 0 H 113 s0 ^VnC^Vt"2 H〇-f{ \ I^N 51 201030009
114 N 〇 ΐ 115 、人η2 116 0 Ν VCK^n 117 0 Ν y^K^V彳 HO—ΝΗ \=Ν \ II 」 、人f 118 s0 V^VnC^Xt" HO_B〜\ 1人人 H
52 201030009
119 120 121 122 123
53 201030009
124 s0 H〇-fi X ^N<</NH2 125 0 N 126 0 HO-N \ 11 Λ H W 127 〔:〕 〇KVn^X-n HO-N \ ϋ Λ H 、八 OH 128 0 HO-N \ 11 Λ Η ^N^CN
54 201030009
129 130 131 Η°-ί^Ν>_ν^Χ^ 132 133 55 201030009 134 ΗΝ Χ=Ν λ-^ 、。Η 入|/"^叫 135 0 Ν ΗΙΚ^η ΗΟ-ΝΗ 、 IL^J^NH2 136 。Ν 0 y-{^ X>~NC/SV^N 137 0 HO—NH n=N 、 || 138 0 HO—NH \=n 、 [1^1
56 201030009
139 140 141 142 143 144 η
η
η
57 201030009 145 〔:〕 146 以CN 147 H0：KV^^ 148 〇 149 以sd；
58 201030009
150 0 151 0 h〇-^nVn^xX^ 152 0 Hi、 ϊ 153 0 Η0_, \=Ν νΛΛΝΛη 以ΝΗ k 154 Η。#片 "C 59 201030009 155 0 156 以μη2 157 Η 158 /〇Η 0 Χ=Ν \ 159 /〇Η /、 νΆ 0 ^=Ν \ 160 勹 ΗΝ OH S ^ μ 60 201030009
161 H〇〕 162 HO. .OH H/VN / V 〇 N 163 1 1 \/° HXyA r' ' N 164 JO 165 …/ hXT H"HZy \_^j^^NH 61 201030009 166 167 。Ν / 〇〇 168 ηνΧ^ 169 广Ν ΗΝ^ v^Vn^^\Cn ΗΟ-Ν ' l|J 170 ΗΧ) ΗΟ-Ν \ U^J 171 〇 f〇1 r' 201030009
63 201030009
177 s0 HO-N \=N \ |1 J 178 〔:〕。 HO-N ^=N \ Ij^J 179 0 HO-N \ (1 J 180 0〇H HO-N x Ο J 181 0 0y-Cy>r^KQ^° HO-N \=N \ ll^jJ 64 201030009
182 0 183 0 184 0 ΗΟ·Κ、\ L/ Η 185 s0 Η〇-Η \=Ν 、 LNr Η 186 0 0 fN / V ^〇NMtxb^H ν々>=。 Η 65 201030009
187 0 0、 /—N / ^ H ^N^a:> H 188 ;KKAa:l。 H 189 C〕 ^°OC；X H 190 。N 〇 V{]VN(,SYkN H°[N ^°Όα H 191 0 0、 N / ^ H〇" H 192 〇 H 66 201030009
193 0 H。— Η 194 〇 Η 195 0 lb 196 0 η Η 197 0 κν〇^Ν η〇·« ν lb 67 201030009
198 Ν 丫 y~N〇2 199 0 200 〇 0«十N .Η、 201 0 °KVn/ 5ίλν -a、^αΝΛ^ 202 〇 H。- 203 Q, 0: 一 Vi H rtW 68 201030009
69 201030009 209 HO 0 0 以nh2 210 HO Ο S\H 0 ^nh2 211 0 KV« s^N H0_, \=N ^ΛΛΝ J 以nh2 212 0 s^N H〇-K、 以nh2 213 0 以Nh2
70 201030009
涉及、-田胞異常增殖、分化或生存之疾病或狀態。於較佳實 施例中，該疾病為癌症。於一實施例，本發明係關於一種 治療需要治療之個體中的癌症的方法，包含對於該個體投 參 予一治療上有效量的本發明之化合物。 用S吾癌症係指任何由於惡性腫瘤細胞增生造成的 癌症，該等細胞例如腫瘤（tumor)、腫瘍（neoplasms)，癌 (carcinomas)，肉瘤（Sarcomas)、白血病（leukemias)，淋 巴瘤（lymphomas)等。例如癌症，包括但不限於：間皮瘤、 白血病和淋巴瘤，例如，皮膚T-細胞淋巴瘤（CTCL )、非 皮膚性外周血T-細胞淋巴瘤、與人類τ —細胞嗜淋巴性病毒 (HTLV)相關的淋巴瘤’例如成人T-細胞白血病/淋巴瘤 (ATLL)、B-細胞淋巴瘤、急性非淋巴細胞白血病、慢性淋 71 201030009 巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性髓細胞性白 ； 血病，淋巴瘤、多發性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma)、急性淋巴性白血病（ALL )、慢 性淋巴性白血病（CLL )、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤 (Burkitt lymphoma)、成人T細胞白血病淋巴瘤、急性髓 系白血病（AML )、慢性粒細胞性白血病（CML)，或肝細 胞癌。進一步的例子，包括：骨髓發育不良症狀 (myelodisplastic syndrome)、童年固體腫瘤，例如，腦 瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、Wi 1 ms氏腫瘤、骨 ® 腫瘤及軟組織肉瘤，成人的普通固體腫瘤，例如頭部及頸 部癌症（例如口腔癌、喉癌、鼻咽癌和食道癌）、消化泌尿 癌症（例如前列腺癌、膀胱癌、腎癌、子宮癌、卵巢癌、睪 丸癌）、肺癌（例如小細胞癌及非小細胞癌）、乳癌、胰臟癌、 黑色素癌及其他皮膚癌、胃癌、腦腫瘤，與G〇riin氏症狀 相關的腫瘤（例如髓母細胞瘤、腦膜瘤等），及肝癌❶其他 可藉由主題化合物治療的癌症形式例，包括但不限於：骨 ◎ 路肌或平滑肌癌、胃癌、小腸癌、直腸癌（rectum cancer)、 唾液腺癌 '子宮内膜癌、腎上腺癌、肛門癌、直腸癌（rectai cancer )、副甲狀腺癌，及腦垂體癌。 其他此處所述化合物可以預防、治療及研究的額外的 癌症’例如：結腸癌、家族性腺瘤息肉癌，及遺傳性非息 肉結腸癌症’或黑色素癌。再者，癌症包括但不限於：唇癌、 喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺癌（延 髓和乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、子宮頸癌、子宮 72 201030009 ·- 體癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、睾丸癌、泌尿癌（ur inary carcinoma)、黑色素瘤、腦腫瘤，例如膠質母細胞瘤、星 形細胞瘤（astrocytoma)、腦膜瘤、聽母細胞瘤及周圍神經 外胚腫瘤、膽癌、支氣管癌、多發性骨髓瘤、基底細胞癌 (basalioma)、 畸胎瘤、視網膜母細胞瘤 (retinoblastoma)、脈絡膜黑色素瘤（choroidea melanoma)、精母細胞瘤（seminoma)、橫紋肌肉瘤 (Rhabdomyosarcoma)、顱咽管瘤（craniopharyngeoma)、骨 肉瘤 '軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤（myosarcoma)、脂肪肉瘤、 纖維肉瘤、尤文肉瘤（Ewing sarcoma)，及漿細胞瘤 (plasmocytoma)。於本發明之一態樣，本發明提供使用一 或多種本發明之化合物於製造治療癌症之藥劑。 於一實施例，本發明包括使用一種以上本發明之化合 物於製造藥劑以預防進一步的細胞異常增殖、分化或生 存。例如本發明之化合物對於預防腫瘤大小變大或達到轉 ® 移狀態為有用的。該主題化合物可以被投予以終止癌症的 進展或者發展，或誘發腫瘤細胞凋亡或者抑制腫瘤血管生 成。此外，本發明包括使用該主題化合物於預防癌症再發。 本發明尚包括治療或預防細胞增殖性病症，例如過度 增生（hyperplasias)、增生不良（dysplasia)及癌前病變^ 增生不良病變為能由病理學家從切片辨識之癌前病變最早 期的形式。該主題化合物可以被投予以用來預防該增生、 骨性及癌前病變以免擴張或變成癌化。癌前病變之例，可 能發生於皮膚、食道癌組織中，乳房及子宮頸内上皮組織。 73 201030009 包括將該主題化合物與其他生物學上
組合療法”，包4 活性成分（例如但不限於 非藥物療法（例如，但不 離的藥劑纽合才又予’該等藥劑調節涉及各種疾病狀態的蛋 白質激酶。此等激酶之例，可包括但不限於：絲胺酸/蘇胺 酸專一性激酶、受體酪胺酸專一性激酶，及非受體酪胺酸 專一性激酶。絲胺酸/蘇胺酸激酶，包括：絲裂原（mit〇gen) 活化蛋白質激酶（MAPK)、減數分裂專一性激酶（MEK)、rAF 及aurora激酶。受體激酶家族之例，包括表皮生長因子 受體（EGFR)(例 HER2/neu、HER3、HER4、ErbB、ErbB2、ErbB3、 Q ErbB4、Xmrk、DER、Let23);纖維母細胞生長因子（FGF) 受體（例 FGF-R1 、 GFF-R2/BEK/CEK3 、 FGF-R3/CEK2 、 FGF-R4/TKF、KGF-R);肝細胞成長/散布因子受體 (HGFR)(例如，MET、R0N、SEA、SEX);胰島素受體（例 IGFI-R);
Eph(例 CEK5、CEK8、EBK、ECK、EEK、EHK-1、EHK-2、ELK、 EPH、ERK、HEK、MDK2、MDK5、SEK); Axl(例 Mer/Nyk、Rse); RET;及血小板衍生的生長因子受體（PDGFR)(例PDGFa -R、 PDGyS-R、CSF1-R/FMS、SCF-R/C-KIT、VEGF-R/FLT、 7 4 201030009 : NEK/FLKl、FLT3/FLK2/STK-1)。非受體酪胺酸激酶家族， 包括但不限於 BCR-ABL(例 p43ab卜 ARG) ; BTK(例 ITK/EMT、 TEC) ; CSK、FAK、FPS、JAK、SRC、BMX、FER、CDK 及 SYK。 於本發明另一態樣’該主題化合物可以與一或多分離 的藥劑組合投予，該等藥劑調節非激酶之生物學標靶或程 序。此等標靶包括組蛋白去乙醯基酶（HDAC)、DNA甲基轉 移酶（DNMT)、熱休克蛋白質（例HSP90)，及蛋白酶體 (proteosome) ° 於一較佳實施例，主題化合物可以與抗腫瘤藥劑組合 (例如：小分子、單株抗體、反義RNA及融合蛋白質），該等 抗腫瘤藥劑抑制一或多個生物學標靶，例如有z〇1 inza、
Tarceva、Iressa、Tykerb、Gleevec、Sutent、Sprycel、 Nexavar 、 Sorafinib 、 CNF2024 、 RG108 、 BMS387032 、 Affinitak 、 Avastin 、 Herceptin 、 Erbitux 、 AG24322 、 PD325901 、 ZD6474 、 PD184322 、 Obatodax 、 ΛΒΤ737 及 ® AEE788。此種組合可能增強治療效力至大過將任一藥劑單 獨使用時之效力’且能預防或延緩產生突變耐性變異體。 於某些較佳實施例，本發明之化合物係與一化療藥劑 組合投予。化療藥劑在腫瘤學領域中，包含廣泛的治療處 理該等藥劑在疾病的不同階段被投予，以使腫瘤萎縮、 摧毁在外科手術後殘餘之癌症細胞、誘發緩解 (remission)、維持緩解，及/或減輕與該癌症或其治療相 關的症狀。該等藥劑之例，包括但不限於：烷基化劑，例如 芬子氣衍生物（Mechi〇reth 胺、Cy1〇ph〇sphamide 、 75 201030009
Chlorambucil 、 melphalan 、 ifosfamide)、次乙亞胺 (thiotepa 、 hexa 甲基 melanine)、烧基續酸酯 (Busulfan)、肼及三喚（Altretamine 、 Procarbazine 、 Dacarbaz i ne 及 Temozolomide) 、亞石肖基腺 (Carmustine、Lomustine 及 Streptozocin)、異環碟醯胺 (Ifosfamide)及金屬鹽（Carboplatin 、 Cisplatin 及 Oxaliplatin);植物驗，例如 P〇dophyllotoxins(Etoposide 及 Tenisopide)、紫杉烧（Taxane)(Paclitaxel 及 Docetaxe1)、長春生物驗（Vinca alkaloid) (Vincristine、 Vinblastine、 Vindesine 及 Vinorelbine) 及 Camptothecan 類似物（Irinotecan 及 Topotecan);抗 腫瘤抗生素，例如色黴素（Chromomycin)(Dactinomycin及 PI icamycin)、四環黴素（Anthracycl ine) (Doxorubicin、 Daunorubicin 、 Epirubicin 、 Mitoxantrone ' Valrubicin and Idarubicin)，及其他抗生素，例如絲裂黴素 (Mitomycin)、放線菌素（Actinomycin)及博來黴素 (B1 eomyciη);抗代謝物，例如葉酸拮抗劑（Methotrexate、
Pemetrexed、 Raltitrexed、Aminopterin)、嘴咬拮抗劑 (5-Fluorouraci1 、 Floxuridine 、 Cytarabine 、
Capec i tab i ne 及 Gemc i tab i ne)、嗓0令拮抗劑 (6-Mercaptopiirine 及 6-thioguanine)及腺苷去胺酶抑制 劑(Cladribine 、 F1udarabi ne 、 Mercaptopurine ' Clofarabine、thioguanine、Nelarabine 及 Pentostatin)； 拓樸異構酶抑制劑，例如拓樸異構酶 I抑制劑 76 201030009 ' (Ironotecan、topotecan)及拓樸異構酶 II抑制劑 (Amsacrine 、 etoposide 、 etoposide phosphate 、 teniposide);單株抗體（Alemtuzumab 、 Gemtuzumab ozogamicin、Rituxiraab、Trastuzumab、Ibritumomab Tioxetan、Cetuximab、Panitumumab、Tositumomab、 Be vac i zumab );及各種抗腫瘤劑，例如核苷酸還原酶抑制劑 (羥基腺）；皮質類固醇抑制劑（Mi tot ane);酵素（天冬醯胺 ❹ 酸酶及Pegaspargase);抗微小管藥劑（Estramustine); 及類視色素（Retinoid)(Bexarotene 、 Isotretinoin 、 Tretinoin(ATRA)。 於某些較佳實施例，本發明之化合物與一化學保護性 藥劑組合投予。化學保護性藥劑之作用為保護身體或使化 療的副作用極小化。此等藥劑之例，包括但不限於 amfostine 、 mesna ， dexrazoxane ° 於本發明之一態樣，該主題化合物係與放射療法組合 © 投予。放射線通常係以内部傳送（植入放線性材料在癌症部
期’仍保持有益的效果。
用。免疫治療之一形式， 奶1以興一免疫治療藥劑組合使 為產生宿主起源的活化的全身性 77 201030009 膜瘤專一性免疫反應’係藉由在遠離腫瘤之處投予一疫苗 : 組合物而產生。已有各種疫苗被提出，包括隔離的腫瘤― 抗原疫苗’及抗特形（anti-idiotype)疫苗。其他方法，係 使用來自欲治療之個體的腫瘤細胞或該等細胞的衍生物細 胞（參見 Schirrmacher ei a人（1995) J· Cancer Res. Clin.
Oncol. 121 :487)。於美國專利號碼 5, 484, 596，Hanna jr. 等人請求一種用於治療可切除癌症以預防再發或轉移之方 法，包含以外科手術移除該腫瘤、將該細胞以膠原蛋白酶 分散’照射該細胞’並且對於該病患以至少3種約1 〇7細 ® 胞之連續劑量接種疫苗。 應瞭解本發明之化合物與一或多種其他之治療藥劑同 時使用，可能會有好處。用於附屬療法之適當藥劑，包括： 一 5HT1 協同劑，例如一 triptan(例 sumatriptan 或 naratriptan);—腺苷A1協同劑；一 Ep配體；一 ΝΜΜ調節 劑，例如一甘胺酸拮抗劑；一鈉通道阻斷劑（例 lamotrigine);—物質p拮抗劑（例如，一 NK]拮抗劑）；❿ 大麻；對乙醯胺基酚（aceaminophen)或非那烯丁 (Phenacet in); 5-脂氧化酶（丨制劑；白三烯 受體拮抗劑；DMARD(例，甲氨蝶呤）；gabapentin及相關化 合物；二環抗抑鬱藥（例amitryptilline);神經安定抗癲 癎藥物，單胺類攝取抑制劑（例venlafaxine);基質金屬 蛋白酶抑制劑；一氧化氮合成_(N0S)抑制劑，例如iNOS或 nN〇S抑制劑；腫瘤壞死因子α釋出、作用之抑制劑；抗體 療法，例如單株抗體療法；抗病毒性藥劑，例如核苷抑制 78 201030009 劑（例1amivudine)或免疫系統調節劑（例，干擾素）；類鴉 片麻醉劑；局部麻醉劑；刺激劑，包括咖啡因；I-拮抗劑 (例ran i t i d i ne )，質子幫浦抑制劑（例〇mepraz〇 1 e);制酸 劑（例’風氧化銘或鎖；抗脹氣藥（例simethicone);充灰 劑（例’福林（苯基ephrine)、苯丙醇胺、偽麻黃鹼 (pseudoephedrine)、羥甲唑啉（oxyinetaz〇line)、腎上腺 素、萘曱嘴咬°坐琳（naphazoline)、賽洛唾 φ (xyiometazoline)、環已丙甲胺（丙基 hexedrine)，或 levo-desoxyephedrine);止咳劑（例，可待因（codeine)、 hydrocodone Carmiphen 、 Carbetapentane 或 dextramethorphan);利尿劑；或瀉或非瀉抗組織胺。 基質金屬蛋白酶（MMP)為一辞依存性中性内切肽解酶 之家族，共同地能分解基本上的所有基質成分。於藥學發 展有多於20種MMP調節藥劑，幾乎一半為癌症指示。多倫 多大學的研究人員已報告，於3T3細胞中，HDAC調節MMP © 之表現及活性。尤其，藉由trichostatin A (TSA)，已知 能預防腫瘤新生及轉移，能抑制HDAC，減少明膠酶 (gelatinase) A (MMP2; Type IV 膠原蛋白酶），一種基質 金屬蛋白酶之mRNA以及明膠酶譜（zym〇graphic)活性，該 基質金屬蛋白酶本身暗示著腫瘤新生及轉移（Ailenberg M., Silverman M., Biochem Biophys Res Commun. 2002 298:110-115)。另一討論HDAC及MMP關連性的最近文章， 可見 Young D. A·，et al·，Arthritis Research &Therapy， 2005，7: 503。再者，HDAC與MMP抑制劑之共通點在於其 79 201030009 辞結合功能。因此，於本發明之一態樣，本發明之化合物 .· 可使用於作為MMP抑制劑，且可用於治療與MMp失調相關 或關連的病症。過度表現及活化MMP，已知會引起組織破 壞’且與一些特定的疾病有關連，包括類風濕性關節炎、 牙周病、癌症，及動脈硬化。 該等化合物亦能用於治療涉及、關於或關連於組蛋白 去乙醯基酶（histone deacetylase，簡稱HDAC)失調之病 症。已有一些病症暗示或至少部分由HDAC活性所媒介，其 中，HDAC活性已知扮演觸發病發之角色，或者其症狀已知⑩ 或已顯示能藉由於HDAC抑制劑而減輕。可期待以本發明之 化合物治療之類型之病症，包括以下但不限於：抗增瘦性 病症（例癌症）；神經退化性疾病，包括：亨廷頓氏病 (Huntington’s Disease)、聚麵醯胺病（p〇lygiut 胺 disease)'帕金森症、阿爾茨海默氏症、癲癇、紋狀體黑 質退化症（Striatonigral degenerati〇n)、漸進性麻痒、 扭轉性肌張力障礙、痙攣性斜頸及障礙 '家族性震顫、抽❹ 動穢語綜合症（Gi lies de la Tourette syndrome)、瀰漫 路易體病（Diffuse Lewy body disease)、漸進性核上神經 麻痺（Progressive supranuclear palsy)、皮克氏病 (Pick’s disease)、腦出血、原發性側索硬化症、脊髓性 肌萎縮症、肌萎縮側索硬化症、肥大性間質性神經病、視 網膜色素變性 '遺傳性視神經萎縮症、遺傳性痙攣性下半 身麻痺（Hereditary spastic paraplegia)、漸進性運動失 調，及Shy-Drager症狀；代謝性疾病，包括：第2型糖尿 80 201030009 : 病；眼之退化性疾病，包括：青光眼'老年性黃斑變性、紅 眼性青光眼（rubeotic Glaucoma);發炎性疾病及/或免疫 系統病症，包括：類風濕性關節炎（RA)、關節炎、幼年型 慢性關節炎、移植物抗宿主病、銀屑病、哮喘、脊柱關節 病變（Spondyloarthropathy)、克羅恩病（Cr〇hn，s
Disease)、發炎性腸病潰瘍性結腸炎、酒精性肝炎、糖尿 病，Sjoegrens氏症候群、多發性硬化症、僵直性脊柱炎 _ (AnkylosinS spondylitis)、膜性腎病、椎間盤疼痛、全 身性紅斑狼瘡；涉及血管新生的疾病，包括：癌症、銀屑病、 類風濕關卽炎，心理病症’包括雙極疾病、精神分裂症、 躁狂症、抑鬱症和癡呆；心血管疾病，包括局部缺血 (ischemic)相關或再灌流（reperfusi〇n)相關血管心肌衰 弱組織損傷的避免和治療、心臟衰竭、狹窄和動脈硬化； 纖維化疾病包括治肝纖維化、囊性纖維化和血管纖維化 (angiofibroma);傳染病包括真菌感染，例如念珠菌症 ❹（candidiasis)或念珠菌（Candida Albicans)、細菌性感 染、病毒性感染’例如皰疹（Herpes Simplex)、小兒麻痺 病毒（poliovirus)、鼻病毒（rhinovirus)與克沙奇病毒 (coxsackieviruses)、原蟲感染，例如瘧疾、利甚曼感染 (Leishmania infection)、布氏錐蟲感染（Trypanosoma brucei infection)、弓漿蟲（T〇x〇plasm〇sis)及 coccidlosis ’以及造血障礙性病症，包括地中海貧血 (thalassemia)、貧血和鐮狀細胞性貧血。 該等化合物亦能用於治療涉及、關於或關連於雷帕黴 81 201030009 素哺乳類結合標把（mammalian target 〇f rapamycin，mT〇R) 失調之病症。雷帕黴素哺乳類結合標靶失調已被暗示或顯 示或顯示關於多種病症。在某些例子中’雷帕徽素哺乳類 結合標靶與引起疾病開始相關，而在其他中，藉由雷帕黴 素哺乳類結合標靶活性之抑制劑症狀已知或顯示被緩和。 可被期望經得起以本發明化合物治療之這些型式的病症包 括但不限於癌症，包括乳癌、前列線癌、肺癌，包括非小 細胞肺癌與小細胞肺癌；胰臟癌、多發性骨趙瘤（丨t i p i e myeloma)、腦癌，包括多形性膠質母細胞瘤（gli〇blast〇ffla multi forme)、惡性膠質瘤（malignantgU〇ma)與神經膠質 肉瘤（gliosarcoma);皮膚癌，包括黑色素瘤（melan〇ma); 腎癌’包括腎細胞癌（renal cell carcinoma);胃癌、結 直腸癌、大腸癌（colon cancer)、淋巴瘤、白血病、印巢 癌、膀胱癌、子宮癌、子宮内膜癌與胰島細胞癌（islet ceU carcinoma);再狹窄（restenosis)、動脈硬化、骨路異常 (bone disorders)、關節炎（arthritis)、糖尿病視網膜病 ❹ 變（diabetic retinopathy)、乾癬（psoriasis)、攝護腺肥 大（benign prostatic hypertrophy)、動脈硬化、發炎、 血管新生（angiogenesis)、免疫疾病（immun〇i〇gicai Disorders)、胰臟炎（pancreatitis)與腎臟病。 該等化合物亦能用於治療涉及、關於或關連於磷酸肌 醇3-激酶失調之病症。磷酸肌醇3-激酶活性已被暗示或顯 示或顯示關於多種病症。在某些例子中，填酸肌醇3 -激酶 與引起疾病開始相關，而在其他中，藉由磷酸肌醇3一激酶 82 201030009 之抑制劑症&已知《顯示被緩#。可被期1經得起以本發 明化合物治療之這些型式的病症包括但不限於癌症，包括 白血病、纟膚癌、膀胱癌、子宮癌、印巢癌、前列線癌、 肺癌、大腸癌、胰臟癌、腎癌、胃癌、與腦癌；再狹窄、 動脈硬化、骨歸常、關節炎、糖尿病視網膜病變、乾癖、 攝護腺肥大、動脈硬化、發炎、血管新生、免疫疾病、騰 臟炎與腎臟病。 ❾、⑨-具體例’本發明之化合物可用於誘發或抑制細胞 阔亡種在正長發育及Μ上騎的生理細胞死亡程 序。細胞凋亡的路徑改變會導致各種人類疾病的致病。本 發明之化合物，作為細胞祠亡之調節子，對於治療由於細 胞洞亡異常導致的人類疾病為有用的，該等疾病包括癌症 (尤其，但不限於^慮泡性淋巴瘤、帶有ρ53基因突變之腫 瘤、激素依賴性乳房腫瘤、前列線及即巢，以及癌前病變， 例如家族性腺瘤息肉病），病毒性感染（包括但不限於㈣ 讎病毒、癌病毒、依波⑽）病毒、辛德畢斯病毒和腺病毒）， 自體免疫疾病（包括但不限於系統性紅斑狼瘡(s y s t e m 。 lupus)、紅斑狼瘡（erythemat〇sus)，免疫調節性腎炎、類 風濕性關節炎、銀屑病、發炎性腸病、自身免疫性糖尿病）、 神經退化性病症(包括但不限於阿爾茨海默病、與愛滋病相 關的癡呆症、帕金森氏症、肌萎縮側索硬化症、色素性視 網膜炎、脊髓肌肉萎縮症和小腦退化）、娜、骨趙增生異 常症狀，再生障礙性貧血，炔血性損傷合併心肌梗塞、中 風、再灌注損傷、心律失常、動脈硬化、毒素誘導或酒精 83 201030009 引起的肝病、血液系統疾病（包括但不限於慢性貧血和再生 障礙性貧血）、骨路肌系統的退化疾包括但不限於骨質 疏鬆症和關節炎）、阿司匹林敏感鼻竇炎、囊性纖維化、多 發性硬化症、腎病及癌症痛。 於本發明之一態樣，提供使用本發明之化合物以治療 及/或預防免疫反應或免疫調節之反應及疾病，例如預防或 ⑺療移殖合成或有機性移殖材料、細胞、器官或組織以取 代部分或全部的組織功能’例如心、腎、肝、骨髓、皮膚、 角膜、血管、肺、胰腺、小腸、肢體、肌肉、神經組織、® 十二指腸、小腸、胰腺-胰島細胞，包括異種移植等後產生 的排斥；治療或預防移植物對抗寄主疾病 (graft-versus-host disease)、自體免疫疾病，例如類風 濕性關節炎，系統性紅斑狼瘡，甲狀腺炎、橋本氏甲狀腺 炎、多發性硬化症、重症肌無力、第丨型糖尿病膜炎幼 年發病或最近發病糖尿病、膜炎（uveitis)，格雷夫斯病 (Graves disease)，銀屑病（psoriasis)，皮炎❹ dermatitis)，克隆氏病（Crohn’s disease)，潰瘍性結腸 炎、血管炎、自身抗體媒介的疾病、再生障礙性貧血、依 文氏症狀（Evan’s syndrome)，自身免疫性溶血性貧血等. 並進一步治療會導致異常免疫反應及/或活化之傳染病例 如外傷或病原誘導免疫失調，包括：例如B型及c型肝炎感 染、HIV、金黃色葡萄球菌感染、病毒性腦炎、敗血症，寄 生蟲病，其中損傷係由於發炎反應所引起（例如痲瘋）；以 及預防或治療循環系統疾病，例如動脈硬化、動脈粥樣硬 84 201030009 化、血管炎，多發性結節及心肌炎。此外，本發明可用於 預防/抑制與基因治療處理相關連的免疫反應，例如將外來 基因引入體細胞並表現此編碼的產物。因此，於一具體例， 本發明係關於一種治療需要治療的個體的免疫反應疾病或 病症或免疫調節性反應或病症的方法，包含對於該個體投 予一治療有效量之本發明之化合物。 於本發明一態樣’提供使用本發明之化合物治療各種 φ 神經退化性疾病，該神經退化性疾病之非窮舉的 (non-exhaustive)列表，包括：I.病症，沒有其他明顯的神 經k號下’特徵為漸進性癡呆，例如，阿爾茨海默病；阿 爾茨海默型的老年性癡呆；及皮克氏症（pick，sdisease) (腦葉萎縮）；II.結合其他明顯神經異常的漸進性癡呆症 狀例如A)主要出現在成人的症狀（例如亨廷頓氏病、多 系統萎縮合併癡呆及運動失調，及/或帕金森病的表現、漸 進性上眼神經核麻痺（Steei-Richardson-Olszewski )'瀰 ® 漫性路易體病，及皮質基底節（Corticodentatonigral)退 化）’且B)主要出現在兒童或年輕人的症狀（例如 Hal lervorden-Spatz病及漸進性家族肌痙攣性癲癇）；丨j 逐漸發展異常姿勢和運動之症狀，例如震顫麻痺（帕金森 氏病）、紋狀體黑質退化症（Striatonigral degeneration)、漸進性麻痒、扭轉性肌張力障礙（扭轉痙 擎’肌張力不全肌肉萎縮扭曲症（DySt〇nj_a musculorum deformans))，痙攣性斜頸及其他障礙家族性震顫，及抽動 穢語综合症（Gilles de la Tourette syndrome) ; IV·漸 85 201030009 進性運動失調之症狀，例如，小腦退化（例如小腦皮質退化 及撤稅腦橋小腦萎縮（0PCA));且脊髓小腦退化 (Friedreich氏運動失調及相關病症）；V.中央自律神經系 統衰退症狀（Shy-Drager症狀）；VI •合併肌肉弱化及無知 覺變化的荒廢的症狀（運動神經元疾病’例如肌萎縮性侧索 硬化症、脊髓性肌萎縮（例如小兒脊髓性肌肉萎縮症 (Werdnig-Hoffman )、少年型脊肌萎縮症 (Wohlfart-Kugelberg-Welander)和其他形式的家族性脊 髓性肌萎縮）、原發性側索硬化症、遺傳性痙攣性下半身麻 ® 痺；VII.合併肌肉弱化及知覺變化的荒廢的症狀（漸進神經 肌肉萎縮；慢性家族性多發性神經病變），例如腓肌萎縮 症（Charcot-Marie-Tooth ) ’肥厚性間質性神經病變 (Dejerine-Sottas)，以及各種形式的慢性漸進性神經病 變’ V111漸進性視力喪失之症狀，例如視網膜色素性退化 (retinitis pigmentosa)，以及遣傳性視神經萎縮（Leber 氏病）。再者’本發明之化合物能用在核染質（chromatin) ◎ 重新模式化。 於一具體例，本發明係關於一製藥組合物，包含：一 治療上有效量之本發明之化合物酒石酸鹽或與其之複合 體，及一藥學上可接受的擔體。於另一具體例，該製藥組 合物為一液體配方。於又另一具體例，該製藥組合物為一 水性配方。於又另一具體例，該液體配方為一非口服配方。 於又另一具體例，該配方為一經靜脈内配方。本發明尚提 供製藥組合物，包含本發明化合物之任意固體或液體實體 86 201030009 形式。該微粒可微粉碎化，或為經凝集之顆粒、粉末、油、 油狀懸浮物，或任意其他固體或液體物理形式。 本發明之化合物，及其衍生物、片段、類似物、同源 物、藥學上可接受之鹽或水合物，可以與一藥學上可接受 之擔體或賦形劑，一同包含在適於投予之製藥組合物。此 種組合物一般包含：一治療有效量之以上任意化合物，以及 一藥學上可接受之擔體。較佳地，治療癌症之有效量，為 一選擇性引發適當腫瘤細胞之終端分化的有效量，且低於 會對於病患造成毒性之量。 本發明之化合物可以藉由任意適當方式投予，包括但 不限於：非經口、經靜脈 肌内、皮下、植入、口服、舌 下頰、鼻、肺、穿皮、局部、陰道、直腸，透過黏膜投 予等。局部投予亦可涉及使用穿皮投予，例如穿皮貼片或
離子電滲透裝置（i〇nt〇phoresis device)。製藥製備物， 包括含有本發明之化合物作為一有效成分的一固體、半固 體或液體製備物（錠劑、丸粒、片劑、膠囊、栓劑、軟膏、 藥膏、氣溶膠、粉末、液體、乳劑、懸浮、糖浆，注射劑 等），係適於以經選擇的模式投予。於一具體例，該製藥組 合物係以口服投予，因此配方為適於口服投予之形式，亦 即固體或液體製備物。 適當之固體口服配方物， 包括： 錠 顆粒劑、丸粒，小袋（sachet)及泡騰 劑、膠囊、藥片 (effervescent)，粉末等。適當的液體口服配方物，包括： 心液、懸浮液、分散液、乳劑、油等。於本發明一具體例， 該組合物配方為一膠囊。依照此具體例，本發明之組合物 87 201030009 除 活性化合物以外，尚包含鈍性的擔體或稀釋劑，一 膠膠囊。 月 通常用作為擔體或稀釋劑的鈍性賦形劑，例如，膠、 澱粉、糖、纖維素性材料、丙烯酸酯或其混合物，可用於 本發明之配方物。較佳的稀釋劑，冑微結晶纖維素。該級 合物可以進-步包含崩散劑（例如交聯經甲纖維素納^及 一潤滑劑（例如，硬脂酸鎂），以及可額外地包含—種以上 擇自於以下的添加劑:黏結劑 ' 緩衝劑、蛋白酶抑制劑、界 面活性劑、溶解劑、増塑劑'乳化劑、穩定劑、黏度增加 劑、甜味劑、成膜劑，或其任意的組合。再者，本發日;之 組合物可為控制性釋放或立即釋放配方的形式。 針對液體配方物，藥學上可接受之擔體可為水性或非 水性溶液、懸浮液、乳劑或油。非水性溶劑之例，有.丙二 醇、聚乙二醇’以及可注射的有機醋，例如油酸乙醋。： 性擔體’包括水、醇性/水性溶液、乳劑或懸浮液，包括錢 水及經緩衝介質。油之例，有石;由、動物、植物或合成： 源的，例如花生油、大豆油、礦物油、撖禮油、蔡花油及 魚肝油。溶液或懸浮液也可包括以下成分：無菌稀釋劑例 如：注射用水、鹽液、固^油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或 其他合成溶劑’·抗細㈣，例如苯甲醇或料基苯甲酸甲 醋，抗氧化劑，例如抗壞血酸或亞硫酸氫納；螯合劑，例 如越乙二胺四乙酸_;緩衝劑，例如，乙酸鹽、檸檬 =嶙酸醋，及用於調整渗㈣的藥劑，例如氯化納或 ㈣糖。PH可以用酸或驗調整，例如鹽酸或氫氧化納。 88 201030009 此外，該組合物可 (aCacia)、玉米澱粉、/匕3黏結劑（例如，刺槐豆膠 維素、瓜爾膠、羥基丙：膠、卡波姆(Carbomer)、乙基纖 聚乙稀基呢錢_)"、/纖維素、經基丙基甲基纖維素、 藻酸、二氧化矽、交散劑(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、 烷酮、瓜爾豆膠，澱於：甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯 離子強度的緩衝劑二&醇酸、Prim°ge1)、各種抑及 、例如 t r ί dr· τ 參 參 添加劑，例如，白I ώ 、 HCI、乙酸鹽、磷酸鹽）， 劑（例如Tween 2G、τ <月膠，以防止吸附到表面，洗務 蛋白酶抑制劑、表面rr^、PIuronicF684_)、 強劑'溶解化劑（例如，甘t例如月桂基硫酸鈉）、通透增 膝體二氧化仆抗氧化1聚乙二醇）、流動助劑（例如， 丁基化獅I# (例如，抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、 基丙基甲基纖維素)、：稠劑(例如經基丙基纖維素、經 石夕、乙基纖維素、瓜_ ，卡波姆、膠體二氧化 .. 爾膠）、甜味劑（例如，蔗糖、阿司巴 t partame)、檸檬酸）、風味劑（例如，薄荷、水楊酸甲 Z或柳撥風味）、保存劑（例如，硫柳汞（Thimerosal)、 ^甲醇對經基苯甲酸醋（parabens))、潤滑劑（例如，硬 曰酸硬月曰馱鎂、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉）、流動助劑(例 如膠體一氧化矽)、塑化劑(例如，鄰苯二甲酸二乙酯、檸 檬酸三乙6旨）、乳劑（例如卡波姆（―小經基丙基纖 維素、月桂基硫酸鈉）、聚合物覆膜（例如，洛沙姆 (poloxamer)或洛沙明（ρ〇1〇χ胺））、覆膜及成膜劑（例如乙 基纖維素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯）及/或佐劑。 89 201030009 於一具體例，該活性化合物，係與將保護此化合物免 於迅宿從身體消失的擔體一起製備’例如控制性釋放的配 方，包括植入物以及微膠囊化的遞送系統。可使用生物可 降解、生體可相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚無 水物、聚甘醇酸、膠原蛋白、聚原酯，及聚乳酸。製備此 種配方物之方法’對於熟悉此技術之人士為明顯的。此等 材料亦可由 Alza Corporation 及 Nova Pharmaceuticals,
Inc.購得。微脂體懸浮液（包括含有單株抗體以將目標朝向 受感染細胞之病毒抗原的微脂體），亦可作為藥學上可接受 之擔體。此等可依熟悉此項技術之人士所知的方法製備， 例如美國專利號4, 522, 811所敘述者。 將口服用組合物配方為易投予及均勻劑量之劑量單位 尤為有益。此處使用之劑量單位形式，係指針對欲治療之
個體之物理上分離之單一劑量；各單位包含既定量之活性 化合物，經計算會與必需的製藥擔體一起產生所望之療 效。本發明之劑量單位形式的規格，係由該活性化合物之 獨特特性、欲達成之特定療效、治療個體時之活性化合物 在配方技術上的固有限制，所指定並直接依存。 袋或者分配器，並 該製藥組合物可以包含在一容器、 附加投予的說明書。 I 口汉丁 |双9至數年的期間。 f可連續進行1週至該病患終身。較佳為投予連續E -平估此病患以決定是否需要再投予。&予可以連 歇，例如連續治療數天後’接著是休息期。本發明 90 201030009 物可以在治療的第1天以靜脈内投予，在第2天及往後的 所有連續的時曰以口服投予。 製備含有活性成分之製藥組合物為該技術領域為人所 知的’例如，藉由混合、造粒或打錠的處理。該活性治療 成分’通常係與藥學上可接受且與該活性成分相容的賦形 劑混合。針對口服投予，活性藥劑係與本用途用之添加物 /t：D ° 例如載體、安定化劑或鈍性的稀釋劑，並且以慣常 的方法轉換成適於投予的形式，例如，錠劑、膜衣錠、硬 或軟明膠膠囊、水性、醇性或油性溶液等上所詳述者。 I化σ物投予給病患之量，小於會對於病患造成毒性 的量於特定具體例，該化合物對病患的投予量，小於使 知在病，公血漿中之化合物濃度等於或超過該化合物毒性水 平之量。較佳地，在病患血聚中之該化合物滚度維持在 約1〇 ηΜ。於一具體例’在病患血襞中之該化合物濃度， 維持在約2 5 ηΜ。於一具體例，扃炷电上狀山 丹賤例在病患血漿中之該化合物 濃度，維持在約5 〇 η Μ。於一且銳彳&丨J. ^具體例，在病患血漿中之該 化合物濃度，維持在約i 〇〇 ηΜ。 、具體例，在病患血漿 中之該化合物濃度，維持在約5〇〇 电a將士 > # 於具體例，在病 患血漿中之該化合物濃度，維 了牧Θ 1000 ηΜ。於一具體 例’在病患血漿中之該化合 、 π-且…，， 度，維持在約25G0 ηΜ。 於一具體例，在病患血漿中 „ 0 . , ^ Β0 ^ σ物濃度，維持在約5000 η"本發明實施時，該化合物對病 決於所使用之特定化合物 紅量取 定義 ⑽Μ及“療的癌症類型。 91 201030009 以下列出用於敘述本發明之各種用語的定義。此等用 浯之疋義，除非在個別或一較大群之一部分特殊情況中指 明以外，定義適用於本份說明書及申請專利範圍。 脂肪族基團，，或“脂肪族”，為非芳香族結構，其 可為飽和的（例如單鍵）或包含丨個以上不飽和的單元，例 如雙及/或參鍵。脂肪族基團可為直鏈，分支鏈或含碳環、 氫，任意地，一個以上雜原子且可為經取代或未經取代的。 一脂肪族基團當使用為連接基團時，較佳為包含約丨至約 24個原子，更佳為介於約4至約24個原子，更佳為介於 β 約4-12個原子，更一般地為，介於約4至約8個原子。一 脂肪族基團當使用為取代基時，較佳為包含約i至約24個 原子，更佳為介於約1至約1〇個原子，更佳為介於約卜8 個原子，更一般地為，介於約丨至約6個原子。除了脂肪 族碳氫化合物（aliphatichydrocarbon)基團，脂肪族基團 包括，例如多院軋基院基（p〇lyalk〇Xyaiky 1 )，如聚亞燒基 二醇（p〇lyalkylene glyC〇is)、多聚胺（p〇ly胺）與聚亞氨 ❿ (poly imine) ’例如。此種脂肪族可進一步被取代。可以瞭 解的是’脂肪族基團可包括於此敘述之烷基、經取代之烷 基、烯基、經取代之烯基、炔基與經取代之炔基基團。 用語「經取代之羰基」包括含有一碳以雙鍵連結至一 氧原子之化合物與部分及其互變異構形式。含經取代之羰 基之部分的例子包括乙醛、酮、羧酸、醯胺、酯、酐等。 用語「幾基部分」意指基團，例如「烷基羰基」基團，其 中一烷基基團共價鍵結至一羰基基團，「烯基羰基」基團， 92 201030009 其中一烯基基團共價鍵結至一羰基基團，「炔基羰基」基 團，其中一炔基基團共價鍵結至一羰基基團，「芳基羰基 基團，其中一芳基基團共價附著至一羰基基團。此外，此 用語也意指基團其中一或多個異原子為共價鍵結至羰基部 分。例如，此用語包括部分，如胺基羰基部分（其中一氮 原子結合至幾基基團的碳，例如一醯胺）。 用語「醯基」，係指氫、烷基，部分飽和的或完全飽 0 和的環烷基、部分飽和的或完全飽和的雜環、芳基，及雜 方基取代的羰基。例如醯基，包括：例如（Ci_C6)烷醯基（例 如，甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基、 第三丁基乙醯基等）、（C3-C6)環烷基羰基（例如，環丙基羰 基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基等）、雜環羰基 (例如，吡咯啶基羰基、吡咯啶_2_酮_5_羰基、六氫吡啶基 羰基、吡吼羰基、四氫呋喃基羰基等）、芳醯基（例如苯甲 醯基）’及雜芳醯基（例如硫苯基—2 —羰基、硫苯基_3_羰基、 ® 呋喃基羰基、呋喃基-3-羰基、1H-吡咯基-2-羰基、iH-°比咯基_3-羰基、苯并[b]硫苯基-2-羰基等）。此外，醯基 之該烷基、環烷基、雜環、芳基及雜芳基部分，可為在各 疋義中所述任一基團。當敘及為「任意地經取代」，則該 酿基可為未經取代或任意地獨立地經取代以擇自於下列針 對「經取代之」取代基中之族群中的1個以上取代基（一般 而5 ’為1至3個取代基），或者醯基之該烷基、環燒基、 雜環、芳基及雜芳基部分，可各經以上較佳及更佳之取代 基列表取代。 93 201030009 用语「燒基」代表具有i至約2()㈣η 至約12個碳原子之直鍵或分支鏈基團。更佳之烧基基 團，為具有1至約1〇個碳原子之「低級烷基」基團。最佳 者為具有1至約8個碳原子之低級燒基基團。此種基團之 例，包括基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基等。
用語「烯基J ，代表具有至少】個碳碳雙鍵之2至約 2〇個碳原子’或更佳為2至約12個碳原子之直鏈或分支 鏈基團。更佳之烯基基團為具有2至約1〇個碳原子，更佳 為約2至約8個碳原子之「低級稀基」基團。稀基基團之 例，包括：乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基及甲基丁 烯基。用語「稀基」及「低級稀基」，代表具有「順式」 及「反式」方向，或者「E」及rz」方向的基團。
用語「块基」，代表具有至幻個碳碳參鍵之2至約 20個碳原子，或更佳為2至約12個碳原子之直鏈或分支 鏈基團。更佳之炔基基團為具有2至約1〇個碳原子，更佳 為約2至約8個碳原子之「低級炔基」基團。炔基基團之 例’包括：炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、卜丁炔基、2_ 丁炔基，以及卜戊炔基。 用語「環烷基」，代表具有3至約12個碳原子之飽和 的碳環基團。用語「環烷基」，代表具有3至約12個碳原 子之飽和的碳環基團。更佳的環烷基基團，為具有3 8個碳原子之「低級環烷基」基團。此種基團之例包括環 丙基、環丁基、環戊基及環己基。 94 201030009 • 用語「環稀基」’代表具有3至12個碳原子之部分不 飽和的碳環基團。具有2個雙鍵（可為或不為共輊）之部分 不飽和碳環基團之環烯基基團，可稱為「環烷基二烯基」。 更佳的ϊ衣稀基基團為具有4至約8個碳原子的「低級環稀 基」基團。此種基團之例包括環丁烯基、環戊烯基’及環 己烯基。 用語「燒氧基」，代表直鏈或分支鏈含氧基團，各具 參 有1至約20個碳原子，較佳地，1至約12個碳原子的烷 基部分。更佳的烷氧基基團，為具有1至約個，更佳為 具有1至約8個碳原子的「低級烷氧基」基團。此種基團 之例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，及第三丁氧 基。 用語「烷氧基烷基」為烷基基團，具有丨個以上烷氧 基基團附著於此烷基基團，以形成單烷氧基烷基及二烷氧 基烷基基團。 ® 用語「芳基」單獨或組合，意指一碳環芳香族系統， 包含了一、2或3個環，其中此等環可以突出的（pendent) 方式附著，或者稠合。用語「芳基」，代表芳香族基團， 例如笨基、萘基、四氫萘基、茚滿基及聯苯基。 用語「雜環（heterocyclyl， heterochcle, heterocyclic’ heterocycl〇)，代表飽和的、部分不飽和 的，及不飽和的含雜原子的環狀基團，其亦可各稱為「雜 環」、「雜環烯基」及「雜芳基 盆中 ” 々土」，、甲雜原子可擇自於 擇自於：氮、硫及氧。飽和的雜環基團例，包括含1至4個 95 201030009 氮原子之飽和的3至6員雜單環基團“ 艰丞图（例如吡咯啶基、咪唑 嘴基、六氫咯啶基、六氫〇比π井基箄），白虹 丞等包括1至2個氧個原 子及1至3個氮原子之飽和的3至6員 貝雜單環基團（例如嗎 琳基等）；包括1至2個硫原子及1至^ 丁汉1至3個氮原子之飽和3 至6貝雜早環基團（例如售0坐哈其莖\ I啶基等）。部分不飽和的雜環 基團之例，包括二氫噻吩、二氯吡 _ ^ —虱°夫喃及二氫嗔 。坐。雜環基團可包括1個五價的氮， 頂的虱例如四唑陽離子及吡 啶陽離子基團。 人肖語「雜環」亦包含雜環基團與芳基或環縣基團稠 «成的基團。此種稠合的二環基團，包括苯并 噻吩等。 开 用语雜方基」，代表不飽和的雜環基團。雜芳基基 =例’包括不飽和的包含！至4個氮原子的3至6貢之 雜早環基團，例如吡咯基、 令唧丞、咪唑基、吡唑基、 °比咬基、嘴π定基、n比吩丨其# 土、0合口孔啡基、三唑基（例如 ❹ 1，2,4-三唾基、iH-1 2 3 - 1 « 笙、 丨，2’3-二唑基、2H-1，2,3-三唑基 寻）、四嗤基（例如1H -四峻其、9 ϋ 基2Η~四唾基等）等；包括1至
II原子不飽和的縮合雜摸I 町瓶口雜環基圏，例如吲哚基、異吲哚 基、吲呻基、笨并咪唑基、喹 Β ^甘 ._ 嗲啉基、異喹啉基、吲唑基、 井二°坐基 '四η坐并戍夺L其f彳別1 辇、黎 开。吼基（例如四唑并[1，5-b]嗒吼畊基 〜二:ίΓ之不飽和的3“_環基團，例 團，例:㈣基等含飽和3至6員雜單環基 不餉 個氧原子及1至3個氮原子的 至6員雜單環基團’例如嘴嗤基、異嗜0坐基、噚 96 201030009 二坐基（例如1，2,4-嗜二唾基、134 —曙二〇坐基、i2，㈣ —唑基等)等；+1至2個氧原子及1至3個氮原子不飽和 的縮合雜環基團（例如苯并噚唑基、苯并噚二唑基等乃含上 至2個硫原子及！至3個氮原子的不飽和3至6員雜單環 基團，例如嚷唾基、嗟二唾基（例如124_嗟二峻基、 1’3,4噻—唑基、i，2 5_噻二唑基等）等；含丄至2個硫原 子及1至3個氮原子的不飽和縮合雜環基團（例如苯并嘆唾 φ 基、苯并噻二唑基等）等。 用語「雜環烷基」，代表經雜環取代之烷基基團◊更 佳的雜環院基基團為具有！至6個碳原子在雜環基圈中的 「低級雜環烷基」基團。 用π烷硫基」，代表包含將具有1至約10個碳原子 之直鏈或分支鏈烧基基團附著於i個二價硫原子的基團。 較佳的统硫基基團’具有i至約20個碳原子或較佳地1至 約12個碳原子的烷基基團。更佳的烷硫基基團，為具有i β至約1。個碳原子之烷基基團的「低級烷硫基」基團。最佳 的院硫基基團具有i至約8個碳原子的低級燒基基團。此 種低級烷硫基基團之例，為甲硫基、乙硫基丙硫基、丁 硫基，及己硫基。 用浯「芳烷基」或「芳基烷基」，代表經芳基取代之 燒基基團’例如节基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙 基’及二苯基乙基。 用語「芳氧基」，代表經由氧原子附著於其他基團的 芳基基團。 97 201030009 用語「芳烷氧基」或「芳基烷氧基」，係指經由氧原 子附著於其他基團的芳烷基基團。 用語「胺基烷基」，代表經胺基基團取代之烷基基團。 較佳的胺基烧基基團’具有包含約1至約2〇個碳原子，較 佳地1至約12個碳原子的烷基基團。更佳的胺基烷基基 團，為具有1至約10個碳原子之烷基基團的「低級胺基烷 基」。最佳的胺基院基基團’具有1至8個碳原子之低級 烷基基團。此種基團之例包括胺基甲基、胺基乙基等。 用語「烷基胺基」代表經取丨或2個烷基基團取代的 胺基。較佳的烷基胺基基團具有約i至約2〇個碳原子更 佳地至約12個碳原子之烷基基團。更佳的烷基胺基基團， 為具有1至約10個碳原子之烷基基團的「低級烷基胺基」。 最佳的烷基胺基基團，具有丨至約8個碳原子的低級烷基 基團。適當的低級烷基胺基，可為單取代之^烷基胺基或 二取代之N，N-烷基胺基，例如N_曱基胺基、N_乙基胺基、 N，N-二曱基胺基、n，N-二乙基胺基等。 用語「連結基團」意指一有機結構，其連接一化合物 的2部分。連結基團一般而言包含一直接鍵結或原子例 如氧或硫、一單元例如肫8、C(0)、C(0)NH、SO、S〇2、SChNH 或原子鏈例如經取代或未經取代之烧基、經取代或未 經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、芳基烧基、芳 稀土芳基炔基、雜芳基烧基、雜芳基稀基、雜芳基炔 基、雜環烷基、雜環烯基、雜環炔基、芳基、雜芳基、雜 環’環炫基、if稀基、烧基芳基烧基、烧基芳基稀基、院 98 201030009 基芳基炔基、縣芳基燒基、職芳㈣基、烯基芳基伊 基、炔基芳基院基、炔基芳基稀基、块基芳基炔基、烧基 雜芳基燒基、烧基雜芳基烯基、以雜芳基炔基、稀基雜 芳基烧基、稀基雜芳基烯基、稀基雜芳基快基、炔基雜芳 基烧基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基快基、院基雜環炫 基、烧基雜料基 雜環絲、縣雜㈣基、締基
雜環稀基、料雜《基、炔基料職、絲雜環稀基、 炔基雜環炔基、统基关美、、膝且&甘 # 丞方基烯基芳基、炔基芳基、烷基雜 芳基、、稀基雜芳基、快基雜芳基、其+ i個以上的亞甲基
可以被以下所中斷或線么士 ^ C 丫辦次終結·〇、s、s(o)、s〇2、N(R8)、c(o)、 經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、 經取代或未經取代之雜環;其中R8為氫、醯基'脂肪族或 經取代之脂肪族。於—具體例，該連結基目B介於1-24 個原子’較佳為4-24個原子，較佳為4—18個原子，更佳 為4-12個原子，最佳為約4_1〇個原子。在一些實施例中， ，結基團為-C⑻NH(院基）鏈或—垸氧基鏈。可以瞭解的 疋不對稱連、、0基團，例如烧基芳基’可連接兩個結構 上不同之部分於其兩個可能之定位之任一。 用語「經取代的」，係指將一給定構造中的一或多個 氫取代為取代基的基團，包括但不限定於：鹵基、燒 基、稀基、块基、芳基、雜環基、硫醇基、院硫基、芳硫 基、烷基硫烷基、芳基硫烷基，烷基磺醯基、烷基磺醯基烷 基、芳基續醯基烧基、烧氧基、芳氧基、芳烧氧基、胺基 幾基'烧基絲μ基、芳基胺基縣m基m基、芳氧 99 201030009 基羰基、i烷基、胺基、三氟曱基、氰基、硝基、烷基胺 基、芳基胺基、烷基胺基烷基、芳基胺基烷基、胺基烷基 胺基、羥基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、 胺基羰基烷基、醯基、芳烷氧基羰基、羧酸、磺酸、績醯 基、膦酸、芳基、雜芳基、雜環’及脂肪族基。應瞭解此 取代基可進一步經取代。
為求簡化’本說明書定義及指出之化學結構，在對於 熟悉此項技術領域之人士明白的適當結構情形，可為翠價 化學結構（例如烷基、芳基等），或者多價。例如「烧基 結構可指單價基團（例如CH3-CH2-)，或於其他情形，「 基」為一雙價連結構造，其中，熟悉此項技藝之人士將瞭 解此览基為一雙價基團（例如-CH2-CH2-)，等同於用语「亞 烷基」。同樣地，有些情形雙價結構是需要的並敘述為「烷 氧基」、「炫基胺基 基」、「雜芳基」、 基」、「脂肪族」或 瞭解用語「烷氧基」 硫基」、「芳基」、 「烯基」、「炔基」 應的雙價構造。 此處使用之用語 溴及碘的原子。 此處使用之用語 詞組「附屬療法 」、「芳氧基」、 「雜環」、「烷基」 「環烷基」，熟悉 、「烧基胺基」、 「雜芳基」、「雜 、「脂肪族」或「 「異常增生」 而減輕
「鹵素或鹵」，係指擇自於氟、氯 」’包含以藥劑治療一個體 烷硫基」、 「芳 、「烯基」、 「炔 此項技藝之人 士將 厂芳氧基」、 「烷 環」、「烷基 J ' 環烷基」係指 其對 係指不正常細胞生長 100 201030009 或防止與本發明之組合療法相關連的副作用包括但不限 於該等藥劑，例如減少抗癌藥物之毒性，例如骨再吸收抑 制劑、心臟保護性藥劑；防止或減少發生與化療、放療或手 術相關連之》惡心及呕吐；或減少發生與投予骨髓抑制性 (myelosuppressive)抗癌藥物相關連的感染。 此處使用之用S「血管新生」，係指形成血管。具體 而言，血管新生為-多步驟過程，其中，内皮細胞於病灶 ❿分解並通過其基底膜侵入，通過腸基質朝向血管新生刺激 源遷移，在遷移尖端的近側增生，組成血管，並再附著於 新合成的基底膜（參見Folkman et al.，Adv.癌症Res.， V〇l· 43, pp. 175-203(1 985))。抗血管新生藥劑妨礙此 過程。妨礙此等步驟中之一些步驟的藥劑例，包 括：thr〇mb〇spondiii-l、angi〇statin、end〇statin、干擾 素α，及化合物，例如阻斷清除並建立新形成的血管遵循 的路徑的酵素活性之基質金屬蛋白酶（ΜΜρ)抑制劑，其^匕 ❹合物，例如.α . ν.冷· 3抑制劑，其妨礙血管細胞用來橋接 母血管及腫瘤間的分子；藥劑，例如特別的C0X-2抑制劑， 其阻止形成新血管之細胞生長；及蛋白質系化合物，其同時 地妨礙多個此等標靶。 此處使用之用語「細胞凋亡」，係指計晝性的細胞死 亡’係由當年齡或細胞健康狀態及情形支配，由正常功能 的人類及動物細胞的細胞核發出信號。「細胞凋亡誘發藥 劑」觸發計晝性化的細胞死亡的過程。 此處使用之用語「癌症」’指一類疾病或病症，特徵 101 201030009 為不受控制的細胞分裂及此等細胞入侵其他組織之能力， ：· 係藉由侵入而直接生長在鄰近組織内’或以轉移而植入到 遠處的部位。 此處使用之用語「化合物」，包括具有此處所示之式 之化合物之藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、同質 異構體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物等。 此處使用之用語「裝置」，係指一種設備，通常為機 械性或電性，用來實形一特定功能。 此處使用之用語「發育障礙」係指不正常細胞生長，❾ 且通常係指病理學家在切片中能認定之癌前病變早期形 式。 此處使用之用語關於治療之個體方法的「有效量之個 體化合物」，係指該個體化合物量，當以一部分劑量療程 傳遞時，會造成相關於臨床可接受之標準的例如細胞增生 及/或分化狀態及/或細胞生存率改變。此量可進一步放寬 至某程度’-或多種瘤形成病症之症狀，包括但不限於… 減少癌細胞數;2)減少腫瘤大小；3)抑制(亦即減慢至某個〇 程度，較佳為停止）癌細胞滲透到周邊器官；4)抑制（亦即 減慢至某個程度’較佳為停止)腫瘤轉移；5)抑制，到某個 程度，的腫瘤生長；6)減輕或減少與該病症相關連之 多種症狀；及/或7)減輕或減少虚於早pi 4减乂興奴予抗癌樂劑相關連的副 此處使用之用語「增殖（hyperpi 細胞分裂或生長。 as i a)」 係指過度的 102 201030009 °司組「免疫治療藥劑」’係指利用接種，將用於轉送 免疫提供者，例如，其他人或動物之免疫性，給宿主的藥 劑。用語包含使用含有其他個體或動物產生之抗體的血清 或’球蛋白；非專一性全身性刺激；佐劑；活性專—性免 疫療法；及過繼（ad〇ptive)免疫療法。過繼免疫療法，係指 藉由包括對宿主接種經敏感化之淋巴球、轉送因子、免疫 RNA，或血清或r球蛋白中之抗體，治療疾病的療法或藥
劑。 在瘤形成、腫瘤生長或腫瘤細胞生長上下文的用語「抑 制」，可理解為尤其，使初級及次級腫瘤出現延遲，減緩 初級及次級腫瘤發育，減少發生初級及次級腫瘤、減慢或 減少疾病之二次效果嚴重度、阻止腫瘤生長，及腫瘤退化。 極端地’完全抑制，在此表示為防止（preventi〇n)或化學 防止（Chemoprevention)。 此處使用之用語「轉移」，係指癌細胞從原來的腫瘤 部位經由血管及淋巴管而遷移到其他部分，而在其他組織 產生癌症。轉移也用於指在遠處部位生長的二次癌症。 此處使用之用語「腫瘍（ne〇plasm)」，係指由於過度 細胞分裂造成的不正常組織。腫瘍可為良性（非癌化），或 惡性（癌化）’且亦可稱為腫瘤。用語「瘤形成」，為造成 腫瘤形成的致病過程。 此處使用之用語「癌前」，係指非惡性的情形，但若 玫著不處理可能會變成惡性。 用語「增生」意指細胞歷經有絲分裂。 103 201030009 詞組「磷酸肌酵3-激酶相關之疾病或病症」係指，疾 病或病症之特徵為具有不適當的碟酸肌醇3 -激酶活性或鱗 酸肌醇3-激酶過多活性。不適當的活性，係指；（丨）在正常 下不表現磷酸肌醇3-激酶之細胞中表現磷酸肌醇3_激酶； 或（ii)由於增加之碳酸肌醇3-激酶表現造成不欲之細胞增 生、刀化及/或生長，或（iii)減少的鱗酸肌醇3_激酶表現 造成不欲之減少細胞增生、分化及/或生長。碟酸肌醇3一 激酶過多活性，係指，編碼為一特定磷酸肌醇3_激酶之基 因放大，或產生一水平之磷酸肌醇3_激酶活性，能相關於 細胞增生、分化及/或生長病症（即，隨著磷酸肌醇3—激酶 增加，細胞性病症之一或多種症狀的嚴重度增加）。 詞組「放射治療藥劑」’係指使用電磁或粒子放射以 治療瘤形成。 此處使用之用肖「再發」，係指_段時間的緩解 (remission)後，癌症又再回復。此可能係由於未將起始癌 症中的細胞完全移除，且可能發生於局部（與起始癌症相同 部位）、區域性（起始癌症之鄰近，可能為淋巴結或組織）， 及/或由於轉移而在遠處。
用語「治療」，係指任何過程、行為、應用、療法等， 其中將哺乳動物’包括人類，施以醫療幫❺，以直接或間 接地改善該哺乳動物的情況。 B 用π疫田」，包括誘發病患之免疫系統藉由攻擊表 現腫瘤關㈣抗原（Teas)之細胞以發動對抗該腫瘤 反應的藥劑。 疫 104 201030009 ' ㈣使用之用語「藥學上可接受之鹽」，係指該等域 位於充分的醫學判斷之範圍内，適用於人類或較低等動物 的組織接觸，而不會有不利之毒性、刺激性、過敏反應等， 且合理的利益/風險比例為相稱。藥學上可接受之鹽對本技 術領域者為熟知的。例如：s. M. Berge，etai.詳述藥學 上可接受之鹽於 J· Pharmaceutical Sciences， 66: 1-19(1977)。該鹽可在最終單離及純化本發明化合物時原 ❹位地製備，或分開地藉由將游離鹼與適當之有機酸反應而 製備。㈣上可接受之鹽之 <列包括但不限於：無毒酸加成 鹽，為胺基之鹽，係與無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、 硫酸及過氣酸，或有機酸，例如：乙酸、馬來酸、酒石酸、 檸檬酸、琥珀酸或丙二酸加成製備，或使用其他本技術領 域之方法’例如離子交換製備。其他藥學上可接受之鹽， 包括但不限於：己酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、 苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦 ® 酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸 鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡 庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸 鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖二酸鹽、乳酸鹽、 月桂酸鹽、月桂硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、 甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草 酸鹽、棕網酸鹽、帕莫酸鹽（pamoate)、果酸鹽、過硫酸鹽、 3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸 鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、 105 201030009 對甲苯磺酸鹽、十一碳酸鹽、戊鹽等。代表的鹼或驗土金 屬鹽，包括：鈉、鐘、钟、妈、鎮等。其他藥學上可接受之 鹽，包括適當之使用平衡離子例如氯化物、氫氧化物、緩 酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6個碳原子之 烷基、磺酸根及芳基磺酸根，形成的無毒性銨、四級録及 胺陽離子。 此處使用之用語「藥學上可接受之酯」，係指在體内 水解之酯，並包括在人體内輕易崩解而離開其母化合物或 其鹽之酯。適當之酯包括例如：衍生自藥學上可接受之脂肪 族羧酸者’尤其是烷酸、烯酸、環烷酸及烷二酸，其中各 院基或烯基結構較佳為不多於6個碳原子。特定之醋之 例’包括但不限於：甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙 烯酸酯及琥珀酸乙酯。 此處使用之用語「藥學上可接受之前驅藥」，意指本 發明之此等前驅藥，位於充分的醫學判斷之範圍内，適用 於人類或較低等動物的組織接觸，而不會有不利之毒性、 刺激性、過敏反應等，且合理的利益/風險比例為相稱，且 對於其使用上為有效者，及當可能時，本發明化合物之兩 性離子。此處使用之「前驅藥」，意指在體内藉由代謝（例 如水解）可轉為本發明所示任何化合物者。許多形式之前驅 樂在本技術領域為已知的，例如：討論於Bun(jgaard，（e(j.)，
Design of Prodrug, Elsevier(1985);Widder, et (ed. )、Methods in Enzymology, vol. 4，Academic (1985),Krogsgaard-Larsen, et al., (ed) > "Design 201030009 and Application of Prodrug, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5 ' 113-191(1991);Bundgaard, et al. , Journal of Drug DeliverReviews, 8:1-38(1992);Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella ❹ (eds.) Prodrug as Novel Drug Delivery System, American Chemical Society (1 975);及 Bernard Testa & Joachimmayer, “Hydrolysis In Drug And
Prodrugmetaboli sm: Chemistry, Biochemistry And Enzymology,M John Wiley and Sons, Ltd. (2002)。 此處之用語「藥學上可接受之擔體」，意欲包括任意 及所有溶劑、分散介質、覆膜、抗細菌性及抗真菌性藥劑、 等張及吸收延遲劑等與製藥投予相容者，例如，無菌無熱 原水。適當之擔體敘述於Reinington，s Pharmaceutical
Sciences的最新版本，為本領域的標準參考文件，引入於 此作為參考。較佳之此種擔體或稀釋劑之例，包括但不限 於.水鹽水、f lnger s溶液、葡萄糖溶劑，以及5%人類 血清白蛋白。微脂體及非水性載體，例如固定油，也可使 育。使用此種介質及藥劑在製藥上活性物質，在本技術領 域料人所知的。除非任意f知介f或藥劑與該活性物質 ^相谷彳財量其於該組合物之使用。附帶的 物也可包含於該組合物中。 σ 此處使用之用語「癌前 係沪 颂別」係知非惡性的情形，作若 不治療可能變成惡性。 一右 107 201030009 此處使用之用語「個體， 為-哺乳動物。更佳為，—動物’該動物較佳 更佳為該哺乳動物為人類。-個體亦指例 如：犬、貓、馬、牛、豬、 & 干豬、天竺鼠、魚、鳥等。 本發明之化合物可藉由附加適當的官能基來㈣Μ 強選擇性的生物特性。此等修飾為此技術領域之人士所知 且可包括增加對於-既定生物系統(例如血液、淋巴系統、 中樞神經系統)之生物穿透性、增加口服性、增加溶解性以 便能以注射投予、改變代謝性及改變排泄速率。 該經合成之化合物可從反應混合物分離，並進一步以 例如管柱層析、高壓液體層析或再結晶等方法純化。熟悉 此項技術之人應可瞭解，其他合成此處結構式化合物之方 法對於該技術領域之中具有通常知識者為明白的。此外， 各種合成步驟能以替換的順序或次序實施以得到所望之化 合物。對於合成此處所述化合物為有用之合成化學轉換及 保護基方法學（保護及脫保護），為此技術領域之人士所周 知’包括例如：敛述於 R. Larock，comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers(1989)；T.ff. Greene and P. G. M. Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons( 1991) ; L. Fieser andm. Fieser, Fieser and Fieser，s Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons( 1 994);及 L.
Paquette, ed.， Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons( 1 995)及之後的版本。 此處所述化合物包含一或多個不對稱_心，故能產生 108 201030009 ' 鏡像異構物（enantiomer)、非鏡像異構物 (diastereomer)，及其他立體異構物形式，以絕對立體化 學定義為（R)-或（S)-，或胺基酸，定義為（D卜或（L卜。本 發明意欲包括所有這種可能的異構物，以及其消旋體以及 光學上的純形式。光學異構物可藉由將其各自之光學活性 前驅物以上述程序或將消旋混合物予以解析而製備。此解 析可在解析藥劑存在下，藉由層析或反複地結晶或將一些 φ 此技術領域之人士所知之技術之組合而實施。關於解析之 更細節可見 Jacques，etal.，Enanti〇mers，Racemates and Re 溶液 s(John Wiley & s〇ns，1981)。當此處所述化 合物包含烯烴性雙鍵、其他不飽和或其他幾何不對稱中 心’且除非有特別指明，則意指化合物包含E & Z幾何異 7物或順式及反式異構物。同樣地，所有互變異構形式也 匕3在内。此處所示任何碳-碳雙鍵之構造，係就方便而 選i除非在本文中有如此敘述，其並非用來指定一特定的 =造；因此，此處任意碳—碳雙鍵或碳_雜原子雙鍵描繪為反 式者，可能為順式、反式或此兩種以任意比例之混合物。 藥學組合物 立^ 丈用之用語樂字上接受之載體或賦形劑」，， :指一無毒性、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、
膠囊化材料，+ 7W 啊针，或任意類型之配方辅材。一些可作為藥學上 it:之載體之例子，為糖類’例如乳糖、葡萄糖及蔗糖， 樣糊精，似^ α、泠、γ _環糊精；澱粉，例如玉米澱粉 *、、、’-薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如，羧甲基纖維素 109 201030009 鈉、乙基纖維素及纖維素乙酸醋；粉末化黃箸樹膠；麥芽; 明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟。由，例如花 生油、綿籽油、紅花油、蔴油、橄欖油、〗米及黃豆油； 二醇’例如丙二醇；酿，例如油酸乙醋及月桂酸…瓊 脂；緩衝藥劑，例如氫氧化鎂及氫氧化紹；藻酸；無致熱 原水；等張鹽液；林格氏液；乙醇及㈣鹽緩衝溶液 其他無毒性之可相容的潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉及硬脂 酸鎂’以及溶解化劑、I色劑、釋放藥劑、覆膜劑、甜味 劑、風味劑及芳香藥劑、保存劑及抗氧化劑，視配方者之 判斷，亦能存在於本組合物中。 本發明之製藥組合物，可經由口服、非口服、吸入喷 霧、局部、經直腸、經鼻、經頷、經陰道，或經植入貯存 器’較佳為經口投予或經由注射投予。本發明之製藥組合 物可包含任意習知無毒性之藥學上可接受之擔體、佐劑 (adjuvant)或載體。於一些情形，配方之pH可以用藥學上 可接受之酸、鹼或緩衝液予以調整’以增強配方化合物或 其傳遞形式之安定性。此處使用之用語非經口服 肌肉内、關節 (parenteral)，包括：皮下、皮内、靜脈内 内、動脈内、關節滑液内、不連胸骨内、腱鞘内、病灶内， 及顱内注射或灌流技術。 口服投予之液體劑型’包括藥學上可接受之之乳劑、 微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外， 該液體劑型可包含該技術領域常用的惰性稀釋劑，例如： 水或其他溶劑、溶解化劑，及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、 110 201030009 碳酸乙醋、乙酸乙醋、节醇、苯甲酸节醋、丙二醇、"_ 丁二醇、二甲基甲酿胺、油（尤其，綿籽油、花生油、玉米 油、胚芽油、撖欖油、藥麻油及嚴油）、甘油、四氮糖醇、 聚乙二醇及山梨糖醇軒脂肪酸醋，及其混合物。除了惰性 稀釋劑以外’口服組合物亦可包括佐劑，例如濕化劑、乳 化劑及懸浮劑、甜味劑、風味劑及芳香劑。 參 參 注射用之製備物，例如：無菌注射用水性或含油懸浮 液，可依照已知技術，使用適當分散或濕化劑及懸浮劑來 配方。該無菌之注射用製備物，可為一無菌之注射用溶液、 懸夺液或乳化液，溶於無毒之非口服之可接 溶劑，例如.為1 ^ m^ ， 一醇中之溶液。於可接受之載體及 =之中’可採用者有水、林格氏液'usp.及等張氯化 納彡合液。此外，無菌之ΙΪ1 ^ OJ, aa 函之固疋油習知用作為溶劑或懸浮媒體。 針對此用途，可採用各種品牌的固定油，包括合成之單或 一甘油醋。此外’脂肪酸，例如，油酸，被用在製備注射 用物。 ％衣w /王射 該注射用之配方可藉士 '田邊不能通過之過遽媒而過 應’或將殺菌劑句合於益益 困U無函的固體組合物中以除菌，該無 滷固體組合物可在使用前以 、 體溶解或分散。 冑菌水或其他無菌之注射用媒 為了延長藥物作用，常希望減緩皮下或肌肉内注射對 t藥物之吸收。此目的可藉由使用對水溶解性不佳結晶化 :之非結晶性材料的液體懸浮液來達成。藥物之吸 視溶解之速率而定，而又與結晶尺寸及結晶形式相關。或 111 201030009 者’可藉由將藥物溶解或懸浮在油性載體，而達成延緩非 口服投予藥物之吸收。注射用貯藏物之形式，可藉由形成 該藥物之微膠囊母體於生物可分解性聚合物，例如聚乳酸_ 聚羥基乙酸（polylactide-polyglycol ide)而達成。視藥物 與聚合物之比例，以及該特定聚合物之本質，可以控制藥 物釋放速率。其他生物可分解聚合物之例子，包括聚（原醋） 及聚（無水物）。貯藏物注射用配方，亦可藉由將藥物捕捉 於與體組織相容之微脂體或微乳劑來製備。 直腸或陰道投予用之組合物，較佳為栓劑，可藉由混 合本發明化合物以及適當之非刺激性賦形劑或擔體，例如 可可脂、》乙二醇或栓劑蠟混合而製備，栓劑蠟在常溫為 固體但在體溫為液體，故能在直腸或陰道熔解而釋放活性 化合物。 肌π 土 匕仿膠屣、級劑、藥片、藥 ❹ 粉及顆粒。於此種固體劑型，係將該活性化合物盘至少」 種純性的藥學上可接受的賦形劑或擔體混合，例如，檸檬 =W酸或：3)充填劑或增量劑，例如殿粉、 ^黏^糖 '㈣糖、甘露醇以及㈣（Sili〜 acid)、 例如:幾基甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙稀 =二酮、嚴糖及阿拉伯樹膝(acacia)、c)濕潤劑，例 著礙於(tap朋散劑，例如璦脂—壤脂、碳_、馬鈴著或樹 薯澱泰（taPloca ;殿粉）、藻酸、某 心液阻滞劑，例如石壤、f)吸收加速：碳酸納、 丄·、化劑’例如鯀蠛醇’以及甘油單硬腊醋、〇吸 112 201030009 收劑’例如㊆嶺土及4黏土（bentQnite —Ο，及i)潤滑 劑’例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂' 固體聚乙二醇、月 桂基琉酸鈉’及該等之混合物。於㈣、錠劑以及藥片之 情形’該劑型尚可包含緩衝劑。 相似類型之固體組合物，也可採用為軟及硬殼填充明 膠膠囊之填充劑’此膠囊採用之賦形劑為乳糖，以及高分 子量聚乙二醇等。 〇 該固體劑形錠劑、藥片（dragee)、膠囊、藥片（piu) 及顆粒，可以採用製藥配方技術領域中為人周知的方法， 製成帶有覆膜及殼，例如腸覆膜及其他覆膜。其可任意地 包含不透明藥劑，且亦可為僅釋放活性成分的組合物，或 較佳地，任意地以一延遲的方式，在某一部分的腸道釋放。 "T使用之栽入組合物之例，包括聚合物質及蝶。 本發明化合物之局部或穿皮投予之劑型，包括：油膏 (ointment)、糊劑、乳霜（cream)、乳液（1〇ti〇n)、凝膠、 © 粉末、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。該活性成分於無菌 條件與藥學上可接受之擔體以及視需要的保存劑或緩衝液 混合。眼用配方、耳藥水、眼用油膏、粉末及溶液，也認 為在本發明範圍以内。 在本發明活性化合物以外，該油膏、糊劑、乳霜及凝 膠可包括賦形劑，例如動物性脂肪及植物性脂肪、油、蝶、 石蠟、澱粉、黃著樹膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、碎闕、 膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。 在本發明化合物以外，粉末及喷霧劑可包括賦形劑， 113 201030009 及聚酿胺粉 ’例如氣氟 例如：乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣， 末或其混合物。喷霧劑可尚包含慣用的推進劑 碳氫化物。 穿皮貼片的額外優點為，將化合物對身體以控制性傳 遞。此種劑型可藉由將化合物溶解或分散在適當媒體中以 製備。吸收增強劑可使用於增加化合物穿過皮膚之通量。 其速率可由提供-速率控制媒或將該化合物分散於一聚合 物母體或凝膠而控制。 針對經肺的遞送，本發明之治療組合物，係以固體或 液體顆粒形配方並投予至該病患，以藉由直接投予，例如 吸進呼吸系統。為實施本發明製備之固體或液體顆粒形式 的活性化合物’包括可吸人大小的顆粒：即，小至^以在吸 入時通過口及喉頭，並進人域管及肺泡的大小。傳送氣 溶膠化治療物，尤其氣溶膠化抗生素，為本領域中為人所 知的（例如，參見美國專利號碼5 767 〇68至Vankv⑽ et a1.，美國專利號碼 5,508,269 至 Smith et al.及 w〇 98/43,650，Montgomery，全部引入於此作為參考）。討論 抗生素的肺的運送，可見於美國專利號碼6,014,969，7 入於此作為參考。 此處所使用，本發明化合物「治療有效量」之用語， 意指-化合物能提供欲治療個體一治療效果，於可適用於 任意醫學治療之合理之利益/風險比例内 的(亦即，以某些測試或標記測量)或主觀的(亦；：= 出徵狀或效果的感覺）。上述有效量之該化合物，可介於約 114 201030009 -O·1 mg/Kg 至約 500 mg/Kg，較佳為約 i 至約 5〇 mg/Kg。 有效劑量取決於投予途徑以及是否能與其他藥劑共同使用 而=。然應瞭解到，本發明之化合物及組合物的每日總使 用量係由主治醫師在合理的醫療判斷範圍内決定。對任一 特定病患的特定抑制劑量取決於許多因子，於醫學領域為 人所知的’包含:欲治療的病症以及該病症的嚴重度、所使 用的特定化合物的活性、使用的特定組合物；病患的年齡、 ❹體重、—般健康、性別及飲食；投予時間、投予途徑，及 該使用的特定化合物的排泄速率；處理的期間；與所使用 的特定化合物組合或同時使用的藥物等。 本發明化合物對人類或其他動物之單次或分次投予的 每日總劑量，例如為0.(n〜50 ing/kg體重，或更通常為〇」 至25 mg/kg體重。單一劑量組合物可包含此量或多次量以 達到該每曰劑量。-般而言，於本發明之治療療程，包含 對於需要的病患每日以單次或多次劑量投予約1〇 mg至約 ® 1000 mg的本發明化合物。 此處所述配方化合物，可藉由例如經靜脈内、經動脈 内、經皮下（subdermally)、經腹腔、經肌肉内，或經真皮 下（subcutaneously)注射；或口服、經頜、經鼻腔、穿黏 膜、局部，眼用製備物，或吸入，劑量為約〇1至約5〇〇mg/kg 體重’或者介於1 mg及1000 mg/劑量，各4至【go小時， 或依照特定藥物之需要投予。此處之方法，係投予有效量 的化合物或化合物組合物，以達到所望的或所述效果。一 般而言，本發明之製藥組合物，係每天投予約丨至約6次， 115 201030009 或者，連續灌流。此種投予可用作為慢性或急性療法。β 以與藥學上賦形劑或擔體組合以製程單— 阳κ活性成分 量，視欲治療之主體及特定的投予模式而定。一 ^ ^ ^ ι的製備 物包含約5%至約95%活性化合物（w/w)。或者，此笼φ 一 匕寺製備物 可包含約20%至約80%活性化合物。 較以上所指劑量較低或較高之劑量可能是需要的。對 任一特定病患的特定抑制劑量取決於許多因子，包含.所 使用的特定化合物的活性、病患的年齡、體重、一般健康 性別及飲食、投予時間、排泄速率、藥物組合、疾病的嚴 重度及病程、病狀及症狀、病患對該疾病之意向、主治醫 師之判斷。 σ 當病患之情況改善’視需要’可投予維持劑量之本發 明化合物、組合物或組合。接著，當症狀減輕至一所望水 平，視症狀，可將投予劑4或頻帛或兩者減少至保持改善 後之情況。然、而，#患可能需要長期間歇的治療以防任何 病狀再發生。 合成方法 本發明化合物及處理，將由以下代表性的合成流程 (scheme)而更佳地被瞭解，本發明化合物可由以下方法製 備。該等僅用於說明，並非限制本發明範圍。 116 201030009
Scheme 1
0104 0107
117 201030009
Scheme 2
118 201030009
Scheme 3
119 201030009
Scheme 4
Cl
0305
0401
120 201030009
Scheme 6
121 201030009
Scheme 7
THF ch3cn PhNH2, Et3N N,、CI 50 〇C, overnight 0110
Boc
C
MsCI, Et3N, THF Ms_0、 r.t” 1h
MeNH2 in MeOH r.t., 1 h
0707
122 201030009
Scheme 8 Boc
早 OC —S〇2 111009 N、
I Y Et3N, DMF, 50 °C N人Cl 0806 CF3COOH —S〇2 -NH 尸~\
0805
K2C〇3. CHsCN, DMF, N，'Cl hT'CI
OEt 111013 0807 (Ph3P)2PdCI2, NaHC03, | Ϊ toluene! EtOH, H2〇, MW N人Cl
O
本發明之化合物及處理，將以如下實施例更為明瞭， 該等係僅用於說明，並不用於限制本發明範圍。對熟悉此 領域之人士而言，對於所揭露之具體例，包括但不限於相 關的化學結構、取代基、衍生物、配方及/或本發明之方法， 在不偏離本發明精神及附帶專利申請範圍之範躊内進行各 種變化及修飾為明顯的。 實施例 1: N-羥基-5-(4-(6-((4-(甲基磺醯基）哌嗪-卜 123 201030009 基）甲基）-4-嗎淋嗟吩[3, 2~d]嘧啶-2-基）-1 Η-吲唑-1-基） 戊醯胺（化合物3)之製傷 步驟la.l-(曱硫基過乳（m乙基让丨〇per〇xy ))旅η秦三氟醋 酸鹽（化合物 0103) 化合物0101(10.0 g， 54 mmol)、氣化甲績醯 (methanesulfonyl chl〇ride)(6.5 g, 57 mmol)與三乙胺 (tri乙基胺）的混合物於CH2C12(50 mL)中被授拌在回流隔 夜。將反應冷卻至室溫且過濾。將濾出液濃縮以產生化合 物0102其被使用於下個步驟而無進一步純化。 化合物 0102與三氟醋酸（15 mL)於的混合物於 ClhCU (100 mL)中被攪拌於室溫3小時。將反應過濾且將 濾出液濃縮以產生標題化合物〇1〇3 (9.7 g，66%)為白色 固體。LCMS: 165 [M+l] + ;】H NMR (400 MHz，CDC13):汐 2. 99 (s，3H)，3. 21 (m，4H)，3. 33 (m，4H)，8. 95 (br s，烈）。 步驟lb: 4-溴-/H-吲唑（化合物0106-3) 將於三氯甲院 （5 mL)中之3-溴-2-曱基笨胺 (3-bromo-2-m 乙基 aniline)(0104) (0.50 g，2.69 ππη〇ι) 的溶液加入醋酸鉀（〇. 2 8 g，2. 8 2 mmo 1)。將混合物以冰水 浴冷卻且之後將醋酸酐（0.50 mL，5.37 mmol)加至其中。 之後移除冰水浴且所產生之混合物攪拌於室溫1〇分鐘，之 後一白色凝膠狀固體形成。之後加入 H冠 -6(18-Crown-6)(0. 14 g，0.54 mmol)然後亞硝酸異戊妒 (isoamyl nitrite) (0.80 mL’ 5.90 mmol)。混合物之後 於回流下加熱18小時。容許反應混合物冷卻，且被分於二 124 201030009 : 氯甲烧（3x10 mL)與飽和水性碳酸氫鈉（10mL)之間。 將經結合之有機萃取物以鹽水（brine) (10 mL)清洗，以 Na2S〇4乾燥’過遽並蒸發以產生一未加工產物其藉由管柱 色層分析管柱色層分析（乙酸乙酯於石油醚（petroleum 醚）中，10%乂/¥)純化以產生1-(4-溴111打&2〇1-1- 基）11±&11〇1^(0105)為一橘色固體（0.31呈，49°/〇，及4-溴-7H-吲唑（0106-3)為一淡橘色固體（0.21 g，40%)。化 ❿ 合物 0105: LCMS: 239 [M+l] + ; NMR (400 Hz，CDCh) Θ 2.80 (s, 3H), 7.41 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.50 (d, / = 6.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.40 (d, /= 6.8 Hz, 1H). 化合物 0106: LCMS: 197 [M+l] + ; 4 NMR (400 Hz, CDC13) ^ 7.25 (t, /= 6.0 Hz, 1H), 7.34 (d, /= 6.4 Hz, 1H), 7.46 (d, /= 6.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H). 於曱醇（5.OmL)中之化合物 〇i〇5(0.30g，1.29 mmol) 的溶液加入6 N水性HC1 (3.0 mL)。於室溫將混合物攪拌 Ο 7小時。將曱醇蒸發且混合物被分為介於EtOAc (2 χ 50 mL) 與水（5. 0 mL)之間。將經結合之有機層以鹽水（5. 〇 清洗’以Na2S(h乾燥’過濾並蒸發以產生4-溴—/η -吲唑 (0106-3) (0.24 g， 94%)。 步驟 lc: 4_(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二噁硼烷-2- 基）-/H-吲峻（化合物0107-3) 將於DMS0 (20 mL)中之化合物0106 (5〇〇印，2.54 mmol)與溴雙戊醯二硼（bis(pinacolat〇)dib〇r〇n) (968 mg, 3.81mmol)的經擾拌溶液加入醋酸鉀（747jng，7 61關〇1) 125 201030009 與 PdCl2(dppf)2 (3 mol%，62 mg，0.076 mmol )。以氬氣 將混合物中的空氣除去且加熱至8(rc ’ 4〇小時。允許反應 混合物冷卻且被分於水（5{) mL)與醚（3 X 50 mL)之間。將 經結合之有機層分開，以鹽水（5〇 mL)清洗，以MgS〇4乾燥， 過濾且蒸發以產生未加工之材料其藉由管柱色層分析（乙 酸乙醋於石油謎中，20% v/v)純化以產生化合物0107-3 為一灰白色固體（370 mg，60%): LCMS: 245 [M+l] + ; ]H NMR (400 Hz, CDCh) ^ 1.41 (s, 12H), 7.40 (dd, J= 6.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, /= 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, /= ® 6· 8 Hz, 1H), 8. 50 (s，1H)。 步驟Id:噻吩[3,2-d]嘧啶-2,4(/足狀)-二酮（化合物 0109) 將3-胺基-2-噻吩甲酸甲酯（m乙基3_胺基 -2-thiophenecarboxylate) (0108) (13.48 g, 85.85 mmol) 與尿素（29.75 g，0.43 mol)之混合物加熱至190 °C，2 小時。將熱反應混合物倒入氫氧化鈉溶液且藉由過濾移除❹ 不溶材料。之後藉由2 N HC1溶液將混合物酸化。將所產 生之固體藉由過濾來收集，乾燥以產生標題化合物〇1〇9 (9.62 g，67%)為一白色固體：LCMS: 169 [M+1] + ; lH nmr (400 MHz, DMS0-i/〇： ^ 6.92 (d, / = 4. 0 Hz, 1H), 8.04 (d, /=4.0Hz, 1H), ll.i9(d) /=14.〇Hz, 1H), 11.β〇 (s， 1H)。 步驟le: 2,4-二氣噻吩[32_d]嘧啶（化合物〇u〇) 將化合物0109 (9.49 g，56.49 mmol)與氧氯化磷 126 201030009 ' (15 0 mL)之混合物加熱於回流，l 〇小時。之後移除溶劑且 殘餘物倒於冰/水以強有力攪拌以產生標題化合物〇11〇 (8. 62 g，74%)為一白色固體：LCMS: 205 [Μ+1 ].; j NMR (400 MHz, CDCh)： ^ 7.48 (d, / = 5. 6 Hz, 1H), 8.05 (d，·/ = 5. 6 Hz，1H) 〇 步驟If: 4-(2-氣噻吩[32_d]嘧啶_4_基）嗎啉（化合物 0111) φ 於甲醇（150 mL)中之化合物oho (8. 68 g，42. 34 mmol )與嗎琳（8. 11 mL，93. 1 5 mmol )的混合物於室溫攪拌 1小時。之後將混合物過濾，以水（5 0 mL X 3)與甲醇（5 0 mL X 1)清洗以產生標題化合物〇m (11 〇4 g，ι〇〇%)為 一白色固體：LCMS: 256 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz，DMS0-A): ^ 3. 76 (t, /=4.8 Hz, 4H), 3. 91 (t, / = 4. 8 Hz, 4H), 7.41(d，/= 5.6 Hz，1H), 8.31 (d，/= 5.6 Hz，1H)。 步驟lg: 2-氣-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-甲醛（化合物 φ 0112) 將於乾四氫呋喃（40 mL)中之化合物oiii的懸浮液 (1· 75 g，6. 85 mmol)在-78 t：下加入於 THF/hexane (20. 55 mL，41. 1 mmol)中之 LDA 的 2· 0 Μ 溶液。於撲拌 1 小時後’加入乾况#_二甲基甲醯胺（3 2niL，41·ι關〇1)。 將反應混合物在-78 r下攪拌！小時且之後緩慢加熱至室 溫。再進一步於室溫攪拌10小時後，將反應混合物倒至 NlhCl飽和溶液，以乙酸乙酯（1〇〇mLx3)萃取，以⑹肌 乾燥並過濾。將濾出液濃縮以留下一殘餘物，其以乙酸乙 127 201030009 酯（10 mLx 2)清洗以產生標題化合物0112(0.66 g，35%) 為一黃色固體：LCMS: 284 [M+l] + ; 1 NMR (400 MHz， dlHSO-ds): ^3. 76 (t, / = 4. 8 Hz, 4H), 4. 10 (t, / = 4. 8 Hz，4H), 8. 29(s，1H)，10. 21 (s，1H) ° 步驟lh: 4-(2-Cloro-6-((4-(甲硫基過氧）哌嗪-卜基）甲 基）噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基）嗎啉（化合物0113) 將於三氣甲烷（30 ml)中之化合物 0112 (1·10 g， 3. 89 mmol)、0103 (2· 20 g，7. 78 mmol)、三乙胺（471 mg, 4.7 mmol) 與四異丙基欽酸酯 （titanium tetraisopropanolate) (1.30 g，4.67 mmol)之混合物授 拌於回流整夜。之後移除溶劑，且加入1，2-二氣乙烷 （40 mL)與氰基领嚴化納（sodium cyanborohydride)(368 mg， 5. 84 mmol)。之後於室溫攪拌反應混合物12小時。將反應 物濃縮且所產生之固體以乙醇再結晶以產生標題化合物 0 1 1 3 (800 mg，48%)為一黃色固體：LCMS: 432 [Μ+1] + ; 4 NMR (400 MHz, MSO-de)： δ 2.57 (t, / = 4. 4 Hz, 4H), 2.89(s, 3H), 3.13 (t, /= 4.4 Hz , 4H), 3.74 (t, / = 5.2 Hz , 4H), 3.88 (t, /= 5.2 Hz, 4H), 3.91 (s, 2H), 7.31 (s, 1H)。 步驟li: 4 -（2-氣-6-((4-(甲硫基過氧）哌嗪-i-基）曱基） 嗟吩[3，2-d]痛咬-4-基）嗎琳（化合物〇114) A mixture of 於曱苯（20 mL)，乙醇（12 mL)與水 (5.6 mL)中之化合物 0113 (800 mg，1，86 mmol)、0107-3 (500 mg，2. 04 mmol)、碳酸氫鈉（470 mg, 5. 58 mmol)與 128 201030009 ' 雙（三苯基膦）氯化把（0) ( b i s (t r i pheny 1 phosphi ne ) palladium(O) chloride)(80 mg，0.093 mmol)的混合物以 氮氣注滿且於微波照射下加熱於1 20 °C，1小時。反應混 合物被分於二氣甲烷與水之間。將有機層分開且以鹽水清 洗，以硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。所產生之殘餘物藉由管 柱色層分析（珍膠，二氣曱烧，2%, v/v)純化以產生標題 化合物 0114 (350 mg, 37%)為一白色固體.mp 148-149 °C. φ LCMS: 514 [M + l] + ; NMR (400 MHz, CDCls): ^ 2.70 (t, / = 4.4 Hz, 4H), 2.81(s, 3H), 3.13 (t, / = 4.4 Hz 4H), 3.92 (m, 6H), 4.09 (t, / = 5. 6 Hz, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz , 1H), 8.28 (d, ·/= 6.8 Hz，1H)，9_00 (s, 1H)，10.32 (br s，1H)。 步驟lj:乙基5-(4-(6-((4-(甲基續酿基）〇辰嗪基） 甲基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-2-基）-2H-吲唑-2-基）戊 酸鹽（化合物0116-3)與乙基5-(4-(6-((4-(甲基項醯 ❹ 基）派嗪-l-基）甲基）-4-嗎琳嗟吩[3, 2-d]嘴咬-2-基）-1Η-吲》坐-1-基）戊酸鹽（化合物0115-3) 於乙腈（50 mL)中之化合物01 14 (370 mg， 0.72 mmol)，乙基5-溴戊酸鹽（181 mg，0.87 mmol)與碳酸鉀 (199 mg，1.44 mmol)之混合物被回流加熱58小時。將 溶劑移除且殘餘物被分於二氣曱烷與水之間。將有機層分 開且以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發以產生一未 加工產物其藉由prep-HPLC純化以產生標題化合物 0115-3 (80 mg， 17%)與 0116-3 (60 mg， 13%)。 129 201030009 化合物 0115-3:白色固體；LCMS: 642 [M + l]+; 1H NMR (400 MHz, CDCls)： ^ 1. 15 (t, /= 7. 2 Hz, 3H), 1-61 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.26 (t, /= 7.2 Hz, 2H), 2.62 (t, /= 4.4 Hz, 4H), 2.74 (s, 3H), 3.23 (t, / = 4. 4 Hz, 4H), 3.84 (m, 6H), 4.01 (m, 6H), 4.38 (t, / = 6. 8 Hz, 2H), 7.33(s, 1H), 7. 42 (m, 2H), 8. 17 (m, 1H), 8.81 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCla)： δ 172.2, 161.6, 159.5, 1 57.1, 147.8, 139.3, 133.7, 131.2, 125.0, 123.0, 121.4, 120.8, 1 12.1, 1 09. 7, 65. 8 (2C), 59.3, 56.3, 51.4, 47.5 (2C), 45.6 (2C), 44.8 (2C), 33.5, 32.8, 28.6, 21.2, 13.2. 化合物 0116-3:白色固體；LCMS: 642 [M + l] + ; 4 NMR (400 MHz, CDCls): ^ 1.15 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 1.60 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.29 (t, / = 7. 2 Hz, 2H), 2.63 (s, 4H), 2.74(s, 3H), 3. 24 (s, 4H), 3. 84 (m, 6H), 4.04 (m, 6H), 4.43 (t, / = 6. 8 Hz, 2H), 7.33 (m, 2 H), 7.74 (d, / = 8. 4 Hz, 1H), 8. 19 (d, / = 6. 8 Hz, 1H), 8. 82 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCls): δ 172.1, 161.5, 159.5, 156.9, 148.8, 147.4, 130.0, 1 24.6, 123.1, 1 22.2, 1 1 9.0, 1 18.8, 1 12.0, 65.8 (2C), 59.4, 56.3, 52.4, 51.4 (2C), 45.5 (20, 44.8 (20, 33.5, 32.7, 28.6, 21.1, 13.1. 步驟lk: N-羥基-5-(4-(6-((4-(甲基磺醯基）哌嗪-1-基） 甲基）-4-嗎啉thien-[3,2-d]嘧啶-2-基）-1Η-吲唑-1-基 130 201030009 : 戊醯胺（化合物 3) 於甲醇（24 mL)中之羥胺鹽酸（4.67 g，67 mmol)的經 攪拌溶液於0 °C加入於甲醇（14 mL)中氫氧化鉀（5. 61 g， 1 0 0 mmo 1)的溶液。於加入後，將混合物於〇 〇c授摔3 〇分 鐘。將所產生之沈澱濾除且濾出液製備為未固定之（free) 羥胺溶液。 以上新鮮配製之羥胺溶液（4.00 mL)置於1〇 mL燒瓶 ❷ 中。將化合物0115-3 (80 mg，0.12 mmo 1)加至此溶液且 攪拌於0-10 °C，15分鐘。反應製程由TLC監控。在反應 完成後’將反應物過濾。將所收集固體以水與甲醇清洗， 乾燥以產生化合物3 (45 mg, 58%)為一白色固體：mp 139-143 °C . LCMS: 629 [M+l] + ； >h NMR (400 MHz, DMSO-A) . J 1.47 (m，2H)，1.83 (m，2H)，1.98 (t，/ =7.4 Hz，2H)，2.62 (s，4H)，2.91 (s，3H)，3.17 (s， 4H)，3.84 (s，4H)，3.86 (s，2H)，4.01 (m，4H), 4.47 _ (t, /= 6.6 Hz, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.82 (d, /= 8.4
Hz, 1H), 8.24 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.86 (s, 1H)，10. 36 (s，1H)。 實施例2: N-羥基-3-(4 -（6-((4-(甲基磺醯基）哌嗪_卜 基）甲基）-4-嗎琳嗟吩[3,2-d]嘧咬-2-基）-1Η-0引β坐-1-基） 丙醯胺（化合物4)之製備 步驟2a:乙基6-(4-(6-((4-(甲基磺醯基）哌嗪—卜基） 甲基）-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶_2_基）_211_吲唑_2_基）己 酸鹽（化合物0116-4)與乙基3_(4_(6一（（4_(甲基磺醯 131 201030009 基）哌嗪-卜基）甲基）-4-嗎啉噻吩[3, 2_d]嘧啶_2_ 基）-1Η-吲唾-卜基）丙酸鹽（化合物〇1154) 於乙腈（50 mL)中之化合物〇114 (16〇 mg，〇 31 mmol)、乙基6-漠己酸鹽（83mg，〇37mm〇1)與碳酸鉀 (85 mg’ 0. 62 mmol)的混合物被回流加熱整夜。將溶劑移 除且殘餘物被分於二氣甲烷與水之間。有機層被分開且以 鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾與於真空蒸發。所產生之 殘餘物藉由prep-HPLC純化以產生標題化合物〇116-4 (40 mg， 20%)與 0115-4 (70 mg， 34%) 。 ® 化合物 0116-4: —油狀物；LCMS: 657 [M+ir^HNMR (400 MHz, CDCh): ό 1.14 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.02 (m, 2fi), 2.22 (t, /= 7.2 Hz, 2H), 2.62(s, 4H), 2. 73 (s, 3H), 3.23 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.84 (m, 4H), 4.00 (m, 6H), 4.40 (t, / = 7. 2
Hz, 2H), 7. 33 (m, 2 H), 7. 74 (d, / = 8. 4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, €1 CDCh)： ^ 172.4, 161.7, 159.6, 156.7, 148.6, 147.5, 130.1, 124.6, 123.1, 122.1, 1 19.2, 1 18.8, 1 12.0, 65.8, 59.4, 56.4, 52.6, 51.2, 45.3, 44.8, 33.3, 32.9, 29.3, 25.1, 23.4, 13.4. 化合物 0115-4·· —油狀物；LCMS.· 657 [M + l]+; 4 NMR (400 MHz, CDCb)： ^1.14 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.27 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.19 (t, J= 7.2
Hz, 2H), 2.61 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 3.22 (m, 4H), 3.83 132 201030009 : (m, 6H), 4.00 (m, 6H), 4.35 (t, / = 7. 2 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 8.16 (m, 1H), 8.81 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCls): 1 72.6, 1 61.7, 1 59.8, 1 57.1, 1 47.7, 1 39.2, 1 33.5, 1 31.2, 1 24.9, 1 23.2, 1 21.4, 120.7, 1 12.1, 109.7, 65.8 (20, 59.2, 56.3, 51.4, 47.7, 45.6，44.8，33.5，33.0，28.6，23.5，19.8，13.2。 步驟2b: N-羥基-3-(4-(6-((4-(曱基磺醯基）哌嗪-1-基） 曱基）-4-嗎琳嚷吩[3,2-d]嘴咬-2-基）-1Η-°弓丨唆-1-基）丙 醯胺（化合物 4) 使用相似敘述於化合物 3 (實施例 1)之步驟自 0115-4 (210 mg，0.32 mmol)與新鮮配製之經胺曱醇溶液 (5.0 mL)製備標題化合物4為一黃色固體（45 mg, 22%): mp 186-187 °C . LCMS: 643 [M+l] + ; !H NMR (400 MHz, DMSO-A) Θ 1.22 (m，2H)，1.52 (m，2H)，1.84-1.93 (m， 4H), 2.61 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), φ 3.82-3.85 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 3.99- 4.01 (in, 4H), 4.44 (t, /= 6.8 Hz, 2H), 7.51 (m, 2 H), 7.80 (d, / =8.8 Hz, 1H), 8.23 (d, /- 8.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8· 85 (s，1H)，10. 30 (s，1H)。 實施例 3: N-羥基-7-(4-(6-((4-(曱基磺醯基）哌嗪-1-基）甲基）-4 -嗎淋嘆吩[3, 2-(1]鳴唆-2 -基）-1Η-π?| °坐-1-基） 庚醯胺（化合物5)之製備 步驟 3a:乙基 7-(4-(6-((4-(甲基磺醯基）哌嗪-卜基） 甲基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-2-基）-2H-吲唑-2-基）庚 133 201030009 酸鹽（化合物 0116-5)與乙基 7-(4 -（6-((4-(甲基磺醯 基）哌嗪-1-基）甲基）-4- 嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-2-基）-1Η-吲唑-1-基）庚酸鹽（化合物 0115 - 5) 使用相似敘述於化合物 0115-3與化合物0116-3 (實 施例1)之步驟自於乙腈（25 mL)中之01 14 (280 mg，0.55 mmol)、乙基7-溴庚酸鹽（133 mg，0.65 mmol)與碳酸鉀 (152mg，l.lOmmol)製備標題化合物 〇115_5(11()ing，27%) 與 0116-5 (60 mg， 16%): 化合物 0115-3:白色固體；LCMS: 670 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz, CDCh)： ^ J 15 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 1.29 (m，4H)，1，46 (m，2H), 1.84 (m，2H), 2.23 (t,，= 7.2 Hz, 2H)，2.61 (s，4H)，2.91 (s，3H), 3.16 (s，4H)，3.83 (m，4H)，3.95 (s，2H)，4.00 (m，6H)，4.45 (t，/= 6.6
Hz, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.79 (d> / = g. 8 Hz, 1H), 8.23 (d, / = 6. 8 Hz 1H), 8. 86 (s, 1H). 化合物 0116-3·· a 白色固體；[CMS: 670 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz, CDCla) ： ^ 1. 14 (t, / = 7. 2 Hz, 3H), 1.31 (m，4H)，1.53 (m，2H)，1.97 (m，2H)，2.25 (t，/= 7.6
Hz, 2H), 2.61 (s, 4H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (s, 4H), 3.83 (m，4H)，3.95 (s，2H), 4.00 (m，6H)，4.50 (t，/= 7.0 Hz，2H)，7.37 (t，7.8 Hz，1 H)，7.52 (s，1H)，7.46 (d, /= 8.8 Hz, 1H), 8.17 (d, /= 6.8 Hz 1H), 9.02 (s, 1H). 步驟3b: N-經基-7-(4-(6_((4_(甲基磺醯基）哌嗪—卜基） 134 201030009 ,r 甲基）-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基）-1Η-吲唑-卜基）庚 醢胺（heptanamide)(化合物 5) 使用相似敘述於化合物 3 (實施例 1)之步驟自 0115- 5 (100 mg，0.15 mmol)與新鮮配製之經胺甲醇溶液 (4.OmL)製備標題化合物5為一白色固體（7〇 mg，71%): mp 1 27-1 30 °C . LCMS: 657 [M+l] + ; NMR (400 MHz, DMSO-i/e) 1.26 (s, 4H), 1.44 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), Φ 1-91 Ct，/= 7.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 4H), 2.91 (s, 3H), 3. 16 (s, 4H), 3. 83 (m, 4H), 3. 95 (s, 2H), 4. 00 (m, 4H), 4.45 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 7.5 (m, 2 H), 7.80 (d, / = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8. 86 (s, 1H), 10. 32 (s, 1H). 實施例4: N-羥基-5-(4-(6-((4-(甲基磺醯基）哌嗪_ i_ 基）甲基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-2-基）-2H-«引唑-2-基） 戊醯胺（化合物7)之製備 ® 使用相似敘述於化合物3(實施例1)之步驟自 0116- 3 (60 mg，0.12 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液 (4.0mL)製備標題化合物7為一白色固體（35mg，47%): mp 146-1 69 °C . LCMS: 629 [MH] + ； ^ NMR (400 MHz, DMS0-i/6) . d l. 57 (m，2H)，2. 00 (m，2H), 2 07 (t / =7.2 Hz, 2H)，2.67 (s，4H)，2.97 (s, 3H), 3.23 (s, 4H)，3.89 (s，4H)，4.01 (s，2H)，4.04 (m，4H), 4.57 (t，/= 7.0 Hz，2H)，7.43 (t，，= 7.8 Hz，1H)，7 58 (s, 1 H), 7.81 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, /= 6.8 135 201030009
Hz，1H)，9. 08 (s，1H)。 實施例 5·· N-羥基-6_(4-(6-((4-(甲基磺醯基）哌嗪-卜 基）曱基）-4_嗎琳嗔吩[3，2_d],咬-基）-2H -D引0坐-2-基） 己醯胺（hexanamide)(化合物 8)之製備 使用相似敘述於化合物 3(實施例 1)之步驟自 0116-4 (140 mg, 0.21 mmol)與新鮮配製之羥胺甲酵溶液 (5.0 mL)製備標題化合物8為一黃色固體 （15 mg，11%): mp 124-125 °C . LCMS: 643 [M+l] + ; Ή NMR (400 MHz, DMSO-^6) . ^ 1.23 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.92-1.97 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 3.99- 4.01 (m, 4H), 4.50 (t, /= 6.8 Hz, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.53 (s, 2 H), 7.74 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, /= 6.8 Hz, 1H), 8.64 (s，1H)，9.02 (s，1H), 10.31 (s, 1H)。 實施例6: N-羥基-7-(4-(6-((4-(甲基磺醯基）哌嗪-1-基）甲基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-2-基）-2H-吲唑-2-基） 庚醯胺（化合物 9)之製備 使用相似敘述於化合物 3 (實施例 1)之步驟自 0116-5 (60 mg，0.09 mmol)與新鮮配製之羥胺曱醇溶液 (4_0mL)製備標題化合物9為一白色固體（45mg，76%): mp 123-1 26 °C . LCMS: 657 [M+l] + ； ]H NMR (400 MHz, DMSO-A) j 1.29 (s，4H)，1.48 (m，2H)，1.93 (m, 4H)， 2.61 (s，4H)，2.91 (s，3H)，3.16 (s，4H)，3.83 (m，4H)， 3.95 (s, 2H), 3.98 (m, 4H), 4.50 (t, / = 7. 0 Hz, 2H), 136 201030009
/ 7.37 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1 H), 7.75 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.22 (d, /= 6.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 9. 03 (s, 1H), 10. 32 (s，ih)。 實施例7: 5-(4-((2-(1万-吲唑-4_基）_4_嗎啉噻吩[3,2-αΠ ，咬-6-基）甲基）哌嗪_卜基）_#_羥基戊醯胺（化合物u) 之製備 步驟7a:叔丁基-((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-ί/]嘧啶-6-基） 0 曱基）11 辰嗪羧酸鹽（化合物0201) 將於三氣甲烷（50 mL)中 0112 (4.0 g，14.10 mmol) 與叔丁基底唤-1-緩酸鹽（3.94 g, 21.15 mmol)的混 合物加入四異丙氧基欧異丙醇欧（tetraisopyl t i tanate) (4· 81 g，16. 92 mmol )。將混合物攪拌於室溫整 夜。將溶劑於減壓下移除。將殘餘物溶於C1CH2CH2C1 (60 mL) 中且將NaBHsCN (1.33 g，21.15 mmol)加至混合物。混合 物於室溫攪拌4小時且以NaHC〇3溶液稀釋。混合物之後以 ® 乙酸乙酯萃取。有機相被分開，乾燥且濃縮以獲得產物0201 (5.2 g, 81%): LCMS: 454 [M+l] + ; NMR (400 Hz, CDCh) ^ 1.46 (s, 9H), 2.49 (s, 4H), 3.47 (t, /= 4.4 Hz, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.84 (t, /= 5.2 Hz, 4H), 3.99 (t, / = 4· 8 Hz，4H)，7. 17 (s，1H)。 步驟7b: 4-(2-氣-6-(〇底°秦-1-基甲基）嗟吩[3,2-i/]嘴咬 -4-基）嗎啉（化合物 0202) 將於二噁烧（dioxane)中之 0201 (5.2 g，11.45 mmol) 的混合物加入4 N HC1 /二°惡烧（30 mL)在N2下。將混合物 137 201030009 ·· 攪拌於室溫5小時。將混合物倒至水水 （30 mL)中，飽和 NaHC〇3溶液調整pH 7，以乙酸乙酯萃取，乾燥並濃端以
獲得產物 0202 (3.0 g，74%): LCMS: 354 [M+l] + ; 士 NMR (400 Hz, CDCls) ^ 2.52 (s, 4H), 2.93 (t, / = 4. 8 Hz, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.84 (t, /= 4.8 Hz, 4H), 3.99 (t, ，=4. 4 Hz, 4H)，7. 16 (s，1H)。 步驟 7c:乙基 5-(4-((2-氯-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧唆 -6-基）甲基）哌嗪-卜基）戊酸鹽（化合物0203-1 1 ) 將於 DMF (3 mL)中之 0202 (0_ 3 g，0. 85 mmol)混合 ® 物加入CS2CO3 (0.61 g，1.87 mmol)與乙基 5-溴戊酸鹽 (〇. 2 g，0. 93 mmo 1)。將混合物於室溫攪拌整夜且之後倒 入水 （10 mL)中。以乙酸乙酯萃取混合物。有機相被分開 且以水（10 mL X 5)與鹽水清洗，以NazSO4乾燥，過濾 且濃縮以獲得產物0203-1 1 (〇. 36 g，80%)為一灰色固體： LCMS: 482 [M+l] + ; ]H NMR (400 Hz, CDCh) ^ 1.25 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 1. 52-1. 69 (m, 6H), 2. 30-2. 37 (s, 2H), q 2.55 (m, 6H), 3.79 (s, 2H), 3.84 (t, /= 5.2 Hz, 4H), 3.98 (t, / = 4. 4 Hz, 4H), 4.13 (q, / = 6. 8 Hz, 2H), 7· 16 (s，1H)。 步驟7d:乙基5-(4-((2-(1及-〇引0坐-4-基）-4 -嗎淋嗔吩 [3,2-ύΠ嘴咬-6-基）曱基）派嗓—1_基）戊酸鹽（化合物 0204-11) 將於曱笨（4.8 mL)、乙醇（2.5 mL)與水（i_3 mL) 中之 0203-1 1 (250 mg，0. 52 mmol)、01 07-3 ( 140 mg，0. 57 138 201030009 1 · 56 mmol)與 Pd(dppf )2C12 ( 1 R 、A 〇 nig， N2注滿且加熱於微波照射下於1 ^ mmol )'NaHC〇3(131 mg, 0. 0 2 6 mmo 1)的混合物以 °C ’ 2小時。將混合物加入水（1 〇 mL )且以乙酸乙酯萃取 有機相被分開且以鹽水清洗，以Na2S(h乾燥，過濾且濃縮 以產生未加工之產物其藉由矽膠管柱（甲醇於二氣甲境中 5% v/v)純化以獲得標題產物0204-u為一白色固體 (62 mg, 21%): LCMS: 565 [Μ + 2] + ； Ή NMR (400 Hz, CDCl3)
Θ 1.23 (m，3H)，1.27 (m，2H)，1.55 (m，2H), 1.65 2H), 2. 32 (t, / = 7. 6 Hz, 2H), 2. 40 (m, 2H), 2.54 (m 2H), 2.64 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 3.92 (t, /= 4.8 Hz 4H)’ 4.09 (t, /= 5.2 Hz, 4H)，4.13 (q，/= 7.2 Hz 2H)，7.38 (s，1H)，7.50 (t，/= 7.2 Hz，1H)，7.59 (d /=8.0 Hz, 1H), 8. 28 (dd, J = 1.2 Hz, 0. 8 Hz, ifj) 9. 01 (d, /=1.2 Hz, 1H). 步驟 7e: 5-(4-((2-(1 及-°引嗤-4-基）-4-嗎琳嗟吩[3，2~c/] _ 嘧啶-6-基）甲基）哌嗪-卜基）-#-羥基戊醯胺（化合物 11) 使用相似敘述於化合物 3 (實施例 1)之步驟自 0204-1 1 (129 mg，0.23 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶 液（1.0 mL，1.77 mol/L)製備標題化合物11為一白色固 體（21 mg， 17%): m.p. 1 25-1 27 °C , LCMS: 552 [M+2] + ; !H NMR (400 Hz, DMSO-i/e) ^ 1.23 (s, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.94 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.09 (s, 2H), 2.26 (t, / = 139 201030009 •m 6. 8 Hz,, 2H), 2.50(m, 4H), 2. 64 (m, 4H), 3. 86 (m, 6H), - 4.00 (m, 4H), 7.47 (t, /= 6.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, /= 6.8 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 10. 27 (s, 1H), 13. 20 (s, 1H). 實施例 8 : 6 - ( 4 - ( (2 - ( 1 °引σ坐-4 -基）-4 -嗎琳嗟吩 [3, 2-αΠ嘧啶-6-基）曱基）哌嗪-卜基羥基己醯胺（化 合物12)之製備 步驟 8a:乙基 6-(4-((2-氯-4-嗎啉噻吩[3, 2-cH嘧啶 - 6-基）甲基）哌嗪-1-基）己酸鹽（化合物0203-12) 使用相似敘述於化合物 0203-1 1 (實施例 7)之步驟 自 0202 (0· 5 g，1. 41 mmol)、CS2CO3 (0. 92 g, 2_ 82 mmol) 與乙基 6-溴己酸鹽 （0.35 g, 1.55 mmol)製備標題化合 物 0203-1 2 為一灰色固體（0.57 g， 82%): LCMS: 496 [Μ+1] + ; Ή NMR (400 Hz, CDCh) ^ 1.25 (m, 4H), 1.34 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 2.30 (t, / = 7. 6 Hz, 2H), 2.38
(m, 2H), 2.60 (m, 8H), 3.80 (s, 2H), 3.84 (t, / = 4. 4 Q
Hz, 4H), 3.40 (t, /= 4.8 Hz, 4H), 4.11 (q, /= 7.2
Hz，2H)，7. 16 (s，1H)。 步驟 8b:乙基 6-(4-((2-(l#-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧啶 -6-基）曱基）哌嗪-1-基）己酸鹽（化合物 0204-12) 使用相似敘述於化合物 0204-1 1 (實施例 7)之步驟 自於曱苯 （5.6 mL)、乙醇 （3 mL)與水 （1.5 mL)中之 0203-12 (295 mg, 0.61 mmol)' 0107-3 (164 mg, 0.67 140 201030009 ·» mmol)、NaHCCh (150 mg，1· 79 mmol)與 Pd(dppf)2Cl2 (23 mg， 0.031 mmol)製備標題化合物 0204-12為一白色固體 （56 mg, 16°/〇): LCMS： 579 [Μ + 2] + ; Ή NMR (400 Hz, CDCla) ^ 1.25 (t, /= 7.6 Hz, 3H), 1.41 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.32 (t, /= 7.2 Hz, 2H), 3.02 (m, 8H), 3.61 (m, 2H), 3. 96 (m, 5H), 4. 13 (q, / = 14. 4 Hz, 2H), 4.19 (m, 2H), 7.39 (t, /= 7.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), ⑮ 7.60 (d, 7= 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, /= 6.8 Hz, 1H), 8. 50 (s, 1H). 步驟 8c: 6-(4-((2-(1 #-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d] 嘧啶-6-基）甲基）哌嗪-i-基）-#_羥基己酿胺（化合物 12) 使用相似敘述於化合物 3 (實施例 1)之步驟自 0204-12 (120 mg，0.21 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液 (1_0 mL，1.77 mol/L)製備標題化合物12為一白色固體 ® (15 mg, 13%) f： m.p. 123-124 °C , LCMS: 565 [M+l] + ； NMR (400 Hz，DMSO-A) j U3 (m，2H)，1.26 (m，2H), 1.36 (m, 2H), 1.93 (t, /= 7.2 Hz, 2H), 2.25 (t, 6. 8 Hz，2H)’ 2. 39 (m，4H)，3. 30 (m, 4H), 3. 85 (m，6H) 4.00 (t，/= 5.2 Hz，4H), 7.47 (d，·/= 15.2 Hz，2H) 7.66 (d，/= 8.4 Hz，1H)，8.22 (d，6.8Hz，1H)，8.65 (s，1H)，8. 88 (s，1H)。 貫施例9: 7-(4-( (2-(1及-<»引嗤-4 —基）-4-嗎琳嗟吩[3 2 嘧啶-6-基）甲基）哌嗪-卜基兴妗羥基庚醯胺（化合物 141 201030009 之製備 步驟9a:乙基7-(4-((2-氣-4-嗎啉噻吩[3 9 π 嘧啶 -6-基）甲基）旅嗓-1-基）庚酸鹽（化合物〇2〇3〜i3) 使用相似敘述於化合物0203-1 1 (實施例7、 『）之步驟 自 0202 (0. 5 g，1. 41 mmol)、Cs2C〇3 (0. 92 g，2 s〇 ，'mm〇i) 與乙基6-溴己酸鹽（0.35 g，1.55 mmol)製備標題化a 物 0203-13 為一灰色固體（〇·55 g，76%): 512 [M+2] + ; 4 NMR (400 Hz, DMSO-i/e) d 1.17(t, /=6.8 Hz, 3H), 1.28 (m, 4H), 1.52 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 2.28 (t, /= 7.2 Hz, 2H), 2.49 (m, 4H), 3.05 (m, 6H), 3.75 (t, /= 4.4 Hz, 4H), 3.88 (t, /= 4.8 Hz, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.04 (q, /=14 Hz, 2H), 7. 34 (s, 1H) 步驟 9b··乙基 7-(4-((2-(1万-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩 [3,2-ύΠ嘧啶-6-基）甲基）哌嗪-卜基）庚酸鹽（化合物 0204-13) 使用相似敘述於化合物 0204-1 1 (實施例 7)之步驟 自於曱苯（5. 5 mL)、EtOH (3 mL)與水 （1· 5 mL)中之 0203-13 (300 mg， 0.60 mmol) 、 0107-3 (162 mg, 0.67 mmol)、NaHC〇3(151mg，1.80 mmol)與 Pd(dppf )2Cl2 (21 mg， 0.03 mmol)製備標題化合物 0204-13為一白色固體 （56 mg, 16°/〇): LCMS: 592 [M + l] + ; NMR (400 Hz, CDCls) ^ 1.25 (m, 3H), 1.33 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 2.29 (t, /= 7.6 Hz, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.52 (m, 4H), 2. 64 (m, , 4H), 3. 86 (s, 2H), 3. 92 (t, / = 4. 4 Hz, 4H), 142 201030009 4.09 (t, /= 6.0 Hz, 4H), 4.12 (q, /= 14.4 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.50 (t, /= 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, / = 7. 6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 9.02 (d, /=0.8 Hz, 1H). 步驟 9c: 7-(4-((2-(l#-吲唾-4_ 基）_4-嗎琳嗔吩[3,2-c/] 嘧啶-6- yl)甲基）哌嗪-1-基）_，羥基庚醯胺（化合物 13)
使用相似敘述於化合物 3 (實施例 1)之步驟自 0204-13 (68 mg, 0.11 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液 (0.5 mL，1，77 mol/L)製備標題化合物13為一白色固體 (25 mg, 37%)： m. p. 119-122 °c , LCMS: 580 [M+2] + ； NMR (400 Hz’ DMSO-A) J 1·27 (m，4H)，15〇 (m，2H)，162 (m，2H)，1.94 (t’ /= 6.8 Hz, 2H)，2.47 (m，4H)，3.06 (m，6H)’ 3.85 (t，/= 4.0 Hz，4H)，4.02 (m，6H)，4.00 ，5_2 Hz’ 4H)’ 7.49 (t，/= 8.4 Hz，1H)，7.56 (s, 1H), 7.69 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 8.21 (d, /= 7.2
Hz，1H)，8.87 (s，1H)，9.39 ( 實施例 l〇: 2-(4-((2-(lH-吲 [3, 2-d]嘧啶-6_基）甲基）哌嗪y 胺（化合物14)之製備 s，1H)，10. 35 (s，1H)。 唾-4-基）-4-嗎啉噻吩 -基）-N-羥基嘧啶_5_羧醯 甲基）-3-甲氧基丙烯酸鹽 步驟10a:(幻―乙基_2-(乙氧基 (化合物0 3 0 2 ) 將鈉（13 · 8 合物於室溫下。 g)加至本（2〇〇mL)與乙醇（27g)之混 將上述混合物緩慢加人甲酸乙自旨（45.〇g， 143 201030009 0.61 mol)與 3-乙氧基丙酸乙酯（ethyl 3-ethoxypropionate)(44.〇 g，〇 3〇 m〇1)之混合物於 〇 °C。所產生之反應混合物攪拌2小時，之後加入硫酸二甲 酯（76.0 g，0.61 mol)且搜拌於5〇 ，小時。將混合 物過滤’且濾'出液以水清洗。有機層被分開且加入三乙基 銨氯化銨（tri ethyl ammonium chi or ide) (40. 0 g，0. 29 mol) 與氫氧化鈉（7.00 g，0.175 mol)。所產生之混合物攪拌4 小時之後過濾。濾出液以水清洗，以Na2S〇4乾燥，過濾並 蒸發以產生一殘餘物其於真空下蒸餾以提供化合物0302 (18.8g，33%)’其直接使用於下個步驟而無進一步純化：4 NMR (400 MHz, CDCla): ό 1.26 (m, 6H), 3.48 (m, 3H), 3. 63 (m，洲），4.20 (m，2H)。 步驟10b:乙基2-橋氧-1，2,3,4-四氳嘧啶-5-羧酸鹽 (化合物 0303) 將於乙醇（300 mL)中之化合物0302 (21.4 g，0.11 mol)、尿素 （5. 70 g， 0. 095 mol)與經濃縮之鹽酸 (36%〜38%，5 mL)的混合物加熱於回流整夜。在蒸發後，殘 餘物自乙醇再結晶以產生化合物0303 (7. 80 g，65%)為 一無色折光物（prisms): LCMS: 171 [M+l]+，4 NMR (400 MHz, CDCh)： ^ 1.27 (t, /= 7.2 Hz , 3H), 4.19 (m, 4H), 5.28 (s, 1H), 7.21 (d, /= 5.6 Hz , 1H), 7.40 (s, 1H). 步驟 10c:乙基2-橋氧-1,2-二氫嘧啶-5-羧酸鹽（化合 物 0304) 144 201030009 將於醋酸（55 mL)中之化合物0303 (2.50 g，14.7 mmol)與溴（2.40 g，15 mmol)的溶液加熱於回流丨.5小 時。移除溶劑獲得未加工之化合物0304 (3.60 g, 99%) 其直接使用於下個步驟而無進一步純化：.LCMS: 169 [M+l]+, 'H NMR (400 MHz, CDCh)： ^ 1.27 (t, /= 7.2
Hz, 3H), 4.28(q, / = 7.2 Hz, 2H), 8.85(s, 2H), 12.19 (ds, 2H)。 0 步驟10d:乙基2-氣嘧啶-5-羧酸鹽（化合物〇3〇5) 將化合物 0304 (3.60 g, 21随〇1 )、氧氣化麟 (phosphorus oxychloride) ( 25 mL)與 Ν,Ν-二甲苯胺 (N，N-dimethylaniline) (2.5 mL)之混合物加熱於回流 1 · 5小時。之後移除溶劑’將冰水（1 〇 mL)加至殘餘物。 將混合物加入2 N NaOH (90 ml)，且以EtOAc萃取。將有 機層蒸發並藉由管柱色層分析（乙酸乙酯於石油醚中，5% v/v)純化以產生化合物 0305 ( 1.20 g，30%): LCMS: 187 〇 [M+l]+, !H NMR (300 MHz, CDCls): 1.42 (t, / =75
Hz , 3H), 4.48 (q, /= 7.5 Hz, 2H), 9.15 (s, 2H)； !H NMR (400 MHz, DMSO-i/e)： δ 1.33 (t, /= 6,8 Hz 3H)· 4.37 (q, 7 = 6. 8 Hz, 2H), 9.18 (s, 2H). 步驟lOe:乙基2-(哌嗪-1-基）嘧啶-5-羧酸鹽（化合物 0306) 將於 DMF ( 50 mL)中之化合物 0305 (1. 1〇 g，5· 9 随〇1) 與哌嗪（1 · 02 g，11 · 8 mmo 1)的混合物於室溫授摔i 5 小時。將混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層以 145 201030009 水清洗並乾燥、濃縮以產生化合物0306 (1. 20 g，86%h * LCMS: 237 [M+l]+, 'H NMR (400 MHz, DMSO-^): ^ 1.29 (t, J = 1.2 Hz, 3E), 2.73 (t, / = 5. 2 Hz, 4E)f 3.77 (t，’ = 5. 2 Hz，4H), 4. 25 (q，/ = 7. 2 Hz，烈)，8. 76 (s， 2H)。 步驟lOf:乙基2-(4-((2 -氣-4-嗎琳嗟吩[3, 2-d]嗜咬 -6-基）甲基）哌嗪基）嘧啶_5_羧酸鹽（化合物〇3〇7) 央於三氣甲烷（4〇 mL)中化合物〇1 12 (500 mg，1.77 mmol)與化合物〇3〇6 (376呢，ug則1〇1)的混合物加 ❹ 入四異丙氧基酞異丙醇酞（754 mg，2. 66 mmol)。將混合物 擾拌於回流整夜。將溶劑蒸發且之後加入12_二氣乙烷 (50 mL)與氰基硼氫化鈉（168呢，2.66 mmol)。所產生之 混合物攪拌於室溫12小時。將混合物倒入飽和NaHC〇3且 以乙酸乙酯（2 X 50 mL)萃取。有機層被分開且蒸發以獲 得一混合物其藉由經由矽膠之管柱色層分析（乙酸乙酯於 石油喊中10% v/v)純化以產生化合物03〇7 (270 mg， Q 34%)為一黃色固體：LCMS: 504 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz， CDCh) ^ 1.35 (t, /= 6.8 Hz, 3H), 2.62 (s, 4H), 3.85 (m, 6H), 4.00 (m, 8H), 4.33 (q, / = 6. 8 Hz, 2H), 7.26 (s，1H)，8. 84 (s, 2H)。 步驟l〇g:乙基2-(4-((2-(lH-0引d坐-4 -基）_4 -嗎琳嗟吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）曱基）哌嗪-i-基）嘧啶-5-羧酸鹽 (化合物 0308) 使用相似敘述於化合物 0204-1 1 (實施例 7)之步驟 146 201030009 自於曱苯（4· 7 mL)、乙醇（2. 8 mL)與水（1. 2 mL)中之 0307 (220 mg， 0.44 mmol) 、 0107-3 (161 mg， 0.66 mmol)、 NaHC〇3 (111 mg, 1. 32 mmol)與 Pd(dppf)2Cl2 (19 mg, 〇. 022 mmol)製備標題化合物0308為一黃色固體（60 mg，23%): LCMS: 586 [M+l] + ； !H NMR (400 MHz, CDCh): ^ 1.35 (t, /= 6.8 Hz, 3H), 2.66 (s, 4H), 3.93 (m, 6H), 4.01 (m, 4H), 4.11 (m, 4H), 4.33 (q, /= 6.8 Hz, 2H), 7.41 (s, ❿ 1H), 7.51 (m, 1H), 7.69 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, /= 6.8 Hz, 1H)，8.84 (s, 2H), 9.01 (s，1H)。 步驟 lOh: 2-(4-((2-(lH-吲峻-4-基）-4-嗎琳嗟吩[3,2-d] 喊咬-6-基）曱基）旅嗓-1-基）-N -羧基0f咬-5-叛醯胺（化 合物14) 使用相似敘述於化合物3 (實施例1)之步驟自0308 (60 mg, 0.10 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（3.0 mL， 1.77 mol/L)製備標題化合物14為一黃色固體（30 mg， ⑩ 5 2%): mp 2 0 9-221 °C . LCMS: 573 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz， DMSO-i/e) . ^ 2.59 (s, 4H), 3.85 (m, 8H), 3.95 (s, 2H), 4.01 (m, 4H), 7.47 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.67 (d, / =8.4 Hz, 1H), 8.23 (d, /= 6.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 13.19(s, 1 H) ° 實施例 11: 2-(4-(((2-(lH_, **坐_4-基）-4-嗎琳嗟吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基胺基）甲基）哌啶-1-基）-N-羥基嘧 啶-5-羧醯胺（化合物 15)之製備 147 201030009 步驟lla:乙基2-(4-(胺基甲基）哌啶-1-基）嘧啶-5-羧 酸鹽（化合物0401 ) 於2-(二曱基胺基）乙醯胺（2-(dimethylamino)乙烯胺） (50 mL)中之 0405 (1.10 g, 5.9 mmol )、派咬-4-基甲胺 (piperidin-4-yl 甲胺）（1.35 g, 11.8 mmol)的混合物攪 拌於室溫1 · 5小時。在移除溶劑後，殘餘物藉由經由矽膠 之管柱色層分析 （CH30H於CH2C12 6% v/v中）純化以產 生需要之產物 0401 (1.27 g，81%): LCMS: 265 [M+l]+， NMR (400 MHz, CDC13): ^ 1.16 (m, 2^), 1.22(m, 5H), 1.36 (m, 1H), 1.64 (m, ；H), 1.85 (d, /= 12 Hz, 2H), 2. 62 (d, /= 6. 42 Hz, 2H), 2. 94 (ds, /= 12.8 Hz, / =2. 4 Hz , 2H), 4. 91 (d, /= 11. 2 Hz, 2H), 7. 26(s, 1H), 8. 82 (s，2H)。 步驟lib:乙基2-(4-(((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶 -6-基）甲基胺基）曱基）哌啶-卜基）嘧啶-5-羧酸鹽（化合 物 0402-15) 將於三氣甲烷（50 mL)中之化合物 0 1 1 2 (589 mg, 2.08 mmol)與化合物 0401 (500 mg，1.89 mmol)的混合物 加入四異丙氧基醜異丙醇献（644 mg, 2.26 mmol)。將混合 物攪拌於回流整夜。將溶劑移除且加入1，2-二氣乙烷（3〇 mL)與氰基棚氫化納（179 mg, 2.84 mmol)。將混合物授拌 於室溫12小時。將混合物倒入飽和 NaHCCh且以乙酸乙醋 (2 X 50 mL)萃取。有機層被分開且蒸發。殘餘物藉由經 由矽膠之管柱（乙酸乙酯於石油醚中10% v/v)純化以產生 148 201030009 化合物 0402 (630 mg, 57%). LCMS: 533 [Μ+1Γ. 4 NMR (400 MHz, DMSO-i/e) δ 1.05-1.14 (m, 2H), 1.29 (t, J =7.2 Hz, 3H), 1.78-1.85 (m, 3H), 2.46 (d, / = 6. 0 Hz, 2H), 2.68 (brs, 1H), 2.98 (t, /= 11 Hz, 2H), 3.75 (t, /= 4.8 Hz, 4H), 3.88 (t, /= 4.8 Hz, 4H), 4.02 (s, 2H), 4. 26 (t, / = 7.2 Hz, 2H), 4. 74 (d, / = 13 Hz, 2H), 7.23 (s， 1H), 8.74 (s， 2H)。 赢 步驟 11c:乙基 2-(4-(((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻 吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基胺基）曱基）哌啶-卜基）嘧啶 -5-羧酸鹽（化合物 0403-15) 使用相似敘述於化合物 0204-1 1 (實施例 7)之步驟 自於甲苯（11 mL)，乙醇（6.6 mL)與水（3.1 mL)中之 0402 (630 mg，1. 18 mmol)、0107-3 (580 mg，2. 37 mmol)、 NaHC03 (297mg，3.54mmol：^Pd(dppf)2Cl2(25mg，0.036 mmol)製備標題化合物0403為一白色固體（womg，17%): ❿ LCMS: 614 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz, DMS0-A): δ 1· 09-1. 14 (m, 2Η), 1.28 (t, / = 7. 2 Hz, 3H), 1.82-1.87 (m, 3H), 3.00 (t, J= 12 Hz, 2H), 3.83 (t, / = 4. 6 Hz, 4H), 4.01 (t, /= 4.6 Hz, 4H), 4. 07 (s, 2H), 4.26 (t, 7.2 Hz, 2H), 4.75 (d, /= 13 Hz, 2H), 7.47 (t, J =7.6 Hz, 2H), 7.66 (d, / = 8. 0 Hz, 1H), 8.22 (d, / =7.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 13.18 (s, 1H) ° 步驟 lid: 2-(4-( ((2-( 1H-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩 149 201030009 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基胺基）甲基）哌啶-卜基）~N-羥基嘧 咬缓醯胺（化合物 15) 使用相似敘述於化合物3 (實施例丨）之步驟自0403 (50 mg，0.08 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（3.0 mL， 1.77 mol/L)製備標題化合物15為一白色固體（30 mg, 63%): mp 170-172 °C . LCMS: 601 [M+l] + ; Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/e) δ 1. 05-1. 13 (m, 2H), 1. 23 (m, 1H), 1. 82-1. 85 (m, 3H), 2.95 (t, /= 12 Hz, 2H), 3.84 (s, 4H), 4.01 (s, 4H), 4.07 (s, 2H), 4.71 (d, /= 13 Hz, 2H), 7.47 (t, / = 7. 6 Hz, 2H), 7.66 (d, / = 8. 0 Hz, 1H), 8.22 (d, /= 7.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.98 (s，1H)，11. 03 (s，1H), 13. 18 (s，1H)。 實施例12: 2-(((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩[3,2-d] 嘧啶-6-基）甲基）（曱基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺（化 合物54)之製備 步驟12a: (2-氣-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）曱醇（化 合物0501 ) 將於甲醇（1〇 mL)中之化合物〇112 (500 mg, 1.77 mmol)的混合物加入硼氫化鈉 （2〇〇 mg, 5. 3 mmol)。於室 溫攪拌混合物1小時。將反應以水冷卻且以乙酸乙酯萃 取、以NazSO4乾燥並濃縮以獲得未加工之化合物〇5〇1 (500 mg，99%)為一黃色固體：LCMS: 286 [Μ+1Γ; !H NMR (400 MHz, DMS0-£/6). s 3.74 (t, / = 4. 4 Hz, 4H), 3.88 (t, /= 4.4 Hz, 4H), 4.80 (d, / = 5. 6 Hz, 2H), 5.93 150 201030009 / (t，/ = 5· 6 Hz，1H)，7· 21 (s，1H)。 步驟12b: 4-(6-(溴甲基）-2-氣噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基） 嗎啉（化合物 0502) 將於二氯曱烷（1〇〇 mL)中之化合物0501 (1. 6 g，5. 6 mmol)加入 N-漠代破 ίό 醯亞胺（N-bromosuccinimide) (1.2 g，6.7 mmol)與三苯基膦（triphenylphosphine)(1.75 g， 6· 7 mmol)。將混合物攪拌於25 °C，3小時。將溶劑移除 0 且殘餘物藉由管柱色層分析（乙酸乙酯於石油醚中20% v/v)純化以產生標題化合物〇5〇2 (1.16 mg，60%)為一 黃色固體：LCMS: 348 [M+1 ] + ; 4 NMR (400 MHz，DMSO-成）. ^ 3.74 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.88 (t, /= 4.4 Hz, 4H), 4. 79 (s, 2H), 7. 21 (s, 1H)。 步驟12c: (2 -氣-4-嗎琳d塞吩[3, 2-d]嘴咬-6-基）-N -甲基 曱胺（化合物0503-54) 將化合物0502 (190 mg)與甲胺酒精溶液（methan胺 9 alcohol solution) (50 mL)之混合物攪拌於回流，1小時。 溶劑移除於減壓下且殘餘物藉由管柱色層分析（甲醇於二 氣曱烷中，12% v/v)純化以產生標題化合物〇5〇3-54(190 mg，54%)為一黃色固體：LCMS: 299 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-i/e)： δ 2.06 (s, 3Η), 2.93 (s, 1H), 3.45 (t, /= 4.4 Hz, 4H), 3.57 (t, /= 4.4 Hz, 4H), 3.73 (s, 2H)， 7.02 (s, 1H)。 步驟12d.乙基2-(((2 -氣-4-嗎琳嘆吩[3，2~d],咬_6一 基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽（化合物0504-54) 151 201030009 將於乙腈（30 inL)中之化合物0503-54 (215 mg， 〇.72龍〇1)、化合物〇3〇5(33611^，1.8„11„〇1)與心1^-二 異丙基乙胺（N，N-di異丙基ethyl胺）（20 mL)的混合物攪 拌於室溫整夜《將溶劑於減壓下移除且將產生之沈澱物以 乙酸乙醋清洗並乾燥以提供標題化合物〇5〇4_54 (21〇 mg， 65%)為一黃色固體：[CMS: 531 [M + l] + ; 4 NMR (400 MHz， DMSO-^)： ^ 1.4 (t, 7= 6.8 Hz, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.81 (t, / =4 Hz, 4H), 3.93 (t, / =4 Hz, 4H), 4.38 (q, /= 7.2 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 8.97 (s， 2H)。 步驟12e:乙基2-(((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（曱基）胺基）嘧啶-5_羧酸鹽 (化合物0505) 將於甲苯（5 mL)、乙醇（3 mL)與水（1.3 mL)中之 化合物 0504 (210 mg, 0. 47 mmol )、01 07-3 (1 71 mg，〇· 7 mmol)、碳酸氫鈉（118 mg，1· 4 mmol)與雙（三苯膦）氣化 鈀（11)( bis(triphenyl phosphine) palladium(Π ) chloride) (16 mg，0.02 mmol)的混合物以氮氣注滿且在 微波照射下加熱於120 °C，1小時。將混合物加水且以乙 酸乙醋萃取。收集乙酸乙酯層且以鹽水清洗，以硫酸鎂乾 燥’過濾並蒸發以產生一殘餘物其以二氣甲烷清洗以獲得 標題化合物0505-54 (130 mg, 52%)為一白色固體：[CMS. 449 [Μ+1] + ; Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/e): d I.37 (t, / = 6.8 Hz, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.86 (t, / = 4. 8 Hz, 4H) 152 201030009 4. 02 (t, J = 5. 33 (s, 2H), =8 Hz, 1H), 4.8 HZ，4H)，4.35 (q，/ = 6.8 Hz, 2H)， 7*53 (m，1H)> 7-66 (S, 1H), 7.73 (d, J 8·28 (d，^ = 7.2 Hz，1H)，8.95 (dd，Λ =8 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 步驟 12f: 2-(((2-(lH-«引哇 13.28 (s， ih)。 -基）-4-嗎琳嗔吩[3，2-d] 嘧啶-6-基）甲基）（甲基）脸λ ^ ^胺基）-Ν-羥基嘧啶-5-羧醯胺 (化合物 54) _ 使用相似敘述於化合物 q , & 、 „ ^ Λ 參 物 3(實施例1)之步驟自 0505-54 (120 mg，0. 22 mmol、& *〜 ^ m〇1J)與新鮮配製之羥胺曱醇溶液 (4· 0 mL’ 1. 77 mol/L)製備標題化合物54為一白色固體 (17 mg, 15%): m. p. 1 97-2 0 0 °C . LCMS: 518 [M+l ] + ； Ή NMR (400 MHz, DMSO-A): j 3. 26 (s，3H)，3. 86 (t，/ = 4. 0 Hz, 4H)， 3.96 (t，/= 4.0 Hz, 4H)，5.23 (s，2H)，7.47 (t，/ = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.67 (d, / = 8 Hz, 1H), 8.22 參（d，/ = 7. 2 Hz，III)，8. 76 (s，2H)，8· 87 (s，1H)，9. 09 (s, 1H)，11.16 (s，1H)，13.22 (s，1H). 實施例13: 2-((2-(1 H-吲唑-4-基）-4-嗎琳喧吩[3, 2-d] 嘴咬-6-基）甲基胺基）-N-經基响咬-5-叛酿胺（化合物 53)之製備 步驟 13a: (2 -氯-4-嗎淋嘆吩[3，2-d]鳴咬-6-基）曱胺 (化合物 0503-53) 將於甲醇（20 mL)中之化合物0502 (1. 5g，4. 3 mmol ) 的溶液加入ΝΗ3· H20 (20mL)。將混合物攪拌整夜於65 °C。 153 201030009 將溶劑移除於減壓下，且所產生之殘餘物藉由管柱色層分 析（乙酸乙酯於石油醚中’ 50% v/v)純化以產生標題化合 物 0503-53 (270 mg，22%)為一黃色固體：LCMS: 285 [Μ+1Γ;NMR (400 MHz, DMS0-A): β 3. 75 (t / = 4 8
Hz, 4H), 3.89 (t, /= 4.4 Hz, 4H), 4.06 (s, 2H), 7.22 (s, 1H)。 步驟13b:乙基2-((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2_d]嘧啶_6_ 基）甲基胺基）嘴咬-5-叛酸鹽（化合物0504-53) 將於乙腈（10 mL)中之化合物0503_53 (27〇 mg， 0.95 mmol)、化合物 0305 (353 mg，1.9 mmol)與 N，N_ 二異丙基乙胺（2 mL)的混合物攪拌於室溫整夜。將溶劑於 減壓下移除’且沈澱物以二氣甲烷清洗、乾燥以提供標題 化合物 0504-53 (160 mg，39%)為一白色固體：LCMS: 435 [M+l] + ; 'H NMR (400 MHz, DMSO-i/e)： d 1.29 (t, / =7 2 Hz, 3H), 3.72 (t, /= 5.2 Hz, 4H), 3.84 (t, /= 4.8 Hz, 4H), 4. 27 (dd, J i= 14. 0 Hz, / 2= 6. 8 Hz , 2H), 4. 88 (d, / =6 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.85 (t, / = 6 Hz, 1H)。 步驟13c:乙基2-( (2-( 1H-吲峻-4-基）-4-嗎琳嗟吩 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基胺基）嘧啶-5-羧酸鹽（化合物 0505-53) 將於甲笨（5mL)、乙醇（3mL)與水（1.3mL)中之 化合物 0504-53 ( 160 mg，0· 37 mmol)、 01 07-3 ( 1 35 mg, 0. 55 mmol )、碳酸氬鈉（93 mg，1. 11 mmol)與雙（三笨 154 201030009 ， 膦）氣化把（11 )(bis(tri 笨基 phosphine) pal ladium( Π ) chloride) (13 mg，0.02随〇1)的混合物以氮氣注滿且加 熱於微波照射下於1 2 0 °C，1小時。將反應混合物加水且 以乙酸乙醋萃取。收集有機層且以鹽水清洗，以硫酸鎂乾 燥’過濾並蒸發以產生一殘餘物其以二氣甲烷清洗以產生 標題化合物0505-53 (80 mg，42%)為一白色固體：LCMS: 517 [M+l] + ; ]H NMR (400 MHz, DMSO-i/e): cT 1.29 (t, J ⑩=6.8 Hz, 3H), 3.81 (t, /= 4.8 Hz, 4H), 3.97 (t, J =4.0 Hz, 4H), 4.27 (dd, /,= 14.0 Hz, / 2= 6. 8 Hz , 2H), 4.93 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.66 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 8.81 (d, /= 6.4 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H), 13.2 (s, 1H). 步驟13d: 2-((2-(lH-吲嗤-4-基）-4-嗎琳嗟吩[3,2-d]嘴 °定-6-基）曱基胺基）-N-羥基嘧咬-5-羧醯胺（化合物 53) ❿ 使用相似敛述於化合物 3 (實施例 1)之步驟自 0505-53 (80 mg，0.15 mmol)與新鮮配製之經胺甲醇溶液 (5.0 mL，1.77 mol/L)製備標題化合物53為一淡黃色固 體（19 mg, 24%): m.p. 234-237 °C. LCMS: 504 [M+l] + ; Ή NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 2.09 (s, 2H), 3.81 (t, / = 4. 8 Hz, 4H), 3. 97 (t, / = 4. 4 Hz, 4H), 4. 90 (d, /= 6.0 Hz, 2H), 7.47 (t, / = 9. 2 Hz, 2H), 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, /= 6.8 Hz, 1H), 8.56 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 9.04 (s, 155 201030009 1H), 11. 09 (s, 1H), 13. 21 (s, 1H). 實施例 14 : 2-(4-( ( ( (2-( 1H- , °坐-4-基）-4-嗎琳嗟吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（曱基）胺基）甲基）哌啶—卜 基）-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺（化合物16)之製備 步驟14a:乙基2-(4-((((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧 啶-6-基）甲基）（曱基）胺基）曱基）哌啶-卜基）嘧啶—5-羧酸 鹽（化合物 0402-16) 將0402-15 (510 mg, 0.96 mmol)之化合物與三聚甲 醛（paraformaldehyde) (58 mg, 1.92 mmol)溶於曱醇（20 mL)中’之後加入NaBH3CN (121 mg, 1.92 mmol，將混合物 攪拌於室溫隔夜。將甲醇移除且將殘餘物加入乙酸乙酯與 水。將有機層以水與鹽水清洗，以無水Na2S〇4乾燥。過濾 與濃縮且殘餘物以管柱（乙酸乙酯於石油醚中40% v/v) 純化以得到化合物 0402-1 6 (265 mg，51%)為一黃色固 體。LCMS: 546 [Μ+1Γ. NMR (40 0 MHz, DMSO-A): θ 1. 04 (m, 2H), 1.28(t, /=7.2, 3H), 1.84-1.88 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.28 (d, /= 6.8 Hz, 2H), 3.01 (t, /= 11.6 Hz, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.83 (m, 2H), 3.88 (m, 4H), 4.25 (q, /= 7.2 Hz, 2H), 4.74 (d, /= 13.2 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 8.75 (s, 2H). 步驟 14b:乙基2-(4-((((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻 吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）曱基）（曱基）胺基）曱基）哌啶-1-基） 嘧啶-5-羧酸鹽（化合物 0403-1 6) 將於笨（5 mL)，乙醇（2. 9 mL)與水（1. 3 mL)中之 156 201030009 : 物 0402-16 (246 mg，0. 45 mmol)、1 07-3 (221 mg, 0. 90 mmol)、酸氫鈉（12. 6 mg, 1· 5 mmol)與雙（三苯膦）氣化 鈀（II) (19 mg, 0.023 mmol)的混合物以氮氣注滿且於微 波照射下加熱於12 0 °C，2小時。反應混合物被分於二氯曱 烷與水之間’將有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾 且於真空中蒸發。所產生之殘餘物以用於二氣曱烷（2%， v/v)中甲醇洗提之管柱色層分析純化以產生標題化合物 ❹ 0403-16 (200 mg，71%)為一黃色固體.LCMS: 628 [M + l] + ; Ή NMR (400 MHz, CDCla)： δ 1.18 (m, 2Η), 1.35 (t, J =7.2 Hz, 3H), 1.94-1.97 (m, 3H), 2.34- 2.36 (m, 5H), 2.97 (t, /= 12.8 Hz, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.94 (m, 4H), 4.10 (m, 4H), 4.32 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 4.90 (d, / = 13.2 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.49 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, / = 7. 2 Hz, 1H), 8·82 (s, 2H), 9.01 (s，1H)，10.42 (s, 1H)。 ❹步驟 14c: 2-(4-((((2-(1Η-, »坐-4-基）-4-嗎琳嗟吩 [3, 2-d]嘴啶-6-基）曱基）（甲基）胺基）曱基）哌啶-卜 基）-N-經基喊咬-5-羧酿胺（化合物η) 於甲酵（24 mL)中之羥胺鹽酸（4.67 g，67 mm〇l)之經 授拌的溶液於0 °C加入於甲醇（14 mL)中之氫氧化鉀 (5.61 g，1〇〇 mmol)的溶液。在加入後，於〇授拌混 合物30分鐘且允許維持於一低溫。將所產生之沈殿物分 離’且製備溶液以產生未固定之經胺。 將上述新鮮配製之羥胺溶液（1〇〇〇inL)置於100dil 157 201030009 *· 燒疏中。將化合物1 1 1-47-2 (200 mg，0. 32 mmol)加至此 to溶液且排除空氣於〇 °c，15分鐘。藉由TLC監控反應 製程。將混合物以乾冰中和，過濾且以水、曱醇與DCM清 洗以產生標題化合物111-47 (130 mg，66%)為一黃色固 體：rap 174-175。(：· LCMS: 616 [Μ+1Γ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-cfe)：. ^ 1.03 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 3H), 2.27-2.31 (m, 5H), 2.97 (t, /= 12.0 Hz, 2H), 3.84 (m, 6H), 4.00 (m, 4H), 4.71 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.66 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, / = 7. 2 Hz, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 13. 22 (s, 1H). 實施例15 : 4-((2-(1 H-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d] '咬-6-基）曱基胺基）-N-經基丁醯胺（butanamide)(化合 物41)之製備 步驟 15a:乙基 4-(叔丁氧羰基（（2-氯-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）胺基）丁酸鹽（化合物 ❹ 0404-41) 15a-l:乙基4-((2-氣-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基） 甲基胺基）丁酸鹽 將乙基4-胺基丁酸鹽鹽酸（Ethyl 4-aminobutanoate hydrochloride) (1_97 g，11.77 mmol)溶於三氯甲烷（30 mL)中且混合物之pH以三乙胺調整至8〜9，之後加入化 合物0112 (1.66 g，5.88 mmol)與四異丙氧基酞異丙醇 酞（2. 01 g，7. 0 6 mmol)且將混合物攪拌於回流整夜。將溶 158 201030009 .· 劑移除，之後加入丨，2-二氣乙烷（50 mL)與氰基硼氫化鈉 (1. 48 g, 23. 53 nunol )，且攪拌於室溫丨2小時。將混合物 倒入飽和NaHC〇3溶液中且以乙酸乙酯（3 X 5〇 mL)萃取 並藉由管柱（乙酸乙酯於石油醚中5〇% v/v)純化以得到 4-((2-氣-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）曱基胺基）丁酸 鹽（1. 38 g，59%)為一黃色固體。lcms: 399 [M+1 ] + ;】H NMR (400 MHz, CDCh) ^ I.15 (t> / = 7. 2 Hz, 3H), 1.68 ❹（m，2H)，2. 35 (t，/ = 7. 2 Hz，2H)，2· 55 (t，J = 7. 2 Hz，2H)，3.74 (t，/= 4.8 Hz，4H)，3.89 (t，/= 4.8
Hz, 4H), 4.00 (s, 2H), 4.03 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H). 15a-2:乙基4-(叔丁氧羰基（（2—氯_4_嗎啉噻吩[3,2-d] 嘧啶-6-基）甲基）胺基）丁酸鹽（0404-41 ) 將於THF (10 mL)中之4-((2-氣-4-嗎啉噻吩[3,2-d] 癌咬-6-基）甲基胺基）丁酸鹽（40〇 mg，1() mmol)的溶 β 液加入（B〇c)2〇 (218 mg，1. 〇丽〇1)。之後將混合物授拌 於室溫整夜。將反應混合物以乙酸乙酯萃取且以水、鹽水 清洗並以硫酸鈉乾燥。將未加工之產物使用管柱色層分析 (乙酸乙酯in石油醚75% v/v)純化’以產生標題化合物 0404-41 (330 mg，66%)為一無色液體。LCMS: 499 [M + l] + ; !H NMR (400 MHz, DMSO-^e) ^ 1. 16 (t, J = 1.2 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.74 (m, 2H), 2.26 (t, /= 7.2 Hz, 2H), 3.23 (t, /= 7.2 Hz, 2H), 3.74 (t, / = 4. 4 Hz, 4H), 3.87 (t, /= 4.4 Hz, 4H), 4.03 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 159 201030009 4. 64 (s，2H)，7. 30 (s，1H). 步驟15b.乙基4-(((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩 [3,2-d]嘴咬-6_基）甲基）（叔丁氧羰基）胺基）丁酸鹽（化 合物 0405-41 ) 將於曱笨（8mL)、乙醇（5mL)與水（2mL)中之化 合物 0404-41 (386 mg，0· 78 mmol)、01 07-3 (378 mg，1. 55 ramol)、碳酸氫鈉（196 mg, 2.33 mmol)與雙（三苯膦）氣化 把（11)(27 mg，〇.〇5 mmol)之混合物亦以氮氣注滿且加熱 於微波照射下於12 0 t：，1小時。反應混合物被分於二氯 甲烧與水之間’有機層以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，過遽 且於真空中蒸發。所產生之殘餘物使用沖提於二氣甲烷 (2-5%，v/v)中之甲醇的管柱色層分析純化，以產生標題化 合物 0405-41 (396 mg，79%)為一白色固體。LCMS: 581 [M+l] + ； NMR (400 MHz, DMS0-</6)： ^1.16 (t, / = 7. 2
Hz’ 3H)，1.44 (s，9H)，1·78 (m，2H)，2.28 (t，/= 7.2
Hz, 2H), 3.28 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.83 (m, 4H), 4.03 (m, 6H), 4.70 (s, 2H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.67 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, /= 8.0
Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 13.22 (s, 1H). 步驟 15c: 4-((2-(lH-,°坐-4-基）-4-嗎琳嘆吩[3,2-d]嘴 啶-6-基）甲基胺基）-N-羥基丁醯胺（化合物41) 將於甲醇（24 mL)中之羥胺鹽酸（4.67 g，67 mm〇1) 之經攪拌的溶液於〇 t：加入於甲醇（14 mL)中之氫氧化卸 (5 · 6 4 g，1 〇 〇 mmo 1)的溶液。在加入後，將混合物授拌3〇 160 201030009 » 分鐘於〇 c，且允許維持於一低溫。將所產生之沈澱物分 離’且製備溶液以產生未固定之經胺。 將新鮮配製之羥胺溶液（6 0() mL)置於5〇 mL燒瓶 中。將化合物0405-41 (300 mg, 0.51 mmol)加入此溶 液且於室溫排除空氣30分鐘。藉由TLC監控反應製程。將 混合物以乾冰中和、過濾，且將沈澱物以甲醇與水清洗以 產生叔丁基（2-(1Η-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶 ❿ _6一基）甲基（4一（經基胺基）-4-氧代丁基）氨基甲酸鹽 (carbamate) (267 mg, 91%)為一白色固體。LCMS: 568 [M+l ] + ; !H NMR (400 MHz, DMSO-i/e):. ^ 1. 45 (s, 9H), 1. 74 (m, 2H), 1.96 (t, /= 7.2 Hz, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 4.00 (m, 4H), 7.47 (t, /= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.67 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, /= 8.0
Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 13. 22 (s, 1H). o 之後將上述製備之化合物加至一新鮮配製之異丙醇氣 化氫（isopropanol hydrogen chloride)溶液（7.00 mL)。 將反應混合物於室溫授掉2小時。將混合物蒸發且溶於水 中。之後混合物以氨水中和於〇 X：、過濾且沈澱物以曱醇 與水清洗以產生未加工之產物其以pre-HPLC純化。得到化 合物 41 (50 mg, 24%)為一橘色固體：m. p. 149-152 t . LCMS: 468 [M + l] + ; !H NMR (400 MHz, DMSO-^e)：. ^1. 5 5 (m, 2H), 1.87 (t, /= 7.2 Hz, 2H), 2.45 (t, /= 7.2 Hz, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.86 (m, 6H), 3.96 (s, 2H), 7.32 161 201030009 (m, 2H), 7.51 (d, / = 8. 0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.07 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 13.〇g (s, 1H). 實施例 16: 5-((2-(1 H-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩[3, 2~d] 嘧啶-6-基）甲基胺基）-N-羥基戊醯胺（化合物42)之製 備 步驟 16a:甲基 5-(叔丁氧羰基（（2-氣-4-嗎啉嘍吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）曱基）胺基）戊酸鹽（化合物 0404-42) 使用相似敘述於化合物0404-41 (實施例15)之步驟 自 0112 (1.2 g，4.24 mmol), 5-胺基戊酸鹽鹽酸（1.416 g，8.48 mmol)製備標題化合物 0404-42 (0.75 g，33.3%) 為一白色固體而無進一步純化：LCMS: 399 [M+l] + ; iHNMR (400 MHz, DMSO-i/e) ^ 1. 39-1. 47 (m, 2H), 1. 52-1. 60 (m, 2H), 2.30 (t, /= 7.2 Hz, 2H), 2.53 (t, /= 6.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.74 (t, /= 4.8 Hz, 4H), 3.88 (t, /= 4.8 Hz，4H)，3.99 (s，2H), 7.23 (s, 1H).化合物 0404-42: LCMS: 499 [M+l]+； !H NMR (400 MHz, DMSO-^e) ^ 1. 23 (s, 9H), 1. 47-1. 49 (m, 4H), 2. 30 (t, / = 6. 8 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.74 (t, /= 4.8 Hz, 4H), 3.88 (t, /- 4.8 Hz, 4H), 4.64 (s, 2H), 7.31 (s, 1H). 步驟16b:曱基 5-(((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（叔丁氧羰基）胺基）戊酸鹽（化合 162 201030009 : 物 0405-42) 使用相似敘述於化合物0404-42 (實施例15)之步驟 自於甲苯（8mL)、乙醇（5mL)與水（2mL)中之0404-42 (40 0 mg, 0.80 3 mmol) ' 0107-3 (216 mg, 0.884 mmol) > 碳酸氫鈉（202.4 mg, 2.41 mmol)與雙（三苯膦）氯化鈀 (11)(30 mg, 0.0402 mmol)製備標題化合物 0405-42 (260 mg，55. 8%)為一黃色固體：LCMS: 581 [M+l] + ; 4 NMR (400 ❹ MHz, DMSO-i/e): δ 1. 44 (s, 9H), 1. 50-1. 52 (m, 4H), 3. 25 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.83 (d, / = 5. 2 Hz, 4H), 4.00-4.10 (m, 6H), 4.69 (s, 2H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.67 (d, /= 8.4 Hz , 1H), 8.23 (d, /= 6.8 Hz, 1H), 8. 88 (s, 1H), 13. 20 (s, 1H). 步驟16c: 5-((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧 啶-6-基）甲基胺基）-N-羥基戊醯胺（化合物42) 使用相似敘述於化合物 41 (實施例 15)之步驟自 Ο 0405-42 (260 mg，0. 45 mmol )與新鮮配製之羥胺甲醇溶液 (8. 0 mL)製備標題化合物 42為一白色固體（23 mg， 13.9%)之後去保護：m_p 145-147 °C. LCMS: 482 [M + l] + ; !H NMR (400 MHz, DMSO-i/e)： ^ 1.54-1.63 (m, 4H), 1.99 (t, /=7.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 3.87 (m, 4H), 4.05 (m, 4H), 4.58 (t, /=4.4 Hz, 2H), 7.49 (t, /=8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, /=8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.24 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.11 (S) 2H),10.42 (s, 1H), 13. 28 (s, 1 H). 163 201030009 實施例17: 6-((2-(1 Η-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d] 嘧啶-6-基）曱基胺基）-N-羥基己醯胺（化合物43)之製 備 步驟17a:乙基6-((2-氣-4-嗎#噻吩[3,2-d]嘧唆-6-基）甲基胺基）己酸鹽（化合物0404-43) 使用相似敘述於化合物0404-41 (實施例15)之步驟 自0112 (0.6 g，2.12 mmol)與乙基6-胺基己酸鹽鹽酸 (0.83 g，4.24 mmol)製備標題化合物 0404-43 (343 mg， 38%)為一黃色固體：LCMS: 427 [M+l] + ;NMR (400 MHz， CDCh) ^1.17 (t, J= 6.4 Hz, 3H), 1.24-1.33 (m, 2H), 1.40-1.45 (m, 2H), 1.48-1.55 (m, 2H), 2.09 (s, 1H), 2. 27 (t, / = 7. 2 Hz, 2H), 2. 53 (t, / = 6. 8 Hz 2H), 3. 74 (t, /= 5.2 Hz, 4H), 3.88 (t, /= 4.8 Hz, 4H), 3. 99(s, 2H), 4.03 (q, /= 6.4 Hz，2H), 7.23 (s, 1H)。 步驟17b:乙基6-((2-(111-〇引《坐-4 -基）-4 -嗎琳嗟吩 [3,2-d]嘧咬-6-基）曱基胺基）己酸鹽（化合物0405-43) 將於甲苯（8mL)、乙醇（5mL)與水（2mL)中之化 合物 0404-43 (343 mg，0. 80 mmol)、0107-3 (294 mg, 1.2 mmol)、碳酸氫鈉（294 mg，2.4 mmol)與雙（三苯膦）氣 化把（11)(29 mg，0.05 mmol)的混合物注滿氮氣且加熱於 微波H?、射下於1 2 0 C，1小時。反應混合物被分二氣甲烧與 水之間，將有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾且於 真空中蒸發。所產生之殘餘物使用沖提於二氣曱院（2_5%， v/v)中之甲醇的管柱色層分析純化，以產生標題化合物 164 201030009 - 0405-43 ( 1 20 mg, 29%)為一黃色固體。LCMS: 509 [M + l] + ; Ή NMR (40 0 MHz, CDCh): δ 1. 17(t, / = 7. 2 Hz, 3H), 1.28-1.35(m，2H)，1.42-1.57 (m, 4H)，2.28 (t, /=7.2 Hz, 2H), 2.57 (t, /= 6.8 Hz, 2H), 3.83 (t, , / = 4.0 Hz, 4H), 3.97-4.06 (in, 6H), 7.45 (s, 1H), 7.47 (d, J =7.6 Hz , 1H), 7.66 (d, / = 8. 0 Hz , 1H), 8.22 (d, /= 7.2 Hz, 1H)，8.88 (s，1H)，13.21 (s，1H)。 步驟 17c: 6-((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧 啶-6-基）甲基胺基）-Ν-羥基己醯胺 （43) 使用相似敘述於化合物 3 (實施例 1)之步驟自 0405-43 (120 mg，0.24 mmol)與新鮮配製之經胺甲醇溶 液（4.0 mL)製備標題化合物43 (17 mg, 15%)為一黃色 固體：m.p. 128-130 °C. LCMS: 496 [M + l] + ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-i/e)：. δ 1. 23-1. 32 (m, 2H), 1. 42-1. 53 (m, 4H), 1.95 (t, /= 6.8 Hz, 2H), 2. 57(t, / = 7. 2 Hz, 2H), 3.84 _ (t, / = 4. 0 Hz, 4H), 4.01 (t, / = 4. 0 Hz, 4H), 4.06 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.48 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, / =8 Hz, 1H), 8.22 (d, /= 7.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 13.21 (s, 1 H) 實施例 18: 7-((2-(1 H-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d] 嘧啶-6-基）甲基胺基）-N-羥基庚醯胺（化合物 44)之製 備 步驟 18a:乙基 7-((2-氣-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基胺基）庚酸鹽（化合物 0404-44) 165 201030009 使用相似敘述於化合物 0404-41 (實施例 15)之步驟 自0112 (1 g，3.5 mmol)與7-胺基庚酸鹽鹽酸（1.5 g， 7.0 mmol)製備標題化合物0404-44 (700 mg，45%)為一黃 色固體：LCMS: 442 [Μ+1Γ; 4 NMR (400 MHz，CDC10 θ 1. 16 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 1.21-1.27 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 2H), 2.52 (t, / = 7. 2 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 3.74 (t, /= 5.2 Hz, 4H), 3.88 (t, /=4·8Ηζ, 4H), 4.00-4.06 (m，4H), 7.23(s, 1H)。 步驟 18b:乙基 7-((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基胺基）庚酸鹽（化合物0405-44) 使用相似敘述於化合物 0405-43 (實施例 17)之步驟 自 0404-44 (350 mg, 0. 79 mmol)與 0107-3 (290 mg，1. 19 mmol)製備標題化合物 0405-44 (260 mg, 63%)為一黃色固 體：LCMS: 523 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz, CDC13):汐 1. 16(t， / = 6 Hz, 3H), 1. 26-1. 31(m, 4H), 1.44 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 2H), 2.56 (t, , /= 7.2 Hz, 2H), 3.83 (t, , 7 = 4.8 Hz, 4H), 4.01 (t, , / = 4.8 Hz, 4H), 4.04 (s, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.66 (d, /= 8. 4Hz , 1H), 8.22 (d, /= 7.2Hz , 1H), 8.88 (s, 1H), 13.20 (s, 1H). 步驟 18c: 7-((2-(1H-d 引唾-4-基）-4-嗎琳嘆吩[3,2-d]°f 啶-6-基）甲基胺基）-N-羥基庚醯胺（化合物44) 使用相似敘述於化合物 3 (實施例 1)之步驟自 0 40 5-44 ( 1 60 mg, 0.31 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液 (3.0 mL)製備標題化合物 44 (37 mg, 24%)為一黃色固 166 201030009 « » / 體：m. ρ· 188-190 t . LCMS: 510 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz, OUSO-dO：. S 1.19-1.33 (m, 4H), 1.41-1.52 (m, 4H), 1.93 (t, /= 7.2 Hz, 2H), 2.56(t, 7 = 6. 8 Hz, 2H), 3.83 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 4.01 (t, /= 4.4 Hz, 4H), 4.05 (s, 2H), 7.44(s, 1H), 7. 48 (d, / = 7. 6 Hz, 1H), 7.66 (d, / =8 Hz, 1H), 8.22 (d, / = 6. 8 Hz, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 13.21 (s, 1 H). 實施例19: 4-(((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d] 霸 嘧啶-6-基）曱基）（甲基）胺基）-N-羥基丁醯胺（化合物 101)之製備 步驟 19a:乙基 4_(((2-(1H- 0弓丨〇坐-4_基）-4 -嗎嚇嗟吩 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）丁酸鹽（化合物 0404-101) 將於甲醇（5 mL)中之乙基4-((2-氯-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基胺基）丁酸鹽的溶液（1〇〇 mg, 0.25 參 mm〇l)加入聚甲酸（poly-f ormaldehyde) (15 mg, 〇· 50 mmol)。於在室溫攪拌30分鐘後，緩慢加入NaBH3CN (32 mg， 0. 50 mmol)，且另外攪拌混合物30分鐘。反應藉由於〇 t 加水終止（5 mL)水，且攪拌。將所產生之沈澱物過濾且以 水清洗以產生0404-101 (85 mg, 83%)為一黃色固體。 LCMS: 413 [M+l] + ； !H NMR (400 MHz, DMSO-i/e) ό 1. 14 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 1.72 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.32 (t, /= 7.2 Hz, 2H), 2.41 (t, /= 7.2 Hz, 2H), 3.75 (t, / = 4.4 Hz, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.88 (t, / = 4. 4 Hz 167 201030009 4H)，4.02 (q，/= 7.2 Hz，2H)，7.27 (s，1H)。 步驟 19b:乙基 4-(((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）丁酸鹽（化合物 111-48-3) 使用相似敘述於化合物 0405-43 (實施例 17)之步驟 自 0404-101 (300 mg，0. 73 mmol)與 01 07-3 (356 mg，1. 46 mmol)製備標題化合物0405-101 (200 mg，56%)為一黃色 固體：LCMS: 495 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz，CDCls):汐1· 15 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.35 (t, J = 1.2 Hz, 2H), 2.44 (t, / = 7. 2 Hz, 2H), 3.83 (m, 6H), 4.02 (m, 6H), 7.47 (m, 2H), 7.67 (d, /= 8.0
Hz, 1H), 8.22 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 13.21 (s, 1H). 步驟 19c: 4-(((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩[3,2-d] 嘧啶-6-基）曱基）（甲基）胺基）-N-羥基丁醯胺（化合物 101)
使用相似敘述於化合物 3 (實施例 1)之步驟自 0405-1 01 ( 1 87 mg, 0.38 mmol)與新鮮配製之羥胺曱醇溶 液（6.0 mL)製備標題化合物101 (160 mg，88%)為一 黃色固體：ιρ· 115-118 °C. LCMS: 482 [M + l] + ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-t/e)：. ό 1.72 (m, 2H), 2.02 (t, / = 6. 0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.42 (t, /= 6.0 Hz, 2H), 3.85 (m, 6H), 4.01 (m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.67 (d, /= 7.6
Hz, 1H), 8.22 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 13.26 168 201030009 « p : (s，1Η). 實施例20:5-(((2-(111-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩[3,2-(1] 嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）-Ν-羥基戊醯胺（化合物 102)之製備 步驟20a:甲基5-(((2-氯-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6~ 基）曱基）（甲基）胺基）戊酸鹽（化合物0404-102) 使用相似敘述於化合物 0404-101 (實施例 19)之步 ©驟自曱基5-((2 -氣-4-嗎淋嗟吩[3, 2-d]嘴咬-6-基）甲基 胺基）戊酸鹽（700 mg，1. 76 mmol)、曱醇（30 mL)中之 三聚曱醛（106mg，3.52mmol)與NaBH3CN(221mg，3.52 mmol)製備標題化合物 0404-1 02 (0.62 g，86%)為一白色 固體：LCMS: 413 [Μ + 1Γ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-A) / 1.45-1.59 (m，4H)，2.21 (s, 3H)，2.32 (t，/= 6.8 Hz， 2H), 2.40 (t, /= 7.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.75 (t, /= 5.2 Hz, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.88 (t, /= 4.8 Hz, ❹ 4H)，7. 26 (s，1H)。 步驟 20b:甲基 5-(((2-(lH-吲唑-4-基）_4-嗎啉噻吩 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）戊酸鹽（化合物 0405-102) 使用相似敘述於化合物 0405-43 (實施例 17)之步驟 自 0404-1 02 (350 mg，0. 85 mmol)與 0107-3 (311 mg, 1. 27 mmol)製備標題化合物 0405-102 (305 mg，61.7%)為_ 黃色固體：LCMS: 495 [M+l] + ; !H NMR (400 MHz，DMS0-A): δ 1.48-1.57 (m, 4Η), 2.24 (s, 3H), 2.34 (t, /= 6.8 169 201030009
Hz, 2H), 2.44 (t, /= 6.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3. 84 (d, /= 8.4 Hz, 6H), 3.97-4.04 (m, 4H), 7.49 (m, 2H), 7.67 (d, /= 8.4 Hz , 1H), 8.22 (d, /= T. 2 Hz, 1H), 8. 88 (s, 1H), 13. 20 (s, 1H). 步驟 20c: 5-(((2-(1 H-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d] 嘧啶-6_基）甲基）（甲基）胺基）-N-羥基戊醯胺（化合物 102) 使用相似敘述於化合物 3 (實施例 1)之步驟自 0405-102 (240 mg，0.48 mmol)與新鲜配製之羥胺甲醇溶 液（8.0 mL)製備標題化合物1〇2 (60 mg, 25%)為一黃 色固體：m.p. 120-122 °C. LCMS: 496 [M+l ] + ; NMR (400 MHz, MSO-ώ) . ^ 1.48-1.54 (m, 4H), 1.98 (t, / = 6. 8 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.44 (t, /= 7.2 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 4.01 (s, 4H), 7.46 (s, 2H), 7.66 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.22 (d, /=7.6 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H)，10. 31 (s，1H)，13. 18 (s, 1 H)。 實施例21:6-(((2-(111-'1引'1坐-4-基）-4-嗎1#嗔吩[3,2-(1] 嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）-N-羥基己醯胺（化合物 103)之製備 步驟21a:乙基6-(((2-氣-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）己酸鹽（化合物0404-103) 使用相似敘述於化合物 0404-101 (實施例 19)之步 驟自 0404-43 (0.67 g，1.57 mmol )、三聚曱醛（94 mg, 3.14 mmol)與 NaBH3CN (197 mg, 3.14 mmol)製備標題化 170 201030009 / 合物 0404-1 03 (0. 62 g，86%)為一白色固體：LCMS: 441 [M+l] + ; 1H NMR (40 0 MHz, DMSO-i/e): ^ 1.16 (t, / = 7. 2 Hz, 3H), 1.24-1.32 (m, 2H), 1.43-1.55 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.27 (t, /= 7.2 Hz, 2H), 2.39 (t, /= 7.6 Hz, 2H), 3.75 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.88 (t, /= 4.4 Hz, 4H), 4.03 (q, /= 7.2 Hz, 2H), 7.26 (s’ 1H)。 ⑩ 步驟 21b:乙基 6-(((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）己酸鹽（化合物 0405-103) 使用相似敘述於化合物 0405-43 (實施例 17)之步驟 自 0404-103 (300 mg，0.68 mmol)與 0107-3 (199 mg，0.82 mmol)製備標題化合物0405-103 (190 mg, 54%)為一黃色 固體：LCMS: 523 [Μ + 1Γ; NMR (400 MHz, DMS0-A):汐 1.16(t, /= 7.2 Hz, 3H), 1.28-1.35(m, 2H), 1.47-1.57 Φ (m, 4H), 2.27 (m, 5H), 2.41 (t, / = 6. 4 Hz, 2H), 3.84 (m, 6H), 4.04 (m, 6H), 7.47 (m, 2H), 7.67 (d, / =8
Hz , 1H), 8.23 (d, /= 6.8 Hz , 1H), 8.89 (s, 1H), 13. 21(s，1H)。 步驟 21c: 6-( ((2-( 1H-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d] 嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）-N-羥基己醯胺（化合物 103) 使用相似敘述於化合物 3 (實施例 1)之步驟自 0405-1 03 ( 1 90 mg, 0.22 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶 171 201030009 液 （4.0 mL)製備標題化合物 103 (75 mg，41%)為一白 色固體：m. ρ· 115-118 °C . LCMS·· 510 [M+l] + ; 'H NMR (400 MHz, DMSO-i/e):. ^ 1.23-1.27 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 4H), 1.95 (t, /= 7.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2. 42(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (m, 6H), 4.00 (m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 13.21 (s, 1 H). 實施例22: 7-(((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩[3,2-d] 嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）-N-羥基庚醯胺（化合物 104)之製備 步驟22a:乙基7-(((2-氣-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）庚酸鹽（化合物0404-104) 使用相似敘述於化合物 0404-1 01 (實施例 19)之步 驟自 0404-44 (0. 67 g，1. 52 mmol)、三聚甲醛（91 mg， 3.04 mmol)與 NaBH3CN (191 mg, 3.04 mmol)製備標題 化合物 0404-104 (670 mg，9 5%)為一黃色固體：LCMS: 455 [M+l] + ; 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6): <5 1.16 (t, J = 7.2 Hz，3H)，1.23-1.32 (m，4H)，1.42-1.54 (m，4H)，2.21 (s，3H)，2.25 (t，J = 7.6 Hz, 2H)，2.39 (t，J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4 Hz, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.03 (q, J = 7. 2 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H)。 步驟 22b:乙基 7-(((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩 17 2 201030009 [3,2 — d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）庚酸鹽（化合物 0405-104) 使用相似敘述於化合物 〇 4 0 5 - 4 3 (實施例.17)之步驟 自 0404-104 (330 mg，0. 73 mmol)與 01 07-3 ( 1 76 mg，0. 73 mmol)製備標題化合物0405-1 04 (260 mg，67%)為一黃色 固體：LCMS: 537 [Μ+1] + ; ]Η NMR (400 MHz，DMS0-A): β 1. 14 (t, /= 7. 2 Hz, 3H), 1. 28-1. 41 (m, 4H), 1. 49-1. 5 5 (m, 4H), 2.25 (m, 5H), 2.41 (t, /= 6.8 Hz, 2H), 3.83 Ό (m, 6H), 4.01 (m, 6H), 7.46 (m, 2H), 7.65 (d, / = 7. 6
Hz , 1H), 8. 21 (d, /= 6. 8 Hz , 1H), 8. 87 (s, 1H), 13. 17 (s, 1H). 步驟 22c: 7-(((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩[3,2-d] 嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）-N-羥基庚醯胺（化合物 104) 使用相似敘述於化合物 3 (實施例 1)之步驟自 φ 0405-1 04 ( 1 20 mg, 0· 22 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶 液（4.0 mL)製備標題化合物1 04 (65 mg, 55%)為一白 色固體：m. ρ· 13卜133 °C . LCMS: 524 [M+l] + ;噌 NMR (4〇〇 MHz, DMSO-cie):. ά 1. 21-1. 27 (m, 4H), 1. 34-1.43 (m, 4H), 1.94 (t, / = 7.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2. 43(t, / = 7.6 Hz, 2H), 3.84 (m, 6H), 4.00 (in, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.67 (d, /=8 Hz, 1H), 8.22 (d, /= 7.2 Hz, 1H), 8.68 (s，1H)，8.89 (s, 1H)，10.34 (s, 1H)，13.21 (s, 1 H) 〇 實施例 23: 2-(((2-(6-氟-1H-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩 173 201030009 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-竣 醯胺（化合物69)之製備 步驟23a: 3-溴-5-氟-2-甲基苯胺（methylbenzen胺）（化 合物 0104-69) 將於三氟醋酸 （40 mL)中之4-氟-2-硝基甲苯 (10.0 g，64.4 mmol)溶液加入濃縮之硫酸（12.5 mL)然 後NBS (17. 2 g，96. 6 mmo 1)且反應混合物於室溫攪拌！ 6 小時。之後將反應混合物倒入冰與水中且攪拌15分鐘。以 乙酸乙酯萃取且將有機層以鹽水清洗、乾燥、濃縮以得到 化合物1-漠-5-氣-2-曱基-3-确基苯（15.0 g，100%)為 一黃色油狀物。1H NMR (400 MHz，DMS0-A) Θ 2. 41 (s, 3H)， 7.96 (dd，/= 8.0，2.4 Ηζ，1Η)，8.02 (dd，/= 8.0，2.4
Hz, 1H)。將於MeOH (150 mL)與水（30 mL)中之上述製備 之化合物（15.0 g，64.4 mmol)、Fe (18.0 g，0.32 mol)、 濃縮之HC1 (2 mL)的混合物攪拌於回流4小時。之後將混 合物以水性NaOH溶液調整至pH 12且過濾。將溶劑移除 且以水稀釋。以乙酸乙酯萃取、乾燥、濃縮。殘餘物藉由 管柱色層分析（乙酸乙酯於石油醚中，7%)純化以得到化 合物 0104-69 (5. 8 g，44%)為黃色油狀物。LCMS: 204 [M+l] + , ^ NMR (400 MHz, MS0-d〇 S 2. 12 (s, 3H), 5. 57 (s，2H)’ 6.45 (dd，/= 11.2，2·4 Hz, 1H), 6.60 (dd, 7 = 8.〇，2.4 Hz, 1H)。 步驟23b: 4-溴-6-氟-1H-吲唑（化合物〇l〇6-69) 使用相似敘述於化合物〇1〇6_3(實施例丨）之步驟自 174 201030009 ; 01 04-69 (5· 8 g，28. 4 mmol)、醋酸鉀（2. 93 g，29. 8 mmol)、Ac20(5.8g，56.8 mmol )與亞硝酸異戊酯（iso-amyi nitrite) (7·32 g，62.5 mmol)之後由水性鹽酸水解製備 標題化合物0106-69 (3·7 g，61%)為一黃色固體：LCMS: 215 [M + l]+, 'H NMR (400 MHz, MS0-d〇 d 7.37-7.44 (m, 2H)，8. 07 (s, 1H)，13. 54 (s，1H)。 步驟 23c: 6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二噁硼炫1-2- ^k 基）_1Η-β51^ (化合物 107-69) ❹ 使用相似敘述於化合物0107-3 (實施例1)之步驟自 二0惡院（40 mL)中之 0106-69 (1.0 g, 4.65 mmo 1 )、溴雙 戊醯二棚（1.77g，6.98 mmol)、PdCl 2(dppf )2 (380 mg， 0.47 mmol)與經乾燥之醋酸鉀（1.37 g，14·0 mmol)製備 標題化合物0107-69 (700 mg, 57%)為一黃色固體：LCMS: 263 [M+l]+ 。 步驟23d:乙基2-(((2-(6-氟-1H-吲唑-4-基）-4-嗎啉 ❹ 噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）曱基）（甲基）胺基）嘧啶—5_羧酸鹽 (化合物 0505-69) 將於甲笨（8 mL)、乙醇（5mL)與水（2 mL)中之化 合物 0504-54 (200 mg, 0.45 mmol)、01 07-69 ( 135 mg，0.5 mmol)、碳酸氫納（115 mg, 1. 3 mmol )與雙（三苯膦）氯化 纪（11)(15 mg, 0.02 mmo 1)的混合物注滿氣氣且加熱於微 波照射於12 0 C，5小時。反應混合物被分於乙酸乙醋與 水之間，將有機層以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾、濃 縮並以乙酸乙酯清洗以獲得標題化合物0505_69 (1〇〇 mg， 175
V 201030009 41%)為一黃色固體。LCMS: 549 [Μ+1Γ;噌 NMR (400 MHz, -DMSO-i/e)： δ 1.30 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.79 (t, /= 4.4 Hz, 4H), 3.96 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 4.29 (q, /= 7.2 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 7.46 (d, / = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.98 (dd, /= 10.4 Hz, 2.4 Hz，1H)，8. 94 (m，3H)，13. 27 (s，1H)。 步驟 23e: 2-(((2-(6-氟-1H-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧 醯胺（化合物 69) 使用相似敘述於化合物 3 (實施例 1)之步驟自 0505-69 (100 mg，0.18 mmol)與新鮮配製之羥胺曱酵溶液 (10.0 mL)製備標題化合物69 (24 mg，25%)為一黃色固 體：m· p. 215-217 °C . LCMS: 536 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-i/e) . ^ 3.26 (s, 3H), 3.79 (m, 4H), 3.96 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 7.46 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.98 (dd, /= 10.8 , 2.0 Hz, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.89 ❹ (s, 1H)，9.08 (s，1H), 11.14 (s, 1H)，13.28 (s，1H)。 實施例24: 2-(( (2-(1 H-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d] 嘧啶-6-基）曱基）（新戊二基）胺基）_N_羥基嘧啶—5-羧醯胺 (化合物83)之製備 步驟24a: N-((2-氯-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲 基）-2,2-二曱基丙烷-1-胺（化合物〇5〇3_83) 將於 CHCla/MeOH (8 mL/4 mL)中之化合物 0503-53 (600 mg，2.1 mmo 1)、三甲基乙酸(pivaiaidehyde) (912 mg， 176 201030009 : l〇_ 6 mmol)與 Ti(0Et)4 ( 958 mg, 4. 2 mmol)之溶液攪拌於 35 °C，20 小時。之後加入 NaBIhCN (530 mg, 8.4 mmol) 且攪拌3小時於45°C。將此混合物以H2〇稀釋，以CH2C12 萃取，以Na2S〇4乾燥，且濃縮以獲得0503-83 (631 mg，85%) 為一黃色固體。LCMS: 355 [Μ+1]+· ^-NMR (400 MHz, DMS0-A)汐 0.95 (s，9H)，2· 29 (s，2H)，3.74 (m，4H)， 3.88 (m，4H), 4.02 (s，2H)，7.23 (s，1H)。 參 步驟24b:乙基2-(((2-氣-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基）曱基）（新戍二基（neopen ty 1))胺基咬-5-緩酸鹽 (化合物0504-83) 將於 MeCN(8mL)中之化合物 〇503-83 (400 mg，ΐ.ι3 mmol)、0305 (846 mg，4. 52 mmol)與 DIPEA (1. 5 g，Π 3 mmol)的混合物攪拌於70 °C，24小時，濃縮，藉由管柱色 層分析（乙酸乙醋於石油醚中，1 〇 % v / v )純化以提供化人 物 0504-83 (530 mg，93%)為一黃色固體。LCMS: 505 Ο [Μ+1]+, *Η NMR (400 MHz, MS0-d〇 δ 0.97 (s, 9H), i 29 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 4 27 (m，2H)，5.19 (s，2H), 7.35 (s，1H), 8.84 (s, 2H)。 步驟24c:乙基2-(((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（新戊二基）胺基）嘧啶-5一緩酸 鹽（化合物 0505-83) 將於甲苯（4 mL)、乙醇（2 mL)與水（1 mL)中之化 合物 0504-83 (300 mg，〇. 6 mmol)、0107-3 (176 mg，〇 72 mmol)、NaHC〇3(152mg，1.8mmol)與雙（三苯膦）氣化鈀 177 201030009 CIUC22 mg，〇·〇3 mm〇i)的混合物注滿氮氣且加熱於微波 ”、、射下於120 C，1小時。反應混合物被分於二氣曱院與 水之間’將有機層以鹽水清洗，以NadO4乾燥，過濾且於 真空中蒸發。所產生之殘餘物使用管柱色層分析（甲醇於 一氣甲燒中，2-5% v/v)純化以產生標題化合物0505-83
(300 mg，85%)為一白色固體。LCMS: 587 [Μ+1Γ; 4 NMR (400 MHz, DMS0-i/6) ^ 〇. 99 (s, 9H), 1.29 (t, / = 7. 2 Hz, 3H), 3. 70 (s, 2H), 3. 79 (m, 4H), 3. 95 (m, 4H), 4. 27 (q，J= 7.6 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.46 (t, /= 7.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.67 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, /= 7.2 Hz, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 13.21 (s, 1H)。 步驟 24d: 2-(((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d] ’咬-6-基）甲基）（新戊二基）胺基卜卜羥基嘧啶-5_羧醯胺 (化合物83) 使用相似敘述於化合物 3 (實施例 1)之步驟自 0505-83 (300 mg，0.51 mm〇i)與新鮮配製之羥胺曱醇溶 液（20.0 mL)製備標題化合物83 (191 mg, 65%)為一黃 色固體：m. p. 240-242 °C . LCMS: 574 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-A) . θ 0.99 (s，9H)，3.67 (s，2H)，3.80 (m， 4H)，3.95 (m，4H)，5.22 (s，2H)，7.46 (t，/= 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.21 (d, /= 7.2 Hz，1H)，8.73 (s，2H)，8.89 (s，1H)，9.07 (s， 1H)，11. 12 (s，1H)，13. 20 (s，1H)· 178 201030009 r* 實施例25: 2-(((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩[3,2-d] °密咬-6-基）曱基）（丙基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺（化 合物84)之製備 步驟25a: N-((2-氣-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基） 甲基）丙-卜胺（化合物0503-84) 將化合物 0502 (500 mg，1· 43 mmol)溶於甲醇（30 mL) 中且之後加入甲基-1-胺（5 mL)。將混合物攪拌於65 °C φ 且藉由TLC監控反應製程。之後將溶劑於減壓下移除且沈 殺物被分於二氣甲烷與水之間，將有機層以鹽水清洗且以 無水硫酸鈉乾燥，過濾，於真空中蒸發且藉由管柱色層分 析（甲醇於二氣甲烷中，1·7%ν/ν)純化以產生標題化合物 0503-84 (412 mg, 88%)為一淡黃色固體。LCMS: 327 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz, DMS0-A) Θ 0.86 (t，/= 7.4 Hz, 3Η)， 1.39-1.48 (m, 2H), 2.49 (t, /= 2.0 Hz, 2H), 2.82 (s, 1H), 3.73 (t, /= 4.8 Hz, 4H), 3.87 (t, J= 4. 8 Hz, © 4H), 4. 00 (s, 2H), 7. 23 (s, 1H)= 步驟25b:乙基2-(((2-氣-4-嗎琳喧吩[3,2-d]嘴咬-6-基）曱基）（丙基）胺基）喂咬-5-缓酸鹽（化合物0504-84) 使用相似敘述於化合物0504-83 (實施例24)之步驟 自於乙腈（30 mL)中之0503-84 (412 mg，丨.26韻〇1)與 0305 (353 mg，1. 89 mmol)，及 N，N-二異丙基乙胺（3 mL) 製備標題化合物0504-84 (477 mg，79%)為—黃色固體. LCMS: 477 [M+l] + ; ^ NMR (400 MHz, DMS0-c/B) ^ 0.86 (t /= 7.6 Hz, 3H)，1.30 (t，/= 7.2 Hz，3H)，1.57-I 66 179 V. 201030009 (m, 2H), 3.65 (t, 7= 7.6 Hz, 2H), 3.71 (t, /= 4.8 、
Hz, 4H), 3.83 (t, /= 4.6 Hz, 4H), 4. 28 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 8.86 (s, 2H). 步驟 25c:乙基 2-(((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎琳嘆吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（丙基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽（化 合物 0505-84) 使用相似敘述於化合物0505-83 (實施例 24)之步驟 自於甲苯（8 mL)、乙醇（5 mL)與水（2 mL)中之0504-84 (250 mg, 0. 52 mmol)、0107-3 (154 mg，0. 63 mmol)、碳 鲁 酸氫鈉 （132 mg，1.57 mmol)與雙（三苯膦）氯化鈀（II) (18.5mg，0.026 mmol)製備標題化合物 0505-84 (240 mg， 82%)為一白色固體：LCMS: 559 [M + l] + ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-A) J 0.88 (t，/= 7.2 Hz，3H)，1.30 (t，/= 7.0
Hz, 3H), 1.61-1.71 (m, 2H), 3.70 (t, / = 7. 4 Hz, 2H), 3. 80 (t, /= 4. 6 Hz, 4H), 3. 96 (t, / = 4. 6 Hz, 4H), 4. 29 U，/ = 7. 2 Hz, 2H)，5· 23 (s，2H)，7. 47 (t，/ = 7. 8 φ Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.67 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, /= 6.8 Hz, 1H), 8.88 (s, 3H), 13.20 (s, 1H). 步驟 25d: 2-(((2-(lH-吲 °坐-4-基）-4-嗎琳嘆吩[3,2-d] 嘧啶-6-基）甲基）（丙基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧酿胺（化 合物84) 使用相似敘述於化合物 3 (實施例 1)之步驟自 0505-84 (240 mg，0.43 mmol)與新鮮配製之羥胺曱醇溶液 (16.0 mL)製備標題化合物 84 (189 mg, 81%)為一白色 180 201030009 Γ 固體：m. ρ. 224-226 °C . LCMS: 546 [M+l ] + ; NMR (400 MHz, DMSO-i/e) δ 0.88 (t, /= 7.4 Hz, 3H), 1.60-1.69 (m, 2H), 3.67 (t, /= 7.6 Hz, 2H), 3.80 (t, /= 4.4 Hz, 4H), 3.96 (t, /= 4.8 Hz, 4H), 5.20 (s, 2H), 7.47 (t, /= 7.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.67 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, /= 6.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 13.20 (s, 1H). 實施例26: 2-(((2·~(1Η-β引唾-4 -基）-4 -嗎琳嗟吩[3，2-d] 嘧啶-6-基）甲基）（丁基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺（化 合物85)之製備 步驟26a: N -（（2-氣-4-嗎淋喧吩[3，2-d]嘴唆-6-基）曱基） 丁-1-胺（化合物 0503-85) 使用相似敘述於化合物 0503-84 (實施例 25)之步驟 自於甲醇（30 mL)中之 0502 (500mg，1.43 mmol)與丁 -1-胺（5mL)製備標題化合物 0503-85 was prepared (430 ❹ mg，88%)為一淡黃色固體化合物：LCMS: 341 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-i/e)： δ 0.93 (t, / = 7. 4 Hz, 3H), 1. 33-1.42 (m, 2H), 1. 45-1. 52 (m, 2H), 2. 61 (t, / = 7.0
Hz, 2H), 2.90 (s, 1H), 3.81-3.82 (m, 4H), 3.94-3.95 (d, 4H), 4. 07 (s, 2H), 7. 30 (s, 1H). 步驟 26b:乙基2-( 丁基（（2 -氯_4_嗎琳嘆吩[3,2-d]喷 啶-6-基）甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽（化合物0504-84) 使用相似敘述於化合物 0504-83 (實施例 24)之步驟 自於乙腈（30 mL)中之 0503-85 (430 mg, 1.26 mmol)與 181 201030009 (353 mg，1.89 mmol)與N，N-二異丙基乙胺（3 mL)製備標 題化合物0504-85 (519 mg，84%)為一淡黃色固體：LCMS: 491 [Μ + 1] + ; Ή NMR (400 MHz, DMS0-i/6)： δ 0.88 (t, J =7.4 Hz, 3H), 1.26-1.34 (m, 5H), 1.55-1.62 (m, 2H), 3.67-3.72 (m, 6H), 3.83 (t, / = 4. 8 Hz, 4H), 4.28 (q, /= 7.1 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 8.86 (s, 2H). 步驟26c:乙基2-(((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（丁基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽（化 合物 0505-85) 使用相似敘述於化合物0505-83 (實施例24)之步驟 自於甲苯（8mL)、乙酵（5mL)與水（2mL)中之0504-85 (250 mg，0. 51 mmol)、01 07-3 ( 149 mg，0. 61 mmol),碳 酸氫納 （128 mg， 1 · 53 mmol)與雙（三苯膦）氣化名巴
(11)(17.8 mg，0.025 mmol)製備標題化合物 0505~85 (255 mg，87%)為一淡黃色固體：LCMS: 573 [M + 1 ] + ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-i/e)： ^ 1.04 (t, / = 7. 4 Hz, 3H), 1. 43-1. 48 (m, 5H), 1. 73-1. 81 (m, 2H), 3. 88 (t, /= 7. 6 Hz, 2H), 3. 94 (t, J= 4. 6 Hz, 4H), 4.10 (t, / = 4. 6 Hz, 4H), 4.43 (q, / = 7. 1 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.61 (t, /= 7.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.81 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 8.36 (d, /= 6.8 Hz, 1H), 9.02 (s, 3H), 13.34 (s, 1H). 步驟26(1:2-(((2-(111-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩[3,2~(1] 182 201030009 _r 嘧啶-6-基）甲基）（丁基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺（化 合物85) 使用相似敘述於化合物 3 (實施例 1)之步驟自 0505-85 (255 mg，0.45 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液 (16.0 mL)製備標題化合物 85 (131 mg，53%)為一灰白 色固體：m. p_ 234-236 °C . LCMS: 560 [Μ+1Γ;】H NMR (400 MHz, DMSO-Je)： ^ 0.96 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 1.32-1.42 ©(m, 2H), 1.64-1.72 (m, 2H), 3.77 (t, /= 7.2 Hz, 2H), 3.86 (t, /= 4.2 Hz, 4H), 4.02 (t, / = 4. 4 Hz, 4H), 5.26 (s, 2H), 7.53 (t, / = 7. 8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.73 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, / = 7. 2 Hz, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 13. 27 (s，1H)。 實施例 27: 2-(((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩[3,2-d] 嘧啶-6-基）甲基）（2-羥基乙基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧醯 ❹ 胺（化合物86)之製備 步驟27a: 2-((2-氣-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基）曱基 胺基）乙醇（化合物 0503-86 ) 使用相似敘述於化合物 0503-84 (實施例 25)之步驟 自於甲醇（60 mL)中之 0502 (600 mg，1.72 mmol)與 2-胺 基乙醇 （6 mL)製備標題化合物 0503-86 (230 mg，41%) 為一淡黃色固體：LCMS: 329 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz， DMSO-i/e)： δ 2.62 (t, /= 5.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 1H), 3. 47 (dd, / != 11. 2 Hz, / 2= 6. 0 Hz , 2H), 3. 73 (t, j 183 201030009 =4. 8 Hz, 4H)，3· 88 (t，/ 二 5. 0 Hz，4H), 4· 04 (s，2H) 4.53 (t，/= 5.2 Ηζ，1Η)，7.24 (s，lH)。 步驟27b:乙基2-(((2 -氣-4-嗎琳嗔吩[3，2 — d]嘴咬- 6 — 基）甲基）（2 -經基乙基）胺基）嘴咬-5 -敌酸鹽（化合物 0504-86) 使用相似敘述於化合物0 5 0 4 - 8 3 (實施例2 4)之步驟 自於乙腈（20mL)中之 0503-86 (230 mg，〇.7mm〇l)與 〇3〇5 (157 mg, 0.84 mmol)與 N，N-二異丙基乙胺（4 mL)製備 標題化合物0504-86 (170 mg，51%)為一白色固體：LCMS:
479 [Μ + 1] + ; Ή NMR (400 MHz, DMSO-^e)： ^ 1.29 (t, J = 7·2Ηζ，3H)，3.62( dd，·7ι=11.2 Hz，/2= 6.0 Hz, 2H)， 3.70 (t, /= 4.6 Hz, 4H), 3.76 (t, /= 6.0 Hz, 2H), 3.82 (t, / = 4. 6 Hz, 4H), 4.27 (dd, J 1= 13.6 Hz, j 2= 6.8 Hz ,2H), 4.86 (t, /= 5.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 7. 39 (s，1H), 8· 85 (s，2H)。 步驟 27c··乙基 2-(((2-(1H-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）曱基）（2-羥基乙基）胺基）嘧啶-5-羧酸 鹽（0505-86) 使用相似敘述於化合物0505-83 (實施例24)之步驟 自於甲苯 （4 mL)、乙醇 （2.5 mL)與水 （1 mL)中之 0504-86 (170 mg, 0.35 mmol) ' 0107-3 (104 mg, 0.43 mmol)、碳酸氫鈉（89 mg，1.06 mmol)與雙（三苯膦）氣化 鈀（11)(13 mg，0.02 mmol)製備標題化合物 0505-86 ( 120 mg，60%)為一白色固體：LCMS: 561 [M+l] + ; NMR (400 184 201030009 / MHz, DMSO-i/e)： δ 1.29 (t, / = 6. 8 Hz, 3H), 3.66 (dd, / .= 10.8 Hz, /2= 5.6 Hz , 2H), 3. 78-3. 83 (m, 6H), 3.95 (t, / = 4. 6 Hz, 4H), 4. 28 (dd, /.= 14. 4 Hz, / 2= 7. 2 Hz ,2H), 4.88 (t, /= 5.4 Hz, 1H), 5.29 (s, iO), 7.46 (t, /= 7.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.66 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, /= 7.2 Hz, 1H), 8.87 (s, 3H), 13.2 (s, 1H)。 Φ 步驟 27d: 2-(((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩[3,2-d] 嘧啶-6-基）甲基）（2-羥基乙基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧醯 胺（86) 使用相似敘述於化合物 3 (實施例 1)之步驟自 0505-86 ( 1 20 mg, 0.21 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液 (8.0 mL)製備標題化合物86 (42 mg，36%)為一灰白色 固體：m.p. 190-1 94 °C. LCMS: 548 [M + l] + ; 4 NMR (400 MHz, MSO-dO： ά 3. 64 (dd, /1= 10. 8 Hz, /2= 5. 6 Hz , 2H), 〇 3.79 (dd, /1= 8.4 Hz, /2= 4.4 Hz , 6H), 3.95 (t, / = 4.4 Hz, 4H), 4.85 (t, / = 5. 2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.46 (t, /= 7.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.66 (d, / = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 13.20 (s, 1H) ° 實施例28: 2-(((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎琳噻吩[3,2-d] 嘧啶-6-基）甲基）（2-甲氧基乙基）胺基）-n-羥基嘧啶-5-羧 醯胺（化合物 90) 185 201030009 步驟 28a: N-((2-氯-4-嗎琳嘆吩[3,2-d],咬-6-基）甲 基）-2-甲氧基乙基胺（化合物0503-90) 使用相似敘述於化合物 0503-84 (實施例 25)之步驟 自於曱醇（20 mL)中之0502 (520 mg, 1_5 mmol)與2 -甲氧 基乙基胺（甲氧基ethanamine) (1.1 g. 10.0 mmol)製備 標題化合物0503-90 (410 mg，80%)為油狀物：LCMS: 343 [Μ+1] + ； Ή NMR (400 MHz, CDCh) ^ 2.858 (t, /= 7. 2 Hz, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.53 (t, / = 5. 2 Hz, 2H), 3.53 (t, /= 5.2 Hz, 2H), 3.83 (t, /= 5.2 Hz, 4H), 3.99 (t, /= 4.8 Hz, 4H), 4.12 (s, 2H), 7.16 (s, 1H). 步驟28b:乙基2-(((2 -氣-4 -嗎啭·嗔吩[3，2-(1]咳咬-6-基）甲基）（2-甲氧基乙基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽（化合物 0504-90) 使用相似敘述於化合物 0504-83 (實施例24)之步驟 自於乙腈（20mL)中之 503-90 (342 mg, 1.0 mmo 1)與 〇3〇 5 (205 mg，1.1 mmol)與 N，N -二異丙基乙胺（400mg，3.3 mmol)製備標題化合物0504-90 (400 mg，81%)為一黃色 固體：LCMS: 493 [M + l] + ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-A) j 1-29 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.70 (brs, 4H), 3.82 (brs, 4H), 3.88 (t, /= 5.2 Hz, 2H), 4.27 (q, / = 6. 8 Hz, 2H), 5.19 (S) 2H), 7. 39 (s, 1H), 8. 86 (s, 1H). 步驟 28c:乙基2-(((2-(lH-e弓丨〇坐-4 -基）-4 -嗎琳嗟吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）曱基）（2-甲氧基乙基）胺基）嘧啶-5_叛 186 201030009 酸鹽（化合物0505_90) 0505-83 (實施例24)之步驟 (5 mL)與水 （3 mL)中之 ' 0107-3 (146 mg, 0. 6 mmol) > mmol)與雙（三苯膦）氣化鈀 使用相似敘述於化合物 自於甲本（8. 0 mL)、乙醇 0504-90 (246 mg，0. 5 mmol) 碳酸氫鈉（126 mg, 1. 5 (11)(18 mg，0.025 mmol)製備標題化合物 〇5〇5_9〇 (26〇 mg, 90%)為一白色固體：LCMS: 575 nmr (4⑽
MHz, DMSOe) ^ 1.38 (t, /= 7. 2 Hz> 3H), 3.44 (s, 3H), 3.69 (t, /= 5t6 Hz, 2H), 3.87 (m, 4H), 4.02 (m, 6H), 4.27 (q, /= 7>2 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.75 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 8.30 (d, /= 6.8 Hz, 1H), 8.97 (s, 2H), 13.29 (s, 1H) 〇 步驟28(1:2-(((2-(111-吲唑-4-基）_4_嗎啉噻吩[3,2_(1] 嘧啶-6-基）曱基）（2 -曱氧基乙基）胺基）_N_羥基嘧啶_5_羧 醯胺（化合物 90) 使用相似敘述於化合物3 (實施例1)之步驟自 0505_90 (260 mg，〇 45 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液 (15.0 mL)製備標題化合物(18〇呢，71%)為一白色 固體：m.p. 219-222 °C. LCMS: 482 [M+l]+. j-NMR (400 MHz. DMSO-^) ^ 3 26 (s, 3H), 3.59 (t, / = 5. 6 Hz, 2H)，3.79 (m，4H)，3.90 (t，/= 5·6 Hz，2H)，3.95 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.46 (t, /= 7.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H)，7.65 (d，/= 8 4 Hz, 1H), 8.21 (d, /= 7.2 Hz, 1H)，8.74 (s，2H)，8.87 (s，1H)，9.07 (brs，1H)，11.12 187 201030009 (s，1H)，13. 19 (s，1H)。 實施例29: 2-(((2-(1H-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩[3,2~d；l 嘧啶-6-基）曱基）（i so 丁基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧酿胺 (化合物93)之製備 步驟 29a: N-((2 -氯-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲 基）-2-曱基丙烷-1-胺（化合物0503-93) 使用相似敘述於化合物 0503-84 (實施例25)之步驟 自於 MeOH (5 mL)中之 0502 (694 g，2.0 mmol)、2 -甲基 丙烷-卜胺（1.5 g，20 mmol)與 DIPEA (2.6 g，20 mmol) 製備標題化合物 0503-93 (0.6 g，88%)為一黃色固體： LCMS: 341 [M+l]+. Ή-NMR (400 MHz, d^SO-de) ά 0.87 (d, /= 6.8 Hz, 6H), 1.69 (m, 1H), 2.35 (d, /= 6.8 Hz, 2H), 2.60 (s, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 7. 23 (s, 1H). 步驟 29b:乙基2-(((2-氣-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）（異丁基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽（化合物 0504-93) 使用相似敘述於化合物 0504-83 (實施例 24)之步驟 自於乙腈（8 mL)中之 0503-93 (61 3 mg，1. 8 mmol)與 0305 (675 mg，3. 6 mmol)與 Ν,Ν-二異丙基乙胺（1.2g, 9 mmol) 製備標題化合物0504-93 (500 mg, 57%)為一黃色固體： LCMS: 491 [Μ+1 ]+, Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/e； δ 0. 87 (d, / = 6. 8 Hz, 6H), 1. 29 (t, / = 7. 2 Hz, 3H), 2. 17 (m, 1H), 3.58 (d, /= 7.6 Hz, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.83 (m, 188 201030009 .： 4H), 4.28 (q, /= 7.2 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.41 (S} 1H), 8.85 (s， 2H)。 步驟29c:乙基2-(((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎啉嚷吩 [3,2-d]嘧啶-6_基）甲基）（異丁基）胺基）嘧啶-5_羧酸鹽 (化合物0505-93) 使用相似敘述於化合物0504-83 (實施例24)之步驟 自於曱苯（4.0 mL)、乙醇（2 mL)與水（1 mL)中之 ，❹ 0504-93 (245 mg, 0. 5 mmol) ' 0107-3 (147 mg, 〇. 6 mmol) λ 碳酸氫鈉 （126 mg，1. 5 mmol )與雙（三笨膦）氣化纪 (11)(18 mg, 0.025 mmol)製備標題化合物 0505-93 (257 mg, 91%)為一白色固體：LCMS: 573 [M+l] + ; 4 NMR (4〇〇 MHz, DMSO-i/e)： d 0.89 (d, / = 6. 8 Hz, 6H), 1.29 (m 3H), 2.20 (in, 1H), 3.60 (d, / = 7. 6 Hz, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.27 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.47 (t, /= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.68 (d, / = 8. 4 ⑩ Hz，iH)，8. 22 (d, = 8. 0 Hz, 1H)，8. 86 (s, 2H), 8· 90 (s，1H)，13. 22(s, 1H)。 步驟 29d: 2-(((2-(lH-°51 °坐-4 -基）-4 -嗎琳嗟吩[3，2-d] °密咬_6_基）甲基）（異丁基）胺基）— N-經基嘴咬—5 -竣酿胺 (化合物93) 使用相似敘述於化合物 3 (實施例1)之步驟自 0505-93 (357 mg，0.6 mmol)與新鮮配製之羥胺曱醇溶液 (20.0 mL)製備標題化合物93 (90mg，26 %)為一白色固 體：m. p. 1 96-1 98 °C . LCMS: 560 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz, 189 201030009 DMSO-i/e) . ^ 0. 89 (d, /= 6.4 Hz, 6H), 2. 20 (m, 1H), 3.59 (d, / = 7. 6 Hz, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.96 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 7.47 (t, /= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.68 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, /= 7.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.90 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 11.14 (s, 1H)，13. 23 (s，1H)。 實施例 30 : 6-((2-(1H-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d] 嘧啶-6-基）甲基胺基）-N-羥基菸醯胺（化合物76)之製 備 步驟 30a:異丙基 6-((2-氣-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶 -6-基）甲基胺基）菸鹼酸鹽（化合物0309-76) 將於甲苯（50 mL)中之0112 (3. 4 g，12 mmol)與乙基 6 -胺基終驗酸鹽 （912 mg, 6 mmol)的懸浮液加入欽酸四異 丙酯（tetraisopropyl titanate) (2 g，7.2 mmol)且將混 合物攪拌於 120 t：整夜。將 NaBH(0Ac)3 (1. 9 g，9 mmol) 加至反應混合物，之後將混合物冷卻至室溫且額外攪拌4 小時，以二氣甲烷（1 〇 mL X 2 )萃取。將經結合之有機層 以飽和 NaHC〇3 (aq.，20 mL)、鹽水（20 mL X 2)清洗， 乾燥並濃縮。殘餘物藉由經由矽膠之管柱色層分析（乙酸 乙醋於石油醚中，20% v/v)純化以獲得0309-76 ( 1. 5 g， 28%)為一白色固體。[CMS: 448 [M + l] + ; i-NMR (400 MHz. DMSO-^) j 1.29 (d, / =6 Hz, 6H) 3.73 (m, 4H), 3.85 (m, 4H), 4.89 (d, / = 5. 6 Hz, 2H), 5.09 (m, 1H), 6.64 (d, /= 8.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.86 190 201030009 4 • (d，/ = 2 Hz, 1H)，8· 58 (s，1H)。 步驟 30b :甲基 6-( (2-( 1H-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基胺基）菸鹼酸鹽（化合物 0310-76) 使用相似敘述於化合物0505-83 (實施例24)之步驟 自於甲苯（8 mL)、乙醇（5 mL)與水（2 mL)中之0309-76 (200 mg, 0.462 mmol) ^ 0107-3 (124 mg, 0.51 mmol) > φ 碳酸氫鈉（120 m§， 1. 4 mmol)與雙（三苯膦）氣化鈀 (11)(16 mg，0.0231 mmol)製備異丙基 6_((2 — (ih-吲唑 -4-基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基胺基）-菸鹼 酸鹽（200 mg, 82%)為一黃色固體：LCMS: 530 [M + l] + H-NMR (400 MHz. DMSO-i/ff) β 1.28 (d, J= 6 Hz, 6H) 3.81 (m, 4H), 3.98 (m, 4H), 4.94 (d, / = 5. 6 Hz, 2H), 5.08 (m, 1H), 6.67 (d, /= 8.8 Hz, 1H), 7.47 (t, /= 8.4
Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.677 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.90 〇 (d，7 = 2· 4 Hz， 1H)，8. 21 (d， / = 7. 6 Hz, 2H), 8. 60 (s，1H)，8. 87 (s，1H)，13. 20 (s, 1H)。 於 MeOH(8mL)中之上述化合物（2〇〇fflg，〇 378inm〇1) 的混合物一滴滴加入濃縮之HA。4 (2 ml)。將混合物回流 整仪。蒸發以產生未加之曱基酯，(14〇 mg，75%) 其直接使用於下個步驟而無進一步純化。LCMS: 5〇2 [M+1 ] + 'H-NMR (400 MHz. DMSO-^) ^ 3. 77 (s, 3H), 3. 81 (m, ^H), 3.98 (m, 4H), 4.94 (d, / = 5. 6 Hz, 2H), 6.67 (d, / = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (t, /= 8. 4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 191 201030009 7.677 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, /= 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, /= 7.6 Hz, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 13. 21 (s，1H)。 . 步驟30c: 6-((2-(1 H-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧 咬基）甲基胺基）-N-經基終醯胺（hydroxynicotinamide) (化合物76) 使用相似敘述於化合物 3 (實施例 1)之步驟自 0310-76-2 (140 mg，0.28 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶 液（10.0 mL)製備標題化合物76 (23 mg，16%)為一褐 色固體.m.p 218-220 °C. LCMS: 503 [M+l] + . W-NMR (400 MHz. MSO-de)： δ 3.81 (m, 4H), 3.98 (m, 4H), 4.90 (d, /= 4.8 Hz, 2H), 6.62 (d, /= 6.8 Hz, 1H), 7.46 (t, / = 8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.62 (d, / =8 Hz, 1H), 7.78 (d, /= 4 Hz, 1H), 7. 89 (t, / = 4. 8 Hz, 1H), 8.21 (d, /= 6.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8. 85 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 13. 19 (s, 1H)。 實施例 31: 4-((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩[3,2-d] 嘧啶-6-基）甲基胺基）-N-羥基苯曱醯胺（hydroxy笨曱醯胺） (化合物78)之製備 步驟 31a:乙基4-((2-氣-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶-6- 基）甲基胺基）笨酸鹽（benzoate)(化合物0309-78) 使用相似敘述於化合物0309-76 (實施例 30)之步驟 自乙基 4-胺基苯酸鹽（256 mg，1. 55 mmol)、01 1 2 (400 mg， 1.41 mmol)與四異丙氧基酞異丙醇酞（480 mg，1.69 mmol) 192 201030009 4 ; 製備標題化合物，0309-78 (580 mg，95%)為一橘色固體。 LCMS: 433 [Μ+1 ] + ； Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/e) δ 1.26 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 3.71 (t, / = 4. 8 Hz, 4H), 3.83 (t, / = 4. 6 Hz, 4H), 4. 20 (q, /=5.3 Hz, 2H), 4. 71 (d, /= 6.0 Hz, 2H), 6.68 (d, / = 9. 2 Hz, 2H), 7.35 (t, /= 6.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.69 (d, /= 8.4 Hz, 2H) ° φ 步驟31b:乙基4-((2-(1H-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]’咬-6-基）甲基胺基）苯酸鹽（化合物〇31〇_78) 使用相似敘述於化合物〇3〇9_76 (實施例3〇)之步驟 自於甲苯U.OmL)、乙醇（2.5idl)與水（1.5mL)中之 0309-78 (21 6 mg, 0.5 職〇1)、0107-3 (256 mg, 0.53 mmol)、碳酸氫鈉（126mg，與雙（三苯膦）氣化 鈀（11)(18 mg, 〇〇25 mmol)製備標題化合物，〇31〇_78 (85 mg，33%)為一白色固體。LCMS: 515 [M+1]+ lH NMR (4〇〇 © MHz，DMS0-㈨ j 125 (ΐ，/ = ? 2 Hz，3H)，3 8〇 (t， /=4.6 Hz, 4H), 3. 97 (t, / = 4. 6 Hz, 4H), 4. 20 (q, - 5. 3 Hz, 2H), 4. 75 (d, / = 6. 0 Hz, 2H), 6. 73 (d, /-8.8 Hz, 2H), 7. 39 (t, / = 6. 0 Hz, 1H), 7. 47 (t, / - 8. 0 Hz, 1H), 7. 56 (s, 1H), 7. 67 (d, / = 8. 4 Hz, 1H), 7.71 (d, /-8.8 Hz, 2H), 8.22 (d, / = 7. 2 Hz, 1H), 8. 88 (s, ih). 步驟31c: 4 —((2_(1H-吲唑_4_基）_4嗎啉噻吩以” —^嘧 啶-6-基）甲基胺基）—N-羥基苯甲醯胺（化合物78) 193 201030009 使用相似敘述於化合物 3 (實施例 1)之步驟自 031 0-78 ( 1 50 mg，0. 29 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液 (10.0 mL)製備標題化合物78 (41 mg，28%)為一黃色 固體。m.p. 180-183 °C. LCMS: 502 [M + l] + ; NMR (400 MHz, DMSO-i/e). δ 3.80 (br s, 4H), 3.96 (t, 4H), 4.72 (d, /= 5.6 Hz, 2H), 6.68 (d, / = 8. 8 Hz, 2H), 7.09 (t, /= 6.0 Hz, 1H), 7.47 (t, /= 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.67 (d, / = 8. 0
Hz, 1H), 8.22 (d, /= 7.2 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 10. 81 (s, 1H), 13. 22 (s, 1H). 實施例 32 : (E)-3-(4-((2-(1H-吲唑-4-基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基胺基）苯基）-N-羥基丙烯醯胺 (hydroxyacrylamide)(化合物 80)之製備 步驟32a: (E)-乙基3-(4-((2-氣-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧 啶-6-基）曱基胺基）苯基）丙烯酸鹽（化合物0309-80) 使用相似敘述於化合物 0309-76 (實施例 30)之步驟 自（E) -乙基 3-(4-胺基苯基）丙烯酸鹽 （623 mg，3.26 mmol )、0112 (840 mg，2.96 mmo 1)，與四異丙氧基酜異丙 醇酞（lg，3·55 mmol)製備標題化合物，0309-80 (968 mg, 7Γ/0 為一淡黃色固體。LCMS: 459 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz， DMS0-A) β 1.22 (t, /= 7.2 Hz，3H)，3.71 (t，/= 4.6
Hz, 4H), 3.83 (t, /= 4.6 Hz, 4H), 4.13 (q, / = 7. 2
Hz, 2H), 4.69 (d, /= 6.0 Hz, 2H), 6.27 (d, /= 16.0
Hz, 1H), 6.65 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7.17 (t, / = 6. 0 201030009 '· Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.44 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d，/ = 16. 0 Hz，1H)。 步驟 32b: (E) -乙基 3-(4-((2-(lH-°引哇-4-基）-4 -嗎嘴 噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基胺基）苯基）丙稀醯胺 (acrylae)(化合物 031 0-80) 使用相似欽述於化合物0 31 0 - 7 6 (實施例3 0 )之步驟 自於甲苯（16.0 mL)、乙醇（10 mL)與水（4 mL)中之 ❹ 0309-80 (600 mg，1. 31 mmol)、0107-3 (383 mg，1. 57 mmol), 碳酸氫鈉（329 mg, 3. 92 mmol)與雙（三苯膦）氯化鈀 (11)(46 mg，0.065 mmol)製備標題化合物，031 0-80 (490 mg，69%)為一淡色固體。LCMS: 541 [M+1 ]+ 4 NMR (400 MHz, DMSO-i/e) δ 1.22 (t, / = 7. 2 Hz, 3H), 3.82 (t, J = 4. 0 Hz, 4H), 3.9 7 (t, /= 4.4 Hz, 4H), 4.12 (q, J = 1.2 Hz, 2H), 4.74 (d, / = 5. 2 Hz, 2H), 6.27 (d, 15.6 Hz, 1H), 6.70 (d, / = 8. 8 Hz, 2H), 7.21 (t, ® J= 5.8 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 4H), 7.57 (s, 1H), 7.67 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, /= 6.8 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 13.21 (s, 1H). 步驟 32c: (E)-3-(4-((2-(lH-ti引"坐-4 -基）-4 -嗎琳嗟吩 [3,2-(1]嘧啶-6-基）曱基胺基）笨基）-1^-羥基丙烯醯胺（化 合物80) 使用相似敘述於化合物 3 (實施例 1)之步驟自 0310-80 (490 mg，0.91 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液 (20.0 mL)製備標題化合物80 (71 mg，15%)為一淡黃色 195 201030009 固體。m. P. >300 . LCMS: 528 [Μ+1Γ; NMR (400 MHz， DMSO-i/e). 3. 87 (t； / = 4. 6 Hz, 4H), 4. 03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.78 (d, / = 5. 6 Hz, 2H), 6.21 (d, j = 15.6 Hz, 1H), 6.76 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7.11 (t, j = 5.8 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 3H), 7.53 (t, / = 7. 8 Hz, 1H)’ 7-63(S’ 1H)，7.73 (d, /= 8.0 Hz，iH), 8.29 (d， /= 7.6 HZ，1H)’ 8.93 (d，/= 4.8 Hz，2H)，10.60 (s 1H)，13.27 (s，1H)。 ’ 實施例33: (E)~3〜（4_(((2_(1H_吲唑_4基）_4嗎啉噻吩 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）苯基）_N_羥基丙烯 醯胺（化合物81)之製備 步驟 33a. (E)~ 乙基 3-(4-(((2-氣-4-嗎琳嘆吩[3,2-(1] 嘧疋6基）甲基）（甲基）胺基）苯基）丙烯酸鹽（化合物 0309-81) 將於乾CH3CN / _溶液（5 niL /5 mL)中之化合物 0309-80 (1. 〇 g 9 〇 ,、广| 2.2 mmol) ^ CHal (6.2 g, 44 mmol), 與 Cs2C〇3 (1· 44 L 4.4 mmol)之溶液於室溫攪拌3天。 真空移除CH3I邀Γιι ", ^ 一 CHsCN且將殘餘物以H2〇稀釋，以乙酸 s曰萃取U Na2s〇4乾燥，且未加工之產物藉由經由矽膠之 &柱色層刀析（乙酸乙酯於石油醚中，20% v/v)純化以獲 得 0309-81 (〇 3 σ ，n〇/x . ^ , .g， 30/。）為一黃色固體。[CMS: 473 [M+l]+。j-NMR (400 MHz, DMS0-A)汐 ία (t，/ = 7 2
Hz, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.70 (m, 4H), 3.82 (m, 4H), 4.14 (q5 /= 7.2 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.33 (d, /= i6.4 196 201030009 40 '； Hz, 1H), 6.82 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.53 (m， 3H)。 步驟 33b: (E)-乙基 3-(4-(((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎啉 噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（曱基）胺基）苯基）丙烯酸 鹽（化合物0310-81) 使用相似於化合物031 0-76 (實施例30)之步驟自於 甲苯（41111〇、乙醇（211^)與水（111^)中之 0309-81 (240 mg, 0. 5 mmol) ' 01 07-3 ( 1 35 mg, 0. 55 mmol) ' NaHCOs (126 mg, 1·5 mmol)、與雙（三苯膦）氣化鈀（Π)(18 mg，0.025 mmol)製備標題化合物0310-81 (200 mg，71%)為白色固 體。LCMS: 555 [M+1 ] + ;沱 NMR (400 MHz，DMSO-A) J 1. 23 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 3. 95 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.33 (d, /= 15.6 Hz, 1H), 6.86 (d, / = 8. 8 Hz, 2H), 7. 46 (m, 1H), 7. 54 (m, 4H), 7. 66 (d, J= 8.0 Hz , 1H), 8.21 (d, J= 7.2 Hz , 1H), 8.87 ® (s, 1H), 13.21(s, 1H). 步驟 33c: (E)-3-(4-(((2-(lH-吲唑-4-基）-4-嗎琳噻吩 [3, 2-d]»密咬_6-基）甲基）（甲基）胺基）苯基）一 N-經基丙埽 醯胺（化合物 81) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自〇 310 - 81 (250 mg，0.45 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（2〇〇inL) 製備標題化合物81(24mg，l〇%)為一淡黃色固體。m.p. 188-1 90 °C. LCMS： 542 [Μ+1] + ; Ή NMR (400 MHz, MSO-dO . ^ 3.14 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 3.95 (in, 4H), 197 201030009 4.98 (s, 2H), 6.21 (d, /= 15.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, /= 15.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.46 (t, /= 7.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.66 (d, /= 8.0 Hz , 1H), 8.21 (d, J= 7.2 Hz , 1H), 8.34 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 13.23 (s, 1H). 實施例 34: (2-(((2-(3- 乙醯胺基苯基 (acetamidopheny 1 ))-4 -嗎琳嗔吩[3,2-d],咬-6-基）甲 基）（甲基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺（化合物 107) 之製備 步驟34a: N-(3-溴苯基）乙醯胺（化合物060卜107) 將於 CH2CI2 (50 mL)中之 3-溴苯胺（3-bromoaniline) (6.3 g，63.7 mmol)的溶液加入乙酿氯（3.75 g，47.7 mmol) 與TEA (7. 4 g，73. 4 mmol)於0 °C，攪拌2小時。混合物 以水、鹽水清洗，以Na2S〇4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮 以產生標題化合物 〇60卜107 (7.8 g，99.3%)為一褐色 固體。LCMS: 215 [M+l]+. 4 丽R (400 MHz, DMS0-Α) Θ 2.05 (s, 3H), 7.22 (m, 2H), 7.46 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 7. 95 (s，1H)，10. 11 (s，1H)。 步驟 34b: N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噁硼烷-2-基） 苯基）乙稀胺（acetamide)(化合物 0602-1 07) 將於二噁烷（100 mL)中之化合物 060卜107 (2.5 g， 11.6 mmol)與溴雙戊醯二硼（4.4g，17.5 mmol)的溶液加 入醋酸钟（3.4 g，35 mmol)與 PdCl2(dppf)2 (0.95 g，1·ι 198 201030009 mmol )。將混合物以氮氣排除空氣且加熱於85^整夜。將 反應混合物於減壓下濃縮以獲得未加工之產物，其藉由管 柱色層分析（乙酸乙酯於石油醚，15% v/v)純化以產生化 合物 0602-107 (1.55 g, 51%)為一粉紅色固體。[CMS: 262 [Μ+1] + ·NMR (400 MHz，DMS0-A)汐 1.29 (s，12H)，
2.03 (s, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.31 (d, /= 2.0 Hz 1H), 7.73 (d, / = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, / = 1.6 Hz, 1H), 9_ 93 (s, 1H)。 步驟34c:乙基2-(((2-(3 -乙醯胺基苯基）-4 -嗎琳嗟吩 [3，2-d]嘴咬-6-基）甲基）（甲基）胺基）喊咬-5-魏酸鹽（化 合物 0603-107) 使用相似於化合物0310-76 (實施例30)之步驟自於 甲苯 （2· 5 mL)、乙醇 （1. 6 mL)與水 （〇. 7 mL)中之 0504-54 (130 mg， 0.30 mmol) 、 0602-107 (84 mg， 0.7 mmol )、碳酸氫鈉 （74 mg，0. 88 mmol)與雙（三苯膦）氣化 〇 鈀（I 1)(12 mg，0. 014 mmol)製備標題化合物，0603-1 07 (160 mg, 99%)為一灰色固體。LCMS: 548 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz，DMS0-A):汐 1.31 (t, /= 6.8 Hz, 3H)，2.07 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 3.77 (t, /= 5.2 Hz, 4H), 3.94 (t, /= 5.2 Hz, 4H), 4.29 (q, /= 7.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.39 (t, /= 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.82 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, /= 8.8 Hz, 1H), 8.52 (s，1H)，8. 89 (s，2H)，10. 08 (s, 1H)。 步驟34d: 2-(((2-(3-乙酿胺基苯基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d] 199 201030009 ㈣—6-基）甲基）（甲基）胺基）_N_經基喷咬_5_叛醯胺（化 合物107) 使用相似於化合物3(實施例丨）之步驟自〇6〇3_1〇7 (130mg，〇.23襲〇1)與新鮮配製之羥胺曱醇溶液（4〇mL) 製備標題化合物107 (64呢，50%)為一白色固體am p_ 183-185 c. LCMS: 535 [M+l] + ;沱 NMR (4〇〇 MHz， DMSO-c/O：. ^ 2.07 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.77 (t, J =4.0 Hz, 4H), 3.94 (t, /= 4.0 Hz, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.39 (t, /= 8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.82 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, / =8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), B. 75 (s，2H)，9.07 (s，1H), 10.08 (s，1H), 11.13 (s，ih). 實施例35:之製備2-(((2-(3-(二甲基胺基）苯基）-4_嗎 啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（曱基）胺基）_N-羥基喷咬 -5-羧醯胺（化合物 1〇8) 步驟35a:乙基6-(2 -氣嗎琳嘆吩[3，2-d]濟咬 -6-基胺基）己酸鹽（化合物 0602-108) 使用相似於化合物 0602-1 07 (實施例 34)之步驟自 3-溴-N，N-二甲笨胺（600 mg，3. 0 mmol)、溴雙戊醯二蝴 (1.14 g，4· 5 mmol)、醋酸钟（882 g，9· 0 mmol)，與 PdC12(dppf)2 製備標題化合物，0602-1 08 (600 mg，8〇%) 為油狀物（245 mg，〇.3 mmol)。LCMS: 248 [M+l]+. j nmr (400 MHz, DMSO-c/e) ^ 1. 34 (s, 12H), 2. 97 (s, 6H), 7 lg (m, 2H), 7.26 (m 2H). 步驟35b:乙基2-(((2-(3-(二甲基胺基）苯基）~4、嗎琳 200 201030009 噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5-綾酸鹽 (化合物 0603-1 08) 使用相似於化合物 0603-1 07 (實施例 30)之步驟自 於甲苯（4 1111<)、乙醇（2 1111^)與水（1111[)中之 4-54 (224 mg, 0. 5 mmol) ' 0602-108 (490 mg, 2. 0 mmol) ' NaHCOs (126 mg，1·5 mmol)與雙（三苯膦）氯化鈀（11)(18 mg，0.025 mmol)製備標題化合物0603-108 (245 mg，91%)為一白色 固體。LCMS: 534 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-A): / 響 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 4.28 (q, / = 6. 8 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.28 (t, /= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.71 (d, /= 7.2 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 8· 79 (s, 1H)。 步驟 35c: 2-(((2-(3-(二甲基胺基）苯基）-4-嗎啉噻吩 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧 G 醯胺（化合物ι〇8) 使用相似於化合物 3 (實施例1)之步驟自0603-108 (WOmg，0.23 mmol)與新鮮配製之羥胺曱醇溶液（20 mL) 製備標題化合物1 08 (35 mg，15%)為一黃色固體。m.p. ^2-175 °C . LCMS: 521 [M+l] + ; lE NMR (400 MHz, DMSO-i/e) ^ 2.96 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.91 (m, 4H)，5.19 (s，2H), 6.84 (m，1H)，7.27 (t，/= 8.0 Hz, 1H)，7.46 (s，1H)，7.70 (d，/= 7.2 Hz，1H)，7.75 (br s，1H)，8.74 (s，1H)，9.11 (br s，1H)，11.16 (br s， 201 201030009 1H). 實施例 36: N-羥基-2-(甲基（（4-嗎啉-2-(吡啶-3-基）噻 吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）胺基）嘧啶-5-羧醯胺（化合物 109)之製備 步驟 36a:乙基 2-(曱基（（4-嗎啉-2-(吡啶-3-基）噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）曱基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽（化合物 0603-109) 使用相似於化合物 0603-1 07 (實施例 30)之步驟自 於甲苯 （2.5 mL)、乙醇 （1.6 mL)與水 （0·7 mL)中之 0504-54 (135 mg, 0.30 mmol), 3-pyridyl·酸（41 mg, 0·60ππηο1)，NaHC〇3(76mg, 0.9〇111111〇1)與？(1((1?卩〇2。12(11 mg，0.015 mmol)製備標題化合物，0603-109 (140 mg，94%) 為一黃色固體。LCMS: 492 [M+l]+. WNMR (400 MHz, DMSO-A) ^ 1.30 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.76 (in, 4H), 3.95 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 7.53 (m, 2H), 8.66 (m，2H)，8. 88 (s，2H)，9. 51 (s, 1H)。 步驟36b: N-羥基-2-(甲基（（4-嗎啉-2-(吡啶-3-基）隹吩 [3，2-d]痛咬-6-基）甲基）胺基）痛唆-5-叛醯胺（化合物 109) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0603-109 (70 mg，0.14 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（1〇 mL) 製備標題化合物1 09 (30 mg，44%)為一黃色固體。mp: 160-164 °C. LCMS: 479 [M+l]+. 'H NMR (4〇〇 MHz, DMSO-A).汐 3.24 (s，3H)，3.77 (s，4H)，3.94 (s，4H)， 201030009 5.21 (s, 2Η), 7.52 (m, 2H), 8.67 (in, 2H), 8.76 (s, 2H), 9. 09 (s, 1H), 9. 52 (s, 1H), 11.15 (s, H). 實施例 37: 2-(((2-(6 -胺基°比咬-3 -基）-4 -嗎琳嗟吩 [3，2-d]嘧啶-6-基）曱基）（甲基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧 醯胺（化合物110)之製備 步驟 37a: 5-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二噁硼烷 (dioxaborolan)-2-基）β 比咬-2-胺（化合物 0602-110) 使用相似於化合物 0602-107 (實施例 34)之步驟自 ❹ 2 -胺基-5-漠D比咬 （1.73 g，10 mmo 1)、溴雙戊醯二碼 (3. 81 g， 15 mmol)、醋酸鉀（3 g， 30 mmol)，與 PdCl2(dppf)2 製備標題化合物，0602-1 10 (500 mg, 23%) 為一油狀物。LCMS: 221 [M+l]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-仏） β 1.25 (s，12H)，6.30 (s，2H)，6.39 (d，/= 8.0 Hz, 1H)，7·54 (d，/= 10.0 Hz，1H)，8.16 (s, 1H)。 步驟37b··乙基2-(((2-(6-胺基吡啶-3-基）-4-嗎啉噻 Φ 吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽 (化合物 0603-1 10) 使用相似於化合物 0603-107 (實施例 30)之步驟自 於甲苯（8 mL)、乙醇（5 mL)與水（2 mL)中之0602-1 1 0 (300 mg, 0. 67 mmol) ' 0504-54 (1 76 mg, 0. 8 mmol) ' NaHC〇3 (172 mg，2mmol)與雙（三苯膦）氣化鈀（n)(23 mg，0.0335 mmol)製備標題化合物，0603-1 10 (200 mg，59%)為一白 色固體。LCMS·· 507 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz，DMS0-A): ό- 1.29 (t, /= 6.8 Hz, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.81 (m, 203 201030009 4H)，3. 95 (m，4H)，4. 28 (m，2H)，5. 24 (s，2H)，6. 42 ' (s, 2H), 6.56(d, / = 8.8 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 8. 327 (d, /= 8.8 Ηζ,ΙΗ), 8.81 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), a. 69 (s, 1H). 步驟 37c : 2-( ((2-(6-胺基吡啶_3_基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（曱基）胺基）—N-羥基嘧啶-5_羧 醯胺（化合物11 〇) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0603-1 10 (200 mg，0.4 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（20 mL) 製備標題化合物110(25 mg, 13%)為一黃色固體。 175-181 °c . LCMS: 494 [M+l] + ; !H NMR (400 MHz, DMSO-i/e) ^ 3.29 (s, 3H), 3.81 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 6.42 (s, 2H), 6.56 (d, / = 8. 8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.327 (d, /= 8.8 Hz, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 9. 13 (s, 1H), 11. 195 (s, 1H). 實施例38:之製備2-(((2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎啉 ❿ 嗟吩[3,2-d]嘧啶-6-基）曱基）（甲基）胺基）-N-羥基嘧啶 -5 -羧醯胺（化合物U5) 步驟38a: 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基）嘧 咬-2-胺（化合物0602-115) 使用相似於化合物〇6〇2-i〇7(實施例34)之步驟自2-胺基-5-溴嘧啶（865 mg，5.0 mmol)與溴雙戊醯二硼（2.54 g，10 mmo 1)、醋酸卸（i.47g，15 mmo 1) ’ 與 PdCl2(dppf)2 (204 mg，〇· 25 mmol)製備標題化合物，0602-1 1 5 (120 mg， 204 201030009 11%)為一油狀物。LCMS: 222 [M+l]+. ^ NMR (400 MHz, DMSO-仏）d 1.26 (s，12H)，7.04 (s，2H)，8.37 (s，2H)。 步驟38b:乙基2-(((2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎啉噻 吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽 (化合物 0603-1 1 5) 使用相似於化合物 0603-107 (實施例 30)之步驟自 於甲苯（8 mL)、乙醇（5 mL)與水（2 mL)中之0602-115 (120 mg, 0.54 mmol) ' 0504-54 (200 mg, 0.45 mmol) ' 擊
NaHC〇3 (114 mg, 1. 35 mmol) ’ 與雙（三苯膦）氣化鈀（i 1)(16 mg，0· 0225 mmol)製備標題化合物，0603-1 1 5 ( 1 10 mg，51%) 為一白色固體。LCMS: 508 [M+l ] + ; 4 NMR (400 MHz, DMS0-心） ^ 1.39 (t, /= 6.8 Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.89 (m, 4H), 4.02 (m, 4H), 4.36 (q, /= 6.8 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 9.31 (s，2H)。 ❹ 步驟 38c: 2-(((2-(2-胺基鳴咬-5-基）-4-嗎琳嗟吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧 醯胺（化合物 115) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0603-115 (110 mg, 0. 2 mmol)與新鮮配製之羥胺曱醇溶液（2〇 mL)The 標題化合物 115 (25 mg，23 %)為一黃色固體。m.p. 175-181 °C . LCMS: 495 [M+l] + ; !H NMR (400 MHz, DMSO-^b) ^ 3.21 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 7.13 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 9.02 205 201030009 (br s，1H)，9. 10 (s，2H)，ii. 13 (br· s，1H)，. 實施例39: N-羥基-2-(甲基（（2-(2-(曱基胺基）嘧啶-5-基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）胺基）嘧啶-5-羧 醯胺（化合物116)之製備 步驟39&:5-溴_^}-曱基嘧啶-2-胺（化合物〇60；1-116)與 5-溴-N，N-二甲基嘧啶-2-胺（化合物060 1 _117) 將 5-漠’咬-2-胺（3.48 g，20 mmol)與 DMF (20 mL) 之混合物冷卻至Ot。將混合物加入NaH (60%，1.44 g，36 !^〇〇。於 15 分鐘後’加入碘甲烷（i〇d〇methane) (5mL，8〇 mmol)並攪拌於〇。(： ’ 〇 5小時且將混合物加熱至室溫以額 外的4小時。加入水（3〇社）且以乙酸乙酯 萃取。將經結合之有機層以鹽水清洗，以Na2S〇4乾燥，濃 縮並藉由經由石夕膠之管柱色層分析（乙酸乙酯於石油醚中， 10/g v/v)純化以產生兩個化合物：化合物〇6〇1_116 (〇. 76 g’ 20%)為一白色固體，LCMS: 190 [M+2] + ; 】HNMR (400 MHz, DMSO-^) ^ 2.75 (d, / = 4. 8 Hz, 3H), 7.35 (d，/ = 4·0 Hz’ 1H)，8 34 (s, 2H);化合物 〇6〇1_117 (1.96 g，49%)為一黃色固體，LCMS: 202 [M+l] + ; INMR (400 MHz，DMSO-A) e 3 12 (s，6H)，8 43 (s，2H)。 步驟39b·· N-甲基-5〜（4,4,55_四甲基-1，3,2_二噁硼烷 -2-基）嘴交-2-胺（化合物〇6〇21⑻ 使用相似於化合物0602-1 07 (實施例34)之步驟自 5 /臭N甲基’咬-2-胺（0.56 g，3 mmol )、溴雙戊酿二棚 (1. 14 g, 4. 5 mmol)、醋酸奸（〇_ 88 g，9 mmol)，與 206 201030009 • PcKdppf )2C1 2 (490 mg，0· 6 mmol)製備標題化合物， 0602-1 1 6 (350 mg, 50%)為黃色固體。LCMS: 236 [M + l] + ; 'HNMR (400 MHz, MSO-de) ό 1.27 (s, 12H), 2.82 (d, J =4.8 Hz, 3H), 7.47 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.45 (m, 1H) ° 步驟 39c:乙基 2-(曱基（（2-(2-(曱基胺基）嘧啶-5-基）-4 -嗔淋嗟吩[3, 2-d]鳴咬-6-基）甲基）胺基）嘲咬-5-緩 I 酸鹽（化合物0603-1 1 6) 使用相似於化合物 0603-107 (實施例 30)之步驟自 於甲苯 （2. 5 mL)、乙醇 （1. 6 mL)與水 （0. 7 mL)中之 0504-54 (135 mg，0· 30 _1)、0602-1 16 (106 mg，〇. 45 mmol)、NaHCCh (76 mg，0. 90 mmol)與 Pd(dppf)2Cl2 (11 mg， 0. 015 mmol)製備標題化合物，0603-1 16 (100 mg，64%)為 一黃色固體。LCMS: 522 [Μ + 1Γ; WNMR (400 MHz，CDC13) ^ 1.39 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 3.09 (d, J= 5.2 Hz, 3H), O 3.31 (s, 3H), 3.85 (t, / = 4. 8 Hz, 4H), 3.98 (t, / = 4.8 Hz, 4H), 4.36 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.47 (d, /= 4.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 9.26 (s, 2H)。 步驟 39d: N-羥基-2-(甲基（（2-(2-(甲基胺基）嘧啶-5-基）-4-嗎琳嗟吩[3, 2-d]嘴咬-6-基）曱基）胺基）啦咬-5-叛 醯胺（化合物116) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0603-116 (96 mg, 0.13 mmol)與新鮮配製之羥胺曱醇溶液（5 mL) 207 201030009 製備標題化合物116 (50 mg，54%)為一黃色固體。m. p.: 183-187 °C . LCMS: 509 [M + l] + ; 'HNMR (400 MHz, DMSO-^) δ 2.88 (d, /= 4.4 Hz, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.74 (s, 4H), 3.90 (s, 4H), 5.19 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.55 (d, /= 4.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 9.13 (m, 2H), 11_ 13 (s，1H)。 實施例40: 2-(((2-(2-(二甲基胺基）嘧啶-5-基）-4_嗎琳 °塞吩[3,2-d]嘧咬-6-基）曱基）（甲基）胺基）-N-經基嘧咬 -5-羧醯胺（化合物117)之製備 步驟 40a: N，N-二甲基-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二噪 硼烷-2-基）嘧啶-2-胺（化合物0602-1 17) 使用相似於化合物0602-107 (實施例34)之步驟自 5-溴-N，N-二甲基嘧啶-2-胺（0. 61 g，3 mmol)、溴雙戊酿 二硼（1_ 14 g，4. 5 mmol)、醋酸鉀（〇.88g，9 mmol)， 與 Pd(dppi)2Cl 2 (490 mg，0_6 mmol)製備標題化合物， 0602-1 17 ( 1 94 mg，26%)為黃色固體。LCMS: 168 [M-81 ] + ; WNMR (400 MHz, DMS0-A) β 1.27 (s，12H)，3.14 (s，6H)， 8·47 (s， 2Η)。 步驟 40b:乙基 2-(((2-(2-(二曱基胺基）嘧咬_5_ 基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）喷 啶-5-羧酸鹽（0603-1 1 7) 使用相似於化合物0603-1 07 (實施例30)之步驟自 於甲苯（2_5mL)、乙醇（1.6mL)與水（0.7mL)中之 0504-54 (135 mg， 0.30 mmol) 、 0602-117 (112 mg， 〇.45 208 201030009 ，- mmol)、NaHC〇3 (76 mg，0. 90 mmol)與 Pd(dppf)2Cl2 (11 mg， 0.015 mmol)製備標題化合物，〇6〇3_in (1〇〇 呢，64%) 為一黃色固體。LCMS: 536 [M+l] + ; WNMR (400 MHz，CDC13) ^ 1.38 (t, J= 7>2 Hz, 3H), 2.37 (s, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.83 (t, /= 4.8 Hz, 4H), 3.97 (t, /= 4.8 Hz, 4H)，4.36 (q, /= 7.2 Hz, 2H)，5.18 (s, 2H), 7.35 (s, 1H)，8. 93 (s，2H)，9. 30 (s，2H)。 ❹ 步驟40c: 2-(((2-(2-(二甲基胺基）嘴咬-5-基）-4 -嗎淋 嗟吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）-N-羥基嘧啶 -5-羧醯胺（化合物117) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0603-1 17 (93 mg，0.17 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（5 mL) 製備標題化合物117 (60 mg，66°/。）為一黃色固體。m. p.: 200-206 °C. LCMS: 523 [M+l] + ； 'HNMR (400 MHz, DMSO-^) ^ 3.18 (d, /= 8.8 Hz, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.74 (d, Φ / = 4. 8 Hz, 4H), 3. 90 (d, / = 4. 4 Hz, 4H), 5. 17 (s, 2H)，7.39 (s, 1H)，8.75 (s, 2H), 9.19 (s，2H)。 實施例 41: N-羥基-2-(甲基（（4-嗎啉-2-(嘧啶-5-基）噻 吩[3，2-(1]°¾咬_6-基）甲基）胺基）鳴咬-5-叛醯胺（化合物 119)之製備 步驟 41a··乙基 2-(曱基（（4-嗎啉-2-(嘧啶-5-基）噻吩 [3，2-d]嘴咬-6-基）甲基）胺基）嘴咬-5-叛酸鹽（化合物 0603-119) 使用相似於化合物 0603-107 (實施例 30)之步驟自 209 201030009 於甲苯（8 mL)、乙醇（5 mL)與水（3 mL)中之0504-54 ’ (314mg，0.7mm〇1)、嘧啶 _2-基硼酸（i75mg，14關〇1)、
NaHCOs (n6mg，丽ol)與雙（三苯膦）氣化鈀（n)(24mg， 0. 03 mmol)製備標題化合物，〇6〇3_119為一白色固體。lcms: 493 [M+l] + ； ^ NMR (400 MHz, DMSO-^e)： ^ 1.35 (t> j =7.2 Hz, 3H), 3.31 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 4.33 (q, / = 6. 8 Hz, 2H), 5.28 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.47(s, 0. 5H), 7. 59 (s, 〇. 5H), 8. 53 (s, 0.5H), 8.92 (d, /= 6.0 Hz, 2H), 9.34 (s, 0. 5H), 9.67 ❹ (s, 1H)。 步驟41b: N -經基- 2- (甲基（（4 -嗎琳- 2- (嘴咬—5 —基）嘆吩 [3，2_d]嘯咬-6-基）甲基）胺基）痛咬-5-叛酿胺（化合物 119) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自〇 6 0 3 -1 19 (150 mg，〇·3 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液 （5 mL) 製備標題化合物119 (60 mg, 40%)為一白色固體。m.p. 0 1 59-160 °C . LCMS: 480 [Μ+1] + ; Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/e) ^ 3.40 (s, 3H), 3.92 (m, 4H), 4.13 (m, 4H), 5.19 (s, 2H)，6.84 (m，1H)，7.27 (t，/= 8.0 Hz，1H)，7.46 (s， 1H), 7.70 (d, /= 7.2 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 8.74 (s，1H), 9·ιι (br s，1H)，11.16 (br s，1H)。 實施例42: N-羥基-2-(曱基（（2-(2-甲基嘧啶-5-基）—4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）胺基）嘧啶-5-羧醯胺 (化合物120)之製備 210 201030009 - 步驟42a: 5-溴-2-甲基嘧咬（化合物οβορυο) 將納（356 mg, 15.5 mmol)小心地加乙醇（5.9 mL)以 製備於乙醇中乙氧鈉（sodium ethoxide)溶液。將上述新鮮 配製之於乙醇溶液（3. 5 mL)中之乙氧鈉加至一氫氣化乙 脒（acetamidine hydrochloride)之經攪拌的懸浮液（〇 91 g, 9. 69 mmol)。將混合物加熱至50。(：，之後將熱浴移除 且一滴滴加入一於乙醇中之黏溴酸（mucobr〇mic acid)的 ❿ 溶液（1 g，3. 87 mmol)於一維持固定溫度之速率，之後夠 更加入於乙醇溶液（2 mL)中乙氧鈉。於冷卻後，將混合物 過濾且蒸發至一殘餘物其與鹽酸（2 Μ X 2.4 mL)激烈搖 動。將褐色沈澱物過濾並以冷水清洗，之後凍乾以產生5_ 溴-2-甲基嘯咬-4-羧酸（350 mg, 42%)為一褐色固體。 LCMS: 218 [M+l]+, 'H NMR (400 MHz, DMSO-^e)： ^ 2.62 (s, 3H), 9. 03 (s，1H)。 將於二甲笨（5 mL)中之化合物5-溴-2-甲基嘧啶-4-_ 綾酸（350 mg，1.6 mmo 1)的混合物回流2小時。於冷卻後， 將混合物直接提供至矽管柱，其以石油醚，之後於石油醚 中之乙酸乙酯（5% v/v)沖提以產生化合物060卜120 (170 mg，61%)為一白色固體。LCMS: 173 [M+l]+，4 NMR (400 MHz, DMS0-A): Θ 2.59 (s，3H), 8.87 (s，2H)。 步驟 42b: 2-曱基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷 -2-基）嘧啶（化合物0602-120) 使用相似於化合物 0602-107 (實施例 34)之步驟自 060卜120 (150 mg，0.87 mmol)、溴雙戊醯二硼（331 mg， 211 201030009 1. 3 mmol )、PdCl2(dppf )2 (21 mg，0. 026 mmol )與經乾燥 之醋酸If (256 mg，2.62mmol)製備標題化合物，0602-120 (100 mg，52%)為一黃色油狀物。LCMS: 221 [M+l] + ; 'H NMR (400 MHz, DMSO-c/e): ά 1.32 (s, 12H), 2.64 (s, 3H), 8. 81 (s，2H)。 步驟42c:乙基2-(曱基（（2-(2-甲基嘧啶-5-基）-4〜嗎 啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）曱基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽 (化合物 0603-120) 使用相似於化合物 0603-107 (實施例 30)之步驟自 於曱笨（8 mL)、乙醇（5mL)與水（2 mL)中之0504-54 (250 mg, 0. 56 mmol)、0602-1 20 (880 mg, 4 mmol)、碳 酸氫鈉（168mg，2mmol)，與雙（三苯膦）氣化鈀（II)(23mg, 0.03 mmol)製備標題化合物，0603-120 (210 mg, 74%)為 一灰白色固體。LCMS: 507 [M+l ] + ; 4 NMR (400 MHz, CDC13): ^ 1.31 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3. 79 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3. 94 (t, / = 4. 4 Hz, 4H)，4.29 (q，/= 7.2 Hz，2H)，5.14 (s，2H)，7.32 (s， 1H)，8. 86 (s，2H)，9. 48 (s，2H)。 步驟42d: N-羥基-2-(甲基（（2-(2-曱基嘧啶-5-基）-4-嗎 琳嗟吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）胺基）嘧啶-5-羧醯胺（化 合物 120) 使用相似於化合物化合物 3 (實施例 1)之步驟自 0603-120 (210 mg，0.41 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶 液（5mL)製備標題化合物12〇(15()ing，73%)為一白色 212 201030009 固體。m.p. 184-186 °C. LCMS: 494 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-i/e): δ 2.69 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.76 (t, /= 4.4 Hz, 4H), 3.94 (t, / = 4. 4 Hz, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 9.9.48 (s，2H)，11. 14 (s，1H)。 實施例 43: 2-(((2-(2-乙基嘴咬-5~基）-4 -嗎琳嚷吩 [3, 2-d]嘧咬-6-基）曱基）（甲基）胺基）-N-羥基嘧咬-5-羧 赢 醯胺（化合物121)之製備 Ό 步驟43a: 5-溴-2-乙基嘧啶（〇60卜121) 在將丙腈（propionitrile) (38 g，0.69 mol)溶於無 水乙醇（100 mL)後’使HC1冒泡於〇 °C，4小時將混合物 授拌整夜於室溫且於真空中移除過量之HC1氣體與乙醇。 將趟（100 mL)將入且將固體物質過濾並以醚（丨00清 洗。將固體乾燥且之後溶於乙醇（1〇〇 mL)中之且將NH3氣 體冒泡於其中於〇 t：，丨小時。將溶液過濾且將濾出液濃 ❹縮至原體積的一半，將固體濾除。將因此獲得之固體物質 再次濾、除且將濾出液濃縮以產生丙脒鹽酸鹽 (Propionimidamidehydrochloride)(34g，45%)為一白 色固體 ° GCMS: 71 [M-l]+，NMR (400 MHz，DMS0-A): π 1·17 (t, J= 7 6 Ηζ> 3Η), 2.40 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 8. 79 (s，2H)，9· 〇9 (s，2H)。 將納（356 mg，15.5 mmol)小心加至乙醇（5.9 mL) 以製備於乙醇中之乙氧鈉溶液。將上述新鮮配製之乙醇溶 液（3.5 mL)加至一經攪拌之丙脒鹽酸鹽（1〇5 g，9.69 213 201030009 mmol)懸洋液。將混合物加熱至55t之後移除熱水浴且— . 滴滴加入於乙醇中之黏溴酸的溶液（1 g, 3 87關〇1)以— 維持固疋溫度之速率然後一額外之乙氧鈉溶液（2 mL )。之 後冷卻，將混合物過濾且蒸發至一殘餘物其以鹽酸（2 Μ χ 2 · 4 mL )激烈搖動。將褐色沈殿物濾除且以冷水清洗，之後 東乾以產生5-溴-2-乙基嘧啶-4-羧酸（33〇nig，37%)為 一黃色固體.LCMS: 231 [M+l]+，4 NMR (400 MHz, DMS0-A): δ 1.25 (t, /= 7.6 Hz, 3H), 2.88 (q, /= 7.6 Hz, 2H), 9· 05 (s，1H)。 鲁 將於二甲笨（50 mL)中之5-溴-2-乙基嘧啶-4-羧酸 (5. 6 g，24. 3 mmol)混合物回流2小時。在冷卻後，將混 合物直接提供至一矽管柱，其以石油醚，之後於石油醚（5%) 中之乙酸乙酯沖提以產生化合物060卜121 (1.7g，38%) 為一黃色液體。H NMR (400 MHz，DMS0-A): 1. 26 (t，/ = 7. 6 Hz，3H)，2·87 (q，/ = 7. 6 Hz，2H)，8· 90 (s，2H)。 步驟 43b: 2 -乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2 -二°惡爛娱； ❿ -2-基）嘧啶（化合物 0602-121 ) 使用相似於化合物 0602-1 07 (實施例 34)之步驟自 0601-121 (1.7 g，9.1 mmol)、雙戊醯二硼（3.5g，13.6 mmol)，PdCl2(dppf)2 (222 mg，0.27 mmol)與醋酸鉀（2.7 g，27mmol)製備標題化合物，602-121(未加工3.7g)為 一黃色油狀物。LCMS: 235 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-^/e): ό 1. 27 (t, / = 7. 6 Hz, 3H), 1. 32 (s, 12H), 2.91 (q，/= 7.6 Hz’ 2H)，8.84 (s, 2H)。 214 201030009 步驟43c:乙基2-(((2-(2-乙基嘧啶-5-基）-4-嗎啉噻 吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5_羧酸鹽 (化合物 0603-121 ) 使用相似於0603-1 07 (實施例 30)之步驟自於甲苯 (8 mL)、醇（5mL)與水（2 mL)中之 0504-54 (250 mg, 0. 56 mmol )、602-121 (3· 7 g，crude)、酸氫鈉（168 mg，2 mmol) 與雙（三苯膦）氣化鈀（II)(23 mg，0.03 mmol)製備標題化 合物 ’ 603-121 (120 mg, 41%)為一黃色固體。LCMS: 521 [M+l] + ; 'H NMR (400 MHz, CDCla): δ 1.29-1.36 (m, 6H), 3.00 (q, / =8 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.79 (t, /= 4.4 Hz, 4H), 3.94 (t, /= 4.4 Hz, 4H), 4.29 (q, / = 7. 2 Hz，2H), 5.14 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 9.51(s， 2H)。 步驟43d: N-羥基-2-(甲基（（2-(2-甲基嘧啶-5 一基）-4-嗎 琳嘆吩[3, 2-d]鳴咬-6-基）甲基）胺基）,嚏-5-羧醢胺（化 〇 合物1 21) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0603-1 21 (120 mg，0.23 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（8 mL) 製備標題化合物121 (66 mg, 56%)為一白色固體。m.p. 153-156 °c · LCMS: 508 [M+l] + ;NMR (400 MHz，DMS0-A): ^ !-32 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 2.97 (q, /= 7. 2 Hz, 2H), 3·24 (s, 3H), 3.76 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.95 (t, / = 4·4 Hz, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9· 06 (s, 1H), 9. 52 (s, 2H), 11. 13 (s, 1H). 215 201030009 實施例44: 2-(((2-(2-胺基-4-甲基嘧啶-5-基）-4-嗎啉 售吩[3,2-d]嘧啶-6-基）曱基）（甲基）胺基）-N-羥基嘧啶 -5-羧醯胺（化合物125)之製備 步驟44a: 5-溴-4-甲基嘧啶-2-胺（化合物0601-125) 將於三氣甲烷（1〇〇 mL)中之2-胺基-4-甲基嘧啶 (4.0 g，36.7 mmol)、NBS (7.18 g，40.3 mmol)的混合 物攪拌2小時於室溫，之後於真空中移除溶劑。加入水 (100 mL)且攪拌30分鐘於室溫，過濾。將固體以水清洗且 乾燥以得到化合物〇6〇卜125 (6.3 g，91%)為一白色固 體。LCMS: 188 [Μ+1Γ, 4 NMR (400 MHz，DMS0-A) Θ 2. 32 (s，3Η)，6. 79 (s，2Η)，8. 21 (s，1Η)。 步驟44b: 4-曱基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噁硼烷 -2-基）嘧啶-2-胺（化合物0602-125) 使用相似於化合物 0602-107 (實施例 34)之步驟自 0601-125 (500 mg, 2.66 mmol)、漠雙戊醯二蝴（1.01 g, 4. 0 mmol)、PdCl2(dppf)2 (217.2 mg, 0.27 mmol)、醋酸 鉀（783 mg，7.98 mmol)製備標題化合物，0602-1 25 (430 mg，69%)為一灰色固體化合物 0602-1 07 (實施例 34)。 LCMS: 236 [M+l]+, !H NMR (400 MHz, DMSO-ofe； ^ 1. 27 (s, 12H), 2.37 (s, 3H)，6.89 (s，2H), 8.30 (s，1H)。 步驟 44c:乙基2-(((2_(2 -胺基-4_曱基n密咬_5-基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）曱基）（甲基）胺基）嘧啶-5-叛 酸鹽（化合物 0603-125) 使用相似於0603-1 07 (實施例 30)之步驟自於1,4- 216 201030009 : 二 °惡烧（5 mL)與水（1 mL)中之 0504-54 (376 mg，0. 84 mmol), 0602-1 25 ( 1 30 mg, 0.56 mmol), CsF (256 mg, 1.68 mmol)與雙（三苯膦）氣化鈀（11)(59 mg，0 084 mm〇1)製備 標題化合物’0603-1 25 ( 1 60 mg, 55%)為一白色固體。LCMS: 522 [M+l] + ; 4 匪R (400 MHz, CDCh): J 1.38 (d，/ = 7. 2 Hz, 3H), 2. 73 (s, 3H), 3. 31 (s, 3H), 3. 84 (m, 4H), 3.96 (m, 4H), 4.37 (q, J= 1.2 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), ❹ 5. 23 (s, 2H), 7. 35 (s，1H), 8. 89 (s，1H)，8. 93 (s, 2H)。 步驟44d: 2-(((2-(2-胺基-4-甲基嘧啶-5-基）-4-嗎啉噻 吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）-n-羥基嘧啶- 5-羧醯胺（化合物125) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0603-125 (150 mg，0.29 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（2〇 mL) 製備標題化合物125 (92 mg，62%)為一白色固體cm.p. 195-198 °c . LCMS: 509 [M + l] + ; 'H NMR (400 MHz, ❹ DMSO-A) . e 2.62 (s，3H)，3.23 (s，3H)，3.74 (m，4H)， 3.86 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 6.86 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 11.21 (s, 1H) ° 實施例45: N-羥基-2-(((2-(3-甲氧基苯基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）曱基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧醯胺（化 合物130)之製備 步驟45a: 2-(3-曱氧基苯基）-4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二 噁硼烷（化合物0602-130) 217 201030009 使用相似於0602-1 07 (實施例 34)之步驟自1-溴-甲 氧基苯（930 mg，5. 0 mmol)、溴雙戊醯二硼（2. 54 g，10 mmol)、醋酸斜（1.47 g，15 mmol)，與 PdCh(dppf)2 (204 mg，0.25 mmol)製備標題化合物，0602-130 (800 mg, 68%) 為一油狀物。LCMS: 235 [M+l]+. 4 NMR (400 MHz，DMSO-A) ^ 1.34 (s, 12H), 3.83 (s, 3H), 7.0 (d, / = 6. 4 Hz, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.41 (d, /= 5.6 Hz, 1H)。 步驟 45b:乙基 2-(((2-(3-曱氧基笨基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽（化 合物 0603-130) 使用相似於化合物 0603-107 (實施例 30)之步驟自 於曱苯（8mL)、乙醇（5mL)，與水（2mL)中之0602-130 (126 mg, 0.54 mmol), 0504-54 (200 mg, 0.45 mmol), NaHC〇3 (114 mg，1. 35 mmol)，與雙（三苯膦）氣化鈀（11)(16 mg, 0. 0225 mmol)製備標題化合物，0603-130 ( 120 mg, 51%) 為一白色固體。LCMS: 521 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-i/e): ^ 1.30 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3. 76 (m, 4H), 3. 83 (s, 3H), 3. 92 (m, 4H), 3. 94 (s, 2H), 4.29(q, /= 6.8 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.06 (d, / = 7.2 Hz 1H), 7.39 (t, /= 10.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.92 (s，1H)，7.99 (d，/ = 8 Hz，lH)，8.82 (s，1H)。 步驟45c: N-羥基-2-(((2-(3-曱氧基苯基）-4-嗎啉噻吩 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧醯胺（化 合物130) 218 201030009 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0603-130 摩 (110 mg，0.2 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（20 mL) 製備標題化合物130 (15 mg，15 %)為·—菱色固體。m.p. 179-181 °C . LCMS: 508 [M+l ]+; Ή NMR (400 MHz, MS0-d〇 d 3.23 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.93 (in, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.07 (d, /= 9.2 Hz, 1H), 7.39 (t, /= 10.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.0 (d, ©/ = 16. 4 Hz, 1H), 8. 75 (s, 2H), 9. 02 (br s, 1H), 11.14 (br s, 1H) o 實施例 46: N-羥基-2-(((2-(3-羥基苯基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2_d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧醯胺（化 合物132)之製備 步驟46a: 3_(4，4，5，5-四甲基-1，3，2 -二0惡棚炫-2_基）紛 (化合物 0602-132) 使用相似於化合物 0602-107 (實施例 34)之步驟自 φ 3-溴盼（700 mg, 4.0 mmol)、溴雙戊醯二领（1.5 g，6 mmol)、醋酸鉀（1.2 g，12 mmol)，與 PdC12(dppf)2 (163 mg，〇. 2 mmol)製備標題化合物，0602-132 (600 mg, 68%) 為一油狀物。LCMS: 221 [M+l]+. 1H NMR (400 MHz, CDCIO β 1.34 (s，12H)，5.37 (s，1H)，6.96 (d，/= 4.0 Hz, 1H)，7· 26 (m，2H)，7. 36 (d，/ = 7· 2 Hz, lH)。 步驟 46b:乙基 2-(((2-(3 -經基苯基）-4-嗎琳嗟吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）曱基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽（化 合物 0603-1 32) 219 201030009 使用相似於化合物 0603-1 07 (實施例 30)之步驟自 於甲苯（8 mL)、乙醇（5 mL)與水（2 mL)中之0602-132 (300 mg, 0.67 mmol), 0504-54 (176 mg, 0.8 mmol), NaHC〇3 (172 mg，2mmol)與雙（三苯膦）氣化鈀（11)(23 mg，0.0335 mmol)製備標題化合物，0603-132 (160 mg，47%)為一 白色固體。1^11^:507 [»!+1] + ;4關1?(400!^2，0肘50-£/6): df 1. 30 (t, / = 6. 8 Hz, 3H), 3. 27 (s, 3H), 3. 76 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 4.29 (q, / = 6. 8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.84 (d, /= 16.8 Hz, 2H), 7. 24 (t, / = 8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 8.88 (s, 2H), 9.49 (s, 1H). 步驟 46c: N-羥基-2-(((2-(3-羥基笨基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）曱基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧醯胺（化 合物132) 使用於相似於化合物 3 (實施例 1)之步驟自 0603-132 (160 mg，0.32 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶 液（20 mL)製備標題化合物 132 (53 mg, 34 %)為一黃色 固體。m.p. 175-181 LCMS: 494 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-i/e) δ 3.23 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 5. 19 (s, 2H), 6. 85 (d, / = 10. 4 Hz, 1H), 7. 24 (t, /= 6.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.74 (s, 2H), 9. 51 (br s, 1H). 實施例47·· 2-(((2-(3-胺基苯基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧 啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺（化合 物134)之製備 220 201030009 - 步驟 47a:乙基-2-(((2-(3-胺基苯基）-4-嗎琳嗟吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（曱基）胺基）嘧啶-5 —羧酸鹽（化 合物 0603-134) 將水性HC1溶液（6M，10 mL)加至於THF (10 mL)中 之 0603-107 (170 mg，0.31 mmol)的溶液於 50。(：且將混 合物於此溫度攪拌2小時。將反應混合物以飽和水性NaHCOs 中和且以乙酸乙酯進行萃取。將經分離之有機層以水、鹽 ❹ 水清洗，經由Na2S〇4乾燥、過濾，及在減壓下濃縮以產生 標題化合物0603-134 (130 mg，83%)為一白色固體。LCMS: 506 [M + l]+. ]H NMR (400 MHz, DMSO-^e) ^ 1.30 (t, / = 7.6 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3. 40(s, 2H), 3. 76 (t, / = 5.2 Hz, 4H), 3.93 (t, / = 4. 8 Hz, 4H), 7.89 (q, / = 7.6 Hz, 2H), 5.24(s, 1H), 6.79 (d, / = 7. 6 Hz, 1H), 7.19 (t, /= 8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.69 (d, / = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.88 (s, 1H). _ 步驟47b: 2-(((2-(3-胺基苯基）-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧 啶-6-基）甲基）（曱基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺（化合 物 134) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0603-134 (130 mg，0.25 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（4 mL) 製備標題化合物134 (35 mg，28%)為一白色固體。m. p. 1 79-182 °C . LCMS: 493 [M+l] + ; *H NMR (400 MHz, DMSO-i/e):. δ 3.24 (s, 3H), 3.77 (t, /= 4.0 Hz, 4H), 3.96 (t, J= 4.0 Hz, 4H), 5.22 (s, 2H), 6.98 (d, / = 221 201030009 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, /= 7.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.86 (d, / = 7. 6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 9. 07 (s, 1H), 11. 15 (s, 1H). 實施例 48: 2-(((2-(4-(胺基曱基）苯基）-4 -嗎淋嗔吩 [3,2-d]嘧啶-6-基）曱基）（甲基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧 醯胺（化合物135)之製備 步驟48a: N-(4-溴甲苯）乙烯胺（化合物0601-1 35) 將 CHsCOCl (555 mg, 7.02 mmol)加至於二氯曱烷（1〇 mL)中之4 -溴甲苯胺氣化氫的溶液（1.2 g，5.4 mmo 1)與 Et3N (5·5 g，54 mmol)於 0 °C且於 30°C 攪拌 2 小時。之 後將混合物濃縮且殘餘物溶解於CH2Ch (30 mL)中，以水 清洗，經由Na2S〇4乾燥且濃縮以獲得0601-1 35 ( 1. 3 g，100%) 為一黃色固體。LCMS: 228 [M+l]+，'H NMR (400 MHz， DMSO-i/e； δ 2.00 (s, 3H), 4.33 (d, / = 6. 4 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 步驟 48b: N-(4-(4, 4,5,5-四曱基-1,3,2-二噁硼烷-2-基）benzyl)乙烯胺（化合物0602-135) 使用相似於化合物 0602-1 07 (實施例 34)之步驟自 0601-135 (1.2 g, 5 mmol)、溴雙戊醯二硼（1_ 9 g, 7.5 mmol)、醋酸鉀（1. 47 g，15 mmol)，與 Pd(dppf)2Cl2 (41〇 mg，0.5 mmol)製備標題化合物，0602-135 (825 mg，60%) 為一黃色固體。LCMS: 276 [M+l]+，4 NMR (400 MHz, MSO-心） ^ 1.27 (s, 12H), 1.87 (s, 3H), 4.26 (d, /= 6.0 Hz, 222 201030009 .· 2H), 7. 25 (d, / = 8. 0 Hz, 2H), 7. 62 (d, / = 8 〇 jjz> 2H), 8. 36 (t, /=5.6 Hz, 1H). 步驟48c:甲基2-(((2-(4-(胺基曱基）笨基）__4_嗎啉噻 吩[3,2-d]°f咬-6-基）甲基）（甲基）胺基）喷咬_5_叛酸鹽 (化合物 0603-1 35) 將於甲苯（4mL)、乙醇（2mL)與水（〇.5mL)中之 化合物 0602-135 (200 mg, 0. 73 mmol)、0504-54 (261 mg, ⑩ 0.58 mmol)、NaHC〇3 (184 mg，2.2 mmol )與雙（三苯膦）氣 化鈀（11)(52 mg，0.073 mmo 1)的混合物以氮氣注滿且於微 波照射下加熱於13 0 C，2小時。將反應混合物分隔於二 乳甲烧與水之間’將有機層以鹽水清洗，經由Na2S04乾 燥，過濾且於真空中蒸發。將所產生殘餘物藉由管柱色層 分析（曱醇於二氣曱烷中，2-5% v/v)純化以產生乙基 2-(((2-(4-(乙醯胺曱基）苯基）-4-嗎琳噻吩[3, 2-d]嘧啶 -6-基）曱基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽（ 300 mg, 92%)為 ❿一白色固體。LCMS: 562 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz，DMS0-A): β 1.36 (m，3H)，1.96 (s，3H)，3.33 (s，3H)，3.83 (m， 4H)，3.94 (m，4H)，4.36 (m，4H)，5.29 (s，2H)，7.41 (d，/= 7·6 Hz, 2H)，7.54 (s，1H)，8.39 (d，/= 8.0 Hz, 2H), 8. 47 (m, ,1H), 8. 94 (s, 2H). 將上述乙基酯（250 mg, 0· 45 mmol)溶於THF (8 roL) 中，之後加入水性HC1溶液（6M，12 mL)且於85°C揀拌 12小時。之後將混合物以NaOH調整至pH 4於（TC，過慮 且以CHzCl2清洗以得到2-(((2-(4-(胺基甲基）苯基）-4一鳴 223 201030009 啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸 (200 mg, 91%)為一白色固體。將此固體直接使用於下個步 驟中而無近一步純化。LC-MS: 492 [M + l]+. 將上述酸（230 mg, 0.47 mmol 溶解於 MeOH (10mL)中。 將S0C12 (5 mL)加至上述溶液於0 °C，且授拌1·5小時 於回流溫度。之後將混合物濃縮、加水以飽和水性NaHC〇3 溶液調整至pH8 ’以ClhC 12萃取且於真空中蒸發以得到化 合物 0603-135 (210 mg，88%)為一黃色固體。LC-MS: 506 [Μ + 1Γ. 4 NMR (400 MHz，DMS0-A)汐 3. 28 (s，3H)，3. 83 (m, 9H), 3.97 (m, 4H), 5.20 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 8.34 (m, 2H), 8. 86 (m, 2H). 步驟48d: 2-(((2-(4-(胺基甲基）苯基）— 4_嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）_Ν_·基嘧啶_5_羧 醯胺（化合物 135) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自〇 6 0 3 -1 3 5 (200 mg，0.40 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（μ mL) 製備標題化合物135 (60 mg, 30 %)為一淡黃色固體。mp. 184-186 C. LCMS: 507 [M+l] + ； 'H NMR (4〇〇 MHz, MSO-A) . Θ 3.23 (s，3H)，3.76 (m，4H)，3.93 (m，6H)， 5. 20 (s, 2H), 7. 45 (s, 1H), 7. 49 (d, / = 8. 4 Hz, 2H), 8.36 (d, /= 8.0 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H). 實施例49 : 2-(((2-(3-(胺基甲基）苯基）_4-嗎啉噻吩 [3,2-d]嘧啶-6-基）曱基）（甲基）胺基）1_羥基嘧啶_5_緩 醯胺（化合物 137)之製備 224 201030009 : 步驟49a: N-(3->臭甲笨）乙缔胺（化合物〇6〇ι_ι37) 將 CH3C0C1 (555mg，7.02 mmol)加至於 CH2Cl2 (1〇 mL) 中之3-漠曱苯胺氣化氫（1.2g，5.4 mmol)與Et3N (5. 5 g，54 mmol)的溶液於0 °C且攪拌2小時於30 °c。之後 將混合物濃縮將混合物濃縮且將殘餘物溶解於Cfj2c 12中， 以水清洗，經由Na2S〇4乾燥，且濃縮以獲得〇 6 〇 1 -137 (1. 2 g，98%)為一黃色固體。LCMS: 228 [M+l]+. NMR (400 ❹ MHz， DMS0-A;汐 1. 88 (s， 3H)， 4. 25 (d， / = 6. 0 Hz, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 8.39 (s, 1H). 步驟 49b: N_ (3-(4, 4, 5,5-四甲基-1,3, 2-二噁硼烷-2-基）benzyl)乙稀胺（化合物0602-1 37) 使用相似於化合物 0602-1 07 (實施例 34)之步驟自 060卜137 (1· 2 g，5 mmol)、溴雙戊醯二硼（1. 9 g，7. 5 mmol)、醋酸鉀（1.47 g，15 mmol) ’ 與 Pd(dppf)2Cl2 (4l〇 mg，0.5mmol)製備標題化合物，0602-137 (l.Og，72%)為 ❹ 一黃色固體。LCMS: 276 [Μ+1Γ，NMR (400 MHz，DMSO-汍） ^ 1.28 (s, 12H), 1.85 (s, 3H), 4.23 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.54 (d, / = 7. 2 Hz, 1H), 7.57 (s> 1H), 8. 35 (t, /=5.6 Hz, 1H). 步驟49c:甲基2-(((2-(3-(胺基甲基）苯基）-4-嗎琳嗔 吩[3,2-d]嘧啶-6-基）曱基）（甲基）胺基）嘧啶―5 —羧酸鹽 (化合物 0603-137) 將於甲苯（4mL)'乙醇（2mL)與水（〇.5mL)中之 0602-137 (400 mg, 1.46 mmol)' 0504-54 (522 mg, l.ig 225 201030009 mmol)、NaHC〇3 (368 mg，4.4 mmol)，與雙（三笨膦）氣化 把（11)(104 mg，0.146 mmol)的混合物注滿氮氣且在微波 照射下加熱於130 °C，2小時。將反應混合物分隔於二氣 甲烷與水之間，將有機層以鹽水清洗，經由Nad〇4乾燥， 過濾且於真空中蒸發。藉由管柱色層分析（曱醇於二氣甲 烷中，2-5% v/v)純化所產生之殘餘物以產生乙基 2-(((2-(3-(acetamido 甲基）苯基）-4-嗎琳噻吩[3,2-d] 嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽（580 mg，89%) 為一白色固體· LCMS: 562 [M + l] + ; 4 NMR (400 MHz， DMSO-i/e): ^ 1.28 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3. 76 (m, 4H), 3. 92 (m, 4H), 4. 27 (m, 4H), 5. 23 (s, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.43 (m, 1H), 8. 87 (s, 2H). 將上述乙基酯（300 mg，0.53 mmol)溶於THF (8 mL) 中，之後加入水性HC1溶液（6M，12 mL)且於85 °C攪拌12 小時。之後將上述混合物以NaOH調整至pH 4於Ot：，過 濾且以CHzCl2清洗以得到2-(((2-(3-(胺基曱基）苯基）-4-嗎琳嗟吩[3, 2_d]嘴啶-6-基）甲基）（曱基）胺基）嘧啶-5一 羧酸（245 mg，93%)為一白色固體。LC_MS: 492 [M+i ]+. 將上述酸（300 mg，0. 61 mmol)溶解於 MeOH (10mL)中。 將S0C12 (5 mL)加至上述溶液於〇，且授拌15小時 於回流溫度。之後將混合物濃縮、加水，以NaHC〇3調整至 pH8 ’以ClCh萃取且於真空中蒸發以得到化合物化合物 0603-1 37 (2 60 mg，84%)為一黃色固體。LC — MS: 5〇6 [M+1]+. 226 201030009 ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-A) J 3. 27 (s，3H)，3. 76 (m，4H)， 3.82 (s，3H)，3.95 (m，6H)，5.24 (s，2H)，7.45 (m，3H)， 8.31 (m，1H)，8.41 (s，1H)，8.88 (m，2H). 步驟 49d: 2-(((2-(3-(胺基甲基）苯基）_4_嗎琳嗟吩 [3,2-d]嘧啶-6-基）曱基）（曱基）胺基）-N-羥基鳴咬—5_叛 醯胺（化合物137) 使用相似於化合物3(實施例1)之步驟自〇6〇3_137 ❹ （250 mg，0. 5 mmol)與新鮮配製之羥胺曱醇溶液（2〇 mL) 製備標題化合物137 (46mg，18%)為一淡黃色固體。m.p 1 73-1 76 °C. LCMS: 507 [M+l] + ; !H NMR (4〇〇 MHz, DMSO-i/e) . ^ 3.23 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 8.32 (in, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.75 (s, 2H). 實施例50: N-羥基-2-(((2-(3-(羥基甲基）苯基）-4-嗎啉 噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5 —羧醯胺 φ (化合物138)之製備 步驟 50a: (3-(4, 4, 5, 5-四曱基-1,3, 2 -二0惡蝴烧-2 -基） 苯基）曱醇（化合物0602-138) 使用相似於化合物 0602-107 (實施例 34)之步驟自 m-溴曱苯醇（0.56 g, 3 mmol)、溴雙戊醯二硼（1.14 g， 4. 5 mmo 1)、醋酸卸（l.32g，9 mmo 1)，與 Pd(dppf)2Cl2 (490 mg，0.6 mmol)製備標題化合物，0602-1 38 (300 mg, 43%) 為一黃色油狀物。LCMS: 252 [M + 18] + ; WNMR (400 MHz， CDCls) ^ 1.35 (s, 12H), 1.66 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 227 201030009 7.38 (t, /= 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, /= 7.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H). 步驟50b:乙基2-(((2-(3-(羥基甲基）苯基）-4-嗎啉噻 吩[3, 2-d]嘧咬-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽 (0603-138) 使用相似於化合物0603-107 (實施例30)之步驟自 於甲苯（2.5mL)、乙醇（UmL)，與水（〇.7mL)中之 0504-54 (135 mg, 0. 30 mmol) ' 0602-138 (105 mg, 0.45 mmol)、NaHCCh (76 mg, 0.90 mmol)，與 Pd(dppf)2Cl2 (11 mg，0.015 mmol)製備標題化合物，〇6〇3 —138 (140 mg, 90%) 為一白色固體。LCMS: 521 [M+l] + ; WNMR (400 MHz，DMSO-心) ^ 1.30 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.93 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 4.59 (d, / = 6. 0 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.29 (t, /= 5.6 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.88 (s, 2H). 步驟50c: N-羥基-2-(((2-(3-(羥基甲基）苯基）-4-嗎啉 噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（曱基）胺基）嘧啶-5-羧醯胺 (化合物138) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0603-138 (70 mg, 0.13 mmol)與新鮮配製之羥胺曱醇溶液（1〇 mL) 製備標題化合物138 (30 mg，44°/。）為一淡黃色固體。叩 1 60-1 64 °C. LCMS: 508 [M+l] + ; ^NMR (400 MHz, MSO-ds) ^ 3.24 (s, 3H), 3.77 (s, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.59 (d, 228 201030009 ’=5.6 Hz，2H)，5.21 (s，2H)，5.28 (t，/= 5.6 Hz， 1H), 7.44 (m, 3H), 8.27 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9. 07 (s, 1H). 實施例51: N-羥基-2-(((2-(3-(曱氧基甲基）苯基）-4-嗎 琳嚷吩[3’ 2-d]嘧啶-6-基）曱基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧醯 胺（化合物139)之製備 步驟51a: 1-溴-3-(甲氧基甲基）苯（化合物〇6〇卜139) Φ 將 NaH (〇· 26 g, 10. 6 mmol)加至於 THF (10 mL)中之 m-溴甲苯醇（ι_ 〇 g，5· 3 mmol)的溶液於〇充，攪拌ι〇分 鐘’接著加入碘甲烷（1. 1 g，7. 9 mmol)。將所產生之反 應混合物攪拌1小時。將混合物加入乙酸乙酯（3〇 mL)， 以水、鹽水清洗’經由NadO4乾燥，過濾，且於減壓下濃 縮以產生標題化合物0601-139 ( 1_0 g，93%)為一油狀 物。1H NMR (400 MHz，DMSO-A) . Θ 3.30 (s, 3H)，4.41 (s，2Η)，7.29 (t，/= 8.0 Ηζ，1Η)，7.40 (t，/= 7.6 參 Hz, 1H)，7· 47 (d, / = 8· 0 Hz，1H)，7. 64 (d，/ = 8· 0
Hz, 1H). 步驟 51b: 2-(3-(甲氧基甲基）苯基）-4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二噁硼烷（化合物 0602-1 39) 使用相似於化合物 0602-1 07 (實施例 34)之步驟自 0601-1 39 ( 1. 1 g，5. 4 mmol)、溴雙戊醯二硼（2· 1 g，8. 1 mmol)、醋酸钟 0. 6 g，16. 3 mmol) ’ 與 PdCl2(dppf )2 (45 mg，0.05 mmol)製備標題化合物，0602-139 (1.2 g，97%) 為一油狀物。4 NMR (400 MHz，DMS0-A) β 1. 28 (s，12H)， 229 201030009 3.28 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.35 (t, /= 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, /= 7.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7. 63 (s, 1H). 步驟51c:乙基-2-(((2-(3-(甲氧基甲基）苯基）-4-嗎啉 噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）曱基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽 (化合物 0603-139) 使用相似於化合物 0603-1 07 (實施例 30)之步驟自 於曱苯（8mL)、乙醇（2mL)，與水（lmL)中之0504-54 (210 mg, 0. 46 mmol)、0602-139 (174 mg，0. 7 mmol)、 碳酸氫鈉 （118 mg，1. 4 mmol)，與雙（三苯膦）氣化鈀 (11)(16 mg，0.02 mmol)製備標題化合物，0603-139 (180 mg，71%)為一白色固體。LCMS: 535 [Μ+1] + ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-i/e): ^ 1.30 (t, / = 7. 2 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 4.28 (q, /= 7.2 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.45 (q, /= 7.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.31 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 8. 34 (s, 1H), 8. 87 (m, 2H). 步驟51d: N-羥基-2 -（（（2-(3-(甲氧基曱基）苯基）-4-嗎 啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（曱基）胺基）嘧啶-5-羧醯 胺（化合物 139) 使用相似於化合物 0603-1 07 (實施例 30)之步驟自 0603-139 (120 mg，0.22 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶 液（8 mL)製備標題化合物 139 (56 mg，47%)為一橘色固 體。m· p. 178-181 °C . LCMS: 522 [M + l] + ; 4 NMR (400 MHz， 230 201030009 : DMSO-A) :. 5 3. 24 (s，3H)，3. 33(s，3H)，3· 77 (m，4H)， 3. 9 3 (m，4 H )，4. 51 ( s，2 H )，5. 21 ( s，2 H )，7. 4 3 (q，j =7.6 Hz，2H)，7.47 (s，1H)，8.31 (d，/= 7.2 Hz，1H)， 8.34 (s，1H)，8.75 (s，2H)，9.05 (s，1H)，11.12 (s， 1H). 實施例52: N -經基- 2- (((2 -（4-(經基曱基）苯基）-4 -嗎I 嗔吩[3,2-d]嘧咬基）甲基）（甲基）胺基）嘧咬-5-竣酿胺 ®(化合物140)之製備 步驟 5 2a: (4-(4, 4, 5, 5-四曱基-1,3, 2-二噁硼烷-2-基） 苯基）甲醇（化合物0602-140) 使用相似於化合物 0602-1 07 (實施例 34)之步驟自 (4-溴苯基）甲醇（〇.56g，3mmol)、溴雙戊醯二硼（l.l4g， 4.5mmol)、醋酸針（1.32g，9mmol)，與 PdCl2(dppf)2(490 mg，0.6 mmol)製備標題化合物，0602-140 (670 mg, 94%) 為一油狀物。LCMS: 217 [M-0H] + ; 'HNMR (400 MHz，DMSO-A) ® ^ 1.28 (s, 12H), 4.51(d, , /=5.6 Hz 2H), 5.23 (t, /=6.0 Hz, 1H), 7.32 (d, /=8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, /=7.6 Hz, 2H). 步驟 52b:乙基 2-(((2-(4-(羥基甲基）苯基）-4-嗎啉噻 吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽 (化合物 0603-140) 使用相似於化合物 0603-107 (實施例 30)之步驟自 於甲苯（2.5mL)、乙醇（1.6mL)，與水（〇_7mL)中之 0504-54 (135 mg, 0.30 mmol)' 0602-140 (105 rag, 0.45 231 201030009 mmol)、NaHC〇3 (76 mg，〇. 90 mmol)，與（PPh3)PdCl2 (11 mg， 0.015 mmol)製備標題化合物，0603-140 ( 120 mg，77%) 為一白色固體。LCMS: 521 [M+l ] + ; WNMR (400 MHz, DMSO-M) ^ 1. 28 (t, /=7. 2 Hz, 3H), 3. 25 (s, 3H), 3. 74 (t, /=4. 4 Hz, 4H), 3.90 (t, /=7.2 Hz, 4H), 4.26 (q, /=7.2 Hz, 2H), 4.56 (d, /=6.4 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.26 (t, /=5.6 Hz, 1H), 7.41 (d, /=8.0 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 8.34 (d, /=8.8 Hz, 2H), 8.85 (s, 2H). 步驟52c: N-羥基-2-(((2-(4-(羥基甲基）苯基）-4-嗎啉 噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧醯胺 (化合物 140) 使用相似於化合物 3 (實施例1)之步驟自0603-140 (100 mg，0.19 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（1〇 mL) 製備標題化合物140 (61 mg，63%)為一黃色固體。m.p. 218-223 °C. LCMS·· 508 [M + l] + ; 4丽R (400 MHz, DMS0-M) 3. 23 (s, 3H), 3. 76 (d, /=4.4 Hz, 4H), 3. 91 (d, /= 4.0 Hz, 4H), 4.56 (d, / = 4. 8 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.27 (t, /- 5.6 Hz, 1H), 7.42 (t, /= 8.8 Hz, 3H), 8.34 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.74 (s, 2H), 9.08 (s, 1H)，11. 13 (s, 1H). 實施例53: N-羥基-2-(((2-(2-(羥基甲基）苯基）-4-嗎啉 噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧醯胺 (化合物141)之製備 步驟53a: 2-溴甲苯醋酸鹽（化合物0601-141 ) 232 201030009 ▼ ； 將乙醯氣（1. 1 g，13. 9 mmol)與 TEA (2. 16 g，21. 4 mmol)加至於 CH2CI2 (20 mL)中之 o-溴曱苯醇（2·〇 g，10.7 mmol)的溶液於〇艺，之後攪拌2小時。將反應混合物 以水、鹽水清洗’經由Na2S〇4乾燥，過濾，且在減壓下濃 縮以產生標題化合物0601-141 (2.4 g，97%)為一黃色 固體。噌 NMR (400 MHz，DMS0-A) ·汐 2. 09 (s，3H)，5. 10 (s, 2H), 7.29 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.6
Hz, 1H), 7.47 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, /= 8.0
Hz, 1H). 步驟53b: 2-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噁硼烷-2-基） 甲苯醋酸鹽（化合物0602-141 ) 使用相似於化合物 0602-107 (實施例 34)之步驟自 0601-141 (2.4 g，10.5mmol)、溴雙戊醯二棚（4. lg，16.3 瓜mol)、醋酸鉀（3. 2 g，32. 7 mmol)，與 PdCl2(dppf)2 (89 mg，0_11 mmol)製備標題化合物，0602-141 (2.3 g，80%) ❹ 為一油狀物。LCMS: 277 [M+l] + . iOMR (400 MHz, DMSO-A) δ 1.28 (s, 12H), 2.03 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 7.34 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.37 (d, /= 7.2 Hz, 1H), 7.89 (t, /= 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, / = 7. 2 Hz, 1H). 步驟53c:乙基2-(((2-(2_(輕基甲基）苯基）_4_嗎琳嚷 吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（曱基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽 (化合物 0603-141) 使用相似於化合物 0603-107 (實施例 30)之步驟自 於甲苯（8 mL)、乙醇 （4 mL)，與水 （2 mL)中之0504-54 233 201030009 (420 mg, 〇 92 mm0\) . 0602-141 (386 mg, 1.4 mmol) ' 碳·酸氫鈉 （236 mg, 2. 8 mmol )，與雙（三苯膦）氯化纪 (11)(32 mg, 〇. 〇4 mmol)製備標題化合物，0603-141 (80 mg， 17%)為—白色固體。LCMS·· 521 [M + l] + ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-i/e)： ^ 1.29 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.74 (m，4H)，3.88 (m，4H), 4.28 (q, /= 6.8 Hz, 2H)， 4-75 (d, j= 6>〇 HZ) 2H), 5.24 (s, 2H), 5.44 (t, / = 6.0 Hz, 1H), 7 35 (t> J= 12 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz，1H)，7.45 (s，iH), 7.62 (m，1H), 7.92 (d，， =6. 8 Hz， 1H)，8. 87 (s， 1H). 步驟53d: N-羥基-2-(((2-(2-(羥基f基）苯基）-4-嗎啉 嘆吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（曱基）胺基）嘧啶-5-羧醯胺 (化合物141) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0603-141 (160 mg，〇.3 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（4 mL) 製備標題化合物141 (58 mg, 37%)為一黃色固體。m. p. 1 73-1 76 °c. LCMS: 508 [M+l] + ; NMR (400 MHz, DMSO-i/e)：. ^ 3.23 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 4.75 (d, /= 6.0 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.45 (t, J = 6-0 Hz, 1H), 7.35 (t, /= 6.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = ^•6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.61 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 2H), 9. 05(s, 1H), 11. 12 (s, 1H). 實施例54: 2-(((2-(3-胺甲醯基笨基）-4-嗎琳嗔吩 234 201030009 參 : [3,2 —d]喷啶—6_基）曱基）（曱基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧 醯胺（化合物142)之製備 步驟54a: 3-溴苯甲醯胺（化合物06(^442) 將 30% H2〇2 (5 g，1 3 mmol)與 K2CO3 加至於 DMS0 (6 mL) 十之m-溴苯甲腈（2 g，10 mol)的溶液於〇cc，且於室溫 授拌30分鐘。將混合物到入水中且過濾，將固體以水清 洗’乾燥以得到化合物〇6〇卜142 (1.8 g，82%)為一白
色固體。LCMS: 200 [Μ+1] + ; NMR (400 MHz，DMS0-A) · Θ W 7.41 (t, /= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7. 70(dd, /1,2 =8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.85 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 8.03 (t, /=1.6 Hz, 1H), 8. 06 (s, 1H). 步驟54b: 3-(4, 4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基）苯 甲醯胺（化合物0602-142) 使用相似於化合物 0602-107 (實施例 34)之步驟自 0601-142 (500 mg, 2.5 mmol)、漠雙戊醯二蝴（952 mg, ❹ 3. 75 mmol )、醋酸 _ (735 mg, 7. 5 mmol ) ’ 與 PdCl2(dppf )2
(61 mg, 0.075 mmol)製備標題化合物，0602-142 (450 mg， 73%)為一固體。LCMS: 248 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-^e) . 1.31 (s, 12H), 7.34 (s, 1H), 7.46 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.79 (d, /= 7.2 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 8. 04 (s, 1H), 8. 19 (s, 1H). 步驟 54c:乙基2-(((2-(3-胺甲醯基苯基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽（化 合物 0603-142) 235 201030009 使用相似於化合物 0603-107 (實施例 30)之步驟自 ： 於甲苯（5mL)、乙醇（3ml)’與水（1.3ml)中之0504-54 (305 mg, 0.68 mmol) ' 0602-142 (200 mg, 0.81 mmol) ' Pd(PPh3)2Cl2 (21 mg, 0. 03 mmol)，與 NaHC〇3 (171 mg, 2. 04 mmol)製備標題化合物，0603-142 ( 180 mg, 50%)為一 黃色固體。LCMS·· 534 [M + l]+. 4 NMR (400 MHz，CDCIO β 1.38 (t, / = 7. 6 Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.87 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.03 (t, / = 4. 8 Hz, 4H), 4.37 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.77 (br, 1H), 6.37 (br, 1H), 7.39(s, 1H), 7.55 (t, 7= 7.8 Hz, 1H), 7.96 (d, / = 7.6 Hz, 4H), 8.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8. 93 (s, 2H). 步驟54d: 2-(((2-(3-胺曱醯基苯基）-4-嗎啉噻吩[3,2-d] 嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺（化 合物142). 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0603-142 Q (150 mg，0.28 mmol)與新鮮配製之羥胺曱醇溶液（8 mL) 製備標題化合物142 (65 mg, 44%)為一黃色固體。LCMS: 521 [Μ+1] + ； Ή NMR (400 MHz, DMSO-^b) ^ 3.25 (s, 3H), 2.77-3.79 (m, 4H), 3.95-3.97 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.44(s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.56(t, / -7.6 Hz, 1H), 7. 97 (d, / = 8. 0 Hz, 1H), 8. 13 (s, 1H), 8. 52 (d, J -7.6Hz, 1H), 8.76(s, 2H), 8. 96 (s, 1H), 9. 03 (br, 1H), l〇. 93 (br, 1H). 236 201030009 實施例55: N〜經基-2-(甲基（（2-(3-(甲基胺曱醯基）苯 基）_4_嗎淋售吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）胺基）嘧啶-5-羧 酿胺（化合物144)之製備 步驟55a: 3~漠~N-甲基苯甲醯胺（化合物0601-144) 將於無水 CH2C12 (5〇 mL)中之 MeNH2.HCl (1.85 g，27 mmol)與Et3N (4. 6 g，45 mmol)的懸浮液冷卻至0°C且以 m-、/臭苯甲酿氣（2 g，9關〇1)處理。將混合物加熱至室溫且
擾摔4小時。將混合物加入乙酸乙酯，以水、鹽水清洗且 經由Na2S〇4乾燥’濃縮以產生化合物0601-144 (1. 9 g，97%) 為一白色固體。LCMS: 214 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz， DMSO-i/e) . ά 2.78 (d, / = 4.4 Hz, 3H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, /= 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, / = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.57 (s, 1H). 步驟55b: N-曱基-3-(4,4, 5,5-四甲基-1，3, 2-二噁硼烷 -2-基）笨甲醯胺（化合物0602 — 144) 使用相似於化合物 0602-107 (實施例 34)之步驟自 06(U-144 (500rag，2.3mmol)、溴雙戊醯二硼（890mg，3.5 mmol)、醋酸鉀（687 mg，7 mmol)，與 PdCMdppf)2 (57. 2 mg, 〇·〇7 mmol)製備標題化合物，0602-144 (480 mg, 82%) 為一白色固體。LCMS: 262 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz， DMSO-A) j 1.21 (s，12H)，2.77 (d，/= 4.8 Hz，3H)， 7.47 (t, 7= 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, / = 7. 6 Hz, 1H), 7.94 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.51 (m, 1H). 237 201030009 步驟 55c:乙基 2-(曱基（（2-(3-(曱基胺曱醯基）苯 基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）胺基）嘧啶-5-羧 酸鹽（化合物 0603-144) 使用相似於化合物 0603-1 07 (實施例 30)之步驟自 於甲苯（5 mL)、乙醇（3 mL)與水 （1. 3 mL)中之0504-54 (300 mg, 0· 67 mmol)、化合物 0602-144 (349 mg, 1. 34 mmol)、NaHC〇3 (168 mg, 2.0 mmol)、（PhsPhPdCh (23 mg, 0.03 mmol)製備標題化合物，0603-144 (250 mg, 68%)為 一黃色固體。LCMS: 548 [M+l]+. 4 NMR (400 MHz，DMSO-A) ^ 1.30 (t, J= 6.8Hz, 3H), 2.82 (d, /= 4.8 Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.28 (q, J =6.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.56 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 8.51 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.88 (s,1H). 步驟 55d: N-羥基-2-(曱基（（2-(3-(甲基胺甲醯基）苯 基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）曱基）胺基）嘧啶-5-羧 醯胺（化合物144) 使用相似於化合物3 (實施例 1)之步驟自0603-144 (250 mg, 0.45 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（8 mL) 製備標題化合物144(116mg，48%)為一黃色固體。m.p.: 215-217 °C . LCMS: 535 [Μ + 1 ]+. Ή NMR (400 MHz, MSO-de) ^ 2.81 (d, /= 4.4 Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.56 238 201030009 ; (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 8.51 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.82 (s, 1H). 實施例56: 2-( ((2-(4-胺基苯基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧 啶-6-基）曱基）（甲基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺（化合 物150)之製備 步驟56a: N-(4-溴苯基）乙烯胺（化合物 060 1-1 50 ) 將乙醯氣（3. 75 g，47. 7 mmol)與 TEA (7. 4 g，73. 4 ❹ mmol)加至於 CH2C12 (50 mL)中之 4-溴苯胺（6.3 g， 63. 7nnnol)的溶液於0 °C，攪拌2小時。將反應混合物以 水、鹽水清洗，經由Na2S(h乾燥，過濾，且於減壓下濃縮 以產生標題化合物 060卜150 (3.6 g，46%)為一褐色固 體。LCMS: 214 [M+l] + ; NMR (400 MHz, DMS0-A).汐 2. 05 (s, 3H), 7.46 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 10. 12 (s, 1H). φ 步驟 56b: N-(4-(4, 4, 5, 5-四曱基-1，3, 2-二噁硼烷-2-基） 苯基）乙烯胺（化合物0602-150) 使用相似於化合物 0602-107 (實施例 34)之步驟自 0601-150 (2.0 g，9.3 mmol )、溴雙戊醯二删（4.4g，17.5 mmol )、醋酸奸（3.5g，14 mmol )，與 PdCl2(dppf)2 (76 mg, 0.088 mmol)製備標題化合物，0602-150 (2.3 g，94%)為 一白色固體。LCMS: 262 [M+l]+. NMR (400 MHz, DMS0-c/6) ^ 1.27 (d, /= 6.8 Hz, 12H), 2.04 (s, 3H), 7.58 (Sj 4H), 10. 03 (s, 1H). 239 201030009 步驟56c:乙基2-(((2-(4-胺基苯基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2_d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽（化 合物 0603-1 50) 將於甲苯（4 mL)、乙醇（2 mL)與水（1 mL)中之化 合物 0504-54 (210 mg，0.46 mmol)、0602-150 ( 159 mg， 0. 60 mmol)、碳酸氫鈉（118 mg，i. 4 mmol)，與雙（三苯 膦）氣化鈀（11)(17 mg，0.02 mmol)的混合物注滿氮氣且於 微波照射下加熱於120 °C ’ 2小時。將反應混合物分隔於 乙酸乙酯與水之間’將有機層以鹽水清洗，經由硫酸鎂乾 燥’過濾且於真空中蒸發。將殘餘物以二氣甲烷清洗以獲 得乙基2-(((2-(4-乙醯胺基苯基）-4-嗎啉噻吩-[3,2-d] 嘧啶-6-基）甲基）（曱基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽（136 mg， 53%)為一白色固體。LCMS: 548 [M+1 ] +，4 NMR (400 MHz, DMSO-i/e)： ό 1.29 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 2.06 (s, 6H), 3.26 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 4.28 (q, / =7.2 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7. 67 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 10. 10 (s, 1H). 將上述乙基酯（280 mg, 0.51 _〇l)溶於THF (l〇 mL) 中，之後加入水性HC1溶液（6M, 15 mL)且於40 °C攪拌2 小時，將反應混合物以NaHCOa中和且以CH2CI2萃取，將有 機層以水、鹽水清洗，經由Na2S〇4乾燥，過濾，與濃縮， 藉由管柱色層分析（曱醇於二氣甲烷中，2% v/v)純化以產 生標題化合物 0603-150 (180 mg，48%)為一白色固體。 240 201030009 ; LCMS: 50 6 [M + l ]+. NMR (40 0 MHz, DMSO-i/e) δ 1.2 9 (t, / = 7. 6 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 3. 73(m, 4H), 3.86 (m, 4H), 4. 27 (q, /=6.8 Hz, 2H), 5. 20 (s, 2H), 6. 59 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.07 (d, /= 8.0 Hz, 2H), 8.86(s, 1H). 步驟 56d: 2-(((2-(4-胺基苯基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧 咬-6-基）甲基）（曱基）胺基）-N-經基响咬-5-叛醢胺（化合 ^ 物 150) 使用相似於化合物 3 (實施例 1)之步驟自0603-1 50 (170 mg，0.3 mmol)與新鮮配製之羥胺曱醇溶液（4 mL) 製備標題化合物150 (43 mg，26%)為一黃色固體。m.p. 183-186 °C . LCMS: 493 [Μ+1] + ; Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/e)：. ^ 3.22 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 4.27 (q, /= 6.8 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.59 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.07 (d, / = % 8. 〇 Hz, 2H), 8. 86 (s, 2H). 實施例 57: 2-(((2-(4-乙醯胺基苯基）-4-嗎啉噻吩 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）（曱基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧 醯胺（化合物157)之製備 步驟57a: 2-(((2-( 4-乙醯胺基苯基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d] 嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺（化 合物157) 使用相似於化合物 3 (實施例 1)之步驟自乙基 2-（（（2-(4-乙醯胺基苯基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基） 241 201030009 曱基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽（170 mg，0. 3 mmol)與 ： 新鮮配製之羥胺甲醇溶液（10 mL)製備標題化合物157 (104 mg，61%)為一灰色固體。m. p. 228-230 °C . LCMS: 535 [Μ+1] + ; Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/e)：. ό 2. 07 (s, 3H), 3. 24 (s, 3H), 3. 77 (m, 4H), 3. 91 (in, 4H), 5. 19 (s, 2H), 7. 44 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.31 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 11. 13 (s, 1H). 實施例 58: 2-(((2-(1皮-吲唑-4-基）-4-(苯基胺基）噻吩 [3,2-ί/]0^咬-6-基）甲基）（甲基）胺基）-#-經基喊咬-5-叛 醯胺（化合物164)之製備 步驟58a: 2-氣-於苯基噻吩[3,2-ί/]嘧啶-4-胺（化合物 0701-164) 將 EtaN (4.00 g, 39.216 mmol)與苯胺（2.00 g, 21.581 mmol)加至於 CHsCN (100 mL)中之化合物 ΟΠΟ (4. 00 g，1 9. 608 mmol)的懸浮液於室溫。將混合物授拌於 @ 50 °C整夜，蒸發。藉由以石夕膠之管柱色層分析（乙酸乙酯於 石油醚中，20%-30% v/v)純化殘餘物以獲得化合物 070卜1 64 (2. 00 g, 39%)為一淺黃色固體。LCMS: 262 [M+l] + ; !H NMR (400 MHz, DMSO-i/e)： δ 7. 20 (t, / = 7. 6 Hz, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.69 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, / = 5. 2 Hz, 1H), 10. 16 (s, 1H). 步驟 58b:焱-丁基 2-氯嗟吩[3,2-ύΠ嘧唆-4-基（笨基） 氨基曱酸鹽（化合物 0702-164) 242 201030009 ; 將 DMAP (130 mg，1. 073 mmol)加至於 THF (100 mL) 中之化合物 07(Π-164 (5·60 g，21.456 mmol)與（Boc)2〇 (5. 60 g，25· 747 mmol)的溶液於室溫且攪拌3小時。將溶 劑移除且藉由管柱色層分析（乙酸乙酯於石油醚中， 1 5%-30% v/v)純化殘餘物以獲得化合物0702-164 (6.20 g 80%)為一白色固體。LCMS: 362 [M+l] + ;沱 NMR (400 MHz, DMSO-^e): ά 1.44 (s, 9H), 7.31 (d, / = 7. 6 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.56 (d, /= 5.6 Hz, 1H), 8. 48 (d, /=5.2 Hz, 1H). 步驟58c:忐-丁基2-氣-6-甲醯基噻吩[3,2-i/]嘧啶-4-基（苯基）氨基甲酸鹽（化合物0703-1 64) 將化合物 0702-164 (2.90 g，8.033 mmol )懸浮於 THF (80 mL)中且冷卻至-50 °C。將LDA溶液（2M，12 mL， 24. 099 mmol)—滴滴加至混合物而溫度保持低於_3(rc並 攪拌1小時之後加入DMF (2 mL)於-5 0。(：。將混合物攪拌 ❹ 額外之30分鐘。一滴滴加入飽和水性NH4C1 (20 mL)於-50 〜-60 °C。將乙酸乙酯（300 mL)加入混合物中，以飽和 水性 NH4CI (2xl00mL)、水（2xl00mL)、鹽水（200 mL)清洗’經由無水Na2S04乾燥，濃縮且殘餘物藉由以矽 膠之管柱色層分析（乙基於石油醚中，2096-50% v/v)純化以 獲得化合物0703-1 64 (900 mg, 29%)為一帶黃色的固 體。LCMS·· 390 [MH] + ; 4 NMR (400 MHz, DMS0-A): j 1. 46 (s, 9H), 7.30 (d, /= 6.8 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 8. 43 (s, 1H), 10. 21 (s, 1H). 243 201030009 步驟58d:我-丁基2-氣- 6- (經基曱基）嗔吩[3，2-<y]喷 啶-4-基（苯基）氨基甲酸鹽（化合物0704-164) 將 NaBH4 (176 mg, 4.627 mmol)緩慢加至於 MeOH/THF (10/5 mL)中之 0703-164 (900 mg，2.314 mmol)的溶液吟 室溫並擾拌30分鐘。在移除溶劑後，將殘餘物以水清洗且 過濾以獲得0704-164 (800 g，88%)為一白色固體。LCMS: 392 [M+1 ] + ;iiMR (400 MHz, DMSO-A): θ 1. 44 (s, 9H)， 4.80 (d, /= 5.6 Hz, 2H), 6.02 (t, J = 5. 6 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.45 (m, 2H). 步驟58e: (4-(叔丁氧羰基（苯基）胺基）-2-氣噻吩[3,2-d] 嘧啶-6-基）曱烷磺酸甲酯（化合物0705-164) 將 MsCl (175 mg, 1.534 mmol)加至於 THF (20 mL) 中之 0704-164 (500 mg，1.279 mmol)與 EtsN (2 mL)的 溶液於冰浴溫度。將具白色固體之混合物攪拌於室溫3〇分 鐘。在移除溶劑之後’將殘餘物以水清洗且過濾以獲得 0 705-1 64 (600 mg, 83%)為一白色固體。LCMS: 470 [M+l]+. 步驟58f·· 2-氣-6-((甲基胺基）甲基）-#-苯基噻吩[3,2_α 嘧啶-4-胺（化合物0706-164) 將化合物 0705-164 (600 mg，1.279 mmol)溶解於 of於MeOH (5 mL)中之32% MeNH2的溶液。將此溶液挽拌 於室溫1小時。再減壓下將溶劑移除且將殘餘物以水清 洗’過濾以獲得0706-1 64 (300 mg，77%)為一白色固體。 LCMS： 305 [M+l]+. 步驟58g:乙基2-(((2-氣-4-(苯基胺基）噻吩[3,2-t/] 201030009 - 嘧啶-6-基）甲基）（曱基）胺基）嘧啶_5_羧酸鹽（化合物 0707- 164) 將Et3N (0.5 mL)加至於CH3CN (5 mL)中之化合物 0706-1 64 (260mg, 0.855 mmol)與化合物 0305 (159 mg， 0.855 mmol)的溶液於室溫且整夜攪拌。在濃縮後，將殘餘 物以水清洗’過滤以獲得化合物070 7-1 64 (200 mg, 52%) 為一白色固體。LCMS: 455 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-i/e): δ 1.31 (t, /= 4.2 Hz, 3H), 3.25 (s, 3H) 4.29 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.15 (t, /= 6.0 Hz. 1H), 7.37 (t, /= 6.4 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.64 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H), 9.98 (s, 1H). 步驟 58h:乙基2-(((2-(1及-〇弓丨峻-4_基）-4_(苯基胺基） 嘆吩[3, 咬-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘴咬-5-叛酸鹽 (化合物 0708-164) 使用相似於化合物 0603-107 (實施例 30)之步驟自 ❹ 於甲苯（5. 6 mL)、乙醇（3. 5 mL)，與水（1· 4 mL)中之 0706-164 (200 mg，0. 440 mmol)、化合物 0107-3 (118 mg, 0.484 mmol)、NaHC〇3 (110 mg，1.320 mmol)，與雙（三苯 膦）氣化鈀（II) (15 mg, 0.022 mmol)製備標題化合物， 0708- 164 (210 mg，89%)為一白色固體。LCMS: 537 [M + l] + ; !H NMR (400 MHz, DMSO-c/e)： δ 1. 33 (t, J = 7. 2 Hz, 3H), 3.31 (s, 3H), 4.31 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.16 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, / = 4. 4 Hz, 2H), 7.47 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.65 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 245 201030009 7.79 (d, /= 7.6 Hz, 2H), 8.21 (d, /= 7.2 Hz, 1H), 8-63 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 9.66 (s, 1H), 13.16 (s, 1H). 步驟58i: 2-(((2-(l#-吲唑-4-基）-4-(苯基胺基）噻吩 [3,2-£/]嘧啶—6-基）甲基）（曱基）胺基）_^羥基嘧啶—5_羧 醯胺（化合物164) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0708-164 (210 mg，0.392 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（8 mL) 製備標題化合物164 (100 mg, 49%)為一灰白色固體。 m. p. : 232-235 °C ； LCMS: 524 [M+l] + ; NMR (400 MHz, DMSO-A):汐 3.27 (s，3H)，5.27 (s，2H)，7.16 (t, / =7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, /= 4.4 Hz, 2H), 7.47 (t, / =8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.65 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, /= 7.6 Hz, 2H), 8.21 (d, /= 7.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 11. 15 (s, 1H), 13. 14 (s, 1H). 實施例59 : 2-( ((2-(1及-吲唑-4-基）-4-(吡啶-2-基胺基） 噻吩[3, 2-ύΠ嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）一於羥基嘧啶 -5-羧醯胺（化合物 168)之製備 步驟59a: 2-氯-vV-(吡啶-2-基）噻吩[3,2-ί/]嘧啶-4-胺 (化合物 0701-168) 將卜611〇1((4.19舀，36.765 111111〇1)與》比咬-2-胺（2.30 g，24.510 mmol)加至於 THF (200 mL)中之化合物 0110 (5.00 g，24.510 mmol)的懸浮液於室溫。將混合物攪拌於 246 201030009 ； 5 0 °C整夜，之後藉由經由矽勝以於石油醚中之乙酸乙醋 (20% to 40%，v/v)沖提的管柱色層分析純化以獲得化合物 070卜1 68 (3. 00 g, 47%)為一淺黃色固體。LCMS: 263 [M+l] + ; !H NMR (400 MHz, DMSO-^e): δ 7. 18 (m, 1H), 7. 43 (d，J = 5.2 Hz, 1H)，7.87 (m，2H)，8.33 (d，/= 5.6 Hz, 1H), 8.40 (d, /= 4.8 Hz, 1H), 10.94 (s, 1H). 步驟 59b:忐-丁基2-氣噻吩[3,2-cH嘧啶-4-基（吡。定 ^ -2-基）氨基甲酸鹽（化合物0702-168)
G 使用相似於化合物 0702-164 (實施例 58)之步驟自 0701- 168 (2. 40 g，9.160 mmo 1)、（Boc)2〇 (3.00 g, 13.740 mmol) ’ 與 DMAP (56 mg, 0.458 mmol)製備標題化合物 0 702-1 68 (2. 80 g，100%)為一白色固體。LCMS: 363 [M+l] + ; Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/e)： ^ 1.44 (s, 9H), 7.36 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.97 (t, / = 7. 6 Hz, 1H), 8.34 (m, 1H), 8. 54 (d, / = 5. 6 Hz, 1H). φ 步驟59c:忐-丁基2-氯-6-曱醯基噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基（吡啶-2-基）氨基甲酸鹽（化合物0703-168) 使用相似於化合物 0703-164 (實施例 58)之步驟自 0702- 168 (3.69 g，10.199 mmol)、LDA 溶液（2M，15.3 mL，30,597 mmol)，與DMF (4 mL)製備標題化合物 0703- 168 (1. 90 g, 48%)為一淡黃色固體。LCMS: 391 [M+l] + ； ]H NMR (400 MHz, DMSO-i/e): δ 1. 46 (s, 9H), 7. 41 (m, 1H), 77.66 (d, J = 8. 0 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8. 49 (s, 1H), 10. 12 (s, 1H). 247 201030009 步驟59d:焱-丁基2-氣-6-(羥基甲基）噻吩[3,2-c/]嘧 ： 啶-4-基（吡啶-2-基）氨基甲酸鹽（化合物0704-168) 使用相似於化合物 0704-164 (實施例 58)之步驟自 0703- 1 68 ( 1. 9 g，4· 870 mmol)與 NaBH4 ( 277 mg，7. 31 mm〇i) 製備標題化合物0704-1 68 (1.9 g，100%)為一白色固 體。LCMS: 393 [M+l ] + ; 4 NMR (400 MHz，DMS0-A): θ 1. 44 (s, 9H), 4.84 (d, /= 5.4 Hz, 2H), 6.05 (t, / = 6. 0
Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.65 (d, /= g. 0
Hz, 1H), 7.96 (t, /= 7.6 Hz, 1H), 8.33 (m, 1H). ⑩ 步驟59e: (4-(忐τ歲歲差〇比啶-2-基）胺基）-2-氣噻吩 [3, 2-cH嘧啶-6-基）甲烷磺酸甲醋（化合物0705-1 68) 使用相似於化合物 0705-1 64 (實施例 58)之步驟自 0704- 168 (1. 90 g，4. 847 mmol )、Et3N (2 mL)，與 MsCl (1, 1〇 g，9.694 mmol)製備標題化合物 0705-168 (2.10 g，92%)
為一白色固體。LCMS: 471 [M+l]+. 4 NMR (400 MHz， DMSO-i/e): ^ 1.44 (s, 9H), 3.31 (s, 3H), 5.68 (s, 2H), Q 7.37 (m, 1H), 7.65 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.99 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.36 (m, 1H). 步驟59f: 2-氣-6-((甲基胺基）曱基）-，（吼啶-2-基）噻 吩[3,2-ί/]嘧啶-4-胺（化合物0706-1 68) 使用相似於化合物 0706-164 (實施例 58)之步驟自 0705- 168 (2. 00 g，4· 255 mmol)與於 MeOH (5 mL)中之 32%
MeNH2製備標題化合物0706-168 ( 1.80 g，100%)為一白色 固體。LCMS: 306 [M + l] + . 4 NMR (400 MHz, DMS0-A):汐 248 201030009 ； 2· 32 (s，3H)，3, 97 (s，2H)，7. 15 (m，1Η)，7· 26 (s，1H)， 7.83 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 9.71 (s, 1H). 步驟 59g:乙基 2-(((2-氣_4-〇比啶-2-基胺基）噻吩 [3, 2-ΰΠ嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽（化 合物 0707-1 68) 使用相似於化合物 0707-1 64 (實施例 58)之步驟自 0706-168 (400 mg，1.311 mmol)與化合物 0305 (244 mg， ❹ 1. 311 mmol)製備標題化合物 0707-168 (41 0 mg，69%)為 一白色固體。LCMS: 456 [Μ+1Γ; 4 NMR (400 MHz，DMS0-A): Θ 1.31 (t，/= 7.2 Hz，3H)，3·25 (s，3H)，4.29 (m， 2Η)，5.21 (s，2Η)，7.13 (m，1Η)，7.40 (s，1Η)，7.84 (m, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.88 (s, 2H), 10.84 (s, 1H). 步驟59h:乙基2-(((2-(lH-吲唑-4-基）-4-(吡啶-2-基 胺基）噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）曱基）（甲基）胺基）嘧啶 羧酸鹽（化合物0708-1 68) Φ 使用相似於化合物 0603-107 (實施例 30)之步驟自 於曱苯（8mL)、乙醇（5mL)，與水（2mL)中之0707-1 68 ( 200 mg，0.440 mmol)、化合物 0107-3 (118 mg，0.484 mmol)，NaHC〇3 (110 mg, 1·320 mmol)，與雙（三苯膦）氣 化鈀（II) (15 mg，0.022 mmol)製備標題化合物，0708-168 (200 mg, 85%)為一白色固體。LCMS: 538 [M+1 ] + ;沱 NMR (400 MHz, DMSO-i/e)： ά 1.33 (t, / = 7. 2 Hz, 3H), 3.29 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.12 (m, 1H), 7. 7. 57 (s, 1H), 7. 84 (m, 1H), 8. 23 (d, J = 7. 2 Hz, 1H), 249 201030009 8.33 (m, 1H), 8.89 (s, 2H), 10.39 (s, ig), 13.19 (s, 1H). 步驟59i : 2-(((2-(If吲唑-4-基）-4〜（吡啶_2_基胺基） 噻吩[3,2-〇Π嘧啶-6-基）甲基）（曱基）胺基）羥基嘧啶 -5-羧醯胺（化合物168) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自〇7〇8_i68 (1〇〇 mg’ 0.186 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（8mL) 製備標題化合物l68 (80 mg，82%)為一灰白色固體。mp. 200-203 t ; LCMS: 525 [MH] + ; ^ NMR (4〇〇 MHz, DMSO-./e)： ^ 3.34 (S, 3H), 5.30 (s, 2H), 7.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.55 (t, /= 8.0 Hz, 1H), 7.62 (S) lH), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (t, / = 8. 8 Hz, 1H), 8.00 (d, ·/ - 8.4 Hz, 1H), 8.30 (d, / = 7. 6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 11. 〇i (s, 1H), 13. 25 (s, 1H). 實施例60: 5-(4-(2-(lH-吲唑-4-基）-6-((4-(曱基項醢 基）旅嗪-1-基）曱基）噻吩[3, 2-d]嘧啶—4-基）哌嗓-i-基）-N-羥基戊醯胺（化合物30)之製備 步驟60a:忐-丁基4-(2-氯噻吩[3,2-ί/]嘧啶-4-基）娘 嗪-1-羧酸鹽（化合物0801-30) 將於曱醇（400 mL)中之化合物 0110 (20 g, 98 mmol)、叔-丁基卜哌嗪羧酸鹽（21.9 g, 118 mmol)，與 三乙胺（14. 8 g，147 mmol)的混合物於室溫攪拌4小時。 將反應混合物過渡以產生一固體為未經處理之產物的第一 250 201030009 : 批次。將母液體濃縮且以水（500 mL)稀釋且收集固體為未 經處理之產物的第二批次。將結合之產物乾燥以產生化合 物 0801-30 (22 g，63%)為一黃色固體。LCMS: 355 [m+i ] + NMR (400 MHz, DMSO-^)： ^ L 43 (s, 9H), 3.53 (m, 4H)，3.95 (m，4H), 7.41(d，/= 5.6 Hz，1H)，8.32 (d / = 5. 6 Hz , 1H). 步驟 60b:忐-丁基 4-(2-氯-6-f〇rmyl 噻吩[3,2-^/]嘧啶 φ —4-基）哌嗪-1-羧酸鹽（化合物0802-30) 將化合物 0801-30 (l〇g，28.2 mmol)懸浮於 THF (200 mL)中且冷卻至-70。(：之後一滴滴加入LDA溶液（2M，71 mL )且維持反應溫度低於-6 5 °C。之後將混合物授拌1小 時將DMF (15 mL) —滴滴加至混合物而維持反應溫度低 於-65 °C。將所產生的混合物攪拌3〇分鐘且以飽和水性 NILC1 ( 5 0 mL )於-5 0〜-6 0 °C冷卻。將混合物以乙酸乙酯 稀釋（50 0 mL)、以飽和水性 NH4HCO3 (2 X 300 mL)、水（2 ® x 500 mL)、鹽水（ 200 mL)清洗，經由Na2S〇4乾燥，濃縮 且藉由以矽膠之管柱色層分析（甲醇於二氣曱烷中，2% v/v) 純化殘餘物以產生化合物0802-30 (4.9 g，45%)為一淡 黃色固體。LCMS: 383 [M+l]+.NMR (400 MHz，DMS0-A): ^ 1.43 (s, 9H), 3.55 (m, 4H), 3.99 (in, 4H), 8.29 (s, 1H), 10.21 (s, 1H). 步驟60c:忐-丁基4-(2-氣-6-(羥基甲基）噻吩[3,2-d] 鳴咬-4-基）哌嗪-1-羧酸鹽（化合物0803 — 30) 將 NaBH4 (1· 11 g，29. 293 mmo 1)於0°C於10分鐘内 251 201030009 緩慢加至於MeOH (20 mL)中之化合物0802-30 (3.73 g， 9. 7 6 4 mmo 1)的懸浮液。將形成之乾淨溶液攪拌1 〇分鐘， 蒸發。將殘餘物以水清洗並過濾以獲得化合物〇8〇3_3〇 (3.10g，83%)為一白色固體。LCMS: 385 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-^e)： ^ 1.43 (s, 9H), 3.52 (br s, 4H), 3.92 (br s, 4H), 4.81 (d, /= 4.8 Hz, 2H), 5.96 (t, / = 5. 2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H). 步驟60d:忐-丁基4-(6-(溴曱基）-2-氣噻吩[3,2~d]嘧 啶-4-基）哌嗪-卜羧酸鹽（化合物〇8〇4-30) 將 NBS (1_ 72 g, 9. 687 mmol)加至於二氯曱烷（3〇mL) 中之化合物 0803-30 (3· 10 g，8. 073 mmol)與 PPh3 (2. 54 g，9. 687 ramol)的懸浮液於室溫。將混合物於室溫授拌2 小時並濃縮。藉由以碎膠之管柱色層分析（二氣曱烧於 石油醚中’ 10% to 50% v/v)來純化殘餘物以獲得化合物 0804-30 (2. 60 g，72%)為一白色固體。LCMS: 447 [M + 1 ] + ; Ή NMR (400 MHz, DMSO-^e): ^ 1.42 (s, 9H), 3.52 (br s, 4H), 3.90 (br s, 4H), 5.10 (s, 2H), 7.49 (s, 1H). 步驟60e:忐-丁基4-(2-氣-6-((4-(甲基磺醯基）哌嗪 -卜基）曱基）噻吩[3, 2-ί/]嘧啶-4-基）哌嗪-1-羧酸鹽（化 合物 0805-30) 將於乙腈（35mL)與DMF(17mL)中之化合物0804-30 (3. 5 g，crude product)、化合物 0103 (1. 14 g，4. 1 mmol) 與K2CO3 (1.58 g，11.4 mmol)的混合物於室溫攪拌整夜。 將混合物以水（200 mL)稀釋且以二氣甲烷（2〇〇 mL)萃 252 201030009 : 取。將有機層以水（5 x 200 mL)、鹽水清洗，經由Na2S〇4 乾燥，濃縮以產生未經處理之化合物〇8〇5_3〇 (3 9 g隨 著一些PhaPO)為一黃色固體，其使用於下個步驟反應而無 進一步純化。LCMS: 531 [Μ+1]+·沱 NMR (400 MHz, DMS0-A) ^ 1.42 (s, 9H), 2.59 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.15 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.91 (m, 6H), 7.31 (s, 1H). 步驟60f: 2-氣-6-((4-(甲基確醢基）u底嗪一基）曱 眷 基）_4_(π底嗪-1-基）嗔吩[3,2-ί/]濟咬（化合物0806-30) 將濃縮鹽酸（10 mL)加至於THF (50 mL)中之化合物 0805-30 (5 g)的溶液並於室溫攪拌整夜。將反應混合物以 水（200 mL)稀釋且以二氯甲烷（i〇〇mL)萃取。在以o.im 水性HC1 (100 mL)清洗後捨棄有機層。將水層以固體NaHC〇3 調整至pH 7，以二氣曱烷（200 mL)萃取。在萃取中，加 入小量甲醇直到溶液顏色自橘色轉變為無色。將萃取物經 由NaACh乾燥並濃縮以產生化合物0806-30 (1.9 g，76% ❹ 於兩步驟中）為一黃色固體。LCMS: 431 [Μ + 1Γ. 4 NMR (40 0 MHz, DMS0-i/〇 ^ 2.57 (t, / = 4. 4 Hz, 4H), 2.83 (t, / = 5. 2 Hz, 4H), 2. 90 (s, 3H), 3. 14 (t, /= 4. 4 Hz, 4H), 3.82 (t, /= 4.4 Hz, 4H), 3.90 (s, 2H), 7.28 (s, 1H). 步驟60g:乙基5-(4-(2-氯-6-((4-(曱基磺酿基）哌嗪 -卜基）曱基）噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基）哌嗪-卜基）戊酸鹽 (化合物 0807-30) 將於 DMF (8 mL)中之化合物 0806-30 (450 mg，1. 04 253 201030009 mmol)、乙基5-溴戊酸鹽（327 mg, j 6龍〇1)與三乙胺 (211 mg, 2. 1 mmo 1)的混合物攪拌2小時於8〇乞。將混 合物倒入水（100 mL)中伴隨攪拌。藉由過濾收集固體且藉 由以矽膠之官柱色層分析（曱醇於二氣甲烷中，2% v/v)來 純化以產生化合物0807-30 (5〇〇即，86 %)為一淡黃色 固體。LCMS: 560 [M + l] + .沱 NMR (400 MHz, DMSO-A) J 1.18 (t，/= 7·2 Hz，3H)，1.46 (m，2H)，1.56 (m，2H)， 2. 32 (m, 4H), 2. 46 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2. 90 (s, 3H), 3.14 (m, 4H), 3.88 (m, 6H), 4.05 (q, /=7.6 Hz, 2H), 7. 29 (s, 1H). 步驟 60h:乙基 5-(4-(2-(lH-吲唑-4-基）-6-((4-(曱基 續醯基）旅噃-1-基）曱基）嗟吩[3, 2-d]嘯咬-4-基V底唤-1-基）戊酸鹽（化合物 0808-30) 使用相似於化合物 0603-107 (實施例 30)之步驟自 於甲苯（5mL)、乙醇（3mL)與水（1.3mL)中之0807-30 (300 mg，0.54 mmol)、化合物 0107-3 ( 157 mg, 0.64 mmol)、NaHC〇3 (135 mg, 1. 61 mmol)、（PhaPhPdCh (19 mg， 0.03 mmol)製備標題化合物，0808-30 (250 mg，73%)為 一黃色固體。LCMS: 641 [Μ+1]+· 4 NMR (400 MHz, DMSO-A) ^ 1.19 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 1.51(m, 2H), 1.56(m, 2H), 2. 33 (m, 4H), 2. 58 (m, 8H), 2. 91 (s, 3H), 3. 17 (m, 4H), 3.94 (m, 2H), 4.06 (m, 6H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (d, J =8.4 Hz, 1H). 8.21 (d, /= 7.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 13.20 (s, 1H). 254 201030009 步驟 60i: 5-(4-(2-(lH-tI弓丨 11 坐-4-基）-6-((4 -（曱基項醯基） 0底唤-1-基）甲基）嘆吩[3,2-d]嘧咬-4-基）旅唤-1-基）- N-經基戊醯胺（化合物30)
使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0808-30 (250 mg，0.39 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（6 mL) 製備標題化合物 30 (95 mg，39%)為一白色固體。mp 142-145 °C . LCMS: 628 [M+l] + . NMR (400 MHz, MSO-de) ▲ ^ 1.53 (m, 4H), 1.99 (t, J= 6.8 Hz, 2H) 2.35 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.59 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.02(m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (d, /=8.0Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 8. 22(d, /=6.8Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 13.20 (s, 1H). 實施例 61: 6-(4 -（2-(lH-吲唑-4-基）-6-((4-(甲基磺醯 基）哌嗪-卜基）曱基）噻吩[3, 2-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-N-羥基己醯胺（化合物 31)之製備 〇 步驟 61a:乙基 6-(4-(2-氣-6-((4-(甲基磺醯基）哌嗪 -卜基）曱基）°塞吩[3,2-d],咬-4-基）旅嗓-1-基）己酸鹽 (化合物 0807-31 ) 使用相似於化合物 0807-30 (實施例 60)之步驟自 0806 (400 mg，0_ 928 mmol)、乙基 6-溴己酸鹽（310 mg， 1.39 mmol)與三乙胺（187 mg, 1.86 mmol)製備標題化合 物，0807-31 was prepared (290 mg, 44%)為一黃色固體。 LCMS: 573 [M+l] + . !H NMR (400 MHz, MSO-de) ά 1. 18 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 1.29 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.54 (m, 255 201030009 2H), 2.29 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.14 (m, 4H), 3.88 (in, 6H), 4.05 (q, /=7.2 Hz, 2H), 7. 29 (s, 1H). 步驟 61b:乙基 6-(4-(2-(lH-吲唑-4-基）-6-((4-(曱基 續醯基底嗪-1-基）甲基）嗔吩[3, 2-d]哺°定-4-基）°底唤-1-基）己酸鹽（化合物0808-31 ) 使用相似於化合物 0603-107 (實施例 30)之步驟自 於甲苯（5 mL)、乙醇（3 mL)與水（1. 3 mL)中之0807-31 (290 mg，0.506 mmol)、化合物 01 07-3 ( 1 85 mg，0.607 mmol)、NaHC〇3 (128 mg, 1. 52 mmol)、（Ph3P)2PdCl2 (18 mg， 0.025 mmol)製備標題化合物，0808-31 (300 mg，91%)為 一黃色固體。LCMS: 655 [M+l ] + . 4 NMR (400 MHz，DMSO-A) ^ 1. 17 (t, / = 6. 8 Hz, 3H), 1. 2 0 (in, 2H), 1. 52 (m, 4H), 2.32 (m, 4H), 2.58 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.95 (m, 2H), 4.01 (m, 4H), 4.05 (q, / = 6. 8 Hz, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.66 (d, /= 8.0 Hz, 1H). 8.21 (d, / = 6.8 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 13.20 (s, 1H). 步驟61c: 6-(4-(2-(1H-吲唑-4-基）-6-((4-(甲基磺醯基） 旅嗪-1-基）甲基）噻吩[3, 2-d]嘧咬-4-基）派嗪-1-基）-N-羥基己醯胺（化合物31) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0808-31 (300 mg, 0.46 mmol)與新鮮配製之羥胺曱醇溶液（5 mL) 製備標題化合物31 (41 mg, 14%)為一白色固體。uj.p. 140-145 °C . LCMS: 642 [M+l] + . 'H NMR (400 MHz, dUSO-de) 256 201030009 r » ·· ^1.28 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.96 (t, /= 7.2 Hz, 2H) 2.33 (t, /= 7.2 Hz, 2H), 2.60 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 3. 17 (m, 4H), 3. 94 (s, 2H), 4. 01 (m, 4H), 7. 47 (m, 2H), 7.66 (d, /= 8.0 Hz, 1H). 8.21 (d, /= 7.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 13.20 (s, 1H). 實施例 62: 7-(4-(2-(lH-吲唑-4-基）-6-((4-(甲基磺醯 I 基）哌嗪-卜基）甲基）噻吩[3, 2-d]嘧啶-4-基）哌嗪-卜 ❹ 基）-N-羥基庚醯胺（化合物32)之製備 步驟 62a:乙基 7-(4-(2-氯-6-((4-(甲基磺醯基）哌嗪 -1_基）曱基）嗟吩[3，2_d]嘴咬-4-基）旅嗓-1-基）庚酸鹽 (化合物 0807-32) 使用相似於化合物 0807-30 (實施例 60)之步驟自 0806 (500 mg, 1_ 16 mmol)、乙基 7-溴庚酸鹽（412 mg, 1. 74 mmol )、三乙胺 （235 mg，2. 3 mmol)製備標題化合物， ❹ 0807-32 (550 mg，81°/〇)為一黃色固體。LCMS:587 [M + 1] + . :H NMR (400 MHz, DMSO-^) ^ 1. 18 (t, / = 7. 2 Hz, 3H), 1.28(m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 2.29(m, 4H), 2. 46 (m, 4H), 2. 57 (m, 4H), 2. 90 (s, 3H), 3. 14 (m, 4H), 3.89 (m, 6H), 4.05 (q, /=7.2 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H). 步驟 62b:乙基 7-(4-(2-(lH-吲唑-4-基）-6-((4-(甲基 續醯基）旅唤-1-基）甲基）嗟吩[3, 2-d]嘴咬-4-基）旅唤-1-基）庚酸鹽（化合物 0808-32) 使用相似於化合物 0603-1 07 (實施例 30)之步驟自 257 201030009 於曱苯（5 mL)、乙醇（3 mL)與水（1. 3 mL)中之0807-32 (300 mg，0.51 mmol)、化合物 0107-3 (150 mg, 0.61 mmol), NaHC〇3 (129 mg, 1. 53 mmol)、（PhsPhPdCh (18 mg, 0. 026 mmol)製備標題化合物，0808-32 (220 mg, 63%)為一黃色 固體。LCMS: 669 [M+l]+. 4 NMR (400 MHz, MSO-Α)汐 1.18 (t, /= 7.2 Hz, 3H),1.30(m, 4H), 1.52(m, 2H), 1.55(m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.57 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 3. 17 (m, 4H), 3. 94 (m, 2H), 4. 06 (m, 6H), 7. 47 (m, 2H), 7.66 (d, /= 8.4 Hz, 1H). 8.21 (d, /= 7.2 Hz, 1H), 8. 88 (s, 1H), 13. 19 (s, 1H). 步驟62c: 7-(4-(2-(lH-0弓丨°坐-4-基）-6-((4-(曱基確酿基） 派唤-1_基）甲基）嗟吩[3，2-(1]嘴唆-4 -基）派°秦-1-基）-N-羥基庚醯胺（化合物32) 使用相似於化合物 3 (實施例 1)之步驟自0808-32 (220 mg, 0.33 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（6 mL) 製備標題化合物 32 (80 mg，37%)為一白色固體。mp 131-134 °C . LCMS: 656 [Μ+1]+. Ή NMR (400 MHz, DMSO-^) ά 1.29 (m, 4H), 1.49 (m, 4H), 1.95 (t, /= 6.8 Hz, 2H), 2.35 (t, /= 6.4 Hz, 2H), 2.60 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 3. 17(m, 4H), 3.95 (m, 6H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 8. 22(d, /= 7.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 13.20 (s, 1H). 實施例 63: 2-(((2-(6-acetamido ° 比咬-3-基）-4-嗎琳0塞 吩[3, 2-d]嘧啶_6-基）甲基）（甲基）胺基）-N-羥基嘧啶-5- 258 201030009 % * 羧醯胺（化合物 112)之製備 步驟63a: N-(5-溴吡啶-2-基）乙烯胺（化合物 0601-112) 將吡啶（343 mg, 4.3 mmol)與醋酸酐（295 mg，2.9 mmol)加至於THF (10 mL)中之2-胺基-5-溴吡啶（0. 50 g， 2.9 mmol)的溶液於室溫並授拌整夜。將水加至混合物（3〇 mL)，以乙酸乙酯（3 X 30 mL)萃取。將經結合之有機層以 φ 飽和水性NaHC〇3與鹽水清洗，經由NaaS〇4乾燥，濃縮以產 生標題化合物（0.58 g，92%)為一白色固體。LCMS: 215 [M+2] + ; 'HNMR (400 MHz, DMS0-c/〇 δ 2.09 (s, 3Η), 7.97 (dd, /= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d, /= 8.8 Hz, 1H), 8. 41 (d, /=1.2 Hz, 1H), 10. 64 (s, 1H). 步驟 63b: N-(5-(4, 4, 5, 5-四甲基-1,3, 2-二噁棚院-2-基） *比啶-2-基）乙烯胺（化合物0602 -1 12) 使用相似於化合物 0602-1 07 (實施例 34)之步驟自 © 0601-112 (0.57g，2.7 mmol)、溴雙戊酿二棚（l.OOg，4.0 錢〇1)、醋酸鉀（0.78 g，8.0 mmol)與 PdCl2(dppf)2 (217 mg，0.3 mmol)製備標題化合物 0602-1 12 (400 mg，57%) 為一黃色固體。LCMS: 263 [M+l] + ; WNMR (400 MHz, DMSO-A) ^ 1.30 (s, 12H), 2.10 (s, 3H), 7.96 (dd, /= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8. 09 (d, / = 8. 4 Hz, 1H), 8. 51(d, / = 0. 4 Hz, 1H), 10.65 (s, 1H). 步驟63c:乙基2-(((2-(6-乙醯氨基°比啶-3-基）-4-嗎 啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸 259 201030009 鹽（化合物 0603-1 12) 使用相似於化合物 0603-107 (實施例 34)之步驟自 於甲苯（2.5 mL)、乙醇（1_6 mL)與水 （0.7 mL)中之 0504-54 (135 mg, 0.30 mmol)' 0602-112 (157 mg, 0.60 mmol)、NaHC〇3 (76 mg, 0.90 mmol)、（PhsPhPdCh (11 mg, 0.015 mmol)製備標題化合物 0603-1 12 (120 mg, 73%)為 一灰白色固體。LCMS: 549 [M+l] + ; 'HNMR (400 MHz, CDC13) ^ 1.38 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.87 (t, /= 4.4 Hz, 4H), 4.01 (t, / = 4. 4 Hz, 4H), 4.36 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.70 (dd, /= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 9.28 (d，，= 2· 0 Hz，1H). 步驟 63d: 2-(((2-(6 -乙酿胺基吡啶-3-基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧啶—6-基）甲基）（曱基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧 醯胺（化合物112 ) 使用相似於化合物3 (實施例 1)之步驟自0603-1 12 (108 mg, 〇·2〇關〇1)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（1〇 mL) 製備標題化合物112(20mg，19%)為一黃色固體。m.p.: 1 97-201 °C . LCMS: 536 [M+l] + ; 'HNMR (400 MHz, DMSO-^) ^ 2-!3 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.76 (t, /= 4.4 Hz, 4H), 3.93 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 8.18 (d, /= 8.8 Hz, 1H), 8.64 (d, /= 1.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.24 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 10.72 (s, 1H). 260 201030009 : 實施例64: 2-(((2-(6-(二甲基胺基）吡啶-3-基）_4_嗎啉 嗟吩[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）_N_羥基嘧啶 -5 -叛醯胺（化合物114)之製備 步驟64a: 5-溴-N，N-二曱基吡啶-2-胺（c化合物 0601-114) 將 NaH (0. 92 g，23· 1 mmol)加至 To a of 於 THF (25 mL)中之5-漠0比症-2-胺（ι· 〇 g，5.8 mmol)的溶液於〇 ❹ 並授摔为鐘’然後加入CH3I (1 mL, 16 mmol)並擾拌ι 小時。加水（30 mL)且以乙酸乙酯（3 X 30 mL)萃取。將 經結合之有機層以鹽水清洗，經由N^SO4乾燥，濃縮並藉 由以矽膠之管柱色層分析（乙酸乙酯於石油醚中，1〇% v/v) 純化以產生標題化合物（1. 1 g，94%)為一白色固體 LCMS: 203 [M + 2] + ; 'HNMR (400 MHz, DMSO-ds) ά 2.99 (s, 6H), 6.61 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, /= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 8. 12 (d, / = 2. 4 Hz, 1H). 〇 步驟 64b: N, N-二甲基-5-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二口惡 硼烷-2-基）吡啶-2-胺（化合物 0602-114) 使用相似於化合物 0602-1 07 (實施例 34)之步驟自 0601-1 14 ( 1. 0 g，5_ 0 mmol)、溴雙戊醯二硼（1. 90 g，7. 5 mmol)、醋酸卸（1.46g，14.9mmol)與 PdCl2(dppf)2(1.9〇 g，7.5mmol)製備標題化合物 0602-1 14 (0.81 g，67%)為 一黃色固體。LCMS: 167 [M-81] + ; WNMR (400 MHz, DMSO-a) ^ 1.27 (s, 12H), 3.05 (s, 6H), 6.58 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (d, /= 1.2 261 201030009
Hz, 1H). 步驟 64c:乙基 2-(((2-(6-(二甲基胺基）°比啶-3-基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧 啶-5-羧酸鹽（化合物 0603-1 14) 使用相似於化合物 0603-1 07 (實施例 34)之步驟自 於曱苯 （2.5 mL)、乙醇 （1.6 mL)與水 （0_7 mL)中之 0504-54 (135 mg， 0.30 mmol)、 0602-114 (149 mg， 0.60 mmol)、NaHCCh (76 mg，0. 90 mmol)、（Ph3P)2PdCl2 (11 mg， 0.015 mmol)製備標題化合物 0603-1 14 (98 mg，61%)為 一灰白色固體。LCMS: 535 [M+l] + ; WNMR (400 MHz, CDC13) ^ 1.38 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 3.18 (s, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.84 (t, /= 4.8 Hz, 4H), 3.99 (t, /= 4.8 Hz, 4H), 4.36 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.58 (d, /= 9.2, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.49 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 8.93 (s, 2H), 9.25 (d, /= 2.0 Hz, 1H). 步驟64d: 2-(((2-(6-(二甲基胺基）》比啶-3-基）-4一嗎啉 噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）-N-羥基嘧啶 -5-羧酿胺（化合物 114) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0603-114 (93 mg，0.17 mmol)與新鮮配製之羥胺曱醇溶液（5 mL) 製備標題化合物114(75ing，82%)為一黃色固體。m. p.: 190-195 °C. LCMS: 522 [M+l] + ； !HNMR (400 MHz, DMSO-^) d 3.10 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.74 (s, 4H), 3.89 (s, 4H), 5.19 (s, 2H), 6.89 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 262 201030009 ·: 1H), 8.37 (d, /= 7.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.09 (s> 2H), 11. 14 (d, /=1.2 Hz, 1H). 實施例65: 2-(((2-(2-(胺基甲基）嘧啶-5-基）-4-嗎琳嗟 吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）-N-羥基嘧咬一5 — 羧醯胺（化合物 124)之製備 步驟65a:叔-丁基（5-溴嘧啶-2-基）甲基氨基甲酸鹽 (化合物 0601-124) ❻ 將於四氯甲烷（10 mL)中之5-溴-2-甲基嘧啶（1〇〇 mg， 0.58 mmol)、NBS (103 mg, 0.58 mmol)、過氧化笨 (dibenzoyl peroxide) (10 mg，0.04 mmol)之混合物加至 回流溫度3 6小時。將溶劑於真空中移除且藉由以矽膠之管 柱色層分析（乙酸乙S旨於石油醚中，1%ν/ν)純化殘餘物以 產生5-溴-2-(溴甲基）嘧啶（7〇 mg，48%)為一白色固 體。1HNMR (400 MHz, CDC13)汐 4.49 (s，2H), 8.72 (s， 2H). ® 將於甲醇（5 mL)中之5-溴- 2-(溴甲基）嘧啶（350 mg， 1_4 mmol)的溶液加至氨水溶液（25-28%，10 mL)且於室溫 攪拌2小時。將溶劑移除後加入乙醇（2〇 mL) ^將溶劑蒸 發且將二氣甲烷（l〇mL)、三乙胺（379ing，3.72minol)、
Boc2〇 (603 mg，2.79 mmol)、DMAP (22 mg，0.19 nmmol) 加至殘餘物。將所產生之殘餘物於室溫攪拌2小時。將溶 劑移除且藉由以矽膠之管柱色層分析純化以產生 0 601-124 (380 mg，82%)為一白色固體。LCMS: 232 [M-56] + ;
'HNMR (400 MHz, dUSO-de) ά 1.38 (s, 9Η), 4.28 (d, J 263 201030009 =5. 6 Hz, 2H), 7. 30 (t, / = 6. 4 Hz, 1H), 8. 95 (s, 2H). 步驟65b:叔-丁基（5 — (4,4,5,5_四甲基_i，3,2-二嚼棚 烧-2-基）喷啶-2-基）曱基氨基曱酸鹽（化合物 0602-124) 使用相似於化合物0602-107 (實施例34)之步驟自 06(U-124 (380 mg，l.3mmol)、溴雙戊醯二硼（0.50 g，2.0 mmol)、醋酸钟（388 mg，4.0 mmol)與 PdCl2(dppf)2 (1〇8 mg，0.1 mmol)製備標題化合物 06〇2_i24 (410 mg，93%) 為一黃色油狀物。LCMS: 198 [M-137] + ; WNMR (400 MHz， DMSO-^) δ 1.32 (s, 12H), 1.39 (s, 9H), 4.33 (d, / =6.0 Hz, 2H), 7.30 (t, /= 6.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H). 步驟65c:乙基2 -（（（2-(2-(胺基曱基）嘧啶-5-基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽（化合物 0603-124) 使用相似於化合物 0603-1 07 (實施例 34)之步驟自 於甲苯（5 mL)、乙醇（3. 2 mL)與水（1. 4 mL)中之 0504-54 (270 mg, 0. 6 mmol)' 0602-1 24 (395 mg, 1.2mmol), NaHCCh (152 mg，1.8 mmol)、（PhsPhPdCh (21 mg, 0.03 mmol)製備化合物乙基2-(((2-(2-((叔丁氧羰基胺基） 甲基）嘧啶-5 -基）-4 -嗎琳噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）曱 基）（曱基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽（248 mg，66%)為一白色 固體。LCMS: 622 [M + 1 ] + ; WNMR (400 MHz, CDCIO J 1. 39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 3.33 (s, 3H), 3.87 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.01 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.37 264 201030009 q， -2 Hz, 2H), 4.68 (d, / = 4. 4 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.79(S, 1H), 7.40 (s, 1H), 8. 94 (s, 2H), 9.62 (s, 2H). 將TFA (1.5 mL)加至於ch2C12 (3 mL)中之上述化合 物（247 mg, 〇· 4 mm〇i)的溶液且於室溫攪拌4小時。加水 (50 mL)且以CH2Cl2 (2〇〇mL)萃取。將有機層以飽和水 J·生NaHCCh鹽水清洗，乾燥並濃縮。將殘餘物自乙酸乙醋 參與石油醚（50%v/v)再結晶以產生0603-124 (300 mg， 1〇〇%)為—灰白色固體。LCMS: 522 [M+l ] + ; iNMR (400 MHz, CDCla) ^ 1.28 (t, /= 6.8 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.75 (d, /= 4.4 Hz, 4H), 3.94 (d, / = 4. 4 Hz, 6H), 4.26 J= 7.2 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 9. 54 (Sj 2H). 步驟65d: 2-(((2-(2-(胺基甲基）嘧啶-5-基）-4-嗎啉噻 吩[3’2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）_N 一羥基嘧啶_5_ ❹叛酿胺（化合物124) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0603-1 24 (300 mg, 0.6 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（16 mL) 製備標題化合物124(110mg，54%)為一黃色固體 >300 °C. LCMS: 509 [M + l] + ; 'HNMR (400 MHz, DMSO-^) δ 3-17(s, 6H), 3.17(s, 3H), 3.74 (s, 4H), 3. 92 (s, 4H), 3.95 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 9· 53 (s, 2H). 實施例 66: N-羥基-2-(曱基（（4-嗎啉-2-苯基噻吩 265 201030009 [3, 2-d]嘧啶-6-基）曱基）胺基）嘧啶-5-羧醯胺（化合物 129) 步驟66a:乙基2-(曱基（（4 -嗎琳-2-苯基嗟吩[3，2-d] 嘧啶-6-基）曱基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽（化合物 0603-129)之製備 使用相似於化合物 0603-1 07 (實施例 34)之步驟自 於 1,4-二0惡烧（6 mL)、水（0.2 mL)中之 0504-54 (358 mg， 0· 80 mmol )、苯基蝴酸（195mg，1.60 mmol)、CS2CO3 (520 mg, 1.60 mmol)與 Pd(dppf)2Cl2 (65 mg, 0.08 mmol)製 備標題化合物0603-129 (250 mg，64%)為一黃色固體。 LCMS: 491 [M+l] + ; 'H NMR (400 MHz, DMSO-i/e) ^ 1. 30 (t, J = Ί.2 Hz, 3H), 3. 28 (s, 3H), 3. 76 (t, / = 4. 8 Hz, 4H)，3.94 (t，/= 4.8 Hz, 4H), 4.29 (q, /= 7.2 Hz， 2H), 5.24 (s, 2H), 7.47- 7.50 (m, 4H), 8.38-8.41 (m, 2H), 8. 89 (s, 2H). 步驟66b·· N-羥基-2-(甲基（（4-嗎啉-2-苯基噻吩[3,2-d] 嘧啶-6-基）甲基）胺基）嘧啶-5-羧醯胺（化合物129) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0603-129 (20 0 rag, 0.41 mmol)與新鮮配製之羥胺曱醇溶液（15 mL) 製備標題化合物129 (140 mg，72%)為一黃色固體。m. p. 1 99 - 200 °C . LCMS: 478 [Μ+1] + ; Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/e) δ 3.23 (s, 3H), 3.76 (s, 4H), 3.93 (s, 4H), 5.20 (s, 2H), 7.47 (m, 4H), 8.39 (m, 2H), 8.75 (s, 2H). 實施例67: N-羥基-2-(((2-(4-甲氧基苯基）-4-嗎啉噻吩 266 201030009 ； [3, 2-d]嘧啶-6-基）曱基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧醯胺（化 合物131)之製備 步驟 67a:乙基 2-(((2-(4-曱氧基苯基）-4-嗎啉噻吩 [3,2-d]嘧啶-6-基）曱基）（曱基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽 (化合物 0603-131 ) 使用相似於化合物 0603-107 (實施例 34)之步驟自 於曱苯（5mL)、乙醇（3 mL)與水（1. 3 mL)中之0504-54 ( 300 mg，0. 67 mmol)、4-曱氧基 1 苯基硼酸（204 mg, 1· 34 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (24 mg, 0. 03 mmol) ' NaHCOs (202 mg, 2.01 mmol)製備標題化合物 0603-131 (230 mg，66%)為 一黃色固體。LCMS: 521 [M+l ]+. 4 NMR (400 Μ Hz，DMSO-a) ^ 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.27 (s, 1H), 3.75 (t, /= 4.4 Hz, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.91 (t, /= 4.6 Hz, 4H), 4. 29 (dd, J =1.2, 7. 2 Hz, 2H), 5. 22 (s, 2H), 7. 02 (d, /= 9.2 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.33 (d, /= 8.8 〇 Hz, 2H), 8. 88 (s, 2H). 步驟 67b: N-羥基-2-(((2-(4-甲氧基苯基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（曱基）胺基）嘧啶-5-羧醯胺（化 合物131) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0603-131 (230 mg, 0.44 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（8 mL) 製備標題化合物131 (60 mg, 23%)為一黃色固體。m. p. 247 °C (Decomposed); LCMS: 509 [M+l] + ; !H NMR (400 MHz, DMSO-i/e) ^ 3.24 (s, 3H), 3.75-3.77 (m, 4H), 3.82 (s, 267 201030009 3H)，3.90-3.92 (m，4H)，5.20 (s，2H)，7·〇2 (d，，= 8.4 Hz，2H)，7.43 (s，1H)，8.34 (d，8.4 Hz，2H)，8.75 (s，2H)，9. 08 (br，1H)，11. 12 (br，1H). 實施例 68: yV-經基-2-(((2-(4 -經基苯基）_4 -嗎琳嗟吩 [3, 2-ύΠ嘧啶-6-基）曱基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧醢胺（化 合物133)之製備 步驟 68a:乙基 2-(((2-(4-羥基苯基）-4_嗎啉噻吩 [3, 2-αΠ嘧啶-6-基）曱基）（曱基）胺基）嘧啶-5-綾酸鹽 (化合物 0603-1 33) 使用相似於化合物 0603-1 07 (實施例 34)之步驟自 於乙醇（2.3mL)、曱苯（4mL)與水（lmL)中之0504-54 (300 mg，0. 67 mmol)、4-羥基 1 苯基硼酸（111 mg, 〇. 8〇2 mmol)、NaHC〇3 (168 mg，2. 00 irnnol)、（Ph3P)2PdCl2 (23 mg, 0.0334 mmol)製備標題化合物 0603-133 (170 mg, 50%) 為一黃色固體。LCMS: 507 [M+l]+. 4 NMR (400 MHz，DMSO-心) 1.30 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 4.29 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.84 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H), 9.81 (s, 1H). 步驟68b:水-經基-2-(((2-(4-經基苯基）~4_嗎淋嘆吩 [3, 2-cH嘧啶-6-基）甲基）（曱基）胺基）嘧咬_5_叛醯胺 (化合物 133) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0603-133 (170mg，0.336 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（1〇fflL) 268 201030009 ； 製備標題化合物133 (69 mg，42%)為一白色固體。mp. 185-195 °C. LCMS: 494 [Μ+1]+. Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/O ^ 3.23 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 6.84 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 8.23 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H), 9.90 (s, 2H). 實施例69: 2-(((2-(4-(乙醯胺基曱基）笨基）-4-嗎啉噻 吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）-n-羥基嘧啶-5-羧醯胺（化合物 136)之製備 響 步驟69a: 2-(((2-(4-(乙醯胺基曱基）苯基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧 醯胺（化合物136) 使用相似於化合物 3 (實施例 1)之步驟自乙基 2-(((2-(4-(乙醯胺基曱基）苯基）一4-嗎琳噻吩[3,2-(1]嘧 啶-6-基）曱基）（曱基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽（250 mg，0.45 mmol,實施例48)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（2〇 mL)製 © 備標題化合物136 (75 mg, 31%)為一白色固體。m.p. 1 78-180 °C . LCMS： 549 [M+l] + ； !H NMR (400 MHz, DMSO-i/e) .δ 1.89 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 4.31 (d, / = 5. 6 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), T.34 (d, /=8.0 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.33 (d, / = 8.4 Hz, 2H), 8.41 (t, /= 5.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H). 實施例 2-(((2-(4-胺曱醯基苯基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧咬-6-基）甲基）（甲基）胺基）_卜羥基嘧啶_5_羧 醯胺（化合物143)之製備 269 201030009 步驟70a: 4-溴苯曱醯胺（化合物〇6〇1_143) 將 30% H2O2 (5 g，13 mmol)與 K2CO3 加至於 DMS0 (6 mL) 中之4->臭笨甲腈（2 g，1 〇 mo 1)的溶液於〇乞且將混合物 於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物倒至水中且過濾。將收 集之固體以水清洗且乾燥以得到化合物〇 6〇 1 _丨43 ( 2 1 g， 96%)為一白色固體。LCMS: 200 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz， DMSO-i/e) .δ 7.48 (s, 1H), 7.67 (d, / = 8. 4 Hz, 2H), 7.81 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H). 步驟70b: 4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噁硼烷-2-基）苯 甲醯胺（化合物 0602-143) 使用相似於化合物0602-1 07 (實施例34)之步驟自 0601-143 (500 mg，2.5 mmol)、溴雙戊醯二硼（952 mg， 3.75 1〇111〇1)、醋酸鉀（735 11^，7.5 111111〇1)與？(1(：12(4〇?〇2 (61 mg，0.075 mmol)製備標題化合物 0602-143 (570 mg， 92%)。LCMS: 248 [M + l] + ; 4 NMR (400 MHz, DMS0-A) / 1.31 (s, 12H), 7.43 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, / = 7. 6 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H). 步驟70c:乙基2-(((2-(4 -胺曱醯基苯基）-4-嗎琳n塞吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）曱基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽 (化合物 0603-143) 使用相似於化合物 0603-1 07 (實施例 34)之步驟自 於甲笨（5mL)、乙醇（3mL)與水（1.3mL)中之0504-54 (300 mg, 0.67 mmol) >0602-143 (330 mg, 1.34 mm〇l)^ NaHC〇3 (168 mg, 2.0 mmol)、（PhuPhPdCh (23 mg, 0.03 270 201030009 ； mmol)製備標題化合物 0603-143 (300 mg，84%)為一黃 色固體。LCMS: 534 [M+l ]+. 4 NMR (400 MHz，DMS0-A) Θ 1.30 (t, /= 6.8Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 4.28 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.97 (d, /= 8.4 Hz, 2H),8.07 (s, 1H), 8.43 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H). 步驟70d: 2-(((2-(4-胺曱醯基苯基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d] 醫 嘧啶-6-基）曱基）（甲基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺 (化合物143)
使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0603-143 (300 mg, 0.47 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（8 mL) 製備題化合物 143 (183 mg，63%)為一黃色固體。mP 200-202 t： . LCMS: 521 [M + l] + . 4 NMR (400 MHz，DMS0-A) ^ 3.25 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 5.21 (s, © 2H), 7· 46 (s, 1H), 7. 49 (s，1H), 7. 97 (d, / = 8· 4 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.44 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 8.76 (s, 1H). 實施例71: 2-(((2-(4 -氰基苯基）-4 -嗎琳嗟吩[3, 2-d]癌 咬-6-基）甲基）（甲基）胺基）-N-經基嘯咬-5-竣酿胺（化合 物146)之製備 步驟 71a:乙基 2-(((2-(4-氰基苯基）-4_嗎淋隹吩 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽 (化合物 0603-146) 271 201030009 使用相似於化合物0603-1 07 (實施例34)之步驟自 於甲苯（5mL)、乙醇（3mL)與水（1.3mL)中之0504-54 (500 mg，l.lmmol)、4-氰基苯基硼酸（245 mg，1.67 mmol)， NaHC〇3 (280 mg，3.34 mmol)、（Ph3P)2PdCl2 (39 mg，0.05 mmol)製備標題化合物 0603-146 was prepared (400 mg, 70%)為一灰白色固體。LCMS: 516 [M+l ] + . ^ NMR (400 MHz， CDCh) δ 1.39 (t, /= 7.6 Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.87 (m, 4H), 4.02 (m, 4H), 4.36 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.74 (d, / = 8. 0 Hz, 2H), 8.53 (d, / = 8. 8 Hz, 2H), 8. 93 (s, 2H). 步驟71b: 2-(((2-(4-氰基苯基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧 啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺（化 合物146) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0603-146 (400 mg，0.77 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（12 mL) 製備標題化合物146 (40 mg，10%)為一灰白色固體。mp 214-216 °C . LCMS: 503 [M+l] + . !H NMR (400 MHz, DMSO-i/O δ 3.24 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.95 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 8.54 (d, / = 8. 2 Hz, 2H), 8. 75 (s, 2H), 9. 13 (s, 1H), 11. 11 (s, 1H). 實施例72: 2-(((2-(4-氣苯基）_4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶 -6-基）甲基）（甲基）胺基）-N-經基0f咬-5-幾醯胺（化合物 147)之製備 272 201030009 步驟 72a:乙基 2-( ((2-(4-氣苯基）-4-嗎琳噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽（化 合物 0603-1 47) 使用相似於化合物 0603-107 (實施例 34)之步驟自 於甲苯（5 mL)、乙醇（3mL)與水（1.3 mL)中之0504~54 (300 mg，0.67 mmol)、4-氣苯基硼酸（209 mg，1.34 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (24 mg，0. 03 mmol)、NaHC〇3 (202 mg, 2· 01 mmol)製備標題化合物 0603-147 (250 mg，73%)為 Ο 一黃色固體。LCMS: 525 [Μ+1]+. NMR (400 Μ Ηζ，DMSO-仏） ^ 1.30 (t, /= 7.0 Hz, 3Η), 3.27 (s, 3Η), 3.76 (t, /= 4.8 Hz, 4H), 3.92 (t, / = 4. 8 Hz, 4H), 4.29 (dd, /= 6.8, 7.2 Hz, 2H>, 5.24 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.54 (d, /=8.8 Hz, 2H), 8. 40 (d, /=8.4 Hz, 2H), 8. 88 (s, 2H). 步驟72b: 2-(((2-(4-氣苯基）-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶 Ο —6-基）曱基）（甲基）胺基）-Ν-羥基嘧啶-5-羧醯胺（化合 物 147) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0603-147 (250 mg，0.48 mmol)與新鮮配製之羥胺曱醇溶液（8 mL) 製備標題化合物147 (69 mg，29%)為一白色固體。mp. 153-153 °C ； LCMS: 512 [Μ+1] + ; Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/e) ^ 3. 24 (s, 3H), 3. 75-3. 77 (m, 4H), 3. 91-3. 93 (m, 4H), 5-21 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.54 (d, /= 7.6 Hz, 2H), 8· 39 (d, / = 8. 0 Hz, 2H), 8. 76 (s, 2H), 9. 07 (br, 1H), 273 201030009 11.14 (br, 1 Η). 實施例73: N-羥基-2-(((2-(4-異丙基苯基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（曱基）胺基）嘧啶-5-羧醯胺（化 合物 148)之製備 步驟 73a:乙基 2-(((2-(4-異丙基苯基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽 (化合物 0603-148) 使用相似於化合物 0603-107 (實施例 34)之步驟自 於甲苯（5 mL)、乙醇（3mL)與水（1.3 mL)中之0504-54 (300 mg，0.67 mmol)、4-異丙基苯基硼酸（220 mg，1.34 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (24 mg, 0. 03 mmol) ' NaHCOs (202 mg, 2.01 mmol)製備標題化合物 0603-148 (250 mg，73%)為 一黃色固體。LCMS: 533 [M+l ]+. 4 NMR (400 M Hz, DMSO-A) ^ 1.24 (d, /= 7.2 Hz, 6H), 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.76 (t, /= 4.6 Hz, 4H), 3.92 (t, /= 4.4 Hz, 4H), 4.29 (dd, /= 7.2, 7.2 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.34 (d, /= 8.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 8.30 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H). 步驟73b: N -經基-2- (((2-(4-異丙基苯基）-4 -嗎琳嗟吩 [3，2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧醯胺 (化合物148) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0603-148 (250 mg, 0.47 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（8 mL) 製備標題化合物148 (58 mg，27%)為一白色固體。fflp. 274 201030009 ； 155 °C (decomposed); LCMS: 520 [M + l] + ; Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/e) δ 1.24 (d, / = 6. 4 Hz, 6H), 2.92-2.98 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.75-3.77 (m, 4H), 3.91-3.93 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 7.34 (d, / = 8. 0 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 8. 30 (d, / = 8. 0 Hz, 2H), 8. 76 (s, 2H), 9. 08 (br, 1H), 11. 10 (br, 1H). 實施例 74: N-羥基-2-(甲基（（2_(4-(甲基磺醯基）苯 ▲ 基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）胺基）嘧啶-5-羧 ❹ 醯胺（化合物149)之製備 步驟74a:乙基2-(甲基（（2-(4-(甲基磺醯基）苯基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽 (化合物 0603-149) 使用相似於化合物 0603-1 07 (實施例 34)之步驟自 於曱苯（5mL)、乙醇（3mL)與水（1.3mL)中之0504-54 (300 mg, 0_67 mmol)、4-(methanesulfonyl)苯基棚酸 Ο (268 mg，1. 34 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (24 mg，0. 0 3 mmol)、 NaHC〇3 ( 202 mg, 2.01 mmol)製備標題化合物 0603-149 為一黃色固體。LCMS: 569 [Μ+1Γ. NMR (400 Μ Hz, DMSO-i/e) ^ 1.30 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.76-3.78 (m, 4H), 3.95-3.97 (m, 4H), 4.29 (q, /= 7.2 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.03 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 8.61 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8. 88 (s, 2H). 步驟 74b: N-羥基-2-(甲基（（2-(4-(甲基磺醯基）苯 275 201030009 基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）胺基）嘧啶一5_ 羧醯胺（化合物149) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0603-149 (250 mg，0.44 mmol)與新鮮配製之經胺甲醇溶液（8 mL) 製備標題化合物149 (160 mg, 65%)為一白色固體。叩. 206-208 °C ; LCMS: 556 [Μ+1Γ;NMR (400 MHz，DMS0-A) ^ 3.24 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.77 (t, /= 4.4 Hz, 4H), 3.96 (t, /= 4.4 Hz, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.03 (d, / = 8. 4 Hz, 2H), 8.61 (d, / - 8. 8 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H), 9.06 (br, 1H), 11.13 (br, 1H). 實施例75: 2-(((2-(4-氟苯基）-4-嗎啉噻吩[3,2-d]嘧啶 -6-基）甲基）（甲基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺（化合物 200)之製備 步驟 75a:乙基 2-(((2-(4-氟苯基）-4-嗎琳售吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽（化 合物 0603-200) 使用相似於化合物 0603-1 07 (實施例 34)之步驟自 於甲苯（8 mL)、乙醇（5 mL)與水（2 mL)中之0504-54 (350 mg，0.78 mmol), 4-氟苯基硼酸（164 mg，1· 17 mmol) 、 Pd(PPh3)2Cl2 (27 mg, 0.039 mmol) 、 NaHC〇3 (196 mg，2.34 mmol)製備標題化合物 0603-200 (300 mg，76%) 為一白色固體。1^1^:509 [*1+1] + ;111.1?(4001«1^，00(：13): ^ 1.31 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H) 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.94 (t, / = 4. 6 Hz, 4H), 4.30 (q, / 276 201030009 =7·! Hz, 2Η), 5.13 (s, 2Η), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 8.34-8.37 (m, 2H), 8.86 (s, 2H). 步驟75b: 2-(((2-(4-氟苯基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶 -6-基）甲基）（曱基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺（化合 物 200) 使用相似於化合物 3 (實施例 1)之步驟自0603-200 ( 300 mg，0.59 mmol)與新鮮配製之羥胺曱醇溶液（16 mL) ⑩ 製備標題化合物200 (240 mg，82%)為一灰白色固體。 in.p. 168-170 °C . LCMS: 496 [Μ+1] + ; Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/e)：. ^ 3. 23 (s, 3H), 3. 76 (t, / = 4. 6 Hz, 4H), 3.92 (t, /= 4.4 Hz, 4H), 5.20 (s, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 8.41-8.45 (m, 2H), 8.74 (s, 2H), 9. 05 (s, 1H), 11.12 (s, 1H). 實施例76: N-羥基-2-(曱基（（4-嗎啉-2-p-tolyl噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）胺基）嘧啶-5-羧醯胺（化合物 參 201)之製備 步驟76a:乙基2-(曱基（（4-嗎嚇>-2-p-tolyl嚷吩 [3, 2-d]癌咬-6-基）甲基）胺基）嘧啶—5-羧酸鹽（化合物 0603-201) 使用相似於化合物0603-1 07 (實施例34)之步驟自 於甲本（8 mL)、乙醇（5 mL)與水（2 mL)中之0504-54 (350 mg，0· 78 mmol)、4-甲基苯基硼酸（212 mg, 1.56 mmol)， Pd(PPh3)2Cl2 (27 mg, 0.039 mmol)、 NaHC〇3 (196 11^，2.34 111111〇1)製備標題化合物（)6〇3_2〇1(3〇61112，78%) 277 201030009 為一白色固體。LCMS: 505 [M+1 ] + ; NMR (400 MHz, CDCls): ό 1.31 (t, /= 7.0 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.79 (t, /= 4.8 Hz, 4H), 3.93 (t, /= 4.8 Hz, 4H), 4.29 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.19 (d, / = 8. 0 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 8.24 (d, / = 8. 0 Hz, 2H), 8.86 (s, 2H). 步驟 76b: N -經基-2-(曱基（（4 -嗎淋- 2- p- tolyl嗟吩 [3, 2-d]嘴咬-6-基）甲基）胺基）癌咬-5-叛醯胺（化合物 201) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0603-201 (306 mg，0.61 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（16 mL) 製備標題化合物201 was prepared (27 mg, 9%)為一灰 白色固體。m. ρ·: 1 70-1 72 °C . LCMS: 492 [M+l] + ; NMR (400 MHz，DMSO-A):·汐 2· 35 (s，3H)，3. 22 (s，3H)，3. 75 (m，4H)，3.90 (m，4H)，5.19 (s，2H)，7.27 (d，/= 7.6 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 8.27 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 8.73 (s, 2H). 實施例77: N-羥基-2-(曱基（（4-嗎啉-2-(4-(tri氟甲基） 苯基）噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）曱基）胺基）嘧啶-5~羧醯胺 (化合物202)之製備 步驟 77a:乙基 2-(甲基（（4-嗎啉-2-(4-(三氟甲基）苯 基）噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）曱基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽 (化合物 0603-202) 使用相似於化合物 0603-1 07 (實施例 34)之步驟自 278 201030009 於曱苯（8 mL)、乙醇（5 mL)與水（2 mL)中之0504-54 (350 mg，〇.78mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸（296 mg，1.56 mmol) 、 Pd(PPh3)2Cl2 (27 mg， 0.039 mmol) 、 NaHC〇3 (196 mg，2. 34 mmol)製備標題化合物 0603-202 (527 mg，crude) 為一白色固體。LCMS: 559 [M+l] + ; 1 NMR (400 MHz，CDC13): ^ 1.32 (t, /= 7.0 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.81 (t, /= 4.8 Hz, 4H), 3.96 (t, / = 4. 6 Hz, 4H), 4.30 (q, ^ /= 7.1 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.63 (d, /=8.4 Hz, 2H), 8. 45 (d, /=8.0 Hz, 2H), 8. 86 (s, 2H). 步驟77b: N-羥基-2-(甲基（（4-嗎啉-2-(4-(tri氟曱基） 苯基）噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）胺基）嘧啶-5-羧醯胺 (化合物 202) 使用相似於化合物3 (實施例 1)之步驟自0603-202 (527 mg, crude)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（16 mL)製備 ® 標題化合物202 ( 1 62 mg, 38%)為一灰白色固體。m.p. 222-223 °C . LCMS: 546 [Μ+1] + ; Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/e)： 3.23 (s, 3H), 3.76 (t, / = 4. 4 Hz, 4H), 3.94 (t, J= 4.2 Hz, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.84 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 8.57 (d, / = 8. 4 Hz, 2H), 8. 74 (s, 2H), 9. 06 (s, 1H), 11. 13 (s, 1H). 實施例 78·.終羥基-2-(甲基（（2-(4-(甲基胺基）笨 基）-4-嗎琳嗟吩[3, 2-ύΠ嘲咬-6-基）曱基）胺基）,咬-5-叛 醯胺（化合物151)之製備 279 201030009 步驟78a: 4-溴曱基苯胺（化合物0601-151 )與4-溴二曱基苯胺（化合物0601-152) 將碘甲烷（2.2ml，34.8mmol)加至於 THF(30mL)中 之 4-溴笨胺（3g，17.4mmol)與 K2C〇3(3.62g，26.2ππηο1) 的溶液於室溫且攪拌整夜。將水（6 mL)加至反應混合物 且以乙酸乙酯（50 mL X 3)萃取。將有機層乾燥、濃縮並 藉由以矽膠之管柱色層分析（乙酸乙酯於石油醚中，1 〇% v/v)來純化以產生0601-1 51 (840 mg，26%)為一白色固 體。LCMS: 187 [Μ+1Γ. 4 NMR (400 MHz，DMSO-A)汐 2. 63 (s, 3H), 5.85 (br, 1H), 6.48 (d, /= 9.2 Hz, 2H), 7.20 (d，/= 8.4 Hz，2H)與 0601-1 52 (680 mg, 20%)為一白 色固體。LCMS: 201 [M+l]+. 4 NMR (400 MHz，DMSO-A)汐 2.87 (s, 6H), 6.65 (d, / = 9. 2 Hz, 2H), 7.29 (d, / = 8. 8 Hz, 2H). 步驟 78b·· 甲基-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二噁硼烷 -2-基）苯胺（化合物 0602-151 ) 使用相似於化合物 0602-107 (實施例 34)之步驟自 0601-151 (400 mg，2. 15 mmol)、溴雙戊醯二硼（819 mg， 3.23 mmol)、醋酸鉀（632 mg, 6.4 mmol)與 Pd(dppf)2Cl2 (351 mg, 0.43 mmol)製備標題化合物 0602-151 (301 mg， 6 0%)為一白色固體。LCMS: 234 [M+l ]+. 4 NMR (400 MHz, MSO-A) d 1.24 (s，12H)，2.67 (d，/= 5.2 Hz, 3H)， 6.04 (br，1H)，6.48 (d，/= 8.4 Hz, 2H)，7.39 (d，/ =8. 4 Hz， 2H). 201030009 • 步驟78c:乙基2-(甲基（（2-(4-(甲基胺基）苯基）-4-嗎琳嗟吩[3, 2-gH嘧啶-6-基）甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽 (化合物 0603-151 ) 使用相似於化合物 0603-107 (實施例 34)之步驟自 於甲苯（2.5 mL)、乙醇（1.6 mL)與水（0.7 mL)中之 0504-54 (135 mg ， 0.3 mmol) 、 0602-151 (100 mg， 0.42 mmol), , Pd(PPh3)2Cl2 (10. 5 mg, 0. 015 mmol), NaHCOs (76 φ mg，0. 9 mmol)製備標題化合物 0603-1 51 ( 1 00 mg, 64%) 為一白色固體。LCMS: 520 [M+l]+. NMR (400 MHz，DMSO-A) ^ 1.30 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 2.73 (d, / = 4. 8 Hz, 3H), 3*26 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 4.29 (q, J =7-2 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.10 (m, 1H), 6.58 (d, 7 = 8. 8 Hz, 2H), 7. 39 (s, 1H), 8. 15 (d, / = 8. 4 Hz, 2H), 8. 88 (d, / = 4. 8 Hz, 2H). 步驟78d·· 羥基-2-(曱基（（2-(4-(甲基胺基）笨基）-4-❿ 嗎琳噻吩[3, 2-ί/]嘧啶-6-基）甲基）胺基）嘧啶-5-羧醯胺 (化合物1 51) 使用相似於化合物 3 (實施例 1)之步驟自0603-151 (100 mg，0.19 mmol)與新鮮配製之羥胺曱醇溶液（6 mL) 製備標題化合物151 (40 mg,42%)為一黃色固體。m.p.: 218 - 220 °C . LCMS: 507 [M+l]+. !H NMR (400 MHz, MS〇-d〇 ^ 2.73 (d, /= 4.4 Hz, 3H), 3.75 (d, / = 4. 0 Hz, 4H), 3-8，7 (d, J= 4.0 Hz, 4H), 5.18 (s, 2H), 6.11 (d, J = 4·8 Hz, 1H), 6.58 (d, /= 8.0 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 281 201030009 8. 15 (d, / = 8. 4 Hz, 2H), 8. 75 (s, 2H), 9. 06 (s, 1H), 11.13 (br, 1H). 實施例79: 2-(((2-(4-(di甲基胺基）苯基）-4-嗎啉噻吩 [3,2-ύΠ嘧啶-6-基）曱基）（甲基）胺基）-趴羥基嘧啶-5-羧 醯胺（化合物152)之製備 步驟 79a: 二甲基-4-（4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噁 硼烷-2-基）苯胺（化合物0602-152) 使用相似於化合物 0602-107 (實施例 34)之步驟自 0601-152 (480 mg，2.4mmol)、溴雙戊醯二硼（914mg，3.6 mmol)、醋酸鉀（706 mg, 7.2 mmol)與 Pd(dppf)2Cl2 (390 mg，0.48 mmol)製備標題化合物 0602-152 (360 mg，61%) 為一白色固體。LCMS: 248 [M+l] + . 4 NMR (400 MHz, DMSO-i/e) δ 1.25 (s, 12H), 2.93 (s, 6H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, / = 8. 8 Hz, 2H). 步驟79b:乙基2-(((2-(4-(di甲基胺基）苯基）-4-嗎啉 噻吩[3, 2-ύΠ嘧啶-6-基）甲基）（曱基）胺基）嘧啶-5-羧酸 鹽（化合物0603-152) 使用相似於化合物 0603-107 (實施例 34)之步驟自 於甲苯（2.5 mL)、乙醇（1.6 mL)與水（0.7 mL)中之 0504-54 (161 mg , 0.36 mmol) ' 0602-152 (150 mg, 0.61 mmol) ' Pd(PPh3)2Cl2 (13 mg, 0. 018 mmol) ' NaHCOs (91 mg, 1.08 mmol)製備標題化合物 0603-152 (100 mg，53%)為 一白色固體。LCMS: 534 [Μ+1Γ. 4 丽R (400 MHz, DMS0-c/6) ^ 1.22 (m, 3H), 2.97 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.74 (m, 282 201030009 ； 4H), 3.87 (m, 4H), 4.14 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.75 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 8.20 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 8.73 (s, 2H). 步驟79c: 2-(((2-(4-(二曱基胺基）苯基）_4 一嗎琳嘆吩 [3, 2 - <y]鳴咬-6-基）甲基）（甲基）胺基）經基嘴咬_5_叛 醯胺（化合物152) 使用相似於化合物 3 (實施例 1)之步驟自0603-1 52 ❿ （1 〇〇 mS，0. 19 mmol)與新鮮配製之羥胺曱醇溶液（6 mL) 製備標題化合物152 (30 mg, 30%)為一黃色固體。m. p.: 208 - 210 °c . LCMS: 521 [M+l]+. !H NMR (400 MHz, DMSO-Λ) ^ 2.98 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.76 (d, / = 4. 0 Hz, 4H), 3.89 (s, 4H), 5.18 (s, 2H), 6.76 (d, / = 8. 8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.22 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H), 9. 07 (br, 1H). 實施例 80: 2-(((2-(4-(乙基胺基）苯基）-4-嗎啉噻吩 Ο [3，υ]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧 醯胺（化合物153)之製備 步驟80a: 4-溴乙基苯胺（化合物060卜153) 將 K2C〇3 (6.48 g，47.04 mmol)加至於 CHsCN (50 mL) 中之 4-溴苯胺 （2.00 g, 11.67 mmol)與碘乙烷 (iodoethane) (5. 50 g，35. 28 mmol)的溶液。將混合物於 6〇°C攪拌整夜。將反應混合物於真空中濃縮且藉由以矽膠 之管柱色層分析（乙酸乙酯於石油醚中，〇%-10% v/v)來 純化殘餘物以產生化合物060卜1 53 (800 mg，38%)為 283 201030009 一淡黃色油狀物。LCMS: 200 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz， DMSO-i/e): δ 1.13 (t, /= 6.8 Hz, 3H), 2.97 (m, 2H), 5.73 (br s, 1H), 6. 48(d, / = 8. 8 Hz, 2H), 7.17 (d, J =8. 8 Hz, 2H). 步驟 80b: #-乙基_4-(4, 4，5, 5-四甲基-1,3，2 -二0惡硼烧 -2-基）苯胺（化合物 0602-153) 使用相似於化合物 0602-1 07 (實施例 34)之步驟自 0601-153 (884 mg, 4. 420 mmol)、溴雙戊酿二硼（1.68g， 6. 630 mmo 1)、醋酸卸（1.30g，13.3111111〇1)與卩(1((1卩卩〇2〇12 (362 mg， 0. 44 mmol)製備標題化合物 0602-1 53 was prepared (640 mg, 72%)為一白色固體。LCMS: 248 [M + 1 ] + ; ^ NMR (400 MHz, DMSO-i/e)： δ 1.13 (m, 15H), 3.03 (m, 2H), 5.94 (br s, 1H), 6.49 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, / = 8. 8 Hz, 2H). 步驟80C:乙基2-(((2-(4-(乙基胺基）笨基）-4-嗎啉嘆 吩[3,2-ί/]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽 (化合物 0603-153) 使用相似於化合物 0603-1 07 (實施例 34)之步驟自 於甲笨（8 mL)、乙醇（5 mL)與水（2 mL)中之0504-54 (240 mg， 0.53 mmol) 、 0602-153 (172 mg, 0.69 mmol)、 Pd(PPh3)2Cl2 (37 mg, 0. 053 mmol) ' NaHCOs (134 mg, i. 6 mmol)製備標題化合物0603_153 (200 mg，71%)為一白 色固體。LCMS: 534 [Μ + 1Γ，· 1 NMR (400 MHz，DMSO-仏）： ^ (t, /= 7.2 Hz, 3H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 284 201030009 3.09 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.73 (br s, 4H), 3.87 (br s, 4H), 4.27 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.02 (t, / = 4. 8 Hz, 1H), 6.58 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7. 37(s, 1H), 8.12 (d, / = 8.8 Hz, 2H), 8.87 (s, 2H). P49 步驟 8Od: 2-(((2-(4-(乙基胺基）笨基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-J]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧 醯胺（化合物 153) 使用相似於化合物 3 (實施例 1)之步驟自0603-1 53 (200 mg，0.38 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（8 mL) 製備標題化合物153 (110 mg，56%)為一灰白色固體。 m.p. : 185-187 °C ; LCMS: 521 [M + l] + ; 'H NMR (400 MHz, MSO-dO： δ 1.18 (t, /= 6.8 Hz, 3H), 3.09 (m, 2H), 3. 23 (s, 3H), 3. 75 (br s, 4H), 3. 87 (br s, 4H), 5. 18 (s, 2H), 6.02 (t, /= 4.8 Hz, 1H), 6.59 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.13 (d, / = 8. 4 Hz, 2H), 8.74 ❿(s, 2H), 9. 06 (s, 1H), 11. 13 (s, 1H). 實施例81: 2-(((2-(4-(Di乙基胺基）苯基）-4-嗎啉噻吩 [3’2-ύΠ嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基羥基嘧啶-5-羧 醯胺（化合物154)之製備 步驟81a: 4-溴-尤妗二乙基苯胺（化合物0601-154) 根據製造化合物060卜153的合成步驟使用4-溴苯 胺（2. 〇〇 g，11. 67 mmol)與破乙烧（5. 50 g, 35. 28 mmol ) 為起始材料製備標題化合物060卜154 (1·10 g, 40%)。 LCMS: 228 [Μ+1] + ； Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/e): ^ 1.05 285 201030009 (t, /= 7.2 Hz, 6H), 3.30 (m, 4H), 6.58 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7. 22 (d, / = 8. 8 Hz, 2H). 步驟 81b: 二乙基-4-(4,4, 5,5_ 四甲基-1，3, 2-二噁 硼烷-2-基苯胺（化合物 0602-154) 使用相似於化合物0602-107 (實施例 34)之步驟自 060 卜154 (1· 21 g，5. 33 mmol)、溴雙戊醯二硼（2· 03 g， 8. 00 mmol)、醋酸_與Pd(dppf)2Cl2製備標題化合物 0602-154 (860 mg，63%)為一白色固體。LCMS: 276 [M+l] + ; Ή NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ： δ 1. 06 (t, /=6.8 Hz, 6H), 1.24 (s, 12H), 3.34 (m, 4H), 6.60 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 7. 44 (d, /=8.8 Hz, 2H). 步驟81c:乙基2-(((2-(4-(二乙基胺基）苯基）-4-嗎啉 噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸 鹽（化合物 0603-154) 使用相似於化合物 0603-107 (實施例 34)之步驟自 於甲苯 （8 mL)、乙醇 （5 mL)與水 （2 mL)中之0504-54 Q (240 mg， 0.53 mmol) 、 0602-154 (220 mg, 0.8 mmol)、 Pd(PPh〇2Cl2，NaHCCh 製備標題化合物 0603-1 54 (260 mg， 85%)為一白色固體。LCMS: 562 [M+l ] + ; 4 NMR (400 MHz， DMSO-A): Θ 1.12 (t，，= 7.2 Hz, 6H)， 1.29 (t， / = 6.8 Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.74 (br s, 4H), 3.87 (br s, 4H), 4.27 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.69 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.18 (d, /= 8.8 Hz, 2H)，8. 87 (s，2H)。 286 201030009 步驟 81d: 2-(((2-(4-(二乙基胺基）苯基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-ί/] 咬-6-基）甲基）（甲基）胺基）-vV-經基嘴咬-5-叛 醯胺（化合物 154) 使用相似於化合物 3 (實施例1)之步驟自0603-154 (260 g，0.463 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（8 mL) 製備標題化合物154 (180 mg，71%)為一灰白色固體。 m.p. : 192-196 °C ; LCMS: 549 [Μ + 1] + ； *Η NMR (400 MHz, ▲ DMSO-i/e): ^ 1.12 (t, /= 7.2 Hz, 6H), 3.23 (s, 3H), ❹ 3.41 (m, 4H), 3.75 (br s, 4H), 3.87 (br s, 4H), 5.18 (s, 2H), 6.70 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 8.19 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 8.74 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 11.11 (s, 1H). 實施例82: 經基-2-(甲基（（4 -嗎嘛-2-(4-〇比洛烧-1- 基）苯基）噻吩[3, 2-心嘧啶-6-基）甲基）胺基）嘧啶-5-羧醯 胺（化合物155)之製備 Ο 步驟82a: 1-(4-溴苯基）°比洛烧（》比洛idine)(化合物 0601-155) 將於 DMF (20 mL)中之 4-溴苯胺（1 g，5·81 mmol)， CS2CO3 (5.68 g，17.44 mmol )、1,4-二溴丁烧（1.88 g， 8. 72 mmo 1)的混合物攪拌於6 0 °C 整夜。於冷卻至室溫 後，將混合物以水（200 mL)稀釋並以乙酸乙酯（2 χ丨〇〇 mL) 萃取。將有機層以水（3xl〇〇 mL)與鹽水（100 mL)清洗、 經由NadCh乾燥、濃縮且藉由以矽膠之管柱色層分析（石 油醚）來純化以產生化合物0601-155 (720 mg，46%)為 287 201030009 一無色油狀物。LCMS: 226 [M+l ]+. 'H NMR (400 MHz, DMSO-A) ^ 1. 94 (t, / = 6. 4 Hz, 4H), 3. 18 (t, / = 6. 4 Hz, 4H), 6.47 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 9.2 Hz, 1H). 步驟82b:卜（4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2-二噁硼烷-2-基） 苯基）°比洛燒（pyrrolidineate)(化合物 0602-155) 使用相似於化合物 0602-1 07 (實施例 34)之步驟自 0601-155 (720 mg，3. 18 mmol)、溴雙戊酿二硼（1. 21 g， 4. 78 mmol)、AcOK (938 mg, 9. 56 mmol)、PdCl2(dppf)2 (78 mg, 0.0956 mmol)製備標題化合物 0602-1 55 (500 mg, 57%) 為一黃色固體。LCMS: 274 [M+l]+. 4 NMR (400 MHz, DMSO-心) ^ 1.25 (s, 12H), 1.95 (t, J= 6.8 Hz, 4H), 3.23 (t, /= 6.4 Hz, 4H)，6.49 (d, /= 8.8 Hz, 1H)，7.46 (d, /=8.4 Hz, 1H). 步驟 82c:乙基 2-(曱基（（4-嗎啉-2-（4-〇比咯烷-1-基） 笨基）嗟吩[3，2-ί/]嘴咬-6_基）曱基）胺基）°¾咬-5-竣酸鹽 (化合物 0603-1 55) 使用相似於化合物 0603-1 07 (實施例 34)之步驟自 於乙醇（2.3mL)、甲苯（4mL)與水（lmL)中之〇5〇4~54 (300 mg, 0.668 mmol) > 0602-1 55 (21 9 mg, 0. 8 0 mmol), NaHC〇3 (168 mg，2. 00 mmol)、（Ph3P)2PdCl2 (23 mg，〇. 〇33 mmol)製備標題化合物 0603-155 (320 mg, 86%)為—黃 色固體。LCMS: 560 [M+l ]+_ ’H NMR (400 MHz, DMS0~c/e) ^ 1.30 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.98 (m, 4H), 3.26 (s, 3H) 3. 30 (m, 4H), 3. 75 (m, 4H), 3. 90 (m, 4H), 4. 29 (q> j 201030009 -6.8 Hz，2H)’ 5.22 (s，2H)，6.59 (d，/= 8.8 Hz，2H)， 7.40 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H). 步驟82d: #-經基-2-(甲基（（4 一嗎啉-2_(4一（吡咯烷-卜基） 苯基）嗟吩[3, 2-ΰΠ嘧啶-6_基）甲基）胺基）嘧啶-5_羧醯胺 (化合物155) 使用相似於化合物3 (實施例丨）之步驟自〇6〇3_155 (200 mg，0.49 mmol)與新鮮配製之羥胺曱醇溶液（10inL) ❹製備標題化合物155 (55 mg，28%)為一黃色固體。mp. 1 87-1 92 °C . LCMS: 547 [Μ+1]+. Ή NMR (400 MHz, DMS0-i/〇 S 1.97 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.76 (in, 4H), 3.88 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 6.59 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 8.21 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H), 9. 06 (s, 1H), 11. 12 (s, 1H). 實施例 83·· 2-(((2-(3, 4-di胺基笨基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧 〇 醯胺（化合物156)之製備 步驟83a: 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基）笨 -1,2-二胺（化合物 0602-156) 使用相似於化合物 0602-1 07 (實施例 34)之步驟自 4-溴苯-1,2-二胺（1.87 g，10 mmol)、溴雙戊醯二领（3.9 g，15 mmo 1)、Pd(dppf)2〇 12 (817 mg，1 fflmo 1)與 AcOK (2. 9 g, 30 mmol)製備標題化合物 0602-1 56 ( 1.0 g，43%)為 一黃色固體。LCMS: 235 [M+l]+，NMR (400 MHz，DMSO-仏） δ 1.23 (s, 12H), 4.38 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.46 (d, 289 201030009 /= 7.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, / = 7. 6, 0.8 Hz, 1H), 6.88 (d, / = 0. 8 Hz, 1H). 步驟83b:乙基2-(((2-(3,4 -二胺基苯基）-4-嗎琳嗟吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽（化 合物 0603-1 56) 使用相似於化合物 0603-1 07 (實施例 34)之步驟自 於甲苯（4 mL)、乙醇（2 mL)與水（0.5 mL)中之0504-54 (300 mg, 0.67 mmol) ' 0602-156 ( 190 mg, 0. 80 mmol) > NaHC(h (169 mg，2.0 mmol)、CsF (203 mg, 1. 34 mmol)、 (PhsP)2PdCl2 (47 mg, 0.067 mmol)製備標題化合物 0603-1 56 (300 mg，86%)為一白色固體。LCMS: 521 [M+l] + ; NMR (400 MHz, DMS0-A): θ 1.30 (t，/= 7.2 Hz，3H)， 3.26 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 4.29 (q, J =7.2 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.54 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.52 (dd, /= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 8.88 (s, 2H). 步驟83c: 2-(((2-(3,4 -二胺基苯基）-4 -嗎琳嗟吩[3，2_d] 嘴咬-6-基）曱基）（甲基）胺基）_N-羥基嘧啶-5_羧醯胺（化 合物 156) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0603-156 (300 mg，0.58 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（2〇 mL) 製備標題化合物1 56 ( 128 mg，44〇/。）為一黃色固體。mp. 222-225 °C. LCMS: 508 [Μ+1] + ; Ή NMR (400 ΜΗζ, 290 201030009 DMSO-i/e) . 5 3.21 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.53 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.52 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.73 (s, 2H). 實施例84: 2-(((2-(1及-吲哚-4-基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d] 变咬-6-基）甲基）（甲基）胺基）-#-經基鳴咬叛酿胺 (化合物176)之製備 步驟 84a:忐-丁基4-溴-1及-吲哚-1-羧酸鹽（化合物 0601-176) 將於 MeCN (6 mL)中之 4-溴吲哚（394 mg，2. 00 mmol)、 (Boc)2〇 (523 mg，2· 40 mmol)、DMAP (293 mg，2.4 mmol) 與EtsN (0. 4 mL)的溶液於室溫攪拌2小時。將溶劑移除且 將殘餘物溶於乙酸乙酯（40 mL)中，以水（3 X 20 mL)與 鹽水 （1 X 20 mL)清洗，將有機層濃縮並藉由以矽膠之管 柱色層分析（石油醚）來純化以獲得化合物 060卜176 _ (508 mg，85%)為一無色油狀物。1H-NMR (400 MHz. DMS0-A) ^ 1.64 (s, 9H), 6.67 (d, /= 3.2 Hz, 1H), 7.28 (t, /= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.80 (d, /= 3.2 Hz, 1H), 8.08 (m, 1H). 步驟 84b:杂-丁基 4-(4, 4, 5,5-四甲基_1，3，2 -二》惡蝴 烷-2-基吲哚-卜羧酸鹽（化合物0602-1 76) 使用相似於化合物 0602-107 (實施例 34)之步驟自 0601-176 (503 mg, 1.69 mmol)、溴雙戍醯二棚（644 mg，
2.54 mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (138 mg，0.17 mmol)與 AcOK 291 201030009 (497 mg, 5.07 mmol)製備標題化合物 0602-176 (448 mg， 77%)為一白色固體。1H-NMR (400 MHz. DMSO-A) θ 1. 34 (s, 12Η), 1.64 (s, 9H), 6.98 (d, / = 2. 8 Hz, 1H), 7-33 (t, /= 8.0 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.72 (d, /= 2.8 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H).
步驟 84c:乙基 2-(((2-(1及-吲哚-4-基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）曱基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽 (化合物 0603-1 76) A 使用相似於化合物 0603-1 07 (實施例 34)之步驟自 於1，4-二噁烷（6 1111〇與水（0.2 11^)中之 0504-54(448 mg, 1.00 mmol)、0602-1 76 (343 mg, 1. 00 mmol)、CS2CO3 (652 mg，2.00 mmol)與 Pd(dppf)2Cl2 (82 mg，0·1〇 mmol) 製備化合物忐-丁基 4-(6-(((5-(乙氧羧基）嘧啶-2-基）（甲基）胺基）曱基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧咬-2-基）-1及-吲哚-1-羧酸鹽（368 mg，59%)為一白色固體。 LCMS: 630 [Μ+1Γ. Α-ΝΜΚ (400 MHz. DMS0-A) θ 1. 3〇 (t， © /= 7.2 Hz, 3H), 1.65 (s, 9H), 3.28 (s, 3H), 3.78 (m, 4H)，3.93 (m，4H)，4.29 (q, /= 7.2 Hz, 2H)，5.25 (s， 2H), 7.44 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.77 (m，1H)，8. 25 (m，2H)，8. 88 (s，2H). 將上述固體（368 mg，0.59 mmol)三IL醋酸（4 mL) 之混合物於室溫攪拌1小時。1 〇%水性Na0Ii調整至pH7， 且以CH2C12 (60 mL)萃取。將有機層以鹽水（丨χ 3〇社） 清洗、乾燥並濃縮已得到化合物〇6〇3_176(312lng，1〇〇%) 292 201030009 為一黃色固體。LCMS: 530 [Μ + 1Γ· W-NMR (400 MHz· DMS0_C^ 汐 1.31 (t，/= 6.8 Hz，3H)，3·29 (s，3H)， 3.79 (m，4H)，3.94 (m，4H)，4.30 (q，/= 7.2 Hz，2H)， 5·26 (s, 2H), 7.19 (t, /= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7·53 (s, in), 8.11 (m, 1H), 8.89 (s, 2H), 11.23 (s, 1H). 步驟84(1:2-(((2-(111-吲哚-4-基）-4-嗎啉噻吩[3,2-(1] _ 鳴咬-6-基）甲基）（甲基）胺基）_水_羥基嘧啶-5_羧醯胺 (化合物1 7 6) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0603-176 (318 mg，〇· 6〇 mm〇i)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液〇〇 ‘） 製備標題化合物176 (78 mg, 25%)為一白色固體。m.p. 200-212 °C . LCMS: 517 [M+l]+. 'H-NMR (400 MHz. DMSO-i/^ ^ 3.26 (s, 3H), 3.79 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.19 (t, /= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.52 (m, 〇 2H), 8.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 11. 14 (s, 1H), 11. 24 (s, 1H). 實施例85: 羥基-2-(((2-(吲哚啉-4-基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-d]喷。定-6-基）甲基）（甲基）胺基）喊咬_5_缓醯胺（化 合物177)之製備 步驟85a:由-丁基4 -溴吲哚琳-1-缓酸鹽（化合物 0601-177) 將於THF中之4-溴氧化吲哚（2.77 g，〇·〇ι m〇i)與 (2 M，40 mL) BH3的溶液的混合物於室溫授拌整夜。將混 293 201030009 合物冷卻至〇°C且以30 mL之甲醇稀釋，接著加入i2 N hci (7. 5 mL)。將反應混合物於室溫攪拌！小時，以1 〇%水性 NaOH調整至pH 8-9。將水加至混合物並以乙酸乙g旨（3 x 100mL)萃取。將有機層乾燥並濃縮以得到未經處理之產物 其經由矽膠管柱（乙酸乙酯於石油醚中（1〇%)清洗。將未 經處理之產物溶於10% HC1 (3 X 10 mL)中。以NaHC〇3將 水層調整至pH7 ’以乙酸乙酯（3 X 20 mL)萃取。將有機 層乾燥並濃縮以得到4-溴吲哚啉（1. 16 g，45%)為一油狀 物。LCMS: 200 [M + l]+. W-NMR (400 MHz. DMSO-心）J 2. 90 (t, /= 8.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 5.86 (s, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.64 (in, 1H), 6.83 (t, J= 8.0 Hz, 1H). 將於MeCN (8 mL)中之上述獲得之4-溴吲哚琳（759 mg 3.81 mmol)與（Boc)2〇 (976 mg, 4.48 mmol)的混合物於室 溫授拌整夜。於蒸發後，將殘餘物溶於乙酸乙酯（4〇 mL) 中以水（3 X 20 mL)與鹽水（1 X 20 mL)清洗。將有機層 濃縮並藉由以矽膠之管柱色層分析（石油醚）純化以產生 0601-177(840 mg，74%)為一白色固體。1H-NMR (400 MHz. MSO-de) ό 1.50 (s, 9H), 3.02 (t, / = 8. 8 Hz, 2H), 3. 94 (t，/ = 8· 8 Hz, 2H), 7. 12 (m，2H), 7. 56 (m, 1H). 步驟85b:炎-丁基4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2 -二嚼蝴 烷-2-基）吲哚啉-1-羧酸鹽（化合物0602-1 77) 使用相似於化合物 0 6 0 2 -1 0 7 (實施例 3 4 )之步驟自 0601-1 77 (840 mg，2.81 mmol)、溴雙戊醯二硼（1.07 g， 294 201030009 4.21 mmol)、 Pd(dppf)2Cl2 (229 mg, 0.28 mmol)與 AcOK (826 mg，8.43 mmol)製備標題化合物 0602-1 77 was prepared (814 mg, 84%)為一白色固體。LCMS: 290 [M-55] + ; 'H-NMR (400 MHz. DMS0-^J> δ 1.35 (s, 12H), 1.57 (s, 9H), 3.24 (t, /= 8.4 Hz, 2H), 3.94 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.88 (m, 1H). 步驟 85c:乙基 2-(((2-(0引嗓琳-4_基）-4 -嗎琳喧吩 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽 ❿ (化合物 0603-1 77) 使用相似於化合物 0603-1 07 (實施例 34)之步驟自 於 1，4-二噁烷（6 mL)與水（0.2 mL)中之 0504-54 (448 mg, 1. 00 mmol) ' 0602-1 77 (345 mg, 1. 00 mmol) ' CS2CO3 (652 mg, 2.00 mmol)與 Pd(dppf)2Cl2 (82 mg, 0.10 mmol) 製備化合物 ieri- 丁基 4-(6-(((5-(乙氧羧基）嘧啶-2-基）（甲基）胺基）曱基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-2-基） φ 吲哚啉-卜羧酸鹽（463 mg，73%)為一白色固體。LCMS: 632 [M+l]+. !H-NMR (400 MHz. DMSO-^； ό 1.30 (t, / = 7. 2 Hz, 3H), 1.52 (s, 9H), 3.27 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.94 (m, 6H), 4.29 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 8. 87 (s, 2H). 將上述產物（463 mg, 0.73 mmol)與三氟醋酸（4 mL) 之浪合物於室溫攪拌1小時。以i 〇%水性Na〇H將混合物 調整至pH 7 ’以CH2C12 (60 mL)萃取。將有機層以鹽水（1 295 201030009 X 30 mL)清洗、乾燥並濃縮以產生〇603_177 (283 mg，73%) 為一灰白色固體。[〇^:532 [!^1]+.111-陬1?(400]1«112· DMS0-i/e； δ 1.30 (t, / = 6. 8 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3. 41 (πι, 4H), 3. 75 (m, 4H), 3. 86 (m, 4H), 4 29 (q, J =6.8 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.58 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 7.01 (t, /= 8.0 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 8.88 (s, 2H). 步驟85d:趴羥基-2-(((2-(吲哚啉基）_4_嗎啉噻吩 [3,2-d]嘧啶_6-基）曱基）（甲基）胺基）嘧啶_5_羧醯胺 (化合物177) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自Q603 — 177 (273 mg，0.51 mmol)與新鮮配製之羥胺曱醇溶液（8 ‘） 製備標題化合物177 (130呢，49%)為一白色固體。mp.: 146-156 C . LCMS: 519 [M+l] + . Ή-NMR (4〇〇 MHz. DMSO-^； β 3.24 (s，3H)，3.42 (m, 4H)，3,75 (m，4H)，3.87 (m， 4H)，5.20 (s，2H)，5.57 (s，1H)，6.58 a，1H)，7 〇1 (t, /= 8.0 Hz, 1H)，7.43 (s，1H)，7·48 (m，1H)，8 76 (s，2H)，9. 07 (s，1H)，11. 13 (s，1H) 實施例86: 2-(((2-(3, 4-二氫-2及-笨並[“[ΙΑ]噁嗪 -6-基）-4-嗎琳嘆吩[3,2-ί/]嘧啶-6__基）甲基）（曱基）胺 基）-#-羥基嘧啶-5-羧醯胺（化合物182)之製備 步驟86a:杂-丁基6-漠-2,3-二氫笨並[bni4]噁嗪 -4-羧酸鹽（化合物 0601-182) 將於乙醇（10mL)中之化合物4_溴n肖基酚（lg， 296 201030009 4.59 mmol)與 SnCl2 (5· 2 g，22.9 mmol)的混合物攪拌於 70°C 2小時。於冷卻後，將混合物以水 （100 mL)稀釋， 以飽和水性“队〇3調整至卩117且以乙酸乙酯（10〇1111) 萃取。將有機層以鹽水（50 mL)清洗，經由Na2SCh乾燥、 濃縮以產生2-胺基-4-溴酚 （770 mg，89%)為一灰色固 體。LCMS: 188 [M+l]+. 4 NMR (400 MHz, DMS0-A)汐 4. 79 (s, 2H), 6. 48 (dd, // = 2.4 Hz, Λ = 8. 4 Hz, 1H), 6. 55 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, / = 2. 4 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H). 將於DMF (10 mL)中之產物2-胺基-4-溴酚（500 mg， 2.66 mmol), 1，2-二溴乙烷（2.5 g，13.3 mmol)與 K2C〇3 (1. 84 g，13. 3 mmol)的混合物於室溫攪拌4小時。將混 合物以水（100 mL)稀釋且以乙酸乙酯（100 mL)萃取。將 有機層以水（3 X 50 mL)與鹽水（50 mL)清洗，濃縮並藉 由以矽膠之管柱色層分析（乙酸乙酯於石油中，10% v/v) φ 純化以產生5_溴-2-(2-溴乙氧基）苯胺（25〇 mg，37%)為 一黃色固體。LCMS: 294 [M+1 ]+. 4 NMR (400 MHz, DMS0-A) ^ 3.79 (t, /= 6.0 Hz, 2H), 4.25 (t, / = 5. 6 Hz, 2H), 5. 06 (s, 2H), 6. 63 (dd, // = 2.4 Hz, /.= 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, /= 2.4 Hz, 1H). 將於DMF (5 mL)中之產物5-溴-2-(2-溴乙氧基）苯胺 (250 mg，0.848 mmol)與 K2CO3 (234 mg, 1.695 mmol)的 混合物攪拌於60 °C 4小時。將混合物以水（100 mL)稀釋 且以乙酸乙酯（100 mL)萃取。將有機層以水（3x50 mL) 297 201030009 與鹽水（50 mL)清洗，濃縮以產生6-溴-3,4-二氫-2万-苯 並[办][1，4]〇兀3211^(17〇1^，94%)為一黃色油狀物。1^1^·· 214 [M+l]+. 'H NMR (400 MHz, DMSO-^) ^ 3.26 (m, 2H), 4.08 (t, / = 4. 8 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 6.56 (m, 2H), 6. 69 (d, /=1.6 Hz, 1H). 將於THF (27 mL)中之產物6-溴-3,4-二氫-2及-苯並 [办][1，4]噁嗪（1.37g，6.4mmol)、B〇C2〇( 1.676 g，7.68 mmol) ' EtsN (970 mg, 9. 6 mmol) > DMAP (78 mg, 0. 64 mmol) 的混合物於室溫攪拌整夜。將反應混合物以水（200 mL) 稀釋且以乙酸乙酯（100mL)萃取。將有機層以水（5〇mL) 與鹽水清洗，經由NazS〇4乾燥並濃縮以產生化合物 0601-182 (1. 3 g， 65%)為一黃色油狀物。LCMS: 258 [M-55]+. 'H NMR (400 MHz, DMS0-i/e) d 1. 49 (s, 9H), 3. 78 (t, /= 4.8 Hz, 2H), 4.21 (t, /= 4.4 Hz, 2H), 6.83 (d, / = 4. 4 Hz, 1H), 7. 12 (dd, /； = 2. 0 Hz, Λ = 8. 4 Hz, 2H), 8. 01 (s, 1H). 步驟86b:忐-丁基6-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噁硼 烷-2-基）-2,3-二氫苯並〇][l，4]噁嗪-4-羧酸鹽（化合 物 0602-182) 使用相似於化合物0 6 0 2 -1 0 7 (實施例3 4)之步驟自 0601-182 (1.16 g，3.69 mmo 1)、溴雙戊酿二棚（1,41 g， 5.54 mmol)、 Pd(dppf)2Cl2 (90 mg， 0.111 mmol)與 AcOK (1.09 g，11.07 mmol)製備標題化合物 0602-182 (1.4 g， 98%)為一油狀物。LCMS: 306 [M-55]+. NMR (400 MHz, 298 201030009 mso-de) ^1.27 (s, 12H), 1.49 (s, 9H), 3.79 (t, / = 4.4 Hz, 2H), 4.23 (t, /= 4.0 Hz, 2H), 6.88 (d, / = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, /= 9.6 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H). 步驟 86c:乙基 2-(((2-(3, 4-二氫-2#-苯並[Z?][l, 4]口惡 嗪-6-基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺 基）嘧啶-5-羧酸鹽（化合物0603-182) 使用相似於化合物 0603-1 07 (實施例 34)之步驟自 於乙醇（2.3mL)、曱苯（4mL)與水（lmL)中之0504-54 (300 mg，0. 668 mmol)、0602-182 (290 mg, 0. 802 mmol)、 NaHC〇3 (168 mg，2· 00 mmol)、（Ph3P)2PdCl2 (23 mg，〇· 0334 mmol)製備化合物由-丁基6-(6-(((5-(乙氧叛基）嘴咬- 2-基）（甲基）胺基）曱基）_4_嗎琳嗟吩並[3, 2-</]嗔咬-2-基）-2,3-二氫苯並[Z?][l，4]β惡唤-4-叛酸鹽（250 mg，58%) 為一黃色固體。LCMS·· 648 [M+l] + . 1 NMR (400 MHz, DMS0-A) ^ 1.30 (t, /= 6.8 Hz, 3H), 1.52 (s, 9H), 3.26 (s, Ο 3H), 3.75 (m, 4H), 3.83 (m, 2H), 3.92 (m, 4H), 4.28
Cm, 4H), 5.23 (s, 2H), 6.93 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 8. 02 (d, / = 8. 8 Hz, 1H), 8. 80 (s, 1H), 8. 88 (s, 2H). 將CF3C00H(2.5mL)加至於二氯甲烷（25 ml)中之上述 製備之化合物（250 mg, 0.386mmol)的溶液且於室溫整夜 攪拌。將混合物以乙酸乙酯（1 〇〇 mL)稀釋並飽和水性
NaHC〇3 (50 mL)、水（100 mL)與鹽水（50 mL 清洗），經 由Na2S〇4乾燥，濃縮以產生0603-182 (200 mg，95%)為 299 201030009 一黃色固體。LCMS: 548 [M+l ]+. NMR (400 MHz, DMSO-A) ό 1.30 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 4.17 (m, 2H), 4.28 (q, /= 7.2 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 6.70 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.56 (d, /= 10.0 Hz, 1H), 7. 68 (s, 1H), 8. 88 (s, 2H). 步驟86心2-(((2-(3,4-二氫-2及-苯並〇][1，4]噁嗪-6-基）-4-嗎啉噻吩 [3, 2-ί/]嘧啶_6_基）曱基）（曱基）胺 基）-tV-羥基嘧啶-5-羧醢胺（化合物182) 使用相似於化合物 3 (實施例 1)之步驟自0603-182 (200 mg，0.365 mmol)與新鮮配製之羥胺曱醇溶液（1〇 mL) 製備標題化合物182 (72 mg, 37%)為一白色固體。mp. 170-183 °C . LCMS: 535 [M + l] + . !H NMR (400 MHz, DMSO-^) ^ 3.23 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 4.17 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.91 (s, 1H), 6.70 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.57 (d, /= 8.0 ⑩
Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 11. 01 (s, 1H)_ 實施例87: 2-(((2-(lF苯並[d]咪唑_5_基）—4_嗎啉噻 吩[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）（曱基）胺基）_N_羥基嘧啶_5_ 羧醯胺（化合物 187)之製備 步驟 8 7 a :衣 _ 丁基 5 -漠-lyy , 土 茯本並Ld]咪唑_卜羧酸鹽 (化合物 0601-187) 將三甲氧基曱烷（44 mL)與濃縮HC1 (15 ‘）加至於 300 201030009 • DMF (22 mL)中之 4-漠苯-1，2-二胺（3 g，16 mmc)1)的溶 液且將混合物於室溫攪拌i小時。將混合物以水（2〇〇mL) 稀釋且以飽和水性NaHC〇3調整至pH7，以乙酸乙醋（2〇〇此） 萃取。將有機層經由NazS〇4乾燥，濃縮以產生5_溴 笨並[i/]iinidazole(3.25g，100%)為一灰白色固體。lcms: 197 [Μ+1]+. !Η NMR (400 MHz，DMS0-A)汐 7·33 (t，/ = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, Ji = 7.6 Hz, / = 4〇 Hz, 1H),
❹ 7.79 (d, J= 47.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 12.61 (d, J =25. 6 Hz, 1H). 將 Boc2〇 (5. 79 g，26. 5 mmol)' Et3N (3. 35，33. 15 mmol) 與 DMAP (270 mg，2. 21 mmol)加至於 THF (65 mL)中之上 述製備之5-溴-1万-苯並[cH咪唑（3.25 g，22.1 mmol)的 溶液。將混合物於室溫攪拌4小時，以水（200 mL)稀釋， 以乙酸乙酯（200 mL)萃取。將有機層以水（2xl〇〇 mL) 與鹽水（100 mL)清洗，經由NazS〇4乾燥，濃縮以產生 ❹ 060卜187 (4. 8 g，98%)為一油狀物。LCMS: 241 [M-55]+. !H NMR (400 MHz, DMS0-i/〇 δ 1.65 (s, 9H), 7.57 (dd, /； = 8.4 Hz, J2 = 20 Hz, 1H), 7. 73 (d, / = 8. 4 Hz, 1H), 7.88 (d, /= 9.2 Hz, 1H), 8.03 (d, /= 35.6 Hz, 1H), 8. 70 (d, / = 8. 0 Hz, 1H). 步驟 87b:忐-丁基 5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噁硼 炫> _2-基）-1苯並[ί/] σ米唾-1_叛酸鹽（化合物 0602-187) 使用相似於化合物0602-107(實施例 34)之步驟自 301 201030009 060卜187(lg，3.37mmol)、溴雙戊醯二硼（l_28g，5.05 mmol) 、 Pd(dppf)2Cl2 (82 mg， 0.101 mmol)與 AcOK (991 mg，10.1 mmol)製備標題化合物 0602-187 (0.94 g，81%) 為一無色油狀物。LCMS: 289 [M-55]+. NMR (400 MHz， DMSO-心W 1.32 (s，12H)，1.65 (s，9H)，7.65 (d，/ = 7.2 Hz, 0.5H), 7.74 (t, / = 8. 4 Hz, 1H), 7.97 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 0. 5H), 8.69 (d, /= 18.8 Hz, 1H). 步驟 87c:乙基2-(((2-(lF苯並[心咪唑-5-基）-4-嗎 啉噻吩[3,2-ύΠ嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）嘧啶-5-羧 酸鹽（化合物0603-187) 使用相似於化合物 0603-107 (實施例 34)之步驟自 於乙醇（2· 3 mL)、甲苯（4 mL)與水（1 mL)中之0504-54 (300 mg, 0.668 mmol), 0602-187 (276 mg, 0.8 mmol), NaHC〇3 (168 mg, 2· 00 mmol), (Ph3p)2PdCl2 (23 mg, 0. 0334 mmol)製備化合物0603-187 (260 mg，62%)為一黃色固 體。LCMS: 531 [M + l] + . NMR (400 MHz, DMSO-A) θ l. 3〇 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.29 (q, / = 6. 8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.65 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 8.32 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 8. 88 (s, 2H), 12. 59 (s, 1H). 步驟87d: 2-(((2-(1及-苯並[d]味°坐-5_基）-4 -嗎琳嗔吩 [3, 2-冽嘧啶-6-基）甲基）（甲基）胺基）-#-羥基嘧啶-5-叛 醯胺（化合物 187) 302 201030009 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自〇 6 0 3 -18 7 (260 mg, 0.49 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（ι〇 mL) 製備標題化合物187 (34 mg, 13%)為一黃色固體。师. 231-239 °C . LCMS: 518 [M+l]+. !H NMR (400 MHz, MSO-de) ά 3.25 (s, 3H), 3.79 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 7. 48 (s, 1H), 7. 65 (dd, // = 8. 4 Hz, J2 = 47. 2 Hz, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.64 (d, /= 44.8 Hz, 1H), 8.76 (s, ®2H), 9.09 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 12.59 (s, 1H). 實施例88: N-幾基-2-(曱基（（2-(2-甲基-3H-苯並[d] _ 唾-5 -基）-4 -嗎琳售吩[3，2-d]°^咬-6-基）甲基）胺基）鳴咬 -5-羧醯胺（化合物 199)之製備 步驟 88a: N，N’-(4-溴-1,2-亞苯基）二乙烯胺（化合物 0601-199) 將 CH3COCI (1. 73 g，22 mmol)加至於 CH2CI2 (20 mL) 中之 4-漠笨-1，2-二胺（1.87 g，10 mmol )與 Et3N (10.1 0 g，100 mmol)的溶液於o °c且攪拌2小時於30 °C。將混 合物濃縮且將殘餘物溶於CH2C12中，以水清洗，經由Na2S〇4 乾燥，濃縮以產生 〇6(Π-199 (1.4 g，52%)為一黃色固 體。LCMS: 271 [M + 1 ] + .沱 NMR (40 0 MHz, DMSO-A) Θ 2. 08 (d, /= 3.2 Hz, 6H), 7.28 (m, 1H), 7.50 (d, /= 8. 8Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 9.38 (d, /= 3.2 Hz, 2H). 步驟 88b: N, Ν’- (4-(4,4, 5,5-四甲基-1,3, 2 -二0惡蝴烧 -2-基）-1，2-亞苯基）二乙烯胺（化合物0602-199) 使用相似於化合物 0602-1 07 (實施例 34)之步驟自 303 201030009 0601-199 (1.4 g，5.2 mmol)、溴雙戊醯二硼（2.0 g，7.8 mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (425 mg，0. 52 mmol)與 AcOK (1. 53 g，15. 6 mmol)製備標題化合物 0602-189 (1.0 g，63%)為 一黃色固體。LCMS: 319 [M+l]+，NMR (400 MHz, DMSO-仏） ^ 1.28 (s, 12H), 2.07 (d, /= 6.0 Hz, 6H), 7.41 (d, / = 8. 0 Hz, 1H), 7. 70 (d, / = 8. 4 Hz, 1H), 7. 79 (s, 1H), 9. 36 (d, /=9.6 Hz, 2H). 步驟88c:乙基2-(曱基（（2-(2-曱基-3H-苯並[d]咪唑 -5-基）-4-嗎琳噻吩[3,2-d]嘧咬-6-基）甲基）胺基）嘧 啶-5-羧酸鹽（化合物 0603-199) 使用相似於化合物 0603-1 07 (實施例 34)之步驟自 於甲苯（4mL)、乙醇（2mL)與水（0.5mL)中之0504-54 (261 mg, 0.58 mmol) ' 0602-199 (240 mg, 0.75 mmol) > NaHC〇3(147mg，1.8mmol)與雙（三苯膦）氣化鈀（ιι)(41 mg，0.058 mmol)化合物乙基2-(((2-(3, 4-二乙醯胺基 苯基）-4-嗎啉噻吩 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）（曱基）胺 基）嘧咬-5-叛酸鹽（260 mg，75%)為一白色固體。[CMS: 605 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz, DMS0-A):汐 1· 30 (m，3H), 2.11 (s, 6H), 3.27 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 4.30 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.88 (m, 2H), 8.45 (m, 2H) 將6M HC1 (12 mL)加至於THF (8 mL)中之上述製備之 化合物 （360 mg, 0. 6 mmol )的溶液且授拌於4〇 °c，^ 〇小 時。將混合物以飽和水性NazCCh調整至pH8於〇°c，以乙 304 201030009 酸乙醋萃取。將有機層乾燥，濃縮並藉由以矽膠之管柱色 層分析（甲醇於二氣甲烧中，2-5 v/v)純化以產生標題化 合物 0603-199 ( 160 mg, 50°/❶）為一白色固體。LC-MS: 545 [Μ + 1] + . Ή NMR (400 MHz, CDCls) 1.38 (t, / = 6. 8 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 4.01 (m, 4H), 4. 36 (q, /=7.2 Hz, 2H), 5. 18 (s, 2H), 7. 38 (s, 1H), 7.60 (d, / = 8. 0 Hz, 1H), 8.36 (d, / = 8. 4 ❹ Hz, 1H), 8. 67 (s, 1H), 8. 92 (s, 2H). 步驟88d: N-羥基-2-(甲基（（2-(2-甲基-3H-苯並[d]咪 唾-5-基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）胺基）嘧 。定叛醯胺（化合物igg) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0603-199 (160 mg，0.30 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（2〇 mL) 製備標題化合物199 (38 mg，24%)為一白色固體。m. p. 230-233 °C . LCMS: 532 [M+l] + ; JH NMR (400 MHz, ® DMS〇~^) . ^ 2.51 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 3-93 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 42.8, 8.4 Hz, 1H), 8.25 (t, / = 8. 8 Hz, 1H), 8.48 (d，/=42.8 Hz，1H), 8.76 (s，2H), 9.09 (s，ih), 11.00 (s, 1H), 12. 33 (s, 1H). 實施例 89: N-羥基-2-(甲基（（4-嗎啉-2-(2-oxo-2,3-二 風-1H-苯並[d]imidazol-5-基）嗟吩[3, 2-d]嘴咬-6-基）甲 基）胺基）嘧啶-5-羧醯胺（化合物186)之製備 305 201030009 步驟 89a: 5-溴-1H-笨並[d]咪唑-2(3H)-酮（化合物 0601-186) 將於1，4-二噁烷（20 mL)中之4-溴苯-1，2-二胺（3. 74 g，20 mmol)、CDI (3. 9 g，24 mmol)的混合物攪拌 1 小時 於40°C。將混合物過濾且以石油醚與二氯曱烷清洗以得到 化合物 06(U-186(3.0g，70%)為一白色固體。LCMS:213 [M+l] + , 'H NMR (400 MHz, DMSO-^e； δ 6.86 (d, / = 8. 0 Hz, 1H), 7.06(m, 1 H), 7.08 (m, 1H), 10.77 (s, 2H). 步驟 89b: 5-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二噁硼烷-2-基）-111-苯並[(1]11米'1坐-2(311)-酮（化合物 0602-186) 使用相似於化合物 0602-1 07 (實施例 34)之步驟自 0601-186 (1.3 g，6 mmol)、溴雙戊醯二硼（2.3 g，9 mmol)、Pd(dppf)2Cl 2 (490 mg，0. 6 mmol)與 AcOK (1. 8 g， 18 mmol)製備標題化合物 0602-186 (340 mg，21%)為 一黃色固體。LCMS: 261 [M+l]+，4 NMR (400 MHz，DMSO-A) ^ 1.27 (s, 12H), 6.91 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1 H), 7.28 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 10.65 (s, 1H), 10.77 (s, 1H). 步驟89c:乙基2-(曱基（（4 -嗎啦- 2- (2 -橋氧-2,3 -二氫 -1H-苯並[d]咪唑-5-基）噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基） 胺基）嘴咬-5-叛酸鹽（化合物0603-186) 使用相似於化合物 0603-107 (實施例 34)之步驟自 於甲苯（4 mL)、乙醇（2 mL)與水（0.5 mL)中之0504-54 (261 mg, 〇· 58 mmol) ' 0602-186 (1 97 mg, 〇. 75 mmol) ' 306 201030009
NaHCCh (147 mg，1.8 mmol)與雙（三苯膦）氣化鈀（η) (41 mg，0.058 mmol)製備標題化合物 0603-186 (214 mg, 68%) 為一白色固體。LCMS: 547 [M+l] + ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-i/e)： δ 1.30 (t, /= 6.8 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 4.28 (q, / = 6. 8 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.99 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.08 (d, /= 9.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 2H), ❹ 10.Π (s，1H)，10.80 (s，1H). 步驊89d: N-經基-2-(甲基（（4-嗎琳-2-(2-橋氧-2, 3-二 氫-1H-苯並[d]咪唑-5-基）噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲 基）胺基）嘧唆-5-羧醯胺（化合物186) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0603-186 (214 mg，0.40 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（2〇以） 製備標題化合物186 (75 mg，36%)為一白色固體。m.p. 272-275 °c . LCMS: 534 [M + l] + ； 'H NMR (400 MHz, φ DMSO-i/e) . ^ 3.23 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 7.00 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7-98 (s, 1H), 8.09 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 71 (s, 1H), 10. 82 (s, 1H)_ 實施例90: 羥基-2-(曱基（（4-嗎啉-2-(2-氧代吲哚烷 -5-基）嗟吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）胺基）嘧啶-5-羧醯胺 (化合物194)之製備 步驟90a: 5-溴吲哚-2-酮（化合物0601-194) 將 K0H (1.68 g，30 mmol)加至 5-溴 °引哚-2, 3-二酮 307 201030009 (2· 25 g’ l〇 mmol)、乙二醇（45 mL)、水合肼（hydrazine hydrate) (1.06 g，21·1〇 mm〇i)的混合物。將反應混合物 於80 C攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫並倒入冰水中且 將混合物以12N鹽酸調整至PH卜2並於室溫攪拌12小 時。將混合物過濾且將固體以水（5 mL)清洗並乾燥以得到 未經處理之產物其藉由以矽膠之管柱色層分析（甲醇於二 氣曱烧，0.5% v/v)純化以產生 0601-1 94 ( 785 mg, 37%) 為一黃色固體。LCMS: 214 [M+l] + .沱-NMR (400 MHz. DMSO-c/5； δ 3.51 (s, 2H), 6.76 (d, / = 8. 0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 10.49 (s, 1H). 步驟90b: 5-(4, 4,5,5-四甲基-1，3,2-二噁硼烧-2-基） 吲哚啉-2-酮（化合物 0602-194) 使用相似於化合物 0 6 0 2 -1 0 7 (實施例 3 4 )之步驟自 0 601-1 94 (31 7 mg，1. 5 mmol)、溴雙戊醯二硼（5 72 mg， 2.25 mmol) 、 Pd(dppf)2Cl2 (126 mg, 0·15 mmol)與 AcOK (441 mg， 4. 5 mmol)製備標題化合物 0602-1 94 was prepared (323 mg，83°/〇)為一黃色固體。1^肘5:260 [11« + 1] + · ^-NMR (400 MHz. DMSO-^； S 1.27 (s, 12H), 3.46 (s, 2H), 6.81 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 10.54 (s, 1H). 步驟 90c:乙基2-(甲基（（4-嗎啉-2-(2-氧代吲哚烷-5-基）噻吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽 (化合物 0603-194) 308 201030009 使用相似於化合物 0603-107 (實施例 34)之步驟自 於 1,4-二 °惡烧（6 mL)與水（0. 2 mL)中之 0504-54 (358 mg， 0.80 mmol)、0602-1 94 (207 mg, 0.80 mmol)、CS2CO3 (522 mg, 1.60 mmol)與 Pd(dppf)2Cl2 (65 mg, 0.08 mmol)製備 標題化合物 0603-1 94 (350 mg，80%)為一黃色固體。LCMS: 546 [M+l]+. JH-NMR (400 MHz. DMSO-^； ^ 1.30 (t, / = 7. 2 Hz, 3H), 3.27(s, 3H), 3. 57 (m, 2H), 3.76 (m, 4H), ❹ 3.91 (m, 4H), 4.29 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.90 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.88 (s, 2H), 10.59 (s, 1H). 步驟90d: 經基- 2- (甲基（（4 -嗎琳- 2- (2 -氧代吲哚烧 -5-基）嚷吩[3, 2-d],咬-6-基）甲基）胺基）哺咬-5-叛醯 胺（化合物 194) 使用相似於化合物3 (實施例1)之步驟自0603-194 (350mg，〇.64mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（7 5idl) ❿ 製備標題化合物194 (85 mg, 25%)為一白色固體。m.p.: 270 °C (decomposed). LCMS: 533 [M+l] + . 'H-NMR (400 MHz, DMSO-gO j 3.24 (s，3H)，3.57 (s，2H)，3.77 (m，4H)， 3.91 (m，4H)，5.20 (s，2H)，6.90 (m，1H)，7.42 (m，1H)， 8.26 (m，2H)，8.76 (s，2H)，10.52 (s，1H). 實施例91: N-羥基-2-(甲基（（4-嗎啉-2-(lH-吡唑-4-基） 養吩[3, 2-d]喊咬-6-基）曱基）胺基）响咬-5-緩酿胺（化合 物196)之製備 步驟 91a: 4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二噁硼烷-2- 309 201030009 基）-1Η -°比°坐（化合物 0602-196) 使用相似於化合物 0602-107 (實施例 34)之步騍自 4-溴 °比 β坐（1 g，6. 8 mmol )、溴雙戊醯二棚（2. 6 g，1 q 2 mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (166 mg, 0. 2 mmol)與 AcOK (g，2〇. 4 mmol)製備標題化合物 0602-1 96 (400 mg，30%)為—黃 色固體。LCMS: 195 [M+l] + ; ^ NMR (400 MHz, MSO-A) β 1.25 (s, 12H), 7.93 (s, 2Ό, 13.09 (s, 1H). 步驟 91b:乙基 2-(曱基（（4-嗎啉-2-(lH-0比唑-4-基）嗔 吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽（化合 物 0603-196) 使用相似於化合物 0603-107 (實施例 34)之步驟自 於甲苯（5 mL)、乙醇（3 mL)與水（1. 3 mL)中之0504-54 (300 mg, 0. 67 mmol)、0602-1 96 (259 mg，1. 33 mmol)、 NaHC〇3 (168 mg，2.0 mmol)、（Ph3P)2PdCl2 (23 mg，〇.〇3 nunol)製備標題化合物 0603-1 96 ( 1 50 mg，47%)為一黃 色固體。LCMS·· 481 [M+l ]+. 4 NMR (400 MHz, MSO-A) j 1.30 (t, /= 6.8 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 4.28 (q, / = 7. 6 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 13. 07(s, 1H). 步驟 91c: N-羥基-2-(甲基（（4-嗎啉-2_(1H-吡唑-4-基） 嗟吩[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基）胺基）嘧啶-5-羧醯胺（化 合物 196) 使用相似於化合物 3 (實施例 1)之步驟自0603-196 310 201030009 (150 mg, 0.31 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（8 mL) 製備標題化合物196 (59 mg, 41%)為一黃色固體。m.p.: 214-217 °C . LCMS: 468 [M+l ] + . ]H NMR (400 MHz, dlSO-de) d 3.23 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 13.07 (s, 1H). 實施例92: #羥基-2-(甲基（（4-嗎啉-2-(1)7-吡咯-3-基） ❹ 噻吩[3, 2-cH嘧啶-6-基）甲基）胺基）嘧啶-5-羧醯胺（化合 物197)之製備 步驟 92a: 3-溴-1-(三異丙基矽烷）-iH-吡咯（化合物 0601-197) 將於 THF (2· 5 M，19. 6 mL，49 mmol)中之 /7-BuLi 的溶液加至經攪拌之於無水THF (20 mL)中之吡咯（3 g， 44.7 mmol)的溶液-78 °C於N2氣下。之後將混合物加溫 至室溫且攪拌於室溫1〇分鐘。將混合物再冷卻_78°c，且 ❹伴隨撲：拌將二異丙基氣娃娱*(10.5 g，44.7mmo 1) —滴滴加 入。之後將混合物加溫至室溫且另外攪拌30分鐘，以水 (200 mL)稀釋’以醚（2〇〇mL)萃取。將有機層以水（2x 100 mL)與鹽水（loo mL)清洗，經由Na2S〇4乾燥，濃縮以 產生未經處理之1-(三異丙基氣矽烷）-1Η-吡咯（11 g， 100°/。）為一油狀物。LCMS: 224 1^+1:1+.4 NMR (400 MHz， DMSO-A) J 0.98 (m，18H)，1.40 (m 3H)，6.20 (m，2H)， 6. 80 (m, 2H). 將 NBS (4.66 g，26.2 mmol)加至於 THF (50 mL)中 311 201030009 之上述製備之1-(三异丙基硅烷）1H吡咯（5 85 g， 26. 2關〇1)的溶液_78t且將所產生之混合物攪拌於 -78 C，2小時。將混合物加溫至室溫並攪拌額外之丄小 時。將混合物濃縮且藉由以矽膠之管柱色層分析（石油）純 化以產生化合物06〇1-197 (6.8 g，63%)為一無色油狀 物。LCMS: 302 [Μ + 1Γ. 4 NMR (400 MHz，DMS0-A) 5 0.98 (m, 18H), 1.47 (m 3H), 6.26 (d, /=6.0 Hz, 1H), 6.82 (m，1H)，6.89 (m，1H). 步驟92b: 1-(三異丙基硅烷）_1#—吡咯—3_基硼酸（化合鬱 物 0602-197) 將於 THF (2.5 M，1.58 mL，3·96 mmol)中之 /j—BuLi 的溶液加至於無水THF (20 mL)中之〇60卜197 (1 g，3 31 mmol)的溶液於-78 °C於N2氣下。將所產生之混合物於此 溫度攪拌30分鐘。將硼酸三甲酯（687 nig，6.6mmol) 一滴 滴加至混合物。之後將混合物加溫至室溫並攪拌另外的i 小時。將混合物以水（200 mL)稀釋，以乙酸乙酯（2〇〇 mL) Q 萃取。將有機層以水（2xl00mL)與鹽水（l〇〇mL)清洗， 經由NadCU乾燥，濃縮以產生未經處理之化合物 0602-197 (280 mg，32%)為一油狀物其直接用於下個步驟而無更 進一步純化。LCMS: 268 [M+1 ] + . 步驟92c:乙基2-(甲基（（4-嗎啉-2-(1及-吡咯-3-基）嗔 吩[3,2-cH嘧啶-6-基）甲基）胺基）嘧啶-5-羧酸鹽（化合 物 0603-197) 使用相似於化合物 0603-107 (實施例 34)之步驟自 312 201030009 於甲苯（5 mL)、乙醇（3 mL)與水（1 mL)中之0504-54 (300 mg, 0. 67 mmol) ' 0602-197 (〇. 8 g), NaHCOs (168 mg, 2_ 0 mmol )、（Ph3P)2PdCl2 (23 mg, 〇. 03 mmol )製備標題化 合物 0603-197 (260 mg, 81%)為一黃色固體。LCMS: 480 [Μ+1]+. Ή NMR (400 MHz, DMSO-^) ^ 1.28 (t, / = 7. 2 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 3.84 (m, 4H), 4.27 (q, /= 7.2 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 11.07 (s, 1H). 步驟92d: 羥基-2-(甲基（（4-嗎啉-2-(1及-吡咯-3-基） 噻吩[3, 2-ί/]嘧啶-6-基）曱基）胺基）嘧啶-5-羧醯胺（化 合物 197) 使用相似於化合物 3 (實施例 1)之步驟自0603-1 97 (260 mg, 0.54 mmol)與新鮮配製之羥胺甲醇溶液（10 mL) 製備標題化合物197 (63 mg, 25%)為一黃色固體。m.p.: ❹ 175-189 t： . LCMS: 467 [M + l] + . 4 NMR (400 MHz，DMS0-A) ά 3.21 (s, 3H), 3.72 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 6. 65 (s, 1H), 6. 75 (s, 1H), 7. 30 (s, 1H), 7. 46 (s, 1H), 8.73 (m, 2H), 9.05 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 11.11 (s, 1H). 實施例93: 2-((2-(4-胺基苯基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧 啶-6-基）甲基胺基）-#-羥基嘧啶-5-羧酿胺（化合物 211) 之製備 步驟 93a:乙基 2-( (2-(4-胺基苯基）-4-嗎琳噻吩 313 201030009 [3, 2-d]嘧啶-6-基）甲基胺基）嘧啶-5-羧酸鹽（化合物 0603-211) 使用相似於化合物 0603-1 07 (實施例 34)之步驟自 於1，4-二噁烷（611^)與水（〇.21111)中之〇504-53 (256 mg, 0· 59 mmol)、4-（4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二0惡蝴烧-2yl) 苯基胺（155 mg，0. 71 mmol)、CS2CO3 (577 mg, 1. 77 mmol) 與 Pd(dppf)2Cl2 (48 mg, 0_06 mmol)製備標題化合物 0603-21 1 (65 mg，22%)為一黃色固體。LCMS: 492 [M+l]+. Ή-NMR (400 MHz. dUSO-de) ^ 1.29 (t, / = 7. 2 Hz, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 4.27 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 4.87 (d, /= 6.0 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.60 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 8.09 (in, 2H), 8.83 (m, 3H). 步驟93b: 2-(( 2-(4-胺基苯基）-4-嗎啉噻吩[3, 2-d]嘧啶 -6-基）甲基胺基）-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺（化合物211) 使用相似於化合物 3 (實施例 1)之步驟自0 6 0 3 - 21 1 (65 mg, 0.13 mmol)與新鮮配製之經胺甲醇溶液 （6 mL) 製備標題化合物211 (28 mg，45%)為一黃色固體。m. p.: 217-223 °C . LCMS: 479 [M+l] + . Ή-NMR (400 MHz. DMSO-^； ^ 3.76 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 4.84 (d, / = 5. 6 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.60 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 8.90 (m, 2H), 8.51 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 11. 09 (s, 1H). 生物分析 下列分析係用來測定本發明之化合物的IC50如其定 314 201030009 . 義為磷酸肌醇3-激酶抑制劑 (a) — invitro分析其測定測試化合物抑制磷酸肌醇 3-激酶α的能力 使用極性螢光分析（fluorescence p〇larizati〇n assay)測定磷酸肌醇3-激酶α的活性。磷酸肌醇3_激酶 α ’ Ν端組胺酸標誌重組全長人類ρ1丨〇 〇；與未標諸重組全 長人類ρ85α的複合物被表現於桿狀病毒（bacul〇virus) φ 感染 Sf9 細胞表現系統（GenBank Accession No. for PllOa，U79143; forp85a，XM_043865)。藉由使用麵胱 甘肽-瓊脂（glutathione-agarose)之一步驟親和層析來純 化蛋白質。執行競爭分析以測量產生自PIP2之ριρ3的量 在經純化之重組磷酸肌醇3-激酶α(ρ11〇α/ρ85α)存在 下。將磷酸肌醇3-激酶α與10仁Μ ΡΙΡ2受質培養於反 應緩衝溶液（20mMHEPES，ρΗ7.5，lOmMNaCl，4mMMgC12 2 mM DTT，10 // Μ ATP 與 1% DMS0)中 1 小時，30〇c。之 © 後將反應產物與PIP3指示蛋白質與螢光PIP3探針混合。 極性（polarization，mP)值減低當結合至PIP3指示蛋白質 之螢光探針被酵素活性所產生之PIP3取代時，且於混合物 中未結合之螢光探針的量減少。使用微量盤分析儀以減去 背景測定極性程度值。 (b) — i n v i t r 〇分析其測定測試化合物抑制麟酸肌醇 3-激酶j3的能力 使用利用均相時間分辨螢光（homogenous time resolved fluorescence, HTRF)技術之時差性螢光共振能 315 201030009 量轉移（time-resolved fluorescence resonance energy transfer, TR-FRET)分析測定磷酸肌醇3-激酶/3的活性。 磷酸肌醇3-激酶/3，N端組胺酸標誌重組全長人類pll〇/5 與未標諸重組全長人類ρ85α的複合物被表現於桿狀病毒 (baculovirus)感染 Sf 21 表現系統（GenBank Accession No for ρ11〇θ，NM_006219; for ρ85α，XM_043865)。藉由 使用趑胱甘肽-壤脂（glutathione-agarose)之一步驟親和 層析來純化蛋白質。執行競爭分析以測量產生自PIP2之 PIP3的量在經純化之重組磷酸肌醇3_激酶 召（ρ110/3/ρ85α:)存在下。將磷酸肌醇3-激酶石與1〇 PIP2受質培養於反應緩衝溶液（2〇 mM HEPES, pH 7 5 10 mM NaCl’ 4 inM MgC12，2 mM DTT’ 10 /ζ Μ ATP 與 1% DMS〇) 中1小時’ 30°C。之後將反應產物與PiP3指示蛋白質、销 標誌（europium-labeled)抗體、生物素標註、 (bi〇tin-labeled) PIP3探針與異薄藍素標誌印白素 (allophycocyanin-labeled Streptavidin)混合。形成一 感應複合物已產纟—敎時差性螢光共振能量轉移訊號於 反應混合物中。訊號強度降低當結合至p I p 3指示蛋白質之 生物素標誌（biotin-labeled)探針被酵素活性所產生之 PIP3取代時，且於混合物中未結合之生物素標諸πρ3探 針的量減少。使用微量盤分析儀以減去背景測定時差性螢 光共振能量轉移訊號。 U) — invitro*析其測定測試化合物抑制磷酸肌醇 3-激酶5的能力 316 201030009 . 使用極性螢光々析（fluorescence p〇iarizati〇n assay)測定磷酸肌醇3-激酶（5的活性。磷酸肌醇3_激酶 5，N端組胺酸標誌重組全長人類pl〖〇 5與未標誌重組全 長人類ρ85α的複合物被表現於桿狀病毒（bacui〇virus) 感 Sf9 細胞表現系統（GenBank Accession No. for pl 10 5， NM_005026)。藉由使用麵胱甘肽-壤脂 (glutathione-agarose)之一步驟親和層析來純化蛋白 ❹ 質°執行競爭分析以測量產生自PIP2之PIP3的量在經純 化之重組磷酸肌醇3-激酶占（pU〇a /ρ85α )存在下。將磷 酸肌醇3-激酶α與10 "Μ ΡΙΡ2受質培養於反應緩衝溶
液（20 mM HEPES，pH 7· 5，10 mM NaCl，4 mM MgC12，2 mM DTT, 10以M ATP與1% DMSO)中1小時，3〇。〇。之後將 反應產物與PI P3指示蛋白質與螢光PIP3探針混合。極性 (polarization, mP)值減低當結合至ριρ3指示蛋白質之榮 光探針被酵素活性所產生之PIP3取代時，且於混合物中未 ® 結合之螢光探針的量減少。使用微量盤分析儀以減去背景 測定極性程度值。 (d ) — in v i r 〇分析其測定測試化合物抑制碟酸肌醇 3 -激酶7的能力 使用利用均相時間分辨螢光（h〇m〇genous time resolved fluorescence, HTRF)技術之時差性螢光共振能 量轉移（time-resolved fluorescence resonance energy transfer，TR-FRET)分析測定磷酸肌醇3-激酶r的活性。 N端組胺酸標誌人類磷酸肌醇3-激酶δ被表現於桿狀病毒 317 201030009 (bacu 1 ονirus)感染 Sf 9 表現系統（GenBank Accession No. for pll05， NM_005026)。藉由使用麩胱甘肽-壤脂 (glutathione-agarose)之一步驟親和層析來純化蛋白 質。執行競爭分析以測量產生自PIP2之PIP3的量在經純 化之重組雄酸肌醇3-激酶r(pl2〇7)存在下。將鱗酸肌醇 3-激酶7與1〇 "MPIP2受質培養於反應緩衝溶液（20mM HEPES, pH 7.5, 10 mM NaCl, 4 mM MgC12, 2 mM DTT, 10 β M ATP與1% DMSO)中30分鐘，30°C。之後將反應產物 與PIP3指示蛋白質、銪標誌（europium-labeled)抗體、生 物素標誌（biotin-labeled) PIP3探針與異藻藍素標誌印 白素（311〇口115^00>^1^11-1&5616(18计6卩13¥1(1111)混合。形 成一感應複合物已產生一穩定時差性螢光共振能量轉移訊 號於反應混合物中。訊號強度降低當結合至PIP3指示蛋白 質之生物素標誌（biotin-labeled)探針被酵素活性所產生 之PIP3取代時，且於混合物中未結合之生物素標誌p丨p3 探針的量減少。使用微量盤分析儀以減去背景測定時差性 螢光共振能量轉移訊號。 (e) — in vitro分析其測定測試化合物抑制HDAc酵 素活性的能力 使用 Biomol Color de Lys system (AK-500，Biomol，
Plymouth Meeting，PA)評估HDAC抑制活性。簡單而言， 使用HeLa細胞核萃取物為hdAC的來源。將不同濃度之測 試化合物連續西適於二曱基亞砜DMS〇中且加至細胞 核萃取物在比色人工受質（colorimetric artificiai 201030009 substrate)。最後分析條件含 5〇 mM Tris/Ci，8 〇 mM NaCl，2.7 mM KC1 與 i mM MgC12。在加人顯_ 終止 前，將反應執行於室溫（251 )，1小時。相對酵素活性被 測量於WALLAC Victor Π 1420微量盤分析儀為螢光強度 (激發：350- 380 nm ;放射：440_460 nm)。使用以叩⑽以 PrismOLOa)分析資料，隨著用於π”計算之§型劑量反 應曲線擬合（curve fitting)。
(f) 一 in vitro分析其測定測試化合物抑制訂町絲 胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶的能力 使用用於激酶之標準放射性同位素分析來分析化合物 抑制mTor活性的能力。簡單而言，使用於Sf 21細胞中之 桿狀病毒（bacul〇virus)表現系統來表現FUG_標誌重組全 長人類 mTor (GenBank accession No. NM一004958)且使 用抗體親和管柱來純化。將經純化之酵素與為其受質之 P70S6K之C端片段一起培養在ATP存在下。P33 ATP顯跡 同位素被包含於分析中以偵測酵素活性。最後反應條件為 具有 50 mM HEPES pH 7.5，1 mM EGTA，0.01% Tween 20, 2 mg/ml substrate, 3 mM Manganese Chloride 與 70uM of ATP且執行於室溫4〇分鐘。之後藉由加入3%磷酸容易終 止反應。將10 ul之反應點於一 P3〇濾層（filtermat) 上’且在乾燥與閃爍計數前於於7 5 mM鱗酸中清洗三次5 分鐘’於甲酵中一次。將不同濃度之化合物加至反應以評 估化合物抑制mT〇r激酶活性的能力。之後使用GraphPad
Prism (v4.0a)計算IC50，隨著S型劑量反應曲線擬合 319 201030009 (curve fitting) ° 以下表B列舉本發明代表化合物，及其在jjdac、鱗酸 肌醇3-激酶及m-T〇R試驗中之活性。於此等試驗，使用以 下的分級 IC5〇:I 2 10 /zM，10 //Μ > II > 1 "M，1 //M 〉ΙΠ > 〇· 1 " M，and IV S 0· 1 // Μ。
表B
i合物編號 HDAC PI3Ka PI3K 召 Pi3Kr PI3K5 m-TOR 3 IV I 4 IV I 5 IV I 7 III III 8 IV I 9 IV I 11 II 12 —- III IV 13 III III 14 IV IV IV IV III II 15 ] IV III I 16 III IV II 18 IV III 19 IV III __ 20 IV III 30 ——. III I 31 III I 32 —— III I 34 III I 320 201030009
35 IV I 36 IV I 41 IV III 42 IV II 43 IV II II 44 III IV 45 I IV 46 II III 48 IV IV 49 III IV 50 IV IV 51 III IV 53 IV IV IV IV IV 54 IV IV IV IV IV 60 IV I 61 IV I 62 IV I 63 IV I 65 IV III 66 IV III 67 IV III 68 IV III 69 IV IV II 70 IV IV III 71 IV III 73 IV III 321 201030009
74 IV III 75 III IV 76 IV IV 78 IV III 79 IV IV 80 III IV 81 II IV 83 II III 84 IV IV 85 IV III 86 IV IV IV 87 IV IV II 88 III IV 89 IV IV II 90 IV IV 91 IV IV 92 IV IV 93 III III 94 IV IV 95 III IV 96 IV IV 97 IV IV 98 IV IV 99 IV IV III 101 I III III 102 III III III
322 201030009
103 IV III 104 III IV 105 III I 106 II IV 107 IV II 108 IV II 109 IV IV III 110 IV IV IV 112 IV IV 114 IV III 115 IV IV IV 116 IV IV IV 117 IV IV II 119 IV IV 120 IV IV III 121 IV IV II 122 IV IV 124 IV IV 125 IV IV 129 IV I 130 IV III 131 IV I 132 IV IV IV 133 IV III 134 IV III 135 IV III 323 201030009
136 I I 137 IV II 138 IV IV IV 139 IV III 140 IV III 141 IV III 142 IV III III 143 IV III 144 IV II 146 IV I 147 IV I 148 IV I 149 IV I 150 IV IV IV 151 IV I 152 IV I 153 IV I 154 IV I 155 IV I 156 IV III 157 IV IV IV 158 IV I 159 IV II 160 IV I 161 IV III 162 IV II
324 201030009
163 IV III 164 IV IV 165 IV I 166 IV I 167 IV III 168 IV II 176 IV III 177 IV I 178 IV I I 181 IV II I 182 IV II 183 IV I I 184 IV II III 186 IV I 187 IV IV 191 IV 192 IV III 193 IV I 194 IV I 196 IV III 197 IV IV 199 IV IV 200 IV I 201 IV III 202 IV III 203 III III 325 201030009
204 III III 206 IV III 207 IV III - ------ 209 IV I · -----— 210 III III *" ------—. 211 IV III 214 IV 215 IV III 細胞增生試驗
癌細胞株被接種在具有各種化合物濃度之96井平底 盤的各井中，各井5,000~10,000個細皰。將細胞與化合物 -起在存纟0.5%胎牛血清下，溫f 72小時。生長抑制使 用Perkin Elmer ATPlite套組，藉由三磷酸腺苷（ATp)含 量試驗評估。ATPlite為一 ATP監控系統，利用螢火蟲之 冷光酶（luciferase)。簡言之，將以每井25μ1的哺乳動物 細胞溶解溶液，添加於5〇μ1的不含酚紅的培養基，將細胞 /谷解’並且使ΑΤΡ安定。接著添加25μ1的基質溶液於井中， 接著測量發光。 以下表C列舉本發明代表化合物’及其在細胞試驗中 之抗增生活性。於此等試驗，使用以卞的分級Ic5(): I 2 1 0 ^ M, 10 /zM > II > 1 ^ Μ, 1 ^ Μ > 111 > °· 1 ^ M, and IV S 0. 1 // Μ。
表C
化合物編號 HCT-118 ΒΤ-474 -Me1-28 ___—-------- Η1993 53 III IV III 326 201030009
考0 327 201030009 雖然本發明已具體地顯示並參照其較佳具體例說明， 但應瞭解’對於熟悉此象技術之人士而言’可在不偏離本 發明附屬之專利申請範圍的範疇下，對本發明之形式及細 節進行各種改變。 【圖式簡單說明】 益 〇 ί *»>
【主要元件符號說明】 無0
328

Claims (1)

  1. 201030009 七、申請專利範圍：
    L 一種化合物，以式（I)表示： (Pi)" (C-BtqRa、./Rb N- G2''^(-B—C) r “A卜 (R2)p 式（I) 或其一幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外 消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物， 其中==表示一單或雙鍵； q 1'與3獨立地為0或1，其中q、r與S之至少之一 為1 ; t為0或1 ; η 為 〇、1、2、3 或 4; Ρ為0、1或2 ; 、獨立地為CRl、N(R8)、S或〇，其中當X與γ 一為 CRl，另—為 N(R8)、S 或 〇; 、 Gl為⑶' S、0、肌。或_)也。 G2為經取代或未 蚀# λ + 叫η之方基經取代或未經取代之 雜方基、’或經取代或未經取代之雜環； G3為經取代或未經取代之。 代之C2-C8烯基，土 、丄取代或未經取 — 次、！取代或未經取代之CrC8炔基. 母個R«獨立地為氫、酿基、脂肪族或經取’ 每個舆R2係獨立地擇自 日肪族， 弹目於不存在、虱、羥基、胺基、 329 201030009 鹵素、烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、eh、CN、NO?、磺 醯基、醯基、脂肪族、經取代之脂肪族、芳基、經取代之 、 芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環，及經取代之雜環； Ra為視需要而定經取代之烷基、視需要而定經取代之 芳基或視需要而定經取代之雜芳基； Rb為氫、視需要而定經取代之院基、視需要而定經取 代之芳基或視需要而定經取代之雜芳基； 或Ra與Rb與其所附著之氮原子一起形成一視需要而定 經取代之雜環基團； _ I。係獨立地擇自於氫、羥基 '胺基、烷氧基、烷基胺 基、二烷基胺基、磺醯基、醯基、脂肪族、經取代之脂肪 族、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、曰雜 環’及經取代之雜環； B為連結基團（1 inker);以及 C係擇自於：
    或脂肪族基 團； 330 201030009 H%人：^ (c) 、 其中W為〇或S;Y1與zi獨立地為 C或CH ;以及
    12 11 ;其中ζ、γ2與W如先前所定義；Rn 與Ru係獨立地擇自於氫或脂肪族；Rzi、R22與R”係獨立 、鹵素、烷氧基、烷基胺基、-績醯基、醯基、脂肪族、經取代 地擇自於氫、羥基、胺基、 ❹ 烧基胺基、CF3、CN、N〇2、i 之脂肪族、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳 基、雜環，及經取代之雜環。 2.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中b係擇 自由直鏈Cl-ClD院基、Cl-Cl。晞基、Cl-Cie炔基、Cl-ClD燒氧 基、院氧基Ci-Cio烷氧基、G-Ci。烷基胺基、烷氧基Ci-Ci。 院基胺基、Ci-Cu烷基羰基胺基、G-Cu烷基胺基羰基 '芳 氧基Ci-C!。烷氧基、芳氧基Ci-Ci。烷基胺基、芳氧基（：!-(：!0 ❹ 烷基胺基羰基、Cl-ClD烷基胺基烷基胺基羰基、Cl-CiO烷基 (N-烷基）胺基烷基-胺基羰基、烷基胺基烷基胺基、烷基 羰基胺基烷基胺基、烷基（N-烷基）胺基烷基胺基、（N-烷基）烷基羰基胺基烷基胺基、烷基胺基烷基、烷基胺基 烧基胺基烧基、院基旅嗪基烧基、派嗪基院基、烧基派嗓 基、烯基芳氧基。烷氧基、烯基芳基胺基Ci-Cn烷氧 基、稀基芳基烧基胺基Cl_Cl。烧氧基、稀基芳氧基Cl_ClO 烧基胺基、稀基芳氧基Cl-ClO烧基胺基幾基、旅嗪基烧基 方基、雜芳基Cl-ClO炫基、雜芳基C2-Cl。稀基、雜芳基C2-Cl0 331 201030009 快基、雜芳基（^-(^烷基胺基、雜芳基υ"烷氧基、雜芳 氧基G-Ch烷基、雜芳氧基C2_Cie烯基、雜芳氧基c2_Cl。 炔基、雜芳氧基Ci-C!。烷基胺基與雜芳氧基Ci-Cu烷氧基所 組成之群組。 3·如申請專利範圍第1項所述之化合物，係以式（丨J) 表示：
    式（II) 其中，X、Y、Gi、G2、Ri、R2、R8、n、p、q、r、s、B 與C係如申請專利範圍第1項中所定義。 4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中G2為 視需要而定經取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、吡 咯基或苯并咪唑基。 5. 如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中^為 一苯基、°比啶基、嘧啶基、吲唑基、吡咯基或苯并咪唑基 基團’其中該基團被一羥基、羥基甲基、胺基、醯基胺基、 乙醯基胺基或甲基胺基基團所取代。 6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，係以式 (IV)、（V)、（VI)或（VII)表示： 332 201030009
    式（IV)
    式（VI)
    ❹ 、 式（VII) 旋體或2何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外 旋體、藥學上可接受之雎、1跋越斗Ά 设又I-、刖驅樂或溶劑合物， 其中==:表示一單或雙鍵； Gl、G2、Ri、R2、r8、 1 P qr、s、B^r^Li 專利範圍第1項中所定義； 、1係如申請 m 為 0、1、2 或 3 ; G4 為 NRe、S 或 0 ; R3係擇自於不存在 烷基胺基、二烷基胺基 肪族、經取代之脂肪族 經取代之雜芳基、雜環 消 氫、羥基、胺基、齒素、烷氧基、 CF3、CN、N〇2、磺醯基、醯基、脂 芳基、經取代之芳基、雜芳基、9 及經取代之雜環。 7·如申請專利範圍第6項所述之化合物，其由r〇 、T 係 擇自於下列群組： 333 201030009
    其中尺3、1?8與111具有於申請專利範圍第6項中所提出 之含義。
    8. 如申請專利範圍第7項所述之化合物，其中m為1 且Rs係擇自於由羥基、羥基甲基、胺基、醯基胺基、乙醯 基胺基與甲基胺基所組成之群組。 9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，係以式 (X)、（XI)、（XII)或表示：
    (Ra)P
    式（x) 式（XI)
    s 〃歲何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消 旋體、樂學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物， 334 201030009 其中表示一單或雙鍵； s、B與C係如申請 Gi、G2、Ri、R2、R8、^、p、q、r 專利範圍第1項中所定義； m 為 〇、1、2 或 3 ; ❹ R3係擇自於不存在、氫、經基、胺基、齒素、烧氧基、 坑基胺基、二院基胺基、CF” CN、N〇2、續酿基、酿基、脂 肪族、經取代之脂肪族、芳基、經取代之芳基、、 經取代之雜芳基、雜環，及經取代之雜環； 土 G4為NRe、S或0;以及 〇 為 1、2、3、4、5、6、7 或 8。 1 0.如申請專利範圍第q该、+, > 固弗9項所述之化合物，其中G2 係擇自於下列群組：
    其中^«與m具有於中請專利範圍第9項中所提出 之含義。 11. 如申請專利範圍第1〇項所述之化合物，其中m 為1且R3係擇自於由羥基、羥基罗基、胺基、醯基胺基、 乙醯基胺基與甲基胺基所組成之群組。 12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，係以式 335 201030009 (XIV)、（XV)、（XVI)或（XVII)表示：
    式（XIV)
    其中 Gi、G2、n、p、B、C 範圍第1項中所定義； m為0、1、2或3 ;以及 式（Η)
    式 ανιι) Ri、h與r8係如申請專利 Rs係擇自於不存在、氫、經基、胺基、齒素、烧氧基、 院基胺基、二烷基胺基、〇?3、〇〜、1^〇2、磺醯基、醯基、脂 肪族、經取代之脂肪族、芳基、經取代之芳基、雜芳基、 經取代之雜芳基、雜環，及經取代之雜環。 13.如申請專利範圍第i 2項所述之化合物，其中g2 係擇自於下列群組： 336 201030009
    (R3>m (R3)m
    (R3)m
    與m具有於申請專利範圍第6項中所提出
    其中R3、 之含義。 14. 如申嘴專利範圍第13項所述之化合物，其中m 為1且R3係擇自於由羥基、羥基甲基、胺基、醯基胺基、 乙醯基胺基與甲基胺基所組成之群組。 15. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，係以式 (XVIII)或（XIX)表示：
    式（XVIII) 式（XIX) 其中G2、η、P、B、C、Ri、R2與Rs係如申請專利範圍 弟1項中所定義； m為〇、1、2或3;以及 R3係擇自於不存在、氫、經基、胺基、鹵素、貌氧基、 337 201030009 院基胺基、二院基胺基、CF3、CN、N〇2、續酿基、酿基 肪族、經取代之脂肪族、芳基、經取代之芳基、^ 經取代之㈣基、料，及經取代之雜環。 基、 16.如申請專利範圍第15項所述之化合物， 係擇自於下列群組： G2
    N
    (R3)m (R3)m (R3)m (R3)m
    其中RS、R8與m具有於申請專利範圍第6項中所提出 之含義。 1 7·如申請專利範圍第16項所述之化合物，其中m 為1且R3係擇自於由經基、經基甲基、胺基、酿基胺基、 乙醯基胺基與甲基胺基所組成之群組。 18.如申請專利範圍第1、3、6、9' 12或15項所述 之化合物，其中B係擇自於： ^1〇〇 Rioo |-(CH2^-N一―^ |—(CH2rN一(CHz)i—"拿、 R100 9 I II -(〇^2]0-Ν—c 9 ^100 II | -(CH2)j-C--N— --1 ! 一 (CH2\r°
    338 1 201030009 -(CH2^-s-(CH2)--(CH2^-0—(CH2)- Rmn 〇 p R100 II I '{CH2^~C-N-(CH2)- -(CH2]0—N N—(CH2): (CH2)0—N
    (CH2)- -(ch2:
    N—(CH2)-
    -(CH2^- N—(CH2)-
    以及 其中d與e獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8; 以及Rl。《係擇自於氮、Cl_C8烧基、C2-C8稀基、C2-C8快基與 C3-C8環烧基0 19. 如申請專利範圍第15項所述之化合物，其中C 為-C(0)N(H)0H 。 20. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，係以式（XX) 或（XXI)表示： 339 201030009
    其中 η、m、p、γ2、w、z、Gi、G2、G4、Ri、R2、Rs、Re、 R32、R33與I4係如申請專利範圍第1項中所定義； G4 為 NR8、s 或 0 ; ❿ Μ 為 〇、1、2 或 3 ; 雜芳基、 R3係擇自於不存在、氫、羥基、胺基、齒素、烷氧基、 烧基胺基、二院基胺基、CF”CN、N〇2、確酿基、酿 肪族、經取代之脂肪族、芳基、經取 9 經取代之雜芳基、雜環，及經取代^環方基、 Ml為不存在、〇、S、nr8、（：1-(：6烷戎长’ 块基、芳基、雜芳基、雜環、S0、s〇2 ‘ 缔基、c2〜Ce CrCe烷基、ο、NR8、雜環、芳基从、0 ; M2為 6 ^#^O>NRs^S^S〇.S〇2，c〇.c 5 ^ C，〇. C1A燒基、r M3為 烯基、 340 201030009 C2-Ce炔基、芳基、雜芳其，— 雜芳美、雜環η…環；M4為不存在、〇、NR8、 雜方基料或方基；與祕5為不存在、G 稀基、C2-C8块基、雜芳基、雜環或芳基。 21.如申請專利範圍第2〇項所述之化合物，其中G2 係擇自於下列群組： e 參
    (R3)m
    (R3)m
    (R3)m (R3>m
    R8f〇( R8 (R3)m (p3)rT1 其中R3、R4m具有於中請專利範圍第6读中 之含義。 (R3)m (R3)m 所提 出 22. 如申請專利範圍第21項所述之化舍物 為1且R3係擇自於由羥基、羥基甲基、胺基、_基胺 乙酿基胺基與甲基胺基所組成之群組。 23. 如申請專利範圍第1項所述之化舍物 (XXII)或（XXIII)表示： ，僑认 式
    式（XXII) 341 201030009
    式（XXIII) 其中Gi、l 第1項中所定義 n、p、Rl、R2、R3、r8係如申請專利範圍
    1:、'^與评獨立地為〇、1、2或3; 11為〇、1、2、3、4、5、6、7或8; m 為 〇、ι、2 或 3; G4 為 NR8、s 或 〇 ; Gs為不存在、Cl_C8烷基或被一或多個〇、s、s(〇j、％ !^1?8)、（：（0)中斷之一（：1-(：8烷基； G6係擇自於CR!或NR8 ; Gt係擇自於__ cRl、-NR8、S或〇 ;以及
    Rs與Re係獨立地擇自於不存在、氫、羥基、胺基、齒 素、院氧基、烷基胺基、二烷基胺基、cf3、cn、n〇 . U2、％ 酿 基、醯基、脂肪族、經取代之脂肪族、芳基、經取代 — 基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環，及經取代之雜=方 24.如申請專利範圍第23項所述之化合物，其：。 係擇自於下列群組： ’、中G2 342 201030009
    (R3)m (R3)m (R3)m
    其中R3、R8與m具有於申請專利範圍第6項中所提出 之含義。
    25. 如申請專利範圍第24項所述之化合物，其中m 為1且R3係擇自於由羥基、羥基甲基、胺基、醯基胺基、 乙醯基胺基與甲基胺基所組成之群組。 26. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，係以式 (XXIV)或（XXV)表示：
    -(Ri)n
    343 201030009
    式（XXV) 請專利範圍第1 其中Gi、G2、n、P、R1、R2與R8係如申 項中所定義； w與m各獨立地為0、1、2或3; u 為 0、1、2、3、4、5、6、7或8; G* 為 NR8、s 或 〇 ; Gs為不存在、CrCe燒基或被一或多個〇、s、g(⑴、g〇2、 N(Rs)、C(0)中斷之 一 G-Cb 烷基； R3與R4係獨立地擇自於不存在、氫、羥基' 素、院氧基、烧基胺基、二烧基胺基、CF3、CN、：基： 基、酿基、脂肪族、經取代之脂肪族、芳基、經取代之芳 基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環，及經取代之雜環. 烷氧基、 酿基、脂 雜芳基、 ，其中G2 设6係擇自於不存在、氫、經基、胺基、南素、 烷基胺基、二烷基胺基、CFa、CN、N02、磺醯基、 肪族、經取代之脂肪族、芳基、經取代之芳L 經取代之㈣m A經取代之雜環。 27.如申請專利範圍第“項所述之化合物 係擇自於下列群組： 344 201030009
    其中b、Re與m具有於申請專利範圍第6項中所提出 之含義。 28. 如申請專利範圍第27項所述之化合物，其中m 為1且R3係擇自於由羥基、羥基甲基、胺基、醯基胺基、 乙醢基胺基與甲基胺基所組成之群組。 29. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，係擇自於 表A所示化合物或其一幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像 異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合
    345 201030009 3 H°;h 〇 HV 4 0 卜 5 H3Cw〇 /0、 0 〇 5 C:〇H 6 H3C. ..0 /0、 .〇 7>〔:〕 NWS^I N rN: 7 H3C-S° A O=〇 ^NLS^n f< N〇h 8 HO. J “Λ
    346 201030009
    347 201030009
    348 201030009
    22 23 24 25
    Π
    349 201030009
    350 201030009
    32 /N、 O MeS02、 f" ^ 〇 y 33 MeS〇2 H Ο ΗΝ^γΝΌΗ N-NH 34 MeS02 0 /Ν_Λ [乙々 H n-nh 35 MeS02、 H /N"~^ N-NH 36 MeS02 0 N-NH 37 °〇^ Sp ηο〜ν^^ n-nh H 351 201030009
    352 201030009
    353 201030009
    354 201030009
    355 201030009
    356 201030009
    67 0 OH 68 。N 0 69 0 ΗΙΚ^^Ϋ HO—ΝΗ ^=Ν 、 [1^1 F 70 。ν / CD η。-ν^~^ν卜)~^χ|χ^>Η 71 0 Ν η。-ν^~^ν卜 72 〇 HO-ν \ li^^J 357 201030009 73 0 N vr>_NKiivPH HO—NH \==N || J 74 0 HO—NH \=N 、 (1^1 75 0 N H。— 76 。 0 hd_HI>~V^^|^nh 77 。 〔:〕 —^ ^λνλΧ- 78 。 〔:〕 Η。-汾
    358 201030009
    79 0 Η。—汾 80 0 Η。— 81 0 82 83 0 vch^V9h HO—NH n=N > || J Λ / 84 0 85 0 359 201030009 86 0 OH 87 0 O 0 88 0 ^γΓ^ΧΧ)- HO—NH N=N J OH 89 〇 HO-N IJ /° 90 0 kv 产 O / 91 0 '—OH
    360 201030009
    92 0 HO—ΝΗ '=Ν '- [1 J 93 0 HQ—ΝΗ ^==1^ J [I 1 94 0 ΗΟ—ΝΗ Χ=Ν / U ΝΗ2 95 0 ΗΟ—ΝΗ ^=Ν J [1 1 Ν- / 96 0 ΝΗ °Κ 97 0 乂 / 361 201030009 98 0 vch^Wh HO—NH ^=N > \ 99 0 HO—NH \=n \ 100 Ο 0^VNr^IT^N HO-N V=0 H^J 101 〇 HO 0 ^ 102 0 103 〔0〕 N ΗΟ，Νγ" 0 ch3 1^1
    362 201030009
    104 c〕 105 0 0 106 Η0、η人 107 Ht^VV^6^r 108 0 vcvr^^W、 HO一NH \=N \ Η J 109 0 vck^Vj HO—NH X=N 、 {! 110 。N 〇 363 201030009 111 0 HO-N \ H_ A 112 Ο 又 H 113 s0 H0_K N IUn 114 。N 〇 V^Vn(/Sy^n h〇-H、ΜαΝΛ^ Ϊ 115 0 XX 116 0 y^K^V 丨 HO—NH ^=N ' (1^ ^ N N
    364 201030009
    117 0 N HO——NH \=N ' 118 0 ;κ；Κ^Α H 119 9 N 120 又人 121 〇 H〇-卜N \ 11 人 CH3 122 0 0 365 201030009
    366 201030009
    129 130 131 〇_/ ο 132 133 ho.KV^j^ 134 0 \〇H 135 0 二 367 201030009 136 0 Η。]、 137 0 HO—NH ^=N 、 [1 i 138 0 K>r<;Ar^ HO一NH '=N 、 [I 1 139 ww〔？ 140 0 HO_NH WN \ ll^^OH 141 。N 0 ν^ΙνΟγ^ΐ r〇H ' N 142 0 V^Vn^Vt^ HO-N \ y^J
    368 201030009
    143 n〔1〕 ho.khZvnn_^n 0 144 Ο HO-N \ ljsJ 1 145 。N 〇 146 147 0 148 h〇-^nVNm^X0^ 149 〇 369 201030009 150 0 151 Η0"^Ν^α Γ 152 。Ν 0 Η〇-κ "=n ΜαΝ^^ I 153 。Ν 0 ” \=Ν 154 ν 〇 V^Vn^,s^an -μ、 "C 155 。Ν 0 ^~C^nwsV^n HI \=Ν V_^
    370 201030009
    156 157 0 Η 158 159 160 勹 HN 161 二κκ<χ^ 162 HO、 OH OH HkK^H 371 201030009 163 1 1 164 JO 165 〇 N / χτ H。—NMZh 166 。N 2 167 。N 00 168 j〇 169 广N HO-N \ l!^J
    372 201030009
    373 201030009 176
    177 H〇-M
    178 Η〇-κ -N =N
    179 ,〇、 H〇-K 〇 /r-n
    180 O. n N =N
    181 H0'K •N =N
    374 182 201030009
    183 0 184 0 HO~N 、 L Γ H 185 0 HO-N N 厂 H 186 U；N^0 H 187 〔:〕 〇«十N H 188 〔:〕 KV〇^N H H0" ^°OCX H 189 Ο H0_K "N H 375 201030009 190 1 ca Η 191 ;KKAx〕 Η 192 Η 193 0 Η0.,κλΝΜ^Ι^ Η 194 〇 .Μ、Ν v~CtNA^〇^=〇 Η 195 。Ν 0 H0_Kr^jt ν Η 196 0 ν^ν〇γ^Ν η〇-« ν LK
    376 201030009
    197 LK 198 〇 °K；V〇^N ” N K 199 0 200 w 9 201 〔:〕 °KV〇^N 202 0 °K：V〇^N H0_, \=N MaN^^ 377 201030009 203 204 205 以nh2 206 以nh2 207 ΗΟν Ρ % 〇 Ο^Χ 208 R〔:〕 Η
    378 201030009
    209 HO 0 ^ Ο 210 HO 0 B\ 0 211 〇 KV« s^N H〇_, \=N ^ΛΐΝΛ^ 212 〇 h〇-h、威〜 *^nh2 213 以nh2 214 0 ho'h _N 以nh2 379 201030009
    31. —種治療磷酸肌醇3__激酶相關疾病或病症的藥 學組合物，包含以申請專利範圍第丨項之化合物其作為活 性成分以及一藥學上可接受之擔體。 32.如申請專利範圍第31項所述之組合物，其中該鱗 酸肌醇3-激酶相關疾病或病症為一細胞增生性病症（ceU proliferative disorder)。 3 3.如申請專利範圍第3 2項所述之組合物，其中該細 胞增生性病症係擇自於由乳頭狀瘤、神經膠母細胞瘤 (blastoglioma)、卡波西氏肉瘤、黑色素瘤、非小細胞肺 癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、星形細胞瘤、頭癌、 頸部癌、膀胱癌、乳癌、肺癌、直腸結腸癌、曱狀腺癌、 胰臟癌、胃癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金病（H〇dgkin, s disease)及伯基特氏病（Burkitt s disease)所紐_成之群 34. —種治療雷帕黴素哺乳類結合標靶（mammalian target of rapamycin，mTOR)相關疾病的藥學組合物，包 含以申請專利範圍第1項之化合物其作為活性成分以及一 藥學上可接受之擔體。 380 201030009 嚅 f l 35. —種治療組織蛋白去乙醯酶（hist隱 deacetylase，HDAC)相關疾病的藥學組合物，包含以申請 專利範圍第1項之化合物其作為活性成分以及一藥學上^ 接受之擔體。 36. —種治療磷酸肌醇3_激酶與組織蛋白去乙醯酶 兩者相關疾病的藥學組合物，包含以申請專利範圍第1項 之化合物其作為活性成分以及一藥學上可接受之擔體。 參 37.種申请專利範圍第1項之化合物於治療磷酸肌 醇3-激酶相關疾病或病症之藥劑之製造的用途。 38·如申請專利範圍第37項所述之用途，其中該構酸 肌醇3 —激酶相關疾病或病症為一細胞增生性病症。 39·如申請專利範圍第38項所述之用途，其中該細胞 增生性病症係擇自於由乳頭狀瘤、神經膠母細胞瘤 (blastoglioma)、卡波西氏肉瘤、黑色素瘤、非小細胞肺 癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、星形細胞瘤、頭癌、 _ 頸部癌、膀胱癌、乳癌、肺癌、直腸結腸癌、甲狀腺癌、 胰臟癌、胃癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金病（H〇dgkin，s disease)及伯基特氏病（Burkjtt’ s disease)所組成之群 組。 40. —種申請專利範圍第1項之化合物於治療雷帕黴 素哺乳類結合標靶相關疾病之藥劑之製造的用途。 41. 一種申請專利範圍第1項之化合物於治療組織蛋 白去乙醯酶相關疾病之藥劑之製造的用途。 42. 一種申請專利範圍第1項之化合物於治療磷酸肌 381 201030009 f 、 醇3-激酶與組織蛋白去乙醯酶兩者相關疾病之藥劑之製造 〜 r 的用途。
    > 201030009 histone deacetylase related disorders and diseases related to both histone deacetylase and phosphoinositide 3-kinase. 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無。 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式 (C-BtqRa、N/Rb N——G3 C-B；
    G2~~~4b—C) r (R2)P (Ri)n 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有以鋅連接部位為基礎之衍生物的氮 雜嘌呤（deazapurine)、噻吩並嘧啶（噻吩pyrimidine)與 furopyrimidine及其使用於治療磷酸肌醇3 —激酶相關疾 病及病症，如癌症。 【先前技術】 為鱗月曰醯肌醇（口11〇8口1131;1(171111〇3丨1;〇1)之填酸化衍生
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