[go: up one dir, main page]

TW201038560A - Fused ring inhibitors of hepatitis C - Google Patents

Fused ring inhibitors of hepatitis C Download PDF

Info

Publication number
TW201038560A
TW201038560A TW099109325A TW99109325A TW201038560A TW 201038560 A TW201038560 A TW 201038560A TW 099109325 A TW099109325 A TW 099109325A TW 99109325 A TW99109325 A TW 99109325A TW 201038560 A TW201038560 A TW 201038560A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
compound
aryl
heteroaryl
alkyl
Prior art date
Application number
TW099109325A
Other languages
English (en)
Inventor
Leping Li
Min Zhong
Original Assignee
Presidio Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Presidio Pharmaceuticals Inc filed Critical Presidio Pharmaceuticals Inc
Publication of TW201038560A publication Critical patent/TW201038560A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

201038560 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一些化合物’其可用於抑制c型肝炎病毒 ("HCV”）複製，特別是HCV之非結構性5A ("NS5A”）蛋白質之
功能。 本申請案係主張2009年3月27日提出申請之美國臨時申 請案61/164,342與2009年4月28日提出申請之61/214,883之權 益。 〇 【先前技術】 HCV為單股RNA病毒，其係為資病#存之一個成員。該 病毒顯示廣泛基因異質性’因目前有七種經確認之基因型 及超過50種經確認之亞型。於HCV感染之細胞中，病毒 RNA係被轉譯成多蛋白’其係被分裂成十種個別蛋白質。 在胺基末端處為結構蛋白質：核心（C)蛋白質與包膜糖蛋 白，E1與E2，及ρ7，其係為跟隨在E1與E2後之完整膜蛋 白質。此外，有六種非結構性蛋白質，NS2、NS3、NS4A、 NS4B、NS5A及NS5B，其係在HCV生命期中扮演一項功能 性角色（參閱’例如 Lindenbach, B.D·與 Rice, C.M. iV^Mre. 436 : 933-938,2005)。 被HCV感染為嚴重健康問題。據估計全世界有1億7仟 萬人係被HCV慢性地感染。HCV感染可導致慢性肝炎、肝 硬化、肝衰竭及肝細胞癌。因此，慢性HCV感染為肝臟相 關過早死亡率之主要全世界原因。 關於HCV感染之目前護理治療服用法之標準係涉及干擾 147358 201038560 素-α，單獨或併用三唾核菩。其治療是很麻煩％，且有時 具有致衰弱與嚴重之副作用，及許多病患不會耐久㈣治 療有回應。治療HCV感染之新穎與有效方法係被迫切地需 要。 【發明内容】 HCV之NS5A蛋白質之基本特徵係使得其成為抑制劑之 理想標的。本發明係描述一種以NS5A蛋白質作為標的之 化合物，及其在人類中用以治療HCV感染之方法。 於第一方面’係提供式j化合物：
Re w'々
Z 〆 I 其中： D係存在或不存在，而若存在，則選自下列組成之組 群：-CR2CR2-、-CR2-、-NRn-、-0-及-S-，其中： 妒為只、-OH、心至(：12烷基、心至^:雜烷基、環 燒基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧 基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之 磺醯基、磺酸酯及磺醯胺，且 各R係獨立選自下列組成之組群：氫、-OH、_cn 、-N02、鹵素、C!至C12烷基、C】至C12雜烷 基、環烧基、雜環、芳基、雜芳基、芳烧基、 烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺曱醯基、經取 代之續醯基、讀酸酯、磺醯胺及胺基； A與E : 147358 201038560 係各獨立為-CR2-、-CR=、-CR2-CR2-、-CR=CR-、 -N=CR-、_(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-C(0)-N(RN)- (CR2)b-，其中： RN係選自下列組成之組群：H、-OH、q至C12 院基、q至q 2雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、 烧醯基、胺甲醯基、經取代之續隨基、續酸 酯及磺醯胺； 各R係獨立選自下列組成之組群：氫、_〇H、 -CN、-N02、鹵素、Cl 至 Cl2烷基、Ci 至 c12 雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳 烧基、炫氧基、烧氧幾基、烧酿基、胺甲醯 基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺醯胺及胺 基’其中： 均在單一C上或在鄰接多個C上之兩個尺和 彼等所連接之一或多個c 一起，視情況形 成環，且 於兩個R在一個c上為可能之情況下，該c 可視情況以雙鍵被連結至單一 R ; 各a與b係獨立為〇,丨，2或3 ’其附帶條件是，若 〇係存在’則兩個b均不為〇 ;及 “若D係存在，則妒與尺可被對D之鍵結置換， 右D為不存在，則八郎可另外各獨立為鍵結、_〇. j47358 201038560 、-s- ' -s(o2)-、-s(0)-、_c(0)n，且 其附帶條件疋，若W與W均為5畐 J两S貝％，則Α與Ε兩 者皆為鍵結或兩者皆不為鍵結；
-CN -N〇2 ' 環烷基、雜 烷氧羰基、 續酸酯、石黃 各Ra係獨立選自下列組成之組群： 鹵素、q至C!2烷基、C]至q 2雜烷基 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基 烧醯基、胺甲醯基、經取代之續醯基 醯胺及胺基； 各r係獨立為0, 1, 2或3 ; W與W’係各獨立選自下列組成之組群Z1X；
, , ΧΧ5~ X2
</
X2、Ν Μ
~Λ X2
XYVcy- 入X1 ’其中： X1 為 CH2、NH、Ο 或 S， Y1、Y2及Z1係各獨立為CH或N X2 為 NH、〇 或 S， W與W係各獨立視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自下列組成之組群：-OH、-CN、-N02、 鹵素、（^至（：12烷基、（^至（：12雜烷基、環烷 基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷 氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯 147358 201038560 基、罐酸醋、績醯胺及胺基，且 Cy為單環狀、雙環狀或三環狀5_至12_員環烷基、 雜環、芳基或雜芳基，其中至高三個雜原子係 獨立為N、S或〇，且其係視情況被一或多個取 代基取代’取代基選自下列組成之組群：_〇h、 _CN、_N〇2、鹵素、Ci至C12烷基、（^至（：12雜烷 基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、 烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取 代之績醯基、績酸酯、續醯胺及胺基； 各RC、Rd、Re及Rf係獨立選自下列組成之組群：氫、。 至烷基、（^至^雜烷基、芳烷基，及4_至8_員環， 其可為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，其中 各雜原子，若存在，則係獨立為N、〇或s， 各Rc、Rd、Re及Rf可視情況被（^至^烷基、Cl至 Cs雜烷基、芳烷基或4_至8_員環取代，該環可 為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，且其中各雜 原子’若存在，則係獨立為N、〇或S， RC與W係視情況接合以形成4_至8_員雜環 情況經稍合至另一個…員雜環或雜；： 環，且 土
RlRf係視情況接合以形成4_至8•員雜環， =況經稠合至另-個至5-員雜環或雜芳： y與γ’係各獨立為碳或氮；且 147358 201038560 Z與Z’係獨立選自下列組成之組群：氳、Cl至C8烷基、 。丨至。8雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳 烷基、1-3種胺基酸、餐(CR42)t擺5_c(r42)丄·u (CR4士 NR (CR 2)t-R8、-U-(CR42)t-R8及.[ujcr42_NR5_(CR42]u_
u-(CR42)t-〇-(CR42)t_R8，其中 U u係選自下列組成之組群：_c(〇)·、_c⑸-及_8叫_， 各R、R5及R7係獨立選自下列組成之組群：氯、 (^至心烷基、（^至^雜烷基、環烷基、雜環、 芳基、雜芳基及芳烧基， R8係選自下列組成之組群：A、c丨至Q烷基、A 至C：8雜烷基、環烷基、雜環、芳基 '雜芳基、 N-R1、-S(0)2_R8^S(0)2|R8l2，其中各r8i 係 獨立選自下列組成之組群：氫、Γ 主院基、 芳基、雜芳基 Q至Cs雜烧基、環烧基、雜環 及芳烧基， R7與R8 —起視情況形成4-7員環， 各t係獨立為0, 1，2,3或4，且 u為0, 1或2。 係，自下列組成之組群：， x、z1 於第一方面之第一項具體實施例中，貨與％, 7ιΎ,1 νΐ 或兩者 於第-方面之第二項具體實施例中，，之一或兩者 147358 201038560 係選自下列組成之組群
於第一方面之第三項具體實施例中，RC、Rd、尺6及圮係 各獨立選自下列組成之組群：氫、心至^烷基及。至^雜 烷基，其中 Ο 各雜原子，若存在，則係獨立為N、〇或s， 以與…係視情況接合以形成4_至8_員雜環，其係視情況 經稠合至另一個3-至6-員雜環，且
Re與㈣視情況接合以形成4_至8_M雜環，其係視情況 經稍合至另一個3-至6-員雜環。 於第一方面之第四項具體實施例中，把與“或”與圮之 :或兩者係視情況接合以形成4_至8項雜環，其係視情況 經稠合至另—個3-至6-員雜環。
於第一彳面之第五項具體實施例中，把與"經接合 且形'成雜環稍合環系統，選自下列組成之組群：
S. Ζ
Ν,
-Ν' '2
Ζ，一Ν、Ζ
Ν、 Rl Ζ
Z R1
-，呔义 χχ:〇： (O)〇.2s-^v^ ，。及、… ，、中RN係選自下列組成之組群：氫、、c 芳 . { 至C12烧基、CjCi2雜烧基、環院基、雜環：芳基、雜 147358 201038560 基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺曱醯基、經 取代之磺醯基、磺酸酯及磺醯胺。 於第一方面之第六項具體實施例中’ Re與係經接合，
且形成雜環稠合環系統，選自下列組成之組群：z
，其中RN係選自下列組成之組群：氫、_〇H、 (^至匚^烷基、（^至（：12雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜 芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、 經取代之磺醯基、磺酸酯及磺醯胺。 於本發明之第二方面，化合物具有式II : (Ra)r Λ (Ra)r
Rd.Y^-w〇^EX^w\.Rf z Τ' π, 其中： Α 與 Ε ·· 係各獨立為鍵結、-Ο-、-S-、-S(02)-、-S(O)-、 -C(0)-、-N=、-CR2-、-CR=、-CR2-CR2-、-CR=CR· 、-N=CR-、-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-C(0)-
0-(CR2)b-，其中·· RN係選自下列組成之組群·· Η、-OH、q至Cj 2 147358 •10- 201038560 烷基、（^至心2雜烷基、環烷基、雜環、芳 基'雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、 燒醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、續酸 : 酯及磺醯胺； 各R係獨立選自下列組成之組群：氫、_〇H、 -CN、-N〇2、鹵素、c!至C! 2烧基、C】至c! 2 雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳 Q 燒基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯 基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺醯胺及胺 基，其中： 均在單一C上或在鄰接多個c上之兩個R和 彼等所連接之一或多個c 一起，視情況形 成環，且 於兩個R在一個C上為可能之情況下，該c 可視情況以雙鍵被連結至單一 r ;且 Ο 各a與b係獨立為〇, 1，2或3;且 其附帶條件是，若W與W，均為5-員環，則八與£兩 者皆為鍵結或兩者皆不為鍵結； 各Ra係獨立選自下列組成之組群：-〇H、_CN、_n〇2、 鹵素、qic!2烷基、（^至(：12雜烷基、環烷基、雜 裱、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、 烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺 醯胺及胺基； 各Γ係獨立為0,1,2或3 ; 147358 201038560
X1 為 CH2、NH、0 或 s， Y1、Y2及Z1係各獨立為CH或N， X2 為 NH、Ο 或 S， w與W'係各獨立視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自下列組成之組群：-OH、-CN、-N02 、鹵素、C〗至q 2烧基、C〗至C〗2雜烧基、環烧 基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、 院氧幾基、烧醯基、胺甲醯基、經取代之續醯 基、確酸酯、續醯胺及胺基，且 Cy為單環狀、雙環狀或三環狀5_至12•員環烷基、 雜環、芳基或雜芳基’其中至高三個雜原子係 獨立為N、S或〇，且其係視情況被一或多個取 代基取代’取代基選自下列組成之組群：、 _CN、-N02、鹵素、CdCi2烧基、CdCi2雜烷 基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、 燒氧基、烷氧羰基、烷酼基、胺曱醢基、經取 代之磺醯基、磺酸酯、磺醯胺及胺基； 147358 -12- 201038560 各Rc、Rd、Re及Rf係獨立選自下列組成之組群：氫、Ci 至cs烷基、。至心雜烷基、芳烷基，及4-至8_員環， 其可為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，其中 ； 各雜原子，若存在，則係獨立為N、Ο或S， 各Rc、Rd、Re及Rf可視情況被q至Cs烷基、q至 Cs雜烷基、芳烷基或4_至8_員環取代，該環可 為環烷基、雜環 '雜芳基或芳基，且其中各雜 0 原子，若存在’則係獨立為N、〇或S， R與Rd係視情況接合以形成4_至8_員雜環，其係視 情況經稠合至另一個3_至5_員雜環或雜芳基 環，且 1^與Rf係視情況接合以形成4-至8-員雜環，其係視 情況經稠合至另一個3_至5-員雜環或雜芳基 環； Y與Y係各獨立為碳或氮；且 〇 z與z’係獨立選自下列組成之組群：氫、q至c8燒基、
Cl至cs雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳 烧基、1-3 種胺基酸、 . NR7 -(CR4 2 )t -R8、-U_(CR4 2 )t -R8 及-[U-(CR4 2 )t -NR5 _(CR4 2 )t ]u _ : U-(CR42)t-〇-(CR42)「R8，其中 U係選自下列組成之組群：-C(O)-、-C(S)-及-s(〇)2 _， 各R4、R5及R7係獨立選自下列組成之組群：氮、 Ci至Cs烷基、（^至(：8雜烷基、環烷基、雜環、 芳基、雜芳基及芳烷基， 147358 •13- 201038560 R8係選自下列組成之組群：^、(:如烧基、Cl 至。8雜烷基、環烷基 '雜環、芳基、雜芳基、 芳燒基、-C(〇)-R81、-C( NW2、_S(0)2-R“及-S(0)2仰8l2，其巾各R“係 獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、 ci至Cs雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基 及芳烷基， R7與R8 —起視情況形成4-7員環， 各t係獨立為〇, 1,2, 3或4，且 u為0, 1或2。 於第二方面之第—項具體實施例中，係提供式他化合
於第二方面之第二項具體實施例中，係提供式仙化合 物：
於第二方面之第三項具體實施例中，A與E均為-〇-。 於第二方面之第四項具體實施例中，a為-α，且e為 -CH2-、-C(CH3)2-、_C(CH2CH2)或 _c(〇)_。 於本發明之第三方面，係提供式III化合物： 147358 • 14 - 201038560
係存在或不存在，而若存在，則選自下列組成之組 群· -CR2CR2-、-CR2-、、_〇_及各，其中妒為 Ή、-〇H、C1至C12烷基、（：1至（：12雜烷基、環烷基、 雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰 基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯 及磺醯胺，且各R係獨立選自下列組成之組群： 氫、-OH、-CN、-N02、鹵素、q至C12烷基、至 2雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷 基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取 代之磺醯基、磺酸酯、磺醯胺及胺基； A與E : 係各獨立為-CR2_、_CR=、_CR2-CR2_、-CR=CR-、 -N=CR-、-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-C(0)-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-N(RN)-C(0)-(CR2)a-.-(CR2)b_0_ (CR2)b-，其中： R係選自下列組成之組群：H、-〇H、Ci至Cj 2 烷基、（^至心2雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烧基、燒氧基、燒氧幾基、 烷醢基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸 酯及磺醯胺； 147358 -15- 201038560 各R係獨立選自下列組成之組群：氮、—0H、 -CN、-N〇2、_ 素、q 至 Ci2 烧基、Ci 至 Ci2 雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳 烷基、烷氧基'烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯 土 乂取代之％酿基、績酸g旨、橫酿胺及胺 基，其中： 均在單一C上或在鄰接多個C上之兩個R和 彼等所連接之—或多個C 一起，視情況形 成環，且 於兩個R在一個c上為可能之情況下，該c 可視情況以雙鍵被連結至單一 R ; 各a與b係獨立為〇,丨，2或3，其附帶條件是，若 D係存在，則兩個b均不為〇;及 若D係存在，則…與尺可被對D之鍵結置換， 若D為不存在，則可另外各獨立為鍵結、 -0-、-S- ' -s(02)-、_s(0)_、_c(0)_ 或 _N=，且 其附帶條件是，若MW均為5·員環，則兩 者皆為鍵結或兩者皆不為鍵結； 各^係獨立選自下列組成之組群：-OH、-CN、_n〇2、 =素' c^c12貌基、CjCi2雜院基、環燒基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、 烷酿基、胺甲酿基、經取代之續醯基、績酸醋、磺 醯胺及胺基； 各r係獨立為0, 1，2或3 ; 147358 •16- 201038560 X1 為 CH2、NH、0 或 s， Y1與Z1係各獨立為CH或N， W與w’係各獨立視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自下列組成之組群：_0H、-CN、_N02、南素、 ^至^2烷基、（:丨至^2雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯
基、胺曱醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺醯胺 及胺基，且 各R。、Rd、Re及Rf係獨立選自下列組成之組群：氫、C 至燒基、（^至^雜烧基、芳烧基，及4_至員琢， 其可為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，其中 各雜原子，若存在，則係獨立為N、〇或s， 雜烷基、芳烷基或4_至8_員環取代，該環可 為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，且其中2雜 原子，若存在，則係獨立為N、〇或s， ” Μ與Rd係視情況接合以形成4_至8_員雜環，其係視 情況經稠合至另一個3-至5_員雜搭少 貝雜％或雜芳基 環，且 8·員雜環，其係視 員雜環或雜芳基 以與Rf係視情況接合以形成4-至 情況經稠合至另一個3-至5 環； Y與Y'係各獨立為碳或氮；且 z與z’係獨立選自下列組成之組群： 虱、CiiC8烷基、 147358 201038560 q至cs雜烧基、環烧基、雜環、芳基、雜芳基、芳 烷基、1-3 種胺基酸、-[1；-(0142\以115-(：(1142；^-11-(〇142)厂 NR7 -(CR4 2 )t -R8、-U-(CR4 2 )t-R8 &-[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u_ U-(CR42)t-0-(CR42)t-R8，其中 u係選自下列組成之組群：-C(O)-、-C(S)-及-s(o)2 _， 各R4、R5及R7係獨立選自下列組成之組群：氫、 Q至C8烷基、Q至Cs雜烷基、環烷基、雜環、 芳基、雜芳基及芳烷基， R8係選自下列組成之組群：氫、q至c8烷基、Cl 至C8雜烧基、環烧基、雜環、芳基、雜芳基、 芳烷基、-C(0)-R81、-C(S)-R81、-C(0)_0_r8 i、_c(〇)_ N-R812、_s(o)2-r81 及-s(0)2-n-r812，其中各 r81 係 獨立選自下列組成之組群：氫、Cl至C8烧基、 Ci至C8雜烧基、壞烧基、雜環、芳基、雜芳基 及芳烷基， R7與R8—起視情況形成4-7員環， 各t係獨立為0,1,2,3或4，且 u為〇，1或2。 於第三方面之第一項具體實施例中，係提供式化合
Z'—Y:
Rf Ilia 。 147358 -18 - 201038560 於第三方面之 物： 第一項具體實施例中，係提供式nib化合
Z
E ,Da, y1-Z1 Re (R )r i|w\^__、 、X1 Y'-Rf / 71
於第三方面之第 d為不存在。
Illb 項具體實施例中’ A與E均為-ο-， 且
於第三方面之第四項具體實施例中，Α為·〇_，D為不存 且 E 為-ch2-、_C(CH3)2·、_c(CH2CH2)k⑼。 ;第一方面之第五項具體實施例中，之一或兩個為 'S* 〇 於第二方面之第六項具體實施例中，χ1之一或兩個 -0- 0 於第三方面之第七項具體實施例中，X1之一或兩個為 於第三方面之第八項具體實施例中，γΐ之一或兩個為 'Ν- 〇 於第三方面之第九項具體實施例中，ζ〗之一或雨個為 -Ν-。 於本發明之第四方面’係提供式IV化合物：
其中： Α為鍵結、-CR2-、-CR=、-CR2-CR2-、-CR=CR-、 ^7358 -19- 201038560 、-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-、_〇-、_S-、-S(〇2)-、-S(0)-、-C(0)-、-N=、-(CR2)a-C(0)-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-N(RN)-C(0)-(CR2)a-4-(CR2)b-0-(CR2)b-，其中： 妒係選自下列組成之組群：H、-OH、C!至C12 烷基、（^至(：12雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、 烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸 酯及磺醯胺； 各R係獨立選自下列組成之組群：氫、-OH、 -CN ' -NO〗、鹵素、q至C12烷基、q至C12 雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳 烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醢 基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺醯胺及胺 基，其中： 均在單一C上或在鄰接多個c上之兩個R和 彼等所連接之一或多個C 一起，視情況形 成環，且 於兩個R在一個C上為可能之情況下，該C 可視情況以雙鍵被連結至單一 R ; 各a與b係獨立為〇，12或3;且 其附帶條件是，若w與W均為5-員環，則A為鍵 結； 各以係獨立選自下列組成之組群·· -OH、_CN、_N02、 齒素、c^Cl2烧基、雜烷基、環烷基、雜 147358 -20- 201038560 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、 烧醢基、胺甲醯基、經取代之確醢基、確酸酯、磺 醯胺及胺基； 各r係獨立為〇, 1，2或3 ; Ο
W與W’係各獨立選自下列組成之組群
X 為 CH2、NH、〇 或 § , Y1、Y2及Z1係各獨立為CH或N， X2 為 NH、〇 或 s，
w與W’係各獨立視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自下列組成之組群：·ΟΗ、-CN、_n02、 鹵素、（^至匚!2烷基、（^至^^雜烷基、環烷 基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、 烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯 基、磺酸酯、磺醯胺及胺基，且
Cy為單環狀、雙環狀或三環狀5-至12-員環烷基、 雜％、芳基或雜芳基，其中至高三個雜原子係 獨立為N、S或〇,且其係牙見情況被—或多個取 代基取代，取代基選自下列組成之組群：_〇h、 147358 -21· 201038560 -CN ' -N02、鹵素、c^Ci2烧基、c^Ci2雜烷 基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、 燒氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取 代之確酸基、磺酸酯、磺醯胺及胺基； 各 R、Re及Rf係獨立選自下列組成之組群：氫、q 至Cs烷基、C】至Cs雜烷基、芳烷基，及4-至8-員環， 其可為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，其中 各雜原子，若存在，則係獨立為N、〇或s， 各Re、Rd、Re及Rf可視情況被(^至^烷基、&至 Cs雜烷基、芳烷基或4_至8_員環取代，該環可 為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，且其中各雜 原子，若存在’則係獨立為N、〇或s， -、R係視情況接合以形成4_至8_員雜環，其係視 情況經稠合至另一個3_至5_員雜環或雜芳基 環，且 土
Re與Rf係視情況接合 情況經稠合至另 環； 以形成4-至8-員雜環，其係視 個3-至5-員雜環或雜芳基 W係獨立選自下列組成之組群：氫、。至。燒基
Cl至C8雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基: 烧基、1-3種胺基酸、很 NR -w2)t-R8、姆R42)t_m(CR42)t_ ueR42)t_a(CR42)t_R8，其中 1 κ 2)< 147358 -22- 201038560 u係選自下列組成之組群：-c(o)-、-C(s)-及-S(0)2 _， 各R4、R5及R7係獨立選自下列組成之組群：氯、 (^至^炫基、CilC8雜烧基、環烧基、雜環、 芳基、雜芳基及芳燒基， R8係選自下列組成之組群：氫、Ci至C8烷基、q 至Cs雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、 芳烷基、-C(0)-R81、-C(S)-R81、-C(〇)-〇-R81、_c(〇)_ N-R812、_S(0)2-R81 及-S(0)2-N-R812，其中各 R81 係 獨立選自下列組成之組群：氫、Ci至烷基、 (^至（:8雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基 及芳烷基， R7與R8 —起視情況形成4_7員環， 各t係獨立為〇, i,2,3或4，且 u為〇，1或2。 於第四方面之第一項具體實施例中，
係提供式IVa化合 於第四方面之第二項具體實施例中
於第四方面之第三項具體實施例中 係提供式IVb化合 z， IVb 〇 ’ Α 為-S-。 147358 -23· 201038560 於第四方面之第四項具體實施例中，A為_s(〇)2_。 於第四方面之第五項具體實施例中，A為_〇_。
其中： 於第四方面之第六項具體實施例中，A為_Ch2_。 於第四方面之第七項具體實施例中，A為_CH2CH2_。 於具體實施例之第五方面，係提供式V化合物： A與E : 係各獨立為鍵結、-CR2 -、、_cr2 CR-、-N=CR-、-(CR2)a-C(〇)-N(RNHCR2)a-、-(CR2)a· N(RN)-C(0)-(CR2)a- '-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a- '-(CR2)b_ 0-(CR2 )b -、-〇-、-S-、-S(〇2)-、_S(0)_、_c(〇)或 -N=，其中： RN係選自下列組成之組群：H、-OH、C!至^ 烷基、Q至q2雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧幾基、 烧醢基、胺甲醯基、經取代之碍酿美、 酯及磺醢胺； 各R係獨立選自下列組成之組群：氫、_〇H、 -CN、-N02、鹵素、C!至C12烷基、q至c 雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳武 — 烧基、炫氧基、烧氧幾基、貌醢基、脸田 妆甲醯 147358 -24· 201038560 基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺醯胺及胺 基，其中： 均在單一C上或在鄰接多個c上之兩個R和 :彼等所連接之一或多個C 一起，視情況形 成環，且 於兩個R在一個C上為可能之情況下，該C 可視情況以雙鍵被連結至單一尺； 0 各a與b係獨立為〇，ι，2或3;且 其附帶條件是’ A與E兩者皆為鍵結或兩者皆不 為鍵結； 各R係獨立選自下列組成之組群：-〇H、-CN、、 鹵素、q至q 2烷基、q至q 2雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、 烧醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺 醯胺及胺基； Ο 各r係獨立為〇, 1，2或3 ; X1 為 CH2、NH、Ο 或 s， γΐ與Zi係各獨立為CH或N， W與W係各獨立視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自下列組成之組群：-OH、-CN、-N〇2、鹵素、 Ci至（^ 2烧基、（^至心2雜烧基、環烧基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯 基、胺甲醢基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺醯胺 及胺基，且 147358 -25- 201038560 各Rc、Rd、Re及Rf係獨立選自下列組成之組群：氫、q 至烷基、<^至（：8雜烷基、芳烷基，及4_至8_員環， 其可為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，其中 各雜原子，若存在’則係獨立為N、〇或s， 各Re、Rd、Re及Rf可視情況被Ci至q烷基、Ci至 C：8雜烧基、芳烷基或4_至8_員環取代，該環可 為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，且其中各雜 原子，若存在’則係獨立為N ' 〇或S， 與Rd係視情況接合以形成4-至8-員雜環，其係視 情況經稠合至另一個3_至5-員雜環或雜芳基 環，且 把與Rf係視情況接合以形成4-至8-員雜環，其係視 情況經稠合至另一個3_至5-員雜環或雜芳基 環； γ與Y'係各獨立為碳或氮；且 ζ與Ζ'係獨立選自下列組成之組群：氫、Ci至c8烷基' (^至心雜烷基'環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳 烧基 ' 1-3 種胺基酸、-[U-(CR42)t-NR5-C(R42)t]u-lJ<C^2：)t_ NR7-(CR42 )t-R8、-U-(CR42)t-R8 及-[U-(CR42)t-NR5 -(CR42\ U-(CR42)t-0-(CR42)t-R8，其中 u係選自下列組成之組群：_c(0)_、_c⑻_及_s(0)2 _， 各R4、R5及R7係獨立選自下列組成之組群：氫、 C!至cs烧基、q至c8雜炫基、環烧基、雜環、 芳基、雜芳基及芳烷基， 147358 -26· 201038560 R8係選自下列組成之組群：^ 11、心至（：8烷基、q 至cs雜烧基、環烧基、雜璟 π磙、芳基、雜芳基、 芳烧基、-c(0>Rn、_c(s>R81、e__R81 __ ㈣H(G)2_R“及卻)2娜12，其中各R81係 及芳院基，
獨立選自下列組成之組群：氣 C!至Cs雜烷基、環烷基、雜環 ^至^烷基、 芳基、雜芳基 R7與R8 —起視情況形成4_7員環， 各t係獨立為〇, 1,2, 3或4，且 u為〇，1或2。 係提供式Va化合
於第五方面之第一項具體實施例中 物：
Rf Va。 於第五方面之第二項具體實施例中 物：
於第五方面之第三項具體實施例中， 於第五方面之第四項具體實施例中 CH2- ^ -C(CH3)2- , -C(CH2CH2 )-4-0(0). 0 於第五方面之第五項具體實施例中 係提供式Vb化合
Vb。 A與E均為-〇-。 ’ A為_〇·，且E為 ’ X1之一或兩個為 147358 -27- 201038560 -S' 〇 於第五方面之第六項具體實施例中，χΐ之一戒雨個為 -〇- 〇 於第五方面之第七項具體實施例中，χΐ之一或雨個為 •ΝΗ·。 於第五方面之第八項具體實施例中，γΐ之一或兩個為 -Ν- 〇 於第五方面之第九項具體實施例中，ζ1之一或兩個為 〇 於第六方面，係提供式VI化合物：
其中： α*Ε : 係各獨立為-CR2 -、-CR2 -CR2 -、-CR=CR-、-N=CR-、 -(CR2)a-N(RN)-(CR2)a- ^ -(CR2)a-C(0)-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-N(RN)-C(〇HCR2)a-4-(CR2)b-〇-(CR2)b-， 其中： RN係選自下列組成之組群：H、-OH、q至Ci 2 烷基、（^至匚!2雜烷基、環烷基、雜環 '芳 基、雜芳基、芳烷基、烧氧基、烷氧羰基、 烷醯基、胺甲酿基、經取代之磺醯基、續酸 酯及磺醯胺， ^7358 -28- 201038560 各R係獨立選自下列組成之組群：氫、·〇Η、 -CN、-Ν〇2、鹵素' Ci至^2烷基、&至A] 雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳 : 燒基、烧氧基、貌氧幾基、烧醯基、胺甲醯 基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺醯胺及胺 ‘基，其中： 均在單一C上或在鄰接多個C上之兩個尺和 彼等所連接之一或多個C 一起，視情況形 成環，且 於兩個R在一個c上為可能之情況下，該c 可視情況以雙鍵被連結至單一 R，且 各a與b係獨立為〇, 1，2或3，其附帶條件是，兩 個b均不為〇 ;及 各Ra係獨立選自下列組成之組群：-〇H、-CN、_N〇2、 画素、q至C!2烷基、Q至C! 2雜烷基、環烷基、雜 Q 環、芳基、雜芳基、芳烧基、烧氧基、燒氡敷基、 烷醯基、胺曱醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺 醯胺及胺基； -各r係獨立為0,1,2或3; X1 為 CH2、NH、Ο 或 S， Y1與Z1係各獨立為CH或N , W與W'係各獨立視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自下列組成之組群：-OH、-CN、-N02、_素、 (^至（：12烷基、（^至〇：12雜烷基、環烷基、雜環、芳 147358 -29· 201038560 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯 基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺醯胺 及胺基，且 各Rc、Rd、把及Rf係獨立選自下列組成之組群·氫、q 至cs烷基、（^至仏雜烷基、芳烷基，及4_至8_員環， 其可為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，其中 各雜原子，若存在’則係獨立為N、〇或s， 各Rc、Rd、Re及Rf可視情況被c〗至q烷基、Ci至 A雜烧基、芳烷基或4_至8_員環取代，該環可 為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，且其中各雜 原子，若存在’則係獨立為N、〇或s， 把與Rd係視情況接合以形成4-至8-員雜環，其係視 情況經稠合至另一個3_至5_員雜環或雜芳基 環，且 土 ^與Rf係視情況接合以形成4_至8_員雜環，其係視
情況經稠合至另一個3_至5_員雜環或雜芳基 環； A Y與Y1係各獨立為碳或氮；且 Z與Z’係獨立選自下列組成之組群：氫' C〗至c8烷基、
ci至雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳 烧基、Μ種胺基酸、供(的乂 NR7 -(CR4 2 )t _R8、办㈣ 2 )t _r8 及 _[u(cr4 2 娜 _(c U-(CR42)t_0_(CR42)t_R8，其中 2 t U U係選自下列組成之組群：_C(〇)•、娜及· ， 147358 •30- 201038560 各R4、R5及R7係獨立選自下列組成之組群：氫、 C!至cs炫基、Q至cs雜烧基、環烧基、雜環、 芳基、雜芳基及芳院基， R8係選自下列組成之組群：氫、（^至（：8烷基、Cl 至cs雜炫基、環烧基、雜環、芳基、雜芳基、 芳烷基、-C(0)-R81、-C⑸-R81、_c(〇)_〇_R81、_c(〇)_ N-R8 1 2、-S(〇)2 -R8 1 及-S(0)2 -N-R8 1 2，其中各 r8 1 係 獨立選自下列組成之組群：氫、Ci至q烷基、 (^至（:8雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基 及芳烧基， R7與R8 —起視情況形成4-7員環， 各t係獨立為〇, 1，2,3或4，且 u為0,1或2。 於第六方面之第一項具體實施例中， 係提供式Via化合
〜VIa。 於第六方面之第二項具體實施例中，
係提供式VIb化合 147358 -31- 201038560 ，係提供式VII化合 於第六方面之第三項具體實施例中 物：
，係提供式Vila化合 於第六方面之第四項具體實施例中 物：
Rf Vila。 ，係提供式Vllb化合 於第六方面之第五項具體實施例中
，係提供式VIII化合 於第六方面之第六項具體實施例中 物：
於第六方面之第七項具體實施例中 物： ，係提供式Villa化合 147358 -32· 201038560
於第六方面之第八項具體實施例中’係提供式V!IIb化合 物：
於第六方面之第九項具體實施例中，X1之一或兩個為 於第六方面之第十項具體實施例中，X1之一或兩個為 -NH- ° 於第六方面之第十一項具體實施例中，X1之一或兩個 為-S-。 於第六方面之第十二項具體實施例中，Z1之一或兩個 為·Ν- 〇 於第六方面之第十三項具體實施例中，Υ1之一或兩個 為-Ν-。
Α與Ε係各獨立為_CR=或-Ν=，其中R係選自下列組成之 147358 •33· 201038560 組群：氫、-OH、-CN、-N02、鹵素、q至q 2烷基、 (^至^ 2雜烧基、環烧基、雜環、芳基、雜芳基、芳 烧基、烧氧基、烧氧数基、炫酿基、胺曱酿基、經 取代之磺醯基、磺酸酯、磺醯胺及胺基； 各圮係獨立選自下列組成之組群：-OH、-CN、_n〇2、 鹵素、（^至匚!2烧基、（^至匚^雜炫基、環燒基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氡羰基、 院醯基、胺甲酿基、經取代之續酿基、續酸自旨、續 醯胺及胺基； 各r係獨立為〇, 1，2或3 ; X1 為 CH2、NH、Ο 或 S， Y1與Z1係各獨立為CH或N， W與W’係各獨立視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自下列組成之組群：-OH、-CN、-N02、_素、 CiiCi2烷基、（:丨至心2雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯 基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺醯胺 及胺基，且 各Rc、Rd、Re及Rf係獨立選自下列組成之組群：氫、Cl 至院基、（^至(：8雜烷基、芳烷基，及4_至8_員環， 其可為環烷基、雜環 '雜芳基或芳基，其中 各雜原子，若存在，則係獨立為N、〇或S， 各Re、Rd、Re及Rf可視情況被〇1至〔8烷基、〇1至 cs雜烷基、芳烷基或4_至8_員環取代，該環可 147358 •34- 201038560 為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，且 原子，若存在，則係獨立為N、〇戈s、中各雜 與1^係視情況接合以形成4-至員雜 貝雑％，其係視 情況經稠合至另一個3-至5-員雜環十a 只雜環或雜芳基 %，且 1^與Rf係視情況接合以形成4-至8-員雜戸 β雅壤，其係視 情況經稠合至另一個3-至5-員雜擾+ 貝雊％或雜芳基
環； Υ與Υ係各獨立為碳或氮；且 Ζ與Ζ'係獨立選自下列組成之組群：氫、&至^尸 基、^至匸8雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳 基、芳烷基、1-3種胺基酸、-[1；-(0142)1-顺5_(：(1142^]_ U-(CR4 2 )t -NR7 _(CR4 2 )t -R8、-U-(CR4 2 )t -R8 及-[u_(CR4 2 χ _ nRMcR^XL-iHCR^x-chcrSvr8，其中
u係選自下列組成之組群：-c(0)-、-c(s)-及 _S(0)2 - ’ 各R4、R5及R7係獨立選自下列組成之組群： 氳、（^至(：8烷基、（^至（：8雜烷基、環烷基' 雜環、芳基、雜芳基及芳烷基， R8係選自下列組成之組群：氫、ci至C8烷基、 q至C8雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳 基、芳烷基、-〇：(0)-1181、尤(8)-尺81、<(0)-0-R81 ' -C(0)-N-Rs12 ' -S(0)2-R81 ^ "S^2 "N"r8 12 ，其中各R81係獨立選自下列組成之組群： 147358 -35- 201038560 氣 ' 心至^烷基、（^至(：8雜烷基、環烷基、 雜袁、务基、雜芳基及芳烧基， R7與R8—起視情況形成4_7員環， 各1係獨立為0,1,2,3或4，且 u為0, 1或2。 於第七方面之第—項具體實施例中，係提供式IXa化合 物：
於第七方面之第二項具體實施例中，係提供式IXb化合 物：
於第七方面之第三項具體實施例中，A與E為-N=。 於第七方面之第四項具體實施例中，χΐ之一或兩個為 於第七方面之第五項具體實施例中’ χΐ之一或兩個為 於第七方面之第六項具體實施例中，X1之一或兩 -NH-。 馮 於第七方面之第七項具體實施例中’ γΐ之一或兩個 -Ν-。 ％ 147358 -36- 201038560 於第七方面之第八項具體實施例中，z1之一或兩個為 -N-。
於本發明之第八方面，係提供式X化合物：
其中： ❾ E 為-CR2-、-CR=、-CR2-CR2-、-CR=CR-、-N=CR-、-(CR2)a_ N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-C(0)-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-N(RN)- C(0)_(CR2)a-或-(CR2)b-〇-(CR2)b-，其中： RN係選自下列組成之組群·· H、-OH、c!至Ci 2 烧基、q至Clz雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、芳垸基、烧氧基、烧氧羰基、 烧酿基、胺甲酿基、經取代之續醯基、續酸 酯及磺醯胺， 〇 各R係獨立選自下列組成之組群：氫、_0H、 -CN、·ν〇2、鹵素、q 至 C12 烷基、Ci 至 C12 雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳 烧基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯 基、經取代之續酿基、續酸酯、續醯胺及胺 基，其中： 均在單一c上或在鄰接多個C上之兩個R和 彼等所連接之一或多個c一起，視情況形 成環，且 147358 •37· 201038560 於兩個R在一個C上為可能之情況下，該C 可視情況以雙鍵被連結至單一 R ; 各a與b係獨立為〇, 1, 2或3 ; 各Ra係獨立選自下列組成之組群：_〇H、_CN、-N〇2、 鹵素、（^至心2烷基、（^至(：12雜烷基、環烷基、雜 環 '芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、 烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸自旨、磺 醯胺及胺基； 各r係獨立為0，1，2或3 ; X1 為 CH2、NH、Ο 或 S， Y1與Z1係各獨立為CH或N， W與係各獨立視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自下列組成之組群：_〇H、-cn、-N〇2、_素、 (^至^2烷基、（:丨至^2雜烷基 '環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯 基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺醯胺 及胺基，且 各Re ' Rd ' Re及Rf係獨立選自下列組成之組群：氫、q 至cs烷基、（^至匸8雜烷基、芳烷基，及4_至8_員環， 其可為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，其中 各雜原子，若存在，則係獨立為N、〇或s， 各Rc、Rd、Re及Rf可視情況被Ci至Cs烷基、Cl至 雜烷基、芳烷基或4_至8_員環取代，該環可 為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，且其中各雜 H7358 38- 201038560 原子，若存在，則係獨立為N、〇或s，
Re與Rd係視情況接合以形成4-至8-員雜環，其係視 情況經稠合至另一個3-至5-員雜環或雜芳美 環，且 ^與Rf係視情況接合以形成4-至8-員雜環，其係視 情況經稠合至另一個3-至5-員雜環或雜芳某 環； Y與γ·係各獨立為碳或氮；且 0 z與Z1係獨立選自下列組成之組群：氫、Cl至q燒基、 Ci至C8雜烧基、環烧基、雜環、芳基、雜芳灵、芳 烷基、1-3 種胺基酸、-[U-(CR4 2 )t -NR5 -C(R4 2 )t ]u 2 )t _ NR7-(CR42)rR8、-U-(CR42 )t-R8 &-[U-(CR42)t_NR5_(CR42)t]u_ U-(CR42)t-〇-(CR42)t-R8，其中 u係選自下列組成之組群：-C(o)-、-C(S)·及-s(0)2 -， 各R4、R5及R7係獨立選自下列組成之組群：氯、 Q ci至C8烷基、<^至(：8雜烷基、環烷基、雜環、 芳基、雜芳基及芳烷基， R8係選自下列組成之組群：氫、q至c8烧基、q •至Cs雜燒基、環燒基、雜環、芳基、雜芳基、 .芳烷基、-C(0)-R81、-C⑻-R81、-C(0)-0_R81、_c(〇)_ N-R812、-S(0)2-R81 及-s(o)2-n-r812，其中各圮1 係 獨立選自下列組成之組群：氫、q至c8烧基、 心至匸8雜烧基、環燒基、雜環、芳基、雜芳基 及芳烷基， 147358 -39- 201038560 R7與R8 —起視情況形成4-7員環 各t係獨立為〇,丨，2,3或4，且 u為Ο, 1或2。 於第八方面之第一項具體實施例中 物：
於第八方面之第二項具體實施例中 物：
於第八方面之第三項具體實施例中 'S- 〇 於第八方面之第四項具體實施例中 ·〇_ 〇 於第八方面之第五項具體實施例中 •NH- 〇 於第八方面之第六項具體實施例中 -N- 〇 於第八方面之第七項具體實施例中 〇 147358 係提供式Xa化合 係提供式Xb化合 ’ X1之一或兩個為 ，X1之一或兩個為 ，X1之一或兩個為 ，Y1之一或兩個為 ，z1之一或兩個為 201038560 於本發明之第九方面，係提供式XI化合物：
其中： • 各Ra係獨立選自下列組成之組群：-OH、-CN、_ν〇2、 鹵素、（^至心2烷基、（^至心2雜烷基、環烷基、雜 ❾ 方基、雜方基、方院基、烧氧基、烧氧幾基、 烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸醋、續 醯胺及胺基； 各r係獨立為〇, 1，2或3 ; X1 為 CH2、ΝΗ、Ο 或 S， Y1與Z1係各獨立為CH或N， W與π係各獨立視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自下列組成之組群：-0H、_CN、·ν〇2、_素、 〇 Cl至Cu烷基、^至^2雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯 基胺甲醯基、經取代之磺醯基、確酸酯、磺醢胺 及胺基，且 各R、R、m Rf係獨立選自下列組成之組群：氫、Cl 至Cg燒基、q至c8雜烷基、芳烧基，及4_至8_員環， 其可為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，其中 各雜原子，若存在，則係獨立為N、〇或s， 各R、R、Re及Rf可視情況被^至^烧基、Cl至 147358 -41 - 201038560 cs雜烷基、芳烷基或4_至8_員環取代該環可 為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，且其中各雜 原子，若存在，則係獨立為N、〇或s， ^與^係視情況接合以形成4_至8_員雜環，其係視 情況經稠合至另—個3_至5_員雜環或雜芳基 環，且 土 圯與Rf係視情況接合以形成4_至8_員雜環，其係視 情況經稠合至另一個3_至5_員雜環或雜芳基 環； Y與Y係各獨立為碳或氮；且 Z與Z’係獨立選自下列組成之組群··氫 '。至〜烷基、 C1至雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳 烷基、1-3 種胺基酸、-[1;_((^42)「皿5_(：(1142)4 _11_((^4士 NR7 -(CR^ 2 )t -R« > -U-(CR4 2 X -RB a 2 )t _(cr4 2 )t ^ _ U-(CR42)t_〇_(CR42)t_R8，其中 u係選自下列組成之組群·· _c(〇)_、_c⑻及_s(〇)2 _， 各R4、R5及R7係獨立選自下列組成之組群：氫、 Ci至Cg烧基、Q至Cs雜烧基、環烧基、雜環、 方基、雜芳基及芳烧基， R係選自下列組成之组群：氫、q至c8烧基、q 至cs雜烷基 '環烷基、雜環、芳基、雜芳基、 芳烷基、-C(0)-R“、-C⑸-RU、_c(0>〇_r81、_c(〇) N-R812、-s(0)2 -R81 及-s(0)2 -N-R812，其中各 r8 i 係 獨立選自下列組成之組群：氫、Ci至c8燒基、 147358 -42- 201038560 心至匸8雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基 及芳烷基， R7與R8 —起視情況形成4_7員環， 各t係獨立為m3或4，且 u為0,1或2。 於第九方面之第—項具體實施例中，係提供式XIa化合 物：
於第九方面之第-TSajaAni„ , 弟一項具體實施例中，係提供式XIb化合 物：
於第九方面之第四項具體實施例巾，X1之一或兩個為 .0 ;第九方面之第五項具體實施例巾，χ1之一或兩個 Η- 〇 ’"、 於第九方面之第, 弟/、項具體實施例中，γΐ之一或兩個為 147358 -43- 201038560 ;弟九方面之第七項具體實施例中，z1之一或兩個為 -〇 於本發明之第十方面，係提供式XII化合物：
XII，其中： A 與 E 係各獨立為-CR2 -、-CR=、-N(Rn )-、-〇-、-S-、 或 _N=，其中： RN係選自下列組成之組群：Η、-0H、Ci至q 2烷 基 至C〗2雜炫> 基、環烧基、雜環、芳基、雜芳 基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲 酿基、經取代之磺醯基、磺酸酯及磺醯胺，且 R係選自下列組成之組群··氫、-〇H、-CN、-N02、 鹵素、（^至（：12烷基、（^至(：12雜烷基、環烷基、 雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰 基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸 酯、磺醯胺及胺基； 各Ra係獨立選自下列組成之組群：-OH、-CN、-N02、 鹵素、（^至<：12烷基、（^至(：12雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、 院醯基、胺甲醯基、經取代之績醯基、績酸酷、確 醯胺及胺基； 各r係獨立為〇, 1，2或3 ; 147358 -44 - 201038560 X 為 CH2、NH、Ο 或 S ’ Y1與Z1係各獨立為CH或N， W與W’係各獨立視情況被一或多個取代基取代，取代 - 基選自下列組成之組群：-OH、-CN、-N02、函素、 〇：1至（：12烷基、（：1至（：12雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、芳燒基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、 fe甲醯基、經取代之續醯基、續酸醋、續酿胺及胺 〇 基’ & 各Rc、Rd、Re及Rf係獨立選自下列組成之組群：氫、Cl 至Cs院基、C!至Cs雜烧基、芳烧基，及‘至8_員環， 其可為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，其中 各雜原子，若存在，則係獨立為N、〇或s， 各Rc、Rd、Re及Rf可視情況被Ci至C8烷基、Ci至 A雜烧基、芳烷基或4-至8-員環取代，該環可 為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，且其中各雜 Ο 原子，若存在，則係獨立為N、〇或S， R與R係視情況接合以形成4-至8-員雜環，其係視 . 情況經稠合至另一個3_至5_員雜環或雜芳基 環，且 - R與Rf係視情況接合以形成4_至員雜環，其係視 情況經稠合至另一個3_至5_員雜環或雜芳基 環； Y與Y係各獨立為碳或氮；且 z與Z'係獨立選自下列組成之組群：氫、Cl至q烷美、 147358 -45- 201038560 (^至^雜烷基、環炫基、雜環、芳基、雜芳基、芳 烧基、1-3 種胺基 NR7 -(CR4 2 )t -R8、_U-(CR4 2 )t -R8 A-[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-0-(CR42)t_R8 ’ 其中 U係選自下列組成之組群：-c(o)-、-C(S)-及-S(0)2-， 各R4、R5及R7係獨立選自下列組成之組群：氫、 <^至(：8烷基、（^至心雜烷基、環烷基、雜環、 芳基、雜芳基及芳烷基， R8係選自下列組成之組群：氫、q至C8烷基、q 至Q雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、 芳烷基、-C(0)-R81、-C(S)-R81、_C料_〇_1181、_(：：(〇)_ N-R8 12、-S(0)2 -R81 及-S(0)2 -N-R8 1 2 ,其中各尺81 係 獨立選自下列組成之組群：氫、Ci至c8烷基、 (^至心雜烧基、環烧基、雜環、芳基、雜芳基 及芳烷基， R7與R8 —起視情況形成4-7員環， 各t係獨立為〇, 1)2,3或4，且 u為〇, 1或2。 於第十方面之第一項具體實施例中
’係提供式Xlla化合 XIIa〇 ^7358 46 - 201038560 係提供式XIIb化合 於第十方面之第二項具體實施例中 物：
Xllb » ，X1之一或雨個為 ’ X〗之一或兩個為 ，X1之一或兩個為 ，Υ1之一或兩個為 ’ Ζ1之一或兩個為 於第十第三g具體實施例中 -S-。
於第十方面之第四項具體實施例中 0- 0 於第十方®之第五1具體實施例中 -NH- ° 於第十方面之第六項具體實施例中 -N- 〇 於第十方面之第七項具體實施例中 -Ν- 〇 於本發明之第十一方面，在任何前述方面中之ζ與ζ，係 〇 各為1-3種胺基酸。 於第十一方面之第一項具體實施例中，胺基酸係全部呈 D組態或全部呈l組態。 於第十一方面之第二項具體實施例中，Ζ與Ζ'係各獨立 選自下列組成之組群：_[U-(CR42)t-NR5 _(CR4 NR7-(CR4 2 )t _R8、_u-(CR42)t-R8 及-2)t]u U_ (CR42)t-〇-(CR42)t_R8。 於第十一方面之第三項具體實施例中，z與z’之一或兩 147358 -47- 201038560 者為-[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8。 於第十一方面之第四項具體實施例中，Z與Z，之一或兩 者為-U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t -U_(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8。 於第十一方面之第五項具體實施例中，Z與Z'之一或兩 者為-U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8。 於第十一方面之第六項具體實施例中，Z與Z，之一或兩 於第十一方面之第七項具體實施例中，Z與Z'之一或兩 jf% 者為-qOHCR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t -LKCR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8。 於第十一方面之第八項具體實施例中，Z與Z，之一或兩 於第十一方面之第九項具體實施例中，Z與Z，之一或兩 者為-C(0)-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t -C(0)-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8。 於第十一方面之第十項具體實施例中，Z與z，之一或兩 者為-C(〇HCR42)t-NR7-(CR42)t-R8。 於第Η—方面之第Η—項具體實施例中，ζ與ζ，之一或 ◎ 兩者為-C(0)-(CR42)n-NR7-(CR42)n-C(0)-R81。 於第Η—方面之第十二項具體實施例中，ζ與ζ1之一或 兩者為-C(0)-(CR4 2 )n -NR7 -C(0)-R81。 於第^--方面之第十三項具體實施例中，Z與Z，之一或 兩者為-C(0)-(CR4 2 )n -NR7 -(CR4 2 )n -C(0)-0-R8 1。 於第Η—方面之第十四項具體實施例中，ζ與ζ'之一或 於第十一方面之第十五項具體實施例中，ζ與Ζ，之一或 147358 •48- 201038560 兩者為-U-(CR42)t-R8。 於第十一方面之第十六項具體實施例中，Z與Z'之一或 兩者為-C(0)-(CR42)t-R8。 於第十一方面之第十七項具體實施例中，Z與Z’之一或 兩者為-[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -0-(CR4 2 )t -R8。 於第十一方面之第十八項具體實施例中，Z與Z1之一或 兩者為-11-(€1142)1-抓5_((：：114^_1；_((：1142^_〇_((：1142)「118。 於第十一方面之第十九項具體實施例中，z與Z'之一或 兩者為-C(0)-(CR4 2 )t -NR5 _(CR4 2 )t _c(〇)_(CR4 2 )t _〇_(CR4 2 )t _R8。 於第十一方面之第二十項具體實施例中，Z與Z'之一或 兩者為-U-(CR42)t-〇-(CR42)t_R8。 於第十一方面之第二_一項具體實施例中，z與Z'之一 或兩者為-c(0HCR42)t-〇-(CR42)t-R8。 :第十方面之第二十二項具體實施例中，Z與Ζι之一 或兩者為-C(〇)-(CR42)n-NR7_R8 〇 環。 ’其中R7與R8—起形成4-7員 本發明之第十二方面係提供一 藥組合物。 種包含本發明化合物之醫 本發明之第十三方 之用途。 方面係提供本發明化合物於藥劑製造上 於第十三方面之第一 C型肝炎。 本發明之第十四 項具體實施例中，藥劑係用於治療 四方面係提供一 其包括對有需要之病患投予 吹供—種治療C型肝炎之方法， 治療上有效量之本發明化合物。 147358 -49- 201038560 詳細說明 除非另有述及，否則於本申請案（包括本專利說明書與 請求項）中所使用之下列術語，均具有下文所予之定義。 必須指出的是，當使用於本專利說明書及隨文所附之請求 項中時，單數形式” 一種"、”一個”及”該”係包括複數指 示物，除非内文另有清楚指述。標準化學術語之定義可參 閱參考著作，包括Carey與Sundberg (2007)"高等有機化學第5 版”第 A 與 B 卷，Springer Science+Business Media LLC，New York。 除非另有指出，否則本發明之實施將採用習用合成有機化 學方法、質量光譜、層析之製備型與分析方法、蛋白質化 學、生物化學、重組DNA技術及藥理學。 於本文中使用之”烷醯基"一詞’係意欲涵蓋具有低碳烷 基作為取代基之羰基。 於本文中使用之''烯基”一詞，係意欲涵蓋經取代或未經 取代、直鏈與分枝鏈稀烴基團，包括E-與Z-形式兩者，含 有二至八個碳原子。烯基可視情況被一或多個取代基取代 ，取代基選自下列組成之組群··鹵素、_CN、-N〇2、-C〇2 R、 -C(0)R、-O-R、-N(Rn)2、-N(Rn)C(0)R、-N(Rn)S(0)2R、-SR、 -c(o)n(rn)2、-oc(o)r、-oc(o)n(rn)2、-S(0)R、-S02R、-so3r 、-s(o)2n(rn)2、磷酸酯、膦酸酯、環烷基、環烯基、芳基 及雜芳基。 於本文中使用之"烷氧基”一詞，係意欲涵蓋具有低碳烷 基作為取代基之氧，且包括甲氧基、乙氧基、丁氧基、三 氟甲氧基等。其亦包括經連結至兩個分開氧原子之二價取 147358 -50- 201038560 代基，譬如而不限於-CKCHJu-O-、-〇-CF2-〇-、-GKCHJ. 4 -0-(CH2 CH2 -C^. 4 -及-(0-CH2 CH2 -0)! - 4 -。 於本文中使用之"烷氧羰基"一詞’係意欲涵蓋具有烷氧 基作為取代基之幾基。 於本文中使用之"烷基"一詞，係意欲涵蓋經取代或未經 取代、直鏈與分枝鏈烷基，含有一至十五個碳原子。於本 文中使用之"低碳烷基"一詞，係意欲涵蓋直鏈與分枝鏈院 基兩者，含有一至六個碳原子，且包括甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基、第三-丁基等。烷基可視情 況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、_CN、_N〇2、
-c(o)2r、-C(0)R、-〇-R、-N(Rn)2、-n(rn)c(o)r、-N(Rn)S(0)2R 、-SR、-C(0)N(Rn)2、-〇C(0)R、-0C(0)N(RN)2、-S0R、_s〇2r、 -S〇3 R、-S(0)2 N(Rn )2、磷酸酯、膦酸酯、環烧基、環烯 基、芳基及雜芳基。 "伸烷基"、"伸烯基"及"伸炔基"，當於本文中使用時， 係個別指基團"烷基"、"烯基"及"炔基"，此時其係為二 價，意即連接至兩個原子。 於本文中使用之”烷基磺醯基"一詞，係意欲涵蓋具有低 碳烧基作為取代基之續醯基。 於本文中使用之"炔基"一詞，係意欲涵蓋經取代或未經 取代、直鏈與分枝狀碳鏈，含有二至八個碳原子，並具有 至少一個碳-碳參鍵。炔基一詞包括例如乙炔基、丨_丙炔 基、2—丙炔基、丨_丁炔基、3_甲基·丨_丁炔基等。炔基可視情 況被一或多個取代基取代，取代基選自齒基、_CN、_N〇2、 147358 -51- 201038560 -co2r、-C(0)R、-〇_R、-N(rn)2、-n(rn)c(0)r、-n(rn)s(o)2r 、-SR、_C(0)N(R%、_〇c(〇)R、-〇C(0)N(Rn)2、-SOR、-S02R 、-so3r、-S(0)2N(Rn)2、磷酸酯、膦酸酯、環烷基、環烯 基、芳基及雜芳基。 於本文中使用之”胺基"一詞，係意欲涵蓋結構-NRn2之 基團。 於本文中使用之”胺基酸"一詞，係意欲涵蓋結構 0 0
h b! I η η II -ν—c—c—〇- -μ—c—c-
I I R 或 R 之組群，呈D或L組 態，且包括但不限於二十種”標準胺基酸·異白胺酸、白 胺酸、離胺酸、甲琉胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、 類胺酸、丙胺酸、天冬素、天冬胺酸酿、半肤胺酸、麵胺 酸酯、麩醯胺、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺 酸及組胺酸。本發明亦包括而不限於D-組態胺基酸、尽胺 基酸、具有側鏈之胺基酸，以及熟諳此藝者所已知之全部 非天然胺基酸。 於本文中使用之”芳烷基”一詞，係意欲涵蓋具有芳族基 團作為取代基之低碳烷基，該芳族基團可為經取代或未經 取代。^'烧基可視情況被一或多個取代基取代，取代基選 自鹵素、-CN、-N02、-C02R、-C(0)R、-O-R、_n(rN)2、 -N(Rn)C(0)R、-N(Rn)S(〇)2R、-SR、-C(0)N(Rn)2、-0C(0)R、 -oc(o)n(rn)2 ' -SOR、-so2r、-so3r、，s(o)2n(rn)2、磷酸 酯、膦酸酯、環烷基、環烯基、芳基及雜芳基。 147358 -52- 201038560 於本文中使用之”芳基"、"关故並_ ^ ^ 方族基團，，或"芳族環" s。，係意欲涵蓋經取代或未經取代之單環與多1 ::二苯基:峨錢及,“等)及多環狀環系統(茶基 土 4)。多環狀環可具有兩個或多個 〆IUI碾，其中兩個原子 係為兩個鄰接環（該環係經"稠合"）所共用，其中至小’、 環為芳族，例如其他環可為環烷基、環烯基、芳基^雜=
❹ 及/或雜芳基。芳基可視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自鹵素、烷基、-CN ' -N02、-C〇2r、七(〇)R、〇 R ' -N(Rn)2 > -N(RN)C(〇)R > -N(Rn)S(0)2R , _SR , -C(〇)N(rn)2 、-0C(0)R、-〇C(0)N(Rn)2、_S0R、_S〇2r、_s〇3R、s(〇)2N(rn2)2 ' -SiRs、-P(〇)R、磷酸酯、膦酸酯、環烷基、環烯基、芳 基及雜芳基。 於本文中使用之"芳基磺醯基”一詞，係意欲涵蓋具有芳 基作為取代基之磺醯基。此術語係意謂包括而不限於單@ 以及多重價芳基（例如二價芳基）。 於本文中使用之"胺甲醯基"一詞，係意欲涵蓋結槿 〇 、、。傅
II N -C——NR 2之基團。
於本文中使用之”羰基"一詞，係意欲涵蓋結構— 之基團。 於本文中使用之”羧基"一詞，係意欲涵蓋結構 ——I 一一 0——之基團。 於本文中使用之"環烷基"一詞，係意欲涵蓋經取代或未 147358 -53- 201038560 經取代之環狀烷基’含有三至十二個碳原子，且包括環丙 基、環戊基、環己基等。”環烷基"一詞亦包括具有兩個環 之多環狀系統，其中兩個或多個原子係為兩個鄰接環（該 環係經"稠合”）所共用。環烷基可視情況被一或多個取^ 基取代’取代基選自鹵基、-cn、-no2、_co2r、、 -O-R、-N(RN)2、_N(Rn)C(0)r、_N(RN)S⑼2R、观、_c(〇)N(RN)2 、-〇C障、-OC⑼N(R%、.SOR、_s〇2R、_s(〇)2N(RN)2、: 酸酯' 膦酸酯、烷基、環烯基、芳基及雜芳基。 於本文中使用之，，環烯基，，一詞，係意欲涵蓋經取代或未 經取代之環狀烯基，含有四至十二個碳原子，其中有至少 一個雙鍵在兩個環碳之間，且包括環戊烯基、環己烯基 等。"環烯基詞亦包括具有兩個環之多環㈣統，其; 兩個或多個原子係為兩個鄰接環（該環係經"稠合"）所共 用。環烯基可視情況被-或多個取代基取代，取代基選自、 齒基、_CN、初2、切2R、_C(Q)R、Q R、_n(rN)2、n(rN)_ C(0)R、__#、_SR、_c(〇)N(RN)2、_〇c(〇)r、祝_於)2 、-SOR、-S〇2R、-S(0)2N(RN)2、4 酸 _、膦酸酿、烧基、2 環烯基、芳基及雜芳基。 於本文中使用之” _基，，或 演及块。 齒素”術語，包括氟、氣、 於本文中使用之"雜燒基 個雜原子之烷基。 —詞，係意欲涵蓋具有一或多 内’係指N、〇及S。 ”雜環”或”雜環狀環 ”雜原子”一詞，特別是在環系統 於本文中使用之”雜環族基團，，、 147358 •54- 201038560
街，係恩欲涵蓋經取代戋夫麵恥成々奸A 基團，且右s,取代次未赵取代之芳族與非茅族環狀 含有五;=一個雜原子作為環員。較佳雜環族基團為 3¾五我六個環肩早去 q 且…4 亥每原子包含至少-個雜原子， ^括讀胺類，譬如嗎射基、六氫㈣基、四氯㊃ 二趟類，譬如四氫吱喘、四氫喊喃等。芳族雜 衣狀基團，：稱為"雜芳基”’係意欲涵蓋翠環雜芳族基 Ο Ο 味唾：Γ—至三個雜原子’例如…咬喃、喧吩、 ’、1 PS°坐、二唾”比唾、嗣基二嗤、喧二唾、吨 多個：畊、°合畊、嘧啶等。雜芳基-詞亦包括具有兩個或 多—環狀雜芳族系統，其中兩個❹個原子係為兩戈 個鄰接環（該環係經"稠合, 、·’'、 以v m其中至少-個環為雜 土:例如其他環可為環烧基、環稀基、芳基、雜環及/ 或雜方基。多環狀雜芳族系統之實例包括如林、異峻啦、 +林' 四氫異如林”奎啊”奎唾琳、苯并味哇、苯并呋 喃、苯并4吩、苯并十坐、苯并心、+坐…票吟、苯并 :嗤、—咬”比唾輪等。雜環族基團可視情況被 或多個取代基取代’取代基選自下列組成之組群：齒 土、烷基、-CN、-N02、，尺、_C(0)R、_〇R ' 风❿、 N(RN)C(0)R . -N(RN)s(〇)2R . _SR . -C(〇)N(rn)2 ^ _〇C(〇)r2 ^ -〇C(0)N(RN)2 . _s〇R . -S〇2r . _S〇3r . -S(0)2n(RN)2 . ^ _P(〇)R、磷酸酯、膦酸酯、環烷基、環烯基、芳基及雜芳 基。 之中使用之"酮基”一詞’係意欲涵蓋以雙鍵所連接 147358 -55· 201038560 所謂••藥學上可接成，，+ — τ接又或”藥理學上可接受"係意謂在生 物學上或在其他方面 个马不期望之物質，意即該物質可被 投予個體’而不會造成任何不期望之生物學作用，或不會 以有害方式與組合物中所包含之任何成份交互作用。 ”藥學上可接受之鹽"係指本發明化合物之鹽，其係以此 貝技在中所明瞭之抗衡離子製成’而為醫藥用途所一般性 地接又’且其具有母體化合物之所要藥理學活性。此種鹽 包括.⑴與無機酸類所形成之酸加成鹽，該無機酸類譬 如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機酸類所 形成者，該有機酸類譬如醋酸、丙酸、己酸、環戊烷丙 酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、 順丁稀二酸、反丁烯二酸、酒石酸、摔樣酸、苯甲酸、 (4-羥苯曱醯基）苯甲酸、桂皮酸、苯乙醇酸、曱烷磺酸、 乙烷％酸、1,2-乙烷-二磺酸、2,羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4_ 氯苯磺酸、2-莕磺酸、4-曱苯磺酸、樟腦磺酸、4_曱基雙環 并[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3_苯基丙酸、三甲基醋 酸、第三丁基醋酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、莕 酚甲酸、柳酸、硬脂酸、黏康酸等；或⑺當存在於母體 化合物中之酸性質子被金屬離子（例如鹼金屬離子、鹼土 離子或鋁離子）置換；或與有機鹼（譬如乙醇胺、二乙醇 胺、二乙醇胺、Ν-甲基葡萄糖胺、嗎福淋、六氫吨η定、二 曱胺、二乙胺等）配位時所形成之鹽。亦被包含者為胺基 酸之鹽，譬如精胺酸鹽等，與有機酸類之鹽，例如葡萄糖 醛酸或半乳糖醛酸等（參閱’例如Berge等人，1977, 乂 147358 -56- 201038560
Sci. 66 · 1-19) 〇 係個別指 於本文中使用之"磷酸酯”與，，膦酸酯"術語 稱具有下列結構之部份基團：
Ο II —P-OR OR 0
Λ II
~O-P-OR OR
"鹽”與”水合物”術語係指化合物之水合形式，其會有 利地影響化合物之物理或藥物動力學性質’譬如溶解度、 可口性、吸收、分佈、新陳代謝作用及排泄。熟諳此藝者 可將其納入選擇中加以考量之性質上更實用之其他因素， 係包括所形成整體藥物之原料成本、易於結晶化、產率、 安定性、溶解度、吸水性、流動性及製造能力。 本文中使用之磺醯胺一詞，係意欲涵蓋具有結構 -S-NRn2 之基團。 於本文中使用之"磺酸酯"一詞，係意欲涵蓋具有結構 0 -S-〇 Rs 0 之基團，其中Rs係選自下列組成之組群：氫、
q-Cw烷基、c2_Cl〇烯基、c2_c1()炔基、Cl-Cl〇烷醯基或CV C10烷氧羰基。 於本文中使用之"磺醯基"一詞，係意欲涵蓋具有結構 〇 --S—-~
II 0 之基團。 於本文中使用之"經取代之續醢基 *，係意欲涵蓋具有結 147358 • 57· 201038560 Ο 構 0 之基團’包括但不限於烷基磺醯基與芳基磺醯 基。 於本文中使用之"硫代羰基"一詞，係意謂其中氧原子已 被硫置換之纟炭基。 各R係獨立選自氫、-OH ' _CN、_Ν〇2、齒素、Cl至C12 烷基、（^至心2雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲 醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺醯胺、胺基及酮基。 各RN係獨立選自下列組成之組群：氫、_〇H、Ci至^^烷 基、（^至^2雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、芳基、 、院氧幾基、.烧酿基、胺甲醯
雜方基、方炫《基、烧氧基、院氧幾基、 基、經取代之磺豳 所連接之C、〇、 可視情況含有另一個雜原子。 本發明化合物可用以抑制或降低Hcv HCV 之 NS5A 之活性，特別是
抑制與降低1 或病患未以;j 所度量活性. 此藝者將明 50%、75%、 用.可為較佳。卞卞卞 147358 •58- 201038560 於第一方面，係提供式i化合物：
其中： : D係存在或；^存在’而若存在，則選自下列組成之組 群：-CR2CR2-、_Cr2_、视N_、_〇_ 及 _s，其中： RN為Η、OH、（^至^〗烷基、〇1至^2雜烷基、環 〇 烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧 基、燒氧幾基、烧醯基、胺甲醯基、經取代之 石黃醯基、磺酸酯及磺醯胺，且 各R係獨立選自下列组成之組群：氫、-OH、-CN、 -NO]、鹵素、（^至(：12烷基、（^至（：12雜烷基、 環燒基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧 基、燒氧羰基、烷醯基、胺曱醢基、經取代之 續醯基、磺酸酯、磺醯胺及胺基； Ο A 與 E: 係各獨立為-CR2-、-CR=、-CR2-CR2-、-CR=CR-、 "N=CR· ''(CR2)a-N(RN)-(CR2)a- ^ -(CR2)a-C(0)-N(RN). (CR2)a-、-(CR2)a_N(RN)-C(0)-(CR2)a-4-(CR2)b-〇_ ^^2)b-，其中： 奶係選自下列組成之組群：H、-OH、q至C12 烷基、（^至(：12雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、 烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸 147358 -59- 201038560 醋及確醢胺； 各R係獨立選自下列組成之組群··氫、-〇Ή、 -CN、-Ν02、鹵素、q 至 c12 烷基、q 至 C12 雜烷基、環烷基、雜環'芳基、雜芳基、芳 烧基、烧氧基、烧氧幾基、烧醯基、胺曱酿 基、經取代之磺醯基' 磺酸酯、磺醯胺及胺 基，其中： 均在單一 C上或在鄰接多個c上之兩個R和 彼等所連接之一或多個c 一起，視情況形 成環，且 於兩個R在一個C上為可能之情況下，該C 可視情況以雙鍵被連結至單一 R ; 各a與b係獨立為〇, 或3，其附帶條件是，若 D係存在，則兩個b均不為〇 ;及 若D係存在，則RN與R可被對D之鍵結置換， 若D為不存在，則可另外各獨立為鍵結、 _〇_、各、-s(〇2)_、_s(0)·、_c(0)_ 或 _N：=，且 其附帶條件是，若貿與1，均為5_員環，則A與E兩 者皆為鍵結或兩者皆不為鍵結； 各把係獨立選自下歹"且成之組群：-OH、-CN、％、 _素二Cl至Cl2烷基、Cl至Ci2雜烷基、環烷基、雜 環、方基、雜芳基、芳烧基、烧氧基、& 烧醯基、胺甲酿基、經取代之績醯基、二 醯胺及胺基； ^ 147358 •60- 201038560 各r係獨立為0, 1，2或3 ;
X1 為 CH2、NH、〇 或 S， Y1、Y2及Z1係各獨立為CH或N， 為 NH、Ο 或 S， w與W'係各獨立視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自下列組成之組群：_0H、_CN、_Ν02、 鹵素、CilC〗2烷基、（^至（：12雜烷基、環烷 基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、 烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯 基、磺酸酯、磺醯胺及胺基，且 cy為單環狀、雙環狀或三環狀5_至12_員環烷基、 雜環、芳基或雜芳基，其中至高三個雜原子係 獨立為N、s或〇，且其係視情況被—或多個取 代基取代，取代基選自下列組成之組群：_0H、 一CN、·Ν〇2、齒素、C1至c12院基、CjCl2雜烧 基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、 烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經 147358 -61 - 201038560 代之磺醯基、磺酸酯、磺醯胺及胺基； 各R R、Re及Rf係獨立選自下列組成之組群：氫、a 至烷基、（^至^雜烷基、芳烷基，及4_至8，員環，1 其可為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，其中 各雜原子，若存在，則係獨立為N'〇或S， 各RC、Rd、Re及Rf可視情況被q至cs烷基、Ci至 cs雜烷基、芳烷基或4_至8_員環取代，該環可 為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，且其中各雜 原子，若存在，則係獨立為N、〇或S， R與Rd係視情況接合以形成4_至8_員雜環，其係視 情況經稠合至另一個3_至5_員雜環或雜芳基 環，且 土
Re與Rf係視情況接合以形成4_至8_員雜環，其係視 情況經稠合至另一個3_至5_員雜環或雜芳基 環； Y與Y'係各獨立為碳或氮；且 Z與Z’係獨立選自下列組成之組群：氫、。至心烷基、 ci至雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳 歇7_(CR42)t-R8、-U-(CR42)t-R8 及-[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u_ U-(CR42)t-〇-(CR42)t-R8，其中 u係選自下列組成之組群：_C(〇)_、_c(s)_及_s(〇)2 _， 各R4、R5及R7係獨立選自下列組成之組群：氫、 Ci至C：8烷基、C!至cs雜烷基、環烷基、雜環、 147358 -62- 201038560 芳基、雜芳基及芳烷基， R8係選自下列組成之組群：氫、Cl至c8烷基、Ci 至雜烧基、環烧基、雜環、芳基、雜芳基、 芳烷基、-C(0)-R81、-C⑶-R8 1、_c(0>0_r8 丨…c(〇)-N-R8、、-S(〇)2_R8i 及-S(〇)2-N-R8i2，其中各Rsi 係 獨立選自下列組成之組群：氫、Ci至烷基、
(^至匸8雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基 及芳烷基， R7與R8 —起視情況形成4_7員環， 各t係獨立為〇,丨，2, 3或4，且 u為0, 1或2。 於第一方面之第一項具體實施例中， 係選自下列組成之組群：一
W與W’之一或兩者
〇 於第一方面之第二項具體實施例中，w與W，之一或兩者 係選自下列組成之組群：e f N、
-N
’ 、Rd、R$Rf 係 至c8烷基及c!至c8雜 、ο或 s， 於第一方面之第三項具體實施例中 各獨立選自下列組成之組群：氫、Cl 燒基’其中
各雜原子，若存在，則係獨立為N 147358 -63 - 201038560 :::係視情況接合以形成…員雜環，其係視情況 經稠合至另一個3_至6_員雜環，且 :與，隋況接合以形成4_至8_員雜環，其係視情況 經稠合至另一個3-至6-員雜環。 於m之第四項具體實施例中’ ^㈣伙奸之 :或兩者係視情況接合以形成…員雜環，其係視情況 沒稍合至另一個3-至6-員雜環。 於第一方面之第五項具體實施財，Re#Rd係經接合， 且形成雜環稠合環系統，選自下列組成之組
S
文
、b；〇r〇：R' > 5 ? (〇)o-2S^V^ ，" z，其中RN係選自下列組成之組群：氫、_〇H、 至cl2烧基、（^至心2雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜 基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醢基、胺曱醯基、 取代之磺醯基、磺酸酯及磺醯胺。 於第一方面之第六項具體實施例中，Re與圮係經接合, I 今形成雜環稠合環系統，選自下列組成之組群： 2
Z ,rn
z
z’
RN 〜^YRl Z'^N^^〇 147358 •64- 201038560 sit ' -OH ' 其中妒係選自下列組成之組群
Ci至4 2烧基、（^至匚〗2雜烧基、環院基、雜環、芳基、雜 务基、方烧基、烧氧基、烧氧幾基、烧醯基、胺甲醯基、 經取代之磺醯基、磺酸酯及磺醯胺。 於本發明之第二方面，化合物具有式II:
A與E : 係各獨立為鍵結、-0-、-8-、-8(02)-、名(0)-、-(：(0)-' -N= ' -CR2- ' -CR= ' -CR2-CR2- > -CR=CR- ' -N= CR-、-(CR2)a-N(RN)，(CR2)a-、_(CR2)a-C(0)-N(RN)-(CR2V 、-(CR2)a-N(RN)-C(0)-(CR2)a-4-(CR2)b-0-(CR2)b-， 其中：
RN係選自下列組成之組群：H、-OH、Ci至C12 烷基、（^至（：12雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、 烷醯基、胺甲酿基、經取代之磺醯基、磺酸 酯及磺酿胺； 各R係獨立選自下列組成之組群：氫、-OH、 -CN、-N02、鹵素、q 至 C12 烷基、Q 至 Cl2 雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳 烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺曱醯 147358 -65- 201038560 基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺醯胺及胺 基，其中： 均在單一 C上或在鄰接多個c上之兩個R和 彼等所連接之一或多個C 一起，視情況形 成環，且 於兩個R在一個C上為可能之情況下，該c 可視情況以雙鍵被連結至單一 r ;及 各a與b係獨立為〇, ！，2或3 ;且 其附帶條件是，若货與’均為5_員環，則A與E兩 者皆為鍵結或兩者皆不為鍵結； 各Ra係獨立選自下列組成之組群：_〇H、.、_N〇2、 鹵素、至2烷基、q至q2雜烷基、環烷基、雜 銥、方基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氣羰基、 烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醢基、磺酸酯、磺 醜胺及胺基； ' 各Γ係獨立為〇, 1，2或3 ;
X1 為 CH2、NH、〇 或 S， U7358 -66- 201038560 γ1、Y2及Z1係各獨立為CH或N， X2 為 NH、〇 或 S , W與W'係各獨立視情況被一或多個取代基取代， . 取代基選自下列組成之組群：-OH、-CN、-N02、 : 齒素、ci至C12烷基、（^至（：12雜烷基、環烷 基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、 烧氧羰基、院醯基、胺甲醯基、經取代之項醯 〇 基、磺酸酯、磺醯胺及胺基，且
Cy為單環狀、雙環狀或三環狀5_至12_員環烷基、 雜環、芳基或雜芳基，其中至高三個雜原子係 獨立為N、S或〇，且其係視情況被一或多個取 代基取代，取代基選自下列組成之組群：_〇H、 -CN、-N〇2、鹵素、（^至^口烷基、（：1至（：12雜烷 基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、 烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取 © 代之續醯基、續酸酯、績醯胺及胺基； 各、Rd、Re及Rf係獨立選自下列組成之組群：氫、C! 至烷基、〇1至(：8雜烷基、芳烷基，及4_至8_員環， 其可為環烷基、雜環、雜芳基或芳基其中 各雜原子，若存在，則係獨立為N、〇或8， 各把、Rd、RlRf可視情況被QC8烧基、 C8雜烷基、芳烷基或4_至8_員環取代，該環可 為環烧基、雜環、雜芳基或芳基，且其中各雜 原子，若存在，則係獨立為N、〇或§， 147358 •67- 201038560 R與Rd係視情況接合以形成4-至8-員雜環，其係見 情況經稠合至另一個3-至5-員雜環或雜芳其 環，且 ^與！^係視情況接合以形成4-至8-員雜環，其係視 情況經稠合至另一個3-至5-員雜環或雜芳笑 環； Y與Y'係各獨立為碳或氮；且 Z與Z’係獨立選自下列組成之組群：氫、C丨至c8烷基、 Ci至雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳 烷基、1 -3 種胺基酸、-[U-(Cr4 2 )t _NR5 -C(R4 2 )t ]u 2 ^ _ 他7-(CR42)t-R8、-U-(CR42)t-R8 及-[U-(CR42)t-NR5_(CR42x]u_ U-(CR42)t-〇_(CR42)t_R8，其中 u係選自下列組成之組群：_c(0)_、_c(s)_及_s(〇)2 _， 各R4、R5及R7係獨立選自下列組成之組群：氫、 Ci至A烷基、（^至!^雜烷基、環烷基、雜環、 芳基、雜芳基及芳烷基， R8係選自下列組成之組群：氫、C〗至C8烷基、Cl 至匸8雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、 芳烷基、-C(0)-R81、-C(S)-R81、-C(0)-0-R81、-(:⑼~ N-R812、-S(0)2-R81 及-S(0)2-N-R812，其中各 R81 係 獨立選自下列組成之組群：氫、Cl至c8烷基、 Ci至Cs雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基 及芳烷基， R7與R8—起視情況形成4_7員環， 147358 •68· 201038560 各t係獨立為0,丨，2, 3或4，且 u為0，1或2。 於第二方面之第一項具體實施例中’係提供式Ila化合 物：
Ila。
Ο 於第二方面之第二項具體實施例中’係提供式lib化合 物：
於第二方面之第一項具體實施例中’ A與E均為-〇-。 於第二方面之第二項具體實施例中，A為_〇_，且£為-CH2-、-c(ch3)2-、-C(CH2CH2)-或-C(O)-。 於本發明之第三方面，係提供式ΠΙ化合物：
其中·. D係存在或不存在，而若存在，則選自下列組成之組 群.-CR2CR2-、-CR2-、_]SiRN_、_〇_ 及 _s_，其中 rn 為 Η、 -〇Η、q至q 2烷基、Cl至Cl 2雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、 燒酿基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸醋及磺 147358 -69. 201038560 醢胺’且各R係獨立選自下列組成之組群：氫、_〇H、 -CN、-N02、齒素、〇1至(：12烷基、（：1至(：^雜烷基、 環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、 烷氧羰基、烷醢基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、 石黃酸酯、績醯胺及胺基； A與E : 係各獨立為-CR2 -、-CR=、-CR2 -CR2 -、-CR=CR-、 -N=CR-、-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-C(0)-N(RN)_ (CR2)a-、-(CR2)a-N(RN)-C(0)-(CR2)a-或-(CR2)b-〇-(cn，其中： RN係選自下列組成之組群：H、-〇H、q至Cj 2 烧基、（:丨至心2雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、 烧酿基、胺曱醯基、經取代之續醯基、續酸 酯及磺醯胺； 各R係獨立選自下列組成之組群：氫、-0H、 -CN、-N02、鹵素、Ci 至 Cl 2 烷基、q 至 C! 2 雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳 烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺曱醯 基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺醯胺及胺 基，其中： 均在單一C上或在鄰接多個c上之兩個R和 彼等所連接之—或多個C 一起，視情況形 成環，且 147358 •70- 201038560 於兩個R在一個C上為可能之情況下，該c 可視情況以雙鍵被連結至單—汉. 各a與b係獨立為〇, 1，2或3，其附帶條件是，若 - D係存在，則兩個b均不為〇 ;及 :若D係存在，則RN與R可被對D之鍵結置換， 若D為不存在，則八與£；可另外各獨立為鍵結、 -0-、-S-、-S(02)-、-s(0)-、（(0>或_如，且 〇 其附帶條件是’若冒與％，均為5-員環，則A與E兩 者皆為鍵結或兩者皆不為鍵結； 各Ra係獨立選自下列組成之組群：-OH、-CN、_N〇2、 鹵素、（^至^2烷基、（^至^2雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、 烷醯基、胺曱醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺 醯胺及胺基； 各Γ係獨立為〇, 1，2或3 ; 〇 X1 為 CH2、NH、〇 或 S， Y1與Z1係各獨立為CH或N， W與W係各獨立視情況被一或多個取代基取代，取代 •基選自下列組成之組群：-OH、-CN、-N02、_素、 (^至心2烷基、（^至^2雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯 基、胺曱醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺醯胺 及胺基，且 各Re、Rd、Re及Rf係獨立選自下列組成之組群：氫、q 147358 -71- 201038560 至匸8烧基、Clic_烧基、芳烧基，及4至8_員環， 其可為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，其中 各雜原子，若存在，則係獨立為N、〇或S， 各RC、Rd、Re及Rf可視情況被烧基、Cl至 雜烷基、芳烷基或4_至8_員環取代，該環可 為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，且其中各雜 原子’若存在’則係獨立為N、〇或s， 圯與以係視情況接合以形成4_至8_員雜環，其係視 情況經稠合至另一個3_至5_員雜環或雜芳基 環，且 1^與Rf係視情況接合以形成4_至8_員雜環，其係視 情況經稠合至另一個3_至5_員雜環或雜芳基 環； Y與Y·係各獨立為碳或氮；且 Z與Z’係獨立選自下列組成之組群：氫、A至q烷基、 至A雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳 烧基、1-3種胺基酸、- NR7 -(CR4 2 )t -R8、-u_(CR4 2 人 _r8 及 _[iHCR4 2 )t 视5 (cr4 u 1 U-(CR42)t-〇_(CR42)t_R8，其中 u係選自下列組成之組群：_c(0)_、_qS)_&_s(〇)2_， 各R4、R5及R7係獨立選自下列組成之組群：氫、 Q至C8烷基、c!至c8雜烷基、環烷基、雜環、 芳基'雜芳基及芳烷基， R8係選自下列組成之組群：氫、q至c8烷基、Ci 147358 -72· 201038560 至〇8雜烷基、環烷基、雜環、芳烧基、尊81,也,Ι ο 於第 物： N-R812、-S(0)2 -R81 及 _S(0)2 烟8 獨立選自下列組成之組群：氣 Ci至Cg雜烧基、環烧基、雜環 及芳烷基， R7與RS —起視情況形成4_7員環， 各t係獨立為〇, H3或4，且 u為〇，1或2。 方面之第― ’其中各R81係 Ci至Cg烧基、 芳基、雜芳基 具體實施例中，係提供式IIIa化合
Re 〇
於第三方面之第二項 物：
Rf Ilia 具體實施例中，係提供式mb化合
於第三方面之第三項 —項具體實施射，A與E均為-〇-，且 D為不存在。 於第二方面之第四項且體眘欲仏丨士 $八體實施例中，A為-〇-，D為不存 在，且 E 為 _CH2_、^ i(lh3)2-、_c(CH2cH )_ 或 l47358 •73· 201038560 於第三方面之第五項具體實施例中，x1之一或兩個為 -S-。 於第三方面之第六項具體實施例中，X1之一戒雨個為 -0- 〇 於第三方面之第七項具體實施例中，X1之一或兩個為 -NH_。 於第三方面之第八項具體實施例中，Y1之一或雨個為 於第三方面之第九項具體實施例中，Z1之一或兩個為 -N- 〇 於本發明之第四方面，係提供式IV化合物： (R3)ra (R3)r
其中： A為鍵結、-CR2-、-CR=、-CR2-CR2-、-CR=CR-、-N=CR-、-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-、-〇_、-S-、-S(02)-、-S(0)-、 -C(O)-、-N=、-(CR2)a-C(0)-N(RN)-(CR2)a-、_(CR2)a-N(RN)-C(0)-(CR2)a-或-(CR2)b-〇-(CR2)b_，其中·· RN係選自下列組成之組群：Η、-OH、Ci至q 2 烷基、（^至心2雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、 烧醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、續酸 酯及磺醯胺； 147358 •74· 201038560 各R係獨立選自下列組成之組群：氫、-〇H、 -CN、-N〇2、鹵素、q 至 C12 烷基、q 至 C12 雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳 .烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯 基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺醯胺及胺 基，其中： 均在單一C上或在鄰接多個c上之兩個R和 〇 彼等所連接之一或多個C 一起，視情況形 成環，且 於兩個R在一個C上為可能之情況下，該C 可視情況以雙鍵被連結至單一 r ; 各a與b係獨立為〇, 1，2或3 ;且 其附帶條件是’若W與W，均為5-員環，則a為鍵 結； 各Ra係獨立選自下列組成之組群\〇H、-CN、_N〇2、 〇 鹵素、Cl至Cl2烷基、（^至^2雜烷基、環烷基、雜 %、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、 烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺 醯胺及胺基； 各r係獨立為〇, 1，2或3 ;
147358 -75· 201038560
X 為 CH?、NH、〇 或 s， 、Y2及Z】係各獨立為CH或N， X2 為 NH、〇 或 s， w與w’係各獨立視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自下列組成之組群：_OH、_CN、_NC>2、 鹵素、Ci至C!2烷基' C!至雜烷基、環烷 基、雜％、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、 烷氧羰基、烷醯基、胺曱醯基、經取代之磺醯 基、磺酸酯、磺醯胺及胺基，且
Cy為單環狀、雙環狀或三環狀5_至12_員環院基、 雜環、芳基或雜芳基，其中至高三個雜原子係 獨立為N、s或0,且其係視情況被一或多個取 代基取代，取代基選自下列組成之組群：-〇h、 -CN、-N〇2、齒素、CjCi2院基、CjCi2雜烧 基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、 烷氧基、燒氧幾基、燒酿基、胺甲酿基、經卑 代之磺醯基、磺酸賴、磺醯胺及胺基； 各"、黯_獨立選自下列組成之組群：氫、〔 至CV虎基'ClK8雜烧基、芳烧基，及4_至8_員環， 其可為環烧基、雜環'雜芳基或芳基其中 各雜原子’若存在，則係獨立為N、〇或8 , 147358 -76- 201038560 各Rc、Rd、R6及Rf可視情況被CJC8燒基、^至 Cs雜烷基 '芳烷基或4_至8_員環取代，該環可 為環烧基、雜環、雜芳基或芳基，且其=雜 ••原子，若存在，則係獨立為N、〇或s， : RC與Rd係視情況接合以形成4_至8_員雜環，其係視 情況經稠合至另一個3-至5-員雜環或雜芳基 環，且 土 ❹ 汉與R係視情況接合以形成4-至8-員雜環，其係視 情況經稠合至另一個3-至5-員雜環或雜芳基 環； Y與Y1係各獨立為碳或氮；且 z與Z'係獨立選自下列組成之組群：氫、Ci至q貌基、 Ci至C：8雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳 烷基“^種胺基酸、-^·^!^^-：^5-^!^)^-!；#^)- 2 /t NR7 -(CR4 2 )t -R8 > -U-(CR4 2 )t -R8 A -[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u . 〇 U_(CR42)rO-(CR42)t-R8，其中 u係選自下列組成之組群：-C(o)-、-C(S)-及-S(0)2-， 各R4、R5及R7係獨立選自下列組成之組群：氫、 • (^至(：8烷基、（^至（：8雜烷基、環烷基、雜環、 .芳基、雜芳基及芳烷基， R8係選自下列組成之組群：氫、Q至C8烷基、q 至(：8雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、 芳烷基、-(：(0)-尺81、-(：(8)-1181、-(：(0)-0-1181、-(：(0)-n-r812、-s(o)2-r81 及-S(0)2-N-R812，其中各 R81 係 -77- 147358 201038560
Cj至烷基、 芳基、雜芳基 獨立選自下列組成之組群：氫 c】至cs雜炫基、環炫基、雜環、 及芳烷基， K興P—起視情況形成 各t係獨立為0，1，2,3或4，且 u為0，1或2。 於第四方面之第一頂且栌杳+ 物： 弟項具體實施例中，係提供式IVa化合 ΙΓίΑ (R3)r
IVa。 物於第四方面之第二項具體實施例中，係提供式融化合
Α 為-S- 〇 A 為-S(0)2 -。 A 為-〇-。 A 為-CH2 -。 A 為-CH2-CH2- 體實施例之第五古；士 v1 (R3)r (Ra)r 面中’係提供式V化合物： z1U\人」& … 於第四方面之第三項具體實施例中 於第四方面之第四項具體實施例中 於第四方面之第五項具體實施例中 於第四方面之第六項具體實施例中 於第四方面之第七項具體實施例中 147358
V -78- 201038560 其中： A與E : 係各獨立為鍵結、-CR2-、-CR=、-CR2-CR2-、-CR= CR-、-N=CR-、-(CR2)a-C(0)-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-N(RN)-C(0)-(CR2)a-、-(CR2)a-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)b· 0-(CR2)b-、-O-、-S-、-s(o2)-、-S(O)-、-C(O)-或 -N=，其中： RN係選自下列組成之組群：H、-OH、q至C12 烷基、（^至^2雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、 烧醯基、胺甲醯基、經取代之績醯基、續酸 酯及磺醯胺； 各R係獨立選自下列組成之組群：氫、_〇H、 -CN、-N02、鹵素、Cl 至 c12 烷基、Cl 至 Cl2 雜烧基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳 炫基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺曱醯 基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺醢胺及胺 基，其中： 均在單一C上或在鄰接多個匚上之兩個R和 彼等所連接之一或多個C 一起，視情況形 成環，且 於兩個R在一個C上為可能之情況下，該C 可視情況以雙鍵被連結至單一 R ; 各a與b係獨立為〇，12或3 ;且 147358 •79- 201038560 其附帶條件是，A與E兩者皆為鍵結或兩者皆不 為鍵結； 各R係獨立選自下列組成之組群：、 鹵素、CiiCu烷基、（^至(：12雜烷基、環烷基、雜 裱、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、 烷醯基、胺甲醢基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺 醯胺及胺基； 各Γ係獨立為〇, 1,2或3 ; X1 為 CH2、NH、〇 或 s， γ1與zl係各獨立為CH或N， W與W係各獨立視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自下列組成之組群：_〇H、_CN、_ν〇2、鹵素、 (^至^2烷基、CliCi2雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯 基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸_、磺醯胺 及胺基，且 各Rc、Rd、Re及Rf係獨立選自下列組成之組群氫、& 至烷基、（^至^雜烷基、芳烷基，及4_至8_員環， 其可為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，其中 各雜原子，若存在，則係獨立為N、〇或s， 各Rc、Rd、Re及Rf可視情況被^至^烷基、心至 Q雜烷基、芳烷基或4_至8_員環取代，該環可 為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，且其中各雜 原子，若存在，則係獨立為N、Ο或S， H7358 -80· 201038560 以與Rd係視情況接合以形成4-至8_員雜環，其係視 情況經稠合至另一個3_至5-員雜環或雜芳芙 環，且 以與Rf係視情況接合以形成4_至8_員雜環，其係視 情況經稠合至另一個3_至5_員雜環或雜芳基 環； Y與Y'係各獨立為碳或氮；且 〇 Z與Z'係獨立選自下列組成之組群：氫、至c8燒基、
Ci至C；8雜烧基、環烧基、雜環、芳基、雜芳基、芳 烷基、1-3 種胺基酸、-[ihcr^x-nrLcxr'xlukcw 2 /t NR7 -(CR4 2 )t -R8、-U-(CR4 2 )t -R8 &-[U-(CR42)t-NR5_(CR42)t]u_ U-(CR42)t-〇_(CR42)t-R8，其中 u係選自下列組成之組群：-C(O)-、-C(s)-及-s(0)2 -， 各R4、R5及R7係獨立選自下列組成之組群：氫、 q至C8烷基、q至A雜烷基、環烷基、雜環、 Q 芳基、雜芳基及芳烷基， R8係選自下列組成之組群：氫、C!至C8烷基、q 至C8雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、 芳烷基、-C⑼-以匕七⑻-尺81、々。)-^!^1、々。)-N-R812、-S(0)2 -R81 及-S(0)2 -N-R812，其中各 R81 係 獨立選自下列組成之組群：氫、q至C8烷基、 (^至仏雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基 及芳烷基， R7與R8 —起視情況形成4-7員環， 147358 -81- 201038560 各t係獨立為0, 1，2,3或4，且 u為0, 1或2。 於第五方面之第一項具體實施例中 物：
於第五方面之第三項具體實施例中， 於第五方面之第四項具體實施例中 -CH2-、-C(CH3)2-、-C(CH2CH2)-或-c(o)- 於第五方面之第五項具體實施例中 -S-。 於第五方面之第六項具體實施例中 -0- 〇 於第五方面之第七項具體實施例中 -NH- ° 於第五方面之第八項具體實施例中 -N- 〇 於第五方面之第九項具體實施例中 ，係提供式Va化合 ，係提供式Vb化合 A與E均為-0-。 ’ A為-0-，且E為 ，X1之一或兩個為 ，X1之一或兩個為 ，X1之一或兩個為 ，Y1之一或兩個為 ，Z1之一或兩個為 147358 -82- 201038560 -Ν- ° 於第六方面，係提供式VI化合物：
其中： Α與Ε : Ο
係各獨立為-CR2 -、-CR2 -CR2 -、-CR=CR-、-N=CR-、 -(CR2)a-N(RN)-(CR2)a- ^ -(CR2)a-C(0)-N(RN)-(CR2)a- 、-0^2)3啊妒)-(：(〇)-(〇尺2)3-或-(〇尺2)15-〇-(〇尺2)1)-， 其中： 奶係選自下列組成之組群：Η、-OH、q至Cl2 烧基、（^至心2雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基'芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、 院酿基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、確酸 醋及續醯胺， 各R係獨立選自下列組成之組群：氫、-OH、 、-n〇2、鹵素、q 至 C12 烷基、C!至 C12 雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳 烧基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯 基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺醯胺及胺 基’其中： 均在單—C上或在鄰接多個C上之兩個R和 彼等所連接之一或多個c 一起，視情況形 147358 -83- 201038560 成環，且 於兩個R在一個c上為可能之情況下，該c 可視情況以雙鍵被連結至單一 R，及 各a與b係獨立為〇,丨，2或3，其附帶條件是，兩 個b均不為〇 ;且 各R係獨立選自下列組成之組群：_OH、-CN、-N02、 鹵素、Cl至Cl2烷基、CilCu雜烷基、環烷基、雜 壤、芳基、雜芳基、芳烧基、烧氧基、院氧叛基、 燒醯基、胺甲酿基、經取代之續醯基、績酸酯、橫 醯胺及胺基； 各Γ係獨立為〇, 1，2或3 ; X 為 CH〗、NH、0 或 S , Y1與Z1係各獨立為CH或N， w與w'係各獨立視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自下列組成之組群：-OH、-CN、-N〇2、鹵素、 心至^2院基、（^至匚丨2雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯 基、胺甲醢基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺醯胺 及胺基，且 各Re、Rd、Re及Rf係獨立選自下列組成之組群：氫、q 至Q烷基、（：丨至(：8雜烷基、芳烷基，及4_至8_員環， 其可為環炫基、雜環、雜芳基或芳基，其中 各雜原子’若存在，則係獨立為N、〇或s， 各Rc、Rd、Re及Rf可視情況被C^C8烷基、〇1至 Π7358 -84- 201038560
Cs雜烷基、芳烷基或4-至8-員環取代，該環可 為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，且其中各雜 原子，若存在’則係獨立為N、〇或s， 圯與Rd係視情況接合以形成4-至8_員雜環，其係視 情沉經稠合至另一個3-至5-員雜環或雜芳基 環，且 土 R與R係視情況接合以形成4-至8-員雜環，其係視 0 情況經稠合至另一個3·至5-員雜環或雜芳基 環； Y與Y'係各獨立為碳或氮；且 z與Z'係獨立選自下列組成之組群：氫、C1至q燒基、 Ci至cs雜烧基、環烧基、雜環、芳基、雜芳基、芳 烷基、1-3種胺基酸、-[U-(CR42)t-NR5-C(R42)t]u-U-(CR42)t_ NR7 -(CR4 2 )t -R8、_U-(CR4 2 )rR8 &-[U-(CR42)t-NR5_(CR42)t]u_ U-(CR42)t-〇_(CR42)t-R8，其中 Q U係選自下列組成之組群：-c(o)-、-c(s)-及-s(〇)2 _， 各R4、R5及R7係獨立選自下列組成之組群：氫、 q至Q烷基、Q至Q雜烷基、環烷基、雜環、 • 芳基、雜芳基及芳烷基， R8係選自下列組成之組群：氫、（^至(：8烷基、Cl 至C8雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、 芳烷基、-C(0)-Ru、-C(S)-R81、-C(0)-0-R81、_c(〇)_ N-R812、-S(〇)2-R81及-s(o)2-n-r812，其中各R81 係 獨立選自下列組成之組群：氫、Ci至c8烷基、 147358 -85- 201038560
CiSC8雜烷基、環烷基、雜環、芳臭、雜芳基 及芳院基， R7與R8 —起視情況形成4_7員環， 各^糸獨立為〇，1，2,3或4，且 u為〇, 1或2。 於第六方面之篦 ^ 物： 卜項具體實施例中，係提供式*化合
物： 〇 係提供式VIb化合
於第六方面之第 物：
Re y 丨，Rf VIb。 項具體實施例中 係提供式VII化合
;第/、方面之第四項具體實施例中
VII 物： 係提供式Vila化合 147358 -86· 201038560
R® 於第六方面之第五項具體實施例中 物： Rc Z1 R^x>H：x1i (Ra) z 係提供式Vllb化合 Ο
Vllb 於第六方面之第六項具. 體實施例中 物 ’係提供式VIII化合
〇 VIII。 於第六方面之第七項具體實施例中 物： 5 Z1-Y1 A (Ra)rz 係提供式Villa化合
Z'-Y； 物： Rd
Rf Villa 〇 於第六方面之第八項具體實施例中， 係提供式Vlllb化合 z
N
於第六方面之第九項具
Vlllb 體實施例中 X之一或兩個為 H7358 -87- 201038560 於第六方面之第十 項具體實施例中
X1之一或兩個為 於苐六方面之第_|__ 、 十一項具體實施例中，X1之一或兩個 為-S- 〇 於苐六方面之第_|~_ 2- <弟十二項具體實施例中，zl之一或兩個 為-N~ 〇 於第/、方面之第十三項具體實施例中，γ1之一或兩個 為-Ν-。
Α與Ε係各獨立為-CR=或-Ν=，其中R係選自下列組成之 組群：氫、-OH、-CN、-Ν02、鹵素、C丨至2烷基、 Ci至^^2雜烧基、環烧基、雜環、芳基、雜芳基、芳 烧基、烧氧基、烧氧羰基、烧醢基、胺甲酿基、經 取代之磺醯基、磺酸酯、磺醯胺及胺基； 各Ra係獨立選自下列組成之組群：-OH、-CN、·ν〇2、 鹵素、（^至(：12烷基、QlCu雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、 烧醯基、胺甲醯基、經取代之績醯基、續酸酯、磺 醯胺及胺基； 147358 -88 - 201038560 各r係獨立為〇，1，2或3 ; X1 為 CH2、ΝΗ、0 或 s， Y1與Z1係各獨立為CH或N， W與W係各獨立視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自下列組成之組群：-OH、-CN、-N〇2、自素、 匸1至<：12烷基、（：1至（：12雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯
Ο 基、胺曱醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺醯胺 及胺基，且 各R汉、R及Rf係獨立選自下列組成之組群：氫、q 至Cs烷基、C1至雜烷基、芳烷基，及4-至^員環， 其可為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，其中 各雜原子，若存在，則係獨立為N、〇或8， 各Rc、Rd、1^及Rf可視情況被Ci至q烷基、q至 C8雜烷基、芳烷基或4_至8_員環取代，該環可 為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，且其中各雜 原子，若存在，則係獨立為N、〇或s ’ RC與主Rd係視情況接合以形成4_至8_員雜環，其係視 1況經稠合至另一個3_至5_員雜環或雜芳基
Re與Rf係視情況接合 情況經稠合至另 環； 以形成4-至8_員雜|，其係視 一個3-至5-員雜環或雜芳基 Y與Y’係各獨立為碳或氮；且 147358 -89 - 201038560 Z與Z'係獨立選自下列組成之組群：氫、A至c8烧基、 Cl至C8雜烧基、環烷基、雜環 '芳基、雜芳基、芳 烷基、1-3種胺基 NR7 -(CR4 2 )t -R8 . -U-(CR4 2 )t -R» ^ -[U-(CR^ 2 )t _NR5 .(CR4 2 χ L. U-(CR42)t_〇_(CR42)t_R8，其中 u係選自下列組成之組群：-C(o)-、_c(S)-及-S(〇)2 -， 各R4、R5及R7係獨立選自下列組成之組群：氫、 Cj至eg烷基、C〗至C：8雜烷基、環烷基、雜環、 芳基、雜芳基及芳烷基， R係選自下列組成之組群：氫、c丨至c8烷基、q 至cs雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、 芳烷基、-C⑼-R81 ' -C(S)-R81、_C(0)_〇_r8 !、_c(〇)_ N-R81 2、-S(0)2 -R8 1 及-S(0)2 -N-R8 1 2，其中各 r8 !係 獨立選自下列組成之組群：氫、Ci至c8烧基、
Ci至Cs雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基 及芳烧基， R7與R8 —起視情況形成4-7員環， 各t係獨立為m3或4，且 u為〇，1或2。 於第七方面之第—項具體實施例中’係提供式瓜化合 物： 147358 -90· 201038560
於第七方面之第二項具體實施例中，係提供式IXb化合 物：
於第七方面之第三項具體實施例中，A與E為-N=。 於第七方面之第四項具體實施例中，X1之一或兩個為 -S-。 於第七方面之第五項具體實施例中，X1之一或兩個為 〇 於第七方面之第六項具體實施例中，X1之一或兩個為 -NH- 〇
於第七方面之第七項具體實施例中，Y1之一或兩個為 -N- 〇 於第七方面之第八項具體實施例中，Z1之一或兩個為 -N- ° 於本發明之第八方面，係提供式X化合物：
147358 •91- 201038560 其中： E 為-CR2 -、-CR=、-CR〗 -CR2 -、**CR=CR-、-N=CR-、-(CR〗)a -N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-C(0)-N(RN)-(CR2)a-、-(CR2)a-N(RN)-C(0)-(CR2)a-或-(CR2)b-0-(CR2)b-，其中·· RN係選自下列組成之組群：Η、-OH、Ci至q 2 烷基、（^至心2雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、 烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸 酯及磺醯胺， 各R係獨立選自下列組成之組群：氫、-〇jj、 -CN、-N02、鹵素、Cl 至 Ci2 烷基、q 至 ci2 雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳 烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯 基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺醯胺及胺 基，其中： 一起，視情況形 均在單一C上或在鄰接多個c上之兩個R 和彼等所連接之—或多個C -起，視情況形 成環，且
• -OH > -CN ' -N〇2 ' 環、芳基、雜芳基、 個C上為可能之情況下，該 建被連結至單_R; 心至匚〗2雜烷基、環烷基、雜 芳烧基、烷氧基、烷氧羰基' 147358 -92- 201038560 烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、績酸酯、磺 醯胺及胺基； 各r係獨立為〇, 1，2或3 ; X1 為 CH2、NH、〇 或 S， Y1與Z1係各獨立為ch或N， Ο
w與w係各獨立視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自下列組成之組群：-OH、-CN、-N〇2、鹵素、 (^至^2烷基、（^至心2雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酿 基、胺曱醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺酿胺 及胺基，且 各Rc、Rd、Re及Rf係獨立選自下列組成之組群：氫、& 至cs烷基、（^至(：8雜烷基、芳烷基，及4-至8-員環， 其可為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，其中 各雜原子，若存在’則係獨立為N、〇或s， 各Rc、Rd、Re及Rf可視情況被(^至^烷基、&至 Cs雜炫基、芳烧基或4-至8-員環取代，該環可 為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，且其中各雜 原子，若存在，則係獨立為N、〇或s， 把與Rd係視情況接合以形成4_至8_員雜環，其係、見 情況經稠合至另一個3-至5-員雜環或雜芳基 ’其係視 或雜芳基
Re與Rf係視情況接合以形成4·至8·員雜環 情況經稠合至另一個3-至5-員雜環 H7358 93· 201038560 環； γ與yw系各獨立為碳或氮；且 z與Z’係獨立選自下列組成之組群：氫、Ci至c8烷基、 C!至C：8雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳 烷基、1-3 種胺基 NR7 -(CR4 2 )t -R8、-U-(CR4 2 )t -R8 及-[U-(CR4 2 )t -NR〗 _(cr4 2 χ _ U-(CR42)t-〇-(CR42)t-R8，其中 U係選自下列組成之組群：-C(O)-、-C(S)-及-S(0)2-， 各R4、R5及R7係獨立選自下列組成之組群：氫、 Ci至炫《基、（3]至〇8雜烧基、環烧基、雜環、 芳基、雜芳基及芳烷基， R8係選自下列組成之組群：氫、q至c8院基、q 至cs雜烧基、環烧基、雜環、芳基、雜芳基、 芳烷基、-C(0)-R81、-C(S)-R81、_C(0)_〇_r8 i、_c⑼· N-R8 1 2、-S(0)2 -R8 1 及-S(0)2 -N-R8 1 2，其中各 r8 1 係 獨立選自下列組成之組群：氫、^至^烷基、 Ci至C8雜烧基、環烧基、雜環 '芳基、雜芳基 及芳烷基， R7與R8 —起視情況形成4-7員環， 各t係獨立為〇,丨，2,3或4，且 u為〇，1或2。 於第八方面之第一項具體實施例申，係提供式xa化合 物： 147358 -94- 201038560
Rd—
於第八方面之第二項具體實施例中，係提供式Xb化合 物：
於第八方面之第三項具體實施例中，X1之一或兩個為 -S-。 於第八方面之第四項具體實施例中，X1之一或兩個為 〇- 〇 於第八方面之第五項具體實施例中，X1之一或兩個為 -NH- ° 於第八方面之第六項具體實施例中，Y1之一或兩個為 N- 〇 於第八方面之第七項具體實施例中，Z1之一或兩個為 -N- ° 於本發明之第九方面，係提供式XI化合物： (Ra)r (Ra)
其中： 147358 -95- 201038560 各Ra係獨立選自下列組成之組群：-〇H ' -CN、以02、 鹵素、心至心2烷基、C丨至C12雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烧基、炫氧基、烧氧羰基、 烧醢基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯、績 醯胺及胺基； 各Γ係獨立為〇, 1，2或3 ; X 為 CH2、NH、Ο 或 S， Y1與Z1係各獨立為CH或N， W與W係各獨立視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自下列組成之組群：_OH、-CN、_N〇2、_素、 匸1至Ci2炫基、（^至^ 2雜燒基、環烧基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯 基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺醯胺 及胺基，且 、 各Re、Rd、Re及Rf係獨立選自下列組成之組群：氫、q 至烷基、c丨至q雜烷基、芳烷基，及4_至8_員環， 其可為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，其中 各雜原子，若存在，則係獨立為N、〇或s， 各以' Rd、Re及Rf可視情況被（^至^烷基、〇1至 ^雜烧基、芳烷基或4_至8_員環取代，該環可 為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，且其中各雜 原子，若存在，則係獨立為N、〇或S， 以與如係視情況接合以形成4_至8_員雜環，其係視 情況經稠合至另一個3-至5_員雜環或雜芳基 147358 -96- 201038560 環，且 1^與Rf係視情況接合以形成4-至8-員雜環，其係視 情況經稠合至另一個3-至5-員雜環或雜芳基 tS. · ， Υ與Υ'係各獨立為碳或氮；且 Ζ與Ζ'係獨立選自下列組成之組群：氫、q至c8烧基、 Ci至cs雜烧基、環烧基、雜環、芳基、雜芳基、芳 烷基、1-3 種胺基酸、-[U-(CR42)t-NR5-C(R4 2)t_ NR7 -(CR4 2 )t -R8、_U-(CR4 2 )t -R8 及-[U-(CR4 2 )t -NR5 _(cr4 2 乂 L _ U-(CR42)t-〇-(CR42)t_R8，其中 U係選自下列組成之組群：-C(O)-、-C(S)-及-S(〇)2 -， 各R4、R5及R7係獨立選自下列組成之組群：氫、 (^至（：8烷基、（^至（：8雜烷基、環烷基、雜環、 芳基、雜芳基及芳烷基， R8係選自下列組成之組群：氫、q至C8烷基、q 至(：8雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、 芳烷基、-C(0)-R81、-C(S)-R81、-C(0)-0-R81、_C(0)-N-R812、-S(0)2-R81 及-S(0)2-N-R812，其中各 R81 係 獨立選自下列組成之組群：氫、q至c8烧基、 (^至(:8雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基 及芳烷基， R7與R8 —起視情況形成4-7員環， 各t係獨立為〇，1，2,3或4，且 u為0,1或2。 147358 -97- 201038560 於第九方面之第 物： 項具體實施例中， 係提供式XIa化合
Re 於第九方面之第 XIa 物： 項具體實，+ 式Xlb化合
Rc、 ζ1、γΐ )~^W\V ^a)r (Ra)r Y1-Z1 Re Rd-Y χΐ· 2
Y'-Rf yTK 於第九方面之第三項且於眘b。 $ M ’、體實施例中，χΐ之 或兩個為 -0· 於第九方面之第四項具體實施例中，χ1之—或兩個為 -Ν. 於第九方面之第五jg i, 士。 ^項純實施例中ϋ-或兩個為 .於第九方面之第六項具體實施例中，γ1之—或兩個為 於第九方面之第七項具體實施例中，Ζ1之一 Ή- 〇 於本發明之第十方面，係提供式χπ化合物： 或兩個為 147358 -98- 201038560
Α 與 Ε 係各獨立為 _CR2 -、_CR=、-N(Rn 、 _S(〇2)-、-S(O)-或-N=，其中：
Ο RN係選自下列組成之組群：H、-〇H、C!至q 2燒 基、（^至匚!2雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳 基、方炫基、烧氧基、烧氧幾基、烧醢基、胺甲 酿基、經取代之磺醯基、磺酸酯及磺醯胺，且 R係選自下列組成之組群：氫、-OH、-CN、_N〇2、 鹵素、Ci至C丨2烷基、（^至心2雜烷基、環烷基、 雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧幾 基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之績醯基、績酸 酯、磺醯胺及胺基； 各Ra係獨立選自下列組成之組群：-OH、-CN、-N〇2、 鹵素、C〗至q2烷基、q至C〗2雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧艘基、 烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯、績 醯胺及胺基； 各r係獨立為〇, 1，2或3 ; X1 為 CH2、NH、Ο 或 S， Y1與Z1係各獨立為CH或N， W與W’係各獨立視情況被一或多値取代基取代，取代 基選自下列組成之組群：-OH、-CN、-N02、鹵素、 147358 -99- 201038560 〇1至(：12烷基、（：1至（：12雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜^•基、芳烧基、烧氧基、烧氧叛基、燒酿 基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺醯胺 及胺基，且 各Rc、Rd、Re及Rf係獨立選自下列組成之組群：氫、Cl 至烧基' G至C8雜烷基、芳烷基，及4-至員環， 其可為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，其中 各雜原子，若存在’則係獨立為N、〇或s， 各Rc、Rd、Re及Rf可視情況被（^至^烷基、^至 Cs雜烷基、芳烷基或4_至8_員環取代，該環可 為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，且其中各雜 原子，若存在，則係獨立為N、〇或s， ’其係視
Rc與Rd係視情況接合以形成4_至8_員雜環 個3-至5-員雜環或雜芳基 情況經稠合至另一 環，且 情況經稠合至另一個3_ 環； R、Rf係視情況接合以形成4_至8_員雜環，其係視 至5_員雜環或雜芳基
Ci至68雜烷基、
2)t-R8，其中 γ與γ'係各獨立為碳或氮；且 2與2丨係獨立選自^ I丨“上、u ,. 烷基、1-3種胺基酸、-[u-( ^'(CRSX-R8、-U-(CR42)t U-(CR42)t-〇-(CR42)t-R8，其 147358 •100- 201038560 U係選自下列組成之組群：-C(O)-、-C(S)-及-S(〇)2 _， 各R4、R5及R7係獨立選自下列組成之組群：氣、 G至〇8烧基、至cs雜院基、環烧基、雜環、 芳基、雜芳基及芳烷基， R8係選自下列組成之組群：氫、Cl至C8烷基、& 至cs雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、 芳烷基、-C(0)-R8 1、-C(S)-R81、_c(〇)_〇_R8 1、_c(〇)
及芳烷基， R7 與 R8 — 一起視情況形成4-7員環， 各1係獨立為〇，1，2,3或4，且 u為0, 1或2。 項具體實施例中 於第十方面之第一
於第十方面之第 Z'-Y； )-Re
Rf XlIa〇 二項具體實施例中， 係提供式Xlla化合 係提供式Xllb化合 147358 201038560
Xllb。 於第十方面之第三項具體實施例中，χΐ之一成兩個為 -S-。 於第十方面之第四項具體實施例中，χΐ之一或兩個為 -0- 〇 、 於第十方面之第五項具體實施例中，χ1之一或雨個為 -ΝΗ- ° 於第十方面之第六項具體實施例中，Υ1之一或兩個為 -Ν- 〇 於第十方面之第七項具體實施例中，21之一或兩 -Ν-。 於本發明之第十—方面，在任何前述方面中之ζ與乙係 各為1-3種胺基酸。 於第十一方面之第一項具體實施例中，胺基酸係全部呈 D組態或全部呈l組態。 於第十一方面之第二項具體實施例中，Ζ與Ζ'係各獨立 選自下列組成之組群：-[U-(CR42)t-NR5-(CR42：)t]u-lHCR42)t_ NR7-(CR42)t-R8、_U-(CR42)t-R8 及-[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u_u_ (CR42)r〇-(CR42)t-R8。 於第十一方面之第三項具體實施例中，z與z'之一或兩 者為-[U-(CR4 2 )t -NR5 _(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8。 於第十一方面之第四項具體實施例中，Z與Z'之一或兩 147358 -102- 201038560 者為-U-(CR4 2 )t -NR5 _(CR4 2 )t -U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 〇 於第十一方面之第五項具體實施例中，Z與Z，之一或兩 者為-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8。 • 於第十一方面之第六項具體實施例中，Z與Z'之一或兩 者為-[C(0)-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8。 於第H• —方面之第七項具體實施例中，Z與Z，之一或兩 者為-C(〇HCR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t -U-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8。 0 於第Η 方面之第八項具體實施例中，ζ與ζ，之一或兩 者為-[C(0)-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -C(0)-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8 〇 於第方面之第九項具體實施例中，z與z，之一或兩 者為-C(0)-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t -C(0)-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8。 於第十一方面之第十項具體實施例中，Z與Z，之一或兩 者為-C(0)-(CR4 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t -R8。 於第十一方面之第十一項具體實施例中，Z與Z，之一或 兩者為-C(0)-(CR4 2 )n-NR7-(CR4 2 )n-C(0)-R8 1。 〇 於第十一方面之第十二項具體實施例中，Ζ與Ζ'之一或 兩者為-C(〇HCR42)n-NR7-C(0)_R8 1。 於第十一方面之第十三項具體實施例中，Z與Z，之一或 兩者為-C(0)-(CR4 2 )n -NR7 -(CR4 2 )n -C⑼-0-R81。 於第十一方面之第十四項具體實施例中，Z與Z'之一或 兩者為-(：(0)-(〇1142)11-顺7-(：(0)-0-1181。 於第十一方面之第十五項具體實施例中，Z與Z，之一或 兩者為-U-(CR42)t_R8。 於第十一方面之第十六項具體實施例中，Z與Z，之一或 147358 201038560 兩者為-C(0)-(CR42)t-R8。 於第十一方面之第十七項具體實施例中，Z與Z，之一或 兩者為-[U-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u -U-(CR4 2 )t -0-(CR4 2 )t -R8。 於第十一方面之第十八項具體實施例中，Z與Z，之一或 兩者為-U-(CR4 2 )t-NR5-(CR4 2 )t-U-(CR4 2 )t-0-(CR4 2 )t-R8。 於第十一方面之第十九項具體實施例中，z與z，之一或 兩者為-C⑼-(CR4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t -C(0)-(CR4 2 )t -0-(CR4 2 )rR8。 於第十一方面之第二十項具體實施例中，Z與Z，之一或 兩者為-U-(CR42)t-〇-(CR42)t-R8。 於第十一方面之第二十一項具體實施例中，乙與乙之一 或兩者為-C(0)-(CR42)t-0-(CR42)t-R8。 於第Η 方面之第二十二項具體實施例中，ζ與Ζ，之一 或兩者為-C(〇)-(CR42)n-NR7_R8，其中R7與r8 一起形成4·7員 環。 本發明之第十二方面係提供一種包含本發明化合物之醫 樂組合物。 本發明之第十三方面係提供本發明化合物於藥劑製造上 之用途。 藥劑係用於治療 於第十三方面之第一項具體實施例中， c型肝炎。 本發明之第十 其包括對有需要 物。 四方面係提供一種治療C型肝炎之方法， 之病患投予治療上有效量之本發明化合 一般合成 147358 201038560
下列縮寫係被使用在整個本申請案中： ACN 乙腈 AcOH 醋酸 aq 水溶液 Bn 卞基 BnOH 苄醇 Boc 第三-丁氧羰基 Cbz 苯甲醯氧基羰基 DCE 二氯乙烷 DCM 二氯曱烷 DEAD 偶氮二羧酸二乙酯 DEPBT 3-(二乙氧基-磷醯基氧基）-3H-苯并[d][l,2,3]三 ρ 井-4-酉同 DIEA (DIPEA) 二異丙基乙胺 DIBAL 氫化二異丁基鋁 DMA Ν,Ν-二甲基乙醯胺 DME 1,2-二曱氧基乙烷 DMF Ν,Ν-二甲基曱醯胺 DMSO 二甲亞諷 DMTMM 氯化4-(4,6-二曱氧基-1,3,5-三畊-2-基）-4-曱基嗎 福琳 DPPA 疊氮化二苯基磷醯 ΦΡΡ 1,3-雙（二笨基膦基）丙烷 DTT 二硫基蘇糖醇 147358 -105 - 201038560 EDCI EDTA ec5 o ESI Et3N, TEA EtOAc, EtAc EtOH g h或hr HATU HBTU HOBt IC5〇 LAH LDA LC-MS mCPBA Mel MeOH min mmol Moc 1-乙基-3-[3-(二曱胺基）丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽 乙二胺四醋酸 產生最大作用之50%之有效濃度 電喷霧離子化作用 三乙胺 醋酸乙酯 乙醇 克 小時 六氟磷酸2-(7-氮-1H-苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四 曱基錁 六氟磷酸0-苯并三唑-1-基-N,Ν，Ν\Ν'-四曱基錁 1-羥基苯并三唑 會造成所度量活性上之50%降低之抑制劑 濃度 氫化鋰鋁 鋰二異丙基胺 液相層析法-質量光譜法 間-氯基過氧苯曱酸 蛾化曱烧 甲醇 分鐘 毫莫耳 曱氧基羰基 147358 -106- 201038560 NMM 4-曱基嗎福啉 NMP N-甲基四氫p比0各酮 PG 保護基 PTT 三溴化苯基三甲烷 Py，Pyr 吡啶 rt 室溫 TEA 三乙胺 Tf 三氟曱烷磺酸鹽 TFA 三氟醋酸 TFAA 三氟醋酸酐 THF 四氫吱喃 TLC 薄層層析法 TMSOTf 三氟甲烷磺酸三甲基矽烷基酯 下文所使用之試劑與溶劑可得自商業來源，譬如Aldrich 化學公司（Milwaukee, Wisconsin, USA)。1HNMR光譜係被記錄在 Bruker 400 MHz或500 MHz NMR光譜儀上。顯著吸收峰係依下 列順序表列出：化學位移，多重性（s，單峰；d，二重峰； t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，寬廣單峰）， 偶合常數，以赫茲（Hz)表示，及質子數。 下述實例係僅以說明方式提供，而非作為限制。熟諳此 藝者將容易明暸多種不重要之參數，其可被改變或修正， 以產生基本上類似結果。關於所使用之數目（例如量、溫 度等），已努力確保準確度，但當然應允許一些實驗誤差 與偏差。 147358 -107- 201038560 液相層析法質譜（LC-MS)係以正或負模式，使用電喷霧 離子化作用（ESI)來源獲得。 化合物係使用得自Cambridge Soft公司之化學製圖 (ChemDraw)程式命名。 在本發明中之式I化合物可按照圖式A中所概述之合成 策略製成。此合成一般係以三環狀中央核心開始，其 可知自商業來源，按照文獻報告製成，或按此處所揭示製 成。環狀核心可經製成帶有適當取代基。側接％與〜，部份 基團，伴隨著被連接至彼等之基團，可經過G與G，以平行 方式（途徑A)，或一次一個側面（途徑B，然後途徑c，或 反之亦然）之逐步官能基轉換作用而構成。…與％，及被連 中央核心骨架係在適當位置上，兩個末端之進—步精巧: 完成即產生其他化合物。
接至彼等之個別部份基團可經過交又偶合步驟引進。一旦
圖式A 係進一步在下文所概述 各種所請求之化學系列之製備 147358 -108- 201038560 之圖式中’且更詳細地於實例㈣中說明。此等反應係經 常使用已知程序、方法或其類似方法進行。此種已知方法 ，實例包括在-般參考書中所述者，譬如綜合有機轉變； 第 1-10 卷，1974-2002, Wiley Interscience ;綜合有機合成第 19 卷 B. M. TrosU. Heming、編著，1991，Pergam〇n。使用 91〇 二氣 _9,瓜乙 院开悤、5，10-二甲基_5算二氫二苯并十井、苯氧硫陸園稀 及二苯并[1，5]二氧八圜烯系統作為實{列，吾人係說明如何 安裝W與W，基團之一些方式。 __ Br2l chci3
Ο
HO 1. Et3N,ACN ___R = Boc 或 Cbz 2. NH4Ac,甲苯，120oC
Ο
圖式B 如圖式B中所示’化合物B-l係被轉化成其相應之a_填基 酮B-2，接著與N-取代-L-Pro-OH反應，及環形成，而得雙_ 米°坐竹生物B_3 ’其可經過典型去除保護與醯胺形成步驟 之順序被進一步轉變，獲得各種帶有不同R基團之類似 物。再者，N-取代之L-Pro-OH可被其他N-取代之D-或L-胺基 酸置換，以產生B-3雙-咪唑類似物。 147358 •109- 201038560
s :: 90 s-0 147358 201038560 如圖式c中所述’關於在咪唑部份基團上之取代型式， 係合成B-3之區域異構物。C1與（S)-2-鹵基-1-(四氫吡咯_2基） 乙酮C-2之偶合，接著為環形成，係獲得雙_σ米唑c_4，其 可經過典型去除保護與醯胺形成步驟之順序被進一步轉 變’以獲得各種帶有不同R基團之類似物。或者，c_4可 經由使C-2與雙-醯亞胺醯胺C-7縮合而獲得。再者，⑸_2_鹵 基-1-(四氫吡咯-2-基）乙酮C-2可被衍生自N-取代之D_或1_胺 Ο
互分+1990, 23, 2418
基酸之其他鹵基酮類置換，而產生c_4雙-咪唑類似物。 〇Tf I PdiACNfcCl^dppp.DlEA, ^ ^ ^ MeOH/DMF. CO. 60 °C 2. LiOH H20, THF/H20 HOOC
人一㈣,B欠溫u-i你谷易地經由 鈀所媒介之羰基化作用，接著為皂化作用，而被轉化成其 相應之缓酸D-2。隨後，㈣殘|係被轉化成硫基酿胺類 D-3，接著以N-取代之2-溴基_2-((S)-izg氫吡咯_2_基）乙醛D_4處 理’而得雙唾類似物D_S，其可經過典型去除保護與酿 胺形成步驟之順序被進一步轉變，獲得各種帶有不同r基 團之類似物。再者，2-溴基-2-((S),氫吡咯_2_基）乙醛D_4可 被衍生自N-取代之D_*L_胺基酸之其他2_溴基冬取代之乙 醛類置換，以產生D_5雙-嘧唑類似物。 147358 -111 - 201038560
147358 201038560 如圖式E中所描繪，關於在p塞唑部份基團上之取代型式， 係製成雙-喧唑D_5之區域-異構物。之還原作用，接著 為縮合作用與水解作用，係獲得雙__取代之乙醛E_4。E_4之 :· 溴化作用，接著為以N-取代之⑸-四氫吡咯_2_碳硫醯胺E_6 :之環化作用，係獲得雙_噻唑Ε·7，其可經過典型去除保護 與醯胺形成步驟之順序被進一步轉變，以獲得各種帶有不 冋R基團之類似物。再者，N-取代之⑶，氫碳硫酿 〇 彳被w生自N取代之D_或L_胺基酸之其他硫基醯胺類 置換，而得£·7雙塞„坐類似物。 〇 147358 113- 201038560
diAia V35·1ω&αioo^oi— £ez ΛΟ 工 o
2
Nqo^oog =0:TttL s N丨 id
savu-lcvi ιι,ΙΛΙαοοωχΝΕΝΙΗΝ T-c <3lcrruvH Ί-
NHNI
147358 201038560 如圖式F中所概述，雙-羧酸係經過醯胺形成、去除 保護及醯胺形成之三步驟順序，被轉化成顧，.二醯基醯耕 F 3田使用適當脫水作用試劑時，F-3之環化作用係獲得 雙-硫基二唑F-4或雙-号二唑F_4與F_5兩者均可經過典 型去除保護與酿胺形成步驟之順序被進—步轉變，獲得各 種帶有不同R基團之類似物。再者，N_取代之L_pro_〇H可被 其他N取代之D-或L-胺基酸置換，以個別產生F_4與F_5類
Ο 似物。
圖式G 如圖式G中所示’ 〇；-氯基酮G-1係被轉化成其相應之仏胺 基酮G-2。G-2以Ν-取代之L-Pro-OH之形成，接著為脫水作 用，係獲得雙-噚唑G-4，其可經過典型去除保護與醯胺形 成步驟之順序被進一步轉變，獲得各種帶有不同r基團之 類似物。再者，N_取代之L_Pro_〇H可被其他队取代之D或L_ 胺基酸置換，以產生G-4雙号唑類似物。 147358 -115· 201038560
147358 -116- 201038560 如圖式Η中所概述，關於在十生部份基團上之取代型式， 係製成G·4之區域異構物。雙為酸Η4以齡胺基小(四氫 =略。-2-基）乙酮Η_2之醯胺形成，接著為脫水作用，係獲得 雙-咩唑Η·4，其可經過典型去除保護與醯胺形成步驟之順 序被進一步轉變，以獲得各種帶有不同尺基團之類似物。 再者，（S)-2-胺基小(四氫ρ比洛_2_基）乙酮jj_2可被衍生自Ν-取 代之D-或L-胺基酸之其他胺基酮類置換，以產生H_4雙_ 嘮唑類似物。 147358 201038560 lAIoazJllldtNucvi80Λώω·- —0
LLH1 -lldcvilAloavUJIcnioslAll · l ΌΟΙΛΙ ^ε 寸^^-«βι,.εθνο-'ρ^οο^φ%①Ay.r 1ΘΙΛΙ 一 31Ala*nnai .2 •ΗΟΪ 山°·£λ-〇^)^ν _t ①2〇
O ① 1ΛΙ -sw-· -§_ —δ ?ο.οδ _6、0-.5=22-^03^roos ’ii/o s
◦0s-i4®-dv£N .c\l y=oNq〇^OOCQH y ?·>-〇Η 2 2
zqo^oog = y 9—1、N.
S-l
JCQ 147358 * 118^ 201038560 如圖式I中所示，1_1之還原作用與後續N_烷基化作用， 係獲得1-2，其係容易地被轉化成其相應之雙_三氟曱烷磺 酸鹽1-3。1-3之Stille偶合’接著為溴化作用、〇_烷基化作 用及環形成’係獲得雙·•味唑1_6，其可經過典型去除保護 與醯胺形成步驟之順序被進一步轉變，獲得各種帶有不同 R基團之類似物。再者，N-取代之L-Pro-〇H可被其他N-取代 之D-或L-胺基酸置換’以產生1-6雙-咪唑類似物。 ❸ 147358 -119- 201038560
tr
Nqo^oog =0: o NOV'sLU.l. ip
^n& O°03.i4fr-dv 寸 HNcsi
147358 -120· 201038560 如圖式J中所述，J_1之〇-烷基化作用，接著為環化作用， 係獲得雙-味唑J-2 ’其可被選擇性地氧化，以產生其相應 之亞戚J-3與戚J-4。J-2、J-3及J-4可經過典型去除保嘆與 醯胺形成步驟之順序被進一步轉變’獲得各種帶有不同R 基團之類似物。再者，N-取代之L-Pro-OH可被其他N-取代 之D-或L-胺基酸置換，以個別產生J-2、J-3及J-4類似物。 〇 147358 -121 - 201038560
147358 -122- 201038560
在二苯并[1，5]一氡八圜稀骨架上所建立之類似物，係利 用圖式K中所概述之合成途徑或其變型製成。製自kj還 原作用之經適當取代之芳基醚K-2，係在把觸媒譬如 Pd(dPPf)ci2之催化作用下被環化，而得二氧八園烯化合物κ_ 3。Κ-3在標準Friedal-Cmft反應條件下以氯化氣乙醯之處 理，係產生雙氣基甲基酮Κ·4 ^類似已被描述於上文者， 雙-咪唑化合物Κ-5係經由使Κ_4與Ν_取代之七ρπ>〇Η在兩個 步驟中反應而獲得。於此圖式κ中所使用之Ν取代之l彻_ OH可被其他N_取代之胺基酸取代，以產生帶有相應 2-取代基而偏離咪唑2_位置之雙^米唑類似物。 【實施方式】 下文圖式係舉例說明—些合成途徑，其係用於製備被包 3在本發明中之化合物及其類似物。熟諳此藝者將明瞭替 代途t亦可用以達成相同及以類似方式經官能基化之中間 物與&的分子。對於特定轉變之替代試劑亦為可能。 147358 -123- 201038560
^ 2004, ί6, 15 AICI3
CICH2COCI
Ο 〇
〇K
實例 1. 1-5,（28,2’8)_1，1’-((28,2’8)-2,2，-(5,5’-(二苯并[1^][1，4]二氧陸 園稀-2,7-二基）雙（1Η-咪》坐·5,2_二基))雙（四氫ρ比洛-2,1-二基）)雙 (3·曱基-1-酮基丁烷-2，1-二基）二胺基甲酸二曱酯之製備 步驟1.將二苯并-對-二氧陸圜烯（1-1) (5.0克，27.14毫莫 耳）與氯化氯乙醯（4.5毫升，57毫莫耳）在二氣曱烷（50毫 升）中之溶液，於-78°C下，添加至氣化鋁（14.5克，108.6毫 莫耳）在二氣甲烷（3〇〇毫升）中之經攪拌懸浮液内，歷經2〇 分鐘’並將反應混合物在-78°C下攪拌15分鐘，且使其溫熱 至室溫’歷經30分鐘。然後，將反應混合物於5(TC下加熱 147358 -124- 201038560 3小時，並在室溫下持續攪拌過夜。使反應物冷卻至〇〇c， 且小心地以冰冷水（250毫升）使反應淬滅。於真空中移除 揮發性物質，並藉由真空過濾收集所形成之沉澱物，及以 • 乙醚洗滌，且在50°C下於真空中乾燥，獲得粗產物i_2 (8.85 / 克，97%產率），將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 . 1H NMR (CDC13,300ΜΗζ) δ 7.82-7.50 (m, 4Η), 7.20 (m, 2Η), 5.18 (s, 4H) ppm ° 步驟2. 一般程序A -咪唑自a-溴基酮（或氣基酮）與羧酸 Ό 之合成 a. 將二異丙基乙胺（6.85毫升，39 58毫莫耳）添加至氯基 曱基酮1-2 (5.54克’ 16_49毫莫耳）、N-Boc-L-脯胺酸（7.80克， 36.28毫莫耳）及KI (1.09克，6.6毫莫耳）在DMF (30毫升）中之 經授拌懸浮液内’並將混合物於5〇。〇下攪拌3小時。將已 冷卻之反應混合物倒入水中，且以醋酸乙酯萃取。將合併 之有機層以水、鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，然後過 Q 濾。在真空中移除揮發性物質，並使粗產物藉急驟式管柱 層析純化（Si〇2 ’ 1/1 EtOAc/己烷），獲得酮酯u (6 85克，6〇0/〇 產率），為淡黃色固體。 b. 使得自上文之酮酯U (4 85克，6 98毫莫耳）溶於二甲 苯（20毫升）中，並放置在1〇〇毫升壓力容器中。添加醋酸 銨（5.34克，69·8毫莫耳）與三乙胺（5毫升），且將反應混合物 於140 C下加熱2小時。將已冷卻之混合物以醋酸乙酯（bo 毫升）稀釋，然後以飽和NaHC〇3水溶液，接著以鹽水洗 滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥’過濾，並在真空中移除 147358 -125- 201038560 揮發性物質。使粗產物藉急驟式管柱層析純化(Si02，EtOAc) ，獲得產物1-4A (3.15克，69%產率），為白色固體。4 NMR (CDC13, 3〇〇MHz) δ 7.40-6.60 (m, 8H), 7.44 (m, 2H), 4.98 (m, 2H), 3.60-1·85 (m，12H)，1.47 (s，18H) ppm· LC-MS (ESI) : m/z 653 [M-H]、 步驟3. —般程序B-去除保護與再醯化作用.於化合物1-4A (194毫克，0_296毫莫耳）在二氧陸圜（3毫升）中之經攪拌 溶液内，添加在二氧陸圜中之4.0N HC1 (3毫升）。於室溫下 攪拌4小時後，使反應混合物濃縮，並使殘留物在真空中 乾燥，獲得HC1鹽，將其使用於下一步驟，無需進一步純 化。LC-MS (ESI) m/z : 455 (Μ+Η)+。使所獲得之 HC1 鹽溶於 DMF (3毫升）中。於所形成之混合物中，相繼地添加DIEA (388 毫克，3.0 毫莫耳）、N-Moc-L-Val-OH (116 毫克，0.66 毫莫 耳）及HATU (251毫克，0.66毫莫耳）。在室溫下攪拌2小時 後，將反應混合物倒入水（50毫升）中，並將所形成之懸浮 液以DCM萃取數次（20毫升x3)。合併萃液，以鹽水洗滌， 及以無水MgS04脫水乾燥。移除溶劑，且使殘留物藉製備 型 HPLC 純化，而得化合物 1-5。LC-MS (ESI) : m/z 769 (M+H)+。 實例2· 1-4B之製備
按照上文關於1-4合成所述之一般程序A，且在步驟a中 以N-Boc-L-六氫吡啶·2-羧酸取代N-Boc-L-脯胺酸，化合物1-4B (0.82 克）係以 60% 產率獲得。LC-MS (ESI) : m/z 681 [M-Η]·。 147358 •126- 201038560 實例3.1-5B之製備
按照一般程序B及以化合物1-4B取代1-4A，獲得化合物1-5B。LC-MS (ESI) : m/z 797 [M+H]+。 實例4.1-4C之製備
按照上文關於1-4A合成所述之一般程序A，且以N-Boc-L-硫脯胺酸置換N-Boc-L-脯胺酸，其相應之酮酯1-3C係以37% 產率獲得。1 H NMR (CDC13，300MHz) 5 7.56 (d, 2H), 7.56 (d，2H)， 7.44 (s, 2H), 5.53-5.16 (m, 4H), 4.98 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.73-4.48 (m, 4H), 3.44 (m，4H)，l_48(s,18H) ppm。LC-MS (ESI): m/z 729 [M-H]-。 1-3C在如一般程序A中所述之條件下以NH4OAc之處理， 〇 會以 35% 產率造成 1-4C (0.27 克）。1H NMR (CDC13，300MHz) 5 7.18 (m, 6H), 6.81 (s, 2H), 5.48 (m, 2H), 4.68 (m, 4H), 4.44 (br s, 2H), 3.43 (m，4H), l_48(s，18H) ppm。LC-MS (ESI): m/z 689 [M-Η]·。 實例5.1-5C之製備
按照程序B及以化合物1-4C取代1-4A，獲得標題化合 147358 -127- 201038560 物。LC-MS (ESI) : m/z 805 [M+H]+。 實例6.1-4D之製備
Boc 按照上文關於1-4A合成所述之一般程序a，且以 3(S)-嗎福啉羧酸置換N-Boc-L-脯胺酸，化合物HD係以7〇% 產率獲得。LC-MS (ESI) : m/z 686 [M-H]+。 實例7.1-5D之製備
按照程序B及以化合物1-4d取代1-4A，獲得化合物 5D。LC-MS (ESI) : m/z 801 [M+H]+。 實例8· 1-4E之製備
按照上文關於1-4A合成所述之一般程序a，且以n_b〇c丄 丙胺酸置換N-BooL-脯胺酸，化合物1-41：係在兩個步驟中以 72% 產率獲得。LC_MS 卿）：—6〇1 [M H]-。 實例9.1-SE之製備 147358 -128- 201038560
按照一般程序B及以化合物1-4E取代1-4A，獲得標題化 合物。LC-MS(ESI): m/z717[M+H]+。
圖式5 實例 10· (28,28，)-2,2，(5,5，-(911-二苯并哌喃_2,7-二基）雙（1沁咪嗤· 5,2-二基))二（四氩p比洛)-1-幾酸第三丁酯（5_3) 步称1.參考圖式5 ’將氣化溴乙醯（4 59毫升，54 9毫莫 耳），在0C下，逐滴添加至9H-二苯并哌喃（5克，27.4毫莫 耳）與A1C13(8.05克，60.4毫莫耳）、DCM (100毫升）之溶液 中。使反應混合物溫熱至室溫，並留置揽拌72小時。將反 應混合物傾倒在冰（400毫升）上，以DCM (2 χ 2〇〇毫升）萃 取。將合併之有機相以鹽水（4〇〇毫升）洗滌，以MgS〇4脫水 乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。使粗製物質在Et〇Ac中沉 澱，亚過濾，獲得二苯并哌喃_2,7二基）雙（2_溴基乙 147358 -129- 201038560 酮）（5-2)，為白色固體（4_27 克，36.7% 產率）。LC-MS (ESI): γπ/ζ425·9(Μ+Η)+。 步驟2.按照如1-4Α合成中所述之一般程序A，且在該程 序之步驟2a中，以1，Γ-(9Η-二苯并哌喃-2,7-二基）雙（2-溴基乙 酮）（5-2)取代二苯并[b，e][l，4]二氧陸圜烯-2,7-二基）雙（2-氯 基乙酮）（1-2)，化合物5-3係以35%產率獲得，為褐色固 體。LC-MS(ESI): m/z653.7(M+H)+ ; 651·8(Μ-Η)· 〇 實例 11· (28,2’8)-1，1’-((28,2’8)-2,2’-(5,5’-(911-二苯并哌喃_2,7_二基） 雙（1Η-咪唑-5,2-二基))雙（四氩吡咯-2，1-二基))雙(3-甲基小輞基 〇 丁烷-2,1-二基）二胺基甲酸二甲酯 按照一般程序Β，產物5-4係在2個步驟中得自S-3，為白 色固體（161 毫克，59% 產率）。LC-MS (ESI) : m/z 767.0 (Μ+Η)+ ; 765.2 (M-Η)' 〇 實例 12. (111，1’11)-2,2’-((28,2,8)-2,2，-(5,5，-(911-二苯并哌喃_2,7-二基） 雙（1Η-咪唑-5,2-二基))雙（四氫吡咯-2,1-二基))雙(2-酮基小苯基 乙烷-2,1-二基）二胺基甲酸二甲酯（5_5) 按照一般程序Β及使用N-Moc-D-苯基甘胺酸作為偶合胺❹ 基酸’獲得產物5-5，為白色固體（209毫克，67%產率）。 LC-MS (ESI): m/z 835.1 (M+H)+ ; 833.0 (M-Η)·。 其他帶有相同2,7-二取代之二苯并哌喃骨架之化合物係 以類似方式製成，且列示於表1中。 147358 -130- 201038560
Qo
9<H 147358 201038560 實例 13. (2S,2 S)-l，l’-((2S，2’S)-2,2’-(5,5’-(l〇，ll-_^ 氫二苯并[b，fj氧七 圜烯-2,8-二基）雙（1H-咪唑-5,2-二基))雙（四氫吡咯二基))雙 (3-甲基-1-酮基丁烷-2，1-二基）二胺基甲酸二甲酯（6_4) 步驟1.一般程序C:硼酸芳酯自芳基溴化物、芳基碘化 物或三葉酸芳酯之製備.參考圖式6,使28_二溴基_1〇11_ 二氫二苯并[b，f]氧七圜烯（6-1)(根據w〇2〇〇5〇9〇337中所報告 之程序製成）（435毫克，1.229毫莫耳）、醋酸鉀（627毫克， 6.39毫莫耳）、雙（no响可基）二侧（m克，5.16毫莫耳）及 Pd(dPPf)Cl2(90毫克，0.123毫莫耳）在二氧陸圜（15毫升）中之 溶液脫氣，並於90°C下加熱過夜。使反應混合物冷卻至室 溫’然後經過矽藻土過濾，吸附在Si〇2上，然後藉管柱層 析純化（Si〇2，0-100% DCM/異己烷），獲得2,8_雙（4,4,5,5_四甲 基-1，3,2-二氧硼伍圜-2_基）40,^二氫二苯并出力氧七園烯（6_2) (169 毫克，31% 產率），為白色固體。1HNMR(CDC13)57.63-
7.57 (4H，m)，7.17-7.13 (2H，m)，3‘13 (4H，s)，1.33 (24H，s) ppm。LC-MS (ESI) ： m/z 449.0 (M+H)+ ° 步驟 2· (25,2’8)-2,2’-(5,5’-(1〇，11-二氫二苯并[1^氧七圜烯 _2,8_二 基）雙（1H-咪唑-5,2-二基）)二（四氳吡咯）羧酸第三_丁酯％·3) 之製備.一般程序D :使6-2 (300毫克，0.669毫莫耳）、⑸_2_ (5-碘基-1Η-咪唑-2-基）四氫吡咯小羧酸第三_丁酯（486毫克， 1.339 毫莫耳）、NaHC〇3(45〇 毫克，5 36 毫莫耳）及 pd(dppf)a2 (98毫克，0.134毫莫耳）在DME (4·5毫升）' 水（1 5毫升）中之 混合物脫氣，然後於8(TC下加熱18小時。接著，添加水（4〇 毫升），並將混合物以20% MeOH/CHCl3(3 X 50毫升）萃取。將 147358 -132- 201038560 合併之有機物質以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過滤， 及洛發至乾酒。使產物藉石夕膠層析純化（Companion，40克 藥筒，0-10% MeOH/DCM+1% NH3)，獲得〜300毫克褐色油。 藉矽膠層析進一步純化，以含有1% NH3之DCM中之1〇% MeOH 溶離，而得（23,2'3)-2,2'-(5,5'-(10，11-二氫二苯并[切氧七圜 烯-2,8-二基）雙（1H-咪唑-5,2-二基）)二（四氫吡咯）-1_羧酸第三_ 丁酉a (6-3) ’ 為透明油（210 毫克，47% 產率）。LC-MS (ESI): m/z 667.1 (M+H)+ ; 666.2 (M-Η)-。 步驟3.化合物6-4係使用一般程序B製成，而得產物，為
白色固體（69 毫克，38% 產率）。LC-MS (ESI) : m/z 782.0 (M+H)+。 實例 14. (1民1，办2,2，-((28,2,8)-2,2，-(5,5，-(10，11-二氫二苯并[1}，£]氧七 圜稀-2,8-二基）雙（1H-味峻-5,2-二基))雙（四氫p比洛_2，1-二基))雙 (2-酮基：1_笨基乙烷_2，1·二基）二胺基甲酸二曱酯（6_5) 利用一般程序B製成，獲得標題產物6-5，為白色固體 (15 宅克 ’ 9% 產率）。LC-MS (ESI) : m/z 849.4 (M+H)+。 147358 -133- 201038560
圖式7 實例 15. (28,2'8)-1，1’-((28,2’8)-2,2'-(5,5*-(9-酮基_911-二苯并哌喃-2,6· 二基）雙（1H-咪唑-5,2-二基))雙（四氫吡咯·2，1·二基))雙（3-甲基-1· 酮基丁烷·2，1·二基）二胺基甲酸二甲酯（7_5)之製備 步驟1. 一般程序Ε -二苯并哌喃_9_酮之合成•參考圖式 7，於4-溴基_2-氣苯甲酸（18.4克，83.9毫莫耳）與4-溴酚（24 克’ 109毫莫耳）在硝基苯中之溶液内，添加碳酸鉋（82 克 251.7愛莫耳）。將所形成之溶液以冷凝器，在。匸下 加熱1天。使反應混合物冷卻至70V，並於此溫度下過 147358 -134- 201038560 遽。將殘留物以甲苯洗務。藉真空蒸餘移除有機層，直到 濃稠暗色殘留物留下為止。於暗色殘留物中添加肥水溶 液（1N，400毫升）與觀（細毫升）。將所形成之溶液授 拌，直到暗色油分散KCM溶液中為止。過濾混合物。使 : 有機層以無水Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮，獲得粗產物。使 ： 殘留物在矽膠上藉管柱層析純化，首先以DCM，然後以 DCM與MeOH之混合物溶離，而得7_ι。 〇 步驟2·將化合物'“16克，5:3比例，44.3毫莫耳)以濃硫 酸（95毫升）處理。將溶液於1〇5t：下加熱2小時。使反應混 合物冷卻，並倒入冰水中。沉澱析出產物，且藉過濾收 集，以％0與玛0洗滌。使固體乾燥，並在矽膠上藉急驟 式管柱層析進一步純化（溶離劑：己烷：Ac〇Et = 9:1 (v/v)至 AcOEt 100%，及至單獨 DCM)，獲得 7_2 (12 克）。 步称3.化合物7-4係根據一般程序c中所述之條件製成。 LC-MS (ESI) ： m/z 667.3 (M+H)+ » Q 步驟4.化合物7_5係根據一般程序B中所述之條件製成。 LC-MS (ESI) ： m/z 781.3 (M+H)+ 〇 實例I6· 7_7之製備 步驟1.於化合物7-4(1.6克’2.39毫莫耳）在無水1^(4〇毫 升）中之溶液内’添加硼氫化鋰（1·〇克，45.6毫莫耳）。使所 形成之溶液溫熱至60°C。在攪拌3小時後，使反應物冷卻 至室溫，並慢慢地轉移至另一個瓶子，於其中裝填_ (100毫升）中之氣基三甲基矽烷(3.0毫升，23.6毫莫耳）。將 混合物於室溫下再搜拌20分鐘，並藉由添加甲醇（1〇毫升） 147358 135- 201038560 使反應淬滅。藉真空移除所有溶劑後，獲得7-6。LC-MS (ESI) : m/z 667.3 (M+H)+。 步驟2. 7-6在一般程序B之條件下之處理係獲得化合物7-7。LC-MS (ESI) : m/z 767 (M+H)+。 147358 -136· 201038560 o o
co(xo)lv JCQ ώ
HN、I 〇•Λ 00^®
147358 -137- 201038560 實例17.8-3之製備 步驟1.參考圖式8 ’將三曱基鋁(2.4毫升，2M，在己烧中， 4.80毫莫耳），於〇它下，逐滴添加至2,6-二溴基-9H-二苯并 哌喃-9-酮7-2 (500毫克，1.412毫莫耳）在甲苯（8毫升）中之經 脫氣攪拌溶液内。使所形成之溶液溫熱至室溫，並留置授 拌16小時。將粗製反應混合物倒入冰冷1Μ Ηα水溶液（2〇〇 毫升）中，且將水層以DCM (2 X 150毫升）洗滌，以MgS04脫 水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑，而得2,6-二溴基-9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃8-1 (482毫克，93%產率），為白色固 體。1 H NMR (CDC13) 6 7.77-7.74 (1H，m)，7.55-7.51 (1H，m), 7.44-7.40 (1H，m)，7.33-7.29 (2H，m)，7.06-7.02 (1H，m), 1.58 (6H，s) ppm。 步驟2.產物8-2係使用一般程序C製成，並以白色固體獲 得（280 毫克，53% 產率）。4 NMR (DMSO) δ 7.78-7.76 (1H，m)， 7.60-7.53 (2H, m), 7.43-7.39 (1H, m), 7.29-7.27 (1H, m), 7.07-7.04 (1H, m), 1.31-1.28 (24H，m) ppm。LC-MS (ESI): m/z 463.2 (M+H)+。 步驟 3· (2R，2’S)-2,2’-(5,5’-(9,9-二曱基-9H-二苯并哌喃.2,6-二基） 雙（1H-咪唑-5,2-二基）)二（四氩吡咯）-1_羧酸第三-丁酯（8-3)化 合物8-3係使用一般程序D製成，而得產物，為褐色固體 (183 毫克，47% 產率）。LC-MS (ESI) : m/z 681.26 (M+H)+。 實例18.8-4之製備 化合物8-4係使用一般程序C製成，而得產物，為白色固 體(42 毫克 ’ 21% 產率）。LC-MS (ESI) : m/z 795.54 (M+H)+。 147358 -138- 201038560 ο ο
Φ1ΛΙΟ 147358 139- 201038560 實例19.9-4之製備 步驟1.在室溫下，於9-1 (1.3克，3.70毫莫耳）在無水DCM (40毫升）中之溶液内，添加Ε^Ζη (1.0M，在庚烧中，18.5毫 升）。然後’逐滴添加二碘曱烷（2.97毫升，37毫莫耳）。將 反應混合物加熱至高達回流。在攪拌過夜後，使反應物冷 卻至室溫，並以DCM稀釋’以鹽水、飽和NH4 C1及水洗 條’且以硫酸鈉脫水乾燥。於移除溶劑後，使粗製混合物 藉急驟式管柱層析純化（己烷：醋酸乙酯=30:1 (ν/ν)),獲得 化合物9-2 (0.50克）。 步驟2. —般程序D.於9-2 (350毫克，0.959毫莫耳）在二氧 陸園（20宅升）中之溶液内’添加雙（品Ρ内可基）二删（584毫 克，2.3毫莫耳）、[1，1，_雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]_二氣 把（II) · DCM (39毫克，0.048毫莫耳）及醋酸鉀（565毫克，5.75 毫莫耳）。使所形成之溶液以Ν2起泡15分鐘，然後於85°C 下加熱過夜。在真空中移除溶劑，並使殘留物於水與DCM 之間作分液處理。以DCM萃取水層。將合併之有機相以鹽 水、水洗滴：’及以Naz S〇4脫水乾燥。藉真空移除溶劑，獲 得粗製 9-3 (450 毫克）。LC-MS (ESI) : m/z 461 (M+H)+。 步驟3.於粗製9_3 (α959毫莫耳）在THF (1〇毫升）中之溶液 内，添加（S)_2_(5-峨基-1H-咪唑-2-基）四氫吡咯小羧酸第三_丁 酯（766毫克，2.11毫莫耳）、二氣[u，i (二苯基膦基）二環戊 二烯鐵]鈀（II) (40毫克，0.049毫莫耳）及2M碳酸鈉（4毫升）。 使所形成之溶液以％起泡15分鐘，然後於85°C下加熱過 仗。在真空中移除溶劑，並使殘留物於水與DCM之間作分 147358 •140- 201038560 液處理。以DCM萃取水層。使合併之有機相以無水Na2S04 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製混合物藉急驟式管柱層 析純化（DCM :曱醇=2〇:1 (v/v))，獲得化合物9_4 (110毫克）。 LC-MS(ESI) : m/z340(M+2H)2+。 實例20.9-5之製備 於9-4 (20毫克，0.0295毫莫耳）在DCM (1毫升）中之溶液 内，添加三氟醋酸（0.3毫升）。將反應物在室溫下攪拌3小 時。使反應物濃縮，獲得化合物de-Boc-9-4 (20毫克）。LCMS (ESI) : m/z 240 1/2 (M+2H)2+。於 de-Boc_9-4 (20 毫克）在 DMF (2 毫 升）中之溶液内，添加DIPEA (24微升，0.138毫莫耳）、N-Moc-L-Val-OH (12 毫克，0.068 毫莫耳）及 HATU (26 毫克，0.068 毫莫耳）。在一小時攪拌後，將反應物以甲醇稀釋，並使 其直接地接受製備型HPLC (Phenomenex，C18-Luna管柱， H20-MeCN，0.1% HC02H)，以提供 9-5 (12.0 毫克）。LC-MS (ESI) : m/z 397 (Μ + 2H)2+。4 NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.87 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.23-5.20 (m, 2H), 4.23 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.38-2.05 (m, 8H), 1.68-1.50 (m, 4H), 0.98-0.88 (m, 12H) ppm ° 147358 201038560
οιγ® 147358 -142- 201038560 實例21.10_6之製備 步驟1.參考圖式10 ’將甲基磁化鎂（14.12毫升，3M，在 Et2〇中，42.4毫莫耳），於0°C下，添加至2,6_二溴基_9凡二 苯并哌喃-9-酮（7-2) (10克，28.2毫莫耳）在thf (3〇毫升）中之 經授拌溶液内。使反應混合物溫熱至室溫，並授掉2小 時。使反應混合物冷卻至0°C，且以飽和NlijCl溶液（25〇毫 升）使反應泮滅’及授拌30分鐘。在真空中移除揮發性物 ❹ 質。使殘留物溶於CHC13(200毫升）中，並分離有機層，且 將水相以CHC13(2 X 200毫升）萃取，並使合併之有機物質以 MgS〇4脫水乾燥’過濾’及在真空中移除溶劑，成為粗產 物（9.46克）。使粗製反應物溶於Et0Ac (2〇〇毫升）中，並添加 AcOH (20毫升）’且將反應混合物在室溫下攪拌3小時，於 真空中移除揮發性物質’及使殘留物自異己烷沉澱，獲得 2,6-二溴基-9-亞曱基-9H-二苯并哌喃（9-1) (6·43克，64.7%產 率）。 Q 步称2.將棚烧-THF複合物（36.5毫升，iM THF，36.5毫莫 耳），於0C下，添加至2,6-二溴基-9-亞曱基-9H-二苯并哌喃 (9-1) (6.43克，18.27毫莫耳）在THF (75毫升）中之經攪拌溶液 .内。使混合物溫熱至室溫，並攪拌丨小時。使反應混合物 冷卻至0°C，且小心地添加過氧化氫（35重量％，在水中） (5.76毫升，65.8毫莫耳）與％011(25 6毫升，2厘水溶液，511 毫莫耳）之混合物。使混合物溫熱至室溫，歷經3〇分鐘。 然後，將反應混合物倒入水(2〇〇毫升）中，並以DCM (3 χ 15〇 毫升）萃取。將合併之有機物質以水（2 χ 2〇〇毫升）、鹽水 147358 -143- 201038560 (200毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中移 除揮發性物質’獲得黃色固體。使粗產物藉管柱層析純化 (Si〇2，0-100% EtOAc/異己烷），而得（2,6-二溴基4H-二笨并哌 喃斗基）曱醇（10-1) (2.5克，37.0%產率），為黃色固體。ιΗ NMR (CDC13) (5 7.42-7.39 (1H, m), 7.37-7.35 (1H, m), 7.28-7.27 (1H, m), 7.25-7.21 (1H, m), 7.16-7.12 (1H, m), 7.00-6.97 (1H, m), 4.00 (1H, t J = 5 9 Hz), 1.46 (2H，d，J = 5.9 Hz) ppm。 步驟3·將五氧化二磷（5.04克，35.5毫莫耳）分次添加至 (2,6-二漠基-9H-二苯并旅喃-9-基）曱醇（1〇-1) (i.oi克，2.73毫莫 耳）在甲苯（100毫升）中之經攪拌溶液内，並將此懸浮液於 回流下加熱20分鐘。使混合物冷卻至室溫，且藉由傾析移 除曱苯。將殘留固體藉由進一步傾析，以甲苯（2 X 1〇〇毫 升）洗務。使合併之有機物質在冰浴中冷卻，並慢慢添加 鹽水（400毫升）。分離液層，且將有機物質以水（3〇〇毫 升）、鹽水（300毫升）洗滌，以MgS04脫水乾燥，及蒸發至 乾酒’獲得黃色油性固體。使產物藉管柱層析純化（別〇2， 0-10% EtOAc/異己烷），而得2,7-二溴基二苯并[b，f]氧七圜烯 (10·2) (763 毫克 ’ 79% 產率），為透明油。ijj NMR (CDC13) <5 7.41-7.36 (1H, m), 7.33-7.31 (1H, m), 7.29-7.24 (2H, m), 7.04-6.99 (2H, m), 6.68-6.57 (2H，m) ppm。 步驟4.使2,7-二溴基二苯并[b，f]氧七圜烯（i〇_2) (663毫克， 1·88毫莫耳）在EtOAc (40毫升）中溶液於n2下脫氣。添加pt/c 10重量％ (200毫克）’並將反應物抽氣，且放置在％氣體 下。於2小時後’使反應混合物脫氣，且經過Celite®545 (溶 147358 •144- 201038560 離劑Et〇Ac)過滤’及在真空中移除溶劑，獲得黃色油。使 化合物溶於石油醚中，並通過短Si〇2墊片，以異己烷4〇〇毫 升溶離。在真空中移除溶劑’而得2,7_二溴基飛丨丨二氫二 - 笨并[b，幻氧七園烯（10_3) (542毫克，81%產率），為無色油。 H NMR (CDC13) δ 7.33-7.32 (1Η, m), 7.29-7.24 (2H, m) 7.18-7.14 (1H, m)，7.04-6.96 (2H，m)，3.08 (4H，s) ppm。 步驟5.化合物10-4係使用一般程序c製成’而得產物， 0 為白色固體（36〇 毫克，53% 產率）。LC-MS (ESI) : m/z 449.51 (M+H)+ 〇 步驟 6. (23,2及)-2,2|-(5,5，-(10，11-二氫二苯并[1^氧七圜烯-2,7-二 基）雙（1H-咪唑-5,2-二基）)二（四氫吡咯）-1_叛酸第三-丁酯（10.5) 之製備.化合物10-5係使用一般程序；D製成，而得產物， 為褐色油（59 毫克，11%)。LC-MS (ESI) : m/z667.34 (M+H)+。 步驟7.產物10_6係使用一般程序C製成，而得產物，為 白色固體（6 毫克，11% 產率）。LC-MS (ESI) : m/z 781.69 (M+H)+。 147358 -145- 201038560
圖式11 實例22.11-8之製備 步驟1.參考圖式11，於4-溴基-2-氣苯曱酸（18.4克，83.9毫 莫耳）與4-溴酚（24克，109毫莫耳）在硝基苯中之溶液内， 添加碳酸鉋（82克，251.7毫莫耳）。將所形成之溶液以冷凝 器，於170°C下加熱1天。使反應混合物冷卻至70°C，並在 此溫度下過濾。將殘留物以曱苯洗滌。藉真空蒸餾移除有 機層，直到濃稠暗色殘留物留下為止。將暗色殘留物添加 至HC1水溶液（1N，400毫升）與DCM (200毫升）中。將所形成 之溶液攪拌，直到暗色油分散至DCM溶液中為止。過濾混 合物。使有機層脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮，獲得粗產 147358 -146- 201038560 物。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，首先以DCM，然 後以呈10:1 (v/v)比例之DCM與MeOH之混合物溶離，而得11-1，伴隨著其相應之脫-碘基化合物11-Γ (16克，5:3比例）。 LC_MS (ESI) : m/z 419 (M+H)+ 關於 11-1，m/z 293 (M+H)+ 關於 11-Γ。將混合物使用於下一步驟。 步驟2·將11-1與11-1’之混合物（16克，5:3比例，44.3毫莫 耳）以濃硫酸（95毫升）處理。將溶液於1〇5。(：下加熱2小時。 使反應混合物冷卻下降，並倒入冰水中。沉澱析出產物， 且藉過濾收集，以Et20與Η20洗滌。使固體乾燥，並在矽 膠上藉急驟式管柱層析進一步純化（溶離劑：己烧：AcOEt =9:1 (v/v)至 AcOEt 100%，然後至 DCM)，獲得 11-2 (7 克）與 11-2, (5 克）。LC-MS (ESI) : m/z 401 (M+H)+ 關於 11-2，m/z 275 (M+H)+ 關於11-2’。 步驟3.於碘化物11_2 (6.5克，16.2毫莫耳）與三_正_丁基（1· 乙乳基乙稀基）錫烧（6.02毫升，17.8毫莫耳）在二氧陸圜（7〇 毫升）中之溶液内’添加Pd(PPh3)2C12(0.57克，〇81毫莫 耳）。使所形成之溶液以起泡15分鐘，並在8〇〇c下加熱 17小時。將反應混合物以氐〇 (24毫升）處理，且冷卻至〇 。於此溶液中，分次添加nbS (3.17克，178毫莫耳），歷 經15分鐘。在約30分鐘攪拌後，於真空中移除揮發性物 質，並使殘留物在DCM與水之間作分液處理。以dcm逆萃 取水層。使合併之有機相以無水NhSO4脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使粗製混合物藉急驟式管柱層析純化（己烷： AcOEt = 5:1 (v/v)至 1:1 (v/v) ’ 且 DCM : Me〇H = ι〇:ι ，獲得 147358 •147· 201038560 11-3 之混合物（4.6 克純）。iH NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.90 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 4.58 (s, 0.5H), 4.44 (s,1.5H) ppm。 步驟4.將11-3 (3.3克，8·33毫莫耳）在CH3CN (15毫升）中之 溶液，逐滴添加至N-Cbz-L-脯胺酸(2.26克，9.16毫莫耳）與三 乙胺（1·74毫升’ 12.5毫莫耳）在CH3CN (30毫升）中之溶液 内，歷經5分鐘。將所形成之混合物攪拌90分鐘。在真空 中移除揮發性物質’並使殘留物於水與DCM之間作分液處 理。以DCM萃取水層。使合併之有機相以Na2 S04脫水乾 燥’過濾’及濃縮。使粗製混合物藉急驟式管柱層析純化 (DCM 至 DCM : MeOH = 10:1 (v/v))，獲得酮酯中間物（3.4 克）。 LC-MS (ESI) ： m/z 564 (M+H)+ 〇 將得自上文之酮酯（3.4克，6.03毫莫耳）、醋酸敍（6.97 克，90.5毫莫耳）及三乙胺（12.6毫升，90.5毫莫耳）在二甲苯 (70毫升）中之溶液置於密封管中，並在14〇°C下加熱，且授 拌2小時。於真空中移除溶劑，並使殘留物在水與Ac〇Et之 間作分液處理。以AcOEt萃取水層。使合併之有機相脫水 乾燥（Na〗SO4)，過滤，及濃縮。使粗製混合物藉急驟式管 柱層析純化（DCM : MeOH = 10:1 (v/v))，獲得化合物ii_4 (2.0 克）。LC-MS (ESI) : m/z 544 (M+H)+。 步驟5.於11-4 (1.9克，3.5毫莫耳）在二氧陸圜（35毫升）中 之溶液内，添加雙（品吶可基）二硼（2.22克，8.75毫莫耳）、 肆（三苯膦）鈀（202毫克，0.175毫莫耳）及醋酸鉀（1〇3克， 10.5毫莫耳）。藉由以N2起泡15分鐘使所形成之溶液脫氣， 147358 -148- 201038560 然後於95 C下加熱5小時。使反應混合物經過秒藻土墊過 濾。在真空中移除有機溶劑。使殘留物藉急驟式管柱層析 純化（DCM : MeOH = 10:1 (v/v)) ’ 獲得化合物 u_5 (15 克）。LC_ MS (ESI) : m/z 510 (M+H)+。 步驟6.於11-5 (1.5克，2·5毫莫耳）在THF (30毫升）中之溶 液内’添加（S)-2-(5-破基-1H-11 米嗤-2-基）四氫p比嘻_ι_叛酸第三_ 丁酯（1.0克，2.78毫莫耳）、二氣(二苯基膦基）二環戊 二烯鐵]鈀（II) (102毫克’ 0.125毫莫耳）及碳酸鈉（2M，12毫 升）。使所形成之溶液以N2起泡15分鐘，然後回流過夜。 在真空中移除溶劑，並使殘留物於水與DCM之間作分液處 理。以DCM萃取水層。使合併之有機相以無水Na2S〇4脫水 乾燥，過濾’及濃縮。使粗製混合物藉急驟式管柱層析純
化（DCM : MeOH = 9:1 (v/v)) ’ 獲得化合物 ιι_6 (1.3 克）。LC-MS (ESI) ： m/z 351 (M+2H)2+ ° 步驟7.藉由在一般程序B之條件下處理化合物11-6之試 樣，合成化合物 11-8。LC-MS (ESI) : m/z 758·3 (M+H)+。 實例23· 11-10之製備 步驟1·將化合物11-8於Pd/C存在下以η2處理，以移除Cbz 保護基，而得 11-9。LC-MS (ESI) : m/z 624·3 (M+H)+。 步驟2.按照一般程序B中之條件，使ιΐ_9轉化成化合物 11-10。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.28 (bs，2H), 8.20 (s，1H)，8.05 (d， 1H), 7.82 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 5H), 7.20 (m, 2H), 6.36 (bs, 1H), 5.60 (d, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.32 (m, 2H), 4.40 (t, 1H), 4.03-3.85 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.42-2.08 (m, 7H), 1.92 (m, 1H), 147358 -149- 201038560
實例24.11-12之製備 按照關於圖式11中之步驟所述之程序，且在步驟1中以 4-漠基-2,5-二氯-5-瑣基苯曱酸取代4->臭基-2氣基-5-硝基苯甲 酸，獲得化合物 11-11 與 11-12。LC-MS (ESI) : m/z 735.3 (M+H)+ 關於 11-11，與 LC-MS (ESI) : m/z 850.3 (M+H)+ 關於 11-12。 147358 -150- 201038560
Q Q
ns 147358 -151 - 201038560 實例25.12-5之製備 步驟1.參考圖式12，在0°C下，於12-1 (200毫克，1.31毫 莫耳）在CS2(20毫升）中之溶液内，添加A1C13(876毫克，6.57 毫莫耳）與氣化2-氯乙醯（964毫克，8.54毫莫耳）。於0°C下 攪拌1小時後，將反應混合物添加至H20 (50毫升）中。將 混合物以EtOAc萃取數次（3 X 50毫升），並合併萃液，且以 無水Na2 S04脫水乾燥。移除溶劑，並使殘留物藉碎耀管柱 層析純化（石油醚/EtOAc = 10:1 (Wv))，獲得12-2 (140毫克， 35% 產率）。LC-MS (ESI) : m/z 305 (M+H)+。 步驟2.在室溫下，於12-2 (140毫克，0.459毫莫耳）在DCM (10毫升）中之溶液内，添加（S)-N-Boc-Pro-OH (197克，0.917毫 莫耳）與Et3N (0.26毫升，1.84毫莫耳）。於室溫下攪拌過夜 後，使反應混合物濃縮，並使殘留物在真空中乾燥，獲得 粗製12-3 (100毫克），將其使用於下一步驟，無需進一步純 化。LC-MS (ESI) : m/z 663 (M+H)+。 步驟3·於粗製12-3 (100毫克，0.124毫莫耳）在曱苯（20毫 升）中之溶液内，添加NH4OAc (95.0毫克，1.24毫莫耳）。在 回流過夜後，使反應混合物濃縮，並使殘留物藉石夕膠管柱 層析純化（石油醚/EtOAc = 3:1 (v/v))，獲得12-4 (34毫克，45% 產率），為黃色固體。LC-MS (ESI) : m/z 623 (M+H)+。 步驟4.於化合物12-4 (33毫克，0.050毫莫耳）在二氧陸圜 (1毫升）中之經攪拌溶液内，添加二氧陸圜中之4N HC1 (2毫 升）。在室溫下攪拌2小時後，使反應混合物濃縮，並使殘 留物於真空中乾燥，獲得HC1鹽，將其使用於下一步驟， 147358 -152- 201038560 無需進一步純化。
於HC1鹽在DMF中之混合物（2毫升）内，添加DIPEA (0.1毫 升，0.5毫莫耳），接著為N-Moc-L-Val-OH (22毫克，0.13毫莫 耳）與HATU (50毫克，0.13毫莫耳）。在室溫下攪拌30分鐘 後，將反應混合物倒入水中。過濾固體，並藉製備型HPLC純 化，獲得12-5 (10毫克，27%)，為灰白色固體。1H NMR (500 MHz, CD3OD) <5 7.92 (s, 2H), 7.25 (d, J = 7.0, 2H), 7.16 (s, 2H), 6.91 (d, J =6.5, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.22 (d, J = 6.5, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.65 ❹ (s, 6H), 2.55 (s, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.07 (d, J = 6.0, 2H), 1.00-0.88 (m, 12H) ppm ; LC-MS (ESI) : m/z 737 (M+H)+。 147358 153- 201038560 ώ
SI. .N N
JCQ
Hoov 009 δ io<3rr〇oH α 江。 iqvUJldvo寸 ΗΝ(3
ON τ--ετ— Η 、N. 'ώ >l〇nGQ丨：一 ώ
z HN + ε_ 〇N、 、」ω
congcs OUJ0<0父 ^ Jooddspdp
«CO8NCN
147358 -154 > 201038560 實例26.13-5之製備 步驟1.參考圖式13，將4-溴基苯胺（10克，581毫莫耳）在 DMF (30毫升）中之溶液，於-60°C下，逐滴添加至第三_丁醇 鉀（19.57克，174毫莫耳）在DMF (60毫升）中之溶液内，接著 " 立即為丨-溴基4-硝基苯（11.74克，58.1毫莫耳）在DMF (45毫 • 升）中之溶液。將混合物攪拌5分鐘，然後以一份添加 AcOH (45毫升）與DMF (45毫升）之已冷卻混合物。使混合物 溫熱至室溫’並倒入水（500毫升）中，且以EtOAc (3 X 300毫 升）卒取’將有機物質合併，並以水（3 X 500毫升）、鹽水 (500毫升）洗滌’且使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及 在真空中濃縮’獲得粗製褐色固體。使產物藉碎膠層析純 化（Si02，0-10% EtOAc/異己烷），而得13-1，為褐色固體（1〇 克，48.3%產率）。 步驟2.將AcOH (300毫升）中之5-溴-N-(4-溴苯基）·2_亞硝基 苯胺（13-1) (1〇克，28.1毫莫耳）於回流下加熱15小時。然 Q 後’添加水（400毫升）’並在以水（2 X 200毫升）洗滌後，藉 過遽收集所形成之褐色沉澱物。.使產物藉石夕膠層析純化 (81〇2’己烧/〇〇]^=1/1(>化)），獲得褐色固體2,7-二溴基啡畊 . 13-2 (1.5]克，160/〇 產率）。iH NMR (CDC13) 5 8·43 (2Η，dd, J 2.2, • 0.4Hz)，8.10(2H，dd，J9.2,0.4Hz)，7.91(2H，dd，J9.2,2.2Hz)ppm°LC_ MS ^SI) : m/z 338.6 (M+H)+。 步称3·在N2下，於2,7-二溴基啡畊（13-2)(1.52克，4.50毫莫 耳）在無水二氧陸圜（75毫升）中之溶液内，添加三丁基（1_ 乙氧基乙烯基）錫烷（3.34毫升，9.89毫莫耳）與Pd(dppf)Cl2 147358 -155- 201038560 (0.316克，0.450毫莫耳）。將所形成之混合物於密封管中， 在100 C下加熱4小時。使粗製反應混合物經過celiteTM545 過濾，並於真空中移除揮發性物質。將粗製褐色固體以異 己烷研製，且過濾，獲得2,7_雙（1_乙氧基乙烯基）啡畊，為 褐色固體（1.27 克，880/〇 產率）。1 η NMR (CDC13) 5 8.55-8.53 (2H， m), 8.19-8.15 (2H, m), 8.11-8.07 (2H, m), 4.98 (2H, d, J = 3 Hz), 4.49 (2H, d,
J = 3 Hz)，4.G3 (4H, q，J = 7 Hz)，1.5G (6H，t，I = 7 Hz) ppm。LC-MS (ESI) ： m/z 322.1 (M+H)+ 〇 將N-溴基琥珀醯亞胺（1·411克，7 93毫莫耳）添加至2,7雙 (1-乙氧基乙烯基）啡畊（1.27克，3.96毫莫耳）在THF (95毫升） 與水（20毫升）中之經擾拌溶液内，並於室溫下留置擾拌} 小時。將反應混合物過濾，且將所收集之黃色固體以水洗 滌’及在真空下乾燥，獲得1，1，_(啡畊_2,7_二基）雙（2_溴基乙
酮）（13-3) (991毫克，59.2%產率），為黃色固體。iH NMR (CDC13) 5 8.93-8.91 (2H, m), 8.47-8.46 (2H, m), 8.41-8.37 (2H, m), 4.66 (4H，s) ppm。LC-MS (ESI): m/z 423.8 (M+H)+。 步驟4.雙咪唑化合物13-4， (1H-咪唑-5,2-二基）)二（四氫吡咯）-1-羧酸第三-丁酯係在一般 程序 A 之條件下製成 ^ LC-MS (ESI) : m/z 651.1 (M+H)+。 步驟 5·化合物 13-5,（2S，2’S)-l，l，-((2S，2iS)-2,2，-(5,5，-(，_-2,7-: 基）雙（1H-咪唑-5,2-二基))雙（四氫吡咯-2,1-二基）)雙（3-甲基+酮 基丁炫 -2,1-二基）二胺基甲酸二甲醋.此產物係使用一般程 序B製成，而得橘色固體（57毫克，88%產率）。LC-MS (ESI): m/z 765.2 (M+H)+ ; 763.1 (M-Η)·。 147358 -156- 201038560
ωώ slooddspd υ<0^ ο ώ工〇。< Q)d
TTtT·φιλι<ν〇ο ) b
HoogN-Ν. 93
ώ"〇ϋ^〇
〇(ΝΗ/31Λ1α sooddBpd roooi
Q ^0笔8
HO ώ
S-? ωΙΛΙΟ dlAla<3dlcrnlvH χ0-ω>-_ι-8ΙΛ1-Ν.(2 -Β-Η®^·^ 婵 ΙΟΗΝ 寸·(一. 147358 -157· 201038560 實例27.14-5之製備 步驟1.參考圖式14，將碳酸鉋（6.20克，19.0毫莫耳）添加 至5-溴基-2-羥基苯甲酸曱酯（4.0克’ 17.3毫莫耳）在DMF (2〇 毫升）中之溶液内，並將混合物攪拌30分鐘。然後，添加 4-溴基-2-氟基-1-硝基苯（3.81克’ 17.3毫莫耳），且將混合物 於60°C下加熱3小時。在冷卻後，於完成反應時，將混合 物倒入水（500毫升）中，並以醚（2 X 250毫升）萃取。將合併 之有機層以鹽水洗滌，以無水Na2S04脫水乾燥，過濾，及 濃縮，獲得粗製14-1，為褐色油（5.85克，78%產率）。 步驟2.使得自上文之粗產物溶於AcOH (12毫升）中，並在 115°C下，以鐵粉（32〇網目，4.55克，81毫莫耳）處理40分 鐘。使反應混合物冷卻至室溫，倒入水（300毫升）中，且 以EtOAc (2 X 200毫升）萃取。將合併之有機萃液以水（300毫 升）、NaHC03水溶液（300毫升）及鹽水（200毫升）相繼地洗 滌，並在真空中濃縮。使殘留物溶於最少量之Et2 Ο中，且 以己烷之添加而沉澱。藉過濾收集沉澱物，以72%產率獲 得 14-2 ’ 為白色固體。LC-MS (ESI) : m/z 368.2 (M-Η)-。 步驟3.化合物14-3係藉由在一般程序C下處理14-2，以 69%製成。 步驟4.化合物14-4係藉由在一般程序D下處理14-3，以 64% 產率獲得。lC-MS (ESI) : m/z 682.8 (M+H)+。 步驟5.化合物14-5係藉由在一般程序B下處理14-4，以 45% 產率獲得。LC_MS (ESI) : m/z 796 (M+H)+。 147358 -158 - 201038560 ① 1ΛΙΟ
Jm、
o ώ y -HoeN -Hoe {Z： c/otf-ΙΛΙΟα VVJ1P」g CNI-sl.
OS V 、a-co o '〇' °νο>ΓΒ 迴^Μ4〆 -"°oddp)pd ^lAlcrvmdlcrnlvH Ή〇-ΒΛ-Ίύ01ΛΙ-Ν" ΙΛΙΟα/ν^ι
sl^H f
sl· 、m 」a 00 0寸 iCN c-dHlxfoNp
147358 •159 201038560 實例28.15-6之製備 步驟1.參考圖式15，將4-溴基苯胺與聚曱酸在_15〇c下添 加至TFA (23毫升）中。於室溫下攪拌24小時後，將反應混 合物慢慢添加至冰與30% NHS水溶液之經搜拌混合物（4〇毫 升）中。將整體混合物（固體與溶液）以DCM (3 X 10毫升）萃 取，使萃液以MgS〇4脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮， ， 獲得15-1 (2.35克，57%，黃色固體）。 步驟2.使化合物15-1懸浮於TFAA (4毫升）與DCM (8毫升） 之混合物中’並在密封容器中，於室溫下授拌過夜。LC_❹ MS顯示三氟乙醯基化產物之存在與起始15α之不存在。然 後’以Η2 Ο使反應泮滅’且以NaHC03水溶液驗化。將混合 物以DCM(3xl00毫升）萃取。使合併之有機層以MgS〇4脫水 乾燥，過慮，及在真空中濃縮。使殘留物與氫氧化納（8〇〇 Φ克）一起溶於EtOH (40毫升）中，並在室溫下攪拌2小時。 使反應物在減壓下》辰細’且使殘留物溶於水與Dcm之混合 物中。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過減，及在直* 縮，以57%產率獲得產物15-2。 步驟3·將NaH (60%礦油分散液，〇 1〇3克，4 29毫莫耳）， 於〇 C下，添加至15-2 (0.75克，2.04毫莫耳）在xjjF (1〇毫升） 中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌45分鐘。在 下，添加Mel (0.638克’ 4.50毫莫耳），並將反應混合物於室 · 溫下攪拌過夜。使反應物冷卻下降至室溫，且以水使反應 淬滅。將水層以DCM(3x50毫升）與&2〇(2又5〇毫升）個別萃 取。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空 147358 -160- 201038560 中濃縮。使粗產物藉石夕膠層析純化，以呈9:1 (v/v)比例之己 烷與DCM之混合溶劑溶離，獲得15-3 (0.634克，78%產率）。 LC-MS (ESI) : m/z 397.1 (M+H)+。 步驟4.化合物15-4係藉由在一般程序C下處理15-3，以 / 66%製成。 : 步驟5.化合物15-5係藉由在一般程序D下處理15-4，以 54% 產率獲得。LC-MS (ESI) : m/z 709.6 (M+H)+。 步驟6.化合物15-6係藉由在一般程序B下處理15-5，以 32% 產率獲得。LC-MS (ESI) : m/z 823.5 (M+H)+。 〇 147358 -161 - 201038560 lo—^ H〇.
elAIO 乂Ο 3T 9l·
τ-έ IHi ώ osi 2looddp)pdovo>l scldFa ΙΛΙοα/vdl (i.^Ίζγ^ζχ ti-ΙΛΙαvUJdla -ilsa xo'e>-_l-8i (CN1
91YH
n£ll + HO,
」a
HroN •dcocrs
POCQ 147358 -162- 201038560 實例29· 16·6之製備 步驟1.參考圖式16，在室溫下，於酸4_溴基_4氟苯甲酸 (6克）與4-溴基苯胺（7克）在DMS〇 (75毫升）中之溶液内，添 加第二-丁醇鉀（1.3克）。在攪拌三天後，將反應物以水(300 毫升）稀釋’並以乙醚（3χ1〇〇毫升）萃取。水層係藉由2M HC1酸化至pH 1，藉由醋酸乙g旨（具有1〇% Me〇H)萃取。使 合併之有機層以NazSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，以提供 0 粗產物’使其於MeOH中再結晶，以提供16-1 (1.2克，紅色 固體 ’ 12% 產率）。LC-MS (ESI) : m/z 372 (M+H)+。 步称2.使化合物16-1 (1.2克）溶於濃h2S04 (6毫升）中，並 使溶液溫熱至11(TC。在攪拌一小時後，使反應物冷卻至 室温’且慢慢地轉移至冰水（1〇〇毫升）。將得自冰水溶液 之黃色沉澱物過濾’獲得16-2 (900毫克），使用之而無需進 一步純化。LC-MS (ESI) : m/z 352 (M+H)+。 步驟3.在室溫下，於16-2 (9〇〇毫克）在無水DMF (20毫升） Q 中之溶液内，添加氫化鈉（60%分散液，355毫克）。將反應 物攪拌1小時，並添加硫酸二甲酯（482毫克）。於攪拌過夜 後’以冰水使反應淬滅。將得自冰水溶液之黃色沉澱物過 濾’獲得16-3 (900毫克），無需進一步純化。LC-MS (ESI): m/z366(M+H)+ 〇 步驟4·於16·3 (100毫克，0.272毫莫耳）在24毫升二氧陸圜 中之溶液内，在Ν2大氣下，添加雙（品吶可基）二硼（166毫 克，0.653毫莫耳）、二氣[1，1’_雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵] 鈀（II) (11毫克，0.014毫莫耳）及醋酸鉀（160毫克，1.63毫莫 147358 -163· 201038560 耳）。將反應混合物於8(rc下攪拌過夜，然後冷卻至室 溫，並以二氣甲烷（150毫升）稀釋，然後將水相以二氣甲 烷萃取。將有機相以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真 空中濃縮，獲得粗製16_4 (14〇毫克）。LC_MS (ESI) : 462 (M+H)+。 步驟5.於16-4 (140毫克，0.272毫莫耳）在3.2毫升之THF與 2M咖(：〇3(3/1 (v/v)中之溶液内，在n2大氣下，添加⑻_2_(5_ 块基-1H-味嗅-2-基）四氫吡咯_ι_羧酸第三-丁酯（3⑻毫克， 〇.598毫莫耳）、二氣[U，_雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]鈀（II) (11毫克’ 0.014毫莫耳）及碳酸氫鈉（2.7克，32毫莫耳）。將 反應混合物在80°C下攪拌過夜，並以二氣甲烷（12〇毫升）稀 釋。將有機相以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中 /辰縮。使殘留物藉石夕膠管柱層析進一步純化（己烧/丙酮= 1:1 (v/v)) ’ 獲得 16-5 (110 毫克，43%)，為黃色固體。LC-MS (ESI) : m/z 680 (M+H)+。 步驟6·於16-5 (55毫克）在二氣甲烷（10毫升）中之經攪拌 溶液内，添加三氟醋酸（1毫升）^ 3小時後，使反應物濃縮 至乾酒’以提供de-Boc- 16-5。使de-Boc- 16-5溶於DMF (2毫 升）中，並接者添加DIPEA (100微升）、N-Moc-L-Val-OH (18毫 克）及DMTMM (20毫克）。在一小時攪拌後’將反應物以水 稀釋。以二氣曱燒萃取反應物。將合併之萃液以鹽水與水 洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉製
備型 HPLC 純化（Phenomenex，C18-Luna 管柱，H20-MeCN， 〇·1% HC〇2H) ’ 以提供 16-6 (6.0 毫克，6.5% 產率）。iH NMR 147358 •164· 201038560 (300 MHz, CD3OD) δ 8.77-8.69 (m, 1H), 8.56-8.45 (m, 1H), 8.31-8.18 (m, 3H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 5.33-5.26 (m, 2H), 4.27-4.24 (m, 2H), 4.17-4.04 (m, 3H), 3.99-3.80 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 6H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.38-2.05 (m, 8H), 1.03-0.86 (m, 12H) ppm ； LC-MS (ESI) ： m/z 794 (M+H)+ 〇 生物學活性 本發明化合物之生物學活性係使用HCV複製子檢測法測 定。持久地表現Huh7細胞中之雙順反子基因型lb複製子之 HCV lb—Huh-Luc/Neo-ET 細胞系係得自 ReBLik〇n GmbH。此細胞 系係用以測試化合物抑制’使用蟲螢光素酶酵素活性示值 讀數作為複製子含量之化合物抑制之度量。 於第1天（覆蓋細胞後之當天），以一式三份添加各化合 物至細胞。板係在測定蟲螢光素酶含量之前經培養72小 時。酵素活性係使用由promega公司所製造之Bright_G1〇套組 (目錄編號E2620)度量。下列方程式係用以產生關於各化合 Q 物之百分比對照值。 /〇對照組=(化合物蟲螢光素酶含量/對照蟲螢光素酶含 量）*100 0值係使用GraphPad Prism與下列方程式測定： γ =底部漸近線+ (頂部漸近線_底部漸近線)/(1+1〇A((L〇gEc^ _ X)*馳斜率）） 化合物之ECw值係在複製子檢測中測定數次，以產生平 均EC5 〇值。 所揭示發明之實例化合物係示於表1中。此表顯示許多 147358 -165- 201038560 實例化合物針對HCV lb之抑制活性。生物學活性係被指示 為*、**、***或****，其係相應於ECy範圍個別為>1000 nM、999 nM 至 10 ηΜ、9.9 nM 至 1 nM 或 <1 nM。此表進一步 提供關於合成實例化合物之質量光譜法結果。 醫藥組合物 本發明之第十二方面係提供一種包含本發明化合物之醫 藥組合物。在第一項具體實施例中，該醫藥組合物係進一 步包含一或多種藥學上可接受之賦形劑或媒劑，及選用之 其他治療及/或預防成份。此種賦形劑係為熟諳此藝者所 已知。本發明化合物係包括而不限於鹼性化合物，譬如自 由態鹼，及此等化合物之藥學上可接受鹽。藥學上可接受 賦形劑與鹽之充分討論可於Remingt〇n氏醫藥科學，第Μ版 (Easton，Pennsylvania : Mack 出版公司，199〇)中取得。 依所意欲之投藥模式而定，醫藥組合物可呈固體、半固 體或液體劑型之形 <，例如片劑、栓劑、丸劑、膠囊、粉 末液體懸浮液、乳膏、軟膏、洗劑或其類似物，較佳 係呈適合單次投予精確劑量之單位劑型。組合物係包含有 效量之經選擇藥物，且併用藥學上可接受之載劑，及另外 可包含其他藥劑、佐劑、稀釋劑、緩衝劑等。 本發月包括一種醫藥組合物，其包含本發明化合物，包 異構物、異構物之外消旋或非外消旋混合物，或苴藥學 =受之鹽或溶劑合物，伴隨著一或多種藥學上；接 之载劑，及選用之1 α Α 其他'/σ療及/或預防成份。 關於固體組合物，羽 %用無毒性固體載劑包括例如醫藥級 147358 -166· 201038560 之甘露醇、乳糖'澱粉、硬脂酸鎮、糖精納、滑石、纖維 素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。 、’ 關於口服投藥，組合物係一般性地採用片劑、膠囊、 冑膠膠囊、非水性溶液、懸浮液或糖漿之形式。片劑與膠 囊係為較佳口服投藥形式.供口腔使用之片劑與膠囊—般 係包含一或多種常用載劑，譬如乳糖與玉米澱粉。典型上 亦添加潤滑劑’譬如硬脂酸鎮。當使用液體懸浮液時，可 ❹ 冑活性劑與乳化及懸浮劑合併。若需要亦可添加橋味、著 色及/或增甜劑。供摻入此處口服配方之其他選用成份: 括但不限於防腐劑、懸浮劑、增稠劑等。 〜 本發明之第十三方面係提供本發明化合物於藥劑製、A 之用途。 坆上 在第十三方面之第一項具體實施例中，藥劑係用於户 c型肝炎。 σ潔· 本發明之第十四方面係提供一種治療c型肝炎之方法， © L括對有需要之病患投予治療上有效量之本發明化合物， 視情況在醫藥組合物中。藥學上或治療上有效量之組合物 夺被傳輸至病患。精續有效量係隨著病患而改變，且係依 物種、年齡、病患大小與健康情況、被治療症狀之性質與 程度⑺療醫師之建議及經選擇用於投藥之治療劑或治療 劑組=而定。因此，對特定狀況之有效量可藉由例行實驗 v d得$患可按所需要之許多劑量投^，以降低及/或 減輕討論中病症之跡象、徵候或原因，或產生任何其他所 生物系 ''光改變。—般熟諸治療此種疾病之技藝者，無 147358 -167- 201038560 需過度實驗與依賴個人知識及本申請案之揭示内容，即能 夠確定對特定疾病之治療上有效量之本發明化合物。 組合療法 本發明化合物及其異構形式，以及其藥學上可接受之 鹽，單獨或當合併使用其他以涉及HCV生命期之病毒或細 胞構件或功能為標的之化合物時，可使用於治療與預防 HCV感染。可使用於本發明之化合物種類可包括而不限於 所有種類之HCV抗病毒劑。對組合療法而言，當併用本發 明化合物時，可使用藥劑之機制種類包括例如HCV聚合酶 之核甞與非核苷抑制劑，蛋白酶抑制劑，解螺旋酶抑制 劑，NS4B抑制劑，及於功能性上抑制内部核蛋白體進入 位置（IRES)之藥用劑，以及抑制HCV細胞連附或病毒進 入、HCV RNA轉譯、HCV RNA轉錄、複製或HCV成熟、組 裝或病毒釋出之其他藥劑。在此等種類中且可使用於本發 明中之特定化合物，包括但不限於巨環狀、雜環狀及線性 HCV蛋白酶抑制劑，譬如特拉普瑞維（telaprevir)(VX-950)、玻 西瑞維（boceprevir)(SCH-5〇3〇34)、那拉瑞維（11〇1*130比乂^:)(8〇[1-900518) ' ITMN-191 (R-7227) ' TMC-435350 (a.k.a. TMC-435) ' MK-7009、BI-201335、BI-2061 (西魯瑞維（ciluprevir))、BMS-650032 、ACH-1625、ACH-1095 (HCV NS4A 蛋白酶輔因子抑制劑）、 VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX2054、IDX-136、IDX-316、 ABT-450EP-013420 (與同源物）及VBY-376 ;可使用於本發明之 核甞HCV聚合酶（複製酶）抑制劑包括但不限於117128、？81-7851、IDX-184、IDX-102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、 147358 •168- 201038560 PSI-938及PSI-879，以及各種其他核甞與核甞酸類似物及 HCV抑制劑，包括（但不限於）經衍生為2'-C-甲基改質之核 苷（酸）類、4’-氮改質之核苷（酸）類及7’-脫氮改質之核苷（酸） 類。可使用於本發明中之非核苷HCV聚合酶（複製酶）抑制 劑包括但不限於 HCV-796、HCV-371、VCH-759、VCH-916、 VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109、GL- 59728 及 GL-60667。 此外，本發明之NS5A抑制劑可併用環茶驗（cyclophyllin)與 免疫茶驗（immunophyllin)拮抗劑（例如而不限於DEBIO化合 物、NM-811以及環孢質及其衍生物）、激酶抑制劑、熱震 蛋白質（例如HSP90與HSP70)之抑制劑，其他免疫調制劑， 其可包括而不限於干擾素（-α、-/5、-ω、-T、-又或合成）， 譬如 IntronATM、Roferon-ATM、Canferon-A300TM、AdvaferonTM ' Infergen™ ' Humoferon™ ' Sumiferon MP™ ' Alfaferone™ ' IFN-^M'FeronTM等；聚乙二醇衍化（經PEG化）之干擾素化 合物’譬如PEG干擾素-〇：-2a (PegasysT M)、PEG干擾素-a-2b (PEGIntronT M)、經PEG化之IFN- α-conl等；干擾素化合物之 長期作用配方與衍化作用，譬如白蛋白稠合之干擾素、 AlbuferonTM、LocteronTM等；干擾素與各種類型之經控制傳 輸系統（例如ITCA-638，藉由DUROSTM皮下傳輸系統所傳輪 之干擾素）；刺激干擾素在細胞中合成之化合物，譬如 瑞西奎莫得（resiquimod)等；間白血球活素；會增強類型1辅 助T細胞回應之發展之化合物，譬如SCV-07等；TOLL似受 147358 •169· 201038560 體催動劑，譬如 CpG-10101 (actilon)、異托拉賓（isotorabine)、 ANA773等；胸腺素α-l ; ANA-245與ANA-246 ;組織胺二鹽酸 鹽；普巴吉馬寧（propagermanium);四氣癸氧化物；安普利根 (ampligen) ; IMP-321 ; KRN-7000 ;抗體，譬如西發西爾（civacir) 、XTL-6865等，及預防與治療疫苗，譬如InnoVac C、HCV E1E2/MF59等。此外，任何上述涉及投予NS5A抑制劑、類 型I干擾素受體催動劑（例如IFN- 〇:)及類型II干擾素受體催 動劑（例如IFN-τ)之方法，可藉由投予有效量之TNF-o:拮抗 劑而被增強。適用於此種組合療法之舉例非限制性TNF- α 拮抗劑包括 enbreltm、REMICADEtm 及 HUMIRAtm 〇 此外，本發明之NS5A抑制劑可併用被認為有效治療 HCV感染之殺原蟲劑及其他抗病毒劑，譬如而不限於前體 藥物尼塔嗤奈得（nitazoxanide)。尼塔嗤奈得可作為藥劑使 用，併用經揭示於本發明中之化合物，以及併用其他可用 於治療HCV感染之藥劑，譬如PEG干擾素alfa-2a與利巴法林 (ribavarin)(參閱，例如 Rossignol，JF 與 Keeffe，EB，Fw/wre M/craMo/. 3 : 539-545,2008)。 本發明之NS5A抑制劑亦可與以下一起使用，干擾素與 經PEG化干擾素之替代形式、三唑核苷或其類似物（例如 塔拉巴林（tarabavarin) '列弗維隆（levoviron))、微RNA、小干 擾RNA化合物（例如SIRPLEX-140-N等）、核甞酸或核苷類似 物、免疫球蛋白、肝保護劑、消炎劑及NS5A之其他抑制 劑。於HCV生命期中其他標的之抑制劑包括NS3解螺旋酶 抑制劑；NS4A輔因子抑制劑；反有意義寡核苷酸抑制 147358 -170- 201038560
劑，譬如ISIS-14803、AVI-4065等；載體編碼之短髮夾型RNA (shRNA) ; HCV專一核糖酵素，譬如賀普塔酶（heptazyme)、 RPI、13919 等；進入抑制劑，譬如 HepeX-C、HuMax-HepC 等；α葡萄糖苷酶抑制劑，譬如謝果西維（celgosivir)、UT-231B 等；KPE-02003002 與 BIVN 401 及 IMPDH 抑制劑。其他說 明性HCV抑制劑化合物包括在下列公報中所揭示者：美國 專利5,807,876 ;美國專利6,498,178 ;美國專利6,344,465 ;美國 專利 6,054,472 ; WO 97/40028 ; WO 98/40381 ; WO 00/56331、WO 02/04425 ； WO 03/007945 ； WO 03/010141 ； WO 03/000254 ； WO
01/32153 ； WO 00/06529 ； WO 00/18231 ； WO 00/10573 ； WO
00/13708 ； WO 01/85172 ； WO 03/037893 ； WO 03/037894 ； WO
03/037895 ； WO 02/100851 ； WO 02/100846 ； EP 1256628 ； WO 99/01582 ； WO 00/09543 ； WO 02/18369 ； WO 98/17679 ' WO 00/056331 ； WO 98/22496 ； WO 99/07734 ； WO 05/073216 ' WO 05/073195 及 WO 08/021927。 此外，例如三唑核甞與干擾素之組合可與至少一種本發 明化合物以多重組合療法投予。本發明並不限於前述種類 或化合物，及意欲涵蓋已知且新穎之化合物及生物活性劑 之組合（參閱 Strader, D.B·，Wright，T.，Thomas，D.L.及 Seeff，L.B” JdiSLD Pracft’ce 1-22，2009 ,與 Manns, M.P., Foster，G.R·，
Rockstroh, J.K., Zeuzem, S., Zoulim, F. A Houghton, M., Nature Reviews, Drwg ZXscover少· 6 : 991-1000, 2007，Pawlotsky, J-M·，Chevaliez，S·及 McHutchinson, J.G.，# 廣病學· 132 : 179-1998, 2007, Lindenbach，B.D. 與 Rice, C.M.，TVaiwe 436 : 933-938, 2005，Klebl，B.M., Kurtenbach，A·， 147358 -171 - 201038560
Salassidis, K·，Daub, Η.及 Herget，T·，犮病 # 允荸輿允學# 法.16 : 69-90, 2005，Beaulieu, P.L.,研宏# 匆上之浼 #克摩· 8: 614-634, 2007，Kim，S-J.，Kim, J-H·，Kim，Y-G·, Lim, Η-S.及 Oh, W-J·，兰勿允 學游对· 48 : 50031-50041, 2004，Okamoto, T·，Nishimura，Y.，Ichimura, T·，Suzuki, K·，Miyamura, T·，Suzuki, Τ·, Moriishi，K.及 Matsuura，Y” 身 f/ 1-11，2006，Soriano, V.，Peter, M.G_ 及 Zeuzem，S.臨灰淨 袭嫂矣减 48 : 313-320, 2009, Huang, Z_, Murray，M_G.及 Secrist，J.A.， 犮病#研觅 71 : 351-362, 2006，及Neyts, J.，犮病# 砰宠Ή : 363-371，2006，其每一件係以其全文併於本文供參考）。所 意欲的是本發明之組合療法包括本發明組群化合物與其他 本發明組群化合物或其他本發明組群外化合物之任何化學 上可相容組合，只要該組合不會消除本發明組群化合物之 抗病毒活性或醫藥組合物本身之抗病毒活性即可。 組合療法可為相繼，意即首先以一種藥劑治療，然後是 第二種藥劑（例如，其中各治療包含本發明之不同化合 物，或其中一種治療包含本發明之化合物’而另一種包含 一或多種生物活性劑）或其可為以兩種藥劑同時（共同地） 之治療。相繼療法可包括在第一種療法完成後，開始第二 種療法前之合理時間。以兩種藥劑同時之治療可以相同曰 服劑量或以個別劑量。組合療法並非必須受限於兩種藥 劑，而可包含三種或更多種藥劑。對兩種共同與相繼組合 療法之劑量係依此組合療法諸成份之吸收、分佈、新陳代 謝作用及排泄速率，以及熟諳此藝者已知之其他因素而 定。劑量值亦將隨著欲被減輕症狀之嚴重性而改變。更應 147358 -172- 201038560 明瞭的是，對任何特定病患而言，特定劑量服用法與時間 表可根據個體之需求及執行或管理組合療法投藥人員之專 業判斷隨著時間調整。 在本專利說明t中引用之所有公報與專射請案，均併 於本文供參考’猶如各個別公報或專利中請案均詳細地且 個別地指示係被併於本文供參考—般。 哗热別述發明已大致詳 述，以、t、主# , U带田詋明興舉例方式加以描 Ο 江以達清楚明瞭之目的，但一护i 明之陆、+、4 奴熱5日此藝者在明白本發 月之陳述内容後，得以立即明瞭 +赞 在去伯：汹：ϊ '、疋’某些改變盘修正可
在未偏離如在隨文所附之請求項 ^ 一/ T 範圍下對其施行。 所界疋之本發明精神或
147358 173、 201038560 表1.實例化合物與檢測數據 化合物# 結構 HCV基因型lb 之抑制 MS (M+H)+ 1 \ 。=<〇 \ NH hH ΗΝ \ r 765.4 2 \ r 833.3 3 \ 〇=<〇 〇N;nj^0^ °Λ"/ Ν·^ ΗΝ \ r **** 769.4 4 ν^° ο1·.„/ 厂、ΝΗ ΗΝ \ °1〇 〇'χ〇 ick 767.4 5 Q._.t 。和 °1〇 〇\乂。 *1rkit 835.3 6 \ 0=<〇 \ /ΝΗ ν Ν-^ ΗΝ \ ο>=〇 \ 767.4 147358 174- 201038560
化合物# 結構 HCV基因型lb 之抑制 MS (M+H)+ 7 **** 781.4 8 〇Κ° \ .ΝΗ 〇 Ν-^ ΗΝ \ r **** 781.4 9 hit 667.3 10 \ 0=<〇 \ /NH 、 r^N N-^ HN \ **** 795.4 11 \ 〇K〇 厂 SjCcScr1^ HN \ r **** 794.4 12 io N HN . / NH N 〇气 /° irkit* 781.4 147358 175- 201038560 化合物# 結構 HCV基因型lb 之抑制 MS (M+H)+ 13 \ 〇K° \ /ΝΗ \ γΝ 〉Μ 必〇 rN η ίΎ ΤΤ Κ Ν-7 Ν*^ 、 ΗΝ \ ο>=〇 \ **** 823.5 14 ο7 Ν °χ Η / ^ ΝΗ Ν 〇=<0 / ** 796.4 15 \ 0=<° \ /ΝΗ 〇 ρ—ν >"1=ο γν^ ij X X ι X ^ 严。以 '知 \ •kirk* 815.3 16 \ 0=<0 \ /ΝΗ 0 r-N Ν」 ΗΝ \_/ 〇>=0 \ **** 823.4 17 \ ΗΝ \ \ **** 823.4 18 \ Ν-^ ΗΝ \ 〇Γ0 **** 815.3 176- 147358 201038560
化合物# 结構 HCV基因型lb 之抑制 MS (M+H)+ 19 \ 0=<〇 \ .NH 〇 HN b L〇 *★** 885.4 20 \ 〇=<〇 HN r **** 753.3 21 Q N」 HN r •kieieie 885.4 22 \ 〇=<0 \ /NH 〇 一·N ^000¾ N-^ HN \ r 799.4 23 。七 。〇_.(。VrVr1^ N·^ HN \_f r **** 883.4 147358 177- 201038560 化合物# 结構 HCV基因型lb 之抑制 MS (M+H)+ 24 HN \=/ 〇广 **** 867.3 25 Q N·^ HN \=/ 0>〇 0 **** 1007.4 26 40 \ /NH r-N >">〇 rN h JT T T J h ,N 〇Jy.，,( N·^ HN \ 〇Γ〇 *★** 793.4 27 \ °=<〇 \ /NH 〇 r-N r **** 833.3 28 \ 〇=<0 \ yNH 〇 广·Ν ^yCCu Η〇^.,,,Γ〇 N-^ HN \_/ **** 841.4 178 - 147358 201038560
化合物# 結構 HCV基因型lb 之抑制 MS (M+H)+ 29 \ °=<〇 0^ν]γ^〇λ^ 〇=〇· ΗΝ； \ r **★* 801.4 30 \ 〇=<° \—^νη _0' )=〇 ^^ΧίΧΗ0=, 〇_ Ν·^ ΗΝ、' \ 〇>〇 \ **** 799.4 31 \ Ο/ \ 、ΝΗ --Ν rN U IXlJ Η Γ 0^nj^〇a^ 0=W_ ΗΝ' \ r ie*** 795.4 32 。七 〇_...C rrYrCK〇 HNV >0 °N 819.4 33 \ 0=<0 r\ .ΜΗ ^'"Vo ^Oy^nK) 匕yX0\('〇 N ?。 821.4 34 \ 〇=<〇 \_vNH 厂 n、 "ΰΓ^〇Η X^°Xj °Λ_^_ N >° \ **** 8013 147358 -179- 201038560 化合物# 結構 HCV基因型lb 之抑制 MS (M+H)+ 35 \ 0=<〇 °〇""C N-^ HN ο” \ **** 853.4 36 \ 〇:K〇 \ /NH N-^ HN o>=。 \ 805.3 37 \ 〇K〇 r **** 873.2 38 N·^ HN r **** 785.3 39 \ 〇K° \ /NH /"'Vo 叫尸m H U g」NH / ο*.人 N·^ HN \ **** 717.3 40 \ 0K。 \_^nh n N-^ HN、 〇Γ〇 **** 817.4 180- 147358 201038560
化合物# 結構 HCV基因型lb 之抑制 MS (M+H)+ 41 \ 〇K〇 Ν; ΗΝ、、 r ***★ 815.4 42 〇^° ΗΝ r ***1e 843.4 43 \ 〇=<0 -^χχι/尤 Ν·^ ΗΝ υ r **** 803.3 44 fcoo^o Ν-^ ΗΝ °Γ° **** 827.4 45 ΗΝ 〇Γ〇 **** 787.4 46 \ Μ ^)=〇 [Ργ°γ^γ^Ν^Γ) Μ」 ΗΝ、 r **** 797.4 147358 201038560
化合物# 結構 HCV基因型lb 之抑制 MS (M+H)+ 47 \ Ου严 ΗΝ 。>=。 \ *★** 797.4 48 \ o=V-〇 HN o>=〇 \ **** 865.4 49 \ 0=<0 \ /NH o HN o>。 \ **** 815.3 50 \ 〇k〇 \ sNH 〇 广N N-^ HN' 〇” \ it*** 847.3 51 \ 0=<0 -^\ λΝΗ Q ^ρ^〇Ηα^〇ν^Ν>^ρ HN、 o>〇 \ *★** 843.4 52 \ 。=<0 /^\ /NH 〇 °v_；'"V〇 CI^^X^X；^ ^yC〇〇r %j^c〇 ΓΉ HN o>=〇 \ **★* 899.B 182- 147358 201038560
化合物# 结構 HCV基因型lb 之抑制 MS (M+H)+ 53 \ 〇K° ,ΝΗ rN rN广 Η T 了 T 了 Η Ά 〇=vc ΗΗ \ **** 813.4 54 \ 〇Κ° λΝΗ rN rN d iXlJ 9 /Ν 〇- ΗΝ、 ο>=〇 \ ·***★ 815.4 55 \ 0=(0 =\ /ΝΗ 广 ν AjCOO^P Ν·^ ΗΝ \ **** 765.3 56 \ 〇<〇 .ΝΗ --Ν γ^〇η jcc°xy^K^ ο>=〇 \ **** 761.3 57 D D〇Y'0 N」 H^D V〇D 〇广〇 kirk* 785.5 58 \ 0¾ ο,^χ^χν^) C^yWTH〇^J〇 N-^ HN o^° \ **** 883.3 147358 183- 201038560 化合物# 結構 HCV基因型lb 之抑制 MS (M+H)+ 59 \ 0=<〇 nH HN 〇>=〇 \ 841.4 60 \ 〇<〇 Ν」 ΗΝ °〆 〇^° \ *★** 801.4 61 \ 〇κ。 N > HN o>〇 \ **** 801.3 62 \ 0=<〇 \ .nh 广 N (^ΟΟΧύ- HN、 o>=〇 \ ★★★★ 833.3 63 \ ，λ^νη N CHNjr^〇AJ o=VC N·^ HN、 o>〇 \ **** 829.4 64 o>=〇 \ **** 801.3 184- 147358 201038560
化合物# 結構 HCV基因型lb 之抑制 MS {M+H)+ 65 \ Ν-^ ΗΝ 〇>=〇 \ **★* 869.3 66 \ 〇Κ° r-\ /NH N·^ HN o>〇 \ k-k** 857.3 67 \ 〇=<〇 HN'' o>〇 \ **** 833.3 -185 - 147358 201038560 表2.其他實例化合物 化合物# 結構 70 \ 〇=<〇 V ,ΝΗ Ν」 ΗΝ、 \— ο>=〇 \ 71 \ ◦Κ〇 \ 、ΝΗ γΝ -〇〇=〇 0=r 〇- Ν·^ ΗΝ' \ 0》。 \ 72 \ 0Κ〇 \ 、ΝΗ C^r^〇x^ °</οη Ν」 ΗΝ° \ ο>〇 \ 73 \ 〇<〇 r\ /ΝΗ γ-ν Ν」 ΗΝ V-1 ο>。 \ 74 \ rH ΗΝ \_/ \ -186- 147358 201038560
化合物# 結構 75 \ 〇^° oO'"C (^€〇0^彳"〇 N·^ HN \_/ r 76 \ 〇=<。 \ yNH r 77 \ 〇<〇 \ /NH °Ί：严。。H切 r 78 \ ^nh n 79 \ N ?。 80 〇=<° \ 、NH _(^~V〇 (Γ^τ^ιΓΎ^ν^Ο C^Nr^〇A^ oJw°~ HN； \ 〇r° 147358 187- 201038560
化合物# 結構 81 \ 。=<〇 \ 、ΝΗ γΝ η〇Μ=〇 N >° 82 〇-C° ΓΛ /NH π r-N N·^ HN r 83 \ 〇=<0 ◦'".C ^€C〇^j;.,〇 N·^ HN \~/ r 84 \ 〇<〇 〇..C N-^ HN \_/ f。 85 r 86 \ ^N0H N 188 - 147358 201038560
147358 189- 201038560 化合物# 結構 93 \ 。=<〇 rN ϋ 1JC iJ M /N o4>-"〇 HN \~( r 94 \ 〇<0 广 N o” \ 95 \ °^c° -〇 ,NH rN N二 HN、 〇_ r 96 \ 承xco^t」 N」 HN)c=〇 °\ 97 〇K° %〇 y-T 98 爲/XO^ 190- 147358 201038560
化合物# 結構 99 \ °\ 100 。4〇 °>=〇 \ΛΝΗ HN^y 101 \ 〇<° .NH 广 N 〇=〇 γ-ν d X T T j η r ΗΝ、 Ν— r 102 \ ^^€ζϊΧΗ〇<_^ Ν」 HV〇 °\ 103 。=<。 ，ν^'、ΝΗ rv ΗνΗ 0 Η 104 \〇 „>=〇 0\ 147358 -191 - 201038560 化合物# 結構 105 0:=< 、NH n-N o>=。 \ 106 \ 。=<0 、NH n-N ο>=〇 \ 107 %C〇〇^ r 108 \ ^000¾^ r 109 \ 〇=<0 -\ 、NH n-N °r° 110 \ 0=<0 、NH rN 〇=o N-^ HN、、 \— r 192- 147358 201038560
化合物# 結構 111 \ 0=<〇 H< V_ r 112 \ 〇-C〇 ^ 、NH HN； N— r 113 \ 〇=<〇 、NH t 广 N HN、、 V__ r 114 〇/ N HN^ /—,NH N °1° 115 / ,NH >·*〇( 0=3( HN \ /° /0 \ 147358 193-

Claims (1)

  1. 201038560 七、申請專利範圍： 1· 一種化合物，其具有式I:
    其中： D係存在或不存在，而若存在，則選自下列組成之組 群：-CR2CR2-、-CR2-、、_〇_及_8_，其中妒為 Ο H、_OH、C1至C12烷基、（^至（：12雜烧基、環烷基、 雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰 基、烧酿基、胺甲醯基、經取代之磺酿基、磺酸酯 及續酿胺，且各R係獨立選自下列組成之組群： 氣、-OH、-CN、-N02、鹵素、C,至(：丨2烷基、C!至 CU雜烧基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷 基、貌氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取 代之磺醯基、磺酸酯、磺醯胺及胺基； 〇 A與 E : 係各獨立為-CR2_、-CR=、_CR2-CR2-、-CR=CR-、 -N=CR- > -(CR2)a -N(RN)-(CR2)a- ^ -(CR2 )a-C(0)-N(Rn )-(CR2)a-、_(CR2)a_N(RN)_c(〇HCR2)a_ 或 _(CR2)b_〇_ ‘ （CR2)b-，其中： RN係選自下列組成之組群：H、-OH、Ci至 C12烷基、（^至（：12雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷 氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺 147358 201038560 醯基、績酸酯及磺醢胺； 各R係獨立選自下列組成之組群：氫、_〇H、 _CN ' -N〇2、函素、Cl至C12烧基、Cl至Cl2 雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、 芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺 甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺醯 胺及胺基，其中： 均在單一C上或在鄰接多個c上之兩個尺和 彼等所連接之一或多個c _起，視情況形 成環，且 於兩個R在一個C上為可能之情況下，該C 可視情況以雙鍵被連結至單一 R ; 各a與b係獨立為〇, 1，2或3，其附帶條件是， 若D係存在’則兩個b均不為〇 ;及 若D係存在，則沪與尺可被對D之鍵結置換， 若D為不存在，則A與E可另外各獨立為鍵結、 -0·、-S-、-s(02)-、_s(0)_、_c(〇)_ 或·N=，且 其附帶條件是，若MW均為5-員環，則A與E兩 者皆為鍵結或兩者皆不為鍵結； 各把係獨立選自下列組成之組群：-OH、-CN、-N02、 齒素、Cl至Cl2烧基、CjC12雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烧基、院氧基、烧氧幾基、 烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸酯、磺 醯胺及胺基； 147358 201038560 各r係獨立為〇，ι，2或3 ;
    W與W’係各獨立選自下列組成之組群：
    X1 為 CH2、NH、Ο 或 s， 中： Y1、Y2及Z1係各獨立為CH或N， X2 為 NH、0 或 S， W與W'係各獨立視情況被一或多個取代基取代’取 代基選自下列組成之組群：-OH、-CN、-N〇2、鹵 素、<^至（：12烷基、（^至^】雜烷基、環烷基、雜 〇 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰 基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸 酯、磺醯胺及胺基，且 Cy為單環狀、雙環狀或三環狀5_至12_員環烷基、雜 環、芳基或雜芳基’其中至高三個雜原子係獨立 為N、S或〇，且其係視情況被一或多個取代基 取代’取代基選自下列組成之組群：_〇H、_CN、 -N〇2、鹵素、q至C! 2烷基、q至C! 2雜烷基、環 炫基、雜環、芳基、雜芳基、芳燒基、院氧基、 147358 201038560 燒氧幾基、烧醯基、胺甲酿基、經取代之續酿 基、磺酸酯、磺醯胺及胺基； 各RC、Rd、Re及Rf係獨立選自下列組成之組群：氫、 ci至烷基、（^至^雜烷基、芳烷基，及4_至8_員 袁其可為環烧基、雜環、雜芳基或芳基，其中 各雜原子，若存在，則係獨立為N、Ο或s， 各Rc、Rd、把及Rf可視情況被Cl至c8烷基、Ci至c8 雜院基、芳烷基或4-至8-員環取代，該環可為環 烷基、雜環、雜芳基或芳基，且其中各雜原子， 若存在，則係獨立為N、〇或S， ^與！^係視情況接合以形成4_至8_員雜環，其係視情 況經稠合至另一個3_至5_員雜環或雜芳基環，且 Re與Rf係視情況接合以形成4-至8·員雜環，其係視 情況經稠合至另一個3-至5-員雜環或雜芳基環； Y與Y'係各獨立為碳或氮；且 z與z’係獨立選自下列組成之組群：氫、A至q烷基、 4至(：8雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳 烧基、1-3 種胺基酸、 (CRS)t视7_(CR42)rR8、-邮以逆及卿r4j⑽ (CR42)t]u-U-(CR42)t-〇-(CR42)t-R8，其中 U係選自下列組成之組群：_c(0)…c⑻-及规_， 各R4、R5及R7係獨立選自下列組成之組群：氫、 。至。8烷基、CjC8雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基及芳烷基， 147358 201038560 R8係選自下列組成之組群：氫、^至^烷基、Ci 至雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、 ^•燒 *、-C(0)-R81、-C(S)-R8i、_c(0)-0-R81、-C(0)· N-R8 12、-S(0)2 -R81 及-S(〇)2 _n-R8 12，其中各 R81 係獨立選自下列組成之組群：氫、Ci至q烷 基、（^至(：8雜烷基、環烷基、雜環、芳基、 雜芳基及芳烷基，
    R7與R8 —起視情況形成4-7員環， 各t係獨立為〇，ι，2,3或4，且 u為0，1或2。 ’ σ Ί々，六T VV辦W 2 組成之組群H，Λ /1'21 2·如請求項1之化合物’其中琛與|，之一或兩者係選自下列 、’1 」
    I Ά 乂。 3.如請求項2之化合物，其中|與|，之一或兩者係選自下列
    4.如任何上述請求項之化合物，其中 R、Rd、Re與Rf係各獨立選自下列組成之組群：氫、Cl至 cs燒基及（^至（：8雜烷基，其中 各雜原子，若存在，則係獨立為N、0或S， R與R係視情況接合以形成4_至8員雜環，其係視情況經 稠合至另一個3-至6·員雜環，且 147358 201038560 係視情況經 —或兩者係 經稠合至另 ^與Rf係視情況接合以形成4-至8-員雜環，i 稠合至另一個3-至6-員雜環。 5. 如請求項4之化合物，其中Re與Rd或^與於之 視情況接合以形成4-至8-員雜環，其係視情況 一個3-至6-員雜環。 6.如請求項4之化合物，其中圯與]^係經 饮α 且形成雜環 祸今環系統，選自下列組成之組群：1 Λ
    Ν
    '1
    Ζ
    N、z Rl Λ
    N、 ,N、 Z
    、ζ
    S 'Ζ
    h/oC, NT z Rl
    R%八γΛ 八）o-s^n.2 (0)〇-2fV 0 及 ζ，其中妒係選自下列組成之組群： 氫、-OH、C!至q2烧基、C〗至C!2雜烧基、環烧基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯 基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、續酸酯及磺醯胺。 如請求項4或6之化合物，其中Re與Rf係經接合，且形成 雜環稠合環系統，選自下列組成之組群：
    Ν λ 0 及ζ' ’其中RN係選自下列組成之組 群：氳、-OH、4至(：12烷基、CdC12雜烷基、環烷基、 147358 201038560 雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷 醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸醋及磺醯胺。 8.如請求項1之化合物，其具有式II :
    9.如請求項8之化合物，其具有式Ila :
    10.如請求項8之化合物，其具有式lib :
    11.如請求項1之化合物，其具有式III :
    12.如請求項11之化合物，其具有式Ilia :
    Rf Ilia。 13.如請求項11之化合物，其具有式mb : 147358 201038560
    mb。 14.如諸杰π ι月八項I至7、II至13中任一項之化合物，其中Α與Ε均 為_〇_，且D為不存在。15·如請求項1至7、II至13中任一項之化合物，其中Α為_〇_ ，0為不存在，且£為 _ch2_、_C(CH3)2-、-C(CH2CH2)-或· C(〇)… 16.如晴求項1之化合物，其具有式ιν :
    IV Re IVa 18.如請 Rd、 z 14之化合物，其具有式ivb : (Ra)rA (Ra)r Re '1·^ VI- 1 、Y，-Rf z，/ IVb
    19.如M求項16、17或18中任一項之化合物，其中A為_s_。 20·如凊求項16、17或18中任一項之化合物，其中八為_8(0)2_。 21.如凊求項16、17或18中任一項之化合物，其中A為_〇_。 22’如凊求項16、17或18中任一項之化合物，其中A為_CH2 _。 23·如清求項16、17或18中任一項之化合物，其中a為_Ch2· ch2- 〇 147358 201038560 24.如請求項1之化合物，其具有式V :
    V 25.如請求項24之化合物，其具有式Va 〇
    Re Va 26.如請求項24之化合物，其具有式Vb Rd-Y \ Z (Ra)r
    人 1-Z1 Re
    Έ- ^ Vb 27.如請求項1之化合物，其具有式VI :
    VI。 Ο 28.如請求項27之化合物，其具有式Via
    Re 29.如請求項27之化合物，其具有式VIb : Rc Ζ1-Υ1 γΐ-Ζ1 Re Y (Ra)r (Ra)r ii V-< 、X1 Y'-Rf Z z/ Via >-</ \\ (R3)r Λ (R3)r Rd—Y X1 丫丨、 VIb。 -9- 147358 201038560 30.如請求項1之化合物，其具有式VII :
    VII 31.如請求項30之化合物，其具有式Vila :
    Re R" Ζ1-Υι d ΐ (R3)| R^Y X1 z Vila 32.如請求項30之化合物，其具有式Vllb : 1-Z1 Re
    Vllb 33.如請求項1之化合物，其具有式VIII : (Ra)r .. (Ra)r
    Rc、1-_ΠΓ 2、丄丨 7 ,Re 〆丫、Rf VIII。 34.如請求項33之化合物，其具有式Villa :
    Re 35.如請求項33之化合物，其具有式Vlllb : Rc ζ1-γΐ γΐ-Ζ1 Re W/ U (Ra)r (Ra)r Jl V-< Rd~Y Y'^R Villa ^力霞z/幾。 -10- 147358 201038560
    36.如請求項1之化合物，其具有式IX :
    37.如請求項36之化合物，其具有式IXa :
    其具有式IXb νι-Ζ1 Re
    38.如請求項36之化合物 (Ra)r Δ (Ra).
    \ Ζ IXb ，其中A與E為N。 39. 如請求項36、37或38中任一項之化合物 40. 如請求項1之化合物，其具有式X :
    41.如請求項40之化合物，其具有式Xa :
    42.如請求項40之化合物，其具有式Xb : 147358 -11 - 201038560
    (Ra)r (Ra)r Xb。 43.如請求項1之化合物，其具有式XI :
    45.如請求項43之化合物，其具有式Xlb :
    Xlb。 46.如請求項1之化合物，其具有式XII :
    A1 與 E1 係各獨立為-CR2 -、-CR=、~N(RN)-、-Ο-、-S-、-S(〇2 )-、-S(O)-或-N=，其中： RN係選自下列組成之組群：Η、-OH、Q至q 2烷基、 q至C12雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、 147358 -12- 201038560 方烧基、烧氧基、烧氧幾基、炫酿基、胺甲酿基、 經取代之磺醯基、磺酸酯及磺醯胺；且 各R係獨立選自下列組成之組群：氫、_〇H、-CN、_n〇2 、鹵素、（^至心2烷基、（^至心2雜烷基、環烷基、 雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、燒氧幾 基、烧醯基、胺甲醯基、經取代之確醯基、續酸 酯、磺醯胺及胺基。
    Z'-y； 47·如睛求.j茛46之化么必I，甘θ ·*· g : Rf Xlla。 如印求項46之化合物，其具有式Xllb :
    0 49.如請求項9至48中任一項之 〇·如叫求項9至48中任一項之 一項之化合物，其中Y與γι 一項之化合物，其中Υ鱼， 之一為Ν。 其中Υ與Υ’兩者均為 L如凊求項u至13或24至48中 或兩個為-S-。 任一項之化合物，其中χΐ之 中任一項之化合物，其中χΐ之 如叫求項11至13或24至48中 53.如請求項11至13或24至 48中任一項之化合物，其中π之 147358 •13- 201038560 一或兩個為-NH-。 54.如請求項^如至牝中任一項之化合物’其中^之 一或兩個為-N-。 55·如請求項11至13或24至48中任一項之化合物，其中¥1之 一或兩個為-N-。 56·如吻求項i至55中任一項之化合物，其中z與z，係各為卜3 種胺基酸。
    57.如明求項i至55中任一項之化合物，其中z與z，係各獨立 選7自下列組成之組群·· ^ ^CR42)t-R8 ' -U-(CR42)t-R« ^ -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u_u- (CR42)t-〇、(CR42)t_R8。 58. 如，求項57之化合物’其中z與z，之一或兩者為供 (CR 2^t-NR5-(CR42)t]u_U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8 〇 59. 如請求項58之化合物，其中2與2•之一或兩者為娜〜· NR5 -(CR4 2 χ _u_(cr4 2 χ 视7 _(cr4 2 χ r8。 1 6〇.如請求項58之化合物，其巾摩之—或兩者
    NR7-(CR42)t_R8。 2Λ 61. 如請求項58之化合物’其中ζ 之 1固或兩者為- [C(〇)-(CR4 2 )t 视5 _(Cr4 2 )t ]u _u (cr4 士㈣ _(cr4 2 )t 如。 62. 如請求項61之化合物，其中2與2，之— 4 兩者為-<：(0)- (LR 2)t-NR -(CR42)t-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8。 兩者為-[C(O)- 〇 兩者為-C(O)- 63. 如請求項58之化合物，其中ζ與z，之一或 (cr4 2 )t -NR5 -(CR4 2 )t ]u _(：(〇)-(〇14 2 )t -NR7 -(CR4 2 )t .R8 64. 如請求項63之化合物，其中ζ與z,之—或 147358 -14- 201038560 (CR4 2 )t -NR5 _(Cr4 2 χ _c(〇)_(CR4 2 χ _顺7 _(cr4 2 χ _R8。 65·如請求項63之化合物’其中z與z，之一或兩者為_c⑼· (CR42)t-NR7-(CR42)t-R8。 ’
    Ο 66.如請求項65之化合物，其中2與刃之—或兩者為七⑼― (CR4 2 )n -NR7 -(CR4 2 )n -C(0)-R81。 盱如請求項66之化合物，其中z與z，之—或兩者為七(〇)_ (CR42)n-NR7-C(0)-R81。 68. 如請求項65之化合物，其中z與z，之—或兩者為七⑹)· (CR42)n~NR7-(CR42)n-C(0)-0-R81。 69. 如請求項68之化合物，其中z與zl之一或兩者為㈤)· (cr4 2 )n -nr7 -c(〇)-o-r8 1 ° 70. 如請求項57之化合物，其中2與2，之一或兩者為七_(CR42)t_ 或兩者為-c(o)- 71.如請求項7〇之化合物，其中z與z，之 (CR42)t 奶。 〇 72·如請求項57之化合物，其中Z與Z'之—弋二心 W ™4 , 或兩者為-tu- ^K2)f_-(CR42)t]u-U_(CR42)t-CKCR42)t-R8。 73.如請求項72之化合物，其中2與乙之一或兩者為 服5 _(CR4 2 )t -U-(CR4 2 )t -0-(CR4 2 )t -R8。 2 * ， 74.如請求項73之化合物，其中 — rrR4 , /、 I 或兩者為（(0)- 2)t-NR5.(CR42)t.C(〇HCR42)t_〇_(CR42)t_R8 〇 75. 如請求項72之化合物’其中⑻，之一或 〇-(CR42)t-R8。 、、、仰 士 76. 如請求項75之化合物，其中z與z， 或兩者為-c(o)- 147358 -15- 201038560 (CR42)t-〇-(CR42)t-R8。 77. 如請求項57之化合物，盆中7命— ,, 具甲Ζ與Ζ，之一或兩者為_c(〇). (CR42)nW_R8，其中以心起形成47員環。 78. -種醫藥組合物’纟包含任一種請求項】至77之化合物。 79·一種如請求項1至77中任—項之化合物於藥劑製造上之用 途0 其中藥劑係用於治療c型 80.如請求項79之化合物之用途， 肝炎。 81. 一種治療C型肝炎之 治療上有效量之任— 方法’其包括對有需要之病患投予 種請求項1至78之化合物。 147358 -16 - 201038560 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (R3)r (R3)r 、 / Z Z, J 147358 -2-
TW099109325A 2009-03-27 2010-03-26 Fused ring inhibitors of hepatitis C TW201038560A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16434209P 2009-03-27 2009-03-27
US21488309P 2009-04-28 2009-04-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201038560A true TW201038560A (en) 2010-11-01

Family

ID=42781523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099109325A TW201038560A (en) 2009-03-27 2010-03-26 Fused ring inhibitors of hepatitis C

Country Status (19)

Country Link
US (1) US9150554B2 (zh)
EP (1) EP2410843A4 (zh)
JP (1) JP5735482B2 (zh)
KR (1) KR20110131312A (zh)
CN (1) CN102427726B (zh)
AR (1) AR076164A1 (zh)
AU (1) AU2010229795A1 (zh)
BR (1) BRPI1012282A2 (zh)
CA (1) CA2755658A1 (zh)
CL (1) CL2011002377A1 (zh)
CO (1) CO6450600A2 (zh)
EA (1) EA201190224A1 (zh)
IL (1) IL215202A0 (zh)
MX (1) MX2011010132A (zh)
PE (1) PE20120773A1 (zh)
SG (1) SG174883A1 (zh)
TW (1) TW201038560A (zh)
WO (1) WO2010111534A1 (zh)
ZA (1) ZA201107753B (zh)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102245604A (zh) 2008-12-23 2011-11-16 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
CA2740193A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US8314135B2 (en) 2009-02-09 2012-11-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole antivirals
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8188132B2 (en) 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8242156B2 (en) 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8101643B2 (en) 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US9765087B2 (en) 2009-02-27 2017-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8507522B2 (en) 2009-03-06 2013-08-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
NZ595410A (en) 2009-03-27 2013-12-20 Merck Sharp & Dohme Inhibitors of hepatitis c virus replication
US9150554B2 (en) 2009-03-27 2015-10-06 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Fused ring inhibitors of hepatitis C
US20190127365A1 (en) 2017-11-01 2019-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hepatitis c virus replication
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2010120935A1 (en) 2009-04-15 2010-10-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
JP2012526834A (ja) * 2009-05-12 2012-11-01 シェーリング コーポレイション ウイルス疾患治療に有用な縮合型三環式アリール化合物
PE20120509A1 (es) 2009-05-13 2012-05-09 Gilead Sciences Inc Derivados 9,9 difluoro-9h-fluoreno que tiene actividad antiviral
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
PL2455376T3 (pl) 2009-06-11 2015-06-30 Abbvie Bahamas Ltd Związki heterocykliczne jako inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV)
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8609648B2 (en) 2009-07-02 2013-12-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
EP2454254A2 (en) 2009-07-16 2012-05-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
DK2464645T3 (en) 2009-07-27 2017-10-23 Gilead Sciences Inc CONDENSED, HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS IRON CHANNEL MODULATORS
CN102480971B (zh) 2009-09-04 2014-11-26 杨森制药公司 化合物
US8815928B2 (en) 2009-09-11 2014-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8927709B2 (en) 2009-09-11 2015-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8759332B2 (en) 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US9156818B2 (en) 2009-09-11 2015-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US20110269956A1 (en) * 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8653070B2 (en) 2009-12-14 2014-02-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN104530079B (zh) * 2009-12-18 2017-10-20 北京凯因科技股份有限公司 C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011091417A1 (en) 2010-01-25 2011-07-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US8623814B2 (en) 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
US8178531B2 (en) 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
WO2011109037A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Combination pharmaceutical agents as inhibitors of hcv replication
JP2013522375A (ja) 2010-03-24 2013-06-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ
WO2011127350A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
EP2575819A4 (en) 2010-06-04 2013-11-27 Enanta Pharm Inc INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US8703759B2 (en) 2010-07-02 2014-04-22 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
WO2012003642A1 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and use thereof for treating viral diseases
AU2011286276A1 (en) * 2010-07-26 2013-01-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biphenylene compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012021704A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2012050918A2 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Presidio Pharmaceutical, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis c
EP2621279B1 (en) 2010-09-29 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
SG10201509456SA (en) 2010-11-17 2015-12-30 Gilead Pharmasset Llc Antiviral compounds
RU2452735C1 (ru) 2010-11-30 2012-06-10 Александр Васильевич Иващенко Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2012122716A1 (en) * 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic xanthene derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
PL2707361T3 (pl) 2011-05-10 2018-01-31 Gilead Sciences Inc Skondensowane związki heterocykliczne stosowane jako modulatory kanału sodowego
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
CN103687489A (zh) 2011-05-18 2014-03-26 埃南塔制药公司 制备5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的方法
NO3175985T3 (zh) 2011-07-01 2018-04-28
TWI622583B (zh) 2011-07-01 2018-05-01 基利科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
JP2014520822A (ja) 2011-07-09 2014-08-25 スンシネ ルアケ プハルマ カンパニー リミテッド Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤としてのスピロ化合物
TW201321373A (zh) 2011-08-08 2013-06-01 Glaxosmithkline Llc 化合物
WO2013030750A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Lupin Limited Antiviral compounds
UA116087C2 (uk) 2011-09-16 2018-02-12 Гіліад Фармассет Елелсі Композиція для лікування вірусу гепатиту c
AP2013006877A0 (en) 2011-11-16 2013-05-31 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9073943B2 (en) 2012-02-10 2015-07-07 Lupin Limited Antiviral compounds with a dibenzooxaheterocycle moiety
US20130309196A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
CN103420991B (zh) * 2012-05-17 2017-07-07 乳源东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的吡咯烷衍生物及其在药物中的应用
TWI610916B (zh) 2012-08-03 2018-01-11 廣東東陽光藥業有限公司 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其在藥物中的應用
CN103848821B (zh) 2012-11-29 2016-10-12 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的螺环化合物、药物组合物及它们的用途
US9802949B2 (en) 2012-11-29 2017-10-31 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fused ring compounds as hepatitis C virus inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2014110687A1 (en) 2013-01-16 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazolyl-substitued tetracyclic compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases
MY172166A (en) 2013-01-31 2019-11-15 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
RU2507201C1 (ru) 2013-02-07 2014-02-20 Александр Васильевич Иващенко Алкил [(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин-1,5-дисульфонат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
EP3021845A1 (en) 2013-07-17 2016-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising biphenyl derivatives for use in the treatment of hcv
SG11201600919UA (en) 2013-08-27 2016-03-30 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
US9738629B2 (en) 2014-01-23 2017-08-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Bridged ring compounds as Hepatitis C virus inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
US10617675B2 (en) 2015-08-06 2020-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2017247798C1 (en) 2016-04-07 2020-08-27 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
WO2017181383A1 (en) * 2016-04-21 2017-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus inhibitors
KR102708681B1 (ko) 2018-02-13 2024-09-26 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
EP3781556B1 (en) 2018-04-19 2025-06-18 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
PL3820572T3 (pl) 2018-07-13 2024-02-26 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory pd-1/pd-l1
CA3117199C (en) 2018-10-24 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US12497408B2 (en) 2021-05-21 2025-12-16 Gilead Sciences, Inc. Tetracyclic compounds and methods for the treatment of Zika virus infection
US12037340B2 (en) 2021-05-21 2024-07-16 Gilead Sciences, Inc. Pentacyclic derivatives as Zika virus inhibitors
CR20230576A (es) 2021-06-14 2024-04-05 Scorpion Therapeutics Inc Derivados de la urea que pueden ser utilizados para tratar el cáncer

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL127610C (zh) * 1965-06-23
CH532608A (de) * 1969-12-17 1973-01-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Bis-aroxazolyl-Verbindungen
CH553807A (de) * 1970-12-23 1974-09-13 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von dibenzthiophendioxidderivaten.
US3808206A (en) 1971-06-29 1974-04-30 Richardson Merrell Inc Bis-basic ketones of phenoxathiins and antiviral compositions thereof
US4371690A (en) * 1979-07-12 1983-02-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heat-resistant rigid polymers from difunctional 9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracenes
US5288914A (en) * 1984-08-27 1994-02-22 The Dow Chemical Company Poly(arylcyclobutenes)
US5288924A (en) * 1992-09-18 1994-02-22 Mobil Oil Corporation Process for starting up an olefin hydration reactor
US6054472A (en) 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
EP0902782A1 (en) 1996-04-23 1999-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Urea derivatives as inhibitors of impdh enzyme
DE69709671T2 (de) 1996-10-18 2002-08-22 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Inhibitoren von serinproteasen, insbesondere von ns3-protease des hepatitis-c-virus
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
ATE244717T1 (de) 1997-03-14 2003-07-15 Vertex Pharma Inhibitoren des impdh-enzyms
US6010848A (en) 1997-07-02 2000-01-04 Smithkline Beecham Corporation Screening methods using an atpase protein from hepatitis C virus
JP4452401B2 (ja) 1997-08-11 2010-04-21 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド Ｃ型肝炎ウイルス阻害ペプチドアナログ
CA2338490A1 (en) 1998-07-27 2000-02-10 Sergio Altamura Diketoacid-derivatives as inhibitors of polymerases
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
JP2002523371A (ja) 1998-08-21 2002-07-30 バイロファーマ・インコーポレイテッド ウイルス感染および関連疾患を治療または予防するための化合物、組成物および方法
CN1324250A (zh) 1998-09-04 2001-11-28 维洛药品公司 治疗或预防病毒感染及其所致疾病的方法
CN1324212A (zh) 1998-09-25 2001-11-28 维洛药品公司 治疗或预防病毒感染及有关疾病的方法
EA004141B1 (ru) 1999-03-19 2004-02-26 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы фермента impdh
US6242602B1 (en) * 1999-03-29 2001-06-05 Gentex Corporation One pot synthesis of 5,10-dihydrophenazine compounds and 5,10-substituted dihydrophenazines
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
EP1292310A1 (en) 2000-05-10 2003-03-19 SmithKline Beecham Corporation Novel anti-infectives
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
EP1256628A3 (en) 2001-05-10 2003-03-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus (hcv) ns5b rna polymerase and mutants thereof
US6887877B2 (en) 2001-06-11 2005-05-03 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
EA007484B1 (ru) 2001-06-11 2006-10-27 Вирокем Фарма Инк. Соединения и способы лечения или предупреждения инфекций flavivirus
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
JP2003212846A (ja) * 2001-06-26 2003-07-30 Japan Tobacco Inc 縮合環化合物及びｃ型肝炎治療剤
CA2448737C (en) 2001-07-20 2010-06-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
UA101465C2 (ru) * 2001-07-25 2013-04-10 Бёрингер Ингельхайм (Канада) Лтд. Использование индольного соединения для лечения или предупреждения инфицирования вирусом гепатита с
JP2005511573A (ja) 2001-11-02 2005-04-28 グラクソ　グループ　リミテッド Ｈｃｖ阻害剤としての４−（５−員）−ヘテロアリールアシルピロリジン誘導体
ATE370137T1 (de) 2001-11-02 2007-09-15 Glaxo Group Ltd 4-(6-gliedriger)-heteroaryl-acyl-pyrrolidin derivate als hcv-inhibitoren
JP2005511572A (ja) 2001-11-02 2005-04-28 グラクソ　グループ　リミテッド Ｈｃｖ阻害剤としてのアシルジヒドロピロール誘導体
DE602005017582D1 (en) 2004-01-30 2009-12-24 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitoren
US20080096848A1 (en) * 2004-09-29 2008-04-24 Cytovia Inc. Substituted N-Aryl-9-Oxo-9H-Fluorene-1-Carboxamides and Analogs as Activators of Caspases and Inducers of Apoptosis
US7355199B2 (en) * 2004-11-02 2008-04-08 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted anthracenes and electronic devices containing the substituted anthracenes
DE102005022020A1 (de) * 2005-05-12 2006-11-23 Merckle Gmbh Dibenzocycloheptanverbindungen und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US7745636B2 (en) 2006-08-11 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8329159B2 (en) * 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7759495B2 (en) * 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7659270B2 (en) * 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741347B2 (en) * 2007-05-17 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7728027B2 (en) * 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
US8629171B2 (en) * 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
US7704992B2 (en) * 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP5266786B2 (ja) * 2008-02-20 2013-08-21 富士ゼロックス株式会社 新規なフェノチアジン化合物
WO2010096462A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
US9150554B2 (en) 2009-03-27 2015-10-06 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Fused ring inhibitors of hepatitis C

Also Published As

Publication number Publication date
KR20110131312A (ko) 2011-12-06
BRPI1012282A2 (pt) 2015-09-22
CL2011002377A1 (es) 2012-01-20
EP2410843A1 (en) 2012-02-01
HK1166446A1 (zh) 2012-11-02
JP2012522003A (ja) 2012-09-20
JP5735482B2 (ja) 2015-06-17
EA201190224A1 (ru) 2012-03-30
MX2011010132A (es) 2011-10-14
CO6450600A2 (es) 2012-05-31
AR076164A1 (es) 2011-05-26
CN102427726B (zh) 2014-10-08
CA2755658A1 (en) 2010-09-30
PE20120773A1 (es) 2012-07-19
US20120040962A1 (en) 2012-02-16
US9150554B2 (en) 2015-10-06
CN102427726A (zh) 2012-04-25
SG174883A1 (en) 2011-11-28
EP2410843A4 (en) 2012-08-08
WO2010111534A1 (en) 2010-09-30
ZA201107753B (en) 2012-07-25
AU2010229795A1 (en) 2011-10-13
IL215202A0 (en) 2011-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201038560A (en) Fused ring inhibitors of hepatitis C
TWI494309B (zh) Ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）nｓ５ａ抑制劑
TWI480278B (zh) Ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）ｎｓ５ａ之抑制劑
RU2534613C2 (ru) Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
US8999967B2 (en) Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis C
US8877707B2 (en) Inhibitors of HCV NS5A
TW201202222A (en) Inhibitors of HCV NS5A
TW201201801A (en) Inhibitors of HCV NS5A protein
WO2012040389A2 (en) Substituted bicyclic hcv inhibitors
KR20140145126A (ko) Hcv ns5a의 저해제를 포함하는 고체형태, 이의 조성물 및 이에 의한 용도
HK1166446B (zh) 丙型肝炎的稠環抑制劑