TW201028382A

TW201028382A - Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators

Info

Publication number: TW201028382A
Application number: TW098136971A
Authority: TW
Inventors: Robert Jiang; Matthew Abelman; Jeff Zablocki; Kwan Leung; Nancy Chu
Original assignee: Gilead Palo Alto Inc
Priority date: 2008-10-30
Filing date: 2009-10-30
Publication date: 2010-08-01
Also published as: US20140094460A1; US8952007B2; US8664379B2; AR074021A1; US20100113514A1; WO2010074807A1; US20130096122A1

Description

201028382 六、發明說明： % 本案主張在200 8年10月30日申請之美國臨時專利申請案編號61/109,788及2009年3月17日申請之美國臨時專利申請案編號61/161,011的權利，前述各案之整體內容係以引用方式倂入本文。【發明所屬之技術領域】 φ 本發明係有關新穎化合物及其治療各種病態（包括心血管疾病及糖尿病）之用途。本發明亦有關其製備方法，且有關含有該等化合物之醫藥組成物。【先前技術】晚鈉電流（INaL)係爲心肌細胞及神經元之快Na +電流的持續分量。許多普通神經及心臟病況係與異常（INaL)增強有關，造成哺乳類之電及收縮兩種功能異常的發病。參見 Φ 例如 Pathophysiology and Pharmacology of the Cardiac “Late Sodium Current”， Pharmacology and Therapeutics 1 1 9 (2 008) 326-3 3 9。因此，選擇性抑制哺乳類（INaL)之醫藥化合物可用於治療該種病態。 (INaL)之選擇性抑制劑的—個實例爲RANEXA®，一種 FDA核准用於治療慢性穩定型心絞痛的化合物。 RANEXA®亦已顯示可用於治療各種心血管疾病，包括局部缺血、再灌流損傷、心律不整及不穩定型心絞痛，且亦可用於治療糖尿病。期望提供選擇性抑制哺乳類（INaL)之 201028382 化合物，其具有類似RANEXA®之活性範圍，但阻斷鉀 hERG通道之可能性較低。【發明內容】本發明因此提供用作晚鈉通道阻斷劑的新穎式（1)^匕& 物

R1係爲氫或隨意經1、2或3個選自以下之基團所取代而具有1至6個碳原子之烷基：羥基、烷氧基、鹵基、-C(0)R、芳基、環烷基、雜環基及雜芳基，其中該芳基、環烷基、雜環基或雜芳基係隨意經一、二或三個獨立選自以下之基團所取代：鹵基、羥基、烷基、-C(〇)R、鹵烷基、烷氧基、芳基或環院基；其中R係爲羥基、烷氧基或-NH2 ; R2及R3各獨立地爲氫、鹵基、具1至6個碳原子之烷氧基 '隨意經取代而具1至6個碳原子之烷基、-CF3、-0-CF3 或-CN 或 R2及R3連同其兩者所附接之碳一起形成隨意經取代之環烷基； -6- 201028382 R4係爲隨意經1、2或3個獨立選自以下之取代基所取代的苯基：具1至6個碳原子之烷基、環烷基 '芳基、雜芳基、雜環基、鹵基、-N〇2、-cf3 、-0-CF3、-CN、-〇-R8、-S-R8、-N(R8)(R9)、- s( = o)-r8、-s( = 〇)2r8、-s( = o)2-n(r8)(r9)、- S( = 0)2-0-R8、-N(R8)-C(0)-R9、-N(R8)-C(0)-0-R9 ' -N(R8)-C(0)-N(R8)(R9) ^ -C(0)-R8 ' -C(O)- Φ 〇-r8、-c(o)-n(r8)(r9)及 _n(r8)-s( = o)2-R9，其中各個該烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基係進一步隨意經以下基團所取代：鹵基、-N02 、-CF3、-0-CF3、-N(R8)(R9)、-C(0)-R8、-C(0)-O-R8、-C(0)-N(R8)(r9) ' _CN 或-O-R8，其中R8及R9係獨立選自氫、具1至6個碳原子之烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、雜環基、芳基及雜芳基係隨意經一、二或三個獨 ® 立選自以下之取代基所取代：鹵基、烷基、單_ 或二烷基胺基、烷基或芳基； R5及R6各獨立地爲氫、鹵基、烷氧基、隨意經取代而具1至6個碳原子之烷基、_CF3、_〇_CF3或-CN或 R5及R6連同其兩者所附接之碳—起形成隨意經取代之環烷基； R7係爲氫、鹵基、氰基或隨意經以下基團取代而具叉至ό個碳原子之烷基：羥基、烷氧基 '鹵基或_ 201028382 C(0)R ， x1及X2係獨立地爲-N =或- C(R1Q)=，其中R1Q係選自氫、鹵基、羥基、具1至6個碳原子之烷基、具 1至6個碳原子之烷氧基、-CF3、-0-CF3、-CN 或-N(R8)(R9); 及其醫藥上可接受之鹽、酯、前藥或溶劑合物。本發明之一具體實施態樣包括式（I)化合物，其中X1 及X2兩者皆爲-C(R1())=，尤其是R1()係爲氫時。此群組內係包括其中R2及R3係爲氫或具1至6個碳原子之低碳烷基且R5及R6係爲氫的式（I)化合物。此群中有式（I)化合物之子群，其中R1係爲氫或隨意經以下基團取代而具1至6 個碳原子之烷基：羥基、-C(0)R、三氟甲基、具1至6個碳原子之烷氧基或隨意經-C(0)R取代之苯基。此子群組中的式（I)化合物爲其中R7係爲氫且R4係爲隨意經1、2或3個獨立選自以下之取代基所取代的苯基 :氫、烷基、羥基、烷氧基、氰基、-c(o)nh2、鹵基或經 1、2、3、4、5或6個鹵原子（尤其是氟）所取代之烷基。另一具體實施態樣中，R1係爲氫、隨意經1、2或3 個選自以下之基團所取代而具有1至6個碳原子之烷基 :-C(0)R、鹵基、羥基、經隨意經取代之苯基所取代的雜芳基或隨意經-C(0)R取代之苯基，且R2係爲甲氧基，尤其是R4係爲6-(4-氯苯基）或6-(4-三氟甲基苯基）。另一具體實施態樣中，R1係爲氫或-C(0)R，其中R 係爲羥基、具1至6個碳原子之烷氧基或-NH2。 201028382 一具體實施態樣提供一種使用式（I)化合物治療哺乳類之疾病或病症的方法，該疾病或病症係可藉晚鈉通道阻斷劑治療。本發明化合物及其治療上可接受之鹽、酯、互變異構形式係用以治療特定疾病，諸如心血管疾病，諸如心房與心室心律不整、心臟衰竭（包括充血性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭、收縮性心臟衰竭、急性心臟衰竭）、 Prinzmetal氏（變異型）心絞痛、穩定及不穩定型心絞痛、 ® 運動引發之心絞痛、充血性心臟疾病、局部缺血、復發性局部缺血、再灌流損傷、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、末梢動脈疾病及間歇性跛行。該等疾病亦可包括糖尿病，及與糖尿病有關之病態，例如糖尿病性末梢神經病變。該等疾病亦可包括影響神經肌肉系統，導致疼痛、癲癇發作（seizure)、癲癇（epilepsy)或癱瘓的病態。該等疾病亦可包括腦血管病症，諸如中風。另一具體實施態樣中，本發明提供醫藥調配物，其包 ® 含治療有效量之本發明化合物（例如式⑴之化合物）及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。目前，本發明之較佳化合物包括但不限於： 6-(3-氟苯基）-3,4-二氫唾啉-2(1H)-酮； 4-(2-側氧基-1，2,3,4-四氫唾啉-6-基）苯甲醯胺： 6-(4-氟苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 6-苯基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 4-(2-側氧基-1，2,3,4-四氫唾.啉-6_基）苄腈； 3-(2-側氧基-1，2,3,4-四氫喹啉-6-基）苯甲醯胺； 201028382 6-(2-氟苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 6-(3-乙醯基苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 6-(3-氟苯基）-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 6-[4-(三氟甲基）苯基]-3,4-二氫喹啉-2(111)-酮； 6-[4-氯- 3-(三氟甲基）苯基]-3,4-二氫喹啉-2(111)-酮； 6-(2,4-二氟苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 2-氟- 5-(2-側氧基-1,2,3，4-四氫喹啉-6-基）苄腈； 6-[3-(三氟甲基）苯基]-3,4-二氫喹啉-2(111)-酮； [6-(2,4-二氟苯基）-2-側氧基- 3,4-二氫喹啉-1(2H)-基] 乙酸乙酯； 1-(2-羥基乙基）-6-[4-(三氟甲基）苯基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； [6-(3,4-二氟苯基）-2-側氧基-3，4-二氫喹啉-1(2H)-基] 乙酸乙酯； 6-(3,4-二氟苯基）-1-(2-羥基乙基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 6-(2,4-二氟苯基）-1-(2-羥基乙基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； {2-側氧基-6-[3-(三氟甲氧基）苯基]-3,4-二氫喹啉-1(211)-基}乙酸乙酯； {2-側氧基-6-[4-(三氟甲基）苯基]-3,4-二氫喹啉-1(211)-基}乙酸； {2-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基）苯基]-3,4-二氫喹啉-1(211)-基}乙酸乙酯； 201028382 {2-側氧基-6-[3-(三氟甲氧基）苯基]-3,4-二氫喹啉- 喪 1(2以-基}乙酸： 1-{[2-(4-氯苯基）-1,3-噻唑-4-基]甲基}-6-(2,4-二氟苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮： 6-(2,4-二氟苯基）-1-(2-甲氧基乙基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 6·(2,4-二氟苯基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-3,4-二氫唾啉-Q 2(1H)-酮； 6-(2,4-二氟苯基）-1-[2-羥基- 3-(2-甲氧基苯氧基）丙基 ]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； {2-側氧基-6-[4-(三氟甲基）苯基]-3,4-二氫喹啉-1(211)-基}乙酸第三丁酯； [6-(2,4-二氟苯基）-2-側氧基-3，4-二氫喹啉-1(2 H)-基] 乙酸第三丁酯； 1- (2-羥基乙基）-6-[4-(三氟甲氧基）苯基]-3，4-二氫喹 Φ 啉-2(1 H)-酮； 2- {2-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基）苯基]-3,4-二氫喹啉-1(2旧-基}乙醯胺； 1-[2-(嗎啉-4-基）-2 -側氧基乙基]_6-[4-(三氟甲基）苯基 ]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； [6-(4-氟苯基）-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]乙酸第三丁酯； [6-(4-氟苯基）-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]乙酸 -11 - 201028382 {2-側氧基-6-[4-(三氟甲基）苯基]-3,4-二氫喹啉- » 1(2以-基}乙腈； 1-(2-甲氧基乙基）-6-[4-(三氟甲基）苯基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 6-[4-(三氯甲氧基）苯基]-3,4-一氫喹啉-2(111)-嗣； {2-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基）苯基]-3,4-二氫唾啉· 1(2H)-基}乙酸第三丁酯； {2-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基）苯基]-3,4-二氫喹啉- 0 1 (211)-基}乙酸； {2-側氧基-6-[4-(三氟甲基）苯基]-3,4-二氫喹啉-1(2以-基}乙酸鈉； [6-(3-氯苯基）-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]乙酸第三丁酯； 1-[(5-第三丁基-1,2,4-噚二唑-3-基）甲基]-6-(4 -氟苯基 )-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 1-(2-羥基丙基）-6-[4-(三氟甲氧基）苯基]-3,4-二氫喹 G 啉-2(1H)-酮； 6-(4-氯苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 1-(吡啶-3-基甲基）-6-[4-(三氟甲氧基）苯基]-3,4-二氫唾琳- 2(1H) -嗣， 6-(4-苯氧基苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 1-[(5-甲基異卩琴唑-3-基）甲基]-6-[4-(三氟甲氧基）苯基 ]-3,4-二氫唾啉-2(1H)-酮； [6-(4-氯苯基）-2-側氧基- 3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]乙酸 -12- 201028382 第三丁酯；鬌 [2-側氧基- 6-(4-苯氧基苯基）-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基] 乙酸第三丁酯； {6-[4 -氯- 3- (三氟甲基）苯基]-2 -側氧基_3,4_二氫喹啉- 酸第三丁酯； [6-(4-氯苯基）-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]乙酸 φ [6-(3,4 -二氯苯基）-2 -側氧基-3,4 -二氫喹啉-1(2H) -基] 乙酸； [2-側氧基- 6-(4 _苯氧基苯基）_3,4_二氫喹啉- Η211)·基] 乙酸； 3-(2-側氧基-1，2,3,4-四氫喹啉-6-基）苄腈； {2-側氧基-6-[4-(三氟甲基）苯基]-3,4- 一氫喹啉-1(211)-基}乙酸乙酯； 2-[6-(2,4-二氟苯基）-2-側氧基- 3,4-二氫喹啉-1(2H)-基 •]乙醯胺； 2-{2-側氧基-6-[4-(三氟甲基）苯基]-3,4-二氫喹啉-1(2以-基}乙醯胺； 2-{ 6-[4-氯- 3-(三氟甲基）苯基]-2-側氧基·3,4-二氫喹啉-1(2以-基}乙醯胺； [6-(4-氯-3-氟苯基）-2-側氧基_3，4-二氫喹啉-1(2H)-基] 乙酸； 6-(4-氯苯基）-7 -甲氧基-3,4-二氫唾啉_2(1H)_酮； 8 -溴-6-(4-氯苯基）_7-甲氧基-3,4-二氫唾啉酮 -13- 201028382 {7 -甲氧基-2-側氧基-6-[4-(三氟甲基）苯基]-3,4-二氫喹啉-1 (2幻-基}乙酸； [6-(4-氯苯基）-7 -甲氧基-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]乙酸； [6,8-雙（4-氯苯基）-7-甲氧基-2-側氧基- 3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]乙酸； 4,4-二甲基-6-[4-(三氟甲基）苯基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； {4,4-二甲基-2-側氧基-6-[4-(三氟甲基）苯基]-3,4-二氫喹啉-1 (2以-基}乙酸； [6-(3-氯-4-氟苯基）-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(211)-基] 乙酸； [6-(3·氟苯基）-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]乙酸 t 4-((2-側氧基-6-(4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基）甲基）苯甲酸； 4-((2-側氧基-6-(4-(三氟甲基）苯基）-3,4_二氫喹啉-1(2H)-基）甲基）苯甲酸甲酯； 6-(3 -氟- 4- (三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉- 2(1H) -酮； 2-(6-(3-氟-4-(三氟甲基）苯基）-2-側氧基- 3,4-二氫喹啉-1(2H)-基）乙酸； 2-(6-(3-氟-4-(三氟甲基）苯基）-2-側氧基-3,4-二氮喹啉-1(2H)-基）乙酸第三丁酯； 201028382 3-((2-側氧基-6-(4-(三氟甲基）苯基）-3，4-二氫喹啉-1(2H)-基）甲基）苯甲酸乙酯； 6- (3-氟-4-(三氟甲基）苯基）-7 -甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 7- 甲氧基-6-[4-(三氟甲基）苯基]-3,4-二氫喹啉-2(lH)- 酮； 6,8-雙（4-氯苯基）-7-甲氧基-3,4-二氫喹啉- 2(1H)-酮； 6-[3-(嗎琳-4-基羯基>苯基]-3,4-二氯嗤琳-2(111)-嗣； 2-(6-(3,4 - 一氯苯基）-2-側氧基- 3,4-二氨嗤咐-1(2H)-基 )乙酸第三丁酯； 2-(7-甲氧基-2-側氧基-6-(4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基）乙酸第三丁酯； 1- 苄基-6-(2,4-二氟苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮；及 2- (2-側氧基- 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-3,4-二氫喹啉· 1(2H)-基）乙酸。 ❹ 發明之詳細說明定義及通用參數使用於本發明說明書中時，以下用字及用詞通常具有下文所提出之意義，除非內文中另有指明。術語“烷基”係表示具有1至20個碳原子之單價基團分支鏈或未分支飽和烴鏈。此術語以下列基團爲例加以說明：諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正己基、正癸基 '十四烷基及諸如此類者 -15- 201028382 術語“經取代烷基”係表示： · 1) 前文定義之烷基，具有1、2、3、4或5個取代基’（一般1、2或3個取代基），該取代基係選自烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基'醯基胺基、醯基氧基、胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基'芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、硫參醇、烷基硫基、芳基，芳基氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳基氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-so-雜芳基、-S02-烷基、S02-芳基及-S〇2-雜芳基。除非受定義限制，否則所有取代基皆可隨意進一步經1、2或3個選自以下之取代基所取代··烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、 CF3、胺基、經取代胺基、氰基及-S(0)nR，其中R係爲烷基、芳基或雜芳基且η係爲0、1或2;或 2) 間雜有1至10個獨立選自氧、硫及NRa-之原子 (例如1、2、3' 4或5個原子）的前文定義烷基，其中 Ra係選自氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基，雜芳基及雜環基。所有取代基皆可隨意進一步經以下基團所取代：烷基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基或_S(〇)nR，其中R係爲烷基、芳基或雜芳基且η係爲〇、1或2;或 -16 - 201028382 3) 前文定義之烷基，其兼具有1、2、3、4或5個疇前文定義之取代基且亦間雜有1至10個前文定義之原子（例如1、2 '、3、4或5個原子）。術語“低碳烷基”係表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子之單價基團分支鏈或未分支飽和烴鏈。此術語以下列基團爲例加以說明：諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正己基及諸如此類者。 ❹ 術語“經取代低碳烷基”係表示前文定義之低碳烷基具有1至5個如經取代烷基所定義之取代基（一般1、2或 3個取代基）或如經取代烷基所定義般間雜有1、2、3、4 或5個原子的前文定義之低碳烷基，或兼具有1、2、3、4 或5個前文定義之取代基且亦如前文所定義般間雜有〗、2 、3、4或5個原子的前文定義之低碳烷基。術語“伸烷基”係表示分支鏈或未分支飽和烴鏈之二價基團’一般具有1至20個碳原子（例如1至1〇個碳原 ® 子’或1、2、3、4、5或6個碳原子）。此術語以下列基團爲例加以說明：諸如亞甲基（-CH2-)、伸乙基（-CH2CH2-) 、伸丙基異構物（例如、-CH2CH2CH2-及-CH(CH3)CH2-)，及諸如此類者。術語“低碳伸烷基”係表示一般具有1、2、3、4、5 或6個碳原子之分支鏈或未分支飽和烴鏈二價基團。術語“經取代伸烷基”係表示： (1)具有1、2' 3、4或5個取代基之前文定義伸烷基（一般1、2或3個取代基），該取代基係選自烷基、 -17- 201028382 烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、硫醇、烷基硫基、芳基，芳基氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳基氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基 '烷氧基胺基、硝基、-so-烷基、-SO-方基、-SO -雑方基、-S〇2 -院基、S〇2 -方基及-s Ο 2 -雜芳基。除非受定義限制，否則所有取代基皆可隨意進一步經1、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基及-S(0)nR，其中 R係爲烷基、芳基或雜芳基且η係爲0、1或2;或 (2) 間雜有1至1〇個獨立選自以下之基團（例如1、2 、3、4或5個基團）的前文定義伸烷基-Ο-、-S-、磺酿基、·(：（0)-、-C(0)0·' -C(0)N-及- NRa-，其中 Ra 係係選自氫、隨意經取代烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及雜環基；或 (3) 兼具有1、2、3、4或5個前文定義之取代基且亦間雜有1至10個前文定義基團之前文定義伸烷基。經取代伸烷基之實例有氯亞甲基（-CH(Cl)-)、胺基伸乙基（-CH(NH2)CH2-)、甲基胺基伸乙基（-CH(NHMe)CH2-) 、 2-羧基伸丙基異構物（- ch2ch(co2h)ch2-)、乙氧基乙基（-ch2ch2o-ch2ch2- 201028382 )、乙基甲基胺基乙基（-CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基）乙烷（_CH2CH20-CH2CH2-och2ch2-och2ch2-)及諸如此類者。術語“芳烷基”係表示共價鍵聯於伸烷基之芳基，其中芳基及伸烷基係於本發明定義。“隨意經取代芳烷基” 係表示共價鍵聯於隨意經取代伸烷基之隨意經取代芳基。該等芳烷基之實例爲苄基、苯基乙基、3-(4-甲氧基苯基） φ 丙基及諸如此類者。術語“烷氧基”係表示基團R-O-，其中R係爲隨意經取代烷基或隨意經取代環烷基，或R係爲基團-Y-Z，其中Y係爲隨意經取代伸烷基且Z係爲隨意經取代烯基、隨意經取代炔基；或隨意經取代環烯基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基及環烯基係如本發明所定義。一般烷氧基係爲烷基-〇-且包括例示用之甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧 ^ 基、正己基氧基、1，2-二甲基丁氧基、及諸如此類者》術語“低碳烷氧基”係表示基團R-Ο-，其中R係爲隨意經取代之前文定義低碳烷基。此術語以下列基團爲例加以說明··諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正己基氧基及諸如此類者。術語“烷基硫基”係表示基團R-S-，其中R係如烷氧基所定義。術語“烯基”係表示分支鏈或未分支不飽和烴基之單 -19- 201028382 價基團，一般具有2至20個碳原子（更典型係2至10個碳原子’例如2至6個碳原子）且具有1至6個碳-碳雙鍵 ’例如1、2或3個碳-碳雙鍵。典型烯基係包括乙烯基（或乙烯基，即-CH = CH2)、1-丙烯（或烯丙基，_Ch2CH = CH2) 、異丙嫌（-C(CH3) = CH2)、雙環[m]庚烯及諸如此類者。當烯基連接於氮時，雙鍵不可對氮成α位置。術語“低碳烯基”係表示具有2至6個碳原子之如前文定義烯基。術語“經取代烯基”係表示具有1、2、3、4或5個取代基（一般1、2或3個取代基）之前文定義烯基，該取代基係選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、酿基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、狻基、殘基烷基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、硫醇、院基硫基、芳基，芳基氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基簾基胺基、雜芳基氧基、雜環基、雜環氧基 '羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、_s〇_烷基、_s〇_芳基、_3〇_雜芳基、-s〇2_烷基、s〇2_芳基及_s〇2_雜芳基。除非受定義限制，否則所有取代基皆可隨意進一步經丨、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、經基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基及-S(0)nR ’其中尺係爲烷基、芳基或雜芳基且η係爲〇、1 或 2。術語“炔基”係表示不飽和烴之單價基團，一般具有 -20- 201028382 2至20個碳原子（更典型係2至10個碳原子，例如2至6 ♦ 個碳原子）且具有1至6個碳-碳參鍵，例如1、2或3個碳-碳參鍵。典型炔基係包括乙炔基（-C = CH)、炔丙基（或丙炔基、-C = CCH3)及諸如此類者。當炔基連接於氮時，參鍵不可對氮成α位置。術語“經取代炔基”係表示具有1、2、3、4或5個取代基（一般1、2或3個取代基）之前文定義炔基，該取代 © 基係選自烷基'烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、叠氮基、氰基、鹵素、經基、酮基、硫代羯基、羧基、羧基烷基 '芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、硫醇、烷基硫基、芳基，芳基氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳基氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基' -so2-烷基' so2-芳基及-so2-雜芳基。除非受定義 ® 限制，否則所有取代基皆可隨意進一步經1、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基及-S(0)nR，其中R係爲烷基 '芳基或雜芳基且η係爲0 、1 或 2。術語“胺基羰基”係表示基團-C(0)NRR，其中每一R 各獨立地爲氫、烷基、環烷基、芳基，雜芳基、雜環基或兩R基結合形成雜環基（例如，嗎啉基）。除非受定義限制 ’否則所有取代基皆可隨意進一步經1、2或3個選自以 -21 - 201028382 下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基及-S(0)nR，其中R係爲烷基、芳基或雜芳基且η係爲0、1 或2。術語“酯”或“羧基酯”係表示基團_ C (〇) 〇 R，其中 R係爲烷基、環烷基、芳基，雜芳基或雜環基，其可隨意進一步經以下基團所取代：烷基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基或- S(〇)nRa，其中Ra係爲烷基 ❹ 、芳基或雜芳基且η係爲〇、1或2。術語“酿基胺基”係表示基團_;^1^(0)11，其中每一 R 各獨立地爲氫、烷基、芳基、雜芳基或雜環基。所有取代基皆可隨意進一步經以下基團所取代；烷基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基 '氰基或_s(〇)nR，其中r係爲烷基、芳基或雜芳基且η係爲〇、1或2。術語“醯基氧基”係表示基團_〇C(〇)_烷基、_〇C(〇)-環院基、-OC(O)-芳基、_〇C(〇)·雜芳基及_〇c(〇)_雜環基 ❹ 。除非受定義限制’否則所有取代基皆可隨意進一步經1 、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基院基、胺基裁基、淫基、烷氧基、鹵素、cF3、胺基、經取代胺基、氰基及-S(〇)nR，其中汉係爲烷基、芳基或雜芳基且η係爲0、1或2。術語“芳基”係表示具有單環（例如，苯基）或多環（例如，聯本基）或多縮合（稠合）環（例如，萘基、莽基及蒽基）之6至20個碳原子芳族碳環基團。典型芳基係包括苯基 -22- 201028382 、蒔基、萘基、蒽基及諸如此類者。 ♦ 除非另外受到芳基取代基定義的限制，否貝ϋ 可隨意經1、2、3、4或5個取代基（一般1、2 代基）所取代，該取代基係選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、醯基、醯基胺基、醯基氧、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基硫基、雜環基硫基、硫醇、院基硫基、芳基，、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳基環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基基、-SO-方基、-SO-雑方基、-S〇2-院基、so2 so2-雜芳基。除非受定義限制，否則所有取代基進一步經1、2或3個選自以下之取代基所取代羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、g 、胺基、經取代胺基、氰基及-S(0)nR，其中R ® 、芳基或雜芳基且η係爲0、1或2。術語“芳基氧基”係表示基團芳基-0-，其係如前定義，且係包括亦於前文定義之隨意經取術語“芳基硫基”係表示基團R-S-，其中R係定義。術語“胺基”係表示基團-ΝΗ2。術語“經取代胺基”係表示基團-NRR，其各獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基，其限制條件爲並非兩個R基團皆爲氫或基團- 該等芳基或3個取基、烷氧基、胺基鹵素、羥基、雜芳芳基氧基氧基、雜、-S 〇 -院 -芳基及-皆可隨意 :烷基、雲素、cf3 係爲烷基中該芳基代芳基。如芳基所中每一 R 及雜環基，其中 -23- 201028382 Y係爲隨意經取代之伸烷基且z係爲烯基、環烯基或炔基。除非受定義限制’否則所有取代基皆可隨意進一步經1 * 、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基及-S(0)nR，其中R係爲烷基、芳基或雜芳基且η係爲0、1或2。術語“羧基烷基”係表示基團-c(o)o-烷基、-C(0)〇-環烷基，其中烷基及環烷基係如本發明所定義，且可隨意 @ 進一步經以下基團所取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基或-S(0)nR，其中R 係爲烷基、芳基或雜芳基且η係爲0、1或2。術語“環烷基”係表示具有單環性環或多稠合環之3 至20個碳原子的環狀烷基。該等環烷基包括作爲實例之單環結構，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環辛基、及諸如此類者’或多環結構，諸如金剛烷基及雙環[2.2.1]庚烷 ’或稠合有芳基之環狀烷基，例如氫茚及諸如此類者。 · 術語“經取代環烷基”係表示具有1、2、3、4或5 個取代基（一般1、2或3個取代基）之環烷基，該取代基係選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基' 疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基殘基院基、方基硫基、雜方基硫基、雜環基硫基 '硫醇、烷基硫基、芳基，芳基氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳基氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基 -24- 201028382 、烷氧基胺基、硝基、-so-烷基、_S0_芳基、-SO-雜芳基、-S〇2_院基、S〇2_芳基及- S02 -雜芳基。術語“經取代環烷基”亦包括環烷基’其中環烷基之環碳原子中之一或多個係爲羰基（β卩，氧原子對該環係爲側氧基）。除非受定義限制，否則所有取代基皆可隨意進一步經1、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰〇基及-S(〇)nR，其中R係爲烷基、芳基或雜芳基且η係爲〇、1 或 2。術語“鹵素”或“鹵基”係表示氟、溴、氯及碘。術語鹵焼基係表不經1、2、3、4、5或6個鹵原子所取代而具1至6個碳原子之烷基。術語“醯基”係表示基團-C(0)R，其中R係爲氫、隨意經取代烷基、隨意經取代環烷基、隨意經取代雜環基、隨思經取代芳基及隨意經取代雜芳基。 © 術語“雜芳基”係> 示在至少一環內包含1至1 5個碳原子及1至4個選自氧、氮及硫之雜原子的基團。術語 “雜芳基”係術語“芳族雜芳基”及“部分飽和雜芳基” 的通稱。術語“芳族雜芳基”係表示其中至少一個環係芳族性的雜芳基。芳族雜芳基之實例係包括吡咯、噻吩、吡啶、喹啉、喋啶。術語“部分飽和雜芳基”係表示具有等同於基本芳族雜芳基之結構的雜芳基，其基本飽和芳族雜芳基之芳族環中具有一或多個雙鍵。部分飽和雜芳基之實例包括二氫吡咯、二氫吡啶、1，2,3,4-四氫萘。 -25- 201028382 除非另外受限於雜芳基取代基之定義，否則該等雜芳基可隨意經1至5個取代基（一般1、2或3個取代基）所取 · 代，該取代基係選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、環院基、環烯基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、胺基鑛基、烷氧基羰基胺基、叠氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基（烷基酯）、芳基硫基、雜芳基、雜芳基硫基、雜環基硫基、硫醇、烷基硫基、芳基，芳基氧基、芳烷基、雜芳基、胺基磺醢基、胺基羰基胺基、 @ 雜芳基氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-so-烷基、-so-芳基、-so-雜芳基、-so2-烷基、 so2-芳基及-so2-雜芳基。除非受定義限制，否則所有取代基皆可隨意進一步經1、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基及-S(0)nR，其中 R係爲烷基、芳基或雜芳基且η係爲0、1或2。該等雜芳基可具有單環（例如，吡啶基或呋喃基）或多稠合環（例如’ @ 吲嗪基、苯并噻唑或苯并噻吩基）。氮雜環基及雜芳基之實例包括但不限於吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧陡 '嗒嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹噚啉、喹唑啉、噌啉、碟啶、咔唑、啡啶、吖啶、啡啉、異噻唑、吩嗪、異锷唑、吩鸣嗪、吩噻嗪、咪唑啶、咪唑啉及諸如此類者’以及 Ν-烷氧基-含氮雜芳基化合物。術語“雜芳基氧基”係表示基團雜芳基-0-。 -26- 201028382 * 術語“雜環基”係表示具有單環或多稠合環、環內具有1至40個碳原子及1至1〇個選自氮、硫、磷及/或氧之雜原子（較佳1至4個雜原子）的單價基團飽和基團。除非另外受限於雜環取代基定義，否則該等雜環基可隨意經1至5個取代基（一般1、2或3個取代基）所取代，該取代基係選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基 '醯基胺基、醯基氧基、胺基、胺基羰基、烷 ® 氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、硫醇、烷基硫基、芳基’芳基氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳基氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、_SO_烷基、_s〇_芳基、-SO-雜芳基、-so2-烷基、so2-芳基及-so2-雜芳基。除非受定義限制’否則所有取代基皆可隨意進一步經1、2 或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、竣基院基 ® 、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基及- S(0)nR，其中R係爲烷基' 芳基或雜芳基且n係爲〇、1或2。雜環基可具有單環或多稠合環。較佳雜環係包括四氣呋喃基、嗎琳基、哌陡基及諸如此類者。術語“硫醇”係表示基團-SH。術語“經取代烷基硫基”係表示基團-S-取代院基。術語雜方基硫醇”係表不基團-S-雜芳基，其中該雜芳基係如前定義，包括亦如前定義之隨意經取代雜芳基 -27- 201028382 術語“亞碾”係表示基團_S(0)R，其中R係爲烷基、方基或雜芳基。“經取代亞楓”係表示基團_s(〇)R，其中 R係爲經取代烷基、經取代芳基或經取代雜芳基，如本發明所定義。

術語颯係表示基團- s(o)2r，其中R係爲烷基、方基或雜方基。經取代楓”係表示基團- S(0)2R，其中R 係爲經取代烷基、經取代芳基或經取代雜芳基，如本發明所定義。術語“酮基”係表示基團-c(o)-。術語“硫代羰基” 係表示基團-C(S)-。術語“羧基”係表示基團_c(〇)_〇H。 “隨意”或“隨意地”意指稍後描述之事件、狀況、特色或元件可（但非必需）發生或可不發生，且該描述包括發生該事件之情況及不發生該事件之情況。 “經取代’’基團包括其中單價基團取代基係鍵結於經取代基團之單一原子（例如形成分支鏈）之具體實施態樣，且亦包括其中取代基可爲鍵結於經取代基團之兩相鄰原子的二價基團’以於該經取代基團上形成稠合環的具體實施態樣。具有既定式之化合物（例如“式（I)化合物”）意以涵蓋所揭示之本發明化合物，及該等化合物之醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之酯、水合物、多晶型物及保護基。此外’本發明化合物可擁有一或多個不對稱中心，且可製成消旋混合物或個別鏡像異構物或非鏡像異構物形式。存在於即定式之任一既定化合物中之立體異構物數目取決於存 -28- 201028382 在之不對稱中心的數目（當不對稱中心之數目爲η時，有 2η個可能立體異構物）。個別立體異構物可藉由在合成之某些適當階段將中間物之消旋或非消旋混合物離析，或藉由習用方式離析化合物而製得。個別立體異構物（包括個別鏡像異構物及非鏡像異構物）及立體異構物之消旋及非消旋混合物係函蓋於本發明範圍內，所有該等物質或混合物皆以本案結構描述，除非另有明確指示。 G 本發明亦包括式I之化合物，其中1至η個附接於碳原子之氫係由氘所置換，其中η係爲分子中氫之數目。該等化合物展現增高之抗代謝性，因此可用於增加任一式I 化合物投藥時之半衰期。參見，例如Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”，Trends Pharmacol. Sci. 5( 1 2):524-527 ( 1 984)。該等化合物係藉技術界所熟知之方式合成，例如採用其中一或多個氫已被氘所置換之起始物質。 ® “異構物”係爲具有相同分子式之不同化合物。 “立體異構物”係爲僅有原子於空間中排列方式不同的異構物。 “鏡像異構物”係一對係彼此爲無法重疊鏡像的立體異構物。一對鏡像異構物之1:1混合物係爲"消旋”混合物。適宜地使用術語"（±)"來指稱消旋混合物。 “非鏡像異構物”係爲具有至少兩個不對稱原子但非彼此之鏡像的立體異構物。絕對立體化學係根據Cahn Ingold Prelog RS系統來精 -29- 201028382 確地確定。當化合物係爲純鏡像異構物時’可藉R或s確定在各對掌性碳的立體化學。絕對組態未知之經離析化合 * 物視其在鈉D線波長下使偏光平面的方向旋轉（右旋或左旋）而標定（+ )或㈠。術語“治療有效量”係表示當投藥於需要該種治療之哺乳類時，足以進行治療的量，如下文所定義。治療有效量係視所治療之個體及病態、個體體重及年齡、病態之嚴重性、投藥方式及諸如此類者而定，此可由在該技術中具 @ 有通常知識者輕易決定。術語“治療”或“進行治療”意指在哺乳類疾病的任何治療，包括’· (i) 預防疾病，即，使得不發展疾病之臨床症狀； (ii) 抑制疾病，即，遏止臨床症狀之發展；及/或 (iii) 緩解疾病，即，使臨床症狀回歸復原。

在許多情況下，本發明化合物可因存有胺基及/或羧基或類似基團而形成酸及/或鹼鹽。 G 術語既定化合物的“醫藥上可接受之鹽”係表示維持該既定化合物之生物功效及性質且非生物上或其他方面所不期望的鹽類。醫藥上可接受之鹼加成鹽可自無機及有機鹼製備。自無機鹼衍生之鹽包括僅用以例示之鈉、鉀、鋰、銨、鈣及鎂鹽。自有機鹼衍生之鹽包括但不限於以下一級、二級及三級胺之鹽：諸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、經取代烷基胺、二（經取代烷基）胺、三（經取代烷基）胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、經取代烯基胺、二（ -30- 201028382 • 經取代烯基）胺、三（經取代烯基）胺、環烷基胺、二（環烷基）胺、一（環烷基）胺、經取代環烷基胺、經二取代環烷基胺、經二取代環烷基胺、環烯基胺、二（環烯基）胺、三（環烯基）胺、經取代環烯基胺、經二取代環烯基胺、經三取代環烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、一雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環胺、二雜環胺、三雜環胺、混合一-或二-胺，其中至少兩個位於胺上之取代基相異 ® 且選自烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、環烷基、經取代環院基、環烯基、經取代環烯基、芳基，雜芳基、雜環及諸如此類者。亦包括其中二或三個取代基連同胺基氮一起形成雜環或雜芳基的胺。適當之胺的特定實例包括僅用以例示之異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三（異丙基）胺、三（正丙基）胺、乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、三木甲胺（tromethamine)、離胺酸、精胺酸、組織胺酸、咖啡因、普魯卡因（procaine)、 ® 海巴胺（hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、伸乙二胺' 葡萄糖胺、N-烷基還原葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶及諸如此類者。醫藥上可接受之酸加成鹽可自無機及有機酸製備。衍生該鹽之無機酸係包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類者。衍生該鹽之有機酸係包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸及諸如 -31 - 201028382 此類者。本發明所使用“醫藥上可接受之載劑”係包括任一及所有溶劑、分散介質、塗料、抗細菌及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及諸如此類者。該種介質及用劑於醫藥活性物質之使用係技術界所熟知。除了任何習用介質或用劑與活性成份不相容之情況外，預期使用於治療組成物中。亦可將補充活性成份摻入該組成物中。 “冠狀動脈疾病”或“心血管疾病”意指由任一種或一種以上之以下狀況所造成的心血管疾病··例如，心臟衰竭（包括充血性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭及收縮性心臟衰竭）、急性心臟衰竭、局部缺血、復發性局部缺血、心肌梗塞、心律不整、心絞痛（包括運動所引發之心絞痛、變異型心絞痛、穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛）、急性冠狀動脈症候群、糖尿病及間歇性跛行。 “間歇性跛行”意指與末梢動脈疾病有關之疼痛。“ 末梢動脈疾病”或PAD係一種阻塞性末梢血管疾病（PVD) 。PAD影響心臟及腦外部之動脈。PAD最常見的症狀係在走路、爬樓梯或運動時，臀部、大腿或小腿絞痛。該種疼痛稱爲間歇性跛行。當列出症狀間歇性跛行時，旨在同時包括PAD及PVD » 心律不整係表示任何異常心率。心跳遲緩係表示異常緩慢之心率，而心跳過速則表示異常快速之心率。本發明所使用之心律不整的治療旨在包括治療室上性心跳過速，諸如心房纖維顫動、心房撲動、AV房室結迴路性心跳過 -32- 201028382 速、心房性心跳過速及心室性心跳過速（ντ) ’包括原發性 « 心室性心跳過速、心室性纖維化、預激症候群及尖端扭轉型室性心跳過速（TdP)。當既定基團（部分）在本發明描述爲連接至第二個基團時，該既定基團可於該既定基團之任一有效部位連接於第二個基團之任一有效部位。例如，其中連接部位不明確之 “低碳烷基-取代苯基”可具有連接至苯基之任何有效部〇位的低碳烷基任何有效部位。就此言之，“有效部位”係爲基團上可由取代基置換該基團之氫的部位。命名本發明化合物名稱係使用將化學化合物命名之ACD/ 名稱軟體提供（Advanced Chemistry Development，Inc.， Toronto)。其他化合物或基團可使用一般名稱或系統或非系統名稱來稱呼。以式（I)代表性化合物說明本發明化合物 ® 之命名及編號

-6-[4-(三氟甲基）苯基]_3,4_二氫喹其稱爲{2 -側氧基啉-1(211)-基}乙酸。 -33- 201028382 其他具體實施態樣在典型具體實施態樣中，本發明所提供之化合物有效 ‘ 地治療已知對於投予晚鈉通道阻斷劑有反應之病態，包括心血管疾病，諸如心房與心室心律不整、Prinzmetal氏（變異型）心絞痛、穩定型心絞痛 '不穩定型心絞痛、局部缺血及心臟、腎臟、肝臟及腦部之再灌流損傷、運動引發之心絞痛、充血性心臟疾病及心肌梗塞。某些具體實施態樣中，本發明所提供作爲晚鈉通道阻斷劑之化合物可用於治 _ 療影響神經肌肉系統造成疼痛、癲癇發作、癲癇或癱瘓之疾病，或治療糖尿病及與糖尿病有關之病態，諸如糖尿病性末梢神經病變。某些具體實施態樣中，本發明所提供作爲晚鈉通道阻斷劑之化合物可使用於治療腦血管病症，諸如中風。特定之本發明化合物亦具有充分之調節神經元鈉通道之活性’且可具有適當之藥物動力性質，使其可對中樞及 /或末梢神經系統具有活性。因此，某些本發明化合物亦 @ 可使用於治療神經源性疼痛。在典型具體實施態樣中，本發明係涵蓋本發明所揭示之化合物及該等化合物的醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之酯、互變異構形式、多晶型物及前藥。某些具體實施態樣中’本發明包括本發明所述化合物（例如式（I)化合物 ;諸如本發明稱爲式（I)之化合物）的醫藥上可接受之加成鹽、醫藥上可接受之酯、加成鹽之水合物、互變異構形式、多晶型物、鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、立體異 -34- 201028382 構物或立體異構物之混合物（純或爲消旋或非消旋混合物）組合療法藉由投予晚鈉通道阻斷劑治療急性心血管疾病事例之冠狀動脈患者經常展現自其他療劑治療得益之疾病或病態。此等疾病或病態可爲心血管性質或可與肺部病症、代謝 G 病症、腸胃病症及諸如此類者有關。此外，某些藉由投予晚鈉通道阻斷劑治療急性心血管疾病事例的患者展現可使用以下療劑治療而得益之病態：抗生素、止痛劑及/或抗憂鬱劑及抗焦慮劑。可自晚鈉通道阻斷劑與其他療劑組合治療得益之與心血管相關的疾病或病態係包括而不限於心絞痛，包括穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛（UA)、運動引發之心絞痛、變異型心絞痛、心律不整、間歇性跛行、心肌梗塞包括非 ® STE心肌梗塞（NSTEMI) '心臟衰竭包括充血性（或慢性）心臟衰竭、急性心臟衰竭或復發性局部缺血》適於治療與心血管相關之疾病或病態的療劑係包括抗心絞痛劑 '心臟衰竭劑、抗血栓形成劑、抗心律不整劑、抗高血壓劑及降脂劑。晚鈉通道阻斷劑與適於治療與心血管相關之病態的療劑共同投藥可增進患者目前接受之照護治療標準。抗心絞痛劑係包括Θ -阻斷劑、鈣通道阻斷劑及硝酸鹽。A -阻斷劑藉由降低心臟之工作負荷，造成低心率及 -35- 201028382 較不激烈之心臟收縮，而降低心臟對氧之需求。θ -阻斷劑之實例係包括阿西布特洛（acebutolol) (Sectral)、氣醢心安（atenolol) (Tenormin)、貝特舒洛（betaxolol) (Kerlone)、比索洛爾（bisoprolol)/氫氯苯噻噠嚷 (hydrochlorothiazide) (Ziac)、比索洛爾（Zebeta)、卡特洛 (carteolol) (Cartrol)、博立克（esmolol) (Brevibloc)、柳胺心定（labetalol) (Normodyne, Trandate)、美多心安 (metoprolol) (Lopressor，Toprol XL)、那杜洛（nadolol) (Corgard)、普潘奈（propranolol) (Inderal)、索它洛爾 (sotalol) (Betapace)及噻嗎洛爾（timolol) (Blocadren)。硝酸鹽擴張動脈及靜脈，因而增加冠狀血流且降低血壓。硝酸鹽之實例係包括硝基甘油、硝酸鹽貼布、二硝酸異山梨酯及5-單硝酸異山梨酯。鈣通道阻斷劑防止鈣進入心臟及血管細胞內之正常流動，造成血管鬆驰，因而增加對心臟的供血及供氧。鈣通道阻斷劑之實例係包括脈優（amlodipine) (Norvasc, Lotrel) 、节普地爾（bepridil) (Vascor)、迪太贊（diltiazem) (Cardizem, Tiazac)、非洛地平（felodipine) (Plendil)、尼非地平（nifedipine) (Adalat, Procardia)、尼莫地平 (nimodipine) (Nimotop)、尼索地平（nisoldipine) (Sular)、沉泊密（verapamil) (Calan，Isoptin，Verelan)及尼卡地平 (nicardipine) 〇用以治療心臟衰竭之藥劑包括利尿劑、ACE抑制劑、血管舒張劑及強心苷。利尿劑消除組織及循環中過量之流 -36- 201028382 體，以緩解心臟衰竭之許多症狀。利尿劑之實例係包括氫氯苯噻噠曉（hydrochlorothiazide)、甲苯嗤哩酮 (metolazone) (Zaroxolyn)、弗洛西邁（furosemide) (Lasix) 、布米他奈（bumetanide) (Bumex)、螺內醋（Aldactone)及伊普利酮（eplerenone) (Inspra)。血管緊縮素轉化酶（ACE)抑制劑藉由擴張血管且降低對血流之阻力，而降低心臟之工作負荷。ACE抑制劑之實 © 例係包括苯那普利（benazepril) (Lotensin)、卡托普利 (captopril) (Capoten)、因列普利（enalapril) (Vasotec)、弗辛普利（fosinopril) (Monopril)、里辛普利（lisinopril) (Prinivil，Zestril)、莫西普利（moexipril) (Univasc)、波朵普利（perindopril) (Aceon)、那普利（quinapril) (Accupril) 、雷米普利（ramipril) (Altace)及群多普利（trandolapril) (Mavik)。血管舒張劑藉由使血管放鬆及膨脹而降低血管上之壓 Φ 力。血管舒張劑之實例係包括聯胺肼、二氮嗪（diazoxide) 、帕若辛（prazosin)、可尼丁（clonidine)及甲基多巴 (methyldopa)。ACE抑制劑、硝酸鹽、鉀通道活化劑及耗通道阻斷劑亦作爲血管擴張劑。強心苷係爲增加心臟收縮力的化合物。此等化合物強化心臟之泵送能力且改善不規則之心跳活性。強心苷實例係包括毛地黃、毛谷辛及毛地黃毒苷。抗血栓形成劑抑制血液之凝結能力。有三種主要類型之抗血栓形成劑-血小板抑制劑、抗凝血劑及血栓溶解劑 -37- 201028382 血小板抑制劑抑制血小度之凝血活性，因而降低動脈 ’ 中之凝血。血小板抑制劑之實例係包括乙醯基水楊酸（阿司匹靈）、力抗栓（ticlopidine)、氯啦多（clopidogrel) (plavix)、二啦達摩（dipyridamole)、西洛他哩（cilostazol) 、潘生丁（persantine)、磺吡酮（sulfinpyrazone)、二吡達摩 (dipyridamole)、卩引哄美洒辛（indomethacin)及糖蛋白 llb/llla抑制劑，諸如阿昔單抗（abciximab)、替羅非班 _ (tirofiban)及埃替非巴（eptifibatide) (Integrelin)。泠阻斷劑及鈣通道阻斷劑亦具有血小板抑制效果。抗凝血劑防止血凝塊長得更大，且防止形成新的血塊。抗凝血劑之實例係包括比伐盧定（bivalirudin) (Angiomax)、苯甲香豆醇（warfarin) (Coumadin)、未分級肝素、低分子量肝素、達那肝素（danaparoid)、重組水輕素（lepirudin)及阿加曲班（argatroban)。血栓溶解劑用以破壞現存之血凝塊。血栓溶解劑之實 ❹ 例係包括鏈球菌激酶、尿激酶及替奈普酶（tenecteplase) (TNK)及組織纖維蛋白溶酶原活化劑（t-PA)。抗心律不整劑係用以治療心率及節律之病症。抗心律不整劑之實例係包括胺碘酮（amiodarone)、金雞鈉鹼 (quinidine)、普魯卡因酸胺、利多卡因（lidocaine)及普帕粉酮（propafenone)。強心苷及召阻斷劑亦使用作爲抗心律不整劑。抗高血壓劑係用以治療高血壓，一種其中血壓固定高 -38- 201028382 於正常値之病態。高血壓與心血管疾病之許多層面有關，包括充血性心臟衰竭、動脈粥樣硬化及血塊形成。抗高血壓劑之實例係包括《 -1 -腎上腺素拮抗劑，諸如帕若辛 (prazosin) (Minipress)、甲擴酸多沙哩曉（Cardura)、帕若辛（prazosin)鹽酸鹽（Minipress)、帕若辛（prazosin)、多噻嗪（ρ ο 1 y t h i a z i d e) (M i n i z i d e)及特拉唾曉（t e r a ζ 〇 s i η)鹽酸鹽 (Hytrin) ; /3-腎上腺素捨抗劑，諸如普潘奈（propranolol) . (Inderal)、那杜洛（nadolol) (Corgard)、噻嗎洛爾（timolol) (Blocadren)、美多心安（metoprolol) (Lopressor)及丙哄洛 (pindolol) (Visken);中樞α:-腎上腺素能受體促效劑，諸如可尼丁（clonidine)鹽酸鹽（Catapres)、可尼丁（clonidine) 鹽酸鹽及氯噻酮（chlorthalidone) (Clorpres，Combipres)、乙酸胍那爷（guanabenz Acetate) (Wytensin)、胍法新 (guanfacine)鹽酸鹽（Tenex)、甲基多巴（methyldopa) (Aldomet)、甲基多巴（methyldopa) 及氯噻嚷瘳（chlorothiazide) (Aldoclor)、甲基多巴（methyldopa)及氫氯苯噻 _嗓（hydrochlorothiazide) (Aldoril);組合 α / 冷-腎上腺素捨抗劑，諸如柳胺心定（labetalol) (Normodyne， Trandate)、卡唯地洛（Carvedilol) (Coreg);腎上腺神經元阻斷劑，諸如胍乙陡（guanethidine) (Ismelin)、蛇根鹼 (Serpasil);中樞神經系統作用抗高血壓劑，諸如可尼丁 (clonidine) (Catapres)、甲基多巴（methyldopa) (Aldomet) 、胍那苄（guanabenz) (Wytensin);抗血管收縮素II劑； ACE抑制劑，諸如波朵普利（perindopril) (Aceon)、卡托 -39- 201028382

普利（captopril) (Capoten)、因列普利（enalapril) (Vasotec) ，里辛普利（lisinopril) (Prinivil, Zestril);血管收縮素-II 受體拮抗劑，諸如坎地沙坦酯（Candesartan) (Atacand)、伊普沙坦酯（Eprosartan) (Teveten)、依貝沙坦醋 (Irbesartan) (Avapro)、洛沙坦酯（Losartan) (Cozaar)、堤米沙坦酯（Telmisartan) (Micardis)、唯沙坦酯（Valsartan) (Diovan);鈣通道阻斷劑，諸如汎泊密（verapamil) (Calan, Isoptin)、迪太贊（diltiazem) (Cardizem)、尼非地平 (nifedipine) (Adalat，Procardia);利尿劑；直接血管舒張劑，諸如硝普鹽（Nipride)，二氮曉（diazoxide) (Hyperstat IV)、聯胺肼（Apresoline)、敏洛西迪（minoxidil) (Loniten) 、汎泊密（verapamil);及紳通道活化劑，諸如阿普卡林 (aprikalim)、比馬卡林（bimakalim)、克馬卡林 (cromakalim)、因馬卡林（emakalim)、尼瑞尼（nicorandil) 及平西氐（pinacidil)。

降脂劑係用以降低存在血液中之膽固醇或脂肪糖的量。降脂劑之實例係包括倍脂利（bezafibrate) (Bezalip)、西普纖維酸酯（ciprofibrate) (Modalim)、及士他汀（statin)，諸如阿托唯士他汀（atorvastatin) (Lipitor)、弗唯士他汀 (fluvastatin) (Lescol)、洛唯士他汀（lovastatin) (Mevacor， A11 o c o r)、美唯士他汀（m e v a s t a t i η )、比塔士他汀 (pitavastatin) (Livalo，Pitava)、普唯士他汀（pravastatin) (Lipostat)、若沙唯士他汀（rosuvastatin) (Crestor)及西唯士他汀（simvastatin) (Zocor)。 -40- 201028382 本發明中，需要晚鈉通道阻斷劑之患者經常患有二次醫藥狀況，諸如一或多種代謝病症、肺部病症、週邊血管病症或腸胃病症。該等患者可由組合療法之治療得益，其包含將本發明化合物與至少一種療劑組合投藥於該患者。肺部病症係表示與肺部相關之任何疾病或病態。肺部病症之實例係包括而不限於氣喘、慢性阻塞性肺疾（COPD) 、支氣管炎及氣腫。用以治療肺部病症之療劑的實例係包括支氣管擴張劑，包括Α2促效劑及抗膽鹼能劑、皮質類固醇及電解質供應。用以治療肺部病症之療劑的特定實例係包括腎上腺素、特布他林（terbutaline) (Brethaire，Bricanyl)、沙丁胺醇 (a 1 b u t e r ο 1) (P r 〇 v e n t i 1)、沙美特羅（s a 1 m e t e r ο 1) (S e r e v e n t， Serevent Diskus)、茶驗、異丙托溴錢（ipratropium bromide) (Atrovent)、塞托胺（tiotropium) (Spiriva)、甲基去氫皮質醇（Solu-Medrol，Medrol)、鎂及鉀。 ® 代謝病症之實例係包括而不限於糖尿病，包括第I型及第II型糖尿病、代謝症候群、血脂異常、肥胖、葡萄糖耐受不良、高血壓、高血清膽固醇及高三酸甘油酯。用以治療代謝病症之療劑係包括抗高血壓劑及降脂劑，如前述“心血管藥劑組合療法”部分所述。用以治療代謝病症之附加療劑係包括胰島素、磺醯基脲、雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑及腸泌素模擬物。末梢血管病症係爲與位在心臟及腦部外的血管（動脈及靜脈）有關之病症，包括例如末梢動脈疾病（PAD)，此係 201028382 當供血於內部器官、手臂及腿部之動脈因動脈粥樣硬化而變成完全或部分阻塞時所發展的症狀。腸胃病症意指與腸胃道有關之疾病及病態。腸胃病症之實例係包括胃食導逆流疾病（GERD)、發炎性腸疾（IBD) 、腸胃炎、胃炎及消化性潰瘍性疾病及胰腺炎。用以治療腸胃病症之療劑的實例係包括質子泵抑制劑，諸如潘克拉哩（pantoprazole) (Protonix)、拉索拉哩 (lansoprazole) (Prevacid)、伊索美拉哩（esomeprazole) (Nexium)、歐美拉哩（omeprazole) (Prilosec)、瑞貝拉哩 (rabeprazole) ; H2 阻斷劑，諸如西美提旋（cimetidine) (Tagamet)、瑞尼提啶（ranitidine) (Zantac)、伐莫提啶 (famotidine) (Pepcid)、尼扎提陡（nizatidine) (Axid);前列腺素，諸如米索羅托（misoprostoL) (Cytotec);司克拉非（sucralfate);及制酸劑。出現急性冠狀動脈疾病事例之患者可能展現因投予療劑或抗生素、止痛劑、抗憂鬱劑及抗焦慮劑之藥劑與雷諾嗓（ranolazine)組合投藥而得到幫助之狀況。抗生素係爲殺死或終止微生物（同時包括細菌及真菌）之生長的療劑。抗生素之實例係包括Θ -內醯胺抗生素，包括青黴素（amoxicillin)、頭孢菌素諸如頭孢唑林 (cefazolin)、頭孢辛（cefuroxime) ' 頭孢羥胺卞 (cefadroxil) (Duricef)、頭孢氨卞（cephalexin) (Keflex)、頭孢華定（cephradine) (Velosef)、氯頭孢菌素（cefaclor) (Ceclor)、頭孢呋時酯（cefuroxime axtel) (Ceftin)、頭孢丙 201028382 嫌（cefprozil) (Cefzil)、氯碳頭孢（loracarbef) (Lorabid)、頭孢克聘（cefixime) (Suprax)、頭孢泊膀酯（cefpodoxime proxetil) (Vantin)、頭孢布儲（ceftibuten) (Cedax)、頭孢布尼（cefdinir) (Omnicef)、頭抱曲松（ceftriaxone) (Rocephin)、碳青黴稀類（carbapenems)及單環yS -內酿胺；四環素，諸如四環黴素；巨環內酯抗生素，諸如紅黴素；胺基醣苷，諸如建大黴素（gentamicin)、泰百黴素 ❹ （tobramycin)、丁胺卡那黴素（amikacin);唾諾酮 (quinolone)，諸如塞普沙辛（ciprofloxacin);環狀胜肽，諸如萬古黴素（vancomycin)、鏈黴殺陽素（streptogramins) 、多黏桿菌素（polymyxins);林可 _ 胺（lincosamide)，諸如克林達徽素（clindamycin);嗜哩症酮（oxazolidinoes)，諸如利奈唑德（linezolid);及磺胺類抗生素，諸如磺胺異 B琴哩（sulfisoxazole)。止痛劑係用以舒緩疼痛之療劑。止痛劑之實例係包括 ® 鴉片製劑及嗎啡樣肽，諸如芬太尼（fentanyl)及嗎啡；乙醯胺苯酚（paracetamol) ; NS AID 及 COX-2 抑制劑。抗憂鬱劑及抗焦慮劑係包括用以治療焦慮病症、憂鬱之藥劑及用以作爲鎭靜劑及鎭定劑。抗憂鬱劑及抗焦慮劑之實例係包括苯并二氮呼，諸如苯甲二氮焯（diazepam)、樂耐平（lorazepam)及咪氟哗侖（midazolam); enzodiazepines ;巴比妥酯（barbiturates);格魯米特 (glutethimide);水化氯醛（chloral hydrate);胺甲丙二脂 (meprobamate)；舍曲林（s e r tr al i n e) (Zoloft, Lustral, Apo- -43- 201028382

Sertral，Asentra，Gladem，Serlift, Stimuloton);伊西塔普侖（escitalopram) (Lex apro, Cipralex);氟洛色汀 (fluoxetine) (Prozac, S arafem, Fluctin, Fontex, Prodep, Fludep, Lovan);文拉法辛（venlafaxine) (Effexor XR, Efexor);西駄普蘭（citalopram) (Celexa, Cipramil, Talo 己院）；帕羅西汀（paroxetine) (Paxil, Seroxat, Aropax);妥口坐酮（trazodone) (Desyrel);二苯環庚丙胺（amitriptyline) (Elavil);及耐煙酣（bupropion) (Wellbutrin, Zyban)。醫藥組成物及投藥本發明所提供之化合物通常係以醫藥組成物之形式投藥。本發明因此提供含有作爲活性成份之一或多種所述化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯及一或多種醫藥上可接受之賦形劑、載劑包括惰性固體稀釋劑及塡料、稀釋劑包括無菌水溶液及各種有機溶劑、滲透促進劑、促溶劑及佐劑的醫藥組成物。該醫藥組成物可單獨或與其他療劑組合投藥。該等組成物係以醫藥界熟知之方式製備（參見，例如 Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 1 7 th E d. ( 1 9 8 5);及 Modern

Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)。醫藥組成物可藉具有類似用途之藥劑的任一公認投藥模式以單劑或多劑形式投藥，例如以引用方式倂入本文之專利及專利申請案所述，包括直腸、經頰、鼻內及經皮路 -44 - 201028382 徑、藉動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌內、皮下、經口、局部、以吸入劑形式或經由浸漬或塗覆裝置，諸如例如支架或插入動脈之圓柱形聚合物。有一種投藥模式爲非經腸，尤其是藉由注射。其中可倂入本發明新穎組成物而藉注射投藥之形式係包括水性或油性懸浮液或乳液，其含有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏劑、甘露糖醇、葡萄糖或無菌水溶液，及類〇似醫藥佐藥。在鹽水中之水溶液亦習用於注射，但在本發明情況下較不理想。亦可採用乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及諸如此類者（及其適當之混合物）、環糊精衍生物及植物油。可例如藉由使用塗層諸如卵磷脂、藉由保持所需之粒度（在分散液情況）及利用界面活性劑來保持適當之流動性。可藉各種抗細菌劑及抗真菌劑達成防止微生物之作用，例如，對羥苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸、乙汞硫柳酸鈉及諸如此類者。 © 無菌注射溶液係藉由將所需量之本發明化合物連同各種其他前文列舉之成份（視需要）摻入適宜的溶劑中，接著過濾滅菌而製備。通常，分散液係藉著將各種經滅菌活性成份摻入無菌佐藥內而製備，該無菌佐藥含有基本分散介質及選自前文列舉之其他必需成份。若爲用以製備無菌注射溶液之無菌粉末，較佳製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥技術，自其預先經滅菌過濾之溶液產生活性成份加上任何附加所需成份的粉末。經口投藥係本發明化合物之另一種投藥路徑。可經由 -45- 201028382 膠囊或腸塗錠或諸如此類者投藥。製造包括至少一種本發明所述化合物的醫藥組成物時’活性成份通常藉賦形劑稀釋且/或封包於一種使其可爲膠囊、囊袋、紙或其他谷器之形式的載劑內。當賦形劑係作爲稀釋劑時，其可爲固體、半固體或液體材料之形式（如前文）’作爲供活性成份使用之佐藥、載劑或介質。因此’組成物可爲錠劑、九劑、粉末、口含片、囊袋、藥包、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠（爲固體形式或於液體介質中）、含例如最高達1 〇重量％活性成份之軟膏、軟質及硬質明膠膠囊、無菌注射溶液及無菌包裝之粉末。適當之賦形劑的某些實例係包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、憐酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦油；潤濕劑；乳化及懸浮劑：防腐劑，諸如甲基及丙基羥基苯甲酸酯；甜味劑；及調味劑。本發明組成物可加以調配而在採用技術界已知之方法投藥於患者之後，提供快速、持續或延遲之活性成份釋出。用於經口投藥之受控釋出藥物輸送系統係包括滲透泵系統及含有塗覆聚合物之儲存器或藥物-聚合物基質調配物的溶解系統。受控釋出系統的實例係列於美國專利編號 3,845,770; 4,326,525; 4,902514;及 5,616,345 中。使用於本發明方法之另一種調配物採用經皮輸送裝置（"貼劑"> 201028382 。該等經皮貼劑可用以提供受控量之本發明化合物連續或不連續輸液。經皮貼劑用以輸送藥劑之結構及用途係技術界所熟知。參見例如美國專利編號5,023,2 52 ; 4,992,445 :及5,001，139。該貼劑可建構以連續、脈衝式或按需要輸送藥劑。組成物係理想地調配成單元劑型。術語“單元劑型” 係表示適用於人類個體及其他哺乳類之單元劑量的物理上不連續單元，每個單元各含有經計算用以產生所需療效的預定量之活性物質，連同適當之醫藥賦形劑（例如，錠劑、膠囊、安瓿）。該等化合物通常以醫藥上有效之量投藥。就經口投藥而言，每個劑量單元各含有1毫克至2克本發明所述化合物，且就非經腸投藥而言，較佳係0.1至 7 00毫克本發明所述化合物。然而，應瞭解化合物實際投藥之量通常由醫師針對相關狀況決定，包括待治療之病況、所選擇之投藥路徑、實際投予之化合物及其相對活性、 ® 個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重性及諸如此類者。製備固體組成物諸如錠劑時，主要活性成份係與醫藥賦形劑混合，形成含有均勻之本發明化合物混合物的固體預調配組成物。當指稱此等預調配組成物爲均勻時，表示活性成份係均勻分散遍及該組成物，使得該組成物可立即細分成等效之單元劑型，諸如錠劑、九劑及膠囊。本發明錠劑或九劑可塗覆或複合以提供產生長效作用或保護防止胃部酸性條件的優點之劑型。例如，該錠劑或 -47- 201028382 九劑可包含內部劑量及外部劑量組份，後者係爲覆於前者上之包層形式。該兩組份可藉腸衣分隔，該腸衣係用以對抗在胃中崩解，並容許內部組份不受損傷地通過進入十二指腸或擬延遲釋藥。該等腸衣或塗層可使用各種材料，該等材料包括許多聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。用於吸入或吹入之組成物係包括在醫藥上可接受之水性或有機溶劑中之溶液及懸浮液，或其混合物及粉末。液體或固體組成物可含有適當之前述醫藥上可接受之賦形劑。較理想的是組成物係藉經口或或鼻呼吸路徑投藥，以達局部或全身效果。較佳醫藥上可接受之溶劑中的組成物可使用惰性氣體噴霧。經霧化之溶液可直接自噴霧裝置吸入，或噴霧裝置可附接至面罩支架或間歇式正壓呼吸器。溶液、懸浮液或粉末組成物可自以適當方式輸送調配物之裝置（較理想地）經口或經鼻投藥。【實施方式】式I化合物之合成本發明化合物可使用本發明揭示之方法及其例行修飾法來製備，自本文揭示及技術界所熟知之方法可明瞭該等修飾法。可在本發明教示之外另外使用習用及眾所周知之合成方法。本發明所揭示之典型化合物（例如具有一或多種式（I)所述結構之化合物）的合成可如以下實施例所述般達成。若可得’則試劑可自市場上購得，例如購自Sigma -48 - 201028382

Aldrich或其他化學品供應商。一般合成：本發明化合物之典型具體實施態樣可使用下述一般反應流程圖而合成。由本文描述可顯而易知的是可使用具有類似結構之其他材料置換起始物質而改變該一般流程圖，產生對應的相異產物。以下合成之描述對於起始物質如何 φ 可改變以提供對應之產物提供許多實例。就已定義取代基之所需產物而言，必需之起始物質通常可經由檢驗來決定。起始物質一般係得自市售來源或使用公開方法合成。就係爲本發明具體實施態樣之化合物的合成而言，檢驗待合成化合物之結構會提供各個取代基之識別。最終產物之識別通常係藉由簡易檢驗方法使必要起始物質變明顯，本文列出實施例。 ® 合成反應參數術語“溶劑”、“惰性有機溶劑”或“惰性溶劑”意指在與其共同描述之反應條件下爲惰性之溶劑（包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃（“ T H F ” ）、二甲基甲醯胺（“ DMF”）、氯仿、亞甲基氯（或二氯甲烷）、二乙醚、甲醇、吡啶及諸如此類者）。除非有相反描述，否則本發明反應所使用之溶劑爲惰性有機溶劑，且該等反應係於惰性氣體 (較佳爲氮）下進行。術語“適量”表示添加足以達成所述功能之量，例如 -49- 201028382 使溶液達到所需之體積（即，100%)。式（I)化合物之合成式（I)化合物一般係使用市售起始物質作爲起始物質而製備，諸如6或7位置由溴取代之3,4-二羥基喹啉-2(1H)-酮（式（1)化合物）。如以下反應流程圖I及II所示，式（1) 化合物隨後以二階式製程轉化成式（I)化合物，依任一順序附接所需之R1及隨意經取代之苯基R4。

反應流程圖I

式0)，其中R1係爲氫 ?(1你鑛，溶劑，熱或離照射 R4—BH(OH)2 或 r4— 式(D,其中R1係爲氫鹼，R1-CI 或 R1-Br R7

II L R1 式(I)，其中R1非氫步驟1 -製備式（I)化合物，其中R1係爲氫隨意經取代之苯基R4之附接一般係於稱爲Suzuki偶聯之條件下進行。式（1)之溴化合物與適當經取代之酉朋酸衍生物（例如與4-三氟甲氧基苯基酉朋酸）於水性溶劑混合物（例如乙腈/碳酸鈉水溶液）或另一種適當之溶劑（諸如 Ν,Ν-二甲基甲醯胺）中進行反應。反應一般係於附接於適當配位體之金屬觸媒存在下進行，例如二氯雙-(三苯膦）鈀 (II)，於約150°C溫度下，在微波中，歷經約10分鐘至約 -50- 201028382 1小時。當反應實質完全時，式（I)之產物（R1係爲氫）藉習用方式單離，例如藉由將粗製反應混合物分溶於乙酸乙酯 /氫氧化鈉水溶液之間，於減壓下移除溶劑，之後層析殘留物，較佳係製備型TLC。步驟2-製備式（I)化合物，其中R1非氫 R1取代基之附接一般係藉著於極性溶劑（諸如N，N-二〇甲基甲醯胺或四氫呋喃）中，以鹼（諸如氫化鈉或碳酸鉀）處理式（I)化合物（其中R1係爲氫）而進行。式R4X化合物（其中X係爲鹵基，較佳爲氯或溴）係於介於0°C及160°C之間，較佳約2 5 °C之溫度下添加，且混合物於該溫度下保持1 至40小時。當反應實質完全時，藉習用方式將式（I)產物（其中R1非氫）單離並純化，例如藉由管柱層析純化或製備型HPLC分離。 ❹

反應流程圖Π 籲.R1~CI 或 R1-Br

R1 (2)

Pd-se熱 R4—BH(OH)2 或

步驟1 -製備式（2)化合物式（1)化合物如前述反應流程圖I步驟2所述般地轉化 -51 - 201028382 成式（2)化合物。步驟2 -製備式（I)化合物，其中R1非氫式（2)化合物如前述反應流程圖I步驟1所述般地轉化成式（I)化合物。備擇製備-二次修飾R1 應瞭解可在合成式（I)化合物後，對R1原子團進行二 © 次修飾。此類修飾通常包括使用經保護之末端R1胺基。一旦移除保護基，末端R1胺基可藉由與任何數目之反應物進行反應，而加上所需之取代基。於一類二次修飾中，式（I)之脫保護化合物溶於適當之非質子溶劑（即乙腈或諸如此類者）中，隨後將酸性版本之所需取代基添加至反應混合物，接著四氟硼酸2-(1H-苯并三唑基）-1，1，3,3-四甲基脲鎗（TBTU)及二異丙基乙基胺。短暫加熱至約50至70°C後，將反應混合物冷卻至室溫 ❹ ’濾出沉澱之產物，以額外溶劑洗滌，提供式（I)之化合物〇二次修飾之另一實例中，脫保護之式（I)化合物溶於適當之非質子溶劑（例如乙腈）後，將其連同甲酸甲酯一起置入微波容器中，且於135 °C至150。(：下加熱15至30分鐘 °冷卻及過濾提供所需之式（I)經修飾產物。二次修飾之另一實例中，脫保護之式（I)化合物溶於乙腈及二氯甲烷。隨後添加鹼，諸如二異丙基乙基胺，隨後 -52- 201028382 連同ΠΗ]-吡唑-1-羥基脒鹽酸鹽一起添加。反應於30°C至 5〇°C加熱15至30分鐘。冷卻及過濾提供式⑴經修飾產物〇替代性製備-使用非溴化前驅物合成式（I)化合物亦可使用市售起始物質諸如3,4-二羥基喹啉-2(1//)-酮、3,4-二氫-1，8-奈啶-2(1H)-酮、3,4-二氫-1,7-O 奈啶-2(111)-酮或3,4-二氫-1,5-奈啶-2(以）-酮開始製備。該等化合物係使用習用技術溴化，提供式1之中間物，隨後轉化成前述式（I)化合物。使用此技術之典型合成係示於下文中。反應流程圖m

應瞭解溴化可導致產生數種異構產物，其中任一種或所有異構產物皆可使用習用技術單離並純化。包括以下實施例以闡釋本發明較佳具體實施態樣。熟習此技術者應瞭解以下實施例所揭示之技術係表示本發明者發現極順利地實現本發明的技術，因此可視爲構成本發明實務的較佳模式。然而，鑑於本發明揭示內容，熟習此 -53- 201028382 技術者應瞭解可在所揭示之特定具體實施態樣進行許多改變，而仍得到未偏離本發明精神及範圍之類似及相同結果實施例1 式⑴化合物之合成

A. 合成式（I)化合物，其中R1、R2、R3、R5及R6係爲氫，R4係爲6-(3-氟苯基），R7係爲氫，且X1及X2兩者皆爲-CH = 6-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮（la) (226 毫克，1.00 毫莫耳）及3-氟苯基酉朋酸（210毫克，1.50毫莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺（10毫升）中之溶液中添加碳酸鉀（415毫克， 3.00毫莫耳）及水（2.0毫升）。反應混合物於乾燥N2氛圍 © 下攪拌5分鐘，且添加PdCl2(PPh3)2 (35毫克，0.05毫莫耳）。形成之混合物於8 6 °C加熱5小時，冷卻、以乙酸乙酯稀釋（20毫升），經已以乙酸乙酯（60毫升）洗滌之塞里矽藻土層過濾，濾液移至分液漏斗，以2 N碳酸鉀（2 0毫升），之後30%氯化銨（40毫升），隨後鹽水（50毫升）洗滌。於減壓下自有機層移除溶劑，提供淡黃色固體。於此粗產物添加甲醇（2毫升），混合物經超音波振盪，過濾，以冷甲醇洗滌（3.0毫升），於減壓下乾燥，產生6-(3-氟苯基）-3,4- -54- 201028382 二氫喹啉-2(1H)-酮，式（I)化合物（其中R1係爲氫）之白色 • 固體；MS mz 242.1 (M + H)，分析型 HPLC > 97%純度。4 NMR (400 MHz ； dmso-D6) δ 10.21 (s, 1H) ； 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ； 7.42-7.55 (m, 4H) ； 7.15 (m, 1H) ； 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ； 3.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ； 2.97 (t, J = 7.6 Hz，2H)。〇 B. 合成額外之式（I)化合物，其中R1係爲氫相同地，依循實施例1 A之程序，但隨意將3 -氟苯基-酉朋酸取代成其他隨意經取代之芳基酉朋酸，或隨意以微波加熱取代習用加熱，製備以下式（1)化合物，其中Ri係爲氫： ❹ -55- 201028382 1 6-(3-氟苯基)-3+二氫喹啉-2(1Η)-酮 2 4-(2-側氧基-1，2,3,4-四氫喹啉-6-基)苯甲醯胺 3 6-(4-氟苯基)-3,4-二氫唾啉-2(1H)-酮 4 6-苯基-3,4-二氫喹啉-2( 1H)-酮 5 4-(2-側氧基-1，2,3,4-四氫喹啉-6-基)苄腈 6 3-(2-側氧基-1，2,3,4-四氫唾啉-6-基)苯甲醯胺 7 6-(2-氟苯基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 8 6-(3-乙醯基苯基)-3,4_二氫喹啉-2(1H)-酮 9 6-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 10 6-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹啉-2(讯)-酮 11 6-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 12 2-氟-5-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)苄腈 13 6-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 14 1-(2-羥基乙基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫唾啉-2(1H)-酮 15 6-(3,4-二氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-3,4-二氫唾啉-2(1H)-酮 16 6-(2,4-二氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 17 6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氫喹琳-2(1Η)-_ 18 6-(4-氯苯基)-3,4-二氫唾啉-2(1H)-酮 19 6-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 20 6-(4-氯苯基)-3,4-二氫-1，8-奈啶-2(1H)-酮 …— c. 取代取代

合成額外之式⑴化合物，其中R1係爲氫相同地，依循前述程序，但隨意將3 -氟苯基鸯-酉朋酸成其他隨意經取代之芳基酉朋酸，或隨意以糊观波加熱習用加熱，製備其他式⑴化合物，其中R1係胃 '' R5 及及 X2 D. 合成式⑴化合物，其中R1係爲甲基，R2 R6係爲氫，R4係爲6-(3-氟苯基），R7係爲氫，兩者皆爲-CH = -56- 201028382 6-(3-氟苯基）-3,4-二氫喹啉-2(111)-酮（48毫克，〇.2〇毫莫耳）於無水四氫呋喃（2毫升）中之冷（〇°C)溶液中添加 95 %氫化鈉（10毫克，0.40毫莫耳）。反應混合物攪拌5分鐘，於乾燥N2氛圍下溫至4 0。(：歷經15分鐘。添加碘甲烷 (H2毫克，1.00毫莫耳），形成之混合物於室溫攪拌15小時。添加甲醇（2毫升），混合物攪拌10分鐘。於減壓下自反應混合物移除溶劑，添加乙酸乙酯（3 0毫升）及3 0%氯化 φ 銨（10毫升），有機相以水（10毫升）、30%氯化銨（15毫升）及鹽水（15毫升）洗滌，有機層於減壓下濃縮，產生6-(3-氟苯基）-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮。MS mz 256.1 (M + H)，分析型 HPLC 92%純度。4 NMR (400 MHz ; CDC13) δ 7.46 (dd, J = 8.6 Hz, 2.3 Hz, 1H) ； 7.30-7.42 (m, 3H) ； 7.25 (m, 1H) ； 6.98-7.10 (m, 2H) ； 3.39 (s, 3H)； 2.97 (t, J = 7.4 Hz，2H) ; 2.70 (t, J = 7_4 Hz, 2H)。 ® E. 合成額外之式（I)化合物，其中R1不爲氫相同地，依循實施例1D之程序，但隨意將碘甲烷取代成其他隨意經取代之烷基鹵化物，且隨意將氫化鈉取代成其他鹼諸如碳酸鉀或碳酸鉋，且隨意將室溫反應條件取代成習用或微波加熱，製備以下式（I)化合物’其中R1非氫： -57- 201028382 21 6-(3-氟苯基)-1-甲基-3,4_二氫喹啉-2(1H)-酮 22 [6-(2,4-二氟苯基)-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]乙酸乙酯 23 [6-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]乙酸乙酯 24 {2-側氧基-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氫喹啉-1(211)-基}乙酸乙酯 25 {2-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氫喹啉-1(211)-基}乙酸乙酯 26 1-{[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基)-6-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 27 6-(2,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 28 6-(2,4-二氟苯基H-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 29 {2-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹啉-1(2H)-S}乙酸第三丁酯 30 [6-(2,4_二氟苯基)-2_側氧基_3,4·二氫喹啉-1(2H)-基]乙酸第三丁酯 31 2-{2-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氫喹啉-1(2印-基}乙醯胺 32 1-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 33 [6-(4-氟苯基)-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2Η)-_乙酸第三丁酯 34 6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 35 1-[(5-第三丁基-1，2,4-噚二唑-3-基）甲基]-6-(4-氟苯基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 36 6-(冬氯苯基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 37 1-(吡啶-3-基甲基)·6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氫喹啉-2(111)-酮 38 6-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氫喹啉-2(1Η)-酮 39 1-[(5-甲基異鸣唑-3-基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氫喹啉-2(1Η)-酮 40 [6-(4-氯苯基)-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2Η)-基]乙酸第三丁酯 41 3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)苄腈 42 4,4-二甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫嗤啉-2(1H)-酮 43 6-[3-(嗎啉-4-基锻基)苯基]-3,4-二氫喹啉·2(1Η)·酮 F. 合成額外之式（I)化合物，其中R1不爲氫相同地，依循實施例1D之程序，但隨意將碘甲院取代成其他隨意經取代之烷基鹵化物，且隨意將氫化辆$& -58- 201028382 成其他鹼諸如碳酸鉀或碳酸鉋，且隨意將室溫反應條件取代成習用或微波加熱，製備其他式（I)化合物：實施例2 式（I)化合物之合成

A. 合成式⑴化合物，其中R1、R2、R3、R5及R6係爲氫，R4係爲6-(4-三氟甲基）苯基），R7係爲氫，且χΐ及χ2 兩者皆爲- CH = 6 -溴-3,4 -二氫喹啉- 2(1H) -酮（2.260 克，10.00 毫莫耳）及4-(三氟甲基）苯基酉朋酸（2.850克，15.00毫莫耳）於 N，N-二甲基甲醯胺（50毫升）中之溶液中添加碳酸氫鈉 (3.360克’ 40.00毫莫耳）及水（5毫升）。反應混合物於乾燥N2氛圍下攪拌5分鐘，隨後添加pd(PPh3)4 (5 79毫克 ’ 0.50毫莫耳），形成之混合物於7〇°c加熱，直至TLC不再見到起始物質（6-溴-3,4-二氫喹啉-2(ι H)-酮）。將混合物冷卻、以乙酸乙酯稀釋（50毫升），經塞里矽藻土層（其已 -59- 201028382 經於乙酸乙酯中之10% N，N-二甲基甲醯胺（100毫升）洗滌）過濾，濾液移至分液漏斗。有機相以1N碳酸鈉（100毫升）、30%氯化銨（100毫升）及鹽水（100毫升）洗滌。於減壓下移除溶劑，提供黃色固體。添加甲醇（5.0毫升），混合物以超音波振盪，過濾，以甲醇洗滌（5.0毫升），於減壓下乾燥，產生6-(4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 (2.184 克，7.5 毫莫耳，75%)。LCMS mz 292.0 (M + H)，分析型 HPLC 約 94%純度，NMR (400 MHz ; CDC13) δ 7.98 (s, 1Η) ； 7.66 (m, 4H) ； 7.40-7.50 (m, 2H) ； 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 3.06 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ； 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H)。 B. 合成式（I)化合物，其中R1係爲第三丁氧羰基甲基， R2、R3、R5及R6係爲氫，R4係爲6-(4-(三氟甲基）苯基），R7係爲氫，且X1及X2兩者皆爲_CH = 6-(4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮（291毫 ❹ 克，1.0毫莫耳）於無水N，N-二甲基甲醯胺（2.5毫升）中之溶液中添加碳酸鉀（2 7 6毫克，2.0毫莫耳），且混合物於室溫在5毫升個人型化學微波反應管瓶中攪拌5分鐘。於前述混合物中添加2-溴乙酸第三丁酯（3 90毫克，2.0毫莫耳），密封管瓶，於1 20°C施以微波照射歷經5分鐘，隨後於 140°C歷經40分鐘，直至大部分6-(4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮皆轉化。將反應混合物冷卻、倒入水（4〇毫升）中，以乙酸乙酯（2x4〇毫升）萃取，結合之有機 -60- 201028382 相以水（40毫升）、2N碳酸鈉（10毫升）、鹽水（40毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥，且於減壓下移除溶劑。將粗產物溶於 N，N-二甲基甲醯胺-甲醇（個別1及2毫升）混合物，施以逆相HPLC，使用梯度爲乙腈/水（2%至98%)，產生2-(2-側氧基-6-(4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-1(211)-基）乙酸第三丁酯（247 毫克，0.61 毫莫耳，61%)。LCMS mz 350.0 (M-56 + H)，428.0 (M+Na)，分析型 HPLC > 98%純度， ❿ NMR (400 MHz ； CDC13) δ 7.67 (m, 4H) ； 7.40-7.50 (m, 2H) ； 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 4.63 (s, 2H) ； 3.04 (t, J = 7.4 Hz，2H) ; 2.76 (t，J = 7.4 Hz, 2H), 1.48 (s，9 H)。 C- 合成式（I)化合物，其中R1係爲-CH2COOH，R2、R3、 R5及R6係爲氫，R4係爲6-(4-(三氟甲基）苯基），R7係爲氫，且X1及X2兩者皆爲-CH = 於50毫升圓底燒瓶中之2-(2-側氧基-6-(4-(三氟甲基） ® 苯基）-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基）乙酸第三丁酯（202毫克， 0.50毫莫耳）中添加4N鹽酸之1，4-二噚烷溶液（6.0毫升， 24.0毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌4小時，且於減壓下移除溶劑。於攪拌下添加第二份4N HC1之1，4-二噚烷溶液（6 ·0毫升，24.0毫莫耳）歷經另外13小時，再於減壓下移除溶劑，產生2-(2-側氧基-6-(4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基）乙酸之固體（162毫克，0.46毫莫耳， 92%)。LCMS mz 350.0 (M + H)，3 72.0 (M + Na)，分析型 HPLC > 97%純度，NMR (400 MHz ; CDC13) δ 7.67 (m, -61 - 201028382 4H) ； 7.40-7.50 (m, 2H) ； 6.92 (d, j=,〇 ^ 8-6 Hz, 1H) ； 4.76 (s, 2H) ; 3.04 (m, 2H) ; 2.79 (m，2H)，l 48 (s 9 ⑴。 D. 合成式（I)之鈉鹽 2-(2-側氧基-6-(4-(三氟甲基）苯基）_3 4 1(2H)-基）乙酸（34_9毫克’ 〇.1〇毫莫耳）於四氫呋喃（ι毫升 )中之溶液中添加碳酸氫鈉（8.4毫克，〇.1〇毫莫耳}及水（2

毫升）。反應混合物於室溫攪拌1小時，隨後冷凍乾燥產生2-(2-側氧基-6-(4-(三氟甲基）苯基）_3,4_二氫喹B 1(2H)-基）乙酸鈉。 E. 合成額外式（I)化合物相同地，依循實施例2之前述程序，但隨意將4_(三氟甲基）苯基酉朋酸置換成其他隨意經取代之芳基酉朋酸或隨意將習用加熱置換成微波加熱，製備以下式（I)化合物 -62- 201028382 44 側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹啉-1(2Η)-基丨乙酸 45 側氧基_6-[4_(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹啉-1(2印-基}乙酸第三丁酯 46 [6-(2,4-二氟苯基)-2-側氧基-3,4-二氫喹啉·1(2Η)-基]乙酸第三丁酯 47 [6-(4-氟苯基>2-側氧基-3,4-二氫喹啉-Κ2Η)-基]乙酸第三丁酯 48 [6-(4-氟苯基)-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]乙酸 49 1-(2-甲氧基乙基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 50 側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]_3,4·二氫喹啉-1(211)-基}乙酸第三丁酯 51 {2-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氫喹啉-1(211)-基}乙酸 52 {2_側氧基_6_[4-(三氟甲基)苯基]·3,4-二氫喹啉-1(2H)-S}乙酸鈉 53 [6-(3-氯苯基)-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]乙酸第三丁酯 54 {2-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫嗤啉-1(2印-基}乙酸乙酯 55 2-[6-(2,4-二氟苯基)-2-側氧基-3,4-二氫唾啉-1(2H)-基]乙_ 56 2-{2-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4~二氫喹啉-1(211)-基}乙醯胺 57 2-{6-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基} 乙赚 58 [6-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2Η)-_乙酸 59 [6-(3-氟苯基)-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]乙酸 F. 合成額外式（I)化合物相同地，依循實施例2之前述程序，但隨意將4-(三氟甲基）苯基酉朋酸置換成其他隨意經取代之芳基酉朋@ 或隨意將習用加熱置換成微波加熱，製備其他式（I)化合牧1 -63- 201028382 實施例3 式（I)化合物之備擇合成

A. 合成2-(6-漠-2-側氧基-3,4 - 一氨嗤琳-1(2H)-基）乙酸第三丁酯 95%乾燥氫化鈉（834毫克，33.0毫莫耳）於無水NN_ 二甲基甲醯胺（30毫升）中之混合物在室溫添加6_溴-3,4_二氫喹啉-2(111)-酮（6.780克，30.00毫莫耳）於無水>},:^二甲基甲醯胺（10毫升）中之溶液。反應混合物於乾燥N2氛圍下攪拌30分鐘，之後添加2-溴乙酸第三丁酯（7.5毫升，49_7毫莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺（10毫升）中之溶液。反應混合物於室溫下攪拌直至大部分起始物質皆轉化（藉 LCMS確認）。反應混合物以甲醇（40毫升）驟冷，混合物於減壓下濃縮，隨後以乙酸乙酯稀釋（150毫升）。有機相以水（1〇〇毫升）、30%氯化銨（100毫升）及鹽水（100毫升）洗滌、乾燥且於減壓下濃縮。添加乙醚（20毫升），混合物以超音波振盪，過濾，以乙醚洗滌（20毫升），且乾燥，產生 201028382 2-(6 -溴-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基）乙酸第三丁酯 (7.348 克，21.6 毫莫耳，72%)。1^1^3 1112 285.9 (\1- 56 + H)，363.9 (M + Na)，分析型 HPLC > 97%純度。*H NMR (400 MHz ； CDC13) δ 7.3 0-7.40 (m, 2H) ； 7.5 0- 6.70 (m, 1H) ； 4.54 (s, 2H) ； 2.92 (m, 2H) ； 2.69 (m, 2H), 1.44 (s, 9 H) 〇〇 B. 合成式（I)化合物，其中R1係爲第三丁氧羰基甲基， R2、R3、R5及R6係爲氫，R4係爲6-(4-(三氟甲基）苯基），R7係爲氫，且X1及X2兩者皆爲-CH = 2-(6-溴-2-側氧基-3，4-二氫喹啉-1(2H)-基）乙酸第三丁酯（680毫克，2.0毫莫耳）及4-(三氟甲基）苯基酉朋酸（456 毫克，2.4毫莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺（3毫升）中之溶液於Biotage微波管瓶中添加碳酸氫鈉（605毫克，7.2毫莫耳）及水（〇.55毫升）。反應混合物於乾燥n2氛圍下攪拌5 ® 分鐘’之後添加PdCl2(PPh3)2 (59毫克，0.05毫莫耳），將形成之混合物密封，在130°C施以微波照射20分鐘。隨後將混合物冷卻，以乙酸乙酯稀釋（10毫升），經塞里矽藻土過濾’以10% N，N-二甲基甲醯胺之乙酸乙酯溶液（8〇毫升 )洗滌’且移至分液漏斗。有機相以1N碳酸鈉（40毫升）、 30%氯化錢（40毫升）及鹽水（4〇毫升）洗滌，乾燥且於減壓下濃縮。粗產物藉製備型HPLC純化，使用梯度乙腈/水 (5-98%)，產生2-(6 -溴-2-側氧基_3,4 -二氫喹啉-1(2Η) -基）乙酸第二丁醋（535毫克’ ι·32毫莫耳，66%)。LCMS mz -65- 201028382 349.9 (M-56 + H), 427.9 (M + N a)，分析型 Η P LC > 9 7 % 純度，NMR (400 MHz ; CDC13) δ 7.67 (m，4H) ; 7.40-7.50 * (m, 2H) ； 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 4.63 (s, 2H) ； 3.04 (t, J = 7.4 Hz, 2H) ； 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 2H)，1.47 (s，9 H)。 C. 合成式（I)化合物，其中R1係爲-CH2COOH，R2、R3、 R5及R6係爲氫，R4係爲6-(4-(三氟甲基）苯基），R7係爲

氫，且X1及X2兩者皆爲-CH= Q 第三丁基保護基之水解係使用前述實施例2C所述方法進行，得到2-(2-側氧基-6-(4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基）乙酸。 D. 合成額外式（I)化合物相同地，依循前述實施例3A及3B之程序，但隨意將 4-(三氟甲基）苯基酉朋酸置換成其他隨意經取代之芳基酉朋酸或隨意將習用加熱置換成微波加熱，製備以下式（I)化 ❹ 合物： -66- 201028382 60 2-(2-側氧基-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酸 62 {2-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基}乙酸第三丁酯 63 {2-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氫喹啉-1(2扣-基}乙酸 64 [6-(3-氯苯基)-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]乙酸第三丁酯 65 [6-(4-氯苯基)-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]乙酸第三丁酯 66 側氧基-6-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]乙酸第三丁酯 67 {6-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2印-基}乙酸第三丁酯 68 [6-(4-氯苯基)-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]乙酸 · 69 [6-(3,4-二氯苯基)-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]乙酸 70 側氧基-6-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]乙酸 71 2-(6-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酸 72 {4,4-二甲基-2-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹啉-1(211)-基}乙酸 73 [6-(3-氯-4-氟苯基)-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)雀]乙酸 74 2-(6-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酸 75 2-(6-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酸第三丁酯 76 2-(6-(3,4-一氯苯基)-2-側氧基-3,4-—氫喹啉-1(2H)-基)乙酸第二丁酯 A 2-(2-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酸 B {7-甲氧基-2-側氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹啉-1(2印-基}乙酸 C [6-(4-氯苯基)-7-甲氧基-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]乙酸 E. 合成額外式（I)化合物相同地，依循前述實施例3A及3B之程序，但隨意將 4-(三氟甲基）苯基酉朋酸置換成其他隨意經取代之芳基酉朋酸或隨意將習用加熱置換成微波加熱，製備其他式（Ό化合物：實施例4 式（I)化合物之備擇合成 -67- 201028382

Α· 合成式（4)化合物 7-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮（3) (16.317 克，100 毫莫耳）於無水異丙醇（2 00毫升）中之溶液於攪拌下在乾燥N2 氛圍下添加碳酸鉀（16.585克，120.0毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌30分鐘，隨後緩緩添加碘甲烷（10.0毫升， 161.3毫莫耳）。反應於攪拌下加熱至回流歷經60小時，冷卻’且於減壓下蒸發溶劑。於此殘留物中添加水（200毫升）’混合物經攪拌及超音波振盪，過濾，且淡黃色固體以水（1000毫升）洗滌，且於減壓下乾燥。於粗製乾燥固體中添加15%乙酸乙酯之正己烷溶液（150毫升），混合物以超音波振盪，過濾，以正己烷洗滌（50毫升），於減壓下乾燥’產生 7-甲氧基-3,4-二氫唾啉-2(1H)-酮（ 1 5.865克， 89 5 毫莫耳，90%)，式（4)化合物。LCMS mz 178.0 -68- 201028382 (M + H)，200.0 (M + Na)，分析型 HPLC > 95%純度，NMR (400 MHz ； dmso-D6) δ 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ； 6.57 (dd, J = 8.2 及 2.7 Hz, 1H) ; 6.48 (d，J = 2.7 Hz，1H) ; 3.78 (s, 2H) ； 2.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H) ； 2.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H) ° B. 合成式（5)及（6)之化合物 7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮（3.544克，20.0毫莫 φ 耳）於熱水（50毫升）中之懸浮液於乾燥N2氛圍下逐滴添加溴（3.520克，22.0毫莫耳）及溴化鉀（4.8克，40.0毫莫耳）於水（3 0毫升）中之溶液。反應混合物於攪拌下加熱至回流 16小時，隨後冷卻，超音波振盪，過濾，固體以水（500 毫升）洗滌，於減壓下乾燥，產生白色固體（5.036克，約 90%產率），其係6-溴-7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮（5) (70%，WNMR)及 6,8-二溴-7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮（6)之混合物（30%)。 ❹ —部分所得混合物（3.668克）以15 %乙酸乙酯之正己烷溶液（2 0毫升）處理，超音波振盪，過濾，固體以正己烷洗滌（20毫升），於減壓下乾燥，產生6-溴-7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮（5) ( 1.464 克，5.7 毫莫耳，24%)。 LCMS mz 255.9 (M-Η)及 257.9 (M + H)，分析型 HPLC > 94%純度，】H NMR (400 MHz; CDC13) δ 7.64 (s, 1H); 7.32 (d, J = 0.8 Hz, 1H) ； 6.29 (s, 1H) ； 3.87 (s, 3H) ； 2.90 (m，2H) ; 2.62 (m，2H) 〇 -69- 201028382 c_ 合成式（7)、（8)、（9)及（10)化合物 6-溴-7-甲氧基-3,4-二氫嗤啉-2(1H)-酮（5) (3 3 0毫克， 1.29毫莫耳）及6,8-二溴-7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 (6) (185毫克，0.55毫莫耳）之粗製混合物於N，N-二甲基甲醯胺（2.5毫升）中之溶液於Biot age微波管瓶中添加4-氯苯基酉朋酸（375毫克，2.4毫莫耳）、碳酸氫鈉（5 04毫克， 6.0毫莫耳）及水（0.5毫升）。反應混合物於乾燥N2氛圍下攪拌5分鐘，且添加P(i(PPh3)4 (30毫克，0.025毫莫耳）。將形成之混合物密封，於130°C施以微波照射30分鐘。將產物冷卻’以乙酸乙酯稀釋（10毫升），經塞里矽藻土過濾’以10% N，N-二甲基甲醯胺之乙酸乙酯溶液（60毫升）洗滌’且移至分液漏斗。有機相以1N碳酸鈉（30毫升）、 3 0%氯化銨（30毫升）及鹽水（30毫升）洗滌，乾燥且於減壓下濃縮。粗產物藉製備型HP LC純化，使用梯度乙腈/水 (5 - 9 8 %)，分離以下四種化合物： 6-(4-氯苯基）-7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮（7) (222 毫克 ’ 0.77 毫莫耳，60%): LCMS mz 288.0 (M + H)，分析型 HPLC > 98%純度，j NMR (400 MHz; CDC13) δ 7.50 (s, 1Η) ； 7.42 (m, 2H) ； 7.36 (m, 2H) ； 7.08 (s, 1H)； 6.34 (s，1H) ; 3.78 (s，3H) ; 2.95 (t，J = 7.2 Hz，2H) ; 2.66 (m，2H)。 8-溴- 6-(4-氯苯基）-7_甲氧基- 3,4_二氫喹啉酮 (8) (13 毫克 ’ 0.035 毫莫耳）：LCMS mz 367.9 (M + H)，分析型 HPLC > 96%純度，4 NMR (400 MHz ; CDC13) δ 201028382 7.49 (m, 2H) ; 7.39 (s，1H) ; 7.24 (m，2H) ; 7·06 (s，1H); 3.43 (s，3H) ; 2.97 (m，2H) ; 2.62 (m，2H)。 6 -溴-8-(4-氯苯基）-7-甲氧基-3,4_二氫喹啉- 2(1H)-酮 (9) (9 毫克，0.024 毫莫耳）：LCMS mz 3 67.9 (M + H)，分析型 HPLC > 94%純度 ’ 4 NMR (400 MHz ; CDC13) δ7·83 (s, 1H) ； 7.50 (m, 2H) ； 7.40 (m, 2H) ； 7.04 (s, 1H) ； 3.44 (s，3H) ; 3.01 (m，2H) ; 2.64 (m，2H)。 φ 6,8-雙（4-氯苯基）-7 -甲氧基-3,4-二氫唾啉-2(1H)-酮 (10) (80 毫克，〇.20 毫莫耳）：LCMS mz 399.9 (M + H)，分析型 HPLC > 98%純度，’H NMR (400 MHz ; CDC13) δ 7.46-7.52 (m, 4H) ； 7.36-7.42 (m, 2H) ； 7.26-7.32 (m, 2H) ；7.16 (s, 1H) ； 7.12 (s, 1H) ； 3.08 (s, 3H) ； 3.02 (m, 2H) ;2.66 (m，2H)。 D. 合成式（I)化合物，其中R1係爲第三丁氧羧基甲基， ❹ R2、R3、R5及R6係爲氫，R4係爲6-(4-氯甲基）苯基），R7 係爲甲氧基，且X1及X2兩者皆爲-CH = 95%乾燥氫化鈉（24毫克，1.00毫莫耳）於無水N，N-二甲基甲醯胺（8毫升）之混合物於室溫下添加6-(4-氯苯基）-7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮（7) (110毫克，0.38毫莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺中之溶液。反應混合物於乾燥N2 氛圍下攪拌30分鐘，之後添加溴乙酸第三丁酯（3 90毫克，2.00毫莫耳）於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（2毫升）中之溶液。反應混合物於室溫下攪拌直至大部分起始物質皆轉化（如 -71 - 201028382 LCMS所示），隨後藉由添加甲醇（ίο毫升）而驟冷。混合物於減壓下濃縮，將無水甲苯（10毫升）添加殘留物，於減壓下移除溶劑，產生粗製（2-(6-(4-氯苯基）-7·甲氧基-2-側氧基-3,4-二氫喹啉_1(211)-基）乙酸第三丁酯）。合成式（I)化合物，其中R1係爲- CH2COOH. 來自實施例4D之粗製（2-(6-(4-氯苯基）-7-甲氧基-2_ 側氧基-3，4-二氫喹啉-1(2 Η)-基）乙酸第三丁酯）中添加4N 鹽酸之I，4-二噚烷溶液（10毫升，40毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌4小時，於減壓下濃縮。添加第二份4Ν鹽酸之1,4-二鸣烷溶液（1〇毫升，40毫莫耳）及無水Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2毫升），且混合物攪拌另外13小時。於減壓下移除溶劑，對粗製反應產物施以逆相HPLC，使用梯度爲乙腈/水（2%至98%)，產生2-(6-(4-氯苯基）-7-甲氧基-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基）乙酸（95毫克，0.27毫莫耳，72%)。LCMS mz 346.0 (M + H), 368.0 (M + Na)，分析型 HPLC>98%純度。1HNMR(400 MHz; CDC13) δ 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H) ； 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H) ； 7.11 (s, 1H)； 6.48 (s, 1H) ； 4.75 (s, 2H) ； 3.79 (s, 3H) ； 2.93 (m, 2H)； 2.75 (m, 2H)。 F. 合成額外式（I)化合物相同地，依循前述實施例4A、4B、4C、4D及4E之程序，但隨意將4_氯苯基酉朋酸置換成其他隨意經取代之 -72- 201028382 芳基酉朋酸，製備以下式（I)化合物： 77 6-(4-氯苯基)-7-甲氧基_3,4_二氫唾啉-2(1H)-酮 78 8-溴-6-(4-氯苯基)-7-甲氧基-3,4-二氫唾啉-2(1H)-酮 79 2-(7-甲氧基-2-側氧基-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)雀)乙酸 80 2-(6-(4-氯苯基H-甲氧基_2_側氧基·3,4·二氫喹琳-1(2H)-基)乙酸 81 2-(6,8-雙(4-氯苯基H-甲氧基_2_側氧基_3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酸 82 6-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 83 7-甲氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹琳-2(1H)-酮 84 6,8-雙(4-氯苯基)-7-甲氧基-3,4-二氫唾啉-2(1H)-酮 85 第三丁基-2-(7-甲氧基-2-側氧基-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)- 基)乙酸酯 G. 合成額外式（I)化合物相同地，依循前述實施例4A、4B、4C、4D及4E之程序，但隨意將4-氯苯基酉朋酸置換成其他隨意經取代之芳基酉朋酸，製備其他式（I)化合物：

實施例5 式（I)化合物之備擇合成

A. 製備式（4)化合物 -73- 201028382 7-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮（2.015克，12.35毫莫耳）於無水Ν,Ν-二甲基甲醯胺（25毫升）中之溶液於攪拌下添加碳酸鉀（1.880克，13.60毫莫耳），添加於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（10毫升）中之4-(溴甲基）苯甲酸第三丁酯（2.960克，10.83毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌30分鐘，隨後加熱至60°C歷經72小時。將混合物冷卻，溶劑體積於減壓下縮減成一半，殘留物於攪拌下緩緩倒入水（100毫升）中。添加二乙醚（5毫升），混合物經超音波振盪，過濾，所得白色固體以飽和碳酸鈉（60毫升）、水（200毫升）、二乙醚（15毫升）洗滌，且乾燥，產生4-((2 -側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基氧基）甲基）苯甲酸第三丁酯（2.122克，6.00 毫莫耳，55%)。LCMS mz 376.0 (M + Na)，分析型 HPLC > 92%純度 ’ NMR (400 MHz ; CDC13) 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.55 (s, 2H) ； 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H) ； 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ； 6.57 (dd, J = 8.4 and 2.5 Hz, 1H) ； 6.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H) ； 2.90 (m, 2H) ； 2.61 (m, 2H) ； 1.60 (s, 9H) B. 製備式（5)化合物 4-((2-側氧基- i，2,3,4-四氫喹啉-7-基氧基）甲基）苯甲酸第三丁酯（550毫克，1.56毫莫耳）於冰乙酸（5毫升）中之懸浮液於乾燥Nz之氛圍下逐滴添加溴之溶液（8〇〇毫克， 5.〇〇毫莫耳）及溴化鉀（595毫克，5.0毫莫耳）於乙酸（1〇毫升）中之溶液’且混合物於室溫攪拌〗小時。反應混合物 -74- 201028382 溫至60°C歷經1 8小時，隨後冷卻，且於減壓下蒸發溶劑。殘留物於攪拌下緩緩倒入水（4 0毫升）中，添加二乙醚（3 毫升），混合物以超音波振盪，過濾，所得固體以飽和碳酸鈉（3 0毫升）、水（5 0毫升）、二乙醚（10毫升）洗滌，於減壓下乾燥，產生4-((6-溴-2-側氧基-1,2,3,4-四氫唾啉-7-基氧基）甲基）苯甲酸（334毫克，0.89毫莫耳，57%)。LCMS mz 375.9 (M-Η)及 377·9 (M + H)，分析型 HPLC > 91%純度 ❿ ’ ]H NMR (400 MHz ； CD3CN) δ 8.25 (bs, 1Η) : 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H) ； 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H) ； 7.42 (s, 1H)； 6.62 (s，1H) ; 5.26 (s，2H) ; 2.91 (m，2H) ; 2.53 (m，2H)。 C. 製備式（I)化合物 4-((6-溴-2-側氧基-1，2,3,4-四氫喹啉-7-基氧基）甲基）苯甲酸（100毫克，0.27毫莫耳）及4-氯苯基酉朋酸（62毫克’ 〇.4〇毫莫耳）於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（2.0毫升）中之溶液〇於Biotage微波管瓶中添加碳酸氫鈉（200毫克，2.38毫莫耳）及水（0.50毫升）。反應混合物於乾燥N2氛圍下攪拌5 分鐘。添加Pd(PPh3)4 (10毫克，0.009毫莫耳），將形成之混合物密封，於1 3 0 °C施以微波照射8分鐘。將混合物冷卻’以乙酸乙酯稀釋（5毫升），經塞里矽藻土過濾，以 10% Ν,Ν-二甲基甲醯胺之乙酸乙酯溶液（40毫升）洗滌，移至分液漏斗’有機相以1Ν碳酸鈉（20毫升）、30%氯化銨 (2〇毫升）及鹽水（30毫升）洗滌，乾燥且於減壓下移除溶劑。粗產物藉製備型HPLC純化，使用梯度乙腈/水（5-98%) -75- 201028382 ，產生4-((6-(4-氯苯基）-2-側氧基-1，2,3,4-四氫喹啉-7-基氧基）甲基）苯甲酸（72毫克，0.18毫莫耳，66%)。LCMS mz 408.0 (M + H)，43 0.0 (M + Na)，分析型 HPLC > 96%純度 > lH NMR (400 MHz； dmso-D6) δ 10.1 (σ, 1Η), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H) ； 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H) ； 7.48 (m, 4H)； 7.18 (s, 1H)； 6.69 (s, 1H) ； 5.15 (s, 2H)； 2.87 (m, 2H)； 2.47 (m, 2H)。 D. 製備其他式（I)化合物相同地’依循實施例5A、5B及5C之程序，但隨意將4_(溴甲基）苯甲酸第三丁酯置換爲溴乙酸第三丁酯或將氯苯基酉朋酸置換成其他隨意經取代之芳基酉朋酸，製備以下式I化合物： 4-((2-側氧基-6_(4_(三氟甲基）苯基）4,2,3,4-四氫喹琳-7-基氧基）甲基）苯甲酸； 2-(2-側氧基_6_(4_(三氟甲基）苯基）四氫喹啉_ 7-基氧基）乙酸； 2-(2 -側氧基_6_(4_苯氧基苯基卜丨，？」，4_四氫唾啉_7_基氧基）乙酸；及 2-(6-(4-氯苯基）_2_側氧基四氫唾啉-7_基氧基 )乙酸。實施例6 式（I)化合物之合成 201028382

A. 合成式（I)化合物，其中R1係爲氰基甲基 95%乾燥氫化鈉（48毫克，2·00毫莫耳）於無水N，N-二 φ 甲基甲醯胺（10毫升）中之混合物於室溫下添加6-(4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮（291毫克，1.00毫莫耳 )之溶液。反應混合物於乾燥N2氛圍下攪拌30分鐘，之後添加2-溴乙腈（480毫克，4.00毫莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺（2毫升）中之溶液。反應混合物於室溫下攪拌直至大部分起始物質皆轉化（如LCMS所檢測），隨後藉由添加甲醇（10毫升）而驟冷。混合物於減壓下濃縮，對殘留物施以逆相HPLC，使用梯度爲乙腈/水（2%至98%)，產生2-(2-φ 側氧基-6-(4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-1(211)-基）乙腈（化合物編號90) (3 07毫克，0.93毫莫耳，93%)。LCMS mz 331.0 (M + H), 3 5 3.0 (M + Na)，分析型 HPLC > 98%純度。4 NMR (400 MHz ; CDC13) δ 7.69 (m，4H) ; 7.57 (dd, J = 8.4 及 2.1 Hz, 1H) ； 7.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ； 6.90 (s, 2H) ； 3.05 (in, 2H) ； 2.79 (m, 2H) B. 合成式（I)化合物，其中R1係爲四唑基甲基在Biotage微波管瓶塡以2-(2-側氧基-6-(4-(三氟甲基 -77- 201028382 )苯基）-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基）乙腈（66毫克，0.20毫莫耳 )、疊氮基三甲基矽烷（46毫克，〇.4〇毫莫耳）、氧化二丁基錫（8毫克，0.03毫莫耳）及無水Ν,Ν-二甲基甲醯胺（2.5 毫升），且將管瓶加蓋。反應混合物加熱16〇t並照射25 分鐘。LCMS僅顯示約63 %轉化率。添加額外之疊氮基三甲基矽烷（46毫克，0.40毫莫耳），再於160°C加熱額外30 分鐘。LCMS顯示起始物質消失。反應混合物以乙酸乙酯 (30毫升）稀釋，以30%氯化銨水溶液（2x10毫升）、鹽水 (20毫升）洗滌，且以硫酸鈉乾燥。於減壓下自溶液移除溶劑，產生淡黃色固體。添加乙醚（3毫升），以超音波振盪，過濾，以乙醚（10毫升）洗滌，乾燥，產生1-((2H-四唑· 5- 基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-2(111)-酮之白色固體（59毫克，0.16毫莫耳，80%)。LCMS mz 374.0 (M + H)，分析型 HPLC > 97%純度，iHNMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.83 (m, 4H) ; 7.65 (d，J = 2.0 Hz，1H)； 7.62 (dd，J = 8.4 及 2.1 Hz, 1H) ； 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H)； 5.46 (s，2H) ; 3.11 (m, 2H) ; 2.77 (m，2H)。 C. 合成額外式（I)化合物相同地，依循前述實施例6A及6B之程序’但隨意將 6- (4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫唾啉- 2(1H)-酮置換成其他隨意經取代之芳基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮’製備其他式 (I)化合物： 201028382 實施例7 式⑴化合物之合成

φ A.合成式⑴化合物’其中R1係爲4-(第三丁氧羰基苯基甲基 95%乾燥氫化鈉（12毫克，0.50毫莫耳）於無水N，N_: 甲基甲醯胺（4毫升）中之混合物於室溫下添加6_(4_(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮（7 8毫克，〇·30毫莫耳） (PT-010，如前述實施例1B般製得）於無水N，N-二甲基甲醯胺（1毫升）中之溶液。反應混合物於乾燥N 2氛圍下攪拌 3〇分鐘，之後添加4-(溴甲基）苯甲酸第三丁酯（271毫升〇 ’ 1.00毫莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺（1.0毫升）中之溶液。反應混合物於室溫下攪拌直至大部分起始物質皆轉化（藉 LCMS核對），隨後藉由添加甲醇（5毫升）而驟冷。反應混合物於減壓下濃縮，添加無水甲苯（10毫升），且於減壓下移除溶劑。於此粗產物（4-((2-側氧基-6-(4-(三氟甲基）苯基

)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基）甲基）苯甲酸第三丁酯）添加4N 鹽酸之1，4-二噚烷溶液（10毫升，40毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌4小時，且於減壓下移除溶劑。於室溫在攪拌下添加第二份4N鹽酸之I，4-二鸣烷溶液（10毫升，40毫莫耳）歷經另外1 3小時，於減壓下移除溶劑。對粗製反應 -79- 201028382

產物施以逆相HPLC，使用梯度爲MeCN/H20(2%至98%) ，產生4-((2-側氧基-6-(4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-l(2H)-基）甲基）苯甲酸（70毫克，0.16毫莫耳，53%)(PT-08 8)。LCMS mz 488.0 (M + H)，51 0.0 (M + Na)，分析型 HPLC > 98 % 純度。iH NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H) ； 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H) ； 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H) ； 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1 H ) ; 7 · 5 3 (dd，J = 8 · 3 及 2.1 Hz, 1H) ； 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H) ； 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ;5.27 (s，2H) ; 3.08 (m，2H)，2·79 (m，2H)。 B. 合成額外式（I)化合物相同地，依循前述實施例7A之程序，但隨意將6-(4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮置換成另一種隨意經取代之6-苯基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮衍生物，或隨意將4_(溴甲基）苯甲酸第三丁酯置換成其他隨意經取代之溴甲基苯化合物，製備以下式（I)化合物。 86 4-((2-側氧基-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸 87 4-((2-側氧基-6-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸甲酯 C. 合成額外式（I)化合物相同地，依循前述實施例7A之程序，但隨意將6-(4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-2(111)-酮置換成另一種隨意經取代之6-苯基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮衍生物，或隨意將4-(溴甲基）苯甲酸第三丁酯置換成其他隨意經取代之 -80- 201028382 溴甲基苯化合物，製備其他式（I)化合物。實施例8 式⑴化合物之合成

A. 合成式（Ο化合物’其中R1係爲3 -乙氧基羰基卜苯基甲基 95 %乾燥氫化鈉（1 8毫克，0.75毫莫耳）於無水N，N_: 甲基甲酿胺（4毫升）中之混合物於室溫下添加6_ (4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫唾啉- 2(1H)-酮（90毫克，0.31毫莫耳） (PT-010,如前述實施例1B般製得）於無水ν,Ν-二甲基甲醯胺（1毫升）中之溶液。反應混合物於乾燥Ν2氛圍下攪拌 3〇分鐘，之後添加3-(氯甲基）苯甲酸酯（1〇〇毫升，1.00 毫莫耳）於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1.0毫升）中之溶液。反應混合物於室溫下攪拌直至大部分起始物質皆轉化（藉LCMS 核對），隨後藉由添加甲醇（5毫升）而驟冷。反應混合物於減壓下濃縮，以乙酸乙酯稀釋（50毫升），有機相以2Ν碳酸鈉（20毫升）、30%氯化銨（20毫升）、鹽水（20mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥，且於減壓下移除溶劑。殘留物溶於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（3毫升）且施以逆相HP LC，使用梯度爲乙腈/ -81 · 201028382 水（2%至98%)，產生3-((2-側氧基-6-(4-(三氟甲基）苯基）-3，4-二氫喹啉-1(2H)-基）甲基）苯甲酸乙酯（化合物編號91) (108 毫克，0.24 毫莫耳 ’ 7 7%) (PT-094)。LCMS mz 455.0 (M + H), 476.0 (M + Na)，分析型 HPLC > 95%純度。’H NMR (400 MHz ; CDC13) δ 7.94 (m，2Η) ; 7.64 (m，4Η) ; 7.41 (m, 3H)； 7.30-7.37 (m, 1H) ； 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H)； 5.27 (s, 2H) ； 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H) ； 3.08 (m, 2H), 2.86 (m, 2H) ; 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 B. 合成式（I)化合物-酯之水解 3-((2-側氧基-6-(4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉· l(2H)-基）甲基）苯甲酸乙酯（45毫克，0.10毫莫耳）（PT-094)於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（2.0毫升）中之溶液中添加1N氫氧化鉀之甲醇溶液（1〇毫升，1〇毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌1 7小時，且隨後於減壓下移除溶劑。添加水（5.0 毫升），且pH調至4-5。混合物以乙酸乙酯（3x2 0毫升）萃取，結合之有機相以30%氯化銨（20毫升）、鹽水（20mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥，且於減壓下移除溶劑。對殘留物施以逆相HPLC，使用梯度爲乙腈/水（2%至98%)，產生3-((2-側氧基-6-(4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基）甲基）苯甲酸（26毫克，0.06毫莫耳，60%) (PT-095)。LCMS mz 426.0 M + H), 448.0 (M + Na)。1H NMR (400 MHz ; CDC13) δ 8.06 (bs, 2H) ； 7.65 (m, 4H) ； 7.47 (m, 3H)； 7.36 (m, 1H)； 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H)； 5.28 (s, 2H)； 3.08 201028382 (m，2H)，2.86 (m，2H)。 C. 合成額外式（I)化合物相同地，依循實施例8A及8B之程序，但隨意將6-(4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮置換成其他隨意經取代之6-苯基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮衍生物，或隨意將3-(氯甲基）苯甲酸乙酯置換成其他隨意經取代之氯甲 φ 基苯化合物，製備其他式（I)化合物。實施例9 式（I)化合物之合成

A. 合成式⑴化合物，其中R1係爲2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基）丙基） 6-(2,4-二氟苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮（180毫克， 0.69毫莫耳）（PT-012，如前述1B所製）及2-((2-甲氧基苯氧基）甲基）環氧乙烷（162毫克，0.90毫莫耳）於無水N，N_ 二甲基甲醯胺（2毫升）中之溶液於5毫升個人型化學微波反應管瓶中添加碳酸鉋（326毫克，1.00毫莫耳）。將形成之反應管瓶密封’於180t施以微波照射40分鐘。將反應 -83 - '"、 201028382 冷卻，倒入水（10毫升）內，以乙酸乙酯（2x3 0毫升）萃取，結合之有機相以水（3〇毫升）、2Ν碳酸鈉（30毫升）、鹽水 (40毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥，且於減壓下移除溶劑。對殘留物施以逆相HPLC，使用梯度爲乙腈/水（2%至98%)，產生6-(2,4-二氟苯基）-1-(2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基）丙基 )-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮（148 毫克，0.34 毫莫耳，49%)( 化合物編號 88))。LCMS mz 440.0 (M + H)，462.0 (M + Na)，分析型 HPLC > 95%純度。NMR (400 MHz ; CDC13) δ 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 7.36 (m, 2H) ; 7.31 (bs, 1H); 6.88-7.03 (m, 6H) ； 4.36 (m, H) ； 4.27 (s, 1H), 4.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H) ； 4.15 (dd, J = 9.8 及 5.5 Hz, 1H) ； 4.00-4.1 〇 (m，2H) ; 3.88 (s，3H)，2.99 (m，2H) ; 2.76 (m，2H)。 B. 合成其他式（I)化合物相同地，依循實施例之程序9 A，製備以下式（I)化合物： 1-(2-羥基丙基）-6-[4-(三氟甲氧基）苯基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮（化合物編號89) C. 合成額外式（I)化合物相同地，依循實施例9A之程序9A，但隨意將6-(2,4-二氟苯基）-3,4-二氫喹啉- 2(1H)-酮置換成另一種隨意經取代之6-苯基-3,4-二氫喹啉-2(1H)·酮衍生物或隨意將 2-((2-甲氧基苯氧基）甲基）環氧乙烷置換成其他隨意經取 201028382 代之環氧乙烷化合物，製備其他式⑴化合物。實施例1 0 式⑴化合物之合成

製備式⑴化合物，其中R1係爲丙酸乙酯 A. 製備3-(2-側氧基-6-(4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基）丙酸乙酯 6-(4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉- 2(1H)-酮-如前述般製備（90毫克，0.31毫莫耳）於無水四氫呋喃（3毫升）中之溶液於室溫下添加20-40目氫氧化鈉珠粒（48毫克， _ 1.2〇毫莫耳）及於無水N，N-二甲基甲醯胺（1毫升）中之丙烯酸乙酯（1.200克’ 1.20毫莫耳）。反應混合物於乾燥1<2氛圍下攪拌4小時’之後添加第二份氫氧化鈉（96毫克， 2.40毫莫耳）。藉LCMS追蹤反應，持續攪拌直至所有起始物質消失。於減壓下自反應混合物移除溶劑，以乙酸乙酯稀釋（20毫升）’並添加Na2S03水溶液（10毫升）。水相以乙酸乙酯（3 x2〇毫升）萃取’結合之有機相連續以2N碳酸鈉（20毫升）、30%氯化銨（20毫升）、鹽水（2〇mL)洗滌，且以硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑產生粗製混合物，其藉逆相 -85- 201028382 HPLC純化，使用梯度爲乙腈/水（2%至98%)，產生3-(2-側氧基-6-(4-(三氟甲基）苯基）·3,4·二氫喹啉_1(2H)_基）丙酸乙酯（65 毫克，0.18 毫莫耳 ’ 58 %)。LCMS mz 364.0 (M + H)，3 86.0 (M + Na)，分析型 HPLC > 99%純度。4 NMR (400 MHz ； CD3CN) δ 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H) ； 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H) ； 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H) ； 7.63 (m, 1H)； 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 4.25 (m, 2H) ； 3.02 (m, 2H)； 2.67 (m，4H)。 HPLC亦產生少量3-(2-側氧基- 6-(4_(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基）丙酸（23毫克’ 0.06毫莫耳，19%) 。％)。LCMS mz 392.0 (M + H)，414.0 (M + Na)，分析型 HPLC > 98%純度。】H NMR (400 MHz ; CD3CN) δ 7.83 (m， 4H) ； 7.63 (m, 2H) ； 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 4.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H) ； 4.13 (m, 2H) ； 3.00 (m, 2H) ； 2.66 (m, 4H) ;1.25 (t，J = 7.0 Hz, 3H) » B. 製備其他式（I)化合物，其中R1係爲酯相同地，依循前述實施例10A之製程，但隨意將6-(4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉_2(1H)_酮（202)置換成其他3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮或將丙烯酸乙酯置換成其他丙烯酸第三丁酯或執行中間物3-(2-側氧基-3,4_二氫喹啉-1(2H)-基）丙酸酯，製備下式ϊ化合物： 3-(7-甲氧基-2-側氧基-6-(4-苯氧基苯基）-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基）丙酸； 201028382 3-(7-甲氧基-2-側氧基-6-(4-(三氟甲基）苯基）-3，4-二氫喹啉-1(2H)-基）丙酸；及 3-(2-側氧基-7-(3-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基）丙酸。實施例1 1 式（I)化合物之合成

製備式（I)化合物，其中R1係爲苄基 A. 製備1 -苄基-6-(2,4-二氟苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 6-(2,4-二氟苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮（130毫克，〇 0·50毫莫耳）於無水四氫呋喃（5毫升）中之溶液於Ot：於攪拌下在裝配乾燥氮之入口的乾燥燒瓶中添加新鮮1.6 Μ正丁基鋰之正己烷溶液（0.6毫升，0.96毫莫耳）。反應混合物於〇°C攪拌2小時，之後添加第二份1.6 Μ正丁基鋰之 '正己烷溶液（0·6毫升，0.96毫莫耳），且混合物攪拌另外2 小時。於此混合物在〇。(：緩緩添加苄基溴（8 5 5毫克，5.00 毫莫耳）於無水四氫呋喃（3毫升）中之溶液，攪拌隔夜，且使之溫至室溫。藉LCMS追蹤反應，持續攪拌直至所有起始物質耗盡。反應混合物藉由於攪拌下緩緩添加飽和氯化 -87- 201028382 銨水溶液（10毫升）而驟冷，於減壓下濃縮，以乙酸乙酯 (20毫升）及稀氯化銨水溶液（10毫升）稀釋。水相以乙酸乙酯（3x20毫升）萃取，結合之有機相連續以2N碳酸鈉（20 毫升）、30%氯化銨（20毫升）、鹽水（20mL)洗滌，且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑產生粗製混合物，其藉逆相 HPLC純化，使用梯度爲乙腈/水（2%至98%)，產生1-苄基-6-(2,4-二氟苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1Η)-酮（62毫克， 0.18 毫莫耳，35%)。LCMS mz 3 5 0.0 (Μ + Η), 3 72.0 (M + Na)，分析型 HPLC > 98%純度。NMR (400 MHz ; CDCI3) δ 7.10-7.40 (m, 8Η) ； 6.80-7.00 (m, 3H) ； 5.22 (s, 2H) ； 3.05 (m, 2H) ； 2.85 (m，2H)。 HPLC亦產生 1,3-二苄基-6-(2,4-二氟苯基）-3,4-二氫喹.琳-2(1H)-酮（22 毫克，0.05 毫莫耳，1〇%)。LCMS mz 440.0 (M + H)，462.0 (M + Na)，分析型 HPLC > 99%純度。 !H NMR (400 MHz； CDC13) 5 7.1 0-7.40 (m, 13H)； 6.90- 7.00 (m，3H) ; 5.24 (m，2H) ; 3.42 (dd，J=1 3.5 及 4.1 Hz, 1H) ; 2.80-3.10 (m，2H) ; 2.60-2.75 (m, 2H) 0 實施例12 式（I)化合物之合成 201028382

製備式（I)化合物，其中R1係爲2,4-二氟苄基’ r5係爲- CH2C02H，R4係爲3-氟-4-三氟甲基，且R7係爲甲氧基 A. 製備1-(2,4-二氟苄基）-6-(3-氟-4-(三氟甲基）苯基）-7- 甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1^[)-酮 95%氫化鈉於無水N，N-二甲基甲醯胺（2毫升）中之懸浮液於室溫在裝置乾燥氮入口之乾燥燒瓶中於攪拌下添加 φ 6-(3-氟-4-(三氟甲基）苯基）-7·甲氧基-3,4-二氫喹啉- 2(1 H)- 酮（如前述般製備）（53毫克，0.10毫莫耳）於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（1毫升）中之溶液。反應混合物攪拌30分鐘，之後添加1-(溴甲基）-2,4-二氟苯（2 07毫克，1.0毫莫耳），且反應混合物攪拌隔夜。藉LCMS追蹤反應，視需要持續攪拌直至所有起始物質耗盡。反應混合物藉由於攪拌下添加飽和氯化銨水溶液（5毫升）而驟冷，於減壓下濃縮，以乙酸乙酯（20毫升）及稀氯化銨水溶液（10毫升）稀釋。水相以乙酸乙酯（3x20毫升）萃取，結合之有機相連續以2Ν碳酸鈉 (20毫升）、30%氯化銨水溶液（20毫升）、鹽水（20mL)洗滌 -89 - 201028382 ，且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，產生粗製混合物，其係藉逆相HPLC純化，使用梯度爲乙腈/水（2%至98%) ，產生1-(2,4-二氟苄基）-6-(3-氟-4-(三氟甲基）苯基）-7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮（25毫克，0.05毫莫耳，52%) 。LCMS mz 466.0 (M + H)，487.9 (M + Na)，分析型 HPLC > 98%純度。4 NMR (400 MHz ; CDC13) δ 7.58 (t，J = 7.8 Hz, 1H) ； . 7.34 (m, 2H) ； 7.21 (m, 1H) ； 7.10 (s, 1H) ； 6.80-6.89 (m, 2H) ； 6.57 (s, 1H) ； 5.24 (s, 2H) ； 3.70 (s, 3H)； 2.94 (m，2H) ; 2.81 (m，2H)。 B. 製備2-(1-(2,4-二氟苄基）-6-(3-氟-4-(三氟甲基）苯基 )-7-甲氧基-2-側氧基-1,2,3，4-四氫喹啉-3-基）乙酸第三丁酯 1-(2,4-二氟苄基）-6·(3-氟-4-(三氟甲基）苯基）-7-甲氧基-3,4 -二氫喹啉- 2(1H) -酮（14毫克，0.03毫莫耳）於無水四氫呋喃（1毫升）中之溶液於-78 °C在裝置乾燥氮入口的乾燥燒瓶中於攪拌下添加新鮮1.6 Μ正丁基鋰之正己烷溶液 (40毫升，0.06毫莫耳）。反應混合物於-78°C攪拌30分鐘，隨後於〇°C歷經1小時。將反應混合物再次冷卻至-78 °C ，添加溴乙酸第三丁酯（98毫克，0.50毫莫耳）於無水四氫呋喃中之溶液（0.5毫升），反應混合物攪拌隔夜，使其加溫至室溫。藉LCMS追蹤反應，視需要持續攪拌直至所有起始物質耗盡。反應混合物藉由於攪拌下添加飽和氯化銨水溶液（5毫升）而驟冷，於減壓下濃縮，以乙酸乙酯（1 〇毫 -90 - 201028382 升）及稀氯化銨水溶液（5毫升）稀釋。水相以乙酸乙醋 (3x10毫升）萃取，結合之有機相連續以2N碳酸鈉（10毫升）、30%氯化錢（10毫升）、鹽水（20〇11^)洗滌’且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑產生粗製混合物’其藉逆相 HPLC純化，使用梯度爲乙腈/水（2 %至98%)，產生2-(1· (2,4-二氟苄基）-6-(3-氟-4-(三氟甲基）苯基）-7-甲氧基-2-側氧基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基）乙酸第三丁酯（12毫克，0.02 馨毫莫耳，67%)。LCMS mz 524.0 (M-tBu), 602.0 (M + Na)，分析型HPLC>98%純度。1HNMR(4 00 MHz;丙酮-(i6)δ 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H) ； 7.60 (m, 2H) ； 7.38 (m, 2H) ； 7.11 (m, 1H) ； 7.00 (m, 1H) ； 6.81 (s, 1H) ； 5.35 (s, 2H) ； 3.80 (s, 3H) ； 2.70-3.30 (m, 3H) ； 2.40-2.60 (m, 2H) ; 1.48 (s, 9H)。 2-(1-(2,4-一氟节基）-6-(3-氟- 4- (二氟甲基）苯基）_7·甲氧基_2·側氧基-1，2,3,4·四氨唾琳-3-基）乙酸係藉前述水解〇程序以1,4-二噚烷/鹽酸自2-(1-(2,4-二氟苄基）_6_(3_氟_4_ (三氟甲基）苯基）-7 -甲氧基-2-側氧基-1，2,3,4 -四氮唾琳- 3-基）乙酸第三丁酯製得。實施例1 3 合成式⑴化合物，其中R4係位於7-位置 -91 - 201028382

KaCOs, DMF

料 Ν·Η· DMF "^Γ

FiC

A. 製備7-(3-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 7-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮（3.456克’ 21.18毫莫耳）於無水Ν,Ν-二甲基甲醯胺（25毫升）中之溶液中添加碳酸鉀（4.146克，30.00毫莫耳），隨後逐滴添加於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（5毫升）中之三氟甲磺醯氯（5.000克’ 29.07毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌24小時’緩緩添加於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5毫升）中之第二份碳酸鉀（4.146克’ 30.00毫莫耳）及三氟甲磺醯氯（5.000克，29.67毫莫耳），且攪拌 16小時。於減壓下蒸發溶劑產生粗製混合物，於其中添加 15%乙酸乙酯於正己烷（20毫升）及水（50毫升）中之混合物。添加二乙醚（5毫升）且混合物以超音波振盪’過濾，所得固體係以3Μ碳酸鉀水溶液（1〇〇毫升）、水（200毫升）、正己烷（100毫升）、15 %於正己烷中乙酸乙酯（30毫升）’且乾燥，產生三氟甲磺酸2-側氧基-1，2,3,4-四氫喹啉-7-基酯之黃色固體（4.311克，14.60毫莫耳’ 69%)。LCMS mz 2 95.9 (M + H), 317.9 (M + Na)，分析型 HPLC > 90°/。純度， *H NMR (400 MHz ； CDC13) δ 8.17 (bs, 1 Η) ； 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1Η) ; 6.90 (dd，J = 8.2 及 2.3 Hz, 1Η) ; 6.71 (d， -92- 201028382 J = 2.3 Hz，1H) ; 3.00 (m，2H) ; 2.67 (m，2H)。 k 隨之使三氟甲磺酸2-側氧基-1，2,3，4-四氫喹啉-7-基酯轉化成7-(3_(三氟甲基）苯基）_3,4 -二氫喹啉- 2(1H)-酮，與 3-(三氟甲基）苯基酉朋酸反應，依循前述實施例1A所描述的程序（204毫克，0.70毫莫耳，70%)。LCMS mz 292.0 (M + H)，314.0 (M + Na)，分析型 HPLC > 99%純度，NMR (400 MHz ; CDC13) δ 7.78 (s，1H) ; 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H) 〇； 7.50-7.64 (m, 2H) ； 7.49 (bs, 1H) ； 7.15-7.35 (m, 2H)； 6.92 (d, J=1 .5 Hz, 1H) ； 3.03 (m, 2H) ； 2.69 (m，2H)。 Β· 製備2-(2-側氧基-7-(3-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基）乙酸第三丁酯 7-(3-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮隨後藉由依循前述實施例2B之程序，與2-溴乙酸第三丁酯反應 ’而轉化成2-(2-側氧基-7-(3-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹 Ο 啉-1(2H)-基）乙酸第三丁酯。（72毫克，0.18毫莫耳， 89%)。LCMS mz 350.0 (M + H)，372.0 (M + Na)，分析型 HPLC>96%純度，1HNMR(400 MHz;丙酮-d6)δ7·96 (s, 2H) ； 7.71 (s, 2H) ； 7.38 (s, 2H) ； 7.33 (s, 1H) ； 4.84 (s, 2H) ; 3.03 (m, 2H) ; 2.67 (m, 2H)。 C. 製備2-(2-側氧基- 7-(3-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基）乙酸 2-(2-側氧基-7-(3-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉- -93- 201028382 1(2H)-基）乙酸第三丁酯隨後使用前述實施例2C程序轉化成2-(2-側氧基-7-(3-(三氟甲基）苯基）-3,4·二氫喹啉· 1(2H)-基）乙酸。（61 毫克，0.17 毫莫耳，84%)。LCMS mz 364.0 (M + H)，3 86.0 (M + Na)，分析型 HPLC ~100%純度’ NMR (400 MHz ;丙酮-d6) δ 8.00 (s，2H) ; 7.71 (s，2H) ；7.57 (s, 1H) ； 7.37 (s, 2H) ； 4.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H)； 2.98 (m, 2H) ； 2 · 7 2 (m，2 H) ; 2.6 1 (m，2 H)。製備其他式（I)化合物，其中R4係位於7-位置相同地，依循前述實施例13A、13B及13C所述程序，但隨意將3-(三氟甲基）苯基酉朋酸置換成其他隨意經取代之芳基酉朋酸，製備以下式I化合物： 7-(4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 7-(4-苯氧基苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 7-(2,4,6-三氟苯基）-3,4-二氫唾啉-2(1 H)-酮. 實施例1 4 合成気化式（I)化合物

於Biotage微波管瓶裝入6-(4-(三氟甲基）苯基）_3,4_二氫喹啉酮（48毫克’ 0.16毫莫耳）及乙酸酐_〇6 (216 -94 - 201028382 毫克，2.00毫莫耳）。將形成之反應管瓶密封，於180°C施以微波照射40分鐘。將混合物冷卻，移至2 5-毫升燒瓶，以二氯甲烷（5毫升）洗滌，於減壓下濃縮，再溶於二氯甲烷（2 0毫升），移至分液漏斗，以1N碳酸鈉（10毫升）、鹽水（10毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥，且於減壓下移除溶劑。粗產物藉製備型HPLC純化，使用梯度乙腈/水（5-98%) ’ 產生1-三氘基乙醯基-6-(4-(三氟甲基）苯基）_3,4·二氫喹啉-2(1H)-酮（50 毫克，0.15 毫莫耳，93%)。LCMS mz 33 8.1 (M + H)，359.1 (M + Na)，分析型 HPLC > 94%純度。實施例15 製備含有以下成份之硬質明膠膠囊：含量成份 (毫克/膠囊）活性成份 30.0 澱粉 305.0 硬脂酸鎂 5.0 混合前述成份並塡入硬質明膠膠囊內。實施例16 使用以下成份製備式（I)之錠劑：含量成份（毫克/錠）活性成份 25.0 -95- 201028382 微晶纖維素 200.0 膠態二氧化矽 10.0 硬脂酸 5.0 摻合該等組份且壓製成錠劑。實施例1 7 製備含有以下組份之乾粉式吸入器調配物：重量％ ❹ 成份活性成份乳糖 95 將活性成份與乳糖混合，且將混合物添加至乾粉式吸入用具。實施例1 8 如下製備各含3 0毫克之活性成份的錠劑：

含量成份 (毫克/錠）活性成份 30.0毫克澱粉 45.0毫克微晶纖維素 35.0毫克聚乙烯基吡咯啶酮 (於無菌水中10%溶液形式） 4.0毫克羧甲基澱粉鈉 4.5毫克硬脂酸鎂 0.5毫克 -96 - 201028382 滑石 1.0毫克總量 120毫克活性成份、澱粉及纖維素通經20目美國篩網且徹底混合。聚乙烯基吡咯啶酮之溶液與形成之粉末混合，隨後通經16目美國篩網。所製得之顆粒於50 °C至60 °C乾燥且通經16目美國篩網。隨後將羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂及〇滑石（預先通經30目美國篩網）添加至顆粒，混合後，於造錠機上壓製產生各重120毫克之錠劑。實施例1 9 各含25毫克活性成份之栓劑係如下製造：成份用量活性成份 25毫克飽和脂肪酸甘油酯達 2,000毫克 ❹ 活性成份通經60目美國篩且懸浮於使用所需最低熱量來預先熔融之飽和脂肪酸甘油酯中。隨後將混合物倒入通稱2.0克容量之栓劑模具內且使之冷卻。實施例2 0 每5.0毫升劑量各含有50毫克活性成份的懸浮液係如下製得：用量成份 97- 201028382 活性成份 50.0毫克漢生膠 4.0毫克羧甲基纖維素鈉（1 1%) 微晶纖維素（89%) 50.0毫克蔗糖 1.75克苯甲酸鈉 10.0毫克調味劑及著色劑適量純水達 5.0毫升摻合活性成份、蔗糖及漢生膠，通經1 〇目美國篩網，隨後與預先製得之微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉於水中之溶液混合。苯甲酸鈉、調味劑及著色劑以某些水稀釋並於攪拌下添加。隨後添加足量水，以產生所需體積。實施例2 1 可如下製備皮下調配物：成份活性成份玉米油 ❹ 含量 5.0毫克 1.0毫升實施例22 製備具有以下組成之注射製劑：成份用量活性成份 2.0毫克/毫升 -98 - 201028382

甘露糖醇，USP 葡萄糖酸，USP 水（蒸餾，無菌）氮氣，NF 50毫克/毫升適量（pH 5-6) 適量至1.0毫升適量實施例23 製備具有以下組成之局部製劑： φ 成份克活性成份 0·2·10

Span 6 0 2.0

Tween 60 2.0 礦油 5·0 石蠟脂 0·10 甲基對羥苯甲酸酯〇·15 丙基對羥苯甲酸酯 0.05 Φ ΒΗ Α (丁基化羥基苯甲醚） 0.01 水適量達100 結合所有前述成份（除水外）且於攪拌下加熱至60°C° 隨後於劇烈攪拌下，於添加足量水以乳化該等成份’ 且隨之添加適於達1〇〇克的水。實施例24 持續釋放型組成物 -99 - 201028382 成份_ 重量範圍活性成份 50-95 微晶纖維素（塡料） 1-35 甲基丙烯酸共聚物 1-35 氫氧化鈉 0.1-1.0 羥基丙基甲基纖維素 0.5-5.0 硬脂酸鎂 0.5-5.0 本發明持續釋出型調配物係如下製備：密切混合化合物及pH相依型緩衝劑與任何隨意選用之賦形劑（乾式摻合 )。經乾式摻合之混合物隨後於強鹼水溶液存在下（噴入經摻合之粉末內）造粒。將顆粒乾燥、過篩、與隨意選用之潤滑劑（諸如滑石或硬脂酸鎂）混合，且壓製成錠。較佳強鹼水溶液係爲鹼金屬氫氧化物（氫氧化鈉或氫氧化鉀’較無爲氫氧化鈉）於水中之溶液（隨意含有最高達25%水可溶混溶劑，諸如低碳醇）。形成之錠劑可塗覆隨意選用之膜形成劑’用於辨識、掩味目的，且用以改善吞嚥簡易性。膜形成劑一般存在量係介於錠劑重量之2 %及4 %之間。適當之膜形成劑係技術界所熟知，包括羥基丙基甲基纖維素、陽離子性甲基丙嫌酸酯共聚物（甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯/甲基丙嫌酸甲基-丁基酯共聚物-Eudragit® E-R0hm· Pharma)及諸如此類者。此等膜形成劑可隨意含有著色劑 '塑化劑及其他補充成份。 -100- 201028382 壓錠較佳係具有足以承受8 Κρ壓錠壓製之硬度。錠 4 劑尺寸主要取決於化合物於錠劑中之量。錠劑將包括300 至1 1 00毫克化合物游離鹼。較理想的是錠劑係包括4〇〇至600毫克，650至850毫克，及900至1100毫克的量之化合物游離鹼。爲了影響溶解速率，控制含化合物粉末濕式混合之歷程時間。較佳係粉末混合總時間，即粉末暴露於氫氧化鈉 φ 溶液之歷程時間，會自1至10分鐘，且較佳係2至5分鐘。造粒之後，自造粒機取出顆粒，並放置於流體床型乾燥器中以於約6(TC乾燥。實施例25 活性測試係於以下實施例中使用本發明所述方法及技術熟知方法進行。 φ 鈉電流篩選檢測：晚鈉電流（Late INa)及峰値鈉電流（峰値INa)檢測係於自動電生理平台（PatchXpress 7000A (MDS Analytical Technologies，Sunnyvale, CA))上執行，其使用全細胞膜片柑制技術以測量通經一次多達1 6個細胞的細胞膜之電流。檢測使用HEK293 (人類胚胎腎）細胞系，此細胞系異體表現野生型人類七、臟納通道hNav1.5，係購自Millipore (Billerica，ΜΑ)。並無$次單元與Na通道α次單元共同表現。細胞以標準組織培養方法培養，使用在培養基中400 -101 - 201028382 微克/毫升之遺傳素保持穩定通道表現。使用於 PatchXpress上之單離細胞於Versene IX中培育5分鐘，且隨之於0.0125%胰蛋白酶-EDTA(兩者皆於37°C)2分鐘以確定80至90%細胞係單獨存在’而非細胞群集物之一部分。實驗係於24至2 7°C進行。就晚期INa及峰値INa檢測而言，將系列電阻補償設定於50%，且自動執行全細胞補償。電流係於10 kHz低通過濾，且於3 1.25 kHz數位化。通經開放鈉通道之電流係自動記錄且儲存於DataXpress2資料庫（MDS Analytical Technologies, Sunnyvale, CA)。使用 D ataXpress2 分析軟體及數據執行之分析係以Excel編譯。化合物儲料例行性地於玻璃管瓶中製得，爲在二甲基亞碾（DMSO)中10 mM。在某些情況下，當化合物不溶於 DMSO時，其係於100%乙醇中製得。儲料視需要經超音波振盪。用以篩檢晚INa之胞外溶液係由以下組份組成： 140 mM NaCl，4 mM KC1，1.8 mM CaCl2，0.75 mM MgCl2及5 mM HEPES，pH使用NaOH調至7.4。用以篩檢峰値INa之胞外溶液係由以下組份組成：20 mM NaCl， 120 mM N -甲基-D-還原葡糖胺，4 mM KC1，1.8 mM CaCl2 ，0.75 mM MgCl2，及 5 mM HEPES，使用 HC1 將 pH 調至 7.4。用以灌注用於晚期INa及峰値INa兩檢測之細胞內部的胞內溶液係含有：120 mM CsF，20 mM CsCl，5 mM EGTA，5 mM HEPES且以CsOH將pH調至7.4。化合物於玻璃管瓶中以胞外溶液稀釋至10 μΜ，隨後在機器人添加 -102- 201028382 至細胞之前，先轉移至玻璃孔板。每個針對晚期INa及峰 1 値INa檢測之實驗結束時用以測量基礎電流之〇Na胞外溶液係含有：140 mM N -甲基-D-還原葡糖胺；4 mM KC1; 1·8 mM CaCl2’ 0·75 mM MgCl2; 5 mM HEPES 且 pH 係以 HC1 調至 7.4。晚期INa篩選檢測：〇就晚期1]^&檢測而言，鈉通道係藉由將細胞膜自保持電位-120毫伏特去極化至-20毫伏特歷經25〇毫秒（ms)而每10秒活化一次（〇_1 Hz)。因應-20 mV電壓步階，一般 Nav1.5鈉電流迅速活化至峰値負電流，隨後在3至4毫秒內幾乎完全滅能。所有化合物皆經測試，以決定其阻斷晚鈉電流之活性。晚INa電流係藉由在記錄Na電流之同時添加ι〇 μΜ Tefluthrin (除蟲菊酯）於胞外溶液而生成。某些實驗中， φ 使用50 nM ATX II (海葵毒素）（另一種晚INa活化劑）生成該晚期分量。兩活化劑皆生成晚期分量，其大至足可輕易測量化合物對晚期分量之封阻。爲了篩選，將晚INa定義爲在步進至-20毫伏特以活化Na通道後，在225毫秒及 250毫秒間的平均電流。建立全細胞記錄組態之後，以1 6 至1 7分鐘時間週期內在各孔添加晚期INa活化劑四次，使得Na電流之晚期分量達到穩定値。隨後在晚期INa活化劑存在下添加化合物（一般於1〇 μΜ)，在7或8分鐘期間添加3次。一般在暴露於第三次添加化合物終止時進行 -103- 201028382 測量。在暴露於第三次添加化合物終止時進行測量，且當兩次添加ONa-ECF後自胞外溶液移除所有Na+時，數値係標稱化成電流水平。結果以晚期INa之封阻百分比記錄。峰値INa篩選檢測：亦評估化合物於各種其他檢測中之效果，包括其對峰値IN a之影響。篩選對抗晚期IN a之化合物之後，評估所選擇化合物於各種其他檢測中之效果，包括其對峰値INa 之影響。此程式之一目的係避免明顯阻斷峰値INa。因爲吾人細胞中峰値INa可爲極大値，在記錄中導入人爲因素，故浴中Na +濃度降低至20 mM，且將非浸透陽離子添加至Na+之補償物中，將其取出以保持溶液之滲透性及離子性強度（參見前述溶液細節）。當添加ONa-ECF兩次後自胞外溶液移除所有Na +時，將所有測量値標稱化爲電流水平〇在某些情況下，使用來自晚期Na檢測之數據測量化合物對峰値INa之影響。但經常因爲峰値電流太大而使此點成爲不可能，需要執行個別檢測以評估對峰値INa之影響。就原始峰値INa檢測而言，藉由將細胞膜自保持電位-120毫伏特去極化至-20毫伏特歷經250ms而每10秒活化通道一次。建立全細胞記錄組態之後，使所記錄之電流穩定6 - 7分鐘。添加1 〇 μ Μ之化合物，以8 - 9分鐘時間添加三次。峰値IN a分析通常需要在決定峰値電流被測試化合物所封阻之％之前針對慢停機進行校正。 -104- 201028382 發展新峰値INa篩選檢測，以容許評估化合物在低及 ^ 高刺激頻率兩情況下對峰値INa之影響。目的係發現對晚期INa之封阻有高度選擇性，但不封阻峰値INa的化合物。使用0.1 Hz之低刺激頻率以決定當通道化費大部分時間在靜置（關閉）狀態且提供有關Tonic Block(TB)之資料時，決定化合物之效果。使用高刺激頻率（3 Hz)以測量在活化及非活化狀態中花費較多時間之時的通道阻斷，且提供用 ❹ 途依賴性阻斷（UDB)之量度。選擇-100 mV保持電位及3 Hz刺激頻率，使得基準化合物會在實驗條件下具有小但可偵測之效果，而讓新穎化合物可與基準化合物直接進行比較。，就新的峰値INa檢測而言，Na +通道係藉由將細胞膜自保持電位-100毫伏特去極化至0毫伏特歷經20毫秒而活化。建立全細胞記錄組態後，以低頻率刺激（0.1 Hz)刺激7分鐘以開啓通道，使得可偵測記錄且評定該記錄穩定 φ 化之程度。在此穩定化週期之後，刺激頻率增至3 Hz歷經2分鐘，隨之回至0.1 Hz。因爲3 Hz刺激造成峰値電流小幅降低，即使在不存在化合物時皆然，故使用此値作爲各細胞之內部對照組（當不存在化合物時）以校正存有化合物時來自3 Hz刺激的結果。於控制條件下以3 Hz刺激之後’使細胞回復2 0 0秒，之後添加化合物。於6 0秒間隔下添加化合物（10 μΜ) 3次，同時於0.1 Hz刺激通道開啓以偵測阻斷之進展。第三次添加化合物之後，給予320 秒等待週期時間，使得在開始第二次3 Η z刺激週期之前 -105- 201028382 達到平衡。TB係於第二個3 Hz刺激週期之前測量。ΤΒ 及UDB兩者皆藉由併入峰値INa及UDB之降幅校正加以分析，其係對於刺激方案在化合物不存在下對峰値INa之低値用途依賴性效應進行補償而加以計算。 hERG篩選檢測：篩選化合物以測試其在阻斷hERG鉀通道的活性。 hERG通道係異體表現於CHO(中國倉鼠卵巢）細胞系中。細胞以標準組織培養方法培養，使用在培養基中500微克 /毫升之G418保持穩定通道表現。於具有 Accumax之 PatchXpress 自動膜片鉗（Innovative Cell Technologies, San Diego, CA)上收取細胞，以單離單一細胞，而供測試使用。電生理學記錄使用以下溶液。外部溶液含有：2 mM CaCl2 ; 2 mM MgCl2 ; 4 mM KC1 ; 150 mM NaCl ； 10 mM 葡萄糖；10 mM HEPES (pH 7.4 with 1M NaOH，容積滲透濃度）。內部溶液含有：140 mM KC1, 10 mM MgCl2, 6 mM EGTA, 5 mM HEPES, 5 mM ATP (pH 以 KOH 調至 7.25)。於電壓自-80毫伏特保持電位步進至+20毫伏特時活化hERG通道。在+20毫伏特之5秒步驟期間，通道被活化且隨之大幅滅能，故電流相對小。在自+20毫伏特回至 -50毫伏特時，hERG電流短暫地大幅增大，而滅能被快速移除，隨之關閉通道。達到-50毫伏特歷經300毫秒之第一步驟係使用作爲基線，測量在通道活化後到達-50毫伏 -106- 201028382 特之步驟期間的峰値振幅。測.量在控制條件下及添加化合 k 物之後的兩情況下於-50毫伏特之峰値電流。所有化合物皆製備成爲在玻璃管瓶中之1〇 mM DMSO 儲料。儲料溶液於室溫下藉劇烈迴盪及超音波振盪約2分鐘加以混合。測試時，化合物於管瓶中使用中間稀釋步驟於純DMSO中稀釋，隨之進一步於外部溶液中稀釋至操作濃度。稀釋物係於使用前不多於20分鐘內製備。 φ 達成全細胞組態後，偵測細胞90秒，以評定穩定性，且以外部溶液洗滌66秒。隨之將前述電壓方案每12秒一次且在整個程序中應用於細胞。僅容許具有穩定記錄參數且符合特定健康標準的細胞參與化合物添加程序。首先將含有0.1% DMSO(佐藥）之外部溶液施加於細胞，以建立對照組峰値電流振幅。使電流穩定3至5分鐘後，施加1 μΜ及後續10 μΜ測試化合物。每一化合物濃度各添加4次，細胞保持於試驗溶液中，直至化合物達到穩 ® 態或最長之1 2分鐘。添加測試化合物後，添加陽性對照組（1 μΜ Cisapride)，視爲有效之實驗必需阻斷>95%電流。於外部溶液區間中洗滌係執行至電流之回收達到穩定狀態。使用 DataXpress，Clampfit (Molecular Devices, Inc·, Sunnyvale)及 Origin 7 (Originlab Corp.)分析數據。 L-型鈣通道活性孔板檢測：細胞培養物：IMR-32(人類神經母細胞瘤）細胞係得自 The American Type Culture Collection。細胞係保持於補 -107- 201028382 充有10%胎牛血清，2 mM L-穀胺醯胺、100 IU/毫升之青黴素，50微克/毫升之鏈黴素，1%之丙嗣酸鈉’ 1%碳酸氫鈉及1 %非必要胺基酸之MEM中。細胞於3 7 °C在增濕5 % C02/95 %空氣培育器中培養。培養基每兩日改變一次’細胞在達70-80%融合時再培養。檢測：將密度200,000細胞/孔於2〇〇 μΐ培養基中之 IMR-32 細胞接種於 Microtest 96-孔檢測板（BD FALCONTM)上隔夜。移除培養基，以含2 mM丙磺舒於 11883(1又1^1^氏平衡鹽溶液加2〇1111^1^?£8，？117.4)中之 120 μΐ Ca-4 染料(MDS Analytical Technologies, Sunnyvale，CA)置換。細胞隨之於37°C在培育器中培育1 小時。測試化合物於HBSS中自5 μΜ稀釋至50 μΜ，在檢測前將40 μΐ添加於細胞中。L-型鈣通道活性（最大-最小）係於添力口 40 μΐ 1 μΜ (-)Bay Κ 8644 力口 50 mM KC1 (最終濃度）之後，於添加測試化合物之後立即使用 FlexStation (Molecular Devices)測量。隨後計算化合物對 L-型鈣通道活性之抑制。測試化合物且發現在晚期INa及峰値INa檢測中使用所述檢測方法於1 μΜ及10 μΜ濃度有效，而hERG及L-型鈣通道檢測於1 μΜ及1 0 μΜ有效。檢測結果證實所測試之化合物顯示作爲晚鈉電流調節劑之活性，例如抑制（或降低）晚鈉電流。使用所述檢測方法測試化合物。藉著於晚期IN a檢測中在1 0 μΜ及1 μΜ濃度測試所列化合物，且hERG及L- 201028382 型鈣通道檢測則於1 μΜ及1 0 μΜ。在1 0 μΜ濃度下抑制至少10%之晚期INa的化合物之數據列示於下表1中。

表1 :檢測結果 hERG膜片鉗化合物編號晚INa % blk (10 μΜ 測試化合物）晚INa % blk (1 μΜ 測試化合物） hERG % blk 1 μ m hERG % blk 10 μ m 1 74 10 19 2 16 3 29 4 48 10 16 5 30 6 23 7 52 8 22 21 65 11 36 9 62 10 66 40 11 54 12 27 13 70 22 67 14 29 10 28 23 33 15 36 13 59 16 24 24 74 44 44 2 1 10 10 25 20 26 32 60 25 10 10 26 20 10 10 -109- 201028382 27 52 12 47 28 18 88 40 29 69 11 97 30 86 47.9 89 42 24 67 3 1 26 32 27 33 77 38.1 37 19 90 22 49 60 10 42 34 60 13 3 7 50 76 5 1 14 53 73 3 5 69 89 48 16 72 44 48 45 64 38 53 39 60 12 96 40 64 66 27 67 74 68 23 69 16 10 10 70 17 10 10 41 12 54 13 55 14 56 14 58 13 10 10 77 72 78 34 -110- 201028382 79 12 80 17 81 30 105 40 42 19 59 10 86 13 87 20 19 3 1 74 20 9 1 3 1 82 54

上表1所示之檢測結果確立所測試之化合物顯示作爲晚鈉電流調節劑之活性，例如抑制（或降低）晚鈉電流。某些具體實施態樣中，式（I)化合物之效果係專一針對晚鈉電流，對一或多種其他離子通道顯示極低或完全無活性。因此，某些具體實施態樣中，具有降低晚鈉電流之活性的化合物會對峰値鈉電流展示極小或完全無活性。特定具體實施態樣中，具有降低晚鈉電流活性之化合物亦對 hERG鉀通道展示極小或完全無活性。某些具體實施態樣中，具有降低晚鈉電流之活性的化合物會對L-型鈣通道展示極小或完全無活性。例如，既定化合物可於本發明所述之檢測中提供30% (或更大，例如高於40%，高於50%，高於60%，高於70%，高於80%)之晚鈉電流減量，且相同化合物可對峰値鈉電流、hERG鉀通道及L·型鈣通道中之一或多種展現極少或完全無活性。就此言之，當使用本發明所述之檢測進行測量時，具有"極小"效果之化合物一 -111 - 201028382 般於即定活性（例如峰値INa、hERG、L-型鈣）中顯示低於 30%之減量（例如低於20%之減量，低於15%之減量，低於 1 〇%之減量）。就此言之，“完全無”效果係表示所測量之任何活性皆會與對照組相差小於測量之標準誤差。此方面進行測量活性之檢測應如前述般執行，化合物濃度爲1〇 μΜ (或若較低，則於溶解度之上限）。 L-型Ca2 +通道檢測-Chan測試篩選所選擇化合物以阻斷心臟 L-型 Ca2+通道 (hCavl.2-由人類CACNA1C基因編碼，與冷2次單元-由 CACNB2基因編碼及a2(5 1-CACNA2Dl基因編碼，共同表現）》Ca2 +通道係異體表現於CHO(中國倉鼠卵巢）細胞系中。細胞依標準組織培養基程序保持，且於培養基中以適當選擇之抗生素保持穩定通道表現。於PatchXpress自動膜片甜（型號 7000A，Molecular Devices, Sunnyvale, CA)上藉由以Hank氏平衡鹽溶液洗滌兩次，以胰蛋白酶處理細胞，且將細胞再懸浮於培養基（20毫升中4-6xl06個細胞）中，而收取測試用細胞。懸浮液中細胞於設定於37°C在增濕95%空氣，5% C02氛圍中在組織培養培育器中恢復10 分鐘。電生理學記錄使用以下溶液。外部溶液含有（mM): 137 NaCl，4 KC1，1.8 CaCl2，1 MgC12，10 葡萄糖，1〇 HEPES(使用NaOH之pH 7.4)。內部溶液含有（mM): 130 天冬胺酸鉋，5 MgCl2，5 EGTA，4 ATP，0.1 GTP，10 -112- 201028382 HEPES，（pH以N-甲基-D-還原葡糖胺調至7.2)。 " 將佐藥施加於初始細胞（n^2，其中n =細胞數），暴露時間間隔5至1 0分鐘。每一溶液交換各執行四份。每一實驗結束時，添加飽和濃度之尼非地平（nifedipine) (1〇 μΜ)以阻斷hCavl.2電流。自細胞膜總電流記錄値數位地扣除洩漏電流。藉由添加二甲基亞楓（DMSO)製備測試化合物儲料溶 φ 液且儲存冷凍。每一測試化合物DMSO儲料各於環境溫度進行超音波振盪（型號 2510/5510，Branson Ultrasonics， Danbury，CT)至少20分鐘，以幫助溶解。測試化合物濃度係藉由將儲料溶液稀釋成標準胞外生理食鹽水溶液而製備 (參見前文）。隨化合物一起添加之DMSO最大百分比爲 0· 1 %。將所有測試化合物及對照溶液置於玻璃內襯96-孔化合物板中，之後裝塡於PatchXpress上。一或兩種濃度（1, 1〇 μΜ)之每一種測試化合物各於五 φ (5)分鐘間隔經由拋棄式聚乙烯微量吸量管吸頭施加至初始細胞（nU，其中η =細胞數/濃度）。將每一測試化合物濃度各執行四份地添加至細胞。每一測試化合物濃度之暴露總歷程時間係5分鐘。 hCavl.2通道之開始及穩定態阻斷係使用由去極化測試脈衝（歷程時間200毫秒；振幅，1 0毫伏特）構成之刺激電壓模式於1 0秒間隔自-80毫伏特保持電位測量。於達到 1 0毫伏特之步驟期間測量峰値電流。特定具體實施態樣中，相對於一或多種其他離子通道 -113- 201028382 活性，化合物對晚鈉電流調節活性會展現高度選擇性。化合物之選擇性可藉由測定晚鈉電流因化合物而致減量之百分比（如前述檢測所測量）而決定。如前述般測定一種其他離子通道活性（諸如hERG鉀通道或L-型鈣通道）因化合物所致減量之百分比。取（晚鈉電流之減量百分比）對（一種其他離子通道活性之減量百分比）的比例決定選擇性。此方面進行測量活性之檢測應如前述般執行，化合物濃度爲1 0 μΜ (或若較低，則於溶解度之上限）。在特定具體實施態樣中，當晚鈉電流之減量百分比相對於峰値鈉電流' hERG鉀通道電流或L-型鈣通道中之一的減量百分比進行比較時，本發明化合物之選擇性至少5 : 1，例如至少6 : 1 ’ 至少7:1，至少8:1，至少9:1，至少1〇:1，至少12:1，至少1 5 : 1，至少2 0 : 1，或至少2 5 : 1。 -114-

Claims

201028382 七、申請專利範園： I —種式（I)之化合物：

R1係爲氫或隨意經1、2或3個選自以下之基團所取代而具有1至6個碳原子之烷基：羥基、烷氧基、鹵基、-C(0)R、芳基、環烷基、雜環基及雜芳基，其中該芳基、環烷基、雜環基或雜芳基係隨意經一、二或三個獨立選自以下之基團所取代：鹵基 '羥基、烷基、-C(0)R、鹵烷基、烷氧基、芳基或環烷基；其中R係爲羥基、烷氧基或-NH2 ; R2及R3各獨立地爲氫、鹵基、具1至6個碳原子之烷氧基、隨意經取代而具1至6個碳原子之烷基、-CF〗、-〇-CF3S-CN 或 R2及R3連同其雨者所附接之碳一起形成隨意經取代之環烷基； R4係爲隨意經1、2或3個獨立選自以下之取代基所取代的苯基：具1至6個碳原子之烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、鹵基、-no2 ' -CF3 、-0-CF3、-CN、-O-R8、-S-R8、-N(R8)(R9)、- -115- 201028382 S( = 0)-R8、-S( = 〇hR8、-S( = 〇)2-N(R8)(R9)、- S( = 0)2-〇-R8 ' -N(R8)-C(0)-R9 . -N(R8)-C(0)-0- , R9、-N(R8)-C(0)-N(R8)(R9) ' _c(〇)_R8、-C(〇)- O-R8、-C(0)-N(R8)(R9)及-N(R8)_s( = 〇)2_R9，其中各個該烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基係進一步隨意經以下基團所取代：鹵基、-N〇2 、-CF3、-0-CF3、-N(R8)(R9)、-C(0)-R8、-C(0)-O-R8、-C(0)-N(R8)(R9)、-CN 或-O-R8，其中R8及R9係獨立選自氫、具1至6個碳原子 ® 之院基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該院基、雜環基、芳基及雜芳基係隨意經一、二或三個獨立選自以下之取代基所取代··鹵基、烷基、單_ 或二烷基胺基、烷基或芳基； R5及R6各獨立地爲氫、鹵基、烷氧基、隨意經取代而具1至6個碳原子之烷基、_CF3、-0-CF3^_ CN或 R5及R6連同其兩者所附接之碳一起形成隨意經取代 % 之環烷基； r7係爲氫、鹵基、氰基或隨意經以下基團取代而具j 至6個碳原子之烷基：羥基、烷氧基、鹵基或-C(0)R ， X及χ2係獨立地爲·Ν =或-C(R10)=，其中R10係選自氮、_基、羥基、具1至6個碳原子之烷基、與 1至6個碳原子之烷氧基、_Cf3、_〇_CF3、 -116- 201028382 或-N(R8)(R9); /或其醫藥上可接受之鹽、酯、前藥或溶劑合物。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中χΐ及X2兩者皆爲- CH=。 3·如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1係爲氫或隨意經以下基團取代而具1至6個碳原子之烷基：羥基、-C(0)R、三氟甲基、具1至6個碳原子之烷氧基或隨意 φ 經-C(0)R取代之苯基。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R2、R5及 R6係爲氫或具1至6個碳原子之低碳烷基。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R4係爲隨意經1或2個獨立選自以下之取代基所取代的苯基：鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或-C(〇)R8。 6 .如申請專利範圍第5項之化合物，其中R1係爲氫， R2 ' R3、R5及R6係爲氫，R7係爲甲氧基，且R4係爲6- φ (4_氯苯基），即 6-(4-氯苯基）-7 -甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮。 7 .如申請專利範圍第5項之化合物，其中R1係爲2 -甲氧基乙基，R2、R3、R5、R6及R7係爲氫且R4係爲6-(4-三氟甲基苯基），即1-(2-甲氧基乙基）-6-(4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮。 8.如申請專利範圍第5項之化合物，其中R1係爲羧基甲基，R2、R3、R5、R6及R7係爲氫且R4係爲6-(4-三氟甲氧基苯基），即2-(2 -側氧基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）- -117- 201028382 3,4-二氫喹啉-1(2H)-基）乙酸。 9.如申請專利範圍第5項之化合物，其中R1係爲氫， R2、R3、R5、R6及R7係爲氫且R4係爲6-(3-氟苯基），即 6-(3-氟苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮。 1 0·如申請專利範圍第5項之化合物，其中Ri係爲苄基，R2、R3、R5、R6及R7係爲氫且R4係爲6-(2,4-二氟苯基），即1-苄基-6-(2,4-二氟苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮。 1 1 ·如申請專利範圍第5項之化合物，其中Ri係爲氫，R2、R3、R5及R6係爲氫，RM系爲甲氧基，且R4係爲 6- (3-氟-4-三氟甲基苯基），即6-(3-氟-4-(三氟甲基）苯基）_ 7- 甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮。 I2·如申請專利範圍第5項之化合物，其中R1係爲氫或-C(0)0H，R2及R3係爲甲基，R5、R6及R7係爲氫，且 R4係爲6-(4-三氟甲基苯基），即4,4-二甲基-6-[4-(三氟甲基）苯基]-3，4-二氫喹啉-2(1 H)-酮及{4,4-二甲基-2-側氧基-6-[4-(三氟甲基）苯基]-3，4-二氫喹啉-1(2以-基}乙酸。 1 3 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中R1係爲氫、隨意經1、2或3個選自以下之基團所取代而具有1至6 個碳原子之烷基：-C(0)R、鹵基、羥基、經隨意經取代之苯基所取代的雜芳基或隨意經-C(0)R取代之苯基。 14.如申請專利範圍第13項之化合物，其中R1係爲-C(0)0H，R2、R3、R5及R6係爲氫，R7係爲甲氧基，且 R4係爲6-(4-氯苯基）或6-(4-三氟甲基苯基），即{7-甲氧 -118- 201028382 基-2-側氧基- 6-[4-(三氟甲基）苯基]-3,4-二氫喹啉-1(211)-基 }乙酸或[6-(4-氯苯基）-7 -甲氧基-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]乙酸。 1 5 .如申請專利範圍第1 3項之化合物，其中R1係爲-C(0)R 。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之化合物，其中該化合物係選自： 2-{2-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基）苯基]-3,4-二氫喹啉-1(211)-基}乙醯胺； 2-[6-(2,4 -二氟苯基）-2 -側氧基-3,4-二氫喹啉-1(211)-基 ]乙醯胺； 2-{2-側氧基-6·[4·(三氟甲基）苯基]-3,4-二氫喹啉-1(2以-基}乙醯胺； 2-{6-[4 -氯-3-(三氟甲基）苯基]-2 -側氧基-3,4-二氫喹啉-1(211)-基}乙醯胺； 2-(6-(3-氟-4-(三氟甲基）苯基）-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基）乙酸第三丁酯； [6-(2,4-二氟苯基）_2_側氧基_3,4·二氫喹啉- Η2”·基] 乙酸第三丁酯； [6_(4_氟苯基）-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(211)-基]乙酸第三丁酯； {2-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基）苯基]-3,4·二氫喹咐-1(211)-基}乙酸第三丁酯； {6-[4-氯- 3-(三氟甲基）苯基]_2_側氧基_3,4-二氫唾琳- -119- 201028382 1(211)-基}乙酸第三丁酯； {2-側氧基-6-[3-(三氟甲氧基）苯基]_3,4_二氫喹啉_ 1(211)-基}乙酸乙酯； [6-(3-氯苯基）-2-側氧基-3,4_一氫喹啉-1(2H)_基]乙酸第三丁酯； {2-側氧基-6-[4-(三氟甲基）苯基]_3,4_二氫喳琳-1(2H)-S }乙酸第三丁酯； [6-(2,4-二氟苯基）-2-側氧基_3,4_二氫喹啉_1(2H)_基] 乙酸乙酯； [6-(4-氯苯基）-2-側氧基·3,4-二氫喹啉-1(2H)_基]乙酸第三丁酯； [6-(3,4-二氟苯基）-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基] 乙酸乙酯； {2-側氧基-6-[3-(三氟甲氧基）苯基]-3,4-二氫喹啉_ 1(211)-基}乙酸； [6-(4-氯苯基）-2 -側氧基-3,4_二氫喹啉-1(2H)-基]乙酸 » {2-側氧基-6-[4-(三氟甲基）苯基]-3,4-二氫喹啉-1(211)-基}乙酸； 2-(6-(3-氟-4-(三氟甲基）苯基）-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基）乙酸； {2-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基）苯基卜3,4·二氫喹啉-1(2幻-基}乙酸乙酯； [6-(4-氟苯基）-2-側氧基-3,4-二氫喹琳_ι(2Η)_基]乙酸 -120- 201028382 [6-(3-氯-4-氟苯基）-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(211)-基] 乙酸； {2-側氧基-6-[4-(三氟甲基）苯基]-3,4-二氫喹啉-1(2以-基}乙酸鈉； [6-(3,4-二氯苯基）-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(211)-基] 乙酸； φ {2-側氧基-6-[4-(三氟甲氧基）苯基]-3,4-二氫喹啉- 1(211)-基}乙酸； [6-(4-氯-3-氟苯基）-2-側氧基- 3,4-二氫喹啉-1(2H)-基] 乙酸； {2-側氧基-6-[4-(三氟甲基）苯基]-3,4-二氫喹啉-1(211)-基}乙酸乙酯； [6-(3-氟苯基）-2-側氧基- 3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]乙酸 t φ 2-(6-(3,4-二氯苯基）-2-側氧基- 3,4-二氫喹啉-1(2H)-基 )乙酸第三丁酯；及 2-(7-甲氧基-2-側氧基- 6-(4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基）乙酸第三丁酯。 1 7 ·如申請專利範圍第1 3項之化合物，其中R1係爲隨意經苯基、雜芳基或雜環基取代的烷基。 1 8 .如申請專利範圍第1 7項之化合物，其中該化合物係選自：卜[(5_第三丁基- I，2,4-噚二唑-3-基）甲基]-6-(4-氟苯基 -121 - 201028382 )-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 1-(卩比陡-3-基甲基）-6-[4-(三氟甲氧基）苯基]-3,4 - 一氫喹啉-2 (1 Η )-酮； 1-[(5-甲基異噚唑-3-基）甲基]-6-[4-(三氟甲氧基）苯基 ]-3,4-二氫喹啉-2(1Η)-酮； 1-[2-(嗎啉-4-基）-2-側氧基乙基]-6-[4-(三氟甲基）苯基 ]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； l-U2-(4-氯苯基）-1,3-噻唑-4-基]甲基}-6-(2,4-二氟苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 3- ((2-側氧基-6-(4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基）甲基）苯甲酸乙酯； 4- ((2-側氧基-6-(4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基）甲基）苯甲酸甲酯；及 4-((2-側氧基-6-(4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基）甲基）苯甲酸。 1 9 ·如申請專利範圍第1 3項之化合物，其中R1係爲氫〇 20.如申請專利範圍第1 9項之化合物，其中該化合物係選自 7- 甲氧基-6-[4-(三氟甲基）苯基]-3,4-二氫喹啉-2(lH)- 酮； 8- 溴-6-(4-氯苯基）-7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 6,8-雙（4-氯苯基）-7-甲氧基-3,4-二氫喹啉- 2(1H)-酮； -122- i 201028382 [6,8-雙（4-氯苯基）-7-甲氧基-2-側氧基- 3,4-二氫喹啉- — 1(2H)-基]乙酸； 6-(3-氟苯基）-1-甲基-3,4_二氫喹啉- 2(1H)-酮； 6-(2,4-二氟苯基）-1-(2 -甲氧基乙基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 1-(2-羥基丙基）-6-[4-(三氟甲氧基）苯基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； @1-(2-羥基乙基）-6-[4-(三氟甲氧基）苯基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 6-(3,4-二氟苯基）-1-(2-羥基乙基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 1-(2-羥基乙基）-6-[4-(三氟甲基）苯基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 6-(2,4-二氟苯基）-1-(2-羥基乙基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； φ 6-(2,4-二氟苯基）-1-(2，2,2-三氟乙基）-3,4-二氫喹啉- 2(1H)-酮； {2-側氧基-6-[4-(三氟甲基）苯基]-3,4-二氫喹啉-1(2以-基}乙腈；及 6-(2,4-二氟苯基）-1-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基）丙基 ]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 6-[3-(三氟甲基）苯基]-3,4-二氫喹啉-2(1«〇-酮； 6-[4-氯- 3-(三氟甲基）苯基]-3,4-二氫唾啉- 2(1 H)-酮； 6-[4-(三氟甲基）苯基]-3,4-二氫喹啉-2(111)-酮； -123- 201028382 6_[4·(Ξ氟甲氧基）苯基]_3,4_二氫喹啉_2(111)·酮； 6·(2’4·二氟苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 6_(2_氟苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 6_本基-3,4-二氫喹啉_2(1H)-酮； 6_(4_氣苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 6_(3_氟-4-(三氟甲基）苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮； 4-(2·側氧基-12,3,4-四氫喹啉-6-基）苄腈； 6-(4_氟苯基卜3,4_二氫喹啉_2(111)_酮； 2_氣_5-(2-側氧基-1，2,3,4-四氫喹啉-6-基）苄腈； 3-(2·側氧基-12,3,4-四氫唾啉-6-基）苯甲醯胺； 6_(3-乙醯基苯基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 4_(2·側氧基-12,3,4-四氫喹啉_6_基）苯甲醯胺； 3-(2·側氧基-1,2,3,4·四氫喹啉_6_基）苄腈；及 6_[3_(嗎啉-4-基羰基）苯基]-3,4-二氫喹啉-2(111)-酮。 21·-®如申請專利範圍第1項之化合物的用途，其 ί系P ^造治療哺乳類可藉由以能降低晚鈉電流之藥劑治療而舒緩病態之醫藥品。 22.如申請專利範圍第2 1項之用途，其中該病態係爲選自以下之一或多種的心血管疾病：心房與心室心律不整、心臟衰竭（包括充血性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭、收縮性心臟衰竭、急性心臟衰竭）、Prinzmetal氏（變異型）心絞痛、穩定及不穩定型心絞痛、運動引發之心絞痛、充血性心臟疾病、局部缺血、復發性局部缺血、再灌流損傷、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、末梢動脈疾病及間歇性 -124- 201028382 跛行。 2 3.如申請專利範圍第21項之用途，其中該病態係爲糖尿病或糖尿病性末梢神經病變。 2 4. —種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之賦形劑及治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。

-125 201028382 四、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：無》 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：無

201028382 曹五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：式（I)

-4-