TW201028105A - Compositions and nutritional supplements for improving ocular health and reducing ocular inflammatory response - Google Patents

Description

201028105 六、發明說明：

C發明所屬技術領域J 本申請案依據35 U.S.C. §119主張於2008年12月23曰提 出申請之第61A40，175號美國暫准專利申請案的優先權，其 全部内容在此併入本案以為參考資料。 發明領域 本發明整體係有關於用於減輕眼睛疾病之營養方法與 φ 組成物’及更詳細地係有關於用於改善眼睛健康及減少眼 睛發炎反應之改良型方法與組成物。 【先前技術3 相關技藝說明 與老化及隱結出現相關聯之黃斑部病變受到相當顯著 的關注’因AMD(老年性黃斑部病變）係美國65歲以上個體 失明之一主因。正當眼睛是最重要的感官及閱讀與看電視 通常是最喜歡的娛樂來源之時期’該疾病剝奪老年病患的

該等可能性。. 僅有一種眼睛水晶體的疾病狀態係吾等所察知，亦即 白内障。水晶體喪失其透明度而變得混濁，而視覺依混濁 化程度而受到干擾。白内障有不同的病因學，諸如所熟知 的先天性損傷或創傷。亦已知一些藥物諸如皮質鲖類型製 劑及青光眼藥物可造成白内障， 及早發性代謝錯誤諸如半 乳糖血症或造成糖尿病的潛伏基因錯誤亦可造成。然而 其等相較於較為熟悉的老年性白内障而言則較不常見老 年性白内障係與產生交聯型與沈澱型蛋白質的累積性氧化 3 201028105 壓力相關聯。 難以確定總人口中的白内障確切發病率，因其部份依 白内障的定義而定。若僅界定為水晶體混濁，則發病率顯 然遠高於當界定為顯著影響視覺之水晶體混濁。尚未完全 瞭解老年性白内障與黃斑部病變之發病機制。 黃斑部病變的標記為隱結與脂褐質之累積及視網膜色 素之喪失，其等似乎是涉及感光與訊號處理的生物活性分 子之生物分子衍生物累積之結果’及正常係經去毒、處理 及自RPE(視網膜色素上皮)輸出。雖然已知控制脂褐質及其 可將可見光波長輻射轉換為毒性ROS(反應性氧物種）的主 要毒性組为A2E(iV-亞視黃基視黃基乙醇胺）之累積 (Sparrow於2001年乙文）之重要性，尚未提出用於完成該目 的之方式，及目前可取得之用於限制傷害的最佳方式之一 係降低脂褐質可利用的輕射量。除了在視網膜下產生異常 血管亦即視網膜下新生血管之該等病患中嘗試雷射光凝術 以外，對於所產生的萎縮症或血管新生迄今亦無有效療 法。罹患晚期AMD之可治療型族群，係較大族群中的特殊 少數。罹病個體可預期持續惡化或有時相對靜態的歷程， 但並無自然改善，因視網膜的基礎結構已受到破壞。偶爾， 視覺可能有所變化，似乎依室内照明及視網臈下的流體之 潛在溶解作用等事件而顯現改善。然而，重點在於當該敏 感的神經組織受損時，該損傷係永久性。

Spector等人於1981年述及在涉及水晶體蛋白質的大規 模氧化作用之機制與作用劑及其與發生白内障之關係方 4 201028105 面’仍有疑問存在（Spector等人之1981年乙文）。其等，、 知麩胱甘肽(GSH)可作用為一種還原劑與自由基清除劑。存 在麩胱甘肽過氧化酶(GSHPx)與過氧化氫酶以代謝^ 雖然超氧化物歧化酶(SOD)可進行〇2之去毒化， 、2 〜』Μ光化 學方式引發氧化個。然而，軸光及/或代謝方式所引發 的氧化作用造成所觀察到的氧化產物之完整機制尚未清楚 瞭解，speet4人相信其等似乎與㈣喊_諸如^氧 化氫之較高水平相關聯。

Machlin等人於1987年報導，—些證據顯示包括白内障 在内的一些疾病之病因係歸因於自由基傷害（河此1^11等人 之1987年乙文）。其等指出對抗鱗自由基傷害之防衛包括 維生素E、維生素C、β胡蘿蔔素、鋅、鐵、銅、猛及砸。

Jacques等人於1988年報導，一般相信氧化機制係以因 果方式與㈣障形成作用連接，而非單純地相關聯。依據 Jacques等人的證據顯示，GSHPx與s〇D隨著白内障程度之 增加而降低。

Jacques等人進一步報導，維生素£據信係白内障形成作 用之-決定因素’及能以協同方式與⑺咖作用而預防氧 化傷害。其等指出維生素C可能在白内障形成作用中扮演一 角色之可能性’及可經由其再生維生素E之能力而影響 GSHPx。 服用腾食補充劑的原因眾多，包括改善視覺或預防視 覺喪失。適用於促進眼睛健康的—組膳食補充劑之一實例 為ICAPS膽食補充劑（美國德州福特沃斯(F〇rt w〇rth)的愛 201028105 爾康實驗室（Alcon Laboratories)股份有限公司）。膳食補充 劑一般為散劑、錠劑、可嚼型錠劑、膠囊劑、膠原錠或填 充液體型軟膠囊的形式，及包含多種維生素、礦物質及草 本植物或其他有機組分。一些膳食補充劑係與小珠粒一起 配製。 近來的數據顯示，在膳食補充劑中納入葉黃質及其他 類胡蘿蔔素可提供適用於增進眼睛健康之優越的膳食補充 劑。研究已顯示對於類胡蘿蔔素玉米黃質與葉黃素之選擇 性攝取，視網膜之葉黃素：玉米黃質的攝取比例約為2: 1， 但該比例在黃斑部中則顛倒(Bernstein等人之1997年與2004 年乙文；Bone與Landrum等人之1988年與2001年乙文 Krinsky等人之2003年乙文；Hammond等人之1997年乙文； 及Handelman等人之1991年乙文p該早期研究工作揭露葉 黃素及其位置異構物[/?，/?]-玉米黃質皆存在。最近，已在黃 斑部發現玉米黃質的第二種異構物，非鏡像異構物内消旋 型玉米黃質，即玉米黃質的[兄习異構物(8〇加與1^11办11111等 人之1988年乙文）。該等與相關觀察顯示，二者皆為用於改 善眼睛健康及保護黃斑部所需。 葉黃質係有效的植物化學性抗氧化劑，及已知侷限位 於視網膜的黃斑部。已顯示特定的葉黃質、玉米黃質及其 異構物葉黃素可能有益於維護或改善黃斑部的健康及水晶 體的透明度。該等分子可能以數種方式作用，以保護眼睛 免於满強度輻射或其他傷害。已顯示視窩蛋白質與葉黃質 結合，及將葉黃質侷限與集中於視窩内（Bernstein等人之 201028105 2004年乙文）。因葉黃質可吸收短的可見光波長之光激發性 輻射，其等亦玎遮蔽神經視網臈與RPE下方的光敏感性細 胞。該等細胞負責高解析度视覺’及流行病學研究已顯示 暴露於高強度輻射或甚至長期暴露於可見光波長輻射對於 其等具有不利影響。據信類胡蘿蔔素補充該等細胞的活 性，及亦保護其等免於光化學傷害。如見Snodderly(丨995年) 乙文與Seddon等人（1994年）乙文0 ❹ 研究亦已顯示與葉黃質沉積作用相關聯的視網膜部 份，其所進行的代謝速率係身體内最高者之一（Berman之 1991年乙文）。持續該代謝之能量係衍生自氧化作用。雖然 高親脂性葉黃質似乎並未進行水溶性或表面活性抗氧化劑 所特有的快速轉換(Hammond等人之1997年乙文），然而葉 “ 黃質因應環境挑戰與組織環境而發生持續性的交換作用， - 及其等在無營養補充之逐漸減除作用可能預示組織損傷 (Hammond等人之1996年a乙文；Hamm〇nd等人之i99^b ❹ 乙文；及Sedd〇n等人之1994年乙文）。缺乏快速轉換亦意味 著其他協同抗氧化劑之角色’特別是維生素，但亦包 括在自起初氧化激發作用至能量較低與傷害性較低的物種 之氧化還料級中具有活性之酵素性抗氧化劑。 胡蘿蔔素係包括β胡蘿萄素(一種原維生素、一種維生 素Α先質）之共輕‘化合物。胡蘿葡素為深色化合物及可在 植物界發現，如在葉菜類諸如跋菜與羽衣甘藍，及亮色水 果諸如瓜類與鳳梨。雖然胡蘿葡素在植物界普遍存在，其 等-般無法在哺乳類動物中以生物合成方式取得。因胡蘿 201028105 葡素係正常的哺乳賴物健康心需，魏雖物需要攝 取不同_蘿》素來源，如水果與蔬菜1食中缺乏類胡 蘿蔔素’特別是胡蘿»素衍生物維生h，已知係與退化性 眼睛疾病相關聯。

用於維護科人或桃病患健康之另__重要組分，係 確保攝取適當量_生錢礦㈣。因為錄吸收能力較 差’許多老年人與老化病患無法單從勝食中攝取建議量的 維生素與賴質。此外，老化病患通常亦數種處方藥 物。記得每曰在適當時刻服用所有的處方藥物，對於老年 項挑戰。添加眼晴保健用的-種综合維生素與 性。老年人與料㈣之可能 供每曰建議量的維生素與確物:早：勝食補充劑’其提 晴健康之水平提供附加的維以建議用於維護眼 補充。 生素、礦物質及必需營養素之 【發明内容】

發明概要 或上述的數種㈣健康之建如 改善眼睛健康所需之1維生素與礦物質以及用於多 必需營養素之一種人獨特纟且合的附加維生素、礦4 藝的該等及其他缺#、維生素膳食補充劑，而克服3 本發明係有關適用於 改良配方。女# 乍籩與改善眼睛與全身的{ 其，該改良配方包含在老年性眼邊 8 201028105 二:)中證明減緩AMD惡化之維生素與礦物質的特定組 二。=2料>%生素'及必需營養素組分以維 ”、心、正健康。該改良配方可附加地 =中的比例提供葉黃素與玉米黃質。較佳的配方亦= 及=1:或傳訊及控制功能之-或多種生物類黃酮 生以倾眼睛組織缺光_氧化壓力所產 生的有害代謝物之傷害。 等之=Γ合的優點在於其等的實質上完整性，及其 當組合多種產物時可能發生之成分不 二此同的版本係主張針對人口中的不同族群而 特殊:，該錢群可能具有特定的勝食需求或限制。 I貧方式】 較佳實施例之詳細說明 依據本發明，該組成物的成分係 =明Γ其他方式阻滞黃斑部病變的疾病惡化。同時 tirrt提供料絲__健賴需之—種綜合 有關，基主要包括超氧㈠ 乳氧自由基軋化劑主要包括過氧化物。 本發明之項目與劑量係與該等自健康食品商料可取 二-致:劑型較佳為口服用的旋劑、膠囊錠或軟膠囊形 :路而病患每曰分成—或二次服用一至四個劑量。然而， 預計較佳的總劑量能以—個單-劑量或其他多個部 2量投樂。触祕村衫_出㈣㈣釋出型。 此外’就口服而言’本組成物可置於依據熟知方法所製備 201028105 的膠囊劑、塗覆型錠劑、未塗覆型錠劑、軟膠囊或控制釋 出塑散劑的摻合物中。依據上述之較佳的多重劑量，各錠 劑、膠囊錠或軟膠囊較佳約略由如下所組成： 維生素c 已知在正常的人類水晶體中及在水晶體周圍的前房液 中存在高濃度的維生素c，及其為一種抗氧化劑(Hards之 1933年乙文）。在過去亦已顯示，通常增加膳食中的維生素 C’將通常增加前房液中及人類水晶體中的抗壞血酸鹽濃度 (Rmgvold之1985年乙文）。亦已知維生素c濃度隨著年齡而 降低，尤其在患有老年性白内障的病患中（Chatterjee之1956 年乙文，Purcell之1968年乙文）。後續的研究工作已證實， 補充維生素C可有效增加該水溶性抗氧化劑在水晶體中的 濃度，及流行病學數據證實其降低白内障發病率之價值 (Taylor之1999年乙文）。亦已顯示維生素(：係將氧還原成水 之抗氧化劑串級中之_部份，其可將侷限位於生物膜中之 還原形式的維生素E再生。 尚未知維生素C的最佳每日劑量，雖然美國的每日建議 容許量(RDA)為6G毫克。然、而，經常服用2 ()克或更高的劑 量作為全身保健的補充劑。雖然可使用抗壞血酸或玫瑰 果本組成物較佳使用抗壞血酸鈉形式的維生素c，因其在 消化系統中>易溶解及造成相對極微的刺激作用n約 為200至250毫克/錠劑或膠囊錠’或較佳的總劑量約為〇8 至2克/日。該等濃度的維生素c，係構成包括後述活性以及 非活f生成分的各錠劑或膠囊錠之約至重量％。 10 201028105

維生素E 已提及維生素E亦為一種熟知的抗氧化劑（亦見 Mansour之1984年乙文）。維生素E可與維生素c協同作用， 以保護細胞的生命機能免於内源氧化劑之傷害（〇rten2 1982年乙文）。 非常常見的維生素E增補作用係由每日4〇〇國際單位所 組成。雖然使用每日高於8〇〇國際單位之研究已顯示可能的 φ 毒性徵象’超市中可購得的許多常見膳食補充劑含有每曰 1000單位的維生素E(如Chaney之1986年乙文）。美國的每曰 建議容許量(RDA)為30國際單位。本發明較佳使用djw乙酸 生育酚酯形式的維生素E，因其1毫克相當於〗國際單位。較 佳濃度為各鍵：劑或膠囊錠約15國際單位至4〇〇國際單位，或 母日總劑量為30至800國際單位的維生素e。其構成各錠劑 或膠囊錠之約1重量°/〇至較佳低於2〇重量％。 鋅 φ 已知鋅攸關視網膜的健康及維生素A的功能(Russell之 1983年乙文；Karcioglu之 1982年乙文；Leure-duPree之 1982 年乙文）。鋅係用於維護葉酸鹽的生物可利用性所需之一酵 素的輔因子（Chandler等人之1986年乙文），及葉酸鹽攸關健 全的DNA與蛋白質合成作用。先前在一研究中使用辞作為 補充劑，及顯示其在阻滞黃斑部退化性變化方面顯著地優 於安慰劑(Newsome之1988年乙文）。亦已知辞係整個金屬酵 素群組的重要輔因子，金屬酵素中之一者為超氧化物歧化 酶，其清除強力氧化劑一超氧化物。在哺乳類動物細胞中存 11 201028105 在二種類型的SOD。一類型含有銅與辞及係位於粒線體的 細胞質液與周質間隙中。另一類型含有錳及係位於粒線體 基質中（通見第4,657,928號美國專利）。粒線體係高代謝活性 位址，而在神經視網膜與視網膜色素上皮(RpE)的細胞中之 快速氧化作用，係提供用於將可見光輻射的刺激轉換為化 學訊號所需之能量《該等SOD的異構體及鋅亦涉及白内 障’因在白内障病患中之超氧化物歧化酶活性及鋅均顯著 低於非白内障病患（Ohrloff之1984年乙文；Varma之1977年 乙文；Swanson之1971年乙文）。鋅亦涉及調節酯化作用水 之與維生素A代謝相關的酵素。藉此，鋅涉及調節視黃醇在 肝臟之儲存、釋出及輸送，及藉此涉及其供眼睛組織之生 物可利用性(Russell之1983年乙文）。 雖然對於每日約200毫克的鋅之耐受度良好，然而已顯 示具有潛在副作用，特別是阻斷銅吸收作用，其產生缺銅 性貧血之可能性(Fischer之1983年乙文）。亦已顯示高劑量具 有降低高密度脂蛋白的血清滴定度之效應，藉此可能加重 動脈粥狀硬化之風險(Hooper之1980年乙文）。 過去已知對於一天100至150毫克的鋅劑量之耐受度良 好而無任何困難(Wagnerl985年乙文）。美國的每日建議容 許量(RDA)為15毫克。雖然可使用其他鹽類形式諸如硫酸 鹽、鄰吡啶甲酸鹽、磷酸鹽及葡萄糖酸鹽，本發明所提供 的鋅較佳為乙酸鋅形式，因其生物可利用性高；及較佳為 氡化鋅形式，因其具高密度的鋅。較佳的每日劑量範圍係 自每曰建議容許量(RDA)至最大量約為1〇〇毫克之生物可利 201028105 用性形式的鋅諸如乙酸辞。該最大量的鋅若為生物可利用 性較低的形式諸如氧化鋅，則可高至15()毫克/日。任—形 式均能以錠劑、膠囊錠、散劑或軟膠囊投藥。 銅 銅係金屬酵素之另一個重要辅因子，及係超氧化物歧 化酶之第二個必要辅因子(Beemi1974年乙文）。在7〇歲以 上個體中’已顯示銅降低’而在白内障水晶體中基本上為 零（Swanson之1971年乙文）。若銅顯著降低，則顯示超氧化 物歧化酶的功能已降低，藉此阻礙保護水晶體之一重要機 制(Williams之1977年乙文）。銅亦對於辞毒性具有保護性， 其阻斷部份的辞吸收作用，及因此降低其生物可利用性 (Van Campen之 1970年乙文）。 已估算每日2至3毫克的銅係安全的，及提供適當的每 曰膳食攝取(Pennington之1986年乙文）。每日2毫克之劑量 係美國的每曰建議容許量(RDA)。如上所提供之每曰1〇〇毫 克的鋅，將阻斷部份的銅吸收作用（Van Campen之1970年乙 文）。因此’本組成物較佳提供約1至5毫克/日。該量係視為 安全的，因為在典型美國人的膳食中，特別是在老年人， 辞與銅通常顯著低於每日最低需求^在本發明的該實施例 中’銅較佳以葡萄糖酸銅、擰檬酸銅或一種胺基酸整合物 的形式提供，及該等形式中的銅典型地構成少於代表性每 曰二次(BID)投藥型補充劑如ICaps®葉黃素與玉米黃質配方 的各錠劑或膠囊錠之約3重量％，及少於代表性每日四欠 (QID)投藥型補充劑如ICaps® AREDS之1%。當劑型中可供 13 201028105 利用的全部空間非常有限時，亦使用氧化銅作為補充劑中 的銅來源，因該化合物中的銅分率較高。 厶-胡蘿蔔素 眾所周知維生素A係視覺所必需。維生素A即視黃醇係 一種Go烯屬烴，其以視黃醛形式與視網臈中的視蛋白結合 而形成視紫質，其係一種視色素。視黃醛自順式至反式之 轉變作用，係源自光激發作用。因此，維生素A對於感光作 用明顯地具關鍵性。身為一種原維生素A類胡蘿蔔素之冷_ 胡蘿蔔素，係可作用為視黃醛的自我調節型來源之一種脂 溶性橘色色素。視黃醇的缺乏與過量皆可導致胎兒異常， 因維生素A不僅與視覺相關聯，亦與生長、生殖、細胞增生、 、細胞分化及適當的免疫功能相關聯。 轉換為視黃醇之β-胡蘿蔔素的量係以生物方式受到控 制’及係由對於視黃醇的需求所決定。經由中心對稱性酵 素裂解作用使(^―類胡蘿蔔素成為(：2〇_類視色素，而執行該 項控制。因此，未曾在β-胡蘿蔔素觀察到維生素Α類型的毒 ^生。然而且意外地’明確的β-胡蘿蔔素毒性已被揭露。雖 然β-胡蘿蔔素缺乏症之治療降低食道癌與胃癌的發病率， 在以每曰高劑量（亦即30毫克/日）的β-胡蘿蔔素治療吸煙者 的肺癌與心血管疾病方面’觀察到對於異生物質的不良處 理狀況。結果，需敦促吸煙者(AMD的高風險族群）勿將其 等的β-胡蘿蔔素補充水平增加超過每日建議容許量(RDA) 水平。該項建議直接抵觸來自7年的ARED研究之建議，在 該研究中係攝取約17至24毫克/日（AREDS研究小組之2002 201028105 年乙文）。

如後述之該等互相矛盾的建議之解決方案，係提供一 種完整配方的不同版本，其包括ARED研究中的三分之二的 人所攝取之一種綜合維生素的維生素與礦物質，將類胡蘿 勤素總量維持在15毫克或較低的指定水平。在一配方中， 以葉汽素與玉米黃質取代一部份的β-胡蘿蔔素含量，將β-胡蘿蔔素的每曰劑量維持在每曰建議容許量(RDA)，即每曰 3毫克。在另—配方中，以葉黃素與玉米黃質完全取代卜胡 蘿蔔素。各錠劑的量將以針對特定劑型所建議的錠劑數目 為基礎’一般為每曰2至4個錢;劑。 葉黃質 雖然葉黃質亦為C4。化合物及為類胡蘿蔔素，該子類係 藉由存在較多雜性基而辨識。葉黃素與玉米黃質異構物 在二個紫羅酮終端環上具有經基醇基，及其在該等類胡蘿 蔔素蚊位與魏上扮演深_角色。對於料脂質具特 異性之結合蛋白’似乎控制其等在眼睛中的位置、其等的 總絕對量及其等的相對量。例如，對於靈長類動物與人類 (例域體眼睛)之觀察已眼睛中最多的葉黃質為 葉黃素，在視窩附近的玉米黃質相對㈣高於葉黃素。葉 黃質皆作㈣抗氧化劑、自由基消_及藍光吸收劑，及 所有皆為該等分子對於下方的視_及其切組織RpE之 保護性功能。該轉黃f皆為彼此的異構物；玉米黃質在 共扼序列具有多-個制，及因㈣黃素與玉米黃質為位 置異構物。及二種玉米黃質異構物33,似]與Μ，綱内 15 201028105 消旋型）為非鏡像異構物，差異僅在一個光學中心。已觀察 到該三種二醇皆存在於黃斑部。 葉黃質典型地被視為非常安全的化合物，可在自瓜類 至玉米至菠菜與羽衣甘藍之食用性植物與蔬菜中發現。流 行病學已顯示，在攝取量位於較高的四分位數與五分位數 之該等個體巾的AMD發病率較低。游離醇旨形式的葉黃 素及游離醇形式的玉米黃質，已獲頒gras身分。葉黃素似 乎與内消旋型玉米黃質可互相轉換，雖然尚未辨認出負責 該互相轉換作用之蛋白，及因此未知控制該互相轉換仙 〇 之確切機制與方式。結果，在勝食與補充劑二者中取得該 等葉黃質的平衡似乎最為穩當。 流行病學與追溯性臨床研究均顯示，黃斑部中之較高 的葉黃質水平可保護視網膜免於氧化壓力之傷害。—些數 據證實在中年與老年人中之缺乏症增加。自流行病學數據 察覺’局於6毫克/日的水平之葉黃質有益於延遲AMD之發 病。有祕食對於生物可彻性的影響之研錢示H 質的u平在約4至8星期的期間内增加而黃斑部的& 素水平反應較緩慢但一般在4至6個月内，可能依該個體的 年齡、性別及其他健康與風險因子而^。該等數據亦顯示， 增力 :速率與平線區水平均依每曰攝取量以及其他個體因素 而疋國fL健康與營養檢視調查(趟叫水平亦即正常的 美國本土攝取里’約為2毫克/日。因此，在本發明的方法 與組成物中’葉黃質的每日總補充量較佳位於自2毫克/曰 錢毫克/日之範圍，更佳少於約16毫克/日。 16 201028105 已顯示視網膜中之葉黃素相對於玉米黃質的比例約為 2:1。據信在膳食補充劑中提供葉黃素相對於純化玉米黃 質之相似比例在維護眼睛健康方面之效用，係優於提供一 較高量的葉黃素’諸如在該化合物的植物來源中可天然存 在者。因此，在本發明的較佳方面，葉黃素與玉米黃質將 以2 . 1的比例存在於配方中。例如，若配方中存在*毫克的 葉黃素，則該配方中將有2毫克的玉米黃質。同樣地，8毫 0 克的葉黃素對應於4毫克的玉米黃質，及依此類推。 如用於此之“葉黃質”係指羥基與酮基氧化型胡蘿蔔素 及其等的衍生物，包括游離醇類與酯類二者；“胡蘿蔔素，， 係指40碳胡蘿蔔素及其等衍生物中之任一者；“類視色素” 係指20碳維生素A(視黃醇)及其衍生物；而“類胡蘿蔔素，，係 指葉黃質、胡蘿g素及類視色素中之任一者或其組合物。 m胡蘿蔔素可自天然來源合成衍生或純化。合成的製劑可 含有與天然製劑中所含有者不同之類胡蘿葡素異構物。依 ❹ 職用途而定，可包括天然的類胡蘿《素、合成的類胡蘿 葡素或該二_的混合物作為本發明中之油、餅、膠囊化 油或摻合物或單體組合小珠粒。 ' 葉黃質組分可自不同來源取得，諸如蔬菜與草本植物 成分’諸如玉米、葉類綠色蔬菜及萬壽菊；海洋來源諸如 南極蝦；或微生物來源’諸如藻類及基因工程細菌或 來源。葉黃質亦可藉由技藝中已知的方法合成，口 同的製造商取得。葉黃質的實例包括但不限於葉自不 米黃質、還原蝦紅素、斑螯黃質、隱黃素及相關:精油二 17 201028105 脂(如葉黃質的脂肪酸單酯與二酯類）。不同的商品來源中之 葉汽質純度與濃度將不相同。例如，一些來源可能提供位 於油中之約1%重量/重量(“W/W”)或更少的葉黃質，而其他 來源如凱敏實驗室（Kemin Laboratories)股份有限公司（美國 愛荷華州第蒙(DesMoines))，可能提供具有位於油中之超過 20%重量/重量的葉黃質之一來源，或如以晶質或半晶質 ‘餅’所提供之50%以上。葉黃質來源可為個別葉黃質或其組 合物之製劑，及其濃度範圍可能依稀釋劑而定，或事實上 稀釋劑不存在’因為—些散劑或‘餅，製劑可提供更佳的原、 _ 料。例如，一種葉黃質製劑可包含葉黃素作為唯一的葉黃 質，或包含葉黃素與玉米黃質之一組合物，包括玉米黃質 的非鏡像異構物([R，R，]、[R S]、[S R]及[s s])之組合物其 中較佳的組合物包括葉黃素、[R，R，]_玉米黃f及内消旋型 - 玉米黃質之一混合物。其他較佳的組合物包括[RR,]_玉米 黃質與内消旋型玉米黃質之一混合物及/或葉黃素與玉米 黃質的任一非鏡像異構物之一混合物。當意圖以廣泛在視 網膜中所發現者或特财㈣黃斑喊料崎現者減 9 之比例，或以當消化時支持宿主組織中的比例之其他比 例’將該組合物輪送至宿主時，在配方中包括特定比例的 葉黃質組合物可能特別重要。亦可在配方中包括共輛衍生 物形式的葉黃質，如上所例示之葉黃質的精油樹脂。 ω-3脂肪酸 c〇-3脂肪酸係天然富存於冷水魚的組織中亦富存於人 類視網膜感光體的視盤中。在流行病學上已發現膳食中 18 201028105 缺乏ω·3脂肪酸的個體之AMD發病率較高，亦即膳食中的 ω-3量與AMD發病率呈現逆相關（Se(jd〇n與Willett等人乙 文）。攸關眼睛健康之二種主要的ω_3脂肪酸，係身為共軛 脂肪酸之DHA(二十二碳六烯酸)與ερα(二十碳五烯酸）。如 用於此之“DHA ’一同，係指該二種主要的ω_3脂肪酸中之任 一者或該二者的混合物；亦即當使用“DHA”一詞時，嫻熟 技藝者將瞭解可在該情況下使用DHA或EPA或者EPA與 φ DHA的混合物。當使用一混合物時，EPA相對於DHA之較 佳比例^?八：011八為0.8:〇,2至〇.2:〇.8。在本發明的軟踢 囊中之較佳DHA/EPA總量約為3〇〇至4〇〇毫克，最佳約為33〇 毫克’而較佳的混合物為約158毫克EPA與約83毫克DHA。 雖然二十二碳六烯酸已可自發酵作用與生物技術來源取 得，較佳的摻合物通常獲取自魚類，然後加以純化/除臭。 膳食補充劑中的ω-3脂肪酸顯著地有助於該補充劑控 制發炎反應之能力。對於ω·3_基及有時共_生物的效 φ 力之研究顯示，該等化合物的效力優於母體，及有助於控 制發炎之數種附加機制。

維生素D 維生素D係鈣恆定的主要調節劑，及為正常的骨骼、肌 肉及神經生長與功能所必需。已顯示維生素D可保護對抗骨 質疏鬆症’及在身體内具有抗致癌物與抗氧化之活性。最 近的文獻中已報導，維生素D提供部份降低早期階段但非晚 期階段AMD發病率之可能性(Parekh等人之2〇〇7年乙文）。 Parekh等人述及維生素D的效用“值得進—步研究調查，，。美 19 201028105 國對於維生素D的每日建議攝取量(尺〇1)為10微克或400國 際單位/日。本發明的膳食補充劑中之較佳濃度約為每個錠 劑、膠囊錠或軟膠囊100國際單位至4〇〇國際單位，或維生 素D的每曰總劑量為2〇〇至4〇〇國際單位。其構成各疑劑或膠 囊錠之約1重量％至較佳低於2〇重量〇/〇。 供全身保健用之其他維生素/礦物質 維生素： 維生素K涉及作為避免流血過量的適當凝血作用所必 需之止也蛋白的調節作用之輔因子。維生素K的每日建議攝 取量(RDI)已定為8〇微克/曰。 硫胺素（維生素Βι)係利用碳水化合物與脂肪以產生能 董及支援細胞代謝作用所必需。硫胺素攸關神經肌肉發育與 維4°已顯不維生素1在包括腦的神經組織中具有抗氧化劑 效應。硫胺素的每日建議攝取量(RDI)已定為15毫克/日。 核黃素（維生素D攸關涉及碳水化合物、脂肪及蛋白質 的能ϊ生產與代謝作用之維護，及維護正常的細胞功能與 生長。核黃素可能有助於維護健全的眼睛、神經及皮膚功 忐。核育素的每曰建議攝取量(RDI)已定為1.7毫克/日。 於驗酸(維生素D涉及廣泛類型的生化反應，包括能量 生產及知肪與類固醇的合成作用。已發現維生素氏降低總 血清膽固醇' 低密度脂蛋白(LDL)、非常低密度脂蛋白 (VLDL)及三酸甘油酯之水平。缺乏菸鹼酸可能造成皮膚 炎、月腸道發炎，其係色胺酸*足的結果。酸的每日 建議攝取量(RDI)已定為2〇毫克/日。 20 201028105 泛酸(維生素I)係人類營養中針對適當的能量生產及 脂肪酸、類固醇、膽固醇及胺基酸的合成與分解所必需， 及作用為一種抗氧化劑。攸關氧化磷酸化作用的輔酶A及醯 基載體蛋白將泛酸納入，及其等的多重功能係眾所周知。 泛酸的每日建議攝取量(RDI)已定為1〇毫克/日。 吡哆醇（維生素BO攸關身體内的蛋白質、脂肪及碳水化 合物之代謝。已發現維生素&補充作用降低高血壓病患的 Q 收縮壓與舒張壓，保護血管内皮細胞對抗血小板所引發的 損傷及保凌對抗動脈粥狀硬化。已知„比哆醇係血紅素形成 作用所必需，及攸關儲存型葡萄糖之利用。吡哆醇的每曰 建議攝取量(RDI)已定為2毫克/日。 維生素B1Z係一種含鈷的酵素輔因子，及為正常的細胞 生長與發月及特別是紅血球的發育所需，及在身體内可保 護對抗神經退化性疾患，特別是對於老年人。素食者容易 缺乏維生素B〗2。維生素Bp之攝取不足可能造成貧血。維生 β 素Bl2可降低動脈粥狀硬化之風險。維生素Β12的每日建議攝 取量(RDI)已定為6微克/日。 葉酸（一種Β群維生素及有時稱作維生素β9)係適當的 細胞生長與發育所必需，及係用於預防先天性神經缺陷。 缺乏葉酸可導致貧血及白血球不足，而白血球在對抗感染 性疾病上扮演重要的功能。已顯示葉酸具有抗致癌物作 用，及在預防心血管疾病方面扮演一角色，特別是對於老 年人。葉酸鹽攝取不足可造成貧血。低的葉酸鹽水平係高 半胱胺酸以及基因異常（一種單一核苷酸多型性(SNp)、單 21 201028105 一核皆駿突變）增加之一決定因素，及為動脈粥狀硬化的重 要風險因子。葉酸鹽的每日建議攝取量(RDI)已定為400微 克/曰。

生物素（―種B群維生素及有時稱作維生素H)係一種酵 素輔因子，其部份因為在二氧化碳固定作用中之功能而涉 及脂肪與碳水化合物的生物合成作用及胺基酸的代謝。已 發現生物素補充作用可改善葡萄糖耐受性及降低胰島素抗 性。生物素的每曰建議攝取量(RDI)已定為300微克/曰。 植物萃取物： 莊紅素係一種類胡蘿蔔素，其具有強力的抗氧化劑活 性及保護細胞免於氧自由基與光之傷害。研究已顯示茄紅 素可保護對抗前列腺癌與冠狀動脈心臟疾病。迄今尚未訂 定莊紅素的每日建議攝取量(RDI)。

迷迭香係一種草本植物，其含有生物類黃酮與包括鼠 尾草醇與鼠尾草酸在内之強力抗氧化劑之一混合物。尚未 訂定迷迭香生物類黃酮的每日建議攝取量(RDI)，及哺乳類 動物無法生物合成該等抗氧化劑。 礦物質： 每係維護骨絡健康與細胞_作用所需。已顯示化 充作用與降低间血麵患的血壓以及降低錄也清膽固· 水平相_。觸每日建議攝取量_)已定為麵毫克/日 ^係種Ά微量成分，其藉由與騰島素合作將葡; 糖輸送進人細胞而協助調節血㈣萄糖 而將碳水化合物與_ 〃㈣素d 轉換為斯•里。鉻的每日建議攝取^ 22 201028105 (RDI)已定為12〇微克/日。 碘係曱狀腺功能不可或缺的一種必需微量成分。碘係 曱狀腺素的必需組分，曱狀勝素對於正常發育及代謝速率 之控制具關鍵性。換的每日建議攝取量(RDI)已定為15〇微 克/曰。 鎭係ATP生產與約調節作用所必要之—種必需確物 質。鎂補充作用在身體内可具有抗高血壓作用、葡萄糖調 〇 料用及保護心臟作用。鎮係健全的神經與肌肉功能及骨 胳形成作用所必需，及影響神經肌肉協調作用。鎮可協助 預防冠狀動脈心臟疾病。鎂的每日建議攝取量(rdi)已定為 400毫克/日。 ^ _存在於正常細胞代謝所必需的數種關鍵酵素中之 一種必需微量成分，及有助於維持對抗氧化傷害之保護作 • 帛、控制反應性氧物種的水平及所造成的傷害。锰係葡萄 糖利用、軟骨的黏多糖合成作用及類固醇的生物合成作用 參所需。錳的每曰建議攝取量(RDI)已定為2毫克/日。 ㈣神經與眼睛健康所需的-種必需微量成分，及用 於處理在其他情況下可能有害之身體内的許多化學物質， 已知其作用為攸關嗓吟驗基代謝的黃嘴吟氧化酶之一種酵 素輔因子。銷的每日建議攝取量(RDI)已定為75微克/日。 亞鱗係一種必需礦物質，其係DNA、細胞膜及細胞内 的能量生產與儲存之核心組分。與_聯之亞填係骨絡與 牙齒的建造與硬化所必需。填的每日建議攝取量(rdi)已定 為1000毫克/曰。 23 201028105 鉀係維護細胞内滲透壓與正常血壓之一種必需礦物 質，及在身體内的神經訊號傳導方面扮演一主要角色。研 究已顯示，所增補的鉀可保護對抗中風、心血管疾病及其 他退化性疾病。鉀的DRV已定為3500毫克/曰。

硒係一種必需微量成分，其與維生素C與E協力作用以 保護細胞免於氧化傷害，及硒尤其維護肝臟組織的健康。 硒促進細胞的神經生長與發育及心臟健康。硒作為一種酵 素輔因子，係心臟肌肉之健全運作所必需。硒的每日建議 攝取量（RDI)已定為70微克/日。

本發明係有關用於維護一病患或消費者的整體與眼睛 健康之改良型膳食補充劑配方。如用於此之“膳食補充劑” 或簡略形式的“補充劑”，係指含有膳食物質及適合一宿主 如人類或其他哺乳類動物攝取之任一完成的膳食補充劑劑 型。因此，“膳食補充劑”一詞係意欲涵蓋任一形式的膳食 補充劑，諸如錠劑、可嚼型錠劑、膠囊錠、膠原錠、散劑、 軟膠囊等。 其他考量 胡蘿蔔素、類視色素或其組合物、組分（此後稱作“胡 蘿蔔素/類視色素”)可自不同來源諸如玉米與葉菜類之蔬菜 與草本植物來源取得，及自生物技術產業可得的發酵產物 來源取得。胡蘿蔔素/類視色素亦可藉由技藝中已知的方法 合成。胡蘿蔔素的實例包括但不限於α-、β-、γ-、δ-、ε-及ψ-胡蘿蔔素及其異構物。類視色素的實例或包括但不限於維 生素Α與維生素Α類似物（如視黃酸）。不同的商品來源中之 24 201028105 胡蘿蔔素/類視色素之純度與濃度將不相同。例如，一些來 源可提供位於油中或為一種油懸液劑形式或為一種受保護 型乾燥形式如一種組合小珠粒之約1%重量/重量或更低的 胡蘿蔔素/類視色素。 配方中之葉黃質與胡蘿菌素/類視色素的濃度將有所 變化，但將為適用於膳食補充劑之量。一般而言，配方中 之葉黃質與胡蘿蔔素/類視色素的合併濃度將介於約01至 10%重量/重量之範圍。較佳的類胡蘿蔔素濃度將為約〇5至 7%重量/重量，其一般依所選擇的特定胡蘿蔔素/類視色素 與葉黃質及其等的相對比例而定。葉黃質與胡蘿蔔素/類視 色素的個別濃度旅不一定相同。供非吸煙的一般人口用之 較佳配方的葉黃質：胡蘿蔔素/類視色素之濃度比例，將自 約1:10至約10:1 ;而最佳配方之葉黃質：胡蘿蔔素/類視色 素的派度比例將自約2:1至約1:2。供吸煙人口用之較佳配方 可自〇%的β-胡蘿蔔素至β·胡蘿蔔素的每日建議容許量 (RDA) 〇 本發明的最佳配方包括第丨至4例中之該等配方。 如上述，該配方亦將含有-或多種附加的抗氧化劑。 該等抗氧化射鱗水性或親水性。抗氧化狀作用係抑 制類胡蘿e素組分魏化、光化學及/或熱降解仙。因抗 氧化劑亦被認㈣⑽營養保健，其等亦可提供宿主一些 =養益處一般而言’抗氧化_為城的抗氧化劑或自 其所衍生的作用劑。天然的抗氧化劑與相關衍生物之實例 包括但不限於維生素E與相關街生物，諸如生育、 25 201028105 γ占**與ε_生育紛及其等的衍生物諸如對應的 乙酸鹽、琥ίό酸鹽；維生素C與相關衍生物，如抗壞血酸標 棚酸S曰，及天然油類，諸如迷迭香油。較佳的配方將含有 -或多種疏水性抗氧化劑。配方中的抗氧化劑含量將為有 效抑制或降低類胡蘿®素組分的氧化、光化學及/或熱降解 作用之一量。該量在此稱為“一或多種抗氧化劑之有效 般而α該量將為葉黃質與胡蘿蔔素/類視色素組分 及所存在的任何其他化學敏感組分如生物類黃酮之量之約 0.1至1G倍。-般僅包含約G5至25%重量/重量的類胡蘿蔔素 ❹ 或包括生物類黃酮之較佳配方，將含有約2至10%重量/重量 的抗氧化劑在納入該劑型之前，抗氧化劑可與位於組合 小珠粒的隔離儲區中之指定營養素組合。諸如第^82,7” 號與第6,716,447號美國專利及第2〇〇5/〇1〇6272號與第 - 2005/014觸職國專财職所狀财組合小珠粒， 將適用於本發明的配方，該等專利與專利申請案皆在此併 入本案以為參考資料。 該配方亦將包含-或多種gj化、增積及黏㈣(在此統 ❿ 稱為“固化劑”）。該固化劑係用於壓錠作用及用於產生固態 狀載劑諸如小珠粒，可將油類轉形成為適合壓錠作用所需 的粒化、摻合及壓實作用之安定的黏聚物。適用於製備該 配方之固化劑實例包括但不限於薦糖、葡萄糖、果糖、澱 粉類(如玉練粉）、糖漿(如玉米糖漿)及離子性與非離子性 聚合物包括但不限於PEG與其他聚醚型烷氧纖維素 (HPMC)、結蘭膠(gellan)、鹿角菜膠、麟麟菜勝、瓜爾膠、 26 201028105 透明質酸鹽、褐藻酸鹽、硫酸軟骨膠、果膠及蛋白質（如膠 原蛋白或其等的水解產物(如明膠或多肽)）。亦可使用嫻熟 膳食補充劑製備技藝者所知之其他固化劑，以製備本發明 的配方。固化劑的量將依配方中所含的其他組分而異，但 一般將構成膳食補充劑的大部分重量與與體積。 選擇性地，本發明的配方亦可含有一或多種生物類黃 酿I及/或糖基化生物類黃_。生物類黃酮或“類黃酮”係主要 ❹ 存在於水果與蔬菜中之黃酮與異黃酮類結構。生物類黃酮 可商品取得，或可藉由技藝中已知的方法合成。生物類黃 酮之實例包括但不限於摒黃_、阿卡西汀(acacetin)、甘草 黃苷、芸香苷、毒葉素、陳黃皮酮、福桔黃素、洋元荽黃 素、白楊素、楊梅黃酮、染料木黃酮、大豆黃酮、葉黃酮、 柚苷配基與番鬱金黃素，及其等的衍生物諸如對應之經甲 氧基取代的類似物。生物類黃酮可在活體内作為酵素媒介 型反應的速率調節劑而適用於營養保健。生物類黃_亦可 藝 提供抗氧化劑活性’及可包括在用於該目的之配方中。 在本發明的配方中可存在其他油類。該配方將典型地 包含一量的蔬菜油或精油樹脂，因待添加至配方的個別胡 蘿蔔素/類視色素及/或葉黃質組分一般可以稀釋型蔬菜油 或油懸液形式或一種精油樹脂萃取物形式的商品取得。該 油/精油樹脂的量典型地為配方中的葉黃素或胡蘿蔔素含 量之自約1至100倍。例如，待包括在膳食補充劑中之一種 葉黃質萃取物，可含有20%重量/重量的葉黃素、2%重量/ 重量的玉米贯質及78%的蔬莱油/精油樹脂。在該配方中亦 27 201028105 二可包含適用於製備與表面處理_ 方在消化道C:作:=劑可包括適用於延長- 等聚合物的實例包 二:::聚合物塗佈劑。該 諸如PEGU㈣限於離子性與_子性聚合物， ㈣吟鹿角菜勝㈣氧纖維素(職〇、結蘭谬 軟骨膠、果膠及^麟麟菜膠、搬粉、透明質酸鹽、硫酸 果谬及蛋白質如夥原蛋白。

面活性劑、二酸甘、、由2 限於脂肪酸與_之表 基碟酸甘甘油醋、包括單院基與二烧 與聚山_==子=：性歸類、乡軸如顧c 兄下配方巾所含的上述成分可在膳食補充

/微球。該膳食補充劑可具有不同的尺寸與形狀。 ^可使用技藝中已知的數種技術，製造該膳食補充劑。 “9攝取所建議數目的膳食補充劑時，在此所述的成分 ^佳以足以提供每日劑量（每日攝取量）之一量存在於本發 月的膳食補充劑中。然而，關鍵在於此述的膳食補充劑至 '、含有所述量之維生素C、維生素E、葉黃素、玉米黃質、 鋼及鋅。在本發明的較佳膳食補充劑中可存在或不存在卜 胡蘿蔔素。 在—些劑型諸如軟膠囊中，使用營養素的濃縮油相係 28 201028105 有利的。該等可併入一種複合可流動性核心中，及同時藉 助於常見的稀釋劑與抗氧化劑而受到保護。 下列實例之納入係用於顯示本發明的較佳實施例。嫻 熟技藝者應瞭解，在下列實例中所揭露的技術，係代表本 發明者為在本發明的實施中運作良好所發現之技術，及因 此可視為其實施之較佳模式。然而，鑑於本揭露内容，嫻 熟技藝者應瞭解在所揭露的特定實施例中可進行眾多變 化，及仍可獲得類似或相近的結果而不偏離本發明的精神 與範圍。 第1例 成分 葉黃素 玉米黃質 維生素C ------- 量(各軟膠囊)@每曰二次 10毫克 2毫克 _____ 80 毫克 維生素E _12毫克 銅 1毫克 鋅 10毫克 維生素D 200國際單位 維生素B1(硫胺素） 1.1毫克 維生素B2(核黃素） 1.4毫克 維生素B3(菸驗酸） 16毫克 維生素B6 1.4毫克 葉酸聲/葉酸 200微克 維生素B-12 25微克 55微克 錳 2毫克 EPA 158毫克 DHA 83毫克 水 ___ TBD(待決定） 29 201028105 鑑於本揭露内容，可製造與進行在此所揭露與申請專 利之所有組成物及/或方法，而無需過度的實驗。雖然已就 較佳實施例述及本發明之組成物與方法，嫻熟技藝者將明 白’可在此述的組成物及/或方法及在該方法的步驟或步驟 順序方面進行變化，而不偏離本發明的概念、精神與範圍。 更詳細地，將明瞭可以化學上與結構上皆相關的特定試劑 取代此述試劑，而達到相似的結果。嫻熟技藝者所明白的 所有該等取代作用與改質作用’係被認為位於由所附申請 專利範圍所界定之本發明的精神、範圍與概念内。 參考文獻 下列參考文獻在其等提供例示性程序或其他細節以補 充在此所說明者之範圍，係逐一地在此併人本案以為參考 資料。 美國專利舆公開申請案 3,998,753 4,254,100 4,657,928 4,670,247 6,582,721 6,716,447 20030064133 20050106272 20050147698 201028105 書籍

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(無） 【主要元件符號說明】 (無）

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Claims (1)

1. 201028105 七、申請專利範圍： 1. 一種軟膠囊形式的膳食補充劑，其包含： 成分 各軟膝囊的量@每日一次 葉黃素 10毫克 玉米黃質 2毫克 維生素C 80毫克 維生素E 12毫克 銅 1毫克 鋅 10毫克 維生素D 200國際單位 維生素B1(硫胺素） 1.1毫克 維生素B2(核黃素） 1.4毫克 維生素B3(菸鹼酸） 16毫克 維生素B6 1.4毫克 葉酸鹽/葉酸 200微克 維生素B-12 25微克 砸 55微克 錳 2毫克 EPA 158毫克 DHA 83毫克 [±_ TBD(待決定） 1

   其中每日服用一補充劑以提供每日i劑量之量。 2. —種用於減少眼睛發炎反應之方法，該方法包括對於需 要的一病患投予一種軟膠囊形式的膳食補充劑，其包含： 葉黃素 10毫克 玉米黃質 2毫克 維生素C 80毫克 維生素E 12毫克 銅 1毫克 辞 10毫克 維生素D 200國際單位 維生素B1(硫胺素） 1.1毫克 維生素B2(核黃素） 1.4毫克 35 201028105 維生素B3(於鹼酸） 16毫克 維生素B6 1.4毫克 葉酸鹽/葉酸 200微克 維生素B-12 25微克 砸 55微克 錳 2毫克 EPA 158毫克 DHA 83毫克 水 TBD(待決定) 其中每日服用一軟膠囊以提供每日劑量之量。 3. —種用於減少眼睛發炎反應之方法，該方法包括對於需 ® 要的一病患投予一種軟膠囊形式的膳食補充劑，其包含： 葉黃素 10毫克 玉米黃質 2毫克 維生素C 80毫克 維生素E 12毫克 銅 1毫克 辞 10毫克 維生素D 200國際單位 維生素B1(硫胺素） u毫克 維生素B2(核黃素） 1.4毫克 維生素B3(菸鹼酸） 16毫克 維生素B6 1.4毫克 葉酸鹽/葉酸 200微克 維生素B-12 25微克 硒 55微克 錳 2毫克 EPA 158毫克 DHA 83毫克 水 TBD(待決定） 其中每日服用一軟膠囊以提供每日劑量之量。 36 201028105 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：