TW201000117A - Preparation of a pharmaceutical composition for increasing bone mineral density - Google Patents
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Description
201000117 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於用於增加骨豁礦物質密度（BMD)之藥學 組成物的製備方法。 【先前技術】 骨骼礦物質密度降低係發生在，例如：骨質疏鬆症。 φ 骨質疏鬆症是一種已建立且經完善定義之疾病，其影響歐 洲、日本及美國超過7500萬人且每年單在歐洲及美國即 造成超過230萬人骨折。 低骨骼礦物質密度及骨骼組織之微細構造退化造成骨 骼脆度增加。骨骼礦物質密度之流失係隨著年齡增加，而 骨折比率隨著年齡明顯增加，導致明顯之發病率及一些死 亡率。 骨質疏鬆症不僅造成骨折，其亦使人們因罹患可能威 0 脅老年人生命之繼發性倂發症而臥床。由於骨質疏鬆症亦 造成背痛且使身高降低，預防此疾病及其相關骨折對維持 老年人之健康、生活品質及獨立性是必要的。 骨質疏鬆症出現在婦女之普遍性係三倍於男性，此部 分原因爲婦女具有較低之峰値骨量，還有部分係因婦女停 經後出現荷爾蒙改變。雌激素在保存成人期之骨骼質量上 具重要功能，當其濃度降低時則發生骨骼流失，通常係在 約50歲左右發生。另外，女性較男性活得久’因此骨骼 質量降低較多。 -5- 201000117 骨質疏鬆症本身並無特殊症狀。其主要後果爲增加骨 折風險。骨質疏鬆性骨折爲那些在健康人於正常狀況下骨 骼不會斷裂之情況下所發生的骨折。典型之易脆性骨折係 發生在脊柱、髖部及手腕。另外，與年齡相關之跌倒風險 增加亦可導致骨折。 已知有多種不同藥物（諸如用來治療乳癌者）皆可造 成骨質流失。骨骼礦物質密度亦可能因爲不活動而降低， 例如：由臥床所引起。在這些病例中之骨質流失通常爲不 可逆的。 本發明之目的係提供一種用於增加骨骼礦物質密度之 新穎療法，尤其是用於治療骨質疏鬆症及不可逆之骨質流 失，諸如由使用藥物或不活動所造成。 古柯鹼及安非他命調控轉錄物（CART )爲一種表現 在中樞（下視丘，腦垂體）、末梢及腸神經系統中之肽/ 神經傳遞素。另外，CART亦表現在胰臟（內分泌細胞） 、胃腸道（G細胞）及卵巢中。CART被認爲涉及進食、 藥物-酬賞、壓力及心血管功能。
Ele ft eriou 等人（TVfliwre 434: 514-520 ( 2005))在 分析缺少瘦素（小鼠）或其受體（（以/心）小 鼠）之小鼠時鑑定出CART，其並進一步敘述CART參與 骨質吸收。這些突變種小鼠之特徵爲表型異常（諸如肥胖 及不孕）並具有低交感神經張力及高骨骼質量。CART主 要表現在下視丘，但亦曾在腦垂體、胰臟及腎上腺中觀察 到CART之表現。注射瘦素可增加下視丘神經元中之表現 -6- 201000117 ，但在小鼠中則無。CART剔除小鼠不具有明顯之 表型異常，但其主要特徵爲低骨骼質量（BV/TV (骨骼體 積/組織體積）降低〜50% )。 CART表現亦曾在 MCW"小鼠中進行分析。Deok Ahn et al. ( Endocrinology 1 47(7) : 3 1 96-3202 ( 2006 )) 中揭示缺乏MC4r對偶基因之人類或小鼠顯示出骨骼再吸 收參數降低、高骨骼質量及CART血清含量及/或下視丘 φ 表現增加。另外，其描述CART傳訊造成骨骼再吸收減少 【發明內容】 發明總論 令人驚課地，引導出本發明之硏究中發現利用緩釋系 統以rCART5 5- 1 02肽治療小鼠時可使BMD及其他相關之 骨豁參數大爲升高。齧齒動物（諸如大鼠及小鼠）爲廣爲 φ 人接受之骨質疏鬆症動物模型，因而自其中所取得之結果 可推用至人類。 上述學術硏究均指向內生性增加下視丘CART之表現 。根據本發明，在末梢增加血清中之外源性CART可使骨 骼礦物質密度增加。此點可能不在上述文獻觀點中的預期 內。 因此，本發明關於具有人類CART之生物活性的古柯 鹼及安非他命調控轉錄物（CART )衍生肽於製備用於增 加骨骼礦物質密度以治療或預防骨骼質量疾病及修復骨折 201000117 之藥學組成物上的用途，其中該治療包含在欲治療之個體 內持續提供較高之CART衍生狀的血清含量。 發明之詳細說明 本發明提供CART衍生肽於製備可藉由在欲治療之個 體內持續誘導較高之CART衍生肽的血清含量而增加骨骼 礦物質密度及/或骨骼質量之藥學組成物的用途。 CART爲一種神經肽，其因作爲哺乳動物之進食行爲 及調節體重之可能介體而受到許多關注。人類CART基因 係位在染色體5ql 3-14之位置上，此基因位先前已顯示出 爲肥胖之易感受基因位。 CART在演化上非常完善地保留在肽的胺基端區具 100%同一性之物種間（大鼠與人類間具95%之胺基酸同一 性）。此區存於所有生物活性之CART肽中且含有6個被 嚴密保留在每一物種中之半胱胺酸殘基。二硫鍵斷裂將造 成生物活性喪失。 大鼠之全長prepro-CART係由129個胺基酸所組成。 全長之人類CART包含116個胺基酸。除去信號肽（殘基 1-27)，大鼠之pro-CART具有102個殘基（長型）或89 個殘基（短型）。目前已有記述之生物活性CART肽有多 種：齧齒動物之CART5 5 - 1 02和CART62-1 02以及人類之 CART42-89 及 CART49-89。 最被廣爲硏究之CART先質的產物爲rCART55-l〇2, 其通常被稱爲CART。rCART55-1 02的生物活性已記述在 -8- 201000117 多種生物模型中，包括，如··移動活性、進食及焦慮前脈 衝抑制作用。較短之變體亦顯示出保留生物活性，但並無 其詳細描述。第1圖中顯示人類、小鼠及大鼠之蛋白質序 列比對以及CART之構造。 於本發明之一較佳體系中，該古柯鹼及安非他命調控 轉錄物（CART )衍生肽爲全長之古柯鹼及安非他命調控 轉錄物（CART)本身，尤其是分別具有129及116個胺 φ 基酸之大鼠、小鼠或人類型式者。全長之CART可以重組 方式(Thim L. et al., FEBS Letters 428 ： 263-268 ( 1 998 ) ;Coucero et al., Protein expression and purification 3 2 :1 85- 1 93 ( 2003 ))或藉由肽合成（Cou cero et al., Protein expression and pruification 32 : 1 85- 1 93 ( 2003 ) ’ Dodson et al., Peptides for the New Millennium, Proceedings of the American Peptide Symposium, 1 6th, Minneapolis, MN, United States, June 26- July 1, 1 999, ❽ Meeting Date 1999，136-137 ( 2000))來取得。 除非另外指出，本申請案中所使用之CART —詞爲廣 義的CART ’即，其包括全長CART以及變異體，諸如其 片段、類似物、衍生物或修改體。變異體爲，例如： CART衍生肽或其中有一或多個胺基酸被一或多個其他胺 基酸所取代或其中有一或多個胺基酸被修改或缺失之蛋白 質。似乎不會改變變異體CART之生物活性的合適胺基酸 取代描述於，例如：Dayhof, M.D.，Atlas of protein sequence and structure, Nat· Biomed. Res. Found·， Washington 201000117 D-C·，1 978, vol. 5, suppl· 3中。相關胺基酸間之胺基酸取 代或演化中經常出現之取代爲（尤其是）Ser/Ala、 Ser/Gly、Asp/Gly、Arg/Lys、Asp/Asn、Ile/Val。根據此 資料’ Lipman及Pearson硏發出用於快速且敏感之蛋白質 比較方法（Science 227，1 435- 1 44 1，1 985 )以及測定同源 多肽間之功能相似性的方法。 或者，該CART衍生肽爲全長之人類CART之片段、 類似物或衍生物’或具有人類CART之生物活性的大鼠或 小鼠CART之片段 '類似物或衍生物。爲了測定片段、類 似物或衍生物是否仍保留人類CART之生物活性，可在由 腦下垂體衍生之細胞株AtT20或GH3 ( Lakatos et al., Neuroscience Letters 384 ： 198-202 ( 2005))或牛顆粒細 胞(Sen et al., Molecular Endocrinology 22(12) ： 2 6 5 5-2 6 76 ( 2 008 ))中測試該片段、類似物或衍生物對刺激與 胞外信號相關之激酶（ERK )的效果。 爲了仍能保有人類CART之生物活性，與無CART衍 生肽之載劑相比較，在該三種細胞株之各細胞株中以濃度 爲1 0 A Μ之CART衍生肽治療時應至少使P-ERK 1/2活性 增加1.2倍，宜爲增加1 · 5倍，更宜爲以0 · 1 μΜ之濃度治 療時使P-ERK1/2之活性增加2倍。 或者，CART衍生肽之生物活性可依實例3及Sen et al. ( Endocrinology 148(9) : 4400-441 0 ( 2007 ))中之描 述測試其遏制牛顆粒細胞中由FSH誘發之產製Ι7β-雌二 醇（Ε2)的能力。以濃度爲ΙμΜ之CART衍生肽治療時 201000117 應至少使由FSH誘發之17沒-雌二醇（E2 )的產製減少 1.2倍，宜爲減少1.5倍，更宜爲減少2倍，再更宜爲減 少3倍。最佳地，與載劑相比較，以濃度爲InM之CART 衍生肽治療時可使E2之產製減少1.5倍。 根據本發明，CART活性仍然保留的最終證明可經由 重複實例1中所描述之實驗來取得。 大鼠CART片段最好至少納入胺基酸5 5 - 1 02、61-102 φ 或62- 102。人類CART片段最好至少納入胺基酸42-89、 48-89或49-89。這類CART片段之胺基酸序列如下： 大鼠CART片段5 5-1 02
Ile-Pro-ile-Tyr-Glu-Lys-Lys-Tyr-Gly-Gln-Val-Pro-Met-Cys-Asp-
Ala_Gly_Glu-Gln_Cys-Ala-Val_A:rg_Liys-Gly_Ala_Airg-Ile_Gly_Ijys_
Leu-Cys-Asp-Cys-Pro-Arg-Gly-Thr-Ser-Cys-Asn-Ser-Phe-Leu-Leu-
Lys-Cys-Leu Q 大鼠CART片段61-102
Lys-Tyr-Gly-Gln-Val-Pro-Met-Cys-Asp-Ala-Gly-Glu-Gln-Cys-Ala-Val-Arg-Lys-Gly-Ala-Arg-Ile-Gly-Lys-Leu-Cys-Asp-Cys-Pro-Arg-Gly-Thr-Ser-Cys-Asn-Ser-Phe-Leu-Leu-Lys-Cys-Leu 大鼠CART片段62-102
Tyr-Gly-Gln-Val-Pro-Met-Cys-Asp-Ala-Gly-Glu-Gln-Cys-Ala-Val-Arg-Lys-Gly-Ala-Arg-Ile-Gly-Lys-Leu-Cys-Asp-Cys-Pro-Arg-Gly-Thr-Ser-Cys-Asn-Ser-Phe-Leu-Leu-Lys-Cys-Leu -11 - 201000117 人類CART片段42-89
Val-Pro-Ile-Tyr-Glu-Lys-Lys-Tyr-Gly-Gln-Val-Pro-Met-Cys-Asp-
Ala-Gly-Glu-Gln-Cys-Ala-Val-Arg-Lys-Gly-Ala-Arg-Ile-Gly-Lys-
Leu-Cys-Asp-Cys-Pro-Arg-Gly-Thr-Ser-Cys-Asn-Ser-Phe-Leu-Leu-
Lys-Cys-Leu 人類CART片段48-89
Lys-Tyr-Gly-Gln-Val - Pro-Met-Cys-Asp-Ala-Gly-Glu-Gln-Cys-Ala-Val-Arg-Lys-Gly-Ala-Arg-Ile-Gly-Lys-Leu-Cys-Asp-Cys-Pro-Arg-Gly-Thr-Ser-Cys-Asn-Ser-Phe-Leu-Leu-Lys-Cys-Leu 人類CART片段49-89
Tyr-Gly-Gln-Val-Pro-Met-Cys-Asp-Ala-Gly-Glu-Gln-Cys-Ala-Val-
Arg-Lys-Gly-Ala-Arg-Ile-Gly-Lys-Leu-Cys-Asp-Cys-Pro-Arg-Gly-
Thr-Ser-Cys-Asn-Ser-Phe-Leu-Leu-Lys-Cys~Leu 顯示出與上列之肽序列至少具至少90% (宜爲至少 9 5 %、更宜爲至少 9 8 %且最宜爲至少 9 9 % )之同一性的 CART衍生肽之用途亦爲本發明之一部分。此處所使用之 序列同一性的百分比爲CART衍生肽與參考序列之間相同 的胺基酸的數目。合適之參考序列爲 RefSeq肽： NP_〇〇4282.1 (人類）、ΝΡ_00 1 074962 · 1 (小鼠同型 2 ) 、NP_03 8760.3 (小鼠同型 1) 、ΝΡ — 0 5 8 8 0 6.1 (大鼠）。 這些序列可在RefSeq資料庫（來自國立生物技術資料中 心(National Center for Biotechnology Information ) ( NCBI )之核苷酸和蛋白質序列與對應之特性和書目註釋的 201000117 公共數據庫）中找到。 爲CART變異體型式之替代的CART衍生肽 代、修改及/或刪略之胺基酸。修改時宜保持大 中介於半胱胺酸殘基68-86、74-94及88-101間 及人類CART中介於半胱胺酸殘基55-73、61-81 間之二硫鍵完整且不干擾CART之生物活性（見 〇 根據本發明增加骨骼礦物質密度宜用於治療 質疏鬆症（包括停經後婦女之骨質疏鬆症及男性 及原發性性腺功能減退的骨質疏鬆症）、由糖皮 起之骨質疏鬆症、由藥物引起之骨質流失（包括 如：芳香化酶抑制劑及GnRH受體調節劑所造成 經性厭食症所造成之雌激素缺乏所引起的骨質流 廢用或固定引起之骨骼流失、由牙周炎引起之骨 骨折（即，骨折癒合）、停經後婦女之背痛、成 (osteogenesis imperfecta ) ° 根據本發明之治療可藉由持續提供欲治療之 之CART衍生肽的血清含量（尤其是透過在延長 將其緩慢釋出）而適當地作用。 緩慢釋出CART衍生肽可藉由將該肽包含在 合物中來達成。這類用於人類之緩釋型調合物爲 已知，且係，例如··以可生物降解之聚合物基質 Chan YP et al., Expert Opin Drug Deliv. 4(4)： 2007 ) ) ； Shimizu T et al., Biochem Biophys Res 具有經取 鼠 CART 之•硫鍵 及 75-88 第1圖） 或預防骨 之特發性 質激素引 由使用， 以及由神 失）、由 質流失、 骨不全症 個體較高 之期間內 緩釋型調 本技藝所 爲底質（ 441-51 ( C 〇 mmun · -13- 201000117 367(2) ： 33 0-5 ( 2008 ) ) ° 替代調合物爲，例如：植入物或陰道環。植入物及陰 道環爲熟習本技藝之人士所已知，且，例如，描述於 Power J e t al., Cochrane Database Syst Rev. 18(3): CD001326 ( 2007 ) ； De Leede LG et al., Contraception 34(6) • 5 8 9-602 ( 1 98 6 ) ; and Reddy K V et al., Reproduction 128 ： 1 1 7-126 ( 2004 )中。 此處所使用之“延長之期間”包含1 -3個月，宜爲3 -6個月，更宜爲6-12個月，再更宜爲12-24個月。 爲了使骨骼礦物質密增加係使欲治療之個體中的 CART衍生肽之血清含量較內生性CART的血清含量增加 至少1.3倍，宜爲至少2倍，更宜爲至少3倍且至多爲5 倍。於一較佳體系中，該CART之血清含量爲30至650 皮克/毫升。 根據本發明可發現當持續提高CART之血清含量時可 取得對骨骼礦物質密度之療效。此可藉由持續將CART衍 生肽釋入血清中或藉由避免或抑制清除CART衍生肽來達 成。 此處所使用之“燴及7#務镢歡質密度”包含 藉由DEXA掃描測定時，與以安慰劑治療之個體相較下， BMD値增加1.05倍，宜爲1.3倍，更宜爲1 .5倍，再更宜 爲2倍。雙能量X光吸收儀（DEXA )爲一種測量骨骼礦 物質密度（BMD )之工具且爲使用最廣及硏究最徹底之骨 骼密度測量技術。 -14- 201000117 用於本發明之CART衍生肽通常可以緩釋型調合物’ 尤其是緩釋型植入物之型式投服。以此種型式投服時每個 月、每幾個月或每1或2年僅需要一個劑量。 本發明進一步關於包含古柯鹼及安非他命調控轉錄物 (CART )衍生肽及合適之賦形劑的藥學組成物。較合適 地，該藥學組成物爲緩釋型調合物。爲了製造緩釋型調合 物，考慮使用緩釋型基質（諸如可生物降解之聚合物基質 0 )及選擇地，習知之添加劑。一般而言，任何不會干擾 CART衍生肽之功能的藥學上可接受之添加劑均可用於本 發明中。 根據本發明之另一種觀點係提供含有CART衍生肽之 植入物。於另一較佳體系中，本發明關於含有CART衍生 肽之陰道環。該植入物及陰道環可適宜地將CART衍生肽 包含在緩釋型基質中。 本發明還關於用於增加骨骼礦物質密度之方法’該方 φ 法包含持續提供欲治療之個體較高之CART衍生狀的血清 含量。本發明亦關於用於治療或預防骨質疏鬆症（包括停 經後婦女之骨質疏鬆症及男性之特發性及原發性性腺功能 減退骨質疏鬆症）、由糖皮質激素引起之骨質疏鬆症、由 藥物引起之骨質流失（包括由使用，如：芳香化酶抑制劑 及GnRH受體調節劑所造成以及由神經性厭食症所造成之 雌激素缺乏所引起的骨質流失）、由廢用或固定引起之骨 骼流失、由牙周炎引起之骨質流失、骨折（即，骨折癒合 )、停經後婦女之背痛、成骨不全症。 -15- 201000117 本發明進一步說明於下列實例中，這些實例並不欲用 來限制本發明。 【實施方式】 實例1 增加小鼠中之骨骼礦物質密度 藉由緩釋之CART治療來增加小鼠之骨骼礦物質密度 此實驗中係以三種不同濃度之CART肽治療小鼠。在 12週大之C5 7B 1/6J雌鼠中進行實驗，共包含4個實驗組 (每組n = 5 )。第1組小鼠接受安慰劑緩釋型小九（SX-999，60天緩釋型小九，佛羅里達州 Sarasota市， Innovative Research of America)。其他三組係以含有 20 微克、50微克或100微克（2x50微克）大鼠CART 5 δ-ΐΟ， 肽 （r CART) (加州· Belmont 市， Phoenix 製 藥公司 )之 SX-999緩釋型小九治療。經由注射麻醉劑（ Hypnorm (英國，Leeds，VetaPharma ) /Dormicum (荷蘭 ，Mijdrecht，羅氏藥廠））令小鼠鎭靜並將小九經由皮下 植入頸部。 在T = 0，藉由活體內顯微-CT測量（SkysCanl 076顯 微CT掃描器，比利時，Kontich，Skyscan公司）在股骨 遠端測定結構及密度。以9微米解析度進行掃描。海綿骨 分析係在最接近股骨遠端生長板150微米之2毫米切片_L 進行。在第28天及第60天重複進行活體內顯微-CT測量 。將T = 〇、T = 28及T = 60天之安慰劑組的BMD値設爲 201000117 100%，並相對於安慰劑組計算經20微克、50微克及100 微克（2x50微克）CART治療之組別的BMD値。數値係 以個別數據之平均値+SD表示。在標準學生T試驗（雙尾 )中比較治療組與對應時間點之安慰劑組，以進行統計分 析。P<0.05被視爲統計上有意義。 結果顯示於第2圖中。結果顯示出與安慰劑組相比較 ，28天後，100微克CART治療組之海綿骨的骨骼礦物質 密度（BMD)增加50-60%。60天後，100微克CART治 療組之BMD進一步增加，此時50微克CART治療組之 BMD値亦明顯增加。100微克及50微克組之BMD分別增 加 8 0°/。及 40-5 0%。 這些數據顯示出透過緩釋型植入物之遞送以持續釋出 CART肽28天足以增加50%之海綿骨BMD。此證明由末 梢投服CART肽於治療或預防骨質疏鬆症之潛力。 ❹ 實例2 CART緩釋型調合物相對每日CART注射 此實驗中係將緩釋型調合物釋出之CART肽之改良骨 骼礦物質密度的效力與每日注射CART之效力進行比較。 在12週大之C57B1/6J雌鼠中進行實驗，共包含4個實驗 組（每組n = 5 )。第1組小鼠係經由皮下途徑在頸部植入 2個安慰劑緩釋型小九（SX-999，60天緩釋型小九，佛羅 里達州 Sarasota 市，Innovative Research of America)。 第2組小鼠係經由皮下途徑在頸部植入2個分別含50微 -17- 201000117 克大鼠CART5 5 - 1 02之SX-999緩釋型小九（加卅Belmont 市’ Phoenix製藥公司）。其他二組每日接受載劑（0.9% NaCl)或在0.9% NaCl中之2微克大鼠CART 55-102肽之 皮下注射。 經由注射麻醉劑（Hypnorm (英國，Leeds，VetaPharma )/Dormicum (荷蘭，Mijdrecht，羅氏藥廠））令小鼠鎭 靜，並在T = 0及T = 30天，藉由活體內顯微CT測量（ Skyscanl076顯微CT掃描器，比利時，Skyscan公司）測 量股骨遠端之骨骼密度。每週藉由眼窩穿刺收集血液以測 定血清CART含量。BMD (克/公分3 )係以個別數據之平 均値+SD表示。利用學生T檢定（雙尾）進行統計分析。 P<〇. 05被視爲統計上有意義。 結果顯示於第3圖中。結果顯示出與安慰劑小九組相 比較，以CART緩釋型小九治療之小鼠顯示出30天後海 綿骨的骨骼礦物質密度（BMD )增加50%。接受每日注射 2微克大鼠CART55- 1 02之組別顯示出BMD並未增加。這 些數據顯示出透過緩釋型植入物之遞送以持續增加CART 血清含量30天確實明顯增加海綿骨BMD。 實例3 由CART所誘導之對牛顆粒細胞中由FSH所誘發之17 /3 -雌二醇之產製的遏制作用
自當地農場之雙肌牛取得卵巢，在動情周期之任意階 段中從3-至5-毫米濾泡收集顆粒細胞。將濾泡置於37°C 201000117 之培養介質（M505介質（美國加州 Carlsbad，Gibco Invitrogen ))中，而該培養介質經補充以抗生素（ 100IU/毫升青黴素及0.1毫克/毫升鏈黴素（美國加卅 Carlsbad - Invitrogen ) ) 、10奈克/毫升胰島素（荷蘭，
Oss，仙靈製藥公司）、4奈克/毫升亞硒酸鈉（美國密蘇 里州·聖路易市，Sigma Aldrich) 、5微克/毫升apo-轉鐵蛋 白（美國密蘇里州·聖路易市，Sigma Aldrich)及10·7Μ雄 ^ 嫌二酮（〇rg6，荷蘭，Oss，仙靈製藥公司）。以針將濾 泡刺破並將細胞通過細胞過濾網（70微米尼龍，美國貝德 福市，Becton Dickinson)。將細胞在340xg下離心10分 鐘並再懸浮於培養介質中。在〇、20、100或300毫單位 FSH ( Org 32489，荷蘭，Oss，仙靈製藥公司）與0、1〇·6 、1〇-7' ΙΟ·8、ΙΟ·9、ΙΟ·10、10·11 或 1〇-12Μ 大鼠 CARTSS-iO〗 （ 美 國加卅 Belmont 市， Phoenix 製藥 公司） 之 組合的 存在下，將細胞（lxl〇5存活細胞/槽）在37°C，濕潤之大 0 氣（5 % C02，95 %空氣）下培養在96槽盤中7天。每48 小時更換培養介質。7天後利用17沒-雌二醇ELISA (德 國，Marburg，Diagnostic Systems Laboratories 公司）測 定培養介質中之17々-雌二醇含量。 結果呈現於第4圖中，其顯示出在100毫單位FSH之 存在下，1 // M CART肽可以1.5倍之效力遏制牛顆粒細胞 中由FSH所誘發之17/3-雌二醇之產製，而在300毫單位 FSH之存在下可以3倍之效力遏制。 -19- 201000117 【圖式簡單說明】 第1圖：人類、小鼠及大鼠CART之蛋白質比對。* 表示小鼠、大鼠及人類CART序列間之同源性。人類 CART42-89以黑體表示。 第2圖：對照組小鼠及植入rCART5 5-1 02緩釋型小九 之小鼠在T = 0、28及60天的股骨遠端海綿骨之骨骼礦物 質密度(BMD )數據（*ρ<0.05; **ρ<〇.〇1 ； * * *ρ<0.001 ) ο 第3圖：以rCART5 5 - 1 02緩釋型小九治療之小鼠或以 每日注射rCART55-l 02肽治療之小鼠在T = 30天時的股骨 遠端海綿骨之骨骼礦物質密度。 第4圖：由大鼠CART5 5 - 1 02所誘導之對牛顆粒細胞 中由FSH所誘發之17β-雌二醇（Ε2)之製造的遏制作用 201000117 序列表 <11〇>歐喜隆薬廠 <120>用於增加骨豁礦物質密度之藥學組成物的製備 <140> 098108936 <141> 2009-03-19 <150> EP08005279.8 <151> 2008-03-20 <160> 9 <170> Patentln 3.3版 <210> 1 <211> 116 <212> PRT <213>現代人 <400> 1
Met Glu Ser Ser Arg Val Arg Leu Leu Pro Leu Leu Gly Ala Ala Leu 15 10 15
Leu Leu Met Leu Pro Leu Leu Gly Thr Arg Ala Gin Glu Asp Ala Glu 20 25 30
Leu Gin Pro Arg Ala Leu Asp lie Tyr Ser Ala Val Asp Asp Ala Ser 35 40 45
His Glu Lys Glu Leu lie Glu Ala Leu Gin Glu Val Leu Lys Lys Leu 50 55 60
Lys Ser Lys Arg Val Pro lie Tyr Glu Lys Lys Tyr Gly Gin Val Pro 65 70 75 80
Met Cys Asp Ala Gly Glu Gin Cys Ala Val Arg Lys Gly Ala Arg lie 85 90 95
Gly Lys Leu Cys Asp Cys Pro Arg Gly Thr Ser Cys Asn Ser Phe Leu 100 105 110
Leu Lys Cys Leu 115 <210> 2 <211> 129 <212> PRT <213>小鼠 <400> 2
Met Glu Ser Ser Arg Leu Arg Leu Leu Pro Leu Leu Gly Ala Ala Leu 15 10 15
Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Gly Ala Arg Ala Gin Glu Asp Ala Glu 20 25 30
Leu Gin Pro Arg Ala Leu Asp lie Tyr Ser Ala Val Asp Asp Ala Ser 35 40 45
His Glu Lys Glu Leu Pro Arg Arg Gin Leu Arg Ala Pro Gly Ala Met 201000117 50 55 60
Leu Gin lie Glu Ala Leu Gin Glu Val Leu Lys Lys Leu Lys Ser Lys 65 70 75 80
Arg lie Pro lie Tyr Glu Lys Lys Tyr Gly Gin Val Pro Met Cys Asp 85 90 95
Ala Gly Glu Gin Cys Ala Val Arg Lys Gly Ala Arg lie Gly Lys Leu 100 105 110
Cys Asp Cys Pro Arg Gly Thr Ser Cys Asn Ser Phe Leu Leu Lys Cys 115 120 125
Leu <210〉 3 <211> 129 <212> PRT <213>褐家鼠 <400> 3
Met Glu Ser Ser Arg Leu Arg Leu Leu Pro Val Leu Gly Ala Ala Leu 15 10 15
Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Gly Ala Gly Ala Gin Glu Asp Ala Glu 20 25 30
Leu Gin Pro Arg Ala Leu Asp lie Tyr Ser Ala Val Asp Asp Ala Ser 35 40 45
His Glu Lys Glu Leu Pro Arg Arg Gin Leu Arg Ala Pro Gly Ala Val 50 55 60
Leu Gin lie Glu Ala Leu Gin Glu Val Leu Lys Lys Leu Lys Ser Lys 65 70 75 80
Arg lie Pro lie Tyr Glu Lys Lys Tyr Gly Gin Val Pro Met Cys Asp 85 90 95
Ala Gly Glu Gin Cys Ala Val Arg Lys Gly Ala Arg lie Gly Lys Leu 100 105 110
Cys Asp Cys Pro Arg Gly Thr Ser Cys Asn Ser Phe Leu Leu Lys Cys 115 120 125
Leu <210> 4 <211> 48 <212> PRT <213>褐家鼠 <400> 4 lie Pro lie Tyr Glu Lys Lys Tyr Gly Gin Val Pro Met Cys Asp Ala 15 10 15 -2- 201000117
Gly Glu Gin Cys Ala Val Arg Lys Gly Ala Arg lie Gly Lys Leu Cys 20 25 30
Asp Cys Pro Arg Gly Thr Ser Cys Asn Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu 35 40 45 <210〉5 <211> 42 <212> PRT <213>褐家鼠 <400> 5
Lys Tyr Gly Gin Val Pro Met Cys Asp Ala Gly Glu Gin Cys Ala Val 15 10 15
Arg Lys Gly Ala Arg lie Gly Lys Leu Cys Asp Cys Pro Arg Gly Thr 20 25 30
Ser Cys Asn Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu 35 40 <210> 6 <211> 41 <212> PRT <213>褐家鼠 <400> 6
Tyr Gly Gin Val Pro Met Cys Asp Ala Gly Glu Gin Cys Ala Val Arg 15 10 15
Lys Gly Ala Arg lie Gly Lys Leu Cys Asp Cys Pro Arg Gly Thr Ser 20 25 30
Cys Asn Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu 35 40 <210> 7 ©<211> 48 <212> PRT <213>現代人 <400> 7
Val Pro lie Tyr Glu Lys Lys Tyr Gly Gin Val Pro Met Cys Asp Ala 15 10 15
Gly Glu Gin Cys Ala Val Arg Lys Gly Ala Arg lie Gly Lys Leu Cys 20 25 30
Asp Cys Pro Arg Gly Thr Ser Cys Asn Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu 35 40 45 <210> 8 <211> 41 <212> PRT <213>現代人 <400> 8
Tyr Gly Gin Val Pro Met Cys Asp Ala Gly Glu Gin Cys Ala Val Arg 3 -3- 201000117 15 10 15
Lys Gly Ala Arg lie Gly Lys Leu Cys Asp Cys Pro Arg Gly Thr Ser 20 25 30
Cys Asn Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu 35 40 <210> 9 <211> 40 <212> PRT <213>現代人 <400> 9
Gly Gin Val Pro Met Cys Asp Ala Gly Glu Gin Cys Ala Val Arg Lys 15 10 15
Gly Ala Arg lie Gly Lys Leu Cys Asp Cys Pro Arg Gly Thr Ser Cys 20 25 30
Asn Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu 35 40 -4-
Claims (1)
- 201000117 七、申請專利範圍： 1·—種具有人類CART生物活性之古柯鹼（cocaine )及安非他命（amphetamine)調控轉錄物（CART)衍生 肽於製備用於增加骨骼礦物質密度以治療或預防骨質量疾 病及用於骨折修復之藥學組成物的用途，其中該治療或預 防包含在欲治療之個體中持續提供較高之CART衍生肽的 血清含量。 2-如申請專利範圍第1項之用途，其中該較高之 CART衍生肽的血清含量係透過在延長之期間內從緩釋型 調合物緩慢釋出CART衍生肽來持續提供。 3. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該緩釋型調 合物爲植入物之型式（尤其是皮下植入物）或爲陰道環之 型式。 4. 如申請專利範圍第2至3項中任一項之用途，其 中該緩釋型調合物爲生物可分解之聚合物基質的型式。 5. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該較高 之CART衍生肽的血清含量係藉由避免或抑制CART衍生 肽之清除來持續提供。 6. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該古柯鹼及 安非他命調控轉錄物（CART )衍生肽係選自全長之古柯 鹸及安非他命調控轉錄物、大鼠 CART5 5-1 02、大鼠 CART61-102、大鼠 CART62-1 02、人類 CART42-89、人類 CART48-89 及人類 CART49-89。 7. 如申請專利範圍第1項之用途，其中增加骨骼礦 201000117 物質密度係用於治療或預防骨質疏鬆症、由藥物引起之骨 骼流失、由廢用或固定引起之骨骼流失、由牙周炎引起之 骨骼流失、骨折、停經後婦女之背痛、成骨不全症（ osteogenesis imperfecta)，尤其是用於治療或預防婦女停 經後之骨質疏鬆症、男性之特發性及原發性性腺功能減退 骨質疏鬆症及由糖皮質激素引起之骨質疏鬆症。 8. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該延長之期 間包含1-3個月’宜爲3-6個月’更宜爲6-12個月’再更 宜爲12-24個月。 9. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該較高之 CART衍生肽的血清含量相較於CART之內生性血清含量 係增加至少1 .3倍，宜爲至少2倍，更宜爲至少3倍，且 至多5倍。 10. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該較高之 CART衍生肽的血清含量爲30至650皮克/毫升血清。 11. 如申請專利範圍第1項之用途，其中增加之骨骼 q 礦物質密度（BMD)藉由雙能量X光吸收儀（Dual energy X-ray absorptiometry) ( DEXA )測定時，相較於經安慰 劑治療之個體，BMD値增加1.05倍，宜爲增加1.3倍， 更宜爲增加1.5倍，再更宜爲增加2倍。 12. —種用於增加骨骼礦物質密度以治療或預防骨質 量疾病及用於骨折修復之藥學組成物，其包含在緩釋型調 合物中之具人類CART生物活性的CART衍生肽及合適之 賦形劑。 -2- 201000117 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之藥學組成物，其包含 一或多種用於治療婦女之停經後骨質疏鬆症的人類 CART42-89、人類 CART4 8 -89 及人類 CART49-89。
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