TW201011034A - New (poly) aminoalkylaminoalkylamide, alkyl-urea, or alkyl-sulfonamide derivatives of epipodophyllotoxin, a process for preparing them, and application thereof in therapy as anticancer agents - Google Patents
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201011034 六、發明說明： 【發明所屬技術領域】 本發明係有關於經一種選擇性取代的（聚）胺基烷基胺 基烧基酿胺或烧基-確酿胺或烧基-尿素鍵4-取代之鬼臼毒 素(podophyllotoxin)的新穎衍生物，其等之製備方法及其等 作為一藥物及特別是作為抗癌劑之用途。 C先前技術3 本發明的化合物係衍生自鬼臼毒素 (podophyllotoxin)，其係已知在癌症治療中作為一治療劑之 一種天然的木酌素。其他的合成衍生物諸如鬼臼乙叉苦 (etoposide)或鬼臼嘆吩甙(etoposide)係用於治療特別是小細 胞肺癌之治療藥物之一部份。該等不同的化合物係藉由抑 制拓樸異構酶II的催化劑活性而產生作用。 在4’-去甲基鬼臼毒素(p〇d〇phyll〇t〇xin)主鏈的4β-位置 之烧基胺取代作用因而代表一種精胺或精三胺烷基醯胺單 元’或更廣泛地代表一種（聚)胺基烷基胺基烷基醯胺單元。 同樣地’該取代作用代表一種精胺或精三胺烷基_磺醯胺單 元’或更廣泛地代表一種（聚）胺基烷基胺基烷基磺醯胺單 元。此外’該取代作用代表一種精胺或精三胺烷基尿素單 兀’或更廣泛地代表一種（聚)胺基烷基胺基烷基尿素單元。 已知4 -去甲基表鬼臼毒素(epip〇d〇phyii〇t〇xin)衍生物 為2-拉樸異構酶抑制劑。其等的細胞毒性與抗腫瘤活性業 已被發現與揭露，特別是鬼臼乙又苷(et〇p〇side)、T〇p53 (期 刊‘Omgs 1996年第21期第1136頁乙文）； 201011034 GL331(期刊“MWcinaZ /?esearc/i 1997年第 π期第 367 頁乙文）；及 NK611(期刊 P/mrmflco/.” 1996年第38期第217頁與541頁乙文）。曾述及 具有直接與鬼臼毒素(podophyllotoxin)的4β-位置連接的节 胺型胺鏈之化合物（期刊“Λ MeA C/zem.”1991年第34期第 3346頁乙文）。第FR 2 810 321號專利申請案揭露適於治療 癌症之胺基甲酸鹽或硫代胺基甲酸鹽類型的鬼白毒素 (podophyllotoxin)衍生物。亦曾述及在4β_位置的醯胺化合物 (第6 566 393號美國專利；期刊“&如參 (汾似狀XmA⑽)” 1993年第28期第422頁乙文；期刊“Acifl 〜
Oiem. 1993年第47期第1190頁乙文；期刊“二 (^%以£)"^£^4«” 2001年第16期第305頁乙文）。亦曾述 、 及在4β-位置的尿素化合物（期刊“好以1994年第 39⑴期第361頁乙文；期刊“J. AM. c/iem.” 2002年第45期第 2294頁乙文）。 第EP 0 876 374號專利揭露用於去甲基化鬼臼毒素 (podophyllotoxin)及即可產生4’-去甲基表鬼臼毒素 ❹ (epipodophyllotoxin)之一種方法，4’-去甲基表鬼臼毒素 (epipodophyllotoxin)係鬼白乙又普（et〇p〇side)與鬼臼嗟吩武 (etoposide)製備作用中之合成中間產物。 第WO 03/082876號國際申請案揭露具有抗癌活性之鬼 臼毒素(podophyllotoxin)的4β_4，，-[{ 2，，-苯甲醯基取代}笨胺 基]衍生物。 針對提供更有效治療之需求，激勵對於不同作用機制 4 201011034 == 前難心療或無法治療的腔 瘤類型為糾，及避免抗藥性㈣1等新穎㈣之出現 亦促成研發合併療狀操作料，料m瘤更且效 用。 ’、 本發明的新穎化合物提供克服該問題的一種方式。
第wo 2005/100363號專利申請案中所述之化合物在龙 臼毒素(P〇d〇Phyll〇toxin)單元的咿位4具有一個乙醯胺部 份，該部份係與一個胺或聚胺鏈連接。吾等已合成具有一 個烷基醯胺、尿素或磺醯胺部份的其他衍生物，及記錄其 等的細胞毒性與抗癌活性。 c發明内容3 本發明係有關於具通式化學式1的化合物：
OH 化學式1 Ο 其中： R代表氩或Cw烷基， A代表CO(CH2)n，其中η為2、3、4或5，或 Α代表CONH(CH2)n ’其中η具有上述之相同數值，或 Α代表S〇2(CH2)n，其中η具有上述之相同數值， R1為氫或烷基， 5 201011034 R2為氫或烷基，或 尺2亦可為(CH2)m_NR3R4，其中R3為氫或Cl 4烷基，及 m為2、3、4或 5， R4為氫或Ch烧基，或 R4亦可為（CH2)p-NR5R6,其中R5為氫或Cl 4烧基，及p 為2、3、4或5，及 R6為氫或CV4烷基，或 R6亦可為(CH2)q_NH2，其中q為2、3、4或5， 除了其中A為CO(CH2)2及R1為R2為氫的化合物之外。 在本發明中所界定之“Ci *烷基”一詞，係欲指一種包含 1至4個碳原子之飽和、直鏈或分支烴鏈。實例包括甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基及特丁基。 因此，在本說明書中，C3與a烷基係指直鏈與分支基團二 者。 本發明亦係有關於其等的鹽類，特別是其等藥學上可 接受的水溶性鹽類’尤其是其等的無機或有機酸加成鹽 類，以及含有其等的藥學組成物；及其等作為特別是規劃 用於治療癌症的一藥物之用途。 文獻與專利（期刊 “Z/zonggMi? Dcuwe XMebao” 1993 年第 24 期第 134頁乙文；w〇 2004/000859 ; US 2004/ 0106676;期刊‘V. Λ/ecf. C/iem.” 2004年第 47期第 2365 頁乙 文；期刊‘Org· Bbmo/. C/zem.” 2005 年第3期第 1074 頁乙 文；WO 2004/073375 ;期刊“所⑽％ C/iem·，，2003年第 11期第5135頁乙文）中曾述及尿素、醯胺、胺基曱酸鹽或磺 201011034 醯胺鬼臼毒素(podophyllotoxin)衍生物。其等的活性顯示對 於2-拓樸異構酶之抑制作用及作為具有抗腫瘤活性之一化 合物之價值。然而，該等化合物的低水溶性使其等難以使 用。存在於該分子中之一個鹼性氮原子雖然使其選擇性地 可能製備一可溶性鹽類，然而並非總是顯然產生具有所需 的抗腫瘤性質之一活性化合物。 除了第W0 2005/100363號專利申請案之外，文獻中未 揭露具有經由一間隔區接枝於4’-去曱基-4-去氧鬼臼毒素 (podophyllotoxin)的4β-位置之一聚胺鏈之任一化合物。 因此’本發明揭露衍生自鬼臼毒素(podophyllotoxin)之 新顆聚胺衍生物。 I：實施方式3 本發明的化合物具有一個表鬼臼毒素 (epipodophyllotoxin)結構，其係以與一個聚胺鏈尤其諸如丁 二胺、精胺或精三胺以及其他聚胺連接之一個尿素單元取 代4β-位置。同樣地，該4β-位置可與一醯胺基連接，不論後 者是否與一個具有2至5個碳原子的直鏈間隔區連接，然後 再與一聚胺諸如丁二胺、精胺或精三胺或其他聚胺連接。 亦可以與一聚胺鏈諸如丁二胺、精胺或精三胺連接之 一個磺醯胺乙基單元取代4β-位置。該聚胺輸送系統業已用 於靶向細胞毒性聚胺類似物（期刊“Annw.及心P/mrmflco/. 1995年第35期第55頁乙文；期刊“MMec/ne/ 心knew” 1996年第12期第745頁乙文），但似乎並未成功。 亦曾述及具有接枝於吖咬(期刊“j 〇rg. C/iem·” 2000年 7 201011034 第65期第5590頁乙文：期刊“乂 c/^所，，2002年第45期 第5098頁乙文）或茚并異喹啉(期刊‘v c/iem” 2〇〇3年 第46期第5712頁乙文）類型的一DNA插入單元的一個聚胺 鍵之化合物。 本發明的化合物之性質在於其等為DNA標靶藥物及成 功地引發該DNA内的損傷，其在定性與定量方面均與其他 已知的抗癌化合物遠如鬼白乙又：(et〇p〇side)不同。 聚胺鏈諸如例如丁二胺、精胺或精三胺之存在係有利 的，因其為癌細胞用以增生之天然聚胺的輸送系統所辨識 (期刊‘V· CW/. 加/.，’ 1993年第155期第399頁乙文；期刊 “如仙· /^ν·价1984年第53期第749頁乙文）。此提供 本發明的化合物優於其他細胞之導向癌細胞的較佳通道。 本發明的化合物因此具有試管内細胞毒性性質及活體内抗 腫瘤性質。 而且，該等化合物之一個重要優點在於胺官能之存在 提供良好的水溶性，其得其等方便於配製、投藥、分散能 力及體内的生物可利雜。藥物動力學參數因此獲得改善。 本發明的較佳化合物係選自下列化合物： 醯胺系列： 化合物1: 3-(2-二曱基胺基乙基胺基)_n_[9 (4羥基_3 5_ 二甲氧基笨基)·8·氧代仙从砂六氫咬喃并⑽’灿 萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊稀_5•基]_丙酿胺。 201011034
化合物2 : 4-(2-二曱基胺基乙基胺基)-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7] 萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺。
化合物3 : 3-[(2-二曱基胺基乙基)-曱基胺基]-N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺。
化合物4 : 4-[(2-二甲基胺基乙基)-曱基胺基]-N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧代-5,5a, 6,8,8a, 9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并卩，3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺。 9 201011034
化合物5 : 3-二甲基胺基-N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯 基)-8-氧代-5,5&，6,8,8&，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1] [1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺。
MeO OMe OH
化合物6 : 4-二甲基胺基-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯 基)-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d] [1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺。
化合物7 : 5-二甲基胺基戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧 基苯基）-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并 10 201011034 P,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醮胺。
化合物8:3-(2-二乙基胺基乙基胺基)-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a,6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7] 萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺。
HN
N 化合物9.4-(2-二乙基胺基乙基胺基)-N-[9-(4-經基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5&,6,8,8&，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7] 萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戍烯-5-基]-丁醯胺。
化合物10 : 3-(2-二乙基胺基丙基胺基）-N-[9-(4-羥基 -3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a,6,8,8a，9-六氫呋喃并- 11 201011034 [3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺
化合物11 : 4-(2-二乙基胺基丙基胺基）-N-[9-(4-羥基 -3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a,6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(!][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺
化合物12:3-(2-胺基乙基胺基)-沁[9-(4-羥基-3,5-二甲 氧基苯基)-8-氧代-5,5&,6,8如,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并 [2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺。
化合物13:3-(3-胺基丙基胺基)-斗[9-(4-羥基-3,5-二曱 氧基苯基)-8-氧代-5,5&，6,8,83,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并 12 201011034 [2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺。
化合物14 : 3-(4-胺基丁基胺基)-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲 氧基苯基)-8-氧代-5,5&,6,8,83,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并 [2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺。
化合物15 : 4-(3-胺基丙基胺基)-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲 氧基苯基)-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并 [2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺。
化合物16:4-(4-胺基丁基胺基)-义[9-(4-羥基-3,5-二甲 氧基苯基)-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并 13 201011034 [2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺。
化合物17 : 5-(4-胺基丁基胺基）戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5&,6,8,8&，9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7] 萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醢胺。
化合物18 : 3-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-丙基 胺基卜N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,53,6,8,8&,9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-丙醯胺。
化合物19 : 3-{3-[3-(3-胺基丙基胺基)-丙基胺基]-丙基 14 201011034 胺基卜N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基）-8-氧代 -5,53,6,8,8&，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-丙醯胺。
化合物20 : 3-{4-[4-(4-胺基丁基胺基)-丁基胺基]-丁基 胺基}-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,5&，6,8,8&,9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-引[1,3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-丙醯胺。
义 〇 MeO^^^^OMe OH 化合物21 : 4-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-丙基 胺基}-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-丁醯胺。
15 201011034 化合物22 : 4-{3-[3-(3-胺基丙基胺基)-丙基胺基]-丙基 胺基}-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,5&，6,8,8&,9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-丁醯胺。
化合物23 _ 4-{4-[4-(4-胺基丁基胺基)-丁基胺基]-丁基 胺基}-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,53,6,8,8&,9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1,3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-丁醯胺。
化合物24 : 5-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-丙基 胺基}戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,5&，6,8,8&，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-引[1，3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-醯胺。 16 201011034
化合物25 : 5-{3-[3-(3-胺基丙基胺基)-丙基胺基]-丙基 胺基}戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,5&，6,8,8&，9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-引[1，3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-醯胺。
nh2
化合物26 : 5-{4-[4-(4-胺基丁基胺基)-丁基胺基]-丁基 胺基}戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,5&，6,8»六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1,3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-醯胺。
化合物27 : 3-[3-(4-胺基丁基胺基)-丙基胺基]-N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并P，3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺。 17 201011034
化合物28 : 3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺。
化合物29 : 3-[3-(3-胺基丙基胺基)-丙基胺基]-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a, 9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺。
化合物30 : 3-[4-(4-胺基丁基胺基)-丁基胺基]-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺。 18 201011034
化合物31 : 4-[3-(4-胺基丁基胺基)-丙基胺基]-N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并-[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(!][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺。
化合物32 : 4-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5&，6,8,83,9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺。
化合物33 : 4-[3-(3-胺基丙基胺基)-丙基胺基]-N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并-[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(!][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺。 19 201011034
化合物34 : 4-[4-(4-胺基丁基胺基)-丁基胺基]-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并-[3’,4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺。
化合物35 : 5-[3-(4-胺基丁基胺基）-丙基胺基]戊酸 N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基笨基)-8-氧代-5,5&，6,8,8&,9-六氫 呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯
胺。
化合物36 : 5-[4-(3-胺基丙基胺基）-丁基胺基]戊酸 N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫 20 201011034 呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯 胺。
化合物37 : 5-[3-(3-胺基丙基胺基）-丙基胺基]戊酸 N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5&,6,8,8丑，9-六氫 呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯 胺。
化合物38 : 5-[4-(4-胺基丁基胺基）-丁基胺基]戊酸 N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5&,6,8,8&,9-六氳 呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯 胺。
21 201011034 化合物55:5-[(2-二曱基胺基乙基)-甲基胺基]戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5&，6,8,8&，9-六氫呋喃 并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺。
化合物56 : 4-胺基-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5&，6,8,8&，9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺。
化合物57 : 5-胺基戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯 基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并 [2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺。 〇
22 201011034 化合物58:3-(5-胺基戊基胺基)-沁[9-(4-羥基-3,5-二曱 氧基苯基)-8-氧代-5,5&，6,8,8&,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并 P，3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺。
尿素系列：
化合物39 : 1-(4-胺基丁基)-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基 苯基）-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并 [2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素。 HN 人
化合物40 : l-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基]-3-[9-(4-羥基 -3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素。
23 201011034 化合物41 : l-[3-(4-胺基丁基胺基)-丙基]-3-[9-(4-羥基 -3,5-二曱氧基苯基）-8-氧代-5,5a,6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素。
化合物42 : l-[3-(3-胺基丙基胺基)-丙基]-3-[9-(4-羥基 -3,5-二曱氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(!][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素。
HN^N^^
化合物43 . l-[4-(4-胺基丁基胺基)-丁基]-3-[9-(4-經基 -3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a,6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素。
24 201011034 化合物44 : l-{2-[3-(4-胺基丁基胺基）-丙基胺基]-乙 基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9- 六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_ 基]-尿素。
化合物45 : 1-{2-[4-(3-胺基丙基胺基）-丁基胺基]-乙 基}-3-[9-(4-經基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a,6,8,8a，9_ 六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯_5-基]-尿素。
化合物46 : 1-{4-[4-(4-胺基丁基胺基）-丁基胺基]_丁 基卜3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊稀-5_ 基]-尿素。 25 201011034 0 Η ΗΝ 人 ^ΝΗ2
化合物47 : 1-{3-[3-(3-胺基丙基胺基）-丙基胺基]-丙 基卜3_[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素。
化合物48 : 1-{3-[4-(3-胺基丙基胺基）-丁基胺基]-丙 基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5&,6,8,8&，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素。
化合物49 : 1-[2-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-丙 26 201011034 基胺基}-乙基]-3-[9-(4-經基-3,5-二曱乳基苯基）-8-氧代 -5,53,6,8,8&，9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(!][1，3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-尿素。
化合物50 : 1-[3-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-丙 基胺基}-丙基]-3-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基）-8-氧代 -5,5&,6,8,8&,9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-尿素。
化合物64 : 1-[4-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-丙 基胺基}- 丁基]-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,53,6,8,8&，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1,3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-尿素。 27 201011034
化合物65 : l-(5-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-丙 基胺基}-戊基）-3-[9-(4-經基-3,5-二甲乳基苯基）-8-氧代 -5,5&,6,8,8&,9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-尿素。
參 化合物66 : 1-{3-[3-(4-胺基丁基胺基）-丙基胺基]-丙 基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素。
化合物67 : 1-{4-[3-(4-胺基丁基胺基）-丙基胺基]-丁 28 201011034 基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素。
化合物68 : 1-{4-[4-(3-胺基丙基胺基）-丁基胺基]-丁 基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,53,6,8,83,9-六氫呋喃并[3’，4’ :6,7]萘并[2,3-d][ 1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素。
磺醯胺基系列： 化合物61 : 2-(4-胺基戊基胺基）-乙磺酸N-[9-(4-羥基 -3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a,6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(!][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺 29 201011034
化合物62 : 2-[4-(4-胺基丁基胺基)-丁基胺基]-乙磺酸 N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5及,6,8,83,9-六氫 呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯
胺。
化合物63 : 2-[3-(3-胺基丙基胺基)-丙基胺基]-乙磺酸 N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a,6,8,8a，9-六氫 呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯 胺。
化合物51 : 2-(4-胺基丁基胺基）-乙磺酸N-[9-(4-羥基 30 201011034 -3,5-二曱氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并 [3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺
V/0
化合物52 : 2-[3-(4-胺基丁基胺基)-丙基胺基]-乙磺酸 N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5&,6,8,8&，9-六氫 呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯 胺0
化合物53 : 2-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-乙磺酸 N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫 呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯 胺。
31 201011034 化合物54 · 2-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-丙基 胺基卜乙磺酸3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,5&，6,8,83,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-醯胺。 Ά Η
化合物59 : 2-{3-[3-(3-胺基丙基胺基)-丙基胺基]-丙基 胺基}-乙磺酸3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,5&,6,8,8&，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1,3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-醯胺。
化合物60 : 2-{4-[4-(4-胺基丁基胺基)-丁基胺基]-丁基 胺基卜乙磺酸3-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基）-8-氧代 -5,5&，6,8,8&，9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-醯胺 32 201011034
及其無機或有機酸加成鹽類。 本發明的化合物例如為具通式化學式1的化合物，其 中： -R代表一個氫原子或Cw烷基， - A代表CO(CH2)n、CONl^CHJ^SOACHdn，其中η 為2、3、4或 5， -R1代表一個氫原子或CV4烷基， -R2代表一個氫原子或Cl 4烷基，或亦可為 (CH2)m-NR3R4 ’ 其中 m為2、3、4或 5， -R3代表一個氫原子或Cl4烷基， -R4代表一個氫原子或Cl_4烷基，或亦可為 (CH2)p-NR5R6，其中 p為2、3、4或5， -R5代表一個氫原子或c14烷基，及 -R6代表一個氫原子或Cl_4烷基，或亦可為 (CH2)q-NH2，其中 q為2、3、4或5 〇 除了其中A為CO(CH2)2或a為s〇2(CH2)3及R1為R2為Η 的化合物之外。 有利地，R1為Η，R3為Η，及R5為Η。R亦可較佳地代 表一個氫原子。 33 201011034 本發明的化合物例如為具通式化學式1的化合物，其中 A代表CO(CH2)n或CONH(CH2)n及其中η為2、3、4或5，除 了其中八為(：0((：112)2及R1為R2為Η的化合物之外。 本發明的化合物例如為諸如上述所界定之具通式化學 式1的化合物’其中當R為氫及及其中11為2、3 或4時，R1與R2並非同時為氫。
本發明的一個特定實施例係有關於諸如上述所界定之 具通式化學式1的化合物，其中R2為（CH2)nrNR3R4，較佳 R4為(CH2)p-NR5R6，及特別是m為3或4，及？為3或4 ;例如 其中R6為氫、C〗_4院基或(CHDq-NH2及其中q為3之具通式化 學式1的化合物。 本發明尤其有關於具化學式1的化合物，其係選自由上 述化合物1至5G、55至58及64至68及其無機或_酸加成鹽 類所組成之群組。 更詳細地，本發明的化合物可選自由諸如上述所界定
的化合物14至观64至68及其無誠有機酸加成鹽類所組 成之群組。 例如，本發明的化合物可選自由諸如上述所界定的 合物 14、16至 18，21 至24、27、28、31 至36、39至41、 至5〇、54、64至68及其錢或有賊加成軸所組成之 組。 如本發明的異構化合物係位於本發明的範圍内。 在本發明中，如用於此之，，藥學上可接受的”係指適 於製備-藥學組成物及—般為安全、無毒性及非生物上 34 201011034 其他方面不良者，及其方便用於獸醫學與人類藥學用途。 如用於此之一化合物的”藥學上可接受的鹽類，，一詞， 係指該鹽類係藥學上可接受的，如在此所界定者；及其具 有所欲的親體化合物藥理活性。在本發明的範圍内，其更 詳細地係指藥學上可接受的無機或有機酸之加成鹽類。 藥學上可接受的酸包括但不限於：氫氣酸、氫溴酸、 硫酸、墙酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、 破珀酸、戊二酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸 檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦二酸及胺磺酸酸。 如本發明的化合物之特徵，在於其等藉由與4位置之側鏈 的鹼性氮原子一起形成無機或有機鹽類而具水溶性。 本發明的另一目標係將具化學式1的化合物用於液性 腫瘤與實性軸的抗癌療法上，諸如黑色素瘤、結腸直腸 癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、食道癌、 胃癌、騰臟癌、肝癌、卵巢癌、尤其是淋巴瘤與骨趙瘤之 白血病、ENT癌及腦癌。 該等化合物可與可能具有細胞毒性或抑制細胞生長的 其他抗癌療法組合使用，諸如㈣生物、紫杉醇、長春花 驗、5_FU，以就對於—般療法具有抗性的腫瘤之治療目的， 增進其等的治療性效用。 本發明的另—目標制於製備該等化合物之一種方 法。該方法涉及以具化學式2的鬼㈣素(pGdephyii〇t〇xin) ^為原料特別是藉由反應物對甲硫胺酸(或二甲基勢甲 續酸’或在三氟乙酸或丙酮及水之存在下，使用如第fr 2 35 201011034
742 439號法國專利所述方法之鬼臼毒素(podophyllotoxin) 去甲基化反應，以產生具化學式3的4’-去甲基表鬼臼毒素 (epipodophyllotoxin)。該化合物可在硫酸酸或其他強酸之存 在下，與具化學式Ra-CN之一有機腈進行里特（Ritter)反 應，其中Ra為-(CH2)n-X或-CH=CH2，其中η為3、4或5及X 代表一個函素原子諸如一個氣原子，以製得具化學式4的一 化合物。該有機腈尤其可為氣乙腈，或更廣泛地為具化學 式NC-(CH2)n-X的鹵代烷基腈。 因此可形成具化學式4a的醯胺中間產物，其中η係自3 至5。當以丙烯腈而非鹵代烷基腈進行反應時，製得具化學 式4b的乙烯醯胺中間產物。
化學式3 鬼臼毒素 化學式2
NH
36 201011034 其中η為1及X為氣之具化學式4a的醯胺中間產物係— 已知的中間產物’如第WO 2007/010007號專利申請案所述 之方法，在回流的乙酸中以硫脲加以處理，而以一極佳產 率製得4β-胺基-4-去氧-4’-去曱基鬼臼毒素 (podophyllotoxin)，亦即其中r為氫之具化學式6的—化合 物。 如下製備其中A為（CHA-X及R為氫之具化學式工的醯 胺化合物：
具化學式4(4a或4b)的中間產物可以一保護形式的一種 胺（單胺、二胺或聚胺），特別是丁二胺、精三胺或精胺，進 仃烷基化作用。聚胺具有數個胺官能，藉此其等應藉由保 護基保護而留下-個游離的__級胺位置，以提供良好的反 應選擇性。用以保護該等應保留而不反應的胺官能之保護 基諸㈣氧基絲或特·了氧基之選擇，係屬於嫻熟技 藝者的知識範圍内。 例如’述及藉由节氧基幾基(z)或特-丁氧基幾基(BOC) 保護之精胺。同樣地’述及藉由Z或B0C基保護之精三胺。 因此’在具化學式4的—化合物與-種處於被保護形式 之具化學式HNRlR2a的胺之間進行院基化反應，其中： -R1係如上所界定， -咖為(：丨-4燒基、一種胺保護基或(CH2)m_NR3aR4a， 其中m係如上所界定， -R3a為C!.4烷基或一種胺保護基， 37 201011034 -lUaaCM烷基、一種胺保護基或(CH2)p-NR5aR6a， 其中P係如上所界定， ~ 115&為(：1_4烧基或—種胺保護基， -116&為(：1-4烷基、—種胺保護基或(CHA-NI^aRSa， 其中q係如上所界定， -R7a為氫或一種胺保護基，及 -R8a為一種胺保護基。 胺g能之保護作用適於阻止合成不良的副產物，藉此 在偶合反應期間僅存在一個反應位址。 下列出版物揭露具有保護基的各種胺之製備作用：有 機合成作用中之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)乙書（Th· W. Greene所著第二版及由約翰威利父 子（John Wiley & Sons)公司於1991年出版），或於期刊 “办价心治’，2002年第75期第2195頁乙文；期刊“仙//. c/i· 心c·.如.” 1998年第7i期第699頁乙文；期刊“7W. Lei.” 1998 年第刊期第439與443頁乙文：期刊“7W· 2001年第42 期第2709頁乙文；期刊‘ΌΡΡ/，，1994年第26期第599頁乙 文；期刊“办1994年第37頁乙文：期刊“乂 CAeW.” 1998年第W期第9723頁乙文；期刊“JW.心?.” 1994 年第乃期第2057與2061頁乙文，期刊c/im，，2〇〇4 年第47期第6055頁乙文；期刊“/·从从c/iem.” 2003年第46 期第5712頁乙文：期刊‘‘7W· ，，丨995年第％期第94〇丨頁乙 文；期刊“7W.” 2000年第允期第2449頁乙文。 胺保護基可特別是Ζ或BOC。有利地，在被保護的胺上 201011034 之所有保護基均相同。 雍產4呆蔓的胺與具化學式4的化合物之間之烧基化反 應產生具化學式5的_ 的化&物，接著在藉由胺保護基（當該 寺基存在時）保護 胺此之去保護作用之後，產生具化學 式7a的一化合物。
化學式7a 化學式7 因此依據藉由胺保護基例如BQC或Z的選擇性保護作 用，該等職技藝封料具化科h的化合物。 選擇I·生也如本發明之方法的最後—個步驟，係經適 宜的基保護之胺官能的去保護作用。 ❿ 然後藉由該等嫻熟技藝者所熟知的技術，自反應混合 物中分離所產生的化合物。 本發明的化合物含有來自天然存在的鬼白毒素 (P〇d〇Phyll〇t〇Xin)之手性巾心。在具化學式2的化合物 (4 -DMEP)中，在5、5a、8a及9位置的氫原子具有下列立體 化學：Η5α、咖、陶、鄉。在具化學式3的化合物中， 不對稱碳的構形有利地如下：5S、5aS、8aR、9r。 具化學式關尿素化合物係製備自具化學式如（⑻ 及X為氣）之4β-氣乙醯胺基_4，_去甲基鬼白毒素 39 201011034 (podophyllotoxin)，其中4’-苯酚係以—個羥基保護基γ諸如 节氧基魏基加以保護。以硫脲處理而產生之具化學式8之R 為氫的胺基化合物’其中4’·位置之基係以一保護基γ諸如ζ 基（苄氧基羰基)加以保護；其中R非氫之具化學式8的化合 物可依據第7 378 419號美國專利所揭露之方法形成。
化學式丨0a Λ學式鳩 化學式10c
具化學式8的該化合物（特別是其中R為氫者）然後與異 氰酸醋反應’諸如具化學式0=(>Ν_((：Η2)η·Χ之鹵代烧基異 氰酸酯，其中Χ代表一個鹵素及η為具有2至5個CH2之一 鍵’而得具化學式9的化合物(依據期刊” 1994 年第洲第361頁乙文中所揭露之程序）。在習用的院基化 作用條件"F 卩尤其在室溫、在中及在三乙基胺與 琪化鉀之存在下，具化學式9的該巾間產物與上所提及之被 40 201011034 保護的單胺、二胺、三胺或四 而得具化學式收的化合^匕學式職_反應， (podophyllotoxin)i^0ij4,,，接者在鬼臼毒素 ^ 夏及被保護的胺官能的去保 遵作用之後，製付具化學式l〇b的化合物。 然後藉由該荨嫻熟技藝者 有所熟知的技術，自反應混合 物中分離所產生的化合物。
亦可以具化學式8的化合物(特別是其中R為氫者)及光 氣或三光氣製備尿素’料―_分_活化《基化中 間產物。該中間產物對應於下列化學式：
该中間產物直接與—種具化學式H2N (CH2)n_NR丨说以 之被保護的胺、二胺或聚胺進一步反應，其中Rla代表氫、 Cw烷基或一種胺保護基，及其中R2a與n係如上所界定（其 中當R2a為C!_4院基或(CH2)m-NR3aR4a時之Rla並非氫），以 製得化學式10c的一化合物，而其餘的合成作用（胺官能與 本盼的去保護作用）係如上述進行。最後的去保護作用階 段，在BOC基的情況下係在一種酸基質中，抑或在z基的情 況下係藉由催化性氫化作用，然後產生其中A為 CONH(CH2)n之具通式化學式丨的游離聚胺化合物。 41 201011034 然而，在鬼臼毒素(podophyllotoxin)鹵代烷基醯胺上進 行之聚胺烷基化作用並非一種單義反應。該習用烷基化作 用之操作條件係一種鹼性基質。重要者係在一種弱鹼性基 質中進行該反應，諸如在三乙基胺之存在下。依據該操作 程序，該基質的鹼性可導致自2-位置之質子的表異構化作 用所產生之一副產物，因此製得具化學式丨丨的順式内酯衍 生物’亦即具化學式1的異構物。然而，可藉由一種精密的 層析法，分離出所欲的反式内酯衍生物。下列實例顯示用 以避免該種可能的表異構化作用之一種任擇方法。其係依 ❹ 據下列反應流程圖’藉由在被保護的聚胺（其中Rla係如上 所界定之具化學式12的化合物）上形成一個烷酸鏈，接著藉 由所得產物與具化學式6(特別是其中R為氫者）的4β_胺基 、
0H 化學式6 4-去氧-4’-去甲基鬼臼毒素(p〇d〇phyll〇t〇xin)肽偶合之偶合 作用：
化學式7b
有利地在TBTU存在下，較佳地以被苄氧基羰基保護及 具有一個丙酸、丁酸或戊酸部份的一種聚胺，進行該肽偶 合作用。具有一個二碳部份（化學式12及η為2)之酸中間產 物’係以與期刊“7^.” 2006年第(52期第8332頁乙文所述產物 42 201011034 類似之方式，藉由與丙烯酸甲酯的縮合作用而製備之。藉 由鹵代烷基酯-被保護的胺之一般的烷基化作用，然後將其 皂化成為羧酸，而製備其中η為3至5之具化學式12的酸中間 產物。之後製得具化學式7b的化合物，及在被保護的胺官 能之去保護作用之後，產生具化學式7的化合物。 然後藉由該等嫻熟技藝者所熟知的技術，自反應混合 物中分離所產生的化合物。 如下製備磺醯胺化合物： 具化學式8的化合物（特別是其中R為氫者）與氯乙基磺 醯氯反應，以製得乙烯基磺醯胺中間產物，其係相對於各 種被保護的聚胺。在保護基Z之情況係在碳上鈀的存在下， 抑或在保護基BOC之情況係在一種酸基質中，藉由一種習 用的氫解作用進行去保護作用。 下列非限制性實例說明所用的方法技術： 1-中間產物之製備： 中間產物I : 4-胺基-4’-去曱基-4-去氧鬼臼毒素 (podophyllotoxin)(化學式6及其中R為氫）
如第WO 2007/010007號專利申請案所述製備該化合 物。 第1階段：里特(Ritter)反應：具化學式4a (其中η為1及 43 201011034 X為氣）的4β-氣乙醯胺基-4’-去曱基-4-去氧鬼臼毒素 (podophyllotoxin)之製備作用 在室溫中，在30克(0.075莫耳)之具化學式3的4’-去曱基 表鬼臼毒素(叩丨0〇(1(^11711〇1(^11)於47.5毫升(〇.75莫耳）的氣 乙腈中之一懸浮液中，逐滴添加0.5毫升的濃硫酸。在攪拌 作用下，該混合物置於該溫度1小時，在該期間依序觀察到 溶解作用與再沈殿作用。添加300毫升的2-丙醇。將沈澱物 過濾，以200毫升之2-丙醇與pH值至高為7的水沖洗。所產 生的白色固體在40°C真空中乾燥，而製得32.9克之具化學 式4a (η為1及X為氣）的氣乙醯胺基化合物，亦即產率為 93%。溶點為240°C。 第2階段：4-胺基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素 (podophyllotoxin)(化學式6及其中R為氫)之製備作用 將如上製得之Π克（0.0358莫耳）的4β-氯乙醯胺基-4’-去甲基-4-去氧鬼白毒素(p〇d〇phyii〇t〇xin)於75毫升的冰醋 酸中之一懸浮液’在攪拌作用下加熱至8(Γ(：。一次添加4 2 克(0.0537莫耳）的硫脲。在攪拌作用下，該混合物置於該溫 度1小時3 0分鐘’在該期間依序觀察到溶解作用與再沈澱作 用。反應混合物在熱的狀態過濾，以75毫升的冰醋酸與二 異丙基_沖洗。所產生的白色固體在40。(：真空中乾燥，而 製得14.6克之具化學式6的化合物，在鹽酸鹽形式係對應於 93%的莫耳產率。熔點高於26〇t>c。1h_NMr(dms〇)s8 63 (m，2H)，8, 32 (m，1H)，7.23 (s，1H，H5)，6.60 (s，1H，H8)， 6.18 (s, 2H, H2s H6〇, 6.05 (d, 2H, J=2.1Hz, 〇CH20), 4.73 (d, 44 201011034 1H, J=4.5Hz, H4), 4.56 (d, 1H, J=5.2Hz, H〇, 4, 34 (m, 2H, Hlla 與 Hllb), 3.65 (dd, 1H, J=5.2Hz, H2), 3.62 (s, 6H, 2x〇CH3), 3.06 (m, 1H, H3)。 中間產物II : 4β-丙烯醯胺基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒 素(podophyllotoxin)之製備作用
HN^
在室溫中，在3克(0.0075莫耳)之具化學式3的4’-去曱基 表鬼臼毒素（epipodophyllotoxin)於10毫升的丙烯腈中之一 懸浮液中，添加幾滴濃硫酸。在攪拌作用下，該混合物置 於該温度3小時，在該期間依序觀察到溶解作用與再沈澱作 用。添加50毫升的2-丙醇。將沈澱物過濾，以2-丙醇與pH 值至高為7的水沖洗。所產生的白色固體在40°C真空中乾 燥，而製得2.64克的丙烯醯胺化合物。熔點為180°C。TLC 二氧化矽（30 : 70的庚烷：乙酸乙酯）Rf為0.25。分析為 C24H23N03，H20 (分子量為471.464);經計算··碳％為61.14， 氫％為5.63，氮％為2.66 ;測得：碳％為60.84，氫％為5.34， 氮％為2.97。 中間產物III : 4β-氯丁醯胺-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素 (podophyllotoxin)之製備作用 45 201011034
第1階段：4β-氣丁醯胺-4-去氧鬼臼毒素 (podophyllotoxin)之製備作用 依據中間產物I的製備作用第1階段所揭露之用於氣乙 腈與4’-去甲基表鬼臼毒素（epipodophyllotoxin)的反應程 序，自鬼臼毒素(podophyllotoxin)與4-氣丁腈製備該化合 物。TLC二氧化矽(9 : 1的二氣甲烷：丙酮）Rf為0.38，產率 為 71%。 第2階段：4β-氣丁醯胺-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素 (podophyllotoxin)(化學式4a及其中η為3而X為氣)之製備作用 將上述第1階段製得的化合物4·46克，在攪拌作用下懸 浮於21.16毫升的甲磺酸中。然後添加1.93克的D，L-甲硫胺 酸，及繼續攪拌2小時。在攪拌作用下，將反應混合物倒入 水中，及形成一沈澱物。進行過濾及以水清洗直至成為中 性為止，在乾燥與脫水之後，而得2.26克(產率為52%)的去 甲基化產物。TLC二氧化矽(9 : 1的二氣甲烷：丙酮）Rf為 0.20。該產物未經純化即直接用於後續烷基化作用步驟。 中間產物IV : 4β-溴戊醯胺基去曱基-4-去氧鬼臼毒 素(podophyllotoxin)之製備作用 201011034
以類似於中間產物I之第1階段的4 β -氯乙醯胺基-4 ’ -去 甲基-4-去氧鬼臼毒素(podophyllotoxin)之一方式，但使用對 應的反應物亦即5-溴丁腈，製備該化合物。以57%的產率製 得4β-溴戊醯胺基-4’-去曱基-4-去氧鬼臼毒素 (podophyllotoxin)。TLC二氧化矽(95 :5 的二氣曱烷：甲醇） Rf為0.28。光譜特徵信號i-NMR (DMSO) δ 5.39 (t, 2H， J=6.4Hz, CH2Br), 2.17 (t, 2H, J=7.2 Hz, CH2CO), 1.79 (m, 2H, CH2), 1.66 (m, 2H, CH2)。 2-本發明的化合物之製備作用： 第1例：3-二甲基胺基小-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯 基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并 卩，3-(1][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺或（40-二曱基胺 基丙醯胺基）-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素 (podophyllotoxin))(化合物5)之製備作用 將500毫克之具化學式6的4β-胺基-4’-去甲基-4-去氧鬼 臼毒素(podophyllotoxin)與146毫克的3-二甲基胺基丙酸酸 溶於50毫升的乙腈中，及與0.21毫升的三乙基胺一起攪 拌。添加400毫克的TBTU，及在室溫中繼續攪拌6小時。將 反應混合物倒入水(300毫升）中，及以乙酸乙酯（3x100毫升) 47 201011034 萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，加以過濾及蒸發。殘餘物在 二氧化矽（以78 : 20 : 2的二氣甲烷：甲酵：氨水洗提)上進 行閃蒸層析。在蒸發作用後，殘餘物在洗提梯度為乙腈/5 mM鹽酸（自 10/90至 80/20)之製備級HPLC (X Bridge OBD C18，30x250毫米，10微米）上，再度進行層析。以乙酸乙 酯（2x100毫升）萃取分液，加以乾燥及蒸發。該殘餘物在乙 醚中以鹽酸異丙醇鹽化，加以過濾與乾燥，而得246毫克之 白色粉末形式的鹽酸鹽。產率為37%。TLC二氧化矽(90:9 : 1的二氣曱烷：甲醇：氨水）Rf為0.38。該鹼之NMR: W-NMR (DMSO) δ 8.36 (d, 1H, NH), 8.28 (s, 1H, OH), 6.76 (s, 1H, H5), 6.53 (s, 1H, H8), 6.24 (s, 2H, H2 , H6), 5.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz, OCH20), 5.16 (dd, 1H, H4), 4.50 (d, 1H, J = 5 Hz, H〇, 4.25 (t, 1H, Hna), 3, 87 (t, 1H, H1Ib), 3.62 (s, 6H, OMe), 3.11 (dd, 1H, H2), 2, 93 (m, 1H, H3), 2.42-2.55 (m, 2H, CH2N), 2.24-2.33 (m, 2H，CH2N), 2.12 (s, 6H，NMe2)。質譜 (APCI)，m/z = 499, M-H+。 第2例：4_二曱基胺基-N-[9-(4-經基-3,5-二甲氧基苯 基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4’:6,7]萘并 [2,3-d] [1,3]間《一乳雜環戊烤-5 -基]-丁酿胺或(4β-二曱基胺 基丁酿胺基)-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素(p〇d〇phyii〇t〇xin)) (化合物6)之製備作用
將570毫克之如上製得的中間產物IHm25毫升的乙腈 中之一溶液與〇·28毫升（5當量）的二甲基胺一起攪拌12小 時。然後將反應混合物倒在冰上，及添M1N鹽酸溶液至pH 201011034 值為4。以二氣曱烷進行萃取，然後以碳酸氫鈉溶液將水層 驗化至pH值為8。再度以二氣甲垸萃取該層。以硫酸鈉乾 燥，加以過濾及蒸發，而產生1〇〇毫克的橘色泡沫體。藉由 添加鹽酸異丙醇溶液(3N)，在甲基乙基酮中形成鹽酸鹽。 然後將鹽酸鹽過濾，依序以甲基乙基酮與乙醚清洗。—旦 乾燥之後，所製得的結晶代表90毫克的灰白色粉末。 二氧化石夕(90 : 10 : 1的二氣甲烷：甲醇：氨水）财為〇47。 熔點為 169°C。iNMR (DMSO) δ 8.35 (d，1H，NH)，6.75(s 1H, H5), 6.51(s, 1H, H8), 6.20(s, 2H, H2·, H6), 5.96(d, 2H, J=6.36 Hz, 0CH20), 5.15(dd, 1H, H4), 4.47(d, 1H, J=5Hz, H〇, 4.26 (t, 1H, Hna), 3.68(t, 1H, Hllb), 3.59(s, 6H, OMe), 3 34(m, 2H, CH2N), 3.08(dd, 1H, H2), 2, 93(m, 1H, H3), 2.72(s, 6H, NMe2)，2.22(m, 2H, CH2CO), 1，86(m，2H, CH2)。分析為 C27H33ClN2〇8，經計算碳％為55.43，氫％為6.37，氮％為 6·06 ;測得碳％為55.74，氫％為6.01，氮％為4.68。 第3例：3-[(2-二甲基胺基乙基)-甲基胺基]_ν_[9-(4-經基 -3,5- 一曱氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫》夫喃并 [3，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯_5-基]-丙酿胺或 (4β[-3-[2- (Ν-曱基-Ν，Ν-二甲基胺基-2-乙基)]丙醯胺）]_4，_ 去曱基-4-去氧鬼白毒素(p〇dophyllotoxin))(化合物3)之製備 作用 將200毫克的中間產物Π溶於20毫升的THF，及在反應 混合物中逐滴加入1.15毫升的N，N，N’-三曱基乙二胺。該混 合物在室溫中攪拌12小時’及然後蒸發至乾。在該階段， 49 201011034 製得在2-位置的二種表異構物（順式内酯與反式内酯）之混 合物。進行閃蒸層析法（以90 : 10 : 0.5的二氣甲烷：曱醇： 氨水洗提）’而得70毫克的2-表異構化衍生物（順式内酯）。 熔點為 178°C。W-NMR (DMSO) δ 8.41(d，1H，J=8.96Hz， CONH), 8.29(m, 1H, OH), 6.95(s, 1H, H8), 6, 89(s, 1H, H5), 6.42(s, 2H, H2., H6), 6.01(d, 2H, J=4.04Hz, 0CH20), 5.08(dd, 1H, J=6.6Hz, H4), 4, 37(s, 1H, H〇, 4.28(t, 1H, J=9.2Hz, Hua), 4.01(dd, 1H, J=4Hz, 1^9.6, H1Ib), 3.79(dd, 1H, J=1.6 Hz, J^IO.S, H2), 3.69(s, 6H, OMe), 3, 32(m, 3H, H3, COCH2), 2.63-2.27(m, 6H, CH2N), 2.194(s, 3H, NMe), 2.101 (s，6H, NMe2)。 第4例：5-二曱基胺基戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基 苯基)-8-氧代-5,5&，6,8如，9-六氫呋喃并[3，，4’:6,7]萘并[2,3-(1] [1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺或(4β-二甲基胺基戊醯胺 基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素(p〇d〇phyll〇t〇xin))(化合物7) 之製備作用 在氮氣環境下，如上製得之700毫克的溴化中間產物iv 在3.3毫升之位於THF中的2M二甲基胺溶液中攪拌4天。將 基質倒入冰中，及添加一鹽酸溶液(01N)至pH值為7。以乙 酸乙S曰萃取該基質，在以硫酸鈉乾燥、過渡及蒸發之後， 而得341毫克的油，其然後藉由二氧化矽上的閃蒸層析法 (97 · 7.0.7的二氣甲烷：甲醇：氨水)純化，而得純的油2〇〇 毫克。在溶於異丙醇的該鹼中，藉由添加鹽酸乙醇溶液至 酸性pH值，而形成鹽酸鹽。TLC二氧化矽（9〇 : 1〇 :〗的二 50 201011034 氣曱烷：曱醇：氨水）Rf為0.23。黏性熔點為224°C。W-NMR (DMSO) δ 8,38(d, 1H, J=8.56Hz, NH), 6.77(s, 1H, H5), 6.53(s, 1H, H8), 6.23(s, 2H, Ha·, H6), 5.99(d, 2H, J=12.4Hz, 0CH20), 5.18(dd, 1H, J=8.16Hz, J,=4.76Hz, H4), 4.49(d, 1H, J=5.12Hz, H〇, 4.29(t, 1H, J=8Hz, Hna), 3.73(t, 1H, J=10.34 Hz, Hllb), 3.63(s, 6H, OMe), 3.22(dd, 1H, J=5.16Hz, J5 = 14.3 Hz, H2), 3, 3(t, 2H, J=7.08Hz, CH2N), 2.93(m, 1H, H3), 2.71 (s, 6H, NMe2), 2.20(t, 2H, J=6.88Hz, CH2CO), 1.59(m，4H, CH2)。 第5例：5-[(2-二甲基胺基乙基)-曱基胺基]戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a, 9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺或 4β[5-[2-(Ν-曱基-N-二甲基胺基-2-乙基)]戊醯胺)]-4’-去甲基 -4-去氧鬼臼毒素(podophyllotoxin)(化合物55)之製備作用 該化合物係以與第2例化合物相同之方式製備，但使用 溴化中間產物IV與N，N，N’-三甲基乙二胺。製得摻雜其8a_ 表異構物之4β[5-[2-(Ν-甲基-N-二甲基胺基-2-乙基)]戊醯 胺)]-4’-去甲基-4-去氧鬼白毒素(p〇dophyllotoxin)。進行閃 蒸層析法(依序以95 : 5 : 0.5與90 : 10 : 0.6的二氣曱烷：甲 醇.氣水洗提）’分離而得標題化合物。藉由添加鹽酸乙醇， 而自異丙醇中結晶出二鹽酸鹽。使用HPLC C8對稱 (Symmetry)管柱（以80/20之藉由添加磷酸使pH值為4的3.4 克/公升磷酸二氫鉀緩衝液/乙腈洗提）。滞留時間為4 95分 鐘。iH-NMR (DMSO) δ 8,38(d，1H，J=8.56Hz，NH)，6.78(s， 1H，H5)，6.53 (s，1H，H8), 6.24(s，2H, H2.，H6.)，6.00(d, 2H’ 51 201011034 J=11.3Hz，0CH20)，5.19(dd，1H，J=8.15Hz, J’=4.6Hz，H4)， 4.50(d, 1H, J=4.8 Hz, H〇, 4.29(t, 1H, J=8Hz, Hna), 3.72(dd, !H, Hllb), 3.63(s, 6H, OMe), 3.53(m, 2H, CH2N), 3.08-3.24(m, 5H, CH2N, H2), 2.93(m, 1H, H3), 2.84(s, 6H, NMe2), 2.79(s, 3H, NMe), 2.20(t, 2H, J=6.88Hz, CH2CO), 1.69(t，2H, CH2)，1.57(m，2H, CH2)。 第6例：4-胺基-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代 -5,5&，6,8,8&，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-〇1][1，3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-丁醯胺或(4β-胺基丁醯胺基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素(podophyllotoxin))(化合物56)之製備作用 第1階段：在攪拌作用下，在1克之具化學式6的4β-胺 基-4 -去甲基_4_去氧鬼白毒素(p〇d〇phyll〇t〇xin)於50毫升的 乙腈中之一溶液中，添加510毫克的4-特-丁氧基羰基胺基丁 酸(期刊 “β/oorg. C/iem. Leii.” 2005年第 期第 1969 頁 乙文)及0.40毫升的三乙基胺。然後添加8〇〇毫克的tbtu， 及繼續在室溫中攪拌5小時。將反應混合物倒入水中，及以 乙酸乙酯萃取。在蒸發除去溶劑之後，藉由二氧化矽上的 閃蒸層析法(洗提梯度為純的二氯甲烧至90 : 9 : 1的二氣甲 烷.甲醇：氨水)純化殘餘物。進行製備級層析法(XBridge C18，〇bd，30x250毫米，10微米），洗提液係梯度自1〇 : 9〇的乙腈/水至90 : 1〇的乙腈/水，在蒸發作用後，製得46〇 毫克的無色油之純分液。產率為31%I>TLC二氡化矽(9〇: 9 : 1的二氣甲烧：曱醇：氨水）虹為〇 2〇，ih_nmr (DMS〇) δ 8.25(s，1Η，OH), 8.22(d，1Η，J=8Hz，ΝΗ醯胺)，6.79(m，1Η， 52 201011034 NH胺基曱酸鹽），6.76(s，1H，H5)，6.52(s，1H，H8)，6.24(s，2H， H2’，H6’)，6.00(d，2H，J=13.2Hz，0CH20)，5.17(dd，1H，J=8Hz， J5=4.4Hz, H4), 4.49(d, 1H, J=4.8Hz, H〇, 4.27(t, 1H, J=8Hz, Hna), 3.74(t, 1H, J=9.6Hz, Hllb), 3.62(s, 6H, OMe), 3.15(dd, 1H, J=14.4Hz與Γ=5·2Ηζ, H2)，2.89-2.96(m, 3H，H3與CH2N)， 2.13(t, 2H, J=7.2Hz, CH2CO), 1.62(m, 2H, CH2), 1.36(s, 9H, 特-丁基）。 第2階段：在室溫中，在25毫升的鹽酸異丙醇(3.3M)之 存在下，將上述第1階段中所製得的胺基甲酸鹽中間產物於 25毫升的二氣曱烷中攪拌4小時。在蒸發作用後，製得一白 色沈澱物，然後將其過濾及以乙醚清洗，及乾燥而得275毫 克之白色粉末形式的鹽酸鹽。產率為67%。熔點為284°C。 TLC二氧化矽(90:9: 1的二氣甲烷：曱醇：氨水）Rf為0.18， MS (ESI+) m/z = 485(M-H+)。W-NMR (DMSO) δ 8.44 (d， 1Η，J=7.6Hz，ΝΗ酿胺），8.27(m, 1Η, OH), 7.91(m, 2Η，ΝΗ2 與HC1)，6.77(s，1H，H5)，6.53(s，1H，H8)，6.24(s，2H，H2.，H6.)， 6.00(d, 2H, J=11.6Hz, 0CH20), 5.19(d, 1H, J=4.4Hz, H4), 4.52(d, 1H, J=5.2Hz, H〇, 4, 31(t, 1H, J=8Hz, Hlla), 3.74(m, 1H, Hllb), 3.63(s, 6H，OMe)，3.17(dd, 1H, J=14Hz與J’=4.8 Hz, H2), 2.95(m, 1H, H3), 2.81(t, 2H, J=7.6Hz, CH2N), 2.27 (t，2H, J=7.2Hz, CH2CO)，1.83(m，2H, CH2)。 第7例：5-胺基戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5&，6,8,8&，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-引[1，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺或(4β-胺基戊醯胺基-4’-去甲基 53 201011034 -4-去氧鬼臼毒素(podophyllotoxin)X化合物57)之製備作用 如上述第6例之相同方式製備該化合物，但使用5-特-丁氧基羰基胺基戊酸。 第8例：以第6例的相同方式，但藉由使用具有一丙酸 鏈之對應的被保護二胺基-、三胺基-或四胺基-酸類（其等係 依期刊2006年第<52期第8335頁乙文之類似方 式以丙烯酸甲酯製備)取代4-特-丁氧基羰基胺基丁酸，合成 具化學式1(其中A為C0(CH2)n及η為2)的化合物8、10、12、 13、14、29、30、27、28、58、19、20及 18 ° 第9例：2-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)_丁基胺基]-丙基胺 基卜乙磺酸3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-幻[1，3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-醯胺或(4-β-2-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基 胺基]-丙基胺基}-乙磺醯胺基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素 (p〇dophyll〇toxin))(化合物54)之製備作用 第1階段：4-β-乙烯基磺醯基胺基-4’-苄氧基羰基-4’-去 甲基-4-去氧鬼臼毒素(p〇d〇phyllotoxin)之製備作用： 將500毫克之具化學式8的4β-胺基-4-去氧-4’-苄氧基羰 基-4’-去甲基表鬼臼毒素(epip〇dophyllotoxin)溶於20毫升的 二氣甲烷與0.4毫升的三乙基胺。在-15°C及攪拌作用下， 逐滴添加位於5毫升的二氣甲烷中之0.1毫升的2-氣乙烷磺 醯氣。繼續攪拌15分鐘，然後讓該混合物回至環境溫度， 及繼續攪拌4小時。然後將反應混合物倒入水中，及以二氣 甲烷萃取。將有機層合併，以硫酸鈉乾燥，加以過濾及蒸 54 201011034 發。藉由閃蒸層析法純化殘餘物，以自純庚烷至純乙酸乙 酯之一梯度洗提。將所製得的純分液蒸發，而得220毫克的 一泡沬體。產率為55%。TLC二氧化矽(9〇: 9 : 1二氣曱烷： 曱醇：氨水）Rf為0.7，b-NMR (DMSO) δ 8.03(d，1H，J=8.56 Hz, NH)，7.40(m，5H，Ar)，7.02(dd，1H，J=16.36Hz，Γ=9·8Ηζ， HC=), 6.91(s, 1H, H5), 6.53(s, 1H, H8), 6, 33(s, 2H, H2·, H6), 6.15(d, 1H, J=16.4Hz, HC=), 6.09(d, 1H, J=9.8Hz, HC=), 6.01(d, 2H, J=11.3Hz, 0CH20), 5.23(s, 2H, CH2Ph), 4.67(dd, 1H, J=8.24Hz, Γ=4ΛΗζ, H4), 4.59(d, 1H, J=5.4Hz, Η〇, 4, 31 (t, 1H, J=8.04Hz, Hlla), 4.13(t, 1H, Hilb), 3.63(s, 6H, OMe), 3.28(dd, 1H, J=5.36Hz與Γ=18·48Ηζ，H2), 2.97(m, 1H，H3)。 第2階段：添加N1,N2,N3-三苄氧基羰基精胺： 將220毫克之自上述階段所製得的乙烯基衍生物溶於 10毫升的甲醇。在反應混合物中添加220毫克的N1,N2,N3-三节氧基羰基精胺，及在室溫中繼續攪拌5天。在真空中蒸 發之後’添加水，及以乙酸乙酯萃取該混合物。在乾燥有 機層、過濾及蒸發之後，藉由閃蒸層析法(洗提梯度自純庚 烧至純乙酸乙酯然後至90 : 9 : 1的乙酸乙酯：甲醇：氨水） 進行純化。製得70毫克之經四保護的加成化合物，亦即產 率為16%(反式内酯化合物）。亦製得另一種2_表異構物化合 物(順式内酯化合物）。 反式内酯化合物之分析：TLC二氧化矽(90 : 9 : 1的二 氯甲烧：甲醇：氨水）Rf為〇 6。分析級HPLC : X Bridge C8 4.6x250毫米，5微米；洗提液為8〇 ·· 2〇的乙腈：水_磷酸二 55 201011034 氫钟6.8克/A升及pH值為4，流速為j毫升/分鐘，RRT為3& 分鐘。MS(ESI+) m/z=l〇94。 第3階段：保護基之氫解作用： 在氫氣環境下’將如上製得之7〇毫克的反式内g旨衍生 物置於10毫升的甲醇與5毫升的二氣甲院之一混合物中。亦 添加0.25毫升的鹽酸異丙醇以及5〇毫克的娜碳上她。繼續 劇烈授拌5小時。將催化劑濾出，以曱醇清洗，殘餘物在真 空中蒸發，及溶於乙醚以進行鹽酸鹽之結晶作用，將其過 濾及於真空中乾燥。製得3〇毫克之鹽酸鹽形式的結晶（產率 麵 為63%)。熔點為 191°C。分析級HPLC : X Bridge C8 4.6x250 毫米，5微米；洗提液為5 : 85的乙腈：水-磷酸二氫鉀68 克/公升及pH值為4，流速為1毫升/分鐘，rRT*14 〇8分鐘。 MS (ESI+) m/z = 692 (M-H+)。 第10例：依與第9例類似之一方式，使用對應之被保護 的單胺、二胺、三胺及四胺，藉由與第9例第丨階段所製備 的4-β-乙烯基磺酿基胺基-4’-苄氧基羰基_4，-去曱基-4-去氧 鬼臼毒素(podophyllotoxin)之縮合作用，可合成化合物51、 ® 52、53、59、60、61、62及63 ° 第11例：4-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-丙基胺 基}-沁[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺或(4-β-4-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-丙 基胺基}•丁醯胺基-4’-去甲基-4-去氧鬼&毒素 (podophyllotoxin)X化合物21)之製備作用 56 201011034 該化合物係依據下列二種方法中之任一者合成。 方法1 :氣化衍生物（中間產物III)之烷基化作用： 依類似於第2例之一方式製備該化合物。使用如上所製 備之氣化中間產物III，及鮮氧基縣精胺縮合(述於期刊 “⑽此”刚年第_第439頁乙文），在依據第9例第珊 段的相同方法之氫解作用之後，製得4_p_4_{3_[4 (3胺基丙 基胺基)-丁基胺基]-丙基胺基卜丁醯胺基_4,去甲基冰去氧 φ 鬼臼毒素(podophyllotoxin)。 方法2:肽偶合作用： ： 請段：錢拌作訂’將7.51克的三耗基縣精 胺(三2彻)(期刊“巧心.”胸年第外期第439頁乙文)溶 於職升的乙腈。依序添加2>1毫升的三乙基胺與2 25克的 >臭丁酸甲基酉旨，然後添加_毫克的碳_。在㈣作用 下’反應混合物進行回流20小時。將基質倒入水中及以乙 酸乙醋萃取(3x200毫升），以硫酸鈉乾燥有機層，加以過滤 # *蒸發。殘餘物在二氧切上進行閃蒸層析(洗提梯度自純 二氣甲烷至70%二氣甲烷與3〇% <9· 1的甲醇：氨水混合物 之-混合物）。分離出2.48克之精胺衍生物的單院基化醋： ^匕學式12a(-種甲基酿形式及其Μ為氫)的甲基4⑽ 孔隸基并[节氧基幾基例氧基幾基胺基丙基)-胺基] 丁基卜胺基)-丙基胺基]-溴丁酸賴，
MeOOC^J 八 J 一一 Η 化學式12a 57 201011034 TLC二氧化矽(90: 9: 1的二氣甲烷：曱醇：氨水）Rf為〇4。 其他層析分液含有該精胺衍生物的二烷基化衍生物。 第2階段：將來自第1階段之2.48克的單烷基化中間產 物置於30毫升的乙腈與0.45毫升的三乙基胺中。在授拌作 用下，在室溫中逐滴添加位於5毫升的乙腈中之0.55毫升的 氣甲酸苄基酯，及攪拌該混合物2小時。將反應混合物倒入 水中及以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥有機層，加以過滤 及蒸發。進行閃蒸層析法(洗提梯度自純二氣曱烷至由9〇% 二氣甲烷與10%之9 : 1的曱醇：氨水所組成之一混合物）。 製得0.95克之經四保護的精胺衍生物：無色油形式之甲基 4-{苄氧基羰基-[3-(苄氧基羰基-{4-[苄氧基羰基-(3-苄氧基 幾基胺基丙基)-胺基]-丁基}-胺基）-丙基]-胺基}_漠丁酸 酯，對應於化學式12a，其中B為Z。產率為32%。TLC二氧 化矽(90: 10: 1的二氣甲烷：甲醇：氨水）Rf為0 79i)ih_NMr (DMSO) δ 7.32(m，21H，NH與4Ph)，5.03與5.00(2s, 8H，苄 基CH2)，3.54(m，3H，OMe)，3.14(m，12H，CH2N)，2.97(m，2H， CH2N), 2.27(m, 2H, CH2CO), 1.62-1.67(m, 6H, CH2), 1.37(m, 2H，CH2)。 第3階段：在1.7毫升的IN氫氧化鈉存在下，上述的酯 (0.95克)在回流與攪拌作用下置於6〇毫升之5〇 : 5〇的甲醇： 水混合物中1小時。在冷卻之後，以1N鹽酸酸化至pH值為 2，及以乙酸乙酯萃取’而得量化產率之無色油形式的對應 羧酸：4-{节氧基羰基-[3-(苄氧基羰基-{4-[苄氧基羰基-(3-节氧基羰基胺基丙基)-胺基]-丁基卜胺基)_丙基]_胺基卜丁 201011034 酸。TLC二氧化矽（95 : 5的二氣甲烷：甲醇）Rf為〇·32。 h-NMR (DMSO) δ 7.32(m，21Η，ΝΗ與4Ph)，4.99與5.04(2s， 8H，苄基CH2), 3.14(m，12H，CH2N)，2.97(m，2H，CH2N)， 2.15(m，2H，CH2CO)，1.66(m，6H，CH2)，1.37(m，4H，CH2)。 ESI-MS m/z=825 M-H+。 第4階段：在上階段所製得之950毫克的酸與0.34毫升 的三乙基胺之存在下’將510毫克4β-胺基-4，-去甲基-4-去氧 鬼臼毒素(podophyllotoxin)，亦即如上所製得的中間產物I， 溶於20毫升的乙腈中。一次添加370毫克的TBTU，及在室 溫中繼續搜拌2小時。將反應混合物倒入水中及以乙酸乙酯 萃取’以b清洗有機溶液，加以乾燥、過濾及蒸發。藉由閃 蒸層析法（以90: 10的二氣曱烷：甲醇洗提)純化殘餘物，然 後藉由製備級HPLC (XBridge，C18，10微米OBD，30x250 毫米）’洗提梯度為自10 : 90至50 : 50的乙腈：水。製得430 毫克（產率30%)之被保護的精胺鬼臼毒素(p〇d〇phyllotoxin) 衍生物。1H-NMR (DMSO) δ 8.23(d，1H，J=8.16Hz，NH)， 7.32(m, 4Ph), 6.78(s, 1H, H5), 6.52(s, 1H, H8), 6.23(s, 2H, H2·, H6), 5.98(d, 2H, J=17.08Hz, 0CH20), 5.19(dd, 1H, H4), 4.99與5.03(2s, 8H, CH2苄基)，4.49(d, 1H, J=4.8Hz, H〇, 4.29 (t, 1H, J=7.2Hz, Hlla), 3.73(m, 1H, Hllb), 3.62(s, 6H, OMe), 3.15(m, 13H, CH2N與H2), 2.96(m, 3H, CH2N與H3)，2.10(m， 2H，CH2CO)，1.61-1.68(m，6H，CH2)，1.37(m，4H，CH2)。 第5階段：將依此方式純化的四苄氧基羰基化化合物 (430毫克）溶於甲醇(20毫升）與二氣甲烷（1〇毫升）之一混合 59 201011034 物中。添加5當量之鹽酸異丙醇溶液。將基質置於氫氣環境 下，及在50毫克的10%碳上鈀存在下劇烈攪拌8小時。將催 化劑濾出，以甲醇沖洗，然後將濾液蒸發。殘餘物在以5mM 鹽酸溶液洗提之製備級HPLC(管柱Xbridge C18，10微米， OBD，30x250毫米）上進行層析。將含有化合物的分液冷凍 乾燥，而製得115毫克的白色固體。熔點為229°C。分析純 度：98.25%(分析級HPLC Xbridge C8，以 15 : 85的乙腈： 水-磷酸氫鉀6.8克/公升及pH值為4洗提）。iH-NMR (DMSO) δ 8.47(d, 1H, J=8.28Hz, NH), 6.78(s, 1H, H5), 6.53 (s, 1H, H8), 6.23(s, 2H, H2, H6), 6.00(d, 2H, J=10.2Hz, 0CH20), 5.19(dd, 1H, J=7.72Hz, J,=4.68Hz, H4), 4.49(d, 1H, J=4.96 Hz, H〇, 4.29(t, 1H, J=7.8Hz, Hlla), 3.75(1, 1H, J=9.8 Hz, Hllb), 3.62(s, 6H, OMe), 3.24(dd, 2H, J=14.28Hz, 1^4.8 Hz, H2)，2.89-3.00(m，15H, H3與CH2N), 2.29(m, 2H, CH2CO), 1.88-2.08(m，6H，CH2)，l,73(m，4H，CH2)。 第12例：依第11例所述的相同方式，遵循藉由肽偶合 作用之方法2，使用對應之被保護的單胺、二胺、三胺或四 胺’諸如第11例方法2的第1階段所示，其等業已經溴丁酸 乙基酯或溴丙酸乙基酯接枝，而製備下列具化學式1的化合 物（其中八為(：0((：112)[1及11為 3、4或5) : 2、4、6、15、16、 17、33、34、32、3卜 37、38、35、36、22、23、25、26、 24、9、11、55、及56。依相同方式進行保護作用（第2階段）、 皂化作用（第3階段）、偶合作用（第4階段)及去保護作用（第5 階段）。 60 201011034 第13例：l-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)_丁基胺基]_丙基}_3_ [9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫吱 喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊埽_5-基]-尿素 (化合物48)之製備作用 第1階段：4β-氣乙醯胺基-4’-去甲基-4，-苄氧基羰基_4-去氧鬼臼毒素(podophyllotoxin)之製備作用 將中間產物I的第1階段所製備之具化學式4a(x為氣及 η為1)的4β-氣乙醯胺基-4’-去曱基-4-去氧鬼臼毒素 (podophyllotoxin) 19.6克，溶於400毫升的THF，然後添加 10毫升的吼啶。然後在室溫中及攪拌作用下，添加溶於5〇 毫升的THF中之6.5毫升的氣甲酸苄基酯。該反應混合物於 環境溫度攪拌6小時。在反應終結時，將該溶液倒入3〇〇毫 升的1N鹽酸中’然後以乙酸乙酯（2x200毫升）萃取。以硫酸 鈉乾燥有機層，加以過濾及蒸發，而得27.9克的中間產物 粗製化合物。TLC(95 : 5的二氯甲烷：甲醇）Rf為0.29。該 中間產物係直接用於第2階段。 第2階段：4β-胺基_4，_去甲基-4，-苄氧基羰基-4-去氧鬼 白毒素(PodoPhyllotoxin)之製備作用 將上述第1階段所製備之27.9克的中間產物溶於120毫 升的二曱基乙醯胺、24毫升的乙酸及24毫升的水中。在攪 拌作用下’將其加熱至80°C。在該階段，添加硫脲(4.81克）， 及該反應維持於該溫度12小時。在冷卻之後，將反應混合 物緩慢倒入飽和的碳酸氫鈉溶液(5〇〇毫升）中。然後以乙酸 乙醋萃取(200毫升），及依序以飽和的碳酸氫鈉溶液與飽和 61 201011034 的氣化鈉溶液清洗有機層。將有機層分離，以硫酸鈉乾燥， 加以過濾及蒸發。殘餘物進行閃蒸層析(梯度為純的庚烷、 二氣甲烷至90 : 10的二氣甲烷：甲醇），而產生13.8克之具 化學式8的4β-胺基-4，-去甲基-4’-节氧基羰基_4_去氧鬼白毒 素(podophyllotoxin)。二階段的產率為63%。TLC (95 : 5的 二氣曱烷：甲醇）Rf為0.55。 第3階段：1-{3-[4-(3-特-丁氧基羰基胺基丙基)_特、丁氧 基羰基胺基丁基]-特-丁氧基羰基胺基丙基卜3β_[9-(4_苄氧 基幾乳基·3,5_一甲氧基笨基)·8-氧代_5,5a,6,8,8a，9-六氣。夫 喃并[3’，4，:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5_基]、尿素 之製備作用
在攪拌作用下，將上述第2階段所製得之5〇〇毫克的中 間產物溶於30毫升的二氯甲烷與〇13毫升的三乙基胺。在 〇 c與攪拌作用下，在氮氣環境下添加1〇〇毫克的三光氣於 20毫升的二氯曱烷中之一溶液。在達到室溫之後遂滴添 加5〇〇毫克的三BOC精胺（期刊“7^，’ 2〇〇〇年第允期第24的 頁乙文）與0.13毫升的三乙基胺於2〇毫升的二氯甲烷中之一 洛液。該應混合物在室溫巾麟3小時。純將反應混合物 62 201011034 倒入飽和的碳酸氫鈉溶液中，及以二氣曱烷萃取。以硫酸 鈉乾燥有機層，加以過濾及蒸發。殘餘物在二氧化矽（以純 二氯甲烧至90 : 10的二氣甲烷：甲醇洗提）上進行閃蒸層 析’而產生370毫克的黃色油。產率為37%。TLC二氧化矽 (90 : 10的二氣甲烷：甲醇）Rf為〇 65。ih_NMr (DMSO) δ 7.4(s，5Η，芳族H)，6.81(s, 1Η，H5)，6.53(s, 1Η，Η8)，6, 35(s， 2H, H2, H6), 5.98(d, 2H, J=7Hz, 0CH20), 5.23(s, 2H, CH2Ar), 5.03(dd, 1H, H4), 4.60(d, 1H, J=5.2Hz, H〇, 4, 32(t, 1H, J=7.6Hz, Hlla), 3.81(t, 1H, J=10Hz, Hlla), 3.63(s, 6H, OMe), 2.87(m, 14H, H2, H3, CH2N), 1.56(m, 2H, CH2), 1.37(m，33H, CH2, CH3)。 第4階段：l-{3-[4-(3-特-丁氧基羰基胺基丙基)_特_丁氧 基羰基胺基丁基]-特-丁氧基羰基胺基丙基卜3[9(4_羥基 办二曱氧基苯基从氧代巧加儿⑽六氫咬淹并-[3，4 :6,7]萘并似-卿^間：氧雜環戊烯^备尿素之製
在授拌作用下，將上述第3階段所製得之74〇毫克的被 保護（三BOC與4,0-苄氧基锇教、丄
域基）中間產物溶於20毫升的甲 醇與100毫克的10%碳上把φ D τ ’及在氫氣環境下劇烈攪拌2 63 201011034
小時。將溶液中的催化劑濾出，以曱醇清洗，然後蒸發至 乾。殘餘物在二氧化矽(梯度為二氣甲烷至9〇 : 1〇的二氣曱 烧：甲醇）上進行閃蒸層析，接著進行製備級HPLC (X
Bridge ’ OBD ’ C18，10微米，30x250毫米），以 20 : 80 的 乙腈：水至至多100%乙腈洗提。萃取含有乙酸乙酯的分 液，以硫酸鈉乾燥，加以過濾與蒸發，而得630毫克之無色 油形式的1-{3-[4-(3-特-丁氧基羰基胺基丙基)_特_ 丁氧基羰 基胺基丁基]-特-丁氧基幾基胺基丙基}_3_[9_(4-經基-3,5-二 甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4，:6,7]萘 并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素。產率為97%。 TLC二氧化矽(90: 1〇: 1的二氣甲烷：甲醇：氨水）财為〇 58。 第5階段：l-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]_丙基卜3_[9_ (4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)_8-氧代-5,53,6,8,8&，9-六氫呋喃 并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯_5_基]_尿素之 製備作用
參 將上述的二BOC中間產物630毫克溶於1〇毫升的鹽酸 異丙醇(3M)中，然後在室溫中攪拌6小時。將該基質蒸發至 乾，然後溶於乙醇。將所形成的鹽酸鹽沈殿物過濾，以無 水乙醇與乙醚清洗。製得391毫克的鹽類，亦即產率為 64 201011034 78%。TLC二氧化矽(40 :40: 20的二氣甲烷：甲醇：氨水)Rf 為0.55。熔點為166°C。HPLC純度為97%(分析級HPLC XBridge , 15 : 85的乙腈：水-磷酸二氫鉀6.8克/公升與pH值 為4，滞留時間為8.08)。ESI-MS，m/z=628(M-H+)。分析為 C32H45N508, 3HC1，4·4Η20=813·39 ;經計算碳％為52.14，氫 %為6.56，氮％為9.50 ;測得碳％為51.89，氫％為5.95，氮％ 為 S^S^H-NMR (DMSO, D20) δ 6.82(s，1Η，H5)，6.52(s，1Η， H8), 6.24(s, 2H, M2·, H6), 5.98(d, 2H, J=10Hz, 0CH20), 5.01(d, 1H, J=4Hz, H4), 4.51(d, 1H, J=4.8Hz, H〇, 4, 35(t, 1H, J=8Hz, Hlla), 3.84-3, 94(m, HI la, H2〇), 3.63(s, 6H, OMe), 3.17(m, 3H, H2, CH2N), 2.95(m, 11H, H3, CH2N), 1.94(m, 2H, CH2), 1.76(m, 2H, CH2), 1.68(m, 2H, CH2) ° 第14例：以第13例所述之相同方式，依據第3階段所述 的相同程序’但使用對應之被保護的二胺、三胺及四胺， 可製備化合物39、40、41、42、43、47及48。如第4階段就 Z基的氫解作用所述者，或如第$階段就b〇c基的解理作用 所述者，進行去保護步驟。 第15例：如第2例藉由烷基化作用，但使用被保護的三 胺或四胺取代二曱基胺，及使用1-氯乙基-3-[9-(4-經基-3,5--甲氧基祕)-8-氧代_5,5a，6 8 8a，9六氫吱喃并[3，，4’:6 7]_ 萘并[2,3-娜，3]間二氧雜環戊烯_5_基]_尿素衍生物(揭露於 期刊//eierac>；ck，’ 1994年第外期第頁乙文）取代中間 產物ΠΙ ’而製備尿素化合物44、45及49。如第13例第4階段 與第5階段所述之相同方式，進行去保護作用階段。 65 201011034 65、66、67及 68 之
-氣戊基異氰峻醋（期予!“ β成版 第16例：尿素化合物46、47、64、65 製備， 酸酯、4-氣丁基異氰酸酯、5_
。後續階段係如第15例所示進行。
Onm. Fr.” 1959年第611頁乙文)取代三光氣 烷基尿素。後續階段係如第15例所示進行 第17例： 第17例：亦如第13例所揭露的方法原則，但使用適宜 的反應物’製備化合物5〇 : l-[3-丨3-[4 、原則，但使用適宜 -(3-胺基丙基胺基）_ 丁基胺基]-丙基胺基丙基]_3_[9_(4_羥基_35二甲氧基苯 基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4，:6 7]萘并 ❹ [2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基]·尿素。 第！階段：（3-特_ 丁氧基幾基胺基丙基)[4 (特丁氧絲 ：
在三BOC精胺(期刊“7W.” 2000年第56期第2449頁乙文） 鲁 (6克，11.2毫莫耳，1當量）於1〇〇毫升的乙腈中之一溶液中， 添加N-(3-溴丙基)酞醯亞胺(3克，11.2毫莫耳，1當量）與碳 峻絶(7.2克，22.4毫莫耳，2當量）。在攪拌作用下，該基質 進行回流8小時。在蒸發作用後，將其倒入水(400毫升）中及 以乙酸乙酯（3x200毫升）萃取。以飽和的氣化鈉水溶液清洗 有機層，將其分離，以硫酸鈉乾燥及加以蒸發。殘餘物在 〜氣化矽上進行閃蒸層析，及以自純二氣甲烧至8〇 : 18 . 2 66 201011034 的二氯曱烷··甲醇：氨水之一梯度洗提，及在蒸發作用後 產生2.31克的無色油（產率為30%)。TLC二氧化矽(9〇 : 9 : 1 的二氯曱烷：甲醇：氨水）Rf為0.5。MS : m/z=690(M-H+)。 第2階段：[3-(特-丁氧基羰基-{4-[特-丁氧基羰基_(3_特_丁氧 基幾基胺基丙基)_胺基]'丁基,}，胺基)-丙基]-[3-(1，3-二氧代 -1,3-二氫-異吲哚基-2-基)-丙基]-胺基甲酸特_丁基酯之製 備作用
在攪拌作用下，將上述第1階段所製得的化合物(2.31 克，3.3毫莫耳，1當量）溶於50毫升的THF。然後在室溫中， 逐滴添加BOC2〇(〇.8克，3.7毫莫耳，ι·ι當量）於1〇毫升的 THF中之一溶液。繼續攪拌4小時，然後將基質倒入水中及 以乙酸乙酯取(3x100毫升）萃取，加以乾燥（硫酸鈉）、過濾 及蒸發。殘餘物以自純庚烧至純乙酸乙酯之一梯度進行閃 蒸層析。在蒸發作用後製得1.49克(產率為56%)。 第3階段：（3-胺基丙基)-[3-(特-丁氧基羰基-{4_[特-丁氧 基幾基-(3-特-丁氧基叛基胺基丙基)_胺基]丁基卜胺基)丙 基]胺基甲酸特-丁基酯（胺基丙基四BOC精胺）之製備作用
67 201011034 在水合肼(0.5毫升，16.1毫莫耳，8.5當量）之存在下， 來自上述第2階段的化合物（1.49克，1.88毫莫耳，1當量)於 50毫升的乙醇中回流6小時。將冷卻後的基質過濾，以乙醇 清洗及加以蒸發。殘餘物在二氧化矽(洗提梯度為純二氯甲 烷至80 : 18 : 2的二氯甲烷：甲醇：氨水)上進行閃蒸層析。 在純的分液之蒸發作用後，製得1.09克的無色油（產率為 88%)。TLC二氧化矽(90 : 9 : 1的二氣甲烷：甲醇：氨水）Rf 為 0.34。MS : m/z=660(M-H+)。 第4階段：胺基丙基四BOC精胺與4β-胺基-4’-去甲基-4’-苄氧基幾基-4-去氧鬼臼毒素(podophyllotoxin)之偶合作用
在攪拌作用下，將第13例第2階段所製得之4β-胺基-4，-去甲基-4’-V氧基幾基-4-去氧鬼臼毒素(podophyllotoxin) (0.88克，1.6毫莫耳，1當量）溶於100毫升的乙腈與〇 23毫升 (1.6毫莫耳，1當量）的三乙基胺中，及冷卻至〇<>c。然後逐 滴添加三光氣(0.17克，0.58毫莫耳，0.35當量）之一溶液。 在達到室溫之後，逐滴添加上述第3階段所製得的中間產物 化合物胺基丙基四BOC精胺（1.09克，1.6毫莫耳，1當量）與 〇·23毫升（1.6毫莫耳，1當量）三乙基胺之混合物於3〇毫升的 68 201011034 二氣曱烧中之一溶饬 技 合夜。在攪拌3小時之後，將混合物倒入碳 酸氫鈉溶液中，及* 八 M —虱曱烷(3x100毫升）萃取。將有機層 二硫酸鈉乾燥，加以過濾及蒸發而得一殘餘物，其 曰m析法（梯度係自純二氣伐至9G: 1G的二氯甲 烧：曱醇）純化。A兮《 牡热發作用後，製得丨.37克(68%)白色泡沫 體开:式之被保護的尿素衍生物。Τα三氧化⑦(95 : 5的二氣 曱醇）Rf為〇 62。分析級HpLc :管柱Xbridge C8，5 微米，4.6x250奎半 、。 名本’ U80 : 20的乙腈：水洗提，RRT為7.7 分鐘。 第5階段：4，-位置之去保護作用
% 在劇烈授拌作用下，第4階段所製得的衍生物（1.37克) 在〇〇毫升的甲醇中，以5〇毫克的1〇%碳上鈀氫解s小時。 將催化劑澹出’及將濾液蒸發至乾。首先藉由以自純庚燒 至純乙酸乙醋的-梯度洗提之二氧化石夕上的閃蒸層析法， 、、屯化殘餘物’然後藉由以自50 : 50的乙腈：水至純乙腈之 梯度洗提之HPLC(Xbridge C18 OBD 30x250毫米）純化。 製得0.95克(產率為78%)之在4，_位置去保護的化合物。τιχ —氧化矽(95 _ 5的二氣甲烷：甲醇）33。分析級HpLC : b柱Xbridge C8 ’ 5微米，4.6x250毫米，以8〇 : 20的乙腈： 69 201011034 水洗提’^^丁為4.7分鐘。 第6階段：經由BOC基的去保護作用之ι_[3_{3-[4-(3-胺 基丙基胺基)-丁基胺基]-丙基胺基}-丙基]_3_[9_(4_經基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7] 萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊浠-5-基]-尿素製備作用
在10毫升的HC1-異丙醇(3M)之存在下，將上述第5階段 所製得的化合物(0.95克，0.72毫莫耳)溶於1〇毫升的二氯甲 院中’及授拌4小時。將所產生的沈厥物過濾，然後以二乙 基醚沖洗，而產生0.6克(94%)白色粉末形式的i_[3-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-丙基胺基卜丙基]_3-[9-(4-羥 基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯_5-基]-尿素。熔 點為 213°C。MS : m/z=685(M-H+)。 3-藥理試驗： 第18例：試管内藥理試驗： 採用一種細胞毒性試驗。其測量A549人類細胞系（非小 細胞肺癌）的細胞生長抑制作用： 將A549腫瘤細胞敷塗於裝有無酚紅的RPMI1640培養 基（塞羅美德（Seromed)公司）之96槽平皿（100微升/槽， 1_25χ104細胞/毫升）中，及添加5%胎牛血清。在37°C之5% 201011034 一氧化碳培養器中培養24小時之後，以含有待試驗化合物 的培養基置換該培養基，接著再培養該平皿48小時。遵循 廠商說明書（法國盧吉斯(Rungis)的派克(Packard)公司），使 用ATP-lite-M™套組所包括之細胞溶胞作用、螢光素酶及螢 光素溶液，藉由測量ATP自培養基鹽析之後之發光，而分析 細胞之存活。以六重複方式，在各實驗條件試驗至少三次。 結果顯示本發明的化合物具有強力的細胞毒性。抑制 濃度50(IC50)，亦即待試驗化合物抑制5〇%的細胞增生作用 之濃度’例如就化合物21而言，IC50為1.7χ10·9Μ ;或就化 合物48而言 ’ IC50為 1·2χ10_8Μ。 第19例：活體内藥理試驗： 實驗用Ρ388腫瘤模式。所用的模式為Ρ388鼠白血病（美 國紐澤西州圖圖瓦（Totowa)的修曼納出版有限公司 (Humana Press Inc.)於2002年出版及由Teicher，B.A.編輯之 癌症研究之腫瘤模式Ca«ca “乙書23-40頁），其係藉由在DBA/2小鼠（DB A/ 2JIco小鼠，查爾斯河(Charles River)公司）之逐次腹膜内移 植作用維持，如先前所揭露者（藥理學單位之現行操作程序 (Current Protocols in Pharmacology Unit) 2QQ\ 年 5.24: 5.24.1-5.24.16之“典型活體内癌症模式：實驗療法中所用的 二種小鼠模式（Classic vivo cancer models: Three examples of mouse models used in experimental therapeutics)” 乙文）。 進亍如先β所揭的插作程序（期刊“C⑽cer CTiemoi/ier. 71 201011034 />/mrmfli：o/.，’1998年第期第437-447頁乙文），進行該實 驗。其包括在第0天，在每隻C2DF1雜交小鼠（CD2F1/ CrlBR ’ 法國 St Aubin-les-Elbeuf的查爾斯河(Charles River) 公司）以靜脈内方式植入106個P388白血病細胞。在動物被隨 機分派至治療組籠與對照組籠之後，在移植腫瘤後一天， 亦即第1天，藉由腹膜内途徑以單次注射方式投予待試驗的 化合物。每天觀察動物，每週稱重二次，及記錄任一臨床 反應。存活率係用以分析抗腫瘤活性之參數。存活率之增 加係界定為τ/c存活比例（％)，其對應於：（治療組的半數存活 率/對照組的半數存活率)χ 100。計算各劑量的Τ/c存活比例， 所得的最大數值係代表所達到之最大存活率增加（最大活 性）’其係界定為最佳τ/c存活比例。 結果顯示該化合物造成罹患Ρ388白血病的動物存活率 之顯著增加。 舉例而言，第11例的化合物21在〇_16毫克/公斤之一劑 量所展現的最佳Τ/C存活數值為186%，顯示以該化合物治療 動物可使得動物的存活率增加86%«事實上，依據NCI(美 國國家癌症研究所(National Cancer Institute))標準，至少高 於120%之Τ/C存活數值即視為顯著（期刊” 1981 年第S期第349-361頁乙文）。 依據NCI標準（期刊，，1994年第5期第 415-422頁乙文），動物相對體重之降低，連同該化合物的最 佳活性，係大幅低於毒性閾值。 201011034 縮寫 APCI 大氣壓力化學離子化作用 BOC 特-丁氧基羰基 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞砜 ESI 電噴灑離子化作用 HPLC 高效能液相層析法
Mp 溶點 MS 質譜
NMR 核磁共振
Rf 前緣比 TBTU 2-(1Η-苯并三唑-1-基)-1，1，3,3-四曱基脲四氟硼酸酯 THF 四氫咬喃 TLC 薄層層析法 Z 节氧基羰基 【圖式簡單說明】 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 73
Claims (1)
- 201011034 七、申請專利範圍·· 1. 一種具通式化學式1的化合物：化學式1 其中： -R代表氫或Cw烷基， —A代表CO(CH2)n4CONH(CH2)n，其中η為2、3、 4或5， -R1為氮或Ci_4烧基’ -R2為氫、Cm烷基或(CH2)m-NR3R4，其中m為2、 3、4或 5，-R3為氫或C!_4烷基， -R4為氫、Cm烷基或(CH2)P-NR5R6,其中p為2、 3、4或 5， -R5為氫或Cm烷基，及 -R6為氫、OQ烷基或(CH2)q-NH2,其中q為2、3、 4或5， 或其一種藥學上可接受的鹽類， 除了其中A=CO(CH2)2及其中R1 =R2=氫的化合物之 外。 74 201011034 2·如申請專利範圍第丨項之具通式化學式丨的化合物其特 徵在於R為氫。 3·如申請專利範圍第1或2項之具通式化學式丨的化合物， 其特徵在於當R為氫與A*CO(CH2)n時，R1與R2並非同 時為氫，其中η為2，3或4，。 4_如申請專利範圍第1至3項中任一項之具通式化學式工 的化合物，其特徵在於111為3或4，卩為3或4，及^為3。 • 5·如申請專利範圍第I至4項中任一項之具通式化學式】 的化合物，其特徵在於其係選自下列化合物： 化合物1 : 3_(2·二甲基胺基乙基胺基)-N-[9-(4-羥基 -3,5-二甲氧基苯基)-8·氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氳呋喃并_ [3’，4’:6’7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊稀_5_基]丙醯 胺， 化合物2 : 4-(2-二甲基胺基乙基胺基)_N_[9 (4羥基 -3,5-二甲氧基苯基)_8·氧代_55a，6,88a，9六氫咬喃并_ ❿ [3’’4’:6,7]萘并t2,3.，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯 胺， 化合物3 : 3-[(2_二甲基胺基乙基）_甲基胺基]_ n-[9_(4·座基_3,5_二甲氧基苯基)_8氧代_5,5如如，9_ 六氫吱喃并[3，，4，:6,7]萘并[2,3_d][1，3]間二氧雜環戊稀 -5-基]•丙釀胺， 化合物4.4-[(2_二甲基胺基乙基）-甲基胺基]_ Ν-W 44基_3’5_ 二甲氧基苯基)_8 氧代 _5,5a，6,88a，9 六氫料并[3’，4，:6,7]萘并[2,3_d][1，二氧雜環戊烯 75 201011034 -5-基]-丁醯胺， 化合物5 : 3-二甲基胺基-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基 苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并 [2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺， 化合物6 : 4-二甲基胺基-N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基 苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并 R，3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺， 化合物7:5-二甲基胺基戊酸斗[9-(4-羥基-3,5-二甲 氧基苯基)-8-氧代-5,5&,6,8,83,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘 并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺， 化合物8 : 3-(2-二乙基胺基乙基胺基)-N-[9-(4-羥基 -3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醢 胺， 化合物9 : 4-(2-二乙基胺基乙基胺基)-N-[9-(4-羥基 -3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁酿 胺， 化合物10:3-(2-二乙基胺基丙基胺基)-N-[9-(4-羥基 -3,5-二甲乳基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六鼠0夫喃弁-[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯 胺， 化合物11:4-(2-二乙基胺基丙基胺基)-N-[9-(4-羥基 -3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5&,6,8,83,9-六氫呋喃并- 201011034 [3，4 :6’7]萘并[2’3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5基丁醢 胺， 化合物12 : 3-(2-胺基乙基胺基)_N_[9_(4羥基_3,5_ 二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3，4 :6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基]-丙醯 胺， 化合物13 : 3-(3-胺基丙基胺基)_n_[9_(4-經基-3,5-二曱氧基笨基）-8-氧代_5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’’4’:6,7]蔡并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基]_丙醯 胺， 化合物14 : 3-(4-胺基丁基胺基)·ν_[9_(4羥基_3 5_ 二甲氧基苯基）-8-氧代_5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基]•丙醯 胺， 化合物15 : 4-(3-胺基丙基胺基)_N_[9_(4_羥基_3 5_ 二甲氧基苯基）-8-氧代_5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基丁醯 胺， 化合物16 : 4-(4-胺基丁基胺基)_Ν·[9_(4_羥基_3 5_ 二甲氧基苯基）-8-氧代_5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基]•丁醯 胺， 化合物17 : 5-(4-胺基丁基胺基）戊酸N_[9_(4_羥基 -3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代_5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并- 77 201011034 [3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯_5-基]_醯胺， 化合物18 : 3-{3-[4-(3-胺基丙基胺基）-丁基胺基]_ 丙基胺基}-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）_8_氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺， 化合物19 : 3-{3-[3-(3-胺基丙基胺基)_丙基胺基]_ 丙基胺基}-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）_8_氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺， 化合物20 : 3-{4-[4-(4-胺基丁基胺基)-丁基胺基]· 丁基胺基}-N-[9-(4-經基-3,5-二甲氧基苯基）_8_氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺， 化合物21 : 4-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]_ 丙基胺基}-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）_8_氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺， 化合物22 : 4-{3-[3-(3-胺基丙基胺基）-丙基胺基]_ 丙基胺基}-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基笨基）-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺， 化合物23 : 4-{4-[4-(4-胺基丁基胺基）-丁基胺基]_ 丁基胺基}-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）_8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 201011034 二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺， 化合物24 : 5-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)_丁基胺基]_ 丙基胺基}戊酸沁[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺， 化合物25 : 5-{3-[3-(3-胺基丙基胺基)_丙基胺基]， 丙基胺基}戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)_8-氧代 -5,53,6,8,83,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(!][1,3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺， 化合物26 : 5-{4-[4-(4-胺基丁基胺基)-丁基胺基]_ 丁基胺基}戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)_8·氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4，:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺， 化合物27 : 3-[3-(4-胺基丁基胺基）_丙基胺基]_ N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8·氧代 _5,5a，6 8 8a，9_ 六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-丙醯胺， 化合物28 : 3-[4-(3-胺基丙基胺基）_ 丁基胺基]_ N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)_8_ 氧代 _55a，6,88a，9_ 六氫吱喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-丙醯胺， 化合物29 : 3-[3-(3-胺基丙基胺基）_丙基胺基]_ N-[9-(4-經基-3,5-二甲氧基苯基)_8_氧代_5,5a，6 8,8a9_ 六氫吱喃并[3’，4,:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯 79 201011034 -5-基]-丙醯胺， 化合物30 : 3-[4-(4-胺基丁基胺基）_ 丁基胺基]_ N-[9-(4-經基-3,5-一 甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a,6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][U]間二氧雜環戊稀 -5-基]-丙醯胺， 化合物31 : 4-[3-(4-胺基丁基胺基）_丙基胺基]_ N-[9-(4-經基-3,5-一 甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9_ 六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-丁醯胺， 化合物32 . 4-[4-(3-胺基丙基胺基）_丁基胺基]_n_ [9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代 _5,5a，6,88a，9j 氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯_5_ 基]-丁醯胺， 化合物33 : 4-[3-(3-胺基丙基胺基）-丙基胺基]_义 [9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六 氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯_5· 基]-丁醯胺， 化合物34 : 4-[4-(4-胺基丁基胺基）_ 丁基胺基]_ N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-丁醯胺， 化合物35 : 5-[3-(4-胺基丁基胺基)-丙基胺基]戊酸 N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯 80 201011034 -5-基]-酿胺， 化合物36 : 5-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]戊酸 N-[9-(4- & 基·3,5_ 二甲氧基笨基)各氧代 _5,5a，6,8 8a，9_ A氮°夫％并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-酿胺， 化合物37 : 5-[3-(3_胺基丙基胺基)-丙基胺基]戊酸 N-[9-(4-& 基 _3,5_二甲氧基苯基）8 氧代 _5,5a 6,8,8a 9_ 六氮。夫°南并[3’，4’ :6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-酿胺， 化合物38 : 5-[4-(4-胺基丁基胺基)-丁基胺基]戊酸 N-[9-(4- 基 _3,5_ 二甲氧基苯基氧代 _5,5a，6,8 8a，9_ 六氮β夫喃并[3，，4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-酿胺， 化合物39 : 1_(4-胺基丁基)_3_[9_(4羥基_3,5_二甲氧 基苯基)-8-氧代_5,5a，6 8 8a，9六氮咬喃并[3，,4，:6,刀蔡并 [2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基]_尿素， 化合物40 : i_[4-(3-胺基丙基胺基)_丁基]_3_[9-(4-羥 基-3,5-二曱氧基苯基)_8_氧代_5,53,6,883,9_六氫呋喃并 [3’’4’:6’7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊稀_5-基]-尿素， 化合物41 : 1-[3-(4-胺基丁基胺基)_丙基]_3_[9-(4-羥 基-3,5-一曱氧基笨基)_8_氧代_55a，6,88a，9_六氫呋喃并 [3’，4’:6,7]萘并[2,3-幻[1，3]間二氧雜環戊烯_5_基；|_尿素， 化合物42 : 1-[3-(3-胺基丙基胺基)_丙基]_3_[9-(4-羥 基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氡代_5,5&,6,8,8&，9-六氫呋喃并 81 201011034 [3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯_5_基]_尿素， 化合物43 : l-[4-(4-胺基丁基胺基)_丁基]_3-[9-(4-經 基-3,5-一曱乳基苯基)-8-乳代-5,5a，6,8,8a，9-六氫π夫喃并 [3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物44 : 1-{2-[3-(4-胺基丁基胺基)_丙基胺基]_ 乙基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基）-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4，:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物45 : 1-{2-[4-(3-胺基丙基胺基)·丁基胺基]_ 乙基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4，:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物46 : 1-{4-[4-(4-胺基丁基胺基)-丁基胺基]_ 丁基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5’5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4，:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物47 : 1-{3-[3-(3-胺基丙基胺基)-丙基胺基]-丙基}-3-[9-(4-羥基_3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4，:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物48 : 1-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-丙基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 _5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4，:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]·尿素， 82 201011034 化合物49: l-[2-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]_ 丙基胺基卜乙基]-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧 代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3] 間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物50· 1-[3-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]_ 丙基胺基卜丙基]-3-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧 代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4，:6,7]萘并[2,3-d][l，3] 間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物55 : 5-[(2-二甲基胺基乙基)-甲基胺基]戊酸 N-[9_(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4，:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-酿胺， 化合物56 : 4-胺基-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯 基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4，:6,7]萘并 [2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基]-丁醢胺’ 化合物57:5-胺基戊酸队[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯 基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并[3，，4，:6,7]萘并 [2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基]-醯胺， 化合物58 : 3-(5-胺基戊基胺基)_N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基）-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并-[3’’4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯 胺， 化合物64: 1-[4-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]_ 丙基胺基}-丁基]-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧 83 201011034 代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’,4,:6,7]萘并[2,3-d][l，3] 間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物65: 1-(5-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]_ 丙基胺基卜戊基)-3-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧 代-5’5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3] 間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物66 : 1-{3-[3-(4-胺基丁基胺基）-丙基胺基]_ 丙基卜3-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基）_8_氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4，:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物67 : 1-{4-[3-(4-胺基丁基胺基)-丙基胺基]_ 丁基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基氧代 _5,5a’6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4，:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物68 : 1-{4-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]_ 丁基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基）_8_氧代 -5’5a，6,8,8a，9-六氫吱喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 及其無機或有機酸加成鹽類。 6.如申請專利範圍第5項之具通式化學式1的化合物，其特 徵在於其係選自化合物14至50及64至68,及其與無機或 有機酸之加成鹽類。 7’如申請專利範圍第1至6項中任一項之作為一藥物之 具化學式1的化合物。 84 201011034 8. 如申請專利範圍第7項之具化學式！的化合物，其係作為 規劃用於治療癌症之1物，及_是用於液㈣瘤與 實性腫瘤之抗癌療法，諸如黑色相、結腸直腸癌、肺 癌、前列腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、食道癌、胃癌、 胰臟癌、肝癌m尤其是淋巴軸㈣瘤之白血 病、ENT癌及腦癌。 9. -種藥學組成物，其特徵在於其包含如巾請專利範圍第 ㈤項中任一項之至少一種具化學式i的化合物及一 種適用於口服或非經腸胃投藥之賦形劑。 1〇.-種如申請專利難第⑴項中任—項之具化學式⑽ 化合物用於製備-藥物之用途，該藥物係被預期用於液 性腔瘤與實性腫瘤諸如黑色素瘤、結腸直腸癌、肺癌、 前列腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、食道癌、胃癌、騰 臟癌、肝癌、印巢癌、尤其是淋巴瘤與骨髓瘤之白血病、 ENT癌及腦癌之抗癌療法。 11. 如申請專利範圍第10項之用途，其特徵在於具化學Si 的化合物係與尤其使用鉑衍生物、紫杉醇、長春花鹼或 5 - F U之可能具細胞毒性或細胞生長抑制性的其他抗癌 療法組合使用，特別就對於一般療法具有抗性的腫瘤之 治療目的而言’用於增加治療效用。 12. —種用於製備如申請專利範圍第丨至6項中任一項之具 化學式1的一化合物之方法，其中A*c〇(CH2)n&R為 氫’其中η係如申請專利範圍第丨項所界定，其包含下列 連續步驟： 85 201011034 (a)進行具下列化學式3的一化合物：化學式3 與一種具化學式Ra-CN的腈之間之里特（Ritter)反 應，其中Ra為-(CH2)n-X或-CH=CH2，η代表3、4或5，及 X代表一個鹵素原子諸如一個氣原子，以製得具下列化 學式4的一化合物：化學式4 (b)進行具化學式HNRlR2a之呈被保護形式的胺， 其中： -R1係如申請專利範圍第1項所界定， -R2a為Cm烷基、一種胺保護基或 (CH2)m-NR3aR4a，其中m係如申請專利範圍第1項所界 定， -R3a為Cm烷基或一種胺保護基， - R4a為Ci_4烧基、一種胺保護基或 201011034 (CH2)p-NR5aR6a，其中p係如申請專利範圍第1項所界 定， -R5a為Q_4烷基或一種胺保護基， -R6a為CrC4烷基、一種胺保護基或 (CH2)q-NR7aR8a，其中q係如申請專利範圍第1項所界 定， -R7a為氫或一種胺保護基，及 -R8a為一種胺保護基， 與自前一步驟所製得之具化學式4的一化合物之間 之烷基化反應，以製得具下列化學式5的一化合物：化學式5 其中R2a係如上所界定及R1與η係如申請專利範圍 第1項所界定， (c)選擇性地進行經胺保護基保護的胺官能之去保 護作用，以製得具下列化學式5a的一化合物： 87 201011034化學式5a 其中IU、R2及η係如申請專利範圍第1項所界定，及 (d)自反應混合物中分離來自前一步驟的化合物。 13. —種用於製備如申請專利範圍第1至6項中任一項之具 化學式1的一化合物之方法，其中八為(：0\^1(〇42)11，其 中η係如申請專利範圍第1項所界定，其包含下列連續步 驟： (a)將具下列化學式8的一化合物：化學式8 其中R係如申請專利範圍第1項所界定，及Y代表一 個羥基保護基諸如节氧基羰基， 與一種具化學式〇=C=N-(CH2)n-X的異氰酸酯反 應，其中η係如申請專利範圍第1項所界定，及X代表一 個鹵素原子諸如一個氣原子，以製得具下列化學式9的 201011034 一化合物：化學式9(b)進行如申請專利範圍第12項所界定之具化學式 HNRlR2a之呈被保護形式的胺與自前一步驟所製得之 具化學式9的一化合物之間之烷基化反應，以製得具下 列化學式10a的一化合物：化學式10a 其中Y係如上所界定，R2a係如申請專利範圍第12 項所界定，及R1與η係如申請專利範圍第1項所界定， (c)進行苯酚官能的去保護作用，及選擇性地進行 經前一步驟所製得之具化學式l〇a的化合物中之胺保護 基保護的胺官能之去保護作用，以製得具下列化學式 10b的一化合物： 89 201011034化學式10b 其中R、R1、R2及η係如申請專利範圍第1項所界 定，及 (d)自反應混合物中分離來自前一步驟的化合物。 14. 種用於製備如申請專利範圍第1至6項中任一項之具 化學式1的一化合物之方法，其中A為CONH(CH2)n，其 中n係如申請專利範圍第1項所界定，其包含下列連續步 驟： (a) 將如申請專利範圍第13項所界定之具化學式8 的〜化合物與光氣或三光氣反應，以製得一經羰基化化 合物所活化之中間產物， (b) 進行具化學式H2N_(CH2)n_NR〗aR2a之呈被保護 也式的胺，其中Rla代表一個氫原子、Ci 4烷基或一種胺 保遵基’及R2a係如申請專利範圍第12項所界定，且附 ▼條件為在於當R2a為CV4烷基或(CH2)m -NR3aR4a 時， Rla並不代表氫， 與自前—步驟所製得的經羰基化化合物活化之中 間產物之間之烷基化反應，以製得具下列化學式10c的 一化合物： 90 201011034化學式10c 其中R及η係如申請專利範圍第1項所界定，Y係如申 請專利範圍第13項所界定，且Rla與R2a係如上所界定。(c) 進行苯酚官能的去保護作用，及選擇性地進行 以自前一步驟所製得之具化學式l〇c的化合物中之胺保 護基保護的胺官能之去保護作用，以製得具如申請專利 範圍第13項所界定之化學式10b的一化合物，及 (d) 自反應混合物中分離來自前一步驟的化合物。 15. —種用於製備如申請專利範圍第1至6項中任一項之具 化學式1的一化合物之方法，其中八為(：0((：112)11，其中η 係如申請專利範圍第1項所界定，其包含下列連續步驟： (a)進行具下列化學式6的一化合物：化學式6 其中R係如申請專利範圍第1項所界定， 與具下列化學式12的一酸之間之肽偶合作用： 91 201011034化學式12 其中Rla係如申請專利範圍第14項所界定，及R2a 係如申請專利範圍第12項所界定，且附帶條件為在於當 R2a為(^_4烷基或（CH2)m-NR3aR4a及η係如申請專利範 圍第1項所界定時，Rla並不代表氫， 以製得具下列化學式7b的一化合物：化學式7b 其中Rla與R2a係如上所界定，及R與η係如申請專 利範圍第1項所界定， (b)選擇性地進行經胺保護基保護的胺官能之去保 護作用，以製得具下列化學式7的一化合物：化學式7 其中R、Rl、R2及η係如申請專利範圍第1項所界 92 201011034 定，及 (C)自反應混合物中分離來自前一步驟所製得的化 合物。93 201011034 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：化學式1 201011034 \ ^>11! f .......... '· -Γ>|..|| 1, r - 8. 12 1 -Tj 縮寫 \ ' r /i r v . ^ 1 APCI 大氣壓力化學離子化作用 BOC 特-丁氧基羰基 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞砜 ESI 電喷灑離子化作用 HPLC 南效能液相層析法 Mp 熔點 MS 質譜 窜 NMR 核磁共振 Rf 前緣比 TBTU 2-(m-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯 THF 四氫α夫喃 TLC 薄層層析法 Z 苄氧基羰基【圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 73 201011034 98:12 第98127718號申請案申請專利範圍修正本 七、申請專利範圍： 1. 一種具通式化學式1的化合物：化學式1 其中： -R代表氮或Cl_4烧基5 -A代表CCKCHASCONHCCHA，其中η為2、3、 4或5， -R1為氫或Cm烷基， -R2為氫、C〗_4烷基或(CH2)m-NR3R4，其中m為2、 3、4或5，-R3為氫或CN4烷基， -R4為氫、Cm烷基或(CH2)P-NR5R6,其中p為2、 3、4或 5， -R5為氣或Ci_4烧基’及 -R6為氫、CVC4烷基或(CHA-NHy其中q為2、3、 4或5， 或其一種藥學上可接受的鹽類， 除了其中A=CO(CH2)2及其中R1=R2=氫的化合物之 外。 74 201011034 2·如申請專利範圍第i項之具通式化學式丨的化合物其特 徵在於R為氫。 3. 如申請專利範圍第1項之具通式化學式丨的化合物，其特 徵在於當R為氫與時，111與尺2並非同時為 風，其中π為2’ 3或4，。 4. 如申請專利範圍第1項之具通式化學式i的化合物，其 特徵在於m為3或4 , p為3或4，及q為3。 φ 5·如申請專利範圍第1項之具通式化學式1的化合物，其 特徵在於其係選自下列化合物： 化合物1 : 3-(2-二甲基胺基乙基胺基)_N_[9-(4-羥基 -3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5迓，6,8»六氫吱喃并_ [3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊稀-5-基]-丙醯 胺， 化合物2 . 4-(2-二甲基胺基乙基胺基)_N-[9-(4-經基 -3,5-·—甲氧基本基）-8 -乳代-5,5a，6,8,8a，9-六氯咬喃并_ ❿ [3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基]-丁酿 胺， 化合物3 : 3-[(2-二甲基胺基乙基）_曱基胺基]_ N-[9-(4-經基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9_ 六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊稀 -5-基]-丙酿胺’ 化合物4 : 4-[(2-二甲基胺基乙基）_甲基胺基]_ N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-幻[1，3]間二氧雜環戊烯 75 201011034 -5-基]-丁醯胺， 化合物5:3-二甲基胺基-沁[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基 苯基）-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并 [2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醢胺， 化合物6 : 4-二曱基胺基-N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基 苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并 [2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺， 化合物7 : 5-二曱基胺基戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二甲 氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘 并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺， 化合物8 : 3-(2-二乙基胺基乙基胺基)-N-[9-(4-羥基 -3,5-二曱氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并-[3’,4’:6,7]萘并[2，：3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯 胺， 化合物9 : 4-(2-二乙基胺基乙基胺基)-N-[9-(4-羥基 -3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯 胺， 化合物10:3-(2-二乙基胺基丙基胺基)-N-[9-(4-羥基 -3,5-二曱氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯 胺， 化合物11: 4-(2-二乙基胺基丙基胺基)-N-[9-(4-羥基 -3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并- 201011034 [3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊稀_5_基]_丁醯 胺， 化合物12 : 3-(2-胺基乙基胺基)_N_[9_(4_羥基_3 5_ 二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯_5_基]_丙醯 胺， 化合物13 : 3-(3-胺基丙基胺基)_N_[9_(4_羥基_3,5_ 二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(!][1，3]間二氧雜環戊烯_5_基]_丙酿 胺， 化合物14 : 3-(4-胺基丁基胺基)_N_[9_(4_羥基_3 5_ 二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a,6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基]_丙醯 胺， 化合物15 : 4-(3-胺基丙基胺基)_N_[9_(4_羥基_3,5_ 二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并_ [3’，4’:6,7]萘并[2,3-引[1，3]間二氧雜環戊烯_5-基]_丁醯 胺， 化合物16 : 4-(4-胺基丁基胺基羥基_3,5_ 一甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并_ [3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基]-丁醯 胺， 化合物17 : 5-(4-胺基丁基胺基）戊酸Ν_[9_(4·羥基 -3,5-二甲氧基苯基)_8_氧代_553,6,883,9_六氫呋喃并_ 77 201011034 [3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺， 化合物18 : 3-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基 丙基胺基}-N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基）-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊稀-5-基]-丙酿胺’ 化合物19 : 3-{3-[3-(3-胺基丙基胺基）-丙基胺基]_ 丙基胺基}-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺， _ 化合物20 : 3-{4-[4-(4-胺基丁基胺基）-丁基胺基]_ 丁基胺基}-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺， 化合物21 : 4-{3-[4-(3-胺基丙基胺基）-丁基胺基]_ 丙基胺基卜N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基笨基）-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺， 〇 化合物22 : 4-{3-[3-(3-胺基丙基胺基)-丙基胺基]_ 丙基胺基卜N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基）-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺， 化合物23 : 4-{4-[4-(4-胺基丁基胺基）-丁基胺基]_ 丁基胺基}-N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基）-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4,:6,7]萘并[2,3-幻[1，3]間 78 201011034 二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺， 化合物24 : 5-{3-[4-(3-胺基丙基胺基丁基胺基]_ 丙基胺基}戊酸N-[9-(4-經基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代 -5,5a,6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4，:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺， 化合物25 : 5-{3-[3-(3-胺基丙基胺基)_丙基胺基]_ 丙基胺基}戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺， 化合物26 : 5-{4-[4-(4-胺基丁基胺基)_丁基胺基]_ 丁基胺基}戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(!][1，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺， 化合物27 : 3-[3-(4-胺基丁基胺基）-丙基胺基]_ N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戍烯 -5-基]-丙醯胺， 化合物28 : 3-[4-(3-胺基丙基胺基）-丁基胺基]_ N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-丙醯胺， 化合物29 : 3-[3-(3-胺基丙基胺基）-丙基胺基]_ N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氡代-5,5a,6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯 79 201011034 -5-基]-丙醯胺， 化合物30 : 3-[4-(4-胺基丁基胺基）-丁基胺基]_ Ν-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-丙醯胺，化合物31 : 4-[3-(4-胺基丁基胺基）-丙基胺基]_ N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊稀 -5-基]-丁醯胺， 化合物32 . 4-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]_n_ [9-(4-經基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六 氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯_5_ 基]-丁醯胺，化合物33 ·· 4-[3-(3-胺基丙基胺基)-丙基胺基]_N_ [9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)_8·氧代 _5,5a，6,8,8a,9-A 氫呋喃并[3’，4’ :6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_ 基]-丁醯胺， 化合物34 : 4-[4-(4-胺基丁基胺基）-丁基胺基]_ N-[9-(4-經基-3,5-二曱氧基苯基)冬氧代_5 5a，6,8 8a，9_ 六氫吱喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-丁醯胺， 化合物35 : 5-[3-(4-胺基丁基胺基)_丙基胺基]戊酸 N-[9-(4-經基-3,5-二甲氧基苯基)_8_氧代_5 5a，6,8 8a，9_ 六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3_d][1，3]間二氧雜環戊烯 80 201011034 -5-基]-酿胺’ 化合物36 : 5-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]戊酸 N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a,6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-醯胺， 化合物37 : 5-[3-(3-胺基丙基胺基)-丙基胺基]戊酸 N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-醯胺， 化合物38 : 5-[4-(4-胺基丁基胺基)-丁基胺基]戊酸 N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-醯胺， 化合物39:1-(4-胺基丁基)-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧 基苯基)-8-氧代-5,53,6,8,83,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并 [2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物40 : 1-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基]-3-[9-(4-羥 基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5&，6,8,83,9-六氫呋喃并 [3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物41 : 1-[3-(4-胺基丁基胺基)-丙基]-3-[9-(4-羥 基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧代-5,5&，6,8批,9-六氫呋喃并 [3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物42 : 1-[3-(3-胺基丙基胺基)-丙基]-3-[9-(4-羥 基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并 81 201011034 ^义⑼萘并似-仙⑶間二氧雜環戊烯^尿素， 化合物43 : H4-(4-胺基丁基胺基)_丁基]_3_[9 (4_羥 基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并 [3，4 .6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5基]尿素， 化合物44 : 1-{2-[3-(4-胺基丁基胺基）_丙基胺基]_ 乙基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基）_8_氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫咬喃并[3’，4，:6,7]萘并[2,3_d][1，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物45 ·· 1-{2-[4-(3-胺基丙基胺基卜丁基胺基]_ 乙基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）_8_氧代 -5’53,6,8,83,9-六氫呋喃并[3’，4，:6,7]萘并[2,3-(!][1，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物46 : 1-{4-[4-(4-胺基丁基胺基）_丁基胺基]_ 丁基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基笨基）_8_氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4，··6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物47 : 1-{3-[3-(3-胺基丙基胺基）-丙基胺基]-丙基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基）-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4,:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物48 : 1-{3-[4-(3-胺基丙基胺基）-丁基胺基]-丙基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 _5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并[3，，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 82 201011034 化合物49: l-[2-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)_丁基胺基]_ 丙基胺基卜乙基]-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)_8_氧 代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4，:6,7]萘并[2,3-d][l，3] 間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物50: 1-[3-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)_丁基胺基]_ 丙基胺基卜丙基]-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)_8_氧 代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4，:6,7]萘并[2,3-d][l，3] 間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物55 : 5-[(2-二甲基胺基乙基)-甲基胺基]戊酸 N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9_ 六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-酿胺， 化合物56 : 4-胺基-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯 基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4，:6,7]萘并 [2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基]-丁醯胺， 化合物57:5-胺基戊酸沁[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯 基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4，:6,7]萘并 [2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基]-醯胺， 化合物58 : 3-(5-胺基戊基胺基）-N-[9-(4-羥基-3,5-一曱氧基苯基）-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫吱味并-[3’，4’··6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基]-丙醯 胺， 化合物64: 1-[4-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]_ 丙基胺基卜丁基]-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧 83 201011034 代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，,4’:6 7]萘并[2 3_d][13] 間二氧雜環戊烯_5_基]-尿素， 化合物65: 1-(5-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-丙基胺基}-戊基)_3-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧 代-5’5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4，:6,7]萘并[2,3-d][l，3] 間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物66 : 1-{3·[3-(4-胺基丁基胺基）-丙基胺基]_ 丙基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）_8_氧代 -5,53’6’8,8&，9-六氫呋喃并[3，，4，:6,7]萘并[2,3-(1][1,3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物67 : 1-{4-[3-(4-胺基丁基胺基)-丙基胺基]_ 丁基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基氧代 ~5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4，:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物68 : 1-{4-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]_ 丁基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）_8_氧代 _5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 及其無機或有機酸加成鹽類。 6·如申請專利範圍第5項之具通式化學式1的化合物，其特 徵在於其係選自化合物14至50及64至68，及其與無機或 有機酸之加成鹽類。 7.如申請專利範圍第1至6項中任一項之作為一藥物之 具化學式1的化合物。 84 201011034 8. 如申請專利範圍第7項之具化學式1的化合物，其係作為 規劃用於治療癌症之一藥物，及特別是用於液性腫瘤與 實性腫瘤之抗癌療法，諸如黑色素瘤、結腸直腸癌、肺 癌、前列腺癌、膀耽癌、乳癌、子宮癌、食道癌、胃癌、 胰臟癌、肝癌、卵巢癌、尤其是淋巴瘤與骨髓瘤之白血 病、ENT癌及腦癌。 9. 一種藥學組成物，其特徵在於其包含如申請專利範圍第 1至6項中任一項之至少一種具化學式1的化合物，及一 ❿ 種適用於口服或非經腸胃投藥之賦形劑。 10. —種如申請專利範圍第1至6項中任一項之具化學式1的 化合物用於製備一藥物之用途，該藥物係被預期用於液 性腫瘤與實性腫瘤諸如黑色素瘤、結腸直腸癌、肺癌、 前列腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、食道癌、胃癌、胰 臟癌、肝癌、卵巢癌、尤其是淋巴瘤與骨髓瘤之白血病、 ENT癌及腦癌之抗癌療法。 #11.如申請專利範圍第10項之用途，其特徵在於具化學式1 的化合物係與尤其使用鉑衍生物、紫杉醇、長春花鹼或 5-FU之可能具細胞毒性或細胞生長抑制性的其他抗癌 療法組合使用，特別就對於一般療法具有抗性的腫瘤之 治療目的而言，用於增加治療效用。 12. —種用於製備如申請專利範圍第1至6項中任一項之具 化學式1的一化合物之方法，其中八為（：0((：112)11及11為 氫，其中η係如申請專利範圍第1項所界定，其包含下列 連續步驟： 85 201011034 (a)進行具下列化學式3的一化合物：化學式3 與一種具化學式Ra-CN的腈之間之里特（Ritter)反 應，其中Ra為-(CH2)n-X或-CH=CH2，η代表3、4或5，及 X代表一個鹵素原子諸如一個氯原子，以製得具下列化 學式4的一化合物：化學式4 Q (b)進行具化學式HNRlR2a之呈被保護形式的胺， 其中： -R1係如申請專利範圍第1項所界定， -R2a為Cm烷基、一種胺保護基或 (CH2)m-NR3aR4a，其中m係如申請專利範圍第1項所界 定， -R3a為<^_4烷基或一種胺保護基， -R4a為Cm烷基、一種胺保護基或 86 201011034 (CH2)p-NR5aR6a，其中p係如申請專利範圍第1項所界 定， -R5a為Cm烷基或一種胺保護基， -R6a為CVC4烷基、一種胺保護基或 (CH2)q-NR7aR8a，其中q係如申請專利範圍第1項所界 定， -R7a為氫或一種胺保護基，及 -R8a為一種胺保護基， 與自前一步驟所製得之具化學式4的一化合物之間 之烷基化反應，以製得具下列化學式5的一化合物：化學式5 其中R2a係如上所界定及R1與η係如申請專利範圍 第1項所界定， (c)選擇性地進行經胺保護基保護的胺官能之去保 護作用，以製得具下列化學式5a的一化合物： 87 201011034化學式5a 其中IU、R2及η係如申請專利範圍第1項所界定，及 (d)自反應混合物中分離來自前一步驟的化合物。 13. —種用於製備如申請專利範圍第1至6項中任一項之具 化學式1的一化合物之方法，其中八為(：0\氏(：112)11，其 中η係如申請專利範圍第1項所界定，其包含下列連續步 驟： (a)將具下列化學式8的一化合物：化學式8 其中R係如申請專利範圍第1項所界定，及Y代表一 個羥基保護基諸如苄氧基羰基， 與一種具化學式0=C=N-(CH2)n-X的異氰酸酯反 應，其中η係如申請專利範圍第1項所界定，及X代表一 個鹵素原子諸如一個氯原子，以製得具下列化學式9的 201011034 一化合物：化學式9(b)進行如申請專利範圍第12項所界定之具化學式 HNRlR2a之呈被保護形式的胺與自前一步驟所製得之 具化學式9的一化合物之間之烷基化反應，以製得具下 列化學式10a的一化合物：化學式10a 其中Y係如上所界定，R2a係如申請專利範圍第12 項所界定，及R1與η係如申請專利範圍第1項所界定， (c)進行苯酚官能的去保護作用，及選擇性地進行 經前一步驟所製得之具化學式10a的化合物中之胺保護 基保護的胺官能之去保護作用，以製得具下列化學式 10b的一化合物： 89 201011034其中R、R1、R2及n係如申請專利範圍第i項所界 定，及 14. (d)自反應混合物中分離來自前一步驟的化合物。 一種用於製備如申請專利範圍第1至6項中任一項之具 化學式1的一化合物之方法，其中，其 中η係如申請專利範圍第1項所界定，其包含下列連續步 驟： (a) 將如申請專利範圍第13項所界定之具化學式8 的一化合物與光氣或三光氣反應，以製得一經羰基化化 合物所活化之中間產物， (b) 進行具化學式H2N-(CH2)n-NRlaR2a之呈被保護 形式的胺，其中Rla代表一個氫原子、Cl-4烷基或一種胺 保護基，及R2a係如申請專利範圍第12項所界定，且附 帶條件為在於當R2a為Cm烷基或(CH2)m-NR3aR4a時， R la並不代表氫， 與自前一步驟所製得的經羰基化化合物活化之中 間產物之間之烷基化反應，以製得具下列化學式l〇c的 一化合物： 201011034化學式丨0c其中R及η係如申請專利範圍第1項所界定，Y係如申 請專利範圍第13項所界定，且Rla與R2a係如上所界定。 (c) 進行苯酚官能的去保護作用，及選擇性地進行 以自前一步驟所製得之具化學式l〇c的化合物中之胺保 護基保護的胺官能之去保護作用，以製得具如申請專利 範圍第13項所界定之化學式10b的一化合物，及 (d) 自反應混合物中分離來自前一步驟的化合物。 15. —種用於製備如申請專利範圍第1至6項中任一項之具 化學式1的一化合物之方法，其中A為CO(CH2)n，其中η 係如申請專利範圍第1項所界定，其包含下列連續步驟： (a)進行具下列化學式6的一化合物：化學式6 其中R係如申請專利範圍第1項所界定， 與具下列化學式12的一酸之間之肽偶合作用： 91 201011034化學式12 其中Rla係如申請專利範圍第14項所界定，及R2a 係如申請專利範圍第12項所界定，且附帶條件為在於當 R2a為Cm烷基或（CH2)m-NR3aR4a及η係如申請專利範 圍第1項所界定時，Rla並不代表氫， 以製得具下列化學式7b的一化合物：化學式7b 其中Rla與R2a係如上所界定，及R與η係如申請專 利範圍第1項所界定， (b)選擇性地進行經胺保護基保護的胺官能之去保 護作用，以製得具下列化學式7的一化合物：化學式7 其中R、Rl、R2及η係如申請專利範圍第1項所界 201011034 定，及 (C)自反應混合物中分離來自前一步驟所製得的化 合物。93
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