TW201018662A - Alkylsulphonamide quinolines - Google Patents
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Description
201018662 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於喹啉衍生物、包含其之醫藥組合物及該等 化合物在治療中樞神經系統及外周疾病或病狀中之用途。 本發明亦係關於該等化合物與一或多種其他CNS藥劑結合 以加強該等其他CNS藥劑效用之用途。本發明化合物亦可 作為探測器用於細胞表面受體之定位。 【先前技術】 速激肽受體係結構相關肽家族之靶，該等肽包括通稱為 "速激肽類"之物質P(SP)、神經激肽A(NKA)及神經激肽 B(NKB)。速激肽係在中樞神經系統（CNS)及外周組織中合 成，且其於此處發揮各種生物活性。有三種稱為神經激 肽-l(NK-l)、神經激肽-2(NK-2)及神經激肽-3(NK-3)受體 之習知速激肽受體。NK-1及NK-2受體係表現於各種外周 組織中且NK-1受體亦表現於該CNS中，而NK-3受體主要 表現於該CNS中。 該等神經激肽受體介導各種包括以下之受速激肽-刺激 之生物效應：興奮性神經元信號（例如，疼痛信號）在該 CNS及外周中之傳遞、平滑肌收縮活性之調節、免疫及炎 症響應之調節、經由外周維管結構之擴張誘導之低血壓效 應及内分泌及外分泌腺分泌之刺激。 在該CNS中，已展示NK-3受體之活化調節多巴胺、乙醯 膽鹼及羥色胺釋放，此表明NK-3配體用於治療各種包括焦 慮症、抑鬱、精神分裂症及肥胖症在内的病症之治療效 146099.doc 201018662 用。在靈長類腦中之研究顯示，NK-3 mRNA存在於各個與 該等病症有關之區域中。在大鼠中之研究顯示，NK-3受體 係定位於位於下視丘的側區及未定帶區中含MCH之神經元 上’此再次表明NK-3配體用於肥胖症之治療效用。 人們已經研發每一速激肽受體之非肽配體，然而習知非 狀NK-3受體拮抗劑具有若干諸如物種選擇性等問題，此限 制在許多適宜疾病模型中評價該等化合物之可能性。因
此，人們期望新非肽NK-3受體配體用作治療劑且作為研究 NK-3受體調節生物結果之工具。 【發明内容】 本發明所揭示者係化合物 兀具對NK-3受體（NK_3r)具 有親和力之烷基磺醯胺喹啉衍生物。該等化合物可用於治 療寬範圍其中調節nk_3受體之活性有利之疾病、病症及: 其包括（但不限於）抑鬱、焦慮症、精神分裂症、認知 阵礙 '精神病、肥胖症、炎 災症疾病（包括刺激性腸症候群 與^腸疾病）°區吐、先兆子癇、慢性阻塞性肺病、 =量促性腺激素及/或雄激素有關之病症包括痛經、良 性前列腺增生症、前列腺癌、及睪丸癌。 ，良 所揭不ΝΚ·3受體之阶辦 * i之配體、及其立體異構體、對映異椹 體、在活體内可水解之前體 、、構 合物， 衆上]接雙之鹽係式I化 146099.doc 201018662
其中： R係選自Η、Cl.4烷基、C3_6環烷基及心.*烷基OC(O)-; A係笨基或c3 7環烷基； 各R獨立選自H、-OH、-NH2、-CN、_素、C卜6烧基、 e3_7環:¾基' Ci 6燒氧基及Cm烧氧基Ci 6烧基； “系1、2或3 ; 各 R 獨立選自 H、、·ΝΗ2、·Ν02、-CN、i 素、Cw 烷基、Cl_6烷氧基及4.6烷氧基CN6烷基； m係1、2或3 ; r係〇、！、2或 3， R係選自P ^ 力目Ll-4烷基、Cw烷氧基Cw烷基、C3-7環烷基及 ❹
(CH2)P- ’ 其中 £ 係選自 _NR6R7、_SR6、_S〇Ci 6 烷 基、 Q 〇2Ci-6烷基、N+(CT)R6R7、-NR6S02R7、芳基及一經 fC·連接且具有1、2、3或4個氮原子之5_或6-員芳族或 非芳族雜環或其N-氧化物且p為〇、1、2、3、4或5; 各汉獨立選自 Η、-OH、-CN、鹵素、_r6、_〇r6、-NR6R7 处、-S〇R^_s〇2r6 ; q係1、2或3 ; 146099.doc -6 - 201018662 其中： R及R各獨立選自H、cN6直鏈或分支鏈烷基、（^2.6直鏈 或分支鏈烯基或炔基基團及一具有〇、丨或2個雙或三鍵之 C3·7碳環基團，其中該等係未經取代或經一或多個選 自-OH、=〇、_nh2、_CN、鹵素、芳基及Ci-3院氧基之部 分取代； R8係選自Η、Cy直鏈或分支鏈烷基或c3_5環烷基基團， 其中該等基團係未經取代或經一或多個選自_〇H、=〇、 • _NH2、_CN、齒素、芳基及。"烧氧基之部分取代； 及， 當R4為E-(CH2)p-且其該E係一經nsc連接之5或6員芳 族或非芳族雜環或其沁氧化物時，該E係未經取代或具有 1、2或3個獨立選自_〇Η、=〇、·ΝΗ2、_CN、齒素、院 基、C,_4烷氧基、Cl 4烷基_c〇_、_nr6r7、芳基及一具有 1、2、3或4個氮原子之5_或6_員芳族或非芳族雜環之取代 基； • 及， SR、R、R或R4為烷基 '環烷基 '烷氧基或烷氧基烷 基部分時，該等部分係未經取代或具有丨、2、3、4或5個 各自獨立選自-OH、佩、_CN、苯基及_素之取代基。 亦揭不者係包含該等化合物之醫藥組合物及調配物、其 翠獨使用或與其他冶療活性化合物或物質組合使用以治療 疾病及病狀之方法、用於製備其之方法及中間體、其用作 藥物之用途、其在製備藥物中之用途及其用於診斷及分析 146099.doc 201018662 目的之用途。具體而言，所揭示者係化合物、包含其之組 合物及使用其用於治療或預防與其中認為NK3受體扮演一 角色之寬範圍疾病或病症有關之病狀及病症。 【實施方式】 本發明化合物係式I之化合物，
其中： R係選自Η、Ci.4烧基、C3-6環烧基及Ci.4烧基〇c(0)-; A係苯基或(：3_7環烷基； 各R2獨立選自Η、-OH、-NH2、_CN、画素、Cl-6烷基、 c：3·7環垸基、（：16烷氧基及Cl_6烷氧基Cl.6烷基； η係1、2或3 ; 各R3獨立選自 Η、_〇H、_NH2、-N02、-CN、_ 素、Cb6 炫基、C!·6烷氧基及Cl_6烷氧基Cm烷基； m係1、2或3 ; r係0、1、2或3， R4係選自Cw烷基、Cl.6烷氧基Cn6烷基、c3_7環烷基及 E-(CH2)p-，其中 E 係選自 _NR6R7、-SR6、-SOCk 烧 146099.doc -8 - 201018662 基、-S〇2Cl_6烷基、n+(〇-)r6r7、-nr6so2r7、芳基及一經 N-或C-連接且具有i、2、3或4個氮原子之5_或6_員芳族或 非芳族雜環或其N_氧化物且p係〇 ' i、2、3、4或5 ; 各R5獨立選自 Η、-OH、-CN、鹵素、-r6、_〇r6、nr6r7 、_Sr6、-SOR6及 _s〇2R6 ; q係i、2或3; R8係選自Η、Cw直鏈或分支鏈烷基或c：3·5環烷基基團， 其中該等基團未經取代或經一或多個選自_〇Η、=〇、Μ% ® 、-CN、鹵素、芳基及C〗_3烷氧基之部分取代； 其中： R6及R7各獨立選自H、Cl_6直鏈或分支鏈烷基基團、c26 直鏈或分支鏈烯基或炔基基團及一具有0、〗或2個雙或三 鍵之C3-7碳環基團，其中該等基團未經取代或經一或多個 選自-OH、=〇、姻2、_CN、函素、芳基及Ci3烧氧基之 部分取代； 及， 爾R為E-(CH2)p-及其該e係經N或C連接之5-或6-員芳族 或非芳族雜環或其N_氧化物時，該E係未經取代或具有^ ^或3個獨立選自_〇h、=〇、_nH2、_cN、齒素、CM垸 土 C丨.4烷氧基、c丨4烷基_c〇_、_nr6r7、芳基及—具有 或4個氮原子之5 -或6-員芳族或非芳族雜環之取代 基； 且， 1 Ό 2 田、R、R3或R4係一烷基、環烷基、烷氧基或垸氧基 146099.doc 201018662 烷基部分時，該等部分係未經取代或具有1、2、7 、 八 j、4或5 個各自獨立選自-OH、-NH2、-CN、苯基及鹵素之取代 基； 其立體異構體、對映異構體、在活體内可水解之1 醫藥上可接受之鹽。 特定化合物係彼等式II之化合物，該等化合物係式〗其中 r為0者，
R
1 、q、R4，、n# 疋義， 其在活體内可水解之前體及醫藥上可接受之鹽。 其他特定化合物係式丨之彼等化合物、其在活體内可 解之前體及醫藥上可接受之鹽，其中Rl、A、R2、n、R3 m R、q、r&R8皆如式1所定義者且其中R4係選自C3 炫•基及E-(CH2)p-(其中E係選自_NR6R7、_SR6 7 美 〇 ~ ^ ^ 1 - 5 埃
土 _ 〇2Ci-6垸基、N+(〇-)R6R7、-nr6so2r7、奸 A N-或C-連接且具有卜2、3或4個氣原子之d :麵 非芳族雜環或其N-氧化物且—、^、⑷卜方^ 其他特定化合物係式〗之彼等化合物、 穴甘/古體内可冰 146099.doc 201018662 解之前體及醫藥上可接受之鹽，其中Ri、A、R2、n、R3、 m、R5、q、r及R4皆如式I所定義且其中R8係選自η、或Cl.5 直鏈或分支鏈烷基基團或C3_5環烷基基團（該等基團係經一 或多個選自-OH、=0、-NH2、-CN、鹵素、芳基及Cw烷 氧基之部分取代）。 其他特定化合物係彼等式I或Π其中A為苯基者。 其他特定化合物係式II之彼等，其中： A係苯基； R1係選自Cm烷基、（：3.6環烷基及Cl 4烷基〇c(〇)_ ; R2係選自Η、鹵素及未經取代之Ci 6烷氧基； R3係Η或鹵素； R8係Η或甲基； η及m二者皆為1，且 當R或R為烧基、環燒基、或院氧基烧基部分時，該等 部分係未經取代或具有丨、2、3、4或5個各自獨立選 自-OH、-NH2、-CN及幽素之取代基， 其立體異構體、對映異構體、在活體内可水解之前體及 醫藥上可接受之鹽。 其他特定化合物係式II之彼等，其中： A係苯基； R1係選自C!·4烷基及(：3.6環烷基； R2係選自H、鹵素及未經取代之ci 6烷氧基； R3係Η或鹵素； R8係Η或甲基； 146099.doc -11· 201018662 η及m二者皆為1 ; R4係選自C〗·4烷基及E-(CH2)P-，其中E係經取代或未經 取代具有1、2、3或4個氮原子N-連接之5-或6-員芳族或非 芳族雜環，且 R5 為 Η， 其立體異構體、對映異構禮、在活體内可水解之前體及 醫藥上可接受之鹽。 再其他特定化合物係式II之彼等，其中： Α係笨基； R1為乙基或環丙基； R2係選自Η、F及-OCH3 ; R3係Η或F ; R8 為 Η ; η、m及q每一皆為1，且 各R5獨立選自Η、-OH及鹵素， 其立體異構體、對映異構體、在活體内可水觫夕^ 螂之前體及 醫藥上可接受之鹽。 仍其他特定化合物係彼等符合式ΠΙ或IV者
146099.doc 201018662 其中 R1、A、R2、n、R3'、m、r、R4、R5及 q 皆如式 I所定 義， 其在活體内可水解之前體及醫藥上可接受之鹽。 特定化合物係選自以下： 3 -曱烷磺醯基胺基-2-苯基-喹啉-4-曱酸（1-苯基-丙基）-醯 胺； 3 -乙烷磺醯基胺基-2-苯基-喹啉-4-曱酸（1-苯基-丙基）-醯 胺； • 2-苯基-3-三氟甲烷磺醯基胺基-喹啉-4-甲酸（1-苯基-丙基）- 醯胺； 2-苯基-3-(2,2,2-三氟-乙烷磺醯基胺基）-喹啉-4-甲酸（1-苯 基-丙基醯胺； 2- 苯基-3-(丙烷-1-磺醯基胺基）-喹啉-4-曱酸（1-苯基-丙基）-醯胺； 2 -苯基- 3- (3,3,3-二氣-丙炫1-l-績酿基胺基）-啥嚇·-4-曱酸（l-笨基_丙基）-酿胺， ® 3-環丙烷磺醯基胺基-2-苯基-喹啉-4-甲酸（1-苯基-丙基）-醯 胺； 3- 曱烷磺醯基胺基-2-苯基-喹啉-4-曱酸（環丙基-苯基-曱 基）-醯胺； 3-甲烷磺醯基胺基-2-苯基-喹啉-4-甲酸[1-(3-氟-苯基）-丙 基]-醯胺； 3-曱烷磺醯基胺基-2-苯基-喹啉-4-曱酸[環丙基-(3-氟-苯 基）-甲基]-醯胺； 146099.doc -13· 201018662 2-(3 -氟-笨基）_3·曱烧績醯基胺基-喧琳_4_甲酸y —苯基-丙 基）-酿胺； 2-(3 -氟-本基）_3 -甲烧續酿基胺基-啥琳甲酸（環丙基-苯 基·曱基）-酿胺； 2-(3 -氟-本基）_3 -曱烧確酿基胺基-啥琳_4_甲酸[ι_(3_氟-苯 基）-丙基]-醯胺； 2- (3 -氟-苯基）-3 -甲炫橫醯基胺基-啥琳-4-甲酸[環丙基-(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺； 3- 乙烷磺醯基胺基-2-苯基-喹啉-4-曱酸（（s)-l-苯基-丙基）-醯胺； 2-苯基-3-三氟曱烷磺醯基胺基-喹啉-4-甲酸（(”―卜苯基-丙 基）-醯胺； 2-苯基-3-(2,2,2-三氟-乙烷磺醯基胺基）_喹啉甲酸（（S)-l-苯基-丙基）-醯胺； 2-苯基-3-(丙烧-1-橫酿基胺基）_啥琳-4-曱酸（(S)_1_苯基丙 基）·酿胺； 2- 苯基-3-(3,3,3-三氟-丙统-1-續醯基胺基）_啥你_4_甲酸 ((S)-l-苯基-丙基）-醯胺； 3- 環丙烷磺醯基胺基-2-苯基·喹啉-4-甲酸（（S)-1_苯基_丙 基）-酿胺； 3-甲烷磺醯基胺基-2-苯基-喹啉_4_甲酸（(S)-環丙基_苯基_ 甲基）-醯胺； 3-甲烷磺醯基胺基-2-苯基-喹啉-4_甲酸[Ο1"3-氟-苯基）-丙基]-醯胺； 146099.doc • 14- 201018662 3-曱烷磺醢基胺基-2-苯基-喹啉-4-曱酸[(S)-環兩基_(3-氟-苯基）-甲基]-醯胺； 2-(3-氟-苯基）-3-甲烷磺醯基胺基-喹啉_4_$酸（(S)-l-苯基- 丙基）-酿胺； 2-(3 -氟-苯基）-3 -甲烧確醯基胺基-喧琳_4-甲酸（(S)-環丙基_ 苯基-甲基）-醯胺； 2- (3·氟-苯基）-3-甲烷磺醯基胺基-喹啉_4_甲酸[(S)-l_(3-氟-苯基）-丙基]-醯胺； 藝 2-(3 -氟-苯基）-3 -甲烧績醯基胺基-啥琳_4 -甲酸[(S)-環丙基_ (3-氟-苯基）-甲基]•醯胺； 3- (甲烷磺醯基胺基-甲基）-2-苯基·喹啉_4_甲酸（1-苯基-丙 基）-醯胺； 3-(乙烷磺醯基胺基-曱基）-2-苯基-喹啉·‘甲酸（1-苯基-丙 基）-醯胺； 3- (曱烧增酿基胺基-甲基）-2 -苯基-啥淋-4-甲酸（(S)-l -苯基_ 丙基）-醯胺； ® 3-(乙烷磺醯基胺基-甲基）_2_苯基-喹啉·4_曱酸（(s)-l·苯基· 丙基）-酿胺； N-[(1S)-環丙基（苯基）甲基]-3-[(曱基磺醯基）胺基]-2-苯基 喹琳-4-甲醯胺； N-[(15>環丙基（3-氟苯基）甲基]_3·[(曱基磺醯基）胺基]_2_ 苯基喹琳-4-甲醯胺； Ν-[(15>1-環己基乙基]-3-[(甲基磺醯基）胺基]_2_苯基喹啉_ 4- 甲醯胺； 146099.doc 15- 201018662 Ν_[(1Λ’25>2-羥基-1-苯基丙基]-3-[(甲基磺醯基）胺基]-2-琳-4-甲醯胺； N-[〇S)-環丙基（苯基）甲基]_3 [(環丙基磺醯基）胺基]_2苯基 喹啉-4-甲醯胺及 3 (曱烧績酿基_曱基胺基）_2苯基喧琳_4甲酸（(s)^ -笨 基-丙基）-酿胺， 其立體異構體、對映異構體、在活體内可水解之前體及醫 藥上可接受之鹽。 本發明化合物具有以下優於習知化合物之優點：其更易 溶解，更易於被吸收且在活體内更有效，產生較少副作 用，毒性較低，更有效，更具選擇性，作用時間更長，代 謝更少及/或具有更佳藥物動力學特性，或具有其他有用 的藥理或物理化學性質。利用本文所述功能活性之分析，
發現本發明之化合物對於NK_3受體具有小於約i μΜ之KM 且發現大多數化合物對於NK_3受體具有小於約i 〇〇 nM2 IC50。 縮寫及定義 除非另有說明，否則本文所用（：1·6烷基包括（但不限於） 甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、異_丙基、異丁基第 三-丁基、第二-丁基部分，無論係單獨還是另—基團之一 部分且烷基基團可為直鏈或分支鏈。 除非另有說明，否則本文所ffiCl_6烷氧基包括（但不限
於）-〇-甲基、-0-乙基、-〇-正-丙基、_〇_正_丁 A 』泰、_〇_異_ 丙基、異-丁基、_0-襄三_ 丁基、-〇_第二-丁基部分， 146099.doc -16· 201018662 無論係單獨還是另一基團— 或分支鏈。 錢氧基基團可為直鍵 :文：用…基基團包括(但不限於)環烧基部分環 丙基、環τ基、環戊基及環己基。 除非另有說明，否則本文所 又所用C2-6稀基包括（但不限於）1- 丙烯基、2-丙烯基、i•丁嬙| 1 ^ J埽基、2-丁烯基及3_ 丁烯基。 除非另有說明，否則本文所 „ . ^ ^ 乂所用C2·6炔基包括（但不限於） 乙炔基、1-丙快基、2-丙块農
厌丞〗· 丁炔基、2-丁炔基及3- 丁炔基。 除非另有說明，否則本文所田+ 又所用鹵代或鹵素係指氟、氣、 溴、或峨； 本文所用芳基包括苯基及萘基； 本文所用芳族或非芳族雜環包括（但不限於）^^―或^連接 之呋喃基、咪唑基、噁唑基、吡咯啶基、噻唑基、噻吩 基、吡咯基、嗎啉基、六氫吡啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡 啶基、嘧啶基、二氫茚基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、 喹唑啉基、喹噁啉基、苯并[b]噻吩基、苯并噁唑基、或笨 并噻唑基； DCM係指二氣甲烷；
EtOAc係指乙酸乙酯； EDC係指1-(3-二甲基胺基丙基）·3 -乙基碳化二亞胺； EDTA係指乙二胺四乙酸； HEPES係指4-(2-羥基乙基）-1哌嗪乙烷磺酸單鈉鹽，且 TEA係指三乙胺。 146099.doc -17- 201018662 在本文所述方法中，若需要，羥基、胺基或其他反應性 基團可使用一保護基團進行保護’如Greene及Wuts在標準 教科書"Protecting groups in Organic Synthesis"(第 3 版 (1999))中所述。 除非另有說明’否則反應係在一惰性氣氛下、較佳在氮 氣氛下實施且通常在約1至約3個大氣壓之壓力下、較佳在 環境壓力（約1個大氣壓）下實施。 本發明之化合物及中間體可藉由標準技術自其反應混合 物中分離出。 可乂及之式I化合物之酸加成鹽包括無機酸之鹽，例如 鹽酸鹽及氫溴酸鹽；及與有機酸形成之鹽，例如甲酸鹽、 乙酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸鹽及富馬酸鹽。 式I化合物之酸加成鹽可藉由其游離鹼或鹽、對映異構 體或經保護之衍生物與一或更多當量之適宜酸反應來形 成。該反應可在一其中該鹽不溶之溶劑或媒劑中或在一其 中該鹽溶解之溶劑（例如水、二氧雜環己烷 '乙醇、四氫 呋喃或乙醚）或溶劑混合物中實施，其可在真空中或藉由 冷凍乾燥去除。該反應可係一複分解過程或其可在一離子 交換樹脂上實施。 式I之某些化合物可以互變異構體或對映異構體形式存 在，所有該等皆包括在本發明之範圍内。該等各種光學異 構體可藉由使用常用技術（例如分段結晶或對掌性分 離該等化合物之外消旋混合物來分離。或者，可藉由適： 光學活性起始材料在不會造成外消旋作用之反應條件下反 146099.doc -18· 201018662 應來製備各對映異構體。 合成及方案 式I化合物可藉由以下方案中所繪示之方法來製備。 方案1 :
方案1繪示化合物其中r為0之合成且尤其實例1其中R1為 乙基、A為苯基且n、q及m皆為0之合成。
146099.doc -19- 201018662 方案2 :
方案2繪示化合物其中r大於0之合成且尤其實例3之合 成。 通常，本發明化合物可藉由以下製備：2-胺基-l-苯基-乙酮及一烷基磺醯氣在TEA與DCM之存在下反應形成一 N-(2-氧代-2-苯基-乙基）-烷基磺醯胺；用NaOH、及存於乙 醇中之THF處理該烷基磺醯胺，形成一 3-烷基磺醯基胺 基-2-苯基-喹啉-4-甲酸，且該甲酸與一芳基胺在EDC1及 HOBT之存在下反應，形成式I化合物。 本發明之其他化合物可藉由以下製備：在DMF/THF中以 NaN3處理溴烷基-2-苯基-喹啉-4-曱酸甲酯，形成其疊氮衍 生物；在乙醇/水中以LiOH處理該衍生物以形成一疊氮羧 酸；該酸與一芳基胺在EDC1及HOBT之存在下反應形成一 146099.doc -20- 201018662 整氮01琳；在乙醇中以碳載鈀處理該疊氮喹啉以形成一 胺’且該胺與—烷基續醯氣在TEA及DCM之存在下反應形 成式I化合物。 在另一態樣中，本發明係關於本文所述其中一或多個原 子係相同元素之放射性同位素之化合物。在本發明該態樣 之一特疋形式中，該化合物係經氚標記。該等經放射性標 §己之化合物係藉由納入經放射性標記之起始材料或在氣之 情況下藉由習知方法將氫替換成氚來合成。習知方法包括 籲 （1)親電鹵化，隨後在一氚源之存在下還原該鹵素，例如藉 由用氣氣在一鈀觸媒之存在下氫化，或（2)在氣氣及一適宜 有機金屬（例如鈀）觸媒之存在下所實施之將氫替換為氚。 本發明經氚標記之化合物係用於發現鍵結至一 ΝΚ·3受 體並藉由激動、部分激動或拮抗作用調節其活性之新穎醫 藥化合物。該等氚標記之化合物可用於量測該等化合物之 置換的分析中以評價鍵結至ΝΚ_3受體之配體的鍵結。 在又一態樣中，本發明係關於本文所述額外包含一或多 ❹ 個放射性同位素原子之化合物。在本發明該態樣之特定形 式中’該化合物包含一放射性鹵素。該等經放射性標記之 化合物係藉由納入經放射性標記之起始材料藉由習知方法 來合成。本發明該態樣之特定實施例係彼等其中該放射性 同位素係選自 18F、1231、125!、ι31ι、75βΓ、76〜、77仏或 〇 2
Br者。本發明該態樣之最特定實施例係其中該放射性同 位素為UF者。包含一或多個放射性同位素原子之該等化 合物係用作正電子發射斷層顯像（PET)配體及用於其他用 146099.doc •21 · 201018662 途及技術以確定NK3受體之位置。 化合物之治療用途： 在另一態樣中，本發明係關於本文所述式j化合物及該 等化合物在治療及在用於治療之組合物中之用途。 在另一態樣中，本發明涵蓋本文所述化合物用於治療藉 助NK-3受趙之作用介導之疾病的用途。此一態樣涵蓋治療 或預防其中調節該NK-3受體有利之疾病或病狀之方法，該 方法包括將治療有效量之本發明拮抗化合物投與_經受該 疾病或病症之受試者。 本發明該態樣之一實施例係治療或預防病症之方法，其 ® 中該病症係抑鬱、焦慮症、精神分裂症、認知障礙、精神 病、肥胖症、炎症疾病（包括刺激性腸症候群及炎症性腸 疾病）、嘔吐、先兆子癇、慢性阻塞性肺病、與過量促性 腺激素及/或雄激素有關之病症包括痛經、良性前列腺增 生症、前列腺癌或睪丸癌，該方法包括將藥理有效量之式 I化合物投與需要其之患者。 本發明又一態樣係本發明化合物、其對映異構體或其醫 ❹ 藥上可接受之鹽在治療或預防其中調節該NK-3受體有利之 疾病或病狀中之用途。可治療之特定疾病及病狀係抑鬱、 焦慮症、精神分裂症、s忍知障礙、精神病、肥胖症、炎症 疾病（包括刺激性腸症候群及炎症性腸疾病）、嘔吐、先兆 子癇、慢性阻塞性肺病、與過量促性腺激素及/或雄激素 有關之病症包括痛經、良性前列腺增生症、前列腺癌、及 睪丸癌。更特定實施例涵蓋一化合物在治療或預防焦慮 146099.doc -22- 201018662 症、抑鬱、精神分裂症及肥胖症中之用途。 本發明又一態樣係本發明一化合物、其對映異構體或其 醫藥上可接受之鹽在製造藥物中之用途，該藥物係用於治 療或預防本文所提及之疾病或病狀。本發明該態樣之一特 定實施例係本發明一化合物在製造一藥物中之用途，該醫 藥係用於治療或預防抑繁、焦慮症、精神分裂症、認知障 礙、精神病、肥胖症、炎症疾病（包括刺激性腸症候群及 炎症性腸疾病）、嘔吐、先兆子癇、慢性阻塞性肺病、與 ❿ 過量促性腺激素及/或雄激素有關之病症包括痛經、良性 前列腺增生症、前列腺癌、及睪丸癌。 醫藥組合物 本發明化合物、其對映異構體及其醫藥上可接受之鹽皆 可以其獨自形式或以適宜藥物製劑形式用於經腸或非經腸 投與。本發明又一態樣提供一種醫藥組合物，其包括較佳 小於8 0 %且更佳小於5 〇重量％之本發明化合物結合一惰性 醫藥上可接受之稀釋劑、潤滑劑或載劑。 ® 稀釋劑、潤滑劑及載劑之實例係： -用於錠劑及糖衣藥丸：乳糖、澱粉、滑石粉、硬脂 酸； -用於膠囊：酒石酸或乳糖； _用於可注射溶液：水、醇類、甘油、植物油； -用於栓劑：天然或硬化油或蠟。 亦提供一種用於製備此一醫藥組合物之方法，該方法包 括將該等成份混合或複合在一起並使該等經混合成份形成 I46099.doc -23- 201018662 疑劑或栓劑’將該等成份密封於膠囊中或將 以形成可注射溶液。 成^心解 醫藥上可接受之衍生物包括溶合物及鹽。舉例一 發明化合物可與酸形成酸加成鹽，例如常越 本 苗樂上可接香 魯 之酸包括馬來酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富 水揚酸、檸檬酸、乳酸、杏仁酸、酒石酸及甲貌酸 式I化合物可提及之酸加成鹽包括無機酸之鹽，例 酸鹽及氫漠酸鹽；及與有機酸形成之鹽，例如甲酸眼 酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸鹽及富馬酸鹽又 化合物之酸加成鹽可藉由其游離驗或鹽、對映異構^ 保護之衍生物與一或更多當量之適宜酸反應來形成。該反 應可在-其中該鹽不溶之溶劑或媒劑中或在—其中該鹽容 解之溶劑（例如水、二氧雜環己燒、乙醇、四氯 醚）或溶劑混合物中實施，其可在真空中或藉由冷滚乾燥 取=。該反應可係-複分解過程或其可在一離子交換樹脂 上實施。 ❿ 當然，對於本文所提及之該等用途、方法、醫藥及纽合 物而言，利化合物之量及所投與之劑量可隨所用化合 物、投與模式及合意治療而變。然而，通常，當以約μ 毫克至約20毫克/公斤動物體重之曰劑量投與本發明化合 物時可獲得滿意結果。該劑量可以分開劑量…次至心欠 或以緩釋形式給出。對於人類而言，該總日劑 毫克至Μ00毫克之間，更佳1〇毫克至1〇〇毫克，且適於口 服投與之單位劑型包含2毫克至1，彻毫克該化合物，其與 146099.doc _24 - 201018662 一固體或液體醫藥載劑、潤滑劑及稀釋劑混合。 構體、對映異構體、立體 所有該等皆包括在本發明 本發明某些化合物可以互變異構體 異構體或幾何異構體形式存在，所有 之把固n。該等各種光學異構體可藉由使用常用技術（例 如分段結晶或對掌性HP L c)分離該等化合物之外消旋混合 物來分離。或者，可藉由適宜光學活性起始材料在不會造 成外消旋作用之反應條件下反應來製備各對映異構體。 本發明之實例性化合物可藉由類似於方案丨中所述之方 ❿ 法來製備。彼等熟悉該項技術者應瞭解，許多適宜胺及醯 氣及羧酸皆可用於形成在本文所述標題物質之範圍内如式 I之化合物。 實例性化合物 出於清晰理解之目的，該等實例性化合物及方法係以例 不及實例方式闡述本發明。然而’對於彼等熟悉該項技術 者而言’研究本發明所教示之化合物、製程及方法後，將 清楚地瞭解可對其實施之修改及改變而不背離本發明之精 β 神或範圍。 實例1· 3-丨（甲基確殖基）胺基】-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙 基】喹啉-4-甲醢胺（1)(實例1中之符號參閱方案1)β
146099.doc -25- 201018662 於室溫下在N2下向3-[(甲基確醯基）胺基]·2-苯基喧嘴-4-甲酸（lc)(342毫克’ 1.0毫莫耳）、ΗΟΒΤ水合物（231毫克， 1.5毫莫耳）、4-甲基嗎琳（2 76微升，1.5毫莫耳）存於四氫咬 喃（50毫升）中之溶液中添加EDC1(289毫克，1.5毫莫耳）。 然後添加（5>1-苯基丙基胺（135毫克，1.0毫莫耳）並將該反 應混合物於室溫下撲拌1 2小時。在真空中去除所有溶劑並 使殘餘物在乙酸乙酯與10%碳酸氫鈉水溶液之間分配、經 硫酸鈉乾燥並然後在真空令濃縮》殘餘物係藉由層析用 15-25%乙酸乙酯/己烷洗脫來純化，獲得一固體狀標題化 合物（70毫克，15%)。4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.94 (t， 3H), 1.97 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 5.17 (q, 1H), 5.47 (m, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.39 (m5 1H), 7.78 (m, 2H), 7.84 (m，2H)，8.08 (m，1H)，8.30 (m，2H)，8.42 (m，2H)。MS APCI ’ m/z=460 (M+l)。LCMS : 2.51 分鐘。 該起始酸3-[(甲基磺醯基）胺基]_2-苯基喹啉-4-甲酸（lc) 係以以下方式製備： N-(2-氧代-2-苯基6基）甲烷磺醢胺（lb) 向2-胺基-1-苯基乙酮鹽酸鹽（la)(1715毫克，10毫莫耳） 存於DMF(20毫升）之溶液中添加ΤΕα(2·8毫升，20毫莫 耳）。在冰-水浴中冷卻的同時，緩慢添加甲基磺醯氣（0.77 毫升，10毫莫耳）並將反應混合物於室溫下攪拌12小時。 使該混合物在二氣甲烷與鹽水之間分配、經硫酸鈉乾燥並 然後在真空中濃縮，獲得灰白色固體狀標題化合物（2 1 〇〇 毫克，98%)。MS APCI，m/z=214 (Μ+1)。LCMS : 1.19分 146099.doc •26· 201018662 鐘0 3_[(甲基項隨基）胺基】-2-苯基啥琳_4_甲酸（lc) 向靛紅（441毫克，3毫莫耳）中添加氫氧化鈉（115克， 29.0毫莫耳）存於水（2·5毫升）中之溶液。將所得褐色沉殿物 於至/里下劇烈揽拌20分鐘，然後加熱至85。〇。然後在3〇分 鐘内逐滴添加N-(2-氧代_2_苯基乙基）甲烷磺醯胺（1 b)(639 毫克，3.0毫莫耳）存於乙醇/THF/水（63毫升7ι 25毫升/63 毫升）之溶液。將反應混合物於85t：T再攪拌4小時，然後 冷部至室溫。在真空中去除所有有機溶劑並使含水殘餘物 減；至體積約6毫升。將該含水殘餘物用乙醚χ 1〇毫升） 洗務並然後在冷卻的同時將該含水殘餘物用乙酸酸化至pH 4。將所形成之沉澱物收集、用水洗滌並乾燥，獲得一固 體狀標題化合物（721毫克，70.3%)。4 NMR (300 MHz， CDC13) δ 3.11 (s，3H)，7 〇5 (d，1H)，7 39 (d，2H)，7 “（m， 2H)，7.78 (m，ih)，8.06 (m，1H), 8.19 (m, 1H), 8.47 (m， 1H)，10.03 (b，2H)。MS APCI，m/z=343 (M+l)。LCMS : 1.07分鐘。 實例2: 3-(甲基磺醢基胺基-甲基）_2_苯基-喹啉_4_甲酸 ((S)-l-苯基-丙基）_醮胺（實例2及3中之符號參閱方案2)。
146099.doc •27· 201018662 於N2下向3-(胺基曱基）-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]喹 琳-4-甲酿胺（2e)(197毫克，〇 5毫莫耳）存於dcm(30毫升） 中之溶液中添加三乙胺（140微升，1.0毫莫耳）。用冰-水浴 冷卻後’逐滴添加曱烷磺醯氣（39微升，0.51毫莫耳）並將 反應混合物於室溫下再攪拌2小時。將混合物用鹽水（1〇毫 升）洗滌且將有機相分離並經硫酸鈉乾燥並然後在真空中 漠縮。該殘餘物藉由層析用i 5_25%乙酸乙酯/己烷洗脫來 純化’獲得固體狀標題化合物（79毫克，42%)。iH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.94 (t, 3H), 1.95 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 5.25 (q5 1H), 6.66 (b, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 8.30 (m，2H)，8.20 (m, 2H)。MS APCI， m/z=474 (M+l)。LCMS : 2.16分鐘。
實例3· 3-{[(已基磺醢基）胺基]甲基卜2_苯基_N_[(1S)_H 基丙基】喹啉-4-甲醢胺
使用一類似於實例2中所述之程序、但使用乙烷磺醯氣 (48_6微升，0.51毫莫耳）作為一組份，獲得一白色固體狀 標題化合物。（90毫克，38%)。丨H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.92 (t, 3Η), 1.32 (t, 3H), 1.95 (m, 2H), 3.04 (q, 2H), 146099.doc -28- 201018662 4.87 (s, 2H), 5.17 (q, 1H), 5.48 (b, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 8.08 (m, 1H)，8_30 (m，2H)，8.17 (m，2H)。MS APCI，m/z=488 (河+1)。1^河8:2.24分鐘。 實例2及3之起始胺3-(胺基甲基）-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基 丙基]喹啉-4-曱醯胺係以以下方式製備： 3-(疊氮基甲基）-2-苯基喹啉_4_甲酸甲酯（2b) 向3-(溴曱基）-2-苯基喹啉-4-甲酸酯（2a)(2000毫克， φ 5.618毫莫耳）存於THF/DMF(50毫升/10毫升）中之溶液中添 加疊氮化鈉（402毫克，6.18毫莫耳）並將反應混合物於室溫 下在A下攪拌12小時。在真空中去除所有溶劑並使殘餘物 在乙酸乙酯與鹽水之間分配、經硫酸鈉乾燥並然後在真空 中濃縮。將殘餘物藉由層析用10%乙酸乙酯/己烧洗脫來純 化，獲得一灰白色固體狀標題化合物（1781毫克， 99.7%)。MS APCI，m/z=319 (M+1)。LCMS : 2.34分鐘。 3-(4氣基甲基）-2-苯基啥琳-4-甲酸（2 c) ® 向3-(疊氮基甲基）-2-苯基喹啉_4_甲酸甲酯（2b)(1781毫 克’ 5.0毫莫耳）存於甲醇（50毫升）中之溶液中添加氫氧化 链單水合物（674毫克’ 28·1毫莫耳）存於25毫升水中之溶 液。將反應混合物於回流下攪拌4小時並將殘餘物用1 Ν HC1酸化至pH 2。在減壓下降低反應混合物之體積。將所 得水相用乙酸乙酯（150毫升）萃取。將有機相分離並用鹽水 (20毫升）洗滌並經硫酸鈉乾燥並然後在真空中濃縮。自乙 酸乙酯/己烷結晶，獲得一灰白色固體狀標題化合物（12〇〇 146099.doc •29· 201018662 毫克 ’ 66%)。MS APCI，m/z=305 (Μ+l)。LCMS : 1.09分 鐘。 3_(4氛基甲基）-2-苯基- N-[(ls)-l -苯基丙基】啥淋_4-甲隨胺 (2d) 於至 >里下於N2下向3-(疊亂基甲基）-2 -苯基喧嘴-4-甲酸 (2〇(997毫克，3.28毫莫耳）、11〇81'水合物（760毫克，4.92 毫莫耳）、4-曱基嗎啉（5 51微升，4.92毫莫耳）存於四氫吱 喃（50毫升）中之溶液中添加EDC(960毫克，4.92毫莫耳）。 然後添加（51)-1-苯基丙基胺（4 88.5毫克，3.62毫莫耳）並將 反應混合物於室溫下攪拌12小時。在真空中去除所有溶劑 並使殘餘物在乙酸乙酯與10%碳酸氫鈉水溶液之間分配、 經硫酸鈉乾燥並然後在真空中濃縮。將殘餘物藉由層析用 15-25 %乙酸乙S旨/己烧洗脫來純化，獲得一淺黃色固體狀 標題化合物（1000 毫克，73%)。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 0·94 (t，3H), 2.01 (m，2H)，5.17 (q，1H)，5.19 (s，2H)， 5.72 (b，1H)，7.21 (d，2H)，7.34 (d，2H)，7.39 (m，1H)，7.78 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.49 (m, 211)。：\13八？(：1，111/2=422 (1^+1)。1^148:2.47分鐘。 3-(胺基甲基）-2-苯基·Ν-[(ΐ8)-1-苯基丙基】喧淋_4_甲速胺 (2e) 向3-(疊氮基甲基）-2-苯基-N-[(l s)-l-苯基丙基]啥嘴_4-曱 醯胺（2d)(1000毫克，2.37毫莫耳）存於乙醇（2〇〇毫升）中之 溶液中添加Pd/C(10°/〇 ’ 1190毫克）並添加HC1(2 N，2.5毫 升）。將反應混合物在50 psi H2下於室溫下氫化1 5小時。 146099.doc •30- 201018662 藉助一矽藻土厚層過濾去除該觸媒，且濾層用乙醇洗滌並 將洗滌液及乙醇溶劑合倂後在真空中濃縮。自二氣甲烷及 乙醚結晶，獲得一呈鹽酸鹽之標題化合物（940毫克， 92%)。NMR (300 MHz，CDC13) δ 0.92 (t，3H), 2.01 (m， 2H)，3.18 (b，3H)，4.39 (t，2H), 5.16 (q，1H)，7.30 (d, 2H)， 7.34 (d, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 8_08 (m，1H)，8.30 (m，2H)，8.44 (m, 2H)。MS APCI, m/z=396 (M+l)。LCMS : 1.70分鐘。 Φ 實例4. 3-[曱基（甲基磺醢基）胺基卜2_苯基苯 基丙基】喹啉-4-甲醯胺
φ 向甲基磺醯基）胺基]-2-苯基-Ν-[(15)-1-苯基丙基]啥 啉-4-甲醯胺（1)(459毫克，1.〇毫莫耳）存於5毫升DMF中之 溶液中添加Cs2C03(325.8毫克，1.0毫莫耳）及CH3l(62 3微 升，1 .〇毫莫耳）。將反應混合物於室溫下於N2下攪拌2小 時。在真空中去除所有溶劑並使殘餘物在乙酸乙酯與 %酸氫鈉水溶液之間分配、經硫酸鈉乾燥並然後在真空中 濃縮。殘餘物係藉由自乙醚/CH2C12重結晶來純化，獲得 一固體狀標題化合物（21〇毫克，44 4%)。lH NMR (3〇〇 146099.doc •31 - 201018662 MHz, CDC13) δ 0.94 (t, 3H), 1.97 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 3.43 (s’ 3H), 5.10 (q，1H), 5 14 (b，1H)，7 32 (d, 2H)，7 34 (d，2H)，7.39 (m，1H)，7.78 (m，2H)，7.84 (m，2H)，8.08 (m, 1H)，8.30 (m，2H)，8.42 (m，2H)。MS APCI，m/z=474 (]^+1)。[0^3:2.32分鐘。 實例5. N-K1*5)-環丙基（苯基）甲基]-3-[(甲基磺醯基）胺 基】-2-苯基喧淋-4-甲班胺（3)。
使用一類似於實例1中所闡述之程序、只是用（(S>1•環丙 基-1-苯基甲胺作為胺組份，獲得一白色供體狀標題化合物 (1)(50%)。咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ 0·44 (m，2H)，0.61 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 4.76 (q, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 8.30 (m，2H), 8.42 (m，2H)。MS APCI， m/z=472 (M+l)。LCMS : 2.21 分鐘。 實例6. ^[(1*5)-環丙基（3-氟苯基）甲基】_3_[(甲基項班基） 胺基】-2-苯基喹啉-4-甲醢胺（4) 146099.doc -32- 201018662
使用一類似於實例1中所闡述之程序、只是用環丙 基-1-(3-氟苯基）曱胺作為胺組份’獲得白色固體狀標題化 合物（1)(35%)。*H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.46 (m，2H), ❹ 0.66 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 4.99 (q, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.34 (m, H), 7.39 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.84 (m, 2H)，8_08 (m，1H)，8.30 (m，2H)，8.42 (m，2H)。MS APCI， m/z=490(M+l) 〇 LCMS : 2_24分鐘。 實例7· N-[(1<S)-1-環己基乙基】-3-[(甲基磺醮基）胺基]-2- 苯基喹啉-4-甲醢胺（5)
使用一類似於實例1中所闡述之程序、只是用（1幻_卜環 己基乙胺作為胺組份，獲得白色固體狀標題化合物 (i)(36%)。】H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.12-1.16 (m，4H)， 1.26 (d，2Η)，1.45-1.55 (m，4Η)，1.57 (m，2Η)，1.92 (m， 146099.doc •33, 201018662 1H), 2.3 (s, 3H), 4.23 (q, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.14 (d, 1H) » MS APCI, m/z=452 (M+l)。LCMS : 2.30分 鐘。 實例8. N-[(li?，2S)-2-羥基-1·苯基丙基]-3-[(甲基磺醯基） 胺基】-2-苯基喹琳-4-甲斑胺（6)
於室溫下與N2下向3-甲烧續趨基胺基-2-苯基_4_甲酸 (1^)(250毫克’ 0.73毫莫耳）、HOBt水合物（148毫克，u毫 莫耳）、4-甲基嗎琳（160微升，1.46毫莫耳）存於二氣曱烷 (15毫升）中之溶液中添加EDC1(2i〇毫克，K1毫莫耳）。添 加（1Λ，25)-1-胺基-1-苯基丙-2-醇鹽酸鹽與4-曱基嗎琳（193 微升’ 1.75毫莫耳）存於二氣甲烧（5毫升）中之混合物並將 該反應混合物於室溫下攪拌16小時。用水使溶液進行分配 並用一氣曱炫萃取兩次。合倂的有機萃取物用鹽水洗蘇、 經硫酸鎂乾燥並然後在真空中濃縮，同時添加二氧化石夕。 隨後將該化合物洗脫去除該二氧化矽並層析，用15_3〇%乙 酸乙S曰/ 一氣曱烧洗脫，獲得該標題化合物（167毫克， 48%) 〇 *Η NMR (500.333 MHz, CDC13) δ 1.10 (d, J=6.6 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.69 (d', J=6.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.47 (m 146099.doc -34· 201018662 1H), 5.35 (dd, /=8.4, 3.3 Hz, 1H), 7.35 (d, /=7.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, 7=6.9, 6.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.47 -7.55 (m, 4H), 7.71 - 7.78 (m, 4H), 8.16 (d, J=8.4 Hz, 1H) MS APCI，m/z=476.1 (M+l)。LCMS : 1.86分鐘。 該起始胺（1Λ，25>卜胺基-1-苯基丙-2-醇鹽酸鹽係自（i& 25>(-)-l-苯基環氧丙烷藉由習知方法製備。 實例9· 3-[(環丙基磺醢基）胺基]_2_苯基苯基 丙基]喹啉-4-甲醯胺（7)
使用一類似於實例1中所闡述之程序、只是用3-[(環丙基 磺醯基）胺基]-2-苯基喹啉-4-曱酸作為該酸組份，獲得白色 固體狀標題化合物（1)(85%)。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 0.79-0.82 (m, 2H), 0.95 (t, 3H), 1.09-1.11 (m, 2H), 1.87-2.07 (m, 2H), 4.13 (m5 1H), 5.19 (q, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.18 (d, 1H)。MS APCI, m/z=486 (M+l)。LCMS : 2.31 分鐘。 實例10· N-[(S)-環丙基（苯基）甲基】·3_丨(環丙基磺醢基）胺 基]-2-苯基喹淋-4-甲醢胺（8) •35- 146099.doc 201018662
使用一類似於實例丨中所闞述之程序、只是用3 [(環丙基 磺醯基）胺基]-2-苯基喹啉甲酸作為該酸組份，獲得白色 固體狀標題化合物（£)(450/〇)。iH NMR (3〇〇 MHz，CDCl3) δ 0.43 (m, 2Η), 0.63 (m, 2H), 0.79-1.11 (m, 4H), 0.95 (t, 3H), 1.56 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 4.75 (q, jh), 7.04 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.18 (d, 111)。1^8八？(^1，111化=498 (]\4+1)。1^]\48:2.37分鐘。 生物測試 NK_3受艎結合活性： 通常’ NK-3r結合活性可使用如Krause等人在（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 : 310-315，1997)中所述實施之分 析來評價。NK-3r互補DNA係自人類下丘腦rna使用標準 程序進行選殖。該受體cDNA係嵌入一轉染至一中國倉鼠 卵巢細胞株中之適宜表現載體中，並將一穩定表現之選殖 細胞株分離、表徵並用於試驗。 細胞可在組織培養基中藉由熟悉該項技術者習知之技術 生長並藉由低速離心來回收。細胞小丸可經均質化，藉由 高速離心將所有細胞膜分離並懸浮於緩衝鹽水中。通常， 受體結合分析係藉由用[125I]-methylPhe7-神經激肽b在存 146099.doc -36 - 201018662 在或不存在測試化合物之情況下培養適宜量之經純化膜製 品來實施。膜蛋白可藉由快速過濾來收集且可在β-板閃爍 計數器中量化放射性。可藉由使用適宜對比物將非特異性 結合與特異性結合區分開來且化合物對該經表現受體之親 和力可藉由使用不同濃度之化合物來測定。 來自用經選殖ΝΚ-3受體轉染之CHO細胞的膜製品： 一人類ΝΚ-3受體基因係使用類似於彼等所述用於其他 人類ΝΚ受體之方法進行選殖（Aharony等人之Mol. Pharmacol· 45:9-19，1994 ; Caccese 等人之 Neuropeptides 33, 239-243, 1999)。該經選殖ΝΚ-3受體之DNA序列不同於 該公開序列（Buell 等人之 FEBS Letts. 299，90-95, 1992 ； Huang 等人之 Biochem. Biophys· Res. Commun. 184, 966-972, 1992)，其在該編碼序列之核苷酸1320處具有一沉默 型單T>C鹼基改變。由於該改變係沉默型，故該經選殖基 因提供一與該公開序列相同之經編碼NK-3受體蛋白之初級 胺基酸序列。該受體cDNA係用於使用標準方法轉染CHO-K1細胞，將一穩定表現該受體之純系分離並進行表徵。如 所公開者（Aharony等人，1994)製備該等細胞之質膜。 將細胞收集並離心以去除培養基。將該等丸狀細胞在一 緩衝液中均質化（Brinkman Polytron，在冰上三次15秒脈 衝），該緩衝液係由 50 mM Tris-HCl(pH 7.4)、120 mM NaCl、5 mM KC1、10 mM EDTA及蛋白酶抑制劑（0.1毫克/ 毫升大豆胰蛋白酶抑制劑、及1 mM碘乙醯胺）構成。將該 勻漿以1000xg於4°C下離心1 〇分鐘以去除細胞碎片。小丸 146099.doc -37- 201018662 用均質緩衝液洗滌一次。將上清液合倂並於4°C下以 40,000xg離心20分鐘。將含膜之小丸用一 Polytron如前所 述均質化。將該懸浮液於4°C下以40,000xg離心20分鐘， 將小丸懸浮於緩衝液（20 mM包含3 mM毫克MgCl2之 HEPES(pH 7.4)、30 mM KC1及100 μΜ四氫噻吩）中並測定 蛋白質濃度。然後將該膜懸浮液用包含0.02% BSA之緩衝 液稀釋至3毫克/毫升並急驟冷凍。將試樣儲存於-80°C下直 至使用。 NK-3受艟結合活性之分析： 一利用[125I]-MePhe7-NKB之受體結合分析方法係根據 Aharony 等人在 J. Pharmacol. Exper. Ther.(274:1216-1221， 1 995)中所闡述者進行修改。 競爭試驗係在0.2毫升分析緩衝液（50 mM Tris-HCl、4 mM MnCl2、10 μΜ四氫喧吩、pH 7.4)中實施，該分析緩 衝液包含膜（2微克蛋白質/反應）、測試化合物及[1251]-MePhe7NKB(0.2 nM)。未經標記之同系物配體（0.5 μΜ)係 用於確定非特異性結合。於25°C下實施培養90分鐘。受體 結合配體係藉由在一Packard Harvester中在0.5% BSA中預 浸之GF/C板上真空過濾來分離。板係用0.02 M Tris(pH 7.4)洗滌。平衡結合常數（〖0及1^)、受體密度（311^乂）之計 算及統計分析係如先前所公開者（Aharony等人，1995)使用 GraphPad Prism或 IDBS XL/it軟體進行。 NK-3功能活性： 通常，NK-3功能活性可藉由使用約流動分析在穩定NK- 146099.doc • 38· 201018662 3r-表現細胞株中進行評價。由methylPhe7-神經激肽B激動 劑誘導之妈流動可使用FLIPR(Molecular Devices)設備以製 造商所闡述之方法進行監控。可將激動劑添加於該等細胞 中並連續記錄螢光響應長達5分鐘。拮抗劑之作用可藉由 投與該methylPhe7-神經激肽B激動劑之前預培育細胞來評 價。激動劑之作用可藉由觀察其在此一系統中之固有活性 來評價。 NK-3功能活性之分析： φ 將NK-3受體表現CHO細胞維持於生長培養基（Ham之F12 培養基、10% FBS、2 mM L-麩醯胺及50毫克/毫升潮黴素 B)中。該分析前一天，將細胞分配於3 84-孔板中，該孔板 中含有含2 mM L-麵酿胺之Ultraculture培養基（Cambrex Bio Science)以達成70-90%鋪滿。為量化NK-3受體-誘導之 妈流動，首先將細胞用由Hanks之平衡鹽溶液、15 mM HEPESA2.5 mM 1¾ ^ (probenecid)(pH Ί ^ ^ 衝液洗滌。然後將該等細胞裝載存於分析緩衝液中之 • Fluo4/AM染料（4.4 μΜ)。將細胞培養1小時並然後用分析 緩衝液洗蘇，暴露於0.02 - 300 nM senktide並使用一 FLIPR設備（Molecular Devices公司）記錄螢光響應。為量化 鈣激動劑響應之拮抗作用，將細胞利用各種濃度之測試化 合物培養2-20分鐘並然後暴露於2 nM senktide，該濃度可 單獨得到約70%之最大鈣響應。所得數據係使用XLfit軟體 (IDBS製造商）進行分析以測定EC5G及IC5〇值。 146099.doc -39-
Claims (1)
- 201018662 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，其中： • Rl係選自Η、Cw烷基、c3.6環烷基及(^.4烷基OC(O)-; A係苯基或C3_7環烷基； 各R獨立選自Η、-OH、-NH2、-CN、鹵素、c〗_6烷 基、C3·7環烷基、Cl_6烷氧基及Cl 6烷氧基Cl-6烷基； η為1、2或3 ; 各 R3 獨立選自 Η、·〇Η、_Nh2、_N〇2、_CN、鹵素、 Cw烧基、Cw烷氧基及Cl_6烷氧基Cl_6烷基； m為1、2或3 ; • r為〇、1、2或 3， r4係選自Cy烷基、Cl.6烷氧基Cm烷基、C3-7環烷基 及 E-(CH2)p-，其中 e 係選自 _NR6R7、_SR6、_s〇Cu 炫 基、-SOAk烷基、N+(〇-)R6R7、_nr6s〇2r7、芳基及一 或C連接且具有1、2、3或4個氣原子之5 -或6-員芳 族或非芳族雜環或其N-氧化物且P為〇、1、2、3、4或 5 ； 〆 各11 獨立選自 Η、-OH、-CN、自素 ' -R6、-OR6、_NR6R7 146099.doc 201018662 、-SR6、-SOR6及 _s〇2r6 ; q為1、2或3 ; R8係選自Η、Cw直鏈或分支鏈烷基基團或c3 5環烷基 基團’其中該等基團係未經取代或經一或多個選 自·ΟΗ、=〇、_NH2、_CN、鹵素、芳基及烷氧基之部 分取代； 其中： 各R6及R7獨立選自Η、Ci 4直鏈或分支鏈烷基基團、 C2-0直鏈或分支鏈烯基或炔基基團及一具有〇、1或2個雙 或三鍵之CM碳環基團，其中該等基團係未經取代或經 一或多個選自-OH、=〇、_NH2、_CN、齒素、芳基及c】3 烧氧基之部分取代； 且， 备R為E-(CH2)p-且其該E係經N*c連接之5或6員芳 族或非芳族雜環或其N—氧化物時，該£係未經取代或具 有1、2或3個獨立選自_〇H、=〇、_NH2、_cn、豳素了 c,-4烷基、（：,_4烷氧基、Ci 4烷基_c〇、_nr6r7、芳基及 一具有1、2、3或4個氮原子之5_或6_員芳族或非芳族雜 環之取代基； 且， 备R、R2、r3或V為烧基、環燒基、燒氧基或烧氧基 燒基部分時，該等部分係未經取代或具有丨、2、3、4或 5個各自獨立選自领、佩、_CN、苯基及_素之取代 146099.doc 201018662 其立體異構體、對映異構體、在活體内可水解之前體 及醫藥上可接受之鹽， 其條件為該式I化合物不為3_甲烷磺醯基胺基苯基_ 喹啉·4-曱酸（(S)-l-苯基-丙基）_醯胺或其醫藥上可接受之 鹽。 九 2·如請求項！之化合物，其中Ri、A、R2、n、R3、m R5、q、r及R8皆如式〗所定義，其在活體内可水解之前體及醫 藥上可接受之鹽且其中R4係選自Cw環烷基及£_(^)_ ’其中 E係選自-NR6R7、_Sr6、_s〇Ci 6烷基、ία ^ 基、N+(〇W、_NR6s〇2R7、彡基及一經N或c連接二 具有1、2、3或4個氮原子之5_或6_員芳族或非芳族雜環 或其N-氧化物且p為1、2、3、4或5。 3·如請求項κ化合物，其中Rl、a、r2、n、r3、m R5、 1、r及R4皆如式ϊ所定義，其在活體内可水解之前體及醫 樂上可接受之鹽，且其中R8係選自H、或Ci5直鍵或分支 鍵烧基基團或C3_5環烷基基團，該等基困係經一或多個 選自-〇h、=0、_NH2、_cn、鹵素、芳基及、烧氧基之 部分取代。 4. 如請求項1之化合物，其中A係苯基。 5. 如4求項！之化合物，纟中^ 〇，且該化合物如式⑽ 示， 146099.doc 201018662其中 R、A、R2、n、R3、m、R5、q、r4、及 R8 皆如式 I 所定義， 其在活體内可水解之前體及醫藥上可接受之鹽。 6.如請求項5之化合物，其中： A係笨基； R係選自Cw烷基、C3 6環烷基及Cm烷基〇c(〇)_ ; R2係選自Η、鹵素及未經取代之ci6烷氧基； R3係Η或i素； R8係Η或甲基； η及m二者皆為1，且 當R1或R4為烷基、環烷基、或烷氧基烷基部分時，嗲 等部分係未經取代或具有！、2、3 ' 4或5個各自獨立： 自-OH、-NH2、-CN& _素之取代基， 、 其立體異構體、對映異構體、在活體内可水 及醫藥上可接受之鹽。 則體 7.如請求項5之化合物，其中： A係笨基； R係選自Cm烧基及C3_6環燒基； R2係選自H、齒素及未經取代之Ci_6烷氧基 146099.doc 201018662 R3係Η或齒素； R8係Η或甲基； η及m二者皆為1 ; R係選自Cw烷基及E-(CH2)P-，其中E係經取代或未經 取代之經N-連接且具有1、2、3或4個氮原子之5或6員 芳族或非芳族雜環，且 R5 係 Η， 其立體異構體、對映異構體、在活體内可水解之前體 • 及醫藥上可接受之鹽。 8.如請求項5之化合物，其中： Α係笨基； R係乙基或環丙基； R2係選自Η、F及-OCH3 ; R3係Η或F ; R8 係 Η ; n、m及q各自為i，且 各R5獨立選自Η、-〇11及_素， 其立體異構體、對映異構體、在活體内可水觫 及醫藥上可接受之鹽。 則體 9. 如睛求項1之化合物，其係具有式m或IV， 146099.doc 201018662IV 其中Rl、A、R2、η、R3、m、r、R4、R5及q皆如式ϊ所定 義， 其在活體内可水解之前體及醫藥上可接受之鹽。 10.如請求項1之化合物，其係選自以下： 3-曱烷磺醯基胺基_2_笨基喹啉_4_甲酸（1_苯基_丙基）_醯 胺； 3 -乙烧確酿基胺基_2 -苯基-哇琳_4-曱酸（1-苯基-丙基）_酿 胺； 2-苯基-3-三氟甲烷磺醯基胺基-喹啉-4-甲酸（1-苯基-丙 基）-酿胺； 2 -苯基- 3-(2，2，2-三氟-乙烧續酿基胺基）-喧琳-4-曱酸（]__ 苯基·丙基）-酿胺； 2-苯基-3-(丙烷-1-磺醯基胺基）-喹啉-4-曱酸（1_苯基-丙 基）-酿胺； 2- 苯基-3-(3,3,3-三氟-丙烷-1-磺醯基胺基）-喹啉-4-甲酸 (1-苯基-丙基）-醯胺； 3- 環丙炫確酿基胺基-2·苯基-啥咐-4-甲酸（1_苯基_丙基）_ 酿胺； 146099.doc -6- 201018662 3-曱烷磺醯基胺基-2-苯基-喹啉_4_曱酸（環丙基苯基甲 基）_釀胺； 3 -曱院續醯基胺基_2-苯基-啥淋_4_甲酸[1_(3_氟_苯美）丙 基]-醯胺； 3-曱烧績醯基胺基-2-苯基-喹嚇_-4-甲酸[環丙基_(3氟-苯 基）-甲基]-醯胺； 2-(3-氟-笨基）-3-甲烷磺醯基胺基-喹啉_4_曱酸笨基丙 基）-酿胺； 2-(3-氟-苯基）-3-曱烷磺醯基胺基-喹啉·4·甲酸（環丙基-苯 基-甲基）_醯胺； 2-(3 -氣·本基）_3·曱烧績酿基胺基-啥琳·4·甲酸氣 本基）-丙基]-釀胺； 2- (3 -氟-本基）·3-甲烧續酿基胺基·嗜琳甲酸[環丙 基-(3-氟-苯基）-甲基]_醯胺； 3- 乙烧崎酿基胺基_2_苯基-啥淋-4-曱酸（（S)-l-苯基-丙 基）-酿胺； 2-苯基-3-三氟曱烷磺醯基胺基-喹啉-4-甲酸（（S)-l-笨基-丙基）-醯胺； 2-苯基-3-(2,2,2-三氟·乙烷磺醯基胺基）-喹淋_4·甲酸 ((S)-l·苯基-丙基）-醢胺； 2 -苯基-3-(丙燒-1-罐酿基胺基）-啥嚇 - 4-甲酸（(S) 1本基-丙基）-醯胺； 2-苯基-3-(3,3,3-三氟-丙烷-1-磺醯基胺基）-啥淋_4-甲酸 ((S)-l·苯基-丙基）-酿胺； 146099.doc 201018662 3-環丙烷磺醯基胺基-2-苯基-喹啉-4-甲酸（(S)_1_苯基-丙 基）-酿胺； 3-甲烷磺酿基胺基-2-苯基-喹啉-4-曱酸（(S)·環丙基―苯基-甲基）-醯胺； 3-曱烷磺醯基胺基-2-苯基-喹啉-4-曱酸[(S)_1_(3_氟-笨 基）_丙基]-酿胺； 3-曱烷磺醯基胺基-2-苯基-喹啉-4-甲酸[(s)-環丙基-(3-氟-苯基）-曱基]-醯胺； 2-(3-氟-苯基）-3-甲烷磺醯基胺基-喹啉-4-甲酸（(S)·1-苯 基-丙基）·醯胺； 2-(3-氟-苯基）-3-曱烷磺醯基胺基-喹啉-4-甲酸（(S)_環丙 基-苯基-曱基醯胺； 2-(3-氟-苯基）-3-甲烷磺醯基胺基-喹啉_4-甲酸[(S)_1-(3-氟-苯基）-丙基]-醯胺； 2- (3-氟-苯基）-3-曱烷磺醯基胺基-喹啉_4-甲酸[(S)-環丙 基-(3 -氟-苯基）-甲基]-酿胺； 3- (曱烷磺醯基胺基-曱基）-2-苯基-喹啉_4-甲酸（卜苯基·丙 基）-醯胺； 3-(乙烷磺醯基胺基-甲基）-2_苯基-喹嘛_4_甲酸（1-苯基-丙 基）-酿胺； 3-(甲烷磺醯基胺基-甲基）_2•苯基-喹啉-4-甲酸（(S)_：U笨 基-丙基）-醯胺； 3-(乙烷磺酿基胺基-甲基）_2·苯基-喹啉甲酸笨 基-丙基）-酿胺； 146099.doc -8- 201018662 N-[(1S)-環丙基（苯基）曱基]_3 [(曱基磺醯基）胺基]_2苯 基啥淋-4-甲酿胺； Ν-[(15>環丙基（3_氟苯基）甲基]·3 [(甲基磺醯基）胺基]_2_ 苯基喹琳-4-甲醯胺； N-[(1S)-1-環己基乙基]_3_[(曱基磺醯基）胺基]2•苯基喹 啉-4-曱醯胺； Ν-[(1/?，25)·2-羥基苯基丙基]_3_[(曱基磺醯基）胺基卜2_ 苯基噎琳-4-甲酿胺； N-[(*S)-環丙基（苯基）甲基]_3_[(環丙基磺醯基）胺基苯 基喹啉-4-甲醯胺；及 3-(甲烷磺醯基-甲基-胺基）_2_苯基_喹啉_4_曱酸（(”·卜笨 基-丙基）_酿胺， 或其立體異構體、對映異構體、在活體内可水解之前體 或醫藥上可接受之鹽。 11· 一種用於製備式I化合物之方法，其中： R1係選自Η、C〗_4院基、C3-6環烷基及匸丨·*烧基〇c(〇)_ ; A係苯基或c3.7環烷基； 各R2獨立選自Η、-OH、-NH2、-CN、齒素、c w 146099.doc 201018662 基、Gy環烷基、Cl_6烷氧基及匚^烷氧基Cw烷基； η為1、2或3 ; 各 R3 獨立選自 Η、-ΟΗ、-ΝΗ2、-Ν02、-CN、_ 素、 Cw燒基、Ch烷氧基及Cl_6烷氧基Cl_6烷基； m為1、2或3 ; r為 0、1、2或 3， R4係選自Cy烷基、Cl_6烷氧基Cl_6烷基、c3-7環烷基 及 E-(CH2)p…其中 e 係選自 _NR6R7、_SR6、_s〇Ci 6 烷 基、_s〇2C丨·6烷基、n+(〇-)r6r7、_Nr6s〇2R7、芳基及— 經1^•或C-連接且具有1、2、3或4個氮原子之5-或6-員芳 族或非芳族雜環或其N-氧化物且p為〇、1、2、3、4或 各R 獨立選自 H、-OH、-CN、鹵素、-R6、_〇r6、nr6r7 、-SR6、-S〇R6及 _s〇2r6 ; q為1、2或3 ; 其中： 各R及R7獨立選自H、Cl_6直鏈或分支鏈烷基基團 C2-6直鏈或分支鏈烯基或炔基基團及一具有0、】或2個 或三鍵之c3.7碳環基團，其中該等㈣係未經取代或 -或多個選自韻、=0'權2、指、齒素、芳基及。 烷氧基之部分取代； R係選自H、Cw直鍵或分支鏈烧基基團或c 基團’其中該等基團係未經取代或經一或兀 ―、一 N、，素、芳基〜氧基之= J46099.doc 201018662 取代； 且， 田R為E-(CH2)P-且其該E係經N*c連接之5或心員芳 族或非芳族雜環或其N-氧化物時，該E未經取代或且有 1、2或3個獨立選自—OH、=〇、_NH2、_CN、南素、:14 烷基、Cw烷氧基、Ci 4烷基_c〇_、_nr6r7、芳基及一具 有1 2 3或4個氮原子之5_或6員芳族或非芳族雜環之 取代基； 且田R、R、R或R4為烷基、環烷基、烷氧基或烷氧基 烧基部分時’該等部分係未經取代或具有1、2、3、4或 5個各自獨立選自·ΟΗ、_Nh2、_CN、苯基及由素之取代 基， 該方法包括： 使2-胺基-1-苯基-乙酮與烷基磺醯氯在tea及DCM之 存在下反應形成N-(2-氧代-2-苯基-乙基）-烷基磺醯胺， 用NaOH及存於乙醇中之THF處理該烷基磺醯胺以形成 3-烷基磺醯基胺基_2_苯基-喹啉-4-甲酸，及 使該甲酸與芳基胺在EDC1及HOBT之存在下反應’形 成一式I化合物； 或者 在DMF7THF中以NaN3處理溴烷基-2-苯基-喹啉-4-曱酸 甲酯以形成其疊氮衍生物， 在乙醇/水中以LiOH處理該衍生物形成一疊氮羧酸’ 146099.doc -11 - 201018662 使該酸與芳基胺在EDC1及HOBT之存在下反應形成一 疊氮喹琳， 在乙醇中在氫之存在下以碳載鈀處理該疊氮喹啉，形 成一胺，及 使該胺與烷基磺醯氣在TEA及DCM之存在下反應形成 式I化合物。 12. —種醫藥組合物’其包含醫藥上可接受之稀釋劑、潤滑 劑或載劑及式I化合物：其中： R1係選自Η、Cw烷基、c3.6環烷基及Cw炫基OC(O)-; A係苯基或C3-7環烧基； 各R2獨立選自Η、-OH、-NH2、-CN、鹵素、C丨-6烷 ® 基、C3·7環炫基、Ck烷氧基&Cl.6烷氧基Cu烧基； η為1、2或3 ; 各 R3 獨立選自 Η、-OH、_NH2、-N02、-CN、函素、 c,-6烧基、Cw燒氧基及Cl 6烷氧基Cl_6烷基； m為1、2或3 ; r為0、1、2或 3， R4係選自Cw燒基、Cl.6烷氧基Cl_6烷基、（：3·7環烷基 146099.doc •12- 201018662 及 E-(CH2)p…其中 E係選自 _NR6R7、_SR6、s〇Ci 6烷 基、-SOAk烷基、n + (〇.)r6r7、_nr6s〇2r7、芳基及一 經 N- ^ Γ > 凡1--運接且具有1、2、3或4個氮原子之5-或6-員芳 族或非芳族雜環或其N-氧化物且p為0、1、2、3、4或 5 ； 各11 獨立選自 Η、-OH、-CN、鹵素、-R6、-OR6、-NR6R7 、-sr6、-S〇R6及-S02R6 ; q為1 ' 2或3 ; ❹其中： 及R獨立選自H、Ci-6直鍵或分支鏈院基基團、 C2·6直鏈或分支鏈烯基或炔基基團及一具有0、1或2個雙 或三鍵之CM碳環基團，其中該等基團係未經取代或經 -或多個選自_0H、=〇、_NH2、_CN、鹵素、芳基及CM 烷氧基之部分取代； R8係選自Η、Cw直鏈或分支鏈烷基基團或c35環烷基 •基團’其中該等基團係未經取代或經一或多個選 自-OH、=0、·νη2、_CN、齒素、芳基及Ci3烷氧基之部 分取代； 且 當R4為E-(CH2)P-及其該E係經N或C連接之5-或6-員芳 族或非芳族雜環或其N—氧化物時，該未經取代或具 有1、2或3個獨立選自-OH、=〇、_nh2、-CN、齒素 ci-4烷基、Ci_4烷氧基、Cw烷基_c〇-、_NR6R7、芳夹及 —具有丨、2、3或4個氮原子之5_或6_員芳族或非芳^雜 146099.doc •13- 201018662 環之取代基； 且 當R1、R2、R3或r4為烷基、環烷基、烷氧基或烷氧基 烷基部分時，該等部分係未經取代或具有1、2、3、4或 5個各自獨立選自-〇H、-NH2、-CN、苯基及_素之取代 基， 或其立體異構體、對映異構體、在活體内可水解之前 體或醫藥上玎接受之鹽’ 其條件為該式1化合物不為3·曱烷磺醯基胺基-2-苯基-喹啉-4-甲酸（（S)-l-苯基-丙基）-醯胺或其醫藥上可接受之 鹽。 13. —種式I化合物，其中： R係選自Η、Ci.4烧基、€3_6環烧基及Cm燒基〇c(0)-; A係苯基或C3-7環烧基； 各R2獨立選自Η、-OH、-NH2、-CN、齒素、Cl 6炫 基、C：3·7環烷基、Cw烷氧基及匕·6烷氧基CK6烧基； η為1、2或3 ; 各 R3 獨立選自 Η、-OH、-ΝΗ2、-N〇2、-CN、_ 素、 146099.doc -14- 201018662 Cl-6燒基、「 μπ w i-6烧氧基及C!_6烷氧基Cm烷基； m為1、2或3; r為0、i、2或 3， R係選自ρ ι^, 及£ w燒基、Cl-6烷氧基Ci·6烷基、C3·7環烷基 (CH2)p- ’ 其中 E 係選自 _nr6r7、_sr6、_s〇Ci 6 烷 S〇2Cl-6烷基、N+(〇-)R6R7、_NR6S〇2R7、芳基及 _ 筏且具有1、2、3或4個氮原子之5-或6-員芳 族或非芳族雜環或其N-氧化物且13為0、i、2、3、4或 5 ； 各R 獨立選自 Η、_〇Ii、_CN、豳素、_R6、_〇r6、nr6r7 ' -SR6' -S〇R6^.S〇2r6 ； q為1、2或3 ; 其中： 各R及R獨立選|H、Ci 4直鏈或分支鏈烷基基團、 C2_6直鍵或分支鏈烯基或炔基基團及一具有0、1或2個雙 或二鍵之C3·7碳環基團’其中該等基團係未經取代或經 一或多個選自·〇Η、=〇、_Nh2、_CN、鹵素、芳基及^“ 烷氧基之部分取代； R8係選自Η、Cw直鏈或分支鏈烷基基團或c3-5環院基 基團’其中該等基團係未經取代或經一或多個選 自-OH、=〇、_Nh2、_CN、鹵素、芳基及Ci3烷氧基之部 分取代； 且 當R4為E-(CH2)p-且其該E係經N或C連接之夂或6_員芳 146099.doc -15- 201018662 族或非芳族雜環或其N-氧化物時，該E係未經取代或具 有1、2或3個獨立選自_〇H、=〇、_Nh2、_CN、鹵素、 Cb4烷基、Cl 4烷氧基、Ci 4烷基_c〇_、_nr6r7、芳基及 具有1、2、3或4個氮原子之5_或6_員芳族或非芳族雜 環之取代基； d 且 當R1、R2、…或尺4為烷基、環烷基烷氧基或烷氧基 烷基部分時，該等部分係未經取代或具有1、2、3、4或 5個各自獨立選自·ΟΗ、顧2、_CN、苯基及鹵素之取代 基， 或其立體異構體、對映異構體、在活體内可水解之前 體或醫藥上可接受之鹽， 其條件為該式I化合物不為3_甲烷磺醯基胺基_2苯基_ 喹琳_心曱酸（⑻苯基_丙基）_酿胺或其醫藥上可接受之 鹽， 其係用於治療或預防-種疾病或病狀，在該疾病或病 狀中調.節NK-3受體有利的。 14. 15. 如凊求項13之化合物’其中該疾病或病㈣選自抑營、 焦慮症、精神分裂症、認知障礙、精神病、肥胖症：炎 症疾病、刺激性腸症候群、炎症性腸疾病、d區吐、先死 子癇、慢性阻塞性肺病、與過量促性腺激素及/或雄激素 有關之病症包括痛經、良性前列腺增生症、前列腺癌、 及睪丸癌。 -種式I之化合物或其立體異構體、對映異構體、在活體 146099.doc -16» 201018662 内可水解之前體或醫藥上可接受之鹽用於製造一藥物之 用途，該藥物係用於治療或預防一種疾病或病狀’在該 疾病或病狀中調節NK-3受體係有利的，其中： R1係選自Η、Cw烷基、C3-6環烷基及(^-4烷基OC(O)-; A係苯基或（：3_7環烷基； 各 R2獨立選自 Η、_〇H ' _NH2、_CN、^ 素、Cl_6烷 基、Cw環垸基、Ci_6烷氧基及Ci 6烷氧基Ci 6烷基； η為1、2或3 ; 各尺獨立選自 H、-OH、-ΝΗ2、-Ν02、-CN、_ 素、 Cl·6烷基、Cl·6烷氧基及Cw烷氧基Cm烷基； m為1、2或3 ; r為 0、1、2或 3， 、選自Cl·4烷基、ci-6烷氧基（^_6烷基、C3.7環烷基 =e-(ch2V ’其巾 E係選自 _nr6r7、_sr6、舰1—烧 、αοακ貌基、n+(0_)r6r7、姐6s〇2r7 經N-或C-連接卫且女,。 苓丞及 具有1、2、3或4個氮原子之5-或6-員芳 族或非芳族雜夢 > 袁或其N-虱化物且p為〇、1、2、3、4或 5， 146099.doc -17- 201018662 各R5獨立選自 Η、-OH、-CN、鹵素、-r6、_〇r6、-NR6R7 、-SR6、-S〇R6及-SC^R6 ; q為1、2或3 ; 其中： 各R6及R7獨立選自H、CN6直鏈或分支鏈烷基基團、 C2_6直鍵或分支鏈烯基或炔基基團及一具有〇、1或2個雙 或二鍵之C3_7碳環基團’其中該等基團係未經取代或經 一或多個選自_〇H、=〇、_nh2、-CN、齒素、芳基及Ci 3 烷氧基之部分取代； R8係選自H、Cw直鏈或分支鏈烷基基團或c35環烷基 基團其中該等基團係未經取代或經一或多個選 自-OH、=〇、·ΝΗ2、_CN、鹵素、芳基及Cl 3烷氧基之部 分取代； 且 當R4為E-(CH2)p-且其該E係經N或C連接之5-或6-員芳 族或非芳族雜環或其N_氧化物時，該E係未經取代或具 有1、2或3個獨立選自·〇η、=〇、_Nh2、_CN、南素、 G-4烷基、Cw烷氧基、烷基_c〇_、_nr6r7、芳基及 一具有1、2、3或4個氮原子之5_或6_員芳族或非芳族雜 環之取代基； ” 且 、R、R3或R4為録、環録、燒氧基或燒氧基 烷基部分時，該等部分係未經取代或具有丨、 個各自獨立選自领、媽、_CN、笨基及南素之取代 146099.doc -18 - 201018662 基。 16.如請求項15之用途，其中該疾病或病狀係選自抑鬱、焦 慮症、精神分裂症、認知障礙、精神病、肥胖症、炎症 疾病、刺激性腸症候群、炎症性腸疾病、嘔吐、先兆子 癇、慢性阻塞性肺病 關之病症包括痛經、 睪丸癌。 、與過量促性腺激素及/或雄激素有 良性前列腺增生症、前列腺癌、及❹ 146099.doc 19· 201018662 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：146099.doc
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