TW201024281A - New compounds - Google Patents

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201024281 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式（1)之新穎嘧唆，

其中基團A、X、Rl及R2具有申請專利範圍及說明書中所 給出之含義’本發明亦係關於其同分異構體、用來製備該 等哺咬之方法及其作為藥劑之用途。 【先前技術】 具有侵入及轉移特性之腫瘤細胞需要特定存活信號。該 等信號使其能克服尤其藉由細胞黏著損失觸發之特殊的細 胞凋亡機制(失巢凋亡(anoikis))。在此過程中，黏著斑激 酶（FAK/PTK2)係主要信號分子之—，其__方面經由所謂 的「黏著斑」控制細胞-基質作用且另—方面賦予失巢〉周 亡抗性。藉由抑制PTK2干涉該等機制可導致腫瘤細胞之 洞亡性細胞死亡並限制腫瘤之侵入性及轉移性生 外’黏著斑激酶對盥腫瘤有關 m“ 、廇有關之内皮細胞的生長、遷移及 存活具有重要意義。㈣，抗血管生成活 PTK2達成。 j精由抑制 因而，舉例而言， 述嘧啶作為極光激 眾所周知，嘧啶可作為激酶抑制劑。 在國際專利申請案WO 20080380U中闡 144337.doc 201024281 酶抑制劑（Aurora Kinase inhibitor)，該等嘧啶在4位中具有 氧基甲基六H定基團且在5位中具有氟作為取代基。 【發明内容】 - 本發明之目的係指出可用來預防及/或治療特徵為過度 或異常細胞增殖之疾病之新穎活性物質。 【實施方式】 業内出乎意料地已發現，其中基團八、又、尺1及112具有 φ 下文所給含義之通式（1)化合物可用作特定酪胺酸激酶抑制 劑因此，本發明化合物可用來（例如）治療與特定酪胺酸 激酶之活性有關且特徵為過度或異常細胞增殖之疾病。 本發明係關於通式（1)化合物

A表不選自ζ：6·^芳基及5-12員雜芳基之基團，其視情況 經一或多個相同或不同的R1取代； X表示〇、s或ch2 ; R表不氳或選自Ra、Rb及經一或多個相同或不同的RC及/ 或1^取代之Ra之基團 R表示選自R及經一或多個相同或不同的以及/或尺。取 代之Ra之基團； 各R相互獨立地選自Cw烷基、C3 iq環烷基、C4 i6環烷 144337.doc 201024281 基烷基、C6.1()芳基、C7_16芳基烷基、2-6員雜烷基、3-8員 雜環烷基、4-14員雜環烷基烷基、5-12員雜芳基及6-18員 雜芳基焼•基； 各…係適宜基團且各自獨立地選自=〇、-〇Rc、Cu鹵代 烷氧基、-OCF3、=S、-SRC、=NRC、=NORc、=NNRCRC、 =NN(Rg)C(0)NRcRc、-NRCRC、-〇NRcRc、-N(ORc)Rc、 -N(Rg)NRcRc、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、 -NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)Rc、-S(0)0Rc、-S(0)2Rc、 -S(0)2ORc、-S(0)NRcRc、-S(0)2NRcRc、-0S(0)Rc、-0S(0)2Rc、 -0S(0)20Rc、_0S(0)NRcRc、-0S(0)2NRcRc、-C(0)Rc、 -C(0)0Rc、-C(0)SRc、-C(0)NRcRc、-C(0)N(Rg)NRcRc、 -C(0)N(Rg)0Re、-C(NRg)NRcRe、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、 -0C(0)Rc、-0C(0)0Rc、-0C(0)SRc、-0C(0)NRcRc、 -OC(NRg)NRcRc、-SC(0)Rc、-SC(0)0Rc、-SC(0)NRcRc、 •SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(0)Rc、-N[C(0)Rc]2、-N(0Rg)C(0)Rc、 _N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Rc]NRcRc、 -N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(0)Rc、-N(Rg)S(0)0Rc、-N(Rg)S(0)2Rc、 -N[S(0)2Rc]2、-N(Rg)S(0)20Rc、-N(Rg)S(0)2NRcRc、 -N(Rg)[S(0)2]2Rc、-N(Rg)C(0)0Rc、-N(Rg)C(0)SRc、 -N(Rg)C(0)NReRe、-N(Rg)C(0)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(0)NRcRc、 -N(Rg)C(S)NRcRe、-[N(Rg)C(0)]2Rc、-N(Rg)[C(0)]2Rc、 -N{[C(〇)]2Re}2、-N(Rg)[C(0)]20Re、-N(Rg)[C(0)]2NRcRc、 -N{[C(〇)]2〇Reh、-N{[C(0)]2NRcRe}2、-[N(Rg)C(0)]20Rc、 _N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)R，e、-N(Rg)C(NRg)SRc 144337.doc -6 - 201024281 及-N(Rg)C(NRg)NRcRc， 各1^相互獨立地表示氫或選自（^-6烷基、（：3.1()環烷基、 C4_n環烷基烷基、Cm芳基、C7_16芳基烷基、2-6員雜烷 基、3-8員雜環烷基、4-14員·雜環烷基烷基、5-12員雜芳基 及6-18員雜芳基烷基之基團，其視情況經一或多個相同或 不同的1^及/或1^取代； 各Rd係適宜基團且各自獨立地選自=0、-ORe、Cw鹵代 烷氧基、-〇CF3、=S、_SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、 =NN(Rg)C(0)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、 鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-N02、 =N2、-N3、-S(0)Re、-S(0)ORe、-S(0)2Re、-S(0)2ORe、 -S(0)NReRe、-S(0)2NReRe、-0S(0)Re、-0S(0)2Re、 -0S(0)20Re、-0S(0)NReRe、-0S(0)2NReRe、-C(0)Re、 -C(0)0Re、-C(0)SRe、-C(0)NReRe、-C(0)N(Rg)NReRe、 -C(0)N(Rg)0Re ' -C(NRg)NReRe ' -C(NOH)Re ' -C(NOH)NReRe > -0C(0)Re、-0C(0)0Re、-0C(0)SRe、-OC(0)NReRe、 -OC(NRg)NReRe、-SC(0)Re、-SC(0)0Re、-SC(0)NReRe、 -SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]2、-N(0Rg)C(0)Re、 -N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]NReRe、 -N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(0)Re、-N(Rg)S(0)0Re、-N(Rg)S(0)2Re、 -N[S(0)2Re]2、-N(Rg)S(0)2ORe、-N(Rg)S(0)2NReRe、 -N(Rg)[S(0)2]2Re、-N(Rg)C(0)ORe、-N(Rg)C(0)SRe、 -N(Rg)C(0)NReRe、-N(Rg)C(0)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(0)NReRe、 -N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(0)]2Re、-N(Rg)[C(0)]2Re、 144337.doc 201024281 -N{[C(0)]2Re}2 > -N(R8)[C(0)]2〇Re > -N(Rg)[C(0)]2NReRe ' -N{[C(0)]2〇Re}2、-N{[C(0)]2NReRe}2、_[N(Rg)C(〇)]2〇Re、 -N(Rg)C(NRg)〇Re、_N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe 及-N(Rg)C(NRg)NReRe， 各116相互獨立地表示氫或選自Ci6烷基、烷基、 C4-U環烷基烷基、C6_1()芳基、<：7.丨6芳基烷基、2_6員雜烷 基、3-8員雜環烷基、4-14員雜環烷基烷基、5_12員雜芳基 及6-18員雜芳基烷基之基團，其視情況經一或多個相同或 不同的Rf及/或Rg取代； 各Rf係適宜基團且各自獨立地選自鹵素及CL ;且 各Rg相互獨立地表示氫、Ci_6烷基、C3 8環烷基、C4…環 烷基烷基、c6-10芳基、C7 l6芳基烷基、2_6員雜烷基、3 8 員雜環烷基、4-14員雜環烷基、5_12員雜芳基或6_18員雜 芳基烷基； 視情況呈其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對 映異構體及其混合物形式，且視情況呈其醫藥上可接受之 酸加成鹽形式。 在一個態樣中’本發明係關於通式（丨）化合物，其中A係 選自苯基及5-10員雜芳基之基團。 在另一態樣十’本發明係關於通式（1)化合物，其中A係 苯基。 在再一態樣中’本發明係關於通式（丨）化合物，其中X表 示Ο。 在又一態樣中’本發明係關於通式（1)化合物，其中R2 144337.doc 201024281 係選自Cw烷基、c3_8環烷基、C61()芳基、3_8員雜環烷基 及5-12員雜芳基之基團，其視情況經一或多個相同或不同 的Rb及/或1^取代。 在另一態樣中，本發明係關於通式（1)化合物，其中R2 係選自C6_1()芳基及5_12員雜芳基之基團，其視情況經一或 多個相同或不同的Rb及/或尺。取代。 在另一態樣中，本發明係關於用作藥劑之通式化合 物或其醫藥上有效鹽。 φ . _ 在再一態樣中，本發明係關於用來製備具有抗增殖活性 及/或促進凋亡活性之藥劑之通式（1)化合物或其醫藥上有 效鹽。 在又一態樣中，本發明係關於醫藥製劑，其包含視情況 與習用賦形劑及/或載劑組合之作為活性物質之一或多種 通式（1)化合物或其生理上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明係關於通式（1)化合物之用途， _ S係用於製備用來治療及/或預防癌症、感染、炎症及自 身免疫疾病之醫藥組合物。 在再一態樣中，本發明係關於醫藥製劑，其包括通式 ⑴化合物及至少-種不同於式⑴之其他具有細胞抑 細胞毒性的活性物質，該化合物視情況呈互變異構體、: 消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式 視情況呈其醫藥上可接受之酸加成鹽形式。 定義 除非另有說明，否則本文所用下列定義皆適用： 144337.doc 201024281 烧基由飽和；^鏈與不飽和烴鏈子群組成，其中後者可進 一步細分洛冬雔μ 雙鍵之烴鏈（烯基）及含三鍵之烴鏈（炔基）。 烯基含有至少一個雔 ..^ 口雙鍵’炔基含有至少一個三鍵。若烴鏈 攜載有至少一個锸^ 雙鍵以及至少一個三鍵二者，則根據定義 、屬於快基子群。所有上述子群可進-步細分為直鍵（不 、鏈）及八支鏈。若烷基經取代，則在各情形下該取代 可係在所有攜載氫之碳原子上相互獨立之單取代或多取 個別子群之代表實例列示於下文。 直鏈（不具支鏈）或具支鏈飽和烴鏈： 甲基，乙基’正丙基；異丙基(1-甲基乙基）；正丁基； 1甲基丙基，異丁基（2_甲基丙基第二丁基（1甲基丙 基）；第三丁基（I，i-二甲基乙基）；正戊基；1_甲基丁基； 1-乙基丙基；異戊基（3_甲基丁基）；新戊基（2,2_二甲基4 基正己基U，3-二甲基丁基；2,2_二甲基丁基；3，p 甲基丁基；2-曱基-戊基；3_曱基戊基；正庚基；2_甲基己 基’ 3·甲基己基；2,2-二曱基戊基；2,3_二曱基戊基；2，心 一甲基戊基，3,3-二甲基戊基；2,2,3三甲基丁基；3_匕基 戊基；正辛基；正壬基；正癸基等。 直鏈（不具支鏈）或具支鏈烯基： 乙烯基（vinyl，ethenyl);丙烯基；烯丙基（丙_2_烯 基）·’異丙烯基；丁-1-烯基；丁_2_烯基；丁_3_烯基；2-f 基-丙-2-烯基；2-甲基-丙-1_稀基；卜曱基-丙_2_稀基；卜 甲基-丙-b稀基·亞甲基丙基；戊·^稀基；戊_2_稀基； 144337.doc -10- 201024281 戊-3-烯基；戊-4-烯基；3_曱基-丁 _3_烯基；％曱基_丁_2_ 稀基；3-甲基-丁-1-稀基；己^•稀基；己_2_稀基；己_3, 基；己-4-烯基；己-5_烯基；2,3_二曱基_丁_3_稀基；2,3_ 二甲基·丁-2-烯基；2-亞甲基_3_甲基丁基；2,3_二甲基_ 丁-1·稀基；己-1，3-二烯基；己_14_二烯基；戍.Μ —二烯 基，戍-1，3-二烯基；丁 4,3-二烯基；2,3_二曱基丁丄,〗 烯基等。 ^

直鏈（不具支鏈）或具支鏈炔基： 乙炔基；丙-1-炔基；丙_2_炔基；丁小炔基；丁 _2_炔 基；丁-3-炔基；1-甲基·丙_2_炔基等。 術語丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸 基等無任何其他定義時意指含有相應碳原子數之飽和烴 基’包含所有同分異構體形式。 術語丙快基、丁块基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛块 基、壬快基、癸炔基等無任何其他定義時意指含有相應碳 原子數及一個三鍵之不飽和烴基，適用時包含所有同分異 構體形式即（Z)/(五）同分異構體。 、 術語丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二 烯基、壬二稀基、癸二烯基等無任何其他定義時意指含有 相應碳原子數及兩個雙鍵之不飽和烴基，適用時包含所有 同分異構體形式即（Z)/(五）同分異構體。 術語丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚块基、辛块 基、壬炔基、癸炔基等無任何其他定義時意指含有相應碳 原子數及-個三鍵之不飽和烴基’包含所有同分異構體形 144337.doc -11 - 201024281 式。 術語雜烷基意指自如上文以其最廣泛意義所定義之烷基 衍生的基團’其烴鏈中一或多個基團-ch3相互獨立地經基 團-OH、-SH或-NH2取代、一或多個基團_CH2-相互獨立地 經基團_〇-、-S -或-NH-取代、一或多個基團 代 取 團 基 下 以 經 H—-C— Γ 一或多個基團=CH-經基團=N-取代、一或多個基團=CH2 經基團=NH取代或一或多個基團=CH經基團却取代，同時 在雜烧基中可僅存在總數最多3個之雜原子，在兩個氧原 子之間及兩個硫原子之間或一個氧原子與一個硫原子之間 必須含有至少一個碳原子且該基團作為整體必須具有化學 穩定性。 由烧基之間接定義/來源可立即明瞭，雜烧基由含雜原 子之飽和烴鏈、雜烯基及雜炔基子群構成，且其可進一步 細分為直鏈（不具支鏈）及具支鏈。若雜芳基經取代，則在 各情形下該取代可係在所有攜載氫之氧、硫、氮及/或碳 原子上相互獨立之單取代或多取代。雜烷基自身作為取代 基可經由碳原子及經由雜原子二者與分子連接。 典型實例列示於下文： 144337.doc -12- 201024281 二甲胺基甲基；二甲胺基乙基（1-二甲胺基乙基；2-二甲 胺基乙基）；二甲胺基丙基（1-二甲胺基丙基，2-二甲胺基 丙基’ 3-二甲胺基丙基）；二乙胺基甲基；二乙胺基乙基 (1-二乙胺基乙基，2-二乙胺基乙基）；二乙胺基丙基（1_二 乙胺基丙基，2-二乙胺基-丙基，3-二乙胺基丙基）；二異 丙胺基乙基（1-二異丙胺基乙基，2-二異丙胺基乙基）； 雙-2-甲氧基乙胺基；[2-(二甲胺基-乙基）-乙基-胺基]-甲 基；3-[2-(二曱胺基-乙基）_乙基-胺基]_丙基；羥曱基；2_ 羥基-乙基；3-羥丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；曱氧基 曱基；2-曱氧基乙基等。 鹵素表示氟、氣、溴及/或碘原子。 鹵代烷基衍生自如上文以其最廣泛意義所定義之烷基， 其fe鍵之一或多個氫原子相互獨立地經可相同或不同的鹵 素原子取代。由烷基之間接定義/來源可立即明瞭，鹵代 烧基由飽和_代烴鏈、齒代烯基及齒代炔基子群構成，且 其可進一步細分為直鏈（不具支鏈）及具支鏈。若_代烷基 經取代’則在各情形下該取代可係在所有攜載氫之碳原子 上相互獨立之單取代或多取代。 典型實例包含-CF3 ; -CHF2 ; -CH2F ; -CF2CF3 ; -CHFCF3 ; -CH2CF3 ； -CF2CH3 ； -CHFCHs ； -CF2CF2CF3 ； -CF2CH2CH3 ； -CF = CF2 . -CC1=CH2 ； -CBr=CH2 ； -CI=CH2 ； -C=C-CF3 ； •CHFCH2CH3 ;及-CHFCH2CF3。 環烷基由單環烴環、二環烴環及螺烴環子群構成，同時 各子群可進一步細分為飽和烴基與不飽和烴基（環烯基 144337.doc -13- 201024281 術語殘和意指在所述環线中含有至少—個雙鍵但並不 形成芳香族系統。在二環烴環中，兩個環相連接以致其共 用至：兩個碳原子。在螺烴環中，-個碳原子(螺原子)由 兩個％共用。若環烷基經取代，則在各情形下該取代可係 在所有攜載氫之碳原子上相互獨立之單取代或多取代。環 烧基自身可作為取代基經由環系统之任一適宜位置與分子 連接。 … 個別子群之典型實例列示於下文。 單環截和烴環： 環丙基；環丁基；環戊基；環己基；環庚基等。 單環不餘和煙環： 環丙-1-稀基；環丙-2-稀基；環丁 q•烯基；環丁 _2_稀 基；環戊小烯基；環戊_2_稀基；環戊_3_稀基；環己小稀 基；環己_2·稀基；環己_3_烯基；環庚小稀基；環庚_2-稀 基，環庚-3-烯基；環庚_4_烯基；環丁 _丨，3_二烯基；環 戊-1，4-二烯基；環戊_153_二烯基；環戊_2,4_二烯基；環 己-1，3-二烯基；環己·丨，5_二烯基；環己_2,4二烯基；環 己-1,4-二烯基；環己-2,5-二烯基等。 餘和及不你和二環煙環： 一 ί哀[2.2.0]己基；二環[3.2.0]庚基；二環[3 21]辛基； 一環[2.2.2]辛基；二環[4.3·〇]壬基（八氫茚基）；二環[4 * 〇] 癸基（十氫萘）；二環[2.2.1]庚基（降莰烷基）；二環[22ι] 庚-2,5-二烯基（降莰烷-2,5-二烯基）；二環[221]庚_2_烯基 (降莰烯基）；二環[4.10]庚基（降菩基）；二環[3丨庚基 144337.doc 201024281 (蒎烷基）等。 飽和舆不飽和螺烴環： 螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基、螺[45]癸_2稀基等。

環烧基烧基表示上文在各情況下以其最廣泛意義所定義 之基㈣基與㈣基之組合。㈣料取代基直接與分子 連接且其可依次經環烧基取代。兩個基團中之烧基與環燒 基可經由適用於此目的之任—碳原子連接。職與環貌^ 之相應子群亦納入兩基團之組合中。 从芳基表示具有至少—個芳香族環之單、二或三環碳環。 若芳基經取代’靠各情形下該取代可係在所有攜載氣之 碳原子上相互獨立之單取代或多取代q基自身可作為取 代基經由環系統之任一適宜位置與分子連接。 典型實例包含苯基、萘基、二氫節基（2,3_二氯節基）、 1，2,3,4-四氫萘基及薙基。 芳基烷基表示如上文在各情況下以其最廣泛意義所定義 之基團烷基與芳基之組合。烷基作為取代基直接與分子連 接且其可依次經芳基取代。兩個基團中之炫基與芳基可經 由適用於此目的之任―碳原子連接。烧基與芳基之相應子 群亦納入兩基團之組合中。 +典型實例包含节基；1_苯乙基；2_苯乙基；苯乙稀基； 苯基烯丙基等。 s雜芳基表示單環芳香族環或含有至少-個芳香族環之多 &，其與相貞芳基或環垸基相比並非含一或多個碳原子， 而是含有-或多個相互獨立地選自氮、硫及氧的相同或不 144337.doc •15· 201024281 同的雜原子’同時所得基團必須化學上狀。若雜芳基經 取代’則在各情形下該取代可係在所有攜載氫之碳原子及/ 或氮原子上相互獨立之單取代或多取代。雜芳基自身作為 取代基可經由環系統之任一適宜位置（碳及氮二者）與分子 相連接。 典型實例列示於下文。 單環雜芳基： 咬°南基；嗔吩基；吡咯基；噁唑基；噻唑基；異噁唑 基；異嗟唾基；吼唑基；咪唑基；三唑基；四唑基；噁二 峻基，嘆二唾基；吡啶基；嘧啶基；嗒嗪基；吡嗪基；三 嗓基’ °比《定基氧化物；吡洛基氧化物；嘧咬基_w·氧 化物；塔嗪基-ΛΓ-氧化物；吡嗪基备氧化物；咪唑基-氧 化物，異嗯唑基氧化物；鳴唑基^氧化物；嗔唑基 氧化物，11 惡一 σ坐基-iV-氧化物；嗟二唾基_氧化物；三嗤 基氧化物；四唑基-iV-氧化物等。 多環雜芳基： 吲哚基；異吲哚基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；苯并噁 唑基；笨并噻唑基；苯并異噁唑基；笨并異噻唑基；笨并 咪唑基；吲唑基；異喹啉基；喹啉基；喹喏啉基；啐琳 基；呔嗪基；喹唑啉基；苯并三嗪基；吲嗪基；噁唑并„比 啶基；咪唑并"比啶基；萘啶基；二氫吲哚基；異咣基；咬 基；四氫異喹啉基；異二氫吲哚基；異苯并四氫呋喃基； 異苯并四氫噻吩基；異苯并噻吩基；苯并噁唑基；π比啶并 吡啶基；苯并四氫呋喃基；苯并四氫-噻吩基；嘌呤基； 144337.doc -16- 201024281 苯并二氧環戊烯基；啡噁嗪基；啡噻嗪基；喋啶基；苯并 噻嗤基；咪唑并吡啶基；咪唑并噻唑基；二氫苯并異噁嗪 基；笨并異噁嗪基；苯并噁嗪基；二氫苯并異噻嗪基；苯 并°比喃基；苯并疏代〇比喃基；香豆素基；異香豆素基；色 酮基；咬酮基；四氫啥淋基；二氫啥琳基；二氫啥淋_ 基，一氫異啥琳_基；二氫香豆素基；二氫異香豆素基； 異°引嗓_基；苯并二》惡烧基；笨并嗯嗤綱基；喧琳基 ©氧化物；吲哚基-沁氧化物；二氫吲哚基·沁氧化物；異喹 琳基-iV-軋化物；啥嗤淋基氧化物丨唾嗜淋基氧化 物；°太嗪基·#-氧化物；吲嗪基-ΛΓ-氧化物；吲唑基_烚氧化 物；苯并噻唑基氧化物；苯并咪唑基-iV-氧化物；苯并 硫代D比喃基氧化物及苯并硫代α比喃基_乂 &二氧化物 等。 雜芳基烷基表示上文在各情況下以其最廣泛意義所定義 之烷基與雜芳基之組合。烷基作為取代基係直接與分子連 # 接且其可依次經雜芳基取代。烷基與雜芳基之連接可經由 適〇於該目的之任何碳原子在炫基側上達成，且可經由適 合於該目的之任何碳或氮原子在雜芳基側上達成。烷基與 雜芳基之相應子群亦可納入兩基團之組合中。 術語雜環烷基意指自如上文所定義之環烷基衍生得到的 基團，烴環中一或多個基團_CH2_相互獨立地經基團_〇·、 s或-NH-取代，或—或多個基團=CH_經基團•取代時， 同時可存在總數不超過5個之雜原子，且在兩個氧原子之 1及在兩個硫原子之間或在—個氧原子與—個硫原子之間 144337.doc •17- 201024281 須3有至少—個碳原子且該基團整體必須係化學上穩定 的。雜原子可“ π時存在於所有可能之氧化階段（硫4 硬-SO-、硬 _s〇 . ^ χτ ^ 〜 2_，氮-"Ν_軋化物）。從環烷基之間接定義/ 衍生可立即明瞭，雜環燒基係由單環雜環、二環雜環及螺 雜％等子群構成，同時各子群亦可進一步細分為飽和與不 飽和（異環烯基）。術語不飽和意指在所述環系統中含有至 V個雙鍵，但無形成芳香族系統。在二環雜環中，兩個 裒相連接以致其共用至少兩個原子。在螺雜環中，一個碳 原子（螺原子）為兩個環所共用。若雜環烧基經取代，則該 取代在各情形下可係所有攜載氯之碳原子及/或氮原子上 相互獨立之單取代或多取代。自身作為取代基之雜環烷基 可經由環系統之任一適宜位置與分子連接。 個別子群之典型實例列示於下文。 單環雜環（飽和的與不飽和的）： 四氫呋喃基；吡咯啶基；吡咯啉基；咪唑啶基；噻唑啶 基；咪唑啉基；吡唑啶基；吡唑啉基；六氫吡啶基；六氫 吡嗪基；環氧乙烷基；氮丙啶基；氮雜環丁基；丨，4_二噁 烷基；氮雜環庚烷基；二氮雜環庚烷基；嗎啉基；硫代嗎 琳基；高嗎琳基；高六氫吼啶基；高六氫吡嗪基；高硫代 嗎琳基；硫代嗎啉基-51-氧化物；硫代嗎啉基二氧化 物，1，3-二氧戊環基，四氫吡喃基；四氫硫代。比喃基； [1，4]-氧氮雜環庚炫《基’四氫噻吩基；高硫代嗎啉基 二氧化物；噁唑啶酮基；二氫吡唑基；二氫吡嘻基；二氣 吡嗪基；二氫吡啶基；二氫-嘧啶基；二氫呋喃基；二氫 144337.doc •18· 201024281 吡喃基；四氫噻吩基氧化物；四氫噻吩基二氡化 物；高硫代嗎啉基-心氧化物；2,3_二氫氮雜環丁二烯（2,3_ dihydroazet广2仏吼洛基；4H-吡喃基；14_二氫吡啶基 等。 二環雜環（德和的與不鉋和的）： 8-氮雜二環[3.2.1]辛基；8-氮雜二環卩1〇]辛基；2_氧 雜_5·氮雜二環[2.2.1]庚基；8-氧雜_3_氮雜二環[3 2丨]辛 基；3,8-二氮雜二環[3.2」]辛基；2,5_二氮雜二環_[22 ^ 庚基；1-氮雜二環[2·2·2]辛基；3,8_二氮雜二環[3 2丨]辛 基；3,9-二氮雜二環[4.2.1]壬基；2,6二氮雜二環[3 2 2]壬 基；六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃基等。 螺雜環（飽和的與不飽和的）： 1，4-二氧雜-螺[4_5]癸基；1-氧雜·3,8_二氮雜_螺[45]癸 基，及2,6-二氮雜-螺[3.3]庚基；2,7-二氮雜-螺[4.4]壬基； 2,6-二氮雜-螺[3.4]辛基；3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷基； 2,8-二氮雜-螺[4·5]癸基等。 雜環烷基烷基表示上文在各情況下以其最廣泛意義所定 義之烷基與雜環烷基之組合。烷基作為取代基直接與分子 連接且其可依次經雜環烷基取代。烷基與雜環烷基之連接 可經由適合於該目的之任何碳原子在烷基側達成，且可經 由適合於該目的之任何碳或氮原子在雜環烷基側達成。烷 基與雜環烷基之相應子群亦可納入兩基團之組合中。 術語「適宜取代基」意指一方面化合價適合且另一方面 使得系統化學上穩定之取代基。 144337.doc -19· 201024281 「前藥」意指呈其前體代謝物形式之活性物質。部分多 部分載劑-前藥系統與生物轉化系統之間有區別。後者包 含呈需化學或生物代謝過程之形式的活性物質。熟練技術 人員應熟習此類前藥系統（Sloan, Kenneth B.; Wasdo，Scott C 之 The role of prodrugs in penetration enhancement， Percutaneous Penetration Enhancers (第 2版）（2006). 51-64 ; Lloyd, Andrew W. Prodrugs. Smith 及 William 之 Introduction to the Principles of Drug Design and Action (第 4版）（2006)，21 1-232 ; Neervannan，Seshadri. Strategies to impact solubility and dissolution rate during drug lead optimization: salt selection and prodrug design approaches. American Pharmaceutical Review (2004), 7(5), 108.1 10-113)。適宜前藥包含（例如）經由可酶切之連結體（例如胺基 曱酸酯、磷酸酯、N-糖苷或二硫化物基團）連接的通式之 物質以及促溶解物質（例如四乙二醇、糖類、胺基酸）。載 劑-前藥系統包含諸如結合至掩蔽基團之活性物質，其可 以最簡單可控之機制切除。本發明化合物中本發明之掩蔽 基團之作用係中和電荷以改良細胞攝取。若本發明化合物 使用掩蔽基團，則其亦可額外影響其他藥理學參數，例如 經口生物利用度、組織分佈、藥物代謝動力學及對抗非特 異磷酸酶之穩定性《活性物質之延遲釋放亦可包括持續釋 放之效果。而且，可產生改良的代謝過程，因此達成活性 物質之更高效能或器官特異性。在前藥調配物情形下，選 擇掩蔽基團或將掩蔽基團結合至活性物質之連結體，以使 144337.doc -20- 201024281 該前藥具有足夠親水性從而溶解於血清中，具有足夠化學 及酶穩定性從而抵達活性位點以及具有足夠親水性從而確 保其適用於擴散-控制膜轉運系統。而且，在合理時間段 内應可化學或酶促誘導釋放活性物質且不言而喻，所釋放 之輔助組份應無毒。然而，在本發明範圍内，可將無掩蔽 劑或連結體之化合物及掩蔽劑視為前藥，首要條件係其必 須在細胞内自所消化化合物藉由酶促及生化過程製備。 縮寫列表 w abs. 絕對無水 Ac 乙醯基 Bn 苄基 Boc 農三-丁基氧基羰基 Bu 丁基 c 濃度 chex 環己烷 參d 天 TLC 薄層層析 DCM 二氯曱炫 DEA 二乙胺 DIPEA 乙基二異丙胺（Hiinig驗） DMF 二曱基曱醯胺 DMSO 二甲亞砜 EE 乙酸乙醋（ethyl acetate) eq 當量 144337.doc -21 · 201024281 ESI 電喷霧離子化 Et 乙基 EtOH 乙醇 h 小時 HATU 四氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基） 四甲基-腺鐵 hex 己基 HPLC 南效液相層析 i 異 IR 紅外光譜測定法 cat. 觸媒，催化 cone. 濃縮 b.p. 沸點 LC 液相層析 soln. 溶液 Me 曱基 MeOH 甲醇 min 分鐘 MPLC 中壓液相層析 MS 質譜法 NMP 甲基吡咯啶酮 NP 正相 Ph 苯基 Pr 丙基 144337.doc -22- 201024281

Py °比咬 rac 外消旋 Rf (Rf) 保留因子 RP 反相 RT 環境溫度 TBTU 四氟硼酸〇-(苯并三唑-1-基）四曱基 脲鑌 temp. tert. 溫度 第三 TFA 三氟乙酸 THF 四氫咬喃 tRet. 保留時間（HPLC) uv 紫外線 由以下詳細實例應明瞭本發明特徵及益處，該等實例以 實例方式闡釋本發明之基本原理而非限制其範圍： 本發明化合物之製備 概述 全部反應皆係（除非另有說明）在市場上可獲得之設備中 使用化學實驗中常用之方法實施。 空氣-及/或濕氣-敏感起始材料在保護氣體下儲存且使用 該等起始材料之相應反應及操作應在保護氣體（氮氣或氬 氣）下實施。 微波反應係用由Biotage製造之Initiator或由CEM製造之 Explorer在密封容器（較佳地2、5或20毫升）中、較佳地在 144337.doc -23- 201024281 攪拌下實施。 層析 對於製備型中壓層析（MPLC ’正相），採用由Millipore 製備之石夕膠（名稱·· Granula Silica Si-60A 35-70微米）或由 Macherey Nagel製備之C-18 RP-石夕膠（RP相）（名稱： Polygoprep 100-50 C18) ° 薄層層析係在由Merck製造之存於玻璃上之即製矽膠60 TLC板（含有螢光指示劑F-254)上實施。 製備型高壓層析（HPLC)係使用由Waters(名稱：XTerra Prep. MS C18，5微米，30x100 毫米或 XTerra Prep. MS C18，5微米，50x100毫米 OBD 或 Symmetrie C18，5微米’ 19x100 毫米或 Sunfire C18 OBD，19x100 毫米，5微米或 Sunfire Prep C 10微米 OBD 50x150 毫米或 X-Bridge Prep C18 5微米 OBD 19x50毫米）、Agilent(名稱：Zorbax SB-C8 5微米？代卩11丁21.2><50毫米）及？11611〇1116116乂（名稱：〇611^1^ (：18 5微米入乂1八21.2><50毫米或〇611^1^(：18 10微米50><15〇 毫米）製造之管柱實施，分析型HPLC(反應對照）係使用由 Agilent(名稱：Zorbax SB-C8，5微米，21.2x50毫米威 Zorbax SB-C8 3.5 微米 2.1x50 毫米）及 Phenomenex(名稱： Gemini C18 3微米2x30毫米）製造之管柱實施。 HPLC質譜法/UV光譜法 用於表徵實例之保留時間/MS-ESI+係使用由Agilent製造 之HPLC-MS裝置（帶有質量檢測器之高效液相層析）獲得。 指定以進樣峰溶析之化合物的保留時間tRet =〇·〇〇。 144337.doc •24· 201024281 方法A : 管柱： Waters, Xterra MS C18，2.5微米，2.1x30 毫米，部件編號186000592 溶析液： A : H20與 0.1% HCOOH ; B :乙腈（HPLC 級） 檢測： MS : 正模式及負模式 質量範圍： 120-900 m/z 裂解電壓： 增益EMV : 120 1 ；臨限值：150 ;步長：0.25 ; UV : 254 奈米；帶寬：1 注射： 注入體積5微升 分離： 流速1.10毫升/分鐘 管柱溫度： 40°C 梯度： 0.00分鐘：5%溶劑B 0.00-2.50 分鐘：5% —95% 溶劑 B 2.50-2.80分鐘：95%溶劑 B 2.81-3.10分鐘：95% — 5%溶劑8 方法B : ' 管柱： Waters，Xterra MS C18，2.5微米， 2.1x50毫米，部件編號186000594 溶析液： 八：1120與0.1%11(：0011;8:乙腈與0.1% HCOOH 檢測： MS :正模式及負模式 質量範圍： 100-1,200 m/z 144337.doc -25- 201024281 裂解電壓： 70 增益EMV : 臨限值：1 mAU ;步長：2奈米；UV : 254奈米以及230奈米 注射： 標準1微升 流速： 0.6毫升/分鐘 管柱溫度： 35〇C 梯度： 方法C : 0.00分鐘：5%溶劑B 0.00-2.50 分鐘：5% — 95% 溶劑 B 2.50- 4.00 分鐘：95% 溶劑 B 4.00-4.50分鐘：95% — 5%溶劑8 4.50- 6.00分鐘：95%溶劑 A 管柱： \\^1618，乂-81^(1§6(：18，3.5微米，2.1\50 毫米， 溶析液： A : H20與 10 mM NH3 ; B :乙腈與 10 nM nh3 檢測： MS :正模式及負模式 質量範圍： 100-800 m/z 裂解電壓： 70 增益EMV : 臨限值：1 mAU ;步長：2奈米；UV : 220-320 奈米 注射· 標準1微升 流速： 0.8毫升/分鐘 管柱溫度： 25〇C 144337.doc -26- 201024281 梯度： ❹ 方法D : 管柱： 溶析液： 檢測： 質量範圍： 裂解電壓： 增益EMV : 注射： 流速： 管柱溫度： 梯度： 方法E : 管柱： 溶析液：

0.00分鐘：2%溶劑B 0.00-4.00分鐘：2% — 98%溶劑 B

4.00- 6.00分鐘：98%溶劑 B

Waters，X-Bridge C18，3.5微米，2.1x50 毫米， 八：1120與0.1%11(：0011;8:乙腈與0.1%

HCOOH MS :正模式及負模式 100-800 m/z 70 臨限值：1 mAU ;步長：2奈米；UV : 220-320 奈米 標準1微升 0.8毫升/分鐘

35〇C

0.00分鐘：2%溶劑B

0.00-4.00分鐘：2%—98%溶劑 B

4.00- 6.00分鐘：98%溶劑 B

Phenomenex Gemini C18，3.0 微米， 2.0x50毫米， A : H20與 10 mM NH3 ; B :乙腈與 10 nM NH, 144337.doc .27- 201024281 檢測： 質量範圍： 裂解電壓： 增益EMV : 注射： 流速： 管柱溫度： 梯度： 方法F : 管柱： 溶析液： 檢測： 質量範圍： 裂解電壓： 增益EMV : 注射. 流速： 管柱溫度： MS :正模式及負模式 100-800 m/z 70 臨限值：1 mAU ;步長：2奈米；UV : 220-320 奈米 標準1微升 1.0毫升/分鐘

35〇C

0.00分鐘：2%溶劑B 0.00-3.50分鐘：2%—98%溶劑8 3.50-6.00分鐘：98%溶劑 B

Phenomenex Gemini C18，3.0 微米， 2.0x50毫米，

A : H20與 0.1% HCOOH ; B :乙腈與0.1% HCOOH MS :正模式及負模式 100-800 m/z 70 臨限值：1 mAU ;步長：2奈米；UV : 220-320 奈米 標準1微升 1.0毫升/分鐘

35〇C 144337.doc -28- 201024281

梯度： 〇.〇〇分鐘：2%溶劑B

0.00-3.50分鐘：2°/。-^98%溶劑3 3.50-6.00分鐘：95%溶劑 B 本發明化合物係藉由下文所述合成方法來製備，其中通 式之取代基具有上文所指出之含義。該等方法意欲闡釋本 發明，而非將本發明限定於其内容或並非將所主張化合物 之範圍限定於該等實例。當起始化合物之製備未加以闡述 時，則該等可購得或可由類似於本文所述之習知化合物或 方法者製備。文獻中所述物質係根據已公佈之合成方法製

反應流程圖A

(1)類實例化合物係由2,4-二氣_5_三氟甲基嘧啶A_i藉由 使用胺A-NH2親核芳香族取代喷咬2位中之氯，且隨後用 醇OR2或硫化物SR2交換第二個氣或藉由偶合苄基金屬齒化 物HalMetR2來製備。A及R2二者係用來達成實例化合物之 適宜基團。 在A-1及A-2處之親核芳香族取代係使用自文獻所習知之 方法在常見溶劑（例如THF、DCM、NMP、甲苯、DMSO或 DMF)中藉助驗（例如 DIPEA、U〇H ' Cs2C〇3、或 KOiBu)、 144337.doc -29- 201024281 酸（例如HC1)或路易斯酸（Lewis acid)(例如ZnCl2)實施。所 使用的胺A-NH2、醇OR2、硫化物SR2及有機金屬化合物皆 可購得或使用自文獻所習知之方法合成。藉由該等反應方 法可直接獲得之（1)類2-胺基-4-氧代-5-三氟曱基嘧啶或硫 代-或碳-類似化合物可在A及R2中於適宜點處以自文獻所 習知之方式或與文獻類似之方式進一步修飾以形成其他（” 類衍生物。因而，舉例而言，易於直接獲得之（丨）類2_胺 基-4 -氧代-5-二氟曱基癌唆或2-胺基-4-硫代_5-三氟甲基嘴 咬之基團A及R2(其由羧酸、磺酸、經_素或胺基取代之芳 基或雜芳基組成）可藉由取代（於雜芳基自身處）' 烧基化、 醯化、胺化或加成反應轉化。 起始材料 若起始材料製備未加以闡述，則該等可購得、自文獻所 習知或藉由熟練技術人員使用通用方法易於獲得，舉例而 言 4_胺基-2_氟-5-甲氧基-苯甲酸（WO 2008040951)， 4-(4-氣-5_二氟甲基喊咬·2-基胺基）_苯甲酸（w〇 2007003596) 4-(4-氣-5-三氟甲基-嘧啶_2_基胺基）-3-甲氧基_苯甲酸， 4-(4-氣-5-二氟甲基_嘴咬_2-基胺基）-2-敗_5-甲氧基_苯甲酸 (與 WO 2007003596 類似） 實例1 : 3-甲氧基-ΛΚ1-曱基-六氫吡啶_4_基）_4_(4_苯氧 基-5-三氟曱基-嘧啶_2_基胺基）-苯甲醯胺 a) 4-(4-氣-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基）_3_曱氧基 144337.doc -30- 201024281 甲基-六氫吡啶-4-基）-笨曱醯胺之合成

將4-(4-氯-5-三氟甲基·嘧啶_2_基胺基）·3_曱氧基·苯甲酸 (5克）懸浮於甲苯（150毫升）中並與亞硫醯氯（1 77毫升）合 併，在110°C下攪拌2小時並在冷卻後於真空下除去溶劑。 將殘餘物吸收於THF(50毫升）中，冷卻至〇t：並向其中逐滴 添加4_胺基_丨·甲基六氫吡啶〇.396克）及二異丙基乙基胺 (4.19毫升）之冷液。隨後使反應混合物溫熱至室溫並授掉 過夜。過濾後，使殘餘物在5〇t下乾燥過夜。

一 b) 3-曱氧基_#_(1_甲基-六氫吡啶_4基苯氧基％ 三氟曱基-嘧啶·2-基胺基）_笨甲醯胺之合成

氣甲基-嘧啶-2-基胺基）-3-曱氧基-#-(1-曱 將 4-(4 -氯-5-三顧 ψ 基-六風。比咬-4 -基）_笑甲酿, 於 ;本甲酿胺（5〇毫克）及苯酚（21.3毫克）溶 一 0惡烧（〇.3毫升）中。夭4 T 添加吡啶（36.4微升）及Cs2C03(235 144337.doc • 31 · 201024281 毫克）並將懸浮液在80°C下攪拌過夜。隨後反應混合物經 曱醇（5毫升）稀釋並與isolute混合。在真空下除去溶劑且隨 後藉由製備型HPLC對混合物實施純化（PTK2 IC50=35奈莫 耳）。 以下化合物2至5 1係以類似方式合成，其中相應的4-氯-5-三氟甲基嘧啶作為析出物： 實例2-51 編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 InM] 2 [T^〇Y^'CH3 N^N v〇c;H ch3 2.35 556 88 3 (T^°Y^^CH3 N^N F^^NH CH3 2.43 574 99 4 $°O 0^0 CH3 h3c ^ 2.03 520 48 144337.doc -32- 201024281

編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 5 ?H3 Ογ0 CH3 1.89 462 11 6 F、^F °^NH2 N^N 〇^a: ch3 h3c’^^ 1.20 563 52 7 F 丫； ίί^Γ°Υ^ι Nv^N 〇YX5：： 〇H ^γΝΗ CH3 Η，。 1.21 546 400 8 (Γί °Ύ^ι N^N K^y>° ^/NH 叫 /^NH ch3 h3c，N^^ 1.65 545 30 9 c /-γΝΗ CH3 1.87 544 47 144337.doc 33- 201024281 編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC50 [_ 10 F 丫； ch3 Η，」 1.69 503 64 11 ch3 FYFf 丫 να; CHj 1.88 560 8 12 〇να: ch3 1.64 545 25 13 v〇C CH3 1.61 559 17 14 F 丫； i7°Ok v〇C;H H 人 ^YHH CH3 h3c，n J 1.24 560 89 144337.doc -34- 201024281

編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 15 $〇X7C， CH3 Η，。 2.04 536 64 16 vCC CH= 1.98 536 85 17 0 fy； Λνη^ v〇C ch3 1.63 559 78 18 fy; rV 令方Ha 〇γα: /-γΝΗ CH3 H3cO 1.64 573 392 19 Yf fVCH3 CH3 v〇c;H CH3 1.76 587 82 144337.doc -35· 201024281 編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘I MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 20 S°XXs,〇 HaC〇 Η CH3 h3c，n>^^ 1.76 580 114 21 $°^NH V〇c;H ch3 h3o^ 1.87 541 43 22 :麵H v〇C ch3 h3c"n^^ 1.66 542 19 23 F^F v〇C CH3 h3c’^^ 1.65 542 38 24 〇γα： /-γΝΗ CH3 1.75 545 25 144337.doc 36- 201024281

編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC50 [_ 25 (^0yVSh ΝγΝ CH3 v〇c;H ch3 h3c』J 1.79 559 74 26 FXF A〇TyVCH3 ΝγΝ CH3 v〇C;H CH3 h3c-^ 1.82 573 67 27 $°xrr： vCc;H CH3 1.73 559 28 r^°ryY° 〇ra: ^YHH ch3 h3c，U 1.76 573 36 29 Fy^ fjX^〇Y^j^Y° N>sfN ^h3cTn、ch3 〇ra: 广丫 NH CH3 h3c’J 1.84 587 41 144337.doc 37- 201024281 編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 30 〇τα： ηΛ ^γΝΗ ch3 H3c’J 1.81 559 39 31 N7°Ok va;H H、丄。 ^γΝΗ ch3 h3c’J 1.78 573 49 32 F 丫[ ,^γΝΗ °γ^Λ〇 ch3 ch3 1.88 587 36 33 ch3 Y; 丫、ch3 〇γα： 0Η3 h3c，nJ 1.77 573 238 34 vCc;H η，η ΝΗ CH3 1.74 559 62 144337.doc 38- 201024281

編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC50 [_ 35 H3C 儿 ch3 ch3 1.85 573 65 36 F^F 0 丫 CH3 v〇C ch3 1.89 544 58 37 F 丫F 0 丫 CH3 v〇C ch3 Η，。 1.75 562 139 38 〇V〇c： /-γΝΗ CH3 2.17 568 81 39 Its\ fyff ϋ v〇c;H CH3 2.07 586 12 144337.doc 39- 201024281 編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nMJ 40 〇γα: CH3 2.09 605 30 41 〇va： er /^NH ch3 h3c’J 2.09 605 30 42 V〇c;H ch3 2.05 561 8 43 站F 〇γα： 广丫 L ch3 h3c’^^ 2.03 545 31 44 〇να: h"° ^/NH ch3 1.96 557 47 144337.doc -40- 201024281

編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC50 [_ 45 $°Λα CH3 2.04 561 20 46 SWnh ΝγΝ 〇ya； ch3 h3c’N^^ 1.88 557 69 47 ΝγΝ Ργ^/ΝΗ 〇^L^〇 ch3 h3c’N^^ 1.92 575 150 48 N^N v〇C ^YNH CH3 h3c"N^^ 2.03 527 6 49 N^N 〇γ^-〇 ch3 2.10 545 7 144337.doc -41 - 201024281 編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 50 να;Η CH3 h3c，n J 2.01 518 64 51 〇^a: CH3 Η3(ΤΝχ^ 2.10 536 70 實例52 : 3-曱氧基-JV-(1 -甲基-六鼠0比咬-4-基）-4-[4-((S)-l- 曱基-。比洛咬-2-基甲氧基）-5-二氣甲基-♦咬-2-基胺基]-苯 甲醯胺

將（S)-(-)-2-羥基曱基-1-甲基°比咯啶（19.5毫克）懸浮於 THF中並在0°C下添加KOiBu(l莫耳/升存於iBuOH中，0.29 毫升）及（4-氣-5-三氟曱基-嘧啶-2-基胺基）-3-甲氧基-#-(1-曱基-六氫吡啶-4-基）-苯曱醯胺（50毫克，參見實例1，步驟 144337.doc -42- 201024281 a)之溶液。在室溫下30分鐘後，添加更多KOiBu(l莫耳/升 存於ίΒιιΟΗ中，0.29毫升）並將反應混合物加熱至80°C。1 小時後，用EtOAc稀釋反應混合物並用0.1 N HC1溶液洗滌 3 X。有機相經硫酸鎂乾燥並在真空下蒸發。藉由製備型 HPLC實施最終純化（PTK2 IC50=35奈莫耳）。 以下化合物53至84係以類似方式合成，其中相應的4-氯-5-三氟甲基嘧啶作為析出物： 實例53-84 編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ PTK2IC5〇 [nM] 53 ν丫ν 2.35 500 7852 54 十 ff Νγ.Ν Ο 0：， 2.42 542 3054 55 十 Fp N丫 Ν 〇 〇r〇rNH h3cT^nh 2.29 494 3295 144337.doc -43- 201024281 編號 結構 tRet(HPLC) [分鐘] .MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 56 F^〇j0 〇γα: 〇Η3 h3c"Ns^ 2.17 546 16 57 N^N ίf V〇c;H CH3 1.75 537 39 58 X。刀 ΝγΝ v〇C ch3 h3c’Nnv^ 1.97 510 15 59 N〜N CH, 〇ya: CH3 H3cO 2.06 537 56 60 ^Y°y^N^ ΝγΝ 〇Ύχχ： CH3 h3c，nJ 2.04 523 74 144337.doc -44- 201024281

編號 結構 tRet(HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 61 fVF ?碼 ΝγΝ 〇γα： -° ch3 Η，。 2.21 590 104 62 〇'CH3 〇γα： /-γΝΗ CH3 2.18 576 36 63 fX〇jd ΝγΝ 〇γα： ch3 2.10 524 40 64 ΝγΝ V〇c;H ch3 2.44 522 225 65 ΝγΝ 〇γα： ch3 1.83 498 61 144337.doc -45- 201024281 編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 66 1.92 585 222 67 〇γσ〇 XT 1 2.07 615 10000 68 〇γα： ,σ 1 1.92 569 19 69 °4ρ 〇人 φ 2.07 559 161 70 F ο人 2.05 559 9 144337.doc 46- 201024281

編號 結構 tRet(HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 71 為。 〇 1.28 487 400 72 為。 \ 1.90 559 127 73 4 ότ 丫 rAo 1.40 595 3 74 F 对 N人。 Φ 1.30 593 365 75 Xid' Ν^Ο Φ 1.81 609 10 144337.doc 47- 201024281 編號 結構 tRet(HPLC) [分鐘I MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 76 F ΝΧϊ；ν ότΥ Ν^ο φ 1.90 623 27 77 F Ν^〇 Φ 1.88 627 12 78 F 政V Ν^Ο Φ 1.94 641 38 79 丫F fl〇 Νφ〇ό v〇c: xr 1 1.35 629 6 80 ργρρ λ a°^cl 〇γαί 1.35 629 10 144337.doc -48- 201024281

編號 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ PTK2 IC5〇 [nM] 81 Vf Ψ。兮 vCC XT 1.36 613 4 82 Vf v〇C XT 1 1.56 609 12 83 F γ人0 1.36 611 400 84 Νη 1.90 585 245 下列實例闡述本發明化合物之生物活性而非將本發明限 定於該等實例。 PTK2酵素測試 該測試使用活性PTK2酵素（Invitrogen Code PV3832)及 聚 Glu-Tyr(4:l，Sigma P-0275)作為激酶受質。在DELFIAtm 分析中激酶活性係借助於受質之磷酸化來檢測。磷酸化受 144337.doc -49- 201024281 質係用銪標記的磷酸酪胺酸抗體PY20(PerkinElmer，編 號：AD0038)檢測。 為了採用PTK2-抑制劑測定濃度-活性曲線，使化合物在 10% DMS0/H20中連續稀釋並將10微升各稀釋液分配在96 孔微量滴定培養盤之每個孔中（透明的U形底培養盤， Greiner編號650101)(抑制劑一式兩份進行測試）並與10微升/ 孔的PTK2激酶（0.01微克/孔）混合。因此，預先用激酶稀釋 緩衝液（20 mM TRIS/HC1 pH 7.5，0.1 mM EDTA，0.1 mM EGTA，0.286 mM原釩酸鈉，10%甘油，同時添加新製備 BSA(第五組份，1毫克/毫升）及DTT(1 mM))稀釋PTK2激 酶。將測試化合物及PTK2激酶在室温下預先培育1小時並 在500 rpm下振盪。隨後，添加20微升ATP Mix(30 mM TRIS/HC1 pH 7.5，0.02% Brij，0.2 mM原饥酸鈉，10 mM 乙酸鎂，0.1 mM EGTA，lx磷酸酶抑制劑混合劑1 (Sigma，編號：P2850)，50 μΜ ATP(Sigma，編號： A33 77 ; 15 mM原液））。該反應係藉由添加1〇微升/孔的聚 (Glu，Tyr)受質（25 微克 / 孔聚（Glu, Tyr)、溶於 250 mM TRIS/HC1 pH 7.5中之0.05微克/孔生物素化的聚 (Glu，Tyr)、9 mM DTT)起始-DMSO之最終濃度為2% °激酶 反應（將該等培養盤在500 rpm下振盪）1小時後’藉由添加 12微升/孔的100 mM EDTA，pH 8停止反應並在室溫下再 振蘆5分鐘（500 u/分鐘）。 將55微升反應混合物轉移至鏈黴抗生物素培養盤（由 R〇che製造之Strepta Well High Bind(透明的，96-孔）’編 144337.doc •50· 201024281 號：11989685001)中並在室溫下培育1小時（在500 rpm下振 盪）。隨後，微量滴定培養盤用200微升/孔D-PBS (Invitrogen，編號：14190)洗蘇3次。隨後，添加1 〇〇微升 1:2000稀釋的DELFIA Eu-Nl抗磷酸酪胺酸PY20抗體 (Perkin Elmer，編號：AD0038，1:2000稀釋於 DELFIA 測 試緩衝液（Perkin Elmer，編號：1244-111)中）並使其在室 溫下培育1小時（在500 rpm下振盪）。隨後，用200微升/孔 DELFIA 洗滌缓衝液（Perkin Elmer，編號：1244-114)將培 養盤洗滌3次，添加200微升/孔加強溶液（Perkin Elmer，編 號：1244-105)並使整體在室溫下培育10分鐘（在300 rpm下 振盪）。 隨後，在微量滴定培養盤讀數計（Victor，Perkin Elmer) 中量測時間延遲的銪螢光。陽性對照由含溶劑（2% DMSO 存於測試緩衝液中）之孔組成且呈現未經抑制的激酶活 性。含測試緩衝液而非酵素之孔用作背景激酶活性之對 照。 IC5〇值係藉由迭代計算使用S型曲線分析算法（FIFTY， 基於GraphPAD Prism Version 3.03)採用可變Hill係數由濃 度-活性分析來測定。 軟瓊脂分析 該細胞測試係用來測定PTK2-抑制劑對PC-3前列腺癌細 胞在軟瓊脂中生長之影響（「錨定不依賴性生長 (anchorage-independent growth)」）。培育兩週時間後，細 胞活力由Alamar Blue(刃天青（resazurin))染色證實。 144337.doc 51 201024281 使 PC-3 細胞（ATCC CRL-1435)在含有 F12 Kaighn's培養 基（Gibco ’編號：21127)之細胞培養燒瓶（175公分2)中生 長’該培養基補充有10%胎牛血清（Invitrogen，編號： 16000-044)。在培養箱中於3：TC及5% (：02下培育培養物且 母週實施兩次。測试I在微量滴定培養盤（Greiner，編號： 655 185)中實施且包括由含1.2%瘦脂糖（Invitrogen，4%瓊 脂糖凝膠lx液體40毫升，編號：18300-012)之90微升培養 基構成之底層、隨後存於60微升培養基及0.3%壤脂糖中之 細胞層及最後包括3 0微升培養基且含有測試化合物之頂層 (未添加壤脂糖）。為了製備底層，將4%瓊脂糖與1 〇x D-PBS(GibC〇，編號：14200)及Η2〇—起蒸煮且然後預稀釋於 lxD-PBS中之3%瓊脂糖上。用培養基（F12 Kaighn's/ 10% FCS)及FCS將後者調節成1.2%緩脂糖存於含i〇% FCS之F12 Kaighn's培養基中之最終稀釋液。微量滴定培養盤之各孔 皆供應底層用的90微升懸浮液並冷卻至室溫持續1小時。 對於細胞層’使用胰蛋白酶（Gibco，0.05% ;編號： 25300)分離PC-3細胞、計數並接種於添加〇3%瓊脂糖之6〇 微升F12 Kaighn’s (10% FCS)中（37。〇。冷卻至室溫持續1 小時後’添加測試化合物（3 0微升，來自連續稀釋液）用於 一式四份量測。測試化合物之濃度通常在介於丨〇 μΜ與0.3 ηΜ之間之測試範圍内。使化合物（原液：1 〇 mM存於1 〇〇〇/0 DMSO中）預先在F12 Kaighn’s培養基+6% DMSO中稀釋， 以獲得1% DMSO之最終濃度。將細胞在37。〇及5% C02下 於蒸氣飽和的氣氛中培育14天。隨後，用染劑Alamar 144337.doc -52- 201024281

Blue(AbD Serotec，編號：BUF012B)證實活細胞之代謝活 性。為此’添加18微升/孔Alamar Blue懸浮液並將整體在 培養箱中於37°C下培育約8小時。陽性對照由空白孔組 成，該等空白孔填充有18微升藉由高壓滅菌減少之Alamar Blue與180微升F12 Kaighn's培養基（10% FCS)之混合物》 螢光強度係借助於螢光光譜計（SpectraMAX GeminiXS， Molecular Devices)測定。激發波長為530奈米，發射波長 為590奈米。 EC5〇值係藉由迭代計算使用S型曲線分析算法（FIFTY， 基於GraphPAD Prism Version 3.03)採用可變Hill係數由濃 度-活性分析來測定。 磷酸化-PTK2 (pY397)分析 該細胞測試係用來測定ΡΤΚ2-抑制劑對酪胺酸397 (ρΥ397)位之ΡΤΚ2-磷酸化狀態的影響。 使PC-3細胞（前列腺癌，ATCC CRL-1435)在含有添加 10% 胎牛企清（Invitrogen，編號：16000-044)之 F12 Kaighn's培養基（Gibco，編號：21127)的細胞培養燒瓶（175 公分2)中生長。使培養物在培養箱中於37°C及5% C02下培 育且每週實施兩次。 對於測試，將2χ104個細胞/孔/90微升培養基鋪在96-孔 微量滴定培養盤（Costar，編號：3598)中並在培養箱中於 37°C及5% C02下培育過夜。第二天添加測試化合物（10微 升，來自系列稀釋液）。測試化合物之濃度通常在50 μΜ及 0·8 ηΜ之範圍内。將測試化合物（原液：10 mM存於100% 144337.doc -53- 201024281 DMSO中）稀釋在培養基/培養基l〇% DMSO中以使最終濃度 為1% DMSO。隨後，使細胞在培養箱中於37°C及5。/。C02 下培育2小時。隨後，去除培養物上清液並在室溫下用存 於D-PBS中之150微升4%甲醛將細胞固定20分鐘。細胞坪 用存於D-PBS中之200微升0.1% Triton X-100洗滌5次，每 次5分鐘，且隨後與封阻緩衝液（5%脫脂奶粉（Maresi Fixmilch)於 TBST(25 mM Tris/HCl，pH 8.0，150 mM NaCl，0.05% Tween 20)中）一起培育 90分鐘。由以 1:200稀 釋於封阻緩衝液中之50微升第一抗體抗-磷酸化PTK2 [ρΥ397]兔單株（Invitrogen/Biosource，編號：44-625G)替 代封阻緩衝液。出於對照目的，作為選擇使用以1:400稀 釋於封阻緩衝液中之PTK2 [總]抗體（純系4.47小鼠單株， Upstate，編號：05-537)。在4°C下實施此培育過夜。隨 後’細胞坪用存於D-PBS中之100微升0.1 % Tween洗滌5 次，每次5分鐘’並添加50微升/孔第二抗體。為了檢測結 合磷酸化-PTK2 [pY3 97]抗體，使用山羊抗兔抗體，其與 辣根過氧化物酶（Dako，編號·· ρ〇448 ;存於封阻緩衝液中 之1:500稀釋液）偶合。為了檢測結合Ρτκ2 [總]-抗體，使 用兔抗小鼠抗體’其亦與辣根過氧化物酶（Dako，編號： P0161 ;存於封阻緩衝液中之1:1000稀釋液）偶合。在室溫 下邊輕輕振盪邊實施此培育1小時。隨後，細胞坪再次用 存於D-PBS中之100微升〇」〇/〇 Tween洗滌5次，每次5分 鐘。過氧化物酶染色係藉由添加1〇〇微升染色溶液（TMB過 氧化物酶受質（KPL，編號：50-76-02)與過氧化物酶溶液 144337.doc •54- 201024281 B(H2〇2)(KPL，編號：50-65-02)之1:1混合物）實施。此染 色之顯色在黑暗中發生10-30分鐘。藉由添加100微升/孔1 Μ磷酸溶液停止反應。吸收係以光度計量方式在450奈米 下用吸收量測裝置（VICTOR3 PerkinElmer)測定。抗-磷酸 化PTK2 [pY397]免疫染色之抑制係用來測定EC50值。用 抗-PTK2 [總]-抗體染色係出於對照目的且在抑制劑影響下 應保持不變。EC5〇值係藉由迭代計算借助於S型曲線分析 算法（FIFTY，基於 GraphPAD Prism Version 3.03)採用可變 Hill係數由濃度-活性分析測定。 本發明物質係PTK2激酶抑制劑。鑒於通式（1)之新穎化 合物、其同分異構體及其生理上可接受之鹽的生物學特 性，其適合治療特徵為過度或異常細胞增殖之疾病。 此等疾病包含（例如）：病毒感染（例如，HIV及卡波西氏 (Kaposi's)肉瘤）；炎症及自身免疫疾病（例如，結腸炎、關 節炎、阿茲海默氏病（Alzheimer's disease)、腎小球腎炎及 傷口癒合）；細菌、真菌及/或寄生感染；白血·病、淋巴瘤 及實體腫瘤（例如，癌及肉瘤）、皮膚疾病（例如牛皮癣）； 特徵為細胞（例如纖維母細胞、肝細胞、骨及骨髓細胞、 軟骨或平滑肌細胞或上皮細胞（例如子宮内膜增生））數量增 加以增生為主之疾病；骨疾病及心血管疾病（例如再狹窄 症及肥大）。 舉例而言，以下癌症可用本發明化合物治療，但不限於 該等癌症： 腦腫瘤（例如聽神經纖維瘤（neurinoma))、星形細胞瘤（例 144337.doc -55- 201024281 如原纖維型星形細胞瘤、原漿型星形細胞瘤、大輪形細胞 性星形細胞瘤、未分化性星形細胞瘤、毛細胞型星形細胞 瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、多形性黃色星形 細胞瘤、室管膜下巨細胞星形細胞瘤及促纖維增生性嬰兒 型星形細胞瘤）；腦淋巴瘤、腦轉移瘤、垂體腫瘤（例如催 乳素瘤、垂體偶見瘤、HGH(人類生長激素）產生之腺瘤及 促腎上腺皮質素腺瘤）、顱咽管瘤、神經管胚細胞瘤、腦 膜瘤及募樹突神經膠細胞瘤；神經腫瘤（例如植物神經系 統之腫瘤’例如神經胚細胞瘤、神經節瘤、副神經節瘤 (親絡性細胞瘤、嗜鉻細胞瘤）及頸動脈球腫瘤，末梢神經 系統上之腫瘤’例如截斷處神經瘤、神經纖維瘤、神經細 胞瘤（neurinoma)(神經鞠瘤（neurileinmoma)、神經鞘瘤 (Schwannoma))及惡性神經鞘瘤（schwannoma)，以及中柩 神經系統之腫瘤’例如腦瘤及骨聽腫瘤；腸癌，例如直 腸、結腸、肛門及十二指腸之癌；眼瞼腫瘤（眼瞼器官之 基底細胞癌或腺癌）；視網膜母細胞瘤；胰腺癌；膀胱 癌；肺腫瘤（支氣管癌-小細胞肺癌（SCLC)、非小細胞肺癌 (NSCLC)例如梭形細胞板上皮癌、腺癌（腺泡癌、乳突癌、 細支氣管-肺泡癌）及大細胞支氣管癌（巨細胞癌、透明細胞 癌））；乳癌，例如導管、小葉、黏液或小管癌、佩吉特氏 (Paget's)癌；非霍奇金氏（n〇n_H〇dgkin，s)淋巴瘤（B淋巴或 T-淋巴NHL)，例如毛細胞白血病、伯基特氏（Burkitt，s)淋 巴瘤或蕈狀肉芽腫病；霍奇金氏病；子宮癌（子宮體癌或 子宮内膜癌）；CUP症候群（未知原發性癌症）；卵巢癌（卵 144337.doc •56· 201024281 巢癌-黏液或漿液性囊瘤、子宮内膜腫瘤、透明細胞腫 瘤、布倫納氏（Brenner’s)腫瘤）；膽囊癌；膽管癌，例如克 拉特斯金（Klatskin)腫瘤；睪丸癌（生殖或非生殖細胞腫 瘤）；喉癌’例如聲帶之聲門上、聲門及聲門下腫瘤；骨 癌’例如骨軟骨瘤、軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液性 纖維瘤、軟骨肉瘤、骨瘤、骨樣骨瘤、骨胚細胞瘤、骨肉 瘤、非骨化性骨纖維瘤、纖維骨瘤、促纖維化骨纖維瘤、 0 骨纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、破骨細胞瘤或巨細 胞腫瘤、尤因氏（Ewing，s)肉瘤、及漿細胞瘤，頭頸腫瘤 (HNO腫瘤）’例如唇及口腔之腫瘤（唇、舌、口腔之癌）、 鼻咽癌（鼻之腫瘤、類淋巴上皮瘤）、咽癌、口咽癌、扁桃 腺（扁桃體惡性黑色素瘤（malignonia))及舌（底）之癌、咽下 癌、喉癌（喉頭癌）、副鼻竇及鼻腔之腫瘤、唾液腺及耳之 腫瘤；肝細胞癌（肝細胞瘤（HCC));白血病，例如急性白 血病，例如急性淋巴/淋巴母細胞白血病（ALL)、急性骨趙 參 白血病（AML);慢性淋巴白血病（CLL)、慢性骨髓白血病 (CML);胃癌（乳突、小管或黏液腺癌、腺鱗狀細胞癌、鱗 狀或未分化癌；惡性黑色素瘤，例如表面擴散性（SSM)、 結節性（NMM)、惡性痣型（LMM)、肢端雀斑性（ALM)或無 黑色素黑色素瘤（AMM);腎癌，例如腎細胞癌（腎上腺瘤 或格拉維茨氏（Grawitz’s)腫瘤）；食道癌；陰莖癌；前列腺 癌；陰道癌或陰道癌；甲狀腺癌，例如乳突、濾泡、髓或 未分化性曱狀腺癌；胸腺癌（胸腺瘤）；尿道癌（尿道癌、尿 道上皮癌）及外陰癌。 144337.doc -57· 201024281 該等新穎化合物視情況亦可與放射療法或其他「業内習 知」化合物（例如，舉例而言，抑制細胞生長或細胞毒性 物質、細胞增殖抑制劑、抗血管生成物質、類固醇或抗 體）組合用來預防、短期或長期治療上述疾病。 通式（1)化合物可單獨使用或與本發明其他活性物質組 合使用，視情況亦可與其他醫藥活性物質組合使用。 可與本發明化合物組合投與之化學治療劑包含（但不受 限於）激素、激素類似物及抗激素（例如他莫昔芬 (tamoxifen)、托瑞米芬（toremifene)、雷洛昔芬（raloxifene)、 氟維司群（fulvestrant)、乙酸甲地孕酮（megestrol acetate)、 氟利坦（flutamide) '尼魯米特（nilutamide)、比卡魯胺 (bicalutamide)、胺魯米特（aminoglutethimide)、乙酸環丙 孕 S同（cyproterone acetate)、非那雄胺（finasteride)、乙酸布 舍瑞林（buserelin acetate)、氟氫可的松（fludrocortinsone)、 氟曱睪酮（fluoxymesterone)、曱經孕酮（medroxyprogesterone)、 奥曲肽（octreotide))、芳香酶抑制劑（例如，阿那曲°坐 (anastrozole)、來曲 *坐（letrozole)、利阿0坐（liarozole)、伏 氯。坐（vorozole)、依西美坦（exemestane)、阿他美坦 (atamestane))、LHRH激動劑及拮抗劑（例如，乙酸戈舍瑞 林（goserelin acetate)、柳培林（luprolide))、生長因子抑制 劑（生長因子例如「血小板衍生生長因子」及「肝細胞生 長因子」，抑制劑例如「生長因子」抗體、「生長因子受 體」抗體及酪胺酸激酶抑制劑，例如吉非替尼 (gefitinib)、拉帕替尼（lapatinib)及曲司佐單抗 144337.doc -58- 201024281 (trastuzumab));信號轉導抑制劑（例如，伊馬替尼 (imatinib)及索拉非尼（sorafenib);抗代謝藥物（例如抗葉酸 劑（antifolate)，如胺甲蝶吟（methotrexate)、培美曲塞 (premetrexed)及雷替曲塞（raltitrexed)、嘴咬類似物如5-氣 尿嘴咬（Huorouracil)、卡培他濱（capecitabin)及吉西他濱 (gemcitabin)， 嘌吟及腺苷類似物如酼嗓呤 (mercaptopurine)、硫鳥0票吟（thioguanine)、克拉屈濱 (cladribine)及喷司他丁（pentostatin)、阿糖胞皆 (cytarabine)、氟達拉濱（fludarabine));抗腫瘤抗生素（例 如蒽環類抗生素（anthracyclin)如多柔比星（doxorubicin)、 柔紅黴素（daunorubicin)、表柔比星（epirubicin)及伊達比星 (idarubicin)、絲裂黴素（mitomycin)-C、博來黴素 (bleomycin)、放線菌素 D(dactinomycin)、普卡黴素 (plicamycin)、鏈脲黴素（streptozocin));始衍生物（例如順 翻、奥沙利始（oxaliplatin)、卡舶（carboplatin));烧基化試 劑（例如雌莫司汀（estramustin)、雙氯乙基甲胺 (meclorethamine)、美法侖（melphalan)、苯丁 酸氮芥 (chlorambucil)、白消安（busulphan)、達卡巴嗪 (dacarbazin)、環璃醯胺（cyclophosphamide)、異環破醯胺 (ifosfamide)、替莫吐胺（temozolomide)、亞确基腺類 (nitrosourea)例如亞硝基脲氮芥（carmustin)及洛莫司汀 (lomustin)、α塞替派（thiotepa));抗有絲分裂劑（例如長春花 生物驗（Vinca alkaloid)類如長春鹼（vinblastine)、長春地辛 (vindesin)、 長春瑞濱（vinorelbin)及長春新驗 144337.doc -59- 201024281 (vincristine);及紫杉烧（taxane)類如紫杉醇（paclitaxel)、 多西他赛（docetaxel));拓撲異構酶抑制劑（例如差向鬼臼 毒素（epipodophyllotoxin)類如依託泊苦（etoposide)及凡畢 複（etopophos)、替尼泊苷（teniposide)、安0丫咬 (amsacrin)、拓撲替康（topotecan)、伊立替康（irinotecan)、 米托蒽酿> (mitoxantron))以及多種化學治療劑例如胺填汀 (amifostin)、阿那格雷（anagrelid)、氯膦酸鹽（clodronat)、 非爾司亭（filgrastin)、干擾素α、醛氫葉酸（leucovorin)、 利妥昔單抗（rituximab)、丙卡巴肼（procarbazine)、左旋咪 口坐（levamisole)、美司納（mesna)、米托坦（mitotane)、帕米 膦酸鹽（pamidronate)及卟菲爾鈉（porfimer)。 適宜製劑包含（例如）錠劑、膠囊、栓劑、溶液-尤其用於 注射（皮下注射、靜脈注射、肌内注射）及輸注之溶液、酏 劑、乳液或可分散粉劑。醫藥活性化合物之含量應在該組 合物作為整體之0.1至9〇重量％、較佳地〇.5至50重量％範圍 内，即該量足以達成下文所指定之劑量範圍。若需要，則 每天可將指定劑量分成若干次服用。 適宜鍵劑可（例如）藉由將活性物質與已知賦形劑混合來 獲得，該等賦形劑係（例如）惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、磷 酸鈣或乳糖；崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏結劑’ 例如澱粉或明膠；潤滑劑，例如硬脂酸鎂或滑石粉，及/ 或延遲釋放之試劑，例如羧甲基纖維素、鄰苯二曱酸乙酸 纖維素或聚乙酸乙烯酯。該等錠劑亦可包括若干層。 因此，包衣錠劑可藉由用通常用於錠劑塗層之物質（例 144337.doc -60- 201024281 如可力酮（collidone)或蟲膠、阿拉伯樹膠、滑石粉、一氧 化欽或糖）塗覆以類似於錠劑方式產生之芯而製備。為達 成延遲釋放或預防不相容性，該芯亦可由許多層組成。同 樣地，該錠劑塗層可由許多層組成以達成延遲釋放，可使 用上述用於錠劑之賦形劑。 包含本發明活性物質或其組合之糖漿或酏劑可另外包含 甜味劑(例如糖精、甜精、甘油或糖)及增味劑(例如：： Φ 劑’例如香草搭或柑橘萃取物）。其亦可包含懸浮液佐劑 或增稠劑（例如羧甲基纖維素鈉），濕潤劑（例如，舉例而言 脂肪醇與環氧乙烷之縮合產物)或防腐劑(例如對羥； 酸醋）。 用於注射及輸注之溶液按常規方式製備，例如添加等滲 劑、防腐劑（例如對經基苯曱酸醋）或穩定劑（例％乙二胺四 乙酸之驗金屬鹽），視情況使用乳化劑及/或分散劑，同： (舉例而言）若將水用作稀釋劑，則可視情況將 用 ^容合劑或轉㈣，並轉移錄射錢或安瓿或輸= 中〇 3有-或多種活性物質或活性物質組合之膠囊 等活㈣質與惰性載劑(例如乳糖或山梨醇)混合 並將其裝入明膠膠囊中來製備。 性=!二如)藉由與出於此目的提供之載劑(例如中 一艰乙—知或其衍生物）混合來製備。 可用之賦形劑包含（例如）水；醫藥上可接受之 嘴（例如石油溶出份）、植物油（例#落花生或芝 144337.doc -61 - 201024281 麻油）、單官能或多官能醇（例如乙醇或甘油）；載劑，例如 (舉例而言）天然礦物粉末（例如高嶺土、黏土、滑石粉、白 垄）、合成礦物粉末（例如高分散矽酸及矽酸鹽）、糖（例如 蔵糖、乳糖及葡萄糖）、乳化劑（例如木素、亞硫酸鹽廢 液、甲基纖維素、澱粉及聚乙稀基吡咯啶⑷及潤滑劑(例 如硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸及月桂基硫酸鈉）。 該等製劑係藉由常規方法投與’較佳地藉由經口或經皮 路徑、最佳地藉由經口路徑投與。對於經口投與而言，錠 劑除上述載劑外當然亦可包含諸如檸檬_、碳酸約及鱗 酸二鈣添加劑以及諸如澱粉（較佳地馬鈴薯澱粉）、明膠及 諸如此類之各種添加劑。此外’同時諸如硬脂酸鎂、月桂 基硫酸鈉及滑石粉等濁滑劑可用於製旋製程。在水性懸浮 液之情形下，除上述賦形劑外該等活性物質亦可與各種增 味劑或著色劑組合使用。 可使用活性物質與適宜液體载劑 對於非經腸使用而言 之溶液。 靜脈内使用之劑量係介於毫克/小時、較佳地介 於5與5 00毫克/小時之間。 然而，端視體重、投與路徑、個體對藥物之響應、其調 配物之性質及藥物投與時間或間隔，有時可能需要偏離;旨 二广，在某些情形下’使用低於上文給出之最低劑 量可月，已足矣’而在其他情形下可能不得不超出上限。當 大量投與時，可建議在—天内將其分成許多小劑量。曰 下文的調配物實例闡釋本發明而非限制其範圍： 144337.doc -62- 201024281 醫藥調配物之實例 A) 錠劑 /錠劑 式（1)之活性物質 100毫克 乳糖 140毫克 玉米澱粉 240毫克 . 聚乙烯基吡咯啶酮 15毫克 硬脂酸鎂 5毫克 φ 500毫克 將經精細研磨之活性物質、乳糖及部分玉米澱粉混合在 一起'。使該混合物過篩，隨後用聚乙稀基°比D各咬酮之水溶 液將其潤濕，捏合，濕法製粒並乾燥。將該等顆粒、剩餘 玉米澱粉及硬脂酸鎂過篩並混合在一起。壓製該混合物以 產生具有適宜形狀及大小之鍵:劑。 B) 錠劑 /錠劑 式（1)之活性物質 80毫克 ❿ 乳糖 55毫克 玉米澱粉 190毫克 微晶纖維素 35毫克 聚乙烯基吡咯啶酮 15毫克 羧曱基澱粉鈉 23毫克 硬脂酸鎂 2毫克 400毫克 將經精細研磨之活性物質、部分玉米澱粉、乳糖、微晶 144337.doc -63- 201024281 纖維素及聚乙烯基吡咯啶酮混合在一起’使該混合物過篩 並與剩餘玉米澱粉及水一起處理以形成顆粒，對該顆粒實 施乾燥並篩選。加入羧甲基澱粉鈉及硬脂酸鎂並加以混合 並壓製該混合物以形成具有適宜大小之錠劑。 c) 安瓿溶液 式（1)之活性物質 50毫克 氣化鈉 50毫克 注射用水 5毫升 將活性物質在其自身pH下或視情況在pH 5.5至6.5下溶 ® 於2中並添加氯化鈉使其等滲。將所得溶液濾除致熱源並 泣2在無菌條件下轉移至安瓶中，然後將其滅菌並藉由 熔化密封。兮楚— 該4文瓿含有5毫克、25毫克及50毫克活性物 ❹ 144337.doc -64·

Claims (1)

1. 201024281 七、申請專利範圍： ι· 一種通式（1)化合物，

   (1) 其中 Α表不選自C6_15芳基及5-12員雜芳基之基團，其視情 況經一或多個相同或不同的R1取代； X表示〇、S或ch2 ; R表不氫或選自Ra、Rb及經一或多個相同或不同的Rc 及/或Rb取代之Ra之基團 R表不選自Ra及經一或多個相同或不同的…及/或尺<：取 代之Ra之基團； 各Ra相互獨立地選自Cl 6烷基、（^旧環烷基、（^心環 烧基烧基、Cqo芳基、c7 l6芳基烷基、2_6員雜烷基、3_ 8員雜環院基、4-14員雜環烷基烷基、5_12員雜芳基及6_ 18員雜芳基烷基； 各Rb係適宜基團且各自獨立地選自=〇、_〇RC、Cl_3鹵 代烧氧基、-OCF3、=s、-SRC、=NRC、=NORc、 =NNRCRC、=NN(Rg)C(0)NRcRc、-NRCRC、-ONRcRc、 -N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、由素、_Cf3、_CN、_NC、 -OCN、-SCN、-NO、-N02、=n2、-N3、-S(0)Re、-S(〇)〇Rc、 144337.doc 201024281 -S(0)2Rc、-S(0)20Rc、-S(0)NRcRc、-S(0)2NRcRc、 -0S(0)Rc、-OS(0)2Rc、-0S(0)20Rc、-0S(0)NRcRc、 -0S(0)2NRcRc、-C(0)Rc、-C(0)0Rc、-C(0)SRc、-C(0)NRcRc、 -C(0)N(Rg)NRcRc、-C(0)N(Rg)0Rc、-C(NRg)NRcRc、 -C(NOH)Rc ' -C(NOH)NRcRc ' -0C(0)Rc ' -0C(0)0Rc > _0C(0)SRc、-0C(0)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(0)Rc、 -SC(0)0Rc、-SC(0)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(0)Rc、 -N[C(0)Rc]2、-N(0Rg)C(0)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、 -N(R8)N(R8)C(0)Rc ' -N[C(0)Rc]NRcRc ' -N(Rg)C(S)Rc ' ® -N(Rg)S(0)Rc、-N(Rg)S(0)0Rc、-N(Rg)S(0)2Rc、 -N[S(0)2Rc]2、-N(Rg)S(0)20Rc、-N(Rg)S(0)2NRcRc、 _N(Rg)[S(0)2]2Rc、-N(Rg)C(0)ORc、-N(Rg)C(0)SRc、 -N(Rg)C(0)NRcRc、-N(Rg)C(0)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(0)NRcRc、 -N(Rg)C(S)NRcRc ' -N(Rg)C(0)]2Rc ' -N(R8)[C(0)]2Rc ' N{[C(0)]2Rc}2、-N(Rg)[C(0)]20Rc、-N(Rg)[C(0)]2NRcRc、 -N{[C(0)]20Rc}2、-N{[C(0)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(0)]2ORc、 N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc — 及-N(Rg)C(NRg)NRcRc， 各1^相互獨立地表示氫或選自C〗_6烷基、C3_1Q環烷 基、C4-11環烧基烧基、C6-i〇芳基、C7-16芳基烧基、2-6員 雜烷基、3-8員雜環烷基、4-14員雜環烷基烷基' 5-12員 雜芳基及6-18員雜芳基烷基之基團，其視情況經一或多 個相同或不同的1^及/或116取代； 各Rd係適宜基團且各自獨立地選自=0、-ORe、Cw鹵 144337.doc -2- 201024281 代烷氧基、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、 =NNReRe、=NN(Rg)C(0)NReRe、-NReRe、-ONReRe、 -N(Rg)NReRe、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、 -NO、·Ν02、=N2、-N3、-S(0)Re、-S(0)0Re、-S(0)2Re、 -S(0)20Re、-S(0)NReRe、-S(0)2NReRe、-OS(0)Re、-0S(0)2Re、 -0S(0)20Re、-0S(0)NReRe、-0S(0)2NReRe、-C(0)Re、 -C(0)ORe、-C(0)SRe、-C(0)NReRe、-C(0)N(Rg)NReRe、 -C(0)N(Rg)0Re、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、 -0C(0)Re、-0C(0)0Re、-0C(0)SRe、-0C(0)NReRe ' _OC(NRg)NReRe、-SC(0)Re、-SC(0)0Re、-SC(0)NReRe、 -SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]2、-N(0Rg)C(0)Re、 -N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]NReRe、 -N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(0)Re、-N(Rg)S(0)0Re、-N(Rg)S(0)2Re、 -N[S(0)2Re]2、-N(Rg)S(0)20Re、-N(Rg)S(0)2NReRe、 -N(Rg)[S(0)2]2Re、-N(Rg)C(0)0Re、-N(Rg)C(0)SRe、 -N(Rg)C(0)NReRe' -N(Rg)C(0)NRgNReRe' -N(Rg)N(Rg)C(0)NReRe' -N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(0)]2Re、-N(Rg)[C(0)]2Re、 -N{[C(0)]2Re}2、-N(Rg)[C(0)]20Re、-N(Rg)[C(0)]2NReRe、 -N{[C(0)]20Re}2、-N{[C(0)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(0)]20Re、 -N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe 及-N(Rg)C(NRg)NReRe， gRe相互獨立地表示氫或選自Cw烷基、C3.8環烷基、 c 4 - 1 1環烧基烧基、Cg-lO芳基、C7-I6芳基院基、2-6員雜烧 基、3-8員雜環烷基、4-14員雜環烷基烷基、5-12員雜芳 144337.doc 201024281 基及6-18員雜芳基烷基之基團，其視情況經—或多個相 同或不同的“及/或Rg取代； 各“係適宜基團且各自獨立地選自鹵素及_CF .且 各…相互獨立地表示氫、Cl·6烷基、CM環烷基、c心1丨 環烧基烧基、Cw。芳基、c7_16芳基燒基、2_6員㈣基、 3-8員雜環烧基、4_14員雜環烷基、5_12員雜芳基或6_18 員雜芳基烷基； 視情況呈其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非 對映異構體及其混合物形式，且視情況呈其醫藥上可接 受之酸加成鹽形式。 2_如請求項1之化合物，其中a係選自苯基及5_1〇員雜芳基 之基團。 3·如請求項2之化合物，其中a係苯基。 4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中X表示 5. 如明求項1至3中任一項之化合物，其中r2係選自a 6烷 基、C3-8環燒基、匚6-丨。芳基、3-8員雜環烷基及5-12員雜 芳基之基團’其視情況經一或多個相同或不同的Rb及/或 Re取代。 6. 如請求項5之化合物，其中R2係選自c6.1Q芳基及5-12員雜 芳基之基團’其視情況經一或多個相同或不同的Rb及/或 Re取代。 7. 如叫求項丨至3中任一項之化合物或其醫藥上有效鹽，其 係用作藥劑。 8’如清求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上有效鹽，其 144337.doc 201024281 係用來製備具有抗增殖活性及/或促進阔亡活性之藥劑。 9. 種醫藥製劑，其包含視情況與習用賦形劑及/或載劑組 合之作為活性物質之一或多種如請求項丨至6中任一項之 通式（1)化合物或其生理上可接受之鹽。 10. —種如請求項丨至6中任一項之通式（1)化合物之用途，其 係用來製備用於治療及/或預防癌症、感染、炎症及自身 免疫疾病之藥劑。 11. 一種醫藥製劑，其包括如請求項1至6中任一項之通式（1) 化合物及至少一種不同於式（丨）之其他抑制細胞生長或細 胞毒性之活性物質，該化合物視情況呈其互變異構體、 外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形 式’且視情況呈其醫藥上可接受之酸加成鹽形式。 144337.doc 201024281 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： φ 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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