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TW201010984A - 5-alkynyl-pyrimidines - Google Patents

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TW201010984A
TW201010984A TW098125388A TW98125388A TW201010984A TW 201010984 A TW201010984 A TW 201010984A TW 098125388 A TW098125388 A TW 098125388A TW 98125388 A TW98125388 A TW 98125388A TW 201010984 A TW201010984 A TW 201010984A
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TW
Taiwan
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mmol
group
nrere
doc
nrgrg
Prior art date
Application number
TW098125388A
Other languages
English (en)
Inventor
Tobias Wunberg
Ralph Brueckner
Dirk Kessler
Oliver Kraemer
Darryl Mcconnell
Siegfried Schneider
Der Veen Lars Van
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
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Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40202900&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201010984(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
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Description

201010984 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式（1)之新穎5-炔基-嘧啶 P4 R1
(1). 其中基團R1至R4具有申請專利範圍及說明書中所給定之含 義；其異構體；製備該等炔基-嘧啶之方法及其作為藥劑 之用途。 【先前技術】 大量蛋白質激酶已證明為例如癌症及發炎性疾病及自體 免疫疾病之多種指徵中治療性介入之適宜標把分子。由於 迄今已鑑別之與癌症發展有關之較高百分比的基因編碼激 酶，故該等酶為尤其癌症療法之有益標靶分子。 磷脂醯肌醇-3-激酶（PI3-激酶）為催化磷酸基轉移至磷酸 肌醇之肌醇環之3’-位之脂類激酶之子族。 其在眾多細胞過程中起重要作用，例如細胞生長及分化 過程、對細胞骨架改變之控制及對胞内運輸過程之調節。 基於PI3-激酶對某些磷酸肌醇受質之活體外特異性，可將 其分成不同種類。 5-炔基-嘧啶例如於W02006044823中描述為蛋白質激酶 抑制化合物。 【發明内容】 141694.doc 201010984 現已意外地發現通式（1)之化合物充當激酶抑制劑，其 中基團R1至R4具有下文給定之含義。因此’本發明之化合 物可用於例如治療與激酶活性相關且特徵為過度或異常細 胞增疫之疾病。 本發明係關於通式（1)之化合物：
其中：
Rl表不選自視情況經一或多個相同或不同的R5取代之 C3·8環娱:基、3至8員雜環烷基、C6-1()芳基及5至12員雜芳基 之基團；且 R表不選自視情況經一或多個相同或不同的R5取代之 C3·8環烧基、3至8員雜環烷基、C6 ι〇芳基及5至12員雜芳基 之基團；且 R3 表示氫或選自 _ 基、_0Re、·ΝΚ^^、_Cf3、_CN、 -NC、-N02及Cu烷基之基團；且 R4表示選自Cw烷基、C3_8環烷基、3至8員雜環烷基、 鹵基、-ORe、-NReRe、_Cf3、_CN、-NC 及-N02 之基團， 且 每一 R5表示選自Ra、Rb及經一或多個相同或不同的Rb 及/或Re取代之Ra ;且 每一 Ra彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不 141694.doc 201010984 同的Rb及/或Re取代，選自Cu烷基、2至6員雜烷基、CN6 鹵烧基、C3-10環烧基、C4-I6環烧基烧基、匸6-1〇芳基、C7-I6 芳基烷基、5至12員雜芳基、6至18員雜芳基烷基、3至14 員雜環烷基及4至14員雜環烷基烷基之基團； 每一 Rb表示適宜的基團且彼此獨立地選自以下各者： =0、-ORc、鹵烧氧基、-OCF3、=S、-SRC、=NRC、 =NORc、=NNRCRC、=NN(Rg)C(0)NRcRc、-NRCRC、-ONRcRc、 -N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、 -SCN、-NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)Rc、-S(0)0Rc、 -S(0)2Rc ' -S(0)20Rc ' -S(0)NRcRc ' -S(0)2NRcRc ' -0S(0)Rc、-0S(0)2Rc、-0S(0)20Rc、-0S(0)NRcRc、 -0S(0)2NRcRc、-C(0)Rc、-C(0)0Rc、-C(0)SRc、-C(0)NRcRc、 -C(0)N(Rg)NRcRe、-C(0)N(Rg)0Re、-C(NRg)NRcRc、 -C(NOH)Rc、-C(NOH)NReRc、-0C(0)Rc、-0C(0)0Rc、 -0C(0)SRc、-OC(0)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(0)Rc、 -SC(0)0Rc、-SC(0)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(0)Rc、 -N[C(0)Rc]2 > -N(0Rg)C(0)Rc ' -N(Rg)C(NRg)Rc 、 -N(Rg)N(Rg)C(0)Rc ' -N[C(0)Rc]NRcRc > -N(Rg)C(S)Rc ' -N(Rg)S(0)Rc、-N(Rg)S(0)0Rc、-N(Rg)S(0)2Rc、-N[S(0)2Rc]2、 -N(Rg)S(0)20Rc、-N(Rg)S(0)2NRcRc、-N(Rg)[S(0)2]2Rc、 -N(Rg)C(0)0Rc、-N(Rg)C(0)SRc、-N(Rg)C(0)NRcRc、 N(Rg)C(0)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(0)NRcRc、-N(Rg)C(S) NRCRC、_[N(Rg)C(0)]2Rc、-N(Rg)[C(0)]2Rc、-N{[C(0)]2Rc}2、 -N(Rg)[C(0)]20Rc、-N(Rg)[C(0)]2NRcRc、-N{[C(0)]20Rc}2、 141694.doc -6- 201010984 -N{[C(0)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(0)]20Rc、-N(Rg)C(NRg)ORc、 -N(Rg)C(NOH)Rc ' -N(R8)C(NRg)SRc > -N(Rg)C(NR8)NRcRc 及-N=C(Rg)NRcRc ;且 每一 Rc彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不 同的…及/或！^取代，選自Cu烷基、2至6員雜烷基、CN6 齒炫》基、¢3-10¾燒基、C4-I6環烧基院基、C6-10芳基、C7-I6 芳基烷基、5至12員雜芳基、6至18員雜芳基烷基、3至14 員雜環烷基及4至14員雜環烷基烷基之基團；且 每一…表示適宜的基團且彼此獨立地選自以下各者： =0、_ORe、Cw 鹵烷氧基、-〇CF3、=S、-SRe、=NRe、 =NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(0)NReRe、-NReRe、-ONReRe、 -N(Rg)NReRe、i 素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、 -NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)Re、-S(0)ORe、-S(0)2Re、 -S(0)20Re、-S(0)NReRe、-S(0)2NReRe、-0S(0)Re、 -OS(0)2Re、-0S(0)20Re、-〇S(0)NReRe、-0S(0)2NReRe、 -C(0)Re、-C(0)0Re、-C(0)SRe、-C(0)NReRe、-C(0)N(Rg) NReRe、-C(0)N(Rg)0Re、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、 -C(NOH)NReRe、-0C(0)Re、-0C(0)0Re、-0C(0)SRe、 -0C(0)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(0)Re、-SC(0)ORe、 -SC(0)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]2、 -N(0Rg)C(0)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(0)Re、 N[C(0)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(0)Re、-N(Rg) S(0)0Re-N(Rg)S(0)2Re、-N[S(0)2Re]2、-N(Rg)S(0)20Re、 _N(Rg)S(0)2NReRe、_N(Rg)[S(0)2]2Re、-N(Rg)C(0)ORe、 141694.doc 201010984 -N(Rg)C(0)SRe、-N(Rg)C(0)NReRe、-N(Rg)C(0)NRgNReRe、 -N(Rg)N(Rg)C(0)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(0)]2Re、 -N(Rg)[C(0)]2Re、-N{[C(0)]2Re}2、-N(Rg)[C(0)]20Re、 -N(Rg)[C(0)]2NReRe、-N{[C(0)]20Re}2、-N{[C(0)]2NReRe}2、 -[N(Rg)C(0)]20Re、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、 -N(Rg)C(NRg)SRe、-N(Rg)C(NRg)NReRe及-N=C(Rg)NReRe ; 每一 Re彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不 同的以及/或Rg取代，選自Cu烷基、2至6員雜烷基、Cw 烧基、C3-I0環烧基、C4-I6環烧基燒基、C6-1Q芳基、C7-I6 芳基烷基、5至12員雜芳基、6至18員雜芳基烷基、3至14 員雜環烷基及4至14員雜環烷基烷基之基團；且 每一 Rf表示適宜的基團且在各情況下彼此獨立地選自以 下各者：=〇、-ORS、Cu 鹵烧氧基、-OCF3、=S、-SRg、 =NRg、=NORg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(0)NRgRg、-NRgRg、 -ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、 -SCN、-NO、-N〇2、=N2、-N3、-S(0)Rg、-S(0)0Rg、 -S(0)2Rg、-S(0)20Rg、-S(0)NRgRg、-S(0)2NRgRg、 -0S(0)Rg、-0S(0)2Rg、-0S(0)20Rg、-0S(0)NRgRg、 -0S(0)2NRgRg 、-C(0)Rg 、-C(0)0Rg 、 -C(0)SRg 、 -C(0)NRgRg 、 -C(0)N(Rh)NRgRg 、-C(0)N(Rh)0Rg 、 -C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、-0C(0)Rg、 -0C(0)0Rg、-OC(0)SRg、-0C(0)NRgRg、-〇C(NRh)NRgRg、 -SC(0)Rg、-SC(0)0Rg、-SC(0)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、 -N(Rh)C(0)Rg、-N[C(0)Rg]2、-N(0Rh)C(0)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg、 141694.doc 201010984 -N(Rh)N(Rh)C(0)Rg、-N[C(0)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、 -N(Rh)S(0)Rg、-N(Rh)S(0)ORg、-N(Rh)S(0)2Rg、-N[S(0)2Rg]2、 •N(Rh)S(0)20Rg、-N(Rh)S(0)2NRgRg、-N(Rh)[S(0)2]2Rg、 -N(Rh)C(0)0Rg、-N(Rh)C(0)SRg、-N(Rh)C(0)NRgRg、 N(Rh)C(0)NRhNRgRg、-N(Rh)N(Rh)C(0)NRgRg、-N(Rh)C (S)NRgRg、-[N(Rh)C(0)]2Rg、-N(RhHC(0)]2Rg、-N{[C(0)]2Rg}2、 -N(Rh)[C(0)]2ORg、-N(Rh)[C(0)]2NRgRg、-N{[C(0)]20Rg}2、 -N{[C(0)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(0)]20Rg、-N(Rh)C(NRh)ORg、 -N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRg、-N(Rh)C(NRh)NRgRg 及-N=C(Rh)NRhRh ;且 每一 Rg彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不 同的Rh取代，選自Cw烷基、2至6員雜烷基、Cw鹵烷 基、C3-10環烧基、C4-16環烧基烧基、〇6·1〇芳基、C7_i6芳基 烷基、5至12員雜芳基、6至18員雜芳基烷基、3至14員雜 環烷基及4至14員雜環烷基烷基之基團，且 每一 Rh彼此獨立地選自氫、Cu烷基、2至6員雜烷基、 Cl·6鹵烧基、C3-I0環烧基、CU-16環烧基炫基、C6-10芳基、 C7-,6芳基烷基、5至12員雜芳基、6至18員雜芳基烷基、3 至14員雜環烷基及4至14員雜環烷基烷基； 其視情況呈前藥、互變異構體、外消旋體、對映異構 體、非對映異構體、前藥及其混合物，以及視情況其藥理 學上可接受之鹽之形式。 本發明之一態樣係關於通式（1)之化合物，其中R4表示 -CH3 或-CH2CH3。 141694.doc 201010984 本發明之另一態樣係關於通式（1)之化合物，其中R3表 示氫或-NReRe。 本發明之另一態樣係關於通式（1)之化合物，其中R3表 不-NH]。 本發明之另一態樣係關於通式（1)之化合物，其中表 示視情況經一或多個相同或不同的R5取代之苯基或吡咬 基。 本發明之另一態樣係關於通式（1)之化合物，其中R2表 示視情況經一或多個相同或不同的R5取代之雜環烧基。 本發明之另一態樣係關於通式（1)之化合物，其中R1表 示視情況經一或多個相同或不同的R5取代之苯基、吡咬基 或嘧啶基。 本發明之一態樣係關於作為藥劑之通式（1)之化合物， 或其藥理學上有效之鹽。 本發明之一態樣係關於用於製備具有抗增殖活性之藥劑 之通式（1)之化合物，或其藥理學上有效之鹽。 本發明之另一態樣係關於醫藥製劑，其含有一或多種通 式（1)之化合物或其藥理學上有效之鹽作為活性物質，視情 況與習知賦形劑及/或載劑組合。 本發明之另一態樣係關於通式（1)之化合物的用途，其 係用於製備供治療及/或預防癌症、感染、發炎性疾病及 自體免疫疾病用之藥劑。 本發明之-態樣為一種醫藥製劑，其包含通式⑴之化 口物及至種其他不同於式⑴之抑制細胞生長或細胞毒 141694.doc -10- 201010984 ( 生活ι±物質，其視情況呈互變異構體、外消旋體、對映異 構體、非對映異構體及其混合物，以及視情況其藥理學上 可接受之鹽之形式。 定義 如本文中所使用，除非另有說明，否則採用以下定義。 烧基取代基在各情況下意謂飽和、不飽和、直鏈或分支 鏈脂族烴基（烷基），且其包括飽和烷基與不飽和烯基及炔 基。烯基取代基在各情況下為具有至少一個雙鍵之直鏈或 分支鏈之不飽和烷基。炔基取代基在各情況下意謂具有至 少一個參鍵之直鏈或分支鏈之不飽和烷基。 術語離烷基係指廣義上可自如上文定義之烷基衍生的基 團，其係藉由用基團_OH、_SH*_NH2彼此獨立地取代烴 鏈中之一或多個基團_CH3，用基團-〇_、彼此獨 立地取代一或多個基團_CH2_， 用基團 —N— 丨取代一或多個基團 HIC— 用基團=N-取代一或多個基團=CH_，用基團=NH取代一或 多個基團CHZ或用ξν取代一或多個基團sCH而得，同時 -個雜烧基中總共僅可存在最多三個雜原+，在兩個氧原 子之間及兩個硫原子之間或一個氧原子與一個硫原子之間 必須至少存在一個碳原子，且該基團整體上必須具有化 141694.doc • 11 · 201010984 穩定性。 由自烷基間接疋義/衍生而得出雜烷基係由具有雜原子 之飽和烴鏈、雜烯基及雜快基之子群組成，同時可進一步 細分為直鏈（非支鏈）及分支鏈。若假設雜烷基 經取代，則 該取代可彼此獨立地在各情況下在所有帶有氫之氧、硫、 氮及/或碳原子上進行單取代或多取代。雜烷基自身可作 為取代基經由碳原子且經由雜原子鍵聯至分子。 列出以下代表化合物作為實例：二曱胺基甲基；二甲胺 基乙基（1-二甲胺基乙基、2_二甲胺基乙基）；二甲胺基丙 基（1-二曱胺基丙基、2-二甲胺基丙基，3·二甲胺基丙 基），一乙胺基甲基，二乙胺基乙基（丨二乙胺基乙基、 一乙fe基乙基），二乙胺基丙基（1_二乙胺基丙基、2_二乙 胺基-丙基、3-二乙胺基丙基）；二異丙胺基乙基（1二異丙 胺基乙基、2-二異丙胺基乙基雙_2_曱氧基乙胺基；[2_ (二甲胺基-乙基）-乙基-胺基]-甲基；3_[2_(二甲胺基-乙基）_ 乙基-胺基]-丙基；經甲基；2-羥基-乙基；3-羥基丙基；曱 氧基；乙氧基；丙氧基；曱氧基甲基；2-曱氧基乙基等。 鹵烷基係指一或多個氫原子由齒原子取代之烷基。鹵烷 基包括飽和烧基與不飽和烯基及炔基，諸如_CF3、-CHF2、 -CH2F ' -CF2CF3 ' -CHFCF3 ' -CH2CF3 ' -CF2CH3 ' -CHFCHs ' -CF2CF2CF3 ' -CF2CH2CH3 ' -CF=CF2 ' -CC1=CH2 ' -CBr=CH2 ' -CI=CH2、-C=C-CF3 …CHFCH2CH3及-CHFCH2CF3。 鹵素係指氟、氣、溴及/或碘原子。 環烷基意謂單環或雙環，且該環狀系統可為飽和環或然 141694.doc •12· 201010984 則不飽和非芳環，其可視情況亦含有雙鍵，諸如環丙基、 環丙烯基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己 基、環己烯基、降捐基及降福烯基。 環烷基烷基包括鍵結至碳原子（通常鍵結至末端c原子） 之氫原子由環烷基取代之非環烷基。 芳基係指具有6-10個碳原子之單環或雙環芳環，諸如苯 基及萘基。 芳基烷基包括鍵結至碳原子（通常鍵結至末端C原子）之 氫原子由芳基取代之非環烷基。 雜芳基意謂單環或多環芳環，其含有一或多個相同或不 同的雜原子（諸如氮、硫或氧原子）替代一或多個碳原子。 實例包括°夫喃基、嘆吩基、吼β各基、11 惡唾基、α塞唾基、異 °惡0坐基、異°塞D坐基、°比β坐基、111 米唾基、三峻基、四'1坐基、 °惡二。坐基、11 塞二11坐基、11比咬基、喷唆基、噠嗪基、°比°秦基 及三嗪基。雙環雜芳基之實例為吲哚基、異吲哚基、苯并 呋喃基、苯并塞吩基、苯并噁唑基、苯并D塞唑基、苯并異 °惡π坐基、苯并異°塞°坐基、苯并11 米β坐基、苯并°比β坐基、°引。坐 基、異喧琳基、嗅琳基、啥°若琳基、若琳基、敌嗪基、 喹。坐琳基及苯并三嗪基、吲嗪基、噁°坐幷°比。定基、咪唑幷 °比咬基、嗜咬基、吲哚淋基、異咬烧基、咬烧基、四氫異 琳基、異吲哚淋基、異笨并四氫咬喃基、異苯并四氫喔 吩基、異苯并噻吩基、苯并噁唑基、吼啶幷吼啶基、苯并 四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、嘌呤基、苯并間二氧雜環 戊烯基、三嗓基、啡噁唤基、啡嘆嗓基、喋咬基、苯并嘆 141694.doc -13- 201010984 唑基、咪唑幷吡啶基、咪唑幷噻唑基、二氫苯并異噁唤 基、苯并異噁嗪基、苯并噁嗪基、二氫苯并異噻嗪基、苯 并哌喃基、苯并噻喃基、香豆素基、異香豆素基、色酮 基、色滿酮基（chromanonyl)、°比咬基-N-氧化物、四氫啥 啉基、二氫喹啉基、二氫喹啉酮基、二氫異喹啉酮基、二 氫香豆素基、二氫異香豆素基、異吲哚啉酮基、苯并二噁 烷基、苯并噁唑啉酮基、吡咯基_N_氧化物、嘧啶基_N_氧 化物、噠嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、喹啉基-N-氧 化物、吲哚基-N-氧化物、吲哚啉基-N-氧化物、異喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基·Ν_氧化物、喹喏啉基_N_氧化物、酞 嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、異噁唑基-N-氧化物、 噁唑基-N-氧化物、噻唑基_N_氧化物、吲嗪基_N_氧化物、 吲峻基-N-氧化物、苯并噻唑_N_氧化物、苯并咪唑基_N_氧 化物、"比洛基-N-氧化物、噁二唑基氧化物、嗟二嗤基_ Ν-氧化物、二"坐基氧化物、四峻基氧化物、苯并喔 喃基-S-氧化物及苯并噻喃基_s，s_二氧化物。 雜芳基烧基包含鍵結至碳原子（通常鍵結至末端C原子） 之氫原子由雜芳基取代之非環烷基。 雜環烷基係指包含3-12個碳原子的飽和或不飽和非芳族 單環、雙％或橋式雙環，其帶有諸如氮、氧或硫之雜原子 替代一或多個碳原子。該等雜環烷基之實例為四氫呋喃 基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶 基、°比唾咐基、旅π定基、π辰唤基、吲哚琳基、異吲嘴琳 基、嗎琳基、硫代嗎琳基、高嗎琳基、高旅。定基、高η辰嗓 141694.doc •14· 201010984 基、南疏代嗎琳基、硫代嗎琳基-s ·氧化物、硫代嗎琳臭 S，S-二氧化物、四氫β辰喃基、四氫嗟吩基、高硫代嗎琳基_ s，s-二氧化物、噁唑啶酮基、二氫吡唑基、二氫吡哈基、 二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫呋喃基、二 氫0底喃基、四氫°塞吩基-S-氧化物、四氫σ塞吩基二氧 化物、高硫代嗎啉基-S-氧化物、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1] 庚烷、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷、3.8_二氮雜-雙環 [3.2.1]辛烷、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚烷、3.8-二氮雜-雙 春環[3.2.1]辛烷、3.9-二氮雜-雙環[4.2.1]壬烷及2.6-二氮雜_ 雙環[3.2.2]壬烷。 雜環烧基烧基係指鍵結至碳原子（通常鍵結至末端C原 子）之氫原子由雜環烷基取代的非環烷基。 【實施方式】 以下實例說明本發明而不限制其範鳴。 通用轾序1(GP1):嘧啶或吡啶之碘化 0 將嘧啶或吡啶（1 ·〇當量）於乙酸中之溶液冷卻至〇〇c且一 次性添加碘代丁二醯亞胺（1 · 〇當量）。在室溫下攪拌反應混 合物直至起始物質完全轉化（2-6 h)。將混合物澆於冰冷水 上且以5% Na2S2〇3與10% NaHC03之混合物處理。濾出沈 澱物，以水充分洗滌且在4(TC、真空下乾燥。粗產物可不 作進一步純化便使用或藉由矽膠層析使用CH2Cl2/MeOH梯 度進一步純化。 通用程序2(GP2):簡頭（Sonogashira)反應法 將南化物（1.0當量）溶解於DMF或THF申且添加 141694.doc -15- 201010984
PdCl2(PPh3)2(0.1當量）及CuI(〇.l當量）。隨後，添加三乙胺 (10_0當量）且最後添加炔烴（丨5當量）且在65。〇下攪拌反應 混合物。藉由LC-MS監測反應。若在4 h之後碘化物未完全 轉化，則分小份添加另外量之炔烴。產物自反應混合物沈 澱（且濾出且必要時再結晶）且/或在移除溶劑之後藉由製備 型RP-HPLC純化（。 通用赛序3(GP3):炔烜之脫甲發基 將TMS-炔烴（ΐ·〇當量）溶解於Me〇H中，一次性添加 ΚΑ〇3(0.5當量）且在室溫下攪拌反應混合物直至轉化完全 φ (3-16 h)。在真空中移除溶劑，將粗產物溶解於乙酸乙酯 中且以水萃取有機相。將有機相乾燥、濾出且在真空中移 除溶劑。粗產物不作進一步純化便使用或藉由矽膠層析使 用DCM/MeOH或（環）己烧/乙酸乙酯進一步純化。 通用程序4(GP4):鈐木（suzuki)偶合 將4·氣喷啶（丨.〇當量）溶解於DME/水（20:1 v/v)中，添加 酉朋酸（1.3當量）、k2CO3(2.0當量）及Pd(PPh3)4(0.2當量）且在 回流下攪拌反應混合物4 h。若起始物質未完全轉化，則 ® 再添加_酸及Pd-催化劑且在回流下進行反應隔夜。冷卻 至室溫後添加水。濾出沈澱物。若產物不沈澱，則以乙喊 萃取，將有機相乾燥、濾出且在減壓下移除溶劑。所獲得 之產物可不作進一步純化便使用或藉由層析純化。 通用程序5(GP5):硫代烷基之氧化 將2-曱基硫基-嘧啶（丨〇當量）溶解於dcm中，添加間氣 過苯甲酸（2.5當量）且將反應混合物攪拌一天。將反應混合 141694.doc -16- 201010984 物過濾，以水洗滌且在真空中濃縮。粗產物可不進一步純 化便使用。 通用程序6(GP6) : 2-磺醢基嘧啶經胺之親核性取代 將起始物質溶解於NMP中，添加過量的胺且在微波中在 _ 120°C至150°C下加熱反應混合物。在冷卻至室溫後，藉由 NP-HPLC純化產物。 通用程序7(GP7) : 4-氯嘧啶經胺之親核性取代 將起始物質溶解於NMP中，添加過量的胺且在微波中在 ® 120°C至150°C下加熱反應混合物。在冷卻至室溫後，藉由 NP-HPLC純化產物。 通用程序8(GP8):酯之皂化 將酯溶解於THF或二噁烷中，添加1.1至1.5當量之1 N NaOH且在回流下加熱混合物直至反應控制顯示起始物質 已轉化完全。產物自反應混合物沈澱且不再經額外純化步 驟便使用或可藉由層析進一步純化。 通用程序9(GP9):舆胺形成醢胺 ❹ 將 0.21 mmol 起始物質、0·31 mmol TBTU 或 HATU 及 0.42 mmol惠氏驗（Huenig's base)於2 mL DMSO中之混合物授拌 • 5分鐘。添加0.31 mmol胺且在室溫下將所得混合物攪拌隔 - 夜。經由製備型RP-HPLC執行純化，在蒸發溶劑之後，得 到所要產物。 通用程序10(GP10):舆醯氯形成醢胺 向0_13 mmol起始物質及67 pL惠氏鹼於2 mL THF中之混 合物中添加0.26 mmol醯氯。將反應混合物在室溫下攪拌 141694.doc 17· 201010984 隔夜。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於1 mL DMSO中，濾出不 溶物質且經由製備型RP-HPLC純化所得溶液，在蒸發溶劑 之後，得到所要產物。 通用程序ll(GPll):以異氟酸酯形成脲 向0.16 mmol起始物質及64.4 pL惠氏驗於2 mL THF中之 混合物中添加0.49 mmol異氰酸醋。將反應混合物在室溫 下攪拌隔夜。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於1 mL DMS0中， 濾出不溶物質且經由製備型RP-HPLC純化所得溶液，在蒸 發溶劑之後，得到所要產物。 通用程序12(GP12):經由胺之預活化形成脲 將0.34 mmol 胺及 0.34 mmol 羰基二咪唑及〇·34 mmol 1,8-二氮雙環[5.4.0]十一 -7-烯中之混合物在室溫下 攪拌10分鐘。一次性添加0.32 mmol起始物質。將反應混 合物於微波中在l〇〇°C下加熱1 h。蒸發溶劑且將殘餘物溶 解於1 mL DMSO中，濾出不溶物質且經由製備型RP-HPLC 純化所得溶液得到所要產物。 通用輊序13(GP13):舆碳酸形成醮胺 將 0.62 mmol 礙酸、0.93 mmol TBTU及 1.2 mmol 惠氏驗 於2 mL DMSO中之混合物攪拌5分鐘。添加0.31 mmol起始 物質且在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。經由製備型RP-HPLC執行純化，在蒸發溶劑之後，得到所要產物。
中間物A A-1) 5-碘-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺 141694.doc 18 201010984
以 5.0 g(31 mmol)3-三氟-2-胺基 °比咬及 6.9 g(31 mmol)NIS為起始物質根據通用程序GP1合成標題化合物。 自反應混合物沈澱之後之產率：6.78 g(76%)。 Α·2) 5-三氟甲基-3-(第三丁基-氧羰基）胺基-苯基蝴酸
在惰性氣氛下，將1.5 g(4.4 mmol)3-溴-5-三I曱基-第三 丁基-氧基羰基-苯胺及1.2 mL(5.3 mmol)硼酸三異丙酯於 4.5 mL無水THF/10.5 mL無水甲苯混合物中之溶液冷卻至-70°C，隨後經30分鐘逐滴添加（注射泵）正丁基鋰於己烷中 之6.9 mL 1.6 Μ溶液。在-70°C下將反應混合物再攪拌50分 鐘，隨後使反應溫度上升到-20°C。在添加4.4 mL之2.2 Μ HC1之後，使反應混合物溫至室溫且分離各層。將有機相 以乙酸乙酯稀釋，以鹽水（水相之pH值<3)洗滌，經Na2S04 乾燥，濾出且在減壓下移除溶劑。藉由PR-HPLC使用 ACN/水梯度純化產物。產率：635 mg(47%)。 A-3) 4-氣-5-碘-6-甲基-嘧啶-2-基胲
以10 g(70 mmol)2-胺基-4-氣-6-曱基嘧啶及16 g(70 mmol)NIS為起始物質根據通用程序GP1合成標題化合物。 141694.doc -19- 201010984 產率：1 8 g(95%)。粗產物不作進一步純化便用於下一步 驟。 A - 4 ) 2 -甲基-5 -二甲基梦烧基乙块基-咬
以 2.0 g(11.6 mmol)5-漠-2-甲基-0比咬及 2.3 mL(16.3 mmol)l-三甲基矽烷基-乙炔為起始物質，使用於18 mL無 水 THF 中之 68 mg(0.36 mmol)CuI、305 mg(1.2 mmol)三苯 基膦、213 mg(0.30 mmol)PdCl2(PPh3)2及 18 mL(127 mmol) 三乙胺根據通用程序GP2合成標題化合物。以乙酸乙酯稀 釋反應混合物，以水及鹽水萃取有機相來進行處理。藉由 矽膠層析使用己烷/乙酸乙酯梯度純化產物。產率：1 ·5 g(68%)。 A-5) 5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基胺
以 5.0 g(28.9 mmol)5-溴-2-胺基-吡啶及 5.7 mL(40.5 mmol)l-三曱基矽烷基-乙炔為起始物質，使用於40 mL無 水 THF 中之 168 mg(0.88 mmol)CuI、758 mg(2.9 mmol)三苯 基膦、533 mg(0.76 mmol)PdCl2(PPh3)2 及 40 mL(288 mmol) 三乙胺根據通用程序GP2合成標題化合物。以乙酸乙酯及 少量環己烷稀釋反應混合物，以水及鹽水萃取有機相來進 行處理。藉由矽膠層析使用己烷/乙酸乙酯（1〇/1 v/v)純化 141694.doc -20- 201010984 產物。產率：5.0 g(91%)。 A-6)甲基-(5-三甲基矽烷基乙炔基-lb啶-2-基）-胺
以 4.3 g(23.0 mmol)5-溴-2-曱胺基-吡啶及 4.5 mL(32.2 mmol)l-三甲基矽烷基-乙炔為起始物質，使用於40 mL無 水 THF 中之 134 mg(0.71 mmol)CuI、601 mg(2.3 mmol)三苯 基膦、420 mg(0.60 mmol)PdCl2(PPh3)2 及 32 mL(101 mmol) 三乙胺根據通用程序GP2合成標題化合物。以乙酸乙酯及 少量環己烷稀釋反應混合物，以水及鹽水萃取有機相來進 行處理。藉由矽膠層析使用己烷/乙酸乙酯梯度純化產 物。產率：4.0 g(85%)。 A-7)乙基-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基）-胺
以 909 mg(4.5 mmol)5-溴-乙胺基-0比11 定及0.89 mL(6.3 mmol) 1-三曱基-石夕烧基-乙炔為起始物質，使用於7 mL無 水 THF 中之 26 mg(0.13 mmol)CuI、118 mg(0.45 mmol)三苯 基膦、82 mg(0.12 mmol)PdCl2(PPh3)2 及 6.3 mL(45.0 mmol) 三乙胺根據通用程序GP2合成標題化合物。以乙酸乙酯及 少量環己烷稀釋反應混合物，以水及鹽水萃取有機相來進 行處理。藉由矽膠層析使用己烷/乙酸乙酯梯度純化產 141694.doc -21 - 201010984 物。產率：980 mg(99%) ° A-8) 5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-3-酵
以 2.0 g(l 1.6 mmol)5-漠-3-經基-0比咬及 2.3 mL(l 6.2 mmol) 1-三甲基石夕烧基-乙炔為起始物質，使用於20 mL無 水 THF 中之 66 mg(0.3 mmol)CuI、303 mg(1.2 mmol)三苯基 膦、243 mg(0.3 mmol)PdCl2(PPh3)2及 19 mL(139 mmol)三 乙胺根據通用程序GP2合成標題化合物。以乙酸乙酯及少 量環己烷稀釋反應混合物，以水及鹽水萃取有機相來進行 處理。藉由矽膠層析使用DCM/MeOH梯度純化產物。產 率：2.0 g(91%)。 A-9) 5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-3-基胺
以 2.0 g(l 1.6 mmol)5 -漠-3 -胺基-β比。定及 2.3 mL( 1 6.2 mmol)l-三甲基矽烷基-乙炔為起始物質，使用於20 mL無 水 THF 中之 66 mg(0.3 mmol)CuI、303 mg(1.2 mmol)三苯基 膦、243 mg(0.3 mmol)PdCl2(PPh3)2及 19 mL(139 mmol)三 乙胺根據通用程序GP2合成標題化合物。以乙酸乙酯及少 量環己烷稀釋反應混合物，以水及鹽水萃取有機相來進行 處理。藉由矽膠層析使用DCM/MeOH梯度純化產物。產物 141694.doc -22- 201010984 於管柱上沈澱且隨後以純MeOH自矽膠萃取。產率：2.0 g(91%)。 A-10) 5-三甲基矽烷基乙炔基-1H-吡唑并[3,4-b】吡啶
以 1 ·0 g(5· 1 mmol)5 -漠-1H- °比 D坐幷[4,5-b] 0比 n定及 1 ·0 mL(7.1 mmol)l-三甲基石夕烧基-乙炔為起始物質，使用於8 mL 無水 THF 中之 29 mg(0.15 mmol)CuI ' 133 mg(0.15 mmol)三苯基膦、106 mg(0.15 mmol)PdCl2(PPh3)2 及 8.4 mL(60.6 mmol)三乙胺根據通用程序GP2合成標題化合物。 濾出所形成之沈澱物，且藉由RP-HPLC使用ACN/H20梯度 純化產物。產率：542 mg(50%)。 A-11) 5-三甲基矽烷基乙炔基-1好-吡咯幷[2,3-6】吡啶
以 3.0 g(15.2 mmol)5-漠-1Η-°比洛幷[2,3-b]°fc 咬及 3.0 mL(21.3 mmol)l_三曱基石夕烧基-乙炔為起始物質，使用於 25 mL 無水 THF 中之 87 mg(0.46 mmol)CuI、400 mg(l .5 111111〇1)三苯基膦、312 11^(0.46 111111〇1)?(1(：12(??113)2及25.4 mL(182 mmol)三乙胺根據通用程序GP2合成標題化合物。 濾出所形成之沈澱物，且藉由矽膠層析使用DCM/MeOH梯 度純化產物。產率：3.05(94%)。 141694.doc •23· 201010984 A-12) 6-三甲基矽烷基乙炔基-3好-咪唑幷[4,5-6]吡啶
以 1.2 g(6_ 1 mmol)5-漠-3H-σ米 °坐幷[4,5-b] D比咬及 1.2 mL( 8.4 mmol) 1 -三甲基石夕烧基-乙炔為起始物質，使用於10 mL 無水 THF 中之 34 mg(0.18 mmol)CuI、159 mg(0.61 mmol)三苯基膦、128 mg(0.18 mmol)PdCl2(PPh3)2 及 10.1 mL(72.7 mmol)三乙胺根據通用程序GP2合成標題化合物。 濾出所形成之沈澱物，且藉由RP-HPLC使用ACN/H20梯度 純化產物。產率：606 mg(46°/〇)。 A-13) 5-己炔基-2-甲基-吡啶
以於13 mL MeOH中之2.2 g(12 mmol)2-甲基-5-三甲基矽 烷基乙炔基-吡啶（A4)及0.80 g(5.8 mmol)K2C03為起始物質 根據通用程序GP3合成標題化合物。藉由矽膠層析使用環 己烷/乙酸乙酯梯度純化粗產物。以1 N HC1自有機相萃取 產物且在冷凍乾燥之後分離呈鹽酸鹽形式之產物。產率： 1.3(73%)。 A-14) 5-6炔基-2-胺基-吡啶
以於30 mL MeOH中之5.5 g(29 mmol)5-三曱基矽烷基乙 141694.doc .24· 201010984 炔基-吡啶-2-基胺（A5)及2.0 g(14 mmol)K2C〇3為起始物質 根據通用程序GP3合成標題化合物。藉由矽膠層析使用己 烷/乙酸乙酯梯度純化產物。產率：2.9(85%)。 A-15) (5-乙炔基-吡啶-2-基）-甲基-胺
以於1 0 mL MeOH中之1·5 g(7.3 mmol)甲基- (5-三甲基石夕 烷基乙炔基-吡啶-2-基）-胺（A6)及507 mg(3.7 mmol)K2C03 為起始物質根據通用程序GP3合成標題化合物。矽膠層析 後之產率：698 mg(56%)。 A-16) (5-乙炔基-吡啶-2-基）-乙基-胺
以於 6 mL MeOH 中之 980 mg(4.5 mmol)TMS-炔烴及 310 mg(2.3 mmol)K2C03為起始物質根據通用程序GP3合成標 題化合物。矽膠層析後之產率：388 mg(59°/〇)。 A-17) 5-乙炔基-吡啶-3-醇
以於 10 mL MeOH 中之 2.0 g(10.5 mmol)TMS-炔烴及 722 mg(5.2 mmol)K2C03為起始物質根據通用程序GP3合成標 題化合物。矽膠層析後之產率：804 mg(49%)。 A-18) 5-乙炔基-吡啶-3-基胺 141694.doc •25- 201010984 nh2
xHCI 以於 10 mL MeOH 中之 2.0 g(ll mmol)TMS-炔烴及 722 mg(5.2 mmol)K2C03為起始物質根據通用程序GP3合成標 題化合物。矽膠層析且自二噁烷/HC1中沈澱後之產率： 1.2 g(74%) ° A-19) 5-乙炔基-1开-吡唑幷[3.4-6]吡啶
以於6 mL MeOH 中之 542 mg(2.5 mmol)TMS-炔烴及 174 mg(1.3 mmol)K2C03為起始物質根據通用程序GP3合成標 題化合物。萃取後之產率：330 mg(92%)。 A-20) 5-乙炔基-1丑-吡咯幷[2,3-办]吡啶
以於 15 mL MeOH 中之 3.1 g( 14 mmol)TMS-炔烴及 983 mg(7.1 mmol)K2C03為起始物質根據通用程序GP3合成標 題化合物。矽膠層析後之產率：1.2 g(61°/〇)。 A-21) 6-乙炔基-3丑-咪唑幷[4,5-0]吡啶
以於6 mL MeOH 中之 706 mg(3.3 mmol)TMS-快烴及 227 mg(1.6 mmol)K2C03為起始物質根據通用程序GP3合成標 141694.doc -26- 201010984 題化合物。萃取後之產率：491 mg(94%)。 A-22) 4_甲基-6-(3-三氟甲基苯基）_嘧啶-2-基胺
以2.0 g(14 mmol)2-胺基-4-氣-6-甲基嘧啶及3.4 g(18 mmol)3-三氟甲基-苯基關酸為起始物質根據通用程序GP4 合成標題化合物。萃取後之產率：5.0 g(99%)。 A-23) 4-甲基-6-(3-氰基-苯基）-嘧啶_2_基胲
以2.0 g(14 mmol)2-胺基-4-氣-6-甲基嘧啶及2.7 g(18 mmol )3-氰基-苯基自明酸為起始物質根據通用程序〇ρ4合成 標題化合物。萃取且自乙醚中結晶後之產率：32 g (100%) °
A_24) 4_甲基-6-(3-甲基-苯基）·嘧啶_2-基坡
h2n 以2·0 g(14 mmol)2-月女基-4-氣-6-曱基嘴咬及2.5 g(18 mmol)3-曱基-苯基_酸為起始物質根據通用程序Gp4合成 標題化合物。萃取且自乙醚中再結晶後之產率：41 g (>100%，約 70%純度）。 141694.doc -27- 201010984 A-25) 4-甲基-6-(3,5-二甲基-苯基）-嘧啶-2-基胺
以2_0 g(14 mmol)2 -胺基-4-氣-6-曱基鳴咬及2.7 g(18 mmol)3,5-二甲基-苯基蝴酸為起始物質根據通用程序GP4 合成標題化合物。萃取且自乙醚中結晶後之產率：3.2 g (75°/。，約 70°/。純度）。 A-26) 4-甲基-6-(4-甲烷磺醮基-苯基）-嘧啶-2-基胺
以 1.5 g(10 mmol)2 -胺基-4-氣-6-甲基 °密咬及 2.7 g(14 mmol)4-磺醯基-苯基賴酸為起始物質根據通用程序GP4(A) 合成標題化合物。以乙醚處理沈澱產物之後獲得2.3 g (75%)之所要產物。 A-27) 5-碘-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基）-嘧啶-2-基胺
以5.0 g(14 mmol)4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基）-嘧啶-2-基 胺及3.3 g(15 mmol)NIS為起始物質根據通用程序GP1合成 標題化合物。以DCM/Me〇H矽膠層析後之產率：3.8 g (73%) ° 141694.doc -28 - 201010984
-基胺
以 3·2 g(12 mmol)4-甲基_ 6-(3-氰基-苯基）_嘧啶_2_基胺及 2.8 g(13 mm〇l)NIS為起始物質根據通用程序61>1合成標題 化合物。以DCM/MeOH矽膠層析後之產率：3 5 g(78%)。
以3.2 g(ll mmol)4-曱基-6-(3,5-二曱基-苯基）_嘧啶_2_基 胺及2.5 g(ll mmol)NIS為起始物質根據通用程序GP1合成 標題化合物。以DCM/MeOH矽膠層析後之產率：1丨g (31%)。 A-30) 5-碘-4-甲基-6-(4-甲烷磺蘸基-笨基）_嘧啶_2_基胺
以2.3 g(7.9 mmol)4-甲基-6-(4-項醯基-苯基）_嘧咬_2-基 胺及1.8 g(7.9 mmol)NIS為起始物質根據通用程序gpi合成 標題化合物。用水自反應混合物沈殿後之產率：3.1 g (91%)。 A-31) 4-氯-6-甲基吡啶_2_基已炔基-嘧啶-2-基胺 -29- 141694.doc 201010984
以1.5 g(5.6 mmol)4-氣-5-碘-6-甲基-嘧啶-2-基胺（GP3)及 0.84 mL(8.4 mmol)2-乙炔比0定為起始物質，使用於10 mL 無水 DMF 中之 106 mg(0.57 mmol)CuI ' 390 mg(0.56 mmol)PdCl2(PPh3)2及7.8 mL(5 6 mmol)三乙胺根據通用程序 GP2合成標題化合物。分別在反應24 h及48 h之後添加另 外量。在真空中移除溶劑，且藉由矽膠層析使用DCM/ MeOH梯度純化產物來進行處理。產率：2.0 g(>100%，約 70%純度）。 A-32) 4 -氣-6-甲基-5-咬-3-基乙快基-嘴咬-2-基坡
以4.0 g(15 mmol)4-氯-5-碘-6-甲基-嘧啶-2-基胺（GP3)及 2.0 g(19 mmol)3-乙炔基-吡啶為起始物質，使用於200 mL 無水 DMF 中之 282 mg(1.5 mmol)CuI、1.0 g(1.5 mmol) PdCl2(PPh3)2及21 mL(148 mmol)三乙胺根據通用程序GP2 合成標題化合物。將反應混合物在真空中濃縮，隨後添加 水來進行處理。收集沈澱物，在40°C下乾燥且自MeOH/ H20中結晶。產率：3.0 g(83%)。 A-33) 5-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔基）-4-氯-6-.甲基-嘧啶-2-基胺 141694.doc -30- 201010984
以1.5 g(5.7 mmol)4-氯-5-碘-6-甲基-嘧啶-2-基胺（GP3)及 1.7 g(15 mmol)2-胺基-5-乙炔基-吡啶（GP15)為起始物質， 使用於 12 mL 無水 DMF 中之 106 mg(0.56 mmol)CuI、390 mg(0.56 mmol)PdCl2(PPh3)2及 8 mL(55 mmol)三乙胺根據通 用程序GP2合成標題化合物。將水添加至反應混合物中來 進行處理。收集沈澱物，在40°C下乾燥且自MeOH中再結 晶。產率：1_5 g(83%，約80%純度）。 A-34) 3-(2-胺基-4-氯-6-甲基-嘧啶-5-基己炔基）-苯酚
以1.5 g(5.7 mmol)4-氯-5-碘-6-甲基-嘧啶-2-基胺（GP3)及 986 mg(8.4 mmol)3-乙炔基-苯盼為起始物質，使用於12 mL 無水 DMF 中之 106 mg(0.56 mmol)CuI ' 390 mg(0.56 mmol)PdCl2(PPh3)2及8 mL(55 mmol)三乙胺根據通用程序 GP2合成標題化合物。在真空中移除溶劑，且藉由矽膠層 析（DCM/MeOH梯度）且隨後藉由RP-HPLC(ACN/H20梯度） 純化產物來進行處理。產率：419 mg(29°/〇)。 A-35) 4 -氣-6-甲基-5-三甲基梦燒基乙块基-嘴咬-2-基胺 141694.doc -31 - 201010984
H2NI 入 N八 Cl 以5.0 g(19 mmol)4-氣-5-碘-6-甲基-嘧啶-2-基胺（GP3)及 3.6 mL(26 mmol)三甲基矽烷基乙炔為起始物質，使用於 100 mL無水 DMF 中之 352 mg(1.9 mmol)CuI、485 mg三苯 基膦（1.9 mmol)、1.3 g(1.9 mmol)PdCl2(PPh3)2 及 26 mL(185 mmol)三乙胺根據通用程序GP2合成標題化合物。在真空 中移除溶劑，且藉由rp-mplc(acn/h2o梯度）純化產物來 進行處理。產率：1.6 g(38%)。 A-36) 4-(3-三氟甲基-苯基）-6-甲基-5·三甲基矽烷基乙炔 基咬-2-基肢
以1.7 g(7.0 mmol)4-氯-6-曱基-5-三甲基矽烷基乙块基_ 嘴0定-2-基胺（A-35)及2.7 g(14 mmol)3-三氟苯基蝴酸為起# 物質，使用於36 mL THF/3.3 mL水之混合物中之571 mg(0.70 mmol)PdCl2(dppf)2及 3.4 g(ll mmol)Cs2C〇3根據通 用程序GP2合成標題化合物。在真空中移除溶劑，且藉由 矽膠層析（DCM/MeOH梯度）純化產物來進行處理。產率. 1.23 g(50%) ° A-37) 5-乙炔基-4-(3-三氟甲基-苯基）-6-甲基-哺啶_2-基坡 141694.doc -32- 201010984
h2n 以於5 mL MeOH中之1.2 g(3.5 mmol)4-(3-三氟曱基-苯 基）-6-曱基-5-三曱基矽烷基乙炔基-嘧啶-2-基胺（A-36)及 120 mg(0.87 mmol)碳酸鉀為起始物質根據通用程序GP3合 成標題化合物。在室溫下攪拌2 h之後，將反應混合物以 DCM稀釋且以水萃取有機相。使有機相經NGP2S04乾燥且 在真空中移除溶劑。產率：523 mg(54%)。
A-38) 4-(4-甲烷磺醮基-苯基）-6-甲基-5-三甲基矽烷基乙炔 基-嘴咬-2-基玻
以3.0 g(7.7 mniol)5 -填-4 -甲基-6 - ( 4 -甲烧石黃酿基-苯基）-嘧啶-2-基胺（A-33)及1.6 mL( 12 mmol)三甲基矽烷基乙炔為 起始物質，使用於18 mL無水DMF中之147 mg(0.77 mmol)CuI ' 541 mg(0.77 mmol)PdCl2(PPh3)2 及 11 mL(7.7 mmol)三乙胺根據通用程序GP2合成標題化合物。在真空 中移除溶劑，且藉由矽膠層析（DCM/MeOH梯度）純化產物 來進行處理。產率：2.45 g(7l%，約8〇%純度）。 A-39) 5-乙炔基-4-(4-甲烷磺醮基-苯基）-6-甲基-嘧啶-2-基胺 141694.doc -33- 201010984
以於40 mL MeOH中之2.7 g(6.0 mmol)4-(4-甲烷磺醯基_ 本基）-6 -甲基-5_二曱基石夕烧基乙快基_鳴咬_2_基胺（A36)及 415 mg(3.0 mmol)碳酸鉀為起始物質根據通用程序Gp3合 成標題化合物。在(TC下攪拌2 h之後，濾出沈澱產物且在 40 C下乾燥隔夜。以水處理產物、濾出且再次乾燥。產 率：1.8 g(83°/〇)。 A-40) [3-(2-按基-6-甲基H4-基）-5-三氟甲基_苯基卜坡 基甲酸第三丁酯
以 215 mg(1.5 mmol)2-胺基-4-氣-6-曱基嘧啶及 27 g(14 mmol)5·三氟甲基-3-(第三丁基-氧羰基）胺基笨基_酸（(}1>2) 為起始物質根據通用程序GP4(A)合成標題化合物。藉由添 加水使產物自反應混合物沈澱。在40。(：下乾燥後之產率· 550 mg(1000/〇) ° A-41) [3-(2-肢基-5-埃-6·甲基唆_4_基）·5·三氟甲基_苯 基]-胺基甲酸第三丁酯
141694.doc -34· 201010984 以 550 mg(1.5 mmol)[3-(2-胺基-6-曱基-ο密咬-4-基）-5-三 氟甲基-苯基]-胺基甲酸第三丁酯及336 mg(1.5 mmol)NIS 為起始物質根據通用程序GP1合成標題化合物。產率：733 mg(99%) 〇 A-42) {3-[2-胺基-5-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔基）-6-甲基-嘧 啶-4-基]-5-三氟甲基-苯基}-胺基甲酸第三丁酯
❹ 以 733 mg(1.5 mmol)[3-(2-胺基-5-峨-6-曱基-〇密0定-4-基）-5-三氟甲基-苯基]-胺基曱酸第三丁酯（A-41)及262 mg(2.2 mmol)2-胺基-5-乙炔基-°比咬（A-15)為起始物質，使用於14 mL 無水 DMF 中之 28 mg(0.15 mmol)CuI、104 mg(0.15 mmol)PdCl2(PPh3)2及2 mL(15 mmol)三乙胺根據通用程序 GP2合成標題化合物。在真空中移除溶劑，且藉由矽膠層 析（DCM/MeOH梯度）純化產物來進行處理。產率：632 mg(88%) ° A-43) 5-(6-胺基-nb啶-3-基乙炔基）-4-(3-胺基-5-三氟甲基· 苯基）-6 -甲基-嚷咬-2 -基胺
141694.doc -35- 201010984 以 632 mg(1.3 mmol){3-[2 -胺基-5-(6-胺基-0比咬-3-基乙 炔基）-6-曱基-嘧啶-4-基]-5-三氟甲基-苯基}-胺基甲酸第三 丁酯（A-42)為起始物質藉由以HC1於二噁烷中之4 Μ溶液處 理來合成標題化合物。在反應完成之後，在真空中移除溶 劑接著以DCM及飽和NaHC03水溶液萃取。產率：310 mg(62%)。 A-44) 3-(2-胺基-4-氯-6-甲基·嘧啶-5-基乙炔基）-苯酚
以 500 mg(1.9 mmol)4-氣-5-磁-6-甲基-嘴 σ定-2-基胺（GP3) 及 396 mg(2.8 mmol)5-乙炔基比 11 各幷[2,3-办]°比°定（Α-20) 為起始物質，使用於6 mL無水DMF中之35 mg(0.19 mmol)CuI、130 mg(0.19 mmol)PdCl2(PPh3)2 及 2.6 mL(19 mmol)三乙胺根據通用程序GP2合成標題化合物。產物自 反應混合物沈澱，將其濾出且以DMF洗滌。產率：436 mg(75%) ° A - 4 5 ) 4 -氣-6 ·甲基-5 - ( 3 -甲基· 3丑-嗦嗅-4 -基乙块基）-嘴咬_ 2-基胺
H2N IM U 以 1 · 4 g (5 · 3 m m ο 1) 4 -亂-5 - - 6 -甲基-嘲 - 2 -基胺（A - 3 )及 900 mg(8.5 mmol)5-乙快基-1-曱基-1Η-σ米0坐為起始物質， 141694.doc -36- 201010984 使用於125 mL除氣且無水之乙腈中之10 mg(0.05 mmol)CuI、112 mg(0.03 mmol)PdCl2(PPh3)2、5.3 mL(5.3 mmol)9-甲氧基-9-BBN及1.3 mL(9.5 mmol)三乙胺根據通用 程序GP2合成標題化合物。產物自反應混合物沈澱且將其 濾出。產率：780 mg(54%)。 實例1-86
實例1至86係根據如上文概述之通用程序GP2(菌頭反 應）、GP4(鈴木偶合）或GP6(親核置換）合成。合成所需之 適當i化物可自實例表中推斷。 編號 離析物 結構 [M+H]+ tRet [min] 1 A-37 CH3 h2n 人 N人 ¥ F 384 2.40 2 A-29 ί^〇Η H2N 人入丫 CH3 x3 344 1.98 3 A-27 384 2.06 141694.doc -37- 201010984 編號 離析物 結構 [M+H]+ tRet [min] 4 A-27 371 1.32 5 A-43 N NH2 Η2Ν 人 o^nh 0 481 1.04 6 A-43 H2N 人 N人 ttCV 昭s/|!ih 0 463 1.36 7 A-28 ㈠少人"人 i 327 1.67 8 A-29 .N H2N 义 N人jj^^CH3 ch3 331 1.22 9 A-27 h2n 人 Ρχ F^S 370 1.90 ❹ ❿ 141694.doc -38- 201010984 編號 離析物 結構 [Μ+Η]+ tRet [min] 10 A-37 CH, H2N人N人'|j^ F- Χι〇Η3 -F F 369 2.14 11 A-28 CH, Η2Ν^Ν^^|Ρ 1 Ν ΧΓ0Η 341 1.79 12 A-28 ch3 Η2Ν人Ν人 Α〇Η ί 328 1.11 13 A-43 Ν ΝΗ2 Χ^1 Η2Ν 人 Ν人! 〇^νη 453 1.87 14 A-39 Ν ΝΗ2 η2νΛ/χχ。 h3c〇 448 1.84 15 A-30 Η·Ν νΛ(Χ。 H3c3 394 1.66 141694.doc -39- 201010984 編挽 離析物 結構 [M+H]+ tRet [min] 16 A-39 <^nh2 Η’ΝΆ。 h3c$ 379 1.69 17 A-30 Η’Ν\χ。 h3c^ 405 1.59 18 A-32 F 305 1.06 19 A-32 Ν|Λ^° H2N 人 N人！ ? ch3 333 1.10 20 A-45 XX CHa F^F 358 1.04 21 A-32 ch3 aX\^ H2N n Wc Cl 0 378/379 0.94 參 _ 141694.doc 40- 201010984
編號 離析物 結構 [M+H]+ tRet [min] 22 A-32 H2N 人 N人 。工？ ch3 345 1.05 23 A-32 h2n 入 331 1.03 24 A-45 XX CH3 Η2Ν^Ν^γ^ 291 0.80 25 A-45 XX CH3 H2N 入 ch3 304 0.98 26 A-45 XX CHs H2N 入 Hf0 320 0.94 27 A-45 XX CH3 H2N 入 I 315 0.92 141694.doc • 41 · 201010984 編號 離析物 結構 [M+H]+ tRet [min] 28 Α-45 Η2Ν人Ν人 O' CH3 368 0.86 29 Α-32 Η2Μ 人 Ν人 OH 303 0.81 30 Α-32 ch3 ^XjN h2n 入 vs F CH3 335 1.06 31 Α-32 ?H3 ^XJn H2N 入 305 1.01 32 Α-32 ch3 H2N入N人 288 0.89 33 Α-32 ch3 χΧ\^ H,C. .NH Y 344 0.92 Ο _ 141694.doc -42- 201010984 編號 離析物 結構 [M+H]+ tRet [min] 34 A-32 H2N 人 N人 nh2 302 0.92 35 A-32 ch3 h2n 入 \ HO八0 357 0.73 36 A-32 ch3 H2N 入 ch2 313 1.11 37 A-32 H2N 人 N人|j^^〇、CH3 317 1.80 38 A-32 H2N 义 N人 321 1.96 39 A-32 ch3 315 1.99 141694.doc 43- 201010984 編號 離析物 結構 [M+H]+ tRet [min] 40 A-32 CH3 ^J^'N Η2Ι^Ν 人 ch3 301 1.89 41 A-30 Η2νΛν UL,〇 0◊ CH3 380 1.52 42 A-33 H2N 人 N人! Cl 336/338 1.83 43 A-33 广丫 nh2 νλ^ν H2M 义 M人！^j^CH3 ch3 330 1.85 44 A-33 广丫 nh2 H2N人N人!^ ch3 316 1.74 45 A-33 广丫 nh2 nix^n H2N 人 N人!^] ^A? ch3 333 1.59 參 _ 141694.doc -44- 201010984
編號 離析物 結構 [M+H]+ tRet [min] 46 A-28 Ν|λ^ν ί 327 1.65 47 A-27 F 355 2.04 48 A-30 Η’Ν^Χ。 Η3〇^ 365 1.60 49 A-32 312 1.77 50 A-32 CH3 Η2Ν^Ν^Λ'Ί^Ν 288 1.50 51 A-33 rrNH2 ίΛ^ν H2N 人 N人 ,χ F^S 370 1.90 52 A-44 Ν|λ^° 327 1.63 141694.doc -45- 201010984 編號 離析物 結構 [M+H]+ tRet [min] 53 A-44 〆 Η Η2νΛΛ(Χ。 h3c’S 404 1.72 54 A-32 η’、 CH3 315 1.15 55 A-32 Η2Ν 义 389/391 1.23 56 A-32 ch3 H2N 入 F 306 0.96 57 A-32 N^O η"Λν ι\ο 0 384 0.97 58 A-31 H2nAn u 288 0.89 59 A-31 HzN^N iQ ch3 301 1.09 參 141694.doc • 46- 201010984
編號 離析物 結構 [M+H]+ tRet [min] 60 A-31 人 N入 H3CT〇 317 1.04 61 A-31 hAy N 312 1.02 62 A-31 H2N^N 355 1.14 63 A-31 h2n 人 H43 365 2.92 64 A-32 ch3 ^J^Jn H2N 入 N 入 °=r° ch3 365 0.95 65 A-32 n^O h3c^ch3 402 1.12 141694.doc 47- 201010984 編號 離析物 結構 [M+H]+ tRet [min] 66 A-32 ch3 h3c’n、ch3 330 1.06 67 A-32 H2N 人 N人 306 0.95 68 A-32 ?H3 ^XJn 〇工广3 ch3 358 0.93 69 A-32 n^O F 319 1.11 70 A-32 Η2νΛν iCl λ 人 CH3 H 344 0.91 71 A-32 νλ^° Η2νΎ 389/391 1.20 72 A-32 H^N人N人0 293 1.03 參 141694.doc • 48- 201010984
編號 離析物 結構 [M+H]+ tRet [min] 73 A-32 s ch3 345 1.15 74 A-32 H2N 人 N人 h2n 人。 330 0.88 75 A-32 ?h3 h3c 人 A 372 0.98 76 A-32 ?H3 h2n 入 Κ^γ^2 o 330 0.87 77 A-32 H2nAn UL0 ^CH3 331 1.09 78 A-32 h2n义入^ 251 1.00 79 A-32 H’，VCI F 339/341 1.14 141694.doc •49- 201010984 編號 離析物 結構 [M+H]+ tRet [min] 80 A-32 Η2νΛν h3c^° 335 1.06 81 A-32 H2N 人 N人 Cl 0 364/366 0.90 82 A-32 ch3 319 1.10 83 A-32 ch3 318 0.99 84 A-30 .N. 381 0 85 A-30 ni^XXh H2N 人 l^s.〇 h3c^ 380 1.50 參 參
中間物B B-l)6-氣-5-碘-嘧啶-2,4-二胺 141694.doc -50- 201010984 ΜΗ
以 25 g(173 mmol)6-氯-嘧啶-2,4-二胺及 39 g(173 mmol)NIS為起始物質根據通用程序GP1合成標題化合物。 產物自水中沈澱後之產率：38.8 g(83°/〇)。 B-2) 6-氯-5-吡啶-3-基乙炔基-嘧啶-2,4-二胺
以於60 mL無水DMF中之1.0 g(3.7 mmol)6 -氯-5-峨-嘴〇定-2,4-二胺、494 g(4.79 mmol)3-乙炔基吡啶、70 mg(0.37 mmol)CuI、259 mg(0.37 mmol)PdCl2(PPh3)2及 85 mL三乙 胺為起始物質根據通用程序GP2合成標題化合物。藉由矽 膠層析純化後之產率：800 mg(88%)。 B-3) 5-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔基）-6-氣-嘧啶-2,4-二胺
以於25 mL無水DMF中之850 mg(3.1 mmol)6-氯-5-破-嘴 。定-2,4-二胺、2.2§(19 111111〇1)5-乙炔基-2-胺基-°比唆、59 mg(0.31 mmol)CuI、218 mg(0.31 mmol)PdCl2(PPh3)2及 21 mL三乙胺為起始物質根據通用程序GP2合成標題化合物。 藉由RP-HPLC純化後之產率：720 mg(88%)。 B-4) 3-(2,4-二胺基-6-氯-嘧啶-5-基乙炔基）-苯酚 141694.doc -51 - 201010984
以於4 mL無水DMF中之500 mg(1.8 mmol)6-氣-5-峨-哺 咬-2,4-二胺、827 mg(7.0 mmol)3-乙炔基-苯酌·、35 mg(0.19 mmol)CuI、129 mg(0.19 mmol)PdCl2(PPh3)2及 4.1 mL三乙胺為起始物質根據通用程序GP2合成標題化合物。 藉由RP-HPLC純化後之產率·· 511 mg(100%)。 B-5) 6-(3-三氟甲基-苯基）-嘧啶-2,4-二胺
以 1.3 g(9.0 mmol)6-氯-嘴咬-2,4-二胺、2.2 g(12 mmol)3-三氟苯基酬酸、260 mg Pd(PPh3)4及7.7 mL 2 M K2C03水溶 液及26 mL二甲氧基乙烷為起始物質根據通用程序GP4(A) 合成標題化合物。藉由RP-HPLC層析後之產率：1.25 (55%) ° B-6) 5-碘-6-(3-三氟甲基-苯基）-嘧啶-2,4-二胺
以1.8§(7.1111111〇1)6-(3-三氟甲基-苯基）-嘧啶-2,4-二胺及 1.8 g(7.8 mmol)NIS為起始物質根據通用程序GP1合成標題 化合物。產率：2.0 g(74%)。 B-7) 2-甲基硫基-6-(3-三氟甲基·苯基）-嘧啶-4-基胺 141694.doc -52- 201010984
以於 DME/水混合物（16/5 v/v)中之 1.0 g(5.7 mmol)6-氯-2-甲基硫基-嘧啶-4-基胺、1.4 g(7.4 mmol)3-三氟苯基酉朋 酸、164 mg Pd(PPh3)4及 1.6 g 11 mmol)K2C03為起始物質 根據通用程序GP4(C)合成標題化合物。在減壓下移除溶 劑，且將粗產物在水與乙酸乙酯之間分離。將有機層分 離、經NGP2S04乾燥且過濾。在減壓下移除溶劑。粗產物 不作進一步純化便使用。產率：2.14 g(l 00%)。 B-8) 5-碘-2-甲基硫基-6-(3-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-基胺
以2.0 g(7_0 mmol)2-曱基硫基-6-(3-三氟甲基-苯基）-嘧 °定-4-基胺及1.6 g(7.0 mmol)NIS為起始物質根據通用程序 GP2合成標題化合物。沈澱後之產率：1.9 g(66%)。 B-9) 5-(6-胺基-nt啶-3-基乙炔基）·2-甲基硫基-6-(3-三氟甲 基-苯基）-嘴咬-4-基坡
以於15 mL無水DMF中之850 mg(2.1 mmol)5-峨-2-甲基 硫基-6-(3-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-基胺、1.5 g(12.4 141694.doc -53- 201010984 mmol)5-乙炔基-2-胺基-。比。定、39 mg(0.21 mmol)CuI、145 mg(0.21 mmol)PdCl2(PPh3)2及2.9 mL三乙胺為起始物質根 據通用程序GP2合成標題化合物。藉由RP-HPLC純化後之 產率：427 mg(52%) ° B-10) 5-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔基）-2-甲烷磺醢基-6-(3-三 氟甲基-苯基）-嘧啶-4-基胺
將 m-CPBA(859 mg，5.0 mmol)添加至 1.0 g(2.5 mmol)5-(6 -胺基- Dtb咬-3-基乙快基）-2-甲基硫基-6-(3-二氣甲基-苯 基）_嘧啶_4_基胺於100 mL DCM中之溶液中。在室溫下攪 拌48 h之後，再添加215 mg m-CPBA且將混合物再攪拌24 h。形成砜與亞砜之混合物。將沈澱物濾出且以DCM(5 10 mg)洗滌。以水萃取且自有機相移除溶劑之後自液相分離 另外產物。產率：1.1 g(l〇〇%)。 實例86-139 實例86-139係根據如上文概述之通用程序GP2(菌頭反 應）、GP4(鈴木偶合）或GP6(親核置換）而合成。合成所需 之適當鹵化物可自實例表中推斷。 141694.doc -54- 201010984
編號 離析物 結構 [M+H]+ tRet [min] 86 B-2 nh2 H2N 入 h3c"° 318 0.96 87 B-2 ch3 330 0.91 88 B-2 χΧ^ H2N 入 N^j^j H3C^O 330 0.91 89 B-6 HA” n,^N H2N 人 FF火F 359 0.97 90 B-6 H2N 人 N人 X 369 1.25 91 B-4 NI^^h H2N 人 N^ij^N 304 1.41 141694.doc -55- 201010984 編號 離析物 結構 [M+H]+ tRet [min] 92 B-2 nh2 H2N 入 J ch3 332 0.92 93 B-2 "νΛ ul〇f F^F 372 1.09 94 B-2 nh2 Η2Ν^Ν^γ4.Ν h3c 0 307 0.85 95 B-10 ^yNHa VH2 H〇Y^ νΛτ F 469 1.89 96 B-2 NH, ⑼人N入 288 1.55 97 B-2 H2N 义 N人|^^CH3 ch3 316 1.04 98 B-2 H’N^〇0 339 0.94 141694.doc -56- 201010984
編號 離析物 結構 [M+H]+ tRet [min] 99 B-4 371 1.93 100 B-3 Η2Ν^Ν<ίγγ^'Ν 328 1.49 101 B-2 Η’，^Χη3 302 1.00 102 B-6 h3cX) rrNH •^人"人||^] F——F F 399 2.00 103 B-6 nh2 h”4 F 356 1.86 104 B-2 XjN H2N 入 H3C^〇 ch3 346 1.05 141694.doc -57- 201010984 編號 離析物 結構 [M+H]+ tRet [min] 參 _ 105 B-2 nh2 H2N 入 认υ 380 1.12 106 B-2 η’νΛ〇〇 339 0.88 107 B-2 Η’Ν^α。 CH3 318 0.96 108 B-6 H2N 人 N人 347 1.24 109 B-6 363 1.11 110 B-6 F 355 2.50 111 B-4 N|J^C^h H2N 人！^j^N ? ch3 334 1.62 141694.doc -58- 201010984 編號 離析物 結構 [M+H]+ tRet [min] 112 B-2 Η2Ν入Ν人广^ W 313 1.60 113 B-6 rrNHj H2N 人 N人 V F 371 1.76 114 B-10 Η3Τ«λΛο F--F F 427 2.28 115 B-10 H2V"An y F 428 1.68 116 B-10 rrNH2 nh2 F 468 1.91 117 B-10 广丫 nh2 h〇^nA H V F 415 1.76 141694.doc 59- 201010984 編號 離析物 結構 [M+HJ+ tRet [min] 118 B-2 nh2 H2N 入 313 0.94 129 B-2 h’n、f 356 1.08 120 B-2 H’Ni〇 302 0.95 ^ 121 B-4 νλ^οη h2/n人j^"CI 337 1.85 122 B-4 h2n 人 381 1.52 123 B-10 广丫 Nh2 F 482 1.85 124 B-6 hAs 361 1.19 參 瞻 141694.doc -60- 201010984
編號 離析物 結構 [M+H]+ tRet【min】 125 B-4 ch3 317 1.79 126 B-2 n^O Η’％。 H3C'。 346 0.96 127 B-4 H2N 义 N人 328 1.68 128 B-4 -ΛΝπα，〇 /、CH3 381 1.31 129 B-6 F 355 2.10 130 B-2 n^o h"An l?L? /0 CH, H3c 3 348 0.91 131 B-2 nh2 H2N 入 γ 372 1.08 141694.doc -61 - 201010984 編號 離析物 結構 [Μ+Η]+ tRet [min] 132 B-2 h2n〆 318 0.91 133 B-6 N" η2Λ 385 1.06 134 B-6 Ν Γ XiCHj 370 1.94 Ύ 135 B-10 γ^ΝΗ2 F 385 1.94 136 B-2 Η〆 322/324 1.03 137 B-2 Η2Ν Λν u.sf ^ CH3 366 0.86 138 B-4 Ν η2ν^ CH3 331 1.88 _ 藝 141694.doc -62- 201010984
nh2
將60 mg(0.080 mmol)5-(6-胺基-D比0定-3-基乙炔基）-2-甲 烷磺醯基-6-(3-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-基胺（B-10)及15.7 mg(0.42 mmol)硼氫化鈉於1 mL EtOH中之溶液在80°C下攪 拌60分鐘。藉由rp-hplc(acn/h2o梯度）自反應混合物純 化標題化合物。產率：1.4 mg(5%)。
實例 141-212 實例141至212係根據如上文概述之通用程序GP2(菌頭反 應）及GP6(親核置換）而合成。合成所需之適當鹵化物可自 實例表中推斷。 141694.doc -63- 201010984 編號 離析物 結構 [M+H]+ tRet [min] 141 A-32 h對掌性 N|^^N 。工n，h h3c 入 ch3 379 1.63 142 A-32 H,N人N人 。丄ϊ， ^Νχ> 474 1.84 143 A-32 ρ對掌 Η:Ν入Ν人Ν、 。丫〇 407 1.56 144 A-32 Ν(^° Η,Ν人Ν人?八^ 广咖 〆 445 1.42 145 A-32 Γϋ鱗 Ni^v^n 。人Ο 391 1.67 146 A-32 Ρ對掌性 Νιν^Ν ch3 365 1.57 147 A-32 H2N人N人N〜！ 广广3 OviU I 〆 445 1.53 參 ❿ 141694.doc -64· 201010984 編號 離析物 結構 [M+H]+ tRet [min] 148 A-32 H2N 人 N人 〇 Ϊ LvNH 474 1.44 149 A-32 9H3 H2N人 N入 〇 人 2 /N 419 1.37 150 A-34 H屮人N人 322 1.2-1.4 151 A-34 H2N人N人N〜j 。。:心 h3 402 1.63 152 A-32 9h3 χΧ^ H2N入 N人 n^^〇,CH3 Jh 〆 420 1.54 153 A-32 N,xx° n H2N人N人N八Ί 人^ M 〆 499 1.80 154 A-32 H2N入 N 入 。二作 402 1.57 141694.doc •65- 201010984 編號 離析物 結構 [M+H]+ tRet [min] 155 Α-32 (fH3 〆 390 1.54 156 Α-32 Ν|λ^° h/n^n 八Ί 广。 .N 432 1.53 157 Α-34 h^N人N人!^ 0'-s、ch3 388 1.53 158 Α-34 H2N 人 N人 N、（ k^N^O 0 423 159 Α-34 k/Νγθ 〇C 382 1.74 160 Α-34 H2N人N人、1 Ln 丫 〇 CHg 352 1.42 161 Α-34 H2N人N人，^ ^VN^n h3c'nh 391 1.45 β 馨 141694.doc -66- 201010984
編號 離析物 結構 [M+H]+ tRet [min] 162 A-33 广rNH2 ch3 Η,Ν^Ν^Ν^ν^Ο 352 1.33 163 A-34 H2N人N人 h2n 入0 352 1.38 164 A-33 fYNH2 Or〇 〔:〕 423 1.47 165 A-33 Νιλ^ν H2I^N^N、| 己 ch3 402 1.54 166 A-33 rrNHj Νιλ^ν H2N人N人N。 (?、〇η3 388 1.49 167 A-33 jfrNH2 Ν|λ^ν 人N人N， ^Νγ° 〇) ch3 382 1.65 168 A-33 frNH2 H2N 人 N人 N、J ^Νγ° ch3 352 1.41 141694.doc 67 · 201010984 編號 離析物 結構 [M+H]+ tRet [min] 169 A-32 ?h3 H2N人 N入 〇〜S、CH3 373 1.56 170 A-32 ch3 344 1.69 171 A-32 H2N 人 N人 > N 396 2.24 ’ 172 A-32 入N八 372 1.61 173 A-32 HjN人N人 372 1.63 174 A-32 ch3 H2N人 N 人 W 335 1.42 175 A-32 吵人N人N^j 319 2.34 176 A-32 h2n^n^n^ 312 2.45 參 _ 141694.doc -68- 201010984
編號 離析物 結構 [M+H]+ tRet [min] 177 A-32 ch3 H2N入 N 入 310 2.13 178 A-32 ch3 χΧ^ H2N入N人 ch3 308 2.69 179 A-32 nv^n H2NAAa 266 2.25 180 A-32 ch3 XX^ h2n入广〇 296 2.21 181 A-32 Ni^O H2N 人 N人 N^I ^Nx> 363 2.02 182 A-32 H2N人N人 280 1.91 183 A-32 ch3 H2NA|si^rj^j 294 1.86 184 A-32 H2N 人 N工 八 CH3 366 1.88 141694.doc •69- 201010984 編號 離析物 結構 [M+H]+ tRet [min] 185 Α-32 ch3 〇 337 1.39 186 Α-32 CH3 ⑼入N入 ch3 308 1.98 187 Α-32 ch3 H2N入 N入N^I 9 OH 324 1.57 i 188 Α-32 ch3 χΧ^ H2N人 N 入 T 319 1.64 189 Α-32 ch3 χΧ^ H2N入 N 入 $ 322 2.04 190 Α-33 rrNH2 H2N人N 309 1.72 191 Α-32 NX^° H2N^N^IjT^CH3 ch3 322 2,06/2,09 192 Α-32 ch3 χΧ^ H2N 入广 N) CH3 402 1,63 Ο 參 141694.doc -70· 201010984 編號 離析物 結構 [M+H]+ tRet [min] 193 A-32 ΝιΛ^° H2N^N^N^^| ^N〇；sC〇h3 387 1.66 194 A-32 ch3 H2N 人 N入 k/N 丫。 ch3 337 1.47 195 A-32 Nl^° 。丫〇 ^ch3 367 1.76 196 A-32 H2N 人 N人 0 402 1.64 197 A-32 ?H3 H2N入 N入 弋X、 376 1.49 198 B-2 nh2 0 h;n 人 n人 r^j^〇ACH3 367 1.74 199 B-4 H2N 人 N人 310 1.81 200 B-2 χΧ^ H2N入N 入(j|^j 295 1.71 141694.doc •71 - 201010984 編號 離析物 結構 [Μ+Η]+ tRet [min] 201 A-32 HjN人 N入 N〇S〇 385 202 A-32 甘N⑤ Ν〇?〇 399 203 A-32 Ν〇?〇 399 204 A-32 η2νΛνΛν^, Ύ〇 399 205 A-32 Η2Ν^Ν、〇| 291 206 A-32 邸Ί〇_ 319 207 A-32 Η2Ν^Ν<^Υ^1^ V 349 208 A-32 348 141694.doc -72- 201010984 編號 離析物 結構 [M+H]+ tRet [min] 209 A-32 h2n 又 Λ 370 210 A-32 H2N^N^N^| 0 365 211 A-32 H2N v 〇ΝγΑ 0 363 212 A-32 0 407 中間物c C-46)4 -氣-6-甲基- 5-(6-甲基咬-3-基乙块基）-1¾咬-2_ 基按
以1.0 g(3.7 mniol)4 -氣-6-甲基-5--嘴°定-2-基胺為起始 物質，使用於40 mL DMF中之570 mg(3.7 mmol)5 -乙炔基-2-甲基-0比0定、71 mg(0.37 mmol)CuI、260 mg(0_37 mmol) 雙（三苯膦）氣化把（II)、5.1 mL(27 mmol)三乙胺根據通用 程序GP2合成標題化合物。在55°C下將反應混合物攪拌隔 141694.doc -73- 201010984 夜。在減壓下移除溶劑之後，藉由石夕膠層析使用 DCM/MeOH梯度（100:0->85:15，30分鐘）純化產物。產 率：270 mg(28〇/〇)。 C-47)4-[2-肢基-6-甲基-5-(6-甲基-吡啶-3-基乙炔基）_嘧啶· 4-基]-2-氯苯甲酸甲酯
以 200 mg(0.77 mmol)4-氯-6-甲基-5-(6-甲基·吼咬 _3-基 乙炔基）-°¾咬-2-基胺為起始物質，使用於3 mL二鳴烧 /H20(3:l v/v)中之 249 mg(1.16 mmol)3-氣-4-曱氧羰基苯基 _ 酸、24 mg(0.16 mmol)Pd(PPh3)4、205 mg(1.47 mmol)K2C03根據通用程序GP4合成標題化合物。產物自反 應混合物沈澱，將其濾出且可不作進一步純化便使用。產 率：235 mg(77%) ° C-48) 4-[2-胺基-6-甲基-5-(6-甲基-吡啶_3_基己炔基）_嘧啶_ 4-基】-2-氣苯甲酸
以 235 mg(0.6 mmol)4-[2-胺基-6-曱基-5-(6-甲基·吡啶 _3_ 基乙炔基）-嘴咬-4-基]-2-氣苯甲酸為起始物質，使用於 141694.doc -74- 201010984 THF中之0.9 mL(0.9 mmol)l N NaOH根據通用程序GP8合 成標題化合物。 產率：130 mg(57°/〇)。 C-49) 4-氣-6-乙基-5·碘-嘧啶-2-基胺
以 2.5 g(16 mmol)4-氣-6-乙基-嘲 °定-2-基胺及 3.7 g(1 6 mmol)NIS為起始物質根據通用程序GP1合成標題化合物。 自反應混合物沈澱後之產率：3.83 g(8 5°/〇)。 C-50)4-氣-6-乙基-5-(6-甲基-吡啶-3-基己炔基）-嘧啶-2-基胺
h2n 以300 mg(l.l mmol)4-氣-乙基-5 -蛾-〇密咬-2 -基胺為起始 癱 物質，使用於11 mL DMF中之160 mg( 1.1 mmol)5-乙炔基- 2-甲基-口比0定鹽酸鹽、20 mg(0.11 mmol)CuI、74 mg(0.11 mmol)雙（三苯膦）氣化鈀（II)、1.5 mL(10.6 mmol)三乙胺根 據通用程序GP2合成標題化合物。在60°C下將反應混合物 攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑後，藉由PR-HPLC純化產 物。 產率：130 mg(45°/〇)。 C-51) 4-[2-胺基-6-乙基-5-(6-甲基-"Λ咬-3-基己块基）-咬- 141694.doc -75- 201010984 4-基]-2-氟-苯甲酸甲酯
以 130 mg(0.48 mmol)4-氯-6-乙基-5-(6-甲基-吡啶-3-基 乙炔基）-嘧啶-2-基胺為起始物質，使用於2.25 mL DME/H2O(10:l v/v)中之 142 mg(0.7 mmol)3-氟-4-曱氧羰基 苯基晒酸、14 mg(〇.〇l mm〇l)Pd(PPh3)4、133 mg(1.0 mmol)K2C03根據通用程序GP4合成標題化合物。產物自反 應混合物沈澱，將其濾出且可不作進一步純化便使用。產 率：125 mg(67%)。 C-52) 4-[2-胲基_6-已基-5-(6-甲基-吡啶-3-基已炔基）-嘧啶-4-基]-2-氟-苯甲酸
以 130 mg(0.47 mmol)4-[2-胺基-6-乙基-5-(6-甲基-吡啶-3-基乙炔基）-嘧啶-4-基]-2-氟-苯甲酸曱酯為起始物質，使 用於3 mL THF 中之 470 pL(0.47 mmol)l N NaOH 根據通用 程序GP8合成標題化合物。產物自反應混合物沈澱且藉由 過濾將其分離。 產率：77 mg(62%)。 141694.doc -76- 201010984 C-53)5-(6-胺基-吡啶-3·基乙炔基）-4-氣-6-乙基嘧啶-2-基胺
以3.0 g(10.6 mmol)4 -亂-6-乙基-5 - π密。定-2 -基胺為起始 物質，使用於60mL DMF中之1.37 mg(12 mmol)5 -乙炔基-2-胺基-nit°定、200 mg(l.l mmol)CuI、740 mg(l.l mmol)雙 _ (三苯膦）氣化鈀（II)、15 mL(106 mmol)三乙胺根據通用程 序GP2合成標題化合物。在65°C下將反應混合物攪拌隔 夜。將少量水添加至反應混合物中，將所沈殿之產物滤出 且隨後以DMF、H20及乙醚洗滌。將粗產物自DMF中再結 晶（產率：1.65 g)。藉由RP-HPLC自母液分離另外產物。 (產率：325 mg)。總產率：1.97 g(68%)。 C-54) 4-[2-胺基-5-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔基）-6-己基-嘧啶- _ 4-基]-3-氟-苯甲酸乙8|
nh2 以 300 mg(l.l mmol)4 -乳-6 -乙基-5 - ( 6 -胺基-ntL。定-3 -基乙 炔基）-嘧啶-2-基胺為起始物質，使用於5 mL DME/H20(5:2 v/v)中之349 mg(l .6 mmol)2-氟-4-乙氧叛基苯基麵酸、34 mg(0.22 mmol)Pd(PPh3)4、291 mg(2.1 mmol)K2C03根據通 141694.doc •77- 201010984 用程序GP4合成標題化合物。在130。(：、微波照射下歷時6〇 分鐘攪拌兩次之後，起始物質之轉化率約為75%，形成所 要產物與皂化酯約1:1之混合物。產物自反應混合物沈 澱，將其濾、出且以水及乙醚洗務。產率：1 55 mg(35%)。 母液含有相應羧酸，該羧酸可與酯皂化所獲得之酸一起 分離。 C-55) 4-[2-旅基-5-(6-胺基-吡啶-3-基已炔基）_6_乙基-嘧啶. 4-基]-3-氣-苯甲酸
以 200 mg(0.54 mmol)4-[2-胺基 _5_(6_ 胺基.吡啶 _3_ 基乙 炔基）-6-乙基-嘧啶-4-基]-3-氟-苯甲酸甲酯為起始物質，使 用於 4 mL THF 中之 0.81 mL(0.81 mmol)l N NaOH根據通用 程序GP8合成標題化合物。 在反應元成之後’將反應混合物與來自先前铃木偶合之 母液組合。將pH值調節至4-5(使用1 n HC1)，其後產物自 反應混合物沈澱且藉由過濾將其分離。 產率：240 mg(5 8%，經兩步驟）。 C-56) 4-[2-胲基-5-(6-胲基啶_3_基已炔基）6己基嘧啶 4-基卜2-氟-苯甲酸甲酯 141694.doc •78- 201010984
NH
Η/、N
以 500 mg(1.8 mmol)4-氣-6-乙基-5-(6-胺基-。比。定-3-基乙 炔基）-嘧啶-2-基胺為起始物質，使用於10 mL DME/H20(9:1 v/v)中之 542 mg(2.7 mmol)3-氟-4-甲氧羰基 苯基蝴酸、56 mg(0.37 mmol)Pd(PPh3)4、611 mg(4.4 mmol) K2C03根據通用程序GP4合成標題化合物。在130°C、微波 照射下歷時60分鐘攪拌兩次之後，起始物質之轉化率約為 75%，形成所要產物與皂化酯約1:4之混合物。產物自反應 混合物沈澱，將其濾出且以水及乙醚洗滌。產率：537 mg(75%) ° C-57) 4·[2-肢基- 5-(6-胺基-咬-3-基乙块基）-6 -已基-嚷咬_ 4-基]-2 -氟-苯甲酸
以 630 nig(1.6 mmol)4-[2 -胺基-5-(6-胺基-D比 α定-3-基乙快 基）-6-乙基-嘧啶-4-基]-2-氟-苯甲酸曱酯為起始物質，使用 於 10 mL THF 中之 1.6 mL(1.6 mmol)l N NaOH根據通用程 序GP8合成標題化合物。藉由過濾收集沈澱物且以THF洗 滌。產率：580 mg(96%) 〇 141694.doc -79- 201010984 C-58) 4-[2-胺基-5-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔基）-6-乙基-嘧啶· 4-基]-苯甲酸甲酯
以300 mg(l.l mmol)4-氣-6-乙基-5-(6-胺基比咬-3-基乙 炔基）-嘧啶-2-基胺為起始物質，使用於5 mL DME/H20(5:2 v/v)中之296 mg( 1.6 mmol)4-甲氧幾基苯基關酸、34 mg(0.22 mmol)Pd(PPh3)4、290 mg(2.1 mmol)K2C03根據通 用程序GP4合成標題化合物。產物自反應混合物沈澱，將 其濾出且以水及乙醚洗滌。產率· 120 mg(29°/〇)。 母液含有相應羧酸，該羧酸可與酯皂化所獲得之酸一起 分離。 C-59) 4-[2-胺基-5-(6-胺基-吡啶-3-基己炔基）-6·乙基-嘧啶-4-基]-苯甲酸
以 120 mg(0.32 mmol)4-[2-胺基-5-(6-胺基-0比0定-3-基乙 炔基）-6-乙基-嘧啶-4-基]-苯甲酸甲酯為起始物質，使用於 3 mL THF 中之 0.48 mL(0.48 mmol)l N NaOH根據通用程序 141694.doc • 80 · 201010984 GP8合成標題化合物。 將反應混合物與來自先前鈐木偶合之母液（含有另外量 之產物）組合，將pH值調節pH 4-5(使用1 N HC1)來進行處 理，隨後產物沈澱且藉由過濾將其分離。以水及乙醚洗滌 產物。產率：400 mg(>100%，經2步驟）。 C-60) 4-[2-胺基-5-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔基）-6-乙基-嘧啶-4-基]-2-氣苯甲酸甲酯
以 700 mg(2.6 mniol)4 -氣-6-乙基-5-(6-胺基-°比 π定-3-基乙 炔基）-嘧啶-2-基胺為起始物質，使用於9 mL DME/H20(9:1 v/v)中之822 mg(3.8 mmol)3-氣-4-甲氧幾基苯基i明酸、80 mg(0.37 mmol)Pd(PPh3)4、678 mg(4.8 mmol)K2C03根據通 用程序GP4合成標題化合物。產物自反應混合物沈澱，將 其濾出且以水、乙醚、異丙醇且再次以乙醚洗滌。產率： 951 mg(91%)。 C-61) 4-[2-胺基-5-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔基）-6-乙基-嘧啶-4-基】-2-氯苯甲酸
141694.doc -81- 201010984 以951 mg(2.3 mmol)4-[2-胺基-5-(6-胺基-吡啶_3-基乙炔 基）-6-乙基-嘧啶-4-基]-2-氯苯甲酸甲酯為起始物質，使用 於 16 mL THF 中之 3.5 mL(3.5 mmol)l N NaOH 根據通用程 序GP 8合成標題化合物。產物自反應混合物沈澱且藉由過 濾將其分離。以THF及乙醚洗滌產物。產率：345 mg (38%) ° C-62) 4-氣-6-乙基-5-(6-甲胲基-吡啶-3-基乙炔基）·嘧啶-2-基胺
H2N N UI 以3.0 g(10.6 mmol)4-氯-6-乙基-5-蛾-嘧咬-2-基胺為起始 物質，使用於25 mL DMF中之1.5 g(11.6 mmol)5-乙炔基-2-胺基甲基-〇比咬、201 mg(l.l mmol)CuI、743 mg(l.l mmol) 雙（三苯膦）氣化鈀（II)、15 mL(106 mmol)三乙胺根據通用 程序GP2合成標題化合物。在55°C下將反應混合物攪拌3 天。在減壓下將反應混合物濃縮且藉由矽膠層析分離產 物。產率：1.54 g(51%)。 C-63) 4-丨2-胺基-6-乙基-5-(6-甲胺基·吡啶-3-基6炔基）_嘀 啶_4_基】-2-氟-苯甲酸甲酯 Η
141694.doc •82- 201010984 以330 mg(1.2 mmol)4-氣-6-乙基-5-(6-胺基甲基-吡啶-3-基乙炔基）-嘧啶-2-基胺為起始物質，使用於7 mL DME/H20(5:2 v/v)中之 344 mg(1.7 mmol)3-氟-4-甲氧羰基 苯基國酸、36 mg(0.23 mmol)Pd(PPh3)4、307 mg(2.2 mmol)K2C03根據通用程序GP4合成標題化合物。在 130°C、微波照射下攪拌60分鐘之後，形成所要產物與皂 化醋約1:1之混合物。產物自反應混合物沈澱，將其濾出 且以水及乙醚洗滌。 產率：238 mg(5 1 %)。 母液含有相應羧酸，該羧酸可與酯皂化所獲得之酸一起 分離。 C-64) 4-[2-胺基-6-己基-5-(6-甲胲基-吡啶-3-基己炔基）·嘧 啶-4-基】-2-氟-苯甲酸
以 238 mg(0.59 mmol)4-[2-胺基-6-乙基-5-(6-甲胺基-吡 啶-3-基乙炔基）-嘧啶-4-基]-2-氟-苯曱酸曱酯為起始物質， 使用於3 mL THF 中之0.88 mL(0.88 mmol)l N Na0H根據通 用程序GP8合成標題化合物。 將反應混合物與來自先前鈴木偶合之母液（含有另外量 之產物）組合，將pH值調節至pH 4_5(使用i n HC1)來進行 處理’隨後產物沈澱且藉由過濾將其分離。以水及乙醚洗 141694.doc • 83 - 201010984 務產物。產率：517 mg( 114%，經2步驟）。 C-65) 4_氣-6-甲基-5-(6-甲胺基-吡啶-3-基乙炔基）-嘧啶_2-基胺
以3.0 g(l〇.6 mmol)4-氣-6-乙基-5-碘-嘧啶-2-基胺為起始 物質，使用於25 mL DMF中之1.5 g(11.6 mmol)5-乙炔基-2-胺基曱基-0比咬、201 mg(l.l mmol)CuI、743 mg(l.l mmol) 雙（三苯膦）氯化鈀（II)、15 mL(106 mmol)三乙胺根據通用 程序GP2合成標題化合物。在55°C下將反應混合物攪拌3 天。在減壓下將反應混合物濃縮且藉由矽膠層析分離產 物。產率：1.54 g(51%)。 C-66) 4-丨2-胺基-6-甲基-5-(6-甲胺基·吡啶-3_基乙炔基）·嘧 啶-4-基]-2-氯苯甲酸甲酯
以500 mg(1.8 mmol)4-氣-6-甲基-5-(6-胺基甲基比咬-3-基乙炔基）-嘧啶-2-基胺為起始物質，使用於6 mL DME/H20(5:1 v/v)中之 587 mg(2.7 mmol)3-氣-4-甲氧羰基 苯基國酸、56 mg(0.23 mmol)Pd(PPh3)4、510 mg(3.7 141694.doc -84- 201010984 mmol)K2C〇3根據通用程序Gp4合成標題化合物。產物自反 應混合物沈澱，將其濾出且以水洗滌。產率：74〇 mg (99%) ° C-67) 4-[2-胺基-6-甲基-5-(6-甲胺基-吡啶-3-基乙炔基）_嘧 啶-4-基]-2-氯苯甲酸
以700 mg(1.7 mmol)4-[2-胺基-6-甲基-5-(6-甲胺基』比咬_ 3-基乙炔基）-嘧啶-4-基]-2-氯苯甲酸甲酯為起始物質，使 用於 10 mL THF 中之2.6 mL(2.6 mmol)l N NaOH根據通用 程序GP8合成標題化合物。產物沈澱且藉由過濾將其分 離。以水洗滌產物且其不作進一步純化便使用。產率： 370 mg(55%) °
C-68) 4-[2-胲基-6-甲基-5-(6-甲胺基-吡啶_3_基乙炔基）_嘧 啶-4-基]-3-氟-苯甲酸乙酯
以500 mg(1.8 mmol)4-氣-6-甲基-5-(6-胺基甲基-吼啶-2-基乙炔基）-嘧啶-2-基胺為起始物質，使用於6 mL DME/ 14I694.doc •85- 201010984 H20(5:l v/v)中之581 mg(2.7 mmol)2-氟·乙氧羰基苯基晒 酸、56 mg(〇.37 mol)Pd(PPh3)4、510 mg(3.7 mmol)K2C03 根據通用程序GP4合成標題化合物。在120°C、微波照射下 攪拌2x30 min之後，產物自反應混合物沈澱，將其濾出且 以DMF、MeOH、水及乙醚洗滌。產率：637 mg(86%)。 C-69) 4-[2-胺基-6_甲基-5_(6-甲胺基-吡啶-3-基己炔基）_嘧 啶-4-基]-3·氟·苯甲酸
以 640 mg(1.6 mmol)4-[2-胺基-6-甲基-5-(6-甲胺基 比唆 _ 3-基乙炔基痛咬-4-基]-2-氣苯甲酸乙酿為起始物質，使 用於 10 mL THF 中之 2.4 mL(2.4 mmol)l N NaOH根據通用 程序GP8合成標題化合物。產物沈澱且藉由過濾將其分 離。以水洗滌產物。產率：620 mg(104°/〇，含有一些來自 先前鈐木偶合之起始物質）。 C-70) 4-[2-胺基-5-(6-胺基-吡啶-3-基已炔基）_6_甲基_,唆 4_基】-苯甲酸甲酯
141694.doc • 86 - 201010984 以2.0 g(7·7 mmol)4-氣-6-甲基-5-(6-胺基-吡啶-3-基乙快 基）-嘧啶-2-基胺為起始物質，使用於20 mL DME/H20(4:1 v/v)中之2.1 g(11.6 mmol)4-甲氧羰基苯基麵酸、240 mg(1.5 mmol)Pd(PPh3)4、2.2 g(15.4 mmol)K2C03根據通用 程序GP4合成標題化合物。產物自反應混合物沈澱，將其 濾出且以水及乙醚洗滌。 產率：2.3 g(98%)。
C-71) 4-[2-肢基- 5-(6-联基- *ifc咬-3-基己块基）-6-甲基-靖咬-4-基]-苯甲酸
以2.3 g(6.4 mmol)4-[2-胺基-5-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔 基）-6-甲基-嘧啶-4-基]-苯甲酸甲醋為起始物質’使用於20 mL THF 中之9.6 mL(9.6 mmol)l N NaOH根據通用程序 GP8 合成標題化合物。產物沈澱且藉由過濾將其分離且以水洗 滌。產率：2.2 g(99°/。）° 072)4-[2-胺基-5-(6-胺基-他咬-3-基乙炔基）-6-甲基-嘧咬-4-基】-2-氯苯甲酸甲酯
141694.doc -87- 201010984 以 1.0 mg(3.9 inmol)4 -氯-6-甲基-5-(6-胺基-n比咬 _3_基乙
炔基）-嘧啶-2-基胺為起始物質，使用於12 mL DME/H20(5:1 v/v)中之 1.2 g(5_8 mmol)2-氣-4-甲氧幾基苯 基 S明酸、120 mg(0.77 mmol)Pd(PPh3)4、1·〇 g(7 3 mm〇i) KAO3根據通用程序GP4合成標題化合物。產物自反應混 合物沈澱，將其濾出且以水及乙醚洗滌。產率：丨24 • g (82%) ° C-73) 4-[2-联基-5-(6_肢基咬-3-基乙块基）_6-甲基_嘴咬 4-基】-2-氯苯甲酸
以1.24 g(3.1 mmol)4-[2-胺基-5-(6-胺基-η比咬-3_基乙快 基）-6 -曱基-嘴咬-4-基]-2 -氣苯曱酸甲醋為起始物質，使^ 於22 mL THF 中之4.7 mL(4.7 mmol)l N NaOH根據通用程 序GP8合成標題化合物。產物沈澱且藉由過濾將其分離。 以THF及乙醚洗滌產物。產率：1.13 g(95%)。 C-74) 4-[2-胺基-5-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔基）-6-甲基_令唆 4-基]-2-氟苯甲酸甲酯
.0 141694.doc -88 - 201010984 以2.0 g(7.7 mmol)4-氯-6·甲基-5-(6-胺基-吡啶-2-基乙炔 基定-2-基胺為起始物質，使用於24 mL DME/H20(；5..1 v/v)中之2.3 g(11.6 mmol)2-氟-4-甲氧羰基苯基蝴酸、240 mg(1.5 mmol)Pd(PPh3)4、2.6 g(18.5 mmol)K2C〇3根據通用 程序GP4合成標題化合物。產物自反應混合物沈澱，將其 濾出且以水及乙醚洗務。產率：2.9 g( 100%)。 C-75) 4-【2-胲基-5-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔基）-6-甲基-嘀唆_ 4_基]-2-氟苯甲酸
以3.0 g(8.0 mmol)4-[2-胺基-5-(6-胺基比咬-3-基乙块 基）-6-甲基-嘧啶-4-基]-氟苯曱酸甲酯為起始物質，使用於 30 mL THF 中之 12 mL(12 mmol)l N NaOH根據通用程序 GP8合成標題化合物。產物沈澱且藉由過濾將其分離。以 水洗滌產物。 產率：2.2 g(76%)。 C-76) 5-[2·胺基-5-(6-胺基-"tb唆-3-基ζ*块基）-6-甲基-嘯唆_ 4-基]-2-氟-苯甲酸甲酯
141694.doc •89· 201010984 以1_5 g(5.8 mmol)4-氯-6-甲基-5-(6-胺基-吡啶-2-基乙炔 基）-嘧啶-2-基胺為起始物質，使用於18 mL DME/H20/乙 醇（10:5:1 v/v/v)中之 1.7 g(8.7 mmol)(4-氟-3-甲氧羰基）苯 基國酸、67 mg(0.58 mmol)Pd(PPh3)4、2.6 g(18.5 mmol) ΚΑ〇3根據通用程序GP4合成標題化合物。產物自反應混 合物沈澱，將其濾出且以水及乙醚洗滌得到1.95 g(5.2 mmol)之所要產物，其不作進一步純化便使用。 C-77) 5-[2-胺基-5-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔基）_6_甲基_嘧啶_ 4-基】-2-氟-苯甲酸
以 1.95 g(5.1 mmol)5-[2-胺基- 5-(6-胺基- η比 D定 _3_基乙炔 基）-6 -甲基- 0¾°定-4-基]-2 -氟·本曱酸甲醋為起始物質，使用 於 40 mL THF及 10 mL水中之 500 mg(11.9 mmol)Li〇H根據 通用程序GP8合成標題化合物。產物沈澱且藉由過渡將其 分離。以MeOH洗條產物得到1.76 g(4.48 mmol)之所要產 物。 C-78) 5-[2-胺基-5-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔基）甲基嘧啶 4-基卜2-氯苯甲醮，酯
h2n 141694.doc 201010984 以1.5 g(5.8 mmol)4-氯-6-曱基-5-(6-胺基-°比唆-3-基乙炔 基）-嘧啶-2-基胺為起始物質，使用於16 mL DME/H20(5:1 v/v)中之1,36 g(6.35 mmol)(4-氣-3-甲氧羰基）苯基削酸、 202 mg(0.29 mmol)Pd(PPh3)4、2.6 g(18.5 mmol)K2C03根據 通用程序GP4合成標題化合物。產物自反應混合物沈澱， 將其濾出且以水及乙醚洗滌得到1.76 g(4.4 mmol)之所要產 物，其不作進一步純化便使用。
C-79) 5-[2-胺基-5-(6·联基-¾b咬-3-基乙炔基）-6-甲基-,咬-4-基】-2-氣苯甲酸
以2.28 g(5.78 mmol)5-[2-胺基-5-(6-胺基-吡啶·3_基乙炔 基）-6-甲基-喊咬-4-基]-氣苯甲酸甲酯為起始物質，使用於 20 mL THF及 1 mL水中之347 mg(14.4 mm〇l)Li〇H根據通用 程序GP8合成標題化合物。產物沈澱且藉由過滤將其分 離。以水/乙腈（1:1 v/v)洗滌產物得到1.30 g(3.44 mmol)所 要產物，其不作進一步純化便使用。 C-84) 4-丨2-按基-5-(6-胺基-社咬-3-基乙块基）_6_甲基_續咬_ 基】-裱嗪-1-甲酸第三丁酯
141694.doc •91· 201010984 以5.0 g(19.3 mmol)4-氣-6-甲基_5_(；6_胺基-吡啶_3基乙 炔基）-响咬-2-基胺及3.94 g(2l_2 mmol)JV-Boc-略唤為起始 物質’使用於30 mL NMP中之2.94 mL(21.2 mmol)三乙胺 根據通用程序GP7合成標題化合物。藉由添加5〇〇 mL水至 反應混合物中且擾拌3 0 min來進行處理。將固體物質濾 出’以水（50 mL ’二次）洗滌得到7 ·25 g( 17.7 mmol)具有足 夠純度之所要產物。 C-85) 5_(6_胺基-nb咬-3-基己块基）_4_甲基-6-旅唤-1-基-嘴 啶-2-基胲
基-σ比咬-3 -基乙快 基）-6-甲基-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸第三丁酯溶解於 DCM(400 mL)中且添加40 mL TFA。將反應混合物在室溫 下攪拌隔夜。使用濃NaaCOs水溶液將反應混合物調節至中 性pH值且在減壓下蒸發DCM。以水洗滌殘餘物，溶解於 乙腈中且冷凍乾燥得到4.0 g( 13.0 mmol)之所要產物，其不 作進一步純化便用於下一步驟。 C-86) 1-[2-胺基-5-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔基）-6-甲基-哺啶_ 4-基】-哌啶-4-甲酸乙酯 141694.doc -92- 201010984
以2.0 g(7.7 mmol)4-氣-6-甲基_5_(6_胺基_吡啶_3_基乙炔 基）-嘧啶-2-基胺及1.33 g(8.47 mmol)派啶-4-甲酸乙酯為起 始物質，使用於12mLNMP中之M8mL(85mm〇1)三乙胺 根據通用程序GP7合成標題化合物。藉由添加5〇 mL水至 反應混合物中且攪拌3 0 min來進行處理。將固體物質據 出，以水（50 mL，三次）洗滌得到i 58 g(4 15 mm〇1)具有足 夠純度之所要產物。 C-87) 1-[2-胺基-5-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔基）_6_甲基_嘧啶_ 4-基卜裱啶-4-甲酸
以於 80 mL THF及 20 mL水中之 1.0 g(2.63 mmol)l-[2-胺 基-5-(6-胺基比咬-3-基乙快基）-6·甲基-碟。定-4·基]-旅咬- 4-甲酸乙酯及126 mg(5.26 mmol)LiOH為起始物質，根據通 用程序GP8合成標題化合物。得到772 mg(2.19 mmol)之所 要產物。 C-88) 4-[2-胺基-5-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔基）-6-甲基-嘧啶-4-基]-3,6-二氫-2孖-吡啶-1-甲酸第三丁酯 141694.doc -93 - 201010984
將 500 mg(1.9 mmol)4-氯-6-曱基-5-(6-胺基-0比0定-3-基乙 快基）-嘧咬-2-基胺、1.2 g(3.9 mmol)4-(4,4,5,5-四甲基 [1，3,2]_二氧硼咮-2-基）-3,6-二氫-2//·-0比咬-1-甲酸第三丁基 酯、135 mg(1.9 mmol)Pd(PPh3)2Cl2、40 mL 1 M Na2C03水 溶液及 244 mg LiCl(5.78 mmol)於 100 mL 曱苯 /乙醇（4:1 v/v)中之混合物在回流下保持2天。冷卻之後，蒸發溶劑， 添加水且以乙酸乙酯（各200 mL)萃取水性懸浮液4次。將 有機層經MgS04乾燥且在減壓下移除溶劑。使用急驟管柱 層析純化殘餘物得到635 mg(l .56 mmol)之所要產物，其不 作進一步純化便用於下一步驟。 C-89) 5-(6-胲基吡啶-3-基乙炔基）-4-甲基-6-(l，2,3,6-四氩 **啶-4-基）-哺啶_2-基胲
基）-6-甲基-嘧啶·‘基]_3,6_二氫_2丑-吡啶-卜甲酸第三丁酯 浴解於DCM(4〇 mL)中且添加2 mL TFA。將反應混合物攪 拌3 h，添加濃Na2C〇3水溶液直至達到pH 7且在減壓下蒸 發DCM。以水洗務殘餘物，溶解於乙腈中且冷;東乾燥得到 141694.doc 201010984 253 mg(0.83 mmol)之所要產物，其不作進一步純化便用於 下一步驟。 C_9〇) {1-[2-胺基-5-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔基）-6-甲基-嘧 啶_4·基】-旅唆_3_基}-胺基甲酸第三丁酯
以2.0 g(7.7 mmol)4-氣-6-甲基-5-(6-胺基·吡啶-3-基乙炔 基）_嘴咬-2-基胺及2.0 g(l〇.〇 mmol)D底咬-3-基-胺基甲酸第 三丁酯為起始物質，使用於5 mL NMP及5 mL DMSO中之 1.29 mL(9.2 mmol)三乙胺根據通用程序GP7合成標題化合 物。添加200 mL乙酸乙酯及100 mL半濃Na2C03水溶液且 分離各相。以乙酸乙酯（各100 ml)將水相萃取2次。經硫酸 納乾燥經合併之有機層且在減壓下移除溶劑。粗產物不作 進一步純化便用於下一步驟。 C-91) 4-(3-胺基-哌啶·1-基）-5-(6-肢基-吡啶-3-基乙炔基）_ 6·甲基-嘧啶-2-基胺
將3.3 g(7.8 mmol){l-[2-胺基-5-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔 141694.doc •95- 201010984 基）-6-曱基-嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-胺基甲酸第三丁酯溶解 於DCM(50 mL)中且添加26 mL TFA。將反應混合物在室溫 下攪拌隔夜。使用濃Na2C03水溶液將反應混合物調節至中 性pH值且在減壓下蒸發dcm。以水洗滌殘餘物，溶解於 乙腈中且冷;東乾無。粗產物不作進一步純化便用於下一步 驟。 C-92) {1·[2-胺基_5_(6_胺基_吡啶_3•基乙炔基）_6_甲基_嚷 咬-4-基]-哌啶_4-基}•胺基甲酸第三丁酯
以2.0 g(7.7 mmol)4-氣-6-甲基-5-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔 基）-嘯啶-2-基胺及1.7 g(8.47 mmol)哌啶-4-基-胺基甲酸第 三丁醋為起始物質，使用於3inL NMP及12 mL DMSO中之 1.07 mL(7.7 mmol)三乙胺根據通用程序GP7合成標題化合 物。添加200 mL乙酸乙酯及1〇〇 mL半濃Na2C03水溶液且 刀離各相。以乙酸乙醋（各1 〇〇 ml)將水相萃取2次。經硫酸 納乾燥經合併之有機層且在減壓下移除溶劑。粗產物不作 進一步純化便用於下一步驟。 C-94) 4·(4-胺基-哌啶-1-基）-5-(6-胺基-吡啶-3-基乙炔基）_ 6-甲基-哺啶_2_基肢 141694.doc -96· 201010984
將 3.2 g(7.6 minol){l-[2 -胺基-5- (6-胺基-0比0定-3-基乙快 基）-6-甲基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-胺基甲酸第三丁酯溶解 於DCM(50 mL)中且添加26 mL TFA。將反應混合物在室溫 下攪拌隔夜。使用濃Na2C03水溶液將反應混合物調節至中 性pH值且在減壓下蒸發DCM。以水洗滌殘餘物，溶解於 乙腈中且冷凍乾燥。粗產物不作進一步純化便用於下一步 實例 213-418 編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H]+ HPLC tRet 213 0 Α-39 421.5 422 1.58 214 rrN 0 406.9 407 1.19 215 rrl ΑΛος〇 0 462.9 463 1.45 141694.doc -97- 201010984 編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H]+ HPLC tRet 216 rrN 340.4 341 1.39 217 rr1 C-67 477 477/479 1.50 218 F^frN Ν(λ^ν N^N ιΓ^ΐ ^>Γ° A-39 447.4 448 1.47 219 352.4 353 1.49 220 Λ^Ν 0 I C-69 459.5 460 1.33 221 rrl ΑΧ^〇 0 A C-69 485.6 486 1.67 141694.doc -98- 201010984
編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H]. HPLC tRet 222 人 0 C-69 446.5 447 1.37 223 八 C-69 404.4 405 1.34 224 frA 0 C-69 430.5 431 1.60 225 W n\^N 人^°>f。 A-39 407.5 408 1.43 226 rrN 0 A-39 407.5 408 1.47 227 NVrN Λ^Ν AVf〇 A-39 404.5 M-H=403 141694.doc •99- 201010984 編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H]+ HPLC tRet 228 ΑΛ〇；〇 ，Χλ C-67 504 504/506 1.48 229 rr1 ό C-67 446.9 447/449 1.56 230 rr1 νΛΛ〇；〇 人 C-67 420.9 421 1.49 231 0 ό C-67 530.1 530/532 1.75 232 rr1 Ν|λ^ν Ν^Ν [Γ^] F C-65 333.4 334 1.61 233 /V Λ^Ν 人\ C-65 340.4 341 1.55 141694.doc -100- 201010984
編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H】+ HPLC tRet 234 Cl 0 C-65 406.9 407 1.40 235 。1 C-65 421.5 422 1.55 236 rrA C-65 411.5 412 237 rrN Λ^Ν A-33 326.4 327 1.40 238 rrN AAin F A-33 319.3 320 1.26 239 rrN ΑΛα5, 〆丫 A-33 407.5 408 1.42 141694.doc -101 - 201010984 編娩 結構 起始物 質： MW MS [Μ+Η]+ HPLC tRet 240 rrN 〇n Α-33 393.5 394 1.34 241 rrN ΑΛ〇 Α-33 301.4 302 1.39 242 /γΝ Λ^Ν ΑΛα. 、人。 Α-33 392.8 393 1.27 243 Ν Α-30 393.5 394 1.50 244 Α-30 358.4 359 1.52 245 372.4 373 1.64 141694.doc 102- 201010984
編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H]+ HPLC tRet 246 rrN Ν 人 A-33 403.8 404 1.59 247 J^YN A-33 387.3 388 1.56 248 rrN Λ^Ν a"Wf \入 A-33 376.4 377 1.28 249 jfT A t〇yN A-33 368.4 369 1.51 250 rrN iV^N XA： 1 A-33 399.4 400 1.64 251 /YN WrN A-33 399.4 400 1.63 141694.doc -103- 201010984 編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H]+ HPLC tRet 252 rrN ΑΛϋ A-33 379.4 380 1.26 253 /〇 A-33 399.4 400 1.68 254 / 丫 ΑΛα,, 0 A-39 421.5 422 255 Λ^Ν 0 A-33 378.8 379 256 Λ^Ν ΑΛοςι 0 A-33 392.8 393 257 /γΝ λ^ν Ν 人 、UF A-33 399.4 400 1.54 141694.doc -104- 201010984
編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H]+ HPLC tRet 258 F A-33 437.3 438 1.65 259 rrN A-33 387.3 388 1.60 260 rrN^ όβ、 A-39 407.5 408 1.53 261 rrN nA"^X。 /、 A-33 397.4 398 1.29 262 1 A-33 381.4 382 1.42 263 rrN AV 1 A-33 395.5 396 1.62 141694.doc -105- 201010984 編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H]+ HPLC tRet 264 rrN A-33 382.4 383 1.65 265 rrN A-33 366.4 367 1.48 266 rrN ΛΛρ A-33 343.4 344 1.29 267 rrN Λ^Ν 人 A-33 343.4 344 268 rrN Λ^Ν 人VN A-33 353.4 354 1.21 269 rrN AnaF A-33 319.3 320 141694.doc -106- 201010984 ❹ 編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H]+ HPLC tRet 270 rrN A-33 352.4 353 1.28 271 ΑΛα/ «ΤΝ A-33 380.4 272 rrN tV^N Ν^Ν<ίί^Ύ^ι A-33 390.4 391 1.23 273 nrN A U.A A-33 359.4 360 1.01 274 ΑΛα/ η A-33 394.5 395 275 fYN λ^ν AVa A-33 385.4 386 141694.doc -107- 201010984 編號 結構 起始物 質： MW MS [Μ+Η]+ HPLC tRet 276 rrN ΑΛςχο Ο—/ Α-33 345.4 346 278 fYN Λ Α-33 358.4 359 279 rrN nAAco Α-33 352.4 353 1.25 280 rrN ΑΛαΡ Α-33 362.4 363 1.08 281 rrN Λ^Ν 0 C-71 414.5 415 1.39 282 J^N A^N Α-33 358.4 359 141694.doc -108- 201010984
編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H]+ HPLC tRet 283 rrN Απ〇；〇 0 1 C-73 462 462/464 1.44 284 rrN Α^α;〇 0 C-73 448.9 449 1.42 285 rrN ΑΛα;〇 "t} C-73 462.9 463/465 1.47 286 rrN 0 ό C-73 516 516/518 1.76 287 rrN ΑΛος〇 Nt> C-73 448.9 449 1.40 288 rrN Λ^Ν C-71 441.5 442 1.36 141694.doc -109- 201010984 編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H]+ HPLC tRet 289 rrN < /Nxx C-71 455.6 456 1.40 290 rrN 0 N t C-71 427.5 428 1.35 291 rrN νλ^ν ΑΛα;〇 λ C-75 416.5 417 1.49 292 rrN 人Μ；。 0 C-75 432.5 433 1.38 293 rrN ΑΛος〇 Χλ C-75 459.5 460 1.45 294 fYN Λ^Ν ΑΛα;〇 /n、 C-75 390.4 391 1.40 141694.doc • 110- 201010984
編號 結構 起始物 質·· MW MS [M+H]+ HPLC tRet 295 fYN νΛ/ο;。 Ν 1 C-75 445.5 446 1.40 296 rrN λΛο;。 V C-73 418.9 419 297 rrN nv^n ’^CC；。 Ο C-73 432.9 433/435 1.55 298 rrN Λ^Ν 人\x;。 人 C-73 406.9 407/409 1.45 299 rr1 ΑΛος〇 0 1 C-67 476 476 1.58 300 人 α ^,ν 434.9 435/437 1.71 141694.doc -Ill - 201010984 編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H]+ HPLC tRee 301 < 0 ό C-69 513.6 514 1.79 302 rrN λ^ν ΑΛ〇ν〇 0 ό C-71 481.6 482 1.65 303 νΛνΛ0^。 A-39 427.9 428/430 1.86 304 rrN ΓνΊ C-75 418.5 419 1.58 305 rrN 0 λ C-71 453.5 454 1.54 306 fYN Λ^Ν nAn^〇 η C-71 400.5 401 1.52 141694.doc -112· 201010984
編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H】+ HPLC tRet 307 nrN /ΝΧλ C-75 473.6 474 1.46 308 丄丫ΝγΝ\ Ν^Ν ιί^ι A-39 423.5 424 1.92 309 ΑΧ^〇 C-69 460.1 461 310 Ν^Ν<ιΓ^ι γν° Cl /Ν 418.9 419 1.53 311 rrN A-39 447.4 M-H=446 (571) 1.61 312 n Ν^α,〇 4 A-30 378.5 379 1.72 141694.doc -113 - 201010984 編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H]+ HPLC tRet 313 ΛΛρ A-27 368.4 369 2.13 314 0 C-46 391.9 392/394 1.51 315 C-46 315.4 316 1.46 316 ΑΛος〇 0 C-52 445.5 446 1.65 317 0 ό C-52 512.6 513 1.95 318 Ct 0 C-48 447.9 448/450 1.57 141694.doc -114- 201010984
編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H]+ HPLC tRet 319 ^^丫。 C-53 365.4 366 320 C-53 401.5 402 1.33 321 C-53 415.5 416 322 nan八 C-53 347.4 348 1.39 323 Ο C-53 324.4 325 1.32 324 ''Ά。 A-33 390.4 391 1.23 141694.doc -115 - 201010984 編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H]+ HPLC tRet 325 rrN λ^ν N 人 XF Α-33 362.4 363 1.08 326 fYN nAnA^ Α-33 305.4 306 1.58 327 rrN Α-33 333.4 334 1.78 328 rrN Λ^Ν 丫。 0 406.5 407 1.69 329 rrN n 义 Α-33 363.5 364 1.61 330 N入N八 ^•^丫0 Y 409.5 410 1.70 141694.doc • 116- 201010984
編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H]+ HPLC tRet 331 °v 0 A-33 351.4 352 332 νΛ A-33 392.4 393 333 Ν入Ν八 0 A-33 380.4 381 334 CV O 352.4 353 0.62 335 nA^〇V〇 0 C-87 419.5 420 336 …cyD 0 C-87 421.5 422 141694.doc •117- 201010984 編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H]+ HPLC tRet 337 人 Over 0 C-87 434.6 435 338 U 丫 N 0 C-85 380.5 381 339 Χχ j ^ΝγΝ C-85 392.5 393 0.15 340 N 人 匕To C-85 420.5 421 1.28 341 C-85 434.6 435 1.43 342 N ό 11 ^ N C-87 365.4 366 1.18 141694.doc -118· 201010984
141694.doc -119- 201010984 編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H]+ HPLC tRet 349 N N丨乂 1 V N 3 丫 c/〇 X C-87 405.5 406 1.41 350 € N<5 N b 1 rA C-87 433.6 434 1.58 351 t ? 1 V 4 b 1 rjN C-87 435.5 436 1.26 352 fYN N人N人1 C-85 410.5 411 1.23 353 rrN k/N 丫 0 C-85 423.5 424 1.28 354 rrN n,v^n N^S'N：?i^N，^Xl \ 〇 C-85 437.5 438 1.35 141694.doc 120- 201010984
編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H]+ HPLC tRet 355 rrN νλλ° 丫 C-89 348.4 349 356 ο C-89 410.5 411 1.44 357 N^N ιΓ^ 丫 C-89 377.4 378 358 Ν^Ν ιΓ^Ί WN^Q C-89 431.5 432 359 rrN Λ^Ν ΑΛαΡ 0人 A-33 430.5 431 360 rrN \丫人 A-33 406.9 407 141694.doc -121 - 201010984 編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H]+ HPLC tRet 361 rrN ό A-33 440.5 441 362 ΑΛη A-33 400.5 401 363 N|\^rN A-33 406.9 407 364 rrN Λ^Ν N"^N ιΓ^ι T^F 0入。 A-33 418.5 419 365 nrN a"Wf 、|X A-33 390.4 391 366 ifYN a^n Ν^Ν^γ^-α 人 A-33 434.9 435 141694.doc -122- 201010984
編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H]+ HPLC tRet 367 /γΝ Α-33 406.9 407 368 0 Α-33 426.5 427 369 Α-33 412.5 414 370 Α-33 448.9 449 371 nrN Λ^Ν 〇人 Α-33 434.9 435 372 ΑΛτΓ) 。人0 Α-33 412.5 413 1.48 141694.doc 123 - 201010984 編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H】+ HPLC tRet 373 rrN r° A-33 392.8 393 374 j^n /'-'N 人 J A-33 418.5 419 1.53 375 nrN ΑΛο 〇xo A-33 398.5 399 1.37 376 A-33 446.9 447 377 rrN N 人 X 1 A-33 358.4 359 378 rrN Cno A-33 385.5 386 1.66 141694.doc 124· 201010984 編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H]+ HPLC tRet 379 rrN 人CUD A-33 405.5 406 1.91 380 A-33 323.4 324 1.22 381 rrN Λ^Ν 人CUD A-33 399.5 400 1.64 382 rrN λ^ν A-33 393.5 394 1.28 383 rrN 八1 k/^*\ 1 A-33 367.5 368 1.27 384 rrN A-33 406.5 407 1.36 141694.doc 125· 201010984 編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H]+ HPLC tRet 385 rrN Ν|Λ^ν Ν 人 ^ΝΌ A-33 391.5 392 1.68 386 rrN r A-33 380.5 381 1.30 387 fYN n,V^n A-33 365.4 366 1.25 388 rrN rV^N A-33 419.5 420 1.57 389 rrN A 〇v〇 0 A-33 413.5 414 1.42 390 N-^N^N^ 〇^N/ 〇乂^0 437.5 438 1.71 141694.doc -126- 201010984
編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H]+ HPLC tRet 391 C-77 434.5 435 1.38 392 义Ν人 C-77 445.5 446 1.33 393 C-77 473.6 474 1.40 394 C-77 416.5 417 1.46 395 义入丨 C-77 461.5 462 1.43 396 Ν人Ν认"Ν八^ C-93 365.4 366 1.14 397 人α C-93 427.5 428 1.45 141694.doc -127- 201010984 編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H]+ HPLC tRet 398 人人α C-93 379.5 380 1.22 399 Ν 人 C-93 441.5 442 1.45 400 ν 人 A 〇Λ0 C-93 433.6 434 1.54 401 N人N人N八^ C-93 393.5 394 1.31 402 ΑΛα 〇Λο C-93 405.5 406 1.36 403 ClN 〇Λ〇 C-93 435.5 436 1.23 141694.doc -128- 201010984 ❿ 編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H]+ HPLC tRet 404 C-93 448.6 449 1.29 405 / Α 9 〇丫 ν C-91 365.4 366 1.17 406 人人^ S C-91 427.5 428 1.44 407 人工rQ 。又N C-91 379.5 380 1.24 408 C-91 441.5 442 1.44 409 ΛΛ^ δ C-91 433.6 434 1.54 141694.doc -129- 201010984 編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H]+ HPLC tRet 410 ΛΛφ °Χ C-91 393.5 394 1.33 411 ΛΛρ 0丫 Ν C-91 405.5 406 1.37 412 人工cp δ C-91 435.5 436 1.25 413 Λ^Ν A-33 384.5 385 1.78 414 rrN cu F A-33 344.4 345 1.49 415 A〇〇 A-33 348.5 349 1.72 141694.doc -130- 201010984 編號 結構 起始物 質： MW MS [M+H]+ HPLC tRet 416 rrN F A-33 376.4 377 1.60 417 nAnAn^ 1 A-33 351.5 352 1.35 418 rrN λ^ν A-33 384.5 385
可如上文所概述來製備帶有一或多個氘替代氫之化合 物。以下實例係使用購自商業賣主之基本組份（經由例如 ACD-Finder或SciFinder鑑別）使用GP4(鈴木偶合）或GP9(形 成醯胺）來製備：
141694.doc -131 - 201010984 編號 結構 起始物質： MW MS FM+ηΓ HPLC tret 420 ί^Ν ΝΑΛ〇ν 〇γγ°〇 C-71 422.5 423 1.22 421 D A-33 306.4 307 分析法1 HPLC ： Agilent 1100 系列 MS : 管柱：
Agilent LC/MSD SL 溶劑： 偵測：
Phenomenex, Mercury Gemini C18, 2.0x20 mm, 零件號00M-443 9-B0-CE A ： 5 mM NH4HCO3/ 20 mM NH3 B :乙腈，HPLC級 MS : 正及負 μηι, 質量範圍： 碎裂電壓： 增益EMV : 臨限值： 步長： 120-700 m/z 70 1 150 0.25 141694.doc -132- 201010984
UV: 3 15 nm 帶寬： 170 nm 參照物： 關 範圍： 210-400 nm 範圍步長 :2.00 nm 峰寬： <0.01 min 狹縫： 2 nm 注入： 5 μίν 流速： 1.00 mL/min 管柱溫度： :40。。 梯度： 0.00 min 5% B 0.00-2.50 min 5% ->9 5% B 2.50-2.80 min 95% B 2.81-3.10 min 95% ->5% B 分析法2 儀器： Agilent 1100-SL: inch ELSD/DAD/ MSD 層析 管柱： Phenomenex Gemini® C18, 50x2.0 mm, 3 μ 「酸式」方法 溶離劑A : 於乙腈中之0.1%甲酸 溶離劑B : 於水中之0.1%曱酸 線性梯度程式· t〇 = 2% A ’ Ϊ3.5 min = 98% A ’ 1：6 min = 141694.doc -133 - 201010984 流速： 柱溫箱溫度： 「鹼式」方法 溶離劑A : 溶離劑B : 線性梯度程式：
98% A 1 mL/min 35〇C 於乙腈中之10 mM氨 於水中之10 mM氨 t〇 = 2% A » t3.5 min = 98% A » Ϊ6 min = 98% A 1 mL/min
柱溫箱溫度： 35°C 蒸發光散射檢測器（ELSD): 儀器： Polymer Laboratories PL-ELS 2100
喷霧器氣體流速： 1 · 1 L/min N2 喷霧器溫度： 50°C
蒸發溫度： 80°C 燈： 藍色LED 480 nm 二極體陣列式檢測器（DAD): 儀器： 樣品波長. 參照物波長： 質譜分析（MSD): 儀器： 電離： 質量範圍：
Agilent G1316A 220-320 nm 關
Agilent LC/MSD-SL ESI(正及負） 100-800 141694.doc -134- 201010984 所用縮寫 ACN 乙腈 mL 毫升 bu 丁基 MS 質譜分析 CDI 羰基二咪唑 N 正 d 曰 MS TV·碘代丁二醯亞胺 DC 薄層層析 NMP N-甲基吡咯啶酮 DCM 二氯甲烷 NMR 核共振光譜分析 DIPEA 二異丙基乙胺 NP 正相 DMF 况尽二甲基甲醯胺 ppm 百萬分率 DMSO 二甲亞礙 Rf 滯留因子 et 乙基 RP 反相 h 小時 prep 製備型 HPLC 南效液相層析 RT 室溫 iPr 異丙基 tert 第三 LC 液相層析 tRet 滯留時間 M 莫耳濃度 THF 四氫呋喃 me 曱基 TMS 四甲基矽烧基 min 分鐘 下述實例描述本發明化合物之生物活性而不將本發明限 於該等實例。 PC3增殖測試 φ 本測試係基於對經由螢光染料結合對細胞DNA含量之量 測。因為細胞DNA含量受到高度調節，故其與細胞數目嚴 格成比例。藉由比較以藥物處理之樣品與未處理之對照物 之細胞計數來測定增殖程度。 將PC3(人類前列腺癌瘤細胞株）細胞種於微量滴定板中 且在37°C及5% C02下於培養基中培育隔夜。將測試物質逐 漸稀釋並添加至細胞中以使總體積為200 pL/孔。添加稀 釋劑而非物質之細胞用作對照物。培育3天後，將培養基 -135- 141694.doc 201010984 更換為100 pL/孔之染料結合溶液且在37°c下、在黑暗中將 細胞進一步培育60 min。為量測榮光，在485 nm之波長下 進行激發且在530 nm下量測發射。 使用GraphPad Prism程式計算EC5〇值。 所提及實例之大部分化合物具有小於1 μΜ之EC5〇(增殖 PC3)。 PC3細胞中之Ρ-ΑΚΤ*測 藉由基於細胞之ELISA偵測PC3細胞中之Ρ-ΑΚΤ含量。 將細胞於96孔板中培養且以測試物質之連續稀釋物處理2 h。添加稀釋劑而非物質之細胞用作對照物。隨後，迅速 將細胞固定以保存蛋白質修飾。隨後將各孔以對Ser473-磷 酸化AKT具特異性之初級抗體培育。隨後以次級HRP-結合 抗體培育且顯影液在450 nm下比色讀數。使用GraphPad Prism程式計算EC5G值。 所提及實例之大部分化合物具有小於1 μΜ之EC5G(P-AKT PC3)。 本發明之物質為PI3激酶抑制劑。由於其生物特性，通 式（1)之新穎化合物及其異構體及其生理學上容許之鹽適於 治療特徵為過度或異常細胞增殖之疾病。 該等疾病包括例如：病毒感染（例如HI V及卡波西氏 (Kaposi's)肉瘤）；炎症及自體免疫疾病（例如結腸炎、關節 炎、阿茲海默氏病（Alzheimer's disease)、絲球體腎炎及傷 口癒合）；細菌、真菌及/或寄生蟲感染；白血病、淋巴瘤 及實體腫瘤；皮膚病（例如牛皮癣）；骨病；心血管疾病（例 141694.doc -136· 201010984 如再狹窄及過度增大）。此外，該等化合物適用於保護增 瘦、’’田胞（例如毛細胞、腸細胞、血細胞及祖細胞）免受由於 照射、uv治療及/或抑制細胞治療所致之DNA損傷（DaWs 等人，2001)。 舉例而δ，本發明之化合物可治療（但不限於）以下癌 症.腦腫瘤，諸如聽神經瘤、星形細胞瘤（諸如毛樣星形 細胞瘤、纖維型星形細胞瘤、原漿性星形細胞瘤、肥胖型 星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤）及神經膠母細胞瘤、腦 淋巴瘤、腦轉移瘤、垂體腫瘤（諸如泌乳素瘤、產生 HGH(人生長激素）之腫瘤及產生ACTH(促腎上腺皮質激素） 之腫瘤）、顱咽管瘤、神經管胚細胞瘤、脊膜瘤及少枝膠 質瘤；神經腫瘤（贅瘤），諸如植物性神經系統腫瘤（諸如交 感神經母細胞瘤、神經節細胞瘤、副神經節瘤（親鉻細胞 瘤及嗜鉻細胞瘤）及頸動脈球腫瘤）、周圍神經系中之腫瘤 (諸如截割神經瘤、神經纖維瘤、神經鞠瘤（許旺細胞瘤 (SchWannoma))及惡性許旺細胞瘤，以及中樞神經系統中 之腫瘤（諸如腦腫瘤及脊髓腫瘤）；腸癌，諸如直腸癌瘤' 結腸癌瘤、肛門癌瘤、小腸腫瘤及十二指腸腫瘤；眼瞼腫 瘤，諸如基底細胞癌或基底細胞癌瘤；胰腺癌或胰腺癌 瘤；膀胱癌或膀胱癌瘤；肺癌（支氣管肺癌）諸如小細胞支 氣管肺癌（燕麥細胞癌瘤）及非小細胞支氣管肺癌（諸如鱗狀 上皮癌瘤、腺癌及大細胞支氣管癌瘤）；乳癌，諸如乳腺 癌瘤，諸如浸潤性乳腺管癌、膠樣癌、侵襲性小葉癌、管 狀癌、腺樣囊性癌症及乳頭狀癌；非霍奇金氏淋巴瘤 141694.doc •137- 201010984 (NHL)諸如伯基特氏淋巴瘤（Burkitt’s lymphoma)、低惡性 非霍奇金氏淋巴瘤（NHL)及蕈樣真菌病；子宮癌或子宮内 膜癌或子宮體癌；CUP症候群（未知原發性癌症）；即巢癌 或卵巢癌瘤，諸如黏液癌、内膜癌或漿液性癌；膽囊癌； 膽管癌，諸如卡拉斯金氏腫瘤（Klatskin's tumour);睾丸 癌’諸如精原細胞瘤及非精原細胞瘤；淋巴瘤（淋巴肉瘤） 諸如惡性淋巴瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤 (NHL)(諸如慢性淋巴性白血病、毛細胞白血病、免疫細胞 瘤、漿細胞瘤（多發性骨髓瘤）、免疫母細胞癌、伯基特氏 淋巴瘤、T區蕈樣真菌病、大細胞退行性淋巴胚細胞瘤及 淋巴胚細胞瘤）；喉癌，諸如聲帶腫瘤、聲門上、聲門及 聲門下喉腫瘤；骨癌，諸如骨軟骨瘤、軟骨瘤、軟骨母細 胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨瘤、骨樣骨瘤、骨母細胞 瘤、嗜酸性球性肉芽腫、巨細胞腫瘤、軟骨肉瘤、骨肉 瘤、尤文式肉瘤（Ewing's sarcoma)、網狀細胞肉瘤、漿細 胞瘤、纖維性結構不良、青少年骨囊腫及動脈瘤骨囊腫； 頭部/頸部腫瘤，諸如口唇腫瘤、舌腫瘤、口底腫瘤、口 腔腫瘤、齒齦腫瘤、頰墊（pallet)腫瘤、唾液腺腫瘤、咽腫 瘤、鼻腔腫瘤、鼻竇腫瘤、喉腫瘤及中耳腫瘤；肝癌，諸 如肝臟細胞癌瘤或肝細胞癌（HCC);白血病，諸如急性白 血病’諸如急性淋巴/淋巴母細胞白血病（ALL)、急性骨髓 白么病（AML);慢性白血病，諸如慢性淋巴性白血病 (CLL)、慢性骨趙白血病（cML);胃癌或胃癌瘤，諸如乳 頭狀腺癌、管狀腺癌及黏液腺癌，戒環樣細胞癌瘤、腺樣 14l694.doc 201010984 鱗狀細胞癌、小細胞癌瘤及未分化性癌；黑色素瘤，諸如 表面擴散型結節性惡性小痣及肢端雀斑黑色素瘤；腎癌， 諸如腎臟細胞癌瘤或腎上腺樣瘤或葛拉維茲氏腫瘤 (Grawitz's tumour);食管癌或食管癌瘤；陰莖癌；前列腺 癌；咽癌或咽癌瘤’諸如鼻咽癌、口咽癌瘤及下嗓癌；視 網膜胚細胞瘤；陰道癌或陰道癌瘤；鱗狀上皮癌瘤、腺 癌、原位癌瘤、惡性黑色素瘤及肉瘤；甲狀腺癌瘤，諸如 乳頭狀甲狀腺癌瘤、濾泡性甲狀腺癌瘤及骨髓性甲狀腺癌 瘤，以及退行性癌瘤；皮膚之表皮細胞癌（spinali〇ma)、棘 細胞癌及鱗狀上皮癌瘤；胸腺瘤、尿道癌及陰門癌。 該等新穎化合物可用於預防或短期或長期治療上述疾 病’適當時包括與其他現代技術化合物組合，諸如其他抗 腫瘤物質、細胞毒性物質、細胞增殖抑制劑、抗血管生成 物質、類固醇或抗體。 通式（1)之化合物可單獨使用或與本發明之其它活性化 合物組合使用，且適當時可與其它藥理活性化合物組合。 可與本發明之化合物組合投與之化學治療劑包括（但不限 於）激素、激素類似物及抗激素（例如他莫西芬 (tamoxifen)、托瑞米芬（toremifene)、雷洛西芬 (raloxifene)、氣維司群.（fuivestrant)、乙酸甲地孕綱 (megestrol acetate)、氟他胺（flutamide)、尼魯米特 (nilutamide)、比卡魯胺（bicalutamide)、胺魯米特 (aminoglutethimide)、乙酸環丙孕 _ (cyproterone acetate)、非那雄胺（nnasteride)、乙酸布舍瑞林（buserelin 141694.doc -139- 201010984 acetate)、氟氫可體松（fludrocortisone)、氟甲睾嗣 (fluoxymesterone)、甲經孕酮（medroxyprogesterone)及奥曲 肽（octreotide))，芳香酶抑制劑（例如阿那曲吐 (anastrozole)、來曲嗅（letrozole)、利阿唾（liarozole)、伏 羅°坐（vorozole)、依西美坦（exemestane)及阿他美坦 (atamestane))，LHRH促效劑及拮抗劑（例如乙酸戈舍瑞林 (goserelin acetate)、柳培林（luprolide))，生長因子抑制劑 (生長因子諸如血小板產生之生長因子及肝細胞生長因 子，抑制劑之實例為生長因子抗體、生長因子受體抗體及 酪胺酸激酶抑制劑，諸如吉非替尼（gefitinib)、伊馬替尼 (imatinib)、拉帕替尼（lapatinib)、Erbitux®及曲妥珠單抗 (trastuzumab));抗代謝物（例如抗葉酸鹽，諸如曱胺嗓吟 (methotrexate)及雷替曲塞（raltitrexed)，嘴°定類似物，諸如 5-氟尿嘴咬、卡西他賓（capecitabin)及吉西他賓 (gemcitabin)，嗓呤及腺普類似物，諸如疏基嗓呤、硫鳥 σ票吟、克拉屈賓（cladribine)及喷司他丁（pentostatin)、阿 糖胞苷及I達拉賓（fludarabine));抗腫瘤抗生素（例如蒽環 黴素，諸如阿黴素（doxorubicin)、道諾黴素 (daunorubicin)、表柔比星（epirubicin)及黃膽素 (idarubicin)、絲裂黴素 C(mitomycin C)、博萊黴素 (bleomycin)、放線菌素（dactinomycin)、普卡黴素 (plicamycin)及鏈脲菌素（streptozocin));翻衍生物（例如順 翻（cisplatin)、奥賽力始（oxaliplatin)及卡銘 (carboplatin));烧基化劑（例如雌莫司汀（estramustine)、氮 141694.doc •140- 201010984
芥（meclorethamine)、美法侖（melphalan)、苯丁 酸氮芬 (chlorambucil)、白消安（busulphan)、達卡巴嗪 (dacarbazine)、環磷酿胺、異環罐醯胺及替莫°坐胺 (temozolomide)、亞确基腺，諸如卡莫斯、;丁（carmustine)及 洛莫斯汀（1〇1111151;丨116)及°塞替派（thiotepa));抗有絲分裂劑 (例如長春花（vinca)生物驗，諸如長春驗（vinblastine)、長 春地辛（vindesin)、長春瑞濱（vinorelbine)及長春新驗 (vincristine);及紫杉院（taxan)，諸如太平洋紫杉醇 (paclitaxel)、歐洲紫杉醇（docetaxel));拓撲異構酶抑制劑 (例如表鬼臼毒素（epipodophyllotoxin)，諸如依託泊苷 (etoposide)及凡畢複（etopophos)、替尼泊戒（teniposide)、 安丫咬（amsacrine)、拓朴替康（topotecan)、伊立替康 (irinotecan)及米托蒽醌（mitoxantrone))及多種化學治療 劑，諸如阿米福汀（amifostin)、阿那格雷（anagrelide)、氣 屈膦酸鹽（clodronate)、非可司亭（filgrastin)、干擾素α、 甲醯四氫葉酸（leucovorin)、利妥昔單抗（rituximab)、丙卡 巴耕（procarbazine)、左旋 σ米0坐（levamisole)、美司鈉 (mesna)、米托坦（mitotan)、帕米膦酸鹽（pamidronate)及泊 非美（porfimer)。 適用形式之實例包括（例如）錠劑、膠囊、栓劑、溶液（特 定言之，注射（皮下、靜脈内、肌内）用溶液及輸注用溶 液）、糖漿、乳液或分散性粉劑。在此方面，醫藥活性化 合物之比例應分別占總組合物之0.1-90重量％、較佳0.5-50 重量％之範圍内，亦即其量應足以達到以下指定之劑量範 141694.doc -141 - 201010984 圍。必要時’可一天投予若干次所述及之劑量。 可例如藉由混合活性化合物與已知輔助物質來獲得適當 錠劑，該等已知輔助物質為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸 妈、填酸舞或乳糖；崩解劑，諸如玉米殿粉或褐藻酸；黏 合劑，諸如澱粉或明膠；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或滑石 及/或用以達成儲積效應之試劑，諸如羧甲基纖維素、鄰 苯二甲酸乙酸纖維素或聚乙酸乙婦酯。鍵劑亦可包含若干 層。 相應地’糖衣錠劑可使用常用於糖衣之製劑塗佈類似錠 _ 劑製法所製備之核心而製得，該等試劑例如可力酮 (collidone)或蟲膠、阿拉伯膠 '滑石、二氧化鈦或糖。該 核心亦可包含若干層，以達成儲積效應或避免不相容性。 同樣地，糖衣亦可包含若干層以達成儲積效應，可使用上 文在錠劑之情況下所提及之輔助物質。 本發明之活性化合物或活性化合物組合之糖漿可另外包 含甜味劑，諸如糖精、環己胺磺酸鹽、甘油或糖，以及味 道改良劑，例如調味劑，諸如香草精或橙萃取物。其亦可 ❹ 包含懸浮佐劑或增稠劑，諸如叛甲基纖維素納；濕潤劑， 例如脂肪醇與氧化乙烯之縮合產物；或防腐劑，諸 基苯曱酸酯。 对經 注射及輸注溶液係依慣用方式製得，例如添加 劑防腐劑（諸如對經基苯曱酸醋）或穩定劑（諸如乙二 乙酸之鹼金屬鹽），適當時可使用乳化劑及/或分散劑， 用水作為稀釋劑時可例如使用有機溶劑（若適當）作為増为 141694.doc -142- 201010984 劑或輔助溶劑，並將溶液等分至注射瓶或安瓿或輸液瓶 中。 包含一或多種活性化合物或活性化合物組合之膠囊可例 如藉由將活性化合物與諸如乳糖或山梨糖醇之惰性載劑混 合，並將混合物囊封至明膠膠囊中而製得。合適之栓劑可 J汝藉由與預期用於此目的之賦形劑（諸如中性脂肪或聚 乙二醇或其衍生物）混合而製得。 可提及之輔助物質例如為水；醫藥學上不排斥之有機溶 劑，諸如石蠟（例如石油餾份）、植物油（例如花生油或芝麻 油）、單官能醇或多官能醇（例如Et〇H或甘油）；載劑物 質諸如天然礦物粉末（例如高嶺土、黏土、滑石及白 堊）口成礦物粉末（例如高分散性矽酸及矽酸鹽）、糖（例 如庶糖、乳糖及葡萄糖）、乳化劑（例如木質素、亞硫酸鹽 廢液甲基纖維素、殿粉及聚乙烯吡咯啶酮）及滑動劑（例 如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉）。 才又蕖係以慣用方式進行，較佳經口或經皮，尤其且較佳 ’至 在、差口使用之情況下，除上述載劑物質之外錠劑當 然亦可包含添加劑，諸如檸檬酸鈉、碳酸辦及填酸二齊， 以及多種其他物質，諸如澱粉（較佳馬鈴薯澱粉）、明膠及 其類似物。此外亦可使用諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及 /月石之α動劑來製錠。在水性懸浮液之情況下，除上述輔 助物質之外亦可將多種味道改良劑或著色劑添加至活性化 合物中。 對於非經腸投藥’可在使用適宜液體載劑物質的同時使 141694.doc •143- 201010984 用活性化合物之溶液。靜脈内投藥之劑量為1-1,000 mg/h，較佳在5 mg/h與500 mg/h之間。 儘管如此，適當時可能必須偏離上述量，其視體重、投 藥途徑之性質、個體對藥劑之反應、調配物之性質及在進 行投藥之時間或時間間隔而定。因此，在一些情況下，小 於先前提及之最低量可能足以生效，然而在其它情況下必 須超過上述之上限。當以相對較大量投藥時，宜將其分為 若干單一劑量，於給藥當曰内給予。 以下調配物實例說明本發明而不限制其範疇。 醫藥調配物實例 A)錠倒_每錠 式⑴之活性化合物 100 mg 乳糖 140 mg 玉米澱粉 240 mg 聚乙烯基吼11 各°定酮 15 mg 硬脂酸鎂 5 mg 500 mg 將細粉狀活性化合物、乳糖及一部分玉米澱粉相互混 合。將混合物過篩，接著以聚乙烯吡咯啶酮之水溶液濕 潤，捏合，濕法造粒且乾燥。將顆粒物質，剩餘玉米澱粉 及硬脂酸鎂過篩且相互混合。將混合物壓製成具有適當形 狀及尺寸之鍵劑。 B)錠劑_每錠 式(1)之活性化合物 80 mg 乳糖 55 mg 玉米澱粉 190 mg 微晶纖維素 35 mg 141694.doc •144- 201010984 聚乙烯基吡咯啶酮 羧曱基澱粉鈉 硬脂酸鎂 15 mg 23 mg 2 mg 400 mg 將細粉狀活性化合物、一部分玉米澱粉、乳糖、微晶纖 維素及聚乙烯基吡咯啶酮相互混合，接著將混合物過篩且 連同剩餘玉米澱粉及水加工成顆粒物質，將該顆粒物質乾 燥且過篩。隨後將羧曱基澱粉鈉及硬脂酸鎂添加至顆粒物 質中且與其混合，並將混合物壓縮成具有適當尺寸之錠 參劑。 C)安瓿溶液 式(1)之活性化合物 50 mg 氣化鈉 50 mg
注射用水 5 mL 將活性化合物在其原有pH值或（若適當）在pH 5.5-6.5下 溶解於水中，接著添加氯化納作為等張劑。藉由過滤使所 得溶液無熱原質，並在無菌條件下將濾液等分至安瓿中， 隨後滅菌且藉由熔融密封。安瓶含有5 mg、25 mg及50 mg 之活性物質。 141694.doc -145-

Claims (1)

  1. 201010984 七、申請專利範圍： 1 · 一種通式（1)之化合物： R4 R1
    R表示選自視情况經—或多個相同或不同的R5取代之 CM環烷基、3至8員雜環烷基、C6^◦芳基及5至12員雜芳 基之基團；且 R表示選自視情況經一或多個相同或不同的R5取代之 C3-8環烷基、3至8員雜環烷基、C6 i〇芳基及5至12員雜芳 基之基團；且 R3 表示氫或選自 _ 素、_〇Re、_NReRe、_CF3、_CN、 -NC、-N02及Cu烧基之基團；且 R表示選自（^_3烷基、C3·8環烷基、3至8員雜環烷 基、-ORe、-NReRe、-CF3、-CN、-NC及-N〇2之基團，且 每一 R5表不選自Ra、Rb及經一或多個相同或不同的Rb 及/或1^取代之Ra ;且 每一 Ra彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或 不同的妒及/或1^取代之基，其係選自Ci 6烷基、2至6員 雜烧基、（：丨_6_烷基、（：3_1()環烷基、c4·丨6環烷基烷基、 C6-io芳基、（：7-16芳基烷基、5至12員雜芳基、6至18員雜 芳基统基、3至14員雜環烧基及4至14員雜環烧基院基； 141694.doc 201010984 每一 Rb表示適宜基團且彼此獨立地選自以下各者： =0、-OR。、C卜3 豳烧氧基、_〇CF3、=S、-SR。、=nrc、 =NORc、=NNRCRC、=NN(Rg)C(0)NRcRc、-NRCRC、 -ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、鹵素、-CF3、 -CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-N〇2、=N2、-N3_ S(0)Rc、-S(0)0Rc、-S(0)2Rc、-S(0)20Rc、_S(0)NRcRc、 -S(0)2NRcRc、-0S(0)Rc、-os(o)2rc、-os(o)2orc、 -0S(0)NRcRc、-0S(0)2NRcRc、-C(0)Rc、-C(0)0Re、 -C(0)SRc、-C(0)NRcRc、-C(0)N(Rg)NRcRc、-C(0)N(Rg)0Re、 C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-0C(0)Rc、 -OC(0)ORc、-0C(0)SRc、-OC(0)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、 -SC(0)Rc、-SC(0)0Rc、-SC(0)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、 -N(Rg)C(0)Rc、-N[C(0)Rc]2、-N(0Rg)C(0)Rc、-N(Rg)C (NRg)Rc 、-N(Rg)N(R8)C(0)Rc 、-N[C(0)Rc]NRcRc 、 -N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(0)Rc、-N(Rg)S(0)0Rc、-N(Rg)S (0)2RC、-N[S(0)2Rc]2、-N(Rg)S(0)20Rc、-N(Rg)S(0)2 NRCRC ' -N(Rg)[S(0)2]2Re、-N(Rg)C(0)0Re、-N(Rg)C (0)SRc ' -N(Rg)C(0)NRcRc ' -N(Rg)C(0)NRgNRcRc ' -N(Rg)N(Rg)C(0)NRcRc ' -N(Rg)C(S)NRcRc ' -[N(Rg)C (0)]2Re、-N(Rg)[C(0)]2Rc、-N{[C(0)]2Rc}2、-N(Rg) [C(0)]20Rc、-N(Rg)[C(0)]2NRcRc、-N{[C(0)]2〇Rc}2、 _N{[C(0)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(0)]20Rc、-N(Rg)C(NRg)ORc、 -N(Rg)C(NOH)Rc ' -N(Rg)C(NRg)SRc ' -N(Rg)C(NRg)NRcRc 及-N=C(Rg)NReRe且 141694.doc -2- 201010984 每一Re彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或 不同的以及/或Re取代之基團，其傣選自Cw烷基、2至6 員雜烷基、Cu鹵烷基、C3_10環烷基、（：4_16環烷基烷 基 C 6 -1 G方基 、C7-16芳基烷基、5至12員雜芳基、6至18 員雜芳基烷基、3至14員雜環烷基及4至14員雜環烷基烷 基；且 每一 Rd表示適宜基團且彼此獨立地選自以下各者： =0、-ORe、C】_3 鹵烷氧基、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、 =NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(0)NReRe、-NReRe、 -ONReRe、-N(Rg)NReRe、鹵素、-CF3、-CN、-NC、 -OCN、-SCN、-NO、-N02、=N2、-N3-S(0)Re、-S(0)ORe、 -S(0)2Re、-S(0)20Re、-S(0)NReRe、-S(0)2NReRe、 -OS(0)Re > -0S(0)2Re ' -0S(0)20Re ' -0S(0)NReRe ' -0S(0)2NReRe、-C(0)Re、-C(0)0Re、-C(0)SRe、 -C(0)NReRe 、-C(〇)N(Rg)NReRe 、-C(0)N(Rg)0Re 、 -C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-0C(0)Re、 -OC(0)ORe、-OC(0)SRe、-0C(0)NReRe、-OC(NRg)NReRe、 -SC(0)Re、-SC(0)0Re、-SC(0)NReRe、-SC(NRg)NReRe、 -N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]2、-N(0Rg)C(0)Re、-N(Rg)C (NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]NReRe、 -N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(0)Re、-N(Rg)S(0)0Re-N(Rg)S (0)2Re ' -N[S(0)2Re]2 ' -N(Rg)S(0)20Re ' -N(Rg)S(0)2 NReRe、-N(Rg)[S(0)2]2Re、-N(Rg)C(0)ORe、-N(Rg)C(0)SRe、 -N(Rg)C(0)NReRe ' -N(R8)C(0)NRgNReRe > -N(Rg)N(Rg)C 141694.doc 201010984 (0)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、_[N(Rg)C(0)]2Re、 -N(Rg)[C(0)]2Re、-N{[C(0)]2Re}2、-N(Rg)[C(0)]20Re、 -N(Rg)[C(0)]2NReRe、-N{[C(0)]20Re}2、-N{[C(0)]2NReRe}2、 ，[N(Rg)C(0)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、 N(Rg)C(NRg)SRe、-N(Rg)C(NRg)NReRe及-N=C(Rg)NReRe ; 每一 Re彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或 不同的1^及/或118取代之基團，其係選自C,_6烷基、2至6 員雜烷基、（^-6鹵烷基、（：3_10環烷基、C4_16環烷基烷 基、C6_1()芳基、C7_16芳基烷基、5至12員雜芳基、6至18 員雜芳基烷基、3至14員雜環烷基及4至14員雜環烷基烷 基；且 每一 Rf表示適宜基團且在各情況下彼此獨立地選自以 下各者：=〇、-ORg、Cm 鹵烷氧基、-OCF3、=S、-SRg、 =NRg、=NORg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(0)NRgRg、-NRgRg、 -ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、_ 素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、 -SCN、-NO、-N〇2、=N2、-N3、_S(0)Rg、_S(0)0Rg、 -S(0)2Rg、-S(0)2ORg、-S(0)NRgRg、-S(0)2NRgRg、 -0S(0)Rg、-0S(0)2Rg、-OS(0)2ORg、-0S(0)NRgRg、 -0S(0)2NRgRg、-C(0)Rg、_C(0)0Rg、-C(0)SRg、 -C(0)NRgRg、-C(0)N(Rh)NRgRg、-C(0)N(Rh)0Rg、 -C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、-OC(0)Rg、 -0C(0)0Rg、-0C(0)SRg、-0C(0)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、 -SC(0)Rg、-SC(0)0Rg、-SC(0)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、 -N(Rh)C(0)Rg、-N[C(0)Rg]2、-N(0Rh)C(0)Rg、-N(Rh)C 141694.doc -4- 201010984 (NRh)Rg、-N(Rh)N(Rh)C(0)Rg、-N[C(0)Rg]NRgRg、 -N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(〇)Rg、-N(Rh)S(0)0Rg、-N(Rh)S (0)2Rg、-N[S(0)2Rg]2、-N(Rh)S(0)20Rg、-N(Rh)S(0)2 NRgRg、-N(Rh)[S(0)2]2Rg、-N(Rh)C(0)0Rg、-N(Rh)C(0) SRg、-N(Rh)C(0)NRgRg、-N(Rh)C(0)NRhNRgRg、-N(Rh) N(Rh)C(0)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(0)]2Rg、 •N(Rh)[C(0)]2Rg、-N{[C(0)]2Rg}2、-N(Rh)[C(0)]2ORg、 -N(Rh)[C(0)]2NRgRg、-N{[C(0)]20Rg}2、-N{[C(0)]2NRgRg}2、 -[N(Rh)C(0)]2ORg、-N(Rh)C(NRh)ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、 -N(Rh)C(NRh)SRg、-N(Rh)C(NRh)NRgRg 及-N=C(Rh) NRhRh ;且 每一 Rg彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或 不同的Rh取代之基團，其係選自Cm烷基、2至6員雜烷 基、Cw鹵烷基、（：3_10環烷基、CW裒烷基烷基、c6.ie 芳基、C7_ie芳基烷基、5至12員雜芳基、6至18員雜芳基 烷基、3至14員雜環烷基及4至14員雜環烷基烷基；且 每一 Rh彼此獨立地選自氫、Cw烷基、2至6員雜烧 基、Cm鹵烷基、（：3-10環烷基、C4_16環烷基烷基、 芳基、C7^6芳基烷基、5至12員雜芳基、6至18員雜芳基 烷基、3至14員雜環烷基及4至14員雜環烷基烷基； 其視情況呈其前藥、互變異構體、外消旋體、對映| 構體、非對映異構體、前藥及其混合物，以及視情ί兄呈 其藥理學上可接受之鹽之形式。 2.如請求項1之化合物，其中R4表示-CH3或-C2H5。 141694.doc 201010984 3. ·如請求項1或2之化合物，其中R3表示氫或_NReRe。 4. 如請求項3之化合物，其中R3表示-NH2。 5_如請求項i或2之化合物，其中R2表示視情況經一或多個 相同或不同的R5取代之苯基或吡啶基。 6.如請求項1或2之化合物’其中R2表示視情況經一或多個 相同或不同的R5取代之雜環烷基。 7·如請求項1或2之化合物，其中R1表示視情況經—或多個 相同或不同的R5取代之苯基、吡啶基或喷咬基。 8.如請求項1或2之化合物，其係用作藥劑。 9‘如請求項丨或2之化合物，其係用於製備具有抗增殖活性 之藥劑。 10. 一種醫藥製劑，其含有如請求項丨至7中任一項之一或^ 種通式⑴之化合物或其藥理學上可接受之鹽作為活性杂 質，其視情況與習知賦形劑及/或載劑組合。 n. 一種如請求項1至7中任—項之通式⑴之化合物之用途， 其係用於製備供治療及/或預防癌症、感染、發炎性疾肩 及自體免疫疾病用的藥劑。 12· 一種醫藥製劑’其包含如請求们至7中任-項之通式（1 之化口物及至少一種其他不同於式（1)之抑制細胞生長或 胞毒性活性物質，其視情況呈互變異構體、外消旋 體、對映異構體、非對映異構體及其混合物，以及視情 況其藥理學上可接受之鹽之形式。 I41694.doc 201010984 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    141694.doc
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