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TW201029649A - Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs - Google Patents

Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs Download PDF

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TW201029649A
TW201029649A TW098137053A TW98137053A TW201029649A TW 201029649 A TW201029649 A TW 201029649A TW 098137053 A TW098137053 A TW 098137053A TW 98137053 A TW98137053 A TW 98137053A TW 201029649 A TW201029649 A TW 201029649A
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TW
Taiwan
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group
amino
alkyl
propanyl
naphthalen
Prior art date
Application number
TW098137053A
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English (en)
Inventor
Kevin M Guckian
richard d Caldwell
Gnanasambandam Kumaravel
Wen-Cherng Lee
Edward Yin-Shiang Lin
Xiaogao Liu
Bin Ma
Daniel M Scott
Zhan Shi
Guo Zhu Zheng
Arthur G Taveras
Jermaine Thomas
Original Assignee
Biogen Idec Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen Idec Inc filed Critical Biogen Idec Inc
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Description

201029649 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種鞘胺醇1-磷酸鹽。 【先前技術】 鞘胺醇1-鱗酸鹽（S1P)為一種水解磷酸脂調節物，其是透 過對内皮細胞分化基因（EDG)受體家族中之五個不同成員 的刺激作用’以激發各種細胞反應。内皮細胞分化基因受 體為G蛋白搞合受體’其在受到刺激之情況下，會透過活 # 化異源三聚G蛋白之α次單元及βγ二聚體，傳遞次級訊息 訊號。 鞘胺醇1 -磷酸鹽引起的訊號傳遞最終具有提高細胞存活 率以及增加細胞遷移之效果，並且通常會造成有絲分裂。 近年來，相關研究已經證實，鞘胺醇丨_磷酸鹽受體促效劑 在維持生理恆定之訊號傳遞系統中扮演一定的角色。舉例 而言，磷酸化之免疫調控分子FTY72〇(2_胺基_2_[2_(4辛基 Φ 丙酚）乙基]丙烷i，3-二醇為五種鞘胺醇1-磷酸鹽受體之第 四種的促效劑，而透過對此些鞠胺醇卜磷酸鹽受體之研 九，已知強化鞘胺醇1-磷酸鹽之作用會影響免疫細胞移行 作用。此外，基於第一型鞘胺醇丨_磷酸鹽（811>1)拮抗劑會 造成肺部微血管表皮細胞之滲漏現象，亦更進一步支持鞘 胺醇1-墙酸鹽可能參與在維持部分組織床之内皮障壁完整 性的機轉中。 '目前已證實鞘胺醇1-磷酸鹽可誘發多種細胞反應，並造 ' j板凝集、細胞型態發育、癌細胞轉移、内皮細胞趨 144342.doc 201029649 化性以及血管增生等現象。因此，在例如創傷癒合及抑制 腫瘤生長等之治療應用領域中，鞘胺醇1-磷酸鹽受體是為 極佳的藥物標的。 部分的鞘胺醇1 -磷酸鹽可透過一組G蛋白耦合受體將訊 號傳遞至細胞，此些G蛋白耦合受體稱為S1P1、S1P2、 S1P3、S1P4 以及 S1P5(過去稱為 EDG1、EDG5、EDG3、 EDG6以及EDG8)。EDG受體為G蛋白耦合受體（GPCRs)， 其在受到刺激之情況下，可透過活化異源三聚G蛋白之ot 次單元及βγ二聚體，傳遞次級訊息訊號。此些受體在組成 的胺基酸序列上具有50至55%的一致性，並且與其他三個 受體（LPA!、LPA2以及LPA3(過去稱為EDG2、EDG4以及 EDG7)組成群體，而對結構相似之水解填月旨酸（LPA)產生反 應。 當受質與受體結合時，可誘發G蛋白耦合受體發生構型 變化，使得三磷酸鳥苷（GTP)取代位於相聯結G蛋白之α次 單元上的二磷酸鳥苷（GDP)，進而將G蛋白釋放至細胞質 中。其後，α次單元與β及γ次單元分離，各次單元再分別 與作用蛋白聯結，而由作用蛋白活化次級訊號以產生細胞 反應。訊號傳遞完成後，在G蛋白上之三磷酸鳥苷會被水 解成為二磷酸鳥苷，而G蛋白之各次級單元亦會彼此重新 聯結，最後透過與受體組合，恢復受質與受體結合前之狀 態。訊號放大在一般G蛋白耦合受體之訊號傳遞途徑中扮 演極為重要的角色。一受質對一受體之結合可活化多個G 蛋白，每一 G蛋白又能再與多個作用蛋白聯結，最後產生 144342.doc 201029649 一個放大的細胞反應^ 由於各個勒胺則·磷酸鹽受體皆同時具有組織上及反應 上的專一性，因此其為極佳的藥物標的。利用勒胺醇1·填 酸鹽受體之組織專一性，可針對有選擇性之受體開發促效 劑或拮抗劑，使細胞反應得以侷限於含有此些受體的特定 組織，避免產生副作用。另外，利用鞠胺醇卜鱗酸鹽受體 之反應專性，可使促效劑或拮抗劑的作用僅限制於引發 •或抑制特定的細胞反應，而不會對其他反應造成影響。舉 例而言，鞘胺醇1-磷酸鹽受體之反應專一性可使一仿鞘胺 醇1-填酸鹽物在不影響細胞型態發育的情況下引發血小板 凝集。 鞘胺醇1-磷酸鹽是為鞘胺醇在與鞘胺酵激酶之反應作用 中的代謝產物，並大量儲存在企小板凝集處，主要是由於 血小板凝集處含有高量的鞘胺醇激酶並且缺乏鞘胺醇裂解 酶。鞘胺醇1-磷酸鹽會於血小板凝集時釋出，而在血漿中 •逐漸累積；此外，在惡性腹水中亦會發現鞘胺醇1-磷酸 鹽。鞘胺醇1-磷酸鹽之可逆生物降解作用極有可能是透過 細胞外磷酸水解酶之水解而實行，特別是透過鞘胺醇丨_磷 酸鹽磷酸水解酶。至於，鞘胺醇丨_磷酸鹽之不可逆降解作 用是藉由產生乙醇胺磷酸以及十六烯醛之鞘胺醇磷酸鹽 裂解酶的催化作用而進行。 美國臨時申請案第60/956,111號以及國際申請案第 US2008/073378號描述一種鞘胺醇丨_磷酸鹽促效化合物， 且皆以全文納入本說明書的揭露内容，而兩案之申請曰分 144342.doc 201029649 別為民國96年8月5日以及民國97年8月15日。 【發明内容】 因此，本發明之一目的為提供一種新穎的、有效的、且 有選擇性的藥劑，以作為具有較佳之效力、選擇性及口服 生物利用度的鞘胺醇1-磷酸鹽（S1P)受體之促效劑。另外， 本發明之另一目的為提供一種該些化合物之檢測方法、合 成方法及用途。 本發明之一態樣係揭露一種化合物，其具有下列化學式 ⑴： X2 X3 NRaRb
X1、X2、X3、X4、X5及X6其中之任一分別可為氫、鹵 素、經基、頌基、氰基、烧基、ii烧基、環烧基、ifi環烧 基、烷氧基、i烷氧基、環烷氧基、函環烷氧基、醯基、 胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、-S02Rf、-S02NRfRg、 -C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜芳香基。 Y可為-ORf、-(CRfRg)ORf、-(CRfRg)2ORf、-0-P(0)(0Rf)0Rg、 0C(0)Rc、-C(0)0Rc、-(CRfRg)-P(0)(0Rf)0Rg、-(C(OH)Rf)-P(0)(0Rf)0Rg、-S-P(0)(0Rf)0Rg、四唑基、-S02NHRf、-S03、 -CONHRf、-Si(OH)2、或-B(OH)2。 W可為-CRfRg-、-NRf-、-O-、-S-、-SO-或-S02-。
Cy可為環烷基、環烯烴基、雜環基、芳香基、或雜芳香 144342.doc 201029649
基’其中Cy係選擇性具有1至6個取代基，其係選自由氫、 齒素髮基、硝基、氰基、-NRfRg、烧基、鹵烧基、環烧 基、環烯烴基、環烷基烷基、環烯烴基烷基、雜環基烷 ^ 方香基燒基、雜芳香基炫基、烧氧基、齒烧氧基、環 烷基烷氧基、環烯烴基烷氧基、雜環基烷氧基、芳香氧 基、芳香基烷氧基、雜芳香氧基、雜芳香基烷氧基、醯 基、環烷基醯基、環烯烴基醯基、雜環基醯基、芳香基醯 基雜芳香基醯基、硫烧基、烯烴基、块烴基、環稀烴 基、雜環基、芳香基、及雜芳香基所構成之群組。 L1 可為-CH2-、-CHF-、或-CF2-。 Z4可為氫、.素、烷基、_烷基、烯烴基、鹵稀烴基、 炔烴基、或-ORf。 另外，Z4可為-CH2·，其係與γ鏈結至同一碳原子。 另外，L1、Z4、γ、及其所鏈結之原子可形成一4至7元 之環烷基或一 4至7元之雜環基，其係具有丨或2個選自氧原 子或氮原子之異原子。
Ra為氫、烷基、鹵烷基、烯烴基、炔烴基、環烷基、環 烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環基，其中烷基、環烷 基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、及雜環基其中之任一 係選擇性具有1至5個取代基，其係獨立選自由鹵素、羰 基、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-N〇2、烧基、_〇Cf3、烷 氧基、環烧氧基、環烯氧基、胺基、院胺基、二统胺基、 醯胺基、胺醯基、烷磺醯基、烷胺基磺醯基、及二烷胺基 續酿基所構成之群組。 144342.doc 201029649
Rb為氫、烷基、鹵烷基、烯烴基、炔烴基、環烷基、環 烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環基，其中烷基、環烷 基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、及雜環基其中之任一 係選擇性具有1至5個取代基，其係獨立選自由函素、羰 基、_CN、-CHO、-CF3、-OH、-N02、烧基、-〇CF3、烷 氧基、環烷氧基、環烯氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、 醯胺基、胺醯基、烷磺醯基、烷胺基磺醯基、及二烷胺基 績醯基所構成之群組。
Re為烷基、芳香基、三氟曱基、甲基磺醯基、三氟曱基 續醯基、對曱苯項酿基、或一選定基團，俾使_〇C〇RC成 為一良好之離去基。 各R/係分別獨立為氫、烷基、鹵烷基、烯烴基、炔烴 基、環烧基、環稀烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環基， 其中烷基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、及雜 環基其中之任一係選擇性具有1至5個取代基，其係獨立選 自由 _ 素、羰基、_CN、-CHO、-CF3、-OH、-N02、烧 基、-OCF3、烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、胺基、烷胺 基、二烷胺基、醯胺基、胺醯基、烧磺醯基、烷胺基磺醯 基、及二烷胺基磺醯基所構成之群組。 各Rg係分別獨立為氫、烧基、鹵烧基、稀烴基、炔烴 基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環基， 其中烧基、環烧基、環稀烴基、芳香基、雜芳香基、及雜 環基其中之任一係選擇性具有1至5個取代基，其係獨立選 144342.doc 201029649
自由齒素、羰基、-CN、-CHO、-CF3、-OH、_N〇2、烷 基、-OCF3、烧氧基、環烧氧基、環烯氧基、胺基、烧胺 基、二烷胺基、醯胺基、胺醯基、烷績醯基、烷胺基磺醯 基、及二烷胺基磺酿基所構成之群組。 上述化合物可以一藥學上可接受的鹽類或一前驅藥物的 形式存在。 在部分實施例中，W為-0- ; 1^及Rb可分別獨立為氫或烷 基；Y可為-ORf ’而在部分實施例中，γ為_〇H或_〇_ P(0)(0Rf)0Rg ; X6可為氫、_素、烷基、環烷基、或鹵烷 基。 在部分實施例中’ Cy具有下列化學式： R1 R1b
R2b
其中 ’ z1 為一鍵、-[C(RdRe)]x_、 或-NRf- ; z2 為一鍵、_[c(RdRe)^_、 或-NRf- ; Z3 為一鍵、-[C(RdRe)]z-、 或_NRf-;且x、7及z係分別獨立為1至3 -CRd=CRe- -CRd=CRe- -CRd=CRe- -Ο-、 -Ο-、 -〇、 各R係可为別獨立為氫、齒素、經基、烧基、齒烧基、 烯烃基、烷氧基、環烧基、-C(0)NRfRg、-NRfRg、-NRfC(0)Rg、 或-S02NRfRg 〇 各R係可分別獨立為氫、_素、羥基、烷基、函烷基、 烯;^基、烷氧基、環烷基、_c(〇)NRfRg、_NRfRg、_NRfc(〇)Rg、 144342.doc 201029649 或-S02NRfRg 〇 R與R係可分別獨立為氫、鹵素、經基、確基、氛 基、-NR Rg、烧基、鹵烧基、環炫基、環烯烴基、環燒基 烷基、環烯烴基烷基、雜環基烷基、芳香基烷基、雜芳香 基烷基、烷氧基、環烷基烷氧基、環烯烴基烷氧基、雜環 基烷氧基、芳香基烷氧基、雜芳香基烷氧基、醯基、環烷 基醯基、環烯烴基醯基、雜環基醯基、芳香基醯基、雜芳 香基醯基、硫烷基、烯烴基、炔烴基、環烯烴基、雜環 基、芳香基、或雜芳香基。在部分情況下，Rla與Rlb可共 同構成CrC5亞烴基，其係選擇性地由1或2個氧原子終止 或中斷，或Rla與Rib可共同構成C2_C5亞烯烴基，其係選擇 性地由1或2個氧原子終止或中斷，藉以形成一二環系統。 R2a與R2b係可分別獨立為氫、函素、羥基、硝基、氰 基、-NW、垸基、鹵烧基、環烧基、環稀烴基、環貌基 烧基、環稀烴基烧基、雜環基縣、料基㈣、雜芳^ 基烧基、烧氧基、敎基燒氧基、料烴基烧氧基、雜環 基烧氧基、芳香基烧氧基、#芳香基燒氧基、酿基、環燒 基酿基、環馳総基、雜職絲H基醯基、雜^ 香基醯基、硫烷基、浠烴基、炔烴基、環烯烴基、雜環 基、芳香基、或雜芳香基。在部分情況下，Rla與R2a可共 同構成CVC5亞烴基，其係選擇性地由_個氧原子終: 或中斷’或R ^Rlb可共同構成c2-c5亞烯烴基，其係選擇 性地，⑷個氧原子終止或中斷，藉以形成一二環系統。 R R R及R2b係可分別獨立具有0至5個取代基， I44342.doc 201029649 其係選自鹵素、羥基、硝基、氰基、_NRfRg、或_c〇2Rf。 在部分實施例中，尺以及R2a可皆為氫，Ζι可為_CH2CH2 ，Z2可為-CH2-，Z3可為一鍵。Rlb可為氟、氯、溴、碘、 甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、U1-二氟乙基、丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊 基、l，l-二甲基丙基、新戊基、環戊基、正己基、環己 基、甲烷氧基、三氟甲烷氧基、乙烷氧基、正丙燒氧基、 異丙烷氧基、正丁烷氧基、異丁烷氧基、第三丁烷氧基、 正戊炫氧基、異戊烷氧基、1，1-二甲基丙烷氧基、新戊烧 氧基、環戊烷氧基、正己烷氧基、或環己烷氧基。 在另一態樣中，本發明係揭露一種化合物，其係具有下 列化學式（II):
其中’ X1、X2、X3、X4、X5、X6、丫及24係如同前述化 學式（I)中的定義。Rla可為氫、鹵素、羥基、硝基、氰 基、-NRfRg、烷基、鹵烷基、環烷基、環烯烴基、環烷基 烧基、環稀烴基烧基、雜環基烧基、芳香基烧基、雜芳香 基烧基、烷氧基、環烷基烷氧基、環烯烴基烷氧基、雜環 基烷氧基、芳香基烷氧基、雜芳香基烷氧基、醯基、環燒 基醯基、環烯烴基醯基、雜環基醯基、芳香基醯基、雜芳 香基醯基、硫烷基、烯烴基、炔烴基、環烯烴基、雜環 144342.doc 11· 201029649 基、芳香基、或雜芳香基β
基、烷氧基、或環烷基；各^係分別獨立為氫、^素、羥 、或壤烧基。另外，上述之具 藥學上可接受的鹽類或一前驅 基、烷基、烯烴基、烷氧基、 化學式（II)之化合物可以一藥 藥物的形式存在。 在化學式（II)中，Υ可為_0Rf ;在部分情況下，Υ可 為-OH或-0-P(〇)(〇Rf)ORg X6可為氫、鹵素、烷基、環烷 基、或鹵燒基。Z1可為-CH2CH2-。Z2可為-CH2CH2-。Rla 可為氫、齒素、羥基、烷基、函烷基、環烷基、環烷基烷 基、芳香基烷基、烷氧基、環烷基烷氧基、芳香基烷氧 基、或芳香基。 在部分實施例中，Y為·OH或-OP(〇)(〇h)2 ; z4為氫 或-OH ; X1、X2、X3、X4及χ5係分別為氫χ3,、χ4·及χ5.係 可分別為氫；且X6為氫、鹵素、烧基、環烧基、或鹵燒 基。R1 a可為炫基、鹵烧基、環烧基、芳香基、或芳香基 烧氧基。 在部分情況下’本發明係揭露一種化合物，其具有下列 化學式（II): 144342.doc •12· 201029649
其中R及氧原子係分別鏈結至一環己烷之反式結構 的對位上。 在另態樣中，本發明係揭露一種化合物，其係選自下 列群組其中之—：
0^2-胺基_2_(6_(順_4_丁基環己氧基）蔡_2·基）丙烷基 醇、（R)-2-胺基_2_(6_(4_ 丁基環己氧基）萘_2_基）丙烧基小 醇、（R)-2-胺基_2_(6_(反_4 丁基環己氧基）萘_2基）丙烷基_ 卜醇、2-胺基_2_(6_(順_4_丁基環己氧基）萘_2_基）丙烷基_ 1,3-二醇、（R)_2_胺基-2-(6-(順-4-丁基環己氧基）-5-(三氟 甲基）萘_2_基）丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(順-4-丁基環 己氧基）-5-(三敦甲基）萘_2基）丙烷基j填酸、⑻_2_胺基_ 2-(6-(順-4-丁基環己氧基）萘-2_基）丙烷基二氫磷酸鹽、 (R)-2-胺基-2-(6-(反-4-丁基環己氧基）萘_2_基）丙烷基二氫 磷酸鹽、（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）萘-2-基）丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧 基）萘-2-基）丙烷基二氫磷酸鹽、（r)_2-胺基-2-(6-(順-4-(4-(戊烷-3-基氧基）苯基）環己氧基）萘-2-基）丙烷基-1-醇、 (R)-2-胺基-2-(6-(順-4-(4-異丙氧基苯基）環己氧基）萘-2·基） 丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(順-4-(4-甲氧基苯基）環己 氧基）萘-2-基）丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(順-4-苯基環 144342.doc •13- 201029649 己氧基）萘-2-基）丙烷基-1-醇、（R)_2-胺基·2_(6-(順_4_苯基 環己氧基）-5-(三氟甲基）萘-2-基）丙燒基醇、（R)_2胺基_ 2-{6-[反-4·(1，1-二甲基-丙基）_環己氧基]_5_三氟甲基-萘_2_ 基}-丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(4-戊基環己氧基）萘_2_ 基）丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(4-丙基環己氧基）萘 基）-丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(順-4-甲基環己氧基） 萘-2-基）-丙烷基-1-醇、（R)_2-胺基-2-(6-(順-4-乙基環己氧 基）萘-2-基）-丙烷基-1-醇、（r)_2_胺基-2-(6-(4-(三氟曱基） 環己氧基）萘-2-基）-丙烧基-1-醇、（r)_2-胺基_2_(6_(4,4-二 G 甲基環己氧基）萘-2-基）-丙烧基-i_醇、（r)_2_胺基_2_(6_ (反-4-第二丁基環己氧基）萘_2_基）_丙.烧基_ι_醇、（r)_2_胺 基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）·5_(三氟曱基）萘_2基）_ 丙烷基-1-醇、2-胺基-2-[6-(順-4-丁基環己氧基）_5_三氟曱 基-萘-2-基]-丙烷基-1,3-二醇、2-胺基-2-[6-(順-4-丁基環 己氧基）-5-破-萘-2-基]-丙烧基-1,3-二醇、2-胺基_2-[6·(反_ 4-第三丁基環己氧基）_5_三氟曱基_萘_2_基]_丙烷基-^-二 醇、2-胺基-2-[6-(反-4-第三丁基環己氧基）_萘_2_基]_丙烷 © 基_1，3-二醇、2-胺基-2-[6_(反-4-第三丁基環己氧基）_5_碘_ 萘-2-基]-丙烷基_ι，3-二酵、2-胺基-2-(6-反-[3-(苯曱氧基 甲基）¼ 丁氧基）]奈-2-基）-丙烧基_1，3-二醇、2-胺基_2-(6_ 順-[3-(苯曱氧基曱基）環丁氧基）環丁氧基）]萘_2_基）丙烷 基_1，3-二醇、2-胺基-2-[6-(3-反-苯曱氧基甲基環丁氧基）_ 5_(二氟曱基）萘-2-基）]丙烷基_1，3_二醇、2-胺基_2-[6-(3_ 順-笨甲氧基曱基環丁氧基）_5_(三氟曱基）萘_2_基）]丙烷基_ 144342.doc • 14· 201029649 1，3-二醇、（R)-2-胺基_2_[6_(3_反-苯甲氧基曱基環丁氧基） 萘-2-基）]丙烷基-1-醇、（R)_2_胺基_2_[6_(3_順_苯甲氧基甲 基環丁氧基）萘-2-基）]丙烷基_ι_醇、（R)_2_胺基-2-[6-(4-反-第三戊基環己氧基）萘-2-基]丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-[6-(4-順-第三戊基環己氧基）萘·2_基]丙烷基-1_醇、（r)_2_ 胺基-2-[6-(3-順-苯甲氧基甲基環丁氧基）_5_三氟曱基萘_2_ 基）]丙烷基-1-醇、2-胺基-2-[6-(3-順-(苯甲氧基甲基環丁 氧基）萘-2-基]-3-羥基丙烷基二氫磷酸鹽、（R)-2-胺基-2-{6-[反-4-(1,1-二甲基-丙基）_環己氧基]萘-2-基}-丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-甲氧基 萘-2-基）丙烷基_1_醇、（r)_2-胺基-2-(6-(反-4-丁基環己氧 基）_5_三氟甲基萘-2-基）丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-丁基-環己氧基）萘-2-基）丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6- (反-4-三氟曱基環己氧基）-5-氟萘-2-基）丙烷基-1-醇、（R)_ ~ .... -. . , . - — _ — .-· .-· —. — -—· — — .... —.. ..— . ——_、/ ^ 2-胺基-2-[6-(十氫-萘-2-基氧基）-萘-2-基]-丙烷基-1-醇、 (R)-2-胺基-2-[6-(二環己基-4-基氧基）-萘-2-基]-丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-[6-(4-異丙基-環己氧基）·萘-2-基]-丙烷 基-1-醇、（R)-2-胺基-2-[6-(4-環戊基-環己氧基）-萘-2-基]_ 丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-[6-(4-第二丁基-環己氧基）-萘_ 2-基]-丙烧基-1-酵、（R)-2-胺基-2-[6-(順-4-環戊基-環己氧 基）-5-三氟甲基萘-2-基]-丙烷基-1-醇、（R)_2-胺基-2-[6-(反-4-環戊基-環己氧基）-5-三氟甲基-萘-2-基]丙烷基-i-醇 '單-{(R)_2-胺基-2-[6-(4-環戊基-環己氧基）-5-三氟甲 基-萘-2-基]-丙烧基}鱗酸酯、2-胺基-2-[5-三氟甲基-6-(4- 144342.doc -15· 201029649 三氟曱基-環己氧基）-萘-2-基]-丙烷基-1，3-二醇、（R)-2-[6-(4-第三丁基-環己氡基）_萘_2_基]-2-甲胺基-丙烷基-1-醇、 單-{(R)-2-胺基-2-{6-[4-(l，l-二甲基丙基）-環己氧基）-5-三 氟甲基-萘-2-基]-丙炫(基}鱗酸醋、單-{(R)-2-胺基-2-[6-(4-第三丁基-環己氧基）_5-三氟甲基-萘-2-基]-丙烷基}磷酸 酯、（S)-2-胺基-2-[6-(4-反-第三丁基-環己氧基）-5-三氟甲 基-蔡-2-基]-丙烧基-1-醇、（S)-4-[6-(4-順-第三丁基-環己 氧基）-萘-2-基]-4-甲基-噁唑烷-2-酮、（S)-4-[6-(4-順-第三 丁基-環己氧基）-5-三氟甲基-萘-2-基]-4-甲基-噁唑烷-2-酮、（S)-2-胺基·2-[6-(4-順-第三丁基環己氧基）-5-三氟甲 基-萘-2-基]-丙烷基-1-醇、（R)-4-(6-羥基-5-(三氟曱基）萘-2 -基）-4 -甲基'*惡"坐烧-2 -自同、（R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧 基）-5-(三氟甲基）萘-2-基）-4-甲基°惡唾烧-2-酮、（R)-2-胺 基-2-(6-((4-第三丁基環己基）曱基）萘-2-基）丙烷基-1-醇、 3-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）萘-2-基）噁丁環基-3-胺、3-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-(三敗曱基）萘-2-基）"惡丁環 基-3-胺、（R)-2-胺基-2-(6-(3-(苯甲氧基）苯硫基）萘_2_基）兩 烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(3-(苯曱氧基）苯硫基）萘_2_基） 丙烷基二氫磷酸鹽、（R)-2-胺基-2-(6-(順-4-環己基環己氧 基）-5-(三氟甲基）萘-2-基）丙烧基-1-醇、（r)_2_胺基_2_(6_ (反-4-環己基環己氧基）-5-(三氟曱基）萘_2_基）丙烷基小 醇、（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-環己基環己氧基）_5_(三氟甲基） 萘-2-基）丙烧基二氫磷酸鹽、（R)-2-胺基-2-(6-(順-4-異丙 基環己氧基）-5-(三氟曱基）萘-2-基）丙烧基醇、（R)_2_胺 144342.doc -16- 201029649 基-2-(6-(反-4-異丙基環己氧基）-5-(三氟甲基）萘-2-基）丙烷 基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-(l，l-二氟乙基）環己氧基）-5-(三氟甲基）萘-2-基）丙炫基二氫填酸鹽、（R)-2-胺基-2-(6-(3-(三氟曱基）苯氧基）萘_2_基）丙烷基-1-醇、（R)-2-胺 基-2-(6-(3-氣苯氧基）萘_2_基）丙烧基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(4-氯苯氧基）萘_2_基）丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(3-溴本乳基）秦一2-基）丙烧基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(3-(三I 甲氧基）苯氧基）萘-2-基）丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(4-乙基苯氧基）萘-2-基）丙烷基-1-酵、（R)-2-胺基-2-(6-(3-異 丙基苯氧基）萘-2-基）丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(4-異 丙基苯氧基）萘-2-基）丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(4-第 三丁基苯氧基）萘-2-基）丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(對 曱苯基氧基）萘-2-基）丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(4-(三 說甲氧基）苯氧基）萘-2-基）丙烷基-1-醇、（R)_2-胺基-2-(6-(2-乙基苯氧基）萘_2_基）丙烷基酵、（R)_2_胺基_2_(6_ (3,4·二氟苯氧基）萘-2-基）丙烷基-1-醇、（R)_2-胺基-2-(6-(3,4·二甲基苯氧基）萘-2-基）丙烷基-1-醇、（r)_2-胺基_2-(6 (3氯-4-乱本氧基）萘_2_基）丙烧基_ι_醇、（r)_2_胺基_2_ (6 (3,5-一氣本氧基）秦-2-基）丙烧基-1-醇、（r)_2_胺基_2_ (6(3,5__甲基本氧基）萘_2_基）丙烧基_1_醇、（&)_2_胺基_ 2 [6 (4-異丙氧基_本氧基）_萘_2_基]_丙燒基醇、胺基_ 2 (6-(3-(二氟甲基）苯氧基）_萘_2_基）_丙烧基_ι，3_二醇、 胺基-2-(6-(3-(苯甲氧基）苯硫基）萘_2_基）_丙烷基a>二 醇、2-胺基_2_(6_(3·(苯甲氧基）苯硫基）萘基）_3_羥基丙 144342.doc -17· 201029649 基二氫磷酸鹽、2-胺基-2-(6-(3-(苯甲氧基）苯氧基）萘_2_ 基）-丙烷基-1,3-二醇、2-胺基-2-(6-(3-(苯甲氧基）苯氧基） 萘-2-基）-3-羥基丙基二氫磷酸鹽、2-胺基-2-(6-(3-(戊氧基） 笨氧基）萘-2-基）-丙烷基-1，3-二醇、2-胺基-2-(6-(3-苯乙氧 基苯氧基）秦-2-基）-丙烧基-1,3-二醇、2-胺基-2-(6-(3-(異 戊氧基）苯氧基）萘-2-基）-丙烷基-1,3-二醇、2-胺基-2-(6-(3-(環己基甲氧基）苯氧基）萘-2-基）-丙烷基-1，3-二醇、2-胺 基-2-(6-(3-(4,4,4-三氟丁氧基）苯氧基）萘-2-基）-丙烷基_1,3_ 二醇、4-胺基-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-(三氟甲 © 基）萘-2-基）-戊酸、（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧 基）-5-環丙基萘_2_基）丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第二丁基環己氧基）-5 -甲基蔡-2-基）丙烧基-1-醇、（r)_ 2 _胺 基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-乙烯基萘-2-基）丙燒 基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_(4_ (三氟甲氧基）苯基）萘-2·•基）丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_(4_(曱基硫醯基）苯基）萘_2_基） 丙烷基-1-醇、（r)_2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_ ® 5-(嘧咬-5-基）萘-2-基）丙烧基-1-酵、（r)_2-胺基-2-(6-(反_ 4_第三丁基環己氧基）-5-(4-乙氧基苯基）萘-2-基）丙烷基—b 醇、（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_苯基萘_ 2-基）丙烧基_ι_醇、（R)_2_胺基_2_(6_(反_4_第三丁基環己氧 基）_5-(3_氯苯基）萘-2-基）丙烧基_1_醇、（r)_2_胺基_2_(6_ (反-4-第三丁基環己氧基）_5_(4_氯苯基）萘·2_基）丙烷基 醇、（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_氣萘·2- 144342.doc • 18 · 201029649 基）丙院基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(5-溴-6-(反-4-第三丁基環 己氧基）萘-2-基）丙烧基-1-醇、（R)-2-胺基_2_(6_(反_4-第三 丁基環己氧基）-5,7,8-三氣萘-2-基）丙烧基_ι_醇、（R)_2_胺 基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5_氟萘_2_基）丙烷基 醇、2-胺基-2-(6-(4-苯氧基苯氧基）萘-2-基）丙烷基_丨，3_二 醇、2-胺基-2-(6-(4-(苯甲氧基）苯氧基）萘_2_基）丙烷基_ 1，3-二醇、2_胺基_2_(6_(4_(戊氧基）苯氧基）萘_2_基）丙烷 基-I，3-二醇、2-胺基-2_(6-反-4-第三丁基環己氧基）_5_(三 氟甲基）萘-2-基）-3-羥基丙基二氫鱗酸鹽（對掌異構物1)、 2-胺基-2-(6-反-4_第三丁基環己氧基）-5-(三氟甲基）萘-2-基）-3-羥基丙基二氫磷酸鹽（對掌異構物2)、（R)_4_甲基_4_ [6-(4-三氟曱基-環己氧基）_萘_2_基]_噁唑烷_2·酮、（R)_4_ 甲基-4-[6-(順-4-三氟甲基-環己氧基）-萘-2-基]-噁唑烷-2-酮、（R)-4-甲基-4-[6-(反-4-三氟甲基-環己氧基）-萘-2-基]-噁唾烷-2-酮、（R)_2-胺基-2-[6-(順-4-三氟甲基-環己氧基）-萘-2-基]-丙烷基_丨·醇、（R)_2_胺基_2-[6-(反-4-三氟曱基-環 己乳基）-秦-2 -基]-丙烧基-1-醇、單_{ (R)-2 -胺基_2-[6-(反-4-三氟曱基-環己氧基）_萘_2_基]_丙烷基}磷酸酯、（R)_2-胺 基-2-[5-三氟甲基_6-(反_4-三氟甲基-環己氧基）-萘-2-基]-丙烧基-1-醇、單_{(r)_2_胺基_2_[5_三氟甲基_6_(反_4_三氟 甲基-環己氧基）-萘_2_基]-丙烷基}磷酸酯、（R)-2-胺基-2-[6-(4-戊基-環己氧基）_萘_2_基]_丙烷基_ι_醇、（R)-2-胺基-2-[6-(順-4-戊基·環己氧基）_萘_2_基]-丙烷基-卜醇、（R)-2-胺基-2-[6-(反-4-戊基-環己氧基）_萘_2_基]-丙烷基-1·醇、2- 144342.doc •19- 201029649 [6-(反-4-第三丁基-環己氧基）-5-三氟曱基-萘_2_基]-丙烷 基-1-醇、2-胺基-2-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）_5_三氟曱 基-萘-2-基]-丙烧基-1-醇、4-胺基-4-[6-(反-4-三氟曱基-環 己氧基）-萘-2-基]-戊酸、4-胺基-4-[6-(順-4-三氟曱基-環己 氧基）-萘-2-基]-戊酸、4-胺基-4-[5-三氟曱基-6-(反-4-三氟 甲基-環己氧基）-萘-2-基]-戊酸、4-胺基-4-[5-三氣甲基-6- (順-4-三氟甲基-環己氧基）_萘_2_基]-戊酸、（R)_2_胺基_2_ (6-(反-4-(l，l-二氟乙基）環己氧基）萘_2_基）丙烷基-1-醇、 (R)-2-胺基-2-(6-(反-4-(1,1-二氟丙基）環己氧基）萘_2_基）丙 烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-(1，1·二氟丁基）環己氧 基）萘-2-基）丙烷基-1-醇、⑻_2-胺基-2-(6-(順-4-(1，1-二氟 乙基）環己氧基）萘-2-基）丙烧基醇、（R)_2_胺基-2-(6- (順-4-(l，l-二氟丙基）環己氧基）萘_2_基）丙烷基_1_醇、（R)_ 2-胺基-2-(6-(順-4-(1，1-二氟丁基）環己氧基）萘_2_基）丙烷 基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-(1,1-二氟乙基）環己氧基）_ 5-(三氟甲基）萘_2_基）丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(反-4- (M-二氟丙基）環己氧基）_5_(三氟甲基）萘_2_基）丙烷基 醇、（R)-2-胺基-2-(6-(順-4-第三丁基環己氧基）萘_2_基）丙 烷基-1-醇，此化合物可以一藥學上可接受的鹽類或一前驅 藥物的形式存在。 :另-態樣中’本發明係揭露一種醫藥組合物，其包含 -藥學上可接受之載體以及前述之一具有化合 物。 另&樣中，本發明係揭露一種具有化學式⑴之化合 144342.doc 201029649 物的製造方法，其包含將一具有下列化學式（III)之化合 物：
與一具有化學式為Cy_〇H之化合物接觸。 在化學式（III)中 ’ Χ1、Χ2、Χ3、χ4、χ5、χ6、γ、及 z
係如同前述化學式（I)中的定義，且R3具有下列化學式：
其中’ Ζ為氫或_〇Rf(Rf係如同前述化學式⑴中的定 義）；Ra係如同前述化學式⑴中的定義；而巧為—胺基保 護基。 在上述具有化學式為Cy-OH之化合物中，Cy可為環烧 • 基、環烯煙基、雜環基、芳香基、或雜芳香基，其中〇係 選擇性具有1至6個取代基，其係選自由氫、鹵素、羥基、 硝基、氰基、-NRfRg、烷基、齒烷基、環烷基、環烯烴 基、環烷基烷基、環烯烴基烷基、雜環基烷基、芳香基烷 基、雜芳香基烷基、烷氧基、齒烷氧基、環烷基烷氧基、 環烯烴基烷氧基、雜環基烷氧基、芳香氧基、芳香基烷氧 基、雜芳香氧基、雜芳香基烷氧基、醯基、環烷基醯基、 環烯烴基醯基、雜環基醯基、芳香基醯基、雜芳香基醯 基、硫烷基、烯烴基、炔烴基、環烯烴基、雜環基、芳香 144342.doc •21· 201029649 基、及雜芳香基所構成之群組。 或本發明係揭露—種哺乳動物之病理狀態 性係相療方法，其中勒胺醇^鱗酸鹽受體之活 =有關聯、且其相互具有協同作用，該方法包含對 寿礼動物投Μ效劑量之具有化學式⑴之化合物。 ❿ 二中*前述之病理狀態係可為神經性疼痛或—自體免疫 發明之方法可包含對該味乳動物投予有效劑量之 :::其係選自由皮質類固醇、支氣管擴張藥、止喘藥、 抗風濕藥劑、免疫抑制藥劑、抗代謝藥物、免疫 s户樂”癬藥劑、及抗糖尿病藥劑所構成之群組。 前述之自體免疫疾病可為為葡萄膜炎、第一型糖尿病、 類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、狼瘡、氣喘、牛皮 2或多發性硬化症’上述之病理狀態之預防或治療係可 匕含改變淋巴細胞的移行作用，以便延長同種異質移植存 活時間，其中，同種異質移植係應用於移植療法。 ❹ 在另一態樣中，本發明係揭露一種哺乳動物之病理狀態 或症狀的預防或治療m中勒胺醇14酸鹽酶之活性 係相互有關聯、且其相互具有抑制作用，該方法包含對哺 礼動物投予有效劑量之具有化學式（I)之化合物。 在另一態樣中，本發明係揭露一種檢定方法，包含下列 步驟.利用-載有神經胺醇激酶2之質體轉染一人類胚胎 腎臟細胞HEK293 ;取得含有神經胺醇激酶2之可溶細胞溶 出物，將5亥可溶細胞溶出物與三磷酸腺苷（ΑΤρ)及—測試 物質接觸；以及判斷該測試物質是否被磷酸化。 144342.doc •22· 201029649 本發明之化合物將在以下的實施方式中進一步闡釋，而 其特徵、目的及優點亦將參照本說明書及相關圖示詳細說 明，且均應包含於後附之申請專利範圍中。 【實施方式】 為使後續說明更為簡潔，下列數種名詞係以縮寫方式進 行說明’其中S1P表示鞘胺醇1-磷酸鹽，S1P!·5分別表示數 種鞘胺醇1-磷酸鹽（S1P)受體，GPCR表示G蛋白偶合受 馨體’ SAR表示結構活性關聯，EDG表示皮内細胞分化基 因’ EAE表示實驗性自體免疫性腦脊髓炎，n〇E)表示非肥 胖性糖尿病，TNFa表示腫瘤壞死因子a，HDL表示高密度 脂蛋白，及RT-PCR表示逆轉錄聚合酶鏈鎖反應。 須注意者，於後續說明中所列舉出的自由基、取代基及 範圍係僅作為說明而非為限制性者，其他所有未定義於本 說明書或於所列出之範圍中但未列舉出的自由基或取代基 &應包3於本發明之範圍+。而纟發明所揭露之化合物包 ❹·含具有化學式I之化合物，其可以具有本說明書中所列舉 的貝例、特定實例、更特定之實例及較佳實例的任意組 合0 其中’「齒素」係包括溴、氯、氟及碘；「鹵烷基」係為 具有至少—㈣取代基之烧基，其係包括但不限於氣甲 基、氟乙基、三氯甲基、三氟甲基等。 「cvc2。燒基」係為具有⑴。個碳原子之支鏈或直鍵之 烧基團’其係包括但不限於甲其 、肀基、乙基、正丙基、異丙 基、丁基'異丁基、第二丁基、第三丁基、絲、己基、 144342.doc -23- 201029649 庚基、辛基等。 C2_C20婦烴基」係為具有2至20個碳原子及至少一個雙 鍵之支鏈或直鏈之烯屬不飽和基團，一般而言，其係包括 但不限於1_丙烯基、2-丙烯基、1，3 丁二烯基、1_ 丁烯基、 己烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基等。 「C2-C20块烴基」係可為乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔 基、1 丁炔基、2-丁炔基、3_ 丁炔基、戊炔基、2戊炔 ❹ 基、3-戊炔基、4_戊炔基、卜己炔基、2己炔基、3己炔 基、4-己炔基、5_己炔基等。 、
Ci-Cm烷氧基」係為帶有一個氧原子之烷基團，其係 例如為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異 丁，基、第二丁氧基、戊氧基、3_戊氧基、己氧基等。
「G-Cu環烷基」係為一環化之烷基團，其係例如為環 丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基環辛基等，而 環烧基亦可為雙_基團（如萘烧基）、架橋雙環基團（如雙環 庚炫基及—環[2,2,2]辛烧基）、三環基團、架橋三環基團 (如三環葵烷基）、或螺旋連接雙環或三環基。 方香基」係為一單環、雙環或三環之碳芙 統，其具有—個或兩個芳㈣，例如為苯基、苯甲基 基、四氫萘基、二氫節基、茚基、蒽基等，但 限。 芳香基（CVCm)烷基 方香基烷基」-% .方 基」係為一具有單環或雙環之碳環系統之取代基的 團’且此單環或雙環之碳環系統具有—個或兩個芳香 144342.doc •24- 201029649
例如為苯基、萘基、四氫萘基、二氫W 芳香基烧基可包含苯甲基、苯基乙㈣，=專’而 一環基」係為一具選擇性取代:為:雙環 之碳環系，统’其包含-個'二個、三個或四個雜/子(可 選擇性位於各環中)’其中，雜原子可為氧原子、:子(: 或氮原子。 摩于 cvc14雜芳香基」係為一具選擇性取代基之單環或雙
環之環系、统’其包含一個、二個或三個雜原子(可選擇性 位於各環：）’其中’雜原子可為氧原子、硫原子或氣原 子。且雜芳香基可例如為但不限於咬鳴基、售吩基"比咬 基等。 「磷酸鹽類似物」及「次磷酸鹽類似物」包括磷酸鹽及 次磷酸鹽之類似物，其中磷原子的氧化態為+5，且一個或 以上的氧原子被非氧成分所取代，例如為近似磷酸鹽之硫 代麟酸鹽、二硫代填酸鹽、通代填酸鹽、二砸代磷酸鹽、 苯胺硫代磷酸鹽、醯基苯胺硫代磷酸鹽、胺基磷酸鹽、磷 酸糊等，而其配合之對離子可以例如為氫離子、銨離子、 鈉離子、钟離子等： 「α_取代次磷酸鹽」包括於次磷酸鹽基團之α-碳上具有 取代’例如為-chfpo3h2、-cf2po3h2、-chohpo3h2、 -〇〇P〇3H2 等。 「藥學上可接受之載體」包括任何標準藥學載體，例如 為磷酸鹽緩衝鹽水溶液、羥丙基-β-環糊精、水、乳狀液 (如油/水乳狀液或水/油乳狀液）、或各種潤濕劑，且上述 144342.doc -25- 201029649 之「樂學上可接受之哉 饮又〈戟體」亦可以包括任何由美國聯邦政 府之專責機構所認可或明列於美國藥典百科之可用於動物 (含人類）之藥劑。 「樂學上可接受之鹽類或前驅藥物」係為能夠保有生物 活性及本發明之化合物之特性、且非為生物有害性之鹽 類’其中，本發明之化合物係能夠與胺基、綾基、或類似 基團形成酸鹽或驗鹽。另外，前驅藥物係為能夠經由水 解、氧化、磷酸化、或於生物條件(體内或體外)下反應而 產生具藥理活性物形式之化合物。在本說明書中，具有化 學式（I)之化合物可為一藥理活性物（例如可作為sip受體之 :效劑）’其中γ係例如為磷酸鹽基團；因此，適合之前驅 藥物係可料酸脂（水解後可產㈣酸鹽）、醇類（麟酸化後 可產生填酸鹽）、赌類（水解後產生醇類，且此醇類於碗酸 化後可產生磷酸鹽）、噁丁環類（其中L〗、Z4、γ及其所鏈 結之原子形a u環，其係於水解後產生醇類，且此醇 類於磷酸化後可產生磷酸鹽）及其他可轉化為藥理活性物 形式之化合物。
「有效劑量」係指足以導致預期影響之劑量，例如S1P 受體之促效劑的有效劑量係為能夠達到減少S1P受體之細 胞訊號活性的劑量。 本發明之化合物可以具有一個或—個以上之分子非對稱 中心，依據本說明書所揭露之内容，所有未指定其立體化 學結構者皆應涵蓋各種可能之光學異構物及其消旋混合 物0 I44342.doc -26 - 201029649 本發明之化合物亦可能以互變異形式存在，而本發明包 含其混合物及其分離之個別變異體。舉例而言，下列結 構：
實際上應以下列二種結構的混合物形式存在：
HN^N n 公 NH 八及、”。 圖1係揭露本發明之具有化學式⑴之化合物的合成路 徑，簡言之，本發明係將甲氧萘丙酸之羧酸基團還原成醇 基團，並處理後得到胺基甲醯衍生物，其係依序進行分子 内胺化作用以形成噁唑烷酮環，接著，萘環上之6_曱氧基 取代基可以轉變成對應之醇基團，並在光延反應條件 (MitsUnobu eonditions)下進行再衍生，最後再將噁唑烷酮 • 環水解後，即可得到預期產物。 圖2係顯衫萘環上之第5號位置接上_素或_烧基。 圖3係顯示依據化學式⑴合成2_胺基·丙烧基二醇之 化合物的製備方法。 圖4係顯示依據化學式⑴合成2_胺基丙烧基二醇之 化合物的製備方法，其令，在蔡環上之第5號位置具有取 代基。 圖5及圖6係顯不合成具化學式⑴之化合物的製備方法， 此等化合物係包含磷酸鹽基團或填酸酿基围。 I44342.doc -27- 201029649 「S1P調節試劑」表示具有誘使體内或體外之S1P受體、苦 性產生可谓測之變化的物質或成分，例如可以利用一特定 檢定方法（如實例中所使用及熟悉該項技術者所周知的生 化檢定方法)測量到S1P受體的活性有至少ι〇%的增加或減 少，其中，若未特別指明，則Slp受體係泛指所有的s心 體子類，如S1P受體slPi、slP2、slP3、sipjsip5。 熟悉該項技術者都瞭解，本發明所揭露的化合物具有對 掌中心，且以不同光學活性及消旋形式存在並可依此不 同加以分離，需注意者，本發明所揭露之化合物可包括所 有的消旋形式、光學活性形式、立體異構物形式及其混合 物，另外，在本發明中所揭露的各種光學活性形式的製備 方法（如利用再結晶技術進行消旋形式之分解、以光學活 性為起始物質進行合成、利用對掌性合成、或利用對;靜 相層析進行分離）’及利用以下所列之標準測試方法或其 他眾所周知的類似測試方法，判斷slp促效劑活性，皆為 熟悉該項技術所熟知，此外少部分化合物可能表現 性。 在部分實施例中，標有*號的碳原子可以做為—立體中 心’如下列化學式（I)所示：
144342.doc 201029649 在部分實施例中’亦可以有一較佳的立體化學結構，例 如’當L1為-CH2- ’ Z4為氫原子’ γ為_〇H時，此一較佳結 構係為一 R型結構：
s 1P受體促效劑（特別是s 1Pl受體類型之選擇性促效劑） 之用途可包括但不限於：改變淋巴細胞的移行作用以治療 神經性疼痛、發炎性疼痛（包含前列腺素處），或治療自體 免疫病變，如葡萄膜炎 '第一型糖尿病、類風濕性關節 炎、發炎性腸道疾病（如孔羅氏病及潰瘍性結腸炎）、多發 性硬化症、狼瘡、氣喘、牛皮癬、或體内有塗藥血管支 架，另外，其用途亦可以包括用來治療腦退化性疾病、心 臟疾病、癌症或C型肝炎，相關資料請參照下列專利申請 案’如世界專利申請案號WO 2005/085295、WO 2004/010987、WO 03/097028、及 W〇 2006/072562。 夕發性硬化症的治療方法包括同時治療多種不同類型的 夕發性硬化症，如復發緩和多發性硬化症及慢性進行性多 發性硬化症，且S1P受體促效劑可以單獨使用或與其他藥 劑合併使用，以減輕及預防疾病症候及症狀。 另外，本發明所揭露之化合物可以用來改變淋巴細胞的 移行作用以延長同種異質移植的存活時間，例如實質器官 144342.doc •29· 201029649 移植、治療移植物對抗宿主疾病、骨髓移植等同種異質移 植。 另外，本發明所揭露之化合物可以用來抑制自分泌因 子其中，自为泌因子為一血衆構酸二醋酵素，其已經被 S登明能夠通過最終產物抑制作用，且自分泌因子可以水解 部分受質’以產生溶血磷脂酸及鞘胺醇丨_磷酸鹽Slp，並 已經被證實與癌症的演變過程及血管新生有關^因此，以 本發明所揭露之化合物作為S1P受體促效劑前驅藥物，可 以用來抑制自分泌因子，其可以藉由與S1P受體之拮抗作 用以發揮其活性、或可以單獨發揮其活性。 另外，本發明所揭露之化合物可以用來抑制鞘胺醇1_磷 酸鹽S1P酵素，其中，鞘胺醇卜磷酸鹽sip酵素為一細胞内 酵素、並可以不可逆地降解鞘胺醇丨_磷酸鹽Slp，而抑制 鞘胺醇1-磷酸鹽S1P酵素可以中止淋巴細胞的移行作用、 並伴隨減少淋巴細胞，因此，鞘胺醇卜磷酸鹽Slp酵素的 抑制劑可以有效地調節免疫系統功能，故本發明所揭露之 化合物可以用來抑制鞘胺醇磷酸鹽slp酵素，此抑制作 用可以與鞘胺醇1-磷酸鹽S1P受體活性相關、或與任一種 鞘胺醇1-磷酸鹽S1P受體之活性無關。 另外’本發明所揭露之化合物可以用來做為大麻鹼CB1 受體的拮抗劑，其中，大麻鹼CB1的拮抗作用與體重減輕 及改善血脂數據有關，此大麻鹼CB1的拮抗作用可以與鞘 胺醇i-填酸鹽Slp受體活性相關、或與任一種鞘胺醇卜磷 酸鹽S1P受體之活性無關。 144342.doc -30- 201029649 另外，本發明所揭露之化合物可以用來抑制IVA型細胞 内磷脂水解酵素（cPLA2)，其中’細胞内碟脂水解酵素可 以催化釋放出花生酸（如花生四烯酸），而推在缺 ’ 化玍駿·可以轉變 成前發炎類花生酸’如前列腺素及白三烯素，因此本_明 所揭露之化合物可以作為抗發炎藥劑，此抑制作用可以與 鞘胺醇1-磷酸鹽S1P受體活性相關、或與任—種勒胺醇J 磷酸鹽S1P受體之活性無關。 馨另外，本發明所揭露之化合物可以用來抑制多重受質脂 肪激酶（MuLK)，其中，多重受質脂肪激酶在許多人類腫 瘤細胞中有極高的表現，故其抑制作用可以延緩或延長腫 瘤的成長。 本發明所揭露之醫藥組合物可包括具有化學式〗的化入 物，更詳細地說，本發明所揭露之化合物可以利用熟悉該 項技術者都知道的標準藥學上可接受之載體、填充物、可 溶性試劑及安定劑等配方製作成醫藥組合物，例如，本發 參 明所揭露之醫藥組合物可以包括後述之具有化學式丨的化 合物或其鹽類、類似物、衍生物或修飾產物，以便將適當 的化合物投藥至一個體。 本發明所揭露之具有化學式j的化合物可以用來治療一 疾病或失調症狀，此治療方式包含投予可接受劑量之具有 化學式I的化合物至有需要之一個體，或投予一醫藥組合 物至有需要之一個體，其中醫藥組合物含有有效劑量之具 有化學式I的化合物以及藥學上接受之載體。 本發明所揭露之化合物及方法係關於鞘胺醇磷酸鹽 144342.doc •31 · 201029649 SIP類似物，其係對鞘胺醇卜磷酸鹽sip受體具有受體促效 劑或受體拮抗劑之活性，特別是針對S1P1、811>4及811>5型 受體。另外，本發明所揭露之化合物及方法皆包括具有填 酸鹽成分之化合物、以及具有含抗水解性之磷酸鹽代用 «如-人破酉夂鹽、α_取代次構酸鹽，其中取代基特別指 鹵素及硫代磷酸脂。 需注意者，以下說明中所列舉之自由基、取代基及範圍 的數值皆僅做為說明例，而非為限制並排除其他在所定義 之數值或在所定義之範圍内的數值。 ❿ 為避免本發明之具有化學式j之化合物過酸或過鹼而生 成穩定的無毒性酸鹽或驗鹽，最好可以將此化合物製備成 藥學上可接受之鹽類，並以此鹽類進行投藥治療，藥學上 可接文之鹽類係例如為具有機酸之鹽類，其係利用可形成 生理上可接受之陰離子之酸類所形成，其中生理上可接受 之陰離子例如為？苯續酸鹽、甲烧續酸鹽、醋酸鹽、摔樣 酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、玻站酸鹽、安息香酸鹽、抗 ，酸瓜α_酮基戊二酸鹽、及α-甘油磷酸鹽等。此外， 樂學上可接受之鹽類亦可以為無機鹽類 鹽^酸鹽、重碳酸鹽、及碳酸鹽等。 硫酸 可接受之鹽類可以利用熟悉該項技術者所熟知的 〆 製備而得’例如，可以將足夠量的驗性化合 (如二類)與適當的酸進行反應以得到生理上可接受之：離 子田然，亦可以利用鹼金屬（如鋰、鈉、鉀等 屬（如鈣）製備具羧酸基團之鹽類。 一 144342.doc -32- 201029649 具藥學上可接受之鹼的鹽類可以利用無機鹼或有機鹼來 製備’其中’利用無機鹼製備的鹽類可包含但不限於鋰 鹽、鈉鹽、鉀鹽、銨鹽'鈣鹽及鎂鹽，而由有機鹼衍生的 鹽類可以具有但不限於一元、二元或三元胺，如烧基胺、 二炫基胺、三燒基胺、具取代基之烧i胺、二（具取代基 之烷基）胺、三（具取代基之烷基）胺、烯基胺、二烯基胺、 三烯基胺、具取代基之烯基胺、二（具取代基之烯基）胺、 ^ 三（具取代基之烯基）胺、環烷基胺、二環烷基胺、三環烷 基胺、具取代基之環烷基胺、二（具取代基之環烷基）胺、 三（具取代基之環烷基）胺、環烯基胺、二環烯基胺、三環 烯基胺、具取代基之環烯基胺、二（具取代基之環烯基） 胺一（具取代基之環烯基）胺、芳香基胺、二芳香基胺、 三芳香基胺、雜芳香基胺、二雜芳香基胺、三雜芳香基 胺、雜環基胺、二雜環基胺、三雜環基胺、二元及三元胺 混口物等，其中，二元及三元胺混合物之胺基上具有至少 • 二個不同的取代基，例如為烷基、具取代之烷基、烯基、 具取代之烯基、環烷基、具取代之環烷基、環烯基、具取 代之環稀基、芳香基、雜芳香基、或雜環基；此外，上述 之鹽類亦可以具有其他胺類，其具有之二個或三個取代基 可以與胺上的氮原子共同形成雜環基或雜芳香基，此胺類 可例如但不限於異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三（異 =基）胺、三（正丙基）胺、乙醇胺、2_二甲基_胺基乙醇、 胺基丁二醇、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡 因、海巴明（hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄 144342.doc -33· 201029649 嗎琳、 ’如羧 二烷基 糖胺、N-烷基葡胺、可可鹼、嗓吟"辰嗪"底咬、 N-乙基哌啶等，當然，亦可以利用其他羧酸衍生物 酸醯胺’其包括鲮醯胺、具小分子烷基之羧醯胺、 羧醯胺等。 本發明所揭露之具有化學式!的化合物可以製備成醫藥 組合物，並可依據所選擇之投藥途徑，以不同形式投藥于 f礼動物主體’如人類病患，例如以口服或非口服方式 (如眼藥水)投藥’且可以利用靜脈注射、肌肉注射、局部 用藥或皮下注射等途徑投藥。 因此，本發明所揭露之化合物可以有系統地投藥，例如 利用口服方式、並配合藥學上可接受之媒介，如惰性稀釋 液或可吸收之食用級載體，這些物質可以密封在硬殼或軟 殼之明膠膠囊中、壓成藥錠、或搭配患者的每日飲食而直 接服用以口服療法投藥方式為例，有效化合物可以配合 一個或以上之賦形劑而製成攝食藥錠、口服藥錠、口含 片、膠囊、酏劑、乳液、糖漿、薄片等形式，且在上述的 組合物及製劑中，需至少包括約〇1%的有效化合物。當 然，各成分與製備的百分比可以不同，其重量通常可以介 於單位藥劑的約2至60°/。’因此在上述各種、冶療用組合物 中’有效化合物的含量足以達到有效藥劑用量。 上述之藥錠、口含片、藥丸、膠囊等亦可以包含下列成 分：結合劑’如黃蓍樹膠、阿拉伯樹膠、玉米澱粉或明 膠；賦形劑，如磷酸鈣；崩解劑，如玉米澱粉、馬鈴薯澱 粉、海蒸酸等；潤滑劑’如硬脂酸鎂；及增甜劑，如嚴 144342.doc •34- 201029649 糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜’另外 如薄荷、冬青油或楼桃風味等。若單位=添加風味劑， 則其可包括與前述物質不樂劑為膠囊形式， 油或聚乙烯乙二醇）。另夕卜亦了刀’如液態载體（如植物 提供其他不_成分，或利用修：==方式 :結構來提供其他不_成分，例如:樂= I蟲膠、糖衣等心=
^ 合物，並以㈣或果糖為增甜劑、以對經苯 加==經苯，酸丙脂為防腐劑、並以櫻桃或橘子增 、 味，當然，用於製備單位藥㈣各種物質成 为必須是藥學上可接受者，且在所使用的劑量範圍内實質 備另外，有效化合物亦可以製作成可持續釋出 有效化合物的投藥方式可㈣m或注射方式通過靜 脈或腹膜進打投藥，且有效化合物之溶液或其鹽類可以製 傷於水中，並選擇性與無毒性界面活性劑混合；其亦可以 製備散佈於油脂或甘油、液態聚乙烯乙二醇、三乙醯甘 油、及其混合物中，在一般的儲存及使用條件下，上述之 製劑包含防腐劑以防止微生物的生長。 舉例而言，用於注射或注入之藥學劑量形式可以包括含 有有效成分之無菌水溶液、分散劑或無菌粉末，以方便用 來製備無菌之注射液或注入液，其可以選擇性地密封於脂 質體中。承上所述，最終的藥劑形式必須在製造及儲存過 辛*中為無菌、流質且穩定，而液態的載體可以是一溶劑或 144342.d〇c -35- 201029649 液態分散媒介’例如為水、乙醇、多元醇（如甘油、丙烯 乙二醇、液態聚乙烯乙二醇等）、植物油、無毒性甘油 脂、及其混合物，且可以利用形成脂質體、在分散劑中保 持粒子大小、或使用界面活性劑等方式，來保持較佳的流 動性。另外，可以利用各種抗菌或抗霉試劑，如對羥基苯 甲酸酯、三氣叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，來抑制 微生物的活動；此外，在部份實例中，亦可以添加等滲透 壓試劑，如糖、緩衝液或氣化鈉，且可以在注射型組合物
中添加延緩吸收的試劑，如單硬脂酸鋁及明膠藉以延長 其吸收時間。 無菌的注射溶液的製備可以利用將所需劑量之有效化合 物及上述各種其他成分—同溶於適當溶劑巾，且在必要情 還可以再進行過遽殺菌。以利用無菌粉末來製備無菌 射:液為例，最好是利用真空乾燥及冷凍乾燥技術來製 備：菌粉末’藉以生產含有有效成分以及在前述過濾殺菌 之冷液中所包含的任何添加之所需.成分。 局邛用藥為例，若本發明所揭
▼ .， ~ 饯 ％ 尸拘路 DC* 457 其可利用純化形式提供進行投藥，然而，—般使用方 與皮膚予上可接受之載體（可為固體或液體）結合形成 物或製劑，以便投藥至皮膚上。 八彳而。，固體之載體包括細微分割之固體粒子， 石叔、黏土、m晶纖維素、石夕土、馨土等而液體之 匕括水醇類、乙二醇、水醇混合液、或水乙二醇; 可⑽加界面活性劑’其制以在有效等$ 144342.doc * 36 - 201029649 溶解或分散本發明之化合物；另外，還可以添加香味劑及 其他抗菌試劑等佐藥’以便在特定用途上提供最佳的特 性’而最後得到之液態組合物可以應用在吸收墊、注入編 帶或包紮用品、或利用唧筒式或氣霧式噴霧器來噴灑於有 效部位。 增稠劑，如合成高分子、脂肪酸、脂肪酸鹽、脂肪酸 脂、脂肪醇、修飾纖維素、或修飾無機物質等，亦可以加
入液態載體中，以形成可塗開之膏體、膠體、軟膏、肥皂 體等，藉以直接使用在患者的皮膚上。 熟悉該項技術者熟知的數種皮膚學組合物皆可用來將具 有化學式I之化合物塗佈到皮膚上，這些實例可以參照 Jacquet等人之美國專利第4,6〇8,392號、Geda之美國專利 第4,992,478號、Smith等人之美國專利第4,559，157號及 Wortzman之美國專利第4 82〇 5〇8號所揭露之内容。 具有化學式I之化合物的可用劑量可依據其體外活性及在 動物實驗中之體内活性的比較結果而^，而熟悉該項技術者 皆$解可以洲外插法將用在老鼠或其他動物上的有效劑量 換算成應用在人體上的有效劑量，如美國專利第州號 所揭露之内容。此等文獻之全文併為本文之參考。 般而σ八有化學式I之化合物在液體組合物（如乳液） 中的濃度可以約為〇 9450/^_旦=、 m/。主25/〇的重量百分比，且較佳為 0.5%至1〇%的重量百分fc卜，；甘士 刀比而其在半固體或固體組合物（如 膠體或粉體）中的濃彦可w # 了以相對於組合物之總重量約為 0.1%至5%的重量百分比，日鉍从从Λ 刀比且較佳為0.5至2.5%的重量百分 144342.doc •37· 201029649 比。 利用本發明之化合物或其有效鹽類或衍生物來進行治療 的使用劑量不僅可以依據所選用之鹽類而不同，還可以依 據投藥的途徑、被治療者的自然條件、及患者的年齡及狀 態而不同’並且可由主治内科醫生或臨床醫生做最後決 定；然而，一般而言，每一劑量的範圍通常是在每天單位 體重約為0_1至10毫克。 利用單位劑量形<可以方便進行本發明之化合物的投 藥’而每—單位劑量可例如包含㈣至10毫克或ο.οββ ® 克之有效成分，且在部份實施例中，一劑量可以是5毫克/ 公斤或以下。 理想的狀況是，進行有效成分的投藥需要使得有效化合 物在血液濃度中最高可達到約〗nM至5o μΜ，且較佳為= 咖至5 舉例而纟，可以利用靜脈注射約含〇.〇5至5% ❹ 之有效成分的液體（可選擇性為鹽水溶液）來達到此要长 或經由Π服含⑽㈣叫之有效成分的大藥丸來達到此要 求。此外，欲維持此血液濃度可以利用持續注入方式提供 約0.01至5.0 mg/kg/hw有效成分’或利用週期性注L方^ 提供約0.4至15 mg/kg的有效成分。 另外，所欲投藥的總劑量可以利用單—劑量進行投藥、 或分成數個劑量並在適當的間隔下分次進行投藥，^， 了以在母天分成二次、三次、四次或更多次分別 1的投藥，戋是可t h &fr π 汊疋了以進仃較不頻繁的投藥，例 週進行-至五次投藥、或在每月進行一至五次投藥在： 144342.doc -38- 201029649 :、Μ里還可以分成數個不連續的、零散的且間隔 在：樂：例如可以從一吹藥器提供多次的吸入劑、或應用 在滴入夕滴眼藥水至眼睛。 二：之方法還可以包括利用-含有具化學幻之化合物 、 &套件可包括—使用說明書，用以教導如何將本 發明之化合物或具此化合物之組合物投藥至一細胞或一個 體，、可以與熟悉该項技術者所熟知的其他實施例之套件
相近似：例如，-套件可包括-溶劑(較佳為無菌溶劑)， 八係用以使本發明之化合物或組合物溶解或懸浮，然後再 將此化合物或組合物投藥至一細胞或一個體，於此，個體 係較佳為一人類。 ^依據前述之化合物*方法，在後續的實财，可以使用 熟悉該項技術者所熟知时見化學、細胞學、組織化學、 生化學、分子生物學、微生物學及生物體内等技術，且該 些常見技術皆完整地記載說明於相關學術書籍中。 以下實例係健來進行說明，並非為限制本發明之技術 範圍，因此，任何依據下列實例的說明而明顯可以得到的 變化皆應被視作為本發明之範圍。 實例 共通事項：以下反應皆在惰性氣體下進行，且一般的製 備程序係包括利用加入有機溶劑（通常為乙酸乙酯）、用水 或食鹽水清洗、乾燥（通常是利用無水硫酸鎂處理）、及在 低壓下移除溶劑等步驟，然後，若有需要則利用管柱層析 法進行混合物之純化。 144342.doc -39- 201029649 實例1 : (S)-2-(6-甲氧基-萘-2-基）-丙烷基-醇 將（8)-2_(6-曱氧基-条-2-基）-丙酸（23.70公克）溶於四氫〇夫 喃（200毫升），在0°C下加入2.0M之溶有氫化鋁鋰之四氫咬 喃溶液（125毫升），回溫至室溫並迴流2小時後，在冷卻至 〇°C，以酒石酸鉀鈉鹽中止反應’此時薄層液相層析（乙酸 乙酯-己烧為1 : 1)顯示只有單一點，以一般程序處理後得 到19·9公克之白色沈澱物（產率89%)，然後利用核磁共振 光譜儀（4 NMR (CDC13))確認為預期產物。 實例2 : (S)-2-(6-甲氧基-萘_2_基）-丙烷基胺基甲酸酯 將（S)-2-(6-曱氧基-萘-2-基）-丙烷基-醇（8.0公克、37毫莫 爾）溶於二氣曱烷（200毫升），在〇。(：、氮氣環境下加入三氯 乙醯異氰酸酯（5.5毫升、44毫莫爾），在室溫下攪拌反應j 小時後，將溶液濃縮，殘留物依序以曱醇（3 〇〇毫升）、水 (40毫升）、及碳酸鉀（21公克、0.15莫爾）處理，並在室溫 下授拌反應2小時以得到白色沈殿物，過渡收集沈殿物、 並溶於二氣曱烷’有機層以水沖洗、以硫酸鎂乾燥、並濃 縮後’得到5.5公克之白色沈澱物（產率57%)。 實例3 : (R)-4-(6-甲氧基-萘-2-基）-4-甲基-兔嗤烧-2-_ 將（S )-2-(6-曱氧基-萘_2_基）-丙烧基胺基曱酸酯（5.4公 克、0.0208253莫爾）、二醋酸峨苯（9.46公克、〇.〇294莫 爾、阿克斯公司（Arcos))及氧化鎮（1.93公克、0.0479莫 爾、奥瑞奇公司（Aldrich))混合’加入溶有二聚醋酸铑（5〇〇 毫克、0.001莫爾、簡森公司（janssen))之曱苯（250毫升、 2.8莫爾、奥瑞奇公司），在氮氣下迴流過夜，此時薄層液 144342.doc -40- 201029649 相層析（乙酸乙酯-己烷為2 : 3)顯示緩慢移動之一點，以乙 酸乙酯稀釋反應溶液、以矽藻土（CELITEtm)過濾、並以乙 酸乙酯及甲醇沖洗後，加入矽膠、濃縮並以矽膠管柱層析 (120公克、10-50%之乙酸乙酯/己烷）純化，得到沈澱產 物。 實例4 : (R)-4-(6-羥基萘_2_基）-4-甲基噁唑烷-2-酮 將（R)-4-(6-曱氧基-萘_2_基）-4-甲基-噁唑烷-2-酮（215毫 克、0.836毫莫爾）溶於二氣甲烷（5.40毫升），在-78°C下， 加入1.0M之溶有三溴化硼之二氯曱烷溶液（2.5毫升）後，在 室溫、氮氣環境下攪拌反應，經過5小時後，薄層液相層 析及液相層奸質譜儀顯示無起始物質（1 34、213.92、 100%)，且只有產物（1.02、200.02、100%)，加水（1〇毫升） 中止反應、並以乙醚（100毫升）及乙酸乙酯（10毫升3次）萃 取，有機層以食鹽水沖洗並以硫酸鈉乾燥後，濃縮得到白 色固體200毫克（產率99%)。 φ 實例5 : (R)-4_(6-(順·4_ 丁基環己基）氧基萘-2-基）-4-甲基噁 唑烷-2-酮 將反-4-丁基-環己醇（441毫克、2.82毫莫爾）、（R)-4-(6-經基蔡-2 -基）-4-甲基°惡。坐烧-2 -嗣（572.5毫克、2.353毫莫 爾）及三苯基磷（741毫克、2.82毫莫爾）混合溶於四氫呋喃 (20毫升、〇.3莫爾），加熱至迴流後，滴定加入偶氮二甲酸 二異丙酯（0.556毫升、2.82毫莫爾），攪拌迴流反應3小 時’利用薄層液相層析及液相層析質譜儀監控反應，結果 顯示反應未完全，將混合物濃縮並移至二氯甲烧中，並利 144342.doc -41- 201029649 用乙酸乙醋/己烧（10 : 90至80 : 20)進行層析分離純化， 得到產物（0.793公克、88%產率），其分析結果為：LCMS 2.35分鐘（382.93, [M+1]，100%)。 實例6 : (R)_2·胺基-2-(6-(順-4-丁基環己氧基）萘-2_基）丙烷 基-1 -醇 將（R)-4-(6-(順-4-丁基環己基）氧基萘_2_基）_4_甲基噁唑 烷_2_酮（294.3毫克、0.7714毫莫爾）及氫氧化鋰（2〇3毫克、 8.48宅莫爾）混合溶於乙醇（4.9毫升、0.084莫爾）及水（ι·6毫 升、9·1毫莫爾），加熱迴流過夜，液相層析質譜儀顯示反 應完全’在真空下移除溶劑，以水及二氯曱烧將殘留物分 層’水層再以大量的二氯甲烷萃取，將所有有機層結合、 並以硫酸鈉乾燥，將濃縮後之殘留物移至二氯曱烷中，並 以層析（10 : 90至80 : 20之二氯曱烷/甲醇）純化，得到產 物’其分析結果為：LCMS 339.53 ([Μ-ΝΗ2] +，1〇〇%)、 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.92 (t，J=7.0 Ηζ，3Η), 1.21-1.50 (m, 9H), 1.54 (s, 3H), 1.56-1.71 (m, 4 H), 2.05 (brd, J=13.3 Hz, 2 H), 3.71 (AB, J=10.8 Hz, 2H), 4.69 (brs, 1H), 7.14 (dd, J=8.8, 3.3 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.83 (s，1H)。 實例7 : (R>-2-胺基-2-(6-(4-丁基環己氧基）萘-2-基）丙烷基-1-醇 將 4-n-丁基環己醇（49.2 毫克、0.000319莫爾）、（R)-4-(6-((lR，4S)-4-丁基環己氧基）萘·2-基）-4-曱基噁唑烷-2-酮 144342.doc 42- 201029649 (64.6毫克、0.000266莫爾）及三苯基磷⑴i毫克、〇 〇〇〇425 莫爾）混合溶於四氫呋喃（3毫升、〇.〇3莫爾），加熱至迴流 後，滴定加入偶氮二曱酸二異丙酯（0.0836毫升、〇 〇〇〇425 莫爾），攪拌迴流反應3小時，利用薄層液相層析及液相層 析質s普儀監控反應，結果顯不反應未完全，將混合物濃縮 並移至二氯甲烷中’並利用層析（10 : 90至80 : 20之乙酸 乙酯/己烷）純化，得到產物（36毫克、36%產率），其分析結 果為：LCMS 382 ([Μ+1], 90%)。 參 將環胺S旨（36.0毫克、0.0000944莫爾）溶於乙醇（2毫升、 0.003莫爾）及水（0.8毫升、0.05莫爾），混入氫氡化裡（24 8 毫克、0.00104莫爾）’加熱迴流過夜，液相層析質譜儀顯 示反應完全，將濃縮後之殘留物溶於二氯甲烧，並以層析 (二氯甲烷/曱醇）純化，得到蠟狀之預期產物（16.1毫克、產 率 48%)，其分析結果為：LCMS 339.53 ([Μ-ΝΗ2] + , 100%) ' lU NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.92-2.28 (m, ❹ 21H)，3.70-3.90 (m，2H)，4.35-4.70 (m，1H)，7.16-7.90 (m， 6H)。 實例8 : (R)-2-胺基-2-(6-(反-4-丁基環己氧基）萘-2-基）丙烷 基-1-醇 將環胺酯（實例7、360毫克、0.00094莫爾、含反式及順 式混合物）及氫氧化鋰（248毫克、0.0104莫爾）溶於乙醇（6.0 毫升、0.10莫爾）及水（2.0毫升、0.11莫爾），加熱迴流過 夜’液相層析質譜儀顯示反應完全，在真空下移除溶劑， 以水及二氯甲烷將殘留物分層，水層再以大量的二氣甲烷 144342.doc -43- 201029649 萃取，將所有有機層結合、並以硫酸鈉乾燥，將濃縮後之 殘留物移至二氣甲炫中，並以層析（丨〇: 9〇至8〇 : 2〇之二 氣甲烷/甲醇）純化，得到產物（22〇毫克、產率66%)，若以 超臨界流體層析（Chiralpak Αϋ-Η(5μ、4.6 mmx250 mm、2 mL/min、25% (含〇.3%二乙醇胺之甲醇）於二氧化碳中、 100 bar、36 c )分離此混合物，可在波峰i(Rf=8 373分鐘） 得到87毫克之產物（產率87 9%、96.4% ee)，另外在波峰 l(Rf-12.479分鐘）得到74毫克之產物（產率74 7%、97 〇% ee),接著，以矽膠（〇_ι〇0%之曱醇/二氣甲烷）純化波峰1之 產物得到預期產物26.2毫克，另外以石夕膠（〇_丨〇〇〇/〇之甲醇/ 二氣甲烧）純化波峰2之產物得到預期產物44.3毫克，其分
析結果為.LCMS 339.71 ([M-NH2] +，100%)、^ NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.93 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.14 (ddd, J= 14.7, 13.4, 3.0Hz, 2H), 1.24-1.39 (m, 7H), 1.45 (ddd, J= 14.7, 12.5, 3.3Hz, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.89 (br d, J=13.0 Hz, 2H), 2.22 (brd, 1=12.5 Hz, 2 H), 3.70 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.76 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.84 (d，J=1.9 Hz，1H)。 實例9 : 2-硝基-2-(6-溴-萘基）-1,3-丙二醇 將900公克之6 -漠-2 -四氫萘_、1.9公升之硝基曱烧及37 公克之乙二胺加入一 10公升的長頸瓶中，在容器中充氣 氣，並加熱至75°C，反應24小時使得反應完全，當反應完 144342.doc -44- 201029649 全時，以減壓蒸館移除過量之硝基曱烧，之後在冷卻狀態 下加入200公克之矽膠至殘留物，以己烷（10公升3次）萃 取、過濾並結合己烷層，在冷卻狀態下形成結晶，可得到 約500公克之7-溴-1，2-二氫-3-(硝基曱烷基）萘。 將26.8公克之6-溴-2硝基甲烷基萘溶於500毫升之二甲 苯，加入11公克之氧化砸，加熱至迴流後，以高效液相層 析監控反應直到起始物質消失為止，反應時間約為1 〇小 時，將反應溶液冷卻至室溫，過濾移除不可溶之雜質，減 壓蒸餾濾液以移除大部分之二甲苯，最後殘留約40至50毫 升之殘留物，凍乾後得到固體，利用曱苯使其再結晶可得 到8公克之2-溴-6-(硝基甲烷基）萘（產率97%)。 將8公克之2-溴-6-(硝基甲烷基）萘溶於200毫升之37%之 曱醛，加入1N之氫氧化鉀（200毫升），加熱至40°C反應8小 時，以高效液相層析監控反應直到起反應完全為止，將反 應溶液冷卻至室溫，加入100毫升之二氯甲烷，攪拌後分 出有機層，在低於40°C下以減壓蒸餾移除溶劑，將殘留物 溶於甲醇，緩慢加入水以結晶產生固體，過濾後得到固體 之2-硝基-2-(6-溴-萘基）-1，3-丙二醇（約5公克、純度高於 97%) ° 實例10 : 5-(6-溴萘-2-基）-2,2-二甲基-5-硝基-1，3-二氧己環 將2-(6-溴-萘-2-基）-2-硝基-丙烷基-1，3-二醇（32.6公克' 0.100莫爾）溶於二氣甲烷（150毫升、1.5莫爾、阿克斯公 司、無水）及2,2-二甲氧基丙烷（180毫升、1.5莫爾、奥瑞奇 公司）’以冰浴冷卻，缓慢加入三氟化硼乙醚（10.1毫升、 144342.doc -45- 201029649 0.0800莫爾、奥瑞奇公司），攪拌反應15分鐘後產生大量的 固體沈澱物’移除冰浴、並在室溫下攪拌反應4小時，以 飽和碳酸氫鈉水溶液（約6〇〇毫升）中止反應，酸鹼值約 pH8 ’以乙酸乙酯（6〇〇毫升、300毫升及ι〇〇毫升2次）萃 取’針對乙酸乙酯層依序以水、食鹽水沖洗、以硫酸鈉乾 燥、過濾後，蒸餾移除溶劑至約丨〇〇毫升，以過濾收集生 成之固體產物，並濃縮母液以得到第二次收成之產物，產 物之Rf=0.4(乙酸乙酯/己烷為1/4)，產物之總重量為3〇 〇公 克（產率82%)。 實例11 : 5-(6-(苯甲氧基）萘_2_基）_2,2_二甲基_5_硝基 二氧己環 在一 40毫升之燒瓶中，加入5_(6_溴-萘_2_基）_2,2_二曱 基_5_石肖基-1,3-二氧己環（3.66公克、o.oioo莫爾）、埃化亞 銅（0_ 190公克、〇,〇1 〇〇莫爾 '阿克斯公司）、碳酸絶（4 88公 克、0.0150莫爾、奥瑞奇公司）、3 4 7 8四曱基_11〇二氮 雜菲（TMPA、0.472公克、〇_00200莫爾、奥瑞奇公司）、苯 甲酵（2.07毫升、0.0200莫爾、奥瑞奇公司）及12二曱基苯 (10.0毫升、0.0819莫爾、費雪公司（Fisher))，減壓脫氣並 回充氮氣2次’加熱至125〇c (使用加熱板）反應16小時，直 到以液相層析質譜儀分析起始物質完全消耗完畢為止以 水中止反應、並加入乙酸乙酯，以矽藻土過濾並以乙酸乙 酯萃取濾液，接著，依序以水、食鹽水沖洗、以硫酸鈉乾 燦過並過濾，而濾液以減壓濃縮後再以層析（on〇〇至 之乙酸乙酯/己烷）純化得到固體產物丨43公克（產率 144342.doc •46· 201029649 36.3%)，其1^=0.4(乙酸乙酯/已烷為1/4)。 實例12 : 5-(6-(苯甲氧基）萘—2_基）_2,2-二甲基-1,3-二氧己 環-5-第三丁基環胺酯 將5-(6-苯甲氧基-萘_2_基）_2,2_二曱基-5-硝基-1，3-二氧 己環（1.43公克、0.00363莫爾）溶於醋酸（50.0毫升、0.879 莫爾、費雪公司），加入鋅（2.51公克、0.03 84莫爾、奥瑞 奇公司）’在室溫下攪拌反應過夜，直到以液相層析質譜 儀分析顯示轉化反應完全為止，過濾後將濾液蒸餾，殘留 物以飽和碳酸氫鈉水溶液中和至酸鹼值約pH8，以乙酸乙 酯萃取，針對乙酸乙酯溶液依序以食鹽水沖洗、以硫酸鈉 乾燥、過濾、蒸餾、並在高真空下乾燥後，得到固體中間 產物。 將中間產物溶於二氯甲烷（50.0毫升、0.780莫爾），依序 加入N，N-二異丙基乙胺（2.53毫升、0.0145莫爾）及二碳酸 二叔丁酯（1.98公克、0.00909莫爾），在室溫下攪拌反應過 夜，此時液相層析質譜儀分析顯示完成部分轉化反應，再 加入二碳酸二叔丁酯（0.793公克、0.00363莫爾）並繼續在 室溫下攪拌反應1天以上，經蒸餾及層析（0/1 〇〇至30/70之 乙酸乙酯/己烷）純化後，得到固體產物1.25公克（產率 74.2%)，其Rf=0.3(乙酸乙酯/己烷為1/4)。 實例13: 5-(6 -經基茶-2 -基）-2,2-二甲基_1，3 - —氧己環-5 -第 三丁基環胺酯 將[5-(6 -苯曱氧基··秦-2 -基—甲基_1，3 - 一乳己壤-5-基]-胺基曱酸第三丁酯（1」9公克、0.00257莫爾）及含20。/〇 144342.doc -47 - 201029649 之氫氧化鈀之碳（20 : 80之氫氧化鈀：黑碳、〇·243公克、 0.000908莫爾、奥瑞奇公司）’懸浮於乙醇（2〇〇毫升、3莫 爾、費雪公司）’充虱1氣後’在室溫、氫氣（氣球）環境下， 攪拌反應過夜’此時液相層析質譜儀分析顯示完成部分轉 化反應，將此混合溶液轉移至一高壓瓶，並在5〇psi之氫氣 環境下繼續攪拌反應1天，將混合溶液過濾、蒸餾、並以 高真空乾燥後，得到固體產物0.914公克（產率95.3%)。 實例14 2-胺基-2-(6-(順-4-第三丁基環己氧基）萘_2_基）丙 烧基-1,3-二醇 將反-4-丁基-環己醇（1〇〇毫克、0.000643莫爾）、5-(6-經 基萘-2-基）-2,2-二甲基-1，3-二氧己環-5- [5-(6-羥基-萘_2_ 基）-2,2-二曱基-l，3-二氧己環-5-基]-胺基甲酸第三丁酯 (200毫克、0.000536莫爾）及三苯基磷（168毫克、0.000643 莫爾），溶於四氫呋喃（5毫升、〇.〇6莫爾），加熱迴流，滴 定加入偶氮二甲酸二異丙酯（0.126毫升、0.000643莫爾）， 攪拌並迴流3小時’利用薄層液相層析及液相層析質譜儀 監控反應顯示無起始物質，此時反應完全，濃縮後加入二 氣甲烷並以層析（10/90至80/20之乙酸乙酯/己烷）純化後， 得到產物0.205公克。 將上述之產物（〇.2〇5公克、0.000401莫爾）溶於6.0M之鹽 酸水溶液（3毫升、費雪公司）及乙醇（6毫升、on莫爾、費 雪公司）中’加熱至50。(：反應3小時，高效液相層析顯示完 全轉化為預期產物（R尸1_66分鐘），將溶液真空濃縮、以氫 氧化銨水溶液中和、並凍乾後，以曱酵/二氯曱烷再結 144342.doc -48- 201029649 晶’得到粉末狀產物8 1.3毫克（產率56%)，其分析結果 為：LCMS 372.63 ([Μ+1]，40%)、4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.92 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.23-1.76 (m, 14H), 2.05 (dd, J=13.7, 2.3 Hz, 2 H), 3.96 (d, J=11.5 Hz, 2H), 4.06 (d, J=11.5 Hz, 2H), 4.58 (brs, 1H), 7.20 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.80-7.85 (m, 3H) . 實例15 : (R)-4-(5-碘-6-(順-4-第三丁基環己氧基）萘-2-基ΙΑ-甲基噁唑烷-2-酮 將（R)-4-(6-(順-4-丁基環己氧基）萘基）_4-甲基"惡嗤烧-2-酮（實例5、113.2毫克、0.0002967莫爾）、N-碘代丁二醯 亞胺（74·8毫克、0.000332莫爾）及四氣化錯（1〇毫克、 0.000044莫爾）溶於二氣甲烧（2.43毫升、〇.〇3 80莫爾），在 氬氣環境下於燒瓶中加熱迴流反應過夜，渡掉沈漱物後以 Isco管柱層析（0至40%之乙酸乙酯/己烷為洗提液）純化殘留 _ 溶液’得到固體產物^28.9毫克（產率86%)，然後利用核磁 共振光譜儀碟認為預期產物。 實例16 ·· (R)-4-(5-三氟甲基-6-(順-4-丁基環己氧基）萘_2_ 基）-4-甲基噁唑烷-2-酮 將（R)-4-(5-碘-6-(順-4-第三丁基環己氧基）萘_2_基）4甲 基噁唑烷-2-酮（128.9毫克、0.2540毫莫爾）、六曱基鱗酸三 胺（0.22毫升、1.3毫莫爾）及峨化亞銅（72毫克、〇.38毫莫 爾）溶於N，N-二甲基甲醯胺（1毫升、20毫莫爾），加入氣石黃 醯基二氟乙酸甲酯（0·17毫升、1.3毫莫爾），加熱至8〇t反 144342.doc -49- 201029649 應過夜，液相層析質譜儀分析結果顯示為預期產物其波峰 為2.45分鐘（450.28 ([M+1]，80%))，將溶劑蒸餾移除並以 乙酸乙酯/己烧在結晶後得到產物1丨3.〇毫克（產率99%)。 實例I7 : (R)-2-胺基-2-(6-(順_4-丁基環己氧基三氟甲 基）萘-2-基）丙烷基醇 將（R)-4-(5-三氟甲基_6-(順-4-丁基環己氧基）萘_2-基）·4-甲基噁唑烷-2-酮（324.6毫克、0.0007221莫爾）及氫氧化鋰 (190毫克、0.0079莫爾）溶於乙醇（10毫升、〇 2莫爾）及水（3 毫升、0.1莫爾），加熱迴流過夜，此時液相層析質譜儀分 析結果顯示反應完全’真空下移除溶劑、並以水/二氯曱 烷將殘留物分層’以大量二氯甲烷萃取水層，結合所有有 機層後以硫酸納乾燥’濃縮後之殘留物加入二氣甲烧、並 以層析（10 : 90至80 : 20之二氣曱烷/曱醇）純化，得到產物 3 03.5毫克（產率99%)’其分析結果為：1^]\/[8 407.28 ([1^-ΝΗ2] + , 100%) ' lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.92 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.20-1.69 (m, 13H), 1.51 (s, 3H), 2.05 (dd, J=13.2, 2.3 Hz, 2 H), 3.66 (d, J=l〇.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.83 (brs, 1H), 7.43 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=9.4, 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J=9.4 Hz，1H)，8.12 (dd，J=9.0，1.8 Hz，1H)。 實例18 : (R)-2-(6-((順-4-丁基環己氧基）-5-(三氟甲基）萘_ 2-基）-1-羥基丙烷基-2-基-第三丁基環胺酯 將（R)-2-胺基-2-(6-(順-4-丁基環己氧基）-5-(三氟曱基） 萘-2-基）丙烷基-1-醇（135.7毫克、0.0003204莫爾）溶於三氯 144342.doc • 50· 201029649 曱燒（5·9毫升、0.074莫爾）及飽和碳酸氫鈉水溶液（3.8毫 升、0.038莫爾），加入二碳酸二叔丁酯（83.9毫克、 0- 000384莫爾），在室溫下攪拌反應2天，利用薄層液相層 析顯示僅剩餘少量之起始物質，分離有機層後，以三氯曱 烧萃取水層、以食鹽水沖洗有機層、並以無水硫酸鈉乾燥 有機層，濃縮後之殘留物以層析（0-100〇/〇之乙酸乙酯/己烷） 純化得到產物164.1毫克（產率98%) » φ 實例19 : (R)_2-第三丁氧羰基胺基-2-(6-(順-4-丁基環己氧 基）-5-(三氟甲基）萘_2_基）丙烷基磷酸鄰苯二甲酯 將（R)-2-(6-((順_4_丁基環己氧基）_5_(三氟f基）萘_2_基）_ 1- 經基丙烷基-2-基-第三丁基環胺酯（1641毫克、 0.0003134莫爾）及四氮唾（65.9毫克、0.000940莫爾）溶於四 氫吱喃（3.3毫升、0.0041莫爾），在室溫下加入鄰苯二甲基_ N，N-二乙基亞磷醯胺（1〇luL、〇 000470莫爾），然後在室溫 下攪拌反應3天’之後加入雙氧水（7〇〇ul、0.0069莫爾）、 φ 並在室溫下攪拌反應1小時後，以飽和硫代硫酸鈉溶液中 止反應’接著以乙酸乙酯萃取、並以硫酸鈉乾燥，以層析 (0-100%之甲醇/二氣甲烷）純化殘留物，得到預期產物212 毫克（產率96%)。 實例20 . (R)-2-第二丁氧叛基胺基·2_(6_(順_4_丁基環己氧 基）_5_(二敗甲基）茶-2-基）丙烧基-1-填酸 將（R)-2-第二丁氧幾基胺基_2-(6-(順_4_ 丁基環己氧基） 5-(二氟曱基）萘-2-基）丙烧基-1-璘酸鄰苯二甲酯（212 〇毫 克、0.0003004莫爾）溶於甲醇（2.0毫升、〇〇49莫爾），加入 144342.doc •51 - 201029649 含10%鈀之碳（鈀：黑碳=1 : 9、21.2毫克），在氫氣（2公 升、0.07莫爾）環境下攪拌混合2小時後，以矽藻土過濾、 並以曱醇沖洗，濃縮後之殘留物溶於二氣甲烷、並以層析 (0-50%之甲醇/二氯甲烷）純化，得到白色固體之預期產物 76.8毫克（產率42.4%)。 實例21 : (R)-2-胺基-:2-(6-(順-4-丁基環己氧基）-5-(三氟甲 基）萘基）丙烷基_1-磷睃 取（R)-2-第三丁氧羰基胺基-2-(6-(順-4-丁基環己氧基）_ 5_(二氣甲基）备-2-基）丙烧基-1-鱗酸（76.8毫克、0.000127 莫爾）溶於醋酸（4.0毫升、0.070莫爾），加入l〇M之鹽酸水 溶液（1.0毫升）’攪拌反應1天後，液相層析質譜儀分析結 果得到單一波峰（Rf=l.77分鐘），凍乾後得到白色固體61 3 毫克（產率95.7°/。）’核磁共振光譜儀顯示其為純預期產 物’其分析結果為：LCMS 504.30 ([M+l] +，1〇〇%)、咕 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.92 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.20-1.69 (m, 13H), 1.51 (s, 3H), 2.05 (dd, J=13.2, 2.3 Hz, 2 H), 3.66 (d, J=l〇.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J=l〇.9 Hz, 1H), 4.83 (brs, 1H), 7.43 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=9.4, 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J-2.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=9.0, 1.8 Hz, 1H) 〇 實例22 · (it)-!-胺基-2-(6-(順-4-丁基環己氧基）蔡_2-基）丙 燒基二氫碟酸鹽 以W-2-胺基_2·(6·(順_4_丁基環己氧基）蔡_2基）丙炫基_ 1-醇(實例6)為起始物質合成，其合成方法類似於實例以至 144342.doc 201029649 21 ’可以得到本實例22所述之化合物7.7毫克（產率22%)，
其分析結果為：LCMS 453.69，[M+18]，100%、4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.93 (t, 3=6.9 Hz, 3H), 1.29-1.78 (m，14H)，1.85 (s，3H)，2.04 (m，1 H), 4.13 (d，J=l〇.6, 4.9 Hz，1H)，4.27 (dd，J=10.6, 4.2Hz，1H)，4.81 (brs，1H)，7.50 (d，J=9.1 Hz，1H)，7.64 (m，1H)，7.70 (dd，J=7.6, 2.3 Hz， 1H)，7.89 (d，J=9.5 Hz，1H)，7.96 (s，1H)，8.27 (d，J=9.1
Hz, 1H)。 實例23 : (R)-2-胺基-2-(6-(反-4-丁基環己氧基）萘_2_基）丙 炫基二氫破酸鹽 以（R)-2-胺基-2-(6-((lS，4R)-4-丁基環己氧基）萘_2_基）丙 烧基-1-醇（實例8)為起始物質合成，其合成方法類似於實 例1 8至21，可以得到本實例23所述之固體化合物丨丨2毫克 (產率 39%)，其分析結果為：LCMS (419 76，[M NH2]+， 100%)、4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 0.92 (t，J=7.0 Φ Hz，3H)，1.05-1.65 (m，14H)，1.85 (s，3H)，2·16 (br d， J 12.8 Hz, 1 H), 4.21 (dd, J=11.2, 4.8 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=11.2, 6.0Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 7.50 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.88 (d, J=9.2 Hz), 7.96 (s, 1H), 8.26 (d，J=9.〇 Hz, 1H)。 實例24 : (R)-4-[6·(反第三丁基_環己氧基）萘_2基】-4_ 甲基-噁峻炫-2-輞 將（R)-4-(6-羥基萘基）_4_甲基噁唑烷_2_嗣（實例4、 0.0509公克、0.000209莫爾）溶於四氫呋喃（3 〇〇毫升、 144342.doc -53- 201029649 0.0370莫爾）’置於裝有磁石攪拌子且封蓋之4〇毫升EpA樣 品瓶，依序加入順-4-第三丁基環己醇（0.0392公克、 0.000251莫爾）及三苯基填（〇 〇878公克、〇〇〇〇3 35莫爾）， 加熱迴流’加入偶氮二甲酸二異丙酯（〇 〇659毫升、 0.000335莫爾）後，加熱攪拌迴流過夜，以薄層液相層析分 析顯示反應完全，在真空下濃縮，將得到之產物以層析（〇-30。/。之乙酸乙酯/二氯甲烷）純化得到本實例24之化合物 0.3 141公克（產率66%)。 實例25 : (R)-2-胺基反_4_第三丁基環己氧基）萘_2_ 基）丙烷基-1-酵 將（R)-4-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基萘_2_基]_4_曱基-噁唑烷-2-酮（實例24、0.05093878公克、0.0001016莫爾）溶 於乙醇（1.00毫升、〇.〇 171莫爾），置於裝有磁石攪拌子且 封蓋之40毫升EPA樣品瓶，加入4.2M之氳氧化鋰一水合物 水溶液（1毫升）’加熱迴流過夜，以薄層液相層析分析顯示 反應完全’在真空下移除溶劑，加入二氣甲烷（5毫升）稀 釋、並加入水（5毫升）’分層後將有機層在真空下濃縮至乾 燥’以高效液相層析純化得到本實例25之化合物48毫克 (產率 13%)，其分析結果為：MS: m/z=339.47 [M-NH2]+、 !H NMR (400 MHz, MeOD) δ 0.92-0.97 (m, 9 H), 1.10-1.20 (m，1 H)，1.23-1.35 (m，2 H), 1.39-1.51 (m，2 H)，1.79 (s，3 H), 1.90-1.98 (m, 2 H), 2.29 (dd, J=12.55, 2.01 Hz, 2 H), 3.81-3.86 (m，1 H)，3.91-3.96 (m，1 H)，4.32-4.43 (m, 1 H), 7.19 (dd, J=8.78, 2.51 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 144342.doc -54- 201029649 7.53 (dd，J=8.66, 2.13 Hz，1 H)，7.80-7.89 (m，3 Η)。 實例26 : (R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）萘-2-基）丙烷基二氫磷酸鹽 將（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）萘-2-基）丙 烷基-1-醇（實例25、30毫克、0.0000844莫爾)溶於三氯甲 烷（4毫升、〇.〇5莫爾）及飽和碳酸氫鈉水溶液（2毫升、0.02 莫爾），加入二碳酸二叔丁酯（27.6毫克、0.000126莫爾）， ^ 在室溫下授拌反應2 4小時，利用薄層液相.層析顯示反應完 全，分離有機層後，以三氯甲烷萃取水層、以食鹽水沖洗 有機層、並以無水硫酸鈉乾燥有機層，濃縮後之殘留物以 層析（0-55°/〇之甲醇/二氯甲烷）純化得到產物25 2毫克（產率 66%) 〇 將上述產物（25.2毫克、0.0000553莫爾）及四氮唑（17.7毫 克、0.000253莫爾）溶於四氫吱喃（〇·9毫升、0.01莫爾），在 室溫下加入鄰苯二甲基-N，N-二乙基亞磷醯胺（35.1 uL、 參 0·000126莫爾），然後在室溫下攪拌反應過夜，之後加入雙 氧水（100 uL、0.001莫爾）、並在室溫下攪拌反應玉小時 後’以飽和硫代硫酸鈉溶液中止反應，接著以乙酸乙酯萃 取、並以硫酸鈉乾燥，以層析（〇_2〇%之甲醇/二氯甲烷）純 化殘留物，得到預期產物。 將上述產物（42.6毫克、〇.0000658莫爾）溶於醋酸（2 〇毫 升、0.035莫爾）’加入ι〇Μ之鹽酸水溶液（〇 5毫升），攪拌 反應1天後，液相層析質譜儀分析結果得到單一波峰 (Rf=1.61) ’移除溶劑並;東乾後得到油狀產物，以高效液相 144342.doc 55- 201029649 層析（水/乙腈（含0.1%之三氟醋酸純化得到產物7.5毫克 (產率 26%)，其分析結果為：LCMS 419.28，[M-NH2] +， 100%) > 871.49 ([M+M+1J + , 30%) ' !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.92 (s, 9H), 1.08-1.93 (m, 8H), 1.86 (s, 3H), 2.27 (br d, J=13.3 Hz, 1 H), 4.24 (dd, J=10.9, 4.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=l〇.9, 4.1Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 7.18 (dd, J=10.8, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H)。 實例27 : (R)-2-胺基_2-(6-(順_4-(4-(戊烷-3-基氧基）苯基） 環己氧基）萘-2-基）丙烷基_ι_醇 利用與實例5類似之合成方法，以羥基萘_2_ 基）-4-甲基噁唑烷_2_酮及反-4-(4-(戊烷-3-基氧基）苯基）環 己醇為起始物質，可以合成得到（r)_4-(6-(4-(4-(戊烧-3-基 乳基）本基）環己氧基）萘-2-基）-4-曱基β惡嗤院-2-_，然後將 (R)-4-(6-(4-(4-(戊烷_3_基氧基）苯基）環己氧基）萘_2基 曱基噁唑烷-2-酮（47.8毫克、莫爾）及氫氧化鋰（26毫克、 0.0011莫爾）混合溶於乙醇（2毫升、〇〇4莫爾）及水（〇5毫 升、0.03莫爾），加熱迴流過夜，液相層析質譜儀顯示反應 完全’在真空下移除溶劑’以水及二氣甲烷將殘留物分 層’水層再以大量的二氣曱烷萃取，將所有有機層結合、 並以硫酸鈉乾燥，將濃縮後之殘留物移至二氣甲烷中，並 以層析（10 : 90至80 : 20之二氣曱烷/曱醇）純化，得到產物 29.0毫克（產率64%)，其分析結果為：LCMS 445.33 αΜ_ 144342.doc -56- 201029649 NH2]+, 100%) ' *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.95 (t, J=7.2 Hz, 6 H), 1.53 (s, 3 H), 1.60-1.73 (m, 6 H), 1.73-1.81 (m, 2 H), 1.89-1.99 (m, 2 H), 2.22 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 2.59 (br. dd, J= 12.0, 10.9 Hz, 1H), 3.68 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.12 (m, 1 H), 4.80 (brs, 1H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.21 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.55 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), ❹ 7.73 (d，J=8.7 Hz, 1H)，7.79 (d，J=8.7Hz, 1H)，7.85 (br s， 1H)。 實例28 : (R)-2-胺基-2-(6-(順-4-(4-異丙氧基苯基）環己氧 基）蔡-2-基）丙烧基-1-醇 將4-反-(4-異丙氧基苯基）環己醇（116毫克、0.000493莫 爾）、（R)-4-(6-經基萘-2-基）-4-甲基》惡唾烧-2-酮（實例4、 100.0毫克、0.0004111莫爾）及三苯基磷（129毫克、 0.000493莫爾）混合溶於四氫呋喃（4毫升、〇.〇5莫爾），加熱 • i迴 流後’滴定加入偶氮二曱酸二異丙酯（0.0971毫升、 0.000493莫爾），攪拌迴流反應過夜，利用薄層液相層析監 控反應’結果顯示反應未完全，將混合物移至二氣甲烷 中’並利用乙酸乙酯/己烧（10: 90至80: 20)進行層析分離 純化’得到（R)-4-(6-(4_反-(4-異丙氧基苯基）環己氧基）蔡_ 2-基）-4-甲基噁唑烷-2-酮（80.7毫克、產率42%)，其分析結 果為：LCMS 460.44 ([M+l] +，100%)。 將（R)-4-(6-(4-順-(4-異丙氧基苯基）環己氧基）萘_2_基）_4_ 甲基噁唾炫-2-鲷（80.7毫克、0.000176莫爾）及氫氧化鋰（46 144342.doc -57- 201029649 毫克、0.0019莫爾）混合溶於乙醇（4毫升、〇 〇8莫爾）及水 (0.9毫升、0.05莫爾），加熱迴流過夜，液相層析質譜儀顯 示反應完全’在真空下移除溶劑，以水及二氣甲烧將殘留 物分層，水層再以大量的二氣曱烷萃取，將所有有機層結 合、並以硫酸鈉乾燥，將濃縮後之殘留物移至二氣甲烷 中’並以層析（10 : 90至80 : 20之二氣曱烷/甲醇）純化，得 到白色固體之產物44.8毫克（產率59%)，其分析結果為： LCMS 417.30 ([M-NH2] + , 100%) ' *Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.29 (d, J=6.0 Hz, 6 H), 1.52 (s, 3 H), 1.67 (dd, J=12.3, 2.6 Hz, 2 H), 1.77 (dd, J=13.5, 13.5 Hz, 2 H), 1.93 (ddd, J=12.9, 12.6, 3.1 Hz, 2 H), 2.22 (d, J=14.8 Hz, 2 H), 2.59 (tt, J= 11.9, 3.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.54 (m, 1 H), 4.79 (brs, 1H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.21 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.55 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.7 Hz, 1H)} 7.79 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H)。 實例29 : (R)-2-胺基-2-(6-(順-4-(4-甲氧基苯基）環己氧基） 萘-2-基）丙烷基-1-醇 將4-反-(4-甲氧基苯基）環己醇（102毫克、〇.⑼0493莫 爾）、（R)-4-(6-羥基萘-2-基）-4-曱基噁唑烷-2-酮（實例4、 100.0毫克、0.0004111莫爾）及三苯基磷（129毫克、 0.000493莫爾）混合溶於四氫呋喃（4毫升、0.05莫爾），加熱 至迴流後，滴定加入偶氮二曱酸二異丙酯（0.0971毫升、 144342.doc -58- 201029649 0.000493莫爾），攪拌迴流反應過夜，利用薄層液相層析監 控反應，結果顯示反應未完全，將混合物移至二氣甲烧 中，並利用乙酸乙酯/己烷（10 : 90至80 : 20)進行層析分離 純化，得到（R)-4_(6-(4-反-(4-甲氧基苯基）環己氧基）萘_2_ 基）_4_甲基噁唑烷-2-酮（85·5毫克、產率48%)，其分析結果 為：LCMS 432.42 ([M+l] +，100%)。 將（R)-4-(6-(4-順-(4-曱氧基苯基）環己氧基）萘_2_基）_4_甲 基°惡°坐烧-2-酮（85.5¾克、0.000198莫爾）及氫氧化鐘（52毫 克、0.0022莫爾）混合溶於乙醇（4毫升、〇.〇8莫爾）及水（0·9 毫升、0.0 5莫爾），加熱迴流過夜，液相層析質譜儀顯示反 應完全，在真空下移除溶劑，以水及二氣曱烧將殘留物分 層，水層再以大量的二氣曱烷萃取，將所有有機層結合、 並以硫酸鈉乾燥，將濃縮後之殘留物移至二氣甲烷中，並 以層析（10 : 90至80 : 20之二氣曱烷/曱醇）純化，得到白色 固體之產物60·3毫克（產率75%)，其分析結果為：LCMS 389.26 ([Μ-ΝΗ2] + , 1〇〇%)、4 NMR (400 MHz, CD3〇D) δ ppm 1.52 (s, 3 Η), 1.67 (dd, J=12.2 Hz, 2 H), 1.77 (dd, J=13.9, 13.9 Hz, 2 H), 1.93 (ddd, J=12.9, 12.7, 2.3 Hz, 2 H), 2.22 (d, J=13.3 Hz, 2 H), 2.60 (dd, J= 12.3, 11.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3 H), 4.79 (brs, 1H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.21 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.55 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.79 (d，J=8.9Hz，1H), 7.85 (br s，1H)。 144342.doc -59· 201029649 實例30 : (R)-2-胺基-2-(6-(順-4-苯基環己氧基）萘-2_基）丙 燒基-1-醇 將反_4_苯基-環己醇（86.9毫克、0.000493莫爾）、（R)_4-(6-羥基萘-2-基）-4-甲基噁唑烷酮（實例4、1〇〇·〇毫克、 0.0004111莫爾）及三苯基磷（129毫克、〇 〇〇〇493莫爾）混合 溶於四氫呋喃（4毫升、〇.05莫爾），加熱至迴流後，滴定加 入偶氮二甲酸二異丙酯（〇 〇971毫升、〇 〇〇〇493莫爾），攪 拌迴流反應3小時，利用薄層液相層析監控反應，結果顯 示反應7G全，將混合物移至二氯曱烧中，並利用乙酸乙酯 /己烷（10 : 90至80 : 20)進行層析分離純化，得到（r)_4_(6_ (反-4-苯基-環己氧基）萘_2_基）_4·甲基„惡唑炫_2_酮（16〇毫 克、產率97%) ’其分析結果為：[CMS 402.28 ([M+l] +， 100%) ° 將（R)-4-(6-(反-4-苯基-環己氧基）萘_2_基）_4_甲基噁唑 烷-2-酮（160毫克、0.0044莫爾）及氫氧化鋰（100毫克、 0.0044莫爾）混合溶於乙醇（4毫升、〇 〇8莫爾）及水（〇 9毫 升、0.05莫爾），加熱迴流過夜’液相層析質譜儀顯示反應 完全’在真空下移除溶劑，以水及二氣甲烷將殘留物分 層’水層再以大量的二氣曱烷萃取，將所有有機層結合、 並以硫酸鈉乾燥’將濃縮後之殘留物移至二氯曱烷中，並 以層析（10 : 90至80 : 20之二氯曱烷/甲醇）純化，得到產 物’最後以高效液相層析儀（吉爾森公司（Gils〇n))(含〇1% 三氟醋酸之乙腈/水）進行純化，得到白色固體之產物（62 〇 毫克、產率41%)，其分析結果為：LCMS 359.33 ([M- 144342.doc •60· 201029649 NH2]+, 100%)' !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.71 (brd, J=13.1 Hz, 2 H), 1.78 (s, 3 H), 1.83 (brd, J=14.7 Hz, 2 H)，1.98 (dd，J=13.7, 11.1 Hz，2 H), 2.24 (d，J=12.6 Hz, 2 H)，2.67 (dd，J= 11.6，11.5 Hz，1H)，3.82 (d，J=ll.7 Hz， 1H)，3.92 (d，J=ll.7 Hz，1H)，4.84 (brs，1H)，7.16 (m，1H)， 7.27-7.32 (m，6H)，7.52 (d，J=8.7 Hz，1H)，7.85 (m，3H)。 實例31 : (R)-2-胺基-2-(6-(順-4-苯基環己氧基）-5-(三氟甲 基）蔡-2_基）丙炫基-1-醇 將（R)-4-(6-(順-4-苯基-環己氧基）萘-2-基）-4-曱基噁唑 烷-2-酮（實例30、71.4毫克、0.000178莫爾）、N-碘代丁二 醯亞胺（44.8毫克、0.000199莫爾）及四氯化锆（6.2毫克、 0.000027莫爾）溶於二氯曱烷（1.46毫升、0.0228莫爾），在 氬氣環境下於燒瓶中加熱迴流反應6小時，液相層析質譜 儀顯示反應完全，濾掉沈澱物後以Isco管柱層析（〇至40% 之乙酸乙酯/己烷為洗提液）純化殘留溶液，得到固體之 (R)-4-(6-(反-4-苯基-環己氧基）-5-碘萘-2-基）-4-甲基噁唑 烷-2-酮（81.0毫克、產率86%)，其分析結果為：LCMS 528.27 ([M+1], 80%) 〇 將（R)-4-(6-(順-4-苯基-環己氧基）-5-碘萘-2-基）-4-曱基噁 唑燒-2-酮（81.0毫克、0.154毫莫爾）、六甲基罐酸三胺（0.13 毫升、0.77毫莫爾）及碘化亞銅（44毫克、0.23毫莫爾）溶於 N，N-二甲基甲醯胺（0.8毫升、10毫莫爾），加入氟磺醯基二 氟乙酸甲酯（〇.1〇毫升、0.77毫莫爾），加熱至8〇t反應過 夜，以乙酸乙酯稀釋並以矽藻土過濾，以水沖洗後，將溶 144342.doc -61 - 201029649 劑蒸餾移除並以層析（乙酸乙酯/己烷）分離得到（r) 4 (6_ (反-4-本基-環己氧基）_5-三氟甲基萘-2-基）_4-甲基鳴嗤烧_ 2-酮（46.7¾克、產率65%) ’其分析結果為：[CMS 470.28 ([M+1]，80%)。 將（R)-4-(6-(順-4-苯基-環己氧基）-5-三氟甲基萘_2_基）_4_ 甲基噁唑烷-2-酿1(46.7毫克、0.0000995莫爾）及氫氧化鋰 (2 6毫克、0.0011莫爾）溶於.乙醇（2毫升、〇.〇4莫爾）及水（〇.4 毫升、0_04莫爾），加熱迴流過夜，此時液相層析質譜儀分 析結果顯示反應完全，真空下移除溶劑、並以水/二氣甲 烷將殘留物分層，以大量二氣曱烷萃取水層，結合所有有 機層後以硫酸鈉乾燥，濃縮後之殘留物加入二氣甲烷、並 以層析（10 : 90至80 : 20之二氣甲烷/曱醇）純化，得到白色 固體22.1毫克（產率50%)，其分析結果為：LCMS 427.26 ([M-NH2] + , 100%) ' 'Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.52 (s, 3 H), 1.67 (brd, J=11.8 Hz, 2 H), 1.82 (dd, J=13.4, 13.1 Hz, 2 H), 2.02 (ddd, J=13.1, 12.8, 3.0 Hz, 2 H), 2.20 (d, J=14.8 Hz, 2 H), 2.65 (ddd, J=12.2, 12.2, 3.8 Hz, 1H), 3.68 (d，J=10.9 Hz, 1H)，3.73 (d，J=10.9 Hz，1H), 5.01 (brs， 1H), 7.14-7.30 (m, 5H), 7.50 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J=9.3
Hz, 1H), 8.16 (d，J=9.3 Hz, 1 H)。 實例32 : (R)-4-{6-[4-(1,1-二甲基丙基）-環己氧基]-萘_2_ 基}-4-甲基噁唑烷-2-酮 將（R)-4-(6-羥基萘-2-基）-4-甲基-噁唑烷-2-酮（實例4、 144342.doc -62- 201029649 300.0毫克、1.233毫莫爾）及4-(l，l-二曱基-丙基）-環己醇 (252毫克、1.48毫莫爾）溶於四氫呋喃（5毫升、60毫莫 爾），加入三苯基磷樹脂（1.07公克、1.97毫莫爾），在室溫 下攪拌反應10分鐘，滴定加入偶氮二甲酸二異丙酯（0.3 88 毫升、1.97毫莫爾）後’在室溫下攪拌反應48小時，以矽藻 土過濾不可溶物質後再以乙酸乙酯沖洗，濃縮溶劑後，以 矽膠管柱層析（0-40°/。之乙酸乙酯/己烷）純化得到（r)_4-{6-[4-(1,1-二曱基丙基）_環己氧基]_萘_2-基}_4-甲基噁唑烷-2-酮之白色沈澱物（410毫克、產率66%)。 實例33 : (R)-4-{6_【反-4_(1，1-二甲基-丙基）_環己氧基]-5-碘-萘-2-基}-4-甲基-噁唑烷-2-酮 將N-碘代丁二醯亞胺（204.77毫克、〇.91016毫莫爾）、 (R)-4-{6-[反-4-(1,1-二甲基-丙基）-環己氧基卜萘_2-基}-4-甲基-噁唑烷-2-酮（300.00毫克、0.75847毫莫爾）及四氯化 锆（3 5.3毫克、0.152毫莫爾）溶於二氯曱烷（1〇.〇〇毫升），在 室溫下攪拌反應2.5小時，滴定加入偶氮二曱酸二異丙酯 (0.388毫升、1.97毫莫爾）後’在室溫下攪拌反應48小時， 液相層析質譜儀顯示反應完全，以管柱層析（4公克矽膠、 10至50%之乙酸乙酯/己烷為洗提液）純化反應溶液，得到 (R)-4-{6-[反-4-(l，l-二甲基-丙基）-環己氧基]_5_碘-萘-2-基}-4-甲基-噁唑烷-2-酮之白色沈澱產物（1〇〇毫克、產率 20%)，其分析結果為：MS: m/z=522.20 M+H。 實例33 : (R)-4-{6-[反-4-(l，l-二甲基-丙基）_環己氧基]·5-三氟甲基-萘-2-基}-4-甲基-噁唑烷-2-酮 144342.doc -63· 201029649 將（R)-4-{ 6-[反-4-( 1，1 -二甲基丙基）-環己氧基]_5-埃-萘_ 2-基}-4-甲基-噁唑烷-2-酮（100.00毫克、0.19178毫莫爾）、 六曱基磷酸三胺（0.1685毫升、0.9589毫莫爾）及碘化亞銅 (54.79毫克、0_2877毫莫爾）溶於N，N-二甲基甲醯胺（1毫 升），加入氟磺醞基二氟乙酸曱酯（0.1258毫升、0.9589毫 莫爾），加熱至80°C反應過夜，以乙酸乙酯稀釋溶液並以 水沖洗3次，濃縮後以管柱層析（4公克矽膠、〇至50%之乙 酸乙酯/己烷為洗提液）純化，得到（R)-4-{6-[反-4-(1,1-二 曱基-丙基）-環己氧基]-5 -三說曱基-萘-2-基}-4-曱基惡唾 烷-2-酮之白色沈澱物35毫克（產率39%)，其分析結果為： MS: m/z=464.30 M+H 〇 實例35 : (R)-2-胺基_2-{6-丨反-4-(1,1-二甲基-丙基）-環己氧 基]-5-三氟甲基-萘-2-基}-丙烷基-1-醇 將（尺)-4-{6-[反-4-(1,1-二甲基-丙基）-環己氧基]_5-三氟 甲基-萘-2-基}-4-曱基-噁唑烷-2-酮（33.00毫克、0.07119毫 莫爾）溶於4.2M氫氧化鋰之水（〇.9毫升）及乙醇（0.9毫升）混 合溶液，加熱至80°C迴流過夜，濃縮後以二氯甲烷（4毫升） 及水（2毫升）將殘留物分層，有機層以水沖洗、以硫酸鈉乾 燥、過濾、濃縮後’得到（R)-2-胺基-2-{6-[反-4-(1,1-二甲 基-丙基）-環己氧基]-5-三氟曱基-萘-2-基}-丙烷基-1-醇之 白色沈澱物28毫克（產率90%)，其分析結果為：MS: m/z=421.30 M-16 ' ]H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm 0.74-0.89 (m, 10 H), 1.04-1.22 (m, 2H), 1.22-1.35 (m, 2 H), 1.43-1.61 (m, 5H), 1.82 (d, J=11.29 Hz, 2H), 2.18 (d, 144342.doc -64- 201029649 J=12.80 Hz，2H)，2.35 (s, 3H), 3.63-3.82 (m，2H)，4.23-4.36 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.61 (dd, J=9.16, 1.88 Hz, 1H), 7.82-7.95 (m，2H)，8.19 (d，J=7.78 Hz，1H)。 實例36 : (R)-4-甲基-4-(0-(4-戊基環己氧基）萘基）嗔唑 烷-2-酮 將（R)-4-(6-羥基萘-2-基）-4-甲基惡唑烷_2_酮（實例4、 0.3303公克、〇.〇〇 13 58莫爾）置於裝有磁石攪拌子且封蓋之 ❹ 40毫升樣品瓶’依序加入4-戊基-環己醇（0.277公克、 0.001 63莫爾）及四氫呋喃（6.00毫升、0.0740莫爾），加入三 苯基磷樹脂（1.17公克、0.00217莫爾），攪拌反應5分鐘， 滴定加入偶氮二曱酸二異丙酯（0.428毫升、0.00217莫爾） 後’在室溫下擾拌反應48小時，依序以乙酸乙酯稀釋、以 紗漆土過慮、減壓丨辰縮後，以層析（0-5¾之曱醇/二氣曱烧） 純化得到預期產物0.3672公克（產率68。/〇)。 實例37 : (R)-2-胺基-2-(6-(4-戊基環己氧基）萘_2_基）丙烷 ^ 基-1-醇 將（R)-4-甲基-4-(6-(4-戊基環己氧基）萘_2_基）噁唑烷_2_ 酮（0.3672公克、0.0009284莫爾）溶於乙酵（5 〇〇毫升、 0.0856莫爾），置於裝有磁石攪拌子且封蓋之幼毫升卯八樣 加瓶加入4·2Μ之氫氧化鋰一水合物水溶液（2 〇〇毫升）， 加熱至80°C反應過夜，以薄層液相層析分析顯示反應完 全’在真空下濃縮至乾燥，將殘留物溶於二氣甲烧㈣ 升）、並以水（5毫升2:幻沖洗，料取瓶分層後將有機層濃 縮至乾燥’以高效液相層析純化得到本實例取化合物 144342.doc -65· 201029649 0.467公克（產率14%)，其分析結果為：MS: m/z=353.36 [M-NH2]+、4 NMR (400 MHz，MeOD) δ 0.90-0.98 (m，3 H), 1.10-1.24 (m, 1 H), 1.26-1.54 (m, 8 H), 1.58-1.74 (m, 2 H), 1.80 (s, 3 H), 1.86-1.95 (m, 2 H), 2.03-2.13 (m, 2 H), 2.20-2.29 (m, 2 H), 3.80-3.87 (m, 1 H), 3.91-3.97 (m, 1 H), 4.36-4.79 (m, 1 H, 1:1 ratio), 7.17-7.26 (m, 1 H, 1:1 ratio), 7.28 (d, J=2.51 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H), 7.80-7.90 (m，3 H)。 實例38 : (R)_4_甲基_4_(6·(4_丙基環己氧基）蔡_2_基）嗔唑 烷-2-酮 將（R)-4_(6_羥基萘_2_基曱基-噁唑烷_2酮（實例4、 0.301公克、0.00 124莫爾）溶於四氫呋喃（5.〇〇毫升、0,0616 莫爾）’加入4-丙基環己醇（〇_2ii公克、〇 0〇148莫爾）及三 苯基磷樹脂（1.07公克、0.00198莫爾），在室溫下攪拌反 應，加入偶氮二甲酸二異丙酯（〇 39〇毫升、〇 198莫爾） 後，在室溫下攪拌反應2天，以矽藻土過濾並濃縮後，以 層析（0-30%之乙酸乙酯/二氣甲烷）純化得到預期產物 0.4942 公克（產率 1〇9%)。 實例39 : (R)-2-胺基-2-(6-(4-丙基環己氧基）萘_2_基）丙烷 基-1 -醇 將（R)-4-甲基-4-(6-(4-丙基環己氧基）萘_2_基）噁唑烷_2_ 酮（0.4786公克、0.0013〇2莫爾）溶於乙醇（5 〇〇毫升、 0.0856莫爾）’置於裝有磁石攪拌子且封蓋之4〇毫升EpA樣 品瓶，加入4.2M之氳氧化鋰一水合物水溶液（2 8毫升），加 144342.doc -66 - 201029649 熱至80 C反應過夜，以薄層液相層析分析顯示反應完全， 在真空下濃縮，將殘留物溶於二氯甲烷（5毫升）、並以水（5 毫升2次）沖洗，以萃取瓶分層後將有機層真空濃縮，以高 效液相層析純化得到本實例39之化合物〇 418公克（產率 9%) ’ 其分析結果為：MS: m/z=325.35 [M-NH2]+、 NMR (400 MHz, MeOD) δ 0.95 (t, J=7.28 Hz, 3 H), 1.ΙΟΙ.23 (m, 1 H), 1.25-1.33 (m, 2 H), 1.35-1.51 (m, 5 H), 1.57- 1.74 (m，3 H)，1.80 (s，3 H)，1.87-1.95 (m, 1 H)，2.04-2.13 (m, 2 H), 2.21-2.28 (m, 1 H), 3.80-3.86 (m, 1 H), 3.91-3.97 (m, 1 H), 4.36-4.46 (m, 0.3 H), 4.73-4.78 (m, 0.7 H), 7.19 (dd, J=8.91, 2.38 Hz, 0.3 H), 7.24 (dd, J=8.91, 2.38 Hz, 0.7 H), 7.28 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H), 7.80-7.90 (m, 3 H)。 實例40 : (R)_4_甲基-4_(6-(順-4-甲基環己氧基）萘-2-基）噁 唑烷-2-酮 在一封蓋之40毫升樣品瓶中，將（R)_4-(6-羥基萘-2-基）-4-甲基-噁唑烷-2-酮（實例4、0.3 144公克、0.001292莫爾） 溶於四氫呋喃（5.00毫升、〇_〇616莫爾），加入反-4-甲基-環 己醇（0.177公克、0.001 55莫爾）及三苯基磷樹脂（1.12公 克、0.00207莫爾），在室溫下攪拌反應，加入偶氮二甲酸 二異丙酯（0.407毫升、0.00207莫爾）後，在室溫下攪拌反 應2天，以矽藻土過濾並濃縮後，以層析（0-30%之乙酸乙 酯/二氯甲烷）純化得到預期產物0.3059公克（產率69%)。 實例41 : (R)-2-胺基-2-(6-(順-4-甲基環己氧基）萘-2-基）丙 144342.doc •67· 201029649 烷基-1-醇 將（R)-4-甲基-4-(6-(4-甲基-環己氧基）萘_2_基）噁唑烷_2_ 酮（0.4420公克、0.001302莫爾）溶於乙醇（5 〇〇毫升、 0.0856莫爾），置於裝有磁石搜拌子且封蓋之4〇毫升EPA樣 品瓶，加入4.2M之氫氧化鋰一水合物水溶液（2 8毫升），加 熱至80°C反應過夜’以薄層液相層析分析顯示反應完全， 在真空下濃縮至乾燥’加入二氣曱烧（5毫升）及水（5毫升） 以分層（2次）’將有機層真空濃縮’以高效液相層析純化得 到本實例41之化合物〇_〇233公克（產率6%)，其分析結果 為：MS: m/z=297.29 [M_NH2]+、4 NMR (400 MHz, MeOD) δ 0.98 (d，J=6.02 Hz，3 H)，1.40-1.51 (m，2 H)， 1.51-1.60 (m, 3 H), 1.64-1.74 (m, 2 H), 1.79 (s, 3 H), 2.03-2.14 (m, 2 H), 3.83 (d, J=11.55 Hz, 1 H), 3.93 (d, J=11.55 Hz, 1 H), 4.69-4.77 (m, 1 H), 7.23 (dd, J=8.91, 2.38 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=2.51 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H), 7.79-7.89 (m, 3 H) 〇 實例42 : (R)-4-[6-(順4-乙基-環己氧基）-萘-2-基】-4-甲基- 在一封蓋之40毫升樣品瓶中’加入（r)_4-(6-羥基萘-2-基）-4-甲基-噁唑烷-2-酮（0.3594公克、0.001477莫爾），依 序加入反-4-乙基環己醇（〇 227公克、0.00177莫爾）及四氫 呋喃（6.00毫升、0.0740莫爾），加入三苯基磷樹脂（1.28公 克、0.0023 6莫爾）’攪拌反應5分鐘’加入偶氮二曱酸二異 丙酯（0.465毫升、〇.0〇236莫爾）後’在室溫下攪拌反應48 144342.doc -68- 201029649 小時’依序以乙酸乙酯稀釋、以矽藻土過濾、減壓濃縮 後，以層析（0-20%之乙酸乙酯/二氯甲烷）純化得到預期產 物0.4603公克（產率88%)。 實例43 : (R)-2-胺基_2-(6_(順_4_乙基環己氧基）萘_2_基）丙 烷基-1-醇 將（R)-4-[6-(順-4-乙基-環己氧基）_萘_2_基]甲基-嗔唾 烧-2-酮（0.4603公克、0.001302莫爾）溶於乙醇（5.〇〇毫升、 0.0856莫爾）’置於裝有磁石搜拌子且封蓋之4〇毫升EPA樣 品瓶’加入4.2M之氫氧化裡一水合物水溶液（2.8毫升），加 熱至80°C反應過夜’以薄層液相層析分析顯示反應完全， 在真空下濃縮至乾燥’加入二氯曱烷（5毫升）及水（5毫 升），以萃取瓶分層、以硫酸鎮乾燥、過渡、濃縮後，以 高效液相層析純化得到本實例43之化合物0.038公克（產率 9%)，其分析結果為：MS: m/z=311.26 [M-NH2]+、1h NMR (400 MHz, MeOD) δ 0.95 (t，J=7.15 Hz，3 H)，1.28-❹ 1.38 (m，3 H), 1.39-1.50 (m，2 H)，1.58-1.74 (m，4 H)，1.80 (s, 3 H), 2.04-2.14 (m, 2 H), 3.83 (d5 J=11.55 Hz, 1 H), 3.94 (d, 1=11.55 Hz, 1 H), 4.76 (br. s„ 1 H), 7.21-7.30 (m, 2 H), 7.53 (dd, J=8.91，1.88 Hz，1 H)，7.82-7.88 (m, 3 H)。 實例44 ·· (R)-4-甲基-4-(6-(4-(三氟曱基）環己氧基）萘基） 嗔唾炫-2-嗣 在一封蓋之40毫升樣品瓶中，將（R)-4-(6-羥基萘_2_基）_ 4-甲基-噁唑烷-2-酮（0.1042公克、0.0004284莫爾）溶於四 氫呋喃（5.00毫升、0.0616莫爾）’加入4-三氟甲基環己醇 144342.doc -69· 201029649 (0.1 01公克、0.000600莫爾）及三苯基磷樹脂（〇18〇公克、 0.000685莫爾），迴流反應5分鐘，加入偶氮二甲酸二異丙 酯（0.135毫升、0.000685莫爾）後’迴流反應過夜，以薄層 液相層析分析顯示反應完全’真空濃縮至乾燥，並以層析 (0-20%之乙酸乙酯/二氯曱烷）純化。 實例45 : (R)-2-胺基-2-(6-(4-(三氟甲基）環己氧基）萘·2_基） 丙烧基-1-醇 將（R)-4-曱基-4-(6-(4-(三氟甲基）環己氧基）萘_2_基）噁唑 烷-2-酮（0.4420公克、0.001302莫爾）溶於乙醇（1.00毫升、 0.0171莫爾），置於裝有磁石攪拌子且封蓋之樣品瓶，加入 4.2M之氫氧化鋰一水合物水溶液（丨〇〇毫升），加熱至8〇。〇 反應過夜，以薄層液相層析分析顯示反應完全，在真空下 濃縮至乾燥，加入水（3毫升）及二氣曱烷毫升）以分層（2 次）’結合所有有機層並以真空濃縮，以高效液相層析純 化得到本實例45之化合物之三氟醋酸鹽類（〇 〇388公克、產 率 29%) ’ 其分析結果為：MS: m/z= 351.41 [M-NH2]+、 NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.48-1.65 (m, 2 H), 1.75-1.80 (m> 4 H)，2.04-2.11 (m，2 H)，2.17-2.25 (m，2 H)，2.33 (d， 1=11.04 Hz, 2 H), 3.79-3.85 (m, 1 H), 3.90-3.95 (m, 1 H), 4.41-4.83 (m, 1 H, 2:1 ratio), 7.16-7.27 (m, 1 H, 2:1 ratio) 7.29-7.32 (m, 1 H), 7.52 (dd, J=8.66, 2.13 Hz, 1 H), 7.79-7.88 (m, 3 H)。 實例46 : (R)-4-(6-(4,4-二甲基環己氧基）萘·2_基）_4_甲基 嗔峻娱*-2-酮 144342.doc -70- 201029649 將4,4-二曱基環己醇（63.2公克、0.000493莫爾）、（R)-4-(6-羥基萘-2-基）-4-甲基-噁唑烷-2-酮（100毫克、0.0004莫 爾）、三苯基磷（129毫克、0.000493莫爾）及四氫呋喃（4毫 升、0.05莫爾）混合，滴定加入偶氮二甲酸二異丙酯 (0.0971毫升、0.000493莫爾）後，在室溫下攪拌反應過 夜，以乙酸乙酯稀釋並以5%之檸檬酸及食鹽水沖洗後， 以硫酸鎂乾燥並濃縮，將殘留物溶於二氯甲烷，以ISCO管 柱層析（0-70%之乙酸乙酯/己烷）純化得到產物。 實例47 : (R)-2-胺基-2-(6-(4,4-二甲基環己氧基）萘_2_基）丙 烧基-1-醇 將（R)-4-(6-(4,4-二曱基環己氧基）萘-2-基）-4-曱基噁唑 烷-2-酮及氫氧化鋰（45毫克、0.0019莫爾）溶於乙醇（1.1毫 升、0.019莫爾）及水（0.37毫升、0.021莫爾），加熱迴流反 應過夜，以乙酸乙酯及水將此粗產物分層後，將乙酸乙酯 濃縮並移至甲醇中，以高效液相層析純化得到產物，其分 析結果為：MS:m/z=311.2[M-NH2]+。 實例48 : (R)_4_(6_(反_4_第三丁基環己氧基）萘_2基甲 基嗔嗤燒-2-酮 在一裝有磁石攪拌子且封蓋之40毫升樣品瓶中，將（R)_ 4-(6-輕基萘_2_基）_4_甲基噁唾烷_2_酮（〇 〇5〇9公克、 0·000209莫爾）溶於四氫呋喃（3.00毫升、0.0370莫爾），依 序加入順·4-第三丁基環己醇（〇〇392公克、〇〇〇〇251莫爾） 及三苯基磷（〇.〇878公克、〇〇〇〇335莫爾），加熱至迴流， 加入偶氮二甲酸二異丙酯（〇 〇659毫升、〇 〇〇〇335莫爾） 144342.doc -71 - 201029649 後，加熱至迴流並攪拌反應過夜，以薄層液相層析分析顯 示反應元全，真空濃縮，並以層析（〇_3〇%之乙酸乙酿/二 氯甲烷）純化得到預期產物0.3 141公克（產率66%)。 實例49 : (R)-2-胺基-2-(6-(反第三丁基環己氧基）蔡_2_ 基）丙烧基-1 -酵 將（R)-4-[6-(4-第三丁基環己氧基）萘_2_基]_4甲基噁唑 炫-2-酮（0.03 878公克、0.0001016莫爾）溶於乙醇（1〇〇毫 升、0.0171莫爾），置於裝有磁石攪拌子且封蓋之4〇毫升樣 品瓶，加入4.2M之氫氧化鐘一水合物水溶液（丨.〇〇毫升）， 加熱至迴流反應過伏，以薄層液相層析分析顯示反應完 全，在真空下移除溶劑’將殘留物溶於二氯甲烷（5毫升）、 並以加入水（5毫升）’分層後將有機層真空濃縮至乾燥，以 高效液相層析純化得到預期產物0.0048公克（產率13%)， 其分析結果為：MS : m/z=339.47 [M-NH2]+。 實例50 : (R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_碘萘-2_基）_ 4-甲基噁唑烧-2-酮 於一 40毫升之樣品瓶中，將（R)_4_[6-(反_4_第三丁基環 己氧基）萘-2-基]-4-甲基-噁唑烷-2-酮（0.4719公克、 0.001237莫爾）溶於二氯曱烷（5 00毫升、〇 〇78〇莫爾），加 入N-碘代丁二醯亞胺（〇.3 12公克、〇.〇〇 138莫爾）及四氣化 錯（0.043公克、0.00018莫爾），在室溫下攪拌反應3小時後 反應完全，以矽膠吸附並以管柱層析（〇至60%之乙酸乙酯/ 己烷）純化，得到預期產物〇.112公克（產率42%)。 實例51 : (R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-(三氟甲基） 144342.doc -72· 201029649 茶-2-基）-4-甲基嗓嗤烧-2-明 在一裝有磁石攪拌子且封蓋之40毫升樣品瓶中，將（R)_ 4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_碘萘_2_基）_4甲基噁唑 烧-2-_(0·2123公克、0.0004184莫爾）溶於N，N-二甲基曱酿 胺（2宅升、〇_〇3莫爾），充氮氣數次並真空脫氣，依序加入 六甲基磷酸三胺（0.364毫升、0.00209莫爾）及碘化亞銅 (0.120公克、0.000628莫爾），攪拌5分鐘，再次脫氣並充 氮氣數次，加入氟磺醯基二氟乙酸曱酯（〇 266毫升、 0.00209莫爾），在氮氣環境下加熱至8〇。〇反應2 5小時，高 效液相層析儀及液相層析質譜儀分析結果顯示所有起始物 質消耗完畢，真空下移除溶劑，將產物溶於二氣曱烷後、 以廣析（0至60%之乙酸乙酯/己烷）純化得到預期產物〇1771 公克（產率47%)。 實例52 : (R)_2-胺基_2_(6·(反_4·第三丁基環己氧基）_5_(三 氟甲基）萘-2-基）丙燒基_ι_醇 將（R)-4_[6-(反_4_第三丁基環己氧基）_5_三氟甲基環己氧 基萘-2-基]_4_曱基-噁唑烧_2-酮（0.3341公克、0.0007433莫 爾）溶於乙醇（3.00毫升、0.0514莫爾），置於裝有磁石攪拌 子且封蓋之40毫升樣品瓶，加入4.2M之氫氧化鋰一水合物 水溶液（3·〇〇毫升）’加熱至8(rc反應過夜，以高效液相層 析儀及液相層析質譜儀分析顯示反應完全，在真空下移除 溶劑’加入二氯甲烷（5毫升）及水（5毫升），分層後將有機 層在真空下濃縮，以高效液相層析純化得到本實例52之化 合物之三氟醋酸鹽類（〇. 105公克、產率33%)，其分析結果 144342.doc •73· 201029649 為：MS: m/z=407.38 [M-NH2]+、4 NMR (400 MHz，
MeOD) δ 0.93 (s，9 H)，1.10-1.31 (m，3 H), 1.58 (d, J=12.55 Hz, 2 H), 1.81 (s, 3 H), 1.89-1.98 (m, 2 H), 2.20-2.29 (m, 2 H), 3.82-3.88 (m, 1 H), 3.92-4.00 (m, 1 H), 4.38-4.48 (m, 1 H), 7.40 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=9.04, 2.01 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 8.21 (d，J=9.04 Hz, 1 H)。 實例53 : {5-[6-(順-4-丁基環己氧基）-萘-2-基】-2,2-二甲基-1，3-二氧己環-5-基}-胺基甲酸第三丁酯 將[5-(6-經基萘-2-基）-2,2-二甲基-1,3-二氧己環-5-基]-胺 基甲酸第三丁酯（實例13、49δ毫克、0.001；33莫爾、阿培克 斯公司（Apex))、PS-三苯基磷（含量為3毫莫爾/公克、共 689毫克、0.00207莫爾、奥瑞奇公司）混合於四氫呋脅（1〇 毫升、阿克斯公司）中，加入反-4-丁基環己醇（0.255公 克、0.00163莫爾、新森公司（Synthon))及偶氮二曱酸二異 丙酯（0.315毫升、0.00160莫爾、阿克斯公司），在室溫下 攪拌反應’ 4天後以乙酸乙酯稀釋反應溶液、過濾、濃縮 後’將殘留物移至二氣甲烷中，以矽膠層析純化得到預期 產物353毫克（產率52%)。 實例54 : {5-[6-(順-4-丁基環己氧基）-5·碘-萘-2-基卜2，；^二 甲基-1，3-二氧己環_5_基}_胺基甲酸第三丁酯 將{5-[6-(順-4-丁基環己氧基）-萘-2-基]-2,2-二曱基 二氧己環_5_基}-胺基曱酸第三丁酯（0.101公克、〇 〇〇〇197 莫爾）及N-碘代丁二醯亞胺（56毫克、0.00025莫爾、阿克斯 144342.doc • 74· 201029649 公司）溶於二氯曱烷（3 〇〇毫升、〇 〇47莫爾、阿克斯公司）， 在室溫及氬氣環境下攪拌，加入四氣化锆（14毫克、 0.000060莫爾、史特姆公司（strem))，$分鐘後，蒸館並以 一氯甲烷稀釋’加入矽膠並將溶劑蒸餾移除，以矽膠層析 純化殘留物，得到產物111毫克（產率88。/〇)。 實例55 : {5-[6-(順-4-丁基環己氧基）_5_三氟甲基-萘_2_基】_ 2,2_—甲基-1,3-二氧己環_5-基}•胺基甲酸第三丁酯 ❹ 將{5-[6_(順-4-丁基環己氧基）-5-碘-萘-2-基]-2,2-二甲基- 1，3_二氧己環基卜胺基甲酸第三丁酯（149毫克、〇 234毫 莫爾）、六甲基磷酸三胺（0.206毫升、117毫莫爾、奥瑞奇 公司）及碘化亞銅（78毫克、〇 41毫莫爾、奥瑞奇公司）溶於 N，N_二甲基曱醯胺（1毫升、0·03莫爾、阿克斯公司），加入 氟績酿基二氟乙酸曱酯（0.154毫升、1.17毫莫爾、奥瑞奇 公司）’在氬氣環境下加熱至8(TC反應過夜，減壓蒸館（仍 殘留v里丨谷劑）後以一亂曱烧稀釋，加入碎膠並將溶劑移 φ 除，以矽膠層析純化殘留物，得到產物92毫克（產率 68%)。 實例S6 : 2-胺基_2_[6•(順-4-丁基環己氧基）_5_三氟甲基_ 萘-2-基】-丙烷基-1,3-二酵鹽酸鹽 將{5-[6-(順-4-丁基-環己氧基）-5-三氟甲基_萘_2_基]2,2_ 二曱基-1，3-二氧己環_5_基卜胺基甲酸第三丁酯（92毫克' 〇·〇〇〇ΐ6莫爾）溶於甲醇（4.〇毫升、阿克斯公司），加入 鹽酸水溶液（4.06毫升、0.00025莫爾、阿克斯公司）在室溫 及氬氣環境下攪拌，加入四氣化錘（14毫克、費雪公司 144342.doc •75· 201029649 加熱至80°C反應2小時，減壓以部分濃縮反應溶液，將殘 留之懸浮溶液凍乾，得到產物之鹽酸鹽（64毫克、產率 100%)，其分析結果為：MS: m/z=462.30 M+Na+、^ NMR(400MHz, CDCl3-CD3OD) δ ppm 8.24 (d, J=9.0Hz, 1H) 7.98 (d, J=9.0Hz, 1H) 7.90 (s, 1H) 7.54 (d, J=9.3Hz, 1H) 7.31 (d, J=9.0Hz, 1H) 4.79-4.74 (m, 1H) 4.10 (d, J=12.3Hz, 2H) 4.02 (d, J=12.3Hz, 2H) 2.06-1.97 (m, 2H) 1.64-1.48 (m, 4H) 1.48-1.35 (m, 2H) 1.35-1.16 (m, 7H) 0.87 (t, J=6.0Hz, 3H). 19F NMR (400MHz, CDCl3-CD3OD) δ ppm -52.53 = 實例57 : 2-胺基-2-[6-(順-4-丁基環己氧基）-5-碘-萘-2-基】-丙烷基-1,3-二醇鹽酸鹽 依據實例56之方法、並以{5-[6-(順-4-丁基環己氧基）-5-峨-萘-2-基]-2,2-二曱基-l，3-二氧己環-5-基}-胺基曱酸第三 丁酯（實例54)為起始物質，可以合成得到預期產物，其分 析結果為：MS: m/z=520.20 M+Na+、^ NMR (400MHz， CDCI3-CD3OD) δ ppm 8.16 (d5 J=9.0 Hz, 1H) 7.83-7.77 (m, 2H) 7.51 (d, J=9.0 Hz, 1H) 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H) 4.32-4.19 (m， 1H) 4.08 (dd， J=4.3,12.6Hz, 2H) 4.01 (dd, J=4.3,12.0Hz, 2H) 2.22-2.13 (m, 2H) 1.90-1.73 (m, 2H) 1.62-1.45 (m, 2H) 1.25-1.03 (m，3H) 0.87-0.78 (m，9H)。 實例58 : 5-[6-(反-4-第三丁基環己氧基）_萘_2_基卜2,2_二甲 基-1，3-二氧己環基i胺基甲酸第三丁酯 依據實例53之方法、並以順_4_第三丁基環己氧醇及[5· (6-羥基萘-2-基）_2,2-二曱基-1，3-二氧己環_5_基]_胺基曱酸 144342.doc •76- 201029649 第三丁酷為起始物質，可以合成得到預期產物（產率 42%) 〇 實例外：{5_[6_(反_4_第三丁基環己氧基）5块蔡_2基]_ 2,2_二甲基-1，3-二氡己環-5-基卜胺基甲酸第三丁酯 依據實例54之方法、並以{5_[6_(反_4_第三丁基環己氧 基）-奈-2-基]-2,2-二曱基-1，3-二氧己環_5_基}_胺基甲酸第 三丁酯為起始物質，可以合成得到預期產物（產率79%卜 • 實例6〇: {5-[6_(反+第三丁基環己氧基)七三氟甲基蔡 基]-2,2-一甲基_1，3_二氧己環_5_基卜胺基甲酸第三丁酯 依據實例5S之方法、並以{5_[6_(反第三丁基環己氧 基)-5-終2_基]_2,2_二甲基],3_二氧己環幻-胺基甲 酸第三丁酯為起始物質，可以合成得到預期產物（產率 67%)。 實例61 : 2-胺基_2_[6_(反_4_第三丁基環己氧基广$三氟甲 基-萘-2-基】-丙燒基_ι，3_二醇鹽酸鹽 • 依據實例56之方法、並以反-4-第三丁基_環己氧 基）-5-三氟曱基萘_2_基]_2,2·-甲美1 3 -备 〆一 Τ丞I，3-—氧己環_5_基}_ 胺基甲酸第三丁醋為起始物質，可以合成得到預期產物 (產率88%) ’其分析結果為：Ms: m/z=462 % Μ,.、】η NMR (400MHz, CDC13-CD30D) δ ppm 8.21 (d> J=7>5 Hz? 1H) 7.96 (d, J=9.3 Hz, 1H) 7.89 (d, J=2.3Hz, iH) 7.53 (dd5 1=2.3,9.3 Hz, 1H) 7.32 (d, J=9.3 Hz, 1H) 4.34-4.23 (m, 1H) 4.07 (d, J=12.0 Hz, 2H)4.01 (d? J=12.〇 ^ 2H)218.2 〇9 (m, 2H) 1.88-1.74 (m, 2H) 1.56-1.42 (m, 2H)l.25.〇.98 (m, 144342.doc -77- 201029649 3H) 0.87-0.75 (m, 9H). 19F NMR (400MHz, CDC13- CD3OD) δ ppm -52.56。 實例61A : 2-胺基-2-[6-(反_4_第三丁基環己氧基）_5_三氟曱 基-蔡-2-基]-丙炫基-1,3-二麟酸 以實例18至21之方法、並以2_胺基_2_[6_(反_4_第三丁基 環己氧基）-5-三氟f基-萘·2·基]-丙烷基-L3-二醇（實例61) 為起始物質，可以合成得到預期產物。 實例62 : 2-胺基-2-[6-(反_4-第三丁基環己氧基）_萘_2·基卜 丙烷基-1,3-二醇鹽酸鹽 依據實例56之方法、並以{5_[6_(反_4-第三丁基環己氧 基）-萘-2-基]-2,2-二曱基_1,3_二氧己環_5_基胺基曱酸第 三丁酯為起始物質，可以合成得到預期產物（產率82。/0)， 其分析結果為：MS: m/z=394.30 M+Na+、NMR (400MHz, CDCI3-CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H) 7.75-7.70 (m, 2H) 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H) 7.12 (dd, J=2.1, 9.2 Hz, 1H) 7.10 (s, 1H) 4.29-4.19 (m, 1H) 4.07 (d, J=12.3Hz, 2H) 4.00 (d, J=12.3Hz, 2H) 2.26-2.17 (m5 2H) 1.90-1.81 (m, 2H) 1.46-1.30 (m, 2H) 1.24-0.99 (m, 3H) 0.87-0.76 (m，9H)。 實例63 : 2-胺基-2-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）-5-碘-萘· 2-基]-丙烧基-1，3-二酵鹽酸鹽 依據實例56之方法、並以{5-[6-(反_4_第三丁基環己氧 基）_ 5 -破蔡-2 -基]_ 2，2 -二曱基-1，3 -二乳己.環-5 -基]-胺基甲 酸第三丁酯為起始物質，可以合成得到預期產物（產率
92%)，其分析結果為：MS: m/z=520.20 M+Na+、NMR 144342.doc •78- 201029649 (400MHz, CDCI3-CD3OD) δ ppm 8.16 (d, J=9.0 Hz, 1H) 7.83-7.77 (m, 2H) 7.51 (d, J=9.0 Hz, 1H) 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H) 4.32-4.19 (m, 1H) 4.08 (dd, J=4.3,12.6Hz, 2H) 4.01 (dd, J=4.3,12.0Hz, 2H) 2.22-2.13 (m, 2H) 1.90-1.73 (m, 2H) 1.62-1.45 (m，2H) 1.25-1.03 (m, 3H) 0.87-0.78 (m，9H)。 實例64 : {5-[6-(反-3-苯曱氧基甲基環丁氧基）_萘_2_基卜 2,2-二甲基-1,3-二氧己環-δ-基卜胺基甲酸第三丁酯 ^ 將[5-(6-羥基萘-2-基）-2,2-二甲基-1，3-二氧己環-5-基]- 胺基曱酸第三丁酯（實例13、30.0毫克、0.0000723莫爾）、 順-3-苯甲氧基甲基·環丁醇（13.9毫克、0.0000723莫爾）及 三苯基磷（22.8毫克、0.0000868莫爾）溶於四氫呋喃（2毫 升）’在23 °C下滴定加入溶有偶氮二甲酸二異丙酯（18 7毫 克、0.0000868莫爾）之四氫呋喃（丨毫升）溶液，在23它下攪 拌反應2天’移除溶劑並以層析（4公克之二氧化石夕、 之乙酸乙酯）純化得到預期產物丨8毫克（產率45%)，其分析 ❹ 結果為·· MS (ES，M-113): 434_30。 實例64 : 2_胺基-2-(6-反-[3-(苯甲氧基甲基）環丁氧基）〗萘一 2-基）丙烷基-i，3-二醇鹽酸鹽 將{5-[6-(3-苯甲氧基甲基環丁氧基）_萘_2_基]_2,2_二甲 基-1,3-二氧己環_5_基胺基甲酸第三丁酯（18 〇毫克、 0.0000329莫爾）溶於甲醇（1 〇毫升、〇 〇25莫爾），加入ιΜ 之鹽酸水溶液（1.0毫升），加熱至6〇t反應30分鐘，得到清 澈產物15.0毫克（產率1〇〇%)，其分析結果為：Ms (^， M+Na ): 430.30、NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.78-7.86 144342.doc -79- 201029649 (m，3H)，7_50 (dd，J=8.5，2.0 Hz，1H)，7.27-7.43 (m，5H)， 7.15 (dt, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.89-4.95 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.07 (d, J=11.8 Hz, 2H), 3.98 (d, J=11.5 Hz, 2H), 3.65 (d, J=6.5 Hz, 2H), 3.33-3.39 (m, 1H)，2.41-2.50 (m，2H)，2.27-2.38 (m，2H)。 實例66 : 2-胺基-2-(6-順-【3-(苯甲氧基甲基）環丁氧基）]萘-2-基）丙燒基-1,3-二醇鹽酸鹽 依據實例64及65之方法、並以[5-(6-羥基萘-2-基）-2,2-二 甲基-1，3-二氧己環-5-基]-胺基曱酸第三丁酯及反_3_苯曱氧 基曱基-環丁醇為起始物質，可以合成得到預期產物，其 分析結果為：MS (ES, M+Na+): 430.30、NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.78-7.88 (m, 3H), 7.50 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 4H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.10-7.19 (m, 2H), 4.71-4.80 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.08 (d, J=11.5 Hz, 2H), 3.95-4.01 (m, J=11.3 Hz, 2H), 3.54 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.63-2.74 (m, 2H), 2.33-2.43 (m, OH), 1.89-2.02 (m, 2H)。 實例67 : 5-(6-苯甲氧基-5-硖-萘-2-基）-2,2-二甲基-各-確基-1，3-二氧己環 將5-(6-苯甲氧基萘-2-基）-2,2-二曱基-5-硝基-1,3-二氧己 環（實例13、2.25公克、〇.〇〇572莫爾）溶於二氯曱烷（250毫 升、3.9莫爾），在23°C下加入N-峨代丁二醯亞胺（142公 克、0.00629莫爾）及四氯化錘（0.20公克、0.00086莫爾）， 加熱至5 5°C迴流反應4小時後，冷卻至23°C，真空移除主 144342.doc -80- 201029649 要之溶劑’以矽藻土過濾移除固體，再以管柱層析（12〇公 克之二氧化矽、0至50%之乙酸乙酯/己烷）純化，得到預期 產物2·53公克（產率85%)，其分析結果為：Ms (Es， M+Na+): 542.30 〇 實例68 : 5_(6_(苯甲氧基）-5-(三氟甲基）萘-2-基）-2,2-二甲 基-5-硝基-i，3-二氧己環 將5-(6-苯曱氧基_5_碘-萘_2-基）-2,2-二甲基-5-硝基-i，3_ φ 二氧己環（100毫克、0.0002莫爾）及碘化亞銅（55.0毫克、 0.000289莫爾）設置於一樣品瓶中，充氮氣後加入N，N_二甲 基甲酿胺（0.8毫升、〇.〇1莫爾）及六甲基磷酸三胺（172毫 克、0.000963莫爾）’在23°C下滴定加入氟磺醯基二氟乙酸 甲酯（185毫克、0.000963莫爾），加熱至80。(：反應10小時以 形成預期產物，以層析（二氧化矽、乙酸乙酯/己烷）純化得 到預期產物53毫克（產率60%)，其分析結果為：ms (ES， M+Na+): 484.30。 φ 實例69 : 5-(6-苯甲氧基-5-三氟甲基-萘_2_基）_2,2_二甲基_ 1，3 -—氧己環· 5 -基胺 將5-(6-(苯甲氧基）-5_(三氟曱基）萘_2_基）_2,2_二甲基％ 硝基-1，3-二氧己環（2.〇〇公克、0.00433莫爾）溶於醋酸（2〇毫 升、0.4莫爾），在23°C下分批加入鋅（2.834公克、〇 〇4334 莫爾），在23°C下攪拌反應4小時，移除過量之醋酸後加入 二氯曱烷，過濾後之有機層以氫氧化鈉（2N、2毫升）處理 並分層’有機層以水（30毫升）及食鹽水（3〇毫升）沖洗、.以 硫酸納乾燥後，移除溶劑可純化之產物188公克（產率 144342.doc • 81 - 201029649 100%)，其分析結果為：MS (ES，M+l): 432.30。 實例70 : 5-(6-羥基-5-(三氟甲基）萘-2-基）-2,2-二甲基-n 二氧己環-5-基-第三丁基環胺酯 將5-(6-苯曱氧基-5-三氟甲基-萘-2-基）-2,2-二甲基-u-二氧己環-5-基胺（1·5〇公克、O.OO348莫爾）溶於二氯甲烧 (120毫升、1.9莫爾），加入二碳酸二叔丁酯（114公克、 0.005 22莫爾），冷卻至- l〇°c後加入Ν，Ν-二異丙基乙胺 (0.908毫升、0.00522莫爾）’加熱至23。(：攪拌反應10小 時’再加入二碳酸二叔丁酯（相同量）並繼續攪拌反應2〇小 時’以碳酸鉀（飽和）中止反應、以水（1 〇〇毫升）及食鹽水沖 洗、再以硫酸鎮乾燥，以層析（40公克之二氧化石夕、〇_5〇% 之乙酸乙酯/己烷）純化後得到產物1.25公克（產率68%)，其 分析結果為：MS (ES，Μ-113): 418.20。 實例71 : (5-(6-經基-5-三氟甲基萘-2-基）-2,2_二甲基-1，3- 二氧己環-5-基）-胺基甲睃第三丁酯 將5-(6-羥基-5-(三氟甲基）萘_2-基）-2,2-二曱基-1，3-二氧 己環-5-基-第三丁基環胺酯（ι·25公克、0.00235莫爾）溶於 曱醇（190毫升、4.7莫爾），加入氫氧化把（1〇7公克、 0.00762莫爾）’在23°C下充氮氣後加入氫氣，在23X：下攪 拌反應12小時，以矽藻土過濾後將濾液冷卻至_78°c，滴 定加入4.0N之氣化氫之二氧己環溶液（2毫升），移除過量之 溶劑，以二氣甲烷（50毫升）處理，過濾並移除溶劑後得到 純化產物1_05公克（產率100%)，其分析結果為：MS (ES， M+Na+): 464.20。 144342.doc •82- 201029649 實例72 : [5-(6-(3-反-苯甲氧基甲基環丁氧基）_5-(三氟甲 基）萘-2-基）-2,2-二甲基4,3-二氧己環-5_基】胺基甲酸第三 丁酯 將[5-(6-羥基-5-三氟甲基_萘_2_基兴2,2_二甲基d，％二氧 己環-5-基]胺基曱酸第三丁酯（5〇.〇毫克、〇 〇〇〇113莫爾）、 順-3-苯曱氧基曱基環丁醇（21 8毫克、〇 000113莫爾）及三 苯基構（35.6毫克、〇.000136莫爾）裝在一燒瓶中並充氮 氣’加入四氫呋喃（3毫升、〇 〇4莫爾），在23下滴定加入 溶有偶氮二甲酸二異丙酯（29.2毫克、〇.〇〇〇 136莫爾）之四 氫吱咕（1毫升）溶液，在23°C下攪拌反應2天，移除溶劑並 以層析（4公克之二氧化矽、〇_35%之乙酸乙酯/己烷）純化得 到預期產物33毫克（產率47%)，其分析結果為：MS (ES, M-113): 502,30。 實例73 : 2-胺基-2-[6-(3-反-苯甲氧基甲基環丁氧基）-5-(三 氟甲基）萘-2-基）】丙烷基-1,3-二醇 將2-胺基-2-[6-(3-反-苯甲氧基甲基環丁氧基）-5-(三氟甲 基）萘-2-基）]丙烧基-1,3-二醇（33.0毫克、0.0000536莫爾）溶 於甲醇（2毫升、0.05莫爾），加入1M之鹽酸水溶液（2毫 升），加熱至80°C反應2小時，移除過量之溶劑後得到純化 之產物33毫克（產率100%)，其分析結果為：MS (ES， M+Na+): 498.30。 實例74 : 2-胺基-2-[6-(3-順-苯甲氧基甲基環丁氧基）-5-(三 氟甲基）萘-2-基）]丙烷基-1，3-二醇 依據實例72及73之方法、並以（5-(6-羥基-5-三氟曱基萘- 144342.doc -83 · 201029649 2-基）-2,2-二曱基-1,3-二氧己環_5_基）_胺基甲酸第三丁酯 及反-3-本曱乳基甲基壤丁醇為起始物質，可以合成得到預 期產物’其分析結果為：MS (ES，M+Na+>: 4 NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.19-8.26 (m, 1H), 8.09 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.32-7.41 (m, 4H), 7.24-7.32 (m, 2H), 4.99-5.07 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.06 (d, J=11.5 Hz, 2H), 3.97 (d, J-11.5 Hz, 2H), 3.59 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.60-2.71 (m, 1H), 2.39 (m，4H)。 實例75 : (R)-4-【6-(3-反-苯甲氧基甲基環丁氧基）萘_2基卜 4-甲基噁唑烷-2-酮 將（R)-4-(6-羥基萘-2-基）-4-曱基噁唑烷_2_酮（實例4、 300毫克、0.001莫爾）、順_3_苯曱氧基曱基環丁醇（237毫 克、0.00123莫爾）及三苯基磷樹脂（含量為3毫莫爾/公克、 共800毫克、0.0025莫爾）裝在一 40毫升之燒狀中，加入四 氫呋喃（10毫升、0.1莫爾），在23t：下滴定加入溶有偶氮二 曱酸二異丙酯（318毫克、〇.〇〇148莫爾）之四氫呋喃（5毫升） 溶液’攪拌反應12小時’以矽藻土過濾並濃縮後以層析 (20公克之二氧化石夕、〇_35%之乙酸乙酯/己院）純化得到預 期產物372毫克（產率70%)，其分析結果為：MS (ES， M+l): 418.30。 實例76 : (R)-2-胺基-2-[6-(3-反-苯甲氧基甲基環丁氧基） 萘-2-基）】環丙烧_1_醇 將（R)-4-[6-(3-反-苯甲氧基甲基環丁氧基）萘_2_基]_4_甲 144342.doc • 84 · 201029649 基-噁唑烷-2-酮（30.0毫克' 0.0000718莫爾）溶於乙醇（2毫 升、0·03莫爾）’加入4M之氫氧化鋰水溶液（〗毫升），加熱 至80°C反應5小時’移除所有溶劑後得到預期產物12毫克 (產率 42%)，其分析結果為：MS (ES，M-NH2): 375.30、4 NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.84 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.25-7.43 (m, 5H), 7.07 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (d φ J=1.8 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.87-4.94 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.63-3.74 (m, 2H), 3.61 (d, 1=6.3 Hz, 2H), 2.56-2.71 (m5 1H), 2.37-2.48 (m, 2H), 2.25-2.37 (m, 2H), 1.50 (s> 3H)。 實例77 : (R)-2-胺基-2-[6-(3-順-苯甲氧基甲基環丁氧基） 茶-2-基）]丙烧基-1 -醇 依據實例75及76之方法、並以（R)-4-(6-羥基萘-2-基）_4-甲基噁唾烷-2-酮及反_3_苯曱氧基甲基環丁醇為起始物 φ 質，可以合成得到預期產物，其分析結果為：^48(£8，]^-NH2): 375.20 > ln NMR (MeOD) δ ppm 7.84 (d, J=i.g Hz lH)，7.68-7.78 (m，2H)，7.55(dd，J=8.8,2.0Hz，lH)，7.23-7.37 (m，5H)，7.04-7.09 (m，2H)，5.49 (s，1H)，4·67-4·77 (m，1H)，4.52 (s，2H)，3.64-3.74 (m，2H)，3.52 (d，J=6.0 Hz， 2H)，2.60-2.73 (m，2H)，2.27-2.41 (m，1H)，1.88_2.〇〇 (m， 2H)，1，50 (s，3H)。 實例78 : (R)-2-胺基_2-[6-(4-反-第三戊基環己氧基）萘_2_ 基]丙燒基-1-醇 144342.doc • 85 - 201029649 依據實例75及76之方法、並以（R)-4-(6-經基萘-2-基）-4-甲基噁唑烷-2-酮及反-3-戊基環己醇為起始物質，可以合 成得到預期產物，其分析結果為：MS (ES，M_NH2): 353.20 ' !H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.62 (d, J=1.8
Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.33 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.07-4.14 (m, 1H), 3.44-3.51 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 2H), 1.60-1.67 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.00-1.25 (m, 7H), 0.59-0.67 (m, 9H) o 實例79 : (R)-2-胺基-2-[6-(4-順-第三戊基環己氧基）萘-2-基】丙烷基-1-酵 依據實例75及76之方法、並以（R)-4-(6-羥基萘-2-基）-4_ 甲基噁唑烷-2-酮及反-3-第三戊基環己醇為起始物質，可 以合成得到預期產物，其分析結果為：MS (ES，M-NH2): 353.20 ' NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.85 (d, J=l·3 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.72 (br. s., 1H), 3.64-3.75 (m, 2H), 2.12-2.23 (m, 2H), 1.48-1.65 (m, 9H), 1.31-1-38 (m, 2H)，1.22-1,31 (m，1H)，0.81-0.93 (m, 9H)。 實例80 : (R)_4-丨6-(3-反-苯甲氧基曱基環丁氧基）-5-碘萘_ 2-基]-4-甲基嗔吐烧_2_嗣 將（R)-4-[6-(3-反-苯曱氧基甲基環丁氧基）萘-2-基]-心曱 基噁唑烷-2-酮（實例75、0.150公克、0.000359莫爾）溶於二 144342.doc -86 - 201029649 氯曱烧（6.0毫升、〇·〇94莫爾），以冰浴冷卻，加入N-換代 丁二醯亞胺（93.0毫克、〇.〇〇〇413莫爾）及四氯化锆（11.7毫 克、0.0000502莫爾），在冷卻狀態下攪拌反應2小時，回溫 至23 °C反應2小時，將紅棕色之溶液在真空下濃縮，再以 層析（0/100至50/50之乙酸乙酯/己烷）純化殘留物，得到固 體產物190.0毫克（產率92%) ’其分析結果為：MS (ES， M+MeCN+H+)_ 585.30。 • 實例81 : (R)-4-[6-(3-反-苯甲氧基曱基環丁氧基）_5_三氟甲 基蔡-2-基】-4 -曱基鳴唾烧-2-嗣 將（R)_4-[6-(3-反-苯甲氧基甲基環丁氧基）_5_碘萘_2_基]_ 4-曱基-噁唑烷-2-酮（0.0901公克、〇.000152莫爾）、碘化亞 銅（53.7毫克、0.000282莫爾）及六甲基鱗酸三胺（0.144毫 升、0.000829莫爾）溶於N，N-二甲基甲醯胺（5.〇毫升、0 064 莫爾）’充氮氣5次後’加入氟磺醯基二氟乙酸曱酯（〇.1〇〇 毫升、0.000786莫爾）’加熱至80。(：反應20小時，冷卻至 ^ 23 C，真空？農縮、以飽和氯化錄中止反應、以乙酸乙酯萃 取（3次）、以食鹽水沖洗、以硫酸鈉乾燥、過濾、蒸館後， 得到粗產物’以層析（0/100至50/50之乙酸乙酯/己烷）純化 得到預期產物47.0毫克（產率64%) ’其分析結果為：Ms (ES，M+H+): 486·0 〇 實例82 : (R)-2-胺基-2-[6-(3-反-苯甲氧基甲基環丁氧基）_ 5-三氟甲基萘-2-基）】丙烷基-1-醇 依據實例76之方法、並以（R)-4-[6-(3-反-苯甲氧基甲基 環丁氧基）-5-三氟甲基萘-2-基]-4-甲基噁唑烧_2_酮為起始 144342.doc -87· 201029649 * 物質，可以合成得到預期產物20毫克（產率84%)，其分析 結果為：4 NMR (MeOD) δ ppm 8.14 (dd，J=9.3, 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 4H), 7.14-7.22 (m, 2H), 4.89-4.99 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.83 (d, J=11.5 Hz, lH)，3.73(d,J=11.8Hz，lH)，3.50(d，J=6.0Hz，2H)，2.50-2.67 (m，1H)，2.19-2.40 (m，4H)，1.68 (s，3H)。 實例83 : {4-[6-(3-順-(苯甲氧基甲基環丁氧基）萘_2_基）】_2_ 甲基-4,5-二氳鳴嗅-4-基}甲醇 甲醇將2-胺基-2-(6-順-[3-(苯甲氧基曱基）環丁氧基）] 萘-2-基）丙烧基-1，3-二醇（實例66)、原乙酸三乙酯（12.4毫 克、0.0000767莫爾）及醋酸（0.006毫克、〇.〇〇〇〇〇〇1莫爾）混 合溶於1，2-二氣乙烷（3毫升、〇.〇4莫爾），加熱至80°C反應 12小時，以飽和碳酸鈉溶液處理反應溶液，將粗中間產物 以層析（4公克之二氧化矽、0-90%之乙酸乙酯/己烷）純化得 到預期產物，其分析結果為：MS (ES，M+1): 432.30。 實例84 : {4-[6-(3-順-苯甲氧基甲基環丁氧基）萘_2_基卜2· 甲基-4,5-二氫噁唑-4-基}曱基二第三丁基磷睃酯 將{4-[6-(3-順-(苯甲氧基曱基環丁氧基）萘_2_基）]_2_曱 基-4,5-二氫噁唑-4-基}甲醇、二第三丁基-N，N-二乙基亞碟 醯胺（1毫升、0.〇2莫爾）、四氮唑（19.2毫克、0.000274莫 爾）混合溶於四氫呋喃（0.88毫升、0.011莫爾）反應5小時 後’在23°C下加入間氯過氧苯曱酸（63.0毫克、0.000219莫 爾）反應1小時’然後加入硫代硫酸鈉（200毫克、0.001莫 144342.doc -88- 201029649 爾），再以水處理後過濾，以水沖洗白色固體2次後得到產 物，其分析結果為：MS (ES, M+1): 624.50。 實例85 : 2-胺基-2-[6-(3-順-(苯甲氧基甲基環丁氧基）萘_2_ 基]-3-幾基丙基二氫麟酸醋 將{4-[6-(3-順-苯曱氧基曱基環丁氡基）萘-2-基]-2-曱基- 4,5-二氫噁唑-4-基}甲基二第三丁基磷酸酯溶於6M之鹽酸 水溶液（1毫升）及甲醇，加熱至80°C反應3小時，產物以高 效液相層析純化得到預期產物，其分析結果為：MS (ES， 攀 M+1): 488.30 - NMR (MeOD) δ ppm 7.56-7.72 (m, 3H), 7.29-7.40 (m, 1H), 7.03-7.18 (m, 5H), 6.88-6.99 (m, 2H), 4.48-4.62 (m, 3H), 4.33 (s, 2H), 4.18-4.27 (m, 1H), 4.09-4.18 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.74-3.85 (m, 1H), 2.39- 2.55 (m，2H)，2.09-2.23 (m，1H)，1.69-1.82 (m, 2H)。 實例86 : (R)-4-[6-(十氫_萘_2_基氧基）-萘-2-基]·4-甲基-噁 唑烷-2-酮 • 將（R)-4-(6-羥基萘-2-基）-4-甲基-噁唑烷-2-酮（實施例4， 2.2公克，0.0090莫爾）、十氫_2_萘醇（1 5公克、〇 〇〇97莫 爾）及三苯基磷（2.8公克、〇·011莫爾）混合溶於四氫呋喃（4〇 毫升、0.5莫爾），以冰浴冷卻至〇t：，加入偶氮二曱酸二異 丙酯（2.2公克、〇·011莫爾）後，立即在冰浴下攪拌反應％ 分鐘，移除冰浴並回溫至室溫攪拌反應過夜，接著以水中 止反應、並以乙酸乙酯稀釋，依序以〗·〇Ν之鹽酸溶液、飽 和碳酸鈉溶液及食鹽水沖洗，以硫酸鎂乾燥有機層、過 濾、減壓濃縮至乾燥後，將粗產物溶於二氯曱烷，以管柱 144342.doc •89- 201029649 層析（5公克之矽膠、0-50%之乙酸乙酯/己烷）純化得到白色 固體之預期產物（1.3公克、產率38%)，其分析結果為： ESI-MS: 381 (M+H)+ ^ >H NMR (400 MHz, CDC13) 5=7.43-7.19 (m, 3 Η), 7.15 (s, 1 Η), 6.97-6.90 (m, 1 Η), 6.88 (s, 1 Η), 5.04-4.97 (m, 1 Η), 4.31-4.03 (m, 2 Η), 3.64-3.48 (m, 2 H)，2.85-0.91 (m，20 H)。 實例87 : (R)-2-胺基-2-[6-(十氩-萘-2-基氧基）-萘-2-基】-丙 烧基_ 1 -醇 將（R)-4-[6-(十氫-萘-2-基氧基）-萘-2-基]-4-甲基-噁唑烷-2-酮（200毫克、0.0005莫爾）溶於乙醇（2.2公克、0.049莫 爾），加入4.2M之氫氧化鋰一水合物水溶液（2.1毫升、 0.0090莫爾）’加熱至80°C反應過夜，冷卻至室溫並以1N 之鹽酸中止反應’以水稀釋後形成白色固體，過濾移除固 體乾燥過夜’得到白色固體之預期產物（4毫克、產率 2%) ’ 其分析結果為：ESI-MS: 337 (M-16)+、4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 7.11-6.92 (m, 3 Η), 6.75-6.64 (m, 1 Η), 6.48-6.29 (m，2 Η), 3.74-3.58 (m，1 H)，3.20-2.95 (m，2 H)， 1.21-0.96 (s，22 H)。 實例88 : (R)-4-【6-(雙環己基-4-基氧基）_萘_2-基]-4-甲基-噁唑烧-2-酮 依據上述方法，並以雙環己基-4-醇（1.6公克、0.0090莫 爾）、三苯基磷（2.6公克、0.0099莫爾）、四氫呋喃（45毫 升、0.55莫爾）及偶氮二甲酸二異丙酯（2 〇公克、0.0099莫 爾）為起始物質’可以合成得到預期產物3.2公克（產率 144342.doc -90· 201029649
48%)，其分析結果為：esI-MS: 408 (M+H)+、4 NMR (400 MHz, CDC13) 6=7.81-7.63 (m, 3 H), 7.48-7.37 (m, 1 H), 7.15 (s, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 4.33-4.18 (m, 1 H), 2.39- 2.16 (m, 2 H), 1.95-0.84 (m, 22 H) 〇 實例89 : (R)-2-胺基-2-[6-(雙環己基-4-基氧基）-萘_2_基】_ 丙烧基-1-醇 依據上述方法’並以（R)_4-[6-(雙環己基-4-基氧基）_萘_ 2-基]-4-甲基-噁唑烷_2_酮（200毫克、〇 〇〇〇5莫爾）、乙醇 (2.2公克、0.049莫爾）及4.2M之氫氧化鋰一水合物水溶液 (2.1毫升、0.0090莫爾）為起始物質，可以合成得到白色固 體之預期產物46毫克（產率46%)，其分析結果為：ESI-MS: 365 (M-16)+ ' NMR (400 MHz, CDC13) 5=7.99-7.55 (m 3 H), 7.29-7.12 (m, 1 H), 7.08 (s, 2 H), 4.70 (s, 1 H), 4.32- 4.17 (m, 1 H), 3.27-2.99 (m, 2 H), 2.32-0.81 (m, 25 H) 〇 實例90 : (R)-4-丨6-(4-異丙基-環己氧基）_萘_2-基】_4_曱基_ 噁唑烷-2-酮 依據上述方法，並以（R)-4-(6-羥基萘-2-基）-4-甲基噁唾 烷-2-酮（2.0公克、0.0082莫爾）、4-(1甲基乙基）_環己醇〇 3 公克、0.0090莫爾）、三苯基磷（2.6公克、0.0099莫爾）、四 氫呋喃（45毫升、0.55莫爾）及偶氮二甲酸二異丙酯（2〇公 克、0.0099莫爾）為起始物質，可以合成得到黃色固體之預 期產物1 _6公克（產率52%)，其分析結果為：ESI-MS: 368 (M+H)+. 'Η NMR (400 MHz, CDC13) 6=7.81-7.59 (m, 2 H), 7.49-7.30 (m, 1 H), 7.22-7.04 (m, 2 H), 6.88-6.64 (m, 1 H), 144342.doc -91 - 201029649 4.66 (br. s., 1 H), 4.40 (s, 2 H), 4.34-4.18 (m, 1 H), 2.29-2.07 (m, 2 H), 1.91-1.69 (m, 6 H), 1.64-1.09 (m, 5 H), 0.96-0.69 (m，6 H)。 實例91 : (R)-2-胺基-2·[6-(4-異丙基-環己氧基）-萘-2-基】-丙炫基-1-酵 依據上述方法’並以（R)-4-[6-(4-異丙基-環己氧基）_萘_ 2-基]-4-曱基-噁唑烷-2-酮（200毫克、0.0005莫爾）、乙醇 (2.2公克、0.049莫爾）及4.2M之氫氧化鋰一水合物水溶液 (2.1毫升、0.0090莫爾）為起始物質，可以合成得到黃稼色 固體之預期產物56毫克（產率30%)，其分析結果為：以工- MS: 325 (M-16)+、4 NMR (400 MHz, CDC13) δ = 7.94-7.61 (m, 3 Η), 7.50 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.23-7.05 (m, 2 H), 4.67 (br. s., 1 H), 4.33-4.17 (m, 1 H), 3.84-3.51 (m, 2 H), 2.35- 1.75 (m，4 H)，1.68-1.08 (m，10 H)，1.01-0.68 (m, 6 H)。 實例92 : 4-環戊基-環己醇 取4-%戊基-苯醇（1公克、〇 〇〇7莫爾）溶於醋酸（5〇毫升、 0.8莫爾），加入二氧化鉑（0·3公克、〇 〇〇1莫爾）進行處理， 減壓排氣、充氮氣、再排氣後，充入氳氣（2公克、1莫 爾）’在室溫下攪拌反應17小時，以矽藻土過濾以移除固 體後’減㈣除溶劑，可得到無色油狀之4_環戊基_環己醇 州毫克（產率80%)，其為i : i之非鏡像異構混合物，其定 性結果為：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ=3·95 (br. s·，0.48 H)順，3.69-3.28 (tt，J=4.2, 6.5 HZ, 0.47 H)反，2·21_〇 65 (m， 18 Η)。 144342.doc -92- 201029649 實例93 : (R)_4_[6_(4_環戊基_環己氧基）_萘_2基】_4甲基 噁唑烷-2-鲖 依據上述方法，並以（R)-4-(6-羥基萘-2-基）-4-甲基噁唑 烷-2-酮、4-環戊基-環己醇（1 5公克、〇 〇〇9〇莫爾二w 基磷（2.6公克、0.0099莫爾）、四氫呋喃（45毫升、〇55莫 爾）及偶氮二甲酸二異丙酯（2〇公克、〇 〇〇99莫爾）為起始物 質’可以合成得到黃色固體之預期產物895毫克（產率 鲁 27%)，其為16 : 1之非鏡像異構混合物，其分析結果為： ESI-MS: 368 (M+H)+. *H NMR (400 MHz, CDC13) δ=7 8l 7.59 (m, 2 H), 7.49-7.30 (m, 1 H), 7.22-7.04 (m, 2 H), 6 88 6.64 (m，1 H)，4.66 (br. s.，l H), 4.40 (s，2 H)，4.34_4.18 (m, 1 H), 2.29-2.07 (m, 2 H), 1.91-1.69 (m, 6 H), 1.64-l.〇9 (m，5 H), 0.96-0.69 (m，6 H)。 實例94 : (R)-2-胺基-2-丨6-(4_環戊基-環己氧基）_萘2基]_ 丙烧基-1 -醇 φ 依據上述方法，並以（R)-4-[6-(4-環戊基-環己氧基）_萘_ 2-基]-4-甲基惡唑烷-2-酮（200毫克、〇.〇〇〇5莫爾）、乙醇 (2.2公克、0.049莫爾）及4.2M之氫氧化鐘一水合物水溶液 (2.1¾升、0.0090莫爾）為起始物質，可以合成得到白色固 體之預期產物114毫克（產率90%)，其分析結果為· ESI_ MS: 351 (M+H)+ ' NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6=7.87 (s 1 H)，7.81-7.55 (m，3 H)，7.31-7.21 (m，1 H)，7.18-7.00 (m, 1 H), 4.98-4.59 (m, 3 H), 4.43-4.27 (m, 0.63 H), 3.57.3 14 (m, 4 H), 2.19-0.84 (m，17 H) » 144342.doc •93· 201029649 實例95 : 4·第二丁基-環己醇 取4-(1-曱基丙基）-苯醇（1公克、0.007莫爾）溶於醋酸（5〇 毫升、0.8莫爾）’加入二氧化鉑（0.3公克、o.ooi莫爾）進行 處理’減壓排氣、充氮氣、再排氣後，充入氫氣（2公克、 1莫爾）’在至溫下擾掉反應4 8小時’以發藤土過濾、以移除 固體後，減壓移除溶劑，可得到無色油狀之4-第二丁基-環 己醇980毫克（產率8〇%)，其定性結果為：NMR (400 MHz, CDC13) 6=4.01 (br. s., 0.31 Η), 3.65-3.40 (m, 0.55 Η), 2.67-0.59 (m，18 Η) 〇 實例96 : (R)-4-【6-(4-第二丁基-環己氧基）-萘-2-基】-4-甲 基-嗔嗅烧_2-網 依據上述方法，並以（R)_4-(6-羥基萘-2-基）-4-甲基噁唑 烷-2-酮、4-第二丁基_環己醇（14公克、〇 〇〇9〇莫爾）、三 苯基磷（2.6公克、〇.0〇99莫爾）、四氫呋喃（45毫升' 0.55莫 爾）及偶氮二曱酸二異丙酯（2.〇公克、0.0099莫爾）為起始物 質’可以合成得到棕色非晶形固體之預期產物1.4公克（產
率 41%) ’ 其分析結果為：esI-MS: 381 (Μ+Η)+、NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5=8.45 (s, 1 H), 7.99-7.69 (m, 2 H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.41-7.25 (m, 1 H), 7.19 (dd, J=2.3, 9.0 Hz，1 H)，4.73 (br. s.，1 H)，4.53-4.08 (m, 2 H), 2.23-1.93 (m，2 H)，1.79-1.04 (m, 17 H), 0.94-0.68 (m，3 H)。 實例97 : (R)-2-胺基_2-【6-(4-第二丁基-環己氧基）-萘-2-基]·丙烧基-1-醇 144342.doc 201029649 依據上述方法，並以（R)_4_[6_(4_第二丁基-環己氧基）_ 萘-2-基]-4-曱基-°惡唑烷_2-酮（2〇〇毫克、〇.〇〇〇5莫爾）、乙 醇（2.2公克、0.049莫爾）及4.2M之氫氧化裡一水合物水溶 液（2.1毫升、0.0090莫爾）為起始物質，可以合成得到白色 固體之預期產物152毫克（產率50%)，其分析結果為：五81-MS: 339 (M-16)+' *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5=8.30 (s，1 H), 7.88 (s，1 H)，7.75 (d, J=8.8 Hz，1 H)，7.71-7.56 (m, 1 H), 7.24 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1 H)，4.70 (d，J=5.8 Hz, 1 H)，4.40-4.28 (m，1 H)，3.55-3.41 (m, 2 H), 2.26-1.07 (m, 12 H), 0.94-0.79 (m5 3 H) ° 實例98 : (R)-4-(6-順-4-環戊基環己氧基）_5-碘萘_2·基）_4_ 甲基兔峻燒-2-萌 在一密封之微波管中，將（R)-4-[6-(順-4-環戊基-環己氧 基）-蔡-2-基]-4-甲基-"惡唾烧-2-酮（124毫克、0.00031 5莫 爾）、N-峨代丁二醯亞胺（160毫克、0.00069莫爾）及四氯化 錯（0.01公克、0.00006莫爾），混合溶於二氣甲烧（3毫升、 0.05莫爾）’以超音波震盪後在室溫下攪拌反應5分鐘，加 入甲醇並過濾移除生成之固體，乾燥後得到白色固體之預 期產物98毫克（產率59%)，其分析結果為：ESI-MS: 5 19 (M+H)+ > !H NMR (400 MHz, CDC13) 6=8.18 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 7.82-7.68 (m, 2 H), 7.58-7.44 (m, 1 H), 7.22 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.90-4.79 (br. s., 0.63 H), 4.43- 4.36 (s，2 H)，2.04 (s，2 H)，1.87-1.70 (m, 2 H)，1.65-0.77 (m，17 H). 585.30。 144342.doc -95- 201029649 實例99 : (R)-4-(6-(順-4-環戊基環己氧基）5 (三氟甲基）萘· 2-基）-4-甲基噁嗤炫-2-酮 將（1〇-4-(6-((18,43)-4-環戊基環己氧基）_5_姨萘_2_基）_4-甲基噁唑烷-2-酮（211毫克、0.28毫莫爾）及碘化亞銅（54毫 克、0.28毫莫爾）混合於一 40毫升之樣品瓶中，依序加入 N，N-二甲基甲醯胺（2_40毫升、3〇.9毫莫爾）及六甲基磷酸 二胺（0.2毫升、〇·9毫莫爾），在室溫下滴定加入氟磺醯基 二氟乙酸曱酯（0.1毫升、0.9毫莫爾），以加熱板加熱至 80°C反應3小時，過濾並減壓移除大部分之二甲基甲醯 胺’將殘留物溶於乙醚/乙酸乙酯（4 : 、並以水沖洗3 次，以硫酸鎂乾燥有機層、過濾、並濃縮至乾燥後，以管 柱層析（0-40%之乙酸乙酯/己烧）純化得到黃色固體之預期 產物188毫克（產率88%)，其分析結果為：ESI_MS: 462 (M+H)+ ' *H NMR (400 MHz, CDC13) 5=8.01 (dj J=8.8 Hz, 1 H)，7.93 (m，1 H)，7.82-7.68 (m，2 H)，7.58-7,44 (m, 1 H)， 7.22 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 5.10-4.91 (br. s., 〇.63 H), 4.43- 4.36 (s, 2 H), 2.04 (s, 2 H), 1.87-1.70 (m, 2 H), 1.64-0.79 (m，17 H)。 實例100 : (R)-2-胺基-2-[6-(順-4-環戊基-環己氧基）5三氟 甲基-萘-2-基】·丙烷基-1-醇 將（R)-4-(6-(順-4-環戊基-環己乳基）-5 -三氟甲共_萘__2_ 基M-甲基-噁唑烷-2-酮（2〇0毫克、0.〇〇〇5莫爾）溶於乙醇 (2.2公克、0.049莫爾），加入4.2M之氫氧化鋰—水合物水 溶液（2」毫升、0.0090莫爾），加熱至8(TC反應過夜冷卻 144342.doc -96· 201029649 至室溫並以水稀釋後形成白色固體，過濾移除固體乾燥4 小時’得到白色固體之預期產物158毫克（產率58%)，其分 析結果為：ESI-MS: 419 (M-16)+. !H NMR (400 MHz， MeOD) 6=8.64-8.50 (m, 1 H), 8.17-7.98 (m, 2 H), 7.98-7.87 (m, 1 H), 7.73-7.62 (m, 1 H), 7.50-7.40 (m, 1 H), 4.21-4.09 (m, 2 H), 3.80-3.58 (m, 2 H), 2.12-1.96 (m, 2 H), 1.85-1.42 O, 18 H), 1.21-1.05 (m，2 H)。 φ 實例101 : (R)-4-(6-(反-4-環戊基環己氧基）-5-碘萘-2-基）-4-甲基噁唑烷_2_酮 依據上述方法，並以（R)_4-[6-(反-4-環戊基·環己氧棊）_ 萘-2-基]-4-甲基-噁唑烷_2_酮（89毫克、0.00023莫爾）、N- 硖代丁二醯亞胺（110毫克、〇.〇〇〇5〇莫爾）、四氯化锆（0.007 公克、0.00004莫爾）及二氣曱烷（3毫升、〇.04莫爾）為起始 物質’可以合成得到預期產物，其分析結果為：ESI_MS: 519 (M+H). !H NMR (400 MHz, CDC13) 5=8.17 (d, J=9.〇 • Hz, 1 H), 7.72-7.59 (m, 2 H), 7.45 (dd, J=1.9, 8.9 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 4.44-4.28 (m, 2 H), 4.20 (t, J=4.1 Hz, 1 H), 2.09 (d, J=10.5 Hz, 2 H), 1.91-1.3〇 (m, 16 H), 1.15-0.87 (m, 5 H) ° 實例102 : (R)-4-[6-(反-4_環戊基-環己氧基）-S-三氣甲基· 萘-2-基]-4-甲基-噁唑烷-2-酮 依據上述方法’並以（S)-4-(6-((ls，4s)-4-環戊基環己氧 基）萘-2-基）-4-甲基鳴唾烧-2-酮（39毫克、0.000075莫爾）、 碘化亞銅（21毫克、0.00011莫爾）、N，N-二曱基甲酿胺 144342.doc -97· 201029649 (0.953毫升、0·〇123莫爾）、六甲基磷酸三胺（〇〇6毫升、 0.0004莫爾）及氟磺酿基二氟乙酸甲酯（〇〇5毫升、〇〇〇〇4莫 爾）為起始物質，可以合成得到黃色固體之預期產物19毫 克（產率53%) ’其分析結果為：esi_ms: 462 (M+H)+、 NMR (400 MHz，CDC13) δ=8.01 (d，J=8.8 Hz，1 H)，7.93 (m, 1 H), 7.81-7.67 (m, 2 H), 7.58-7.44 (m, 1 H), 7.22 (d, J=9.0 Hz，1 H)，4.76-4.55 (m，i h)，4.43-4.36 (m，2 H), 2.04 (s，2 H)，1.87-1.70 (m，2 H), 1.62-0.78 (m，17 H)。 實例103 : (R)-2-胺基-2-[6-(反-4-環戊基··環已氧基）_5_三氟 甲基-萘-2-基】-丙烧基-i_醇 依據上述方法，並以（R)_4-[6-(反-4-環戊基-環己氧基）_ 5-三氟曱基-萘-2-基]-4-曱基-噁唑烷-2-酮（15毫克、 0.000032莫爾）及4.2M之氫氧化链一水合物水溶液（〇·ΐ3毫 升、0.00055莫爾）為起始物質，可以合成得到白色固體之 預期產物12毫克（產率81%)，其分析結果為：ESI-MS: 419 (M-16)+ ' JH NMR (400 MHz, MeOD) 5=8.64-8.50 (m, 1 H), 8.17-7.98 (m, 2 H), 7.98-7.87 (m, 1 H), 7.73-7.62 (m, 1 H), 7.50-7.40 (m, 1 H), 4.84-4.76 (m, 2 H), 3.80-3.58 (m, 2 H), 2.12-1.96 (m, 2 H), 1.85-1.42 (m, 18 H), 1.21-1.05 (m, 2 H)。 實例 104 : (R)-4-[6-((lS，4R)-雙環[2.2.1]庚2-基氧基）萘_ 2-基】-4-甲基-噁唑燒_2_酮 依據上述方法，並以（R)-4-(6-羥基萘-2-基）-4-甲基噁唑 烧-2-酮、（is，4R)-雙環[2.2.1]庚-2-醇（1.0 公克、0.0090 莫 144342.doc -98- 201029649 爾）、三苯基磷（2.6公克、0.0099莫爾）、四氫呋喃（45毫 升、0.55莫爾）及偶氮二甲酸二異丙酯（2 〇公克、〇 〇〇99莫 爾）為起始物質’可以合成得到白色固體之預期產物5〇2毫 克（產率40%) ’其分析結果為：iH NMR (400 MHz，CDC13) δ=7.94-7.61 (m，3 Η), 7.50 (d，J=8.5 Hz, 1 Η), 7.23-7.05 (m, 2 H), 4.67 (br. s., 2 H), 4.33-4.17 (m, 1 H), 3.84-3.51 (m，2 H)，2.49-0.78 (m，11 H)。 鲁實例 105 : (R)-2-胺基-2-(6-((lR，2R，4S)-雙環[2.2.1]庚-2-基 氧基）蔡-2-基）丙娱;基_i-醇 依據上述方法’並以（R)-4-[6-((lS，4R)-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基）-萘-2-基]-4-甲基-喔唑烷_2_酮（l00毫克、00003莫 爾）、乙酵（2.2公克、0.049莫爾）及4.2M之氫氧化鋰一水合 物水溶液（2.1毫升、0.0090莫爾）為起始物質，可以合成得 到白色固體之預期產物32毫克（產率32%)，其分析結果 為：ESI-MS: 339 (M-16)+. lH NMR (400 MHz, CDC13) ❼ δ=7.94-7.61 (m，3 H)，7.50 (d，J=8.5 Hz，1 H)，7.23-7.05 (m, 2 H), 4.33-4.17 (m, 1 H), 3.84-3.51 (m, 2 H), 2.49-0.78 (m, 13 H) ° 實例106 : {(R)-l-[6-(4-環戊基-環己氧基）·5·三氟甲基-萘-2-基】-2-經基-1-甲基-乙基}•胺基甲酸第三丁 _ 將（R)-2-胺基-2-[6-(4-環戊基-環己氧基）-5-三氟甲基-萘· 2-基]丙烷基-1-醇（18毫克、0.041毫莫爾）與二碳酸二叔丁 酯（13·5毫克、0.0620毫莫爾）混合溶於三氯甲烷（2毫升、20 毫莫爾），以2Μ之碳酸氫鈉水溶液（1毫升、2毫莫爾）處 144342.doc • 99· 201029649 理’激烈攪拌此含-相仞夕、θ人w 各一相位之混合溶液18小時，移除 層、並直接加到—f & &往’以官柱層析（0_50〇/〇之乙酸乙自 己烷)純化’侍到棕褐色油狀之預期產物11毫克(產率 49%)其刀析結果為：ESI_驗536 (m+h)+、4 (400 MHz，CDCU) s = 8 〇 λ。， 3) δ-8.20-8.05 (m, 1 H), 7.82 (d, J=9.〇 Hz 1 H)，7.65-7.43 (m，2 H)，7 22 ⑽，片 〇, 9 〇 Hz，} h)’ 5-22 (b, s.,2H), 4.32-4.11 (m5lH), 3.72 (d, Ι=Π.3 Hz, ^ H)，2_18-1_98 (m，2 H)，1.92-0.71 (m，26 H)。 實例1〇7 : i(RM-【6_(4-環戊基-環己氧基）-5-三氟甲基_萘_ 2-基】-2_(一-第三丁氧基_磷醢氧基卜1甲基乙基】胺基甲 酸第三丁酯 將{(R)-l_[6-(4-環戊基環己氧基）_5_三氟甲基萘_2基]_ 2-經基-1-曱基-乙基卜胺基甲酸第三丁酯（11毫克、 0.000020莫爾）及四氮唑（19 2毫克、〇〇〇〇274莫爾）溶於四 氫呋喃（3毫升、〇.04莫爾），在室溫下加入二第三丁基_ N’N-二乙基亞磷醯胺（28μ[、〇 〇〇〇1〇莫爾），以含1〇%硫代 硫酸納之飽和碳酸氫鈉溶液中止反應後，以乙酸乙酯萃 取、以飽和氯化鈉溶液沖洗、並以硫酸鈉乾燥，過濾乾燥 劑後以真空濃縮有機層可得到粗產物，將粗產物溶於二氯 甲炫後以矽膠層析（24公克之管柱、〇-1 〇〇〇/。之乙酸乙酯/己 烷）純化得到白色固體之預期產物12毫克（產率77。/〇)，其分 析結果為：ESI-MS: 728 (M+H)+、4 NMR (400 ΜΗζ， DMSO-d6) 6=8.18-8.08 (m, 1 Η), 7.92 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.63-7.42 (m, 2 H), 7.22 (dd, J=5.0, 9.0 Hz, 1 H), 4.32-4.11 144342.doc •100· 201029649 (m，1 Η), 3.98-3.80 (m， (m, 46 H) ° 2 H), 2.18-1.98 (m, 2 H), 192-0.71
實例i〇8 ··㈣單·_2娜_2 5-三氟？基_蔡_2•基卜丙基㈣ 環核·環己氧基）_ 取叫環戊基·環己 W二第三丁氧基♦氧基km乙―美氟甲基ϋ基]_ 丁酯⑴毫克、0.000015莫爾 土 ]胺基甲酸第三 升、〇別莫爾、伴廣商為直 2Μ鹽酸水溶液〇毫 兴_供應商為奥瑞奇公司）及 莫爾），在室溫下攪拌i 5小# 毫升、0.02 高真”…二 減壓移除所有溶劑後在 乾^殘留物過夜，得到預期產物之白色鹽酸睡 (產率為98%)，其定性社果A . PCT λ 巴线鹽 丹疋 r生、，，。果為.ESI_MS: 499 (Μ ΐ6广、4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5=8.19-8.07 (m, 1 H), 7.84 (d, J=9'° HZ，1 H)> 7·63-7·42 (m, 2 H), 7.22 (dd, J=5.〇, 9.0 Hz! 1 H), 5.10 (br. s., 1 H), 4.32-4.11 (m, 1 H), 3.72 (m, 2 H), 2.18-1.98 (m，2 H)，1.92-0.71 (m，21 H)。 ’ 實例109 : 2,2-二甲基_5_(5•(三氟甲基）_6·(4_(三氟甲基）環 己氧基）萘-2-基）·1，3-二氧己環-5-基-第三丁基環胺酯 將[5-(6-羥基_5_三氟曱基-萘_2_基）_2,2_二曱基d，3·二氧 己環-5-基]-胺基甲酸第三丁酯（1公克、0.〇〇3莫爾）、4_三 氟甲基-環己氧醇（0.50公克、0.0029莫爾）及三苯基磷（0.84 公克、0.0032莫爾）溶於無水甲苯（15毫升、〇.14莫爾），在 氮氣環境下攪拌混合，以冰浴冷卻至0°C ’在冰浴下緩慢 (滴定）加入偶氮二甲酸二異丙酯（〇·65公克、0.0032莫爾）3〇 分鐘，之後在冰浴下攪拌反應分鐘，移除冰浴並回溫至 144342.doc -101- 201029649 室溫、並在氮氣環境下攪拌反應16小時，接著以ι_〇Ν之鹽 酸溶液、飽和碳酸鈉溶液及食鹽水沖洗，以硫酸鎮乾燥有 機層、過滤、減壓濃縮至乾燥後’將粗產物溶於二氣甲 烧’以10公克之石夕膠吸附、並以層析（125公克之管柱、〇_ 50%之乙酸乙酯/己烷）純化得到白色固體之預期產物（11公 克、產率38%) ’不需要其他純化步驟，其分析結果為： ESI-MS: 592 (M+H)+。 實例110 : 2-胺基-2-丨5-三氟甲基-6_(4-三氟曱基-環己氧 基）-蔡-2-基]-丙燒基·1，3-二醇 將2,2-二曱基-5-(5-(三氟曱基）-6-(4-(三氟甲基）環己氧 基）秦-2-基）-1，3 - 一 #1己環-5-基-第三丁基環胺醋（looo.i毫 克、0.0016906莫爾）（非純化合物、假設為1〇〇%純化合物） 溶於曱醇（30毫升、0.73莫爾）’加入1M之鹽酸水溶液（3〇毫 升、0.030莫爾）’加熱至80°C反應2.5小時，減壓移除溶 劑、並以1N氣化鈉之1,4-二氧己環溶液處理，攪拌反應1 小時、並減壓移除溶劑，加入乙醚’過濾移除生成之固體 可得到白色固體之預期產物815毫克（產率64%)，其分析結 果為：ESI-MS:417(M-16)+、1HNMR(400 MHz，DMSO-d6) 6=8.21-7.97 (m, 3 Η), 7.82-7.61 (m, 2 Η), 5.57-5.41 (m, 4 Η), 5.10 (br. s., 0.61 H), 4.98-4.88 (m, 0.32 H), 3.97-3.72 (m，1 H), 2.15-1.91 (m，2 H)，1.82-1.08 (m，6 H)。 實例111 : (R)-4-[6-(4-第三丁基-環己氧基）萘-2_基】_3,4_ 二甲基-噁唑烷-2-酮 將（R)-4-[6-(4-第三丁基-環己氧基）_萘_2·基]_4_甲基-鳴 144342.doc -102- 201029649 唑烷-2-酮（73毫克、〇19莫爾）溶於四氫呋喃〇毫升）及反丁 烯二酸二曱酯（1毫升），加入氫化鈉（60%、於礦物油中、 50¾克）’室溫下攪拌反應2小時後’加入碘甲烷（6〇 、 0.96毫莫爾），室溫下攪拌反應3小時，液相層析質譜儀顯 示有30%之轉化作用，再加入氫化鈉（6〇%、於礦物油中、 5 0毫克）’室溫下攪拌反應過夜’以氣化録水溶液及乙酸 乙酯分層’以水沖洗有機層、以無水硫酸鎂乾燥、過濾、 ❹ 濃縮後，得到粗產物80毫克（產率106❶’其分析結果為： ESI-MS (M+H)+ : 396.20、室溫2.53 分鐘。 實例112 : (R)-2-[6_(反-4_第三丁基-環己氧基）_萘_2_基】_2_ 甲基胺基-丙燒基-1-醇
將（R)-4-[6-(4-第三丁基-環己氧基）_萘_2_基]_3 4_二曱基_ 噁唑烷-2-酮（80毫克、0.2毫莫爾）溶於4·2Μ之氫氧化鋰水 溶液（1·5毫升、6毫莫爾）及乙醇（1.5毫升），加熱至12〇t反 應5小時’濃縮後以水沖洗殘留物得到白色沈澱物，以矽 φ 膠管柱層析（〇-8〇/〇之含21^胺之曱醇/二氣曱烧為洗提液）純 化得到產物（7毫克、產率10%)，其分析結果為：ESI_MS (M-30)+: 339.30，室溫 1·57分鐘、ijj NMR (400 MHz， CDC13) δ: 7·76~7.70 (m，3H)，7.51 (d，1H)，7,17〜7·12 (m, 2Η), 4.27 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 2.32-2.23 (m，5H)，1.89 (d，2H)，1.62 (s，3H)，1.44 (m, 2H)，1.25〜1.05 (m，3H)，0.90 (s，9H)。 實例113 : ((R)-l-{6-[4-(l，l-二甲基-丙基）_環己氧基]s三 氟甲基-萘-2-基}-2-较基-1-甲基-乙基）_胺基甲酸第三丁酯 144342.doc -103- 201029649 將（R)-2-胺基-2-{6-[4-(l，l-二甲基-丙基）-環已氧基]_5三 氟曱基-萘-2-基}-丙烧基-1-醇（實例35、11〇毫克、0 25毫 莫爾）溶於二氯曱烧（8毫升）及飽和碳酸氫鈉水溶液（4毫 升），加入二碳酸二叔丁酯（158毫克、〇.7毫莫爾），室溫下 授拌反應過夜，移除有機層、並以二氣曱院萃取水層，結 合所有有機層後以水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥、過渡、濃 縮’以矽膠管柱層析（0-50%之乙酸乙酯/己烷）純化殘留 物’得到黏蠟狀之產物（84毫克、產率62%)，其分析結果 為.ESI-MS (M-(CH3)3COH)+: 464.30，室溫2.53 分鐘。 實例114 : [(R)-l-{6-[4-(l，l·二甲基-丙基）_環已氧基]_5•三 氟甲基-萘-2-基}-1-甲基-2-(3-幾基-1,5-二氫-3丨(5)-2,4,3-苯 甲基二氧己環读-3-基氧基）-乙基卜胺基甲酸第三丁酯 將（(R)-l-{6-[4-(l，l-二曱基-丙基）_環己氧基]_5_三氟甲 基-萘-2-基}-2-羥基-1-甲基-乙基）_胺基曱酸第三丁酯（83毫 克、0.15毫莫爾）及四氮唑（33毫克、〇.μ毫莫爾）溶於四氫 呋喃（3毫升）’在室溫下加入鄰苯二曱基_N，N_二乙基亞磷 酿胺（5 8 uL、0.27毫莫爾），在室溫下攪拌反應16小時，高 效液相層析顯示有2個波峰，之後加入雙氧水（3〇%之水溶 液、0.35毫升）、並在室溫下攪拌反應2小時後，高效液相 層析顯不有l個波峰（M-100、In/z 620.40、.室溫2.55分 鐘）’以0.1N硫代硫酸鈉水溶液中止反應，接著以乙酸乙 酯萃取、並以硫酸鈉乾燥，濾掉乾燥劑後以矽膠管柱層析 (0-40%之乙酸乙酯/己烷）純化殘留物，得到預期產物56毫 克（產率 50%)，其分析結果為：ESI-MS (M-100)+: 620.40, 144342.doc -104 - 201029649 室溫2·56分鐘。 實例115 : ((R)-l_{6-【4-(l，l-二甲基-丙基）_環己氧基]_5_三 氟甲基-萘-2-基}-1-甲基-2-鱗醯氧基-乙基）_胺基甲酸第三 丁酯 取[(尺)-1-{6-[4-(1，1-二曱基-丙基）-環己氧基]-5-三氟曱 基-萘 基· }-1-甲基_2-(3·羰基-I，5-二氫 _31(5)_2,4,3-苯曱基 一氧己環麟-3 -基氧基）-乙基卜胺基曱酸第三丁醋（56毫克、 I 0.078毫莫爾）及1〇%鈀/碳（8毫克）溶於曱醇（5毫升），在氫氣 環境下攪拌反應3小時後，高效液相層析顯示有一主要波 峰（室溫2.29分鐘），以矽藻土過濾移除鈀/碳催化劑，將溶 劑濃縮後得到產物45毫克（產率93%)，其分析結果為： ESI-MS: 481.30，室溫 2.29分鐘。 實例116 :磷酸單-{(R)-2-胺基-2-{6-[4-(1，1·二甲基丙基）-環己氧基）-5-三氟曱基-萘-2-基]-丙基}酯 將（(R)-l-{6-[4-(l,l-二甲基-丙基）_環己氧基]-5-三氟甲 φ 基-萘_2_基}-1-曱基-2-磷醢氧基-乙基）-胺基甲酸第三丁酯 (45毫克、〇.〇7毫莫爾）溶於4M氣化氫之二氧己烷溶液（3毫 升、1〇毫莫爾）’在室溫下攪拌反應3小時，濃縮後之殘留 物以乙腈處理後產生沈澱物，以矽膠管柱層析（0_30%之含 10〇/〇三說醋酸之甲醇/二氣甲烷）純化沈澱物，得到產物24 毫克（產率63%)，其分析結果為：ESI-MS (M+H)+: 518.30, 室溫 1.70分鐘、NMR (4〇〇 MHz，CD3OD) δ: 8.24 (d， 1Η)，8·11 (d，1Η)，7.99 (s，1Η)，7.69 (s，1Η)，7.58 (s，1Η)， 4.48 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 2.20 (d, 2H), 144342.doc -105- 201029649 1.85 (s, 5H), 1.49 (m, 2H), 1.38-1.16 (m, 6H), 0.85 (m, 9H)。 實例H7 : 第三丁基-環己氧基）_s_三氟甲基_ 萘-2-基】-2-羥基-1-甲基-乙基卜胺基甲酸第三丁酯 本實例之合成步驟與實例113相同，可得到產物〇 27公
克（產率83%) ’其分析結果為：1h NMR (400 MHz，CDC1J δ: 8.19 (d，1H)，7·89 (d，1H)，7.77 (d，1H), 7.57 (dd，1H)， 7.30 (d，1H)，4.28 (m，1H)，4.03 (d，1H), 3.79 (d, 1H)，2.18 (d, 2H), 1.87 (d, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)，1.18〜1.02 (m, 3H)，0.87 (s，9H)。 ’ 實例n8 : [(R)-；i-丨6-(4-第三丁基-環己氧基）_s三氟甲基_ 萘-2-基】-1-甲基-2-(3-羰基-15·二氫_2,43苯甲基二氧己環 破-3-基氧基）-乙基]-胺基甲酸第三丁輯 本實例之合成步驟與實例114相同，可得到白色泡狀之 產物0.27公克（產率83%)，其分析結果為：ESI_Ms (m_ 100): 606.40，室溫 2·47分鐘。 實例: 第三丁基_環己氧基）_5三氟甲基_ 萘-2-基卜1-甲基-2-磷醢氧基-乙基卜胺基甲酸第三丁酯 本實例之合成步驟與實例115相同，可得到白色沈澱產 物0.23公克（產率91%)，其分析結果為：ESIMS (Mi36): 467.20,室溫2.21分鐘。 實例120 :磷酸單-{(R)-2_胺基_2_[6_(4_第三丁基環己氧 基）-5-二I甲基-蔡-2-基】·丙基}酷 本實例之合成步驟與實例116相同，可得到白色固體之 144342.doc -106- 201029649 產物之鹽酸鹽0·18公克（產率94%)，其分析結果為：ESI_ MS (M+H): 504.30,室温 1.65 分鐘、4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ·· 8.12 (d，1H)，8.10 (s，1H)，8.04 (d，1H)，7·79 (dd，1H)，7.66 (d，1H), 4.54 (m，1H), 4.23 〜4.05 (m，2H)， 2.12 (d，2H)，1.79 (d，2H)，1.69 (s，3H)，1.38 (m，2H)，1.16 (m，2H)，1.06 (m，1H)，0.86 (s，9H)。
實例121 : (S)-4-[6-(4-順-第三丁基-環己氧基）_萘_2_基】_4_ 甲基噁唑烷-2-酮 本實例之合成步驟與實例32相同，可得到產物94〇毫克 (產率 35%) ’ 其分析結果為：lHNMR(400 MHz,DMSO- d6) δ: 8.45 (s, 1H)} 7.85-7.77 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.41 (dj 1H), 4.38 (m, 1H), 4.27 (d, 1H)，2.20 (d’ 2H)，1.81 (d，2H)，165 (s，3H)，135 (q，2H)， 1.21 (q，2H)，1.07 (m，1H)，〇.88 (s，9H)。 實例122 · (SM-[6-(4-反-第三丁基環己氧基）5_碘_萘_2_ 基卜4-甲基-嚼唾炫-2-詞 本實例之合成步驟與實例33相同，可得到產物，毫克 (產率83%)，其分析結果為：esims (m+h”駕義室溫 2.32分鐘。 實例123 :⑻第三丁基-環己氧基)-5-三氟甲基 萘-2-基】-4-Τ基-噁唑燒鋼 本只例之口成步驟與實例34相同，可得到產物剔毫克 (產率43%)’其分析結果為：esi ms (μ+2扑4463〇，室 溫1.67分鐘。 144342.doc 201029649 實例124 . (S)-2-胺基-2-[6-(4_反-第三丁.基-第三丁基）_s_三 氟甲基-萘-2-基]-丙烷基_1_醇 本實例之合成步驟與實例36相同，可得到產物93毫克 (產率 33%)，其分析結果為：ESI-MS (M+23)+: 446.30, 室溫 1.67分鐘、iH NMR (400 MHz，DMS〇-d6) δ: 8·11 (d， 1Η)，8.03 (d，1Η)，7.96 (dd，1Η)，7.78 (dd，1Η)，7.57 (d， 1H), 4.76 (t, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 2.12 (d， 2H)，1.92 (s，2H)，1.79 (d，2H)，1.44 〜1.30 (m，5H)， 1.22〜1·〇1 (m，3H)，0.85 (s，9H)。 實例125 : (S)-4-[6-(4·順-第三丁基-環己氧基）_萘__2_基]_4_ 甲基-噪嗤烧-2-網 本實例之合成步驟與實例32相同，可得到產物2〇〇毫克 (產率 16%) ’ 其分析結果為：lHNMR(400 MHZ，DMSO-ύβ) δ: 8.45 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.27 (d, 1H), 2.20 (d, 2H), 1.81 (d, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.35 (q, 2H), 1.21 (q，2H)，1·07 (m, 1H)，0.88 (s，9H)。 實例126 : (S)-4_【M4-順-第三丁基-環己氧基）_5_碘萘_2_ 基]-4-甲基-噁唑烧-2-嗣 本實例之合成步驟與實例33相同，可得到產物226毫克 (產率 100%)，其分析結果為：NMR (400 MHz，CDC13) δ: 8.18 (d，1H)，7·76 (d, 1H)，7.72 (d，1H)，7.48 (dd，1H)， 7.19 (d，1H)，4.84 (s，ih)，4.42 (q，2H)，2.16 (d, 2H)， 1.85 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.63-1.47 (m, 4H), 1.13 (m, 144342.doc •108- 201029649 1H)，0.92 (s，9H)。 實例127 : (S)-4-[6-(4-順-第三丁基-環己氧基）_5_三氣甲基_ 蔡-2-基]-4-甲基-鳴嗅烧-2-嗣 本實例之合成步驟與實例34相同，可得到產物45毫克 (產率46%)，其分析結果為：ESI-MS (M+H): 450.20，室溫 2.52分鐘。 實例I28 . (S)_2_胺基_2_[6-(4-順-第三丁基第三丁基）_5-三. _ 氟甲基-蔡-2-基】-丙烧基-1-醇 本實例之合成步驟與實例35相同，可得到產物31毫克 (產率75%)，其分析結果為：ESI-MS (Μ-16): 407.20，室 溫 1.78分鐘、4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ: c3.64 (q， 2H)，2.14 (m, 2H)，1·74〜1.46 (m，9H)，1.09 (m，1H)，0.86 (s，9H)。 實例129 : (R)-4-(6-羥基-5-碘萘-2-基）-4-甲基噁唑烷玥 將（R)-4-(6-羥基-萘_2_基）_4-甲基噁唑烷-2-酮（221.7毫 ❹克、 0·0009114莫爾）、N-碘代丁二醯亞胺（226毫克、 0.00100莫爾）及四氯化锆（33毫克、〇 〇〇〇14莫爾）溶於二氣 曱院（16毫升、〇.25莫爾），在室溫下攪拌反應3小時，以矽 藻土過濾、並以二氣曱烷沖洗，濃縮後之殘留物再以層析 純化’得到（R)-4-(6-經基-5-蛾萘-2-基）-4-甲基》惡唑烷_2_網 之淡黃色固體290毫克（產率86%)，其分析結果為：lcms: 1^=1.33分鐘（37〇.〇7，]^+1，100%)、111^1^11(4〇〇^11^， MeOD) δ= 8.10 (d, J=g.9 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=2A, 8.9 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.8 144342.doc 201029649
Hz, 1 Η), 4.52 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.43 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 1.80 (s，3 H)。 實例130 : (R)-4-(6·羥基·5-(三氟甲基）萘-2-基）-4-甲基噁唑 烷-2-酮 將（R)-4_(6-羥基-5-埃萘-2-基）-4-甲基噁唑烷-2-酮（290毫 克、0.78毫莫爾）、六甲基鱗酸三胺（0.69毫升、3.9毫莫爾） 及碘化亞銅（220毫克、1.2毫莫爾）溶於Ν,Ν-二甲基甲醯胺 (4 _0毫升、51毫莫爾），加入氟確醯基二氟乙酸曱酯（0.52毫 升、3.9毫莫爾），通入氮氣1〇分鐘、並加熱至8〇°C反應過 夜’以乙酸乙酯稀釋、以矽藻土過濾、以水沖洗、以硫酸 鎂乾燥’將溶劑蒸餾移除並以層析（0-40%之乙酸乙酯/己 烷）純化得到產物（R)-4-(6-羥基-5-(三氟甲基）萘-2-基）-4-曱 基噁唑烷-2-酮（240毫克、產率99%)，液相層析顯示預期產 物之波峰為Rf =1.13分鐘’其分析結果為：NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.15 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J=8.5 Hz, 1H)，1.81 (s，3H)。 實例1M : (R)_4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-(三氟甲 基）萘-2-基）-4_甲基鳴嗤燒-2-_ 將順-4-第三丁基環己醇（3〇·4毫克、〇.000195莫爾）、 (R)-4-(6-羥基_5-(三氟甲基）萘_2-基）-4-甲基噁唑烷-2-酮 (50_5毫克、0.000162莫爾）及三苯基磷毫克、 0.0001 95莫爾）混合溶於四氫呋喃（2毫升、〇 〇2莫爾），加熱 144342.doc -110- 201029649 至迴流’滴定加入偶氮二甲酸二異丙酯（〇.〇383毫升、 0.000195莫爾）後’授拌迴流3小時，加入二氣甲烧、並以 層析（10 : 90至80 : 20之乙酸乙酯/己烷）純化得到產物（R)_ 4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5-(三氟甲基）萘_2_基）_4_曱 基噁唑烷-2-酮（22.2毫克、產率30%)，其分析結果為： LCMS: Rf=2.41 分鐘(450.46, M+1, 70%; 491.47, M+ACN, 100%)、巾 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ=8.25 (dd，J=8.7, 1.4
Hz, 1 H), 7.91 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 5.98 (br. s., 1 H), 4.45 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 4.41 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 4.38-4.26 (m, 1 H), 2.19 (d, J=13.1 Hz, 2 H), 1.89 (d, J=10.0 Hz, 2 H), 1.87 (s, 3H), 1.59-1.48 (m, 2 H), 1.21-1.05 (m, 3 H), 0.89 (s, 9 H) ° 實例132 : (4R)-4-甲基-4-(6-(螺旋[5.5】十一烷基-3-基氧基） 萘-2-基）噁唑烷-2-嗣 將螺旋[5.5] Η--烷基-3-醇（166.0毫克、0.0009866莫 爾）、（R)-4-(6-羥基萘-2-基）-4-曱基噁唑烷-2-酮（200.0毫 克、0.0008222莫爾）及三苯基磷（259毫克、0.000987莫爾） 混合溶於四氫呋喃（7毫升、0.08莫爾），加熱至迴流，滴定 加入偶氮二甲酸二異丙酯（0.194毫升、0.000987莫爾）後， 攪拌迴流過夜，加入二氯甲烷、並以層析（10 : 90至80 : 20之乙酸乙酯/己烷）純化得到白色固體之產物（4R)-4-曱基-4-(6-(螺旋[5.5]十一烷基-3-基氧基）萘-2-基）噁唑烷-2-酮 (324毫克、產率100%)，其分析結果為：LCMS Rf=2.34分 144342.doc • 11卜 201029649 鐘 394.45 ([M+l]+, 100%)。 實例133 : (2R)-2-胺基-2-(6-(螺旋[5.5]十一烷基-3-基氧基） 茶-2-基）丙烧基-1-醇 將（4R)-4-甲基_4_(6_(螺旋[5.5]十一烷基_3_基氧基）萘_2_ 基）噁唑烷_2_酮（；324毫克、0.000823莫爾）及氫氧化鋰（294 毫克、0_0123莫爾）溶於乙酵（7.1毫升、0.12莫爾）及水（2.4 毫升、0_13莫爾）’加熱迴流過夜，在真空下移除溶劑，殘 留物以水/二氯甲烷分層，水層以大量二氣甲烷萃取，結 合所有有機層以硫酸鈉乾燥，濃縮後之殘留物再溶於二氯 甲烷，以層析（10 : 90至80 : 20之甲醇/二氣甲烷）純化得到 白色粉末之產物（2R)-2-胺基-2-(6-(螺旋[5.5]十一烷基基 氧基）萘-2-基）丙烷基-1-醇（94.5毫克、產率31.2%)，其分 析結果為：LCMS Rf=1.70分鐘 351.34 ([M-NH2] + , 100%)、 !H NMR (400 MHz, MeOD) 8=7.86 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=2.〇, 8.7 Hz, 1 H)，7_22 (d，J=2.1 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=2.4，8 9 Hz，1 H)，4.53-4.44 (m，1 H)，3.75 (d, J=ll.〇 Hz, 1 H)，3.70 (d，J=11.0 Hz，1 H)，2.01-1.88 (m，2 H)，1.80-1.65 (m，4 H) 1.55 (s，3 H)，1.50 (m，8 H)，1.42-1.30 (m，4 H)。 實例134 : (2R)-1-羥基-2-(6-(螺旋【5.5]十一烷基-3-基氡基） 萘-2-基）丙烧-2-基第三丁基環胺酿 將（2R)-2-胺基-2-(6-(螺旋[5.5]十一烧基-3-基氧基）蔡 基）丙烧基-1-醇（30.0毫克、0.0000816莫爾）溶於三氣甲燒 (2毫升、0.03莫爾）及飽和碳酸氫鈉水溶液（1毫升、〇 〇1莫 144342.doc -112· 201029649 爾），加入二碳酸二叔丁酯（26·7毫克、0.000122莫爾），室 溫下攪拌反應24小時，薄層液相層析顯示反應完全，移除 有機層、並以三氣甲烷萃取水層，有機層以食鹽水沖洗、 以無水硫酸鈉乾燥，濃縮後之殘留物以層析（〇_55%之曱醇 /二氯曱烷）純化，得到產物（2R)-1-羥基_2-(6-(螺旋[5.5]十 一烷基-3-基氧基）萘-2-基）丙烷-2-基第三丁基環胺酯（36 3 毫克、產率95%)。 實例135 : (2R)-1_(磷醢氧基-鄰苯二甲基）_2_(6_(螺旋[55】 Η 垸基-3-基氧基）萘-2-基）丙烧-2-基第三丁基環胺酯 將（2R)-1-羥基-2-(6-(螺旋[5.5]十一烷基-3-基氧基）萘-2- 基）丙燒-2-基第三丁基環胺酯（3 6.5毫克、0.0000780莫爾） 及四氮°坐（16.4毫克、〇.〇〇〇234莫爾）溶於四氫吱喃（〇82毫 升、0.010莫爾），在室溫下加入鄰苯二甲基_N,N_:乙基亞 磷醯胺（25.2uL、0.000117莫爾），在室溫下攪拌反應3天， 之後加入雙氧水（180pL、0.0017莫爾）、並在室溫下攪拌反 應1小時’以飽和硫代硫酸鈉溶液中止反應，接著以乙酸 乙酯萃取、並以硫酸鈉乾燥，以層析（〇_ 100%之甲醇/二氯 甲烧）純化殘留物’得到預期磷酸鹽產物36 7毫克（產率 72%) 〇 實例136 : (2R)-l-(磷醯氧基）_2_(6_(螺旋[5.5】十一烷基 基氧基）萘-2-基）丙燒-2-基第三丁基環胺酯 取實例135之化合物（37.4毫克、0.0000575莫爾）溶於曱 醇（1.6毫升、0.039莫爾），加入及ι〇〇/〇把之碳（把：黑碳 =1 : 9、6.1毫克），在氫氣（0 3公升、〇 〇1莫爾）環境下攪拌 144342.doc •113- 201029649 反應2小時後，以矽藻土過濾、並以曱醇沖洗，濃縮後再 溶於二氯曱烷，以層析（0-50%之甲醇/二氯甲烷）純化得到 白色固體之預期產物（2R)-l-(磷醯氧基）-2-(6-(螺旋[5·5]十 一炫基-3-基氧基）萘-2-基）丙烷-2-基第三丁基環胺酯（136 毫克、產率43%)。 實例137 : (2R)-2-胺基-2-(6-(螺旋[5.5】十一烧基-3-基氧基） 萘-2-基）丙基二氫填緩酯 將（2R)-l-(麟酿氡基）-2-(6-(螺旋[5.5] Η--烧基-3-基氧 基）萘-2-基）丙烷-2-基第三丁基環胺酯（13.6毫克、 0.0000248莫爾）溶於醋酸（0.78毫升、0.014莫爾），加入 10Μ鹽酸水溶液（〇.2毫升），攪拌反應丨天，凍乾後得到白 色固體之（2R)-2-胺基-2-(6-(螺旋[5.5]十一烷基-3-基氧基） 萘-2-基）丙基二氫磷酸酯（4.0毫克、產率36%)，其液相層 析質譜儀結果為單一波峰（Rf =1.64分鐘（43 1.41，[M-16] + ,
100%，895.73, [M+M+1]，20%))，其分析結果為：iH NMR (400 MHz, MeOD) 5=7.82 -7.89 (m, 3 Η), 7.56 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.21 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 4.54-4.47 (m, 1 H), 4.14-4.17 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2 H), 1.86 (s, 3 H)，1.78-1.66 (m，4 H)，1.50 (m，8 H)，1.42-1.30 (m，4 H)。 實例138 : (4R)-4-甲基-4-(6-(螺旋【5.5]十一烷基-3-基氧 基）-5_(三氟甲基）萘_2_基）噁唑烷_2-酮 將螺旋[5·5]十一烷基-3-酵（39.3毫克、0.000234莫爾）、 (r)_4-(6-羥基_5_(三氟曱基）萘-2-基）-4-曱基噁唑烷_2_酮 (60.6毫克、0.0008222莫爾）及三苯基磷（61.2毫克、 144342.doc -114- 201029649 0·000234莫爾）混合溶於四氫呋喃（2毫升、0.02莫爾），加熱 至迴流，滴定加入偶氮二甲酸二異丙酯（0.0460毫升、 0·000234莫爾）後，擾拌迴流過夜，加入二氯甲烧、並以層 析（10 : 90至80 : 20之乙酸乙酯/己烷）純化得到白色固體之 產物（4R)-4-甲基-4-(6-(螺旋[5.5]十一烷基-3-基氧基）-5,(三 氟曱基）萘-2-基）噁唑烷-2-酮（62.5毫克、產率70%)，其分 析結果為：LCMS Rf=2.45 分鐘 462.40 ([M+l] +，70〇/〇)， 503.43 [M+42]，100%)。 實例139 : (2R)-2-胺基-2-(6-(螺旋[5.5】十一烷基-3-基氧 基）-5-(三氟甲基）萘_2_基）丙烷基-1-醇 將（4R)-4-甲基-4-(6-(螺旋[5.5]十一烷基-3-基氧基）-5-(三 氟甲基）萘-2-基）噁唑烷-2-酮（62.5毫克、0.000135莫爾）及 氫氧化鋰（36毫克、0.0015莫爾）溶於乙醇（2毫升、〇.〇4莫 爾）及水（0.7毫升、0.04莫爾），加熱迴流過夜，在真空下移 除溶劑，殘留物以水/二氣曱烷分層，水層以大量二氯甲 烷萃取，結合所有有機層以硫酸鈉乾燥，濃縮後之殘留物 再溶於二氯曱烷，以層析（10 : 90至80 : 20之曱醇/二氯甲 烷）純化得到白色膠狀之產物（2R)-2-胺基-2-(6-(螺旋[5.5] 十一烷基-3-基氧基）-5-(三氟曱基）萘-2-基）丙烷基-1-醇 (39.0毫克、產率66%)，其分析結果為：LCMS: Rf=l.分鐘 419.30 ([M-16], 100%) ' !H NMR (400 MHz, MeOD) 6=8.15 (dd, J=1.9, 9.2 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=2.2, 9.3 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 4.68-4.59 (m, 1 H), 3.76 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 3.70 144342.doc • 115- 201029649 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 1.95-1.83 (m, 2 H), 1.82-1.67 (m, 4 H), 1.54 (s，3 H), 1.53-1.42 (m，8 H), 1.42-1.28 (m，4 H)。 實例l4〇 : (2R)-1-羥基-2-(6-(螺旋[5.5】十一烷基_3·基氧 基）-5-(三氟甲基）萘-2-基）丙烷-2-基第三丁基環胺酯 將（2R)-2-胺基-2-(6-(螺旋[5.5]十一烷基-3-基氧基）-5-(三 氟甲基）萘-2-基）丙烷基-1-醇（17.2毫克、0.0000395莫爾）溶 於三氯曱烧（2.0毫升、0.026莫爾）及飽和碳酸氫納水溶液 (1.0毫升、0.010莫爾），加入二碳酸二叔丁酯（12.9毫克、 0.0000592莫爾），室溫下攪拌反應24小時，薄層液相層析 顯示反應完全，移除有機層、並以三氯曱烷萃取水層，有 機層以食鹽水沖洗、以無水硫酸鈉乾燥，濃縮後之殘留物 以層析（0-55%之甲醇/二氣甲烷）純化，得到膠狀產物（15 3 毫克、產率72%)。 實例141 : (2R)-l-(磷醢氧基-鄰苯二甲基）-2-(6-(螺旋【5.5] 十一烷基-3-基氧基）-5-(三氟甲基）萘-2-基）丙烷-2-基第三 丁基環胺酯 將（2R)-1-羥基-2-(6-(螺旋[5.5]十一烷基-3-基氧基）_5_(三 氟甲基）萘-2-基）丙烷-2-基第三丁基環胺酯（15.3毫克、 0.0000286莫爾）及四氮唑（6.00毫克、0.0000857莫爾）溶於 四氫呋喃（0.30毫升、0.0037莫爾），在室溫下加入鄰苯二 甲基-Ν，Ν·二乙基亞磷醯胺（9.24 uL、0.0000428莫爾），在 室溫下授拌反應3天，之後加入雙氧水（64 pL、0.00063莫 爾）、並在室溫下攪拌反應1小時’以飽和硫代硫酸鈉溶液 中止反應’接著以乙酸乙酯萃取、並以硫酸鈉乾燥，以層 144342.doc •116- 201029649 析（0-100%之甲醇/二氯甲烷）純化殘留物，得到磷酸鹽產物 20.5毫克（產率99°/〇)。 實例142 : (2R)-l-(磷醯氧基(螺旋[5.5】十一烷基_3_ 基氧基）-5-(三氣甲基）萘_2_基）丙烷_2_基第三丁基環胺酯 將上述之中間產物（20.5毫克、0.0000286莫爾）溶於甲醇 (0.79毫升、0.020莫爾），加入及10%鈀之碳（鈀：黑碳=1 : 9、3.0毫克、〇.〇000028莫爾），在氫氣（〇」公升、〇 〇〇6莫 爾）環境下攪拌反應2小時後，以矽藻土過濾、並以甲醇沖 洗’濃縮後再溶於二氣甲烷，以層析（〇_5〇〇/0之甲酵/二氯 甲烷）純化得到白色固體之（2R)_i_(磷醯氧基）_2-(6_(螺旋 [5.5]十一烷基-3-基氧基）巧-(三氟曱基）萘-2-基）丙烷-2-基 第三丁基環胺酯（7.0毫克、產率40%)。 實例143 : (2R)-2-胺基-2-(6-(螺旋[5.5]十一烷基-3-基氧 基）-5-(三說甲基）萘-2-基）丙基二氳罐酸酯 將（2R)-l-(磷醯氧基）-2-(6-(螺旋[5.5]十一烷基-3-基氧 基）_5_(二氣甲基）蔡-2-基）丙烧-2-基第三丁基環胺醋（7.0毫 克、0.000011莫爾）溶於二氣曱烷（0 40毫升、0.0063莫 爾）’加入三氟醋酸（0.07毫升、0.0009莫爾），攪拌反應1小 時，凍乾後得到白色固體之（2R)-2-胺基-2-(6-(螺旋[5.5]十 一炫基-3-基氧基）-5-(三氟甲基）萘_2_基）丙基二氫填酸酯 (6.0毫克、產率100%)，其分析結果為：LCMS: Rf=1.74分 鐘（516.35，[M+l]+，100%)、4 NMR (400 MHz, MeOD) 5=8.22 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.96 (S} 1 H), 7.66 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.69- 144342.doc -117- 201029649 4.61 (m，1 H)，4.31 (dd，J=i.9, 9.0 Hz, 1 H)，4.20-4.12 (m， 1 H)，1.90-1.83 (m，2 H)，1.82 (s，3 H)，1,79-1.60 (m，4 H)， 1.50-1.30 (m，12 H)。 實例144 : (R)-6-(4-甲基-2-羰基噁唑烷_4-基）萘-2-基三氟 甲磺酸 在0。(3下，將無水三氟甲磺酸（0.144毫升、0.000859莫 爾）緩慢加入（R)-4-(6-羥基萘-2-基）-4-曱基噁唑烷-2-酮（190 毫克、0.00078莫爾）、吡啶（2毫升、〇.〇2莫爾）及二氯甲烷 (2毫升、0.03莫爾）’攪拌反應過夜，薄層液相層析顯示反 應完全，濃縮後之殘留物以層析（0-100%之乙酸乙酯/己烷） 純化，得到黃色膠狀之（R)-6-(4-曱基-2-羰基噁唑烷-4-基） 萘-2-基三氟曱磺酸（259毫克、產率88%)，其分析結果為： ]H NMR (400 MHz, CDCl3-d) 6=7.95 (s, 1 Η), 7.94-7.89 (m, 2 Η), 7.77 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=1.6, 8.6 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=9.0 Hz，1 H), 4.48 (d，J=8.4 Hz，1 H)，4.43 (d， J=8.4 Hz，1 H)，1.88 (s，3 H)。 實例145 : (R)-4-(6-((4-第三丁基環己基）甲基）萘_2_基）_4_ 甲基噁唑烷-2-酮 將4-第三丁基環己基曱基三氟硼酸鉀（1〇〇毫克、〇 〇〇〇4 莫爾）、雙（二苯基磷）二茂鐵]二氣化鈀與二氯曱烷混 合物（1 : 1)(31.4毫克、0.0000384莫爾）、（R)-6-(4-曱基-2-羰基噁唑烷-4-基）萘-2-基三氟曱磺酸（144毫克、0.000384 莫爾）及碳酸铯（0.376公克、0.00115莫爾），溶於1,4-二氧 己環溶液（4_6毫升、0.059莫爾）及水（〇·5毫升、〇.〇3莫爾）， 144342.doc -118- 201029649 在氮氣環境下加熱至迴流’在l〇(TC下攪拌反應過夜後， 冷卻至室溫，接著以乙酸乙酯稀釋、過濾、並以乙醚萃 取’結合所有有機層後以硫酸鎂乾燥，過濾 '濃縮後之殘 留物以矽膠層析（〇- 1 〇〇%之乙酸乙酯/己烧）純化，得到固體 之（R)-4-(6-((4-第三丁基環己基）甲基）萘_2_基）_4_甲基噁唑 烧-2-酮（1 8.6毫克、產率12.8%)，其分析結果為·· 4 NMR (400 MHz,氣仿-d) δ=7.84 (d, J=8.7 Hz，1 H)，7.79 (br. s.， φ 1 H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.45 (dd, J=1.9, 8.6 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.83 (br. s., 1 H), 4.46-4.39 (m, 2 H), 2.82 (d； J=7.9 Hz, 2 H), 2.09 (m., 1 H), 1.87 (s, 3 H), 1.68-1.40 (m, 5 H), 1.39-1.24 (m, 2 H), 1.08-0.96 (m, 1 H)，0_91 (s，9 H)。 實例146 : (R)-2-胺基-2-(6-((4-第三丁基環己基）甲基）萘-2-基）丙烧基-1-酵 將（R)-4-(6-((4-第三丁基環己基）曱基）萘-2-基）-4-甲基噁
φ 嗤烷_2_酮（18.6毫克、0.0000490莫爾）及氫氧化鋰（12.9毫 克、0.000539莫爾）溶於乙醇（1毫升、〇.〇2莫爾）及水（0.50 毫升、0.028莫爾），加熱迴流過夜，在真空下移除溶劑， 殘留物以水/二氯甲烷分層，水層以大量二氯甲烷萃取， 結合所有有機層以硫酸鈉乾燥，濃縮後之殘留物再溶於二 氯甲烷’以層析（10 : 90至80 : 20之甲醇/二氣曱烷）純化得 到白色固體之（R)-2-胺基-2-(6-((4-第三丁基環己基）曱基） 萘_2-基）丙烷基-1-醇（4.6毫克、產率26%)，其分析結果 為：LCMS: Rf =1_76 分鐘 337.36 [M-NH2]+、4 NMR 144342.doc •119· 201029649 (400 MHz，氣仿-d) δ=7.88 (s，1 η), 7.77 (d，J=8.0 Hz，1 H)，7.74 (d，J-7.0 Hz，1 H)，7.56 (s，1 H)，7.52 (dd，J=1.8 8.7 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 3.82-3.75 (m, 1 H), 3.72-3.67 (m，1 H)，2.80 (d，J=8.0 Hz，2 H)，2.69 (br. s. 1 H)，2.08 (br. s·，1 H)，1_64 (d，J=12.9 Hz，2 H)，1.56 (br s 5 H)，1.46 (tt，J=4.0, 13.0 Hz，2 H)，1.38-1.24 (m，2 H), 1.03 (tt，J=3.1，11.9 Hz，1 H)，0.91 (s，9 H)。 實例147: 2-溴-6-(反-4-第三丁基環己氧基）_萘 將6-溴-2-萘醇（7公克、〇.03莫爾）、4_第三丁基環己醇 (5.4公克、0.034莫爾）及二苯基磷（9 9公克、〇 〇38莫爾）溶 於無水曱苯（100毫升、i莫爾），在氮氣環境下攪拌混合， 滴定加入偶氮二曱酸二異丙酯（7.6公克、〇〇38莫爾）並攪 拌反應2.5小時，接著加入100毫升之水中止反應、並以 1〇〇毫升之乙醚稀释，依序Wi.ON之鹽酸溶液、飽和碳酸 鈉溶液及食鹽水沖洗，以硫酸鎂乾燥有機層、過濾、減壓 濃縮至乾燥後，將殘留物溶於二氣甲烷，以25公克之矽膠 吸附、並以層析（220公克之管柱、〇_1〇%之乙酸乙醋/己烷） 純化，直到2-3%之乙酸乙酯時才開始跑出波峰，得到白色 固體之預期產物（5.5公克、產率5〇%)，其分析結果為： ESI-MS: 362 (M+H)+ 〇 實例148 : 6-溴-2-(反-4-第三丁基環己氧基卜i碘萘 將2-溴_6_(反_4_第三丁基環己氧基）萘（s〇〇毫克、〇〇〇1 莫爾）溶於二氣曱烷（2毫升、〇.〇3莫爾），在23。〇下依序加 入N-碘代丁二醯亞胺（6〇〇毫克、〇 〇〇3莫爾）及四氯化锆（⑹ 144342.doc 201029649 毫克、〇·0003莫爾），超音波震盪後在23°C下攪拌反應5分 鐘，以二氯曱烷稀釋、並以一 4微米之濾紙過濾移除固 體，直接加入1公克之二氧化矽、並減壓移除溶劑，以此 二氧化矽充填一管柱（24公克之二氧化矽、〇_1〇%之乙酸乙 酯/己烷（在30分鐘之前9分鐘先以純己烷沖洗）)層析得到棕 褐色非晶形固體，以核磁共振光譜儀分析發現含有2〇%之 不純物（起始物質）’將此物質溶於甲醇中磨碎、過濾、乾 φ 燥後’得到色固體之預期產物386毫克（產率60%)，其分析 結果為：ESI-MS: 488 (M+H)+。 實例149 : 6-溴-2-(反-4-第三丁基環己氧基）•(三氟甲基） 萘 將6-溴-2-(反-4-第三丁基環己氧基）_ι·碘萘（1 〇9公克、 2.24毫莫爾）及碘化亞銅（298毫克、157毫莫爾）混合於一4〇 宅升樣品瓶中，充氮氣’依序加入N，N-二甲基甲醯胺（13.2 毫升、1.70E2毫莫爾）及六甲基構酸三胺（〇_778毫升、4.47 φ 毫莫爾）’在室溫下滴定加入氟績醯基二氟乙酸甲酯（0.569 毫升、4.47毫莫爾），以加熱板加熱至80°C反應3小時，過 濾並減壓移除大部分之二曱基曱醯胺，將殘留物溶於乙酸 乙酯/己烷（4 : 1 )、並以水沖洗3次，以硫酸鎂乾燥、過 濾、濃縮至乾燥，以管柱層析（0-40%之乙酸乙酯/己烷）純 化得到黃色固體之預期產物634毫克（產率58%)，其分析結 果為：ESI-MS: 430 (M+H)+。 實例150 ·· {3-[6-(4 -第三丁基環己氧基）-茶-2-基】-嚼丁環-3_ 基}-胺基-2-甲基丙烷基-2-亞磺酸 144342.doc -121- 201029649 取2-溴-6_(反_4_第三丁基環己氧基）萘（〇 5〇〇公克、 0·00138莫爾）溶於乙醚（2.4毫升、0.023莫爾），在_78QC下 加入2_0M之正丁基鋰之環己烷溶液（〇 755毫升、〇 莫 爾），攪拌反應3 0分鐘後，回溫至〇。〇靜置5分鐘，另外 將（S)-噁丁環_3_亞基醯胺_2_曱基_丙烷基_2亞磺酸 公克、0.00126莫爾）溶於曱苯（12毫升、〇 12莫爾）中在_ 78°C下加入2.0M之三甲基鋁之甲苯溶液（〇 692毫升、 0.00138莫爾），然後以注射方式將有機鋰溶液轉移至上述 混合溶液中，在-4rc下攪拌反應3小時，接著以飽和硫酸 鈉水溶液中止反應、以乙酸乙酯稀釋、以矽藻土過濾、並 以食鹽水沖洗後乾燥，濃縮後之產物以矽膠層析（〇_丨〇〇% 之乙酸乙酯/己烷）純化得到（R)_N_(3_(6_ (反_4_第三丁基環 己乳基）秦-2-基）"惡丁環_3_基）-2-甲基丙烧基-2-亞續酿胺之 白色膠黏固體（0.35公克、產率61%)，其定性結果為： LCMS: Rf=2.24分鐘 458.30 [M+1], 100%、4 NMR (400 MHz,氣仿-d) δ = 7.80-7.72 (m，3 H), 7.34 (dd, J=1.8，8.6
Hz, 1 H), 7.21-7.15 (m> 2 H), 5.35 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 5.14 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 5.11 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 5.08 (d, J=7.0
Hz, 1 H), 4.29 (tt, J=4.3, 10.8 Hz, 1 H), 4.16 (br. s., 1 H), 2.29 (d, J=10.6 Hz, 2 H), 1.91 (d, J=11.6 Hz, 2 H), 1.78 (br. s.，1 H)，1.46 (q，J=l2.〇 Hz，2 H)，1.21 (s，9 H)，1.20-1.06 (m, 3 H), 0.91 (s, 9 H) 〇 實例151 : 3-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）萘-2-基）噁丁環-3-胺 144342.doc -122- 201029649 將{3-[6-(4-第三丁基環己氧基）-萘-2-基]-°惡丁環_3_基}_ 胺基-2-甲基-丙烧基_2 -亞續酸（86毫克、0.19毫莫爾）溶於 一氯甲烧（2毫升、30毫莫爾）’加入2.0M鹽酸之乙喊溶液 (0.188毫升、0.376毫莫爾），攪拌反應10分鐘，產生沈澱 物後加入環己烷以稀釋混合溶液，移除溶劑後之殘留物溶 於二氯甲烷，加入1M氫氧化銨水溶液，萃取後乾燥有機 層，以層析（20-40%之甲醇/二氯甲烷）純化，可得到3_(6_ (反-4-第三丁基環己氧基）萘-2-基）噁丁環-3-胺之固體（44.8 毫克、產率67%) ’其定性結果為：LCMS: Rf =1.55分鐘 337.20([Μ-16])、NMR (400 MHz，氣仿-d) δ=7.84 (d， J=1.4 Hz, 1 H), 7.81-7.70 (m, 2 H), 7.66 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.22-7.12 (m, 2 H), 5.09 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 4.81 (d, J=6.7
Hz，2 H)，4.29 (tt，J=4.2, 10.8 Hz, 1 H)，2.29 (d，J=13.2 Hz， 2 H), 1.91 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 1.56-1.39 (m, 2 H), 1.29-1.02 (m，3 H)，0·91 (s，9 H)。 實例152 : {3-[6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-三氟甲基_萘_ 2-基】-噁丁環-3-基卜胺基-2-甲基-丙烷基-2-亞磺酸 取6-溴-2-(反-4-第三丁基環己氧基）-1-(三氟曱基）萘 (0.594公克、0.00138莫爾）溶於乙醚（2.4毫升、0.023莫 爾），在-78°C下加入2.0M之正丁基鋰之環己烷溶液（0.755 毫升、0.00151莫爾），攪拌反應30分鐘後，回溫至0°C靜置 5分鐘，另外，將（S)-噁丁環-3-亞基醯胺-2-甲基-丙烷基_2_ 亞磺酸（0.220公克、0.00126莫爾）溶於曱苯（12毫升、〇.12 莫爾）中，在-78°C下加入2.0M之三甲基鋁之甲苯溶液 144342.doc -123- 201029649 (0.692毫升、0.00138莫爾），然後以注射方式將有機鋰溶 液轉移至上述混合溶液中，在-4rC下攪拌反應3小時，接 著以飽和硫酸鈉水溶液中止反應、以乙酸乙酯稀釋、以矽 藻土過濾、並以食鹽水沖洗後乾燥，濃縮後之產物以矽膠 層析（〇-1〇〇%之乙酸乙酯/己烷）純化得到（11)_：^_(3_(6_(反_4_ 第二丁基環己氧基）-5-(三氟曱基）萘—2-基）噁丁環_3_基）_2_ 甲基丙烧基-2-亞磺醯胺之白色膠黏固體，其定性結果為： LCMS: Rf=2.37分鐘 526.20 [M+1]，100%、NMR (400 MHz，氣仿-d) δ = 8.25 (d，J=8_2 Hz, 1 H)，7.96 (d, J=9.2
Hz, 1 H), 7.86 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=2.1, 9.2 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 5.34 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 5.15 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 5.10 (d} J=6.9 Hz, 1 H), 5.04 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 4.39-4.28 (m, 1 H), 4.15 (ss 1 H), 2.21 (d, J=9.9 Hz, 2 H), 1.89 (d, J=10.2 Hz, 2 H), 1.65-1.47 (m, 3 H), 1.23 (s，9 H), 1.21 -1.01 (m，4 H), 0.89 (s, 9 H)、熔點為 86.8- 90oC。 實例153 : 3-(6-(反-4-第三丁基環己氧基卜5_(三氟甲基）萘_ 2-基）噁丁環-3-胺 將{3-[6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5_三氟曱基_萘_2基 °惡丁環-3-基}-胺基-2-曱基-丙烧基_2-亞項酸（3 32毫克、 0.632毫莫爾）溶於二氯曱烧（7毫升、1〇〇毫莫爾），加入 2.0M鹽酸之乙醚溶液（0.632毫升、1.26毫莫爾），攪拌反應 1〇分鐘，產生沈澱物後加入環己烷以稀釋混合溶液，移除 溶劑後之殘留物溶於二氣曱烷，加入1M氫氧化銨水溶 144342.doc •124- 201029649 '夜萃取後乾燥有機層，以石夕膠層析（20-40%之甲醇/二氯 甲烧）純化，可知到3·(6_(反-4-第三丁基環己氧基）-5-(三氟 甲基）不2基）》惡丁環_3_胺之固體（213刀毫克、產率8㈣）， 其定 I·生 L 果為.LCMS: Rf =1.67 分鐘 405·20([Μ-16])、4 NMR (彻 ΜΗζ，氯仿-d) δ=8.27 (d，J=9.3 Ηζ，1 Η)，7·93 (d，J-9.2 Hz, 1 Η)，7.91 (d，J=1.9 Ηζ，1 Η)，7.81 (dd，J=2.1， 9.3 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 5.06 (d, J=6.5 Hz, 2 φ H)，4.82 (d，J=6.5 Hz，2 H)，4.38-4.24 (m，1 H), 2.20 (d， J=12.4 Hz, 2 H), 1.93-1.82 (m, 2 H), 1.55 (br. s., 2 H), 1.41-1.09 (m，5 H)，0.89 (s，9 H)。 實例154 : (R)-4-(6-(3-(苯甲氧基）苯硫基）萘_2_基）_4_甲基 噁唑烷-2-酮 將（R)-6-(4-曱基-2-羰基噁唑烷_4_基）萘-2-基三氟甲磺酸 (30.0毫克、0.0000799莫爾）、3-苯曱氧基-苯硫醇（2〇,7毫 克、0.0000959莫爾）、三（二亞苯基丙酮）二鈀（8 78毫克、 ❹ 9.59E-6莫爾）及4,5-二-二苯基膦·9,9·二曱基氧雜蒽 (xantphos、11.1毫克、〇.〇〇〇〇192莫爾）溶於1，4_二氧己環溶 液（3毫升、0_04莫爾、無水），減壓脫氣並回充氮氣5次， 將以相同方式預脫氣之N，N-二異丙基乙胺（〇.〇418毫升、 0.000240莫爾）在氮氣環境下加入，加熱迴流20小時，冷卻 至室溫，過濾並濃縮後將殘留物以層析（0 : 1 00至1〇 : 9〇 之乙酸乙酯：己烷）純化得到（R)-4-(6-(3-(苯甲氧基）笨硫 基）萘-2-基）-4-曱基噁唑烷-2-酮之固體產物（3〇.〇毫克、產 率85%)，其分析結果為：Rf (乙酸乙酯：己烷: 144342.doc -125- 201029649 9)=0.3。 實例155 : (R)-2-胺基-2-(6-(3-(苯甲氧基）苯硫基）萘_2-基） 丙烷基-1-醇 將（R)-4-(6-(3-(苯甲氧基）笨硫基）萘_2_基）_4_甲基噁唑 烷-2-酮（30.0毫克、0.0000679莫爾）溶於乙醇（2毫升、〇,〇3 莫爾）及水（0.8毫升、0.05莫爾）’加入氫氧化鋰（17毫克、 0.00072莫爾）’加熱迴流過夜’液相層析質譜儀顯示無起 始物質、並有一新的波峰（1.51 399.17 ([M-NH2] +，100))產 生，濃縮後之殘留物溶於二氣曱烷及水中，以二氯甲烷萃 取水層後’濃縮並以管枉層析（曱醇/二氯甲烷）純化得到 (R)-2-胺基-2-(6-(3-(苯曱氧基）苯硫基）萘_2_基）丙烷基醇 之白色固體’其分析結果為：LCMS 1.51 399.17 NH2] + , 100%) > lU NMR (400 MHz, MeOD) 5=7.95 (br. s 1 H), 7.89-7.76 (m, 3 H), 7.64 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.43-7.20 (m，7 H)，6.98-6.87 (m，3 H)，5.00 (br. s” 2 H)，3.84-3.77 (m，1 H)，3.77-3.69 (m, 1 H)，1.60 (s.，3 H)。 實例156 : 2-(6-(3-(苯甲氧基）苯硫基）萘_2_基）(二第三丁 氧基罐班氧基）丙烧基-2-基-(R)-第三丁基環胺輯 將2-(6-(3-(本曱氧基）苯硫基）萘_2_基）_1_經基丙烧基_2_ 基-(R)-第三丁基環胺醋（2〇.〇毫克、0 000〇388莫爾）與四氮 D坐（30.4毫克、0.000434莫爾）溶於四氫吱喃（2亳升、〇 〇2莫 爾）’於室溫下加入Ν,Ν-二乙基亞磷醯胺二叔丁醋（6〇1 uL、0.000216莫爾），在室溫下反應過夜，加入雙氧水（18〇 uL、0.0017莫爾）、在室溫下攪拌反應】小時，以含有飽和 144342.doc -126· 201029649 硫代硫酸鈉溶液中止反應，接著以乙酸乙酯萃取、並以硫 酸鎂乾燥，殘留物以層析（〇_2〇%之甲醇/二氯甲烷）純化， 可得到膠狀之2-(6-(3-(苯甲氧基）苯硫基）萘-2-基）-1-(二第 三丁氧基磷醯氧基）丙烷基_2_基-(R)-第三丁基環胺酯（28毫 克、產率100%)。 實例157 : (R)-2-胺基-2-(6-(3_(苯甲氧基）苯硫基）萘_2_基） 丙基二氫磷酸酯 將2-(6-(3-(苯甲氧基）苯硫基）萘_2_基）_丨_(二第三丁氧基 磷醯氧基）丙烷基-2-基-(R)-第三丁基環胺酯溶於醋酸（2 〇 毫升、0.035莫爾）’加入i〇M鹽酸水溶液（0.5毫升）、並擾 拌反應1天’移除溶劑並濃縮後得到一油狀物，加入水及 乙醚，將水層濃縮並以製備型高效液相層析儀（含〇1三氟 醋酸之水/乙腈）純化可得到固體之（R)_2_胺基_2_(6_(3_(苯 甲乳基）苯硫基）秦-2-基）丙基二氫碗酸醋（1.1毫克、產率 4%)，核磁共振光譜儀顯示為高純度產物，其分析結果 為.LCMS 1.56 496.25 (M+1，40%)，991.66、NMR (400 MHz, MeOD) 5=7.98 (s, 1 Η), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 7.65 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=l〇.4 Hz, 1 H), 7.39-7.25 (m, 6 H), 7.05-6.95 (m, 3 H), 5.06 (s, 2 H) 4.29 (dd, J=5.0, 11.0 Hz, 1 H), 4.16 (dd, J=5.4, 11.〇 nz l H), 1.86 (s, 3 H)。 實例158 : (R)-4-(6·(順-4-環己基環己氡基）_5_蛾萘_2_基）_ 4-甲基噪唾烧-2-酮 將（R)-4-(6-(順-4-環己基環己氧基）萘_2_基）_4_曱基噁唑 144342.doc -127- 201029649 烷-2-酮（35.0毫克、0.0000859莫爾）溶於二氣甲烧（2毫升、 0.03莫爾）’在23°C下依序加入Ν-碘代丁二醯亞胺（38 6毫 克、0.000172莫爾）及四氯化鍅（4.〇〇毫克、〇 〇〇〇〇172莫 爾）’超音波震盪後在23°C下攪拌反應5分鐘，薄層液相層 析及液相層析/質譜儀顯示為乾淨的反應，移除主要溶 劑、以矽藻土過濾移除固體，以管柱層析（4公克之二氧化 矽、0-50%之乙酸乙酯/己烷）得到純<產物42 3公克（產率 92%)，其分析結果為：NMR (氯仿-d) δ: 817 (d，J=9 〇
Hz，1H)，7.75 (d，J=9.0 Hz，1H)，7.71 (d, J=1.3 Hz, 1H)， 7.47 (dd, J=9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.22 (s，1H)，4.82 (br. s.，1H)，4.37-4.46 (m，2H)，4.12 (q，J=7.〇
Hz, 1H), 2.05-2.13 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.62-1.79 (m, 9H), 1.46-1.60 (m, 4H), 1.10-1.30 (m, 4H), 0.95-1.08 (m, 1H)、MS: (M+l): 534.30。 實例159 : (R)-(6-(順-4-環己基環己氧基）_5_三氟甲基萘_2_ 基）-4-曱基噁唑燒-2-酮 將（R)-4-(6-(順-4-環己基環己氧基）_5_碘萘_2_基）4甲基 噁唑烷-2-酮（42.0毫克、〇.0000787莫爾）及碘化亞銅（22 5毫 克、0.000118莫爾）混合於—樣品瓶中，充氮氣，依序加入 N，N-—曱基曱醯胺（l.oo毫升、〇〇129莫爾）及六甲基磷酸 三胺（68.5 pL、0.000394莫爾），在23。〇下滴定加入氟磺醯 基二氟乙酸曱酯（50.1 gL、0.000394莫爾），加熱至8〇°c反 應3小時，反應完全並形成預期產物，冷卻至231後過濾 並減壓移除大部分之溶劑，加入水、收集固體產物以水 144342.doc -128- 201029649 (50毫升5次）沖洗、以己烷（20毫升3次）沖洗，得到純化產 物35毫克（產率93%)，其分析結果為：NMR (氯仿_d) δ: 8.26 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.8 Hz，1H)，7.51 (dd，J=9.2, 1.9 Hz, 1H)，7.31 (d，J=9.3 Hz，1H)，6.07 (s，1H)，4.80 (br. s·，1H), 4.38-4.48 (m，2H)， 2.04-2.15 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.74 (d, J=8.5 Hz, 4H), 1.49-1.66 (m，8H)，1.08-1.32 (m，5H)，0.94-1.06 (m，1H)、 MS (M+l): 476.30。 實例l6〇 . (R)_2_胺基_2_(6-(順-4_環己基環己氧基）_5_(三象 甲基）萘-2-基）丙烷基-1-醇 將（R)-(6-(順-4-環己基環己氧基）-5-三氟曱基萘-2-基）-4-甲基噁唑烷·2-酮（55.4毫克、0.000116莫爾）溶於乙醇（2毫 升、0.03莫爾），加入4Μ之氫氧化經水溶液（1毫升、〇 〇〇4 莫爾）’加熱至80°C反應5小時，移除所有溶劑，以二氣甲 烧萃取固體產物、並以硫酸納乾燥後，移除溶劑得到預期 產物25毫克（產率48%)，其分析結果為：4 NMR (MeOD) δ: 7.99-8.06 (m, 1H), 7.93 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.0
Hz，1H)，7.58 (dd，J=9.3, 2.3 Hz，1H)，7.32 (d，J=9.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.54-3.65 (m, 2H), 1.89-2.04 (m, 2H), 1.65 (d, J=9.3 Hz, 2H), 1.43-1.59 (m, 8H), 1.41 (s, 3H), 1.00-1.22 (m, 7H), 0.87-0.99 (m, 1H)、MS (M+Na+): 472.30 ° 實例161 : (R)-(6-(反-4-環己基環己氧基）-5-碘萘-2-基）-4-甲基嗔峻烧-2-嗣 144342.doc -129- 201029649 依據實例158之方法’可以合成得到預期產物（產率 98%) ’ 其分析結果為· H NMR (氣仿-d) δ: 8.14 (d J=8 8
Hz, 1H), 7.66-7.74 (m, 2H), 7.46 (dd, J=8.9, 1.9 Hz 1H) 7.16 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.37-4.46 (m, 2H) 4.22-4.34 (m, 1H), 2.18 (d, J=10.3 Hz, 2H), 1.78-1.90 (m 7H), 1.54-1.76 (m, 9H), 1.05-1.30 (m, 6H), 0.91-1.03 (m 1H)、MS (M+l): 534.30。 實例162 : (R)-(6-(反-4-環己基環己氧基）_5_三氟甲基萘_2_ 基）-4_甲基噁唑烷-2-酮 依據實例159之方法’可以合成得到預期產物（產率 91%)，其分析結果為：^ NMR (氣仿-d) δ: 8.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.38-4.48 (m, 2H), 4.25-4.36 (m, 1H), 2.15 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.84 (s, 5H), 1.46-1.77 (m, 8H), 1.04-1.23 (m，7H)，0.92-1.02 (m, 1H)、MS (M+l): 476.30。 實例163 : (R)-2-胺基-2-(6-(反-4-環己基環己氧基）-5-(三氟 甲基）萘-2-基）丙烷基-1-醇 依據實例160之方法，可以合成得到預期產物（產率 79%)，其分析結果為：1H NMR (MeOD) δ: 8.09-8.16 (m， 1H), 8.03 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.3, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.35-4.47 (m，1H)，3.64-3.77 (m，2H), 2.16 (d, J=ll.3 Hz，2H)，1.84 (d, J=10.3 Hz, 2H), 1.74 (d, J=8.8 Hz, 4H), 1.66 (d, J=11.0 144342.doc •130- 201029649
Hz, 1H), 1.40-1.55 (m, 5H), 1.07-1.31 (m, 7H), 0.95-1.07 (m, 2H)、MS (M+Na+): 472.30。 實例164 : (R)-2-(6_(反-4-環己基環己氧基卜5_(三氣甲基) 萘-2-基）-1-羥基丙烷基_2_基_第三丁基環胺酯 將（R)-2-胺基-2-(6-(反_4_環己基環己氧基）_5_(三氟甲基） 萘-2-基）丙烷基-i_醇（3〇·〇毫克、〇 〇〇〇〇667莫爾）溶於二氯 甲烧（6毫升、0.09莫爾），在坑下依序加入二碳酸二叔丁 ❹ 酯（30.6毫克、0.000140莫爾）、碳酸鉀（1S 4毫克、 0.000133莫爾）及水（4毫升、〇.2莫爾），攪拌反應5小時直到 所有起始物質皆轉化為中間產物為止，依照標準程序處理 後以層析（4公克之二氧化矽、〇_丨〇〇%之乙酸乙酯/己烷）純 化’得到預期中間產物（r)_2_(6-(反_4_環己基環己氧基）_5_ (二氟曱基）萘-2-基）·ι_羥基丙烷基_2_基-第三丁基環胺酯 (28.2毫克、產率77%)，其分析結果為：NMR (MeOD) δ: 7.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.72 (d, φ J=1-8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=9.3, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.26-4.38 (m, 1H), 3.64-3.75 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 2.07 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.74 (d, J=10.3 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.23-1.47 (m, 11H), 0.99-1.16 (m, 5H), 0.81 (d, J=6.8 Hz, 9H)。 實例165 : (R)_2-(6-(反-4-環己基環己氧基）-5-(三氟甲基） 萘-2-基）-1-(二第三丁氧基磷醯氧基）丙烷基_2_基_第三丁基 環胺酯 將（R)-2-(6-(反-4-環己基環己氧基）-5-(三氟甲基）萘-2- 144342.doc -131 - 201029649 基）-1-羥基丙烷基-2-基-第三丁基環胺酯（20.0毫克、 0.00003 88莫爾）與N，N-二乙基亞磷醯胺二叔丁酯（66.6毫 克、0.000267莫爾）及四氮唑（23.4毫克、0.000334莫爾）溶 於四氫呋喃（2毫升、0.03莫爾），在23。(：下反應8小時，在_ 20°C下加入9M之雙氧水（0.0296毫升、0.000267莫爾），在 23°C下攪拌反應1小時，在-30°C下加入硫代硫酸鈉（52.8毫 克、0.000334莫爾）’接所有過量之溶劑移除，將殘留物層 析（4公克之二氧化矽、0-35%之乙酸乙酯/己烷）純化，可得 到純化之中間產物（30.3毫克、產率80%)，其分析結果 為：4 NMR (MeOD) δ: 8.11 (d，J=9.3 Hz，1H)，8.02 (d， J=9.0 Hz, 1H)，7.84 (d，J=1.8 Hz，1H)，7.62 (dd，J=9.2, 1.9 Hz，1H)，7.46 (d，J=9.3 Hz, 1H)，4.38-4.49 (m，1H), 4.34 (br. s.，1H)，4.25-4.31 (m，1H), 2.17 (d，J=ll.3 Hz, 2H), 1.85 (d，J=l〇.5 Hz，2H)，1.70-1.79 (m, 6H), 1.60-1.69 (m, 1H), 1.51 (m, 13H), 1.41-1.47 (m, 23H), 0.97-1.32 (m, 2H)。 實例166 _· (R)-2-胺基_2_(6-(反_4-環己基環己氧基）-5-(三氟 甲基）萘-2-基）丙基二氩壤酸酯 將（R)-2-(6-(反-4-環己基環己氧基）-5-(三氟甲基）萘_2_ 基）1 ( 一第二丁氧基鱗酿氧基）丙炫基-2-基-第三丁基環胺 醋溶於曱醇（2毫升、〇_〇6莫爾），加入6M鹽酸水溶液毫升 60.007莫爾）’加熱至8〇艽反應3小時，移除所有溶劑以反 相層析純化粗產物（4.3公克、10-90%之含0.1%三氟醋酸之 乙腈/含〇.1%三氟醋酸之水、7_2毫克、17%)，其分析結果 144342.doc -132- 201029649 為：NMR (MeOD) δ: 8.24 (d，j=8.8 Hz，1H)，8.11 (d， J-9·3 Hz，1H)，7.98 (s，1H)，7.69 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.57 (d，J=9.3 Hz，1H)，4.43-4.56 (m，1H)，4.33 (d，J=8.3 Hz, 1H), 4.19 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.18 (d, J=10.5 Hz, 2H), 1.81-1.91 (m, 5H), 1.71-1.79 (m, 4H), 1.67 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.40-1.57 (m, 2H), 1.10-1.32 (m, 7H), 0.97-1.08 (m, 2H) ' MS (M+l): 530.0 〇 實例167 : (R)-2-胺基-:2-(6-(順-4-異丙基環己氧基）_5_(三氟 ® 甲基）萘-2-基）丙烷基-1-醇 依據實例158至實例160之3個步驟，並以（r)_4_(6_(順-4-異丙基環己氧基）萘-2-基）-4-甲基噁唑烷_2_酮為起始物 質，可以合成得到（R)-2-胺基-2-(6-(順-4-異丙基環己氧 基）-5-(三氟甲基）萘-2-基）丙院基-1_醇（產率62%)，其分析 結果為：4 NMR (MeOD) δ: 8.03 (dd，J=9.4, 1.9 Hz 1H)， 7.94 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, φ J=9.4, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.78 (br. s., 1H)，3.53-3.67 (m，2H), 1.90-2.05 (m, 2H)，1.31-1.61 (m, 9H)，1.18 (m, 1H)，1.10 (m，1H)，〇.81 (d，J=6.8 Hz, 6H)、 MS (M+Na+): 432.30。 實例168 : (R)-2-胺基-2-(6-(反-4-異丙基環己氧基）_5_(三氟 甲基）蔡-2-基）丙燒基-1-醇 依據實例158至實例160之3個步騾，並以（R)_4_(6_(反_4_ 異丙基環己氧基）萘-2-基）-4-曱基噁唑烷_2_ _為起始物 質，可以合成得到（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-異丙基環己氧 144342.doc 133· 201029649 基）-5-(三氟甲基）萘-2-基）丙烷基-1-醇（產率81%)，其分析 結果為：4 NMR (氣仿，d) δ: 8.07-8.16 (m，1H)，8.02 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=9.3, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.32-4.48 (m, 1H), 3.62-3.76 (m, 2H), 2.15 (d, J=10.2 Hz, 2H), 1.81 (d, J=9.8 Hz, 2H), 1.38-1.57 (m, 7H), 1.23-1.36 (m, 1H), 1.07-1.21 (m, 1H)，0.89 (d，J=6.8 Hz, 6H)、MS (M+Na+): 432.30。 實例169 : (R)-2-胺基-2-(6-(反-4-(1,1-二氟乙基）環己氧 基）-5-(三氟甲基）萘—2-基）丙基二氫磷酸酯 依據實例164至實例166之3個步驟，並以（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-(1,1-二氟乙基）環己氧基）_5_(三氟曱基）萘_2_基）丙 烷基-1-酵為起始物質，可以合成得到（R)_2-胺基-2-(6-(反-4-(1，1-二氟乙基）環己氧基）-5-(三氟甲基）萘-2-基）丙基二氫 磷酸酯（產率29%)，其分析結果為：NMR (MeOD) δ: 8.25 (d5 J=8.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.35 (dd, J=11.0, 4.5 Hz, 1H), 4.21 (dd, J=11.2, 4.9 Hz, 1H), 2.25 (d, J=11.5 Hz, 2H), 2.00 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.50-1.75 (m, 6H), 1.45 (m, 2H) ' MS (M+l): 512.20。 實例170 : (R)-4-甲基-4-(6-(3-(三氟甲基）苯氧基）萘_2·基） 噁唑烷-2-嗣 將（R)-4-(6-羥基萘-2-基）-4-曱基噁唑烷-2-酮（實例4、65 毫克、0.27毫莫爾）、3-(三氟曱基）苯基硼酸（1〇1毫克、 144342.doc -134· 201029649 0·54毫莫爾）及酷酸銅（48·5毫克、0.000267莫爾）置於一樣 品瓶中’充氮氣’在23C下’依序加入二氯甲烧（2毫升、 〇.〇3莫爾）及三乙基胺（0.186毫升、0.00134莫爾），授拌反 應約10小時後過遽’將此粗產物以層析（4公克之二氧化 矽、0-35%)純化，可得到純化之產物22毫克（產率3 1%)， 其分析結果為·· 4 NMR (氣仿-d) δ: 7.87 (d，J=9.0 Ηζ， 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45-7.52 (m 參 2H), 7.37-7.43 (m，1H)，7.35 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.27-7.31 (m，2H)，7.22 (d，J=8.3 Hz，1H)，6.01 (s，1H)，4.39-4.49 (m 2H)，1.87 (s，3H)、MS (M+l): 388.20。 實例171 : (R)-2-胺基-2-(6-(3-(三氟甲基）苯氧基）萘_2_基） 丙烧基-1 -醇 將（R)-4-曱基-4-(6-(3-(三氟甲基）苯氧基）萘_2_基）噁唑 烷-2-酮（2〇_0毫克、〇.〇〇〇〇52莫爾）溶於乙醇（之毫升、〇 〇3莫 爾）’加入4M之氫氧化鋰水溶液（1毫升、0.004莫爾），加熱 ❿ 至80 C反應5小時’移除所有溶劑，以二氣曱烧萃取固體 產物、並以高效液相層析純化得到預期產物1〇毫克（產率 52%)，其分析結果為：iH NMR (MeOD) δ: 7.91-8.00 (m 2H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H) 7.51-7.58 (m，1H)，7.35-7.44 (m, 2H), 7.22-7.30 (m，3H) 3.64-3.78 (m，2H)，1.52 (s，3H)。 實例172 : (R)-2-胺基-2-(6-(3-氣苯氧基）萘_2_基）丙烷基I 醇 依據實例170至實例171之2個步驟，可以合成得到預期 144342.doc -135- 201029649 產物，其分析結果為：4 NMR (MeOD) δ: 7.79-7.89 (m， 2H)，7.66 (d, J=8.8 Hz, 1H)，7.53 (dd，J=8.7，1.6 Hz，1H)， 7.19-7.29 (m, 2H), 7.13 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.91 (t, J=2A Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 3.54-3.67 (m, 2H), 1.42 (s, 3H)、MS (M+Na+): 350.10。 實例173 : (R)-2-胺基-2-(6-(4-氣苯氧基）萘-2-基）丙烷基 醇 依據實例1 7 0至實例171之2個步驟，可以合成得到預期 產物，其分析結果為：4 NMR (MeOD) δ: 7.79-7.89 (m 2H)，7.66 (d，J=8.8 Hz, 1H)，7.50-7.56 (m，1H)，7.25 (s 1H), 7.17 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.12 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H) 7.06 (s, 1H), 6.90 (td, J=4.5, 2.3 Hz, 1H), 3.55-3.67 (m 2H)，1.42 (s，3H)、MS (M+Na+): 350.10。 實例174 : (R)-2-胺基-2-(6-(3-漠苯氧基）萘·2_基）两烧基小 酵 依據貫例1 7 0至貫例1 71之2個步驟，可以合成得到預期 產物，其分析結果為：4 NMR (MeOD) δ: 7.79-7.88 (m 2H)，7.66 (d, J=8.8 Hz，1H)，7.49-7.56 (m, 1H)，7.25 (s 1H)，7.17 (d，J=5.0 Hz，2H)，7.12 (dd，J=8.9，2.1 Hz，1H) 7.06 (s，1H)，6.90 (td，J=4.5，2.3 Hz，1H)，3.55-3.67 (m， 2H)，1.42 (s，3H)、MS (M-16): 355.10, 357.10。 實例175 : (R)-2-胺基-2-(6-(3-(三氟甲氧基）苯氧基）萘·2_ 基）丙烷基-1-醇 144342.doc -136- 201029649 依據實例170至實例171之2個步驟’可以合成得到預期 產物，其分析結果為：4 NMR (MeOD) δ: 7.81-7.90 (m 2H)，7.67 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.54 (dd，J=8.5, 1.8 Hz，1H) 7-27-7.38 (m, 2H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.87-6 9? (m，2H), 6.81 (s，1H)，3.55-3.68 (m，2H), 1.42 (s，3H)、Ms (M-16): 361.20 〇 實例176 : (R)-2-胺基-2-(6-(4-乙基苯氧基）萘-2-基）丙燒基 1-醇 ❿ 依據實例170至實例171之2個步驟，可以合成得到預期 產物’其分析結果為：4 NMR (MeOD) δ: 7_81 (s，1H) 7·76 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.53-7.61 (m, 1H), 7.48 (dd, J=8.7 !·9 Hz, 1H), 7.06-7.16 (m, 4H), 6.82-6.90 (m, 2H), 3.53. 3.65 (m, 2H)，2.55 (q，J=7.6 Hz, 2H), 1.40 (s, 3H), 1,15 (t J=7.7 Hz, 4H)、MS (M+Na+): 344.20。 實例177 : (R)-2-胺基-2-(6-(3-異丙基苯氡基）萘基）丙烷 φ 基-1-醇 依據實例170至實例171之2個步驟，可以合成得到預期 產物，其分析結果為：4 NMR (MeOD) δ: 7.93 (s, ιΗ) 7·87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.66-7.74 (m, 1H), 7.59 (dd, J=8.7, J·6 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (dd, j=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.78-6.86 (m, 1H), 3.64-3.76 (m, 2H), 2.88 (quin, J=6.9 Hz, 1H)5 1.51 (s, 3H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 6H) ' MS (M+Na+)： 358.20 〇 144342.doc -137- 201029649 實例178 : (R)-2-胺基-2-(6-(4-異丁基苯氧基）萘-2_基）丙燒 基-1-醇 依據實例170至實例171之2個步驟，可以合成得到預期 產物，其分析結杲為：4 NMR (MeOD) δ: 7.92 (s，1H) 7.86 (d，J=9,5 Hz，1H)，7.65-7.71 (m，1H)，7.58 ⑹，j=8 8 1.8 Hz，1H)，7.19-7.25 (m，2H)，7_17 (d，J=8.5 Hz，2H) 6.96 (d, J=8.5 Hz，2H)，3.63-3.75 (m，2H)，2.48 (d，j=7 3 Hz，2H)，1_87 (dt，J=13.6，6.8 Hz，1H)，1.51 (s，3H)，〇 93 (d，J=6.5 Hz，6H)、MS (M+Na+): 372.30。 實例179 : (R)-2-胺基-2-(6-(4-第三丁基苯氧基）萘基）丙 烧基-1 -酵 依據實例170至實例171之2個步驟’可以合成得到預期 產物，其分析結果為：4 NMR (MeOD) δ: 7.92 (s, 1H) 7.86 (d，J=9.5 Ηζ，1Η), 7·69 (d，J=8.8 Ηζ，1Η)，7.58 (dd J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 2H)S 7.17-7.25 (m, 2H)，6.98 (d，J=8.8 Hz，2H)，3.64-3.75 (m，2H)，1.5i (s， 3H)，1.34 (s，9H)、MS (M+Na+): 372.30。 實例180 : (R)-2_胺基-2-(6-(對曱苯基）萘-2-基）丙烷基醇 依據實例17〇至實例171之2個步驟’可以合成得到預期 產物，其分析結果為：4 NMR (MeOD) δ: 7.91 (s，1H)， 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63-7.71 (m, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14-7.24 (m, 4H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.63-3.75 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.50 (s, 3H) ' MS (M+Na+)： 330.20 ° 144342.doc -138- 201029649 實例181 : (R)-2-胺基_2_(6_(4-(三氟甲基）苯氧基）萘_2基） 丙烧基-1-醇 依據實例170至實例171之2個步驟，可以合成得到預期 產物，其分析結果為：NMR (MeOD) δ: 7.88-7.97 (m 2H)，7.75 (d，J=8.5 Hz, 1H)，7·62 (dd，J=8.8, 1.8 Hz，ιΗ) 7.34 (d，J=2.〇 Hz，1H)，7.29 (d，J=8.5 Hz，2H)，7.24 (dd J=8.9, 2.4 Hz，1H)，7.06-7.14 (m，2H)，3.65-3.76 (m，2H) ❹ 1.51 (s, 3H)· MS (M+l): 362.20。 實例182 : (R)-2-胺基_2_(6_(2_乙基苯氧基）萘-2_基）丙烷基_ 1-醇 依據實例170至實例171之2個步驟，可以合成得到預期 產物，其分析結果為：4 NMR (MeOD) δ: 7.81 (s，1H) 7.76 (d，J=9.0 Hz，1H)，7.50-7.57 (m，1H)，7.43-7.50 (m 1H)，7.23 (dd，J=7.4, 1.1 Hz，1H)，7.08-7.15 (m，2H)，6.99_ 7.07 (m，1H)，6.96 (d，J=2.3 Hz，1H)，6_83 (d，J=7.8 Hz 1H)，3.52-3.65 (m，2H)，2.54 (q，J=7.4 Hz，2H), i.4〇 (s 3H), 1.08 (t，J=7.5 Hz，3H)、MS (M+Na+): 344.20。 實例183 : (R)-2-胺基-2-(6-(3,4-二氟苯氧基）萘-2-基）丙烷 基-1-醇 依據實例170至實例171之2個步驟，可以合成得到預期 產物，其分析結果為：NMR (MeOD) δ: 7.88-7.99 (m 2H)，7.75 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.63 (dd，J=8.7，1.6 Hz, ιΗ) 7.33 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.19-7.29 (m, 2H), 6.98 (ddd J=ll.5, 6.8, 3.0 Hz，1H)，6.79-6.88 (m，1H)，3.64-3.77 (m 144342.doc -139- 201029649 2H)，1.52 (s，3H)、MS (M+Na+): 352.20。 實例184 : (R)-2-胺基-2-(6-(3,4-二甲基苯氧基）萘-2-基）丙 烷基-1-醇 依據實例170至實例171之2個步驟，可以合成得到預期 產物，其分析結果為：4 NMR (MeOD) δ: 7.91 (s，1H)， 7.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.57 (dd, J=8.9, 1.6 Hz，1H)，7.15-7.23 (m，2H)，7.12 (d，J=8.0 Hz，1H), 6.84 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 3.62- 3.75 (m，2H)，2.25 (s, 3H)，2.24 (s，3H)，1·50 (s，3H)、MS 〇 (M+Na+): 344.20。 實例185 : (R)-2-胺基-2-(6-(3-氣-4-氟苯氧基）萘-2-基）丙燒 基-1-醇 依據實例17〇至實例171之2個步驟，可以合成得到預期 產物，其分析結果為：NMR (MeOD) δ: 7.88-7.98 (m 2H)，7.75 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.62 (dd，J=8.8，1.8 Hz，1H)， 7.31 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.19-7.29 (m，2H)，7.15 (dd，J=6.i 2·9 Hz，1H)，7.00 (dt，J=9.0，3.4 Hz，1H)，3.66-3.76 (m， ❿ 2H)，1.52 (s，3H)、MS (M+Na+): 368.10。 實例186 : (R)-2-胺基-2-(6-(3,5-二氟苯氧基）萘-2-基）丙燒 基-1-醇 依據實例170至實例171之2個步驟，可以合成得到預期 產物，其分析結果為：NMR (MeOD) δ: 7.92-8.02 (m 2H)，7.80 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.66 (dd，J=8.8，1.8 Hz，1H) 7.47 (d，J=2.0 Hz, 1H)，7.25 (dd，J=8.9, 2.4 Hz，1H)，6.63- 144342.doc •140· 201029649 6.73 (m，1H)，6.58 (dd，J=8.7，2·1 Hz，2H)，3.65-3.78 (m 2H)，1.52 (s，3H)、MS (M-16): 313.20。 實例187 : (R)-2-胺基-2-(6-(3,5-二甲基苯氧基）萘_2_基）丙 烷基-1-醇 依據實例17〇至實例171之2個步驟，可以合成得到預期 產物，其分析結果為：4 NMR (MeOD) δ: 7.92 (s， 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.58 (dd • J=8.8，1·8 Hz，1H)，7.15-7.25 (m，2H), 6.80 (s，1H), 6.64 (s
2H)，3.63-3.75 (m，2H)，2.27 (s，6H), 1.51 (s，3H)、MS (M+Na+): 344.20。 實例188 : (R)-4-(6-(4-異丙氧基笨氧基）萘_2_基）_4_甲基噁 唑烷-2-酮 將（R)-4-(6-羥基萘_2_基）-4-甲基噁唑烷-2-酮（3公克、 〇.〇1莫爾）、4-異丙氧基苯基硼酸（5公克、〇〇3莫爾）及醋酸 銅（2.55公克、0_0140莫爾）置於—樣品瓶中，在2；rc下， • 依序加入二氣曱烷（100毫升、2莫爾）及三乙基胺（9.78毫 升、0.G7G2莫爾），充氮氣後密封、在室溫下擾拌反應過 仪，再攪拌反應16小時，加熱至兄·^反應2小時，冷卻至 室溫並以層析(40公克之二氧化矽、〇 75%之乙酸乙醋/己 烧），·、屯化粗產物，可得到無色固體之預期產物2.4公克，不 需，、他純化步驟’其分析結果為·· ESI_m^ 378 (M+H)+。 實例 189 : (R)_2-胺其,β }胺基-2-[6_(4-異丙氧基-苯氧基）-萘-2-基]- 丙烧基-1-醇 將（R) 4-[6·(4-異丙氧基_苯氧基蔡_2_基卜4_甲基_〇惡嗤 144342.doc -141- 201029649 烷-2-酮（1.092公克、0.002894莫爾）溶於乙醇（6〇毫升、1莫 爾），加入4M之氫氧化鋰水溶液（3〇毫升、〇Λ莫爾），加熱 至80°C反應5小時，液相層析質譜儀顯示無起始物質殘留 且幾乎為預期產物（RT=1.26 min，M+l = 3 52)，減壓移除所 有溶劑，殘留固體磨碎溶於二氣甲烷後以水沖洗，以硫酸 鎂乾燥有機層、過濾 '濃縮至乾燥，殘留物在高真空下靜 置5小時，以核磁共振質譜儀及液相層析質譜儀分析，其 分析結果為：ESI-MS: 360 (Μ·16)+、屯 NMR (400 MHz， 氣仿-d) δ=7.88-7.67 (m, 3 H)，7.50-7.21 (m，5 H)，7.00 (m， 2 H)，6.45-6.13 (m，1 H)，4.82-4.67 (m，1 H)，4.43 (s, 2 H)， 2.17 (s，3 H)，1.46-1.28 (d，J=9_0 Hz，6 H)。 實例190 : 2,2-二曱基-5-(6-(3-(三氟甲基）苯氧基）萘_2_基）_ 1，3-二氧己環基-第三丁基環胺酯 將[5-(6-羧基-萘-2-基）-2,2-二甲基_1，3-二氧己環_5-基]_ 胺基曱酸第三丁酯（實例13、50.0毫克、〇.〇〇〇 134莫爾）、3-(二氟曱基）苯基棚酸（5〇.8毫克、〇 〇〇〇268莫爾）及醋酸銅 (24.3毫克、0.000134莫爾）置於—樣品瓶中，充氮氣，在 23°C下，依序加入二氣曱烷（2毫升、〇 〇3莫爾）及三乙基胺 (0.0933毫升、0.000669莫爾），授拌反應约1〇小時後過 濾’將此粗產物以層析（4公克之二氧化矽、0_3 5%)純化， 可得到純化之產物43毫克（產率62%)，其分析結果為：4 NMR (氣仿-d) δ: 7.84 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.79 (s, 1H)，7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.16-7.30 (m, 3H), 5.57 (br. s., 144342.doc -142- 201029649 1H)，4.22-4.29 (m，2H)，4.14 (d，J=11.3 Hz，2H)，ι.49] 58 (m，6H)，1.36 (br. s.，9H)、MS (M-113): 404.20。 實例191 : 2-胺基-2-(6-(3-(三氟甲基）苯氧基）萘基）丙烷 基-1，3-二醇
將2,2-二甲基-5-(6-(3-(三氟甲基）苯氧基）萘-2-基）-^夂二 氧己環-5-基-第三丁基環胺酯（35·〇毫克、〇.0〇〇〇676莫爾） 溶於甲醇（2毫升、〇.〇6莫爾），加入2Μ之鹽酸水溶液（2毫 ❹ 升、〇.0〇4莫爾）’加熱至50。(：反應3小時，移除所有溶劑， 得到純化產物23毫克（產率1〇〇%)，其分析結果為：lH NMR (MeOD) δ: 8.00 (d，J=9.0 Ηζ，1Η), 7.96 (s，1Η), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54-7.64 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.24-7.37 (m, 3H), 4.05-4.13 (m, 2H), 3.94-4.03 (m, 2H)-MS (M+l): 378.20。 實例192 : 2-胺基-2-(6-(3-(苯甲氧基）笨硫基）萘-2-基）丙烷 基-1,3-二醇 φ 依據實例154及實例191之合成反應，並以2,2-二甲基-5- (6-(三氟曱基磺醯氧基）萘_2_基）-1,3-二氧己環-5-基-第三丁 基環胺酯及3-苯甲氧基-苯甲硫醇為起始物質，叮以合成得 到預期產物，其分析結果為：4 NMR (MeOD) δ: 7.82 (s， 1Η)，7.76 (d，J=8.6 Ηζ，2Η)，7.71 (s，1Η)，7.48 (dd，J=8.6, 2.0 Hz，1H)，7.31 (dd，J=8.6，1·5 Hz，1H), 7.11-7.26 (m， 6H), 6.80-6.89 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 3.95-4.03 2H)> 3.86-3.94 (m, 2H)、MS (M+l): 432.0。 實例193 : 2•胺基-2-(6-(3-(苯甲氧基）苯硫基）萘-2-基）·3·羥 144342.doc •143· 201029649 基丙基二氫嶙酸醋 依據實例83至實例85之3個步驟，並以2-胺基-2-(6-(3-(苯甲氧基）苯硫基）萘-2-基）丙烷基-1，3_二醇為起始物質， 可以合成得到預期產物，其分析結果為：NMR (MeOD) δ: 7.86 (s，1H)，7.76 (d，J=8.0 Hz，2H)，7.70 (s，1H)，7·51 (d5 1=8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.10-7.26 (m, 6H)，6.80-6.91 (m，3H)，4.93 (s，2H)，4.27-4.35 (m, 1H)， 4.17-4.25 (m，1H)，3.97-4.05 (m，1H)，3.88-3.96 (m，1H)' MS (M+l): 512.0 〇 實例194 : 2-胺基-2-(6-(3-(苯甲氧基）苯氧基）萘-2-基）丙烷 基-1,3-二醇 依據實例190至實例191之合成反應，可以合成得到預期 產物’其分析結果為：iH NMR (MeOD) δ: 7.79-7.86 (m， 2H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7-14-7.32 (m, 9H), 6.73 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.58 (t} J=2.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.95-4.04 (m，2H), 3.85-3.94 (m，2H)、MS (M+l): 416.0。 實例195 : 2-胺基-2-(6-(3-(苯甲氧基）苯氧基）萘-2-基）_3-經 基丙基二氫磷酸酯 依據實例193之合成步驟，並以2-胺基-2-(6-(3-(苯曱氧 基）苯氧基）萘-2-基）丙烷基-1，3-二醇為起始物質，可以合 成得到預期產物，其分析結果為：4 NMR (MeOD) δ: 7·95 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.30 (m，6h)，6.83 (m，1H)，6.69 (m, IH), 6.60 (m, 1H)， 144342.doc • 144· 201029649
5·07 (s, 2H)，4.52 (m，2H), 4.10 (m，1H)，4.05 (m，ljj)、MS (M+l): 496.0 〇 實例196 : 2-胺基_2_(6_(3_(戊氧基）苯氧基）萘_2_基）丙烷基、 1，3-二醇 依據實例190至實例191之合成反應，可以合成得到預期 產物，其分析結果為：4 NMR (MeOD) δ: 7.90-7.97 (m 2H)，7.83 (d，J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd，J=8.8, 1,8 Hz，1H) ❹
7.23-7.35 (m，3H)，6.73 (dd，J=8.9, 1.6 Hz，1H)，6.55_6 64 (m，2H)，4.05-4.13 (m，2H)，3.96-4.03 (m，2H)，3,94 \ J=6.4 Hz，2H)，1.69-1.82 (m, 2H)，1.32-1.49 (m，4H)，〇 85 0.99 (m, 3H)。 實例197 : 2-胺基_2_(6_(3_苯乙氧基苯氧基）萘基）丙燒 基-1,3-二醇 依據實例190至實例191之合成反應，可以合成得到預期 產物’其分析結果為：NMR (MeOD) δ: 7.80-7.87 (m 2H)，7.68-7.78 (m，1H)，7.43 (dd，J=8.8, 2.0 Hz，in)，7 n * v/ <3 · 7.26 (m，8H)，6.64 (dd，J=8.3，1.8 Hz，1H)，6.44-6 V , D (m, 2H)，4.02-4.12 (m，2H)，3.95-4.02 (m，2H)，3·83-3.93 (功 2H)，2.90-2.98 (m，2H)、MS (M+l): 430.0。 ’ 實例198 : 2-胺基-2-(6-(3-(異戊氧基）苯氧基）萘-2-基） 基-1，3-二醇 依據實例190至實例191之合成反應，可以合成得到預期 產物，其分析結果為：4 NMR (MeOD) δ: 7.90-7 9 2H)，7.84 (d，J=8.8 Hz，1H)，7_54 (dd，J=8.7，1.6 hz, 0 (m, iHy 144342.doc -145- 201029649 7.24-7.37 (m，3H)，6.70-6.79 (m, 1H)，6.56-6.65 (m，2H)， 4.05-4.13 (m, 2H), 3.92-4.03 (m, 4H), 1.81 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.64 (q, J=6.8 Hz, 2H), 0.85-1.05 (m, 6H) > MS (M+l): 396.0。 實例199 : 2·胺基-2-(6-(3-(環己基甲氧基）苯氧基）萘_2_基） 丙烷基-1,3-二醇 依據實例190至實例191之合成反應，可以合成得到預期 產物，其分析結果為：4 NMR (MeOD) δ: 7.89-7.98 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.22-7.37 (m, 3H), 6.73 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.54-6.64 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 2H), 3.94-4.03 (m, 2H), 3.74 (d J=6.5 Hz，2H)，1.64-1.91 (m, 5H), 1.17-1.45 (m, 4H), 1·〇〇· 1.14 (m, 2H)、MS (M+l): 422.0。 實例200 : 2-胺基-2-(6-(3-(4,4,4-三氟丁氧基）苯氧基）萘 基）丙烧基-1，3-二醇 依據實例190至實例191之合成反應，可以合成得到預期 產物，其分析結果為：丨H NMR (MeOD) δ: 7.80-7.89 (m， 2H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.15-7.27 (m，3H)，6.67 (dd，J=8.3，1.5 Hz，1H)，6.50-6.58 (m，2H)，3.96-4.04 (m, 2H)，3.84-3.95 (m，4H)，2.14-2.34 (m, 2H), 1.83-1.98 (m，2H)、MS (M+l): 436.0。 實例201 : 4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-(三氟甲基）萘_ 2-基）-4-硝基丁酸甲酯 在一 200毫升之圓底瓶中裝有一攪拌子，加入6_溴_2_ 144342.doc 201029649
(反-4-第三丁基環己氧基）_丨_(三氟甲基）萘（5 00公克、u 6 毫莫爾）、三（二亞苯基丙酮）二鈀（〇4〇〇公克、0.437毫莫 爾、史特姆公司）、2-(二第三丁基磷）_2，_曱基二苯基（0.546 公克、1.75毫莫爾、史特姆公司）及碳酸铯（4 55公克、14 〇 毫莫爾、阿法艾瑟公司（Alfa Aesar))，以橡膠軟塞封住反 應容器、抽氣並回充氬氣3次，在氬氣環境下以注射方式 加入1，2-二曱氧基乙烷（100毫升、1〇〇〇毫莫爾）及4_硝基丁 酸甲醋（3.02毫升、24.4毫莫爾），在室溫下激烈攪拌反應2 分鐘’在反應容器上加裝一冷凝管並加熱至5〇〇c反應過 夜，冷卻至室溫後以飽和氯化銨水溶液中止反應，分層後 以乙酸乙酯萃取水層，結合所有有機層後以水沖洗、以硫 酸鎂乾燥、過濾、減壓濃縮後，將粗產物溶於二氣曱烷並 以矽膠吸附，以管柱層析（0_20%之己烷/乙酸乙酯）純化後 得到預期產物2.34公克（產率41%)。 實例2〇2 _· 4-(6-(反_4_第三丁基環己氧基）5 (三氟甲基）萘_ 2-基）-4-硝基丁酸 將4-[6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_三氟甲基_萘_2_基]_ 4^硝基-丁酸甲酯（0.114公克、〇 23〇毫莫爾）溶於甲醇（ι 〇〇 笔升、24.7毫莫爾）及四氫吱喃（1〇〇毫升、ΐ2·3毫莫爾）， 加入2M之氫氧化鋰一水合水溶液（1〇〇毫升、2⑼毫莫 爾）’在室溫下攪拌反應2小時，高效液相層析儀顯示反應 完全，減壓濃縮至乾燥、溶於：氣甲燒、並以师酸水溶 液分層，以硫酸㈣燥有機層、料、濃縮後，以層析（〇_ 5%之甲醇/二氯甲烧）純化得到預期產物μ毫克（產率 144342.doc -147- 201029649 73%) ° 實例203 : 4-胺基-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_(三氟 甲基）萘-2-基）丁酸
將4-(6-(反-4-第二丁基環己氧基）(三氟甲基）萘_2_基）_ 4-确基丁酸（0.1 〇2公克、0.212毫莫爾）溶於醋酸（3 〇〇毫 升、52.8毫莫爾）’加入鋅（0.194公克、2.96毫莫爾），在室 溫下攪拌反應2小時，高效液相層析儀顯示反應完全，過 渡後將渡液減壓濃縮至乾燥’將粗產物溶於二曱基亞硬（4 宅升）、並以同效液相層析純化’將此產物在真空下乾焊2 天後’得到白色固體之預期產物28毫克（產率26%)，其分 析結果為：MS: m/z=435.66 [M-16]+ > lu NMR (MeOD ,400 MHz): 6=8.24-8.30 (m, 1 H), 8.09-8.14 (m, 1 H), 7.92-7.96 (m, 1 H), 7.56-7.65 (m, 2 H), 4.45-4.57 (m, 2 H), 2.65-2.69 (m, 2 H), 2.26-2.46 (m, 4 H), 2.18-2.26 (m, 2 H), 1.87-1.97 (m, 2 H), 1.45-1.58 (m, 2 H), 1.18-1.31 (m, 2 H)，1.06-1.17 (m，1 H)，0.92 (s，9 H)。 實例204 : 2-(反-4-第三丁基環己氧基）-6-(1-確基乙基）萘 在一 40毫升之樣品瓶中裝有一磁石攪拌子，加入2_溴_6_ (反-4-第三丁基環己氧基）萘（0.6695公克、1 853毫莫爾）、 三（二亞苯基丙酮）二鈀（0.06363公克、0.06948毫莫爾）、2-(一第二丁基碌曱基二苯基（0.08684公克、0.2779毫莫 爾）及碳酸绝（0.7245公克、2.224毫莫爾），封住反應容器、 抽氣並回充氬氣3次，在氬氣環境下以注射方式加入丨，2_二 曱氧基乙烧（2 0.00毫升、192.4毫莫爾），在室溫下激烈攪 144342.doc •148· 201029649 拌反應2分鐘後，加入硝基乙烷（0.2795毫升、3.891毫莫 爾），加熱至50°C反應過夜，冷卻至室溫後以飽和氯化鐘 水溶液中止反應，分層後以乙酸乙酯萃取水層，結合所有 有機層後以水沖洗、以硫酸鎂乾燥、過濾 '減壓濃縮後， 將粗產物溶於一氣曱炫並加入石夕膠，移除溶劑並以管柱層 析（0-20%之乙酸乙酯/己烷）純化後得到預期產物（產率 58%) 〇 φ 實例205 : 4_(6-(反-心第三丁基環己氧基）萘-2-基）-4-硝基 戊酸甲酯 將2-(反-4-第三丁基環己氧基）_6_(1_硝基乙基）萘（〇 3821 公克、1.〇75毫莫爾）加入碳酸鉀（〇 1783公克、j 29〇毫莫 爾）、四丁基硫酸氫錢（0.00511〇公克、〇〇15〇5毫莫爾）及 队:^-二曱基甲醯胺⑶⑼毫升〜“刀毫莫爾厂攪拌^分鐘 後在20 C下（冷水浴）加入丙烯酸曱酯（〇 1162毫升、1 29〇毫 莫爾），攪拌反應並回溫至室溫，（在略低於室温之冷水浴 • 下）繼續攪拌2小時候以高效液相層析儀監測反應，加入乙 酸乙酯及飽和氣化銨水溶液以分層，結合有機層後以硫酸 鎂乾燥、過濾、濃縮後，以層析（〇_2〇%之乙酸乙酯/己烷） 純化後得到預期產物（產率72%)。 實例206 : 4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）萘_2_基）_4_硝基 戊酸 依據合成4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_(三氟曱基） 萘_2_基）-4-硝基丁酸（實例2〇2)之方法，並以4_(6_(反_4第 三丁基環己氧基）萘_2-基）_4_硝基戊酸甲酯為起始物質，可 144342.doc •149- 201029649 三丁基環己氧基）萘_2_基）-4-硝基 以合成得到4-(6-(反-4-第 戊酸（產率96%)。 實例207 : 4·胺基·4-(6_(反·4_第三丁基環己氧基）蔡_2基） 戊酸 依據合成4-胺基-4-(6-(反_4_第三丁基環己氧基）_5_(三氟 甲基）萘-2-基）丁酸（實例203)之方法，並以4(6 (反_4第三 丁基％己氧基）萘-2-基）_4-硝基戊酸為起始物質，可以合成 得到4-胺基-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）萘_2基）戊酸 (產率 3%) ’ 其分析結果為：MS: m/z=381.53 [M-NH2]+、 H NMR (MeOD) δ: 7.91 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.83-7.88 (m, 2H), 7.55 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.34-4.47 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.40-2.57 (m, 2H), 2.23-2.39 (m, 3H), 2.06-2.19 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.39-1.55 (m, 2H), 1.11-1.39 (m，3H)，0.96 (s，9H)。 實例208 : 2-(反-4-第三丁基環己氧基）_6_(1_硝基乙基）“_ (三氟甲基）萘 依據合成2-(反-4-第三丁基環己氧基）-6-(1-硝基乙基）萘 (實例204)之方法，並以6-溴-2-(反-4-第三丁基環己氧基）_ 1 -(三氟曱基）萘為起始物質，可以合成得到2-(反-4-第三丁 基環己氧基）-6-(1-硝基乙基）-1-(三氟甲基）萘（產率35%)。 實例209 . 4-(6_(反-4·•第二丁基環己氧基）-5-(三氟^甲基）萘_ 2-基）-4-硝基戊酸甲酯 依據合成4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）萘-2-基）-4-硝基 144342.doc -150- 201029649 戊酸甲酯（實例205)之方法，並以2-(5 4哲 I夂第三丁基環已氧 基）-6-(1-石肖基乙基）-1_(三氟甲基）萘為起始物質，可以人成 得到 4_(6(反+ 4-硝基戊酸曱酯（產率62%)。 實例210 ·· 4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5 (三氣甲基）萘· 2-基）-4-項基戍酸
依據合成4-(6-(反_4·第三丁基環己氧基）蔡士基）_4_確基 戊酸（實例206)之方法’並以4-(6-(反_4_第三丁基環己氧 基）-5-(三氟甲基）萘-2-基）-4-硝基戊酸甲酯為起始物質，可 以合成得到4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）5 (三氟甲基） 茶-2-基）-4-确基戊酸（產率62%)。 實例211 : 4-胺基-4·(6-(反-4-第三丁基環己氧基卜5 (三氟 甲基）萘-2-基）戊酸 依據合成4-胺基-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）萘_2_基） 戊酸（實例207)之方法，並以4-(6-(反_4_第三丁基環己氧 基）-5-(二氟甲基）萘-2-基）-4-頌基戊酸為起始物質，可以合 成得到4-胺基-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5·(三氟甲 基）萘-2-基）戊酸（產率26%)，其分析結果為：MS: m/z=449.71 [M-NH2]+、咕 NMR (MeOD) δ: 8.25、8.31 (m， 1H), 8.14 (d, J-9.3 Hz，1H)，7.96 (d，J=2.3 Hz，1H)，7·69 (dd，J=9.3，2·5 Hz，1H)，7.60 (d，J=9.3 Hz，1H)，4.46-4.56 (m，1H), 2.65-2.70 (m，3H)，2.37-2.54 (m，2H), 2 18-2.35 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 2H), 1.95 (br. s” 2H), 1.87 (s，2H), 1.50 (br. s·，2H)，1,19-1.34 (m，2H)，1.07-1.18 (m, 1H)， 144342.doc •151- 201029649 0.88-0.95 (m，9H)。 實例212 : (RHK5-溴-6-羥基萘_2_基）·扣甲基噁唑烷_2鲷 在一密封之200毫升之圓底瓶中裝有—磁石擾拌子，加 入（R)-4-(6-羥基萘-2-基）-4-曱基噁唑烷_2_酮（實例4、5 〇5 公克、20.8毫莫爾）並懸浮於乙腈（5〇毫升、1〇〇〇毫莫爾）， 冷卻至0°C後加入N-溴代丁二醯亞胺（3 88公克、21 8毫莫 爾），攪拌反應1小時，高效液相層析儀顯示反應完全，過 濾後之殘留物以乙腈沖洗、真空空氣乾燥後，收集得到產 物5.54公克（產率82%) ’不需其他純化步驟。 實例213 : (R)-4-(5-溴-6-(反-4-第三丁基環己氧基）萘_2_ 基）-4-甲基噁嗤烧-2-酮 在一始、封之250毫升之圓底瓶中裝有一磁石攪拌子，加 入（R)-4-(5-溴-6-羥基-萘_2_基）_4_曱基_噁唑烷_2_酮（216公 克、6.7〇窀莫爾）溶於四氫呋喃（22 5〇毫升、277 4毫莫 爾），加入反_4-第三丁基-環己醇（2 〇95公克、is 41毫莫 爾）及三苯基磷（3.517公克、1341毫莫爾），攪拌混合5分 鐘，緩慢加入偶氮二甲酸二異丙酯（2 64〇毫升、i3 41毫莫 爾），在室溫下攪拌反應過夜，接著真空濃縮、以二氯甲 烧稀釋減墨下以二氧化石夕吸附，再以層析（〇_55〇/。之乙酸 乙酯/己烷）純化，得到預期產物1.37公克（產率45%)。 實例214 : (R)_4例反·4-第三丁基環己氧基）-5-環丙基萘-2-基）-4-f基噁唾炫_2_嗣 在一密封之40毫升之圓底瓶中裝有一磁石攪拌子，加入 (R)_4-[5H(4-第三丁基-環己氧基）-萘-2-基]_4·甲基-嗔 144342.doc 201029649 唾烧-2-酮（0.2047公克、〇._4446莫爾）、環丙基三氣蝴酸 鉀鹽（〇_〇658公克、0.000445莫爾）、[u，雙（二苯基磷）二 茂鐵]二氯化把與二氯甲烷混合物（1 : 1)(〇 〇3公克、 0.00004莫爾）及碳酸鉋（0.434公克、0·00133莫爾），將反應 容器脫氣並充氮氣，加入四氫呋喃（5〇〇毫升、〇 〇616莫 爾）及水（0.50¾升、0.028莫爾），在氮氣環境下攪拌迴流反 應24小時後’高效液相層析儀顯示反應完全，冷卻至室溫 並以水（10毫升）稀釋、以乙酸乙酯萃取，結合有機層後以 1N鹽酸（20毫升）及食鹽水（20毫升）沖洗，以硫酸鎂乾燥， 真空移除溶劑、殘留物以矽膠層析（〇_5〇%之乙酸乙酯/己 烷）純化，得預期產物109.3毫克（產率58%)。 實例215 : (R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_環 丙基萘-2-基）丙烷基-1_醇 在一密封之40毫升之圓底瓶中裝有一磁石攪拌子，加入 (R)-4-[6-(4-第三丁基環己氧基）_5_環丙基萘_2_基]4曱基_ • 噁唑烷-2-酮（〇.1093公克、0.0002593莫爾）溶於乙醇（2.00毫 升、0.0342莫爾），加入4.2M之氫氧化鐘一水合水溶液 (1.00毫升、0.00420莫爾），加熱至8〇。〇迴流過夜，液相層 析質譜儀顯示反應完全，減壓移除溶劑後，加入二氣甲烷 及水以分層，結合所有有機層後濃縮至乾燥，並以高效液 相層析純化得到預期產物41 .〇毫克（產率4〇。/。），其分析結 果為：MS; m/z=379.33 [Μ·16]+、NMR (MeOD) δ: 8.52 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=9.0
Hz，1H)，7.57 (dd，J=9.2, 2.1 Hz，1H)，7.34 (d，J=9.3 Hz， 144342.doc -153. 201029649 1H)，4.26-4.36 (m，1H)，3.95 (d，J=11.5 Hz，1H), 3.84 (d J=11.5 Hz, 1H), 2.18-2.27 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 3H), 1.80 (s，3H)，1.43-1.57 (m，2H), 1.08-1.28 (m，5H), 0.92 (s，9H) 0.68-0.75 (m，2H)。 實例216 : (R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）甲基萘_2_ 基）-4-甲基噁唑烷-2-酮 依據合成（R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）環丙基 萘-2-基）-4-甲基噁唑烷-2-酮（實例214)之方法，並利用甲 基三氟硼酸鉀鹽（0.0670公克、0.000550莫爾）為試劑，可 以合成得到（R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_曱基萘_ 2-基）_4-甲基噁唑烷-2-酮（產率72%)。 實例217 : (R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5•甲 基萘-2-基）丙烧基-1-醇 依據合成（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_ 環丙基萘-2-基）丙院基-1 -醇（實例21 5)之方法，並利用（R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-甲基萘-2-基）-4-曱基噁唑 烷-2-酿I為起始物質，可以合成得到（R)_2_胺基_2_(6_(反_4_ 第三丁基環己氧基）-5-曱基萘-2-基）丙烷基-1-醇（產率 64%) ’ 其分析結果為·· MS: m/z=353.44 [M-16]+、4 NMR (MeOD) δ: 8.06 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=9.〇 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=9.〇 Hz, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.95 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.84 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.17-2.26 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.42-1.56 (m, 2H), 144342.doc -154· 201029649 1.10-1.28 (m，3H)，〇·93 (s，9H)。 實例218 : (R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_乙稀基萘_ 2-基）-4-甲基噁唑烷-2-酮 依據合成（R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5環丙基 萘_2_基）-4-甲基噁唑烷-2-酮（實例214)之方法，並利用乙 烯基三氟蝴酸鉀（0.0675公克、0.000504莫爾）為試劑，可 以合成得到（R)-4-(6-(反-4-第三丁基環已氧基）_5_乙稀基 萘_2_基）-4-甲基噁唑烷-2-酮（產率48%)。 實例219 : (R)-2-胺基-2-(6-(反_4_第三丁基環己氧基）_5_乙 稀基萘-2-基）丙烧基_1_醇 依據合成（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_ 環丙基萘-2-基）丙烧基_ι_醇（實例215)之方法，並利用（R)_ 4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_乙烯基萘_2•基）_4_甲基噁 唑烷_2-酮為起始物質，可以合成得到（幻_2胺基_2_(6_(反_ 4第一 丁基％己乳基）-5 -乙烯基萘-2-基）丙烧基_ι_醇（產率
φ 76/。）’ 其分析結果為：MS: m/z=365.48 [M-16]+、4 NMR (MeOD) δ: 8.29 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J-9.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=9.〇, 2.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J-9.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=17.9, 11.7 Hz, 1H), 5.66-5.79 (m, 2H), 4.28-4.41 (m, 1H), 3.95 (d, J=n.5 Hz, 1H), 3.84 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.18-2.27 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.41-1.55 (m, 2H), 1.09-1.29 (m, 3H), 0.92 (s, 9H)。 實例220 ·· (R)+(6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-(4-(三氟甲 144342.doc -155- 201029649 基）苯基）萘-2-基>-4-甲基噁唑烷-2-酮 在一密封之40毫升之EPA樣品瓶中裝有一磁石檀拌子， 加入（R)-4-[5-溴-6-(4-第三丁基-環己氧基）-萘-2_基]_4甲 基-噁唑烷-2-酮（0.2079公克、0.0004516莫爾）、4-(三氣甲 氧基）苯基硼酸（0.130公克、0.000632莫爾）、四（三苯基碟） 鈀（〇_〇3公克、0.00002莫爾）及碳酸鈉（〇.191公克、〇,〇〇181 莫爾），將反應容器脫氣並充氮氣，加入1,2-二甲氧基乙炫^ (5.00毫升、0.0481莫爾）並攪拌5分鐘，加入水（3·0〇毫升、 0.166莫爾）後加熱至95°C反應3小時，高效液相層析儀顯示 反應完全’結合有機層以硫酸鎖乾燦、過濾，、濃縮後，以 層析（0-55%之乙酸乙酯/己烷）純化，可得到預期產物2〇41 毫克（產率83%)。 實例221 : (R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_(4_ (二氟甲基）苯基）蔡-2-基）丙烧基-1-醇 在一密封之40毫升之EPA樣品瓶中裝有一磁石攪拌子， 加入（R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_(4·(三氟曱基）苯 基）萘-2-基）-4-曱基°惡唾烧_2_酮（0.2041公克、0.0003768莫 爾）溶於乙醇（4_〇〇毫升、0.0685莫爾），加入4.2M之氫氧化 經一水合水溶液（2.00毫升、0.00840莫爾），加熱至8(rc迴 流過夜’高效液相層析儀顯示反應完全，減壓濃縮至乾燥 後，加入水及二氯曱烷以分層，結合所有有機層後以硫酸 鎂乾燥、過濾、濃縮’並以層析（0_50%之含2M胺之曱醇 溶液/二氣甲烷）純化得到預期產物（產率69%)，其分析結果 為：MS: m/z= 499.23 [M-NH2]+、NMR (MeOD) δ: 144342.doc -156· 201029649 7.93-7.96 (m, 1H), 7.91 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 6H), 4.06-4.16 (m, lH), 3.72 (d, J=10.8
Hz, 1H), 3.67 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.99-2.07 (m, 2H), 1.76- 1.84 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 0.91-1.24 (m, 5H), 0.86 (s, 9H)。 實例222 : (R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-(4-(甲基硫 醯基）苯基）萘-2-基）-4-甲基噁唑烷-2-酮 依據合成（R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-(4-(三氟 甲基）苯基）萘-2-基）-4-曱基噁唑烷-2-酮（實例220)之方法， 並利用4-甲硫醯基苯基硼酸（0.0997公克、0.000498莫爾）為 試劑，可以合成得到（r)_4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5- (4-(甲基硫醯基）苯基）萘_2_基）-4-甲基噁唑烷-2-酮（產率 86%) 〇 實例223 : (R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-(4-(甲基硫醢基）苯基）萘-2-基）丙烷基-1-醇 依據合成（R)-2-胺基-2-(6-(反_4_第三丁基環己氧基）-5-(4-(三氟甲基）苯基）萘-2-基）丙烷基-1-醇（實例221)之方 法，並利用（R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-(4-(甲基 硫醯基）笨基）萘-2-基）-4-甲基噁唑烷-2-酮為起始物質，可 以合成得到（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5· (4-(甲基硫醢基）苯基）萘-2-基）丙烷基-1-醇（產率36%)，其 分析結果為：MS: m/z 493.26 [M-16]+、4 NMR (MeOD) δ： 8.03-8.12 (m, 2H), 7.91-7.99 (m, 2H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 1H), 4.21 (br. s., 1H), 144342.doc -157- 201029649 3.58-3.76 (m，2H)，3.25 (br. s.，3H), 2.05 (br. s.，2H), 18〇 (br. s.，2H)，.1.52 (br. s” 3H)，1.05-1.25 (m, 4H)，〇 9(M 〇4 (m，1H)，0.87 (br. s.，9H)。 實例224 : (R)-4-(6_(反_4_第三丁基環己氧基）_5_(嘧啶j 基）萘-2-基）-4-甲基嗔峻燒_2_嗣 依據合成（R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_(4 & 甲基）苯基）萘-2-基）-4-曱基噁唑烧-2-酮（實例220)之方法， 並利用。密啶-5-基硼酸（0.0885公克、o.ooo7!4莫爾）為試 劑，可以合成得到（R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）·5_ 啶-5-基）萘-2-基）_4_甲基噁唑烷-2-酮（產率85%)。 實例225 : (R)-2-胺基_2_(6_(反-4-第三丁基環己氧基嘧 咬-5-基）蔡-2-基）丙烧基-1-醇 依據合成（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）·5、 (4-(二氣曱基）本基）蔡-2-基）丙烧基-ΐ_醇（實例221)之方 法，並利用（R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_(嘧啶_5_ 基）萘-2-基）-4-甲基》惡唾炫-2-嗣為起始物質，可以合成得 到（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5-(嘧啶-5-基） 萘-2-基）丙炫基-1-醇（產率48%)，其分析結果為：MS: m/z 417.28 [M-16]+ > lH NMR (MeOD) δ: 9.21 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.99-8.05 (m, 2H), 7.59 (dd, J=9.〇, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J=9.〇 Hz, 1H), 4.26-4.35 (m, 1H), 3.73 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.08-2.15 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.14-1.23 (m，4H)，0.96-1.06 (m，1H), 0.88 (s，9H)。 144342.doc -158- 201029649 實例226 : (R)_4_(6_(反_4_第三丁基環己氧基）s (4乙氧基 苯基）萘-2-基）-4-甲基噁唑烷_2-酮 依據合成（R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5-(4-(三氟 甲基）笨基）萘-2-基）-4-甲基噁唑烧-2-酮（實例220)之方法， 並利用4-(乙氧基）苯基硼酸為試劑，可以合成得到（R)_4_ (6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_(4_乙氧基苯基）萘_2_基）4_ 甲基噁唑烷-2-酮（產率70%)。 實例227 : (R)_2_胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_(4_ 乙氧基苯基）萘-2-基）丙烷基-1-酵 依據合成（R)-2 -胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_ (4-(三氟甲基）苯基）萘-2-基）丙烧基-1-醇（實例221)之方 法，並利用（R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-(4-乙氧 基苯基）萘-2-基）-4-甲基噁唑烷-2-酮為起始物質，可以合 成得到（R)-2-胺基-2-(6-(反第三丁基環己氧基）-5-(4-乙 氧基苯基）萘-2-基）丙烷基-1-醇（產率35%)，其分析結果 為：]'^;111/2=459.45 []^-16]+、111丽11(]^00)5:7.91-7.95 (m, 1H), 7.83-7.88 (m, 1H), 7.53 (d, J=9.0 Hz, 1H)S 7.44-7.49 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 2H), 4.10-4.19 (m, 2H), 3.98-4.07 (m, 1H), 3.73 (d, J=l〇.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.97-2.04 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1-52 (s, 3H), 1.48 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.14-1.23 (m，2H)，0.96-1.12 (m，3H)，0.87 (s，9H)。 實例228 : (R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-苯基萘-2-基）-4-甲基噁唑烷-2-酮 144342.doc -159- 201029649 依據合成（R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_(4_(三氟 甲基）苯基）萘-2-基）-4-甲基》惡嗤烧-2-酮（實例220)之方法， 並利用苯基硼酸為試劑，可以合成得到（r)_4_(6 (反第 三丁基環己氧基）-5-苯基萘-2-基）-4-甲基噁唑烷_2__(產率 79%) ° 實例229 : (R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5•苯 基萘-2-基）丙烷基-1-醇 依據合成（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_ (4-(三氟甲基）苯基）萘-2-基）丙燒基_1_醇（實例221)之方 法’並利用（R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_苯基萘_ 2-基）-4-甲基°惡〇坐烧-2-酿1為起始物質，可以合成得到（&)_ 2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_苯基萘_2_基）丙烷 基-1-酵（產率88%) ’其分析結果為：]^:111/2=415.44[1^-NH2]+ > lH NMR (MeOD) δ: 7.93 (s, 1H), 7.88 (d, J=9.〇 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 4H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.29-7 34 (m, 2H), 4.00-4.09 (m, 1H), 3.66-3.75 (m, 2H), 1 97-2 04 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 0.92-1.23 (m 5H), 0·86 (s，9H)。 實例230 : (R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_(3氣苯基） 萘-2-基）-4-甲基噁唑烷-2-酮 依據合成（R)-4-(6-(反_4-第二丁基環己氧基）_5_(4_(三氣 甲基）苯基）萘-2-基）-4-甲基°惡嗤烧-2-_(實例220)之方法， 並利用3-氣苯基硼酸為試劑’可以合成得到（R)_4_(6_(反_ 4-第三丁基環己氧基）-5-(3-氣苯基）萘_2_基）_4_甲基嚼唾 144342.doc -160- 201029649 烷-2-酮（產率69%)。 實例231 : (R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-(3-氣苯基）蔡-2-基）丙烧基-1_醇 依據合成（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-(4-(三氟曱基）苯基）萘_2-基）丙烷基-1-酵（實例221)之方 法，並利用（R)-4-(6•(反-4-第三丁基環己氧基）-5-(3-氯苯 基）萘-2-基）-4-甲基噁唑烷-2-酮為起始物質，可以合成得 到（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-(3-氣苯基） 萘-2-基）丙烷基-1-醇（產率82%)，其分析結果為：MS: m/z= 449.40 [M-16]+ ' lR NMR (MeOD) δ: 7.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.45 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.38-7.44 (m, 3H), 7.30 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, 1=7.2, 1.4 Hz, 1H), 4.08-4.17 (m, 1H), 3.72 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.98-2.09 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.51 (Sj 3H), 1.03-1.23 (m, 4H), 0.90- 1.02 (m, 1H)，0_85 (s, 9H)。 實例232 : (R)-4-(6-(反_4_第三丁基環己氧基氣苯基） 萘·2-基）-4-甲基鳴唾燒_2-酮 依據合成（R)-4-(6-(反_4_第三丁基環己氧基）-5-(4-(三氟 甲基）苯基）萘-2-基）-4-曱基噁唑烷-2-酮（實例220)之方法， 並利用4-氯苯基硼酸為試劑，可以合成得到（R)_4_(6_(反_ 4-第三丁基環己氧基氣苯基）萘_2_基）_4_甲基噁唑 烷-2-酮（產率76%)。 實例233 : (R)-2·胺基_2_(6 (反_4_第三丁基環己氧基）_5 (4_ 144342.doc 201029649 氣苯基）蔡-2-基）丙燒基-1-醇 依據合成（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧某）5 (4-(三氟曱基）苯基）萘-2-基）丙烷基_ι_醇（實例221)之方 法，並利用（R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_(4氣苯 基）萘-2-基）-4-甲基噁唑烷-2-酮為起始物質，可以合成得 到（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）巧_(4_氯苯基） 萘-2-基）丙烷基-1-醇（產率81%)，其分析結果為：Ms: m/z=449.41 [M-16]+、巾 NMR (MeOD) δ: 7.94 (d，J=1 8
Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.42 (d, J=9.3 Hz，2H)，7.29 (d，J=8.0 Hz，2H)，4.07-4.17 (m, ih), 3.66-3.75 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 1.77-1.84 (m 2H) 1.52 (s，3H), 0.92-1.25 (m，5H), 0.84-0.89 (m，9H)。 實例234 : (R)-4-(5-氣-6-幾基萘-2-基）-4·甲基喔也烧_2-明 在一 40毫升之樣品瓶中裝有一磁石攪拌子，加入（R)_4_ (6-經基萘-2-基）-4-曱基°惡〇坐烧-2- _ (0.5895公克、 0.002423莫爾）並懸浮於乙腈（3.37毫升、0.0646莫爾），加 入N-氣代丁二醯亞胺（0.3 56公克、〇.00266莫爾），加熱至 80°C攪拌反應2小時，高效液相層析儀顯示反應完全，冷 卻至室溫並過濾，殘留物以乙腈沖洗、與曱苯共沸、真空 乾燥後，收集得到預期產物590毫克（產率62%)。 實例235 : (R)-4_(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_氣萘_2-基）-4-甲基噁唑烷-2·酮 依據合成（R)-4-(5-溴-6-(反-4-第三丁基環己氧基）萘_2_ 基）-4-甲基噁唑烷-2-酮（實例213)之方法，並利用（r)_4-(5- 144342.doc -162- 201029649 氯-6-經基萘-2-基）-4-曱基°惡°坐烧-2-酮為起始物質，可以 合成得到（R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_氯萘_2_基）_ 4_甲基噁唑烷_2_酮（產率57%)。 實例2；36 : (R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）-氣 萘-2-基）丙烷基-1-醇 依據合成（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_ (4_(二氣甲基）本基）秦-2-基）丙烧基-1-酵（實例221)之方 • 法’並利用（R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_氯萘_2_ 基）-4-曱基》惡唾烧-2-網為起始物質’可以合成得到（R)_2_ 胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_氣萘_2-基）丙烷基_ 醇（產率 39%) ’ 其分析結果為：；\48:111/2:3 73.28 [1^[-ΝΗ2]+ ' !Η NMR (MeOD) δ: 8.14 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.93 (d，J=1.8 Hz，1H)，7.81 (d，J=8.8 Hz, 1H)，7.71 (dd，J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.26-4.37 (m, 1H), 3.73 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J=ll.〇 Hz, 1H), 2.18-2.26 ❿ （m，2H), 1.85-1.93 (m，2H)，1.46-1.58 (m, 5H)，1.05-1.26 (m，3H)，0.85-0.94 (m，9H)。 實例237 : (R)-2-胺基-2-(5-溴-6-(反-4-第三丁基環己氧基） 萘-2-基）丙烷基-1-醇 依據合成（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_ (4-(二敗甲基）苯基）萘-2-基）丙烧基-1-醇（實例221)之方 法’並利用（R)-4_(5-漠-6-(反第三丁基環己氧基）萘_2_ 基）-4-曱基"惡唾烧-2-酮為起始物質’可以合成得到（R)_2_ 胺基-2-(5-溴-6-(反-4-第三丁基環己氧基）萘_2_基）丙烷基_ 144342.doc -163- 201029649 1-醇（產率 31%)，其分析結果為：]^:111/2:373.28 []^-NH2]+、1h NMR (MeOD) δ: 8.14 (d, J=9.0 Hz，1H), 7.93 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.26-4.37 (m, 1H), 3.73 (d, J=ll.〇 Hz, 1H), 3.69 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.18-2.26 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 2H), 1.46-1.58 (m, 5H), 1.05-1.26 (m，3H), 0.85-0.94 (m，9H)。 實例238 : (R)_4-(6-(反_4_第三丁基環己氧基）萘_2_基）_4_甲 基噁峡娱*-2-酮 在一 100毫升之圓底瓶中裝有一磁石攪拌子，加入（R)_4_ (5-溴-6-羥基-萘_2_基）_4_甲基-噁唑烷_2-酮（2.0460公克、 0.0084108莫爾）溶於四氫呋喃（2〇毫升、〇2莫爾），加入4_ 反_4_第三丁基-環己醇（1 58公克、〇 〇1〇1莫爾）及三苯基磷 (3_53公克、〇.〇 134莫爾），攪拌混合數分鐘’緩慢加入偶 氮二曱酸二異丙酯（2 65毫升、〇 〇134莫爾），在室溫下攪 拌反應過夜’接著減壓濃縮，以二氧化矽吸附、並以層析 (0-55%之乙酸乙酯/己烷）純化，得到預期產物2〇7公克（產 率 64%) ’ 其分析結果為：ms: m/z=382.23 [M+1]、 NMR (MeOD) δ: 7.77-7.85 (m, 3H), 7.48 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.49-4.54 (m，1H), 4.41-4.46 (m，1H)，4.32-4.41 (m，1H)， 2.25-2.35 (m, 2H), 1.94 (d, J=13.3 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.38-1.52 (m, 2H), 1.16 (d, J=11.8 Hz, 2H), 0.92-0.98 9H) 〇 ’ 144342.doc -164- 201029649 實例239 :(即4|(反_4•第三丁基環己氧基）_s，7,8_三氣 萘-2-基）_4_甲基嗔唾燒萌 在一密封之40毫升之樣品瓶中裝有一磁石攪拌子，加入 (R)_4-[6-(4-第三丁基-環己氧基）_萘_2_基]_4_甲基噁唑烷_ 2-酮（0.4090公克、0.001072莫爾）並溶於二氯甲院（5 〇〇毫 升、0_〇780莫爾），依序加入n-氣代丁二醯亞胺（〇 429公 克、0_0〇322莫爾）及四氯化結（0.050公克、〇.〇〇〇2i莫爾）， 在室溫下攪拌反應3小時，高效液相層析儀顯示反應完 全’減壓濃縮至乾燥、並以層析（0-55%之乙酸乙酯/己烷） 純化得到預期產物176.4毫克（產率34%)。 實例240 : (R)-2-胺基_2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_ 5,7,8-三氣萘-2-基）丙烷基-1-醇 依據合成（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5-(4-(三氟甲基）苯基）萘-2-基）丙烷基-1-醇（實例221)之方 法，並利用（R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5,7,8-三氣 茶-2 -基）-4-甲基鳴》坐烧-2 -酮為起始物質，可以合成得到 (R)-2-胺基-2-(6-(反_4_第三丁基環己氧基）_5,7,8-三氣萘-2-基）丙烷基-1-醇（產率37%)，其分析結果為：MS: m/z=441.25 [M-NH2]+ ' NMR (MeOD) δ: 8.42 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H)，4.31-4.42 (m，1H)，3.78 (d，J=ll.〇 Hz，1H)，3.72 (d， J=11.0 Hz, 1H), 2.14-2.22 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 2H), 1.63-1.76 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.04-1.15 (m, 3H), 0.90 (Sj 9H)。 144342.doc -165- 201029649 二丁基環己氧基）-5-氟萘-2- 實例241 : (R)-4-((^(反_4_第三丁基環 基）-4-甲基噁唑烷-2-_ 在一密封之40毫升之樣品瓶中裝有一 一磁石攪拌子，加入
0.000789莫爾），加熱至40。〇攪拌反應過夜冷卻至室溫、 減壓濃縮至乾燥後，以矽膠吸附並以層析（〇55%之乙酸乙 酯/己烷）純化得到預期產物13 i.3毫克（產率42%)。
I
茶-2-基）丙烧基-1-酵 依據合成（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_ (4-(二氟甲基）本基）备-2-基）丙烧基-1_醇（實例221)之方 法，並利用（R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_氟萘_2_ 基）-4-曱基噁唑烷·2-酮為起始物質，可以合成得到（汉)_2_ 胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_氟萘_2_基）丙烷基_ 1-醇（產率34%) ’其分析結果為：1^:111/2=357.34 [1^ 16]+ ' !H NMR (MeOD) δ: 8.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.92 (d J=2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J=9.〇 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=9.3, 2.3
Hz，1H)，7.49 (d，J=9.3 Hz，1H), 4.33-4.42 (m, 1H)，3.94 (d J=ll.5 Hz，1H)，3.84 (d，J=ll.5 Hz，1H)，2.17-2.26 (m，2H) 1.86-1.95 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.46-1.58 (m, 2H), l.〇8, 1.27 (m, 3H)，0.90 (s, 9H)。 144342.doc -166- 201029649 實例243 : 2，2-二甲基-5-確基-5-(6-(4-苯氧基苯氧基）萘-2-基）-1,3-二氧己環
在一40毫升之反應瓶中裝有一磁石授拌子，加入5-(6-溴-萘-2-基）-2,2-二曱基-5-硝基-1，3-二氧己環（實例1〇、 0.2719公克、〇·〇〇〇7425莫爾）、碘化亞銅（0.0141公克、 0.0000742莫爾）、碳酸铯（0.4838公克、0.001485莫爾）及 Ν,Ν-二曱基甘胺酸氯化氫（〇.〇3 11公克、0.000223莫爾）， 將反應容器密封並充氮氣後’抽真空以移除氣體，再次充 氦*氣、排氣、並充滿氮氣’以注射方式加入1，4 -二氧己環 (4毫升、〇.〇5莫爾），充氮氣、並排氣數次，加熱至9〇°c授 拌反應過夜，以薄層液相層析分析顯示反應完全，冷卻後 以乙酸乙酯及水分層，分離有機層、並以大量乙酸乙醋萃 取水層，結合所有有機層後以食鹽水沖洗、以硫酸鈉乾 燥、減壓濃縮至乾燥，殘留之油狀物以矽膠管柱芦析（以 20/80之乙酸乙酯/己烷為洗提液）純化，得到預期產物286 毫克（產率82%)。 實例244 : 2,2-二甲基苯氧基苯氧基）萘基）％_ 二氧己環-5-胺 在一 40毫升之反應瓶中裝有一磁石攪拌子，加入二 曱基-5-硝基-5-[6_(4_苯氧基_苯氧基）_萘_2_基卜匕夂二氧Z 環（〇.1618公克、0.0003432莫爾）溶於醋酸（1〇毫升、一〇2莫 爾），加人鋅粉末（0.2244公克、請3432莫爾），在室溫下 攪拌反應過夜，薄層液相層析分析顯示 以曱醇沖洗，一㈣濃縮至乾燥應:二= 144342.doc -167- 201029649 112毫克（產率76%) β 實例245 : 2-胺基-2-(6-(4-苯氧基苯氧基）萘_2_基）丙烷基_ 1.3- 二醇 在一 40毫升之反應瓶中裝有一磁石攪拌子，加入22_二 甲基-5-[6-(4-苯乳基-苯氧基）_萘_2_基）_13_二氧己環_5_基 胺（0.1241公克、〇.0002811莫爾）溶於曱醇（3毫升、〇〇7莫 爾）及1M鹽酸水溶液，將反應溶液密封後加熱至9〇<t反應 過夜，薄層液相層析分析顯示反應完全，減壓濃縮至乾 燥，殘留固體溶於二氯甲烷（5毫升），依序以水及碳酸鈉水 溶液沖洗，結合有機層後以硫酸鎂乾燥、減壓濃縮後，以 高效液相層析儀純化得到預期產物88 3毫克（產率78%)，
其刀析結果為.MS: m/z=424.45 [M+Na+]、4 NMR (DMSO-d6) δ: 8.00 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.35- 7.39 (m, 2H), 7.30 (dd, 1=8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.00-7.17 (m, 6H), 3.73 (d, J=3.8 Hz, 4H) ° 實例246: S-(6_(4-(苯甲氧基）苯氧基）萘-2-基）-2,2-二甲基-5-硝基-1，3-二氧己環 依據cr成2,2-二甲基-5-硝基-5-(6-(4-苯氧基苯氧基）萘-2- 基）-1，3-二氧己環（實例243)之方法，並利用‘（苯曱氧基）苯 醇為試劑，可以合成得到5_(6_(4_(苯甲氧基）苯氣基）蔡-2_ 基）2,2 一甲基硝基_1，3-二氧己環（產率41%)。 實例247 . 5-(6-(4-(苯甲氧基）苯氧基）茶_2基）·2,2二甲基_ 1.3- 二氧己環_5_胺 144342.doc 201029649 依據合成2,2-二甲基_5_(6_(4_苯氧基苯氧基）萘_2基）_ U-二氧己環-5-胺（實例244)之方法，並利用5·(6例苯甲 氧基）苯氧基）萘-2-基）_2,2_二甲基_5_硝基二氧己環為 起始物質，Τ以合成得到5_(6_(4_(苯甲氧基）苯氧基）蔡| 基）-2,2-二甲基-1，3-二氧己環_5胺（產率81%)。 實例248: 胺基-Μ6♦(苯甲氧基）苯氧基）萘a基）丙烷 基-1，3-二醇 • 依據合成2_胺基-2-(6_(4_苯氧基苯氧基）蔡-2-基〕丙院基_ 1，3-二醇（實例245)之方法，並利用5_(6_(4 (苯甲氧基）苯氧 基）萘-2-基）_2,2_二甲基]，3_二氧己環士胺為起始物質， 可以合成得到2-胺基-2-(6-(4-(苯甲氧基）苯氧基）萘_2_基） 丙烷基-1，3-二醇（產率81%)，其分析結果為：ms: m/z=438.24 [M+Na+] ^ ^ NMR (MeOD) δ: 7.95 (s, 1H), (d, J-9.0 Hz, 1H), 7.66-7.70 (m> iH), 7.59-7.63 (m, JH), 7.47 (d} J=7.5 Hz, 2H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.34 (d, • J=7*° IH), 7.22 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, IH), 7.15 (d,
Hz^ IH), 7.00-7.08 (m, 4H), 5.11 (S} 2H)5 3.87-3.93 (m, 2H)，3.80-3.86 (m, 2H)。 實例249 ·· 2,2_二甲基_5_硝基_5_(6(4(戊氧基）苯氧基）萘_ 2-基）-1，3_二氧己環 依據合成2,2-二曱基-5-硝基-5_(6_(4_苯氧基苯氧基）萘_2_ 基卜1，3-二氧己環（實例243)之方法，並利用‘戊氧基_苯醇 為試劑，可以合成得到2,2_二曱基_5_硝基_5_(6_(4_(戊氧 基）苯氧基）萘_2_基）_1，3_二氧己環（產率58%)。 144342.doc 201029649 實例250 : 2,2-二曱基-5-(6-(4-(戊氧基）苯氧基）萘_2_基）_ 1，3-二氧己環-5-胺 依據合成2,2-二甲基-5-(6-(4-苯氧基苯氧基）蔡_2_基）_ 1，3-二氧己環-5-胺（實例244)之方法，並利用2,2_二甲基_5_ 硝基-5-(6-(4-(戊氧基）苯氧基）萘-2-基二氧己環為起 始物質’可以合成得到2,2-二甲基-5-(6-(4-(戊氧基）苯氧 基）萘_2-基）-1，3-二氧己環-5-胺（產率87%)。 實例251 ·· 2_胺基-2-(6-(4-(戊氧基）苯氧基）萘_2_基）丙烷基_ 1,3-二醇 依據合成2-胺基-2-(6-(4-苯氧基苯氧基）萘_2_基）丙烷基_ 1，3-一醇（實例245)之方法，並利用2,2·二甲基_5_(6-(4-(戍 氧基）苯氧基）萘-2-基）-1，3-二氧己環-5-胺為起始物質，可 以合成得到2-胺基-2-(6-(4-(戊氧基）苯氧基）萘_2_基）丙院 基-1，3_二醇（產率55%)，其分析結果為：MS: m/z= 418.45 [M+Na+]、iH NMR (MeOD) δ: 7.88-7.94 (m，2H)，7.78 (d， J=8.8 Hz，1H)，7.51 (dd，J=8.8，2.0 Hz, 1H)，7.30 (dd， J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.01-7.07 (m, 2H), 6.94-7.01 (m, 2H), 4.05-4.12 (m, 2H), 3.96-4.02 (m, 4H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.37-1.54 (m, 4H), 0.92-1.01 (m> 3H)。 實例252 : {4-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）-5-三氟甲基_ 萘-2-基]-2-甲基-4,5-二氫·噁唑_4-基}甲醇 甲醇在一密封之40毫升之反應瓶中裝有一磁石攪拌子， 加入2-胺基-2-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）_5_三氟甲基- 144342.doc • 170- 201029649 萘-2-基）-丙烷基-1，3-二醇之鹽酸鹽（271毫克、〇〇〇〇569莫 爾）溶於1，2-二氣乙烷（15毫升、奥瑞奇公司），加入原乙酸 三乙酯（146 pL、0.000797莫爾、奥瑞奇公司）及醋酸（8」 卜1^、0.00014莫爾、費雪公司），加熱至8〇。(：反應2小時， 濃縮後以層析（0-10%之甲醇/二氣甲烷）純化得到預期產物 137毫克（產率52%)。 實例253 : (4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_(三氟甲基） $ 萘-2-基）-2-甲基-4,5-二氫噁唑-4-基）甲基磷酸二第三丁酯 將{4-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）_5_三氟甲基-萘_2_ 基]-2-甲基-4,5-二氫惡唑-4-基}甲醇（227毫克、0.000490 莫爾）、二第三丁基-N，N-二乙基亞磷醯胺（545 pL、 0.00196莫爾、奥瑞奇公司）、四氮唑（177毫克、〇 0025 3莫 爾、太平洋化學公司（ChemPacific))混合溶於四氫吱喃 (10 _ 0毫升、奥瑞奇公司）反應過夜後，以冰浴冷卻後加入 間氯過氧苯甲酸（570毫克、ο.οοβδ莫爾）後，在室溫下攪 φ 拌反應1小時，然後加入含10%硫代硫酸鈉之飽和碳酸氫 鈉溶液（10毫升）、並攪拌反應2小時，蒸餾濃縮後以二氯甲 烷及水/飽和碳酸氫鈉溶液進行分層，有機層再以水沖洗2 次、以硫酸鎂乾燥、過濾並蒸餾濃縮後，殘留物以矽膠管 柱層析（預先以1%之三乙基胺/二氯曱烷處理、並以0-10% 之甲酵/二氯曱烷為洗提液）純化，濃縮後得到產物234毫克 (產率73%)。 實例254 : (+)-(4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_(三氟甲基）萘-2- 144342.doc -171 - 201029649 基）-2-曱基-4,5-二氫噁唑-4-基）曱基鱗酸二第三丁酯、及 (-)-(4-(6-(反-4-第二丁基環己氧基）-5-(二氣甲基）蔡_2_ 基）-2-曱基-4,5-二氫噁唑-4-基）曱基碟酸二第三丁酯 消旋性之（4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5-(三氟曱基） 萘-2-基）-2-甲基-4,5-二氫噁唑-4-基）曱基磷酸二第三丁醋 (234毫克）可以分離出二種異構物，其製備方法可使用： Chiralpak AD-H (2 X 15 公分）、15% 乙醇（0.1%之二乙醇胺 (DEA))/二氧化碳、100 bar、50 mL/min、220 nm、3 毫升 之注射體積、12 mg/mL曱醇等條件，其分析方法可使 用：Chiralpak AD-H (25 X 0.46公分）、15% 乙醇（0_1%之二 乙醇胺（DEA))/二氧化碳、100 bar、3 mL/min、220 nm， 分析結果如下： 對掌異構物 1 : 115 毫克（36%)、>99% pure、>99% ee、 RT=2.20分鐘、比旋光度：[alpha]D= +8·0 deg。 對掌異構物 2 : 98 毫克（30%)、>99% pure、>99% ee、 RT=2.67分鐘、比旋光度：[alpha]D=-7.0deg。 實例255 : 2_胺基-2-(6-反_4_第三丁基環己氧基）_5-(三氟甲 基）萘-2-基）-3-羥基丙基二氫磷酸酯之對掌異構物1
將（+)-(4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_(三氟甲基）萘_ 2-基）-2-曱基-4,5-二氫噁唑-4-基）曱基磷酸二第三丁酯 (57.5毫克、0.0877毫莫爾）溶於曱醇（2.〇毫升、阿克斯公 司）及2.00M之鹽酸水溶液（2.0毫升、4.0毫莫爾），加熱至 8〇°C反應6小時’乾燥後得到產物之鹽酸鹽（28 8毫克、產 率 59%)，其分析結果為：Ms: m/z=520.30 [M+H]+ ' 1H 144342.doc -172- 201029649 NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm: 8.26 (dd，J=9.3，1.8 Hz， 1H)，8.13 (d，J=9.3 Hz，1H)，8.01 (d，j=2.3 Hz, 1H)，7.69 (dd, J=9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=9.〇 Hz, 1H), 4.42-4.56 (m，3H)，4.13 (d，J=11.8 Hz，1H)，4.04 (d，j=12.0 Hz, 1H), 2.18-2.27 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 1.46-1.59 (m, 2H), 1.20-1.34 (m，2H)，1.12-1.19 (m，1H)，0.94 (s，9H)。 實例256 : 2-胺基-2-(6-反-4_第三丁基環已氧基）-5_(三氟甲 ^ 基）萘-2-基）-3-經基丙基二氫墙酸醋之對掌異構物2 依據合成2-胺基-2-(6-反-4-第三丁基環己氧基）_5-(三氟 甲基）萘_2-基）_3-經基丙基二氫碌酸酯之對掌異構物丨（實例 255)之方法，並利用（_)·(4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_ (二氟甲基）萘-2-基）-2-甲基-4,5-二氫η惡唾_4_基）甲基構酸二 第三丁酯為起始物質，可以合成得到2_胺基_2_(6_反_4_第 三丁基環己氧基）-5-(三氟甲基）萘_2_基）-3-羥基丙基二氫磷 酸酯之對掌異構物2(產率65%)，其分析結果為：MS: ❿ m/z=520.30 m NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm: 8.27 (dd，J=9.3, ！ 8 Hz，1H)，8.13 (d，J=9.5 Hz，1H)， 8·01 (d，J=2·3 Hz，1H)，7.69 (dd，J=9.3, 2.5 Hz，1H), 7.61 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.47-4.56 (m, 3H), 4.12 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.03 (d，J=li.8 hz，1H), 2.20-2.27 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 2H), 1.46-1.59 (m> 2H), 1.19-1.33 (m, 2H), 1.08-1.19 (m，1H)，0.94 (s, 9H)。 實例257 : (R)-4-甲基_4_【6_(4_三氟甲基環己氧基）萘_2_ 基]-噁唑烷-2-酮 144342.doc -173- 201029649 在一 40毫升之樣品瓶中，將4-三氟曱基-環己醇（713.2毫 克、0.004241莫爾）溶於四氫吱喃（19.0毫升），加入（r)_4_ (6-羥基-萘-2-基）-4-甲基-噁唑烧-2-酮（0.9462公克、 0.003890莫爾）及三苯基磷（L3031公克、0.0049682莫爾）， 攪拌後加入偶氮二甲酸二異丙酯（0.91毫升、0.0046莫 爾）’在室溫下攪拌反應38小時，接著減壓濃縮、加入二 氯曱烧、以二氧化石夕吸附、並以層析（0-100%之乙酸乙酯/ 己烷）純化，得到預期產物之順式/反式混合物（223.5毫 克、產率15%)。 實例258 : (R)-4-甲基-4-[6-(順-4-三氟甲基-環己氧基）-萘-2-基】-噁唑烷-2-鲷、及（R)-4-甲基-4-丨6-(反-4-三氟甲基-環 己氧基）-茶-2-基]-嗓唾烧-2-嗣 消旋性之（R)-4-甲基-4-[6-(4-三氟曱基-環己氧基）-萘-2-基]-噁唑烷-2-酮（361毫克）可以下列方法處理：ChiralPak ΙΑ(3χ15 公分）、15% 甲醇 / 二氧化碳·、100 bar、75 mL/min、220 nm、0.5毫升之注射體積、20 mg/mL乙醇， 其分析方法可使用：ChiralPak IA (15x0.46公分）、20%甲 醇（0.1°/。之二乙醇胺（DEA))/ 二氧化碳、10〇 bar、3 mL/min、220 nm，分析結果如下： 異構物1(順式）：22.3毫克（6 %)、對掌性高效液相層析 儀之分析結果為：R_T=4.89分鐘、99.89%。 異構物2(反式）：247.2毫克（68 %)、對掌性高效液相層 析儀之分析結果為：RT=5.36分鐘、99.81%) ° 實例259 : (R)-2-胺基-2-[6-(順-4_三氟甲基-環己氧基）-萘- 144342.doc -174- 201029649 2·~基）丙烧基-1-醇 將（R)-4-甲基-4-[6-(順-4-三氟甲基-環己氧基）萘_2_基]_ 噁唑烷-2-酮（30.6毫克、0.000〇778莫爾）溶於42〇M之氫氧 化鋰水溶液（0.300毫升、〇.〇〇126莫爾）及乙醇（〇 9〇〇毫升、 0.0154莫爾），加熱迴流4 5小時，蒸餾濃縮以移除有機溶 劑，以二氯曱烷萃取水層、蒸餾移除有機溶劑，殘留物以 層析（0-100。/〇之甲醇/二氯甲烷）純化得到預期產物13 4毫克 ❹ （產率 47%) ’ 其分析結果為：ms: m/z= 35 1.20 [M-NH2]+、 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm: 7.87 (d，J=2.〇 Hz 1H), 7.80 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.57 (dd，J=8.5, 2.0 Hz，1H)，7.25 (d，J=2.3 Hz，1H), 7.18 (dd J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.77-4.82 (m, 1H), 3.74 (d, J=l〇.8 Hz 1H)，3.70 (d，J=l〇.8 Hz，1H)，2.25-2.34 (m，1H)，2.18-2.25 (m，2H)，1.65-1.88 (m，6H)，1.54 (s，3H)。 實例260 : (R)-2-胺基·2·【6-(反-4_三氟甲基-環己氧基）__蔡_ 2-基）丙烧基-1-醇 依據合成（R)-2-胺基-2-[6-(順-4-三氟曱基-環己氧基养 2-基）丙烷基-1-醇（實例259)之方法，並利用（R)_4-甲基·4_ [6-(反-4-三氟甲基-環己氧基）-萘-2-基]惡唾烧-2-酮為起如 物質’可以合成得到（R)-2-胺基-2-[6-(反-4-三氟甲基_環已 氧基）-萘-2-基）丙烧基-1-醇（產率83%)，其分析結果為. MS: m/z=351.20 [M-NH2]+ ' 1H NMR (400 MHz,曱醇^4) δ ppm: 7.86 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.73-7.80 (m，2H)，7.57 (如 J=8.8, 2.0 Hz，1H)，7.26 (d，J=2.5 Hz，1H)，7.12 (dd, j=8 9 144342.doc -175- 201029649 2.4 Hz, 1H), 4.39-4.49 (m, 1H), 3.74 (d, J=ll.〇 Hz, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 2.29-2.38 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 1H), 2.03-2.11 (m，2H)，1.46-1.66 (m，7H)。 實例261 : {(R)-2-羥基-1-甲基-l-[6-(反_4_三氟甲基_環己氧 基）-萘-2-基]-乙基}-胺基甲酸第三丁酯 取（R)-2-胺基-2-[6-(反-4-三氟甲基_環己氧基）萘_2基]_ 丙烷基-1-醇（166毫克、0.000452莫爾、不需矽膠純化之粗 產物）溶於三氯甲烷（4.0毫升、0.050莫爾、奥瑞奇公司）及 一石厌酸一叔丁醋（〇.222公克、0.00102莫爾、奧瑞奇公司） ® 中，加入碳酸氫鈉飽和水溶液（2.0毫升、〇 〇2〇莫爾）後， 劇烈攪拌反應16小％，加入二氯甲烧稀釋反應溶液、並移 除水層，蒸餾移除溶劑後，以矽膠層析純化殘留物，並以 含有0-50%之乙酸乙醋/己烷作為洗提液’可得到產物172 毫克（產率為81%、且當己烷/乙酸乙醋比例為i : i時，
Rf-0.20) ’需注意者’核磁共振質譜儀分析結果顯示產物 中有1.5當量之DIAD-H2。 實例262 : {(R)-2_(二第三丁氧基_磷醢氧基^甲基小[6_ 0 (反士三氟甲基-環己氧基)·萘_2·基】乙基}胺基甲酸第三 丁酯 取{(尺)-2-(二第三丁氧基-碟醯氧基）小甲基小[6 (反_4_ 三氟甲基-環己氧基）-萘-2_基卜乙基卜胺基甲酸第三丁醋 (毫克0.000368莫爾）及四氮唑（ο.2”公克、〇 〇〇364莫 爾太平洋化學公司）溶於四氫咬读G 毫升阿克斯公 司）’加入二第三丁基-N，队二乙基亞磷醯胺（512卟、 144342.doc -176- 201029649 0.00184莫爾、奥瑞奇公司），在室溫下攪拌反應16小時， 加入雙氧水（250 kL、0.0024莫爾、奥瑞奇公司），攪拌反 應1.5小時，然後加入含1〇%硫代硫酸鈉之飽和碳酸氫鈉溶 液中止反應、以乙酸乙S旨卒取、以飽和氯化納溶液沖洗、 並以硫酸鈉乾燥’過濾移除乾燥劑並減壓濃縮有機層，將 粗產物溶於二氣甲烷、並以矽膠層析（〇_1〇〇%之乙酸乙酯/ 己烧）純化，分離出產物107.8毫克（產率44°/。、當己烷/乙酸 ^ 乙酯比例為1 : 1時，Rf=0.52) » 實例263 :磷酸單-{(R)-2-胺基·2-[6-(反-4-三氟甲基-環己 氧基）-蔡-2-基】-两基}賭 將{(R)-2·(二第三丁氧基-磷醯氧基）小甲基小[6_(反-4_ 二氟曱基-環己氧基）-萘-2-基]_乙基卜胺基甲酸第三丁酯 (107.8毫克、0.0001634毫莫爾）溶於12]y[鹽酸水溶液（1〇毫 升、0.012莫爾、奥瑞奇公司）及醋酸（5〇毫升、〇〇8 8莫 爾、費雪公司）’在至溫下攪拌反應j 5小時，移除所有溶 0 劑後得到一油狀物，溶於乙腈/水（約丨：6)，凍乾後得到白 色粉末狀之產物之鹽酸鹽（57毫克、產率72%)，其分析結 果為：MS: m/z=431.20 [M-NH2]+、1H NMR (4〇〇 MHz， 甲醇-d4) δ ppm: 7.90 (s，1H)，7.89 (d，J=6.5 Hz，1H)，7.85 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.57 (dd，J=8.9, 2.1 Hz，1H)，7.33 (d， J=2.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.44-4.53 (m^ 1H)，4.27 (dd，J=11.3，4.8 Hz，1H)，4.12 (dd，J=ii.3, 5 5
Hz, 1H), 2.31-2.38 (m, 2H), 2.21-2.31 (m, 1H), 2.05-2.12 (m，2H), 1.85 (s，3H)，1.47-1.68 (m，4H)。 144342.doc -177- 201029649 實例264 : (R)-4-[5-碘-6-(反-4-三氟甲基-環己氧基）_萘_2_ 基]-4-甲基-噁唑烧-2-酮 將（R)-4-曱基-4-[6-(反-4-三氟曱基-環己氧基）_萘_2_基]_ °惡《»坐烧-2-酮（1〇8〇宅克、0.00274莫爾）溶於二氯曱院（4〇毫 升、阿克斯公司），加入N-碘代丁二醯亞胺（8〇3毫克、 0.00357莫爾、阿克斯公司）及四氯化锆（128毫克、 0.000549莫爾、史特姆公司），在室溫下攪拌反應3〇分鐘， 高效液相層析儀發現只有起始物質（注意：起始物質含 DIAD-H2之不純物），將反應溶液過濾蒸餾至乾燥，殘留 物溶於一氯曱院後加入二氧化石夕’移除溶劑，以石夕膠層析 純化殘留物（以0-100%之乙酸乙酯/己烷為洗提液），分收集 館物得到所需之起始物質786毫克（減去前述之diad_ H2)(產率 73%)。 將再純化之（R)-4-曱基-4-[6-(反-4-三氟甲基_環己氧基）_ 萘-2-基]-噁峻烷-2-酮（786毫克、〇·002〇〇莫爾）溶於二氯曱 烷（30毫升、阿克斯公司）’加入队碘代丁二醯亞胺（588毫 克、0.00261莫爾、阿克斯公司）及四氯化鍅（98毫克、 0.00042莫爾、史特姆公司），在室溫下攪拌反應3〇分鐘， 加入矽膠並蒸餾至乾燥，以矽膠層析純化殘留物（以〇_ 100%之乙酸乙酯/己烷為洗提液），順式與反式異構物充分 地分解並分離後得到反式產物822毫克（產率79%、於己烧/ 乙酸乙酯為1/1時Rf=0.31)。 實例265 : (R)-4-甲基·4_【5_三氟曱基_6_(反*三氟甲基環 己氧基）-萘-2-基]-噁唑烷-2-酮 144342,doc -178- 201029649 將（R)-4_[5-碘-6-(反-4-三氟甲基-環己氧基）_萘_2_基]_4_ 曱基惡唑烷-2-酮（0.822公克、1.58毫莫爾）及六曱基磷酸 三胺（1.39毫升、7.91毫莫爾、奥瑞奇公司）溶於n，N-二f 基甲醯胺（7.6毫升、阿克斯公司），減壓攪拌以脫氣、並充 入氬氣（4次），其中起始物質先與曱苯共沸3次，加入碘化 亞銅（5 12毫克、2069毫莫爾、奥瑞奇公司）及氟磺醯基二氟 乙酸甲酯（1040 μΕ、7_91毫莫爾、奥瑞奇公司），在氬氣環 境下加熱至80°C攪拌反應16小時，蒸餾並以二氣甲烷稀 釋，加入石夕膠並移除溶劑’以矽膠層析（以〇_80%之乙酸乙 酯/己烷為洗提液、於己烷/乙酸乙酯為1/1時Rf=〇.3 4)純化 得到產物（仍然含有不純物），將此產物溶於乙酸乙酯、以 水沖洗3次，以飽和硫酸鈉乾燥、過濾、蒸餾，殘留物再 次以矽膠層析（以0-5%之甲醇/二氣甲烷為洗提液、於5%之 甲酵/二氣甲烷時Rf=0.38)純化分離得到產物596毫克（產率 82%) 〇 實例266:(只)-2-胺基-2-[5-三氟甲基_6-(反-4-三氟甲基-環 己氧基）_蔡-2 -基]·丙燒基-1 -醇 依據合成（R)-2-胺基-2-[6-(順-4-三氟甲基-環己氧基）_萘_ 2-基）丙烷基-1-醇（實例259)之方法，並利用（r)_4_曱基-4-[5-三氟甲基-6-(反-4-三氟甲基-環己氧基）_萘_2_基]惡唾 烷-2-酮為起始物質’可以合成得到（r)_2_胺基_2-[5-三氟 甲基-6-(反-4-三氟甲基-環己氧基）_萘-2-基]-丙烷基-1-醇 (產率 75%)，其分析結果為：MS: m/z=458.20 [M+Na]+、 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm: 8.15 (dd，J=9.4，1.6 144342.doc -179· 201029649
Hz, 1H), 8.09 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.〇 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=9.〇 Hz, 1H), 4.48-4.61 (m, 1H), 3.75 (d, J-11.0 Hz, 1H), 3.67-3.73 (m, 1H), 2.16-2.34 (m，3H), 2.01-2.13 (m，2H)，1-45-1.71 (m，7H)。 實例267 : {(R)-2-羥基-1-甲基-l-[5-三氟甲基_6_(反-4-三氟 甲基-環己氧基）·萘-2-基]-乙基}-胺基甲酸第三丁酯 依據合成{ (R)- 2-經基-1 -甲基-1 - [6 -(反*4 -二乱曱基-每·己 氧基）-萘-2-基]-乙基}-胺基曱酸第三丁酯（實例261)之方 法’並利用（R)-2-胺基-2-[5-三氟曱基-6-(反-4-三氟甲基· 環己氧基）-萘-2-基]-丙烷基-1-醇為起始物質，可以合成得 到{(R)-2-羥基-1-曱基-1-[5-三氟曱基-6-(反-4-三氟甲基-環 己氧基）-萘-2-基]-乙基}-胺基曱酸第三丁酯（產率99%)。 實例268 : {(R)-2-(二第三丁氧基-磷醢氧基）-1-甲基-l-[5-三氟甲基-6-(反-4-三氟甲基-環己氧基）-萘-2-基】-乙基卜胺 基甲酸第三丁酯 依據合成{(R)-2-(二第三丁氧基-磷醯氧基）_1_甲基-l-[6- (反-4-二氟甲基-環己氧基）_萘-2 -基]-乙基卜胺基甲酸第三 丁酯（實例262)之方法，並利用{(R)-2-羥基甲基-l-[5-三 說甲基-6-(反-4-三敦甲基-環己氧基）-萘_2-基]-乙基}-胺基 曱酸第三丁酯為起始物質’可以合成得到{(R)_2_(二第三 丁氧基-碟酿氧基）-1-曱基-l-[5-三氟曱基_6_(反_4_三氟甲 基-環己氧基）-萘-2-基]-乙基}-胺基曱酸第三丁醋（產率 82%) ° 實例269 :磷酸單-{(R)-2-胺基-2-[5-三氟甲基_6_(反_4_三氟 144342.doc •180· 201029649 甲基•環己氧基）-萘-2_基】-丙基}酯 依據合成磷酸單-{(R)_2_胺基_2_[6_(反_4_三氟曱基_環已 氧基）-萘-2-基]-丙基}酯（實例263)之方法，並利用{(r)_2_ (二第二丁氧基-磷醯氧基）_卜甲基三氟甲基_6_(反 二氟甲基-環己氧基）_萘_2_基]-乙基}_胺基甲酸第三丁酯為 起始物質’可以合成得到磷酸單-{(R)_2_胺基_2_[5_三氟甲 基-6-(反-4-三氟曱基-環己氧基）_萘_2_基]_丙基丨酯（產率 89〇/❶）之鹽酸鹽，其分析結果為：MS: m/z=516.30 [M+H]+、1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm: 8.26 (dd， J=9.4, 1.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, 1=9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.55-4.66 (m, 1H), 4.31 (dd, J=11.3, 4.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=11.2, 5.1 Hz, 1H), 2.20-2.34 (m, 3H), 2.02-2.12 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.49-1.72 (m, 4H)。 實例270 : (R)-4-f基-4-[6-(4-戊基•環己氧基）-萘-2-基】-噁 唑烷-2-酮 在一40毫升之樣品瓶中，將4-戊基-環己醇（1144.4毫 克、0.0067202莫爾）溶於四氫吱喃（3〇.〇毫升、〇 370莫爾、 阿克斯公司）’依序加入（R)-4-(6-羥基萘-2-基>4-曱基噁唑 烷-2-酮（1.4924公克、0.0061350莫爾）及三笨基磷（2105_5毫 克、0.0080275莫爾），授拌後加入偶氮二甲酸二異丙酯之 甲苯溶液（2.6毫升、0.0086326莫爾、奥瑞奇公司），在室 溫下攪拌反應38小時，接著蒸餾至乾燥、並以層析（Ο-ΐ 00% 之乙 酸乙酯 / 己烷 、以矽 膠吸附 ） 純化 ，分 離得到 144342.doc -181- 201029649 0.6142公克之產物（產率15%、約70°/。純度、殘留不純物為 還原之DEAD試劑）。 實例271 ·· (R)-2-胺基-2-丨6-(4-戊基-環己氧基）_萘-2-基卜丙 烷基-1_醇 依據合成（R)-2-胺基-2-[6-(順-4-三氟甲基-環己氧基）_萘_ 2-基）丙烷基-1-醇（實例259)之方法，並利用（R)-4-甲基_4-[6-(4-戊基-環己氧基）-萘-2-基]-噁唑烷-2-酮為起始物質， 可以合成得到（R)-2-胺基-2-[6-(4-戊基-環己氧基萘_2_ 基]-丙烷基-1-醇（產率35%、21%恢復為起始物質），其中起 始物質含20%不純物（為還原之DIAD及還原之DEAD試 劑）。 實例272 : (R)-2-胺基-2-【6-(順-4-戊基-環己氧基）-萘_2_ 基]-丙烷基-1-醇、及（R)-2-胺基-2-[6-(反-4-戊基-環己氧 基）-萘-2-基]-丙烧基-1-醇 消旋性之（R)-2-胺基-2-[6-(順-4-戊基-環己氧基）-萘-2-基]-丙烷基-1-醇（304毫克）可以下列方法處理：ChiralPak AD-H (2x15 公分）、20% 甲醇（0.1% 之二乙醇胺（DEA))/二氧 化碳' 100 bar、65 mL/min、220 nm、1毫升之注射體積、 20 mg/mL乙醇，其分析方法可使用：ChiralPak AD-H (25 X 0.46公分）、30%甲醇（0.1%之二乙酵胺（DEA))/二氧化 碳、100 bar、3 mL/min、220 nm，分析結果如下： 異構物1(順式、30.6毫克、10%):對掌性高效液相層析 儀之分析結果為：rT=3.68 分鐘、98.76%，MS: m/z=392.30 [M+Na]+、4 NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm: 144342.doc -182- 201029649 7.83 (br. s.} 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H)} 7.16 (br. s, 1H), 4.66 (br. s., 1H), 3.63-3.80 (m, 2H), 1.93-2.15 (m, 4H), 1.51-1.68 (m, 6H), 1.20-1.50 (m, 10H), 0.90 (t, J=7.0 Hz, 3H) ° 異構物2(反式、127毫克、42%):對掌性高效液相層析 儀之分析結果為：RT=4.64分鐘、97.73%，MS: m/z=392.30 [M+Na]+、NMR (400 MHz，氯仿 _d) δ ppm: 9 7.83 (s, 1H), 7.68-7.76 (m, 2H), 7.51 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.11-7.17 (m, 2H), 4.25-4.35 (m, 1H), 3.64-3.79 (m, 2H), 2.17-2.28 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.19-1.37 (m, 9H), 1.01-1.13 (m, 2H), 0.91 (t, J=7_0 Hz，3H)。 實例273 : 2-(反-4-第三丁基-環己氧基）-6-(1-硝基-乙基）-1-三氟甲基-萘 φ 在一樣品瓶中裝有一攪拌子，加入6-溴-2-(反-4-第三丁 基環己氧基）-1-(三氟甲基）萘（0.435公克、1.01毫莫爾）、三 (二亞苯基丙酮）二鈀（16毫克、0.017毫莫爾、史特姆公 司）、2-(二第三丁基磷）_2，_甲基二苯基(23毫克、〇.074毫莫 爾、史特姆公司）及碳酸鉋（0.401公克、1.23毫莫爾、阿法 艾瑟公司）’以橡膠塞封住反應容器、抽氣並回充氬氣3 次’在氬氣環境下以注射方式加入12-二甲氧基乙烷（1〇.〇 毫升、奥瑞奇公司）及硝基乙烧（15〇 pL、2.1毫莫爾、阿法 艾瑟公司），在室溫下劇烈攪拌1〇分鐘，加熱至5〇<t反應 144342.doc •183· 201029649 16小時，冷卻至室溫後以飽和氣化錄水溶液中止反應，分 層後以乙酸乙酯萃取水層、並以水沖洗，結合所有有機層 後以硫酸鎂乾燥、過濾、蒸餾濃縮後，將粗產物溶於二氣 曱烷並加入矽膠，移除溶劑並以管柱層析（〇 6〇%之二氯甲 烷/己烷）純化後，分離得到146毫克之起始物質（34%、當 己烷/二氯▼烷比例為3:1時，Rf=0.50)、及177毫克之產物 (41%、當己烷/二氯甲烷比例為1:1時，Rf=〇 39)。 實例2?4: 2-丨6-(反·4_第三丁基-環己氧基）_5三氟甲基萘_ 2-基】-2-靖基-丙烧基-1·醇 將2-(反-4-第三丁基·環己氧基）_6_(1_硝基_乙基三氟 甲基•萘（96宅克、0.00023莫爾）懸浮於（部份溶解）2_曱氧 基-2-甲基丙烷（1.25毫升、〇.〇 1〇5莫爾、費雪公司），依序 加入曱醛（253 μί、0.〇〇34〇莫爾、奥瑞奇公司）及2 〇〇Μ之 氫氧化鈉水溶液（23 μί、0.000046莫爾），室溫下搜掉過夜 後’加熱至50°C反應24小時，以水中止反應、以二氣甲烧 萃取、以無水硫酸鎖乾燥、過遽、減壓濃縮得到粗產物， 以層析（0-50%之乙酸乙酯/己烷）純化得到產物74毫克（產率 72%、當己烷/乙酸乙酯比例為1:1時，Rf=0 71)。 實例275: 2-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）_5_三襄甲基蔡_ 2-基]-丙烷基-1-醇 將2-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）-5-三氟曱基_萘_2基 2 -石肖基-丙烧基-1_醇"（74毫克、0.00016莫爾）溶於甲醇，力 入10%鈀之碳（19毫克），將反應容器排氣、在氫氣（氣球）環 境、室溫下攪拌反應1小時後’以曱醇稀釋、過渡、蒸淘 144342.doc -184- 201029649 濃縮後，以矽膠層析（0-50%之乙酸乙酯/己烷）純化得到產 物19.6毫克（產率29%、當己烧/乙酸乙酯比例為ι:1時，
Rf=0.65) ’ 其分析結果為：MS: m/z= 431.37 [M+Na]+、4 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm: 8.18 (dd，J=9.3, 2.0 Hz， 1H), 7.88 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.44- 7.49 (m，1H)，7.30 (d，J=9.0 Hz，1H)，4.23-4.34 (m，1H)， 3.80 (d，J=6.8 Hz，2H)，3.06-3.17 (m，1H)，2.13-2.23 (m， 2H), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.37 (d, J=7.0 Hz, 3H)，1.03-1.18 (m, 3H), 0.88 (s，9H)。 實例276: 2-胺基-2-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）_5_三說甲 基-萘-2-基]-丙烷基-1-醇 將2-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）-5-三氟甲基-萘_2_基]· 2-硝基-丙院基-1-醇（57毫克、0.00012莫爾）溶於醋酸（〇.5〇 毫升、費雪公司），在室溫下分批小量加入辞（76毫克、 0.0012莫爾、奥瑞奇公司）粉末，在室溫下攪拌反應15小 時，以甲醇稀釋、過濾、蒸餾，將殘留之白色固體溶於二 氯曱烧、以1N氫氧化鈉沖洗、以水沖洗、以硫酸鎂乾燥、 過濾並蒸餾後，純化得到預期產物45毫克（產率85%)，其 分析結果為：MS: m/z= 424.57 [M+H]+、^ NMR (400 MHz，氯仿-d)δppm:8.20(dd，J=9·3,l·5Hz，lH)，7·90-7.95 (m, 1H), 7.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.24-4.34 (m, 1H), 3.77 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.68 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.14-2.23 (ms 2H), 1.94-2.13 (m, 3H), 1.81-1.92 (m, 2H), 1.48-1.59 (m, 5H), 144342.doc -185- 201029649 1.24-1.38 (m, 1H)，1.03-1.19 (m，3H)，0.88 (s, 9H)。 實例276 : 2-溴-6-(4-三氟甲基··環己氧基）-萘 將4-三氟甲基-環己醇（1170毫克、0.00697莫爾、TCI)、 6-溴-2-萘（1.30公克、0.00581莫爾、奥瑞奇公司）及三苯基 磷（1.83公克、0.00697莫爾、奥瑞奇公司）溶於曱苯（36.8毫 升、奥瑞奇公司），攪拌後加入偶氮二曱酸二異丙酯（1.37 毫升、0.00697莫爾、阿克斯公司），4天後，蒸餾至乾燥、 並溶於二氯甲烷’加入矽膠、並移除溶劑，以矽膠管柱層 析（以0-100%之乙酸乙酯/己烷為洗提液）純化，收集並濃縮 後得到1.6202公克之產物，其包含3 : 1之順式及反式異構 物之混合物（當己烷/乙酸乙酯為7 : 1時，主要產物為 Rf=0.52、次要產物為 Rf=〇.65)。 以石夕膠層析（乾充填）、並使用〇_5%之乙酸乙酯/己烧為洗 提液，在未分析順式及反式時，可純化得到i 548公克之 產物（產率71%)。 實例277 : 2-(1-硝基-乙基）_6_(反_心三氟甲基環己氧基） 萘、及2-(1-硝基-乙基）_6_(順_4·三氟甲基環己氧基）萘 依據合成2-(反_4_第三丁基·環己氧基）_6·(1•硝基-乙私 1-三氟甲基-萘（實例273)之方法，並利用2_溴_6_(4_三氟甲 基-環己氧基）-萘為起始物質，可以合成得到2_(卜硝 基）-6-(反-4-三氟甲環己氧基）_蔡及2_(Μ基乙 (順_4_三㈣^環己氧基）_蔡（產率69%)，其中以石夕膠 純化可分得反式產物(16%、當己烷，乙酸乙醋為”【時， Rf=〇.46)及順式產物_、當己院/乙酸乙醋為7:1時， 144342.doc 201029649
Rf=0.29) 〇 實例278 : 4-硝基-4-[6-(反_4_三氟甲基-環己氧基）_萘-2-基】•戊酸甲酯 將碳酸鉀（78毫克、0.56毫莫爾、費雪公司）、四丁基硫 酸氫銨（10.毫克、0.029毫莫爾、與瑞奇公司）及N，N-二曱 基曱醢胺（2.00毫升、阿克斯公司）混合’加入2-(1-頌基-乙 基）-6-(反-4-三氟曱基_環己氧基）_萘、及2-(1-硝’基-乙基）-❹ 6-(反-4-三氟甲基-環己氧基）·萘（0·159公克、0.433毫莫 爾），攪拌後加入丙烯酸曱酯（5〇 、0.56毫莫爾、奥瑞奇 公司）’在室溫下攪拌反應2小時，加入乙酸乙酯並依序以 飽和氯化銨溶液及氯化鈉溶液沖洗，有機層以硫酸鈉乾 燥、過濾、濃縮後，殘留物溶於二氯甲烷並加入矽膠，移 除溶劑後以矽膠層析（0-25%之乙酸乙酯/己烷）純化，可分 離得到產物98毫克（產率50%、當己烷/乙酸乙酯為7: 1 時，Rf=0.19)。 參 實例279 : 4-硝基_4_[6-(順_4-三氟甲基_環己氧基）_萘_2-基】-戊酸甲酯 依據合成4-硝基-4-[6-(反-4-三氟甲基_環己氧基）_萘_2_ 基]-戊酸甲酯（實例205)之方法，並以2_(卜硝基乙基）·6_ (順_4_三氟曱基·環己氧基)_萘為起始物質，可以合成得到 4-石肖基順-4-三氟甲基-環己氧基）冬2_基]•戍酸甲酷 (產率62%)。 實例280 : 4-頌基-Μ6-(反-4-三氟甲基環己氧基）萘_2_ 基]-戊酸 144342.doc -187- 201029649 將4_确基_4_[6-(反I三氟甲基-環己氧基）·萘-2-基]_戊酸 甲西曰（0.098么克、0.22毫莫爾）溶於甲醇毫升費雪公
司）及四氫呋喃（1 .〇〇毫井、财*叱、1、 A 开打克斯公司），加入2M之氫氧化 鍾水溶液（1.00毫升、2〇〇客替as、. 2·00毫莫爾），在室溫下擾拌反應2小 時’減壓濃縮後以二氯甲燒稀釋殘留物、並以㈣酸水溶 液沖洗’以硫酸鈉乾燥有機層、過濾、濃縮後，得到預期 產物99毫克（產率100%)。 實例281 : 4-硝基_4_丨6_(順_4_三氟甲基環己氧基）_萘_2_ 基】-戊酸 依據合成4-硝基_4-[6-(反-4-三氟甲基-環己氧基）_萘_2_ 基]-戊酸（實例280)之方法，並以4_硝基_4[6 (順_4三氟甲 基-%己氧基）-萘-2-基]-戊酸甲酯為起始物質，可以合成得 到4-硝基-4-[6-(順-4_三氟甲基_環己氧基）_萘_2_基]_戊酸 (產率97%)。 實例282: 4-胺基-4-【6-(反-4-三氟甲基-環己氧基）_萘_2_基】_ 戊睃 將4-硝基-4-[6-(反-4-三氟甲基-環己氧基）_萘_2_基]_戊酸 (0.099公克、0.22毫莫爾）溶於醋酸（2.00毫升、費雪公 司）’在20°C下加入辞（0.1 85公克、2.83毫莫爾、奥瑞奇公 司）粉末，在室溫下攪拌反應45分鐘，加熱至5(rC後攪拌 反應2.5小時’以醋酸稀釋、過濾、減壓濃縮至乾燥，以 製備型南效液相層析儀純化，乾燥後得到產物之三氟醋酸 鹽61毫克（產率52%)，其分析結果為：MS: m/z= 432.10 [M+Na]+、1H NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm: 7.62-7.74 144342.doc -188- 201029649 (m，3H)，7.36 (dd，J=8.8，1.8 Hz，1H), 7.03-7.12 (m，2H)， 4.21-4.32 (m, 1H), 2.20-2.41 (m, 4H), 1.91-2.19 (m, 5H), 1.72 (s，3H)，1.35-1.51 (m，4H)。 實例283 : 4-胺基-4-[6-(順-4-三氟甲基-環己氧基）_萘_2· 基]-戊酸 依據合成4-胺基-4-[6-(反-4-三氟甲基-環己氧基）_萘_2_ 基]-戊酸（實例282)之方法，並以4-硝基-4-[6-(順-4-三氟曱 基-¾己氧基）-萘-2-基]-戊酸為起始物質，可以合成得到4_ 胺基-4-[6-(順-4-三氟曱基-環己氧基）-萘-2-基]-戊酸之三氟 醋酸鹽（產率21%)，其分析結果為：MS: m/z= 432.20 [M+Na]+、1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm·· 7.64-7.75 (m, 3H), 7.35 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.9, 2.1
Hz, 1H)，7.08 (s, 1H)，4.67 (br· s” 1H)，2.22-2.41 (m，2H), 1.98-2.20 (m，5H)，1.63-1.80 (m, 7H), 1.48-1.61 (m，2H)。 實例284 : 4-[5-碘-6-(反-4-三氟甲基-環己氧基）_萘_2_基]_ 4-硝基-戊睃甲酯 將4-硝基-4-[6-(反-4-三氟曱基-環己氧基）_萘_2_基]_戊酸 甲酯（160毫克、〇.〇〇〇353莫爾）溶於二氯甲烷（5〇毫升、阿 克斯公司），加入N-碘代丁二醯亞胺（118毫克、〇 〇〇〇524莫 爾、奥瑞奇公司）及四氯化鍅（24毫克、〇 〇〇〇1〇莫爾、奥瑞 奇公司），在室溫下攪拌反應3小時，以PTFE過濾反應溶 液，加入二氧化矽並移除溶劑，以矽膠層析純化殘留物 (以0-50%之乙酸乙醋/己烷為洗提液），可得到產物173毫克 (產率85%、當己烷/乙酸乙酯為3 : “夺以,36)。 144342.doc -189- 201029649 實例285 : 4-[5-碘-6-(順-4-三氟甲基_環己氧基卜萘_2_基卜 4-硝基-戊酸甲酯 依據合成4-[5-碘-6-(反-4-三氟甲基_環己氧基）_萘_2_基]_ 4-硝基-戊酸甲酯（實例281)之方法，並以4_硝基 4-二氟甲基-¼己氧基）-秦-2-基]-戊酸甲醋為起始物質，可 以合成得到4-[5-碘-6-(順-4-三氟甲基_環己氧基萘_2_基]_ 4-硝基-戊酸甲酯（產率51%)。 實例286:4-頌基-4-[5-三氟甲基_6_(4_三氟甲基_環己氣 基）-萘-2-基]-戊酸甲酯 依據合成（R)-4-甲基-4-[5-三氟甲基_6_(反_4_三氟甲基_ 環己氧基）-萘-2-基]惡唾烧-2-酮（實例265)之方法，並以4_ [5-蛾- 6-(反-4-三氟甲基-環己氧基）-萘-2-基]-4-硝基-戊酸 甲酯為起始物質，可以合成得到4-硝基-4-[5-三氟曱基-6-(4-三氟^甲基-環己氧基）-萘-2-基]-戊酸甲醋（產率830/〇)。 實例287 : 4-確基-4-[5-三氟甲基-6-(順-4-三襄甲基-環己氧 基）-萘-2-基]-戊酸甲醋 依據合成（R)-4-甲基-4-[5-三氟曱基-6-(反_4_三氟甲基_ 環己氧基）-萘-2-基]-噁唑烷-2-酮（實例265)之方法，並以4-[5 -換-6-(順-4-三氣甲基-環己氧基）-秦-2-基]-4-确基-戍酸 甲酯為起始物質，可以合成得到4-硝基-4-[5-三氟曱基-6-(順-4-三氟曱基-環己氧基）-萘-2-基]-戊酸曱酯（產率83%)。 實例288 : 4-硝基-4-[5-三氟甲基-6-(反-4-三氟甲基-環己氧 基）-萘-2·基]-戊酸 依據合成4-硝基-4-[6-(反-4-三氟甲基-環己氧基）-萘-2- 144342.doc -190· 201029649 基]-戊酸（實例280)之方法，並以4-硝基-4-[5-三氟曱基-6-(反-4-三氟甲基-環己氧基）-萘-2-基]-戍酸甲6旨為起始物 質，可以合成得到4-硝基-4-[5-三氟甲基-6-(反-4-三氟甲 基·環己氧基）-蔡-2-基]-戍酸（產率93%)。 實例289 : 4-硝基-4·[5-三氟甲基-6-(順-4-三氟甲基-環己氧 基）-蔡-2-基】-戊酸 依據合成4-硝基-4-[6-(反-4-三氟甲基-環己氧基）-萘-2-基]-戊酸（實例280)之方法，並以4-硝基-4·[5-三氟甲基-6-(順-4-三氟曱基-環己氧基）_萘_2_基]-戊酸曱酯為起始物 質，可以合成得到4-硝基_4-[5-三氟甲基-6-(順-4-三氟甲 基-環己氧基）-萘-2-基]-戊酸（產率93%)。 實例29〇 : 4_胺基-4-[5-三氟甲基_6-(反-4-三氟甲基-環己氧 基）-蔡-2-基卜戊酸 依據合成4 -胺基-4-[6-(反-4-三氣甲基-環己氧基）-蔡-2-基]-戊酸（實例282)之方法，並以4-硝基-4-[5-三氟甲基_6-(反-4-三氟甲基-環己氧基）_萘_2_基]-戊酸為起始物質，可 以合成得到4-胺基-4-[5-三氟曱基-6-(反-4-三氟曱基-環己 氧基）-萘-2-基]-戊酸（三氟醋酸鹽、產率56%)，其分析結果 為：MS: m/z= 500.20 [M+Na]+、A NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.23 (br. s.，1H)，8.53 (br. s·，3H)，8.22 (d，J=9.3 Hz, 1H)，8.12 (d，J=8.0 Hz，1H)，8.05 (d，J=1.5 Hz，1H)，7.72-7.80 (m，2H)，4.62-4.73 (m，1H)，2.35-2.42 (m, 1H), 2.21-2.34 (m, 2H), 2.07-2.20 (m, 3H), 1.88-2.05 (m，3H)，1.66-1.78 (m，3H)，1.40-1.60 (m，4H)。 144342.doc •191 201029649 實例291 : 4-胺基-4-[5-三氟甲基-6·(順-4-三氟甲基-環己氧 基）_萘-2-基卜戊酸 依據合成4-胺基-4-[6-(反-4-二乳曱基-環己氧基）_萘_2_ 基]-戊酸（實例282)之方法，並以4-硝基-4-[5-三氟曱基-6-(順-4-三氟曱基-環己氧基）-萘-2-基]-戊酸為起始物質，可 以合成得到4-胺基-4-[5-三氟甲基-6-(順-4-三氟曱基-環己 氧基）-萘-2 -基]-戊酸（三氟醋酸鹽、產率46%)，其分析結果 為：MS: m/z= 500.10 [M+Na]+ ' lR NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.23 (br. s.5 1H), 8.52 (br. s., 3H), 8.23 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=9.3, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.07-5.13 (br. s., 1H), 2.39-2.59 (m, 2H obscured), 2.21-2.34 (m，2H)，1.93-2.17 (m，4H), 1.56-1.78 (m, 9H)。 實例292 :順-4-經基-N-曱氧基-N-甲基環己基叛醯胺 將順-4-羥基環己基羧酸（6公克、〇 〇42莫爾）及印€1(9 6 公克、0.05莫爾、1.2當量）溶於二氣曱烷（1〇〇毫升），在〇。〇 下攪拌反應10分鐘，在〇°C下加入DIPEa(16毫升、0.126莫 爾、3.0當量）及N，〇-二曱基羥胺鹽酸鹽(4 44公克、〇 〇46莫 爾1.1 ^量）’回溫至室溫並授拌反應1.5小時，加入水並 以一氯曱烧萃取，將有機層濃縮並以矽膠管柱層析（1〇/1之 一氯甲烧/曱醇）純化，可得到無色油狀之產物3.685公克 (產率 40%)，其分析結果為：nmr (400 MHz, CDC13) δ: 4.01 (s, 1Η), 3.70 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.72-2.69 (m, 1H), 1.98-1.85 (m，4H)，1.62-1.55 (m，4H)。 144342.doc 201029649 實例293 :順-4-(苯甲氧基）-N-甲氧基-N-甲基環己基羧醢胺 將順-4-羥基-N-甲氧基_N-甲基環己基羧醯胺（3 556公 克、0.0190莫爾）及苯甲基_2,2,2_三氣乙醯亞胺（4 〇毫升、 0.021莫爾、1.1當量）溶於環己烷/二氯甲烷（2〇毫升/1〇毫 升），在〇°C、氮氣環境下攪拌並滴定加入三氟甲磺酸 (0.144毫升、0.000859莫爾）30分鐘，立即產生沈澱物，在 室溫下攪拌反應15小時後過濾，以碳酸氫鈉溶液及食鹽水 φ 沖洗，將有機層濃縮、並以矽膠管柱層析（5/1之石油醚/乙 酸乙醋）純化’可得到無色油狀之產物5 〇79公克（產率 77%) ’ 其分析結果為：iH NMR (4〇〇 MHz，cDCi3) δ 7 38_ 7.23 (m，5Η)，4.50 (s，2Η)，3.71 (s，3Η)，3.70-3.66 (m，1Η), 3-18 (s, 3H), 2.78-2.62 (m, 1H), 2.07-1.89 (m, 4H), 1.59- 125(111,411)° 實例294: 1-(順-4-(苯甲氧基）環己基）乙酮 將順-4-(苯甲氧基）-N-甲氧基-N-曱基環己基羧醯胺（13 φ 公克、4.7毫莫爾）溶於四氫呋喃（10毫升），在-70。0：下滴定 加入曱基鋰（3.0M之二乙氧甲烷溶液、8.0毫升、14.1毫莫 爾、3.0當量），在_7〇〇C、氮氣環境下攪拌反應丨小時，加 入1M鹽酸溶液直到酸鹼值為ph=6，以乙酸乙酯萃取並濃 縮有機層後，以矽膠管柱層析（3/丨之石油醚/乙酸乙酯）純 化’可得到淡黃色油狀之產物720毫克（產率60%)，其分析 結果為：NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.34-7.25 (m, 5H), 4·49 (s, 2Η), 3.62-3.60 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.67-1.54 (m5 144342.doc •193· 201029649 2H)，1.53-1.47 (m，2H)。 實例295 ·((順氟乙基）環己氧基）甲基）甲苯 將1-(順-4-(苯甲氧基）環己基）乙酮（547毫克、2 %毫莫 爾）溶於一氣甲烷（5毫升），在〇〇c下加入DAST(2 3毫升、 18.9毫莫爾、8.0當量），在室溫下攪拌反應4天，滴定加入 水後、加入飽和碳酸鈉溶液直到酸驗值為pH=8，以乙酸乙 醋萃取並濃縮有機層後，以矽膠管柱層析（1 〇/1之石油醚/ 乙酸乙醋）純化，可得到淡黃色油狀之產物553毫克（產率 80%) ’ 其分析結果為：1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ7.34-7.25 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.67-3.66 (m, 1H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.61-1.48 (m，3H)，1.42-1.34 (m, 2H), 1.25-1.19 (m，2H)。 實例296:順-4-(l，l-二氟乙基）環己醇 將（（順-4-(1，1-二氟乙基）環己氧基）曱基）甲苯（480毫克、 1.89毫莫爾）及鈀-碳（2.0公克、0.38毫莫爾、0.2當量）溶於 甲醇（20毫升），在50°C、40atm、氫氣環境下攪拌反應6小 時，薄層液相層析顯示反應完全’將混合溶液過濾、將濾 液濃縮後，以矽膠管柱層析（1〇/1之石油醚/乙酸乙酯）純 化，可得到淡黃色油狀之產物140毫克（產率45%)，其分析 結果為：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 4.07-4.05 (m，1H)， 1.86-1.83 (m，2H)，1.75-1.72 (m，2H)，1.63-1.48 (m，8H)。 實例297:順-4-(1,1-二氟乙基）環己基甲基確酸 將順-4-(1,1-二氟乙基）環己醇（43〇毫克、2.62毫莫爾）溶 於二氣曱烷（1〇毫升），在〇°C下加入無水曱基磺酸（547毫 144342.doc -194- 201029649 克、3·15毫莫爾、1·1當量），在〇0C下加入三乙基胺（0.43毫 升、3.15毫莫爾、1·5當量）’在室溫下攪拌反應3小時，加 入水並以二氯甲烷萃取，濃縮有機層後得到灰色固體之產 物611毫克（產率82%)，不需純化可直接用於下一步驟，其 分析結果為：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 5.02-5.01 (m， 1H), 3.02 (s5 3H),2.19-2.17 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.65-1.50 (m，8H)。 實例298 : (R)-4-(6-(反-4·(1，1-二氟乙基）環己氧基）萘-2-基】-4-甲基嚼嗤烧-2-網 將（R)-4-(6經基蔡-2 -基）-4-甲基°惡唾炫-2-_(121毫克、 0.5毫莫爾、0.9當量）及碳酸铯（407毫克、1.25毫莫爾、2.5 當量）溶於第三丁醇/2-丁酮（10毫升/5毫升），在ll〇°C下攪 拌反應10分鐘，加入順-4-(l，l-二氟乙基）環己基甲基磺酸 (145毫克、〇·6毫莫爾、1.1當量），在110°C下攪拌反應15小 時，加入水並以乙酸乙酯萃取，濃縮有機層後以矽膠管柱 層析（1/1之石油醚/乙酸乙酯）純化，可得到淡黃色固體之 產物203毫克（產率58%)，其分析結果為：EDI-MS (M+1): 390.1 ' ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.75-7.72 (m, 3Η), 7.42 (dd，1Η)，7.16-7.14 (m, 2Η)，6.14 (s，1Η)，4.42 (s，2Η)， 4.34-4.30 (m, 1H), 2.31-2.29 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.84 (s，3H), 1.64-1.22 (m，8H)。 實例299 : (R)-2-胺基-2-(6-(反-4_(1，1-二氟乙基）環己氧基） 茶-2-基）丙烧基-1-酵 將（R)-4-(6-(反- 4-(l，l-二氣乙基）¾己氧基）奈-2 -基]-4-曱 144342.doc -195- 201029649 基噁唆烷-2-酮（32毫克、0.083毫莫爾）溶於乙醇（5毫升）， 加入溶有氫氧化鋰（60毫克、2.5毫莫爾、30.0當量）之水（1 毫升）’加熱至80°C攪拌反應15小時，液相層析質譜儀顯 示無起始物質殘留，移除溶劑、加入二氯甲烷、過濾，將 渡液濃縮並以矽膠管柱層析（1〇/1之二氣甲烷/甲醇）純化， 可得到淡黃色固體之產物12毫克（產率40%)，其分析結果
為：EDI-MS (M-NH2)·· 347.0、HPLC: 98.82%、4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.82 (s, 1H), 7.72-7.66 (m3 2H), 7.49 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 4.30-4.27 (m, 1H), 3.78-3.68 (AB, 2H), 3.18 (b, 3H), 2.32-2.30 (m, 2H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.63-1.19 (m，11H)。 實例300: 1-(順-4-(苯甲氧基）環己基）丙烷基酮 依據合成1-(順-4-(苯甲氧基）環己基）乙酮（實例294)之方 法，可以合成得到淡黃色油狀之預期產物48〇毫克（產率 48%)，其分析結果為：iH NMR (4〇〇 MHz，δ 7 3弘 7.24 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.62-3.60 (m, 1H), 2.49-2.35 (m, 2H), 2.34-2.33 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 2H), l.〇5 (t, 3H)。 ’ 實例301 :((順-4-(1,1-二氟丙基）環己氧基）甲基）甲苯 依據合成（（順二氟乙基）環己氧基）曱基）曱苯（實 例叫之方法，可以合成得到淡黃色油狀之預期產物π 毫克（產率70%)，其分析結果為：lH Nmr㈠⑼ CDCI3) δ 7.35-7.25 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.67-3.65 (，! 144342.doc -196- 201029649 1H)，2.08-2.04 (m，2H), 1.84-1.78 (m，3H)，1.64-1.57 (m, 4H)，1.38-1.25 (m，2H)，1.00 (t，3H)。 實例302 :順-4-(1,1-二氟丙基）環己醇
❹ 依據合成順-4-(1，1-二氟乙基）環己醇（實例296)之方法， 可以合成得到淡黃色油狀之預期產物205毫克（產率38%)， 其分析結果為：4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.35-7.25 (m， 5H)，4.50 (s，2H)，3.67-3.65 (m，1H)，2.08-2.04 (m，2H)， 1.84-1.78 (m, 3H), 1.64-1.57 (m, 4H), 1.38-1.25 (m, 2H), 1.00 (t, 3H)。 實例303 :順-4-(1,1-二氟丙基）環己基甲基磺酸 依據合成順-4-(1，1-二氟乙基）環己基甲基磺酸（實例297) 之方法，可以合成得到灰色固體之預期產物200毫克（產率 85%)，其分析結果為：1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ5.02- 5.01 (m, 1H), 3.02 (s，3H)，2,19-2.16 (m, 2H)，1.89-1.59 (m，9H)，1.01 (t，3H)。 實例304 : (R)-4-(6-(反-4·(1，1-二氟丙基）環己氧基）萘-2-基）-4-甲基噁唑烷-2-酮 依據合成（R)-4-(6-(反-4-(l，l-二氟乙基）環己氧基）萘-2-基]-4-甲基噁唑烷-2-酮（實例298)之方法，可以合成得到灰 色固體之預期產物70毫克（產率50%)，其分析結果為： EDI-MS (M+1): 404.0 ' 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.02 (s, 1Η), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.434 (dd, 1H), 7.16 (d, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.38-4.25 (m, 1H), 2.31-2.29 (m, 2H), 2.04- 2.01 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.64-1.22 (m, 7H), 1.02 (t, 144342.doc -197- 201029649 3H)。 實例305 : (R)-2-胺基-2-(6-(反-4-(1,1-二氟丙基）環己氧基） 茶-2-基）丙燒基-1-醇 依據合成（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-(1，1-二氟乙基）環己氧 基）萘-2-基）丙烷基-1-醇（實例299)之方法，可以合成得到 灰色固體之預期產物4毫克（產率40%)，其分析結果為： EDI-MS (M-NH2): 361.0、HPLC: 100.00%、4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.82 (s，1H)，7.74-7.69 (m，2H)，7.49 (t， 1H), 7.11 (t, 2H), 4.31-4.29 (m, 1H), 3.74-3.66 (AB, 2H), 2.32-2.30 (m, 2H), 2.04-1.79 (m, 9H), 1.48-1.42 (m, 3H), 1·〇3 (t，3H)。 實例306 : 1-(順_4_(苯甲氧基）環己基）丁烷基4明 在氦*氣環境下將鎂（〇·5ΐ公克、21.6毫莫爾、5.0當量）懸 浮於無水四氫呋喃（15毫升），加入滴定加入溴丙烷（〇 51 公克、2毫升、5.〇當量），在室溫下攪拌反應直到鎂完全消 失’在冰浴下加入1-(順_4 (苯甲氧基）環己基）乙酮（丨之毫 克4·3毫莫爾、1 .〇當量），回溫至室溫並攪拌反應3小 夺依序以乙酸乙酯萃取、以食鹽水沖洗、以硫酸鈉乾 燥過;慮、濃縮後，以矽膠層析（1〇/1之乙酸乙醋/石油醚） 純。化殘留& ’可得到淡灰黃色油狀之產物0.6公克(產率 )v、刀析結果為：1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ7·34- (> 5H), 4.49 (s, 2H), 3.62-3.60 (m, 1H), 2.44-2.40 (’ ),2.34-2.33 (m, 1H), 1.98-1.80 (m, 4H), 1.64-1.46 (m，6H)，〇.89 (t，3H)。 144342.doc 201029649 實例307 :((順-4-(1,1-二氟丁基）環己氧基）甲基）甲苯 依據合成（(順-4-(l，l-二氟乙基）環己氧基）甲基）甲苯（實 例295)之方法，可以合成得到淡黃色油狀之預期產物2.5公 克（產率77%)，其分析結果為：4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.35-7.25 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.67-3.65 (m, 1H), 3.02- 3.00 (m, 1H), 2.08-2.04 (m> 2H), 1.79-1.05 (m, 10H), 0.89 (t，3H)。 實例308:順-4-(1,1-二氟丁基）環己醇 依據合成順_4_(1，卜二氟乙基）環己酵（實例296)之方法， 可以合成得到淡黃色油狀之預期產物1.3公克（產率43%)， 其分析結果為：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 4.07-4.06 (m, 1H)，1.87-1.71 (m，5H)，1.67-1.48 (m，8H)，0.95 (t，3H)。 實例309 :順-4-(l，l-二氟丁基）環己基甲基磺酸 依據合成順-4-(1，1-二氟乙基）環己基曱基磺酸（實例297) 之方法’可以合成得到灰色固體之預期產物1.4公克（產率 87%)，其分析結果為：1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ5.02- 5.00 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.18-2.16 (m, 2H), 1.82-1.71 (m，5H), 1.64-1.48 (m, 6H)，0.96 (t，3H)。 實例310 : (r)_4-(6-(反-4-(1,1-二氟丁基）環己氧基）荼_2_ 基）-4-甲基嚼峻烧_2_嗣 依據合成（R)-4-(6-(反-4-(1,1-二氟乙基）環己氧基）萘冬 基]-4-曱基噁唑烷_2_酮（實例298)之方法，可以合成得到灰 色固體之預期產物700毫克（產率58%)，其分析結果為： EDI-MS (M+1)： 417.1 ^ *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 144342.doc -199- 201029649 7.78-7.73 (m，3H)，7.42(dd，lH)，7.22-7.09 (m，2H)，4.68-4.63 (m, 1H), 4.44-4.36 (AB, 2H), 2.22-2.18 (m, 2H), 1.88-1.67 (m，6H)，1.43-1.34 (m，8H), 0.98 (t，3H)。 實例311 : (R)-2-胺基-2-(6-(反-4-(1,1-二氟丁基）環己氧基） 萘-2-基）丙烷基-1·酵 依據合成（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-(1,1-二氟乙基）環己氧 基）萘-2-基）丙烷基-1-醇（實例299)之方法，可以合成得到 灰色固體之預期產物12毫克（產率42%)，其分析結果為： EDI-MS (M-NH2): 375.0、HPLC: 98.84%、4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73-7.67 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H)，7.03 (dd，1H)，4.30-4.28 (m，1H)，3.72-3.64 (AB，2H)， 2.22-2.18 (m, 2H), 1.88-1.67 (m, 6H), 1.43-1.34 (m, 8H), 0.88 (t，3H)。 實例312:反-4-羥基-N-甲氧基_N_甲基環己基羧醢胺 依據合成順-4-羥基-N-曱氧基_N_甲基環己基羧醯胺（實 例292)之方法，可以合成得到無色油狀之預期產物7 2公克 (產率56%)，其分析結果為：NMR ⑼MHz，CD(：1 〇 & 3.71 (s，3Η)，3.59-3.67 (m，1Η), 3.18 (s，3Η), 2.63-2.64 (m， 1H)，2.04-2.07 (m，2H)，1.82-1.85 (m, 2H)，153_162 (m， 2H), 1.26-1.35 (m, 2H)。 實例313 :反-4_(苯甲氧基叫甲氧基-N-甲基環己基叛斑胺 依據合成順-4-(苯甲氧基）*甲氧基*甲基環己基叛酸 胺（實例293)之方法，可以合成得到淡灰黃色油狀之預期產 物3公克（產率72%)，其分析結果為：Em_Ms (m+i): 144342.doc -200. 201029649 278.2、4 NMR (400 MHz，CDC13) δ·· 7.28-7.35 (m，5H)， 4.57 (s，2H)，3.70 (s，3H)，3.34-3.41 (m，iH)，3.18 (s，3H)， 2.64-2.69 (m, 1H), 2.16-2.20 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 2H), 1.49-1.56 (m，2H)，1.29-1.38 (m，2H)。 實例314: 1-(反-4-(苯甲氧基）環己基）乙酮 .依據合成1-(順-4-(苯甲氧基）環己基）乙酮（實例294)之方 法，可以合成得到淡黃色油狀之預期產物19公克（產率 鲁 76%)，其分析結果為：EDI-MS (M+1): 233.0、4 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.27-7.35 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 3.30- 3.36 (m, 1H), 2.31-2.36 (m, 1H), 2.14-2.18 (m, 5H), 1.96-1.98 (m，2H), 1.33-1.39 (m，4h)。 實例315 :((反-4·(1，ι_二氟乙基）環己氧基）甲基）甲苯 依據合成（（順-4-(l，i-二氟乙基）環己氧基）甲基）曱苯（實 例295)之方法，可以合成得到淡黃色油狀之預期產物14公 克（產率85%)，其分析結果為：iH NMR (4〇〇 MHz, • δ: 7.27-7.35 (m, 5Η), 4.57 (s, 2H), 3.27-3.34 (m, 1H), 2.17-2.20 (m, 2H), 1.91-1.94 (m, 2H), 1.70-1.77 (m, 1H), 1.58- 1.48 (m, 3H)，1.20-1.32 (m，4H)。 實例316:反-4-(1,1-二氟乙基）環己醇 依據合成順-4-(1，1_二氟乙基）環己醇（實例296)之方法， 可以合成得到淡黃色油狀之預期產物〇 5公克（產率55%)， 其分析結果為：4 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.53-3.61 (m, 1H), 2.04-2.06 (m, 2H), 1.90-1.92 (m, 2H), 1.62-1.79 (m，1H)，1.58-1.49 (m, 3H)，1.24-1.29 (m，4H)。 144342.doc 201 - 201029649 實例317:反-4-(1,1-二氟乙基）環己基甲基磺酸 依據合成順-4-(l，i_二氟乙基）環己基曱基磺酸（實例297) 之方法’可以合成得到淡黃色油狀之預期產物1 62毫克（產 率91%)’ 其分析結果為：NMR (400 MHz，C〇Cl3) δ: 4.56-4.62 (m，lH),3.02(s，3H)，2.25-2.27 (m，2H),1.97- 2.00 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 1H), 1.60 (s, 1H), 1.55 (s, 1H), 1.50 (s，1H)，1.30-1.40 (m，4H)。 實例318 : (R)-4-(6-(順j-di—二敗乙基）環己氧基）蔡_2_ 基]-4-甲基噁唑烷-2-綱 依據合成（R)-4-(6-(反-4-(1,1-二氟乙基）環己氧基）萘_2_ 基]-4-曱基噁唑烷-2-_(實例298)之方法，可以合成得到淡 灰黃色油狀之預期產物67毫克（產率42%)，其分析結果 為：EDI-MS (M+1): 390.1、4 NMR (400 MHz，CDC13) δ: 7.76 (d, 3H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.72-4.75 (m, 1H), 4.40-4.41 (m, 2H), 2.21-2.25 (m, 2H), 1.98-2.20 (m, 1H), 1.86 (S} 3H), 1.70- 1.73 (d，2H)，1.53-1.63 (m, 3H), 1.21-1.31 (m，4H)。 實例319 : (R)-2-胺基-2-(6-(順-4-(l，l-二氟乙基）環己氧基） 蔡-2-基）丙炫基-1-醇 依據合成（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-(1,1-二氟乙基）環己氧 基）萘-2-基）丙烷基-1-醇（實例299)之方法，可以合成得到 淡灰黃色油狀之預期產物60毫克（產率80%)，其分析結果
為：EDI-MS (M-NH2): 347.0、HPLC: 93.80%、4 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.85 (s, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.49- -202- 144342.doc 201029649 7.51 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 4.69-4.70 (m, 1H), 3.70-3.84 (AB, 2H), 2.20-2.23 (m, 2H), 1.81-1.87 (m, 1H), 1.53-1.71 (m，9H), 1.25 (s，3H)。 實例320: 1-(反-4-(苯甲氧基）環己基）丙烷基酮 依據合成1-(順-4-(苯甲氧基）環己基）乙酮（實例294)之方 法’可以合成得到淡黃色油狀之預期產物1 2公克（產率
56%) ’ 其分析結果為：EDI-MS (M+1): 247.0、4 NMR ^ (400 MHz, CDC13) δ: 7.27-7.34 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 3.30- 3.36 (m, 1H), 2.44-2.49 (m, 2H), 2.32-2.38 (m, 1H), 2.15- 2.17 (m, 2H), 1.91-1.94 (m, 2H), 1.28-1.44 (m, 4H), 1.03 (t, 3H)。 實例321 :((反-4-(l，l-二氟丙基）環己氧基）甲基）甲苯 依據合成（（順-4-(l，i_二氟乙基）環己氧基）甲基）曱苯（實 例295)之方法’可以合成得到黃色油狀之預期產物〇 84公 克（產率64%) ’其分析結果為：iH NMR (400 MHz, CDC13) φ δ： 7.27-7.35 (m, 5Η), 4.56 (s, 2Η), 3.27-3.33 (m, 1H), 2.17- 2.19 (m, 2H), 1.71-1.91 (m, 5H), 1.24-1.30 (m, 4H), 1.00 (t, 3H)。 實例322:反-4-(1,1-二氟丙基）環己醇 依據合成順-4-(1,1-二氟乙基）環己醇（實例296)之方法， 可以合成得到淡黃色油狀之預期產物〇·18公克（產率 71°/。）’ 其分析結果為：1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ:3.55-3.61 (m, 1H), 2.05-2.07 (m, 2H), 1.68-1.90 (m, 5H), 1.20- 1.35 (m，4H)，1·01 (t，3H)。 144342.doc -203- 201029649 實例323:反-4-(1,1-二氟丙基）環己基甲基磺酸 依據合成順-4-(1，1-二氟乙基）環己基曱基磺酸（實例297) 之方法，可以合成得到淡黃色油狀之預期產物155毫克（產 率 90%)，其分析結果為：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ: 4.56-4.63 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.23-2.26 (m, 2H), I.94. 1.98 (m, 2H), 1.75-1.88 (m, 3H), 1.54-1.58 (m, 2H), 1.32- 1.42 (m，2H)，1.01 (t，3H)。 實例324 : (R)-4-(6-(順-4_(1，1-二氟丙基）環己氧基）萘_2_ 基）-4-曱基噁唑烷-2-酮 依據合成（R)-4-(6-(反-4-(l，l-二氟乙基）環己氧基）萘_2_ 基]-4-曱基噁唑烷-2-酮（實例298)之方法，可以合成得到淡 灰黃色固體之預期產物55毫克（產率29%)，其分析結果 為：EDI-MS (M+1): 404.1、hNMR (400 MHz，CDC13) δ: 7.75 (d, 3Η), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.15- 7.16 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.72-4.74 (m, 1H), 4.41-4.43 (m，2H)，2.21-2.24 (m，2H)，1.94-2.01 (m，2H), 1.72-1.82 (m, 5H), 1.25-1.33 (m, 3H), 1.04 (t, 3H), 0.86-0.90 (m, 2H)。 實例325 · (R)-2-胺基-2-(6-(順-4-(1,1-二氟丙基）環己氡基） 萘-2-基）丙烷基-1-醇 依據合成（R)-2 -胺基-2-(6-(反-4-(l，l-二氟乙基）環己氧 基）萘-2-基）丙烷基-1-醇（實例299)之方法，可以合成得到 淡灰黃色固體之預期產物40毫克（產率78%)，其分析結果
為：EDI-MS (M-NH2): 361.0、HPLC: 94.88%、4 NMR 144342.doc •204- 201029649 (400 MHz, CDC13) δ: 7.88 (s, 1H), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 4.70-4.71 (m, 1H), 3.70- 3.83 (AB, 2H), 2.20-2.24 (m, 2H), 1.69-1.97 (m, 9H), 1.25 (s, 3H)，1.03 (t，3H)。 實例326: 1-(反-4-(苯甲氧基）環己基）丁烷基酮 依據合成1-(順-4-(苯甲氧基）環己基）乙酮（實例294)之方 法’可以合成得到淡黃色油狀之預期產物6〇〇毫克（產率
φ 53%) ’ 其分析結果為：EDI-MS (M+1): 261.0、4 NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7.27-7.34 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 3.30- 3.36 (m, 1H), 2.42 (t, 2H), 2.30-2.36 (m, 1H), 2.15-2.18 (m, 2H), 1.91-1.94 (m, 2H), 1.54-1.63 (m, 2H), 1.31-1.39 (m5 4H)，0_90 (t，3H)。 實例327 :((反二氟丁基）環己氧基）甲基）甲苯 依據合成（(順-4-(1，1_二氟乙基）環己氧基）甲基）甲苯（實 例295)之方法’可以合成得到淡黃色油狀之預期產物2 7公 φ 克（產率77%) ’其分析結果為：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ: 7.27-7.35 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 3.27-3.33 (m, 1H), 2.17-2.19 (m, 2H), 1-84-1.86 (m, 2H), 1.63-1.81 (m, 3H), 1.42-1.55 (m，2H)，1.20-1.26 (m，4H), 0.90 (t，3H)。 實例328:反-4-(l，l_二氟丁基）環己醇 依據合成順氟乙基）環己酵（實例296)之方法， 可以合成得到淡黃色油狀之預期產物〇 26公克（產率 580/。）’ 其分析結果為：111]^^111(400]^«^，〇〇(：13)8:3.56- 3.61 (m, 1H), 2.04-2.07 (m, 2H), 1.87-1.90 (m, 2H), 1.70- 144342.doc 201029649 1.79 (m, 3H), 1.50-1.55 (m, 2H), 1.23-1.31 (m, 4H), 0.96 (t, 3H)。 實例329 :反-4-(1,1-二氟丁基）環己基甲基磺酸 依據合成順-4-(1,1-二氟乙基）環己基甲基磺酸（實例297) 之方法，可以合成得到淡黃色油狀之預期產物113毫克（產 率 90%)，其分析結果為：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ: 4.56-4.63 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.23-2.26 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 2H), 1.64-1.81 (m, 3H), 1.45-1.58 (m, 2H), 1.27-1.42 (m, 4H)，0.96 (t，3H)。 實例33〇 : (R)-4-(6-(順-4-(l，l-二氟丁基）環己氧基）萘-2-基）-4-甲基噁唑烷-2-明 依據合成（R)-4-(6-(反-4-(1,1-二氟乙基）環己氧基）萘-2-基]-4-曱基噁唑烷-2-酮（實例298)之方法，可以合成得到淡 灰黃色固體之預期產物60毫克（產率35%)，其分析結果 為：EDI-MS(M+l):418.1、1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ: 7.75 (d, 3H)} 7.42-7.44 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.15-7.16 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.72-4.73 (m, 1H), 4.40-4.41 (m, 2H), 2.21-2.24 (m, 2H), 1.63-1.78 (m, 8H), 1.51-1.57 (m, 6H), 0_98 (t，3H)。 實例331 : (R)-2-胺基-2-(6-(順-4-(l，l-二氟丁基）環己氧基) 萘-2-基）丙烷基-1-酵 依據合成（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-(1,1-二氟乙基）環己氧 基）萘-2-基）丙烧基-1-醇（實例299)之方法，可以合成得到 淡灰黃色固體之預期產物25毫克（產率70%)，其分析結果 144342.doc -206- 201029649 為：EDI-MS (M-NH2): 375.0、HPLC: 93.20¼、iH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.81 (s, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 4.70-4.71 (m, 1H), 3.66- 3.71 (AB, 2H), 2.14-2.24 (m, 4H), 1.52-1.85 (m, 9H), 1.25 (s, 3H), 0.98 (t, 3H)。 實例332 : (R)-4-(6-(反-4-(1,1-二氟乙基）環己氧基）_5_碘 蔡-2-基）-4-甲基嗔嗤烧-2-網 ^ 將（R)-4_(6_(反-‘（U-二氟乙基）環己氧基）萘-2-基）-4-甲 基噁唑烷-2-酮（865毫克、2·22毫莫爾）及N-碘代丁二醯亞 胺（NIS、55〇毫克、2.45毫莫爾、1.1當量）溶於乙腈（5毫 升）’在〇°C下滴定加入三氟醋酸毫克、〇.67毫莫爾、〇.3 當量）’回溫至15 °C後攪拌反應1小時，以乙酸乙酯萃取混 合溶液、濃縮有機層後，以矽膠層析（丨/丨之石油醚/乙酸乙 醋為洗提液）純化’得到淡紅色固體之預期產物丨〇2公克 (產率 90%)，其分析結果為：edI-MS (M+1): 515.8、4 • NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.16 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.45-4.40 (m, 2H), 4.33-4.30 (m, 1H), 2.27-2.25 (m, 2H), 2.03-2.01 (m, 2H), 1.84 (s，3H)，1.65-1.24 (m，8H)。 實例333 : (R)_4_(6_ (反二氟乙基）環己氧基）_5_(三 氟甲基）萘-2-基）-4-甲基嚼唾娱;_2_嗣 在氮氣環境下’將（r)_4_(6-(反-4-(1,1-二氟乙基）環己氧 基）-5-埃萘-2-基）-4-曱基嚼唾烧_2_酮（1.439公克、2·8亳莫 爾）、碘化亞銅（1.33公克、6.99毫莫爾、2·5當量）及 144342.doc -207- 201029649 DIPEA(2.6毫升、28毫莫爾、10.0當量）溶於四氫呋喃（5毫 升），滴定加入FS02CF2C02CH3(3.5毫升、28毫莫爾、1〇 〇 當量），加熱至80°C並攪拌反應15小時，加入水並以乙酸 乙酯萃取’濃縮有機層並以石夕膠層析（1 /1之石油乙酸乙 酯）純化後’得到淡黃色固體之預期產物1 08公克（產率 85%)，其分析結果為：EDI-MS (M+1): 458.0、iH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.22 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (s, 1H)，7.52 (dd，1H)，7.31 (d，1H)，6.31 (s，1H), 4.46-4.40 (m, 2H), 4.35-4.33 (m, 1H), 2.24-2.22 (m, 2H), 2.05-1.99 (m，2H)，1.85 (s，3H)，1.62-1.26 (m，8H)。 實例334 : (R)-2 -胺基-2-(6-(反-4-(1,1-二氟乙基）環己氧 基）-5-(三氟甲基）蔡-2-基）丙烧基-1-醇 將（R)-4-(6_(反-4-(l，l-二氧乙基）環己氧基）-5_(三I曱基） 萘_2_基）_4-甲基噁唑烷-2-酮（530毫克、1.16毫莫爾）溶於乙 醇（5毫升）’加入溶有氫氧化鋰（835毫克、34.8毫莫爾、 30.0當量）之水（2毫升）’加熱至80°C攪拌反應15小時，移 除溶劑、加入二氣曱烷並過濾，將濾液濃縮並以矽膠層析 (10/1之--氣曱烧/曱醇）純化，可得到淡黃色固體之預期產 物200毫克（產率40°/。）’其分析結果為：EDI-MS (M-NH2): 415.2 > HPLC: 99.36% > *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 3.85-3.72 (m, 2H), 2.14-2012 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 4H), 1.51-1.32 (m, 7H)。 144342.doc -20S · 201029649 實例335 : (R)-4-(6-(反-4-(1,1-二氟丙基）環己氧基）_5_破 萘-2-基）-4-甲基噁唑烷-2-酮 依據合成（R)-4-(6-(反-4-(l，l-二氟乙基）環己氧基）_5_碘 萘-2-基）-4-甲基嗯唾烧-2-酮（實例332)之方法，可以合成 得到預期產物，其分析結果為：EDI-MS (M+1): 529.8、4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.17 (d, 1H), 7.76-7.23 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.22 (s5 1H), 4.45-4.39 (m, 2H), 4.36-4.31 (m, 1H), 2.28-2.26 (m, 2H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.86-1.82 (m9 6H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.41-1.36 (m, 2H), 1.03 (t, 3H)。 實例336 : (R)_4_(6_(反-4-(1,1-二氟丙基）環己氧基）_5-(三 氟甲基）萘-2-基）-4-甲基噁唑烷-2-酮 依據合成（R)-4-(6-(反-4-(l，l-二氟乙基）環己氧基）-5-(三 氟曱基）萘-2-基）-4-甲基噁唑烷-2-酮（實例333)之方法，可 以合成得到淡黃色固體之預期產物430毫克（產率60%)，其 分析結果為：EDI-MS (M+1): 472.0. β NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.23 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.46-4.40 (m, 2H), 4.36- 4.33(m，iH)，2.24-2.21(m，2H)，2.00-l_96(m，2H)，l.86-1.80 (m，6H)，1.58-1.55 (m，2H)，1.41-1.36 (m，2H)，1.02 (t， 3H)。 實例337 : (r)_2-胺基—2-(6-(反-4-(1,1-二氟丙基）環己氧 基）-5_(三氟甲基）萘-2-基）丙烷基-1-醇 依據合成（R)_2_胺基-2-(6-(反_4-(1，卜二氟乙基）環己氧 144342.doc -209- 201029649 基）-5-(三氟甲基）萘-2-基）丙烷基-1-醇（實例334)之方法， 可以合成得到淡黃色固體之預期產物240毫克（產率54%)， 其分析結果為：EDI-MS (M-NH2): 429,0、HPLC: 93.73% > *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 4.61-4.64 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.68-1.52 (m, 4H)，1.01 (t，3H)。 實例338 : (R)_4-(6-(順-4-第三丁基環己氧基）萘_2_基）_4_甲 基德唾烧-2-嗣 在一密封之40毫升反應瓶中裝有一磁石攪拌子，加入 (R)-4-(6-羥基-萘-2-基）-4-曱基-噁唑烷-2-酮（0.0575公克、 0.00〇236莫爾）溶於四氫呋喃（3.〇〇毫升、〇 〇37〇莫爾），加 入反-4-第三丁基-環己醇（0.0443公克、0.000284莫爾）及三 苯基磷（0.0992公克、0.000378莫爾），加熱迴流，加入偶 氮二甲酸二異丙酯（〇.〇745毫升、0.0003 78莫爾），加熱迴 流過夜，薄層液相層析顯示反應完全，移除攪拌子後濃縮 (Genevac)，殘留物以層析（20-30%之乙酸乙醋/二氣甲烧） 純化，可得到預期產物0.0446公克（產率49°/〇)。 實例339 : (R)-2-胺基-2-(6-(順-4-第三丁基環己氧基）萘_2_ 基）丙烷基-1-醇 將（R)-4-[6-(順-4-第三丁基-環己氧基）_萘_2_基]_4_曱基_ 嗯也烧-2·_(0.0446公克、0.000117莫爾）溶於乙醇（1 〇〇毫 升、0.0171莫爾），置於裝有磁石攪拌子且封蓋之4〇毫升反 144342.doc -210· 201029649 應槪中，加入4.2M之氫氧化鋰一水合物水溶液（1〇〇毫 升），加熱迴流過夜，以薄層液相層析分析顯示反應完 全，移除溶劑（Genevac)，加入二氯甲烷（5毫升）稀釋、並 加入水，將有機層濃縮至乾燥（Genevac)，以高效液相層析 純化得到預期產物之三氟醋酸鹽（〇.〇〇46公克、產率 11Λ) ’ 其分析結果為：ms: m/z=339.54 [M-NH2]+、ijj NMR (400 MHz, MeOD) Shift 0.91 (s, 9 H), 1.12-1.21 (m> 1
H), 1.54-1.66 (m, 6 H), 1.77-1.79 (m, 3 H), 2.15-2.21 (nij 2 H), 3.82 (d, 1=11.55 Hz, 1 H), 3.93 (d, J=11.55 Hz, 1 H)j 4.74-4.77 (m, 1 H), 7.23 (dd, J=9.04, 2.51 Hz, 1 H), 7.2^ (d, J=2.26 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H), 7.81» 7.86 (m, 3 H) 〇 實例339:其他具化學式⑴之化合物 其他具化學式⑴之化合物可以依據上述的各種合成方法 製備’其可以例如為但不限於下列化合物： (R)-2-胺基-2-{6-[反_4-(1，1-二甲基_丙基）_環己氧基]蔡_ 2-基}-丙燒基醇； (R)-2-胺基-2_(6_(反_4_第三丁基環己氧基）_5_甲氧基蔡-2-基）丙烧基-1-醇； (R)-2-胺基-2-(6-(反_4_第三丁基環己氧基）_5_氟萘_2基） 丙烧基-1 -醇； (R)-2-胺基-2-(6-(反_4_ 丁基_環己氧基）_5•氟甲基萘_2_基） 丙貌基-1 -醇； (R)-2-胺基_2-(6_(反+ 丁基_環己氧基）萘_2_基）丙貌基 144342.doc -211 - 201029649 醇； (R>2-胺基-2-(6-(反-4-三氟甲基環己氧基）5氟萘_2基） 丙烷基-1-醇； (R)-2-胺基-2-(6-(反-4-三氣甲基環己氧基）_5_氟甲基萘_ 2-基）丙烧基-1-醇； (R)-2-胺基-2-(6-((lR，2R，4S)-雙環[^丨]庚烷基_2_基氧 基）萘-2-基）丙烷基-i_醇； (2R)-2-胺基-2-(6-(螺旋[5.5]十一烷基_3_基氧基）萘_2_基） 丙烧基-1 -醇； (2R)-2-胺基-2-(6-(螺旋[5.5]十一烷基_3·基氧基）_5_(三氟 甲基）奈-2 -基）丙烧基-1 -醇； (R)-2-胺基-2-(6-(雙環[2.2_2]辛烷基_2_基氧基）萘_2_基） 丙烷基-1-醇； ⑻-2·胺基-2-(6-(雙環[2·2.2]辛烧基_ι_基氧基）萘_2_基） 丙烧基-1 -醇； (R)-2-胺基-2-(6-(萘烷-2-基氧基）萘_2_基）丙烷基_丨_醇； (R)-2-胺基-2-(6-(萘烷-1-基氧基）萘_2_基）丙烷基_醇； (R)-2-胺基-2-(6-(三環葵烷-2-基氧基）萘-2-基）丙烷基·ι· 醇； (R)-2-胺基-2-(6-(三環蔡燒-2-基氧基）-5-三氟曱基萘_2_ 基）丙烷基-1-醇； (R)-2-胺基-2-(6-(三環葵烷_2-基氧基）-5-甲氧基萘_2_基） 丙烷基-1-醇；以及 (R)-2-胺基-2-(6-(三環葵烷_2_基氧基）-5_氟萘_2_基）丙烷 144342.doc -212- 201029649 基-1-醇。 實例341 :鞘胺醇激酶分析 利用重組表現之鞘胺醇激酶進行試驗，以分析受測化合 物是否具有鞠胺醇激酶之基質的特性。試驗簡述如下，以 含有可編碼鞘胺醇激酶（犬、鼠或人）之質體暫時轉染細胞 株HEK293E。 將細胞培養於道式必需基本培養基（DMEM)中48小時， 且道式必需基本培養基中含有濃度為0.25 mg/mL之G418、 濃度為10%之胎牛血清以及濃度為10 mL/L之兩性黴素/鏈 黴素。其後，取下細胞並利用磷酸鹽缓衝溶液（PBS)沖洗 細胞三次，再加入裂解缓衝液（含有酸鹼值為pH 7.4且濃度 為20 mM之Tris溶液、濃度為20%之甘油、濃度為1 mM之 β-Μ基乙醇、濃度為1 mM之螯合劑EDTA、濃度為1 mM之 釩化鈉、濃度為40 mM之β-甘油磷酸酯、濃度為15 mM之 氟化納溶液、濃度為1 0 mg/mL之留培丁（leupeptin)、濃度 為10 mg/mL之黃豆胰蛋白酶抑制劑、濃度為1 mM之苯甲 基磺氟（PMSF)、濃度為0.5 mM之4-脱氧吼哆醇、濃度為 200 mM之氣化鉀溶液、濃度為10 mM之氣化鎂溶液）於冰 上培養30分鐘。利用轉速15,000 rpm離心裂解產物1 8分 鐘，以將細胞殘骸分離並廢棄，而保留溶液部分進行鞘胺 醇激酶反應。在裂解產物後取得之反應鞘胺醇激酶濃度可 例如為8.12 pg/pL(以犬類細胞製備鞘胺醇激酶）以及8.47 pg^L(以人類細胞製備鞠胺醇激酶）。 於反應混合液200 pL中進行鞘胺醇激酶反應分析，其 144342.doc -213- 201029649 中，反應混合液含有濃度為20 μΜ之鞘胺酵（控制組）或濃 度為20 μΜ之待測化合物溶液（以含有濃度為〇.1%之不含脂 肪酸之牛血清蛋白（BSA)的儲存溶液製備而成，且儲存溶 液本身濃度為200 μΜ)、裂解產物38 pL以及濃度為2 μΜ之 二磷酸腺苷（新鮮製備）。先於37。(：之環境中培養鞘胺醇激 酶反應70分鐘，再利用波長2δ2 nm之紫外光吸收值偵測碟 酸化化合物（控制組或待測化合物）。其後，將待測化合物 之勒胺醇激酶反應與等量之酸性乙烯腈混合並搖動1〇分 鐘’以更進一步分析待測化合物。將蛋白質離心沈澱，並 於C18管中以高效液相層析儀（HPLC)分析上清液（如圖7所 示）》利用曲線下面積計算公式定量原始及磷酸化之待測 化合物。請參考圖7所示，其分別顯示在加入及不加入鞘 胺醇激酶的情況下，樣本21之化合物反應的高效液相層析 痕量’且證貫在此些情況下化合物會發生填酸酸化現象。 在本分析中磷酸化之待測化合物是可用作為鞘胺醇丨_鱗酸 鹽之調節劑。 實例342 :淋巴球細胞減少症分析 測量循環之淋巴球細胞：將化合物溶解於濃度為3〇%之 羥丙基一β-環糊精（HPCD)溶液。將化合物以〇 5 mg/kg& 5 mg/kg之比例經由口服银飼（〇ral gavage)投予6至1〇週大之 雄性C57bl/6小鼠，而以僅含有濃度為3〇%之羥丙基—卜環 糊精之溶液為負控制組。 在投予藥物5小時及24小時後，先以暫時吸入式麻醉處 理動物，而後由其後眼眶竇處收集血液。利用取得之全血 144342.doc -214- 201029649 樣本作為血液分析標的，並以自動分析儀HEMAVETtm 3700計數周圍淋巴球細胞數目。各受測藥物皆以三隻小鼠 為單位，評估化合物是否造成淋巴球細胞缺乏現象。 具有化學式（I)之化合物在短至3小時並長至超過48小時 之間皆可引發完全的淋巴球細胞減少症，舉例而言，在4 至36小時間，或5至24小時間。在部分小鼠體内，具有化 學式之化合物可在5小時時引發完全的淋巴球細胞減少 症，而在24小時時引發部分的淋巴球細胞減少症。引發淋 巴球細胞減少症所需之劑量範圍可於例如0.001 mg/kg至 100 mg/kg或0.01 mg/kg至10 mg/kg之間。使用之劑量可為 10 mg/kg 或低於 10 mg/kg，例如 5 mg/kg或低於 5 mg/kg、1 mg/kg或低於 1 mg/kg、或 0.1 mg/kg或低於 0.1 mg/kg。 待測化合物編號 淋巴球細胞減少症(ED5〇 mg/kg) 6 0.75 mg/kg 7 <0.5 mg/kg 8 <0.5 mg/kg 14 >5 mg/kg 17 0.07 mg/kg 25 >5 mg/kg 30 0.5-5 mg/kg 47 >5 mg/kg 49 0.4 mg/kg 65 <0.5 mg/kg 66 <0.5 mg/kg 73 <0.5 mg/kg 74 <0.5 mg/kg 76 0.5-5 mg/kg 144342.doc -215- 201029649 77 <0.5 mg/kg 78 0_5 至5 mg/kg 79 >5 mg/kg 82 <0.5 mg/kg 87 0.5 至5 mg/kg 89 0.5 至5 mg/kg 91 0.5至5 mg/kg 94 0.5至5 mg/kg 97 0.5至5 mg/kg 100 >5 mg/kg 103 >5 mg/kg 105 >5 mg/kg 112 0.5 至5 mg/kg 124 >5 mg/kg 128 0.5 至5 mg/kg 130 >5 mg/kg 131 <0.5 mg/kg 133 0_5 至5 mg/kg 139 <0.5 mg/kg 146 0.55.5 mg/kg 151 0.5 至5 mg/kg 153 <0.5 mg/kg 155 <0.5 mg/kg 160 >5 mg/kg 163 <0.5 mg/kg 167 <0.5 mg/kg 168 <0.5 mg/kg 172 0_5至5 mg/kg 173 0.5 至5 mg/kg 174 >5 mg/kg 144342.doc -216- 201029649 175 0.5 至5 mg/kg 176 0.5-5 mg/kg 177 >5 mg/kg 178 <0.5 mg/kg 179 0.5至5 mg/kg 180 0.5至5 mg/kg 181 >5 mg/kg 182 0.5至5 mg/kg 183 0.5至5 mg/kg 184 >5 mg/kg 185 0.5至5 mg/kg 186 0.5至5 mg/kg 187 0.5至5 mg/kg 189 <0.5 mg/kg 191 >5 mg/kg 192 <0.5 mg/kg 194 <0.5 mg/kg 196 <0.5 mg/kg 197 <0.5 mg/kg 198 0.55.5 mg/kg 199 <0.5 mg/kg 200 <0.5 mg/kg 211 0.5至5 mg/kg 215 <0.5 mg/kg 217 <0.5 mg/kg 219 <0.5 mg/kg 221 >5 mg/kg 223 >5 mg/kg 225 >5 mg/kg 227 0.5 至5 mg/kg 144342.doc •217- 201029649 229 >5 mg/kg 231 >5 mg/kg 233 >5 mg/kg 236 <0.5 mg/kg 237 <0.5 mg/kg 238 <0.5 mg/kg 240 >5 mg/kg 242 <0.5 mg/kg 245 <0.5 mg/kg 248 <0.5 mg/kg 251 <0.5 mg/kg 259 0.5 至5 mg/kg 260 0.5 至5 mg/kg 266 <0.5 mg/kg 272 <0.5 mg/kg 275 >5 mg/kg 276 <0.5 mg/kg 299 <0.5 mg/kg 305 <0.5 mg/kg 311 <0.5 mg/kg 319 >5 mg/kg 325 >5 mg/kg 331 >5 mg/kg 334 <0.5 mg/kg 337 <0.5 mg/kg 此結果證明本發明之化合物能引發淋巴球細胞減少症。 實例343 :鈣離子固化 對第一型鞘胺醇1-磷酸鹽受體不具專一性之化合物能以 其他型之鞘胺醇1-磷酸鹽受體為目標發生作用，例如第二 144342.doc -218- 201029649 型、第三型、第四型或第五型之鞘胺醇1-磷酸鹽受體，因 而導致副作用的產生。據此，檢測化合物必須區別其是否 對第一型鞘胺醇1-磷酸鹽受體具有專一性，且同時對第三 型勒胺醇1-磷酸鹽受體之活性僅具有些許或不具有影響， 又或者為第三型勒胺醇1 -磷酸鹽受體之拮抗劑。故利用鈣 離子固化分析可區別受測之化合物是對人類之第一型或第 三型鞘胺醇1-磷酸鹽受體具有促效活性，且僅對第三型鞘 胺醇1-磷酸鹽受體具有拮抗活性。 實驗步驟實質上與戴維斯等人（2005)(Davis et al. (2005) Journal of Biological Chemistry，第 280期，第 9833 至 9841 頁）所述者相同，且該篇文章以全文納入本說明書的揭露 内容。利用購自Millipore公司（畢萊卡，麻塞諸塞 州）(Billerica，MA)之CHEM重組細胞進行鈣離子固化分 析，其中，CHEM重組細胞可表現人類之第一型或第三型 鞘胺醇1-磷酸鹽。將表現第一型或第三型鞘胺醇1-磷酸鹽 受體之細胞與取自套組Molecular Devices(森尼維耳市，加 利福尼亞州）（Sunnyvale，CA)中之鈣離子分析染劑FLIPR Calcium 4同時載入裝置FLIPRtetra*，以偵測細胞内游離 之鈣離子。利用配備於裝置FLIPRtetra内之可同時針對96 孔偵測的單元，取得細胞内鈣離子固化影像。 請參考圖8所示之資料，化合物21及61A為第一型鞘胺醇 1-磷酸鹽受體之促效劑，具有近似鞘胺醇1-磷酸鹽之潛 力。請參考圖9所示之資料，低濃度之化合物21具有微弱 且部分之第三型鞘胺醇1 -磷酸鹽受體的促效活性，而化合 144342.doc -219- 201029649 物2則不具促效活性。在本分析中，鞘胺醇丨_磷酸鹽為第 三型鞘胺醇丨-磷酸鹽受體的完全促效劑。請參考圖=所示 之資料，化合物2丨及61八不會對第三型鞘胺醇丨·磷酸鹽受 體產生拮抗作用。請參考圖11所示之資料，化合物263及 269為第一型鞘胺醇卜磷酸鹽受體之促效劑，而非第三型 鞘胺醇1 -磷酸鹽受體之拮抗劑。 實例344:體内血液中淋巴球細胞缺乏 用於治療與第—㈣胺醇丨·魏鹽受體相關之疾病的化 合物一般可維持淋巴球細胞減少症一段時間，例如至少一 天、至少兩天、至少三天、至少一週或更長時間，其中盥 第-型勒胺醇i-磷酸鹽受體相關之疾病例如自體免疫： 病。利用口服餵飼之方式將具有化學式⑴之化合物或載體 投予小鼠，以更進一步瞭解受測化合物的活性特徵。在第 天時，取小鼠尾部血液以進行血液監測並作為各小鼠個 體之基準值。且在投藥後第2、6、24、48以及”小時時同 樣進行血液監測。 實例345 :體内篩選分析 測量循環之淋巴球細胞：將化合物溶解於道式必需基本 培養基中，且再以去離子水稀釋。釔由腹膜内（ιρ)注^之 方式將化合物（稀釋於含有濃度為4%之=甲基亞颯（dms〇) 的水200吣中）投予6至10週大之雄性C57M/6小鼠，且以 一已知之鞘胺醇1-磷酸鹽促效劑為負控制組。 在投予藥物18小時後，先以暫時吸入式麻醉處理動物， 而後由其後眼眶竇處收集血液。利用取得之全血樣本作為 I44342.doc -220· 201029649 血液分析標的，且以自動分析儀HEMAVETtm 37〇〇計數周 圍淋巴球細胞數目。藉由螢光標記抗體對周圍血液淋巴球 細胞之亞群進行染色，再使用流式細胞儀facscaliburtm 分析細胞《各受測藥物皆以兩隻小鼠為單位，評估化合物 是否造成淋巴球細胞缺乏現象。此分析指出本發明之化合 物能抑制體内循環之淋巴球細胞的量。 實例346 :心臟功能之影蜜評估
已知之第一型鞘胺醇i-磷酸鹽促效劑的副作用可例如為 心搏徐緩。實施分析並判斷待測化合物對心臟功能之功 效利帛〜電圖吕己錄系統監控4匕合物對心臟功能之影響。 先以〜電圖g己錄系統紀錄意識清楚之6至丨0週大之雄性 C57bi/6小鼠的心臟功能運作狀況，之後再以腹腔内注射 之方式投予化合物9〇 Μ ’其中，化合物是稀釋於水200 以及濃度為15%之二甲基亞碾中。各受測藥物皆以四隻 小鼠為單位’評估化合物是否對心臟功能造成影響。社果 發現’投予化合物達到具有療效之劑量僅些許或不會影響 心跳速率。 曰 本說明書中所使用之縮寫皆包含其在習知臨床、化學以 及生物學領域中所具有之意義。然而，若意義不清時，則 以本說明書所揭露之内容及其定義為主。 需注意者’在上述說明内裳φ裕2丨m η叫谷中所引用之個別及任一專利 案、專利申請案及專利公開幸， 茶其所有内容皆應涵蓋於本 發明之說明内容的揭露範圍内， 任仃依據上述實施例所做 的任何變化皆應包含本發明 月之範圍内，熟悉該項技術者可 144342.doc -221- 201029649 以在不違背本發明所揭露之内容的範圍下進行任何改變。 修飾，因此，本發明之實施例僅作為範例而不具限制性或 且皆包含在本發明之申請專利範圍之内。 【圖式簡單說明】 圖1至圖6顯示用於製備具有化學式⑴之化合物的合成流 程示意圖；以及 ” 圖7顯示人類細胞SPHK2之磷酸化。 圖8顯示利用㈣子固化分析第—型勒氨則麟酸鹽受 體之促效活性。 圖9顯示利_離子固化分析第三型勒氨醇i碟酸鹽受 體之促效活性。 圖10顯示利用約離子固化分析第=荆址，& 竹乐一型鞘氨醇1-磷酸鹽受 體之促效活性。 :第一型鞘氨醇1-磷酸 1-磷酸鹽促效劑；右下 圖11顯示妈離子固化分析。上囷 鹽促效劑；左下圖：第三型鞘氨醇 圖：第三型鞘氨醇1-磷酸鹽拮抗劑。 144342.doc -222.

Claims (1)

  1. 201029649 七、申請專利範圍·· 1. 一種化合物’其具有下列化學式（I):
    ⑴ 其中： X1為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、画環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷 氧基、 醯基 、胺醯 基、-NRfRg、_N(Rf)S02Rg、_S〇2Rf、_s〇2NRfRg、_C02R f、三烧胺基、芳香基、或雜芳香基； X2為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、鹵環烷基、烷氧基、齒烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X3為氫、鹵素、經基、靖基、氰基、烧基、鹵烧基、 環烷基、鹵環烷基、烷氧基、i烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S〇2Rf、-S02NRfRg、-C〇2Rf、三烧胺基、芳香基、或雜 芳香基； X4為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵 144342.doc 201029649 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X5為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、_烷基、 環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X6為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、齒環烷基、烷氧基、_烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； Y為-ORf、-(CRfRg)〇Rf、-(CRfRg)2ORf、-0-P(0)(0Rf)0Rg、 -0C(0)Rc、-C(0)0Rc、-(CRfRg)-P(0)(0Rf)0Rg、-(C(OH)Rf)-P(0)(0Rf)0Rg、-S-P(〇)(ORf)ORg、四唑基、-S02NHRf、 -S03、-CONHRf、 Si(OH)2、或-B(OH)2 ; W為-CRfR、_NR·、-O-、-S_、-SO_ 或-SO2_， Cy為環烷基、環烯烴基、雜環基、芳香基、或轉芳香 基，其中Cy係選擇性具有1至6個取代基，其係選自由 氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、-NRfRg、烷基、鹵烷 基、環烷基、環烯烴基、環烷基烷基、環稀烴基烷基、 雜環基烧基、芳香基炫基、雜芳香基烧基、烧氧基、鹵 144342.doc -2- 201029649 烧氧基、環烷基烷氧基、環烯烴基烷氧基、雜環基炫氧 基、芳香氧基、芳香基烷氧基、雜芳香氧基、雜芳香基 烷氧基、醯基、環烷基醯基、環烯烴基醯基、雜環基醯 基、芳香基醯基、雜芳香基醯基、硫烷基、烯烴基、炔 烴基、環烯烴基、雜環基、芳香基、及雜芳香基所構成 之群組； L1 為-CH2-、-CHF-、或-CF2-; Φ Z4為氫、齒素、烷基、鹵烷基、烯烴基、鹵烯烴基、 炔烴基、或_〇Rf ; 或Z為-CH2_，其係與γ鏈結至同一破原子； 或L1、z4、Y、及其所鏈結之原子形成_4至7元之環 烷基或一 4至7元之雜環基，其係具有丨或2個選自氧原子 或氮原子之異原子； Ra為氫、烷基、鹵烷基、烯烴基、炔烴基、環烷基、 環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環基，其中烷基、 Φ 環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、及雜環基其中 之任一係選擇性具有1至5個取代基，其係獨立選自由_ 素、羰基、-CN、-CHO、-CF3、_0H、_N〇2、烷 基、-OCF3、烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、胺基、= 胺基、二烷胺基、醯胺基、胺醯基、烷磺醯基、烷胺基 磺醯基、及二烷胺基磺醯基所構成之群組； Rb為氫、烷基、鹵烷基、烯烴基、炔烴基、環烷基、 環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環基，其中烷基、 環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、及雜環基其中 144342.doc 201029649 之任一係選擇性具有丨至5個取代基，其係獨立選自由鹵 素、数基、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-N〇2、炫 基、-OCF3、烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、胺基、烷 胺基、二烧胺基、醯胺基、胺醯基、烧續醯基、烷胺基 績酿基、及—烧胺基績醯基所構成之群組； 或Rb&Z4係共同構成-C(0)0-或=C(Rf)〇-; Rc為烧基、芳香基、三氟曱基、曱基磺醯基、三氧曱 基磺醯基、對曱笨磺醯基、或一選定基團，俾使_〇c〇rc 成為一良好之離去基； 各R/係分別獨立為氫、烷基、鹵烷基、烯烴基、炔烴 基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環 基’其中烷基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香 基、及雜環基其中之任一係選擇性具有1至5個取代基， 其係獨立選自由齒素、羰基、-CN、-CHO、-CF3、-OH、 -N〇2、烷基、_OCF3、烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、 胺基、烷胺基、二烷胺基、醯胺基、胺醯基、烷磺醯 基、烷胺基磺醯基、及二烷胺基磺醯基所構成之群組； 以及 各以係分別獨立為氫、烷基、鹵烷基、烯烴基、炔煙 基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環 基’其中烷基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香 基、及雜環基其中之任一係選擇性具有1至5個取代基， 其係獨立選自由菡素、羰基、_CN、_CH〇、_Cf3、_〇h、 -N〇2、烧基、-0CF3、烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、 144342.doc 201029649 胺基、烷胺基、二烷胺基、醯胺基、胺醯基、烷磺醯 基、烷胺基磺醯基、及二烷胺基磺醯基所構成之群組； 或其藥學上可接受的鹽類或其前驅藥物。 2.如申請專利範圍第1項之化合物’其中貿為·〇_。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中汉3及Rb分別獨立 為氫或烧基。 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其中γ為_〇Rf。 ❹5.如申請專利範圍第i項之化合物，其中γ為_〇H 或-0-P(0)(0Rf)0Rg 〇 6. 如申請專利範圍第i項之化合物，其中χ6為氫、鹵素、 烧基、環烧基、或_烧基。 7. 如申請專利範圍第【項之化合物，其中〇具有下列化學 式：
    其中： Z1為一鍵、-[C(RdRe)]x-、-CRd=CRe-、·〇-、或 _NRf-; Z2為一鍵、-[C(RdRe)]y-、-CRd=CRe-、-〇-、或-NRf_ ; z3為一鍵、-[c(RdRe)]z·、_CRd=CRe、-〇、或 NRf ; x、y及z係分別獨立為i至3 ; 各R係分別獨立為氫、鹵素、羥基、烷基、函烷基、 稀經基、烧氧基、環烷基、-C(0)NRfRg、-NRfRg、 -NR C(0)Rg、或 ; 144342.doc 201029649 各Re係分別獨立為氫、鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、 烯烴基、烧氧基、環院基、_C(〇)NRfRg、-NR'fR8、、 或-S02NRfRg ; R與R係分別獨立為氫、_素、經基、硕基、氰 基、-NR Rg、烧基、鹵烧基、環烧基、環稀烴基、環院 基烧基、環烯烴基燒基、雜環基烧基、芳香基烧基、雜 芳香基烷基、烷氧基、環烷基烷氧基、環烯烴基烷氧 基、雜環基烷氧基' 芳香基烷氧基、雜芳香基烷氧基、 醯基、環烷基醯基、環浠烴基醯基、雜環基醯基、芳香 基醯基、雜芳香基醯基、硫烷基、烯烴基、炔烴基、環 烯烴基、雜環基、芳香基、或雜芳香基； 或Rh與Rib共同構成C2_Cs亞烴基，其係選擇性地由夏 或2個氧原子終止或中斷，或Ru與Rlb共同構成c2_c5# 烯烴基，其係選擇性地由丨或2個氧原子終止或中斷； R2a與R2»係分別獨立為氫、_素、羥基、硝基、氰 基、-NRfRg、烷基、函烷基、環烷基、環烯烴基、環烷 基烷基、環烯烴基烷基、雜環基烷基、芳香基烷基、雜 芳香基烷基、烷氧基、環烷基烷氧基、環烯烴基烷氧 基、雜環基烷氧基、芳香基烷氧基、雜芳香基烷氧基、 醯基、環烷基醯基、環烯烴基醯基、雜環基醯基、芳香 基醯基、雜芳香基醯基、硫烷基、烯烴基、炔烴基、環 烯烴基、雜環基、芳香基、或雜芳香基； 或共同構WCl_C5亞烴基，其係選擇性地由丄 或2個氧原子終止或中斷，或Rla與Rlb共同構成亞 144342.doc 201029649 婦煙基，其係選擇性地由1或2個氧原子終止或中斷；以及 R R、R及R2b係分別獨立具有〇至5個取代基，其 係_素、經基、縣、氰基、视fRg、或《、 8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中Rla及R2a皆為氣。 9. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中zl為·cH2CH2_。 ίο.如申請專利範圍第9項之化合物，其中&為_CH2_。 Π.如申請專利範圍第10項之化合物，其中Z3為一鍵。 12. 如申明專利範圍第8項之化合物，其中Rlb為氟、氯、 溴、碘、甲基 '二氟曱基、三氟，基、乙基、u_二氟 乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正 戊基、異戊基、1，1-二甲基丙基、新戊基、環戊基正 己基、環己基、甲烷氧基、三氟甲烷氧基、乙烷氧基、 正丙烷氧基、異丙烷氧基、正丁烷氧基、異丁烷氧基、 第三丁烷氧基、正戊烷氧基、異戊烷氧基、M_二甲基 丙烷氧基、新戊烷氧基、環戊烷氧基、正己烷氧基、或 環己烷氧基。 13. —種化合物，其具有下列化學式（π):
    其中： X1為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、鹵環烷基、烷氧基、齒烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、_NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 144342.doc 201029649 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X2為氫、鹵素、經基、石肖基、氰基、烧基、鹵烧基、 環烷基、環烷基、烷氧基、i烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； X3為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、i環烷基、烷氧基、i烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、-S02Rf、 -S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜芳香 基； X4為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、-S02Rf、 -S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜芳香 基； X5為氫、Λ素、經基、确基、氰基、烧基、鹵烧基、 環烷基、i環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、-S02Rf、 -S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜芳香 基； X6為氫、i素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵 144342.doc 201029649 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、 -S02Rf、-S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜 芳香基； Y為-ORf、-(CRfRg)ORf、-(CRfRg)2ORf、-0-P(0)(ORf)ORg、 -0C(0)Rc、-C(0)ORc、-(CRfRg)-P(0)(0Rf)0Rg、-(C(OH)Rf)-P(0)(0Rf)0Rg、-S-P(0)(ORf)ORg、四唑基、-S02NHRf、 -S03、-CONHRf、-Si(OH)2、或-B(OH)2 ; W為-CRfRg-、-NRf-、-O-、-S-、-SO-、或-S02-; Z4為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烯烴基、鹵烯烴基、 炔烴基、或-〇Rf ; 或Z4為-CH2-，其係與Y鏈結至同一碳原子； 或Z4、Y、及其所鏈結之原子形成一4至7元之環烷基 或一 4至7元之雜環基，其係具有1或2個選自氧原子或氮 原子之異原子； Re為烷基、芳香基、三氟甲基、曱基磺醯基、三氟曱 基磺醯基、對曱苯磺醯基、或一選定基團，俾使-OCORe 成為一良好之離去基； 各R/係分別獨立為氫、烷基、鹵烷基、烯烴基、炔烴 基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環 基，其中烷基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香 基、及雜環基其中之任一係選擇性具有1至5個取代基， 其係獨立選自由鹵素、羰基、-CN、-CHO、-CF3、-OH、 -N02、烷基、-OCF3、烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、 胺基、烷胺基、二烷胺基、醯胺基、胺醯基、烷磺醯 144342.doc 201029649 基、烷胺基磺醯基、及二烷胺基磺醯基所構成之群組； 各以係分別獨立為氫、烷基、鹵烷基、烯烴基、炔烴 基、環炫•基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環 基，其中烷基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香 基、及雜環基其中之任一係選擇性具有1至5個取代基， 其係獨立選自由i素、羰基、-CN、-CHO、-CF3、-OH、 -N〇2、烷基、-〇CF3、烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、 胺基、烧胺基、二烧胺基、醯胺基、胺酿基、烷磺醯 基、烧胺基績酿基、及二烧胺基績酿基所構成之群組； Rla為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、-NRfRg、烷基、 鹵烷基、環烧基、環烯烴基、環烷基烷基、環烯烴基烷 基、雜環基烷基、芳香基烷基、雜芳香基烷基、烷氧 基、環烷基烷氧基、環烯烴基烷氧基、雜環基烷氧基、 芳香基烷氧基、雜芳香基烷氧基、醯基、環烷基醯基、 環烯烴基醯基、雜環基醯基、芳香基醯基、雜芳香基醯 基、硫烷基、烯烴基、炔烴基、環烯烴基、雜環基、芳 香基、或雜芳香基； Z1為一鍵、-[C(RdRe)]x_、或 _CRd=CRe-; Z2為一鍵、-[C(RdRe)]y_、或 _CRd=CRe-; X及y係分別獨立為1至3 ; 各R係分別獨立為氫、鹵素、經基、烧基、稀烴基、 烷氧基、或環烷基； 各R係分別獨立為氫、鹵素、經基、烧基、稀烴基、 烷氧基、或環烷基； 144342.doc -10- 201029649 或其藥學上可接受的鹽類或其前驅藥物D 14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中γ為_〇Rf。 15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中丫為_〇h或-〇-P(0)(0Rf)0Rg 〇 16. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中X6為氫、鹵素、 烧基、壤烧基、或鹵烧基。 17. 如申請專利範圍第16項之化合物，其中Z1為-CH2CH2-。 18. 如申請專利範圍第17項之化合物，其中Z2為-CH2CH2-。 19. 如申請專利範圍第18項之化合物，其中rU為氫、鹵素、 羥基、烷基、函烷基、環烷基、環烷基烷基、芳香基烷 基、烧氧基、環烷基烷氧基、芳香基烷氧基、或芳香 基。 20·如申請專利範圍第13項之化合物，其中γ為_〇h 或-0Ρ(0)(0Η)2 ; Z4 為氫或-OH ; X1、X2、X3、χ4及 χ5係 分別為氫；且X6為氫、鹵素、烧基、環貌基、或鹵烧 基。 21. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中ζι為_(ch2)x_，且 Z2為-(CH2)y-。 22. 如申請專利範圍第21項之化合物，其中Ria為烷基、鹵烷 基、環烷基、芳香基、或芳香烷氧基。 23 ·如申請專利範圍第〖3項之化合物，其係具有下列化學 式： 144342.doc -11- 201029649 χ2 χ3 νη2
    24. —種化合物，其係選自下列群組其中之一： (R)_2-胺基-2-(6-(順-4-丁基環己氧基）萘_2_基）丙烷基_ 1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(4-丁基環己氧基）蔡_2基）丙烷 基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(反_4-丁基環己氧基）萘_2_基） 丙烷基-1-醇、2-胺基-2-(6-(順_4-丁基環己氧基）萘_2_基） 丙烷基-1，3-二醇、（R)-2-胺基-2-(6-(順-4-丁基環己氧基 5-(二氟甲基）萘-2-基）丙烷基_ι_醇、（R)_2_胺基_2_(6 (順_ 4-丁基環己氧基）-5-(三氟甲基;)萘_2_基）丙烷基_丨磷酸、 (R)-2-胺基-2-(6-(順-4-丁基環己氧基）萘_2_基）丙烷基二 氫填酸鹽、（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-丁基環己氧基）萘_2_ 基）丙烷基二氫磷酸鹽、（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基 環己氧基）萘-2-基）丙烷基-1-醇、（R)_2_胺基_2_(6_(反_4_ 第二丁基環己氧基）萘_2_基）丙烧基二氫填酸鹽、（r)_2_ 胺基-2-(6-(順-4-(4-(戊烷-3-基氧基）苯基）環己氧基）萘_2_ 基）丙院基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(順-4-(4-異丙氧基苯 基）環己氧基）萘-2-基）丙烧基-1-醇、（r)_2-胺基-2-(6-(順-4-(4-甲氧基苯基）環己氧基）萘-2-基）丙烧基-1-醇、（r)_2_ 胺基-2-(6-(順-4-苯基環己氧基）萘_2-基）丙烷基-ΐ·醇、 (R)-2-胺基-2-(6-(順-4-苯基環己氧基）-5-(三氟甲基）萘_2-基）丙烧基-1-醇、（R)-2-胺基-2-{6-[反-4-(1,1-二曱基-丙 144342.doc -12- 201029649 基）-環己氧基]-5-三氟甲基-萘_2_基}_丙烷基醇、（R)_ 2-胺基-2-(6-(4-戊基環己氧基）萘_2_基）丙烷基_丨醇、 (R)-2-胺基-2-(6-(4-丙基環己氧基）萘_2_基）_丙烷基 醇、（R)-2-胺基-2-(6-(順-4-甲基環己氧基）萘_2_基）_丙烷 基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(順-4-乙基環己氧基）萘_2_基）_ 丙烷基-1-酵、（R)-2-胺基-2-(6-(4-(三氟曱基）環己氧基） 萘-2-基）-丙烷基-1-醇、（r)_2_胺基_2_(6_(4,4_二甲基環己 氧基）奈-2-基）-丙烧基-1-醇、（r)_2_胺基_2-(6-(反_4_第三 丁基環己氧基）萘-2-基）-丙貌基-i_醇、（r)_2_胺基_2_(6_ (反-4-第二丁基環己乳基）_5_(三氟甲基）萘-2-基）-丙院基_ 1- 醇、2-胺基-2-[6-(順-4-丁基環己氧基）-5-三氟甲基-萘_ 2_基]-丙烧基-1,3-二醇、2-胺基-2-[6-(順-4-丁基環己氧 基）-5-碘-萘-2-基]-丙烷基-1，3-二醇、2-胺基-2-[6-(反-4-第三丁基環己氧基）-5-三氟甲基-萘-2-基]-丙烷基-1，3_二 醇、2-胺基-2-[6-(反-4-第三丁基環己氧基）-萘-2-基]-丙 烷基-1，3-二醇、2-胺基-2-[6-(反-4-第三丁基環己氧基）_ 5-碘-萘-2-基]-丙烷基-1，3-二醇、2-胺基-2-(6-反-[3-(苯 曱氧基曱基）環丁氧基）]萘-2-基）-丙烷基-1，3-二醇、2-胺 基-2-(6-順-[3-(苯曱氧基曱基）環丁氧基）環丁氧基）]萘-2-基）丙烷基·1，3-二醇、2-胺基-2-[6-(3-反-苯曱氧基曱基環 丁氧基）-5-(三氟曱基）萘-2-基）]丙烷基-1,3-二醇、2-胺 基-2-[6-(3-順-苯曱氧基甲基環丁氧基）-5-(三氟甲基）萘_ 2- 基）]丙烷基-1，3-二醇、（R)-2-胺基-2-[6-(3-反-苯甲氧基 甲基環丁氧基）萘-2-基）]丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-[6- 144342.doc -13- 201029649 (3-順·苯甲氧基甲基環丁氧基）萘_2基）]丙烷基醇、 (R)-2-胺基-2-[6-(4-反-第三戊基環己氧基）萘_2基]丙烷 基-1-醇、（R)-2-胺基-2-[6-(4-順-第三戊基環己氧基）萘_ 2-基]丙烷基-1-醇、（R)_2-胺基_2_[6-(3-順-苯甲氧基甲基 環丁氧基）-5-三氟甲基萘_2_基）]丙烷基醇、2-胺基-2-[6-(3-順-(苯曱氧基曱基環丁氧基）萘_2基]_3_羥基丙烷基 二氫磷酸鹽、（R)-2-胺基_2-{6-[反-4-(l，l-二曱基-丙基）-環己氧基]萘-2-基}-丙烷基_ι —醇、（R)_2_胺基_2_(6_(反_4_ 第二丁基環己氧基）-5 -甲氧基萘_2_基）丙烧基_1_醇、（r)_ 2-胺基-2-(6-(反-4-丁基環己氧基）_5_三氟曱基萘_2_基）丙 烧基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-丁基-環己氧基）萘-2-基）丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-三氟曱基環己氧 基）-5-氟萘-2-基）丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-[6-(十氫-萘-2-基氧基）-萘-2-基]-丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-[6-(二環己基-4 -基氧基）-蔡-2 -基]-丙烧基-1-醇、（R)-2 -胺 基-2-[6-(4-異丙基-環己氧基）-萘-2-基]-丙烷基-1-醇、 (R)-2-胺基-2-[6-(4-環戊基-環己氧基）-萘-2-基]-丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-[6-(4-第二丁基-環己氧基）-萘-2-基]-丙烧基-1-醇、（R)-2-胺基_2-[6-(順-4-環戍基-環己氧基）-5-三氟甲基-蔡-2-基]-丙炫•基-1-醇、（R)-2-胺基-2-[6-(反-4-環戊基-環己氧基）-5-三礼曱基-萘-2-基]-丙烧基-1-醇、 單_{(R)_2-胺基-2-[6-(4-環戊基·環己氧基）-5-三氟甲基-萘-2-基]-丙烧基}鱗酸醋、2-胺基-2-[5-三氟曱基-6-(4-三氟曱基-環己氧基）-萘_2·基]-丙烷基-1，3 —二醇、（R)-2- 144342.doc -14- 201029649 [6-(4-第三丁基-環己氧基）-萘-2-基]-2-甲胺基-丙烷基-1-醇、單-{(R)-2-胺基-2-{6-[4-(l，l-二甲基丙基）_環己氧 基）-5-三氟曱基-萘-2-基]-丙烷基}磷酸酯、單-KR)-2-胺 基-2-[6-(4-第三丁基-環己氧基）-5-三氟甲基-萘_2_基]-丙 烷基}磷酸酯、（S)-2-胺基-2-[6-(4-反-第三丁基-環己氧 基）-5-三氟甲基-萘-2-基]-丙烷基-1-醇、（s)-4-[6-(4-順-第三丁基-環己氧基）-萘-2-基]-4-甲基-噁唑烷-2-酮、（S)· 4-[6-(4-順-第三丁基-環己氧基）-5-三氟甲基-萘-2-基]-4-甲基-噁唑烷-2-酮、（S)-2-胺基-2-[6-(4-順-第三丁基-環 己氧基）-5-三氟甲基-萘-2-基]-丙烧基-1-醇、（R)-4-(6-經 基-5-(三氟甲基）萘-2-基）-4-甲基噁唑烷-2-酮、（R)-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_(三氟甲基）萘-2-基）-4-曱基 噁唑烷_2_酮、（R)-2-胺基-2-(6-((4-第三丁基環己基）甲 基）萘-2-基）丙烷基-i_醇、3_(；6_(反_4_第三丁基環己氧基） 萘_2·基）噁丁環基-3-胺、3-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_ • 5-(三氟曱基）萘_2_基）噁丁環基-3-胺、（R)-2-胺基-2-(6- (3-(苯甲氧基）笨硫基）萘_2-基）丙烷基_ι_醇、（R)_2_胺基_ 2-(6-(3-(苯甲氧基）苯硫基）萘·2_基）丙烷基二氫磷酸鹽、 (R)-2-胺基-2-(6-(順-4-環己基環己氧基）_5_(三氟曱基）萘_ 2-基）丙烷基-1_醇、（R)_2·胺基_2_(6_(反_4_環己基環己氧 基）-5-(二氟甲基）萘_2_基）丙烷基-醇、（R)_2_胺基_2_(6_ (反_4_環己基環己氧基）_5-(三氟甲基）萘-2-基）丙烷基二 氫磷酸鹽、（R)-2-胺基-2_(6_(順_4•異丙基環己氧基）_5_ (三氟甲基）萘-2-基）丙絲小醇、（R)_2_胺基_2_(6_(反_4_ 144342.doc -15· 201029649 異丙基環己氧基）_5_(三氟甲基）萘_2_基）丙烷基-1-醇、 (R)-2-胺基-2-(6-(反-4-(1,1-二氟乙基）環己氧基）_5·(三 氟甲基）萘-2-基）丙烷基二款磷酸鹽、（R)-2-胺基-2-(6-(3-(三氟甲基）苯氧基）萘_2_基）丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(3-氯苯氧基）萘_2_基）丙烷基醇、（R)_2-胺基-2-(6-(4-氯苯氧基）萘_2_基）丙烷基-卜醇、（R)_2_胺基-2-(6-(3-漠苯氧基）萘-2-基)丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(3-(三 氟甲氧基）苯氧基）萘-2-基）丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(4-乙基苯氧基）萘_2_基）丙烷基_丨_醇、（R)_2_胺基_2_ 異丙基苯氧基）萘-2-基）丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(4-異丙基苯氧基）萘_2_基）丙烷基-丨_醇、（R)_2-胺 基-2-(6-(4-第三丁基苯氧基）萘_2_基）丙烷基_Γ_醇、（R)_ 2-胺基-2-(6-(對甲苯基氧基）萘_2_基）丙烷基_丨_醇、（R)_ 2-胺基-2-(6-(4-(三氟曱氧基）苯氧基）萘_2_基）丙烷基_1_ 醇、（R)-2-胺基-2-(6-(2-乙基苯氧基）萘_2_基）丙烷基_1_ 醇、（R)-2-胺基-2-(6-(3’4-二氟苯氧基）萘_2_基）丙烷基_1_ 醇、（尺)-2-胺基-2-(6-(3,4-二曱基苯氧基）萘_2_基）丙烷基_ 1- 醇、（R)-2-胺基-2-(6-(3-氣_4_氣苯氧基）萘：基）丙烧 基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(3,5_二i笨氧基）萘_2基）丙烷 基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(3’5_二甲基苯氧基）萘1基）丙 烧基+醇、（R)-2_胺基_2_[6-(4-異丙氡基-苯氧基）_萃_2_ 基卜丙燒基小醇、2-胺基-2_(6♦(三I曱基）苯氧基)_鼓_ 2- 基丙燒基-U3-二醇、2_胺基邻_(3_(笨甲 基）萘_2-基）_丙烷基-13-二醇、2_ 胺基-2-(6-(3-(苯甲氧 144342.doc -16 - 201029649 基）苯硫基）萘-2-基）-3-羥基丙基二氫麟酸鹽、2_胺基 (6-(3-(苯甲氧基）苯氧基）萘_2_基）_丙烷基4,3_二醇、2_胺 基-2-(6-(3-(苯甲氧基）苯氧基）萘_2_基）_3_羥基丙基二氫 磷酸鹽、2-胺基-2-(6-(3-(戊氧基）苯氧基）萘_2_基）_丙烷 基-1，3-二醇、2-胺基-2-(6-(3-苯乙氧基苯氧基）萘_2_基）_ 丙烷基-1，3-二醇、2-胺基-2-(6-(3-(異戊氧基）苯氧基）萘_ 2-基）-丙烷基-1，3-二醇、2-胺基-2-(6-(3-(環己基甲氧基） 苯氧基）萘·2_基）-丙烷基_1，3_二醇、2-胺基-2-(6-(3-(4,4,4-二氟丁氧基）苯氧基）萘_2_基）丙烧基_丨，3二醇、4_ 胺基-4-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_(三氟甲基）萘_2_ 基）-戊酸、（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5-環丙基萘-2-基）丙烷基-i_醇、（R)_2_胺基_2_(6_(反_4第 二丁基環己氧基）-5-甲基萘-2-基）丙烷基-1-醇、（r)_2_胺 基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_乙烯基萘_2_基）丙烷 基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6(反-4-第三丁基環己氧基）_5-(4-( 一乳甲乳基）笨基）萘-2-基）丙燒基-1-醇、（r)_2-胺基_ 2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_(4_(甲基硫醯基）苯基） 萘-2-基）丙烷基醇、（R)_2_胺基_2_(6_(反_4_第三丁基 環己氧基）-5-(^β定-5-基）萘-2-基.）丙烧基-1-醇、（r)_2•胺 基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5_(4_乙氧基苯基）萘_ 2-基）丙烷基-1-醇、（R)_2_胺基_2_(6_(反_4_第三丁基環己 氧基）-5-苯基萘_2_基）丙烷基_1_醇、（R)_2-胺基-2-(6-(反-心第三丁基環己氧基）-5-(3-氣苯基）萘-2-基）丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）·5-(4-氣 144342.doc -17- 201029649 苯基）萘-2-基）丙烷基_ι_醇、（R)_2_胺基_2_(6_(反-4-第三 丁基環己氧基）-5-氣萘-2-基）丙烧基-1-酵、（r)_2-胺基-2-(5-溴-6-(反-4-第三丁基環己氧基）萘_2_基）丙烷基_丨_醇、 (R)-2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己氧基）_5,7,8_三氯萘_ 2-基）丙烷基-1-醇、（R)_2-胺基-2-(6-(反-4-第三丁基環己 氧基）-5-氟萘-2-基）丙烷基-1-醇、2-胺基-2-(6-(4-苯氧基 苯氧基）萘-2-基）丙烷基-l，3-二醇、2-胺基-2-(6-(4-(苯甲 乳基）本氧基）蔡-2-基）丙烧基-1，3-二醇、2-胺基-2-(6-(4-(戍氧基）本氧基）弟·_2-基）丙烧基-1，3-二醇、2-胺基-2-(6_ 反-4-第三丁基環己氧基）_5_(三氟曱基）萘_2_基）_3_羥基丙 基二氫磷酸鹽（對掌異構物1)、2-胺基-2-(6-反-4-第三丁 基環己氧基）-5-(三氟甲基）萘-2-基）-3-羥基丙基二氫磷酸 鹽（對掌異構物2)、（R)-4-曱基-4-[6-(4-三氟曱基-環己氧 基）-备-2 -基]-α惡0坐烧-2-酿I、（R)_4-曱基-4-[6-(川員-4 -三敦 甲基-環己氧基）-萘-2-基]-噁唑烷-2-酮、（R)-4-曱基-4-[6-(反-4-三氟曱基-環己氧基）_萘-2-基]-噁唑烷-2-酮、（R)-2-胺基-2-[6-(順-4-三氟曱基-環己氧基）-萘-2-基]-丙烷基_ 1-醇、（R)-2-胺基-2-[6-(反-4-三氟曱基-環己氧基）-萘-2-基]-丙烷基-1-醇、單-{(R)-2-胺基-2-[6-(反-4-三氟甲基_ 環己氧基）-萘-2-基]-丙烷基}磷酸酯、（R)_2-胺基-2-[5-三 氟曱基-6-(反-4-三氟甲基-環己氧基）_萘-2-基]-丙烷基-1-酵、單-{(R)-2-胺基-2-[5-三氟曱基-6_(反-4-三氟甲基-環 己氧基）-萘-2-基]-丙烷基}磷酸酯、（R)-2_胺基-2-[6-(4-戊基-環己氧基）-萘-2-基]-丙烷基-1·酵、（R)_2_胺基-2-[6- 144342.doc -18 - 201029649 (順-4-戊基-環己氧基）_萘_2_基]-丙烷基酵、（R)_2_胺 基-2-[6-(反-4-戊基-環己氧基）_萘_2_基]-丙烷基_丨_醇、2_ [6-(反-4-第三丁基-環己氧基）_5_三氟甲基_萘_2_基]_丙烷 基-1-醇、2-胺基-2-[6-(反-4-第三丁基-環己氧基）-5-三氟 甲基-萘-2-基]-丙烷基_1_醇、4-胺基-4-[6-(反-4-三氟甲 基-環己氧基）-萘-2-基]-戊酸、4-胺基-4-[6-(順-4-三氟甲 基-環己氧基）-萘-2-基]-戊酸、4-胺基-4-[5-三氟甲基-6-φ (反_4_三氟甲基-環己氧基）-萘-2-基]-戊酸、4-胺基-4-[5- 二氟曱基-6_(順-4-三氟甲基-環己氧基）_萘_2_基]·戊酸、 (R)-2-胺基-2-(6-(反-4-(1，1-二氟乙基）環己氧基）萘·2_基） 丙烷基-1-醇、（R)-2-胺基-2-(6-(反-4-(l，l-二氟丙基）環己 氧基）萘_2·基）丙烷基醇、（R)_2_胺基_2(6 (反々-(丨卜 一氟丁基）環己氧基）萘-2-基）丙烧基_ι_醇、（R)_2_胺基_2_ (6-(順-4-(l，l-二氟乙基）環己氧基）萘_2_基）丙烷基_丨_醇、 (R)-2-胺基-2-(6-(順-4-(l，l-二氟丙基）環己氧基）萘_2_基） ❿ 丙统基醇、⑻_2_胺基-2-(6-(順-4-(l，l-二氟丁基）環己 氧基）萘-2-基）丙烷基-1-醇、（R)_2_胺基_2(6•(反^(丨卜 二氟乙基）環己氧基）-5-(三氟曱基）萘_2_基）丙烷基 醇、（R)-2·胺基1(6-(反-4_(U_:氟丙基）環己氧基) 5-(三氣曱基）萘-2-基）丙烧基醇、（R)_2•胺基_2_(6•(順_4_ 第二丁基環己氧基）萘-2-基）丙烷基_丨_醇； 或其藥學上可接受的鹽類或其前驅藥物。 25. -種醫藥組合物，包含一藥學上可接受之載體以及一具 有下列化學式（I)之化合物： 144342.doc -19- 201029649 X2 X3 NRaRb
    其中： X1為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、鹵環烷基、烷氧基、_烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、-S02Rf、 -S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜芳香 基； X2為氫、鹵素、輕基、石肖基、氰基、烧基、鹵烧基、 環烷基、i環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、-S02Rf、 -S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜芳香 基； X3為氫、鹵素、經基、确基、氰基、烧基、鹵烧基、 環烷基、i環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基 ' -NRfRg、-N(Rf)S02Rg、-S02Rf、 -S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜芳香 基； X4為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、lS環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、-S02Rf、 -S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜芳香 基； ， 144342.doc -20- 201029649 x5為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、鹵環烷基、烷氧基、_烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、-S02Rf、 -S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜芳香 基； X6為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、i環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、-S02Rf、 -S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜芳香 基； Y為-ORf、-(CRfRg)ORf、-(CRfRg)2ORf、-0-P(0)(ORf)ORg、 -0C(0)Rc、-C(0)0Rc、-(CRfRg)-P(0)(0Rf)0Rg、-(C(OH)Rf)-P(0)(0Rf)0Rg、-S-P(0)(0Rf)0Rg、四唑基、-S02NHRf、 -S03、-CONHRf、-Si(OH)2、或-B(OH)2 ; W為-CRfRg-、-NRf-、-O-、-S-、-SO-或-S02-; Cy為環烷基、環烯烴基、雜環基、芳香基、或雜芳香 基，其中Cy係選擇性具有1至6個取代基，其係選自由 氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、-NRfRg、烷基、鹵烷 基、環烷基、環烯烴基、環烷基烷基、環烯烴基烷基、 雜環基烷基、芳香基烷基、雜芳香基烷基、烷氧基、鹵 烷氧基、環烷基烷氧基、環烯烴基烷氧基、雜環基烷氧 基、芳香氧基、芳香基烷氧基、雜芳香氧基、雜芳香基 烷氧基、醯基、環烷基醯基、環烯烴基醯基、雜環基醯 基、芳香基醯基、雜芳香基醯基、硫烷基、烯烴基、炔 144342.doc -21 - 201029649 烴基、環烯烴基、雜環基、芳香基、及雜芳香基所構成 之群組； L1 為-CH2-、-CHF-、或-CF2-; Z4為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烯烴基、鹵烯烴基、 炔烴基、或-〇Rf ; 或Z4為-CH2-，其係與Y鏈結至同一碳原子； 或L1、Z4、Y、及其所鏈結之原子形成一 4至7元之環 烷基或一 4至7元之雜環基，其係具有1或2個選自氧原子 或氮原子之異原子； Ra為氫、烷基、鹵烷基、烯烴基、炔烴基、環烷基、 環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環基，其中烷基、 環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、及雜環基其中 之任一係選擇性具有1至5個取代基，其係獨立選自由鹵 素、羰基、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-N〇2、烷 基、-OCF3、烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、胺基、烷 胺基、二烧胺基、酸胺基、胺酿基、烧績酿基、烧胺基 磺醯基、及二烷胺基磺醯基所構成之群組； Rb為氫、烷基、鹵烷基、烯烴基、炔烴基、環烷基、 環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環基，其中烷基、 環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、及雜環基其中 之任一係選擇性具有1至5個取代基，其係獨立選自由鹵 素、羰基、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-N〇2、烷 基、-OCF3、烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、胺基、烷 胺基、二烷胺基、醯胺基、胺醯基、烷磺醯基、烷胺基 144342.doc -22· 201029649 磺醯基、及二烷胺基磺醯基所構成之群組； 或“及Z4係共同構成_C(〇)〇-或=C(Rf)0-; Re為烷基、芳香基、三氟曱基、曱基磺醯基、三氟甲 基磺醯基、對甲苯磺醯基、或一選定基團，俾使_〇C〇Rc 成為一良好之離去基； 各R/係分別獨立為氫、烷基、鹵烷基、烯烴基、炔烴 基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環 Φ 基’其中烷基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香 基、及雜環基其中之任一係選擇性具有1至5個取代基， 其係獨立選自由自素、羰基、_CN、-CHO、-CF3、-OH、 -N〇2、烷基、-OCF3、烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、 胺基、烷胺基、二烷胺基、醯胺基、胺醯基、烷磺醯 基、烷胺基磺醯基、及二烷胺基磺醯基所構成之群組； 以及 各以係分別獨立為氫、烷基、鹵烷基、烯烴基、炔烴 ❿ 基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環 基’其中烧基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香 基、及雜環基其甲之任一係選擇性具有丨至5個取代基， 其係獨立選自由鹵素、羰基、_CN、_CH〇、_CF3、_〇Η、 -Ν〇2、烷基、_0CF3、烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、 胺基、烧胺基、二烧胺基、醯胺基、胺酿基、烧續醯 基、烷胺基磺醯基、及二烷胺基磺醯基所構成之群組； 或其藥學上可接受的鹽類或其前驅藥物。 26. —種具有化學式⑴之化合物的製造方法，包含將一具有 144342.doc •23· 201029649 下列化學式（III)之化合物： X2 X3
    其中= X1為氫、鹵素、經基、頌基、氰基、烧基、鹵烧基、 環烷基、_環烷基、烷氧基、幽烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、-S02Rf、 -S02NRfRg、-C〇2Rf、三烷胺基、芳香基、或雜芳香 基； X2為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、lS環烷基、烷氧基、烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、-S02Rf、 -S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜芳香 基； X3為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烧基、ή環烧基、烧氧基、烧氧基、環烧氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、-S02Rf、 -S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜芳香 基； X4為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵烷基、 環烷基、鹵環烷基、烷氧基、iS烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、-S02Rf、 -S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜芳香 144342.doc -24- 201029649 基； χ5為氮、函素、喪基、_硝基、'氧基_、炫_基、鹵烧基、 環烷基、i環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、酿棊、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、-S02Rf、 -S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜芳香 基； X6為氫、鹵素、經基、硝基、氰基、烧基、鹵烧基、 環烷基、齒環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、鹵 環烷氧基、醯基、胺醯基、-NRfRg、-N(Rf)S02Rg、-S02Rf、 -S02NRfRg、-C02Rf、三烷胺基、芳香基、或雜芳香 基； R3具有下列化學式：
    RVPg \七 L〇、或 其中Z4為氫或-ORf ;且 Pg為一胺基保護基； 與一具有下列化學式之化合物接觸： Cy-OH ； 其中Cy為環烷基、環烯烴基、雜環基、芳香基、或雜 芳香基，其中Cy係選擇性具有1至6個取代基，其係選自 由氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、-NRfRg、烷基、鹵烷 基、環烷基、環烯烴基、環烷基烷基、環烯烴基烷基、 144342.doc -25- 201029649 雜環基炫基、芳香基烧基、雜芳香基烧基、烧氧基、齒 烷氧基、環烷基烷氧基、環烯烴基烷氧基、雜環基烧氧 基、芳香氧基、芳香基烷氧基、雜芳香氧基、雜芳香基 烷氧基、醯基、環烷基醯基、環烯烴基醯基、雜環基酿 基、芳香基酿基、雜芳香基酿基、硫燒基、婦烴基、块 烴基、環烯烴基、雜環基、芳香基、及雜芳香基所構成 之群組； Ra為氫、烧基、鹵烧基、稀煙基、块煙基、環烧基、 環稀煙基、务香基、雜芳香基、或雜環基，其中烧基、 環烧基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、及雜環基其中 之任一係選擇性具有1至5個取代基，其係獨立選自由鹵 素、羰基、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-N02、烧 基、-OCF3、院氧基、環烧氧基、環烯氧基、胺基、院 胺基、二烷胺基、醯胺基、胺醯基、烷磺醯基、烧胺基 磺醯基、及二烷胺基磺醯基所構成之群組； 各Rf係分別獨立為氫、烧基、鹵烧基、浠烴基、炔烴 基、環烷基、環稀烴基、芳香基、雜芳香基、或雜環 基，其中烷基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香 基、及雜環基其中之任一係選擇性具有1至5個取代基， 其係獨 立選自 由齒素 、幾 基、-CN、_CHO、-CF3、-OH、-N02、烷基、-OCF3、烷 氧基、環烷氧.基、環烯氧基、胺基、烷胺基、二烷胺 基、醯胺基、胺醯基、烷磺醯基、烷胺基磺醯基、及二 烷胺基磺醯基所構成之群組；且 144342.doc -26· 201029649 各^係分別獨立為氫、烷基、鹵烷基、烯烴基、炔烴 基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香基、或雜^ 基，其中烷基、環烷基、環烯烴基、芳香基、雜芳香 基、及雜環基其中之任一係選擇性具有丨至5個取代基， 其係獨立選自由齒素、羰基、_CN、_CH〇、…η、 -Ν〇2、烷基、_0CF3、烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、 胺基、烷胺基、二烷胺基、醯胺基、胺醯基、烷磺醯 φ 基、烷胺基磺醯基、及二烷胺基磺醯基所構成之群組。 27. —種如申請專利範圍第丨項化合物於製備藥物之用途， 其係用於預防或治療哺乳動物之病理狀態或症狀，其中 鞘胺醇1-磷酸鹽（S1P)受體之活性係相互有關聯、且其相 互具有協同作用。 28. 如申凊專利範圍第27項之用途，其中該病理狀態係為神 經性疼痛。 29. 如申請專利範圍第27項之用途’其中該病理狀態係為一 φ 自體免疫疾病。 3〇·如申請專利範圍第29項之用途，其中該藥物係與自由皮 質類固醇、支氣管擴張藥、止喘藥、消炎藥、抗風濕藥 劑、免疫抑制藥劑、抗代謝藥物、免疫調節藥劑、治疥 癖藥劑、及抗糖尿病藥劑所構成之群組之藥物共同使 用。 31·如申請專利範圍第29項之用途，其中該自體免疫疾病係 為葡萄膜炎、第一型糖尿病、類風濕性關節炎、發炎性 腸道疾病、狼瘡、氣喘、牛皮癖、或多發性硬化症。 144342.doc -27- 201029649 32. 33. 34. 35. 36. 37. 如申請專·圍第3G項之㈣，其巾該自體免疫疾病係 為多發性硬化症。 如申請專利範圍第32項之用途，其中該病理狀態之預防 或治療係改變淋巴細胞的移行作用。 如申請專利範圍第33項所述之用途，其中改變淋巴細胞 的移行作用可延長同種異質移植存活時間。 如申請專㈣圍第34項之用途，其巾同種異質移植係應 用於移植療法。 一種如申請專利範圍第丨項化合物於製備藥物之用途， 其係用於預防或治療哺乳動物之病理狀態或症狀，其中 鞘胺醇1_磷酸鹽（Slp)酶之活性係相互有關聯、且其相互 具有抑制作用。 一種檢定方法，包含下列步驟： 利用一載有神經胺醇激酶2之質體轉染一人類胚胎腎臟 細胞 HEK293 ; 取知含有神經胺醇激酶2之可溶細胞溶出物； 將該可溶細胞溶出物與三磷酸腺苷（ATP)及一測試物 質接觸；以及 判斷該測試物質是否被磷酸化。 144342.doc
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