TW201026339A - Corticosteroid compositions and methods of treatments thereof - Google Patents

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201026339 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備可用於治療上下氣道疾病之藥劑及藥 物產品之類固醇組合物。 _ 【先前技術】 括過敏性鼻炎及哮喘在内的上下氣道病；兄（例如炎症 性病況）影響大量人群。已批准皮質類固醇用以降低上下 &道炎症。舉例而言，鼻内皮質類固醇可發揮—系列抑制 黏膜炎症之作用，其包括（1)減少炎症性細胞浸濁，（2)降 低鼻腔中嗜鹼性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜中性粒細胞及 肥大細胞之量及其分泌物，（3)減少來自細胞之炎症性信號 之釋放’（4)降低黏液產生，（5)血管收縮及減少水腫。 儘B皮質類固醇可有效治療氣道疾病，但用皮質類固醇 實施之此治療通常可造成全身性副作用，例如藉由減少促 皮質素（ACTH)產生抑制下丘腦_垂體_腎上腺皮質（”HpA，，） φ 軸功忐，此進而導致腎上腺分泌皮質醇減少。 人們已付出許多努力以設計安全有效之類固醇組合物。 已將若干皮質類固醇成功地調配成水性懸浮液。然而，在 一些情況下可能不完全期望懸浮液組合物。在特定條件 下，溶液組合物可提供某些優點。據認為類固醇溶液組合 物可因全身性吸收增加而具有不可接受之安全特性，該增 加可抑制病患之ΗΡΑ轴功能。因此，期望提供適於吸入之 溶液組合物，其包括類固醇活性醫藥劑且具有可接受之安 全及效能特性。 143792.doc 201026339 【發明内容】 本發明之多個實施例提供包含適於吸入之類固醇溶液之 醫藥組合物，其中類固醇濃度係約0.1微克（meg) /ml至約 500 mcg/ml。用於該溶液之溶劑可為水性基或非水性基溶 劑。適宜非水性溶劑包括諸如CFC或非CFC等推進劑，例 如 1，1，1，2四氟乙烷（HFA 134)及 1，1，1，2,3,3,3七氟乙烷（HFA 227)。適宜類固醇包括（但不限於）糠酸莫米松（mometasone furoate)(MF)、丙酸氣替卡松（fluticasone propionate)、糠 酸氟替卡松（fluticasone furoate)、布地奈德（budesonide)、 曲安奈德（triamcinolone acetonide)、潑尼松龍（prednisolone) 、丙酸倍氣米松（beclomethasone dipropionate)、環索奈德 (ciclesonide)及氟尼縮松（flunisolide)。 本發明之若干實施例提供溶液組合物，其可包括共溶劑 系統、錯合系統、環糊精系統或脂基系統，該系統可包括 包括治療有效量的呈溶解形式之類固醇（例如MF)之乳液、 微乳液或微膠粒組合物。 本發明之各實施例提供包含適於吸入之糠酸莫米松水性 溶液之醫藥組合物’其中糠酸莫米松之濃度係約0.1 mcg/ml至約500 mcg/ml。或者，糠酸莫米松之濃度可為約 5 mcg/ml 至約 100 mcg/ml、約 25 mcg/ml 至約 75 mcg/nU、 約 50 mcg/ml 至約 75 mcg/ml、約 25 mcg/ml 至約 50 mcg/ml、約 60 mcg/ml至約 65 mcg/ml、或約 62.5 mcg/ml。 本發明之各組合物可包括至少一種共溶劑。至少一種共 溶劑可為丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇及甘 201026339 油或其兩個或更多個之組合。尤其有用之共溶劑係聚乙二 醇。至少一種共溶劑可以約0.01至約6〇重量％或約5至約15 重量％之量存在。 本發明之各組合物可包含至少一種表面活性劑或至少一 種表面活性劑與至少一種油。表面活性劑可以約〇〇1至約 40重量％或約1至約20%之量存在。油可以約〇 〇1至約扣重 量％或約1至約20%之量存在。 ^ 適宜油包括（但不限於）短鏈、中鏈及長鏈甘油單酯、甘 油二酯及甘油三酯。適宜油尤其包括辛酸及癸酸甘油三酯 且有用表面活性劑包括聚乙二醇66〇 - 12羥基硬脂酸酯（亦 稱作聚乙二醇（macrogol)_15_羥基硬脂酸酯且以商品名 Solutol HS 15出售）、及其他等。 本發明之各組合物可包括至少一種流變性改良劑。適宜 流變性改良劑包括（但不限於）羧甲基纖維素鈉等。 本發明之各組合物可包括至少一種額外活性醫藥劑 • (APA)。適宜的額外APA包括減充血劑、抗組胺劑、β激動 劑及抗膽驗能劑及其組合。尤其有用之額外ΑρΑ係減充血 劑，例如經甲哇琳。 本發明之其他實施例提供醫藥藥物產品，其包含吸入裝 置及適於吸入之水性溶液’該水性溶液包含以約〇ι mcg/ml至約500 mcg/ml之濃度存於溶液中之糠酸莫米松。 MF之其他有用濃度可為約5 meg/ml至約⑽咖⑽或約25 mcg/ml至約75 mcg/m卜有用吸入裝置包括鼻噴霧器、輕 霧吸入器、加壓定量吸入器；霧化器及諸如此類。本發明 143792.doc 201026339 之另一實施例提供投用藥物產品之方法，其藉由將吸入穿 置施用至鼻之各鼻孔並將每個鼻孔之吸入裝置啟動至少— 次來將溶液遞送至鼻腔。 本發明.之其他實施例提供治療過敏性鼻炎之方法，其包 含每日一次向上氣道投與適於吸入之糠酸莫米松溶液，其 中糠酸莫米松之總日劑量係約〇·〇4至約200微克。糠酸莫 米松之其他適宜日劑量量包括約5至約1〇〇微克、約$至約 50微克、約1〇至約45微克或約20至約25微克。此等量可用 來治療季節性或常年性過敏性鼻炎。 本發明之其他實施例提供治療鼻息肉之方法，其包括每 曰一次或兩次向上氣道投與適於吸入之糠酸莫米松溶液， 其中糠酸莫米松之總日劑量係約5至約200微克糠酸莫米 松。其他有用總劑量包括約〇 〇4至約1〇〇微克糠酸莫米 松、約40至約50微克糠酸莫米松。 本發明之其他實施例提供治療氣道疾病之方法，其包含 每曰 人向上亂道或下氣道投與適於吸入之祿酸莫米松溶 液’其中糠酸莫米松之總日劑量係約〇.〇4至約2〇〇微克。 糖酸莫米松之總曰劑量可為約5至約100微克糠酸莫米松或 約10至約50。可用該方法治療之氣道疾病包括哮喘、慢性 阻塞性肺疾病、鼻竇炎、過敏性鼻炎及/或鼻息肉及其組 合0 其他實施例提供在患有上氣道或下氣道皮質類固醇反應 性疾病之病患中治療該疾病之方法，其包含向該等病患之 通道表面投與可有效治療該疾病之治療有效量之糠酸莫米 143792.doc 201026339 松溶液。溶液可每日投與—次且可含有約請至約2〇〇微 克糠酸莫米松、約0.04至約⑽微克糠酸莫米松或約5至約 50微克糠酸莫米松。 各其他實施例提供投與醫藥組合物之方法’該醫藥組合 物乾向糠^莫米松溶液以使得在給藥後達到糠酸莫米松之 最大血漿/辰度(Tmax)之時間少於一小時。適宜的糠酸莫米 松之濃度量包括約O.i mcg/ml至約5〇〇 mcg/ml或約5

mcg/mi至約丨00 mcg/ml。所投與糠酸莫米松之總日劑量可 為約5至約50微克且組合物可每日投與一次。 各其他實施例提供包含適於吸入之水性溶液之醫藥組合 物，該水性溶液包含糠酸莫米松、表面活性劑、視情況油 及水。該溶液可為微乳液或微膠粒組合物。 多個實施例提供包含適於吸入之水性溶液之醫藥組合 物，該水性溶液包含濃度為約5 mcg/ml至約1〇〇 mcg/ml2 糠酸莫米松、至少一種濃度為約〇 〇1至約2〇%之表面活性 劑、視情況至少一種濃度為約〇.〇丨至約2〇%之油、及水。 亦可包括至少一種流變性改良劑。 其他實施例提供包含適於吸入之水性溶液之醫藥組合 物’該水性溶液包含糠酸莫米松、至少一種親水親油平衡 (HLB)值為約3至約18之表面活性劑、視情況至少一種包含 兔鍵長度為C6-C22之脂肪酸之油、及水。 其他實施例提供具有適於吸入之水性溶液之醫藥組合 物’該水性溶液具有糠酸莫米松、至少—種共溶劑及水。 適宜共溶劑包括丙二醇、聚乙二醇3 〇〇、聚乙二醇4〇〇、乙 143792.doc 201026339 醇及甘油及其組合。 又一些實施例提供具有適於吸入之水性溶液之醫藥組合 物，該水性溶液包含糠酸莫米松、至少一種具有親水性部 分及疏水性部分之賦形劑、及水。賦形劑可為環糊精。 其他實施例提供包含適於吸入之溶液之醫藥組合物，該 • 溶液包括糠酸莫米松、至少一種推進劑、至少一種共溶 劑、視情況至少一種表面活性劑，其中糠酸莫米松之濃度 係約0.1 mCg/m丨至約500 mcg/mi或約5 meg/mi至約1〇〇 mcg/m卜約 25 mcg/ml至約 75 mcg/m卜約 6〇 mcg/mi至約 65 mcg/m卜約25 mcg/ml至約50 mcg/m卜或約62 5咖咖卜 至少一種適宜的共溶劑包括（但不限於）丙二醇、聚乙二醇 300、聚乙二醇400、乙醇、N_N二甲基乙醯胺、N_甲基_2_ 口比口各咬綱及甘油及其組合。一種尤其適宜的共溶劑尤其為 乙醇等。至少一種共溶劑可以約〇·〇1至約60重量％或約5至 約15重量/〇之量存在。至少一種表面活性劑可以約〇 μ至 約如重量％或約丨至約1〇重量％之量存在。另一實施例提供 醫藥藥物產品，其包含定量吸入器罐、間及該組合物。至 少-種推進劑可為山’2四氟乙燒（職叫及^以印 七氟乙烷（HFA 227)及其組合。 【實施方式】 本發明之若干實施例提供適於吸人之類固醇溶液之組合 物。令人驚奇地，該等組合物能夠提供水性或非水性基溶 液，其包括治療有效量之弱水溶性類固醇。用於該溶液之 溶劑可為水性或非水性基溶齊卜適宜非水性溶劑包括諸如 143792.doc -8 - 201026339 CFC或非CFC等推進劑，例如ΐ，ι，〗，2四氟乙烷（HFA 134)及 1，1，1，2,3,3,3七氟乙炫（HFA 227)。適宜類固醇包括（但不限 於）糠酸莫米松（MF)、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、布 地奈德、曲安奈德、潑尼松龍、丙酸倍氯米松、環索奈德 及氟尼縮松。尤其有用之類固醇係糠酸莫米松。 本發明之若干實施例提供組合物，其包括至少一種呈溶 解狀態之APA ’例如皮質類固醇，例如MF。此等具有至 少一種呈溶解狀態之APA之組合物稱作溶液。包括至少一 種呈/谷解狀態之APA之組合物可藉由任一適宜方法製備為 溶液，該方法包括（但不限於）使用共溶劑、錯合劑、環糊 精，或溶液可為脂基組合物，其包括（但不限於）乳液、微 乳液或微膠粒溶液。 本發明之各實施例提供存於溶液中之APA(例如MF)，其 中該藥物係以分子形式分散，從而產生具有極高吸收度之 藥物產物。含有MF之溶液顯示血液濃度升高極快，參見 圖1。炎症部位之快速吸收可產生良好治療作用用以治療 許多上下氣道疾病，例如鼻症狀及非鼻症狀（包括眼睛發 紅、瘙癢及流淚、咽喉中之分泌物、咽喉刺激、咳嗷、聽 力減退、耳鳴、耳瘙癢、頭痛及/或面部緊張）。提高炎症 部位之吸收亦可降低作用時間之發作。亦可減少病患達最 大益處之時間。 可使用較低嘴霧量’其可降低喷霧體積並降低在組合物 中之防腐劑及其他非活性成份下之每曰暴露量。另外，較 低噴霧體積可降低r滴落」《，降低病患吸氣之意向，吸 143792.doc 201026339 氣可降低藥物在組織上之保留時間，從而使得藥物看起來 效果較差。較少滴落感亦可增加彼等不期望此屬性之病患 的依從性。 適宜溶液包括共溶劑組合物，其中共溶劑降低水之介電 常數並促進藥物分子與溶劑系統之疏水相互作用。適宜共 溶劑包括（但不限於）有機溶劑，例如乙醇、丙二醇及聚乙 二醇。 適宜溶液可包括環糊精，包括（但不限於）羥丙基-β-環糊 精（HPBCD)，例如CAPTISOL®磺酸丁基醚β-環糊精。 適宜溶液包括乳液及微乳液，其係水、至少一種表面活 性劑及至少一種油之系統。其在光學上合意地表現為單 相。 適宜溶液包括微膠粒溶液，其通常光學透明且熱力學穩 定並且具有足夠的表面活性劑用以形成具有親脂性核及親 水性表面之聚集體。 本發明多個實施例之組合物可藉由使用包括以下之溶液 來製備：聚乙二醇、聚乙二醇12氧基-硬脂酸酯、d-α生育 酚聚乙二醇1000 丁二酸酯、聚氧乙烯、山梨醇酐單油酸 醋、聚乙二醇經基硬脂酸酯、泊洛沙姆（poloxamer)、月桂 酸乙酯及油（例如短鏈、中鏈及長鏈甘油單酯、甘油二酯 及甘油三酯）及其組合。 適宜表面活性劑及/或增溶劑包括（但不限於）由Sasol以 IMWITOR (S)®出售之中鏈甘油單酯及甘油二酯；由 Eastman Chemical公司以MYVACET 9-45®出售之經蒸德乙 143792.doc -10· 201026339 醯化甘油單酯；由 Gattefosse 以 PECEOL® (GLYCERYL MONOOLEATE)、MAISINE® (GLYCERYL MONOLINOLEATE) (S)出售之長鏈甘油單酯；由Gattefosse以CAPRYOL 90 (S)®出售之丙二醇單辛酸酯；由Gattefosse以CAPYROL PGMC (S)®出售之丙二醇辛酸醋；由Gattefosse以 TRANSCUTOL (S)®出售之二乙二醇單乙基醚；由BASF以 SOLUTOL HS-15®出售之聚乙二醇660 - 12羥基硬脂酸 酯；由 Gattefosse 以 GELUCIRE® 33/01,39/01，43/01，44/ 14,50/13出售之聚氧乙稀甘油醋（polyoxylglyceride);由 BASF以CREMOPHOR RH40®出售之聚氧乙烯40氫化蓖麻 油；由BASF以CREMOPHOR EL®出售之聚氧乙烯35蓖麻 油；由 Eastman Kodak以 VITAMIN E TPGS® 出售之 d-α-生 育酚聚乙二醇1000 丁二酸酯；由Gattefosse以LABRAFIL M-2125CS®出售之PEG 300亞油酸甘油S旨；由Gattefosse以 LABRASOL®出售之PEG 400辛酸/癸酸甘油酯；由 Gattefosse以 LABRAFIL M-1944CS® 出售之PEG 300油酸甘 油酯；由Gattefosse 以 SOFTIGEN 767® 出售之PEG 300 辛酸 /癸酸甘油醋；由BASF以泊洛沙姆/普流羅尼（Pluronic)出 售之聚氧化乙烯/聚（氧化丙烯）/聚（氧化乙烯）三嵌段共聚 物；由Sigma以吐溫（TWEEN) 20/吐溫80®(聚山梨醇酯 20，聚山梨醇酯80)出售之聚氧乙烯20山梨醇酐單油酸 酯；由ICI Americas公司以SPAN 20/SPAN 80®出售之山梨 醇酐單油酸酯；聚乙二醇-甘油羥基硬脂酸酯（DAB)或聚氧 化乙稀甘油三羥基硬脂酸酯（DAC);及其組合。聚乙二酵 143792.doc 201026339 660 - 12羥基硬脂酸酯係尤其有用之表面活性劑。 表面活性劑之適宜濃度可端視所使用其他賦形劑及類固 醇之量而改變。適宜的表面活性劑之量包括約q謝至約 8〇重量。/。、0.01至約80重量％、約〇 〇1至約6〇重量％、約 〇.〇1至約40重量％、約0.01至約20重量％、約1%至約^重 量％、約i至約1〇重量％、約丨至約5重量％或約〇 〇ι至約5重 量。 MF具有高親脂性。用來溶解MFi賦形劑合意地具有親 脂性組份以幫助其與MF締合。表面活性劑當分散於水中 時係兼具有親脂性部分與親水性部分二者之兩親性分子， 用以形成含有油及疏水性藥物之疏水性核。若表面活性劑 濃度大於臨界微膠粒濃度，則表面活性劑之親脂性核聚集 形成囊封親脂性分子之微膠粒。表面活性劑之親水性組份 與水締合。 在選擇優良表面活性劑時，分子上親水性部分相對於親 脂性部分之百分比合意地保持平衡。當評價水中之i〇d/〇賦 形劑時，發現維生素E TPGS溶液可溶解大量MF。分子之 親脂性部分包括12條碳飽和烷基鏈及可幫助溶解MF之一 個苯環。 表面活性劑之親水親油平衡值（HLB)係用以確定表面活 性劑之親水度或親脂度之量度。HLB值係藉由計算分子不 同區域之值來確定，如藉由Griffin及Davis方法所閣述。 適宜表面活性劑通常可具有約3及以上、約3至約i 8或約8 至約18之HLB值。油/水乳液可與HLB值為約8至約18之表 143792.doc •12· 201026339 面活性劑/表面活性劑摻合物調配且水/油乳液可以約3至約 6之HLB值調配。

適宜中鏈甘油三酯包括（但不限於）由Sasol以MIGLYOL 840及由Abitech以CAPMUL 200 (S)®出售之辛酸及癸酸甘 油三酯（以丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯出售）；Sasol North America之 MIGLYOL 812/MIGLYOL 810®;由 Sasol North America以MYGLYOL 81 8®出售之辛酸及癸酸亞油酸甘油 三酯；由 Abitech 公司以CAPTEX 300/CAPTEX 850® 出售 之椰子油之甘油三醋；由Abitech公司以CAPTEX 355®出 售之辛酸/辛酸甘油三酯；由Abitech公司以CAPTEX 350® 出售之辛酸/辛酸/月桂酸甘油三酯；由Abitech公司以 CAPTEX 810®出售之辛酸/辛酸/亞油酸甘油三酯；由 Abitech公司以CAPTEX SBE®出售之辛酸/辛酸/硬脂酸甘 油三酯；由Stephan以NEOBEE M-5®出售之三辛酸/辛酸甘 油三酯；及其組合。

適宜長鏈甘油三酯包括（但不限於）由Croda以SUPER-REFINED SOYBEAN OIL USP® 出 售之大 豆油； 由 Croda 以 SUPER-REFINED CORN OIL NF® 出售之玉米油；由 Croda 以 SUPER-REFINED COTTONSEED OIL NF® 出售之棉籽 油；由 Croda以 SUPER-REFINED OLIVE OIL NF® 出售之 橄欖油；由 Croda 以 SUPER-REFINED PEANUT OIL BF® 出 售之花生油；由 Croda 以 SUPER-REFINED SAFFLOWER USP® 出售之紅花油；由 Croda 以 SUPER-REFINED SESAME NF®出售之芝麻油；由 Croda 以SUPER-REFINED SHARK 143792.doc -13- 201026339 LIVER®出售之鯊魚肝油；蓖麻油；由Croda以油酸出售之 單不飽和ω-9脂肪酸；薄荷油；由Sasol以SOFTISAN 154® 出售之氫化棕櫚油；及其組合。 各油之適宜濃度可端視所使用其他賦形劑及類固醇之量 而改變。適宜量包括約0.001-約80重量❶/〇、0.01-約80重量 /〇約〇·〇1 _約60重量％、約〇.〇 1 -約40重量％、約〇.〇 1 _約20 重量/〇約1 -約15重量％、約卜約1 〇重量％、約5-約10重量 %或約0.01-約〇 25重量％。 適且，、，合劑包括（但不限於）丙二醇、3〇〇、pEG 400乙醇、二曱基乙醯胺（DMA)、N_甲基_2_吡咯啶 酮（NMP)甘油及其組合。溶液之高達55%可為共溶劑。較 4也/、'谷劑之範圍係約0.01 -約60重量％、約卜約20重量 約5、.、勺20重量％、約i _約i 〇重量％、約5約^ $重量％或 約5-約10重量％。聚乙二醇係尤其有用之溶劑。 裒糊精係何生自殿粉之環狀碳水化合物。未改良之環糊 精在呈圓柱形結構結合在—起之Μ葡萄糖單元之量上有 所不同。母體環糊精含有6、7或8個咬喃葡萄糖單元且分 爯作β及γ_環糊精。各環糊精亞單元皆在2位及3位 、 Μ基且在6位具有一級羥基。環糊精可想像成具 有親水性外部表面及疏水性内部空腔之空心截錐。在水性 二液中’該等疏水性空腔為疏水性有機化合物提供保持空 :’可將該等化合物之全部或部分結構配合至該等空腔 。該方法（稱為包合錯合）可增加錯合藥物之表觀水溶解 度及穩定性。可藉由疏水性相互作用使錯合物穩定且其不 143792.doc 201026339 涉及任何共價鍵之形成。 適宜環糊精包括闡述於頒予Stella等人之美國專利第 5,376,645號及第5，134，127號中之彼等，其全部揭示内容以 引用方式併入本文中。製備方法可包含於適宜溫度（例 如，70°C至80°C)下將環糊精以盡可能高之濃度溶解於水 性鹼中。舉例而言，為了製備本文環糊精衍生物，在劇烈 攪拌下添加一定量之適宜烷基磺内酯（對應於所存在一級 CD羥基之莫耳量）以確保異質相之最大接觸。適宜環糊精 包括（但不限於）購自Cydex公司之SBE-7-P-CD (CAPTISOL®) 或 SBE-4-p-CD。 可藉由將糠酸莫米松與水及其他醫藥上可接受之賦形劑 混合來製備莫米松溶液組合物，參見實例丨。溶液組合物 可尤其含有水及/或-或多種賦形劑’例如：懸浮劑，例 如，微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙 素；保濕劑，例如，甘油及丙二醇；調節pH之酸、驗= 衝物質’例如’檸檬酸、檸檬酸納、麟酸、磷酸納以及檸 檬酸鹽與碗酸鹽緩衝液之混合物；表面活性劑，例如，聚 山梨醇酯80 ;及抗微生物防腐劑，例如，苯紮氣銨 (benZalkonium chloride)、苯乙基醇及山梨酸鉀。亦可使用 該等4•藥上可接受之賦形劑之任何組合。 本發明之其他實施例提供用極低劑量之類固醇溶液治療 上下呼吸道疾病之方法’例如季節性及/或常年性過敏性 鼻炎、哮喘、COPD、鼻竇炎或鼻息肉。 吾人發現當自相同類细之择署 η貝尘之褒置以200 mcg劑量遞送時， 143792.doc 201026339 糠酸莫米松溶液組合物鼻喷霧劑在人類中之糠酸莫米松全 身性暴露量比NASONEX®糠酸莫米松單水合物懸浮液組合 物鼻喷霧劑之全身性暴露量大約9至約10倍。藉由獲取對 每一受試者所量測的各時間點也漿濃度曲線下面積（AUC) 之幾何平均來測定活體内全身性暴露量。當考慮到對其他 的鼻内皮質類固醇所實施之先前研究時，MF溶液與MF懸 浮液間之該全身性暴露量差異之大小令人驚奇：（a)可觀察 到曲安奈德鼻喷霧劑之懸浮液與溶液間相對生物利用度之 差異僅為 1至 2倍（Hochhaus 2002, J Clin Pharmacol)，且（b) 可觀察到經口吸入之丙酸倍氣米松懸浮液與溶液間相對生 物利用度之差異僅為2_5倍（Vanden Burgt 2000 J Allergy Clin Immunol)。因此，相對於以較高總曰劑量製備之先前 皮質類固醇溶液，本發明組合物令人驚奇。由於本發明各 實施例之溶液之生物利用度明顯增加，故總日劑量極小。 圖1比較在向所述健康人類投與該兩種組合物後MF與時 間相關之全身性暴露量。藉由獲取對每一受試者所量測的 各時間點血漿濃度曲線下面積（AUC)之幾何平均來測定活 體内全身性暴露量。當比較NASONEX®懸浮液（上方的線-圓形）與糠酸莫米松溶液（下方的線正方形）時（皆為200 meg)，糠酸莫米松溶液之MF暴露量顯著大於（約9至約10 倍）NASONEX®懸浮液之MF暴露量，即使以相同劑量及相 同類型之裝置遞送該兩種組合物時亦如此。在給藥後12小 時，呈溶液投與後MF濃度仍比以懸浮液形式投與MF後所 觀測MF濃度高約6倍。達最大濃度之時間（Tmax)小於1小 143792.doc -16- 201026339 時，此極快。最大濃度（Cmax)合意地為約1皮克（pg)/ml至約 75 pg/ml、約 5 pg/ml 至約 20 pg/ml 或約 5 pg/ml 至約 10 pg/ml。 糠酸莫米松之適宜濃度包括約0.1微克（mcg)/ml至約500 mcg/ml、1 mcg/ml 至約 500 mcg/ml、.約 5 mcg/ml 至約 500 mcg/ml、5 mcg/ml 至約 250 mcg/ml、約 5 mcg/ml 至約 100 mcg/ml、約 10 mcg/ml至約 100 mcg/ml、約 50 mcg/ml至約 100 mcg/ml、約 25 mcg/ml至約 75 mcg/ml、約 50 mcg/ml至 約 75 mcg/ml、約 5 mcg/ml至約 50 mcg/ml、約 60 mcg/ml至 約 65 mcg/ml、約 5 mcg/ml、約 10 mcg/ml、約 15 mcg/ml、 約 20 mcg/ml、約 25 mcg/ml、約 30 mcg/ml、約 35 mcg/ml、約 40 mcg/ml、約 45 mcg/ml、約 50 mcg/ml、約 60 mcg/ml、約 65 mcg/ml或約 70 mcg/ml ° 舉例而言，為了遞送25微克（meg)劑量，可藉由鼻喷霧 致動器之4次喷霧來遞送糠酸莫米松濃度為62_5 meg/毫升 (mL)之組合物，喷霧體積為約100微升（mcL)/喷霧致動。 糠酸莫米松之有用總日劑量包括（但不限於）以下範圍： 約0_04至約800微克（"meg”）/日、約0.04至約400 meg/日、 約0.04至約200 meg/日、約0.04至約100 meg/日、約1至約 100 meg/日、約5至約100 meg/日、約5至約75 meg/日、約 5 meg至約 50 meg/ 日、約 10 meg至約 50 meg/ 日、約 10 meg 至約45 meg/日、約10至約30 meg/日、約40至約50 meg/ 日、約15 meg至約25 meg/日、約20至約25 meg/日、約10 meg/曰、約 15 meg/曰、20 meg/曰、約 22.5 meg/曰、約 25 143792.doc -17- 201026339 meg/曰、約 27.5 meg/曰、約 30 meg/曰、約 40 mc.g/曰、或 約 45 meg/ 曰。 給藥可每日一次、二次、三次或四次。尤其適宜之給藥 投與為每曰一次或兩次。 可使用任何適宜形式之糠酸莫米松，其包括（但不限於） 無水糠酸莫米松及糠酸莫米松單水合物。 基於主治醫師之判斷’所投與糠酸莫米松之量及所用治

療方案當然可端視以下因素而定：所治療病患之年齡、性 別及醫療史、特定哮喘或非惡性肺疾病狀況之嚴重性及病 患對治療方案之耐受性，如藉由局部毒性（例如，鼻刺激 及/或出血）及藉由全身性副作用（例如皮質醇含量）所證 實。皮質醇（亦稱作氫化可的松（hydr〇c〇rtis〇ne))係由腎上 腺皮質產生的主要天然糖皮質類固醇。

可冶療之適宜疾病包括氣道及肺之皮質類固醇反應性疾 病，其包括可藉由投與諸如糠酸莫米松等皮質類固醇而治 療之彼等上氣道或下氣道或肺之過敏性、非過敏性及/或 炎症性疾病。典型皮質類固醇反應性疾病包括過敏性及非 過敏性鼻炎、鼻息肉、慢性阻塞性肺疾病（COPD)以及氣 道及肺之非惡性增生性及炎症性疾病。 本發明亦可用於治療過敏性及非過敏性鼻炎以及氣道 肺之非惡性增生性及/或炎症性疾病。可根據本發明之 實施例治療或緩解的上下氣道之例示性過敏性或炎症性 況包括與過敏性鼻炎(例如季節性過敏性鼻炎、間歇性 敏性鼻炎、持續性過敏性鼻炎及/或常年性過敏性鼻炎) 143792.doc -18- 201026339 1鼻症狀以及中度至嚴重季節性過敏性鼻炎病患之充 金 0 可治勝-¾花 '、a預防之其他病況包括皮質類固醇反應性疾 病鼻心肉、哮喘、慢性阻塞性肺疾病（C0PD)、鼻病 毒立包括急性鼻竇炎及慢性鼻竇炎在内之鼻竇炎、充血、 鼻疒狀（不通氣/充血、鼻漏、鼻瘙癢、打噴嚏）及非鼻 症狀（眼睛瘙療/灼熱、眼睛流淚/有 分泌物、眼睛發紅、耳

瘙疼/鰐)及與鼻竇炎、冑菌誘發之鼻竇炎、細菌性 有關之鼻阻塞。 本文所用術語「過敏性鼻炎」意指鼻黏膜之任何過敏性 ^應且l括花粉熱(季節性過敏性鼻炎）及常年性鼻炎（非季 即性過敏性鼻炎），其特徵為季節性或常年性打喷嚏、鼻 漏鼻充*、搔疼及眼睛瘙4、發紅及流淚。 本文所用術語「非㈣性鼻炎」意指嗜酸粒細胞性非過 敏性鼻人其可見於陰性皮膚測試之病患及彼等在其鼻分 泌物中具有眾多嗜酸性粒細胞之病患。 本文所帛·#喘」包括任何哮喘病況，其特點為反覆發 作之陣發性呼吸困難（即，「可逆性阻塞性氣道疾病」）及 因支氣管痙攣性收縮(_「支氣管痙攣」）所致之哮 鳴。可根據本發明治療或甚至預防之哮喘病況包括過敏性 哮喘及支氣管過敏，其特徵為致敏人群中由多㈣素引起 之表現;該等因素包括運動、尤其劇烈運動（「運動誘發 性支氣管痙攣」）、刺激性顆粒（花粉、粉塵、棉花、描毛 幻以及輕度至中度哮喘、慢性哮喘、嚴重慢性哮喘、嚴 重不穩定哮喘、夜間性哮喘及精神緊張。本發明尤其可用 143792.doc -19- 201026339 於預防患有下氣道及肺之可逆性阻塞性疾病以及運動誘發 性支氣管痙攣之哺乳動物（例如，人類）之哮喘發作。 文斤用與肺系統有關之術語「非惡性增生性及/或炎 症性疾病」意指一或多種以下疾病：⑴諸如外源性過敏性 肺泡炎等肺泡炎，及諸如由（例如）細胞毒性劑及/或烧化劑 等所造成之藥物毒性；（2)諸如韋格納氏肉芽腫病 (Wegener’s granul〇mat〇sis)、過敏性肉芽腫病肺管瘤病 及特發性肺纖維化等脈管炎、慢性嗜酸粒細胞性肺炎、嗜 酸粒細胞性肉芽腫及類肉瘤病。 片語「治療有效量」意指在投與時供應一定量之一或多 種含於其巾之醫藥活㈣以提供治療或管理疾病或疾病狀 態之治療益處的藥劑之量。 可利用吸入裝置達成投與，該等裝置包括（但不限於）霧 化器、定量幫浦喷霧裝置、輕霧吸入器及加壓定量吸入 器。可簡單地藉由在設計用於經鼻遞送之致動器與設計用 於經口遞送之致動！！間切換使單—加壓定量吸人 口或鼻吸入途徑。 可藉由插入適宜裝置（例如用來遞送NAS〇NEx@鼻喷霧 劑之鼻喷霧瓶及致動器）將溶液經鼻内投與至各鼻孔中。 然後自鼻喷霧裝置排出活性藥物。通常可以雙盲方式藉由 鼻症狀及非鼻症狀（例如，打喷嚏、瘙癢、充血及流鼻涕） 之降低來評價效能。可使用其他客觀量測（例如，鼻峰值 流量及阻力）作為效能之支持性指數。可使用任何適宜的 幫浦噴霧，例如用於由Schering-Plough出售之NAS〇NEX⑧ 143792.doc -20- 201026339 或由Schering-Plough出售之AFRIN ®之幫浦喷霧。 向哮喘病患氣道之表面投與糠酸莫米松可使治療指數最 大。本文所用「治療指數」意指局部效能與全身性安全之 比率。 加壓定量吸入器（”MDI")含有推進劑（例如，氟氯碳化物 推進劑（例如，CFC-11、CFC-12)、氫氟碳化物推進劑（例 如，HFC-134A、HFC-227)或其組合）以產生精確量的含於 該裝置中之氣霧劑藥劑，其藉由經鼻吸入該氣霧劑來投 與，以治療鼻黏膜及/或竇腔。 適宜MDI組合物可包括推進劑，例如1,1,1，2,3,3,3七氟丙 烷；賦形劑，包括（但不限於）醇、MIGLYOL® 812、 MIGLYOL® 840、PEG-400、薄荷醇、lauroglycol、 VERTREL®_245、TRANSCUTOL®、LABRAFAC® Hydro WL 1219、全氟環丁烷、桉樹油、短鏈脂肪酸及其組合； 類固醇及視情況表面活性劑。可藉由諸如冷填充或壓灌法 等習用方法製備MDI。 「輕霧」吸入器係多劑量定量氣霧劑遞送裝置，其通常 用來將水性基溶液藥劑經由口吸入遞送至肺。其所形成之 氣霧劑羽流速度較慢且持續時間為典型pMDI之約6倍（例如 通常1至2秒對毫秒）。此一裝置之實例可為Boehringer Ingelheim (BI)之RESPIMAT®，其目前用來將異丙托溴銨 (ipratropium bromide)遞送至肺。 亦可利用霧化器裝置投與本發明藥劑組合物。典型的市 售霧化器裝置藉由兩種方法中之一種產生分散於氣流中之 143792.doc -21 - 201026339 液滴。喷射霧化器使用壓縮空氣源藉由文土襄作用 (venturi action)沿管向上吸取液體並通過孔口且將其引入 流動氣流中作為懸浮於其中之液滴，之後使流體撞擊一或 多個固定擋板以去除過大液滴。超音波霧化器使用電驅動 換能器使流體經歷高頻振盪，以產生可夾帶於移動氣流中 之液滴雲；對於遞送懸浮液而言該等裝置不太佳。舉例而 言’可將約1至約4 tnL糠酸莫米松溶液置於塑料霧化器容 器中且病患可吸入1至30分鐘。置於此一容器中之總劑量 可在0.2至約100 meg之範圍内。 亦可利用使用壓縮氣球空氣源來霧化液體之手持霧化 器，但更廣泛使用之設備納入電動壓縮器或連接至壓縮氣 筒。儘管各種市售裝置針對給定藥劑之遞送效率因各自的 可呼吸液滴之輸出量完全不同而存在極大差異，但當處方 醫師指定擬裝入各特定裝置之藥劑組合物的確切量時，可 使用任何裝置來遞送本發明藥劑。 本發明之其他實施例提供包括類固醇與至少一種額外 APA之組合之醫藥組合物，該ApA包括減充血劑、抗組胺 劑、β激動劑及抗膽鹼能劑。更具體而言，ApA之有用組 合包括糠酸莫米松與羥甲唑啉、糠酸莫米松與@激動劑（例 如福莫特羅（formoterol)、沙美特羅（saimeter〇i)或茚達特羅 (indacaterol))、糠酸莫米松與抗膽鹼能劑（例如嘍托溴銨 (ti〇tropium)、格隆、;臭銨（glyc〇pyrr〇late)或異丙托銨 (ipratropium))。 一種尤其有用之組合係糠酸莫米松與減充血劑。適宜減 143792.doc -22- 201026339 充血劑之實例包括丨·去氧麻黃鹼、麻黃鹼、鹽酸麻黃鹼、 硫酸麻黃驗、萘甲唑琳、鹽酸萘甲唑琳、羥甲唑琳及其醫 藥上可接受之鹽、鹽酸羥甲唑啉、去氧腎上腺素、苯丙醇 胺、美大唑啉（menazoline)、鹽酸去氧腎上腺素、丙己君 (propylhexedrine)、赛洛唑啉（xyi〇metaz〇line)及鹽酸賽洛 唑啉。羥甲唑啉係較佳減充血劑。 經曱唾啉之有用有效總日量包括以單劑量或分開劑量之 以下量：約5至約5000微克（"meg")/日、約5至約2000 meg/ 日、約12.5至約1000 mcg/日、約25至約1〇〇〇 mcg/日、約 12.5至約800 meg/日、約12.5至約600 meg/日、約25至約 5 00 meg/日、25至約400微克、約50至約500、約50至約 300 meg/日、約50至約2〇〇微克、約1〇〇至約3〇〇抓以日、 約100 meg/日或約200 meg/曰或約300 mCg/日。總日劑量 包括遞送至兩個鼻孔之藥物總量。各鼻孔可接受1或2次喷 霧。 所投與用以治療上氣道或下氣道疾病之糠酸莫米松可用 作單一療法或與以下藥劑一起用作輔助療法：例如色甘酸 納（cromolyn sodium)或奈多羅米納（nedocromil sodium)(購 自Fisons);支氣管擴張劑’例如沙丁胺醇（aibuter〇1)(以 PROVENTIL®商品名購自Schering公司）或羥甲嗤淋（以 AFRIN®購自 Schering-Plough)。 本發明多個實施例之組合物可尤其包括水、辅助劑及/ 或一或多種賦形劑，例如：懸浮劑，例如，微晶纖維素、 羧曱基纖維素鈉、羥丙基_曱基纖維素；保濕劑，例如， 143792.doc -23- 201026339 甘油及丙二醇；調節pH之酸、鹼或緩衝物質，例如，檸檬 酸、檸檬酸納、磷酸、鱗酸納以及檸檬酸鹽與鱗酸鹽緩衝 液之混合物；表面法為丨.,f w 甸，舌性劑，例如，聚山梨酵酯80 ;及抗微 生物防腐劑’例如，苯紮氯銨、苯乙基醇及山梨酸奸。 端視期望應用而定，可期望納人高達約5重量％、更通 常約0.5'約5重量％之額外流變性改良劑例如聚合物或其 他材料。有用材料包括（但不限於）叛甲基纖維素納、藻 膠、鹿角菜膠、卡波姆(carb〇mer)、半乳甘露聚糖、羥丙 基曱基纖維素、經丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚 乙烯基°比咯啶鲷、羧甲基甲殼素鈉、羧甲基葡聚糖鈉、羧 甲基澱粉鈉及黃原膠。亦可使用任兩種或更多種前述材料 之組合。 微晶纖維素與鹼金屬羧基烷基纖維素之混合物可自市面 構得’目前供在本發明中使用之較佳混合物係由Fmc公 司，Philadelphia, Pa. U.S.A.以 AVICEL® RC-591出售。該 材料含有約89重量％微晶纖維素及約丨丨重量％羧甲基纖維 素納’且已知其可作為懸浮劑用於製備各種醫藥懸浮液及 乳液。本發明組合物可含有至少約1〇_約1〇重量％或約 約· 4重量％之纖維素/羧基烷基纖維素化合物混合物之混合 物。 一種緊密相關之混合物可自相同來源以AVICEL® RC-581構得’其具有與RC_591相同之主體化學組成，且該材 料亦可用於本發明中。微晶纖維素及鹼金屬羧基烷基纖維 素可單獨自市面購得，且可以期望比例混合以供在本發明 143792.doc -24- 201026339 中使用，其中對於單獨混合與共處理現合物二者而言微晶 纖維素之量可介於混合物之約85重量％與約％重二％之 間。 里 當本發明組合物意欲應用於敏感點膜時，除非天秋沖已 適宜’否則可能期望使賴或驗將pH值調節至相對中性 值。一般而言，約3至約8之pH值對於組織相容性而古較 佳；所選精確值亦應促進組合物之化學及物理穩 一些情形中，可包括緩衝劑以幫助維持所選姐值·並型缓 衝液已為業内所熟知且包括(但不限於)鱗酸 及硼酸鹽系統。 争稼鮫> 組合物可含有任一諸多可選组柊 y 劍户了選、，且伤’例如保濕劑、防腐 1螯合劑、黏膜黏著劑及芳香物質。佯濕劑 (其為吸濕性材料’例如甘油、聚乙二醇或其他二= =如：類)可用於抑制水分自組合物喪失且可增加加 :類香物質包括樟腦'薄荷醇、桉油醇及諸如 :類、續味劑及芳香劑。通常納入防腐劑以確保並唯持不 含病原性生物；代表性組份包括苯甲醇、對 甲酸 醋、對經基苯甲酸丙醋、對窥基苯甲酸丁醋、氣二酸； 乙醇（其亦係芳香添加劑）、乙酸苯录及苯紫氯録。本 2以下實例中進—步閣述本發明之某些態樣。 :闊述之目的已陳述本發明實施例之說明。其並不专欲3 盡或將本發明限定為所彳 〜、欲窮 =做出許多修改及改變。術語「包含」定義為「包； 但不限於」。 q 巴栝 143792.doc -25- 201026339 形式，則預期可替代其他鹽或形式。 實例 除非文中另有明確說明， 本說明書中或申請專利範圍 欲不僅涵蓋基本藥物，且亦 鹽、酯、水合物及其他形式 否則百分比係基於重量表示。 中所及之任一特定藥物物質意 涵蓋該藥物之醫藥上可接受之 。若提及藥物之特定鹽或其他 實例1微膠粒及微乳液組合物 藉由將各賦㈣丨以給定量量人燒杯中來製備各糠酸莫米 松微膠粒溶液，例如組合物A、c、D&G。若需要，可使 用在65 C下維持約3G分鐘之水浴使賦形劑熔化。用水將組 合物補足至50 g且用頂置式/閃電式混合器混合。基於5〇克 之濃度添加MF並將溶液在閃電式混合器上以1〇〇〇 rpm混合 約7分鐘。 藉由將各賦形劑以給定量量入燒杯中來製備各MF微乳 液溶液，例如組合物B、£及若需要，可使用在65。〇下 維持約30分鐘之水浴使賦形劑熔化。隨後添加油組份並立 即在頂置式/閃電式混合器上以1〇〇〇 rprn混合5分鐘。基於 5〇克之濃度添加MF並將溶液在閃電式混合器上以1〇〇〇 rpm 混合20分鐘。用水將組合物補足至5〇 g且用頂置式/閃電式 混合器混合。 組合物A : 1.25 mg無水糠酸莫米松 5gd-a生育酚聚乙二醇1〇〇〇丁二酸酯 45 g水 143792.doc 201026339 組合物B : 1.25 mg無水糠酸莫米'松 2.5 g月桂酸乙酯 10 g聚乙二醇660-12羥基硬脂酸酯 37.5 g水 組合物C : 1.25 mg無水糠酸莫米松

5 g聚乙二醇12氧基-硬脂酸酯 45 g水 組合物D : 1.25 mg無水糠酸莫米松 5 g聚氧乙烯（20)山梨醇酐單油酸酯 45 g水 組合物E : 1.25 mg糠酸莫米松單水合物 2.5 g中鏈甘油三醋 10 g聚乙二醇660-12羥基硬脂酸酯 37.5 g水 組合物F : 6.2 5 mg無水糠酸莫米松 2.5 g中鏈甘油三酯 10 g聚乙二醇660-12羥基硬脂酸酯 37.5 g水 組合物G : 143792.doc •27- 201026339 1.25 mg無水糠酸莫米松 5 g泊洛沙姆407 45 g水 實例2微膠粒溶解度測定 為了測定MF在各溶液中之溶解度，藉由將賦形劑以10% w/w濃度稱量至燒杯中來製備各MF溶液。若需要，可使用 在65°C下維持約30分鐘之水浴使賦形劑熔化。用水將組合 物補足至50 g且用頂置式/閃電式混合器混合。向各混合物 中添加約50至60 mg無水糠酸莫米松。在振篕器 (Eberbacher)上將溶液低速混合約48至約72小時。移出約 20 mL之各懸浮液且以1200 rpm離心12分鐘。使用0.22 μπι 注射器式過濾器濾出約5 mL上清液。自各濾出試樣取1 mL 試樣，進行稀釋，並使用HPLC實施分析。結果展示於表1 中 〇 表1 : 10%表面活性劑水溶液之MF溶解度 賦形劑商品名 賦形劑化學名稱 賦形劑在水中 之濃度(w/w) MF溶解度 (ug/mL) 維生素ETPGS d-α生育紛PEG 1000 丁二酸酯 10% 499 SOLUTOL ® HS15 聚乙二醇660-12羥 基硬脂酸酯 10% 184 CREMOPHOR® RH 40 聚氧乙烯40氫化蓖 麻油 10% 189 吐溫80 聚山梨醇酯80 10% 199 LUTROL®F127 泊洛沙姆407 10% 27 自 SOLUTOL®HS 15、聚山梨醇酯80 及 CREMOPHOR®RH 40觀測到高溶解度。其中約75重量％PEG酯化至分子之親 143792.doc -28 · 201026339 脂性部分上。 維生素E TPGS具有接近500 pg/g之高溶解度，且 CREMOPHOR® RH 40、SOLUTOL HS® 15及聚山梨醇醋 80具有介於約180與200 pg/mL間之溶解度。具有10%泊洛 沙姆及聚乙烯基吡咯啶酮（亦具有高極性）之溶液顯示小於 30 pg/mL之MF溶解度。 實例3微乳液溶解度測定 在由20% SOLUTOL®HS-15與不同量之不同油構成之 φ SOLUTOL®HS-15基微乳液組合物中測定糠酸莫米松之平 衡溶解度（圖2，表2)。在已添加水後向該等溶液中添加過 量藥物。將各小瓶振盪72小時。以不同時間間隔離心並過 濾溶液，之後藉由HPLC對各試樣實施分析。藥物溶解度 範圍為300 mcg/ml至600 mcg/g。亦研究了替代性油（表 3) 〇 使用 5% MIGLYOL®、20% w/w SOLUTOL® HS-15 及 φ 75%磷酸鹽緩衝液系統（PBS)達成糠酸莫米松之濃度為538 mcg/ml。在用水替代PBS之相似組合物中，濃度係約519 mcg/ml。為了精確達成500 mcg/ml之濃度，稱重大約5 mg 藥物並將其添加至已預先使用磁力攪拌棒實施混合之2 g SOLUTOL® HS-15與 0.5 g MIGLYOL® 812之混合物中。在 藥物溶解於預濃縮物中後，向上述混合物中添加7.5 g蒸餾 水以調配糠酸莫米松微乳液。藉由HPLC測定藥物濃度， 且發現其為約500 mcg/ml。糠酸莫米松之載有油之微膠粒 溶液組合物於高溫下可在至少2週内保持物理及化學穩定 143792.doc •29- 201026339 及在至少3次冷凍解凍循環中保持穩定。 表2具有SOLUTOL® HS-15之微乳液 實例 油 油w/w SOLUTOL HS 15 w/w® 溶解之MF (mcg/ml) 1 MIGLY0L® 812 4% 20% 502 2 MIGLY0L® 812 5% 20% 538 4 MIGLY0L® 840 4% 20% 540 5 CAPRY0L® 3% 20% 422 6 玉米油 3% 20% 408 7 油酸 2% 20% 323 8 大豆油 1% 20% 375 9 大豆油 2% 20% 397 表3具有月桂酸乙酯之微乳液 油賦形劑 油w/w 表面活性劑 表面活性劑 w/w MF溶解度 (pg/mL) 月桂酸乙 酯 5% 聚乙二醇660-12羥基硬 脂酸酯 20% 540 月桂酸乙 酯 5% POLOXAMER® 407 10% 90 實例4環糊精溶液 使用0.05、0.01及0.2 Μ之以下4種不同環糊精一式兩份 製備6 mg/ml糠酸莫米松之組合物：未經取代之γ環糊精、 磺酸丁基醚（SBE) β環糊精（Captisol)及兩種經取代之SBE γ 環糊精。對於未經取代之γ環糊精僅評價0.05及0.1 Μ環糊 精。在pH值為4.5之3 mM擰檬酸鹽緩衝液中製備所有組合 物。將組合物置於避光輥式混合器（Stuart Scientific SRT2 3 3 rpm升/降16 mm)上且混合約3天。在3天平衡後，使用 0.22微米PVDF注射器式過濾器過濾組合物且藉由HPLC對 143792.doc -30- 201026339 其實施分析。數據展示於圖3及表4中，另外兩種經取代之 γ項酸丁基醚環糊精（6.1，6.2)溶解較大量之MF。 表4 MF在具有環糊精之溶液中之濃度 環糊精(CD)/濃度 0.05M 0.1M 0.2M Captisol (SBE β-CD) 84 152 261 未經取代之γ-CD 117 249 SBE(6.1)y-CD 262 626 1838 SBE(6.2) γ-CD 250 569 1940 # 製備〇·2 M Captisol(SBE β環糊精）之儲備溶液。表5及圖 4列示各添加劑對該溶液之MF溶解度之作用： 表5 添加劑 MF溶解度mcg/mL 0.1%w/vPVP-30 290 0.01% w/v聚山梨醇酯80 235 2.1%w/v 甘油 220 10% w/v 丙二醇 107 0.02% w/v苯紮氣銨 243 0.1% w/v Na-CMC 242 0.1% w/v HPMC 258 l%v/vEtOH 236 10% v/v EtOH 121 實例5 MDI組合物

藉由以下方法製備定量吸入器（MDI)組合物：在適宜加 壓容器中將油酸添加並溶解於乙醇中。隨後向醇混合物中 添加MF並採用高速攪拌或使用均質器使其溶解。然後將 藥物溶液填充至MDI罐中並藉由壓灌法來添加推進劑。 143792.doc -31 · 201026339 賦形劑 MDI 1 (mg/g) MDI 2 (mg/g) MF 0.84 0.42 乙醇(2⑻度） 140.00 120.00 油酸 0.005 0.01 HFA 134a 填充至1.0 g — HFA227 填充至1.0 g 實例6臨床研究 最近由Schering-Plough所實施之結論性臨床研究比較了 來自以下之MF全身性暴露量：（A)市售NASONEX®懸浮液 鼻喷霧劑與（B)藉由與NASONEX®所用裝置相同之裝置遞 送之MF溶液。臨床試驗之設計及方法。 臨床研究設計 所實施臨床研究係在健康成人志願者中實施的MF之部 分隨機交叉開放式研究。招募總計12個男性或女性受試 者。在各研究階段期間，各受試者根據其隨機治療順序在 各階段接受如以下所展示2種治療中之1種。 治療A以水性懸浮液形式自NASONEX®鼻喷霧劑投與 200 pg MF(在各鼻孔中交替喷霧2次，每次喷入50 pg) 治療B使用幫浦噴霧以溶液形式自NASONEX®投與200 pg MF (於各鼻孔中噴霧2次，每次喷入50 pg) 自NASONEX®鼻喷霧劑實施4次噴霧，每次遞送至不同 鼻孔以使滴落/流出最小且使鼻腔沈積量最大（例如左鼻 孔、右鼻孔、左鼻孔、右鼻孔）。 血樣採集 於3個研究階段中各階段的第1天之第0小時（前劑量）、 143792.doc •32· 201026339 第0.5小時、第1小時、第i 5小時、第2小時、第4小時、第 6小時、第8小時、第1〇小時及第12小時，藉助留置靜脈導 管自各受試者採集6.5 mL血樣（6 mL試樣，丟棄〇 5爪卩以 供MF之藥物代謝動力學分析。 分析方法 藉由使用高壓液相層析_串聯質譜方法測定人類血漿試 樣中之MF濃度。由pPD，Richm〇nd, VA研發並驗證之該專 φ 利方法對MF具有特異性，即不檢測MF之代謝產物。分析 試樣之體積係1.00 mL人類血漿。定量下限係〇 25 pg/mL。 結果 圖1比較自相同裝置以相同劑量投與懸浮液及溶液組合 物後MF之全身性暴露量。藉由量測所量測各時間點血漿 濃度之曲線下面積（AUC)來測定MF暴露量。當比較 NASONEX®懸浮液（上方的線-圓形）與糠酸莫米松溶液（下 方的線-正方形）時，MF溶液之MF血液濃度顯著大於（約 • 1000%)NAS〇NEX®懸浮液之MF血液濃度，即使以相同劑 量及相同類型之裝置遞送該兩種組合物時亦如此。在給藥 後12小時，以溶液形式投與後iMF濃度仍比以懸浮液形 式投與MF後所觀測到之MF濃度高約600%。 【圖式簡單說明】 圖1比較菖自相同裝置以200 meg劑量遞送時naSONEX® 懸浮液鼻喷霧劑與MF微乳液溶液鼻噴霧劑隨時間變化之 平均人類金漿濃度。 圖2 MF之無水形式及單水合物形式在由2〇% w/w s〇lut〇1 143792.doc -33· 201026339 HS 15及不同量之各種油構成之微乳液中之溶解度。 圖3使用具有不同構象及取代之各環糊精的MF之溶解度 對pH值為4.5之3 mM檸檬酸鹽缓衝液中該等環糊精之濃 度。 圖4添加劑對MF在各種0.2M磺酸丁基醚β環糊精 (CAPTISOL®)緩衝溶液中之溶解度（mcg/ml)之作用。 圖5無水MF (mcg/ml)在各種10%(w/w)賦形劑及90% (w/w)水中之溶解度。 143792.doc 34-

Claims (1)

1. 201026339 七、申請專利範圍： 1· 一種包含適於吸入之糠酸莫米松（mometasone furoate)水 性溶液之醫藥組合物，其中該糠酸莫米松之濃度係約 0.02 mcg/ml至約 500 mcg/ml。 2. 如請求項1之組合物，其中該糠酸莫米松之濃度係約5 mcg/ml至約 1〇〇 mcg/ml。 3. 如請求項1之組合物’其中該糠酸莫米松之濃度係約25 mcg/ml至約 75 mcg/m卜

   4. 如請求項1之組合物，其中該糠酸莫米松之濃度係約5〇 mcg/ml至約 75 mcg/ml。 5. 如請求項1之組合物，其中該糠酸莫米松之濃度係約6〇 mcg/ml至約 65 mcg/ml。 6. 如請求項丨之組合物，其中該糠酸莫米松之濃度係約$ mcg/ml至約 5〇 mcg/ml。 7·如請求们之組合物，其中該組合物包含至少一種共溶 劑。 8. 如凊求項以組合物，其中該組合物進一步包含至少一 種選自由以下組成之群之共溶劑：丙二醇、聚乙二醇 3〇〇、聚乙二醇4〇〇、乙醇、N_N二甲 甲基乙酿胺、N-甲基· 比n各啶酮及甘油及其組合。 9. 如請求们之組合物，其中該組合物包含聚乙二醇。 1 〇.如切求項7之組合物，其中該至— 楂共溶劑係以約0.01 室置至約60重量％之量存在。 n.如請求項7之組合物’丨中該至少 禮共洛劑係以約5重 143792.doc 201026339 量％至約15重量％之量存在。 12 ·如請求項1之組合物，其中該組合物包含至少—接 裡表面 活性劑。 13 ·如請求項I之組合物，其中該組合物包含至少― 硬表面 活性劑及至少一種油。 14. 如請求項12之組合物，其中該至少一種表面活性劑係以 約0.01重量％至約40重量％之量存在。 15. 如請求項丨2之組合物’其中該至少一種表面活性劑係以 約1重量％至約10重量°/。之量存在。 16. 如請求項13之組合物，其中該至少一種油係以約〇 〇1重 量％至約40重量％之量存在。 1 7.如請求項13之組合物，其中該至少〆種油係以約1重量％ 至約1 〇重量％之量存在。 18. 如請求項1之組合物，其中該組合物包含至少—種選自 由以下組成之群之油：短鏈、中鏈或長鏈甘油單酯、甘 油二酯或甘油三酯及其组合。 19. 如請求項1之組合物，其中該組合物包含至少一種選自 以下組成之群之油：丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、辛酸及 癸酸 '辛酸及癸酸及亞油酸、揶子油、辛酸/辛酸/月桂 酸甘油三酯、辛酸/辛酸/亞油酸甘油三酯、辛酸/辛酸/硬 脂酸甘油三酯及三辛酸/辛酸甘油三酯、及其組合。 20. 如請求項1之組合物，其進一步包含辛酸及癸酸甘油三 6旨。 21. 如睛求項1之組合物其中該組合物包含至少一種選自 143792.doc 201026339 由以下組成之群之油：大豆油、玉米油、棉籽油、橄欖 /由彳匕生油、紅花油、芝麻油、鯊魚肝油、蓖麻油、單 不飽和〇>-9脂肪酸油酸、薄荷油及氫化棕橺油及其組 合0 22·如凊求項1之組合物，其中該組合物包含至少一種選自 由以下組成之群之表面活性劑：中鏈甘油單酯及甘油二 v 6a、經瘵館乙醯化甘油單酯、長鏈甘油單酯、丙二醇單 •辛酸酯、丙二醇辛酸酯、二乙二醇單乙基醚、聚乙二醇 660 - 12羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯甘油酯（p〇ly〇xylglyceride) 、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙稀35蓖麻油、d-α-生 育紛聚乙二醇1000丁二酸酯、PEG 3〇〇亞油酸甘油酯、 PEG 400辛酸/癸酸甘油酯、Peg 300油酸甘油酯、Peg 300辛酸/癸酸甘油酯、聚氧化乙烯/聚（氧化丙烯）/聚（氧 化乙稀）二嵌段共聚物、聚氧乙烯20山梨醇酐單油酸酯及 山梨醇酐單油酸酯及其組合。 • 23·如明求項1之組合物，其進一步包含聚乙二醇66〇 _ 12羥 基硬脂酸醋。 24. 如請求項丨之組合物，其進一步包含至少一種流變性改 良劑。 25. 如凊求項丨之組合物，其進一步包含至少一種選自由以 下組成之群之流變性改良劑：羧甲基纖維素鈉、藻膠、 鹿角^膠、卡波姆（carbomer)、半乳甘露聚糖、羥丙基 甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚 乙烯基吡咯啶酮、羧曱基曱殼素鈉、羧甲基葡聚糖鈉、 143792.doc 201026339 叛甲基凝粉鈉及黃原膠及其組合。 如2求項1之組合物，其進一步包含羧甲基纖維素鈉。 月求項1之組合物，其進一步包含至少一種額外活性 醫藥劑。 28. 士明求項丨之組合物，其進一步包含至少一種選自由以 下組成之群之額外活性醫藥劑：減充血劑、抗組胺劑、 β激動劑及抗膽鹼能劑及其組合。 29·如明求項1之組合物，其進一步包含減充血劑。 30. 如叫求項1之組合物，其進一步包含經甲唾琳。 31. —種醫藥藥物產品，其包含吸入裝置及適於吸入之水性 溶液組合物，該水性溶液組合物包含濃度為約〇1 mcg/ml至約500 mcg/ml之糠酸莫米松。 32. 如請求項3 1之藥物產品，其中該糠酸莫米松之濃度係約 5 mcg/ml至約 1〇〇 mcg/ml。 33·如請求項3 1之藥物產品，其中該糠酸莫米松之濃度係約 25 mcg/ml至約 75 mcg/ml。 34. 如請求項31之藥物產品’其中該糠酸莫米松之濃度係約 25 mcg/ml至約 50 mcg/ml。 35. 如請求項31之藥物產品，其中該吸入裝置係鼻喷霧器。 36. 如請求項31之藥物產品，其中該吸入裝置係霧化器。 37. —種投與如請求項31之藥物產品之方法，其包含將該吸 入裝置施用至鼻之各鼻孔，並將每個鼻孔之該吸入裝置 啟動至少一次來將該溶液遞送至鼻腔。 38. —種治療過敏性鼻炎之方法，其包含每日一次向上氣道 143792.doc 201026339 投與適於吸入之糠酸莫米松溶液，其中該糠酸莫米松 總曰劑量係約〇·04至約2〇〇微克。 39·如請求項38之方法，其中該糠酸莫米松之總日劑量 5至約1 〇〇微克糠酸莫米松。 ..... 40. 如明求項38之方法，其中該糠酸莫米松之總日劑量係 5至約5 0微克糖酸莫米松。 ’… 41. 如請求項38之方法，其中該糖酸莫米松之總日劑量

   10至約30微克糠酸莫米松。 “約 42. 如請求項38之方法’纟中該糠酸莫米松之總日劑量係 2 0至約2 5微克糖酸莫米松。 “ 炎係季節性及/或常 43.如請求項38之方法，其中該過敏性鼻 年性過敏性鼻炎。 44. -種治療鼻息肉之方法，其包含每曰—次向上氣道投與 適於吸入之糠酸莫米松溶液，其中該糠酸莫米松之總日 劑量係約5至約1〇〇微克糠酸莫米松。 ❿45·如請求項44之方法’其中該投與至該等鼻通道之總曰劑 量係約40至約50微克糠酸莫米松。 46. —種治療氣道疾病之方法，其包含每日—次向上氣道或 下氣道投與適於吸入之糠酸莫米松溶液，其中該糠酸莫 米松之總日劑量係約0.04至約2〇〇微克。 47. 如請求項46之方法，其中該糠酸莫米松之總日劑量後約 5至約100微克。 48.如請求項46之方法，其中該糠酸莫米松之總曰劑量孫約 10至約50微克。 143792.doc 201026339 49. 50. 51. 52. 53. 54. 其中該氣道疾病係哮喘、慢性阻塞 過敏性鼻炎或鼻息肉。 如請求項46之方法， 性肺疾病、鼻竇炎、 種在患有上虱道或下氣道皮質類固醇反應性疾病之病 患中治療該疾病之方法，其包含向該等病患之該等通道 -、可有效冶療該疾病之治療有效量之糠酸 溶液。 如清東項5G之方法，其中該溶液係每日投與一次。 s求項5G之方法’其中該糠酸莫米松之總日劑量係約 〇·04至約1〇〇微克糠酸莫米松。 、 如明求項50之方法，其中該糠酸莫米松之總日劑量係約 5至約50微克糠酸莫米松。 -種投與醫藥組合物之方法，其包含靶向糠酸莫米松溶 液以使得在給藥後達到糠酸莫米松最大血漿濃度（丁咖） 之時間少於一小時。 maX 55. 如請求項54之方法，其中該§藥組合物包含濃度為約〇」 mcg/ml至約500 mcg/ml之糠酸莫米松。 56. 如請求項54之方法，其中該醫藥組合物包含濃度為約$ mcg/ml至約1〇〇 mcg/ml之糠酸莫米松。 57. 如請求項54之方法，其中該醫藥組合物係每日投與一 次。 58. 如請求項54之方法，其中該所投與糠酸莫米松之總曰劑 量係約5至約50微克。 59. —種包含適於吸入之水性溶液之醫藥組合物，該水性溶 液包含糠酸莫米松、表面活性劑、視情況油及水。 143792.doc 201026339 6〇·如請求項59之組合物，其中該組合物包含微乳液。 61. 如請求項59之組合物，其中該組合物包含微膠粒纟人 物。 、'旦σ 62. 如請求項59之方法，其中該醫藥組合物包含濃度為約〇 1 mcg/ml至約5〇〇 mcg/ml之糠酸莫米松。 63. 如請求項59之方法，其中該醫藥組合物包含濃度為約$ mcg/ml至約1 〇〇 mcg/ml之糠酸莫米松。 64. 如請求項59之組合物，其中該表面活性劑係以約〇 w重 量。/。至約4〇重量％之量存在。 65·如請求項59之組合物，其中該表面活性劑係以約！重量％ 至約10重量％之量存在。 66_如請求項59之組合物，其中該油係以約〇 〇1重量％至約 40重量％之量存在。 67. 如請求項59之組合物，其中該油係以約1重量％至約丨❻重 量％之量存在。 68. —種包含適於吸入之水性溶液之醫藥組合物，該水性溶 液包含濃度為約5 mcg/ml至約1 〇〇 mcg/ml之糠酸莫米 松、至少一種濃度為約〇.〇1重量％至約2〇重量％之表面活 性劑、視情況至少一種濃度為約0.01重量％至約2〇重量％ 之油、及水。 69. 如請求項68之組合物，其中該至少一種油係選自由以下 組成之群·丙一酵一辛酸S旨/ 一癸酸醋、辛酸及癸酸、辛 酸及癸酸及亞油酸、椰子油、辛酸/辛酸/月桂酸甘油三 6旨、辛酸/辛酸/亞油酸甘油三酯、辛酸/辛酸/硬脂酸甘油 143792.doc 201026339 三酯及三辛酸/辛酸甘油三酯、及其組合。 70. 如清求項68之組合物，其中該至少一種油係選自由以下 組成之群：大豆油、玉米油、棉籽油、撖欖油、花生 油、紅花油、芝麻油、鯊魚肝油、蓖麻油、單不飽和ω_ 9脂肪酸㈣、薄#油及氯化掠棚油及其組合。 71. 如吻求項68之組合物，其中該至少一種表面活性劑係選 自由以下組成之群：中鏈甘油單酯及甘油二酯、經蒸餾 乙醯化甘油單g曰、長鍵甘油單酯、丙二醇單辛酸酯、丙 一醇辛酸g曰、一乙二醇單乙基醚、聚乙二醇Μ。_ η羥 基硬月曰酸g曰、聚氧乙烯甘油酯（p〇ly〇xylglyceride)、聚氧 乙烯40氫化ϋ麻油、聚氧乙稀35t麻油、d_a_生育紛聚 醇1000丁一酸酯、pEG 300亞油酸甘油酯、PEG 4⑽ 辛酸λ酸甘，由g曰、PEG 300油酸甘油g旨、pEG 3〇〇辛酸/ 力鲅甘油S曰、聚氧化乙烯’聚(氧化丙烯γ聚(氧化乙烯)三 欲&共聚物、聚氧乙烯2〇山梨醇軒單油義及山梨醇針 單油酸酯及其組合。 步包含至少一種流變性改 72.如請求項68之組合物，其進一 良劑。 73.如請求項68之組合物’其進一步包含至少一種選自由以 下組成之群之流變性改良劑：❹基纖維素納、藻膠、 鹿角菜膠、卡波姆、丰聋丨廿 千礼甘露聚糖、羥丙基甲基纖維 素红丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙稀醇、聚乙稀基峨 咯啶酮羧甲基曱殼素鈉、鲮曱基葡聚糖鈉、羧甲基澱 粉鈉及黃原膠及其組合。 143792.doc 201026339 74· -種包含適於吸入之水性溶液之醫藥組合物，該水性冰 液包含糠酸莫米松、至少一種親水親油平衡值為約4: 約18之表面活性劑、視情況至少一種包含碳鏈 c22之脂肪酸之油、及水。 為匕· 75. —種包含適於吸入之水性溶液之醫藥組合物，該水性溶 液包含糠酸莫米松、至少一種共溶劑及水。 76. 如請求項75之組合物，其中該組合物包含至少一種選自 由以下組成之群之共溶劑：丙二醇、聚乙二醇3〇〇、聚 乙一醇400、乙醇及甘油及其組合。 77. —種包含適於吸入之水性類固醇溶液之醫藥組合物，其 中該類固醇之濃度係約〇. 1 mcg/ml至約5〇〇 mCg/mi。 78. 如請求項77之組合物’其中該類固醇係選自由以下組成 之群·糖酸莫米松、丙酸氟替卡松（fluticas〇ne propionate)、糖酸氟替卡松（fiuticasone furoate)、布地奈 德（budesonide)、曲安奈德（triamcinolone acetonide)、潑 尼松龍（prednisolone)、丙酸倍氯米松（becl〇inethasone dipropionate)、環索奈德（ciciesonide)及氟1 尼縮松 (flunisolide)。 79·如請求項77之組合物，其中該類固醇之濃度係約5 mcg/ml至約 100 mcg/ml。 80. 如請求項77之組合物，其中該類固醇之濃度係約25 mcg/ml至約 75 mcg/ml。 81. —種包含適於吸入之溶液之醫藥組合物，該溶液包含糠 酸莫米松、至少一種具有親水部分及疏水部分之賦形劑 143792.doc 201026339 及水。 82. 如請求項81之醫藥組合物，其中該賦形劑係環糊精。 83. 種包含適於吸入之溶液之醫藥組合物，該溶液包含糠 酸莫米松、推進劑、至少一種共溶劑及視情況至少一種 表面活性劑，其中該糠酸莫米松之濃度係約〇.1 mcg/ml 至約 500 mcg/ml。 84. 如請求項83之組合物’其中該糠酸莫米松之濃度係約5 mcg/ml至約 1〇〇 mcg/ml。 85. 如請求項83之組合物，其中該糠酸莫米松之濃度係約25 mcg/ml至約 75 mcg/ml。 86·如清求項83之組合物，其中該糠酸莫米松之濃度係約6〇 mcg/ml至約 65 mcg/ml。 87. 如請求項83之組合物，其中該糠酸莫米松之濃度係約$ mcg/ml至約 5〇 mcg/ml。 88. 如請求項83之組合物，其中該至少一種共溶劑係選自由 以下組成之群：丙二醇、聚乙二醇3 〇〇、聚乙二醇4〇〇、 乙醇、N-N二甲基乙醯胺、N-曱基-2-吡咯啶嗣及甘油及 其組合。 89. 如請求項83之組合物，其中該至少一種共溶劑係乙醇。 90. 如請求項83之組合物，其中該至少一種共溶劑係以約 〇.01重量％至約60重量％之量存在。 91 ·如求項8 3之組合物，其中該至少一種共溶劑係以約1 重量％至約丨5重量％之量存在。 92.如請求項83之組合物，其中該組合物包含至少一種選自 143792.doc 亞油酸甘油醋、PEG 400辛酸/癸酸甘油醋、咖綱油 酸甘油醋、PEG 300辛酸/癸酸甘油醋、聚氧化乙稀/聚 (氧化丙烯）/聚（氧化乙烯）三嵌段共聚物、聚氧乙稀 梨醇酐單油酸酯及山梨醇酐單油酸酯、及其組合。 93.如請求項83之組合物，其中該至少一種表面活性劑係以

   201026339 由以下組成之群之表面活性 st ^ f鏈甘油早酯及甘油二 西曰、經瘵餾乙醯化甘油單酯、 食鏈甘油早酯、丙二醇單 辛酸酯、丙二醇辛酴酷、一 _ 顿®日—乙二醇單乙基騎、聚乙二醇 r丨—12备基硬脂酸醋、聚氧乙稀甘油醋 (P y〇XylglyeeHde)、聚氧乙⑽氫化1麻油、聚氧乙烯 35M麻油、d务生育㈣乙二醇義丁二酸酯、觸細 約0.01重量％至約40重量。/。之量存在。 94. 如請求項83之組合物，其中該至少一種表面活性劑係以 約1重量％至約10重量％之量存在。 95. —種醫藥藥物產品，其包含定量吸入器罐、閥及如請求 項83之組合物。 96.如請求項83之組合物，其中該至少一種推進劑係選自由 以下組成之群：m2四氟乙烷（HFA 134)及1，1，！,2,3,3,3 七氟乙烷（HFA 227)及其組合。 143792.doc • 11·