TW201002698A

TW201002698A - Methods of preparing imidazole-based bicyclic compounds

Info

Publication number: TW201002698A
Application number: TW098119434A
Authority: TW
Inventors: Guohua Jason Chen; wei-feng Hu; ren-mao Liu; Yue-Lie Lu; Wenxue Wu; Xiao-Gen Yang
Original assignee: Lexicon Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2008-06-18
Filing date: 2009-06-10
Publication date: 2010-01-16
Also published as: RU2011101593A; EP2318380A2; MX2010013817A; UY31899A; IL209817A0; CO6341619A2; JP2011524916A; KR20110019433A; CL2009001437A1; PE20100086A1; WO2010008734A3; BRPI0914260A2; EP2318380B1; ES2604313T3; CA2728097C; US7968726B2; US20090318705A1; AU2009271409A1; CA2728097A1; AR072152A1

Description

201002698 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係有關用於治療免疫系統之疾病與異常之化合物的合成方法。【先前技術】化合物 1-(4-((111，28,311)-1，2,3,4-四羥丁基）-111-咪唑基）乙酮（THI)係焦糖色素III(Carmel Color III)的少量成分，且據報導可降低大鼠的循環淋巴球數目。已經報導有製備THI的方法。參閱諸如，Kr5plien, U.與 Rosdorfer, J., J. 〇rg. Chem. 50:1131-1133 (1985)； Kr6pUen等人的美國專利號4,567,194 ; Cliff, M.D.與 Pyne, S.G., Tet. Lett. 36(33):5969-5972 (1995) ； Cliff, M.D.與 Pyne，s.G.，J. Org. Chem. 62:1023-1032 (1997)。據報導有一特定方法可提供整體產率46%的THI。參閱

Halweg，K.M.與 Btichi，G.，J. 〇rg. chem. 50:1 134-1136, 1135 (1985)。近來報導有其他咪唑-系化合物為免疫反應的有效抑制劑’且有用於治療例如類風濕性關節炎之疾病。參閱 Augeri等人於2〇〇8年2月28曰申請之美國專利申請案號12/03 8,8 72。為了促進其之試驗與應用，樂見化合物合成的額外方法。 201002698 【發明内容】本發明包括製備式I:

HO

之化合物的方法，置Φ.Λ 忐八中.Α係選擇性經取代之 UN(RlA)2、氫、減或選擇性經取代之燒基、芳基’、烧芳基、芳燒基、雜烧基、雜環、院基雜環或雜環院基. 而各個RlA分別為氫或選擇性經取代之烷基、芳基、烷芳基、芳録、㈣基、雜環、絲雜環或雜環^基二【實施方式】 V. 式1包括S1P裂解酶抑制劑，-般認為有用於治療例如類風濕性關節炎之疾病與異常。參閱Au㈣等：於年2月28日申清之美國專利申請案號12/038,872。本發明包括適合大規槿Γ彳丨 ^ 棋（例如’公斤等級）製造這此化合物的方法。一定義除非特別指明，否則「、膝 0 Ε 项基（alkenyl)」一詞意指具有 2至20個（例如’ 2至加山 10個或2至6個）碳原子且至少一個杈-碳雙鍵的直鏈、支 ω 又鍵及/或環狀碳氫化合物。代表性之烯基基團包括乙埽美邱暴、埽两基、1-丁烯基、2-丁稀 201002698 基、異丁烯基（isobutylenyl)、1 -戊烯基、2-戊稀基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基及3-癸烯基》除非特別指明，否則「烷氧基（alkoxy)」一詞意指-0-烷基。烷氧基的實例包括（但不限於）-〇CH3、-OCH2CH3、 -0(CH2)2CH3 、 -0(CH2)3CH3 、 -0(CH2)4CH3 及 -0(CH2)5CH3。「小型烧氧基（lower alkoxy)」一詞意指 -〇-(小型烷基）。除非特別指明，否則「烷基（alkyl )」一詞意指具有 1至20個（例如’ 1至10個或1至4個）碳原子的直鏈、支鏈及/或環狀（「環烷基（cycloalkyl)」）碳氫化合物。具有1至4個碳原子之烷基基團稱為「小型烷基（1〇wer alky!)」。烷基基團的實例包括（但不限於）甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、第三_丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三曱基戊基、壬基、癸基、十一烷基及十二烷基。環烷基基團可為單環或多環，其實例包括環丙基、環丁基、環戊基環己基及金剛烧基（adamantyl)。烧基基團的其他貫例/、有線性、分支及/或環狀的部分（例如，1 -乙基_4_ 曱基-¾己基）。「烷基」一詞包括飽和碳氫化合物以及烯基與炔基基團。 5 201002698 除非特別指明，否則「烷芳基 ^ 」或烧基·♦基」一詞 “曰-個烷基基團連結至一個芳基基團。除非特別指明，否則「燒基雜芳基」或「烧基-雜芳基」 -詞意指-個院基基團連結至—個雜芳基基團。除非特別指明，否則「烧基雜環」或「烧基_雜環」一詞意指-㈣基基團連結至―個雜環基困。除非特別指明’否則「炔基（aikyny。」一詞意指具有 2至2〇個（例如’ 2至20個或2至6個）碳原子且至少一個碳-碳三鍵的直鏈、支鏈與/或環狀碳氫化合物。代表性之炔基基團包含乙块基、丙块基、卜丁快基、2_ 丁块基、1-戊炔基、2-戊块基、3_曱基小丁炔基、‘戊炔基、 1_己炔基、2-己炔基、5_己快基、^庚快基、2庚块基、 6-庚块基、1_辛快基、2_辛炔基、7辛炔基、卜壬炔基、 2壬炔基、8-壬炔基、i_癸炔基、2癸炔基及9_癸炔基。除非特別指明，否則「芳基（aryl)」—詞意指由碳原子及氫原子所組成之一芳香環或一芳香環或部分芳香環系統。一個芳基基團可包含數個連結或並合（fused)在一起的環。芳基基團之實例包含蒽基（anthracenyl )、奠基 (azulenyl )、聯苯（biphenyl )、薙基（fiuorenyi )、二氫茚基（indan )、Ip 基（indenyl)、萘基（naphthyl)、菲基 (phenanthrenyl )、苯基（phenyl )、l,2,3,4-四氫-萘 (l，2,3,4-tetrahydro-naphthalene)及甲苯基（t〇iyi)。除非另有明示’否則「芳烷基」或「芳基-烷基」一詞意指一個芳基基團連結至一院基基團。 201002698 除非另有明示，否則「鹵素（hal0gen)J及「鹵基（hal〇)」二詞涵括氟、氯、溴及破。除非另有明示’否則「雜院基（heteroalkyl )」一詞指的是一烷基基團（諸如’直鏈、支鏈或環狀），其中至少有一個碳原子已被一個雜原子（例如，N、〇或s )所取代。除非另有明示’否則「雜芳基（heteroaryl )」一詞意指一芳基基團，其中至少有一個碳原子已被一個雜原子 f (例如’ Ν、Ο或S)所取代。實例包含吖啶基（acridinyl)、苯並咪》坐基（benzimidazolyl )、苯並吱》南基 (benzofuranyl )、苯並異嗟〇坐基（benzoisothiazolyl )、苯並異嗎嗅基（benzoisoxazolyl )、苯並啥唾琳基 • ( benzoquinazolinyl )、苯並噻唑基（benzothiazolyl )、苯並口等唑基（benzoxazolyl )、呋喃基（furyl )、咪唑基 (imidazolyl )、吲哚基（ind〇lyl )、異噻唑基 k ; ( isothiazolyl )、異口咢唑基（isoxaz〇lyl )、口咢二唑基 (oxadiazolyl )、口咢唑基（oxazolyl )、呔口井基 (phthalazinyl )、吡口井基（pyrazinyl )、吡唑基 (pyrazolyl )、塔口井基（pyridazinyl )、°比唆基（pyridyl )、癌咬基（pyrimidinyl )、"瓜嗓基（pyrimidyl )、°比 β各基 (pyrrolyl )、喧唾啦基（quinazolinyl )、喧琳基 (quinolinyl )、四》坐基（tetrazolyl )、0塞。坐基（thiazolyl )、及三 17秦基（triazinyl )。 7 201002698 除非另有明示’否則「雜芳基烷基（heteroarylalkyl )」或「雜芳基-烷基（heteroaryl-alkyl)」一詞意指一個雜芳基基團連結至一個烷基基團。除非另有明示’否則「雜環（heterocycle )」一詞指的是由碳與氫與至少一雜原子（例如，N、〇或s)所構成之芳香族、部分芳香族或非芳香族的單環或多環或環系統。一個雜環可包含數個（即，2個或多個）並合或連結在一起的環。雜環類包含雜芳類。實例包含苯並[丨,3] 間二口咢唑基（benzo[l，3]diox〇lyl )、2,3-二氫-苯並[1，4] 一口亏英基（2,3-二氫-benzo[l,4]dioxinyl )、口辛琳基 (cinnolinyl )、呋喃基（furanyl )、脲乙醯基 (hydantoinyl )、口末琳基（morpholinyl )、氧雜環丁基 (oxetanyl )、環氧乙基（〇xiranyi )、η瓜口井基 (piperazinyl )、》瓜 β定基（piperidinyl )、°比洛烧酮基 (pyrrolidinonyl )、〇比略咬基（pyrrolidinyl )、四氫咬味基.（四氫吱鳴yl )、四氫°比喃基（tetrahydropyranyl )、四氫°比咬基（tetrahydropyridinyl )、四氫喊咬基 ( tetrahydropyrimidinyl ) 四氫0塞吩基 (tetrahy dr othio phenyl ) 四氫 D塞0比喃基 (tetrahydrothiopyranyl ) 及戊内醯胺基 (valerolactamyl) ° 除非另有明示，否則「雜環烧基（heterocyclealkyl)」或「雜環-院基（heterocycle-alky 1)」一詞指的是一雜環基團連結至一烷基基團。 201002698 除非另有明示’否則「雜環烧基（heter〇cycl〇alkyl)」一詞指的是一非芳香族雜環。除非另有明示，否則「雜環烷基烷基 (heterocycloalkylalkyl)」或「雜環烷基 -烷基」一詞指的是一雜環烷基基團連結至一烷基基團。除非另有明示，否則r立體異構濃縮組合物 (stereomerically enriched composition of)」的化合物一詞 ρ 指的是所稱化合物與其之立體異構物的混合物包含較多的所稱化合物與較少的其之立體異構物。例如，立體異構濃縮組合物的（S)· 丁-2-醇包括（S)_ 丁醇與（R)_ 丁 _2_ 醇比例為諸如約 60/40、70/30、80/20、90/10、95/5 與 9 8 / 2的混合物。除非另有明示，否則「立體異構混合物（stereoisomeric mixture) j 一巧包含外消旋混合物（raceinic mixture)及立體異構濃縮混合物（stereomerically enriched mixture)(例 I 如，R/S = 30/70 、 35/65 、 40/60 、 45/55 、 55/45 、 60/40 、 65/35 及 70/30)。除非另有明示，否則「純淨立體異構（stere〇merically pure)」一詞係指一組合物，其包含一化合物之一立體異構物’且實質上不含該化合物的其他立體異構物。例如，具有一個立體中心之化合物的純淨立體異構組合物，將實際上不具該化合物之反立體異構物。而具有兩個立體中心之化合物的純淨立體異構組合物’將實際上不具該化合物之其他非鏡像立體異構物（diastereomer)。具有多 9 201002698 個立體中心之化合物的純淨立體異構組合物（但却以少於界定所有其之立體中心的立體異構化學方式繪出或命名），實際上不具有在界定立體異構化學之立體中心上具有不同立體異構化學之化合物的異構物。例如，「純淨立體異構（（1R)-1，2- 一鼠丙基）苯」代表實際上不且有 ((1S)-1，2-二氣丙基）苯之氣丙基）苯。一典型純淨立體異構化合物包含重量百分比大於約8〇厂％之該化合物的一立體異構物及重量百分比小於約2〇% 之該化合物的其他立體異構物、重量百分比大於約9〇% 之該化合物的一立體異構物及重量百分比小於約1〇%之該化合物的其他立體異構物、重量百分比大於約95%之該化合物的一立體異構物及重量百分比小於約5%之該 . 化合物的其他立體異構物、重量百分比大於約97%之該化合物的一立體異構物友重量百分比小於約3%之該化合物的其他立體異構物、重量百分比大於約99%之該化 I 合物的一立體異構物及重量百分比小於約1 %之該化合物的其他立體異構物。除非另有明示，否則當詞彙「經取代（substituted)」用於描述一化學結構或基團時其意指該結構或基團之衍生物’其中該結構或基團之一或多個氫原子係經原子、化干基團或官能基（functi〇nal gr〇Up)取代’該化學基團或官能基諸如（但不限於）：醇類、醛類、烷氧基、鏈烷氧基 (alkanoyloxy)、院氣基幾基（aik〇Xycarb〇nyi)、稀基、烧基（諸如，曱基、乙基、丙基、第三_丁基）、炔基、烷羰 201002698 氧基（alkylcarbonyloxy) ( -OC(O)烧基）、醮胺（-C(0)NH-烷基-或-烷基NHC(O)烷基）、肺基（-C(NH)NH-烷基或 -C(NR)NH2 )、胺類（一級、二級及三級，諸如烷胺基 (alkylamino)、芳胺基（arylamino)、芳基烷胺基 (arylalkylamino))、芳醯基（aroyl)、芳基、芳氧基、偶氮、胺曱醯基（carbamoyl) ( -NHC(0)0-烷基-或-〇C(0)NH-烷基）、胺基甲醯基（carbamyl)(例如，CONH2、CONH-烷基、CONH-芳基及CONH-芳烷基）、羰基、羧基、羧酸、〆羧酸酐、氯化羧酸、氰基、酯類、環氧化物、醚類（例如’曱氧基、乙氧基）、胍基（guanidino )、鹵基（halo)、 _烧基（例如’ -CC13、-CF3、-C(CF3)3 )、雜烷基、半縮醛（hemiacetal )、亞胺（一級及二級）、異氰酸鹽、異硫 • 氰酸鹽、酮類、腈、硝基、氧（即，提供酮基）、磷酸二醋（phosphodiester)、硫化物、磺醯胺基（ sulfonarnid〇) (例如，S02NH2 )、石風類（suifone )、績醢基（) ί (包含烧磺醯基、芳續醯基及芳烷基磺醯基）、亞砜 (sulfoxide)、硫醇基（thiol)(例如，硫氫基（suifhydryl )、硫驗（thioether))及尿素（urea)(_NHCONH-烧基-)。特定實施例中，當詞彙「經取代」用於描述一化學結構或基團時其意指該結構或基團之衍生物，其中該結構或基團之一或多個氫原子係經一或更多下者取代：烷氧基，烷氧基羰基、烷基、胺類、芳基、氰基、鹵基、鹵烷基、羥基或腈》除非另有明示，否則其中χ係一數目之「大於χ」詞 11 201002698 组與「X或大於X」具有相同意義。同樣地 -數目之「大於約X」詞組與「約χ或大於：Xj具：相同意義。另有明示’否則其中x係一數目之「小於X」詞 X或小於X」具有相同意義。同樣地 -數目之「小於約叫…「 -〒X係於力X」祠組與「約x或小於約相同意義。 J /、有除非另有明π，否則「包含」一詞和「包含，但不限 :」具有相同之意義。同樣地，「諸如」-詞*「諸如，但不限於」具有相同的意義。明示，否則一連串名詞前方的—或多個形容應：於該些名詞的各者上。例如「選擇性經取、儿土方基或雜芳基」此句和「選擇性經取代之烷土選擇性經取代之芳基、選擇性經取有相同之意義。雜方基」具 :主意的是’一個形成一個大型化合物的一部分之化團，在文中可使用當其以-單獨分子存在時—般所述-=稱或是—般賦^其基目之名稱。例如當用於描、、接在其他化學基團的基團時，「吡啶」及「吡啶破喊予了相同的意義。因此，「ΧΟΗ，其巾χ為咕咬

立ΧΟΗ ’其中X為α比咬」這兩個句子被職予了相醇,意義’且包含化合物吡啶_2_醇、吡，、比啶I 12 201002698 亦應注意者係假如一結構或一結構之一部分的立體化學並未以例如粗線或虛線標示，則該結構或該結構的該部分應被視為包含其所有立體異構物。相似地，具有一或更多立體中心且未明確說明這些中心之立體異構化學的化合物名稱包括純淨立體異構物與其之混合物。再者圖式中所示之具有未滿足原子價（unsatisfied valence) 的任何原子係假定連接足夠的氫原子以滿足其原子價。此外，要是原子價容許，以一實線平行於一虛線所示之化學鍵包含單鍵及雙（例如芳香族）鍵。合成方法本發明包括製備式1:

之化合物的方法，其中：A 、芳基、

Ri係N(r1a)2、氳、羥基或選; 烷芳基、； '、.A係選擇性經取代之雜環；羥基或選擇性經取代之烷基、芳基

Ϊ之化合物的與各個r 芳基、芳：一實施例中，化合物係藉由條件下使式II : 13 201002698

CN

II 之化合物接觸式in : h2n^ARi ο

Hi 之化合物而加以製備。特定實施例中，選擇性經取代之二氫_敎、二氫 -異口号m坐、二氫1唾、二嚼戊烧（di_iane)、二嗔口柬（dithi〇lane)、二硫代環戍稀（dithi〇ie)、。米唑、異口号唾（is〇xaz〇le) 1 口号，（is〇xaz〇Hdine)、丙磺酸内酯（oxathiolane)或。比唾。足以形成式I之化合物的條件包括在溶劑中且驗類存在下實施反應。溶劑實例包括醇類(諸如，"、乙醇、異丙醇）與醚類（諸如，四氫呋喃，曱基第三-丁基醚、甲基四虱呋喃、二甲氧乙烷）與上述之混合物。鹼類實例包括金屬院氧化物’諸如曱醇鈉（Na〇Me)、乙醇納（Na〇Et) 與第三丁醇鉀（KOtBu)。本發明特定方法中，式][(a): 201002698

!(a)

HNV 之化合物係藉由在使式11(a). &成•式1(a)之化合物的條件下

11(a) 之化合物接觸1-胺-3,4,5,6 ί

而加以製備，其中1係％、隱2、.皿3、〇或汉2 CHR2、N、nr3、〇或 s ; z 係 cr2、CHr2、 3 O或S，各個R2分別為OR2A、〇C(0)R2A、氫、齒素或選擇性經取代之烧基、芳基、Μ基、芳烧基、雜’=、雜環、烷基雜環或雜環烷基；各個R2A分別為 =選擇，經取代之院基、芳基、烧芳基、芳烧基、雜 ί嗶摆雜¥、烷基雜^或雜環烷基；而各個R3分別為氫二雜！經取代之烷基 '芳基、烷芳基、芳烷基、雜烷土、雜環、烷基雜環或雜環烷基。一實施例中，X係NU。—實施例中，γ#Ν或〇。 15 201002698

取代之小型烧基。實施例中，式iI(a)之化合物係異口咢唑_3_曱腈

異咢坐-3 -曱腈可藉由在足以提供異口咢峻_3_曱腈之條件下使式IV :

之化合物接觸鹼類而加以製備’其中R4係烷基。鹼類實例包括無機鹼類（諸如，鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碟酸鹽、醇鹽（alk〇xide)或醯胺）與有機鹼類。特定無機驗類包括氫氧化鈉、碳酸鉀、六曱基二矽氮烷化納（NaHMDS)與三級-丁醇鉀。特定有機鹼類包括吡啶、三乙胺（NEt3)、二吖雙環[5.4.0]十一烯 ((^冗&1^〇丫〇1〇[5.4.0]1111(16〇61^，0311)、二吖雙環[5.4.0]壬烯（DBN)與二異丙基乙胺。特定鹼類係四氫呋喃（ThF)或二氣曱烷（DCM)中的DBU。式IV之化合物可藉由在適當反應條件下使羥基甲氰醯亞胺氣（hydroxycarbonocyanidimidic chloride):

接觸烷氧基乙烯而加以製備。 16 201002698 羥基曱氰醯亞胺氯可藉由在適當反應條件下使N-經基 -2-( 羥亞胺基）乙醯亞胺氯 (N-hydroxy-2-2(hydroxyimino)acetimidoyl chloride)：丨 n、oh 接觸脫水劑（例如，亞硫醯氯（SOCl2))而加以製備。適當反應條件包括溶劑或溶劑系統的存在，諸如乙酸乙酯 (EtOAc)、二曱基甲醢胺（DMF)、EtOAc/DMF、乙腈 (MeCN)/DMF 、 DCM/NEt3 、曱基第三丁基醚 (MTBE)/NEt3、THF、THF/NEt3 與 THF/吡啶。特定溶劑係THF。特定溶劑系統係THF/NEt3。 N-羥基-2-(羥亞胺基）乙醯亞胺氯可藉由在足以提供N-羥基-2-(羥亞胺基）乙醯亞胺氯之條件下使水合氣醛 (chloral hydrate)接觸羥胺而加以製備。上述條件實例包括鹼類與溶劑或溶劑系統（諸如，水、乙酵、異丙醇或 THF)的存在。特定鹼類包括無機鹼類（諸如’鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽、磷酸鹽、醇鹽或醯胺）。特定無機驗類係 K2C〇3、Na2C〇3、NaOAc、KOAc、KHC〇3 與 K3P〇4。本發明特定實施例包括製備（1R，2S，3R)-1-(2-(異口咢唑 -3-基）-1Η-咪唑-5-基）丁烷-1,2,3,4-四醇： 17 201002698

的方法，其包括：結合異口咢唑-3-曱腈與溶劑與第一鹼類以提供第一反應混合物；結合第一反應混合物與果胺糖以提供第二反應混合物；並自第二反應混合物單離 (lR，2S,3R)-l-(2-(異口咢唑-3-基）-1Η-咪唑-5-基）丁烷 -1,2,3,4-四醇。特定方法中，第二反應混合物更包括第二鹼類。特定方法中，溶劑係曱醇。特定方法中，第一鹼類相同於第二鹼類。特定方法中，第一鹼類係甲氧化物。特定方法中，第一鹼類與第二鹼類均係曱氧化物。本發明包括製備（lR,2S,3R)-l-(2-(異口咢唑-3-基）-1Η-咪唑-5-基）丁烷-1,2,3,4-四醇之結晶型態的方法。一方法中，藉由冷卻包括（lR,2S,3R)-l-(2-(異口咢唑-3-基）-1Η-咪唑-5-基）丁烷-1,2,3,4-四醇與水之溶液以提供沈澱物並單離沈澱物以得到（lR,2S，3R)-l-(2-(異口号唑-3-基）-1Η-咪唑-5-基）丁烷-1,2,3,4-四醇的結晶水合物。一實施例中，溶液在冷卻之前的溫度係在約50至約1 00、約 60至約90或約70至約80°C之間。一實施例中，溶液係冷卻至低於約25、20或15°C的溫度。特定方法中，以水或醇類（例如，乙醇）清洗單離之沈澱物。 18 201002698 方法中，藉由冷卻包含 ^ \ 1 TT ,, 、兴口亏唾-3 - :-咪。坐-5-基）丁烧_1，2,3,4_四醇與醇_(例如，乙醇之/合液以提供沈澱物並單離沈澱物好得到蛀曰· =:四醇。一實施例中，溶液在冷卻之前的溫度= :65至約8〇、、約7〇至約8〇或約75至約8以之間。一實施例中，溶液係冷卻至低於約25、2〇二 :。特疋方法中’_(例如’乙醇)清洗單離之沈澱物。實施例可由下列實施例理解本發明之態樣。 (1Z’2E)_N_羥基_2_(羥亞胺基）乙醯亞胺氣的製備

對配有溫度控制器、機械攪拌子與滴液漏斗且受氮氣蔓之50 L乾燥二頸燒瓶添加6〇6〇g (2 4χ)的水與 315lg (1.26 X)的羥胺鹽酸鹽（hydr〇xylamine hydr〇chl〇ride)e在2〇_25〇c下攪拌反應混合物達分鐘直到固體溶解。在20-25〇C下用30_50分鐘對溶液逐滴添加3134g (1.25X)碳酸鉀與28〇〇〇g (η 2χ)水的清滅岭液，接著在2〇_28°C下分成多份來添加25〇〇g (丨〇χ) 的水合氣醛。添加後，在25-3 0。(：下攪拌反應混合物達 19 201002698 4-5小時且藉由HPLC來確認完成。反應混合物係冷卻至 0-5°C ’ 接著在 0-5oC 下以 60-90 分鐘添加 9673g (3.87X) 的25°/〇氫氧化納。添加後，在〇_5。(^下以12200邑（4.89又）的25%硫酸酸化擾拌混合物直到pH = 3.0-3.5。以2775g (1.11X)的甲基第三-丁基醚萃取得到之混合物兩次。以 1000 g (0.4X)的硫酸鈉乾燥結合之有機層、過濾並接著在低壓下濃縮至1500g (0.6X)容積，其藉由2670g (1.08X) 的正-庚烧稀釋並再度濃縮至1 500g (0.6X)容積。對得到之漿狀物添加2670g (1.08X)的正-庚烷，接著冷卻至〇-5°C並維持在此溫度下1小時。過濾後，以25〇g (〇1χ) 的正·•庚烧清洗濕塊狀物兩次。在真空中且3〇_38°c下乾燥濕塊狀物達48小時以產生737.0g的灰白色固體（試驗 98.3% ’ 純度：99.2% ’ 產率 40%)。4 NMR (DMSO-d6, 400

MHz) δ 12.44 (s, 1H), 12.23 (s, 1H), 8.27 (s, 1H) ； 13C NMR(DMSO-d6, 100 MHz) δ 143.19, 137.83 ;元素分析：發現：C，19.54 ; N，22.30 ; H，2.64。C2H3N202C1 預計： c，19.61 ; N，22.87 ; H，2·47。 5-乙氧-4,5-二氫異口号唑_3_甲腈的製備

對配有溫度控制器、機械攪拌子與滴液漏斗且受氮氣包護之10L乾燥三頸燒瓶添加6966 7g(7 3 χ)的四氫呋 20 201002698 喃與950.0g (1.0X)的化合物（1Z，2E)-N-羥基-2-(羥亞胺基）乙醯亞胺氯。反應混合物係冷卻至〇_5。(：，接著在〇_5°C 下以60〜90分鐘逐滴添加1845 2g (1.9χ)的亞硫醯氯。添加後’在1 0-1 5°C下攪拌反應混合物達6-7小時並藉由 HPLC來確認完成。接著在真空中15-20。(：下濃縮反應混合物至約1.0 L (1.0X) ’接著添加總共950g (0.9X)的四氫呋喃並蒸餾以移除殘餘亞硫醯氯。在〇_5〇C下以3〇_4〇分鐘將得到之混合物逐滴加入3200.0g (3.4X)的水中之 2755 g (2.9X)的乙氧乙烯、6764g (7.12χ)的四氫呋喃與 71 5.0g (0.75Χ)的碳酸鈉溶液。添加後，在下授拌反應混合物達1-2小時並藉由HpLC來確認完成。分離得到之混合物並以1900 g (2.0 X)的曱基第三丁基醚萃 . 取水相層’接著以38〇 g (0.4 X)的硫酸鈉乾燥結合之有機層、過濾並接著濃縮以得到549.7g黃色油狀物（試驗 6〇·3%，純度 97 〇%，產率 3〇 5%)。lH NMR (CDCl3, 4〇〇〇 ΜΗζ) δ 5.76 (dd, J = 2.0Hz, 4.8Hz, 1H), 3.86-3.90 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 6.8Hz, 11.2Hz, 1H), 3-〇〇 (dd, J = 2.0Hz, 16Hz, 1H), 1.21 (T, J = 6.8Hz, 1H) 〇異口号唾-3-甲腈的製備

對配有溫度控制器、機械攪拌子與滴液漏斗且受氮氣

21 201002698 烷與 289.8 g (1 .〇 χ，試驗 64 $ wt %有 449 3g，實際

下攪拌反應混合物達2_3小時並藉由HpLC來確認完成。在0-5。(：下以1000.0 g (3 45χ)的〇 1N氯化氫中和攪拌之混合物至pH 6.5-7.0。以ii70g (4 〇χ)的曱基第三 -丁基醚萃取得到之混合物兩次。分離後，以116 g (〇 4 X) 的硫酸鈉乾燥結合之有機層、過濾並接著在真空中濃縮以得到粗製異口号唑-3-甲腈（試驗21.99 wt %有544 6g，實際119.8 g，產率62%)。隨後之蒸餾（4〇〇c /5mmHg)提供97.3g的無色油狀物（純度99%，產率5〇%)。lfI nmr (CDC13, 400 MHz) δ 8.64 (d, J = 1.6Hz, 1H), 6.70 (d, J =

1.6Hz, 1H)； l3C NMR (CDC13, l〇〇 MHz) δ 160.92, 139.19, 109.95, 107.40 ;元素分析：發現：c，5〇〇2 ; N，27 74, H 2·18。C4H2N20 預計：C，51.07 ; n，29.78 ; 2.14。 (lR，2S，3R)-l-(2(異口咢唑 _3_基）_111_咪唑 _4基）丁烷 •1,2,3,4-四醇的製備

對配有溫度控制器、機械攪拌子與滴液漏斗且受氮氣包護之10 L乾燥三頸燒瓶添加336 2g (1 〇 χ)的異口咢唑 -3-曱腈與4125.0g (12.3 X)的曱醇。對攪拌之溶液在15 22 201002698 分鐘内添加甲醇（25-30 wt%)中之449.2g (1.34 X)的曱醇鈉。在20-25°C下攪拌混合物整夜。在15分鐘内將上述各液轉移至4125g (12.3X)曱醇中之880.68g (2.62X)的果胺糖乙酸鹽的漿狀物中，並在2〇_25〇c下攪拌混合物6 小時。接著在10分鐘内將另一曱醇（25_3〇 wt%)中之 400.0g (1.2 X )的甲醇納加入混合物並再擾拌混合物6小時且藉由HPLC來確認完成。接著以3362 3g (1〇〇χ)的 f 水稀釋反應混合物並在壓力下濃縮以移除曱醇、過濾並以243.2g (0.7X)的水清洗塊狀物兩次以產生丨14〇 g的灰白色固體（純度99.0%，試驗60%)。 (lR，2S，3R)-l-(2-(異口咢唑 _3_ 基）·1Η_ 咪唑 _4 基）丁烷 -1，2,3,4-四醇水合物的結晶化將 5 克的（lR，2S，3R.)-l-(2-(異口号唑 _3_ 基）_1Η_ 咪唑-4_ 基）丁烷-1，2,3,4-四醇之二鹽酸鹽溶解於5〇 mL水中以提 (: 供清澈溶液。對此溶液添加氫氧化鈉直到pH達到約且沈澱出固體。過濾並收集固體以得到56 g的 (lR，2S’3R)-l-(2-(異口号唾 _3基）_1h_d米唑 _4 基）丁燒 -1，2,3,4-四醇的無驗濕塊狀物。對來自上文之濃塊狀物添加5〇 mL #水（ι〇χ)，並將得到之混合物加熱H 7 5。C以提供清澈棕褐色溶液。一隹冷却後，Ε1體開始自溶液中結晶出來。進一步冷却導致更多固體結晶直到授拌變得困難為止。此時，過據固 23 201002698 體、收集（2.36 g不具鹼類）並在真空中5〇。匚下乾燥整夜。進一步冷卻後，濾液產生第二批晶體。無水（lR，2S，3R)-l-(2-(異口咢唑_3_基）_1H咪唑心基）丁烷-1，2,3,4-四醇的結晶化將（lR，2S，3R)-l-(2-(異口咢唑 _3_基）_1H_ 咪唑 _4_ 基）丁烧-1，2,3,4-四醇水合物（726g)在 75-80。〇下 7200.0g (10.OX)的乙醇中加熱3-3.5小時，並接著緩慢地冷卻至且在HMYC下攪拌2_2.5小時。過濾固體、以 726g(1.0X)的乙醇清洗並在真空中3〇_4〇。(3下乾燥20小時以提供663g灰白色固體的無水（1R，2S，3R)_卜（2_(異碍 0坐-3-基）-1Η-咪。坐-4-基）丁烧 _ι，2,3,4-四醇。ipj NMR (DMSO-d6 具有一滴 DC1，400 MHz) δ 8.71 (t，J = 0.8Hz 1H), 7.40 (s, 1H), 6.89 (t, J = 0.8Hz, 1H), 5.06 (d, J = 1 -2Hz, 1H), 3.53-3.69 (m, 3H), 3.49-3.52 (m, 1H) ； 13q NMR (DMSO-d6 具有一滴 DC1, 100 MHz) δ 163.2, 149.6 139.0, 133.0’ 118.5, 104.8, 73.4, 71.4, 65.2, 63.8 ;元素分析：發現：C，44.50 ; N，15.77 ; Η，5·39。C10H13N3〇e 計：C, 47.06 ; N，16.46 ; H, 5.13。所有引用之文獻、專利與專利申請案係以其全文藉由參考資料並入本文中。【圖式簡單說明】 24 201002698 【主要元件符號說明】 25

Claims

201002698 七、申請專利範圍：

一種製備式I : HO ΗΝγΝ 之一化合物的方法條件下使式II : 其包括在足以形成該式 Ϊ之化合物的

CN II 之一化合物接觸式III : OH 0 III 之一化合物，其中： A係一選擇性經取代之雜環. R1係N(R1A)2、氫、羥基或烷芳基、芳烷基、雜烷基’經取代之烷基、芳基、及 ’衣烷基雜環或雜環烷基；各個‘分別為氳或選擇性基、芳烧基、雜烧基、雜p 〜之燒基、芳基、燒芳長、烧基雜環或雜環炫基。 26 201002698 2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中A係選擇性經取代之二氫-咪唑、二氫•異口号唑、二氫-°比唑、二氫 -»塞唾、二嗔戊烧（dioxolane)、二°塞口東（dithiolane)、二硫代環戊稀（dithiole)、°米嗤、異c# °坐、異口咢唾咬、丙橫酸内酉旨（oxathiolane)或11比0坐。 3 . 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該足以形成該式I之化合物的條件包括一溶劑與—鹼類。 4 *如申請專利範圍第3項所述之方法，豆中該溶劑係一 / ^ "*類（諸如，甲醇、乙醇、異丙醇）、一喊類（諸如，四氧咳喃、田甘甲基第三-丁基醚、甲基四氫呋喃、二曱氧乙烷）或上述之一混合物。係如申叫專利範圍第3項所述之方法，其中該驗類、金屬醇鹽（諸如，甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀）。 27 201002698 6. 一種製備式1(a):

1(a) 之一化合物的方法’其包括在足以形成該式i(a)之化合物的條件下使式11(a): CN

11(a) 之一化合物接觸1-胺-3,4,5,6-四羥基己-2-嗣： OH OH

Ο OH ’其中： X 係 CR2、CHR2、N、NR3、〇或 S ; γ 係 CR2、CHR2、N、nr3、〇或 s ; z 係 CR2、CHR2、N、NR3、O 或 S ; 各個R2分別為〇R2A、〇C(〇)R2A、氫、鹵素或選擇性經取代之烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜烷基、雜環、烷基雜環或雜環烷基；各個Κ·2Α分別為氫或選擇性經取代之烷基、芳基、烷芳 28 201002698

基、芳烷基各個、芳烷基、雜烷基'雜環、烷基雜環或雜環烷基；及分別為氫或選擇性經取代之烷基、芳基、烷芳、雜烧基、雜環、炫基雜環或雜環燒基。 7. 或0 〇如申請專利範圍第6項所述之方法，其中又係N 8.如申請專利範圍第6項所述之方法，.其中γ係N 或 Ο。 ’、 9. 如申請專利範圍第6項所述之方法，其中2係^仏 10. 如申請專利範圍帛6項所述之方法，其+ R2係氮或選擇性經取代之小型烷基。 ί_; 11.如申請專利範圍第6項所述之方法，其中該溶劑係一醇類（諸如，甲醇、乙醇、異丙醇）、—醚類（諸如，四氫Μ '甲基第三_丁㈣、甲基四氳咬喃、二甲氧乙炫）或上述之一混合物。 12.如申請專利範圍第項所述之方法，其中該鹼類 29 201002698 係一金屬醇鹽（諸如 ’甲醇納、乙醇鈉、第三丁醇鉀） 1 3 .如申請專利範圍第6項所述之方法，其中該式n(a) 之化合物係異口咢唑_3_甲腈：

如申請專利範圍第13 項所述之方法，其中該異口爭坐-3

式IV :

之一化合物接觸一驗類而加以製備，其中I係燒基。 15.如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該驗類係一無機驗類（諸如，一驗金屬或驗土金屬氫氧化物、破酸鹽、磷酸鹽、酵鹽或醯胺）。 1 6.如申請專利範圍第1 5項所述之方法，其中該無機鹼類係 NaOH、K2C03、NaHMDS 或 KCVBu。 30 201002698 17.如申請專利範圍第係一有機驗類。 14項所述之方法，其中該鹼類 •如申請專利範圍第17項所述之方法，其中該驗類係。比咬、NEt3、DBU、DBN或二異丙基乙胺。 19.如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該鹼類係THF或DCM中之DBU。 20.如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該式w 之化合物係藉由在足以提供該式IV之化合物的條件下使羥基甲氰醯亞胺氣（hydr〇Xycarb〇n〇cyanidimidic ehlQdde):

Cl 接觸烷氧基乙烯而加以製備。 31 201002698 21.如申請專利範圍第20項所述之方法，其中該趣基甲氰醯亞胺氯係藉由在足以提供羥基曱氰醯亞胺氣的條件下使 N-羥基-2-(羥亞胺基）乙醯亞胺氣 (N-hydroxy-2-(hydr〇xyimino)acetimid〇yl chl〇ride):

'Η 接觸一脫水劑（例如，SOC12)而加以製備。 22.如申請專利範圍第2 1項所述之方法，其中該條件包括一溶劑或溶劑系統（諸如，EtOAc、DMF、EtOAe/DMF、 MeCN/DMF、CH2Cl2/NEt3、MTBE/NEt3、THF、THF/NEt3 或THF/吡啶）。 23·如申請專利範圍第22項所述之方法，其中該溶劑 U 或溶劑系統係THF或THF/NEt3。 24.如申請專利範圍第21項所述之方法，其中該n_ 羥基-2-(羥亞胺基）乙醯亞胺氯係藉由在足以提供羥基 -2-(羥亞胺基）乙醯亞胺氯的條件下使水合氯醛 hydrate)接觸羥胺而加以製備。 32 201002698 25. 如申請專利範圍第24項所述之方法，其中該條件包括一驗類的存在。 26. 如申請專利範圍第25項所述之方法，其中該鹼類係一無機驗類（諸如，一驗金屬或鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽、磷酸鹽、醇鹽或醯胺）。 27. 如申請專利範圍第26項所述之方法，其中該無機鹼類係 K2C〇3、Na2C03、NaOAc、KOAc、KHC03 或 Κ3Ρ04。 28. 如申請專利範圍第25項所述之方法，其中該條件包括一溶劑或溶劑系統（諸如，Η2Ο.、EtOH、iPrOH或THF)。 29. — 種製備（lR，2S,3R)-l-(2-(異口咢唑-3-基）-1Η-咪唑-5-基）丁烷-1,2,3,4-四醇：

的方法，其包括：結合異口咢唑-3-曱腈與一溶劑及一第一鹼類以提供一第 33 201002698 一反應混合物；結合該第一反應混合物與果胺糖以提供一第二反應混合物；及自該第二反應混合物單離（1R,2S,3R)-l-(2-(異口咢唑-3-基）-1Η-咪唑-5-基）丁烷-1，2,3,4-四醇。 30.如申請專利範圍第29項所述之方法，其中該第二反應混合物更包括一第二鹼類。 / 3 1.如申請專利範圍第29項所述之方法，其中該溶劑係曱醇。 32. 如申請專利範圍第30項所述之方法，其中該第一鹼類相同於該第二鹼類。 33. 如申請專利範圍第29項所述之方法，其中該第一鹼類係甲氧化物。 34. 如申請專利範圍第32項所述之方法，其中該第一鹼類與該第二鹼類均係甲氧化物。 34 201002698 3 5.如申請專利範圍第29項所述之方法，其中該第一反應混合物係攪拌少於約48、36、24或12小時。 36.如申請專利範圍第29項所述之方法，其中該第一反應混合物係維持在約10至約30、約15至約25或約20 至約25°C之間的溫度下。 37. 如申請專利範圍第29項所述之方法，其中該第二反應混合物係攪拌少於約48、36、24或12小時。 38. 如申請專利範圍第29項所述之方法，其中該第二反應混合物係維持在約10至約30、約15至約25或約20 至約’25°C之間的溫度下。 39. 如申請專利範圍第29項所述之方法，其中該異口咢唑-3-曱腈係藉由使5-乙氧-4,5-二氫異口咢唑-3-曱腈接觸一溶劑中之一驗類以提供一第三混合物而加以製備。 40. 如申請專利範圍第39項所述之方法，其中該溶劑係 THF。 35 201002698 41.如申請專利範圍第混合物係在約-5至約1〇、約間的溫度下攪拌。 3 9項所述之方法，其中該第三 0至約7.5或約〇至約5。c之 42.如申請專利範圍第混合物係攪拌少於約10、7 39項所述之方法，其中該第三或4小時。 43. 一種製備（1R，2S，叫】_(2_(異口号唾_3_基）_ih-味唾-5-基）TH，2,3,4_四醇之—結晶水合物的方法，盆包括：冷部一包括（1R，2S，3R)小（2_(異口号唾_3_基）_1H-味唑_5_ 基）丁院]，2,3,4-四醇與水之溶液以提供—沈殿物；及單離該沈澱物。 44.,如申請專利範圍第43項所述之方法，其中該溶液在冷卻前係處於約50至約100、約6〇至約9〇或約7〇至約80°C之間的溫度下。 45. 如申請專利範圍第43項所述之方法，其中該溶液係冷卻至低於約25、20或1 5°C的溫度下。 46. 如申請專利範圍第43項所述之方法，其中該單離 36 201002698 之沈澱物係以水或醇類（例如，乙醇）清洗 47. —種製備结曰 _日日狀無水（lR，2S,3R)-l-(2-(異口号唑冬基㈣’唾_5_基）丁境]，2,3,4-四醇的方法，其包括：冷卻匕括(異口号嗤_3_基）_1H_味唑-% 基）丁烧-1，2,3,4 -四醇邀〜醇類之溶液以提供一沈澱物；及單離該沈澱物。 4 8.如申請專利笳问号〜軌圍第47項所述之方法，其中該醇類係乙醇。 47項所述之方法，其中該溶液 80、約70至約80或約75至約 49.如申清專利範園第在冷卻前係處於約6 5至約 80°C之間的溫度下。 50.如申請專利範圍第係冷卻至低於約25、2〇气 47項所述之方法，其中該溶液 15°C的溫度下。 51.如申請專利範圍第之沈澱物係以一醇類（例如 47項所述之方法，其中該單離乙醇）清洗。 37 201002698 52. —種式 IV :

NC IV 之一化合物或其之一鹽類，其中R4係烷基。 53.如申請專利範圍第52項所述之化合物，其中R4係乙基或丁基。 38 201002698 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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