[go: up one dir, main page]

TW201028148A - Dihydropyridone amides as P2X7 modulators - Google Patents

Dihydropyridone amides as P2X7 modulators Download PDF

Info

Publication number
TW201028148A
TW201028148A TW098144255A TW98144255A TW201028148A TW 201028148 A TW201028148 A TW 201028148A TW 098144255 A TW098144255 A TW 098144255A TW 98144255 A TW98144255 A TW 98144255A TW 201028148 A TW201028148 A TW 201028148A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
alkoxy
formula
Prior art date
Application number
TW098144255A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacob Berger
Joan Marie Caroon
Francisco Javier Lopez-Tapia
Dov Nitzan
Keith Adrian Murray Walker
Shu-Hai Zhao
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW201028148A publication Critical patent/TW201028148A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Description

201028148 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用於治療與P2X嘌呤型受體相關之疾病 的化合物，且更特定言之係關於可用於治療自體免疫疾病 及發炎疾病之P2X7調節劑。 【先前技術】 P2X嘌呤型受體為具有7種亞型之ATP活化離子移變受 體。P2X7受體亞型（亦稱作P2Z受體）為存在於肥大細胞、 周邊巨噬細胞、淋巴細胞、紅血球、纖維母細胞及表皮蘭 氏細胞（epidermal langerhans cell)中之配位體閘控離子通 道。此等免疫系統細胞中P2X7受體之活化得以釋放介白 素·1β (Solle等人，《/·仍〇/. C/zewbio； 276，125-132,（2001))。 P2X7受體亦存在於中樞神經系統之微神經膠質細胞、許旺 細胞（Schwann cell)及星形膠質細胞中（Donnelly-Roberts等 人，151，571-579 (2007))。 P2X7之拮抗劑已顯示阻斷P2X7介導之IL-Ιβ釋放及P2X7 介導之陽離子流出（Stokes等人，«/. P/zarmaco/. 149, 880-887 (2006))。缺乏P2X7受體之小鼠對機械刺激及熱刺 激顯示發炎性及神經病變性過敏反應缺乏（Chessell等人， 114，386-396 (2005))。因此，咸信 P2X7在發炎反應 (Ferrari 等人，·/· 176, 3877-3883 (2006))及慢性疼 痛之發作及持續（Honore等人，J. P/zarmaco/.五X. TTzer. 319, 1376-1385 (2006b))方面起作用。 因此，P2X7受體之調節劑可在以下疾病病況之治療中具 145301.doc 201028148 有效用：諸如類風濕性關節炎、晋 ^. & 月關節炎、牛皮癬、過敏 性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、 -瑕 .. 仙 乳皆過度反應、敗血性 休克、絲球體腎炎、腸激躁症、 糖尿病及克羅恩氏病 (Crohn s disease)。P2X7調節劑亦可 1用J可適用於治療瘃痛，包 括慢性疼痛、神經病變性疼痛 尽屌以及疼痛相關之發炎過程及 退化性病狀。
因此需要充當P2X受體調節劑（包括Ρ2Χ7受體拮抗劑） 之化。物，且需要治療由MX?介導之疾病、病狀及病症的 方法°本發明滿足此等需要以及其他需要。 【發明内容】 本發明提供式I化合物：
_ 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： m為〇或1 ; η為0或1 ; R為視情況經取代之芳基； R2為： 視情況經取代之芳基； 視情況經取代之雜芳基； C3·6環烷基；或 145301.doc 201028148 C 1-6院基； R3為： 氫； C ι·6燒基； 烧基裁基烧基；或 烷氧基羰基烷基； R4及R5各獨立地為： 風；或 C 1 · 6燒基；
Ra為： 氫；
Ci-6院基； 羥基-Cw烷基；或
Cl·6院氧基-C!-6燒基·，咬 經基q·6烧氡基_C1.6烷基；且
Rl : 風；或 C 1-6燒基。 本發明亦提供包含該等化合物之醫藥組合物、使用該等 化合物之方法及製備該等化合物之方法、。 定義 除非另外說明，否則本申請案（包括說明書及申睛專利 範圍）中所用之以下術語具有下文所給之定義。須注意， 除非本文另外明確規定，否則如說明書及隨附申請專利範 145301.doc 201028148 圍中所用之單數形式「-」及「該」包括複數指示物。 「烷基」意謂僅由碳原子及氫原子組成且具有丨至12個 碳原子之單價直鏈或分支鏈飽和烴部分。「低碳烷基」係 指具有1至6個碳原子之烷基，亦即Ci_C6烷基。烷基之實 例包括（但不限於）甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、 第二丁基、第三丁基、戊基、正己基、辛基、十二基及其 類似基團。 φ 「烯基」意謂含有至少一個雙鍵的具有2至ό個碳原子之 直鏈單價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈單價烴基，例 如乙烯基、丙烯基及其類似基團。 「炔基」意謂含有至少一個參鍵的具有2至6個碳原子之 直鏈單價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈單價烴基，例 如乙炔基、丙炔基及其類似基團。 「伸炫基」意謂具有1至6個碳原子之直鏈飽和二價烴基 或具有3至6個碳原子之分支鏈飽和二價烴基，例如亞甲 φ 基、伸乙基、2,2·二曱基伸乙基、伸丙基、2-曱基伸丙 基、伸丁基、伸戊基及其類似基團。 「烧氧基」意5胃式-OR之部分，其中r為如本文所定義 .之烧基部分。烧氧基部分之實例包括（但不限於）甲氧基、 . 乙氧基、異丙氧基及其類似基團。 「烷氧基烷基」意謂式Ra_〇_Rb_之部分，其中Ra為烷基 且Rb為如本文所定義之伸烷基。例示性烷氧基烷基包括例 如2-曱氧基乙基、3-甲氧基丙基、^曱基_2_甲氧基乙基、 1-(2-甲氧基乙基）-3-甲氧基丙基及ι_(2_甲氧基乙基）_3-甲 145301.doc 201028148 氧基丙基。 「烷氧基烷氧基」意謂式-O-R-R'之基團，其中R為如本 文所定義之伸烧基，且R'為如本文所定義之烧氧基。 「烷基羰基」意謂式-C(0)-R之部分，其中R為如本文所 定義之烧基。 「烷氧基羰基」意謂式-C(0)-R之基團，其中R為如本文 所定義之烧氧基。 「烷基羰基烷基」意謂式-R-C(0)-R之基團，其中R為如 本文所定義之伸烧基，且R'為如本文所定義之烧基。 「烷氧基羰基烷基」意謂式-R-C(0)-R之基團，其中R為 如本文所定義之伸烷基，且R'為如本文所定義之烷氧基。 「烷氧基羰基烷氧基」意謂式-〇-R-C(0)-R'之基團，其 中R為如本文所定義之伸烷基，且R1為如本文所定義之烷 氧基。 「烷基羰基烷氧基」意謂式-0-R-C(0)-R'之基團，其中 R為如本文所定義之伸烷基，且R'為如本文所定義之烷 「羥基羰基烷氧基」意謂式-0-R-C(0)-0H之基團，其中 R為如本文所定義之伸烷基。 「烷基胺基羰基烷氧基」意謂式-〇-R-C(0)-NHR’之基 團，其中R為如本文所定義之伸烷基，且R|為如本文所定 義之烧基。 「二烷基胺基羰基烷氧基」意謂式-0-R-C(0)-NR’R"之 基團，其中R為如本文所定義之伸烷基，且R'及R”為如本 145301.doc 201028148 文所定義之烧基。 「烷基胺基烷氧基」意謂式-O-R-NHR1之基團，其中R 為如本文所定義之伸烷基，且R'為如本文所定義之烷基。 「二烷基胺基烷氧基」意謂式-O-R-NR’R’之基團，其中 R為如本文所定義之伸烷基，且R'及R"為如本文所定義之 烧基。 「烷基磺醯基」意謂式-S〇2-R之部分，其中R為如本文 所定義之烧基。 「烷基磺醯基烷基」意謂式-r'-so2-r"之部分，其中IT 為如本文所定義之伸烷基，且Rn為如本文所定義之烷基。 「烧基項酿基烧氧基」意謂式-〇_R_S〇2_R^之基團’其 中R為如本文所定義之伸烷基，且R'為如本文所定義之烷 基。 「胺基」意謂式-NRR；之部分，其中R及R’各獨立地為氫 或如本文所定義之烷基。因此，「胺基」包括「烷基胺 基」（其中R及R'之一為烷基且另一者為氫）及「二烷基胺 基」（其中R與R'均為烷基）。 「胺基羰基」意謂式-C(0)-R之基團，其中R為如本文所 定義之胺基。 「烷氧基胺基」意謂式-NR-OR’之部分，其中R為氫或 如本文所定義之炫基，且R'為如本文所定義之烧基。 「烷基硫基」意謂式-SR之部分，其中R為如本文所定義 之烧基。 「胺基烷基」意謂基團-R-R'，其中R'為如本文所定義之 145301.doc 201028148 胺基，且R為如本文所定義之伸烷基。「胺基烷基」包括 胺基曱基、胺基乙基、1-胺基丙基、2-胺基丙基及其類似 基團。「胺基烷基」之胺基部分可經烷基一或兩次取代， 分別得到「烷基胺基烷基」及「二烷基胺基烷基」。「烷 基胺基烷基」包括曱基胺基曱基、甲基胺基乙基、甲基胺 基丙基、乙基胺基乙基及其類似基團。「二炫基胺基烧 基」包括二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、二甲基胺基 丙基、N-甲基-N-乙基胺基乙基及其類似基團。 「胺基烷氧基」意謂基團-OR-R·，其中R·為如本文所定 義之胺基，且R為如本文所定義之伸烧基。 「烷基磺醯胺基」意謂式-NR'S02-R之部分，其中R為烷 基，且R/為氫或烷基。 「胺基羰氧基烷基」或「胺甲醯基烷基」意謂式_R_〇_ C(0)-NR'R"之基團，其中R為如本文所定義之伸烷基，且 R'、R"各獨立地為氫或如本文所定義之烷基。 「胺基羰基烷氧基」意謂式-〇-R-C(0)-NR，R"之基團， 其中R為如本文所定義之伸烷基，且R，、R”各獨立地為氫 或如本文所定義之烷基。 「炔基烷氧基」意謂式-〇_R_R，之基團，其中r為如本文 所定義之伸烷基，且R|為如本文所定義之炔基。 「芳基」意謂由單環、雙環或三環芳環組成之單價環狀 芳族烴部分。芳基如本文所定義可視情況經取代。芳基部 分之實例包括（但不限於）苯基、萘基、菲基、第基、茚 基、并環戊一稀基（pentalenyl)、奠基、氧二苯基、聯苯 145301.doc -10· 201028148 基、亞甲基二苯基、胺基二笨基、二苯基硫基、二苯基項 酿基、二苯基亞異丙基、苯并二氧雜環己烧基、苯并咬喃 基、苯并間二氧雜環戊縣、苯并㈣基、苯㈣嗪基、 苯开嚼嗪酮基、苯并派咬基、笨并艰嗪基、苯并料唆 基、苯并嗎琳基、亞甲基二氧笨基、伸乙基二氧苯基及其 類似基團（包括其部分氫化之衍生物），各者視情況經取 代。
可互換使用之「芳基院基」及「芳烧基」意謂基團_ RR，其中Ra為如本文所定義之伸烷基，且Rb為如本文所 定義之芳基；芳基烷基之實例為例如苯基烷基，諸如苯甲 基、苯基乙基、3-(3-氣苯基）-2-曱基戊基及其類似基團。 「芳基磺醯基」意謂式_S〇2_R之基團，其中尺為如本文 所定義之芳基。 ^氧基」意謂式-O-R之基團’其中r為如本文所定義 之芳基。 「芳烷氧基」意謂式-0-R-R"之基團，其中R為如本文所 定義之伸烷基，且R’為如本文所定義之芳基。 可互換使用之「羧基」或「羥基羰基」意謂式_c(〇)_〇H 之基團。 「氰基烷基」意謂式-R'-R"之部分，其中R'為如本文所 定義之伸烷基，且R”為氰基或腈基（nitrile)。 「環燒基」意謂由單環或雙環組成之單價飽和碳環部 分。較佳環烷基未經取代或經烷基取代。除非另外特別指 示’否則環烧基可視情況經一或多個取代基取代，其中各 145301.doc •11- 201028148 取代基獨立地為羥基、烷基、烷氧基、齒基、_烷基、胺 基、單炫基胺基或一烧基胺基。環烧基部分之實例包括 (但不限於）環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及 其類似基團’包括其部分不飽和（環烯基）衍生物。 「環燒基烧基」意謂式-R’-R"之部分，其中R，為如本文 所定義之伸烷基，且R”為如本文所定義之環烧基。 「％烧基烧氧基」意謂式-OH’之基團，其中R為如本 文所疋義之伸烧基’且R'為如本文所定義之環烧基。 「雜烷基」意謂其中1個、2個或3個氫原子已經獨立地 選自由-ORa、-NRbRc及-S(0)nRd(其中11為〇至2之整數）組成 之群之取代基置換的如本文所定義之烷基，其條件為雜烷 基之連接點為碳原子，其中Ra為氫、醯基、烷基、環烷基 或環烧基烧基；Rb&Re彼此獨立地為氫、醯基、烷基、環 院基或環烧基烧基’且當η為〇時，Rd為氫、烧基、環烧基 或環烷基烷基，且當η為1或2時，Rd為烷基、環烷基、環 烷基烷基、胺基、醯基胺基、單烷基胺基或二烷基胺基。 代表性實例包括（但不限於）2_羥基乙基、3_羥基丙基、2_ 羥基-1-羥基甲基乙基、2,3-二羥基丙基、丨·羥基曱基乙 基、3-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、2-羥基_ι_曱基丙基、 2-胺基乙基、3-胺基丙基、2-甲基磺醯基乙基、胺基磺醯 基甲基、胺基磺醯基乙基、胺基磺醯基丙基、甲基胺基磺 醯基甲基、甲基胺基磺醯基乙基、甲基胺基磺醯基丙基及 其類似基團。 「雜芳基」意謂具有5至12個環原子且具有至少丨個含有 145301.doc 201028148 1個、2個或3個選自N、Ο或s之環雜原子，其餘環原子為c 之芳環的單環或雙環基團，其條件為雜芳基之連接點在芳 環上。雜芳基環如本文所定義可視情況經取代。雜芳基部 分之實例包括（但不限於）視情況經取代之味唾基、β惡唾 基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑 基、吡嗪基、噻吩基（thienyl)、苯并噻吩基、噻吩基 (thiophenyl)、呋喃基、哌喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑 基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩 基、苯并硫代娘喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并嗔 二唾基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并哌喃基、吲哚 基、異吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喏啉基、嘌呤基、喹 °坐琳基、啥嗪基、峰唆基、喋咬基、咔唑基、氮呼基、二 氮呼基、吖啶基及其類似基團（包括其部分氫化之衍生 物），各者視情況經取代。 「雜芳基烷基」或「雜芳烷基」意謂式_R_R，之基團， 其中R為如本文所定義之伸烷基，且R，為如本文所定義之 雜芳基。 「雜芳基續醯基」意謂式-S〇2_R之基團，其中R為如本 文所定義之雜芳基。 「雜芳氧基」意謂式-0-R之基團，其中R為如本文所定 義之雜芳基。 雜方烧氧基」意§月式- O-R-R"之基團，其中R為如本文 所疋義之伸烧基，且R’為如本文所定義之雜芳基。 可互換使用之術語「_基」及「自素」係指取代基氟 145301. -13- 201028148 基、氣基、溴基或碘基。 「#烷基」意謂其中-或多個氫已經相同或不同_素置 換的如本文所定義之烷基。例示性齒烷基包括_cH2Ci、 -CH2CF3、_CH2CCl3、全氟烧基(例如_CF3)及其類似基圈。 「齒烧氧基」意謂式-OR之部分，其中尺為如本文所定 義之#院基部分。例示性齒烷氧基為二氟甲氧基。 「雜環胺基」意謂其中至少一個環原子為N、NH或N_烷 基且其餘環原子形成伸烧基之飽和環。 雜環基」意明由1至3個環組成且併有丨個、2個或3個 或4個雜原子（選自氮、氧或硫）之單價飽和部分。雜環基環 如本文所定義可視情況經取代。雜環基部分之實例包括 (但不限於）視情況經取代之哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、 氮呼基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡 啶基、噠嗪基、嘧啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉 基、噻唑啶基、異噻唑啶基、嗝啶基、喹啉基、異喹啉 基、苯并咪唑基、噻二唑啶基、苯并噻唑啶基、苯并唑啶 基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃 基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞砜基、噻嗎啉基颯基、二氫喹 啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及其類 似基團。 「雜環基烷基」意謂式-R-R，之部分，其中r為如本文所 定義之伸烷基’且R，為如本文所定義之雜環基。 「雜環基氧基」意謂式-OR之部分，其中r為如本文所 定義之雜環基。 145301.doc 14- 201028148 「雜環基烷氧基」意謂式-OR-R'之部分，其中R為如本 文所定義之伸烷基，且R’為如本文所定義之雜環基。 「羥基烷氧基」意謂式-OR之部分，其中R為如本文所 定義之羥基烷基。 「烷氧基-羥基烷氧基」意謂式-OR-R'之部分，其中R為 如本文所定義之羥基烷基，且R’為如本文所定義之烷氧 基。 「羥基烷基胺基」意謂式-NR-R'之部分，其中R為氫或 如本文所定義之烷基，且R'為如本文所定義之羥基烷基。 「羥基烷基胺基烷基」意謂式-R-NR'-R"之部分，其中R 為如本文所定義之伸烷基，R'為氫或如本文所定義之烷 基，且R"為如本文所定義之羥基烷基。 「羥基羰基烷基」或「羧基烷基」意謂式-R-(CO)-OH之 基團，其中R為如本文所定義之伸烷基。 「羥基羰基烷氧基」意謂式-0-R-C(0)-0H之基團，其中 R為如本文所定義之伸烷基。 「羥基烷氧基羰基烷基」意謂式-R-C(0)-0-R-0H之基 團，其中各R為伸烷基且可相同或不同。 「羥基烷基」意謂經一或多個，較佳1個、2個或3個羥 基取代的如本文所定義之烷基部分，其限制條件為同一碳 原子不帶有一個以上羥基。代表性實例包括（但不限於）羥 基曱基、2 -輕基乙基、2 -經基丙基、3 -經基丙基、1 -(輕基 甲基）-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁 基、2,3-二羥基丙基、2-羥基-1-羥基曱基乙基、2,3-二羥 145301.doc -15- 201028148 基丁基、3，4-一經基丁基及2-(經基甲基）_3_經基丙基。 經基環烧基」意s胃其中環烧基之1個、2個或3個氫原 子已經羥基取代基置換的如本文所定義之環烷基部分。代 表性實例包括（但不限於）2-羥基環己基、3_羥基環己基或 4-羥基環己基，及其類似基團。 可互換使用之「烧氧基經基烧基」及r羥基烧氧基烧 基」意謂經羥基至少一次取代且經烷氧基至少一次取代的 如本文所定義之烷基。因此，「烷氧基羥基烷基」及「經 基烧氧基烧基」包涵例如2-經基-3 -曱氧基-丙-i_基及其類 似基團。 「脲基」意謂式-NR’-C(0)-NR"RT之基團，其中、R" 及R"'各獨立地為氫或烷基。 「胺基曱酸酯基」意謂式-0-C(0)-NR’R"之基團，其中 R’及R"各獨立地為氫或烷基。 「羧基」意謂式-〇-C(0)-OH之基團。 「確酿胺基」意謂式-S〇2-NR'R"之基團，其中R1、R”及 R"’各獨立地為氫或烷基。 「視情況經取代」當與「芳基」、「苯基」、「雜芳 基」、「環烷基」或「雜環基」相結合使用時意謂視情況 獨立地經1至4個取代基、較佳1或2個取代基取代之芳基、 苯基、雜芳基、環烷基或雜環基’該或該等取代基係選自 烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基、羥基烷基、_基、 硝基、氰基、羥基、烷氧基、胺基、醯基胺基、單烷基胺 基、二院基胺基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、-COR、 145301.doc 16· 201028148 -S〇2R(其中R為氫、烷基、笨基或苯基烧基）、（CR,R")n_ COOR(其中η為0至5之整數，rir”獨立地為氫或烷基， 且R為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基） 或-(CR’R")n-CONRaRb(其中n為〇至5之整數，R，及R"獨立地 為氫或烷基’且Ra& Rb彼此獨立地為氫、烷基、環烷基、 環炫基烧基、苯基或笨基院基）。「芳基」、「苯基」、 「雜芳基」、「環炫基」或「雜環基」之某些較佳的視情 φ 況存在之取代基包括烷基、齒基、函烷基、烷氧基、氰 基、胺基及烷基磺醯基。更佳之取代基為甲基、氟基、氣 基、三氟甲基、甲氧基、胺基及曱烷磺醯基。 「離去基」意謂在合成有機化學中具有通常與其相關之 含義的基團，亦即在取代反應條件下可置換之原子或基 團。離去基之實例包括（但不限於）齒素、烷磺醯氧基或伸 芳基磺醯氧基，諸如甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、硫基 甲基、苯磺醯氧基、甲苯磺醯氧基及噻吩氧基、二自基膦 • 醯氧基、視情況經取代之苯曱氧基、異丙氧基、醯氧基及 其類似基團。 「調節劑」意謂與標靶相互作用之分子。相互作用包括 -(但不限於）如本文所定義之促效劑、拮抗劑及其類似物。 .「視情況存在」或「視情況」意謂隨後所述之事件或情 況可忐但未必發生，且該描述包括事件或情況發生之狀況 及事件或情況不發生之狀況。 「疾病」及「疾病病況」意謂任何疾病、病狀、症狀、 病症或適應症。 145301.doc -17- 201028148 「惰性有機溶劑」或「情性溶劑」意謂溶劑在與其關聯 描遠之反應條件下呈惰性，包括例如苯、甲苯、乙腈、四 氮吱鳴、N，N_二甲基甲酿胺、氣仿、亞甲基氣或二氣甲 烧、一氣乙燒、乙趟、 乙酸乙知、丙酮、甲基乙基酮、甲 醇、乙醇、丙醇1丙醇、第三丁m比咬及其 類似物。除非相反銳明，$丨 、 說月^則本發明反應中利之溶劑為 惰性溶劑。 馬 「醫藥學上可接受」意謂適用於製備一般安全、無毒且 在生物學上抑或其他方面均非不合合物的物 質，且包括可為獸醫學以及人類醫藥用途所接受之物質 化合物之「醫藥學上可接受之鹽」意謂如本文所 醫藥學上可接受的且具有母體化合物所要之藥理學活性 鹽。此等鹽包括： 與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸為諸如鹽酸、氫 溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似無機酸；或與有機酸= 成之酸加成鹽，該等有機酸為諸如乙酸、苯磺酸、笨 酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖庚 酸、葡糖酸、麩胺酸、乙醇酸、羥基萘酸、2_羥義 酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏 σ I— Θ曼、甲燒 磺酸、黏康酸（muconic acid)、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸 丁二酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸及复 ^頸似有機 當母體化合物中所存在之酸性質子經金屬離子（例如 金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子）置換抑或與有機鹼或 145301.doc • 18· 201028148 無機鹼配位時所形成的鹽。可接受之有機鹼包括二乙醇 胺、乙醇胺、N-曱基葡糖胺、三乙醇胺、緩血酸胺 (tromethamine)及其類似有機鹼。可接受之無機鹼包括氫 氧化紹、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉及氫氧化鈉。 較佳醫藥學上可接受之鹽為由乙酸、鹽酸、硫酸、甲烧 續酸、順丁稀二酸、礙酸、酒石酸、擰檬酸、納、鉀、 鈣、鋅及鎂形成之鹽。 φ 應瞭解’所有提及之醫藥學上可接受之鹽皆包括相同酸 加成鹽的如本文所定義之溶劑加合形式（溶劑合物）或晶體 形式（多晶型物）。 「保護基」意謂在合成化學中通常與其相關之含義中， 選擇性地阻斷多官能化合物之一個反應位點，使得化學反 應可在另一未經保護之反應位點處選擇性地進行之基團。 某些本發明方法依靠保護基阻斷反應物中所存在之反應性 氮及/或氧原子。舉例而言，術語r胺基保護基」及「氮 φ 保護基」在本文中可互換使用，且係指意欲在合成程序中 保護氮原子免於經歷不合需要之反應的有機基團。例示性 氮保護基包括（但不限於）三氟乙醯基、乙醯胺基、苯甲基 • (Bn)、苯甲氧基羰基（苯甲氧羰基，CBZ)、對曱氧基笨甲 ，氧基幾基、對硝基苯曱氧基羰基、第三丁氧基羰基（B〇c) 及其類似基團。熟習此項技術者應瞭解如何出於移除簡易 性及經受住以下反應之能力來選擇基團。 「溶劑合物」意謂含有化學計量或非化學計量之量之溶 劑的溶劑加合形式。一些化合物具有捕獲固定莫耳比之溶 145301.doc 201028148 劑刀子而呈結晶固體狀態的趨勢，由此形成溶劑合物。若 溶劑為水，則所形成之溶劑合物為水合物；當溶劑為醇 時’所形成之溶劑合物為醇鹽。水合物係由—或多個水分 子與自⑯質分子之組合（水於其中保持分子狀態Η》)形 成，該組合能夠形成一或多種水合物。 個體」意謂哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物意謂哺 乳綱之任何成員，包括（但不限於）人類；非人類靈長類動 物’諸如黑獲獲及其他猿及義；農畜，諸如牛、馬、綿 羊、山羊及豬；家畜，諸如兔、狗及描；實驗動物，包括 齧齒動物，諸如大鼠、錢及天竺鼠；及其類似動物。非 哺乳動物之實例包括(但不限於)鳥及其類似動物。術語 個體」並不指示特定年齡或性別。 「關即炎」意謂損傷身體關節之疾病或病狀及與該關節 損傷相關之疼痛。關節炎包括類風濕性關節炎、骨關節 炎、牛皮癬性關節炎、敗血性關節炎及痛風性關節炎。 「疼痛」包括（但不限於）發炎性疼痛；手術疼痛；内臟 痛；牙痛；經前疼痛.·’中樞疼痛；灼傷所致疼痛；偏頭痛 或叢集性頭痛：神經損冑；神經炎；神經痛；中毒；缺血 性損傷·，間質性膀胱炎；癌痛；病毒、寄生蟲或細菌感 染；創傷後損傷；或與腸激躁症候群相關之疼痛。 「治療有效量」意謂化合物當投與個體以治療疾病病況 時足以實現該針對疾病病況之治療的量。「治療有效量 應視化合物、所治療之疾病病況、所治療疾病之嚴重^」、 個體之年齡及相對健康狀況、投藥途徑及形式、主治醫師 145301.doc -20- 201028148 或獸醫行醫者之判斷及其他因素而變。 當提及代號時，術語「上文所定義者」及「本文所定義 者」以引用的方式併入該代號之廣泛定義以及較佳、更佳 及最佳定義（若有）。 疾病病況之「治療」包括： (0預防疾病病況，亦即，使疾病病況之臨床症狀 不會在可能易羅或易患S亥疾病病況，但尚未罹受或顯 Φ 現該疾病病況之症狀的個體中產生； (Π)抑制疾病病況，亦即，遏止疾病病況或其臨床 症狀發展；或 (111)緩解疾病病況，亦即，使疾病病況或其臨床症 狀暫時或永久消退。 當提及化學反應時，術語「處理」、「接觸」及「反 應」意謂在適當條件下添加或混合兩種或兩種以上試劑以 產生指定及/或所要產物。應瞭解，產生指定及/或所要產 • 物之反應可能未必直接由最初所添加之兩種試劑之組合產 生，亦即，可能存在一或多種在混合物中所產生之中間 物’其最終會形成指定及/或所要產物。 命名及結構 一般而言，本申請案中所用之命名係基於40版 AUTONOM™ ’ —種產生IUpAC系统命名之Beiistein Institute電腦化系統。本文所示之化學結構係使用2篇 ISIS®制冑。除非另外指示，否則出現於本文結構中碳、 氧、硫或氮原子上之任何開放價鍵(open vaIencm示氫原 145301.doc -21- 201028148 子存在。若所示含氮雜芳基環之氮原子上具有開放價鍵且 所不諸如η或以代號在該雜芳基環上，則該等代號 可與開放價鍵之氮結合或接合。若結構中存在對掌性中 。 針㈣料性巾"展示特定立體化學結構，則與 對旱性中心相關之兩種對映異構體均為該結構所涵 本文所不結構可以多種互變異構形式存在，則 變異構體皆為該結構所涵蓋。 β 鲁 本文所融入之所有專利及公開案皆以全 入本文中。 刀八汧 本發明化合物 本發明提供式I化合物： r
或其醫藥學上可接受之鹽 其中： m為0或1 ; η為0或1 ; R為視情況經取代之芳其^ . R2為： 視情況經取代之芳基. 視情況經取代之雜芳基； CM環烷基；或 145301.doc -22- 201028148 C 1 -6烧基； R3為： 氫； C 1.6烧基； 烷基羰基烷基；或 烷氧基羰基烷基； R4及R5各獨立地為：
氫；或 C 1-6烧基；
Ra為： 氫； C 1-6烧基； 經基-Ci_6烧基；或 Ci-6烧氧基_Ci_6烧基；或 經基Ci_6烧氧基- C!_6烧基；且 …為： 氫；或 C 1 -6燒基。 在式I之某些實施例中，R3、R4及R5為氫。 在式I之某些實施例中，R3、R4、R5及Ra為氫。 在式I之某些實施例中，m為0。 在式I之某些實施例中，η為0。 在式I之某些實施例中，R3為氫。 在式I之某些實施例中，R4為氫。 145301.doc -23- 201028148 在式I之某些實施例中，R5為氫。 在式I之某些實施例中，Ra為氫。 在式I之某些實施例中，Rb為氫。 在式I之某些實施例中，R1為視情況經取代之苯基。 在式I之某些實施例中，R1為視情況經取代基1次、2 次、3次或4次取代且較佳經1次、2次或3次取代之苯基， 該或該等取代基各獨立地選自：鹵基；Cm烷基；Cl_6院氧 基；鹵基-Ci.6烧基；鹵基-Cw烧氧基；Ci.6烧基石黃酿基； Ci·6烧基硫基；Cw烧基亞確醯基；苯基項酿基，其中該苯 基部分視情況經Ci.6烧基取代；腈基；經基；c1-6烧基幾 基，胺基幾基，Ci·6烧氧基幾基；Ci·6烧氧基幾基燒氧 基；C!.6烷基羰基-CK6烷氧基；羥基羰基；羥基羰基_C 烧氧基，C!·6烧基胺基幾基-Cw烧氧基；Cw烧氧基 氧基；經基-Cw院氧基；Cw烧氧基-經基(^_6烧氧基；Cj < 烧基胺基-Cl·6烧乳基，Ci_6烧基績酿基-Ci_6烧氧基；確酿 胺基’經基烧基，C3_6環院基-Ci_6烧氧基；胺基；胺 基-Ci_6院基’ Ci_6稀基，Ci_6快基，嗎琳基；嗎淋基-Ci-6燒 基；哌嗪基；哌啶氧基；胺基羰基-Cw烷氧基；羥基cK6 烧氧基-Ci_6烧基’ c〗_6院乳基胺基-Ci_6炫*基；沒基_Ci.6燒 基胺基-Ci-6燒基’一（經基-C 1-6烧基）胺基-C 1.6烧基，C J 烧氧基幾基胺基-(^1_6烧基；（^1_6烧基幾基胺基-(^1.6烧基； Cl·6烧基胺基^基，C!_6烧氧基幾基Ci-6烧基；Ci-6烧基胺 基羰基-Ci-6烷基；Cm烷基胺基_cN6烷基；羥基羰基-CK6 烷基；或硝基；或兩個相鄰取代基可形成C3_4伸烷基、CK2 145301.doc -24- 201028148 伸烧二氧基或鹵基_c12伸烧二氧基。 在式I之某些實施例中，R1為視情況經取代基1次、2 次、3次或4次取代且較佳經1次、2次或3次取代之苯基， 该或該等取代基各獨立地選自：鹵基；烷基；Ci6烷氧 基；鹵基-c〗·6烷基；鹵基_(^-6烷氧基；Cl6烷基磺醯基； C〗·6烷基硫基；Cl·6烷基亞磺醯基；笨基磺醯基，其中該苯 基部分視情況經〇^_6烷基取代；腈基；羥基；Cw烷基羰 Φ 基；胺基羰基；Cl·6烷氧基羰基；Ck6烷氧基羰基_CN6烷氧 基；經基羰基；羥基羰基/“烷氧基；Cl_6烷基胺基羰基· Cw燒氧基；Cw烷氧基-d-6烷氧基；羥基-Cw烷氧基； C!-6烧基胺基-Ck烷氧基；Ci-6烷基磺醯基-Cw烷氧基；羥 基-Ci·6烷基；C3_6環烷基-(^^烷氧基；胺基；胺基-Cw烷 基；Cw烯基；Cw炔基；嗎啉基；嗎啉基-Cw烷基；哌嗪 基；哌啶氧基；胺基羰基-Cw烷氧基；羥基Ck烷氧基-Ck 烷基；C〗-6烷氧基胺基-Ck烷基；羥基-Ck烷基胺基-Cw _ 烧基；Cm烷氧基羰基胺基-Cw烷基；Cw烷基羰基胺基_ Cl-6烧基，Ci.6烧基胺基幾_基；Ci-6炫•氧基幾基Ci-6燒基； Cl·6燒基胺基幾基-Cw烧基；Ci_6炫*基胺基-Ci-6烧基；經基 -羰基-Ck烷基；或硝基；或兩個相鄰取代基可形成Cl2伸 .烷二氧基或鹵基-Ci.2伸烷二氧基。 在式I之某些實施例中，R1為經取代基1次、2次、3次或 4次取代且較佳經1次、2次或3次取代之苯基，該或該等取 代基各獨立地選自：氟基；氯基；溴基；碘基；甲基；乙 基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；三氟甲氧 145301.doc -25- 201028148 基；曱烷磺醯基；曱烷硫基；曱烷亞磺醯基；甲苯磺醯 基；腈基；乙醯基；胺基羰基；曱氧基羰基；甲氧基羰基 甲氧基；羧基；羥基羰基曱氧基；曱基胺基羰基曱氧基； 曱氧基乙氧基；羥基乙氧基；甲基胺基乙氧基；曱烷磺醯 基丙氧基；羥基曱基；羥基乙基；環丙基甲氧基；胺基； 或硝基，嗎淋基；N，N-二甲基胺基数基曱氧基；boc-略°秦 基；N-(2-甲氧基乙基）_N-曱基胺基曱基；N，N-二曱基胺基 甲基；胺基曱基；boc-胺基甲基；甲基羰基胺基甲基； N，N-二（2-羥基乙基）-胺基曱基；嗎啉基甲基；2_羥基_丨_羥 基甲基-乙基；曱基胺基幾基；派咬氧基；第三丁氧基幾 基曱基，N，N-二甲基胺基幾基曱基；正丙基；異丙基；經 基擬基甲基；經基丙氧基；或兩個相鄰取代基可形成亞甲 二氧基、伸乙二氧基或二氟亞甲二氧基。 在式I之某些實施例中，R1為經取代基1次、2次、3次或 4次取代且較佳經1次、2次或3次取代之苯基，該或該等取 代基各獨立地選自：參基；Cw烷基；（^^烷氧基；鹵基_ Ck烧基；鹵基-c〗-6烷氧基；Cw燒基續醯基；腈基； 烷氧基-Ck烷氧基；羥基-c!—6烷氧基；Ci 6烷基磺醯基6 烷氧基，羥基-Cw烷基；羥基烷基胺基；Ci2伸烷二 氧基；或C3.6環烷基-Cw烷氧基。 在式I之某些實施例中，R1為經取代基！次、2次' 3次或 4次取代且較佳經丨次、2次或3次取代之苯基，該或該等取 代基各獨立地選自：氟基；氣基；溴基；碘基；甲基；乙 基’甲氧基；乙氧基；三氟曱基；二氟曱氧基；甲烷磺醯 145301.doc -26- 201028148 基；腈基；甲氧基乙氧基；羧基乙氧基；經基甲基；經基 乙基；經基丙氧基；亞曱二氧基；或伸乙二氧基。 在式I之某些實施例中，R1為經鹵基或C〖_6烧基2位取代 且另外經取代基1或2次取代之苯基，該或該等取代基各獨 立地選自··鹵基；C!_6烧基；Ci_6烧氧基；鹵基_C1-6院基； 鹵基-Cl.6烧氧基；Cw烧基讀酿基；腈基；氧基_Ci_6 烷氧基；羥基-Cw烷氧基；Cw烷基磺醯基-Ck烷氧基； 經基-Ci_6烧基；經基-C!—6院基胺基；C!_2伸烧二氧基；或 C3-6環烧基- Ci_6烧氧基。 在式I之某些實施例中，R1為經C〗·6烷基2位取代且另外 經取代基1或2次取代之苯基，該或該等取代基各獨立地選 自：鹵基；Ci-6烧基；Cm-6烧氧基；鹵基-Ck娱;基；鹵基_ Cl-6烷氧基；C!.6烷基磺醯基；腈基；Cw烷氧基-(^-6烷氧 基；羥基-Cw烷氧基；C〗.6烷基磺醯基-Cw烷氧基；羥基· C!·6院基；羥基-Cw烷基胺基；Cw伸烷二氧基；或(33.6環 烷基-Cw烷氧基。 在式Ϊ之某些實施例中’ R1為經取代基2或3次取代之笨 基’該等取代基各獨立地選自：氟基；氣基；溴基；曱 基；乙基；甲氧基；乙氧基；二氟甲氧基；甲氧基乙氧 基；羥基乙氧基；羥基曱基；羥基乙基；羥基丙氧基；亞 甲二氧基；或伸乙二氧基。 在式I之某些實施例中，Ri為經取代基2或3次取代之苯 基，該等取代基各獨立地選自：氟基；氯基；溴基；甲 基；及甲氧基。 145301.doc -27- 201028148 在式I之某些實施例中，R1為視情況經取代基丨次、2次 或3次取代之苯基，該或該等取代基各獨立地選自··氟 基；氣基；溴基；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲 基’ 一乳甲氧基；腈基；甲氧基乙氧基；經基乙氧基；羥 基甲基；羥基乙基；或環丙基甲氧基。 在式I之某些實施例中，R〗為經曱基或鹵基2位取代且另 外經取代基1或2次取代之苯基，該或該等取代基各獨立地 選自：氟基；氯基；溴基；甲基；乙基；甲氧基；乙氧 基；二氟曱氧基；甲氧基乙氧基；羥基乙氧基；羥基甲 @ 基；經基乙基；羥基丙氧基；亞曱二氧基；或伸乙二氧 基。 在式1之某些實施例中，R1為經甲基2位取代且另外經取 代基1或2次取代之苯基，該或該等取代基各獨立地選自： 氣基，I基；ί臭基；曱基；乙基；曱氧基；乙氧基；二氟 甲氧基；甲氧基乙氧基；羥基乙氧基；羥基曱&;羥基乙 基；經基丙氧基；亞甲二氧基；或伸乙二氧基。 在式1之某些實施例中，R1為：2-溴-4,5-二曱氧基-苯 〇 基·’ 2-溴-4·氣曱氧基_苯基；2_溴_4_氟_5_甲氧基-苯 基，2,4-一氣甲氧基_苯基；2_溴甲氧基_4_三氟甲基_ 苯基’ 2 /臭-4,5-二氣_笨基；2-漠-4-氣-5-蛾-苯基；2-漠-4_ 氣·5_二氟甲基-苯基；2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯基；2-異丙 _ 基·4,5_一甲氧基-苯基；2-漠-4-氣-5-甲烷硫基-苯基；2-/臭-4-氣-5-甲烷磺醯基-苯基；2_溴_4_氯_5_曱烷亞磺醯基_ 苯基’ 2·溴氣-5-氟-苯基；2·溴-5-甲氧基-苯基；2-溴- 145301.doc -28 - 201028148 5-曱氧基-4-甲氧基羰基-苯基；2-溴-4-氣_5-羥基-苯基；2-演-4-氣-5-(曱基胺基-羰基-曱氧基）_苯基；2_曱基_4,5_二甲 氧基-本基；2-溴-4-氣-5-甲氧基幾基-苯基；2-演-4-甲烧確 醯基-5-甲氧基-苯基；2_溴_4_甲基_5_曱氧基_苯基；2_溴_ 4-氯-5-(甲氧基羰基-甲氧基苯基；2_溴_4_氣_5_(羥基羰 基-甲氧基）_苯基；2-溴-4-氯-5-(2-曱氧基乙氧基）_苯基； 4,5-二曱氧基-苯基；2-氟-4-氣-5-曱氧基-苯基；2-溴-4-曱 氧基羰基-5-甲氧基▲苯基；6-溴-苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基；2-溴-4-氣-5-(2-羥基乙氧基）-苯基；2-溴-4-二氟甲氧 基-5-甲氧基-苯基；5-甲氧基-4-曱基-苯基；2-溴-4-氣-5-(2-甲基胺基-乙氧基）-苯基；2-溴-4-氰基-5-甲基-苯基；2_ 氟-4-甲基-5-甲氧基-笨基；2-溴-4-氣-5-乙醯基-苯基；5-甲氧基-2-曱基-苯基，2-溴-4-氣-5-(3-甲烧續醯基-丙氧 基）-苯基；2-溴-5-甲氧基-4-(第三丁氧基羰基）_苯基；5_曱 烧石黃酿基-2-甲氧基-苯基；2 -漠-4-氣- 5-(1-經基乙基）_苯 基，2-氟-5-(2-經基乙氧基）-4-甲基-苯基；2-漠-5-曱氧基_ 4-胺基羰基-苯基；6-溴·2,2-二氟-笨并[1，3]二氧雜環戍稀_ 5 -基，2,6 - 一敗-本基，2 ->臭-4-氣基-5-甲氧基-笨基；2 5· 二曱氧基-苯基；3-甲氧基羰基-2-甲基-苯基；3-甲氧基-苯 基，4-甲乳基-苯基；2，4-二甲氧基-苯基；4 -氣-5-甲氧基_ 苯基；4-氟-5-曱氧基-苯基；2-溴-4-曱基-5-(第三丁氧基幾 基）-苯基；3,4,5-三甲氧基-苯基；2-溴-4,6-二氟_笨基；2_ 乙基-4,5-二曱氧基-苯基；2-溴-4-甲氧基-苯基；4_氯_5_(2_ 羥基乙氧基）-2-曱基-苯基；3-甲氧基羰基-2-甲基_苯基； 145301.doc •29· 201028148 2,5-二曱基-苯基；2-溴-5-曱氧基-苯基；2,3-二甲基-苯 基；2-漠-4-氯-5-經基甲基-苯基；2 ->臭-3,5-二曱基-苯基； 4- 曱氧基-2-甲基-苯基；2,4-二甲基-苯基；2-碘-4,5-二甲 氧基-苯基；2 -氣-4,5·二甲乳基-苯基，7 ->臭-2,3 -二風苯并 [1，4]二氧雜環己二烯-6-基；4,5-二曱氧基-2-三氟曱基-苯 基，2 ->臭-5-乙乳基-4-曱氧基-苯基，2 ->臭-4 -乙乳基-5-曱氧 基-苯基；2->臭_5-環丙基曱氧基-4-曱乳基-苯基，2->臭-4-$哀 丙基曱氧基-5-甲氧基-苯基；2-氰基-4,5-二曱氧基苯基； 2->臭-5-二氣曱氧基-4-甲氧基-苯基；2->臭-4,5-雙-二敗甲乳 基-苯基；2 ->臭-4 -氟- 5- (2 -曱氧基乙氧基）-苯基，2 -漠-4 -氟_ 5- (2-輕基乙氧基）-苯基；4-氣-4,5-二曱氧基-苯基，2,4-二 曱基苯基；3,5-二曱基苯基；4,5-二曱氧基-2-嗎啉-4-基-苯 基，3 ·曱乳基-2-曱基-苯基，2，3-二曱氧基-苯基，4-氣-5_ (2-經基-乙氧基）-2-甲基-苯基，4 -氣- 4·(3-♦基-丙基）-2 -甲 基-苯基；2 -二甲基胺基-4,5 -二曱氧基-苯基，4 -氯-5 -經基 曱基-2-曱基-苯基；2 ->臭-4-三氣曱氧基-苯基；2 ->臭-4 -氣_ 5-二甲基胺基羰基曱氧基-苯基；4-氣-5·{ [(2-曱氧基-乙 基）-曱基-胺基]•曱基}-2-曱基-苯基；5-(第三丁氧基羰基胺 基曱基）-2-曱基-4-氯-苯基；5-胺基曱基-4 -氣-2-甲基-苯 基；4_氣-2-曱基-5-(曱基羰基胺基曱基）-苯基；5-{[雙（2-經基-乙基）-胺基]•曱基}-4·亂-2 -甲基-苯基，4-氣-2-甲基-5-嗎啉-4-基曱基-苯基；3-甲基-苯基；4-氣-5_(2-羥基-乙 基）-2 -曱基-苯基，2 ·>臭-3，4 -伸乙二乳基-苯基（7 - >臭-2，3 -二 氫-苯并[Μ]二氧雜環己二烯-6-基）；3-氣-2-曱基-苯基； 145301.doc •30· 201028148 3- 羥基甲基-2-甲基-苯基；2-曱基-3-甲基胺基羰基-苯基； 4- 氣-2-甲基-5-(哌啶-4-基氧基）-苯基；2-曱基-3-(第三丁氧 基羰基甲基）-苯基；3-(2-羥基-乙基）-2-甲基-苯基；4,5-二 氟-2-甲基-苯基；2-溴-4,5-二氟-苯基；3,4-二甲基-苯基； 2-氣-3-曱基-苯基；2-溴-4-(2-羥基-乙基）-苯基；2-溴-4-異 '丙基-苯基，3-敦-2-甲基-苯基；2-漠-5-(2-經基-乙氧基）-4-甲基-苯基；2-(2-羥基-乙基）-4,5-二甲氧基-苯基；4-氯-5-二曱基胺基曱基-2-甲基-苯基；2-乙基-笨基；2-丙基-笨 基；5-曱氧基-2,3-二甲基-苯基；及3-(羥基羰基甲基）-2-甲 基-苯基。 在式Ϊ之某些實施例中，R1為：2-溴-4,5-二甲氧基-苯 基；2-漠-4-氯-5-甲氧基-苯基；2-漠-4-氣-5-甲氧基-苯 基；2,4-二氣-5-曱氧基-苯基；2-溴-5-甲氧基-4-三氟曱基-苯基；2-溴-4,5-二氣-苯基；2-溴-4-氣-5-蛾-苯基；2-溴-4-氣-5-三氟甲基-苯基；2_溴_5_曱氧基_4_甲基-苯基；2_異丙 基_4,5_二甲氧基·苯基；2-漠-4-氯-5-甲烧硫基-苯基；2-溴-4-氣-5-甲烷磺醯基-苯基；2_溴_4_氣_5_曱烷亞磺醯基_ 苯基；2-溴-4-氣-5-氟-苯基；2-溴-5-甲氧基-苯基；2-溴- 5- 甲氧基-4-曱氧基羰基_苯基；2_溴-4-氯-5-羥基-苯基；2-溴-4-氣-5-(甲基胺基-羰基-甲氧基）_苯基；2_甲基_4,5_二曱 氧基-苯基；2-溴-4-氣-5-曱氧基羰基-苯基；2-溴-4-曱烷磺 醯基-5-甲氧基-苯基；2_溴·4_甲基_5_甲氧基_苯基；2_溴_ 4-氣-5-(曱氧基叛基_甲氧基）_笨基；2_溴_心氯_5-(經基獄 基-曱氧基）_苯基；2-溴-4-氣-5-(2-甲氡基乙氧基）_苯基； 145301.doc •31 - 201028148 4,5-二曱氧基-苯基；2-氟_4_氣·5·甲氧基_苯基；2_溴_4_甲 氧基羰基-5·曱氧基-苯基；6_溴_苯并π，3]二氧雜環戊烯_5 — 基；2-溴-4-氣-5-(2-羥基乙氧基）_苯基；2_溴_4_二氟甲氧 基-5-甲氧基-苯基；5-甲氧基·4_甲基-苯基；2溴_4氣-5_ (2-甲基胺基-乙氧基）-苯基；2_溴_4_氰基_5_曱基-苯基；2_ 氟-4-甲基-5-甲氧基-苯基；2_溴_4_氣_5_乙醯基_笨基；5· 甲氧基-2-曱基·苯基；2-溴-4-氣-5-(3-曱烷磺醯基-丙氧 基）-苯基；2-溴-5-甲氧基_4-(第三丁氧基羰基）_苯基；5_甲 烧績醯基-2-甲氧基-苯基；2-溴-4-氯-5-(1-經基乙基）_苯 基；2-氟-5-(2-羥基乙氧基）-4-甲基-苯基；2-溴-5-f氧基· 4- 胺基羰基-苯基；6-溴_2,2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環戊烯_ 5- 基；2,6-二氟-苯基；2-溴-4·氰基-5-甲氧基-苯基；2,5- 二甲氧基-苯基；3 -甲氧基叛基-2-甲基-苯基；3 -甲氧基•笨 基；4-甲氧基-苯基；2,4-二甲氧基·苯基；4_氣_5_甲氧基_ 苯基’ 4 -氟-5-甲氧基-苯基；2-漠-4 -曱基- 5-(第三丁氧基幾 基）-苯基；3，4,5 -三曱氧基-苯基；2 -浪-4,6 -二氟-苯基；2_ 乙基-4,5-二曱氧基-苯基；2-溴-4-甲氧基_苯基；4_氣_5_(2_ 羥基乙氧基）-2-甲基-苯基；3-曱氧基羰基-2-曱基-苯基； 2,5 - —甲基-苯基；2-漠-5-甲氧基-苯基；2,3-二甲基-苯 基；2-溴-4-氯-5-經基甲基-苯基；2-溴·3,5-二甲基·苯基； 4-甲氧基-2-甲基-苯基；或2,4-二甲基-苯基。 在式I之某些實施例中，R1為：2_溴-4,5-二曱氧基-笨 基；2-溴-4-氣-5-曱氧基-苯基；2-溴-4-氟-5-曱氧基-笨 基，2 -漠-5 -甲氧基-4 -曱基-苯基；2 -甲基-4,5-二甲氧基-笨 145301.doc -32- 201028148 基，2 -漠-4 -氮- 5- (2 -曱乳基-乙基-苯基），2 ->臭-4-氯-5-(2 -輕 基-乙基-苯基）；2-漠-4-二氟曱氧基-5-甲氧基-苯基；2,5_ 二曱氧基-苯基；2-乙基-4,5-二甲氧基-苯基；2-曱基-5-(2-羥基-乙氧基）-4-氣-苯基；2,5-二甲基-苯基；2-溴-5-甲氧 基-笨基，或2 ->臭-4,5-二曱基-苯基。 '在式I之某些實施例中，R1為：2-溴-4,5-二曱氧基-苯 基，2 -漠-4-鼠-5 -甲氧基-苯基，2 -邊-4-^-5 -曱氧基-苯 基；2-溴-5-曱氧基-4-甲基-苯基；4,5-二甲氧基-2-甲基-苯 ® 基；2-溴-4,5-亞甲二氧基-苯基（6-溴-苯并[1，3]二氧雜環戊 稀-5-基），2 ->臭-4 -乳-5-(2-經基-乙氧基）-苯基；2 ->臭-4 -二 氟甲氧基-5-甲氧基-苯基；5-曱氧基-2-甲基-苯基；2-溴-4-氯 _ 5 - (1 - 备 基 -乙基 ） - 苯基， 2-> 臭 -4-：jl-5-((S)-1-經基-乙基 ）-苯基，2 -乙基-4，5 -二曱氧基-苯基，2 - >臭-4 -曱氧基-苯基； 4-氣-5-(2-羥基-乙氧基）-2-曱基-苯基；2,5-二曱基-苯基； 2-溴-5-曱氧基-苯基；2,3-二曱基-苯基；2-溴-4-氯-5-羥基 甲基-苯基，2 -漠-3,5-二甲基-苯基，2，4-二甲基-苯基；3_ 甲氧基-2-甲基-苯基；4-氟-5-(2-羥基-乙氧基）-2-曱基-苯 基，4 -乳- 5- (3-經基-丙乳基）-2-曱基-苯基，4-氯- 5- ¾基曱 . 基-2-甲基-苯基；5-{[雙（2-羥基-乙基）-胺基]-曱基}-4-氯- 2-曱基-苯基，4 -鼠- 5- (2-輕基-乙基）-2-曱基-苯基；2- >臭_ 4,5-伸乙二氧基-苯基（7-溴-2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己 二烯-6-基）；3-氯-2-甲基-笨基；3-羥基曱基-2-曱基-苯 基；或3-(2-羥基-乙基）-2-曱基-苯基。 在式I之某些實施例中，R1為2-溴-4,5-二甲氧基-苯基。 145301.doc -33- 201028148 在式I之某些實施例中，R1為2-溴-4-氣-5-曱氧基_笨基。 在式I之某些實施例中，R1為2-溴-4-氟-5-甲氧基_笨基。 在式I之某些實施例中，R1為2-溴-5-曱氧基_4_甲基-苯 基。 在式I之某些實施例中’ R1為2-曱基_4,5-二曱氧基·苯 基。 在式I之某些實施例中，R1為2-溴-4-氣-5-(2-甲氧基-乙 基-苯基）。 在式I之某些實施例中，R1為2-溴-4-氣-5-(2-羥基-乙基_ 苯基）。 在式I之某些實施例中，R1為2-溴-4-二氟曱氧基_5_甲氧 基-苯基。 在式I之某些實施例中’ R1為2,5-二曱氧基-笨基。 在式I之某些實施例中，R1為2-乙基_4,5-二甲氧基_苯 基。 在式I之某些實施例中，R為2-曱基- 5- (2 -經基_乙氧基）_ 4-氯-苯基。 在式I之某些實施例中，R1為2,5-二甲基_苯基。 在式I之某些實施例中’ R1為2-溴-5-曱氧基_笨基。 在式I之某些實施例中，Rl為2-溴-4,5-二曱基_苯基。 在式I之某些實施例中’ R為C1 ·6烧基。在特定實施例 中，R2可為c3_6分支鏈烷基。 在式I之某些實施例中，R2為視情況經取代之芳基。 在式I之某些實施例中，R2為視情況經取代之苯基。 145301.doc -34- 201028148 在式I之某些實施例中，R2為視情況經取代基i次、2 次、3次或4次取代之苯基，該或該等取代基各獨立地選 自：鹵基；Cw烷基；Cl_6烷氧基；鹵基-Cm烷基；鹵基-Ci·6烷氧基；Cm烷基磺醯基；Cw烷基硫基；Cw烷基亞 磺酿基；苯基磺醯基，其中該苯基部分視情況經Cl.6烷基 取代；腈基；羥基；Cw烷基羰基；胺基羰基；Cw烷氧基 羰基；Cm烷氧基羰基_Cl_6烷氧基；羥基羰基；羥基羰基· • (31-6院氧基，〇!1.6烧基胺基幾基-(21-6炫(氧基；〇1-6烧氧基- C!·6烷氧基；羥基-Cw烷氧基；Cw烷基胺基-Ck烷氧基； Ci_6统基續酿基-Ci.6院氧基；輕基-Ci_6院基；C3.6環烧基-Cw烷氧基；胺基；胺基-Cw烷基；Cw烯基；Cw炔基； 嗎啉基；嗎啉基-Cw烷基；哌嗪基；哌啶氧基；胺基羰 基-Ci_6烧氧基；Ci_6烧氧基胺基-Ci-6院基；經基-Ci.6烧基 胺基-Cw烷基；Cw烷氧基羰基胺基-Cw烷基；Cw烷基羰 基胺基-Cw烷基；（^_6烷基胺基羰基；（^_6烷氧基羰基Cw φ 烷基；CN6烷基胺基羰基-Cw烷基；Cu烷基胺基-Cw烷 基；羥基羰基-Cw烷基；或硝基；或兩個相鄰取代基可形 成匸^伸烷二氧基或鹵基-(^-2伸烷二氧基。 . 在式I之某些實施例中，R2為視情況經取代基1或2次取 代之苯基，該或該等取代基各獨立地選自：氟基；氣基； 溴基；硪基；甲基；乙基；曱氧基；乙氧基；三氟甲基； 二氟甲氧基；甲烷磺醯基；曱烷硫基；曱烷亞磺醯基；甲 苯磺醯基；腈基；乙醯基；胺基羰基；曱氧基羰基；甲氧 基羰基甲氧基；羧基；羥基羰基曱氧基；甲基胺基羰基甲 145301.doc -35· 201028148 氧基；甲氧基乙氧基；羥基乙氧基；曱基胺基乙氧基；甲 烧磺醯基丙氧基；羥基甲基；羥基乙基；環丙基甲氧基； 胺基；或硝基；或兩個相鄰取代基可形成亞甲二氧基、伸 乙二氧基或二氟亞甲二氧基。 在式I之某些實施例中，R2為視情況經取代基1或2次取 代之苯基’該或該等取代基各獨立地選自：鹵基；Cu烷 基；Cw垸氧基；鹵基_Cl 6烷基；鹵基_Ci 6烷氧基；Ci 6烷 基磺醯基；腈基；烷氧基烷氧基；羥基烷氧基；烷基磺醯 基烷氧基；羥基烷基；或C3_6環烷基_cN6烷氧基。 在式Ϊ之某些實施例中，R2為視情況取代基1或2次取代 之笨基’該或該等取代基各獨立地選自：氟基；氯基；溴 基；碘基；曱基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二 氟甲氧基；甲烷磺醯基；腈基；甲氧基乙氧基；羥基乙氧 基；羥基甲基；羥基乙基；或環丙基甲氧基。 在式Ϊ之某些實施例中，R2為視情況取代基1或2次取代 之苯基’該或該等取代基各獨立地選自：氟基；氯基；溴 基，甲基；乙基；曱氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟曱氧 基，腈基；曱氧基乙氧基；羥基乙氧基；羥基甲基；羥基 乙基；或環丙基甲氧基。 在式I之某些實施例中，R2為經取代基次取代之苯 基，該或該等取代基各獨立地選自：_基；甲基；曱氧 基，二氟甲基；二氟甲氧基；腈基；或曱烷磺醯基。 在式I之某些實施例中，R2為經取代基次取代之苯 基，S玄或該等取代基各獨立地選自··氟基；氣基·，甲基； 145301.doc -36 - 201028148 甲氧基；或腈基。 在式Ϊ之某些實施例中，R2為經氟基1或2次取代之苯 基。 在式I之某些實施例中，R2為：苯基；4_氟苯基；3_氟- 本基，2-氟-苯基；2-氣-苯基；3,4-二敦-苯基；3,5-二氟_ 苯基；3·甲基-苯基；4-曱基-苯基；或3_氰基_苯基。 在式I之某些實施例中，R2為：苯基；4_氟_苯基；3_氟_ φ 苯基；2_氟_苯基；2-氣-苯基；3,4-二氟-苯基；或3,5-二 氣-苯基。 在式I之某些實施例中，R2為4_氟-苯基。 在式1之某些實施例中，R2為3_氟_苯基。 在式1之某些實施例中，R2為3,4-二氟-苯基。 在式I之某些實施例中，Ra為氫。 在式I之某些實施例中’R、Ci6烷基。 在式1之某些實施例中，為甲基。 • 在式1之某些實施例中，V為經基-cl-6烧基。 之某些實施例中，6院氧基_Ci6烧基。 某—實施例中，更特定言之，式I化合物可具有式II : R6
F
.11x 145301.doc -37. II ; 201028148 其中： p為0至3 ; R6、R7、R8、R9及R10各獨立地為：氫；鹵基；C卜6烷 基；Ci-6烧氧基；鹵基-Ci.6烧基；鹵基-di-6炫氧基；Ci-6烧 基績酿基；C! ·6烧基疏基；Ci 烧基亞續醯基；苯基續酿 基，其中該苯基部分視情況經Ck烷基取代；腈基；羥 基；Cw烷基羰基；胺基羰基；Cw烷氧基羰基；Cw烷氧 基羰基-Cw烷氧基；羥基羰基；羥基羰基-Ci-6烷氧基；Cw 烷基胺基羰基-Cw烷氧基；Ck烷氧基-C!-6烷氧基；羥基-C!-6烧氧基，Ck烧基胺基- Ci_6烧氧基；Ci-6烧基續酿基-C!—6烷氧基；羥基-Cw烷基；c3_6環烷基-Cw烷氧基；胺 基；胺基-C!·6烷基；Cw烯基；Cw炔基；嗎啉基；嗎啉 基-Ck烷基；哌嗪基；哌啶氧基；胺基羰基-(^^烷氧基； Ck烧氧基胺基-CK0烷基；羥基_Cl6烷基胺*_Ci.6烷基； C,-6烧氧基幾基胺基-Cm烷基；Cl_6烷基羰基胺基-(^^烷 基；Cw烷基胺基羰基；Ci6烷氧基羰基Ci6烷基；Ci6烷 基胺基羰基-Cw烷基；Cl.6烷基胺基/】6烷基；羥基羰基_ C!-6烷基；或硝基；或兩個相鄰取代基可形成Ci_2伸烷二氧 基或鹵基-Ci_2伸烧二氧基； 各R11獨立地為：鹵基；Ci 6烷基；Ci 6烷氧基；鹵基_c 1-6 烷基；鹵基-Cw烷氧基；Ci6烷基磺醯基；或腈基；且 Ra如本文所定義。 在式II之某些實施例中，更特定言之，本發明化合物可 具有式Ila或式lib ; 145301.doc 201028148
其中P、R6、R7、R8、R9、Ri〇、Rll及5^如本文所定義。 在某些實施例中，本發明化合物具有式Ila。 在某些實施例中，本發明化合物具有式lib。
在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，R6、 R7、R8、R9及R10中之至少兩者不為氯。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，R6、 R7、R8、R9及R10中之至少三者不為氫。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，R6、 R7、R8、R9及R10各獨立地為：氫；氟基；氣基；溴基； 碘基；曱基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟曱基；二氟甲 氧基；三氟甲氧基；曱烷磺醯基；曱烷硫基；甲烷亞磺醯 基；甲苯磺醯基；腈基；乙醯基；胺基羰基；曱氧基羰 基；甲氧基羰基甲氧基；羧基；羥基羰基甲氧基；甲基胺 基羰基甲氧基；甲氧基乙氧基；羥基乙氧基；曱基胺基乙 氧基；甲烷磺醯基丙氧基；羥基甲基；羥基乙基；環丙基 曱氧基；胺基；或硝基；嗎啉基；N，N-二甲基胺基羰基甲 氧基；boc-哌嗪基；N-(2-曱氧基乙基）-N-甲基胺基甲基； Ν，Ν·二曱基胺基曱基；胺基曱基；boc-胺基曱基；曱基羰 基胺基曱基；N，N-二（2-羥基乙基）-胺基曱基；嗎啉基甲 145301.doc -39- 201028148 基；2-羥基-1-羥基甲基·乙基；曱基胺基羰基；哌啶氧 基，第二丁氧基羰基甲基；n，n_:甲基胺基羰基甲基；正 丙基；異丙基；羥基羰基甲基；羥基丙氧基；或兩個相鄰 取代基可形成亞甲二氧基、伸乙二氧基或二氟亞甲二氧 基。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，R6、 R7、R8、R9 及 R10中之兩者為氫，且r6、r7、r8、r9&r1〇 中之其餘者各獨立地為：氫；氟基；氣基；溴基；碘基； 甲基；乙基；曱氧基；乙氧基；三氟曱基；二氟曱氧基； 曱烷磺醯基；腈基；甲氧基乙氧基；羥基乙氧基；羥基甲 基；羥基乙基；羥基丙氧基；亞曱二氧基；或伸乙二氧 基。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，R6、 R7、R8、R9及R10中之兩者為氫，且R6、r7、r8、汉9及r1〇 中之其餘者各獨立地為：氫；氟基；氣基；溴基；甲基； 乙基；甲氧基；乙氧基；二氟曱氧基；曱氧基乙氧基；羥 基乙氧基；羥基甲基；羥基乙基；羥基丙氧基；亞甲二氧 基；或伸乙二氧基。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，r6、 R7、R8、R9及R〗0中之兩者為氫，且R6、r7、r8、汉9及r1〇 中之其餘者各獨立地為··氫；氟基；氣基；溴基；甲基； 及甲氧基。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，R6為鹵 基或甲基，R10為氫，R7、R8及R9之一為氫，且r7、汉8及 145301.doc -40- 201028148 R9中之其他者各獨立地選自：氟基；氯基；溴基；碘基； 曱基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基； 甲烧績醢基；腈基；甲氧基乙氧基；羥基乙氧基；羥基甲 基；羥基乙基；及羥基丙氧基。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，R6為南 基或甲基，R10為氫，R7、R8及R9中之兩者為氫，且R7、 R8及R9中之另一者係選自：氟基；氣基；溴基；碘基；甲 基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟曱基；二氟甲氧基；甲 烷磺醯基；腈基；甲氧基乙氧基；羥基乙氧基；羥基甲 基；羥基乙基；及羥基丙氧基。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，r6、 R7、R8、R9及Ri〇各獨立地為：氫；鹵基；Cb6烧基； 1-6 烧氧基；函基-Ci_6烧基；_基-C!_6院氧基；Ci-6烧基續酿 基；腈基；烷氧基烷氧基；羥基烷氧基；烷基磺酿基烷氧 基；羥基烷基；或C3_6環烷基-Cw烷氧基。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，R6、 R7、R8、R9及R10各獨立地為：氫；氟基；氯基；溴基； 碘基；甲基；乙基；曱氧基；乙氧基；三氟曱基；二氟曱 氧基；曱烷磺醯基；腈基；曱氧基乙氧基；羥基乙氧基； 經基曱基；或經基乙基。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，R6、 R7、R8、R9及R10各獨立地為：氫；氟基；氣基；溴基； 甲基；乙基；曱氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟曱氧基； 腈基；甲氧基乙氧基；羥基乙氧基；羥基甲基；羥基乙 145301.doc • 41 · 201028148 基；或環丙基甲氧基。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，r7及 R1()為氫。 在式Π、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中’ r6為： 氫；鹵基；或甲基。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，R8為： 氫；甲氧基；鹵基；曱基；或二氟曱氧基。 在式Π、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，r9為： 曱氧基；氫；2-羥基-乙氧基·，2-甲氧基-乙氧基；丨_經基_ 乙基；或環丙基甲基。 在式II、式Ha及式lib中任一者之某些實施例中，p為〇、 1或2。 在式II、式na及式lib中任一者之某些實施例中，口為1或 2 〇 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，卩為^。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，各… 獨立地為：鹵基；C!_6烧基；或Cl·6烧氧基。 各R1 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中 獨立地為氟基或甲基。 R11為 R11為 在式II、式na及式nb中任一者之某些實施例中 鹵基。 在式U、式Ha及式nb中任一者之某些實施例中 氟基。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中， P馬1， 145301.doc -42- 201028148 且Rn為鹵基。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中 且R11為3-i基或4-鹵基。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中 且R11為氟基。 p為1， Μ為 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中 且R11為3-氟或4-氣。
在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中 且R為4-敗。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中 氫0 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中： R為.氫；鹵基；曱基；或乙基； R為氫；甲基；甲氧基；或曱氧基幾基； 尺為：氫；曱氧基；鹵基；甲基；或二氟曱氧基· R9為：氫；甲氧基；氫；2-羥基·乙氧基；2_曱氧基 氧基；或1-羥基-乙基；且 己 R為風；或鹵基。 在式π、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中： R6為：i基；或甲基； R7為氫； r8為：甲氧基；鹵基；甲基；或二氟甲氧基； 或 R9為：甲氧基；2-羥基-乙氧基；2_曱氧基乙氧基 1-羥基-乙基；且 土 145301.doc •43· 201028148 R1()為氫；或鹵基。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中： R6為：溴基；或甲基； R7為氫； R8為：曱氧基；氣基；氟基；曱基；或二氟甲氧基； R9為：甲氧基；2-經基-乙氧基；2-曱氧基-乙氧基；或 1-羥基-乙基；且 R1()為氫。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中·· ® R6為甲基； R7為氫； R為.曱氧基，風1基，氣基，曱基；或二I曱氧基； R9為：曱氧基；2-羥基-乙氧基；2-甲氧基-乙氧基；或 1-羥基-乙基；且 R1()為氫》 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，p為1或 2，且R11為鹵基。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，p為1或 2，且R"為氟基。 在式II、式IIa及式lib中任一者之某些實施例中，p為1， 且R11為氟基。 在式II、式Ila及式lib中任一者之某些實施例中，卩為i， 且R11為4位之氟基。 在某些實施例中，更特定言之，式I化合物可具有式 145301.doc 201028148 III ：
其中 Rb、R8、R9及 R1
如本文 在式III之某些實施例中， 具有式Ilia或式Iilb ; 所定義。 更特定言 之 本發明化合物可
其中R6、R8、R9及R11如本文所定義。 在某些實施例中，本發明化合物具有式IIIa。 在某些實施例中，本發明化合物具有式IIIb。 在式III、式IIIa及式IIIb中任一者之某些實施例中，R6 為_基> 甲基；或乙基。 在式III、式Ilia及式Illb中任一者之某些實施例中，r6 為甲基。 在式III、式Ilia及式Illb中任一者之某些實施例中，R6 為乙基。 145301.doc -45· 201028148 在式III、式Ilia及式Illb中任一者之某些實施例中，汉8 及R9各獨立地為：氟基；氯基；溴基；填基；甲基；乙 基；曱氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟曱氧基；甲烷續醜 基；腈基；曱氧基乙氧基；羥基乙氧基；羥基甲基；經基 乙基；羥基丙氧基； 在式III、式Ilia及式Illb中任一者之某些實施例中，汉8 為：曱氧基；鹵基；曱基；或二氟甲氧基。 在式III、式Ilia及式Illb中任一者之某些實施例中，r9 為：曱氧基；2-經基-乙氧基·’ 2-曱氧基-乙氧基；或^•趣 基•乙基。 在式III、式Ilia及式Illb中任一者之某些實施例中， 為.漠基；或曱基； 在式III、式Ilia及式Illb中任一者之某些實施例中，汉8 為：甲氧基；氯基；氟基；甲基；或二氟曱氧基。 在式III、式Ilia及式Illb中任一者之某些實施例中，汉9 為：曱氧基；2-羥基-乙氧基·，2-曱氧基-乙氧基；或u經 基-乙基。 在式III、式Ilia及式Illb中任一者之某些實施例中，Rll 為函基^ 在式III、式Ilia及式Illb中任一者之某些實施例中，RU 為氟基。 若 R丨、R2、R3、R4、R5、r6、R7、r8、r9、Rl〇 或 Rl !中 之任一者為烷基或含有烷基部分，則該烷基較佳為低碳烷 基，亦即c〗-c6烷基，且在許多實施例中為烷基。 145301,doc -46- 201028148 本發明亦提供治療〇2X7受體介導或以其他方式與ρ2χ; 受體相關之疾病或病狀的方法，該方法包含向有此需要之 個體投與有效量之本發明化合物。 • 本發明亦提供治療發炎病狀、呼吸病㈣糖尿病病狀之 方法，該方法包含向有此需要之個體投與有效量之本發明 化合物以及有效量之？2又3抑制劑。 疾病可為發炎疾病，諸如關節炎，且特定言之為類風濕 φ 丨生關節炎、骨關節炎、牛皮癬、過敏性皮炎、哮喘、慢性 阻塞性肺病、氣管過度反應、敗血性休克、絲球體腎炎、 腸激躁症及克羅恩氏病。 疾病可為疼痛病狀，諸如發炎性疼痛；手術疼痛；内臟 痛；牙痛；經前疼痛；中樞疼痛；灼傷所致疼痛；偏頭痛 或叢集性頭痛；神經損傷；神經炎；神經痛；中毒；缺血 性損傷；間質性膀胱炎；癌痛；病毒、寄生蟲或細菌感 染’創傷後損傷；或與腸激躁症候群相關之疼痛。 φ 疾病可為呼吸病症，諸如慢性阻塞性肺病（COPD)、哮 喘或支氣管痙攣；或胃腸（GI)病症，諸如腸激躁症候群 (IBS)、發炎性腸病（IBD)、膽絞痛及其他膽病症、腎絞 痛、腹瀉型IBS、與〇1膨大相關之疼痛。 疾病可為糖尿病。 本發明方法之代表性化合物展示於表1中。 145301.doc -47- 201028148 表1
145301.doc -48- 201028148
145301.doc -49- 201028148 12 0 ηνΛ ，似Ό Br (R)-6-側乳基-4-苯基_ 1，4,5,6-四氫-0比淀-3-曱酸(2-漢-4,5-二甲氧基-苯基)·酿 胺 6.155 13 0 ㈠3。、。ΗΝ 义^ Br (S)-6-側氧基-4-苯基-1，4,5,6-四氬-0比咬-3-曱酸(2->臭-4,5·二曱氧基-苯基)-酿 胺 7.455 14 Ο CH3 3 Η 4-(4-襄-苯基)-6-側氧基_ 1，4,5,6-四氫-吡啶-3-甲酸 (3,5-二甲基-苯基)-醯胺 6.535 15 H3C-〇 ηνΛ Cl Η 4-(4-氟-苯基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-D比咬-3-甲酸 (2,4-二氯-5-曱氧基-苯基)-醯胺 6.22 16 h3cT〇丫0 ίπ3 Η ^ 3-{[4-(3-氟-苯基)-6-側氧基-1，4,5,6-四鼠_口比咬-3,罗炭基]-胺基}斗曱基-苯甲酸曱酯 6.43 17 ' ΗΝ' η"°ΑΧ9 Br F 4-(3-氟-苯基)·6-側氧基_ 1，4,5,6-四氫-0比咬-3-甲酸(2->臭-4,5-二甲氧基-苯基)-酿 胺 6.77 145301.doc -50- 201028148
145301.doc -51 - 201028148
145301.doc 52- 201028148
145301.doc -53· 201028148
145301.doc -54- 201028148
40 ηνΛ Br (S)-4-(4-氣-苯基)·6-側氧基-1，4,5,6·四氫比咬-3-曱酸(2-漠-4,5-二甲氧基·苯基)-酸 胺 7.895 41 H3C-〇 ηνΛ ，狱χχ CH3 Η (R)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫比咬-3-甲酸 (4,5-二甲氧基-2-甲基-苯 基)-醯胺 7.225 42 0 Η3〇^0 ΗΝ^^ι η，夺 Χχχ CH3 Η (S)-4-(4-乱-苯基)-6-側氧基_ 1，4,5,6-四氫-〇比咬-3-曱酸 (4,5-二甲氧基-2-甲基-苯 基)-醯胺 7.993 43 0 h3c.〇h3c.nA η，。夺 Χ"α Br (R)-4-(4-氣-苯基)-1-曱基-6-側氧基-1，4,5,6-四氫-吡啶-3-曱酸(2-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-醯胺 7.12 44 0 H3C、〇H3C、N、 Η，方 Χχχ Br (S)-4-(4-氣-苯基)-1 -甲基-6_ 側氧基-1，4,5,6-四氮-σ比咬-3-曱酸(2_溴_4,5_二曱氧基-苯基)_醯胺 5.875 45 H3c-〇 ηνΛ Τ CH3 F (R)-4-(3-氟-苯基)-6-側氧基-l，4,5,6-四氫-0 比咬-3-曱酸 (5-曱氧基-2-甲基-苯基)-醯胺 6.765 145301.doc 55- 201028148
145301.doc -56- 201028148
145301.doc 57- 201028148 57 ηΛ CH3 H (R)-4-(4-氣-苯基)-6-側氧基_ 1,4,5,6-四氫-0比咬-3-曱酸 (2,3-二曱基-苯基)-醯胺 7.405 58 ηΛ CH3 (S)-4-(4-氣-苯基)-6-側氧基_ 1,4,5,6-四氫-0比咬-3-甲酸 (2,3-二曱基-苯基)-醯胺 6.785 59 〇 CH. HN"^N j^LX Λ Η3〇Λγ^ΝΑ〇 Br (R)-4-(4-氣-苯基)-6-側氧基-l，4,5,6-四氫-°比啶-3-甲酸(2-溴-3,5-二甲基-苯基)-醯胺 7.57 60 0 CH3 .Aw, Br (S)-4-(4-氣-苯基)-6-側氧基· 1，4,5,6-四氫-0比咬-3·曱酸(2->臭-3,5-二曱基-苯基)-酿胺 6.86 61 Η。、 0 〇λΛ ε'ψχα, CH3 h 4-(4-氟-苯基)-6-側氧基-l,4,5,6-四氫-0比咬-3-曱酸[4-氣-5-(2-羥基-乙氧基)-2-曱 基-苯基]-醯胺 7.755 62 H' 0 〇λΛ ch3 H F 4-(3-氟-苯基)-6-側氧基-l，4,5,6_四氫-0比唆-3曱酸[4-氣-5-(2-¾基·乙氧基)_2_甲 基-苯基]-醯胺 7.595 145301.doc .58 · 201028148
145301.doc 59- 201028148
145301.doc -60- 201028148
74 HO、 〇 X ηΛ c'W：aF ch3 h (R)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧基-l,4,5,6-四氫-吡啶-3-曱酸 [4-氣-5-(2-羥基-乙氧基)-2-曱 基-笨基]-醯胺 6.63 75 HO、 〇 X ηΛ clwaF Br (R)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧基-1，4,5,6-四氮-〇比淀"3-甲酸[2->臭-4-氯-5-(2-¾基-乙氧基)· 苯基]-醯胺 6.245 76 HO、 〇 X ηΛ c,^mF Br (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧基-l，4,5,6-四氫比咬-3- 甲酸 [2->臭-4-氣-5-(2-經基-乙氧基)-苯基]-醯胺 7.063 77 h,c^^oh 0 X ηΛ 人 ο Y ch3 f 4-(3- 1，4,5,6-四氮-啦咬-3-曱酸[4-氣-5-(2-羥基-丙氧基)-2-曱 基-苯基]-醯胺 7.375 78 HO、 〇 X ηΛ Br F (S)-4-(3·氟-苯基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫比咬-3-甲酸|> >臭-4-氣-5-(2-經基-乙氧基)-苯基]-醯胺 7.695 79 H〇) 0 H^°AXaF ch3 H 4-(4-乱-苯基)-1-(2-經基-乙 基)-6-側氧基-l,4,5,6-四氫-吡啶-3-曱酸(4,5-二曱氧基-2-甲基-苯基)-醯胺 7.42 145301.doc -61 - 201028148
145301.doc 62- 201028148
145301.doc -63 - 201028148
145301.doc -64· 201028148
145301.doc -65- 201028148
145301.doc 66- 201028148
(R)-4-(4-氟-苯基)-6·側氧基-l，4,5,6-四氫-D比咬-3-甲酸(3-羥基甲基-2-甲基-苯基)-醯 胺 5.36 ⑶-4-(4-氟-苯基)-6-側氧基-l，4,5,6-四氫-°比咬-3-曱酸(4-氟-3-曱氧基-苯基)-酿胺 (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧基-l，4,5,6-四氫-0 比咬-3- 甲酸 (2->臭-4-氣-5-曱氧基-苯基)-酿 胺 (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧基-l,4,5,6-四氩-0 比咬-3- 甲酸 (3-二甲基胺曱醯基-2-甲基-苯 基 > 醯胺 (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-0比咬-3-甲酸(4-曱乳基-2-甲基-苯基)-酿胺 6.11 7.15 5.43 6.5 145301.doc 67- 201028148
145301.doc -68- 201028148
117 118 119 120 121
CH
CH
CH
(S)-4-(3-氣-苯基)-6-侧氧基-l，4,5,6-四氫-o 比咬-3· 曱酸 [4-氣-5-(2-羥基-丙氧基)-2-甲 基-苯基]-酿胺 (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧基-l，4,5,6-四氫-°比咬-3-曱酸(4-氣-2-乙基-5-曱氧基-苯基)-醯胺 (S)-4_(3-氟-苯基)-6-側氧基-1，4,5,6-四氫-0比咬-3-曱酸[5-(1-輕基-乙基)-2-甲基-苯 基]-酿胺 (S)-4-(3-氟-苯基)-6-側氧基-l，4,5,6-四氬-〇比 咬-3-曱酸 [3-(1-羥基-乙基)-4-甲基-苯 基]-醯胺 (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫比咬-3-甲酸 [3,4-二氟-5-(2-經基-乙氧 基)-2-曱基-苯基]-醯胺 7.06 7.075 7.2 6.635 7.41 145301.doc 69- 201028148
145301.doc •70- 201028148
2-甲基-6-側氧基-4-(4-三氟 甲基-苯基)-1,4,5,6-四氫比 啶-3-甲酸(4,5-二曱氧基-2-甲基-苯基)-醯胺 5.055 (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧基-1，4,5,6-四氫-°比咬-3-曱酸 (2,3-二氣-苯基)-醯胺 (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧基-1，4,5,6-四氫-°比咬-3-曱酸[2-氣-5-(2-經基-乙氧基)-4-曱 基-苯基]-醯胺 (S)-4-(4- 1，4,5,6-四氫-°比咬-3-曱酸(4-氣-5-二甲基胺曱醯基甲氧 基-2-甲基-苯基)-酿胺 ⑸_4-(4-氣-苯基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氬比咬-3-甲酸 (4,5-二曱氧基-2-曱基-苯 基)-醯胺 6.75 7.265 7.2767 6.165 145301.doc -71 - 201028148
145301.doc •72- 201028148
4-(3-氣-苯基）-6-侧氧基-1,4,5,6-四氫-D比咬-3-甲酸(6-氣-2,2-二氟-苯并[1，3]二氧雜 環戍稀-5-基)-酿胺 4.98 4-(4-氟-苯基）-6-側氧基-l,4,5,6-四氫-吡啶-3-甲酸(7-溴-2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜 環己二烯-6-基)-醯胺 4-(4-氣-苯基）-6-侧氧基-l，4,5,6-四氫-°比咬-3-甲酸(6-氣-2,2-二敗-苯并[1，3]二氧雜 環戍烤-5-基)-酿胺 (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫比咬-3-甲酸(7-甲 基-2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜 環己二稀-6-基)-酿胺 (S)-4-(4-乳-苯基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-0比咬-3-甲酸[4-氟-5-(2-經基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-醯胺 (S)-4-(4-乳-笨基)-1-甲基-6-側 氧基-1,4,5,6-四氫-0比咬-3-甲酸 [4-氣-5-(2-羥基-乙氧基)-2-曱 基-苯基]-醯胺 6.69 5.46 6.94 7.285 6.835 145301.doc -73- 201028148 143 〒h3 HO 〜0 ψ F (S)-4-(4-氟-苯基)-1-曱基-6-側 氧基-1，4,5,6-四氮』比咬-3-曱酸 [4-氟-5-(2-羥基-乙氧基)-2-甲 基-苯基]-醯胺 6.535 144 ^CH3 F (S)-l-乙基-4-(4-氟-苯基)-6-側 氧基-1,4,5,6-四氫-0比咬-3-曱酸 (4,5-二甲氧基-2-曱基-苯基)-醯胺 7.06 145 J^^.0 O F (3-{[(S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧 基-1，4,5,6-四氮-σ比淀-3-叛基]-胺基}-4_曱基_苯基)-乙酸乙酯 6.55 146 HO^| F (S)-4-(4-氣-苯基)-1-(2-經基-乙 基)-6·側氧基_1，4,5,6_四鼠-口比 啶-3-曱酸(4,5-二甲氧基-2-曱 基-苯基)-醯胺 7.71 147 ?H3 Eff °^W/OH F (S)-4-(4-氟-苯基)-1-曱基-6-側 氧基-1，4,5,6-四風-0比〇定-3-曱酸 [4-氣-5-((S)-2-羥基-3-曱氧基-丙氧基)-2-曱基-苯基]-醢胺 5.85 145301.doc -74- 201028148
6.49 6.035 (S)-4-(4-氟-苯基)-6-側氧基-l，4,5,6-四氫-吡啶-3-甲酸 [4-氣-5-((S)-2-羥基-3-甲氧基-丙 氧基)-2-曱基-苯基]-醯胺 (S)-4-(3-氟-苯基)-1-甲基-6-側 氧基·1，4,5,6-四氮-ntt>咬-3-甲酸 [4-氣-5-((S)-2-羥基-3-曱氧基-丙氧基)-2-曱基-苯基]-醯胺 表1 合成 本發明化合物可由下文所示及所述之說明性合成反應流 程中所描述之多種方法製備。 用於製備此等化合物之起始物質及試劑一般可購自商業 供應商（諸如Aldrich Chemical Co·)，或由熟習此項技術者 已知之方法，遵循參考文獻中所述之程序來製備，該等參 考文獻為諸如
Synthesis , Wiley & Sons: New York, 1991 第 1-15 卷’
Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers，1989,第1-5卷及增刊；及〜料⑴·c 心⑽^
Wiley & Sons: New York，1991，第 ι_40卷。以下合成反應 流程僅說明一些可合成本發明化合物之方法，且可對此等 合成反應流程作出各種修改’且該等修改將為熟習此項 145301.doc -75- 201028148 術者在參考本申請案中所含之揭示内容後所想到。 必要時，可使用習知技術分離及純化合成反應流程之起 始物質及中間物，該等技術包括（但不限於）過濾、蒸餾、 結晶、層析及其類似技術。可使用習知方式（包括物理常 數及光譜數據）來表徵該等物質。 除非相反說明，否則本文所述之反應較佳在惰性氛圍 下，於大氣壓下，在約_78。0至約15〇t>C、更佳約至約 125°C之反應溫度範圍内且最佳及最宜在約室溫（或環境溫 度）（例如約20°C )下進行。 以下流程A說明一種可用於製備特定式“匕合物之合成程 序，其中X為函基且在每次出現時可相同或不同，γ為離 去基，且R6、R7、Rl r9' Rl。及Rl、本文所定義。
流程A 在流程A之步驟！中’進行格林納反應 reaction) ’在該反應中，使菸鹼酸化合物生與鹵化苯基鎂化 合物k反應，在水解之後得到苯基二氫d比啶酮甲酸化合物 145301.doc -76- 201028148 £。在許多實施例中，舉例而言，可使用市售6_氯_終驗酸 作為化δ物生。諸多溴化苯基鎂化合物易於由熟知技術製 備，且可用作化合物红。 在步驟2中，視情況對二氫吡啶酮化合物&進行修飾以將 冑去基Υ引入化合物生之醯基部分。視離去基γ之性質而 定，甲酸衍生化合物生可包含例如曱酸鹵化物、甲酸酯或 曱酸酐。在許多實施例中，γ為函基，諸如氯基，因此化 φ 合物-可藉由用乙二醯氣、亞硫醯氣或類似鹵化劑處理甲 酸化合物£_來製備。 在步驟3中，進行酿胺偶合反應，在該反應中，使苯胺 化合物與化合物！反應，得到二氫吡啶酮醯胺化合物Η， 其為本發明之式1化合物。諸多苯胺化合物反市售可得或易 於使用此項技術中所熟知之合成程序來製備。在許多實施 例中，該等苯胺化合物可藉由還原相應芳基硝基化合物來 製備，如以下實驗性實例中所說明。在流程Α之程序中， 參 所示苯胺化合物生為經取代之苯基化合物。其他芳胺（諸如 萘胺）亦可用於本發明。 有可能對流程A之程序作出諸多改變，且該等改變本身 將為熟習此項技術者所想到。舉例而言，在某些實施例 中’可省略步驟2’且在步驟3中可使用edcI、HATU、 BOP、PyBOP或其類似物進行其他醯胺偶合反應程序。製 備本發明化合物之特定細節描述於以下實例部分中。 效用 本發明化合物可用於治療多種發炎疾病及病狀，諸如關 145301.doc -77· 201028148 即火，包括（但不限於）類風濕性關節炎、脊椎關節病、痛 風陡關節炎、月關知炎、全身性紅斑狼瘡及青少年關節 炎、骨關節炎、痛風性關節炎及其他關節炎病狀。本發明 化σ物將適用於治療肺病或肺炎，包括成人呼吸窘迫症候 群、肺部類肉瘤病、哮喘、矽肺病及慢性肺部發炎疾病。 預期本發明化合物亦可用作治療與多種原因所致疼痛相 關之疾病及病狀的止痛藥’該等疾病及病狀包括（但不限 於)發炎性疼痛，諸如與關節炎(包括類風濕性關節炎及骨 關即炎）相關之疼痛；手術疼痛；内臟痛；牙痛；經前疼 痛，中樞疼痛；灼傷所致疼冑；偏頭痛&叢集性頭痛；神 經，傷；神經炎；神經痛；中毒；缺▲性損傷；間質性膀 脱^ ;癌痛；病毒、寄生蟲或細菌感染；創傷後損傷（包 括月折及運動損傷）；及與功能性腸病（諸如腸激躁症候群） 相關之疼痛°此外’本發明化合物適用於治療呼吸病症， 包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支氣管痙攣及其類 似病症。 另外，本發明化合物適用於治療胃腸病症，包括腸激躁 症候群（IBS)、發炎性腸病（IBD)、膽絞痛及其他膽病症、 腎絞痛、腹填型IBS、與GI膨大相關之疼痛及其類似病 症。 本發明化合物亦適用於治療肌肉硬化及糖尿病。 投藥及醫藥組合物 本發月包括如下醫藥組合物，其包含至少一種本發明化 。物或其個別異構體、異構體之外消⑬或非外消旋混合 14530l.d〇c 201028148 :、或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以及至少一種醫 樂學上可接受之載劑及視情況選用之其他治療及/或預防 成份。
般而„本發明化合物應以治療有效量由針對起到類 似效用之試劑的任何公認投藥模式來投與。視諸如欲治療 疾病之嚴重性、個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物 之效能、投藥㈣及形式、投藥所針對之適應症及所涉從 業醫師之偏好及經驗的諸多因素而^，適合之劑量範圍通 常為每θ 1-500 mg，較佳為每日“ο。叫且最佳為每日卜 30 mg。治療該等疾病之—般熟習此項技術者應能夠不經 過度實驗且依靠個人學識及本中㈣之揭示内容來確定本 發明化合物針對既定疾病之治療有效量。 本發明化合物可以如下醫藥調配物形式投與：包括適於 經口(包括經頰及舌下)、經直腸、經鼻、局部、經肺、經 陰道或非經腸（包括肌肉内、動脈内、鞘内、皮下及靜脈 内）投與或呈適於藉由吸入或吹入而投與之形式的醫藥調 配物。較佳投藥方式一般為口服方式，使用可根據病痛程 度而調整之適宜日給藥方案。 可將本發明化合物以及-或多種f知佐劑、載劑或稀釋 劑製成醫藥組合物形式及單位劑型。醫藥組合物及單位劑 型可包含習知比例之習知成份，有或無其他活性化合物或 成份’且單位劑型可含有與欲㈣之日劑量範圍相對應的 任何適合有效量之活性成份。醫藥組合物可採用以下形 式·供口服用之固體（諸如錠劑或填充式膠囊）、半固體、 145301.doc •79- 201028148 散劑、持續釋放調配物，或液體（諸如溶液、懸浮液、乳 液、醜劑或填充式膠囊）；或供經直腸或經陰道投與之检 劑’或供非經腸用之無痛可注射溶液。因此，每錠含有約 1毫克活性成份或更廣泛而言約〇.〇 1毫克至約1 毫克活性 成份之調配物為適合之代表性單位劑型。 可將本發明化合物調配成多種經口投藥劑型。醫藥組人 物及劑型可包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽作 為活性組份。醫藥學上可接受之載劑可為固體或液體。固 體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊 '扁膠劑、栓劑 及可分散顆粒。固體載體可為一或多種亦可充當稀釋劑、 調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠 劑崩解劑或囊封材料之物質。對於散劑，載劑一般為與細 粉狀活性組份混合之細粉狀固體。對於錠劑，活性組份一 般與具有必要之結合能力的載劑以適合比例混合且壓製成 所要形狀及尺寸。散劑及錠劑較佳含有約1 %至約70%之活 性化合物。適合之載劑包括（但不限於）碳酸鎂、硬脂酸 鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍 膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及 其類似物。術語「製劑」意欲包括活性化合物與作為載劑 之囊封材料的調配物，提供活性組份（有或無載劑）由與其 結合之載劑包圍的膠囊。類似地，扁膠劑及口含錠包括在 内。敍:劑、散劑、膠囊、丸劑、扁膠劑及口含錠可呈適於 經口投藥之固體形式。 適於經口投藥之其他形式包括液體形式製劑（包括乳 145301.doc -80- 201028148 液、糖漿、酏劑、六 化為液體形式製心浮液）或欲在臨用前轉 丙二醇水溶液)中製:二式製劑。乳液可於溶液(例如
酸醋或阿拉伯膠。水溶液可藉由將活性組 稠劑來Μ。Μ加適合之著色劑、調味劑、敎劑及增 物曾α °水性料液可藉自將細粉狀活聽份與黏性 =諸如：然或合成黟、樹脂)、甲基纖維素缘甲基纖 …丨〃他熟知懸浮劑—起分散於水中來製備。固體形 ，j包括溶液、懸浮液及乳液，且除活性組份以外亦可 含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味 劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。 本發明化合物可經調配用於非經腸投與(例如藉由注 射，例如快速注射或連續輸注），且可以單位劑型與所添 加之防腐劑-起提供於安瓶、預填充注射器、小體積輸注 容器或多劑量容器中。組合物可採用如下形式，諸如於油 性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液，例如於聚乙二醇 水溶液中之溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒 劑之實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如撖欖油)及 可注射有機酯（例如油酸乙酯），且可含有調配劑，諸如防 腐劑、濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。 或者，活性成份可呈藉由無菌分離無菌固體或藉由自溶液 束乾而獲得之散劑形式以在臨用前用適合之媒劑（例如無 菌無熱原質水）復原。 本發明化合物可經調配用於以軟膏、乳膏或洗劑形式或 14530l.doc -31 - 201028148 以經皮貼片形式局部投與表^舉例而言，軟膏及乳膏可 在添加適合之增稠劑及/或膠凝劑下用水性或油性基質調 配。洗劑可用水性或油性基質調配，且一般亦含有一或多 種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。 適於局部投與Π中之調配物包括：σ含錠其包含於調味 基質(通常為嚴糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)中之活性劑；片 劑，其包含於惰性基質（諸如明膠及甘油或嚴糖及阿拉伯 勝)中之活性成份；及漱口齊!，其包含於適合液體載劑中 之活性成份。 本發明化合物可經職詩錢_歧與。首先使低 熔點蠟(諸如脂肪酸甘油醋或可可脂之混合物)熔融，且例 如藉由授拌將活性組份均句分散。隨後將㈣之均句混合 物傾倒入適宜尺寸之模具中，使之冷卻且凝固。 本發明化合物可經調配用詩陰道投與。除活性成份以 外亦含有如此項技術中已知之載劑的子宮托、棉塞、乳 膏、凝膠劑、糊劑、發泡體或噴霧劑為適當的。 本發明化合物可經調配用於經鼻投與。溶液或懸浮液係 藉由習知方式’例如用滴管、吸液管或噴霧器直接施用於 鼻腔。調配物可以單劑型或多劑型提供。在滴管或吸液管 之多劑型情況下’此可藉由患者投與適當預定體積之溶液 或懸浮液來達成。在喷露5|夕棒, I務盗之情況下，此可例如藉助於計 量霧化喷霧泵來達成。 本發明化合物可經調配用於尤其向呼吸道投與氣霧劑， 且包括鼻内投與氣霧劑。化人物一 1匕〇物般具有例如約5微米或5 I4530l.doc •82- 201028148 微米以下之小粒度。此類粒度可藉由此項技術中已知之方 式’例如藉由微粉化獲得。活性成份係與適合之推進劑一 起提供於加壓包裝中’該推進劑為諸如氣氟碳化物 , (CFC) ’例如二氣二氟曱烷、三氯氟曱烷或二氣四氟乙 烧，或一氧化碳；或其他適合氣體。氣霧劑亦宜含有界面 活性劑’諸如卵磷酯。藥物劑量可由計量閥控制。或者， 活性成份可以乾粉形式提供，例如化合物於適合粉末基質 φ 中之粉末混合物’該粉末基質為諸如乳糖、澱粉、澱粉衍 生物（諸如經基丙基曱基纖維素）及聚乙烯σ比嘻咬（PVP)。粉 末載劑將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型提 供於例如可藉助於吸入器投與粉末之例如明膠之膠囊或藥 筒或者發泡包裝中。 必要時，調配物可使用適於持續或控制釋放投與活性成 份之腸溶衣製備。舉例而言，本發明化合物可於經皮或皮 下藥物傳遞裝置中調配。當必需持續釋放化合物時且當患 • 者對治療方案之順應性至關重要時，此等傳遞系統為有利 的。經皮傳遞系統中之化合物常常附著於皮膚黏著性固體 支撐物。所關注之化合物亦可與例WAz〇ne(1_十二烷基氮 雜環庚-2-酮）之穿透增強劑組合。持續釋放傳遞系統係藉 由手術或注射經皮下插入皮下層中。皮下植入物將化合物 囊封於脂質可溶性膜（例如聚矽氧橡膠）或生物可降解聚合 物（例如聚乳酸）中。 醫藥製劑較佳呈單位劑型。在此形式中，製劑細分成含 有適量活性組份之單位劑量。單位劑型可為包裝製劑，該 145301.doc -83 · 201028148 包裝含有不連續量之製劑，諸如包裝錠劑、膠囊及小瓶或 安瓿裝散劑。又，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁膠劑或口 含錠本身，或其可為適當數目之呈包裝形式之任一此等單 位劑型。 其他適合之醫藥載劑及其調配物描述於 /SWewce Praci/ce 1995，Ε· W. Martin編，
Mack Publishing Company,第 19版，Easton, Pennsylvania 中。含有本發明化合物之代表性醫藥調配物描述於下文 中〇 【實施方式】 實例 給出以下製備及實例以使熟習此項技術者能夠更清楚地 理解及實施本發明。其不應視為限制本發明之範疇，而僅 作為本發明之說明及代表。 除非另外說明，否則所有溫度（包括熔點（亦即MP))皆以 攝氏度（°C )計。應瞭解，產生指定及/或所要產物之反應可 能未必直接由最初所添加之兩種試劑之組合進行，亦即， 可能存在一或多種在混合物中產生之中間物，其最終會形 成指定及/或所要產物。以下縮寫可用於製備及實例中。 縮寫 BETBDMS 2-溴乙氧基第三丁基二甲基矽烷 DBU 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 DCM 二氯曱烷/亞甲基氯 DIPEA 二異丙基乙基胺（休尼格氏鹼（Hunig’s base)) 145301.doc -84· 201028148 DME 1,2-二甲氧基乙烷（乙二醇二曱醚（glyme)) DMF Ν,Ν-二甲基甲醯胺 DMFDMA Ν,Ν-二甲基甲醯胺二甲基縮醛 DMSO 二甲亞砜 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 dppf Ι,Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵 EDCI 1-乙基-3-(3'-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺 EtOAc 乙酸乙酯 ❿ EtOH 乙醇 gc 氣相層析 HATU 六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1 -基)-Ν，Ν,Ν’,Ν 四甲基錄 HMPA 六甲基磷醯胺 HOBt Ν-羥基苯并三唑 hplc 南效液相層析 • IPA 異丙醇 IPBAPE 異丙烯基蝴酸頻哪醇酯 mCPBA 間氯過苯曱酸 MeCN 乙腈 NMM Ν-甲基嗎啉 NMP Ν-甲基吡咯啶酮 Pd2(dba)3 參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0) TBAF 氟化四正丁基銨 tBDMSICl 氯化第三丁基-二曱基矽烷 145301.doc -85- 201028148 TEA 三乙胺 THF 四氫呋喃 LDA 一異丙基胺基鐘 TBDMS 氣化第三丁基二曱基矽烷 TLC 薄層層析 Xantphos 4,5-雙（二苯基膦基）_9,9_二甲基-二苯并哌喃 製備1 4-(4-氟-苯基）-6-側氧基-i，4,5,6_四氫_吡啶_3-甲酸 此製備中所用之合成程序概述於流程B中。
流程B 在〇°C下，將溴化4-氟苯基鎂（於THF中2 M，130 ml)逐 滴添加至6-氣菸鹼酸（12.92 g)於150 mL THF中之攪拌溶液 中。添加完成後’在環境溫度下攪拌反應混合物16小時。 冷卻反應混合物至-60°C且逐滴添加乙酸（105 ml)，從而形 成固體。添加完成後’使反應混合物升溫至環境溫度。隨 後冷卻反應混合物至〇°C，且藉由添加飽和氣化銨水溶液 中止反應。使混合物分配於水與乙酸乙酯之間，且分離有 機層’用水及鹽水洗滌，經NazSO4乾燥，過濾且在減壓不 濃縮。將殘餘物溶解於熱乙酸乙酯中。靜置後，即形成固 體沈澱物’將其收集且乾燥，得到10.04 g呈白色固體狀之 4_(4_氟-苯基）-6-側氧基-1，4,5,6-四氫比咬-3-曱酸。 145301.doc • 86 · 201028148 製備2 對掌性分離（R)4-(4-氟-苯基）-6-側氧基-1,4,5,6-四氫-"比咬_ 3_甲酸與（S)4-(4-氟-苯基）-6-側氧基_i，4,5,6-四氫咬-3- 甲酸 使用 R，R Whelk-01(Regis Technologies)對掌性管柱（30 mm内徑x250 mm長度，為用於超臨界c〇2流體層析而設 計）分離4-(4 -氟苯基）_6_側氧基_i，4,5,6 -四氫比咬-3-甲酸 之（R)及（S)異構體。將外消旋4_(4_氟·苯基）·6_側氧基_ 1，4,5,6-四氫-吡啶-3-甲酸溶解於5%丁：^/95%甲醇溶液中 至100 mg/ml濃度。過渡溶液且升溫至4〇°c。將溶液以1 7 mL增量注射於管柱上，且用35%甲醇（HpLC級）、65%超臨 界C〇2在40°C下進行溶離。自第一溶離份回收異構體 ([a]=+197.30(CHCl3 c=0.629)，熔點 210-212。(：），且自第二 溶離份回收（R)異構體（[a]=_197.4°(CHCl3 c=0.618)，溶點 213-215°C)。使用層疊式注射，單次操作時間為7分鐘。 製備3 2-溴-4,5-二甲氧基-苯胺 此製備中所用之合成程序概述於流程C中。 〒h3 ch3
(n-Bu)4NBr3 Ο
Br CH,
流程C 遵循X4CS l"6，m 1028·1030中所報導之程序，在室 /jbl下，將4-胺基鄰一甲氧本（3.06 g，20.0 mmol)溶解於一 145301.doc _ 87 · 201028148 氯甲烷（80 ml)與甲醇（40 ml)之混合物中。添加三漠化四丁 基銨（1.15當量，11.09 g)且攪拌混合物20分鐘。用飽和亞 硫酸鈉水溶液萃取混合物。用水洗滌有機層，經無水硫酸 鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析（梯度1〇:1至 7:3己烷/乙酸乙酯）純化殘餘物，得到1.403 g(30%)呈黃色 油狀之2-溴-4,5-二曱氧基-苯胺。 製備4 2-氟-5-甲氧基-4-甲基-苯基胺 此實例中所用之合成程序概述於流程D中。
流程D 步驟1碳酸4-氟-2-甲基苯酯甲酯 遵循·/· Mec?· C/iem. 1999，5369之程序，將 4_ 氟-2-曱 基酚（10.0 g，79.0 mmol)溶解於THF中，且冷卻混合物至 〇°C。小心添加NaH(l當量，3.16 g，於油中60%分散液）。 氣體停止釋出後，添加氣甲酸曱酯（1當量，6·8 ml)。使混 合物升溫至室溫且攪拌3小時。用冷水洗滌混合物’經無 145301.doc • 88 - 201028148 水硫酸鈉乾燥，過濾且隨後在真空中濃縮，得到呈油狀之 碳酸4-氟-2-甲基-苯酯甲酯（12·8 g，88.0%)。 步驟2碳酸4-氟-2-甲基-5-硝基-苯酯甲酯
將碳酸4-氟_2_甲基-苯酯甲酯（12·8 g，69.5 mmol)懸浮於 8 ml濃硫酸申且冷卻至〇°c。在維持反應溫度低於50。匚 下’緩慢添加濃硝酸（8 ml)於濃硫酸（8 ml)中之混合物。添 加後，攪拌混合物2小時。將反應混合物傾倒入冰水中， 形成沈澱物，將其過濾且乾燥，得到呈白色粉末狀之碳酸 4-氟-2-曱基-5-硝基-苯酯甲酯（8.0 g，50.3%)。 步驟3 4-氟-2-甲基-5-硝基-酚 將碳酸4-氟-2·曱基-5_硝基-苯酯曱酯（1.8 g，7.8 mmol) 溶解於二氣曱烷〇〇〇 ml)中且冷卻至。添加三溴化蝴 (於二氯甲烧中1M，8 ml)。使混合物升溫至室溫且授拌隔 仪。向溶液中添加1 N氫氧化鈉（25 ml),且劇烈攪拌混合 物1小時。分離各層，且經無水硫酸鈉乾燥有機層，且過 濾並在真空中濃縮，得到呈紅色結晶固體狀之4·氟甲 基-5-硝基-紛（1.083 g，80.6%)。 步驟4 1-氟-4-曱氧基_5_甲基_2_硝基_苯 將4-氟-2-曱基-5-硝基-紛（l og g，6.3 mmol)溶解於丙_ (100 ml)中。向其中添加固體碳酸鈉（2當量，134幻及碘 甲烷（10當量，3.75 ml) ^在室溫下攪拌混合物隔夜。 混合物且在真空中濃縮濾液，得到呈淺黃色固體狀之 4-曱氧基-5-甲基-2-硝基-苯（1.18 g，定量）。 過濾 ^氟- 步驟5 2-氟-5-甲氧基甲基-苯基胺 145301.doc -89 * 201028148 在室溫下，將1-氟-4-曱氧基-5-甲基-2-硝基-苯（1.18 g， 6.4 mmol)溶解於40 ml甲醇中。添加10%把/石炭（200 mg)， 且在氫氣球下攪拌混合物隔夜。經由矽藻土過濾混合物。 在真空中濃縮濾液，得到呈固體狀之2-氟-5-甲氧基-4-曱 基-苯基胺（990 mg，定量）。 製備5 5-[2-(第三丁基-二甲基-梦炫》氧基）-乙氧基】-4-氣-2 -甲基-苯 基胺 此製備中所用之合成程序概述於流程E中。
流程E 步驟1 5-胺基-2-氣-酚 向 2-氣-5-硝基酚（20.0 g，115.2 mmol)於乙醇（150 mL)及 水（150 mL)中之溶液中添加鐵粉（32.2 g，576.2 mmol)及氯 化銨（32.1 g，599.3 mmol)。在回流下加熱混合物2小時， 隨後冷卻至室溫且過濾。在減壓下濃縮濾液至乾。藉由急 驟層析（己烷：EtOAc/9:l)純化殘餘物，得到呈白色固體狀 之 5-胺基-2-氣-酚（15.85 g，96%)。 145301.doc -90- 201028148 步驟2 5-胺基-4-溴-2-氣-酚 向 5-胺基-2-氣-酚（15.85 g，110.4 mm〇1)於二氣曱烷（3〇〇 ml)及MeOH(l 50 ml)中之溶液中添加三溴化四丁基銨（58 6 g，121.4 mmol)。在室溫下攪拌混合物2〇分鐘，且隨後分 配於飽和NkSCb水溶液與Eta之間。分離有機層，用水及 鹽水洗蘇’經MgS〇4乾燥’過濾且在減壓下漢縮至乾。藉 由急驟層析（己烧.EtOAc/7:3)純化殘餘物，得到呈白色固 體狀之5-胺基-4-漠-2_氯·盼（4·38 g，18%)。 步驟3 2-溴-5-[2-(第三丁基-二曱基_矽烷氧基）_乙氧基卜4_ 氣-苯基胺 向 5-胺基-4-溴-2-氣-酚（0.338 g，1.52 mmol)於 NMP(5 ml)中之溶液中添加碳酸铯（〇·644 g，1.97 mmol)、碘化鈉 (0.228 g，1.52 mmol)及2-溴乙氧基第三丁基二曱基矽烷 (0.424 g，1.97 mmol)。加熱混合物至1〇〇它歷時2小時，隨 後冷卻至室溫。添加水且用EtOAc萃取混合物。用水及鹽 水洗滌經合併之有機萃取物，經MgS04乾燥，過濾且在減 廢下浪縮至乾。藉由急驟層析（己烧：EtOAc/8:2)純化殘餘 物’得到呈白色固體狀之2-溴-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽 烷氧基）-乙氧基]-4-氯-苯基胺（0.505 g，78%)。 步驟4 5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-乙氧基】-4·氣-2-甲基-苯基胺 在Ar氛圍下，向2-溴-4-氯-5-(2-二甲基-第三丁基矽烷氧 基乙基）-氧基苯胺（6.5 g，17.07 mmol)於二噁烷（120 ml)-水（12 ml)中之溶液中添加碳酸奸（7.08 g，51.2 mmol)、三 145301.doc •91- 201028148 曱基硼氧雜環己烷（2.408 m 卜 17.07 mmol)&PdCl2(dppf)-CH2C12(1.394 g，1.707 mmol)。加熱混合物至 110°C 歷時 20 小時，隨後冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。添加水及 EtOAc，且分離有機層，用水及鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)， 過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析（0至20% EtOAc之己 烷溶液）純化粗產物，得到3.66 g呈白色固體狀之5-[2-(第 三丁基-二甲基-梦炫> 氧基）-乙氧基]-4-氯-2-曱基-苯基胺。 自EtOAc中再結晶，得到2.35 g白色晶體。 製備6 (5-胺基-2-氣-4-甲基-苯基）-第三丁基-二曱基矽烷基-甲醇 此製備中所用之合成程序概述於流程F中。
步驟2
三曱基硼 氧雜環己烷， PdCI2(dppf)
步驟1 5-胺基-4-溴-2-氣-苯甲酸曱酯 向5-胺基-2-氣-苯甲酸曱酯（6.76 g，36.4 mmol)於二氣甲 烷（100 mL)及曱醇（50 mL)中之溶液中添加三溴化四正丁基 銨（17.7 g，36.4 mmol)。在25°C下攪拌混合物90分鐘。添 145301.doc -92- 201028148 加硫代硫酸鈉（1 〇〇/0水溶液），且用二氯甲烷萃取混合物β 用水洗蘇經合併之萃取物，乾燥（NadO4)，過攄且在減壓 下濃縮至乾。藉由急驟管柱層析（己烧/丙酮，8:2)純化粗 物質。將含所要產物之溶離份濃縮至小體積。使所得懸浮 液靜置2小時且隨後過濾，得到呈白色固體狀之5_胺基_6_ 溴-2-氣-苯甲酸甲酯（2.7 g，28%)。 步驟2 5-胺基-2-氣-4-甲基-苯甲酸甲酯 ❿ 向5_胺基-6-溴-2-氯-苯甲酸甲酯（0.5 g，1.89 mmol)於二 °惡烧（10 ml)及水（1 mi)中之溶液中添加碳酸鉀（〇 784 g, 5.67 mmol)、PdCl2(dppf)(0.54 g，〇_189 mmol)及三曱基硼 氧雜環己炫（0.276 ml，1.985 mmol)。在1 l〇°C下擾拌混合 物18小時，隨後冷卻至室溫且過濾。在減壓下濃縮濾液至 乾。藉由急驟層析（己烧：EtOAc，8:2)純化殘餘物，得到 0.270 g(71%)呈棕褐色固體狀之5_胺基_2_氣_4_曱基苯曱 酸甲酯。 馨 步驟3 (5-胺基-2-氣-4-甲基-苯基）·甲醇 向5-胺基-2-氣-4-曱基-苯甲酸曱酯（0.44 g，2 2〇4 mmol) 於THF(5 ml)中之溶液中添加硼氫化鋰（〇12 g，5·5〇9 mmol)。在回流下加熱混合物3小時。冷卻混合物至〇<>c， 用2 N HC1水溶液酸化，且攪拌混合物丨〇分鐘。用2 N NaOH水溶液使混合物達到pH 7，且用EtOAc萃取產物。用 水、鹽水洗滌經合併之萃取物，經MgS〇4乾燥，過濾且在 減壓下濃縮至乾。藉由急驟層析（己烷：Et〇Ac，6:句純化 粗產物，得到0.278 g(73%)呈白色固體狀之（5_胺基_2_氣_ 145301.doc •93- 201028148 4-曱基-苯基）-甲醇。 步驟4 (5-胺基-2-氣-4-甲基-苯基）-第三丁基-二甲基矽境 基-甲醇 向（5-胺基-2-氣-4-曱基-苯基）-甲醇（0.275 g，1.6〇2 mmol)於 DMF(5 ml)中之溶液中添加tBDMSCl(0.314 g， 2.08 mmol)及咪唑（0.142 g，2.083 mmol)。在室溫下授拌 混合物16小時。添加水且用EtO Ac萃取產物。用水及鹽水 洗滌經合併之萃取物，經MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下濃 縮至乾。藉由急驟層析（己烷：EtOAc，10:0-9:1)純化粗產 物，得到0.429 g(94%)呈白色固體狀之（5_胺基_2_氯_4_甲 基-苯基）-第三丁基-二甲基矽烷基_甲醇。 製備7 2-(5-胺基-2-氣_4_甲基_苯基）_第三丁基_二曱基矽烷基_ 乙醇 此製備中所用之合成程序概述於流程（}中。 145301.doc •94 201028148
κι, NaN02 步驟1
流程G 步驟1 1 -氯-2 -蛾-4 -頌基-苯 在0°C下，向2-氣-5-硝基苯胺（10.0 g，57.9 mmol)於濃 鹽酸水溶液（27 ml)及水冰（10 g)中之溶液中添加NaN02(4.2 g，60.8 mmol)於水（10 ml)中之溶液。在0°C下擾拌混合物 10分鐘，且添加KI(9.67 g，58.2 mmol)於水（10 ml)中之溶 液。使混合物升溫至室溫且攪拌3小時。使混合物分配於 水與二氯曱烷之間。分離有機層，用水、鹽水洗滌，經 MgS04乾燥，過濾且濃縮至乾。藉由急驟層析（己烷： EtOAc，9:1)純化粗產物，得到10.81 g(66°/〇)呈黃色固體狀 之1_氣_ 2 -块-4 -石肖基-苯。 步驟2 2-(2 -氣-5-確基-苯基）-丙二酸二乙醋 145301.doc -95- 201028148 向 1-氯-2-碘-4-硝基-苯（3.0 g，10.58 mmol)於 THF(11 ml)中之懸浮液中添加丙二酸二乙酯（3.22 ml，21 · 16 mmol)、Cul(0.1 g，0.529 mmol)、2-苯基紛（0·18 g，1.058 mmol)及碳酸铯（5.17 g，15.87 mmol)。在70°C下於密封管 中加熱混合物28小時。冷卻混合物且分配於飽和氯化銨水 溶液與EtOAc之間。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經 MgS04乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。藉由急驟層析 (己烷：EtOAc，9:1)純化粗產物，得到2.3 g(688°/〇)呈透明 油狀之2-(2-氣-5-硝基-苯基）-丙二酸二乙酯。 步驟3 2-(5-胺基-2-氣-苯基）-丙二酸二乙酯 向2-(2-氣-5-硝基-苯基）-丙二酸二乙酯（2.3 g，7.28 mmol)於EtOH(20 ml)及水（20 ml)中之溶液中添加鐵粉（2.0 g，36.4 mmol)及氯化敍（2.0 g，37.8 mmol)。在 100 °C 下加 熱混合物2小時。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液至乾。 使殘餘物分配於水與二氯曱烷之間，且分離有機層，用水 及鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。 藉由急驟層析（己烷：EtOAc，8:2)純化粗產物，得到1.35 g(65%)呈黃色固體狀之2-(5-胺基-2-氯-苯基）-丙二酸二乙 酉旨。 步驟4 2-(5-胺基-4->臭-2-氣-苯基）-丙二酸二乙醋 向2-(5-胺基-2-氯-苯基）-丙二酸二乙酯（1.35 g，4.72 mmol)於二氣曱烧（10 ml)及MeOH(5 ml)中之溶液中添加三 溴化四丁基銨（1.82 g，3.78 mmol)。在室溫下攪拌混合物 20分鐘。使混合物分配於飽和Na2S03與Et20之間。分離有 145301.doc -96- 201028148 機層，用水、鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥且濃縮至乾。藉由 急驟層析（己烷：EtOAc/8:2)純化，得到1.25 g(73%)呈黃色 固體狀之2-(5-胺基-4-溴-2-氣-苯基）-丙二酸二乙酯。 步驟5 2-(5-胺基-2-氣-4-甲基-苯基）-丙二酸二乙酯 向2-(5 -胺基-4 -漠-2·氣-苯基）-丙二酸二乙醋（1.25 g， 3.43 mmol)於二噁烧（20 ml)及水（2 ml)中之溶液中添加破 酸鉀（1.42 g，10.28 mmol)、PdCl2(dppf)(〇.28 g，0.342 mmol)及三曱基硼氧雜環己烷（〇·501 ml，3.42 mmol)。在 11 〇°C下攪拌混合物1 8小時，隨後冷卻至室溫且過遽。在 減壓下濃縮濾液至乾。藉由急驟層析（己烷：EtOAc，8:2) 純化粗產物，得到0.270 g(71%)呈黃色油狀之2-(5-胺基-2-氣-4-甲基-苯基）-丙二酸二乙醋。 步驟6 (5-胺基-2 -氣-4-甲基-苯基）-乙酸乙醋 向2-(5-胺基-2-氯-4-曱基-苯基）-丙二酸二乙酯（0.50 g， 2.17 mmol)於DMSO(3 ml)及水（〇·〇78 ml)中之溶液中添加 氣化鋰（0.138 g，3.26 mmol)。加熱混合物至i7〇°c歷時3小 時，隨後冷卻至室溫。添加水且用EtOAc萃取混合物《用 水及鹽水洗滌經合併之萃取物，經MgS04乾燥，過慮且在 減壓下濃縮至乾。藉由急驟層析（己烧：EtOAc，8:2)純化 粗產物’得到0.250 g(50°/〇)呈白色發泡體狀之（5_胺基_2_ 氣-4-甲基-苯基）-乙酸乙酯。 步驟7 2-(5-胺基-2-氣-4·甲基·苯基）-乙醇 向（5-胺基-2-氣-4-甲基-苯基）_乙酸乙酯（0.25 g，1.09 mmol)於THF(15 ml)中之溶液中添加硼氫化鋰（〇 〇59 g， 145301.doc 97· 201028148 2.74 mmol)，且在回流下加熱混合物3小時。冷卻混合物至 0°C且用2 N HC1水溶液酸化至pH 1。藉由添加2 N NaOH水 溶液使混合物達到pH 7，且用EtOAc萃取混合物。用水及 鹽水洗滌經合併之萃取物，經MgS04乾燥，過濾且在減壓 下濃縮至乾。藉由急驟層析（己烷：EtOAc，1:1)純化粗產 物，得到0.203 g(99%)呈白色固體狀之2-(5-胺基-2-氣-4-曱 基-苯基）-乙醇。 步驟8 2-(5 -胺基-2 -氣-4-曱基-苯基）-第二丁基-二甲基碎
烷基-乙醇 向2-(5-胺基-2-氣-4-曱基-苯基）-乙醇（0.203 g，1.092 mmol)於 DMF(3 ml)中之溶液中添加 tBDMSCl(0.214 g， 1.42 mmol)及喃嗤（0.97 g，1.42 mmol)。在室溫下攪拌混 合物1 6小時。添加水且用EtO Ac萃取混合物。用水及鹽水 洗滌經合併之萃取物，經MgS04乾燥，過濾且在減壓下濃 縮至乾。藉由急驟層析（己烷：EtOAc，8:2)純化粗產物， 得到0.194 g(59%)呈白色固體狀之2-(5-胺基-2-氯-4-甲基-苯基）-第三丁基-二曱基矽烷基-乙醇。 製備8 5-[2-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基）-乙氧基]-3,4-二氟-2-甲 基-苯基胺 此製備中所用之合成程序概述於流程Η中。 145301.doc -98- 201028148
步驟1 NaH, 氣曱酸甲酯
Ο
Y CH, I 3 Ο 步驟2 hno3 h2so4
F F
N〇2 CH-I 3 O 〇 步驟3 BB「3 τ
Ο
〇
流程H 步驟1 碳酸2,3·二氟-4-曱基-苯酯曱酯 將 2,3-二氟-4-曱基酚（3.3 g，22.89 mmol)於 THF(30 ml) 中之溶液於冰浴中冷卻至0°C，且添加60% NaH(0_916 g， 22_9 mmol)。當氣體停止釋出時，添加氯曱酸甲酯（1.76 ml，22.9 mmol)。移除冰浴且在室溫下攪拌混合物3小 時。添加水且用EtO Ac萃取混合物。用水及鹽水洗滌經合 併之萃取物，經MgS04乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。 藉由急驟層析（己烷：EtOAc，9·.1)純化粗產物，得到3.85 g(83%)呈透明油狀之碳酸2,3-二氟-4-甲基-笨酯甲酯。 步驟2 碳酸2,3-二氟-4-曱基-5-硝基-苯酯曱酯 在0°C下，向碳酸2,3-二氟-4-甲基-苯酯曱酯（3.85 g， 19.04 mmol)於硫酸（2.23 ml)中之懸浮液中添加硝酸（2.23 ml)。在0°C下攪拌混合物1小時。添加冰水且用二氯曱烷 萃取混合物。用水及鹽水洗滌經合併之萃取物，經MgS04 乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。藉由急驟層析（己烷： 145301.doc -99- 201028148 ㈣AC’ 95:5)純化粗產物，得到2.3 g(49%)呈透明油狀之 碳酸2,3·二氟_4-甲基_5_硝基_苯酯甲酯。 步驟3 2,3-二氟_4_甲基_5_硝基_酚 將碳酸2,3-二氟_4- ▼基-5-硝基-苯酯曱醋（2 3 g，9 3 mmol)於二氯甲烷（3〇 ml)中之溶液於冰浴中冷卻至，且 添加於二氣甲院中之i 〇 M三漠化蝴（9 3 W , 9 3 _。卜 移除冰浴且在室溫下授拌混合物1M、時。添加水且用 EtOAc萃取混合物。用水及鹽水洗滌經合併之萃取物，經 MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾。藉由急驟層析 (己烷：Et〇Ac ’ 9:1)純化粗產物，得到1.02 g(58%)呈白色 固體狀之2,3·二氟-4-曱基-5-硝基-酚。 步驟4第三丁基_丨2_(2,3_二氟_心甲基_5硝基苯氧基乙 氧基]-二甲基-發院 向 2,3-二氟-4-甲基-5-硝基-酚（1.〇2 g，5 39 mm〇1)於 NMP(10 ml)中之溶液中添加碳酸铯（2 28 g，7 〇1 mm〇i)、 碘化鈉（0.807 g，5.39 mmol)及2_溴乙氧基第三丁基二甲基 矽烷（1.5 m卜7.01 mmol)。在100°c下加熱混合物丨小時， 隨後冷卻至室溫。添加水且用EtOAc萃取混合物。用水及 鹽水洗滌經合併之萃取物，經MgS〇4乾燥，過濾且在減壓 下濃縮至乾。藉由急驟層析（己烷：Et〇Ac , 9:1)純化粗產 物，得到1.16 g(620/。）呈棕褐色固體狀之第三丁基_[2<2,3_ 二氟-4-曱基-5-硝基-苯氧基）_乙氧基]·二曱基_矽烷。 步驟5 5-[2-(第三丁基_二甲基_矽烷氧基）_乙氧基】_34-二 氟·2-甲基-苯基胺 145301.doc •100· 201028148 向第三丁基-[2-(2,3-二氟-4-甲基_5_硝基苯氧基）_乙氧 基]-二甲基_石夕烧（1.16 g ’ 3.33職〇1)於以〇即〇 _中之溶 液中添加1〇% Pd/C^lb g)，且在氣球壓力下氫化混合物 2小時。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液至乾。藉由急驟 層析（己烷.EtOAc，7:3)純化粗產物，得到〇 638 g呈棕褐 色固體狀之5-[2-(第三丁基-二甲基_矽烷氧基）_乙氧基 3,4-二氟-2-甲基-苯基胺。
實例1 (S)-4-(4_氟-苯基）_6_侧氧基_i，4,5,6-四氫_响咬_3_甲酸[4_ 氣-5-(2-羥基-乙氧基）-2-子基-苯基】_醯胺 此製備中所用之合成程序概述於流程I中。
OTBS
流程I 步驟1 (S)-4_(4-氟-苯基）·6·側氧基-1，4,5,6-四氫啶_3_ 甲酸{5-[2-(第三丁基-二甲基_矽烷氧基）乙氧基卜4_氧-2_甲 基-苯基}-酿胺 將乙一醯氣（0.91 g’ 7.2 mmol)添加至（S)-4-(4-氟-黎基）_ 145301.doc -101- 201028148 6 側氧基_1，4,5,6-四氫-吼 〇定-3-甲酸（1.124 g，4.8 mmol)於 含2滴DMF之二氣甲烷（10 ml)中之室溫溶液中。攪拌反應 混合物30分鐘且隨後在減壓下移除溶劑，得到粗（s) 4_(4_ 氟-苯基）-6-側氧基_i，4,5,6-四氫-吡啶-3-甲酸氯化物，不將 其自燒瓶中移除。添加二氣甲烷（1〇 mL)，且將酸氣化物 之一氣甲烷溶液添加至5-[2-(第三丁基-二甲基·矽烷氧基）_ 乙氧基]4 -氣-2-曱基-苯基胺（1.51 g，4.7 mmol)及三乙胺 (0.97 g)於二氣曱烷（3〇 ml)中之攪拌溶液中。在〇。〇下攪拌 反應物10分鐘，隨後在環境溫度下攪拌20分鐘。在減壓下 移除溶劑，且藉由急驟層析（〇至5%甲醇之二氣曱烷溶液） 純化殘餘物，得到i.776 g呈微黃色固體狀之（s)_4(4_氟-苯 基）_6_側氧基_1，4,5,6-四氫-吡啶-3-甲酸{5-[2-(第三丁基-二 甲基夕燒氧基）_乙氧基]_4_氧_2_曱基_苯基卜醯胺（的^^產 率）。 步驟2 (S)-4-(4-氟-苯基）_6_側氧基_ι，4,5,6-四氫比咬_3_ 甲酸丨4_氣-5-(2-羥基·乙氧基）_2_甲基·苯基】-醯胺 將氟化四丁基銨溶液（於THF中1 Μ)逐滴添加至（s)_4_(4_ 氟-苯基）~6-侧氧基-M，5,6-四氫·吡啶_3_曱酸{5_[2_(第三丁 基·二甲基-矽烷氧基）_乙氧基]_4_氣_2_甲基_笨基卜醯胺 0-75 g，3.38 mmol)於 THF(4〇〇 ml)中之 〇〇c 溶液中。在〇艽 下攪拌混合物45分鐘，且隨後在室溫下攪拌18小時。使混 合物分配於水與Et〇Ae之間。用水及鹽水洗蘇有機層，經 MgS04乾燥，過遽且在減麼下濃縮至乾。藉由急驟層析（〇 至5% CHsOH之CKCh溶液）純化粗產物，得到丨15 g呈淡 145301.doc 201028148 黃色固體狀之（S)-4-(4-氟-苯基）·6_側氧基_i，4,5,6_四氫_0比 啶-3-曱酸[4-氣-5-(2-羥基-乙氧基）_2_甲基_苯基]_醯胺。自 EtOAc-己烧中再結晶’得到863 mg白色晶體，MS (M+H) =419。 類似地製備： (S)-4-(4-氟-苯基）-6-側氧基_ι，4,5,6-四氫比啶-3-曱酸 [3，4-二氟-5-(2-羥基-乙氧基）_2·曱基-苯基]_醯胺，ms (M+H) = 421 ; (8)-4-(4-敗，苯基）-6-侧氧基·ι，4,5,6-四氫比咬-3-f酸[4- 氯-5-(2-羥基-乙基）-2-甲基-苯基]醯胺，MS (M+H)= 403 ； (S)-4_(4-氟苯基）-6-側氧基-1，4,5,6-四氫-吡啶-3_甲酸（4-氣-5-經基甲基_2_甲基-苯基）_醯胺，MS (M+H) = 389 ; (8)-4-(4-氟-苯基）-6-側氧基_1，4,5,6-四氫-吡啶-3-曱酸（2_ >臭-4·氣-5-羥基·苯基）_酿胺，MS (m+H) = 440 ;及 (S)-4-(4-氟-苯基）-6-側氧基-1 ，4，5，6 -四盈^ -〇比1^ - 3 -甲酸（2 _ 溴_4,5-二曱氧基-苯基）-醯胺，MS (M+H) = 450。 由上述程序製備之其他化合物展示於表1中。 實例2 調配 由各種途徑傳遞之醫藥製劑係如以下表中所示進行調 配°表中所用之「活性成份」或r活性化合物」意謂一或 多種式I化合物。 145301.doc 201028148 供經口投與之組合物 成份 %重量/重量 活性成份 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 將該等成份混合且分配於膠囊中，各膠囊含有約1 〇〇 mg ; —個膠囊近似為總日劑量。 供經口投與之組合物 成份 %重量/重量 活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧甲基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(聚乙烯吡咯啶） 1.0% 將該等成份組合且使用溶劑（諸如甲醇）粒化。隨後乾燥 調配物且用適當製錠機使其成形為錠劑（含有約20 mg活性 化合物）。 供經口投與之組合物 成份 量 活性化合物 1.0 g 反丁烯二酸 0.5 8 氣化鈉 2.0 g 對羥基苯曱酸曱酯 0.15 g 對羥基苯曱酸丙酯 0.05 g 砂糖 25.5 g 山梨糖醇(70%溶液） 12.85 g Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0 S 調味劑 0.035 ml 著色劑 0.5 mg 蒸餾水 補足至100 ml 145301.doc •104· 201028148 將該等成份混合，形成供經口投與之懸浮液。 非經腸調配物 成份 %重量/重量 活性成份 0.25 g 氣化鈉 足量以成等張 注射用水 100 ml
將活性成份溶解於一份注射用水中。隨後在攪拌下添加 足量氯化鈉以使溶液等張。用剩餘注射用水將溶液重量補 足，經由0.2微米膜過濾器過濾且在無菌條件下包裝。 栓劑調配物 成份 %重量/重量 活性成份 1.0% 聚乙二醇1000 74.5% 聚乙二醇4000 24.5% 在蒸汽浴上將該等成份一起熔融且混合，且傾倒入含有 2.5 g總重量之模具中。 ❹ 局部調配物 成份 公克 活性化合物 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 礦物油 5 石蠟脂 10 對羥基苯曱酸曱酯 0.15 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 BHA(丁基化羥基甲氧苯） 0.01 水 補足至100 將除水以外之所有成份組合且在攪拌下加熱至約60°C。 145301.doc -105- 201028148 隨後在約6(TC下於劇烈攪拌下添加足量水以使該等成份乳 化，且隨後添加水補足至約100 g。 鼻用喷霧調配物 將數種含有約0.025-0.5%活性化合物之水性懸浮液製備 成鼻用喷霧調配物。該等調配物視情況含有非活性成份， 諸如微晶纖維素、羧曱基纖維素鈉、右旋糖及其類似物。 可添加鹽酸以調整PH值。鼻用噴霧調配物可經由經鼻用喷 霧計量泵傳遞’該計量泵每次致動通常傳遞約50-100微升 調配物。典塑給藥時程為每4-12小時2-4次喷霧。 實例3 細胞内鈣通量（FLIPR)檢定 化合物及試劑製備 自粉末製備呈10 mM DMSO儲備溶液形式之化合物儲備 溶液。在此等實驗之兩週期間，將此等溶液儲存於室溫下 以防止DMSO儲備液冷凍-解凍。將DMSO儲備液以1〇 μΜ 之濃度添加至適當檢定緩衝液中，且隨後連續稀釋至進行 測試之最終濃度。在此過程中之任何時間未觀測到形成沈 澱物。新鮮製備化合物以及ATP(Sigma Α7699)及ΒζΑΤΡ (Sigma Β63 96)之水溶液用於每曰實驗。 細胞培養：1321Nl-hP2X7 及 HEK293-rP2X7 自羅氏細胞培養機構（Roche Cell Culture Facility)獲得 穩定表現全長人類P2X7基因之13211^1細胞（13211^1-11?2又7) 及穩定表現全長大鼠P2X7基因之HEK293細胞（HEK293-rP2X7)。使 1321Nl-hP2X7 細胞在補充有 10% FBS 及 250 145301.doc -106- 201028148 pg/mL G418之高葡萄糖杜爾貝科氏改良伊格爾培養基 (Dulbecco's Modified Eagle's Medium，DMEM)中生長。使 HEK293-rP2X7細胞在補充有 10°/。FBS、1 mM CaCl2、2 mM MgCh、2 mM L-麩胺醯胺及 500 pg/ml G418 之 DMEM/F-12中生長。使細胞分裂，以使其不會達到>70% 匯合。 細胞内鈣通量（FLIPR) 在實驗前一日，將1321Nl-hP2X7或HEK293-rP2X7細胞 釋放於具有無鈣PBS+維爾烯（Versene)之懸浮液中，且藉 由離心用無鈣PBS洗滌以移除維爾烯。將細胞以每毫升 2.5χ105個細胞之密度再懸浮於生長培養基中，且在細胞内 鈣通量實驗之前約18小時接種於黑壁、透明底之96孔板中 (每孔50,000個細胞）。 在實驗當日，使用ΒΙΟ-ΤΕΚ 96通道板洗滌器以FLIPR緩 衝液（補充有 10 mM Hepes、2_5 mM丙磺舒（probenecid)及2 mM氣化鈣之無鈣及無鎂漢克氏平衡鹽溶液（Hank's Balanced Salt Solution，HBSS))洗滌板，且在 37°C 下與2 mM Huo-3染料一起培育1小時。隨後藉由洗滌該板來移除 染料，且使細胞在室溫下與拮抗劑或媒劑（FLIPR緩衝液） 一起平衡20分鐘。直接添加促效劑（對於hP2X7，最終濃度 為100 μΜ ΒζΑΤΡ ;對於rP2X7，最終濃度為5 μΜ ΒζΑΤΡ)，且以1秒時間間隔進行FLIPR及螢光量測歷時60 秒，繼而以3秒時間間隔再進行量測歷時4分鐘（總計5分 鐘）。最後添加5 μΜ離子黴素（ionomycin)，且將ΒζΑΤΡ引 145301.doc -107- 201028148 發之最大螢光校正為離子黴素引發之最大螢光。 實例4 人類全血IL-lp釋放檢定 化合物及試劑製備 製備化合物於DMSO(Sigma D2650)中之10 mM儲備溶 液，且即刻使用或在-20°C下儲存後使用。於DMSO中製備 化合物之適當連續稀釋液（20〇χ)，隨後用杜爾貝科氏磷酸 鹽緩衝生理食鹽水（Dulbecco’s phosphate buffered saline， DPBS ; Mediatech Inc·，21-030)以 1:20 新鮮稀釋（l〇x)，使 得血液中最終DMSO濃度始終等於0.5%。 臨用前在 50 mM HEPES(Gibco 15630)中製備 30 mM ATP(Sigma A7699)，且用1 Μ氫氧化鈉將pH值調整至7.2 ° 血液供體 人類血液供體不含藥物且在收集前至少24小時限制使用 酒精或咖啡鹼。將血液收集於肝素鈉真空採血管中且當曰 使用。 檢定方法 檢定所用之OptEIA人類IL-Ιβ ELISA組、OptEIA塗布緩 衝液、檢定稀釋液及TMB受質試劑組係購自BD Pharmingen 。用杜爾貝科氏PBS(Dulbecco's PBS)以1:1稀釋血液，添 加 LPS(大腸桿菌（五sc/ieWcha Co/〇0127:B8，Sigma L3129) 至25 ng/mL最終濃度且在37°C下培育2小時。將48 gL此 LPS預致敏血液（LPS primed blood)添加至96孔聚丙晞板之 適當孔中6 μί於5% DMSO/PBS中之1〇χ化合物中。將血液 145301.doc -108- 201028148 與化合物混合且在3rc下培育3G分鐘。將6 μΐ %瘦Ατρ 添加至LPS預致敏血液+化合物中，充分混合且在坑下再 培育30分鐘。將96吣ELISA檢定緩衝液添加至各孔中， 且在代下以1，200 rpm將板離心1〇分鐘。移出上清液且使 用OptiEIA套組根據製造商之方案對江_1|3進行檢定（在檢定 之前可將血清冷凍於_2(rc下）。使用XLfit計算iC5〇。 實例5 哮喘及肺功能之活體内檢定 用標準免疫方案使BALb/cJ小鼠免疫。簡言之，第〇曰及 第14日，用礬中之㈣蛋白（〇VA; 1〇吨)於腹膜内使小鼠 (N—8隻/組）免疫。隨後在第21曰及第22曰用霧化〇va(5〇/〇) 對小机進行激發。自第20日起，所有動物皆接受媒劑（經 口）或本發明化合物（1〇〇 mg/kg，經口）。 第23日’使用Buxco系統量測回應於氣霧劑乙醯甲膽鹼 (methacholine)激發之PenU來評估肺功能。隨後對小鼠施 以無痛致死術且在研究結束時收集血漿樣本。 儘管本發明已參考其特定實施例加以描述，但熟習此項 技術者應瞭解’在不脫離本發明之真實精神及範的情況 下可作出各種改變且可替代等效物。另外，可作出諸多修 改以使特定情況、物質、物質之組合物、方法、方法步驟 適於本發明之客觀精神及範疇。所有該等修改意欲處於本 發明隨附申請專利範圍之範疇内。 145301.doc -109-

Claims (1)

  1. 201028148 七、申請專利範圍：
    或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： m為0或1 ; η為0或1 ; R1為： 視情況經取代之芳基； R2為： 視情況經取代之芳基； 視情況經取代之雜芳基； C 3 - 6壞烧基；或 R2為CN6烷基； R3為： 氫； C 1 _6烧基； 烧基幾基烧基；或 烷氧基羰基烷基； R4及R5各獨立地為： 氫；或 145301.doc 201028148 C 1 -6燒基；且 Ra4 : 氫； C 1 -6燒基； 羥基-Cw烷基；或 C 1 - 6院氧基-C 1 - 6炫》基；或 备基Cw烧氧基-C1-6院基。 2. 如請求項1之化合物，其中m為0。 3. 如請求項1或2之化合物，其中ng0。 4. 如請求項1或2之化合物，其中r3、r4、“及^為氯。 5. 如請求項1或2之化合物，其中Ri為視情況經取代之苯 基。 6. 如請求項1或2之化合物，其中Ri為經取代基1次、2次、 3次或4次取代之苯基’該或該等取代基各獨立地選自： 鹵基；Cw烷基；Cw烷氧基；鹵基_Cl6烷基；鹵基_Cl6 烷氧基；C〗.6烷基磺醯基；cN6烷基硫基；（^_6烷基亞磺 醯基；苯基磺醯基，其中該苯基部分視情況經Cl.6烷基 取代；腈基；羥基；Cm烷基羰基；胺基羰基；Ck烷氧 基羰基；Ck烷氧基羰基—Cw烷氧基；Cw烷基羰基-Cw 烧氧基，經基幾基；經基魏基- Ci_6烧氧基；Ci-6炫•氧基_ 羥基Cw烷氧基；c!_6烷基胺基羰基-Cw烷氧基；Cw烷 氧基-Ci-6烧氧基；經基-Ci_6烧氧基；Ci_6烧基胺基-Ci-6 烷氧基；c〗_6烷基磺醯基_Cl_6烷氧基；磺醯胺基；羥基-Cw烷基；c3_6環烷基-Cm烷氧基；胺基；胺基-Cw烷 145301.doc 201028148 基；Cl-6稀基；Cl ·6快基，嗎琳基，嗎琳基-Ci 烧基；0底 嗪基；哌啶氧基；胺基羰基-Cw烷氧基；Cw烷氧基胺 基-Cu烷基；羥基-Cu烷基胺基-Cu烷基；二（羥基-Cl6 烧基）胺基-Ci_6烧基，Ci-6烧氧基系·基胺基_Ci_6炫基；Ci.6 烷基羰基胺基-Ci-6烷基；Cw烷基胺基羰基；Ci.6烷氧基 羰基Cw烷基；Cw烷基胺基羰基-Cw烷基；Ci.6烷基胺 基-Ci-6烷基；羥基羰基-Cw烷基；或硝基；或兩個相鄰 取代基可形成C3.4伸烷基、Cw伸烷二氧基或鹵基-Cw伸 9 烷二氧基。 7.如請求項1或2之化合物，其中R1為經取代基1次、2次、 3次或4次取代之苯基，該或該等取代基各獨立地選自： 齒基，C 1 _ 6烧基，C 1 - 6烧氧基，函基_ C 1 _ 6燒基；_基-C 1 _ 6 烷氧基；CN6烷基磺醯基；Cw烷基硫基；CN6烷基亞磺 醯基；苯基磺醯基，其中該笨基部分視情況經Cw烷基 取代；腈基；羥基；CN6烷基羰基；胺基羰基；Cw烷氧 鲁基幾基；Ci_6院氧基幾基-Ci-6烧氧基；經基幾基；經基 羰基-Cw烷氧基；Cm烷基胺基羰基-CN6烷氧基；Cw烷 氧基-Cw烷氧基；羥基-Cw烷氧基；Cw烷基胺基-Ck 烧氧基；（^1_6烧基績醯基-匚1-6院氧基；經基-(1!1.6炫1基； C3-6環烷基-C^-6烷氧基；胺基；胺基-Cw烷基；CN6烯 基；（^1_6块基；嗎琳基：嗎啭·基-Ck烧基；β底嗓基；η底 啶氧基；胺基羰基-Cw烷氧基；Cw烷氧基胺基-Cw烷 基；經基-Cw烧基胺基-Cw烧基；Cw烧氧基幾基胺基-Ci-6烧基；Ci_6烧基羰基胺基-Ci-6燒基；Ci_6烧基胺基幾· 145301.doc 201028148 基，Cm烷氧基羰基Cl_6烷基；Ci6烷基胺基羰基_Ci 6烷 基，Ck烷基胺基_Cl·6烷基；羥基羰基烷基；或硝 基；或兩個相鄰取代基可形成C1_2伸烷二氧基或函基_c12 伸烷二氧基。 8. 如請求項1或2之化合物，其中Ri為經取代基}次、2次、 3 _人或4次取代之苯基，該或該等取代基各獨立地選自： 氟基；氣基；溴基；碘基；曱基；乙基；甲氧基；乙氧 基，一氟曱基，二氟甲氧基；三氟甲氧基；甲烧續醯 基，曱烷硫基；甲烷亞磺醯基；曱苯磺醯基；腈基；乙 醯基，胺基羰基；甲氧基羰基；甲氧基羰基甲氧基；羧 基；羥基羰基甲氧基；曱基胺基羰基甲氧基；甲氧基乙 氧基，羥基乙氧基；甲基胺基乙氧基；甲烷磺醯基丙氧 基；羥基曱基；羥基乙基；環丙基甲氧基；胺基；或硝 基；嗎啉基；N，N-二曱基胺基羰基曱氧基；b〇c_哌嗪 基’ N-(2-甲氧基乙基）_N-甲基胺基曱基；N，N_二甲基胺 基曱基；胺基曱基；boc-胺基曱基；甲基羰基胺基甲 基，N，N-二（2_羥基乙基）-胺基甲基；嗎啉基曱基；2_羥 基-1-經基甲基-乙基；曱基胺基幾基；0底〇定氧基；第三 丁氧基羰基甲基；N，N_二甲基胺基羰基甲基；正丙基； 異丙基；羥基羰基曱基；羥基丙氧基；或兩個相鄰取代 基可形成亞甲二氧基、伸乙二氧基或二氟亞甲二氧基。 9. 如請求項1或2之化合物’其中R1為經取代基〖次、2次、 3次或4次取代之苯基，該或該等取代基各獨立地選自： 鹵基’ C!_6烧基；C!·6烧氧基；鹵基-Cu燒基；鹵基_Ci( 145301.doc 201028148 烧氧基；c,·6烷基磺醯基；腈基；Cl·6烷氧基-Cw烷氧 基；經基-Cl·6烷氧基；Cw烷基磺醯基-Cw烷氧基；羥 基-Ci·6烷基；羥基_Cl_6烷基胺基；Cl_2伸烷二氧基；或 C3·6環烷基_Cl6烷氧基。 10·如请求項1或2之化合物，其中R1為經取代基1次、2次、 3次或4次取代之苯基，該或該等取代基各獨立地選自： 氟基；氣基；溴基；碘基；甲基；乙基；曱氧基；乙氧 φ 基；三氟甲基；二氟曱氧基；甲烷磺醯基；腈基；甲氧 基乙氧基；羥基乙氧基；羥基甲基；羥基乙基；羥基丙 氧基；亞甲二氧基；或伸乙二氧基。 11.如請求項1或2之化合物，其中R1為視情況經取代基1 次、2次或3次取代之苯基’該或該等取代基各獨立地選 自：敗基；氣基；溴基；甲基；乙基；曱氧基；乙氧 基；三氟甲基；二氟曱氧基；腈基；曱氧基乙氧基；羥 基乙氧基；羥基甲基；羥基乙基；或環丙基甲氧基。 • 12·如請求項1或2之化合物，其中R2為視情況經取代之苯 基。 13. 如明求項1或2之化合物，其中R2為視情況經取代基1 .次、2次或3次取代之苯基，該或該等取代基各獨立地選 自：氧基；氣基；溴基；甲基；乙基；曱氧基；乙氧 基；三氟甲基；二氟甲氧基；腈基；曱氧基乙氧基；羥 基乙氧基；羥基甲基；羥基乙基；或環丙基甲氧基。 14. 如睛求項1或2之化合物，其中R2為經取代基1或2次取代 之苯基’該或該等取代基各獨立地選自：氟基；氯基； 145301.doc 201028148 曱基；甲氧基；或腈基。 15. 如請求項1或2之化合物’其中R2為經氟基1或2次取代之 苯基。 16. 如請求項1之化合物’其中該化合物具有式II :
    其中： p為0至3 ; R6、R7、R8、R9及R10各獨立地為：氯；鹵基；Cw烧 基；Cl·6烧氧基；鹵基-Ci·6烧基；鹵基-Cw烧氧基；Ci_6 烧基續酿基，Cl _6烧基硫基；Cl _6烧基亞績酿基；苯基確 醯基，其中該苯基部分視情況經C,_6烷基取代；腈基； 羥基；烷基羰基；胺基羰基；烷氧基羰基；烷氧基獄基 烧氧基；羥基羰基；羥基羰基烷氧基；烷基胺基幾基烧 氧基，烧氧基烧氧基；經基烧氧基；院基胺基院氧基； 烧基確酿基烧氧基；經基烧基；C3_6環燒基_c16烧氧 基’胺基；胺基烧基；或硝基；或兩個相鄰取代基可形 成匸〗·2伸烷二氧基或鹵基伸烷二氧基；且 各R11獨立地為：鹵基；C〗_6烷基；Cm烷氧基；鹵基_ Ci_6烧基，鹵基_(^_6烧氧基；Cw烧基績醜基；或腈基。 17.如請求項16之化合物，其中R6、R7、、R^Rl〇t之至 145301.doc -6- 201028148 * 少兩者不為氫。 18.如請求項16或17之化合物，其中R6、R7、R8、r9&r10各 獨立地為·虱；敗基；氣基；溴基；埃基；曱基；乙 基；曱氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟曱氧基；三氟曱 氧基；甲烷磺醯基；甲烷硫基；甲烷亞磺醯基；甲苯磺 醯基；腈基；乙酿基；胺基羰基；曱氧基羰基；甲氧基 羰基甲氧基；羧基；羥基羰基甲氧基；甲基胺基羰基曱 ^ 氧基；曱氧基乙氧基；羥基乙氧基；曱基胺基乙氧基； 甲烷磺醯基丙氧基；羥基甲基；羥基乙基；環丙基甲氧 基；胺基；或硝基；嗎琳基；N，N-二甲基胺基羰基甲氧 基；boc-哌嗪基；N-(2-甲氧基乙基）-N-曱基胺基甲基； N，N-二曱基胺基甲基；胺基甲基；boc-胺基甲基；曱基 羰基胺基曱基；N，N-二（2-羥基乙基）-胺基曱基；嗎啉基 甲基；2-羥基-1-羥基曱基-乙基；甲基胺基羰基；哌唆 氧基；第三丁氧基羰基甲基；N，N-二曱基胺基羰基曱 鲁基；正丙基；異丙基；羥基羰基曱基；羥基丙氧基；或 兩個相鄰取代基可形成亞曱二氧基、伸乙二氧基或二銳 亞曱二氧基。 19·如請求項16或17之化合物，其中R6、R7、R8、R9及Ri〇各 獨立地為：氫；鹵基；Cw烷基；Cu烷氧基；鹵基-Cl 1-6 院基；鹵基-C ι_6烧氧基；Ci_6烧基績醯基；腈基；燒氧 基烷氧基；羥基烷氧基；烷基磺醯基烷氧基；羥基燒 基；或C3-6環烷基-<^-6烷氧基。 20.如請求項16或17之化合物，其中R6、R7、R8、R9及Rio各 145301.doc 201028148 獨立地為：氫；氟基；氣基；溴基；碘基；甲基·’乙 基；曱氧基；乙氧基；三氟曱基；二氟甲氧基；甲烧磺 醯基；腈基；曱氧基乙氧基；羥基乙氧基；羥基甲基； 羥基乙基；或環丙基甲氧基。 21.如請求項16或17之化合物’其中尺6、117、118、尺9及111〇各 獨立地為：氫；氟基；氯基；溴基；甲基；乙基；甲氧 基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；腈基；甲氧基乙 氧基；羥基乙氧基；羥基曱基；羥基乙基；或環丙基曱 氧基。 22·如請求項16或17之化合物，其中R7及R1G為氫。 23. 如請求項16或17之化合物，其中R6為：氫；鹵基；或曱 基。 24. 如請求項16或17之化合物，其中R8為：氫；甲氧基；鹵 基；甲基；或二氟曱氧基。 25. 如請求項16或17之化合物，其中R9為：甲氧基；氫；2-羥基-乙氧基；2-曱氧基-乙氧基；1·羥基-乙基；或環丙 基甲基。 26·如請求項16或17之化合物，其中p為0、1或2。 27_如請求項16或〗7之化合物，其中R11為鹵基，較佳為氟 基。 28.如請求項16或17之化合物，其中該化合物具有式ΙΠ : 145301.doc 201028148
    29. —種醫藥組合物，其包含： (a)醫藥學上可接受之載劑；及 φ (b)如請求項1至28中任一項之化合物。 其係用 30. -種如請求項1£28中任一項之化合物之用途 於製造用以治療關節炎之藥物。 其係用 31. —種如請求項丨至28中任一項之化合物之用途、、 於製造用以治療疼痛病狀之藥物，該疼痛病狀係選自. 發炎性疼痛；手術疼痛；内臟痛；牙痛；經前疼痛；中 樞疼痛；灼傷所致疼痛；偏頭痛或叢集性頭痛；神經損 ^神經炎；神經痛；中毒；缺血性損傷；間質性膀耽 •炎；癌痛；病毒、寄生蟲或細菌感染；創傷後損傷；或 與腸激躁症候群相關之疼痛。 種如明求項1至28中任一項之化合物之用途，其係用 於製造用以治療選自慢性阻塞性肺病（COPD) '哮喘及支 氣管痙攣之呼吸病症的藥物。 33. —種如請求項！至28中任一項之化合物之用途，其係用 於製造用以治療糖尿病之藥物。 34. 如叫求項1、2、16、17或28之化合物，其係用於治療發 炎病症。 145301.doc 201028148 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： ❿五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    145301.doc
TW098144255A 2008-12-23 2009-12-22 Dihydropyridone amides as P2X7 modulators TW201028148A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20346608P 2008-12-23 2008-12-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201028148A true TW201028148A (en) 2010-08-01

Family

ID=41682397

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098144255A TW201028148A (en) 2008-12-23 2009-12-22 Dihydropyridone amides as P2X7 modulators

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8288552B2 (zh)
EP (1) EP2391604A1 (zh)
JP (1) JP5518895B2 (zh)
KR (1) KR101370130B1 (zh)
CN (1) CN102264702B (zh)
AR (1) AR074818A1 (zh)
AU (1) AU2009331667A1 (zh)
BR (1) BRPI0923488A2 (zh)
CA (1) CA2747925A1 (zh)
IL (1) IL213352A0 (zh)
MX (1) MX2011006245A (zh)
SG (1) SG172785A1 (zh)
TW (1) TW201028148A (zh)
WO (1) WO2010072605A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2745864A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 F.Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridone amides as p2x7 modulators
WO2011072012A2 (en) * 2009-12-08 2011-06-16 Vanderbilt University Improved methods and compositions for vein harvest and autografting
KR102222220B1 (ko) * 2013-01-22 2021-03-03 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Ｐ2ｘ7 수용체 길항제로서의 헤테로시클릭 아미드 유도체
WO2015099107A1 (ja) 2013-12-26 2015-07-02 塩野義製薬株式会社 含窒素６員環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JP6919092B2 (ja) * 2014-07-29 2021-08-18 ユニベルシテ・ドゥ・リール ２−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−５−カルボキシラート及びそれらの使用
MX391647B (es) 2015-04-24 2025-03-21 Shionogi & Co Derivados heterociclicos de seis miembros y composicion farmaceutica que los comprende.
WO2018074390A1 (ja) 2016-10-17 2018-04-26 塩野義製薬株式会社 二環性含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5399566A (en) * 1990-06-19 1995-03-21 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Pyridine derivatives having angiotensin II antagonism
CZ403592A3 (en) 1992-02-20 1993-12-15 Hoechst Ag Arylcarbonylaminoalkyldihydrooxopyridines, process of their preparation and their use
DE4206045A1 (de) 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
DE4215587A1 (de) 1992-05-12 1993-11-18 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte Benzo- und Pyridopyridone
SE9704544D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
BR9907300A (pt) 1998-01-27 2000-10-24 Aventis Pharm Prod Inc Inibidores do fator xa oxoaza-heterociclila substituìdos
HU229553B1 (en) 2000-06-12 2014-01-28 Eisai R & D Man Co 1,2-dihydropyridine compound, process for preparation of the same and use thereof
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
JP2005170790A (ja) 2002-01-09 2005-06-30 Ajinomoto Co Inc Ｎ−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体
US7592357B2 (en) * 2004-02-20 2009-09-22 Smithkline Beecham Corporation Compounds
SA05260265A (ar) * 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
FR2878528B1 (fr) 2004-11-29 2008-05-16 Aventis Pharma Sa 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamides, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
HRP20110524T1 (hr) 2005-04-04 2011-08-31 Eisai R&D Management Co. Spojevi dihidropiridina za neurodegenerativne bolesti i demenciju
EP1875912A4 (en) 2005-04-08 2008-06-04 Eisai R&D Man Co Ltd MEANS OF TREATING UNWILLING MOVEMENTS
WO2007035428A1 (en) 2005-09-15 2007-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
NZ570103A (en) * 2006-01-26 2011-11-25 Foldrx Pharmaceuticals Inc Compounds and methods for modulating protein trafficking
WO2008104472A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives and their use as p2x antagonists or as prodrugs thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0923488A2 (pt) 2019-09-24
JP2012513436A (ja) 2012-06-14
MX2011006245A (es) 2011-07-13
KR101370130B1 (ko) 2014-03-05
CA2747925A1 (en) 2010-07-01
US20100160389A1 (en) 2010-06-24
US8288552B2 (en) 2012-10-16
AU2009331667A1 (en) 2010-07-01
IL213352A0 (en) 2011-07-31
CN102264702B (zh) 2015-03-25
EP2391604A1 (en) 2011-12-07
KR20110088590A (ko) 2011-08-03
JP5518895B2 (ja) 2014-06-11
SG172785A1 (en) 2011-08-29
CN102264702A (zh) 2011-11-30
WO2010072605A1 (en) 2010-07-01
AR074818A1 (es) 2011-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5405592B2 (ja) Ｐ２ｘ７モジュレーターとしてのジヒドロピリドンアミド
TW502026B (en) Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
TW201028148A (en) Dihydropyridone amides as P2X7 modulators
US8153809B2 (en) Dihydropyridone ureas as P2X7 modulators
JP5485391B2 (ja) Ｐ２ｘ７調節薬としてのジヒドロピリミドンアミド類
JP5540087B2 (ja) Ｐ２ｘ３および／またはｐ２ｘ２／３アンタゴニストとしての、新規なインドール、インダゾールおよびベンゾイミダゾールアリールアミド
CN102639532A (zh) 用作p2x7调节剂的稠合三唑胺化合物
JP2009506999A (ja) Ｐ２ｘ３及びｐ２ｘ２／３調節因子としてのジアミノピリジン
CN102264723B (zh) 作为p2x7调节剂的二氢吡啶酮酰胺
TW200918058A (en) TSH receptor antagonizing tetrahydroquinoline compounds
CN102264700B (zh) 可用作治疗自身免疫和炎性疾病的药物的二氢吡啶酮酰胺
JP5599405B2 (ja) 新規のピラゾロン誘導体及び該誘導体をｐｄｅ４インヒビターとして用いる使用
TW201144311A (en) Azaisoquionolinone derivatives as NK3 antagonists