TW201002318A - Cathepsin C inhibitors - Google Patents

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201002318 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於某些1 -氰基-3 -吡咯啶基-N -取代之磺醯 胺類，其係細胞自溶酶C抑制劑，及其用在治療經由細胞 自溶酶C居間影響的疾病例如慢性阻塞性肺病之用途。 【先前技術】 細胞自溶酶是包括在半胱胺酸蛋白酶的木瓜蛋白酶總 科之酶科。細胞自溶酶B、0卩、11、；^、1^、8、乂及乂經 揭示在科學文獻中。細胞自溶酶C在文獻中也稱為二肽基 肽酶I或“DPPI” 。 數個公告的研究已經開始揭示細胞自溶酶C在某些發 炎歷程中的角色。見例如Methot et al·，77^ Jowma/ 〇/ Biological Chemistry, 282 (29): 20836-46 (2007); Pagano et al., Proc Natl Acad Sci USA 104 (8): 2855-60 (2007); Xuchu Que et al., The Journal of Biological. Chemistry, 282 (7): 4994-5003 (2007); Adkison et al., The Journal of Clinical Investigation 109: 363-371 (2002); Tran et al., Archives of Biochemistry and Biophysics 403: 160-170 (2002); Thiele et al., The Journal of Immunology 158: 5200-5210 (1997); Bidere et al., The Journal of Biological Chemistry 277: 32339-32347 (2002); Mabee et al., The Journal of

Immunology 160: 5880-5885; McGuire et al., The Journal of 268: 2458-2467;及 Paris et al.,砰万夕 201002318 仏咖369: 326-330 (1995)。從這些研究，顯示細胞自溶酶c 與某些絲胺酸蛋白酶共同表達，其係從發炎細胞釋出而募 集在發炎部位，並作為這些蛋白酶之生理活化劑。一旦活 化後，這些蛋白酶可以降解多種細胞外基質成份，其可導 致組織傷害及慢性發炎。 例如，慢性阻塞性肺病（“COPD，，)是一種慢性發炎疾病 在此細胞自溶酶C咸信扮演一個角色。美國胸腔協會定義 COPD是「因為慢性支氣管炎或肺氣腫而存在氣流阻塞特 徵之一種疾病，氣流阻塞通常是漸進式，能伴 活性過度1可能㈣份可逆性」。細咖II：; Respiratory and Critical Care Medicine 152: S77-S120 (1995)丨又性支乳管炎的普遍性特徵是慢性有痰咳漱，而肺 氣腫的普遍性特徵是遠離支氣管末端的氣室永久性擴張及 氣道壁毀壞。慢性支氣管炎及肺氣腫通常同時出現在C〇pD 病人中。 抽菸是發展成COPD的一個明顯風險因子。暴露至香 煙或及/或其他有毒的粒子及氣體可能導致肺的慢性發炎。 反應此暴i备’發炎的細胞例如CD8+ T細胞、巨嗟細胞及嗜 中性細胞被募集至此區域。這些募集的發炎細胞釋出蛋白 酶’其咸信經由降解氣道壁而參與疾病原因。咸信蛋白酶 參與此歷程，包括絲胺酸蛋白酶嗜中性細胞彈性 酶(“NE”）、凝乳酶(“CY”）、細胞自溶酶G、蛋白酶3及蛋白 分解酶(granzymes) A與B。細胞自溶酶C顯示參與活化這 些酶。 4 201002318 類風濕性關節炎(“RA”)咸信是細胞自溶酶C參與的另 一種慢性發炎疾病。嗜中性細胞被募集至關節發炎的部位 並釋出細胞自溶酶G、NE及蛋白酶3，其咸信是反應與RA 相關的軟骨損壞。細胞自溶酶C也顯示參與活化這些酶。 細胞自溶酶C參與的其他情形包括骨關節炎、氣喘及 多發性硬化病。見例如 E.g. Matsui K. Yuyama N. Akaiwa M. Yoshida NL. Maeda M. Sugita Y. Izuhara K., Identification of an alternative splicing variant of cathepsin C/dipeptidy 1-peptidase I, Gene. 293(1-2):1-7, 2002 Jun 26; Wolters PJ. Laig-Webster M. Caughey GH., Dipeptidyl peptidase I cleaves matrix-associated proteins and is expressed mainly by mast cells in normal dog airways, American Journal of Respiratory Cell & Molecular Biology. 22(2):183-90, 2000。 治療這些情形的一個方法是抑制參與發炎歷程的絲胺 酸蛋白酶之活性，尤其是NE活性。見例如Ohbayashi， “Neutrophil elastase inhibitors as treatment for COPD”， Expert Opin. Investig. Drugs 11 (7): 965-980 (2002); Shapiro, Neutrophil Elastase: Path Clearer, Pathogen Killer, or Just Pathologic T\ Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 26: 266-268 (2002)。鑑於細胞自溶酶c參與活化某些絲胺酸蛋白酶，尤 其是NE ’值得希望能抑制其活性之化合物，其因而可以抑 制絲胺酸蛋白酶活性。據此，有需要確認抑制細胞自溶酶C 之化合物，其可以用於治療經由細胞自溶酶C居間影響的 201002318 多種情形。 【發明内容】 發明概述 本發明的第一個方面係關於式⑴化合物··

或其鹽類，其中： 一心是CrQ烷基；或芳基或芳基〇1_〇6烷基其中芳基是 取代或經函基、C〗_C6烧基、_基取代之C】-C6烧基、 隨意地經_基取代之Ci_C6^氧基或s(〇)y其是〇_2取 代； η 是 1-5 ; 。Rl獨立地疋鹵基；〇Rs;未經取代或經鹵基取代之 = -C1()烷基；CN ; C(〇)NR3R4 ; N〇2 ; nhc(〇)NR5R6 ; NR?R8 ; 3 1 3個遥自包括N、〇及s的雜原子之雜芳族環；未經取 代或經鹵基或cvc6垸基取代之絲；C3_C6環烧基；C4_c6 環烯基 烯基，· Q-Qq 炔基；4C(0)〇R2; 汉2疋Η、CrC6烷基、鹵基Ci_c6烷基、; R3疋Η，CVC6烷基；C3_C6環烷基；或含N、〇或s 且其中當壞雜原子是N時其隨意地經c N取代之c 3 _ c 6雜環 烷基； 6 201002318 R4是Η、或CrC6烷基； R5及R6獨立地是H; CrC6烷基；未經取代或經鹵基、 CrC4烷氧基、CVC4烷基或OR2取代之芳基；未經取代或 經鹵基、C1-C4烧氧基取代之Ci_C〗〇烧基，〇3-〇6壞烧基， C3-C6壞烧基烧基，C!-Ci〇細基，C^-CiQ快基，〇3-〇6雜壞烧 基；C3-C6雜環烷基CkQ烷基；雜芳基CTrC6烷基或雜芳 基其中該雜芳基環是未經取代或經鹵基、CrC6烷基或鹵基 取代之Q-C6烷基取代；或芳基烷基其中該芳基是未 經取代或經鹵基、OR2或C(O)取代； R7及R8獨立地是Η ; CrQo烷基；芳基C]-C6烷基其 中該芳基是未經取代或經R9、函基或CrC6烧基取代；經 C3-C6環烷基、一或多個0H基、i基取代之CrCw烷基； 雜芳基CrC6烷基；或雜芳基；或 R9是OH、CA烷氧基或NR2R3，其中R2,或R3,獨 立地是Η或CrC6烷基。 本發明的第二個方面係關於式⑴化合物或其藥學上可 接受的鹽在預防、管理或治療呼吸或發炎疾病例如慢性阻 塞性肺病或關節炎之用途。 本發明的另一個方面係關於含有式(I)化合物或其藥學 上可接受的鹽及藥學上可接受的賦形劑之藥學上可接受的 調製物。 發明之詳細說明 名詞及定義 為了避免疑慮，除非另外說明，「經取代」一詞係指經 201002318 一或多個定義的基團取代。在其中基團可以選自多個替代 性的基團之情形下，該選擇的基團可以是相同或不同。 「獨立地」一詞係指其中一個以上的取代基是選自多 個可能的取代基時，彼等取代基可以是相同或不同。為了 避免疑慮，除非另外說明，「經取代」一詞係指經一或多個 定義的基團取代。在其中基團可以選自多個替代性的基團 之情形下，該選擇的基團可以是相同或不同。 「獨立地」一詞係指其中一個以上的取代基是選自多 個可能的取代基時，彼等取代基可以是相同或不同。 「有效量」係指研究員或臨床醫生尋求的在組織、系 統、動物或人類中產生生物或醫學反應的藥物（dru克）或藥 劑（pharmaceutical agent)的量。而且 ，「醫學有效量」係指 任何量，其與沒有接受此量的對應者比較，導致改良治療、 治癒、預防或改善疾病、障礙或副作用、或降低疾病或障 礙發展的速率。該詞在其範圍内也包括可以有效增加正常 生理功能之量。 「炫基」係指含有特定數量的碳原子之飽和直鏈-或支 鏈烴鏈。在本文使用時，「CrC6烷基」及「Q-Qo烷基」 係指分別含有至少1至6或10個碳原子之基團。可以在本 發明中使用的此支鏈或直鏈烷基之實例是包括但不限於曱 基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、第三丁基、 正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基及正 癸基、及後5個正烧基之支键同糸物。 「CrC1G烯基」一詞係指含有特定數量的碳原子及至 8 201002318 少一或多個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈烴鏈。實例包括乙烯基 (或伸乙烯基（ethenylene))及丙嫦基（或伸丙烯基 (propenylene)) ° 當使用「CVC】。炔基」（或伸炔基(aikynylene)) —詞時， 其係指含有特定數量的碳原子及至少一或多個碳-碳參鍵 之直鏈或支鏈烴鏈。實例包括乙炔基（或伸乙炔基 (ethynylene))及丙块基(或伸丙快基(pr〇pynylene))。 當使用「C^C：6環烧基」時，其係指含有特定數量的碳 原子之非芳族飽和環狀烴環。所以例如「C3_C8環烷基」一 詞係指含有3 i 8個碳原子之非絲環狀烴環。可以在本 毛明中使用的CVC8環垸基」實例是包括但不限於環丙 基、，T基'，基、環己基、環庚基及環辛基。

夕山歸基」一詞係指含有特定數量的碳原子及至 多3個碳-碳雙鍵之非;aQ r非 早環烴環環烯基」之實例包 括％戊稀基及J哀己稀基。 「=係指齒素基團氟、氯、演或碘。 燒基取代基取代… 碳原子之非芳録魏 ，、糾日3有特疋數里台 和度且含有i或多個選自V、係飽和或含有-或多細 環可以隨意地稠合成^N _原子取代4 環。「雜環狀」基團之實:他雜壤狀」環或環烧！ 乙烧基、環氧乙^ 咬基, 疋土、氧雜ί展丁烷基、硫雜与 201002318 丁烷基、四氫呋喃基、吡喃基、1,4-二啐烷基、1,3-二吟烷 基、六氫吡°定基、六氫井基、2,4-六氫二酮基、吨口各 σ定基、11 米唾α定基、σ比嗤°定基、嗎福4基、硫嗎福琳基、四 氫噻喃基'四氫噻吩基等。 「芳基」係指含有6至14個碳原子且含有至少1個吻 合Htickel’s規則的芳族環之隨意經取代的單環及多碳環非 稠合或稠合的基團。芳基之實例是苯基、聯苯基、萘基、 蒽基、菲基等。 「雜芳基環」係指隨意經取代的芳族單環或多碳環稠 合的環系統其中至少一個環吻合Hiickel’s規則，含有特定 數量的環原子，且該環含有至少1個選自Ν、Ο及/或S的 雜原子。這些基團之實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、 口米0坐基、11比α坐基、三σ坐基、四σ坐基、喧σ坐基、4 σ坐基、異 呤唑基、啐二唑基、酮基-吡啶基、噻二唑基、異噻唑基、 0比σ定基、塔σ井基、吼σ井基、。密σ定基、0奎σ林基、異4 林基、 苯並吱喃基、苯並σ塞吩基、吲哚基、及吲唾基。 「對掌異構性豐富」係指產物其對掌異構性過量是大 於零。例如對掌異構性豐富係指產物其對掌異構性過量是 大於50% ee，大於75% ee，及大於90% ee。 「對掌異構性過量」或“ee”是以百分比表示之一種對掌 異構物的量大於另一種。因此，因為在外消旋性混合物中 的兩種對掌異構物存在相同的量，對掌異構性過量是零（0 % ee)。但是，如果一種對掌異構物是豐富，使得其組成 95%的產物，則對掌異構性過量是90% ee (豐富的對掌異 10 201002318 構物之量95%減去另一種對掌異構物的量5%)。 「對掌異構性純的」係指產物其對掌異構性過量是99 % ee或更高。 「函基」係指鹵素基團氣、氯、>臭或填。 「鹵烷基」係指經一或多個齒基取代基取代之烷基。 鹵烧基包括二氣甲基及三氣乙基。 某些式(I)化合物含有鹼性氮基團且因此可以經由使用 合適的酸處理而形成藥學上可接受的酸加成鹽。合適的酸 包括藥學上可接受的無機酸及藥學上可接受的有機酸。代 表性的藥學上可接受的酸加成鹽包括氫氯酸鹽、氫溴酸 鹽、硝酸鹽、曱基硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、胺基磺酸 鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、羥基醋酸鹽、苯基醋酸鹽、丙酸鹽、 丁酸鹽、異丁酸鹽、戊酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、 丙烯酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、 水揚酸鹽、對胺基水揚酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、庚酸鹽、 酞酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽、鄰乙醯氧基苯甲 酸鹽、氯苯曱酸鹽、曱基苯曱酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥 基苯曱酸鹽、曱氧基苯曱酸鹽、扁桃酸鹽、丹寧酸鹽、曱 酸鹽、硬脂酸鹽、抗壞血酸鹽、棕櫚酸鹽、油酸鹽、丙酮 酸鹽、巴莫酸鹽(pamoate)、丙二酸鹽、月桂酸鹽、戊二酸 鹽、穀胺酸鹽、依托酸鹽、甲基磺酸鹽、乙基磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、苯基磺酸鹽、對胺基苯基磺酸鹽、對曱 苯基續酸鹽、及萘基-2-磧酸鹽。 某些其他式（I)化合物含有酸性官能基而足以形成鹽 11 201002318 類。代表性的鹽類包括藥學上可接受的金屬鹽類例如納、 鉀、鋰、鈣、鎂、鋁及鋅鹽；藥學上可接受的金屬陽離子 例如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鋁及鋅之碳酸鹽及碳酸氫鹽； 藥學上可接受的有機一級、二級級三級胺類包括脂族胺 類、芳族胺類、脂族二胺類級羥基烷基胺類例如曱胺、乙 胺、2-羥基乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二 乙醇胺級環己胺。 根據式I之化合物可以含有一或多個不對稱中心，也 稱為對掌中心，且可以因此存在為個別的對掌異構物、非 對掌異構物、或其他立體異構物形式、或其混合物。對掌 中心也可以存在於取代基例如烷基内。當對掌中心的立體 化學存在式I或在本文說明的任何化學結構内時，沒有具 體指定，此結構打算包含任何立體異構物及其全部的混合 物。據此，含有一或多個對掌中心的根據式I之化合物可 作為外消旋性混合物、對掌異構性豐富的混合物或作為對 掌異構性純的各立體異構物使用。 含有一或多個不對稱中心的根據式I之化合物之各立 體異構物可以經由從事此項技藝者已知的方法解離。例 如，進行此解離可以（1)經由形成非對掌異構性的鹽、複合 物或其他衍生物；（2)經由與立體異構物-專一性試劑之選擇 性反應，例如經由酶催化的氧化或還原；或(3)在對掌性環 境中經由氣體-液體或液體層析法，例如在對掌性載體例如 含有連結對掌性配體或在對掌性溶劑存在下的矽石。從事 此項技藝者當然了解經由其中一種上述分離方法將所要的 12 201002318 立體異構物轉化成另一種化學實體時，需要另—個步驟釋 出所要的形式。或者是，特定的立體異構物可以使用光學 活性試劑、作用物、觸媒或溶劑經由不對稱合成而合成， 或經由不對稱性轉化將一種對掌異構物轉化成另一種。 本發明之式(I)化合物可以存在為固體或液體形式。在 固體狀態中，本發明化合物可以存在為結晶或非結晶的形 式’從事此項技藝者將了解可以形成藥學上可接受的溶劑 化物其♦浴劑/7子在結晶過程甲換混至結晶晶格内。溶劑 化物可以包含非水性溶劑例如乙醇、異丙醇、DMSO、醋酸、 乙醇胺及醋酸乙酯，或其可包含摻混至結晶晶格内的水作 為溶劑。其中掺混至結晶晶格内的水是溶劑的溶劑化物通 常稱為「水合物」。水合物包括化學計量的水合物以及含有 不同量的水之組成物。本發明包括全部這些溶劑化物。 從事此項技藝者還將了解在結晶形式存在的某些本發 明之化合物，包括其不同的溶劑化物，可以顯現多晶型， 形 ，，、/w / αα 也就是有能力出現為不同的結晶結構。這些不同的結晶瓜 式通常稱為多晶型物。本發明包括全部這些多晶型物。多 晶型物通常顯現不同的溶點、IR光譜及χ•光^末繞“ 請，其可以用練定。從事此項技藝者將了解經由改變或 調整用於生產化合物之反應條件或試劑，可以生產不同的 多晶型物。例如，改變溫度、愿力或溶劑可導致多晶型物。 此外…種多晶型物在某些條件下可以自動轉化成另一種 多晶型物。 本發明化合物抑制細胞自溶酶C且可以用於治療其中 13 201002318 該病因（至少一部份）可歸因於細胞自溶酶c涉及的情形或 其中細胞自溶酶c抑制作用提供部份臨床效益即使該病因 不是（甚至部份）可歸因於細胞自溶酶C涉及的情形。此情形 之實例包括COPD、類風濕性關節炎、骨關節炎、氣喘及 多發性硬化症。據此，在本發明之另一個方面，是關於治 療這些情形之方法。 本發明之治療方法包括將安全且有效量的本發明化合 物投藥至對其有需要的病人。 在本文使用時，關於病情之「治療」一詞係指：（1)改 善或預防被處理的病情或被處理的病情之一或多種生物現 象，（2)干預(a)在導致或與被處理的病情相關的生物級聯中 的一或多點或(b)被處理的病情之一或多個生物現象，或(3) 減輕與被處理的病情相關的一或多個症狀或效應。 如上所述，病情之「治療」包括病情之預防。從事此 項技藝者將了解「預防」不是一個絕對的名詞。在醫學中， 「預防」係指預防性投藥一種藥劑以實質上減少病情或其 生物現象之可能性或嚴重度，或延遲此病情或其生物現象 之發生。 在本文使用時，關於本發明化合物或其藥學活性藥劑 之「安全且有效的量」及「醫療有效的量」一詞係指在醫 學評斷範圍内的合理的效益/風險比例下，化合物的量在被 治療的病情中足夠明顯引發正面的改善但是足夠低以避免 嚴重的副作用。本發明化合物之安全且有效的量將隨著選 擇的特定化合物而改變，例如考量化合物之效能 14 201002318 (potency)、功效(efficacy)、及半衰期；選擇的投藥途徑； 被處理的病情；被處理的病情之嚴重性；被處理的病人之 年齡、大小、體重、及身體健康情形；被處理的病人之醫 學歷史；處理的延續期間；同時發生的醫療之本質；所要 的醫療效應；及類似的因子，但是可以由從事此項技藝者 決定。 在本文使用時，「病人」係指人類或動物。 本發明之化合物可以經由任何合適的投藥途徑投藥， 包括全身性投藥及局部投藥。全身性投藥包括口服投藥、 不經腸道投藥、經皮投藥、直腸投藥、及經由吸入投藥。 不經腸道投藥係指經腸、經皮、或經由吸入之外的投藥途 徑，且通常是經由注射或輸注。不經腸道投藥包括靜脈内、 肌肉内、及皮下注射或輸注。吸入係指投藥至病人的肺内 其中吸入是經由嘴或經由鼻子通道。局部投藥包括施加至 皮膚以及眼内、耳、陰道内、及鼻内投藥。 本發明之化合物可以投藥一次或根據給藥攝生法其中 在一定時間内的不同間隔下投藥多次劑量。例如，每天可 以投藥劑量一、二、三或四次。劑量可以投藥至達到所要 的醫療效應或模糊地維持所要的醫療效應。本發明化合物 之合適的給藥攝生法取決於該化合物之藥物動力學性質， 例如吸收、分布及半衰期，其可以經由從事此項技藝者決 定。此外，本發明化合物之合適的給藥攝生法，包括投藥 量及此攝生法投藥之持續期間，取決於被處理的病情、被 處理的病情之嚴重性、被處理的病人之年齡及身體情形、 15 201002318 被處理的病人之醫學歷史、同時發生的醫療之本質、選擇 投藥之特定途徑、所要的醫療效應、及從事此項技藝者的 知識及專業範圍内的類似因子。這些從事此項技藝者還了 解個別病人對給藥攝生法的反應或持續期間，需要改變個 別病人的合適給藥攝生法。典型的每日劑量範圍是從1毫 克至1000毫克。 組成物 本發明之化合物投藥至病人之前，通常但非必要調製 成醫藥組成物。據此，在另一個方面，本發明係關於含有 本發明之化合物及藥學上可接受的賦形劑之醫藥組成物。 本發明之醫藥組成物可以製備並以大量形式包裝其中 可以提取安全且有效量的本發明化合物且隨後提供給病人 例如用粉末、漿劑及用於注射之溶液。或者是，本發明之 醫藥組成物可以製備並以單元劑量形式包裝其中各形體上 分該的單元含有安全且有效量的本發明化合物。當以單元 劑量形式製備時，本發明之醫藥組成物通常含有從1毫克 至1000毫克。 本發明之醫藥組成物通常含有一種本發明化合物。但 是，在某些具體實施例中，本發明之醫藥組成物含有一種 以上的本發明化合物。例如，在某些具體實施例中，本發 明之醫藥組成物含有兩種本發明化合物。此外，本發明之 醫藥組成物可以隨意地還含有一或多種其他藥學活性化合 物。相反地，本發明之醫藥組成物通常含有一種以上藥學 上可接受的賦形劑。但是，在某些具體實施例中，本發明 16 201002318 之醫藥組成物含有一種藥學上可接受的賦形劑。 在本文使用時’「藥學上可接受的賦形劑」係指包含在 提供組成物的形式或一致性且當投藥至病人時其係安全的 物貝、組成物或媒劑。當混合時，各賦形劑必須與醫藥組 成物之其他成份相容，使得當投藥至病人時，可以避免實 質上降低本發明化合物功效之相互作用及導致醫藥组成物 不疋樂學上可接受的之相互作用。此外，各賦形劑當然必 須有足夠高的純度使其是藥學上可接受的。 本發明之化合物及藥學上可接受的賦形劑或賦形劑群 通常調製成合適經由所要的用藥途徑投藥至病人的給藥形 式。例如’給藥形式包括調適供⑴口服投藥例如片劑、膠 囊劑、囊行片劑、丸劑、口含旋劑、粉末、漿劑、酏劑、 懸浮液、溶液 '乳液、囊劑及膠囊；（2)不經腸道投藥例如 無菌的溶液、懸浮液及用於再重組的粉末；（3)經皮投藥例 如經皮的貼劑；（4)直腸投藥例如栓劑；（5)吸入例如氣溶膠 及溶液’及(6)局部投藥例如凝霜、軟膏、洗劑、溶液、糊 劑、喷劑、泡洙劑及膠。 合適的藥學上可接受的賦形劑將取決於選擇的特定給 藥形式而改變。此外，可以選擇合適的藥學上可接受的賦 形劑使其在組成物中用於特定的功能。例如，可以選擇某 些藥學上可接受的賦形劑因為其有能力促進生產均勻的給 藥形式。可以選擇某些藥學上可接受的賦形劑因為其有能 力促進生產安定的給藥形式。可以選擇某些藥學上可接受 的賦形劑因為當投藥至病人後其有能力促進攜帶或輸送本 17 201002318 土月之化合物或化合物群從—個 -個器官或身體的另 ：^體的-部份至另 的賦形劑因為1 77』以&擇某些藥學上可接受 合適的_上=1病人的順從性。 劑:稀釋劑、填充劑、賦，包括下列#類之賦形 粒化劑、塗覆劑 々”朋放劑、潤滑劑、流動劑、 化劑、甜化二=劑=!，劑、懸浮劑、乳 劑、螯合劑、塑化劑:叫二:：：:抗膠凝劑、潤濕 學上可接受的賦形劑可作為一種以上某些藥 的功能，取決於有多少的賦U作為替代 他賦形劑存在於_物中。麟在於㈣物中及何種其 =、技#者具有知識及技能使其㈣合適量的合 適樂:上可接受的_劑在本發”使用。此外，從事此 項技藝者有許多來源其描述藥學上可接受的賦形劑且可以 用於遥擇合適的藥學上可接受的賦形劑。實例包括 Remington^ Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company) > The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、及 The Handbook of

Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical

Association and the Pharmaceutical Press) ° 本發明之醫藥組成物是使用從事此項技藝者已知的技 術及方法製備。部份慣用於此項技藝中的方法是揭示在 Remington^ Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing 18 201002318

Company) ° 在一個方面，本發明係關於一種固體口服給藥形式例 如含有安全且有效量的本發明化合物及稀釋劑或填充劑之 片劑或膠囊劑。合適的稀釋劑及填充劑包括乳糖、蔗糖、 葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈐薯 澱粉及預明膠化的澱粉）、纖維素及其衍生物（例如微晶纖維 素）、硫酸鈣及二元磷酸鈣。口服固體給藥形式還可以含有 黏著劑。合適的黏著劑包括澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱 粉及預明膠化的澱粉）、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、 黃蓍膠、瓜膠、共聚維酮、及纖維素及其衍生物(例如微晶 纖維素）。口服固體給藥形式還可以含有崩散劑。合適的崩 散劑包括交聯聚維酮、羧基乙酸澱粉鈉、交聯曱基纖維素、 藻酸、及羧曱基纖維素鈉。口服固體給藥形式還可以含有 潤滑劑。合適的潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣 及滑石。 在另一個方面，本發明係關於一種合適經由吸入投藥 至病人的給藥形式。例如，本發明之化合物可以作為乾粉、 氣溶膠、懸浮液或溶液而吸入至肺内。 經由吸入而輸送至肺内的乾粉組成物通常含有微細分 粒粉末的本發明化合物以及一或多種微細分粒粉末的藥學 上可接受的賦形劑。特別合適在乾粉中使用的藥學上可接 受的賦形劑是從事此項技藝者所熟知且包括乳糖、澱粉、 甘露醇及單-、二-、及多糖類。 乾粉可以經由含有合適用於儲存多重（非計量的劑量) 19 201002318 乾粉形式的藥㈣料$ 至病人。RDPIS诵# 6 °°乾粉吸入器（RDPI)投藥 uris通吊包括用於從儲存 輸送位置之裂置。例如，計量 各藥劑劑量至 其可以從杯子由儲在&可以包括一個計量杯， 由儲存态填滿樂劑之第一個朽罢s斤一 個位置在，將計量的_劑量供病人吸入。弟二 柱、‘泡：包SSI以儲存在膠囊(例如明膠或塑膠)、筒 狂戎忍Λ又包裝内供在多重劑量敕扒成 有)夕重疋義的劑1(或其部份)的藥劑之 =是繼包裝存在是，其包括多個泡殼用於=乾 ===這些泡殼通常在規則方式下排列以便於容 易八釋出Μ。例如，這些泡殼可以在一般圓 排列在盤形泡殼包裝上，或這些泡殼可以是細長的二 例如包括-個細長條或帶子。各膠囊、筒柱或泡殼^以 例如含有20微克-1 〇毫克的本發明化合物。 氣溶朦可以經由將本發明化合物懸浮或溶解在液 拋射劑中而形成。合適的拋射劑包括鹵化烴類、碳气化人 物及其他液化的氣體。代表性的拋射劑包括：二σ (拋射劑11)、二氯氟甲虎(拋射劑12)、二氣四氣乙 劑14)、四氟乙烧(HFA-134a)、1，1_二氟乙烷(HFA七 一氟曱烧（HFA-32)、五氟乙現（HFa_i2"i、4_ & ) t氟丙烧 (HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、里 丁烧及戊烧。含有本發明化合物之氣溶膠通常是經由*十^ 的劑量吸入器（MDI)投藥至病人。此裝置是從事此項技藏= 20 201002318 所熟知。 氣溶膠可以含有通常與MDIs使用的其他藥學上可接 受的賦形劑，例如表面活性劑、潤滑劑、輔助溶劑及改善 調製物的物理安定性、改善閥性能及改善溶解度或改善口 感之其他賦形劑。 含有本發明化合物的懸浮液及溶液也可以經由霧化器 投藥至病人。用於霧化作用之溶劑或懸浮液可以是任何藥 學上可接受的液體例如水、鹽水溶液、醇類或甘醇類，例 如乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等或其混合物。 鹽水溶液利用鹽類其投藥後顯現很少或沒有藥學活性。有 機鹽類例如驗金屬或鹵化錄鹽例如氯化鈉、氯化钟或有機 鹽類例如有機酸例如抗壞血酸、檸檬酸、醋酸、酒石酸等 之鉀、納及錄鹽可以用於此目的。 其他藥學上可接受的賦形劑可以添加至懸浮液或溶液 内。本發明化合物可以經由加入無機酸例如氫氯酸、檸檬 酸、硫酸及/或磷酸；有機酸例如抗壞血酸、檸檬酸、醋酸 及酒石酸等；複合劑例如EDTA或檸檬酸及其鹽類；或抗 氧化劑例如維他命E或抗壞血酸而安定化。這些可以單獨 或一起用於安定本發明化合物。可以添加防腐劑例如羥基 氯苯銨或苯甲酸及其鹽類。可以添加表面活性劑特別是改 善懸浮液之物理安定性。這些包括卵磷脂、磺代丁二酸二 辛鈉酯、油酸及山梨聚糖酯類。 細馬 aq. 水溶液 21 201002318 atm BOC DCM/CH2C12 DEAD DMAP DIPEA/DIEA DMF DPPA EA/EtAc ESI eq. HPLC LC-MS MDAP Me min ml/mL Ph PS rt 大氣壓力 第三丁氧羰基 二氯曱烷 偶氮二羧酸二乙酯 二曱胺基吡啶 二異丙基乙基胺 二曱基甲醯胺 二苯基ί粦酸基疊氮化物 醋酸乙酯 電子霧化游離 當量 高壓液相層析法 液體層析-質譜法 質量導向自動製備 曱基 分鐘 毫升 苯基 聚合物固定 室溫 22 201002318 sat 或 sat. 飽和 SPE 固相萃取 TBAF 四丁基氟化銨 TBS 第三丁基二甲基硬烧基 TBS-C1 第三丁基二甲基石夕烧基 氯 TEA 三乙胺 TFA 三氟醋酸 THF 四氫吱喃 UV 紫外光 化學背景： 本發明化合物可以經由多種方法製成，包括下面說明 的方法。任何先前定義的變數將持續具有先前的定義，除 非另外說明。下面陳述說明用的通用合成方法且隨後本發 明製備之特定化合物是在實例中提供。 製備方法 式（I)化合物可以使用下面圖式中說明的合成方法或經 由熟練的有機化學家之素描而獲得。在這些圖式中提供的 合成，使用適當的前驅物，其如果需要時經適當地保護而 達到與本文概述的反應之相容性，可以生產具有不同1^基 的本發明化合物。需要時隨後去除保護，因而得到一般揭 23 201002318 示的本質之化合物。當圖式中只有顯示式(i)化合物時，其 係說明可用於生產本發明化合物之方法。 使用得自 Advanced Chemistry Development, Inc·, 110 Yonge Street, 14th Floor, Toronto, Ontario, Canada, M5C 1T4 (http://www.acdlabs.com/)的命名軟體程式 ACD/Name Pro V6.02產生化合物命名。 根據圖式1所示，式(I)化合物可以在多個步驟中從商 業化供應的（3R)-3_胺基-1-吡咯啶羧酸1，1-二曱基乙酯1製 備。使用合適的磺醯氯I^SOsCl處理1後得到中間物2,其 可以在鹼例如K2C03或NaH存在下用烷基溴RxX處理而得 到N-烧基化的衍生物3。隨後使用酸試劑例如在二α号烧中 的4Ν HC1移除3的BOC保護基後用溴化氰處理而導致形 成所要的式(I)化合物4。 圖式1

24 201002318 試劑及條彳生· 、

件.a) (R〇nC6H4S02Cl, TEA，DCM; b) RxX，NaH 5 K2C〇3; c) 4 N HC1，二呤院；幻 BrCN, DIEA, DCM。 【實施方式】 合成實例 、見將參照下面的實例說明本發明，其僅是說明且不能 構成本發明範圍之限制。全部溫度是以。C提供。 物質之純化及分析是使用下面的儀器進行： LC-MS分析： 液體層析： 系統：配備SCL-10A控制器及雙重UV偵測器之 Shimaazu LC 系統 •自動取樣器：配備Valco六埠注射器之Leap CTC •管柱 :Aquasil/Aquasil (C18 40x1 毫米）

•注射體積(微升）：2.0 •溶劑 A : H2〇, 0.02% TFA •溶劑 B : MeCN，0_018% TFA •梯度.線性 •通道A : UV 214毫微米 •通道B : ELS 步驟時間 (分鐘）停留（分鐘） 流速 (微升/分鐘） 溶劑A 溶劑B • 0 0.00 0.00 300.00 95.00 5.00 • 1 0.00 0.01 300.00 95.00 5.00 25 201002318 • 2 0.01 3.20 300.00 10.00 90.00 • 3 3.21 1.00 300.00 lo.oo 90.00 • 4 4.21 0.10 300.00 95.00 5.00 • 5 4.31 0.40 300.00 95.00 5.00 質譜儀·· PESciex單四極柱LC/MSAPI-150 極性：正 揭取模式：剖面（Profile)

製備級HPLC 使用Gilson®半製備級HPLC系統在下列條件下進行自 動化的製備級HPLC純化： •管柱：75 X 33毫米内徑，S-5微米，12毫微求 •流速：30毫升/分鐘 •注射體積·· 0.800毫升 •室溫 •洗提液是含溶劑A與B之混合物： •溶劑A :在水中的0.1%三氟醋酸 •溶劑B :在乙腈中的0.1%三氟醋酸 自動化的快速層析法 使用CombiFiash® Companion®個人快速層析系统在下 歹4條件下進行自動化的快速層析純化： •矽膠筒柱： •大小：4、12、40、80或120克’取決於待純化物質 的量 ' 26 201002318 •流速：介於4及85毫升/分鐘之間 •室溫 *洗提液是含溶劑A與B之混合物： •溶劑A :己烷 •溶劑B :醋酸乙酯 試劑： 除非另外說明，下面的縮寫是用於經常使用的試劑：

BrCN:在 DCM 中的 3N BrCN 溶液（Aldrich®，cat #:341894) PS-參胺.爹-(2-胺基乙基)胺聚笨乙坤樹脂(Argonaut®, p/n 800230) 4N HC1:在 1，4-二啐烷中的 4N HC1 溶液(Aldrich cat #345547) 溶劑： 本文使用的全部溶劑是可供應的最高純度且全部反應 是在大氣壓力下的無水條件進行，除非另外說明。 特定的實例 中間物1 {[(3 - >臭苯基）石黃S篮基]胺基]· -1 - °比洛σ定叛 酸1,1-二曱基乙酯

27 201002318 在⑽_3_胺基-卜比洛錢酸u_二曱基乙郎克，⑶ 、t、二耳。)及二乙胺(3愛升，21·5毫莫耳)於DMF (1◦毫升）的 、々（0〇浴液中加人3-漠苯石黃醒氯〇 51克，15 91毫莫 =)。將混合物在室溫磐過夜。絲職發。將殘留物用 恭稀釋’用水清洗’並通過相分離器而乾燥。將溶劑蒸 ^ ~到“題化合物（1_9 克）。LC_MS: m/z, 4〇5 (Μ+Η)，滯 奋吩間2.09分鐘。 中間物 2 (3i^)-3-({[2 °比咯啶羧酸二曱基 ，5_雙（曱氧基）苯基]磺酿基}胺基)_1_ 乙西旨 丫丫。

0— 在（3幻-3-胺基小吡咯啶羧酸u_二曱基乙酯⑴·5毫 升2.95毫莫耳)及二乙胺（16〇毫升，115毫莫耳)於dcm (15耄升）的冰冷(0。〇溶液中加人2,5_雙（曱氧基）笨石黃ι氯 0-162克，3.54毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌過夜。將混 D物用DCM (200毫升)稀釋，然後用〇1Μ Ηα (2 X 5〇毫 升）、飽和的NaHC〇3 (5〇毫升)及飽和的NaC1 (5〇毫升）清 =將有機層經由MgS〇4乾燥，過遽並濃縮後得到標題化 合物（1.186 克）。LC-MS: m/z，387 (M+H)，滯留時間 0.95 分 中間物3 (3Λ)-3-({[5-溴_2_(曱氧基）苯基]磺醯基}胺 28 201002318 基)-1-吡咯啶羧酸1，卜二甲基乙酯

在（3及)-3-胺基-1-吼咯咬叛酸1，1_二甲基乙醋（〇5毫 升，2.95毫莫耳)及三乙胺（1.60毫升，II.5毫莫耳)sDCM (15毫升）的冰冷(〇°C)溶液中加入5-溴-2-(f氧基）苯磺酿氯 (1.0231克，3.58毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌過夜。將混 合物用DCM (200毫升)稀釋，然後用o.im HC1 (2 X 50毫 升）、飽和的NaHC〇3 (50毫升)及飽和的NaCl (5〇毫升）清 洗。將有機層經由MgS〇4乾燥，過濾並濃縮後得到標題化 合物（1.2857 克）。LC-MS: m/z，435 (M+H)，滞留時間 1 〇5 分鐘。 中間物4 (3及)-3-{[(2,5-二氣苯基）石黃醯基]胺基卜卜比咯 啶羧酸U-二曱基乙酯

在（3^-3-胺基·：[_吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙醋（14毫 升’ 8.25毫莫耳）及三乙胺（3.5毫升，25.1亳莫耳)於dcm (50毫升）的冰冷(〇°C)溶液中加入2,5-二氯笨磺醯氯(2 229 29 201002318 克，9.08毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用 DCM(300毫升)稀釋，然後用0.1MHC1(2x 1〇〇毫升）、飽 和的NaHCCMlOO毫升）及飽和的NaCl(l〇〇毫升）清洗。將 有機層經由MgS〇4乾燥，過濾並濃縮後得到標題化合物 (2.9971 克）。1^^8:111/2,395(]^+11)，滯留時間2.〇9分鐘。 中間物5 (3幻氯-5-(三氟曱基）苯基]磺醯基}胺 基)-1-吡咯啶羧酸1，U二曱基乙酯

在（3及)-3-胺基-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯（〇·25毫

升’ 1.474宅莫耳)及三乙胺(〇·62毫升’ 4.45毫莫耳)於DCM (1〇愛升）的冰冷(〇C)溶液中加入2-氯-5-(三氟甲基）笨石黃酉藍 氯(0.5003克，1.793毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌過夜。 將混合物用DCM(200毫升)稀釋，然後用0.1MHC1(2x5() 亳升）、飽和的NaHC03 (50毫升)及飽和的NaCl (50毫升) 清洗。將有機層經由MgSCU乾燥，過濾並濃縮後得到標題 化合物(0.5992 克）。LC-MS: m/z，429 (M+H)，滯留時間 113 分鐘。 中間物6 (37?)-3-{[(2,5-二溴苯基）磺醯基]胺基}-1、吡嚷 啶羧酸U-二曱基乙酯 30 201002318

在(3外3-胺基-M比咯唆缓酸！丄二甲基乙醋（〇9ιι毫 升，5.37毫莫耳）及三乙胺(2.25毫升，16.14息 - d^冤莫耳)於DCM (30宅升）的冰冷（0°c)溶液中加入2 5_二溴 戌本石頁醯氣（1.7939 克，5.36毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用 DCM(350毫升)稀釋，然後用0_iMHci(2x 1〇〇毫^)、飽 和的NaHC〇3 (1〇〇毫升)及飽和的NaCl (100亳升）清洗。將 有機層經由MgS〇4乾燥，過濾並濃縮後得到標題化合物 (2.4674 克）。LC-MS: m/z，484 (M+H) ’ 滯留時間 2.15 分鐘。 中間物7 (3及)-3-[({2,5-雙[(2,2,2-三氟乙基）氧基]苯基} 石黃醯基)胺基]-l-α比略π定叛酸1,1-二甲基乙酉旨

在（3及)-3-胺基-l_u比洛唆敌酸1,1-二曱基乙g旨（〇18毫 升，1.061爱旲耳）及三乙胺（0.42毫升’3.01宅莫耳）於dcm (4毫升）的冰冷(〇°C)溶液中加入2,5-雙[(2,2,2，三氟乙基)氧 31 201002318 基]苯續酸氯(0.4106克，1·1〇2毫莫耳）。將混合物在室溫攪 拌過夜。將混合物用DCM (100毫升)稀釋，然後用0.1Μ HC1 (2 X 50毫升）、飽和的NaHC03 (50毫升)及飽和的NaCl (50宅升）清洗。將有機層經由MgS〇4乾燥，過濾並濃縮後 得到標題化合物(0,4584 克）。LC-MS: m/z，523 (M+H)，滯 留時間1.17分鐘。 中間物8 (3幻-3-[({2-(曱氧基)-5-[(曱氧基)羰基]苯基}磺 醯基)胺基l·1-吡咯啶羧酸1,1-二曱基乙酯

在（3及)-3-胺基-I-0比咯啶羧酸1,1-二曱基乙酯（〇_18毫 升’2.061耄莫耳）及三乙胺（0·42毫升，3.01毫莫耳)於DCM 笔升）的冰冷(0¾)溶液中加入甲3_(氣磺醯基甲氧基) 笨曱k甲1曰（0.309克’ 1.167毫莫耳）。將混合物在室溫櫈拌 過夜。將混合物用DCM(100毫升)稀釋，然後用〇.1MHC1 50毫升）、飽和的NaHC〇3 (5〇毫升)及飽和的NaCi (5〇 =升)清洗。將有機層經由MgS〇4乾燥，過濾並濃縮後得到 標題化合物(0.3468克）。LC鐵職，仍（M+H)，滯留時 間1.0〗分鐘。 實例1 3-溴-A4(3i?)-l-氰基_3-吡咯啶基]_#_甲基苯磺醯胺 32 201002318

在(3i?)-3-{[(3-溴苯基)磺醯基]胺基}-1-吡咯啶羧酸1，1-二甲基乙酯（0.257克，0.634毫莫耳)於丙酮（5毫升）的溶液 中加入K2C03 (0.113克，0.817毫莫耳)及溴甲烷(0.388毫 升，2.0 Μ在乙醚中，0.776毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌 過夜。將混合物過滤，並將溶劑蒸發。在殘留物中加入DCM (5毫升)及在1,4-二呤烷中的4Ν HC1 (4.0毫升）。在室溫攪 拌過夜後將溶劑蒸發。將殘留物用DCM (20毫升)稀釋， 並與DIEA(0.3毫升，1.72毫莫耳)及BrCN (0.60毫升，1.8 毫莫耳）混合。將所得的混合物在室溫攪拌過夜。將溶劑蒸 發並將殘留物經由製備級HPLC純化（沒有TFA)後得到標 題化合物（0.1377 克）。LC-MS: m/z, 344 (M+H)，滯留時間 1.80分鐘。 實例2 3-溴-#-[(3及)-1-氰基-3-吡咯啶基](苯基曱基）苯磺醯胺

在(3i〇-3-{[(3-溴苯基)磺醯基]胺基}-l-吡咯啶羧酸1,1-二曱基乙酯（0.257克，0.634毫莫耳)於丙酮（5毫升）的溶液 33 201002318 "口入K2C〇3J0.Ul克’ ο·8!7毫莫耳〉及(漠曱基〉笨㈣们 宅升，0.782宅莫耳）。將混合物在室溫攪拌過夜。將混合 物過濾，並將溶劑蒸發。在殘留物中加入DCM (5毫^")^ 在M-二從中的4NHC1(4.〇毫升）。在室溫搜掉過^後將 溶劑蒸發。將殘留物用DCM (20毫升)稀釋，並與diea (〇 3 笔升’ 1.72宅莫耳）及BrCN (〇·6〇毫升，18毫莫耳）、兄人。 將所得的混合物在室溫過夜。將溶劑蒸發並將=物 經由製備級HPLC純化（沒有TFA)後得到標題化合物 (〇.1511克）。1^-]\48:1^,420 (]^,，滯留時間2.2〇分鐘。 實例3 A4⑽-1-氰基-34洛唆基]#甲基_2,5_雙（曱氧基)苯石黃醯 胺

〇一 在⑽_3_({[2,5-雙（甲氧基）苯基]石黃酸基}胺基)_H各 。定舰U-二甲基乙醋（0.390克，h〇1毫莫耳）於丙明的溶 液中加入1〇)3 (G‘140克’⑽毫莫耳)及漠甲離^毫 升’ 2.0 Μ在乙醚中，U6毫莫耳）。將混合物在室溫授拌 過夜’然後在45Τ加熱2天。使混合物冷卻至室溫並加入 PPh3聚合物結合樹脂(0.333克，3毫莫耳/克，丨.⑻毫莫 耳）。然後將混合物經由#藻土過濾並將溶 物中加入腫（5毫升)及在M_二吗垸中的whci(4毫 201002318 升）。在室溫攪拌後，將溶劑蒸發。將混合物用DCM (10毫 升)稀釋，並與DIEA(0.7毫升，4.02毫莫耳)及BrCN(0.70 毫升，2.10毫莫耳）混合。將所得的混合物在室溫攪拌過夜。 將PS-參胺樹脂（1.05克）添加至混合物經2小時，然後將混 合物過濾，濃縮並將濃縮物經由製備級HPLC純化（沒有 TFA)後得到標題化合物（0.0205克）°LC-MS: m/z，326 (M+H)，滯留時間1.53分鐘。 實例4 N-[(3R)-1-氰基-3-咕咯啶基]-2,5-雙（曱氧基)-N-(苯基曱基） 苯磺醯胺

在(37?)-3-({[2,5-雙（甲氧基）苯基]磺醯基}胺基)-1-<咯 啶羧酸1,1-二曱基乙酯（0.390克，1.01毫莫耳）於丙酮的溶 液中加入K2C03 (0.140克，1.01毫莫耳)及苄基溴（0.13毫 升，1.09毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌過夜，然後在45°C 加熱2天。使混合物冷卻至室溫並加入PPh3聚合物結合樹 脂(0.333克，3毫莫耳/克，1.00毫莫耳）。然後將混合物經 由矽藻土過濾並將溶劑蒸發。在殘留物中加入DCM (5毫升) 及在1,4-二啐烷中的4N HC1 (4毫升）。在室溫攪拌後，將 溶劑蒸發。將殘留物用DCM (10毫升）稀釋，並與DffiA (0.7 毫升，4.02毫莫耳)及BrCN (0.70毫升，2.10毫莫耳）混合。 35 201002318 將所得的混合物在室溫攪拌過夜。加入PS_參胺樹脂（1〇5 克)歷經2小時，然後將混合物過濾，濃縮並將濃縮物經由 製備級HPLC純化（沒有TFA)後得到標題化合物（0.0698 克）。LC-MS·· m/z，402 (M+H) ’ 滯留時間 分鐘。 實例5 5_溴-N-[(3R)-1-氰基-3-吼洛口定基]甲基·2-(甲氧基)苯石黃 醯胺 Ν

在(3及)-3-( {[5-溴-2-(甲氧基）苯基]石黃酿基}胺基)各 啶羧酸1,1-二曱基乙酯（0.400克，0.919毫莫耳）於丙酮的溶 液中加入K2C03 (0.140克’ 1.01毫莫耳)及溴曱烧(〇 48毫 升，2.0M在乙醚中，0.96毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌 過仪，且隨後在45°C加熱過夜。使混合物冷卻至室溫並加 入PPI13聚合物結合樹脂(0.333克，3毫莫耳/克，l oo毫莫 耳）。然後將混合物經由石夕藻土過濾並將溶劑蒸發。在殘留 物中加入DCM (10毫升)及在丨,^二呤烷中的4Ν Ηα(5毫 升）。在至溫授拌後，將溶劑蒸發。將所得的殘留物用 稀釋，並與DIEA (0.6窀升，3.44毫莫耳）及BrCN (〇 28毫 1.74毫莫耳）混合。將混合物在室溫攪拌過夜。加入ps_ 茶胺树爿曰（1.05克）歷經週末，然後將混合物過濾，濃縮並將 濃縮物經由製備級HPLC純化（沒有TFA)後得到標題化合 36 201002318 物（0.0582 克）。LC-MS: m/z，374 (M+H)，滯留時間 1.76 分鐘。 實例6 5-溴-N-[(3R)-1_氰基_3_吡咯啶基]^^甲氧基)_N_(苯基曱基) 苯磺醯胺

，在⑽曱氧基）苯基]續醯基}胺基)小批咯 咬叛酸ι，ι-二曱基乙_.400克，0.919毫莫耳)於丙嗣的溶 液中加入^:〇3 (〇·⑽克，W毫莫耳)料基溴(〇12毫 升’ 1.01 $莫耳）。將混合物在室溫攪拌過夜，然後在45〇c 齡物冷輕室溫雜pph3聚合㈣合樹脂 (0.333克，3 t莫耳/克，1〇〇毫莫耳）添加至混合物中。 土過濾並將溶劑蒸發。在殘留物中加入 CM (10寬升)及在M_二吟燒中的4n _ (5毫升）。在室 ’ =_^將__ DCM稀釋，並與DffiA (0.6宅升，3·44毫莫耳)及BrCN(〇 28毫升，μ毫莫 混合。將混合物在室温授拌過夜。加人胺、 克)歷經週末，然後將混合物過渡，濃縮並將=== 備級麗純化（沒有TFA)後得到標題化合物；f 4Γ克)t LC-MS:m/Z，45〇(M+H)’ 滞留時間如分^ ·υ4 y 幻 實例7 201002318 2,5-二氯-N-[(3R)-1-氰基-3-t各π定基]-N-曱基苯石黃醯胺 在(3i?)-3-{[(2,5-二氣苯基)磺醯基]胺基吡咯啶羧酸 U-二甲基乙酯（0.398克，w毫莫耳）於丙鋼的溶液中加 入ΚΑ〇3 (0.153克’ 1.12毫莫耳）及溴曱烷(〇 53毫升，2 〇 Μ 在乙，中，1·06毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌過夜，然後 在45°C加熱2天。使其冷卻至室溫並加入ρρ 合樹脂（0.州克，3毫莫耳/克，i•⑼毫莫耳）。然後；；減 合物經由矽澡土過濾並將溶劑蒸發。在殘留物中加入 (1〇毫升)及S 1,4-二吟垸中^^ 4N HC1 (5毫升）。在室溫授 拌後’將溶劑蒸發。將殘留物用DCM稀釋，並與diea(〇77 笔升，4.42耄莫耳）及BrCN (〇 74毫升，2·22毫莫耳）混合。 將所知的此σ物在室溫攪拌過夜。加人ps•參胺樹脂歷經週 末’然後將混合物過濾，濃縮並經由製備級HPLC純化（沒 有TFA)後件到標題化合物（0.0659克）°LC-MS: m/z 336 (M+H)’滞留時間184分鐘。 ’ y 實例8 2’5_一氯-N-[(3R)-1_氰基-3-吼咯啶基]-N-(苯基甲基）苯磺醯 胺 38 201002318

N II

在(3及）3-{[(2,5-一氣本基)續酿基]胺基}-ΐ-π比略咬叛酸 Μ-二甲基乙酯（0.398克’ 1.01毫莫耳)於丙酮的溶液中加 = k2co3((U53克，丨12毫莫耳)及苄基溴(〇12毫升，ι 〇ι ，莫耳）。將混合物在室溫攪拌過夜，然後在45〇c加熱過 ^ :使&其冷卻至室溫並加入PPh3聚合物結合樹脂（〇·333 丄3宅莫耳/克，1.00毫莫耳）。然後將混合物經由石夕藻土 並f溶劑蒸發。在殘留物中加入DCM (10毫升)及在 發。^^ ^ W HC1 (5毫升）。在室溫擾拌後，將溶劑蒸

二：殘留物用DCM稀釋’並與_ (Ο”毫升，4 A 在i；!=rCN (〇.74毫升，2.22毫莫耳)混合。將混合物 經；：t過夜。將以伽叫1·05克)添加至混合物歷 有Μ後將其過濾，濃縮並經由製備級HPLC純化（沒 (Ml 得到標題化合物㈤训克）。^:^，^ (M+H)，滯留時間2 24分鐘。 實例9 氣4_-卜氰基_3_如各咬基]|甲基-啦氟甲基)苯 磺醯胺 39 201002318

N

在(3及)-3-({[2-氯-5-(三氟曱基）苯基]磺醯基}胺基卜^吡 略β定魏酸1，卜一曱基乙酯（0.415克’ 0.968毫莫耳)於丙酮的 ;谷液中加入K2C03 (0.147克，1.06毫莫耳)及漠甲烧(0.51 毫升，2.0 Μ在乙醚中，；ι.02毫莫耳）。將反應混合物在室 an·擾摔過伏，然後在45°C加熱2天。使混合物冷卻至室溫 並將PPh聚合物結合樹脂(〇.333克，3毫莫耳/克，1〇〇毫 莫耳）添加至混合物中。然後將混合物經由矽藻土過濾並將 溶劑蒸發。在殘留物中加入DCM 毫升)及在丨,4_二0等烷 中的4N HC1 (5毫升）。在室溫攪拌後，將溶劑蒸發。將殘 留物用DCM稀釋，並與DIEA (〇·77毫升，4 42毫莫耳)及 BrCN (0.74毫升’ 2.22毫莫耳）混合。將所得的混合物在室 溫攪拌過夜。將Ps_參胺樹脂添加至混合物歷經週末，然後 將混合物過濾，濃縮並經由製備級HPLC純化（沒有TFA) 後得到標題化合物(0.040克）。lC-MS: m/z，368 (M+H)，滯 留時間1.93分鐘。 實例10 2-氯-N-[(3R)-1_氰基_3_吡咯啶基]_N_(苯基甲基)_5_(三氟甲 基）苯續g盘胺 40 201002318

N II

(三氣甲基）笨基 曱基乙障415克，^ 洛液中加入K2C03 (0，147克，1〇6 毫升，LCH亳莫耳）。將混合物在室基練Π 力口熱2天，其冷卻至室溫並將咖3聚合二= 克，3毫莫耳/克，UG毫莫耳)添力 ^ 口祕日(极3 經由Μ 土過濾絲溶職發。在然後將其 毫升）及在1，4-二今燒中的w HC1^J中加入⑽M5 後，將溶劑蒸發。將殘留物用DCM稀釋，並=== ，升，4.42毫莫耳)及_ (G 74毫升 毫(入 將所得的混合物在室溫攪拌過夜。將p 毛旲耳）此合。 添加至混合物歷經週末，然後將其'd1二克) 級肌C純罐有，後得到標題化合 由製備 LC-MS: m/z，444 (M+H)，滯留時間 2.28 分鐘。 實例11 2,5-二漠·Ν侧小氰基^㈣基他甲基苯雜胺

Br

41 201002318 在(3外3-{[(2,5-二演笨基)石黃酿基]胺基H“比略咬 1，1-二曱基乙綠4GG克’ 〇.826毫莫耳)於丙_溶 入K2c〇3(o.m克，0.897毫莫耳)及漠甲烧(〇45毫升 Μ在乙醚Ί90毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌經週末.。 加入PPh3 t合物結合樹脂(3毫莫耳/克）。然後將混合物過 濾並濃縮。在殘留物中加入DCM及在烧中的 HC1 (5毫升）。在室溫攪拌過夜後將溶劑蒸發。將殘留物用 稀釋，並與DIEA (0.6毫升，3.44毫莫耳)及(〇 55 毫升，1.65 t莫耳)混合。將所得的物質在室溫麟過夜。 加入PS-參胺樹脂經3小時，紐將混合物過濾，濃縮並經 由製備級HPLC純化（沒有TFA)後得到標題化合物（〇 〇826 克）。LC-MS: m/z，422 (M+H) ’ 滯留時間 L92 分鐘。 實例12 酿 2,5-H[(3R)-l_氰基^比咯啶基]_Ν_(苯基甲基)苯磺 胺

在(3及)-3 - {[(2，5-一溴笨基)續醯基]胺基厂丨_吡略σ定瘦酸 U-- f基乙酯(G.4GG克’ G.826毫莫耳)於丙綱的溶液令加 (0.124克，〇·897毫莫耳)及苄基溴(〇 12毫升，1川 笔莫耳）。將混合物在室溫攪拌經週末。將pph3聚合物结合 樹脂(3毫莫耳/克）添加至混合物令。然後將其過濾並濃^二 42 201002318 在殘留物中加入DCM及在i,4-二噚烷中的4Ν Ηα (5毫 升）。在室溫攪拌過夜後將溶劑蒸發。將殘留物用稀 釋，並與DIEA (0.6毫升，3.44毫莫耳)及BrCN (〇 55毫升， 1.65毫莫耳）混合。將所得的混合物在室溫攪拌過夜。將仏 荼胺樹脂添加至混合物歷經3小時，然後將其過濾，濃縮 並經由製備級HPLC純化（沒有TFA)後得到標^化 (0.1825 克）。LC-MS: m/z，498 (M+H) ’ 滯留時間 2.32 分鐘。 實例13 2,5-一氯-N-[(3R)-1-氰基-3-fl比咯咬基]丙基笨磺酸胺

在(3i?)-3 - {[(2,5-二氯苯基)石黃酿基]胺基卜1 _ σ比P各咬幾酉复 1,1-二曱基乙酯（〇_ 1013克，0.256毫莫耳)於DMF (2毫升) 的冰冷（〇°C)溶液中加入NaH (0.046克，1,821毫莫耳 95%)。將混合物授拌5分鐘，且隨後加入ι_溴丙烷(〇.13毫 升，1.431毫莫耳）。將其在室溫攪拌過夜，然後在55°C加 熱過夜。使混合物冷卻至室溫並用EtOAc (25毫升）稀釋。 將有機層用水(2 X 20毫升）清洗，經由MgS〇4乾燥，過濾 並濃縮。將殘留物經由自動快速層析法（12克矽膠筒柱）純 化後得到（3i〇-3-[[(2,5-二氯苯基）磺醯基](丙基）胺基]-1-吼 咯啶羧酸U-二曱基乙酯（0.036克，0.082毫莫耳）°LC-MS: m/z，437 (M+H)，滯留時間1.29分鐘。 43 201002318 在此化合物中加入DCM(2毫升)及在丨，4_二嘮烷中的 4N HC1 (1.0毫升）。在室溫攪拌9〇分鐘後將溶劑蒸發。將 殘留物用DCM (3毫升)及DIEA (〇 〇5毫升，〇 286毫莫耳) 稀釋並攪拌10分鐘後加入BrCN (0 040毫升，〇12〇毫莫 耳）。將混合物在室溫攪拌過夜。將Ps_參胺樹脂（1當量）添 加至混合物中並攪拌2小時，然後將其喊，濃縮並經由 製備級HPLC純化（沒有TFA)後得到標題化合物（116毫 克）。LC-MS: m/z，362 (M+H)，滯留時間 1.18 分鐘。 實例14 N-[(3R)-1-氰基吼咯啶基]_2,5_雙（曱氧基)_N_丙基苯磺醯 胺

在(3及)-3-({[2,5-雙（曱氧基）苯基]石黃醯基}胺基)小吼略 啶羧酸U-二甲基乙酯（0.2023克，0.523毫莫耳)於DMF (3 毫升）的冰冷(〇°C)溶液中加入NaH (0.086克，3.4毫莫耳, 95%)。將混合物攪拌5分鐘，且隨後加入1-溴丙烧(〇 24毫 升，2.64毫莫耳）。然後使其溫熱至室溫，然後加熱至55〇c 過夜。使混合物冷卻至室溫並用EtOAc (50毫升)稀釋。將 有機層用水(2 X 25毫升）清洗，乾燥MgS〇4 ’過濾並濃縮。 將殘留物經由自動快速層析法(40克矽膠筒柱，Hex\EA)純 化後得到（3外3-[{[2,5-雙（曱氧基）苯基]續醯基}(丙基）胺 44 201002318 基]-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯（0.1896克，0.442亳莫 耳）。LC-MS: m/ζ，4四（M+H) ’滯留時間1.15分鐘。 在此化合物中加入DCM(2毫升)及在1，4-二。号烷中的 4N HC1 (2.0毫升’ 8.00毫莫耳）。在室溫攪拌90分鐘後將 溶劑蒸發。將殘留物用DCM (3毫升)及dieA (0.23毫升， 1.317毫莫耳)稀釋並攪拌10分鐘後加入BrCN (0.22毫升， 〇·66〇毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌過夜。將ps_參胺樹脂 (1當量）添加至混合物並攪拌2小時，然後將其過濾，濃縮 並經由製備級HPLC純化（沒有TFA)後得到標題化合物 (0.0893 克）。1^-；\^:111々，354〇1+11)’滯留時間0.95分鐘。 實例15 2,5-二溴-N-[(3R)-1 -氰基-3-吡略咬基]-N-丙基苯石黃醯胺

在(3Λ)-3-{[(2,5-二溴苯基)磺醯基]胺基}小吡咯啶羧酸 二曱基乙酯(0.1576克，0.325毫莫耳)於DMF (3毫升) 的冰冷(0。〇溶液中加入NaH (0.0446克，1.766毫莫耳, 95%)。將混合物攪拌5分鐘，且隨後加入1_溴丙烷(0.14毫 升，1.541毫莫耳）。然後使混合物溫熱至室溫後加熱至55〇c 過夜。使其冷卻至室溫並用Et〇Ac (50亳升)稀釋。將有機 層用水(2 X 25宅升）清洗，乾燥MgS04，過濾並漠縮。將殘 留物經由自動快速層析法(40克矽膠筒柱，Hex\EA)純化後 45 201002318 付到（3Λ)-3-[[(2,5-二漠苯基）續酿基](丙基）胺基]_ι_α比π各咬 羧酸1,1-二曱基乙酯（0.099克，0.188毫莫耳）°LC-MS: m/z, 527 (M+H) ’滯留時間1.32分鐘。 在此化合物中加入;DCM (2毫升）及在1，4-二啐烷中的 4N HC1 (1.5毫升’ 6.00毫莫耳）。在室溫攪拌90分鐘後將 溶劑蒸發。將殘留物用DCM (3毫升)及DIEA (0·1毫升， 〇·573毫莫耳)稀釋並攪拌1〇分鐘後加入BrCN (0.1毫升， 0.300毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌2小時。將ps_參胺樹 脂（1當量）添加至混合物並將其攪拌2小時，然後將其過 濾，濃縮並經由製備級HPLC純化（沒有TFA)後得到標題化 合物(0.031 克）。LC-MS: m/z, 452 (M+H)，滯留時間 1.09 分 鐘。 實例16 2,5-二漠-队[(311)-1-氰基-3-吡咯啶基]善(2_曱基丙基）苯石黃 醯胺

在(3i?)-3-{[(2,5-二溴苯基)磺醯基]胺基}_丨_吡咯啶羧酸 U-二曱基乙酯（0.1527克，〇·315毫莫耳)於DMF (3亳升) 的冰冷(〇°C)溶液中加入NaH (0.0456克，ι·805毫莫耳 95%)。將混合物攪拌5分鐘，且隨後加入卜溴^—曱基丙烷 (0.17笔升，1.563耄莫耳）。使混合物溫熱至室溫後加熱至 46 201002318 55 C過伏。然後將混合物加熱至65QC；經週末。使混合物冷 卻至室溫，濃縮，並經由製備級HPLC (沒有TFA)純化後得 到（3及)-3-[[(2,5-二溴苯基）績醯基](2_甲基丙基）胺基]吡 咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯（0.0444克，0.082毫莫耳yLC-MS: m/z，541 (M+H) ’滯留時間！ 35分鐘。 在此化合物中加入DCM (2毫升）及在1，4-二啐烷中的 4N HC1 (1.0毫升’ 4.00毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌過 仪，且隨後將溶劑蒸發。將殘留物用DCM (3毫升)及DIEA (0.05毫升，〇·286毫莫耳）稀釋並攪拌1〇分鐘後加入BrCN (0.〇5宅升，0.15〇毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌1小時。 將PS-參胺樹脂（1當量）添加至混合物並攪拌過夜，然後將 混合物過濾，濃縮並經由製備級HPLC純化（沒有TFA)後得 到標題化合物(0.0204 克）。LC-MS: m/z, 466 (M+H)，滯留 時間1.12分鐘。 實例17 2,5-二溴-N-[(3R)-1-氰基吡咯啶基]-N-(環己基甲基)苯磺 醯胺

N

在(3i〇-3-{[(2,5-二溴苯基)磺醯基]胺基卜吡咯啶羧酸 U-二曱基乙酯（0.15克，0.310毫莫耳)於DMF (3毫升）的 冰冷(〇°C)溶液中加入NaH (0.06克，2.375毫莫耳，95%)。 47 201002318 將混合物攪拌5分鐘，然後加入(溴曱基)環己烷(0.22毫升， 1.577毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫後加熱至65°C經週 末。使混合物冷卻至室溫，濃縮，並經由製備級HPLC (沒 有丁?八)純化後得到（3及)-3-{(環己基曱基)[(2,5-二溴苯基)磺 醯基]胺基}-1-吡咯啶羧酸1,1-二曱基乙酯（0.0746克，0.129 毫莫耳）。LC-MS: m/z，581 (M+H)，滯留時間1.45分鐘。在 此化合物中加入DCM(2毫升）及在1,4-二啐烷中的4NHC1 (1.0毫升’ 4·00毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌2小時，且 隨後將溶劑蒸發。將殘留物用DCM (3毫升)及DIEA (0.07 毫升’ 0·401毫莫耳)稀釋並攪拌10分鐘後加入BrCN (0.07 毫升’ 0.210毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌1小時。將pS· 參胺樹脂（1當量）添加至混合物並攪拌2小時，然後將混合 物過濾，濃縮並經由製備級HPLC純化（沒有TFA)後得到標 題化合物(0.0116 克）。lc-MS: m/z, 506 (M+H)，滯留時間

在(3i?) 3 {[(2,5_二漠苯基)石黃酸基]胺基卜卜口比嘻口定羧酸 ,1 一甲基乙酯（〇.15克，0.310毫莫耳)於DMF (3毫升）的 48 201002318

、 '、〜口仍狐仰工王派傻加熱至 作匕&物冷卻至室溫’濃縮’並經由制供 、（c)^夜中加入NaH (0 06克，2仍毫莫耳，95%) 疚加入1-溴己烷(0.23毫升，1.639 卫派傻加熱至65GC經週末。使 並經由製備級HPLC (沒有TFA) 純化，得到（3外3-[[(2,5-二溴、笨基)石黃酿基](己基）胺基]小 比各疋幾酸1，1_二甲基乙酯（0.0449克，〇 〇79毫莫耳）。 L〇MS:m/z，569 (M+H)，滯留時間144分鐘。在此化合物 中加入DCM (2毫升)及在l，4-二喝烷中的4N HC1 (1〇毫 升，4.00毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌2小時，然後將溶 劑蒸發。將殘留物用DCM (3毫升)及DIEA (〇.05毫升，〇·286 宅莫耳)稀釋並授拌1〇分鐘後加入BrCN (0.04毫升，0.120 宅莫耳）。將混合物在室溫攢;拌1小時。將PS-參胺樹脂（1 當量）添加至混合物並攪拌2小時，然後將混合物過濾，濃 縮並經由製備級HPLC純化（沒有TFA)後得到標題化合物 (0.0148克）。！^-1^^111仏，494 〇1+11)’滯留時間1.27分鐘。 實例19 ]^-[(3&)-1_氰基-3-吡咯啶基]-2,5-雙（曱氡基)-]^-(2-曱基丙基) 苯磺醯胺

在（3幻-3-({[2,5-雙（曱氧基）苯基]磺醯基}胺基Η_σ比咯 啶羧酸U-二曱基乙酯（0.1553克，0.402毫莫耳)於DMF (3 49 201002318 毫升）的冰冷(〇°C)溶液中加入NaH (0.0640克，2.53毫莫导， 95%)。將混合物攪拌5分鐘，且隨後加入1-溴-2-曱基丙炫 (0.21毫升，1.931毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫後加熱至 55°C過夜。然後將混合物加熱至65°C經週末。使混合物冷 卻至室溫，濃縮，並經由製備級HPLC (沒有TFA)純化後得 到（3幻-3-[{[2,5-雙（曱氧基）苯基]磺醯基}(2-曱基丙基）胺 基]-1-吡洛°定叛酸1,1-二曱基乙酯（0·0543克，0.123毫莫 耳）。LC-MS: m/z, 443 (Μ+Η)，滞留時間1.17分鐘。在此 化合物中加入DCM (2毫升)及在1,4-二噚烷中的4N HC1 (1·〇毫升，4.00毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌過夜，然後 將溶劑蒸發。將殘留物用DCM (3毫升)及DIEA (〇.〇7毫升， 0.401毫莫耳)稀釋並攪拌10分鐘後加入BrCN (〇.〇7毫升， 0.210毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌1小時。將ps_參胺樹 月曰（1當量）添加至混合物並攪拌過夜，然後將混合物過 濾，濃縮並經由製備級HPLC純化（沒有TFA)後得到標題化 合物(0.0293 克）。LC-MS: m/z, 368 (M+H)，滯留時間 101 分鐘。 實例20 n_[(3R)-1-氰基-3_吡咯啶基]-N_乙基_2,5_雙（甲氧基）苯磺醯

50 201002318 在(3外3-({[2,5-雙（甲氧基）苯基]磺醯基}胺基)―卜咕咯 咬缓酸1，1-二曱基乙醋（0.1760克，0.455毫莫耳)於DMF (3 毫升）的冰冷(0°C)溶液中加入NaH (0.115克，4.55毫莫耳， 95 /ί»)。將混合物擾拌5分鐘，且隨後加入漠乙院(〇. 1 $毫升， 2.010亳莫耳）。使混合物溫熱至室溫後加熱至5〇〇c過夜。 使此合物冷卻至室溫，濃縮，並經由製備級hplc (沒有TFA) 純化後得到（3i?)-3-[{[2,5-雙（曱氧基）苯基]磺醯基κ乙基)胺 基比咯啶羧酸1,1-二曱基乙酯（0.0864克，0 2〇8毫莫 耳）。LC-MS: m/z，415 (M+H)，滯留時間1.07分鐘。在此化 合物中加入DCM (2毫升)及在l，4-二啐烧中的4N HC1 (1.0 愛升’ 4.00毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌3小時，然後將 溶劑蒸發。將殘留物用DCM (3毫升)及DIEA (0.11毫升， 〇·63毫莫耳)稀釋並攪拌10分鐘後加入BrCN (0.11毫升， 〇.330毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌1小時。將PS-參胺樹 脂（1當量）添加至混合物並攪拌2小時，然後將混合物過 濾，濃縮並經由製備級HPLC純化（沒有TFA)後得到標題化 合物(0.0126 克）。LC-MS: m/z，340 (M+H) ’ 滯留時間 〇 9〇 分鐘。 實例21 义[(3幻-1-氰基-3-吡咯啶基]-沁己基-2,5-雙（甲氧基）苯磺醯 胺 51 201002318

在（3A)-3-({[2,5-雙（曱氧基）苯基]確酿基}胺基)_ι_σ比p各 啶羧酸U-二曱基乙酯（0.1766克，0.457毫莫耳)於DMF (3 毫升）的冰冷(0 C)溶液中加入NaH (0.115克，4.57毫莫耳， 95%)。將混合物攪拌5分鐘’然後加入1-溴己院(0.28毫升， 1.995毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫後加熱至5〇°c過夜。 使混合物冷卻至室溫，濃縮’並經由製備級HPL C (沒有TFA) 純化後得到（3Λ)-3-[{[2,5-雙（甲氧基）苯基]績醯基}(己基)胺 基]-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯（0.0769克，0.163毫莫 耳）。LC-MS: m/z，471 (Μ+Η)，滯留時間1.31分鐘。在此化 合物中加入DCM (2毫升)及在1,4_二。号烧中的4N HC1 (1.0 毫升’ 4.00毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌3小時，然後將 溶劑蒸發。將殘留物用DCM (3毫升)及DIEA (0.09毫升， 0.515毫莫耳）稀釋並擾掉1〇分鐘後加入BrCN (0.09毫升， 0.27耄莫耳）。將混合物在室溫攪拌1小時。將ps_參胺樹 脂（1當量）添加至混合物並攪拌2小時，然後將混合物過 濾、’濃縮並經由製備級HPLC純化（沒有TFA)後得到標題化 合物(0.0375 克）。LC-MS: m/z, 396 (M+H)，滞留時間 1.12 分鐘。 實例22 n_[(3R)-1-氰基-3-吡咯啶基]-N-(環己基曱基)-2,5-雙（甲氧 52 201002318 基）苯磺酸胺

在（3及)-3-({[2,5-雙（甲氧基）苯基]續酸基}胺基)_卜吡咯 11定叛酸1，卜一曱基乙酯（0.1788克，0.463毫莫耳)於DMF (3 毫升）的冰冷(0°C)溶液中加入NaH (0.115克，4.57毫莫耳， 95%)。將混合物攪拌5分鐘，然後加入(溴曱基)環己烷(〇 28 毫升，2.007毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫後加熱至5〇〇c 過夜。然後將反應加熱至60°C過夜。冷卻至室溫。加入更 多的NaH (0.120克，4.75毫莫耳’ 95%)及（溴曱基)環己烷 (0.20宅升，1.43宅莫耳）並將混合物再度加熱至6〇〇c過 仪。使混合物冷卻至室溫，濃縮，並經由製備級Hplc (沒 有TFA)純化後得到（3i?)-3-[{[2,5-雙（曱氧基）苯基μ黃醯 基}(環己基曱基)胺基]-卜吡咯啶羧酸1，1_二曱基乙酯（〇 〇37 克 ’ 0.077 毫莫耳）。LOMS: m/z, 483 (Μ+Η)，滯留時間 1.31 分鐘。在此化合物中加入DCM (2毫升）及在1,4-二今烧中 的4N HC1 (1.0毫升，4.00毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌2 小時’然後將溶劑蒸發。將殘留物用DCM (3毫升)及DIEA (0.04毫升，0.230亳莫耳)稀釋並攪拌1〇分鐘後加入BrCN (0.04毫升’ 0.120亳莫耳）。將混合物在室溫攪拌3小時。 將PS-參胺樹脂（1當量）添加至混合物並攪拌2小時，然後 將混合物過濾，濃縮並經由製備級HPLC純化（沒有TFA) 53 201002318 後知到標題化合物(0.0204 克）。LC-MS: m/z，408 (M+H)， 滯留時間1·11分鐘。 實例23 2,5_二漠_队[(4-漠苯基）甲基]-N-[(3R)-1-氰基-3-吡咯啶基] 苯磺醯胺

N

在含卜溴漠甲基)苯（〇·12〇9克，（U80毫莫耳)及 K2C〇3 (0.25克’ 1.809毫莫耳）的小瓶中加入(3及)_3-{[(2,5- 二漠苯基）續醯基]胺基卜1_吡咯啶羧酸丨山二甲基乙醋 (0_048克，〇.1〇宅莫耳)於丙酮(2毫升）中的溶液。將dmf (0.75窀升）添加至各小瓶内。將混合物在室溫搖2 PS-參胺(〇·293克，0.1毫莫耳，3·41毫莫耳/克）添加至混合 物過仪。然後將混合物過渡並濃縮。將殘留物溶解在Dms〇 中並經由製備級HPLC (沒有TFA)純化後得到（3及)_3_{[(4_ 溴本基）曱基][(2,5-一 >臭苯基）續酿基]胺基卜1 _。比嘻σ定緩酸 1，1-二曱基乙酯。在此化合物中加入DCM (1毫升)及在！ 4_ 二4烷中的4NHC1 (1.0毫升，4.00毫莫耳）。將混合物在 室溫搖動2小時’然後將溶劑蒸發。將混合物用dCM(：1.〇 毫升)及DIEA (0.06毫升’ 0.344毫莫耳）稀釋，並搖動2〇 分鐘後加入BrCN (0.06毫升，0.180毫莫耳）。將所得的混 合物在室溫攪拌6小時。將ps-參胺樹脂(〇147克，〇5〇〇 54 201002318 毫莫耳，3.41毫莫耳/克）添加至混合物歷經週末，然後將混 合物過濾，濃縮並經由製備級HPLC純化（沒有TFA)後得到 標題化合物（0.0147 克）。LC-MS: m/z, 578 (M+H)，滯留時 間2.439分鐘。 使用實例23敘述的方法，合成下面表1中的實例，使 用相關的溴化物替代1-溴-4-(溴曱基）苯。

表1 N

實例 R 滯留時間 (分鐘） LC-MS: m/z, # (M+H) 24 / F 2,5-二溴-，[(3及)-1-氰基-3-«比咯 啶基]-#-[(2-氟-3-甲基苯基）曱 基]苯續酸胺 2.369 531 55 201002318 25 Cl 2,5-二溴省-[(2-氣苯基）曱 基]-TV-[(3i?)-l-氰基-3-口比咯啶基] 苯磺醯胺 2.361 532.9 26 fP" Cl 2,5-二溴-沁[(3-氣苯基）曱 基]-iV-[(37?)-l-氰基-3-。比咯啶基] 苯磺醯胺 2.39 532.9 27 2,5-二溴-，[(3穴)-1-氰基-3-吼咯 啶基]-ΑΜ[4-(三氟曱基）苯基]曱 基}苯磺醯胺 2.428 567 28 —〇 2,5-二溴-，[(3及)-1-氰基-3-。比咯 啶基]-ΛΜ[3-(曱氧基）苯基]曱 基}苯磺隨胺 2.249 528.9 56 201002318 .29 2,5-二溴-tV-[(3 及)-1-氰基-3-吡咯 ΰ定基]-苯基丙基）苯續胺 2.427 527 30 Cl 2,5-二溴-tV-[(3A)-1-氰基-3-。比咯 啶基]-#-[(3,4-二氣苯基）甲基] 苯磺醯胺 2.483 567.9 31 CI 0^ CI 2,5-二 >臭-iV-[(3i?)-1 -鼠基-3-°比 口各 啶基]-Λ4(2,5-二氯苯基）甲基] 苯磺醯胺 2.446 567.9 32 cf3 iV-{[2,4-雙(三氟曱基）苯基]曱 基}-2,5-二溴-，[(3幻-1-氰基-3- U比嘻咬基]苯續驢胺 2.569 635 57 201002318 33 —0 —0 ΛΜ[3,5-雙（甲氧基)苯基]曱 基}-2,5-二溴-#-[(3幻-1-氰基-3- 吡咯啶基]苯磺醯胺 2.229 559 34 -ΚΎ 0 ^ 2,5-二溴-沁[(从)-1-氰基-3』比咯 啶基]-ΛΜ[4-(曱基磺酿基）苯基] 甲基}苯磺醯胺 1.942 577 35 2,5-二溴-TV-[(3i?)-l -氰基-3-吡咯 啶基]-，(2-萘基甲基）苯磺醯胺 2.478 549 36 2,5-二溴-尽[(3幻-1-氰基-3-吡咯 σ定基]{[4-(1,1-二曱基乙基）苯 基]曱基}苯石黃酸胺 2.651 555 37 〇-^ 2.284 476.9 58 201002318 2,5-二溴-#-[(3/?)-1-氰基-3-吡咯 α定基]-^-(¾ 丁基曱基）苯石黃酸胺 38 F 2,5-二溴-，[(3及)-1-氰基-3-吡咯 咬基]_，[(2,4-二氟苯基）曱基] 苯磺醯胺 2.282 534.9 39 2,5-二溴-#-[(37〇-1-氰基-3-。比咯 啶基]-iV-[(2-曱基苯基）曱基]苯 磺醯胺 2.333 513 40 2,5-二溴-#-[(3幻-1-氰基-3-吡咯 啶基]-Λ4(3-甲基苯基）曱基]苯 石黃臨胺 2.375 513 41 2,5-二溴-#-[(3及)-1-氰基-3-吡咯 啶基]-W-[(4-曱基苯基）曱基]苯 2.397 513 59 201002318

實例42 N，[(4姻基)^]錢*叫丨·祕冬价定 土 ]-2_(曱氧基）笨磺醯胺

N

III

Br

如（2 宅升）中的（3均-3-({[5-氯-2-(甲 =本，醯基}胺基)〜比嚷錢酸U-二甲基乙醋 (〇.〇65克’0.166 t莫耳)及k2C〇3 (_克議毫莫耳）。 漠甲基）笨(〇 1265克，〇.獅毫莫耳）。將混合 物，60 C授拌過夜。將Mp_參胺①6毫莫耳）添加至混合物 過仪。然後將混合物過濾並濃縮。在此殘留物中加入在K 一口亏烧中的4N HC1 (1.〇毫升，4 〇〇毫莫耳）。將混合物在 室溫搖動過伙’然後將溶劑蒸發。將混合物溶解在D c M (2. 〇 宅升）中並加入DIEA (0.8毫莫耳）。將混合物搖動3小時後 加入BrCN (0.4毫莫耳）。將所得的混合物在室溫搖動過夜。 將MP-參胺(0.111克，0.4毫莫耳）添加至混合物經3小時， 然後將混合物過濾，濃縮並經由製備級HPLC純化（沒有 TFA)後得到標題化合物（0.003克）。[e-MS: m/z，483 (M+H)，滯留時間1.45分鐘。 201002318 表2中的實例’使 表2

61 201002318 基)-ΛΚ{3-[(三氟曱基)氧 基]苯基}甲基)苯磺醯胺 45 —〇 5-氯-#-[(3及)-1-氰基-3-吡 咯啶基]-2-(甲氧 基)-#-{[3-(曱氧基)苯基]甲 基}苯磺醯胺 2.453 435.00 46 Br —0 #-{[2-溴-5-(曱氧基)苯基] 甲基}-5-氯-A4(3%-1-氰基 -3-吡咯啶基]-2-(甲氧基）苯 石黃酿胺 1.14 513.00 47 5 -氣-_/\^-[(3及)-1 -氣基-3-σ 比 咯啶基]-2-(曱氧基)-#-(3_ 苯基丙基)苯磺胺 2.652 433.00 62 201002318 48 5-氯-，[(3A)-1-氰基-3-吡 咯啶基]-2-(曱氧基)-tV-[(3-甲基苯基）曱基]苯磺醯胺 2.588 419.00 49 5-氯-，[(3及)-1-氰基-3-吡 咯啶基]-2-(甲氧基)-，[(4- 甲基苯基）甲基]苯磺醯胺 2.599 419.00 50 5-氯-iV-[(3i〇-l-氰基-3-吡 咯啶基]-Λ4(3-氟苯基）曱 基]-2-(甲氧基）苯磺醯胺 2.502 423.00 51 0 ~ 5-氯-#-[(3幻-1-氰基-3-吡 咯啶基]-2-(甲氧 基；HV-{[4-(曱基磺酿基)苯 基]甲基}苯磺醯胺 2.173 493.00 63 201002318 52 5-氯-Λ4(3及)-1-氰基-3-吡 咯啶基]-Α/·[(2-氟-3-曱基苯 基）曱基]-2-(曱氧基)苯磺醯 胺 2.594 437.00 53 5 -鼠-vV-[(37?) -1 -鼠基-3-σ 比 咯啶基]-，[(3,5-二曱基苯 基）曱基]-2-(曱氧基）苯磺醯 胺 2.697 433.00 54 5-氯-tV-[(3 幻-1-氰基-3-口比 咯啶基]-A4(3-氟-4-曱基苯 基）曱基]-2-(曱氧基）苯磺醯 胺 2.627 437.00 55 Br 2.588 483.00 64 201002318 #-[(2-溴苯基）甲基]-5-氯 氰基-3-吡咯啶 基-2-(曱氧基）苯石黃酿胺 56 5-氯-#-[(3及)-1-氰基-3-吼 咯啶基]-#-[(4-氟苯基）甲 基]-2-(甲氧基）苯磺醯胺 2.495 423.00 57 CI 5-氯-#-[(2-氯苯基）曱 基]-#-[(3幻-1-氰基-3-吡咯 啶基]-2-(曱氧基）苯磺醯胺 2.562 439.00 58 5-氯-A4(3i?)-1-氰基-3-吡 咯啶基]-Α4(2,4-二氟苯基） 甲基]-2-(曱氧基)苯磺醯胺 2.52 441.00 59 F 2.517 441.00 65 201002318 5 -氣1 -散基-3-〇比 洛0定基]·Ί[(2,5-二氟苯基） 甲基]-2-(甲氧基）苯磺醯胺 60 5-氯省-[(3幻-1-氰基-3』比 咯啶基]-#-[(2,3-二氟苯基） 甲基]-2-(甲氧基）苯磺醯胺 2.506 441.00 實例61 N-[(4-溴苯基）曱基]-N-[(3R)-1-氰基-3-吡咯啶基]-2,5-雙（曱 氧基）苯續癒胺

在小瓶内加入在乙腈(2毫升）中的（3i?)-3-({[2,5-雙（曱 氧基）苯基]磺醯基}胺基）-1-吡咯啶羧酸U-二曱基乙酯 (0.065 克，0.168 毫莫耳)及 K2C03 (0.083 克，0.600 毫莫耳）。 加入1-溴-4-(溴曱基）苯(0.1265克，0.500毫莫耳）。將混合 物在60°C攪拌過夜。將MP-參胺(0.6毫莫耳)添加至混合物 過夜。然後將混合物過濾，濃縮並經由製備級HPLC(沒有 66 201002318 TFA)純化後得到(3外3-{{[2,5-雙（甲氧基)苯基]續醯基}[(4- 溴苯基）甲基]胺基}-l-吡咯啶羧酸1，1_二甲基乙酯。在此化 合物中加入DCM(2毫升)及在1,4-二噚烷中的4NHC1(1.0 毫升’ 4.00毫莫耳）。將混合物在室溫搖動過夜，然後將溶

劑蒸發。將殘留物溶解在DCM (2.8毫升）中並加入DIEA (0·4宅升）。將混合物搖動2小時後加入BrCN (0.2毫升， 0.6毫莫耳）。將所得的混合物在室溫搖動過夜。將ps_參胺 (0.260克’ 0.887亳莫耳)添加至混合物歷經週末，然後將混 合物過濾，濃縮並經由製備級HpLC純化（沒有TFA)後得到 標題化合物(0.CH73 克）。LC-MS: m/z，481 (M+H)，滯留時 間1.12分鐘。 使用實例61敘述的方法，合成下面表3中的實例，使 用相關的 >臭化物替代1 _溴_4_(溴曱基）苯。 表3

N

實例 R 滯留時間 LC-MS: (分鐘） m/z, t (M+H) 67 201002318 62 FX ，[(3及)-1-氰基-3-吼咯啶 基]-2,5-雙（曱氧基)-iV-{[3-(三 氟曱基）苯基]曱基}苯磺醯胺 1.13 470 63 FX-0 ，[(3幻-1-氰基-3-吡咯啶 基]-2,5-雙（曱氧 基)-W-({3-[(三氟曱基）氧基] 苯基}曱基）苯磺醯胺 1.14 486 64 —〇 TV~[(3i?)-1 -氣基洛σ定 基]-2,5-雙（曱氧基)-ΑΜ[3-(曱 氧基）苯基]甲基}苯磺醯胺 1.02 432 65 Br —0 TV-{[2-溴-5-(曱氧基)苯基]曱 基}-，[(3及)-1-氰基-3-口比咯啶 1.1 511 68 201002318 基]-2,5-雙（甲氧基）苯磺醯胺 66 iV-[(3i?)-l-氰基-3-哎咯啶 基]-2,5-雙（曱氧基)-tV-[(3-曱 基苯基）曱基]苯石黃酿胺 1.07 416 67 iV-[(3i?)-l-氰基-3-吡咯啶 基]-2,5-雙（曱氧基；HV-[(4-曱 基苯基）曱基]苯磺醯胺 1.08 416 68 ，[(3幻-1-氰基-3-口比咯啶 基]-#-[(3-氟苯基）曱基]-2,5- 雙（曱氧基）苯磺隨胺 1.03 420 69 -\〇r^ 〇ν~' iV-[(3及)-1-氰基-3-。比咯啶 基]-2,5-雙（曱氧基)-，{[4-(曱 基磺醯基)苯基]曱基}苯磺醯 0.88 481 69 201002318 胺 70 Λ4(3Λ)-1-氰基-3-吡咯啶 基]-iV-[(2-氟-3-曱基苯基）甲 基]-2,5-雙（甲氧基）苯磺醯胺 1.08 434 71 tV-[(3〇-1-氰基-3-咐咯啶 基]-#-[(3,5-二曱基苯基）甲 基]-2,5-雙（曱氧基）苯磺醯胺 1.12 430 72 -l>^ tV-[(3A)-1-氰基-3-吡咯啶 基]-豕[(3-氟-4-曱基苯基）曱 基]-2,5-雙（甲氧基）苯磺醯胺 1.08 434 73 Br iV-[(2-溴苯基）曱 基]-，[(3幻-1-氰基-3-口比咯啶 1.09 481 70 201002318 基]-2,5-雙（f氧基)苯磺醯胺 74 TV-[(37?)-L·氰基-3-吡咯啶 基]-iV-[(4-氟笨基）曱基]-2,5- 雙（甲氧基）苯磺醯胺 1.03 420 75 CI Λ4(2-氯苯基）甲 基]-，[(3及)-1-氰基-3-吡咯啶 基]-2,5-雙（甲氧基）苯磺酷胺 1.07 437 76 A4(3i?)-1-氰基-3-哎咯啶 基]-iV-[(2,4-二氟苯基）曱 基]-2,5-雙（甲氧基）苯磺醯胺 1.04 438 77 F 氰基-3-吡咯啶 基]-#-[(2,5-二氟苯基）甲 1.05 438 71 201002318 --—--- 基]2,5-雙（甲氧基）苯確酸脸 ~~~'''' 78 ------—--- F ’[(3^-1-氰基_3-吡咯啶 基]善[(2,6_二1苯基）甲 基]_2,5-雙（甲氧基)苯續酿胺 卜 ^-~ 1 ......^ 438 79 vV-[(3i?)-l-氰基_3-σ比略咬 基]善[(2,3-二氣苯基）曱 基]_2,5-雙（曱氧基)苯石黃酿胺 1.04 438 實例80 5-溴-N-[(4-溴苯基）甲基]_Ν_[(3ΚΗ_氰基吡咯啶 基]-2-(曱氧基）苯石黃酿胺

N

Br 在小瓶内加入在乙腈(2毫升）中的（3及)_3_(([5_溴_2_(甲 氧基）苯基]續酿基}胺基）-1-吡咯啶羧酸二甲基乙酯 72 201002318 (0·065 克’0.149 氅莫耳)及 k2C〇3 (〇 〇83 克，〇 6〇〇 毫莫耳 加入1-漠-4-0臭甲基）苯(〇1265克，〇 5〇〇毫莫耳）。將混合 物在60°C攪拌過夜。將ΜΡ_參胺(〇 6毫莫耳)添加至混合物 過夜。然後將混合物過濾，濃縮並經由製備級HpLC純化（沒 有TFA)後得到(3及)_3_川5_溴_2_(甲氧基）苯基]石黃醯基》[(4_ 溴苯基）甲基]胺基}-1_吡咯啶羧酸丨，卜二甲基乙酯。在此化 合物中加入DCM(2亳升)及在1，4_二畤烷中的4Nhq(1〇 笔升，4.00毫莫耳）。將混合物在室溫搖動過夜，然後將溶 劑蒸發。將殘留物溶解在DCM (2.8毫升）中並加入DIEa (0.4毫升）。將混合物搖動2小時後加入BrCN (〇 2毫升， 0.6毫莫耳）。將所得的混合物在室溫搖動過夜。將ps、參胺 (〇·26θ克，〇.887毫莫耳)添加至混合物歷經週末，然後將混 合物過濾’濃縮並經由製備級HPLC純化（沒有TFA)後得到 標題化合物(0.0241 克）。LC-MS: m/z，530 (Μ+Η)，滯留時 間1.24分鐘。 使用實例80敘述的方法，合成下面表4中的實例，使 用相關的溴化物替代1 -溴-4-(溴曱基）苯。

73 201002318 實例 R 滯留時間 (分鐘） LC-MS: m/z # (M+H) 81 FX 5-溴-iV-[(3及)-1-氰基-3-吡咯 啶基]-2-(甲氧基)-，{[3-(三 氟曱基）苯基]曱基}苯磺酿胺 1.22 519 82 FX-0 5-溴-，[(3穴)-1-氰基-3-咐咯 啶基]-2-(曱氧基)-ΛΗ{3-[(三 氟甲基)氧基]苯基}甲基）苯 磺醯胺 1.23 535 83 —〇 5-溴-，[(3及)-1-氰基-3-口比咯 啶基]-2-(曱氧基)-tV-{[3-(曱 氧基）苯基]甲基}苯磺醯胺 1.1 481 74 201002318 84 Br —0 5-溴-#-{[2-溴-5-(甲氧基)苯 基]曱基}-，[(3幻-1-氰基-3-吼咯啶基]-2-(曱氧基）苯磺 醯胺 1.13 559.8 85 5-漠-vV-[(3i?)-1 -氣基-3-σ比洛 啶基]-2-(甲氧基)-tV-(3-苯基 丙基）苯續醯胺 1.2 479 86 5->臭-TV-[(3i?)-1 -鼠基-3-^ 嘻 啶基]-2-(甲氧基)-尽[(3_曱基 苯基）曱基]苯石黃酷胺 1.17 465 87 5-溴-AT-[(3i?)-l-氰基-3-吡咯 啶基]-2-(甲氧基)-#-[(4-甲基 苯基）甲基]苯磺臨胺 1.16 465 75 201002318 88 5-溴省-[(3尺)-1-氰基-3-咐咯 啶基]-#-[(3-氟苯基）甲 基]-2-(甲氧基)苯磺醯胺 1.13 469 89 5 -溴-Λ4(3及)-1 -氰基-3 -吡咯 啶基]-2-(曱氧基)-ΛΜ[4-(曱 基磺酿基)苯基]曱基}苯磺 酸胺 0.96 529 90 5-溴-，[(3幻-1-氰基-3-吼咯 α定基]-#-[(2-氟-3-甲基苯基） 曱基]-2-(甲氧基）苯磺醯胺 1.18 483 91 5-溴-豕[(3及)-1-氰基-3-吼咯 啶基]-尽[(3,5-二甲基苯基） 1.22 479.9 76 201002318 甲基]-2-(甲氧基)苯磺醯胺 92 5-溴-，[(3i?) -1 -氰基-3-吡咯 啶基]-，[(3-氟-4-曱基苯基） 曱基]-2-(曱氧基）苯磺醯胺 1.18 483 3 Br 5-溴-，[(2-溴苯基）甲 基]-，[(3及)-1-氰基-3-吡咯 啶基]-2-(曱氧基）苯磺醯胺 1.13 529.8 94 5->臭-iV~[(3i?) -1 -鼠基-3 -〇比咯 啶基]-#-[(4-氟苯基）甲 基]-2-(曱氧基)苯磺醯胺 1.12 469 95 CI 5-溴-Λ4(2-氯苯基）曱 基]-τΥ-[(3Λ)-1-氰基-3-口比咯 啶基]-2-(曱氧基）苯磺醯胺 1.16 486 77 201002318 96 5-溴-豕[(3及)-1-氰基-3-吡咯 啶基]-#-[(2,4-二氟苯基）甲 基]-2_(曱氧基)笨磺醯胺 1.14 487 97 F 5-溴省-[(3及)-1-氰基-3-吡咯 啶基]-#-[(2,5-二氟苯基）曱 基]-2-(曱氧基)苯磺醯胺 1.12 487 98 F 5-溴-#-[(3尺)-1-氰基-3·-比咯 啶基]-#-[(2,6-二氟苯基）曱 基]-2-(曱氧基）苯磺醯胺 1.09 487 99 5 -溴-tV_ [(3及)-1 -氰基-3 - 口比咯 啶基]-iV-[(2,3-二氟苯基）曱 1.14 487 78 201002318

基]-2-(甲氧基)苯磺醯胺 實例100 N-[(3R)-1-氰基比洛咬基](笨基曱基 氟乙基)氡基]苯磺醯胺

在(3/?)-H({2,5-雙[(2,2,2-三氟乙基）氣基]笨基}橫醯基) 胺基]-1-吡咯啶羧酸U-二甲基乙酯（0.2009克，0.385毫莫 耳)於乙腈（10毫升）的溶液中加入K2C03 (0.1603克，1.160 毫莫耳)及(溴曱基）苯(0.14毫升，1.177毫莫耳）。將混合物 在60°C加熱過夜，然後使混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘 留物用EtOAc (100毫升)稀釋並用0.1M HC1 (2 X 25毫 升）、飽和的NaHC〇3 (25毫升)及飽和的NaCl (25毫升）清 洗。將有機層用MgS04乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由 自動快速層析法(40克矽膠筒枉）純化後得到（3i?)-3-[({2,5-雙[(2,2,2-三氟乙基）氧基]笨基}磺醯基)(苯基甲基)胺基]-1- 79 201002318 °比咯啶羧酸U-二甲基乙酯（0.1987克，0_324毫莫耳）。 LC-MS: m/z，613 (M+H) ’滯留時間1>34分鐘。在此化合物 中加入DCM (2毫升）及在1，4-二〇夸烧中的4N HC1 (1.〇毫 升’ 4.00毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌2小時，然後將溶 劑蒸發。將混合物用DCM (3.0毫升）及DIEA (0.17毫升， 0.973宅莫耳）稀釋，並攪拌1〇分鐘後加入BrCN (〇· 16毫 升’ 0.487毫莫耳）。將所得的混合物在室溫攪拌1小時。 將PS-參胺樹脂（1當量）添加至混合物並攪拌2小時。將混 合物過濾，濃縮並經由製備級HPLC純化（沒有TFA)後得到 標題化合物(0.1215 克）。LC-MS: m/z, 538 (M+H)，滯留時 間1·21分鐘。 實例101 3-{[[(3R)-l-氰基-3-咕咯啶基](苯基曱基)胺基]續醯 基}-4-(甲氧基)苯甲酸甲酯

在(3Λ)-3-[({2-(甲氧基)-5-[(甲氧基)羰基]苯基}磺醯基) 胺基]-1-吡咯啶叛酸1,1-二曱基乙酯（0.2468克，0.595毫莫 耳)於乙腈（1〇毫升）的溶液中加入K2C03 (0.257克，1.860 毫莫耳)及(漠曱基）笨(0.22毫升，1.852毫莫耳）。將混合物 在60°C加熱過夜，然後使混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘 留物用EtOAc (10〇毫升)稀釋並用0.1M HC1 (2 X 25毫 201002318 升）、飽和的NaHC03 (25毫升)及飽和的NaCl (25毫升）清 洗。將有機層用MgS04乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由 自動快速層析法(40克矽膠筒柱)純化後得到（3i?)-3-[({2-(曱 氧基)-5-[(曱氧基)羰基]苯基}磺醯基)(苯基曱基)胺基]-1-吡 咯啶羧酸1，1-二曱基乙酯（0.1805克，0.358毫莫耳>LC-MS: m/z，505 (M+H)，滯留時間1.17分鐘。在此混合物(0.090 克，0.178毫莫耳）中加入DCM (3毫升)及在1,4-二噚烷中 的4NHC1 (0.75毫升）。將混合物在室溫攪拌3小時，然後 將溶劑蒸發。將混合物用DCM (3.0毫升)及DIEA (0.10毫 升’ 0.573毫莫耳)稀釋，並攪拌1〇分鐘後加入BrCN (〇1 毫升’ 0.300毫莫耳）。將所得的混合物在室溫攪拌1小時。 將PS-參胺樹脂（1當量）添加至混合物鰾攪拌2小時。將混 合物過濾’濃縮並經由製備級HPLC純化（沒有TFA)後得到 標題化合物(0.049克）。LC-MS: m/z, 430 (M+H)，滞留時間 1.02分鐘。 生物背景： 生物測試法 根據式I之化合物是細胞自溶酶C抑制劑，其間接地 抑制經由細胞自溶酶C例如NE活化的絲胺酸蛋白酶之活 性。根據式(IA)或（IB)之化合物因此可以用於治療copd及 牽涉細胞自溶酶C及/或此絲胺酸蛋白酶之其他情形。根據 式（IA)或（IB)之化合物之生物活性可以使用供測定候選化 合物作為細胞自溶酶C抑制劑之活性或供測定候選化合物 預防細胞自溶酶C居間影響某些絲胺酸蛋白酶的活化作用 81 201002318 之能力之任何合適的方法以及合適的組織及活體内模式測 定。 全部實例發現都是細胞自溶酶c抑制劑。 A.亮胺酸-亮胺酸-〇-曱基(LLOM)的轉肽作用細胞基質的 發光可能性測試 原理： 細胞自溶酶C經證實催化從單核細胞系例如HL60、 U937或THP1的細胞溶酶體内的二肽基甲基_〇_酯類之轉肽 作用，造成膜解(membranolythic)效應而導致細胞死亡(DL. Thiele P. LipskyPNAS 1990 Vol. 87, 99. 83-87)。此現象是用 於評估在我們的化合物存在下的細胞細胞自溶酶C活性。 試劑： •亮胺酸·亮胺酸-0-曱基(Bachem, G-2550) • Iscove’s Modified Dulbecco’s Medium (IMDM)含 25 毫莫耳濃度HEPES緩衝液之L-穀醯胺酸(GSK Media Prep Lab) •熱減活化的牛犢血清(GSK Media Prep Lab) • HL60 (ATCC, CCL-240) •二甲亞砜(DMSO) (Sigma，D8418) • 1M HEPES 緩衝液(Gibco, 15630-080) • CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega, G7572, G7573) 協定： •預先溫熱含有20% FBS的IMDM。 82 201002318 •用 Hemocytometer 計數 HL60 細胞。 •在1200K旋轉5分鐘使細胞沈降。 •在2 0 0K /毫升使細胞再度懸浮在新鮮預先溫熱的介質 中。 •分散100微升/槽的再懸浮細胞於無菌黑色透明底聚 苯乙烯96_槽平板(Costar #3603)。 •在37°C ’ 5°/〇 C〇2培養器内使細胞平衡3〇分鐘。 •加入1微升化合物在100X濃DMSO中稀釋。化合物 是1/3序列稀釋在DMSO中從1毫莫耳濃度至〇.〇〇微莫耳 濃度。敢後排是只有DMSO。化合物是在三重複下測試， 槽中最終濃度是10微莫耳濃度至0.00微莫耳濃度。 •將平板在37°C ’ 5% C〇2培養器内培養30分鐘。各平 板是平放在架上。 •各槽加入1微升的25毫莫耳濃度LLOM及25毫莫耳 濃度HEPES加入IMDM 20%FBS介質使槽内最後有25〇 微莫耳濃度。LLOM溶液是在添加前新鮮製備。 •包含一個化合物GSK1473094A之標準曲線用於qc。 •包含一個LLOM之標準曲線用於QC。LL01V[是用20 %FBS及0.25毫莫耳濃度的HEPES介質從2毫莫耳濃度在 IMDM中1/2序列稀釋至31.35微莫耳濃度。最後排只有介 質。 •包含三排的細胞沒有LLOM作為1〇〇%訊號參考。 •在37 C，5% C〇2培養器内將細胞培養4小時。各平 板是平放在架上。 83 201002318 •解凍CellTiter-Glo緩衝液及作用物並平衡至室溫。 •從培養器内取出平板並平放在台上30分鐘使平衡至 室溫。 •各槽内加入100微升的CellTiter-Glo。 •將平板搖動5分鐘。 •言買取發光值(Wallace Envision讀取機及其軟體）。 •緣圖並分析數據(使用Graphpad Prism 4)。 B.人類嗜中性細胞細胞自溶酶c測試法 嗜中性細胞分離： 試劑： •Ficol-Paque Plus (Amersham Biosciences #17-1440-03) •無鈣及鎂的PBS，室溫 •Dextran T-500 (Pharmacia # 17-0320-01)-在無鈣及鎂 的PBS中之6% (w/v)溶液’以25毫升等分試樣儲存於冰 •無菌的水 •錐藍 •無鈣及鎂的10XPBS 協定： •至少30分鐘前將血液解凍，將15毫升Ficol-Paque Plus放入50亳升Blue Max試管内。 •收集血液，且各25毫升血液層放在15毫升 Ficol-Paque Plus上並在400g及室溫下離心30分鐘（關閉制 動）。 84 201002318 •將紅血球部份上面的—切都丟棄。 婉由血球rBC)丸粒再度懸浮在35亳升的pbs w〇。 ，，而混合Dextran試管，並添加12毫升至各血液試 Γ〇°八t顺㈣合RBC料並衫谓下衫溫放置約 40刀知（出現清楚定義的Richleau層）。 •收集RBC上面的層，用pBSw/〇調整至5〇毫升，並 80〇g及室溫下離心5分鐘（制動可以打開）。 •將汁液從容器倒出錢棄至約3毫升，然後將細胞溫 和逐出並再度懸浮(在剩餘的汁液中）。 •經由在室溫加入18毫升無菌的水經3〇秒後加入2毫 升 l〇X PBS w/o 將 RBC 溶解。 •用PBSw/o將細胞懸浮液調整至5〇毫升並在8〇〇§及 至溫下離心5分鐘。將汁液從容器倒出並丟棄。 •將細胞再度懸浮在PBS w/o (各試管5毫升，一起倒入 兩個試管使成為10毫升）。從1〇毫升的試管移除1〇〇微升， 將其添加至800微升PBS w/o供計數，然後用pBS w/0調 整試管至50毫升。再度將試管在8〇〇g離心5分鐘。 •計數細胞時，添加100微升錐藍至900微升試管内。 放置10微升在血細胞計數器上。在5個不同的地方計數細 胞並平均。此數字X 106是你的細胞總數。 測試法： 試劑： •PBS:無約及鎂的Dulbecco’s墙緩衝化的鹽水 •PBS/明膠：無轉及鎂的Dulbecco’s鱗緩衝化的鹽水， 85 201002318 含從3 %明膠(§igma)儲備液製 在寻分武樣下冷;東。 備的0.1%明膠 其經煮沸且 •96-槽V-底平板（聚丙烯） •96-槽平底組織培養平板 •從人血分離的PMN 協定： ；^二t 稀）：將2〇微升儲備化合物溶 液〇〇宅莫耳濃度在顯〇中）添加至頂 及23微升將DMS0添加至間隔排内。經由放置ι〇微升至 下排’’然後使用多重管道移液管重複依序混 部排而稀釋。 •將PMN再度懸浮在PBS/明膠至最終濃度 200,000個細胞。在96-槽平底組織培養平板每槽加入1〇〇 微升’得到最終濃度是每槽2〇,〇〇〇個細胞。 •在三重複下在每槽加入1微升的化合物，並在平板搖 動為上混合5分鐘。在37C ’ 5% C〇2培養30分鐘。 •加入5微升新鮮稀釋的（H-Gly-Ar克)2 R11 〇作用物（〇.5 毫莫耳濃度在PBS中）並在平板搖動器上混合5分鐘。在 37°C，5% C02培養3小時。 •使用Analyst HD讀取機及Criterion Host軟體讀取平 板，激發=485毫微米，放射=530毫微米，分色鏡=505毫 微来。 •使用Graph Pad Prism非線性回歸曲線配適分析繪製 數據。 86 201002318 c_再重組的細胞自溶酶c試管内測試法 經由螢光基質H-Ser-Tyr-AMC之解離而測量再重組的 人類細胞自溶酶C之活性。簡單地說，將20 pM細胞自溶 酶C與測試化合物(例如抑制劑)在含有5〇毫莫耳濃度醋酸 鈉、30宅莫耳濃度氯化鈉、}毫莫耳濃度cHAPS、i毫莫 耳濃度二硫蘚糖醇、1毫莫耳濃度EDTA，pH 5 5之緩衝液 中在室溫培養1小時。測試化合物與細胞自溶酶C培養1 小時後’經由加入等體積在相同緩衝液中的〇 〇1〇毫莫耳濃 度H-Ser-Tyr-AMC而引發活性測試。經i小時後，經由加 入1/10體知的10宅莫耳濃度2_Aldrithiol而停止活性測 試。在設定激發波長是360毫微米且放射波長是460毫微 米並配備400毫微米分色鏡之螢光讀取機上測量反應產物。 咸信這些化合物可以用在上述定義之醫療且當遵從容 許的醫療方式使用時不會有無法接受或不幸的效應。 上面的實例是提供用於說明本發明，而不是對其限 制。參考下面的申請專利範圍作為本發明者對其發明之保 留事項。 【圖式簡單說明】 益 【主要元件符號說明】 無 87

Claims (1)

1. 201002318 七、申請專利範圍· 1. 一種式(I)之化合物：

   或其鹽類，其中： Rx是Crc6烷基；或芳基或芳基(^-(：6烷基其中芳基是 未經取代或經鹵基、crc6烷基、ii基取代之crc6烷基、 隨意地經鹵基取代之C「c6烷氧基或S(0)y其中y是0-2取 代； η 是 1-5 ; 各R!獨立地是_基；〇R2 ;未經取代或經鹵基取代之 CrC10 烷基；CN; C(0)NR3R4; N02; NHC(0)NR5R6; NR7R8; 含1-3個選自包括N、0& s的雜原子之雜芳族環；未經取 7或經_基或CrC6烷基取代之芳基；C3_C6環烷基；c4_c6 環烯基；CVC]。烯基；CrCi。炔基；或c(〇)〇R2 ; R2是Η、crc6烷基、鹵基Crc6烷基、c(〇)R9 ; 心是^」Cl-C6烷基；C3_C6環烷基；或含N、〇或S 且其中當原子是N時其隨意地經CN取代之C3_C6雜環 烷基； R4是Η、或crc6烷基； ϋ r6獨立地是H; CrC6絲；未經取代或經齒基、 4烧軋基、Cl_C4烧基或〇R2取代之芳基；未經取代或 88 201002318 經鹵基、CVC4烷氧基取代之crc10烷基；C3_c6環烷基； 匸3-0：6環炫基烧基；crC1Q烯基；CrC1Q炔基；crc6雜環院 基；CVQ雜環烷基Cl-C6烧基；雜芳基Crc6烷基或 基其中該雜芳基環是未經取代或經鹵基、C1-Ce烷基或鹵美 取代之CrC6烷基取代；或芳基Cl_C6烷基其中該芳基是^ 經取代或經鹵基、or2或c(o)取代； R?及Rs獨立地是Η ; CrC1()烷基；芳基Cr(：6烷基其 中該芳基是未經取代或經A、鹵基或Cl_C6烷基取代；ς CrA環烷基、一或多個oh基、鹵基取代之Ci_Ci〇烷基^ 雜芳基CVC6烷基；.或雜芳基；或 土’ 是OH、CVC6烷氡基或nh，其中或R3，獨 立地是Η或CrQ烷基。 2,根據申請專利範圍第1項之式j化合物或其鹽，其係： 3-溴-ΑΓ-[(3Λ)-1-氰基-3-吡咯啶基]_/v_曱基苯磺醯胺； 3-溴1 -氰基-3-吡咯啶基]-ΛΑ-(苯基曱基）苯碏醯 胺； ~ 落_)小氰基-3“定基]·Ν_甲基_2,5_雙（曱氧基）笨瑞 醯胺； ~ N-[(3R)_ 1 -氰基各σ比咯啶基]_2,5_雙（甲氧基苯基甲 基）苯續醯胺； 5-溴-N-[(3R)-1-氰基_3_吡咯啶基]_Ν_曱基·2_(甲氧基）苯 續醯胺； 5->臭-N-[(3R)-1-氰基比咯啶基]_2_(甲氧基)_Ν_(苯基甲 基）苯績贐胺； 89 201002318 2.5- 二氣-N-[(3R)-1-氰基各吼洛咬基]-N-甲基笨續醯胺； 2.5- 二氯-N_[(3R)-1-氰基-3_吡咯啶基]-N-(苯基曱基）苯石备 醯胺； 2-氣-N-[(3R)-1-氰基-3-口比咯啶基]-N-甲基-5-(三敦甲基) 笨磺醯胺； 2-亂-]^-[(3尺)-1-鼠基-3-1¾略咬基]-N-(苯基甲基）_5-(三氣 甲基)苯磺醯胺； 2.5- 二〉臭-N-[(3R)-1-氰基-3-^σ各咬基]-N-曱基苯續醢胺； 2’5-一>臭-N-[(3R)-1-氣基-3-α比洛咬基]-Ν-(苯基甲基）苯石黃 醯胺； 2.5- —氣-N-[(3R)-1-氰基-3-σ比11 各咬基]-Ν-丙基苯續醯胺； N-[(3R)-1-氰基-3-吡咯啶基]_2,5_雙（曱氧基)_Ν_丙基苯石备 酿胺； 2.5- 二>臭4[(3尺)-1-氰基-3-士各咬基]->1-丙基苯續酸胺； 2.5- 二>臭-]^-[(311)-1-氰基-3-吼嘻咬基]_队(2-曱基丙基）苯 續酿胺； 2,5_二》臭-：^-[(311)-1-氰基-3-吼咯咬基]-队(環己基甲基）苯 續醯胺； 2.5- 二溴-N-[(3R)-1-氰基_3_吡咯啶基]_Ν-己基苯磺醯胺； N-[(3R)-1-氰基_3_吼咯啶基]_2,5_雙（甲氧基)_Ν_(2_甲基丙 基）笨續酿胺； N-[(3R)_1-氰基·3_吼^定基]_Ν_乙基_2,5_雙（曱氧基）笨錯 醯胺； N-[(3R)-1-氰基_3_吼^定基]_Ν_己基_2,5_雙（曱氧基)笨石黃 201002318 ， 醯胺； 'N-[(3R)-1-氰基-3-吡咯啶基](環己基甲基)_2,5_雙（曱 氧基)苯磺醯胺； 2.5- 二溴-N-[(4-溴苯基）曱基]-N-[(3R)-1-氰基_3_吡咯啶基] 苯磺醯胺； 2，5-二溴善[(3及)-1 -氰基-3-吡洛咬基]善[(2_氟_3_甲基苯 基）曱基]苯磺醯胺； 2.5- 二溴-ΛΓ-[(2-氯苯基）甲基]-A4(3i?)-1-氰基-3-吡咯啶基] 苯續酿胺； 2.5- 一〉臭-ΑΓ·[(3-氯笨基）曱基]-7V_[(3及)·ι_氰基_3_σ比p各σ定基] 苯石黃酿胺； 2.5- 二 >臭-#-[(3及)-1-氰基-3-吼洛α定基]三說甲基） 苯基]甲基}苯磺醯胺； 2.5- 二漠-7V~[(3及)-1-氰基-3-σ比略π定基](甲氧基）苯 基]曱基}苯磺醯胺； 2.5- 二溴善[(3i?)-l·氰基-3-吡咯啶基]善(3_苯基丙基）苯 續酿胺； 2,5_二溴善[(3及)小氰基_3』比°各。定基]善[(3,4-二氯苯基） 甲基]苯磺醯胺； 2.5- 二溴-7\^[(3及)-1-氰基—3-吼洛咬基]_#_[(2,5-二氯苯基） 曱基]苯石黃酸胺； ’{[2,4-雙（三氟曱基）苯基]曱基}_2,5_二漠善[(3及)-1_氰 基-3-吡咯啶基]苯磺醯胺； ’{[3,5_雙（曱氧基）苯基]曱基}-2,5_二溴善[0及)_ι_氰基 91 201002318 -3-吡咯啶基]苯續醯胺； 2.5- 二溴-Λ4(3及)-1-氰基-3-吡咯啶基]-#-{[4-(曱基磺醯基) 苯基]曱基}苯磺醯胺； 2.5- 二溴氰基-3-吡咯啶基]·，(2-萘基曱基）苯 續酿胺； 2.5- 二溴-#-[(3 及)-1-氰基-3-吡咯啶基]-，{[4-(1,1-二曱基 乙基）苯基]曱基}苯石黃酸胺； 2.5- 二溴-#-[(3及)-1-氰基-3-吡咯啶基]-ΛΓ-(環丁基曱基）苯 磺酸胺； 2.5- 二溴-沁[(3及)小氰基_3_吡咯啶基]善[(2,4-二氟笨基） 甲基]苯磺醯胺； 2.5- 二溴-#-[(3及)-1-氰基-3-吡咯啶基]-7V_[(2-甲基苯基）甲 基]苯續酸胺； 2.5- 二漠善[(3及)-1-氰基-3_。比咯啶基]善[(3_曱基苯基）甲 基]笨磺醯胺； 2.5- 二溴善[(3外氰基_3_σ比咯啶基]善[(心甲基苯基）甲 基]苯續酿胺； Ν"[(4- /臭本基）甲基]_5_氯-N-[(3R)-1-氰基-3- ρ比ρ各σ定 基]-2-(甲氧基)苯磺醯胺； 5-氯-A4(3i?)-1 -氰基-3-吡咯啶基]_2-(甲氧基)-#-{〇(三 氟甲基)苯基]甲基}苯石黃酿胺； 5-氯善[(3外1-氰基-3-吡咯啶基]_2-(甲氧基)善（{3-[(三 氟甲基)氧基]苯基}甲基)苯磺醯胺； 氯-jV-[(3及)-1-氰基-3-吡咯咬基]-2-(甲氧基）善{[3-(甲 92 201002318 氧基)苯基]甲基}苯石黃酿胺； 尽{[2->臭-5-(曱氧基）苯基]甲基卜5_氣春[(·ι基-3_ 吡咯啶基]-2-(曱氧基）苯磺醯胺； 5-氯善_)_1_氰基_3·吼咯啶基]_2_(曱氧基)善(3_苯基 丙基）苯磧醯胺； 5-氯-A^[(3i〇-l-氰基-3-吡咯啶基]_2-(曱氧基)_沁[(3_曱基 苯基）甲基]苯石黃酿胺； 5_氯善[(3只)-1-氰基〜比咯啶基]_2_(曱氧基)善[(4_曱基 苯基）曱基]苯磺醯胺； 5-氯-，[(3及)·1·氰基_3_吡略啶基]氟苯基）甲 基]-2-(曱氧基)苯石黃酿胺； 5-氯-，[(3及)-1 -氰基_3-吡咯啶基]_2_(曱氧基）_沁几4_(曱 基石黃醯基)苯基]甲基}苯續酸胺； 5-氯-Aq(3i?)-1-氰基-3_吡咯啶基]_#_[(2_氟_3_甲基苯基) 曱基]-2-(甲氧基）苯石黃醢胺； 5-氣-7V-[(3幻-1-氰基_3-吡咯啶基]_#_[(3,5_二甲基苯基）甲 基]-2-(甲氧基)苯石黃酿胺； 5-氣-7V-[(3及)-1 -氰基_3·吡咯啶基]_τν_[(3_氟_4_曱基笨基) 甲基]-2-(甲氧基）苯磺醯胺； ’[(2-溴苯基）甲基]_5_氣善_)小氰基_3_吡咯啶基 -2-(甲氧基）苯磺醯胺； 5-氯-A4(3i?)-1-氰基_3_吡咯啶基]_，[(4_氟笨基）曱 基]_2_(甲氧基)笨磺醯胺； 5-氯-Λ4(2-氣苯基）甲基]_，[(3只)_丨_氰基_3_吡咯啶 93 201002318 基]-2-(曱氧基)苯磺醯胺； 5-氯-，[(3幻-1 -氰基-3-吡咯啶基]-TV-[(2,4-二氟苯基）曱 基]-2-(曱氧基）苯磺醯胺； 5-氯-，[(3〇-1-氰基-3-吡咯啶基]-A4(2,5-二氟苯基）曱 基]-2-(曱氧基）苯磺醯胺； 5-氯_氰基-3-吡咯啶基]-Λ4(2,3-二氟苯基）曱 基]-2-(曱氧基)苯磺醯胺； 1^-[(4-溴苯基）曱基]-队[(3!1)-1-氰基-3-吡咯啶基]-2,5-雙 (曱氧基）苯磺醯胺； #-[(3幻-1-氰基-3-吼咯啶基]-2,5-雙（甲氧基)-，{[3-(三氟 甲基）苯基]甲基}苯磺醯胺； iV-[(3^-l-氰基-3-吼咯啶基]-2,5-雙（甲氧基)-1-({3-[(三氟 甲基）氧基]苯基}甲基）苯磺醯胺； #-[(3^-1-氰基-3-吼咯啶基]-2,5-雙（甲氧基)-TV-{[3-(曱氧 基）苯基]曱基}苯磺醯胺； iV-{[2-溴-5-(曱氧基）苯基]曱基}-尽[(3幻-1-氰基-3-吡咯啶 基]-2,5-雙（甲氧基）苯磺醯胺； ，[(3及)-1-氰基-3-哎咯啶基]-2,5-雙（曱氧基）-豕[(3-甲基 苯基）甲基]苯磺醯胺； #-[(3幻-1-氰基-3-吡咯啶基]-2,5-雙（甲氧基）-#-[(4-甲基 苯基）曱基]苯磺醯胺； #-[(3及)-卜氰基-3-吡咯啶基]-7V-[(3-氟苯基）曱基]-2,5-雙 (曱氧基）苯石黃酿胺， ，[(3幻-1-氰基-3-4咯啶基]-2,5-雙（甲氧基）-#-{[4-(甲基 94 201002318 , 磺醯基）苯基]甲基}苯磺醯胺； ，[(37?)-1-氰基-3-吡咯啶基]-#-[(2-氟-3-曱基苯基）曱 基]-2,5-雙（曱氧基）苯磺醯胺； 1[(3及)-：1-氰基-3-吡咯啶基]-，[(3,5-二甲基苯基）曱 基]-2,5-雙（曱氧基）苯磺醯胺； iV-[(3及)-1-氰基-3-吨咯啶基]-#-[(3-氟-4-曱基苯基）曱 基]-2,5-雙（甲氧基)苯磺醯胺； #-[(2-溴苯基）曱基]-Aq(3及)-1-氰基-3-吡咯啶基]-2,5-雙 (曱氧基）苯磺醯胺； ，[(3及)-1-氰基-3-咐咯啶基]-，[(4-氟苯基）甲基]-2,5-雙 (曱氧基）苯磺醯胺； #-[(2-氯苯基）曱基]-尽[(3幻-1-氰基-3-吡咯啶基]-2,5-雙 (曱氧基）苯磺醯胺； iV-[(3i?)-l-氰基-3』比咯啶基]-jV-[(2,4-二氟苯基）曱基]-2,5-雙（曱氧基）苯磺醯胺； JV-[(3i?)-l-氰基-3-吡咯啶基]-W-[(2,5-二氟苯基）曱基]-2,5- 雙（曱氧基）苯磺醯胺； #-[(37?)-1-氰基-3-吡咯啶基]-尽[(2,6-二氟苯基）曱基]-2,5-雙（曱氧基）苯磺醯胺； #-[(3及)-1-氰基-3-吡咯啶基]-#-[(2,3-二氟苯基）曱基]-2,5- 雙（甲氧基）苯磺醯胺； 5-溴-N-[(4-溴苯基）曱基]-N-[(3R)-1-氰基-3-吡咯啶 基]-2-(曱氧基）苯磺醯胺； 5-溴-iV-[(37?)-l-氰基-3-吼咯啶基]-2-(曱氧基)-iV-{[3-(三 95 201002318 Λ 氟曱基)苯基]甲基}苯磺醯胺； 5-漠善[⑽-1-氰基_3-吼口各。定基]_2_(甲氧基)善({3_[(三 氟甲基)氧基]苯基}甲基）苯磺醯胺； 5-溴-A4(3i?)-1-氰基-3-。比咯啶基]_2_(曱氧基)善(曱 氧基）本基]甲基}苯續酿胺； 5-漠善{[2备5-(曱氧基）苯基]曱基}#[⑽小氰基_3_ 吡咯啶基]-2-(曱氧基）苯磺醯胺； 5-潰善’)-1 -氰基_3“比略咬基]_2_(甲氧基）善(3_苯基 丙基）苯續醯胺； 5H[⑽_1_氰基_3_対0定基]_2_(甲氧基)善[(3_甲基 苯基）曱基]苯磺醯胺； 5->臭善[(3斗1-氰基_3_吼洛π定基]_2_(甲氧基)善[(4_甲基 苯基）甲基]苯磺醯胺； 5-溴-iV-[(3i?)-l-氰基吡咯啶基]_#_[(3_氟苯基）甲 基]-2-(曱氧基)苯磺醯胺； 5-漠#[(3斗1-氰基_3_吼咯啶基]_2_(甲氧基；)#{[4_(甲 基石黃酿基)苯基]甲基}苯石黃酿胺； 5_漠-Λ4(3斗1 -氰基_3_ π比嘻π定基]善[(2_氟_3_甲基苯基） 甲基]-2-(甲氧基）苯石黃酿胺； 5_漠善[㈣小氰基_3_吼略σ定基]#[(3,5_二甲基苯基）甲 基]-2-(甲氧基)苯石黃醒胺； 5 -漠善㈣)-1 -氰基_3_吼,各α定基]·，[(3_氟冰甲基苯基） 甲基]-2-(甲氧基）苯石黃醯胺； 5-溴-豕[(2-溴苯基）曱基]κ(从)小氰基_3_吡咯啶 96 201002318 基]-2-(曱氧基)苯磺醯胺； 5-溴-AA-[(3i〇-l-氰基-3-吡咯啶基]-iV-[(4-氟苯基）曱 基]-2-(甲氧基)苯磺醯胺； 5- >臭-tV-[(2-氣苯基）曱基]-7V-[(3及)-1-鼠基-3- °比洛σ定 基]-2-(曱氧基）苯石黃酸胺， 5-溴-，[(3i?)-1 -氰基-3-吡咯啶基]-Λ4(2,4-二氟苯基）曱 基]-2-(曱氧基)苯磺醯胺； 5- >臭-iV-[(3i?)-1 -氣基-3- 0比咯 σ定基]-A/~[(2,5-二氣苯基）曱 基]-2-(曱氧基）苯石黃驢胺； 5 -溴-#-[(3及)-1-氰基-3 -吡咯啶基]-tV-[(2,6-二氟苯基）曱 基]-2-(曱氧基）苯磺醯胺； 5 -溴[(从)-1 -氰基-3 -吡咯啶基]-Λ4(2,3 -二氟苯基）曱 基]-2-(曱氧基）苯磺醯胺； N-[(3R)-1-氰基-3-吡咯啶基]-N-(苯基甲基)-2,5-雙[(2,2,2-二氟> 乙基）氧基]苯^黃酿胺；或 3-{[[(3R)-l-氰基-3-咕咯啶基](苯基曱基）胺基]磺醯 基}-4-(曱氧基）苯甲酸曱酯。 3. —種在病人中治療慢性阻塞性肺病之方法，其包括投藥 有效量之根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其藥 學上可接受的鹽，不論是不摻混或與藥學上可接受的賦 形劑混合。 4. 一種醫藥組成物，其含有根據申請專利範圍第1項之式 (I)化合物或其藥學上可接受的鹽，及一或多種藥學上可 接受的載劑、稀釋劑及賦形劑。 97 201002318 四、指定代表圖· (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： N II

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