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TW201000096A - Four-membered ring-condensed pyrrolidine derivatives, and preparation method and medical use thereof - Google Patents

Four-membered ring-condensed pyrrolidine derivatives, and preparation method and medical use thereof Download PDF

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Publication number
TW201000096A
TW201000096A TW097123297A TW97123297A TW201000096A TW 201000096 A TW201000096 A TW 201000096A TW 097123297 A TW097123297 A TW 097123297A TW 97123297 A TW97123297 A TW 97123297A TW 201000096 A TW201000096 A TW 201000096A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
group
acid
pyrrolidine
membered ring
Prior art date
Application number
TW097123297A
Other languages
English (en)
Inventor
Peng-Cho Tang
zhi-gang Lin
Jia-Liang Yang
fu-qiang Zhao
Yang Wang
Qian Wang
Original Assignee
Shanghai Hengrui Pharm Co Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Hengrui Pharm Co Ltd filed Critical Shanghai Hengrui Pharm Co Ltd
Publication of TW201000096A publication Critical patent/TW201000096A/zh

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    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

201000096 ' 九、發明說明： *【發明所屬之技術領域】 ' 本發明涉及一種新的吡咯烷并四員環類衍生物、其製 備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑特 別是作為二肽基肽酶抑制劑（DPPIV)的用途。 【先前技術】 糖尿病是一種多病因的代謝疾病，特點是慢性高血 糖，伴隨因胰島素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋 ®白質代謝紊亂。糖尿病是一種非常古老的疾病，是由於人 體内胰島素絕對或相對缺乏而引起的血中葡萄糖濃度升 高，進而糖大量從尿中排出，並出現多飲、多尿、多食、 -消瘦、頭暈、乏力等症狀。 二狀基狀酶一IV(DPPIV)是一種絲胺酸蛋白酶，它可 以在次末端含有一個脯胺酸殘基的肽鏈裏裂解N —末端二 肽酶，儘管DPPIV對哺乳動物的生理作用還沒有得到完全 ❹的證實，但其在神經酶代謝、T —細胞啟動、癌細胞轉移 入内皮、及HIV病毒進入淋巴樣細胞過程中都具有重要的 作用。（W098/19998)。 最近，有研究表明DPPIV可以阻止胰升糖素樣肽 (GLP)_1的分泌，尤其，它可以裂解GLP-1中N-末端的組 -丙二肽酶，使其從活性形式的GLP-1(7_36)NH2降解為無 活性的 GLP-l(9-36)NH2(Endocrinology，1999，140 : 5356 至5363)。由於生理情況下，迴圈血中完整GLP-1的半衰 期很短，DPPIV降解GLP-1後的無活性代謝物能與GLP-1 5 94334 201000096 • 受體結合拮抗活性GLP-1從而縮短了對GLP· 1的生理反 *應。而DPPIV抑制劑能完全保護内源性甚至外源性的 GLP-1不被DPPIV滅活，顯著地提高GLP-1的生理活性（5 至10倍），由於GLP-1對騰腺胰島素的分泌是一個重要的 刺激器並能直接影響葡萄糖的分配，因此Dppiv抑制劑對 非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM)的治療具有很好的作用 (US6110949)。 【發明内容】 本發明涉及一種由通式（I)表示的化合物或其醫藥上 可接受的鹽： · R1
、R2 其中： I和R2各自獨立地選自氫、烷氧基、鹵素或羥基 ©或Ri和I 一起形成羰基； 二環烧基、經基環 芳基或雜芳基。 I選自烷基、環烷基、雙環烷基、 院基、羥基雙環烷基、羥基三環烷基、 —進一步，本發明包括下述通式（IA)表示的化合物或其 醫藥上可接受的鹽：
其中： 94334 6 201000096 ‘ R3選自烷基、環烷基、雙環烷基、三環烷基、羥基環 烷基、羥基雙環烷基、羥基三環烷基、芳基或雜芳基。 一本發明的另一方面是涉及通式（1)所示的化合物或其 醫藥上可接受的鹽，其中通式⑴以醫藥上可接受的游離態 或者酸加成鹽的形式存在，所述鹽為與下列酸形成的鹽， 該酸選自·鹽酸、甲磺酸、硫酸、碟酸、檸檬酸、乙酸或 二氟乙酸’較佳為鹽酸或三氟乙酸。 具體地，本發明通式⑴所述的化合物包括以下化合物 0但並不僅限於此：
本發明涉及通式（I)所示化合物的製備方法，所述方法 包括以下步驟： 〇 Μ ’COOEt 〔n 乂, COOEt b〇c boc t原料（2R)_1·第三丁氧基羰基-5-羥基吡咯烷羧酸乙 酉曰在甲苯溶劑中與2,6-二甲基吡啶和N，N-二甲胺基吡啶及 三氟醋酸酐在室溫下反應得到（R)_K第三丁氧基羰基_2，夂 二氫°比咯-2-羧酸乙酯；
得至〗的（R)-l-第二丁氧基羰基_2,3_二氫„比洛_2-羧酸乙 7 94334 201000096 ‘酯和三乙胺的環己烷溶液與二氯乙醯氣的環己烷溶液在油 ‘浴中反應，得到（lR，3R,5S)-2-第三丁氧基羰基-7,7-二氯_6-侧氧基-2-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸乙酯；
得到的（lR，3R，5S)-2-第三丁氧基羰基_7,7·二氯-6-側 氧基-2-氮雜-雙壤[3.2.0]庚烧-3-致酸乙醋與氣化錢的甲醇 〇溶液及活化辞粉在室溫下反應得到（18,311，58)-2-第三丁氧 基羰基-6-側氧基-2-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷_3_羧酸乙酯；
得到的（1 S，3R，5S)-2-第三丁氧基羰基_6_側氧基_.2•氣 雜-雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸乙酯在二氯甲烷溶劑中發生鹵 ❹化反應或還原反應得到羰基被Rl、R；2取代的吡咯烷并四員 環化合物；
boc COOEt
向二異丙胺的四氫呋喃溶液中滴加正丁基鋰的四氫呋 喃溶液，完成後將此反應液滴加到Rl、Rs取代的化合物 中，進而反應得到酯基翻轉的吡咯烷并四員環化合物； 94334 8 201000096
COOEt
COOH 得到的酯基翻轉的°比咯烷并四員環化合物在乙醇溶劑 中與氩氧化鋰在冰浴下反應再經1N鹽酸酸化水解處理得 到0比咯烷并四員環羧酸化合物；
COOH
boc
boc 得到的吡咯烷并四員環羧酸化合物在乙腈溶劑中與吡 啶、碳酸氫銨和二碳酸二第三丁酯在室溫下反應過夜得到 吡17各烧并四員環醯胺化合物；
R1 Η boc UNH2 得到的吡咯烷并四員環醯胺化合物在乙醚溶劑中與鹽 酸的乙醚溶液反應脫掉胺基保護基得到吡咯烷并四員環 _2_甲醯胺化合物的鹽酸鹽； R2
(I) 得到的吡咯烷并四員環-2-曱醯胺化合物鹽酸鹽在乙 腈溶劑中與三乙胺、R3-CH(NHB0C)-C00H及1-羥基苯并 三唑和1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基）碳化二亞胺存在下在室 9 94334 201000096 -溫下反應’再將酿胺脫水成氰基，除去保護基得到通式⑴ : 所示的化合物； 其中： R!和R2各自分別選自氫、烷氧基、鹵素或羥基，同 時心和R2可以一起形成羰基； R3選自烷基、環烷基、雙環烷基、三環烷基、羥基環 烷基、羥基雙環烷基、羥基三環烷基、芳基或雜芳基。 進一步，在上述製備方法中還包括將得到的通式（I)化 合物經純化後直接在酸的二氯甲烷溶液冰浴反應得到其酸 加成鹽產物。其中所述的酸為鹽酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、 檸檬酸、乙酸或三氟乙酸。較佳為鹽酸或三氟乙酸。 進一步，本發明涉及一種結構式如下通式所示的化合 物’其作為通式（I)化合物合成的中間體：
又進一步，本發明涉及上述通式中間體化合物的製備 方法，包括以下步驟： 0 N ^COOEt COOEt ^oc boc 原料（2R)-1-第二丁氧基幾基_5_經基。比嘻燒緩酸乙 酉一旨，甲苯溶劑中與2,6_二$基吡啶和沭队二甲胺基吡啶及 二，醋酸酐在室溫下反應得到（尺分卜第三丁氧基羰基 二虱11比洛-2-幾酸乙酯； 94334 10 201000096 COOEt
COOEt 9" boc 得到的（R)-l-第三丁氧基羰基_2,3-二氫吡咯-2·羧酸乙 酯和二乙胺的環己烷溶液與二氯乙醯氣的環己烷溶液在油 浴中反應，得到（lR，3R，5S)-2-第三丁氧基羰基_7,7_二氯·6_ 側氧基-2-氮雜·雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸乙g旨； 〇 y η
Cl 得到的（lR，3R，5S)-2-第三丁氧基羰基_7,7_二氯_6_側 氧基-2-氮雜·雙環[3.2.0]庚烧-3-羧酸乙酯與氯化録的曱醇 溶液及活化辞粉在室溫下反應得到（18,311，5幻_2_第三丁氧 基幾基-6-側氧基_2_氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸乙酯；
得到的（1 S，3R，5S)-2-第三丁氧基羰基-6·侧氧基_2_氮 雜-雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸乙酯在二氯甲烷溶劑中發生齒 化反應或還原反應得到羰基被Rl、R2取代的吡咯烷并四員 環化合物； '
Η
boc
COOEt 94334 11 201000096 向二異丙胺的四氫呋喃溶液中滴加正丁基鋰的四氫咬 . 喃溶液，然後將此反應液滴加到、R2取代的吡咯烷并四 員環化合物中，進一步反應得到酷基翻轉的吼洛烧并四員 環化合物；
得到的酯基翻轉的吡咯烷并四員環化合物在乙醇溶劑 ❹中與氫氧化鋰在冰浴下反應再經1N鹽酸酸化水解處理得 到0比咯烷并四員環羧酸化合物；
boc
C00H
得到的吡咯烷并四員環羧酸化合物在乙腈溶劑中與 啶、碳酸氫銨和二碳酸二第三丁酯在室溫下反應過夜得到 ❹吡咯烷并四員環醯胺化合物；
得到的吡咯烷并四員環醯胺化合物在乙醚溶劑中與鹽 酸的乙醚溶液反應脫掉胺基保護基得到吡咯烷并四員環 -2-甲酿胺化合物的鹽酸鹽。 進一步，本發明涉及一種醫藥組成物，其含有治療有 效量的通式（I)所述的化合物或其鹽和醫藥上可接受的载 12 94334 201000096 • 劑。 . 進—步’本發明還涉及通式（i)所述的化合物或其鹽在 製備二肽基肽酶(DPPIV)抑制劑藥物中的用途。 除非有相反陳述，否則下列用在說明書和申請專利範 圍中的術語具有下述含義： “烷基”是指獨立的基團或作為其他基團的一部分，包 括具有1至20個碳原子的直鏈或分支鏈烷基，較佳具有工 至10個碳原子的直鏈或分支鏈烷基，更佳具有i至8個碳 原子的直鏈或分支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、第二丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚 基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4_三曱基-戊基、壬基、癸 基、十一烷基、十二烷基及各種分支鏈異構體等，這些基 團可以進-步被！至4個取代基所取代，取代基係選自齒 素、例如氟、溴、氯或碘或三氨甲基、烷基、烷氧基、芳 基、芳氧基、芳基（芳基）或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧 ❹基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、胺基、 羥基、羥基烷基、醯基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳烷基、 雜芳烷氧基、芳氧烷基、硫代烷基、硫代芳基烷基、芳氧 芳基、芳基胺基、芳基羰基胺基、硝基、氰基、毓基、鹵 代烧基、三鹵代院基。 “環烷基”是指獨立的基團或作為其他基團的一部分， 這些基團是指具有飽和或部分不飽和（具有丨或2個雙鍵） 的環狀碳氫基團，所述基團具有1至3個環，包括單環院 基、雙環烷基、三環烷基，所述基團具有3至2〇個碳原子， 94334 13 201000096 較佳為具有3至l〇個碳原子的環炫基’這些環可以與1 或2個芳香環形成稠合環，如芳基，所述基團包括環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環庚烷基、環辛烷基、環壬烷 基、環癸烷基、環十一烷基、環十二烷基、金剛烷基、 Q、占、占、〇〇、△、〇)、0、φ， 所述基團可視需要被1至4個取代基取代，例如鹵素、燒 基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳基烷基、環烷基、 羥基烷基、烷基胺基、侧氧基、醢基、芳基醯基胺基、胺 基、硝基或氰基。 鹵素”是指獨立的基團或作為其他基團的 -氯、4漠#、氟、碘和三氟甲基，較佳為氯或氟。 “芳基”是指獨立的基團或作為其他基團的一部分，是 指，、雙環芳香基目，所述基團具有6至.10個碳原子（你 ::基、萘基包括萘基、2·萘基)，也可以視需要包括 固另外的環與石錢或雜環稠合(例如芳基、環烷基 方基或雜環烷基環，如： ，
94334 14 201000096 也可視需要被1、2、或3個基團取代，這些取代基係選自 氫原子、齒素、鹵代烷基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、 烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、環烷基烷基、雜環 烷基、雜環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳氧基、 芳氧基烷基、芳基烷氧基、氮雜芳基、雜芳基烷基、雜芳 基烯基、雜芳基雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、氰基、 妝基、包括1或2個取代基的胺基（取代基可選自烧基、芳 基或其他在此定義中提到的芳基化合物）、烷基醯基、芳基 醯基、烷基胺基醯基、芳基胺基醯基、烷氧基醯基、胺基 酿基、烷基醯氧基、芳基醯氧基、烷基醯基胺基、芳基醯 基胺基、芳基亞磺醯基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基 胺基或芳基績醯基胺基醯基和/或此處提到的任何一個院 基取代基。 雜芳基’’是指獨立的基團或作為其他基團的一部.分， 疋指5-或6-員芳香環，所述基團具有1、2、3或4個雜原 ❹子，如氮、氧或硫，這些環可與芳基、環烷基、雜芳基或 雜環烷基環稠合（例如··吲哚基）以及可能的N_氧化物。雜 芳基可包括任意的1至4個取代基，例如上述烷基定義中 的任何取代基。雜芳基包括以下結構： 心、&、&、°各、〇α、、心、〇：y、
94334 15 201000096
本發明化合物的合成方法 為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案. 本發明通式（I)所述的化合物或其鹽的製備方法，包括 以下步驟：
其中’原料（2R)-1-第三丁氧基裁基-5-經基η比嘻烧_2-❹羧酸乙酯在甲苯溶劑中與2,6-二曱基吡啶和Ν，Ν-二甲胺基 0比啶及三氟醋酸酐在室溫下反應得到（r)_ 1 _第三丁氧基幾 基-2,3-二氫吡咯-2-羧酸乙酯；（幻-1-第三丁氧基羰基_2,3-二氫吡咯-2-羧酸乙酯和三乙胺的環己烷溶液與二氯乙醯 氯的環己烷溶液在油浴38°C下反應，得到（lR,3R，5S)-2-第 三丁氧基幾基-7,7-二氣-6-侧氧基-2-氮雜雙環[3.2.0]庚烷 -3-羧酸乙酯；所述的（ir,3R，5S)-2-第三丁氧基羰基-7,7-二 氯-6-側氧基-2-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸乙酯與氯化銨 的甲醇溶液及活化鋅粉在室溫下反應得到（lS，3R,5S)-2-第 16 94334 201000096 ‘三丁氧基幾基冬侧氧基-2-氮雜-雙環[3 2 〇]庚烧_3_缓酸乙 .酉旨；（1S,3R，5S)-2-第三丁氧基幾基_6_側氧基_2_氮雜-雙環 [3.2/]庚烧·3·竣酸乙S旨在二氯甲燒溶劑中發生_化反應 或還原反應得到羰基被R^R2取代的吡咯烷并四員環化合 物，在-78 C下，在二異丙胺的四氫呋喃溶液中滴加正丁基 鋰的四氫呋喃溶液，反應30分鐘後將此反應液滴加到Ri、 R2取代的吼咯烷并四員環化合物中，在_78t：下反應得到 酯基翻轉的吡咯烷并四員環化合物；酯基翻轉的吡咯烷并 〇四員環化合物在乙醇溶劑中與氫氧化鋰在冰浴下反應再經 1N鹽酸酸化水解處理得到吡咯烷并四員環羧酸化合物；吡 咯烷并四員環羧酸化合物在乙腈溶劑中與吡啶、碳酸氫銨 和二碳酸二第三丁酯在室溫下反應過夜得到吡咯烷并四員 環醢胺化合物；η比嘻烧并四員環醯胺化合物在乙醚溶劑中 與叟酸的乙醚溶液反應脫掉胺基保護基得到..吼咯烷并四員 環-2-曱醯胺化合物的鹽酸鹽；所述的吡咯烷并四員環_2_ ❹甲醯胺化合物鹽酸鹽在乙腈溶劑中與三乙胺、 R3_CH(NHB0C)-C00H及1-經基苯并三唾和1-乙基_3·(3-二曱基胺丙基）碳化二亞胺存在下在室溫下反應，再將醯胺 脫水成氰基，除去保護基得到通式（I)所示的化合物； 其中：
Ri和R2各自分別選自氫、烧氧基、鹵素、經基，或 者R!和R2可以一起形成羰基； I選自烷基、環烷基、雙環烷基、三環烷基、羥基環 烷基、羥基雙環烷基、羥基三環烷基、芳基或雜芳基》 17 94334 201000096 本發明涉及一種醫藥組成物，其含有治療有效量的化 合物或其鹽和醫藥上可接受之載劑，或者涉及本發明通式 ’化合物或其鹽在製備二肽基肽酶抑制劑藥物中的用途。換 言之，本發明還提供含有藥物有效量的上述化合物的、組$ 物，以及所述的化合物在製備二肽基肽酶抑制劑中的用途。 【實施方式】 以下結合實施例用於進一步描述本發明’但這些實施 例並非限制著本發明的範圍。 @實施例 化合物的結構是通過核磁共振（NMR)或質-(Ms)來確 定的。NMR位移（δ)以百萬分之一（ppm)的單位表示。 的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氛代 曱醇（CDWD)、氘代氯仿（CDCI3)，内標為三甲基石夕燒 (TMS) ’化學位移是以l(T6(ppm)作為單位表示。 MS的測定用FINNIGAN LCQAd (ESI)質譜儀（生產商: ❿ Therm，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。 激酶平均抑制率及IC5G值的測定用Novo Star酶標儀 (德國BMG公司） 薄層矽膠使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠 板 管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200至300目矽膠為 載體。 CD3OD :氘代甲醇； CDC13 :氘代氯仿； 18 94334 201000096 實施例1 '(lS，2(2S)，3S，5S)-2-[2-胺基-2-(3-羥基-金剛烷-卜基）-乙醯 基]-3-氰基_6,6-二氟-2·氮雜-雙環[3.2.0]庚烷三氟乙酸鹽
(R)-l-第三丁氧基羰基-2,3-二氫吡咯-2-羧酸乙酯lb的製 備 在乾燥的三頸燒瓶中加入（2R)-1·第三丁氧基_5-羥基 0 σ比11 各烧-2-羧酸乙S旨la(17 g，65.6 mmol)，攪拌下溶解於 30 ml曱苯中，冷卻到_60°c，加入2,6_二曱基吡啶（458 ml，0.394 mmol)和 N，N-二甲胺基吡啶（0.159 g，1.31 mmol) ’在此溫度下滴加三氟醋酸酐（lh86以，85 3 mmol)，15分鐘滴完，緩慢升至室溫。反應2小時。薄層 層析跟蹤反應，原料消失，加入飽和氯化鈉（5〇 ml)溶液淬 滅反應，再加入冰醋酸（23 6 mg，〇 394 mm〇1)水溶液，乙 酸乙醋（50 mlx4)萃取。合併有機相，用無水硫酸鎂乾燥。 用石夕膠管柱層析法純化所得到的殘餘物，得到標題產物 94334 19 201000096 .(R)-1-第二丁氧基羰基-2,3-二氫吡咯_2-羧酸乙酯ib(11.6 g ’白色固體），產率73.4%。 'MS m/z (ESI) : 242.2(M+1)。 (lR，3R，5S)-2-第三丁氧基羰基_7,7_二氯_6_侧氧基_2_氮雜_ 雙環[3.2.0]庚院-3_缓酸乙g旨lc的製備 氮氣氛下，在乾燥的三頸燒瓶中加入（R)· ^第三丁氧 基羰基-2,3-二氫吡咯_2_羧酸乙酯lb(2 g，8.3 mm〇1)，加入 100 ml三乙胺（2.32 m卜16.6 mmol)的環己烷溶液。油浴 〇 38 C下滴加一乳乙酿氯（1.15 ml ’ 11.95 mmol)的環己烧溶 液（60 ml)，2小時滴完。反應20分鐘後冷卻至室溫，薄層 層析跟蹤反應，原料消失，抽濾，濃縮濾液。用矽膠管柱 層析法純化所得到的殘餘物，得到標題產物（1R，3R，5S)_2_ 第二丁氧基裁基-7,7_二氯-6-側氧基-2-氮雜-雙環[3.2.0]庚 烧-3-羧酸乙酯lc(2.53 g ’淡黃色油狀物），產率87%。 MS m/z (ESI) : 351.3(M-1)。 ❹（lS，3R，5S)-2-第二丁基-6-側氧基-2-氮雜-雙環[3·2.〇]庚院 -3-羧酸乙酯Id的製備 鼠氣氛下’在乾燒的二口燒瓶中加入（lR，3R，5S)-2-第 二丁氧基幾基-7,7-二氯-6-侧氧基-2 -氮雜-雙環[3.2.0]庚烧 -3·羧酸乙酯lc(2.53 g ’ 7.19 mmol) ’攪拌下溶解於12〇 ml 氯化銨（5.096 g ’ 78.3 mmol)的甲醇飽和溶液中，加入活化 的鋅粉，室溫下劇烈攪拌。抽濾’用甲醇（50 ml)洗務辞粉。 蒸乾溶劑，加入乙酸乙酯（1〇〇 ml) ’依次用乙酸、水（5〇 ml) 和飽和氯化納（50 ml)洗滌’無水硫酸鎂乾燥。抽減，減液 94334 20 201000096 、-減壓濃縮。用石夕膠管柱層析法純化所得到的殘餘物，得到 標題產物〇S，3R，5叫第三丁基—氧H二二 [3.2.0]庚烧-3-叛酸乙酯1(1(1.68贫，音由1111 " 、g汽色油狀物），產率82.6 % 〇 MS m/z (ESI) : 284.2(M+1)。 US，3R，5S)_2_第三丁氧基錄_6,6_二氟_2_氮雜_雙環[32〇] 庚烷-3-羧酸乙酯le的製備 冰浴下，將二乙胺基三氟硫（0.781如，5.918 mmQl：) 攪拌下溶解於二氯甲烷（20 ml)中，滴加到〇s,3r，5jS)_2_第 三丁基-6-側氧基-2-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷_3_羧酸乙酯 ld(0.67 g，2.367 mmol)的二氯曱烷（20 ml)溶液中。滴完升 至室溫，保持溫度在20°C，反應過夜。加入飽和碳酸氫納 溶液（50 ml)，用二氯甲烷萃取（50 mlx4)，合併有機相，用 飽和氯化納溶液（50 ml)洗務。二氯曱燒相用無水硫酸鎂乾 燥’抽濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法純化所得殘 ❹餘物，得標題產物（lS，3R，5S)-2-第三丁氧基羰基-6,6-二氟 -2·氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸乙酯le(0.38 g，白色固 體），產率53%。 MS m/z (ESI) : 305.9(M+1)。 (13,38,58)-2-第三丁氧基羰基-6,6-二氟-2-氮雜-雙環[3.2.0] 庚烷-3-羧酸乙酯If的製備 將二異丙胺（1.25 ml，8.85 mmol)攪拌下溶解於四氫呋 喃（10 ml)中。在-78 °C下滴加正丁基鐘（1.18 ml，2·95 mmol)。在-78°C反應30分鐘，滴加（1S，3R，5S)_2·第三丁氧 21 94334 201000096 * 基羰基-6,6_二氣_2_氮雜-雙環[3.2.0]庚烧-3-羧酸乙醋 、4(0.6 g，1.967 mmol)。在-78°C 下反應 1 小時後，滴加 1N 氣化銨溶液（5 ml)淬滅反應。自然升至室溫，反應3〇分鐘。 用乙酸乙酯（50 mlx4)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶 液（50 ml)洗滌，乙酸乙酯相用無水硫酸鎂乾燥。抽濾，減 壓濃縮濾液。用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，所得殘 餘物為標題產物（lS,3S，5S)-2-第三丁氧基羰基_6,6_二氟_2_ 氮雜·雙環[3.2.0]庚炫^3-叛酸乙醋1 f(〇· 323 g，白色固體）， ❹產率54%。 MS m/z (ESI) : 328·3(Μ+1)。 (1 S，3S，5S)-2-(第三丁氧基裁基）_6,6-二氟_2_氮雜-雙環 [3.2.0]庚烷-3-羧酸lg的製備 冰浴下將（lS，3S，5S)-2-第三丁氧基羰基_6,6_二氟氮 雜-雙環[3.2.0]庚烷-3·羧酸乙酯 lf(〇.323 g，1.059 mmol)溶 解於乙醇中’滴加IN氫氧化鋰（6.35 nU，6.35 mmol)，薄 〇層層析跟蹤反應原料消失’蒸掉乙醇，加入乙酸乙酯（5〇 ml)，用1N鹽酸調pH至3 ’用乙酸乙酯（50 ml><4)萃取， 合併有機相，用飽和氯化鈉（50 ml)溶液洗滌，乙酸乙酯相 用無水硫酸鎂乾燥。抽濾，減壓濃縮濾液。所得殘餘物為 標題粗產物lg(白色固體），直接用於下一步反應。 MS m/z (ESI) : 276·7(Μ+1)。 (13,38,58)-2-第三丁氧基羰基_3_胺基曱醯基_6,6_二氟_2_ 氮雜-雙環[3.2.0]庚烷ih的製備 氮氣氛下’將（18,38,58)-2-(第三丁氧基羰基）-6,6-二|1 22 94334 201000096 ._2-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸4(0 293 §，1.057 111111〇1) 攪拌下溶解於乙腈（10 ml)中’冰浴下加入吡啶（o.iii ml， 1375 mmol)、碳酸氫銨（0.108 g ’ 1 375 mmol)和二碳酸二 第二丁酯（0.345 g ’ 1.5 86 mmol)，室溫反應過夜。薄層層 析跟縱反應結束，蒸乾溶劑，加入乙酸乙酯（5〇 ml)，用飽 和氣化鈉溶液洗滌，乙酸乙酯相用無水硫酸鎂乾燥。抽濾， 減壓濃縮濾液。用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，所得 ❹殘餘物為標題產物（lS，3S，5S)-2-第三丁氧基羰基_3_胺基甲 酿基-6,6-二氟-2-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷ih(〇. 151 g，白色固 體）’產率51.36%。 MS m/z (ESI) : 277·6(Μ+1)。 (^38,58)-6,6-:氟-2-氮雜-雙環[3.2.0]庚烧_3·甲醯胺鹽 酸鹽li的製備 將（18,38,58)-2-第三丁氧基羰基_3-胺基甲.醯基-6,6· 二敦-2-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷111(0.14“，0.546 111111〇1)溶解 ❹於乙趟（10 ml)中’加入1N鹽酸的乙醚溶液，室溫攪拌， 析出固體，薄層層析跟蹤反應原料消失，減壓蒸乾溶劑， 传到“題產物（18,38,58)-6,6-二氟-2-氮雜_雙環[3.2.〇]庚烧 -3·甲酿胺鹽酸鹽u(白色固體）。直接用於下一步反應。 MS m/z (ESI) : 177·2(Μ+1)。 (18,2(28)，38,58)-[2-(6,6-二|1-2-氮雜-雙環[3 2.〇]庚炫_2- 基基-金剛烧_ι_基）_2_側氧基-乙基]_胺基甲酸第 三丁酯lk的製備 將（lS，3S，5S)-6,6-二氟-2 -氮雜-雙環[3·2·〇]庚烧-3-甲 94334 23 201000096 醯胺鹽酸鹽 H(196 mg，0.923 mmol)和三乙胺（450 ul，3.23 mmol)攪拌下溶解於2〇 mI乙腈中，冰水浴下攪拌1〇分鐘， 加入10 inl(S)-弟二丁氧羧基胺基_(3_經基_金剛烧_1_基）-乙 酸lj(〇.3 g，0.923 mmol)的乙腈溶液、丨_羥基苯并三唑（〇44 g，3.23 mmol)和1-乙基_3_(3_二甲基胺丙基）碳化二亞胺 (0.44 g，2.3 mm〇l)，室溫下反應36小時，薄層層析跟縱反 應’原料消失’減壓蒸乾溶劑，將殘渣溶解於2〇 ml水中， 用乙酸乙酯萃取，合併有機相，依次用飽和氯化鈉溶液和 水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，抽濾，減壓濃縮濾液，得到殘 餘物用矽膠管柱層析法純化，得到標題產物 (18,2(23)，38,58)-[2-(6,6-二氟-2-氮雜_雙環[3.2.0]庚烷_2_ 基）-1-(3-羥基-金剛烷-1-基）_2_侧氧基_乙基]_胺基甲酸第 二丁醋1 k(0.22 g’白色固體），收率5〇%。 MS m/z (ESI) : 484.2(M+1)。 (18,2(28)，38,58)-[2-(3-胺基甲酿基_6,6_二氟_2-氮雜_雙環 ❹[3.2.0]庚烷-2-基）-2-側氧基_ι_(3_三乙基矽氧基_金剛烷 基）-乙基]-胺基甲酸第三丁酯11的製備 將（18,2(23)，33,5 8)-[2-(6,6-二氟_2-氮雜_雙環[3.2.0]庚 烷-2-基）-1-(3-羥基-金剛烷-1-基）_2_側氧基-乙基]_胺基曱 酸第三丁醋lk(0.17 g，0.35 mmol)攪拌下溶解於5 ml二氯 曱烷中，在-78°C下，加入二異丙基乙胺（〇 2 ml，i 23 mm〇1)
和二乙基碎二說甲¥酸酉曰（0.24 ml, 1.056 mmol)，在-78 °C 下反應1小時後’在〇°C反應2小時，加入200 mg石夕膠， 0.5 ml甲醇，〇·2 ml水，室溫授拌過夜。薄層層析跟蹤反 94334 24 201000096 應，原料消失，減壓濃縮反應液，所得殘餘物用矽膠管枉
C 層析法純化，得到標題產物（1§，2(28)，33,58)-[2-(3-胺基甲 醯基-6,6-二氟-2-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷_2•基）-2-側氧基 _1_(3-三乙基矽氧基-金剛烷-1-基）-乙基]-胺基曱酸第三丁 酯11(0.15 g，白色固體），收率。 MS m/z (ESI) : 598·2(Μ+1)。 (13,2(23)，33,58)-[2-(3-氰基-6,6-二氟-2-氮雜-雙環[3.2.0] 庚烷-2-基）·2-側氧基4-(3-三乙基矽氧基_金剛烷_；μ基乙 基]-胺基曱酸第三丁酯1m的製備 將（18,2(28)，38,58)-[2-(3-胺基曱醯基_6,6-二氟-2-氮1 雜-雙環[3.2.0]庚烧_2_基）-2-側氧基-1 _(3_三乙基石夕氧基-金 剛烧-1-基）-乙基]-胺基曱酸第三丁酯^(0.22 g，〇.368 mmol)攪拌下溶解於6 ml吡啶中，冷卻至·3〇ι，加入咪唑 (52.6 g，〇.77 mm〇1)，再滴加三氯氡磷（〇14瓜丨，15 mmol)。滴畢，在_3〇°c反應i小時。減壓濃縮反應，除淨 ❹溶劑，加入飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲院萃取，合併有 機相，依次用飽和氯化鈉溶液和水洗滌，無水硫酸鎂乾燥， 抽濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物的粗產物 〇3,2(28)，38,58)_[2_(3_氰基_6,6_二氟_2_氮雜-雙環[32〇] 庚烷-2-基）_2_側氧基_1_(3_三乙基矽氧基_金剛烷基）_乙 基]_胺基甲酸第三丁酯lm(〇.25g，白色固體）。 MS m/z (ESI) : 597.4(M+1)。 叫2(28)，38,58)_2_[2_胺基_2_(3-經基_金剛院小基）_乙醯 基]-3-氰基-6,6-二氟-2-氮雜-雙環[3.2.〇]庚烧_三i乙酸 94334 25 201000096 ' 1的製備 ’ 將（lS，2(2S),3S，5SH2-(3-氰基-6,6-二氟 _2·氮雜-雙環 '[3.2.0]庚烷-2-基）-2-侧氧基-Η3-三乙基矽氧基-金剛烷-1-基）-乙基]-胺基甲酸第三丁酯lm(0.18 g，0.31 mmol)攪拌 下溶解於5 ml二氯甲烧中，加入0.2 ml水，冰浴下，加入 0.71 ml三氟乙酸，在冰浴冷卻下反應2小時。減壓濃縮反 應液，所得殘餘物用矽膠管柱層析法純化，得到產物製成 三氟乙酸鹽’得到標題產物（lS，2(2S)，3S，5S)-2-[2-胺基 〇-2-(3-羥基-金剛烷-1_基）_乙醯基]_3-氰基_6,6-二氟-2-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-三氟乙酸鹽1(871)^，白色固體），收率 76.65%。 MS m/z (ESI) : 366.6(M+1)。 lU NMR (CD3OD, 400MHz)53.785(s, 1H), 3.72-3.58(m, 1H), 3.1-3.0(m, 1H), 2.8-2.64(m, 1H), 2.48-2.3(m, 2H), 2.2-2.06(s，2H)，1.6-l.28(m, 12H)。 ❿實施例.2 (1S’2(2S)，3S，5S)-2-[2·胺基 嗓冬基）_ 丙醯基]冬 氰基-6,6-二氟-2·氮雜_雙環[3 2 〇]庚烷鹽酸鹽
2 (13,2(23)，38,58)-[2-(3_胺基甲醯基_6,6_二氟_2_氮雜_雙環 [3.2.0]庚院-2-基）-U(1H_n引哚_3_基曱基）_2_側氧基-乙基]_ 26 94334 201000096 胺基甲酸第三丁酯2b的製備 將（lS，3S，5S)-6,6-二氟-2-氮雜-雙環[3.2 〇]庚烷曱 醯胺鹽酸鹽li(212.5 mg，1 mm〇i)攪拌下溶解於1〇加乙腈 中’加入二乙胺（0.48 8 ml, 3.5 mmol)，冰浴下授拌1〇分 鐘，加入（S)-2-第三丁氧羰基胺基_3_(1H_吲哚_3_基）_丙酸 2a(0.304 g，1 mm〇l)、1_羥基笨并三唑（〇 472 個 3.5 瓜瓜“） 和1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基）碳化二亞胺（〇.479g，2 5 mmol)。在室溫下反應過夜，薄層層析跟蹤反應原料消失， 減壓蒸乾溶劑，加入乙酸乙酯，用飽和氯化鈉溶液和水洗 滌，無水硫酸鎂乾燥，抽濾，減壓濃縮濾液，所得殘餘物 用矽膠管柱層析法純化得到標題產物（1S,2(2S),3S，5S)_[2_ (3-胺基甲醯基-6,6-二氟-2-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷_2_基）-i_ (1H-吲哚-3-基曱基）-2-側氧基-乙基]_胺基甲酸第三丁酯 -2b(0.39 g ’白色固體），收率84 4%。 MS m/z (ESI) : 463.6(M+1) 〇 ❹（lS，2(2S)，3S，5S)-[2-(3-氰基-6,6-二氟-2-氮雜-雙環[3.2.0] 庚烷-2-基吲哚-3-基甲基）·2_侧氧基-乙基]-胺基甲 酸第三丁酯2c的製備 將（18,2(25)，38,58)-[2-(3-胺基甲醯基-6,6-二氟-2-氮 雜-雙環[3·2·0]庚烷-2-基）-1-(ιη·吲哚-3-基甲基）-2-側氧基 -乙基]-胺基甲酸第三丁酯2b(〇.39 g，0.844 mmol)和咪唑 (〇·121 g，1.77 mmol)攪拌下溶解於5 ml吡啶中，冷卻至_35 C 滴加二氣氧墙（0.323 ml，3.46 mmol)。滴畢，在-35°C 反應1小聘後自然升至室溫。減壓濃縮反應，加入水’用 27 94334 201000096 •乙酸乙酯萃取，合併有機相，用飽和氣化鈉溶液洗滌，無 水硫酸鎂乾燥，抽濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物的粗 產物（18,2(28)，38,58)-[2-(3-氰基-6,6-二氟_2-氮雜_雙環 [3.2.0] 庚烷-2-基）-1-(111-吲哚-3-基甲基）-2-侧氧基_乙基]_ 胺基曱酸第三丁酯2c(0.366 g ’白色固體），收率。 MS m/z (ESI) : 445.3(M+1)。 (1 S，2(2S)，3S，5S)-2-[2-胺基·3·(1Η- °引 β朵-3 -基）-丙醯基]_3_ 氰基-6,6-一氣-2-氮雜-雙環[3.2.0]庚院鹽酸鹽2的製備 將（lS，2(2S)，3S，5S)-[2-(3-氰基-6,6-二氟-2-氮雜-雙環 [3.2.0] 庚烷-2-基）-1-(1Η-吲哚-3-基甲基）-2-侧氧基_乙基]· 胺基甲酸第二丁醋2c(0.366 g，0.824 mmol)攪拌下溶解於 6 ml 一氯曱院中’冰浴下，加入1.89 ml三氟乙酸，在〇 °C下反應2小時。減壓濃縮反應液，所得殘餘物用矽膠管 柱層析法純化，得到產物製成鹽酸鹽，得到標題產物 (18,2(28)，38,58)-2-[2-胺基-3-(111-11引嗓-3-基）-丙酿基]-3- ❹氰基-6,6-二氟-2-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷鹽酸鹽2(0.1 g，白 色固體），收率50%。 MS m/z (ESI) : 345.1(M+1)。 lU NMR (CD3〇D, 400MHz)57.466(d, 1H), 7.254(d, 1H), 7.046-6.971(m, 3H), 5.14(t, 1H), 4.38-4.23(m, 2H), 3.5-3.38(m, 1H), 3.354-3.301 (m, 2H), 2.92-2.68(m, 1H), 2.253-2.226(m, 2H)。 實施例3 (18’2(28)，38,58)-2-(2-胺基-3-甲基-戍酿基）-3-氛基-6,6-二 28 94334 201000096 - 乱_2-氣雜-雙％ [3.2.0]庚燒三氟乙酸鹽
(13,2(28)，33,58)-[1-(3-胺基甲醯基_6,6_二氟_2_氮雜_雙環 [3.2.0]庚烷-2-羰基）-2-甲基-丁基]_胺基甲酸第三丁酯孙 ^的製備 將（1S，3S，5S)_6,6·二氟-2-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷 _3_ 甲 醯胺鹽酸鹽li(98 mg，0.46 mmol)攪拌下溶解於5 ml乙腈 中，加入二乙胺（0.224 ml，1·61 mmol) ’冰浴下攪拌1〇分 鐘，加入（S)-2-第三丁氧羰基胺基_3_甲基_戊酸3&(〇.1〇6 g， 0.46 111111〇1)、1-羥基苯并三唑（〇217^161111111〇1)和1_乙基 -3-(3-二曱基胺丙基）碳化二亞胺（〇 22 g，115 mm〇i)。在室 ❹溫下反應過夜，薄層層析跟蹤反應原料消失，減壓蒸乾溶 劑，加入乙酸乙酯，用飽和氯化鈉溶液和水洗滌，無水硫 酸鎂乾燥，抽濾，減壓濃縮濾液，所得殘餘物用矽膠管柱 層析法純化得到標題產物 基-6,6-二氟-2-氮雜-雙環[no]庚烷_2_羰基）_2•甲基-丁 基]-胺基甲酸第三丁醋3b(0.24 g，白色固體）。 MS m/z (ESI) : 390.4(M+1)。 (18,2(28)，38,58)-[1-(3-氰基-6,6-二氟-2-氮雜_雙環[32〇] 庚烷-2-羰基）-2-甲基-丁基]_胺基甲酸第三丁酯3e的製備 94334 29 201000096 將（13,2(23)，38,58)-[1-(3-胺基曱醯基_6,6_二氟_2_氣 雜-雙環[3.2.0]庚烷-2-羰基）-2-甲基-丁基]_胺基甲酸第三 丁酯3b(0.15 g，0.386 mmol)攪拌下溶解於2 nu吡咬中，加 入咪唑（0.055 g，0.81 mmol)冷卻至_35°c，滴加三氯氧碟 (0.147 ml，1.58 mmol)。滴畢，在_35t反應1小時後自然 升至室溫。減壓濃縮反應液’加入水，用二氯甲燒萃取， 〇 合併有機相’依次用飽和氣化鈉溶液和水洗滌，無水硫酸 鎂乾燥，抽濾，減壓濃縮濾液，所得殘餘物用矽膠管柱層 析法純化，得到標題產物（lS，2(2S)，3S，5S)-[l-(3j*_6,6_ 二氟_2_氮雜-雙環[3.2.0]庚烷_2_羰基）_2_曱基_丁基]•胺基 曱酸第三丁酯3c(0.13 g，白色固體），收率9〇 9%。 MS m/z (ESI) : 372.3(M+1)。 NMR (CDCls, 400ΜΗζ)δ5.153(m5 1H), 4.940(d, 1H), 4.82(brs，1H)， 4.059-4.015(m，1H)，3 74_3 6(m’ m)’ 3.18-3.0(m, 1H), 2.85-2.68(m> iH), 2.68-2.55(m 〇2.4-2.3(m, 1H), 1.45-1.28(m, 9H), 0.9-0.7(m, 6H) 〇 ’ (13,2(28)，38,5幻-2-(2-胺基_3_甲基_戊醯基）|氮基_6,6_二 氟-2-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-三氟乙酸鹽3的掣備 將（1 S，2(2S),3S，5SHH3_氰基从二說丄氣雜_雙環 [3.2.0]庚烷-2-羰基）_2_甲基-丁基]_胺基甲酸第三丁酯 3c((U3 g，0.35 mmol)攪拌下溶解於6 mi二氯甲烷中冰 浴下，加入氟乙酸，在吖下反應2小時。減壓 濃縮反應液，所得殘餘物用石夕膠管柱層析法純化，得到產 物製成三氟乙酸鹽，得到標題產物(1 s，2(2S),3s，5s)_2_(2_ 94334 30 201000096 胺基-3-曱基-戊醯基）-3-氰基-6,6-二氟-2-氮雜-雙環[3.2.0] • 庚烷-三氟乙酸鹽3(0.04 g，白色固體），收率30%。 ’ MS m/z (ESI) : 272.7(M+1)。 測試例： DPPIV抑制劑測試報告 實驗目的： 人源 DPPIV ( EC 3.14.21.5 ; Dipeptidyl peptidase IV ; T cell activated antigen CD26 ； ADA binding protein)中文 ®名稱為二肽酶四，具有二肽基肽酶活性，能在很多多肽的 N端切掉前兩個胺基酸，從而改變或者使其喪失生物活 性。基因剔除、動物及人體實驗顯示，有效且專一性地降 低體内DPPIV的活性可以提高血液中胰島素（Insulin)含 量，降低血糖含量，有效改善糖尿病的症狀。近年來研究 發現，人體内有一些和DPPIV活性和/或結構類似的蛋白 (DASH )，包括 DPP8、DPP9、QPP、FAP 等。臨床前實驗 ❹顯示，抑制這些DASH成員的活性將導致毒性甚至致死。 因此，篩選具有高選擇性的、高效的DPPIV的抑制劑對於 糖尿病的治療具有重要價值。 實驗方法： 應用昆蟲表現系統，表現得到DPPIV、DPP8、DPP9， QPP和FAP的重組蛋白。採用螢光受質檢測此5種酶的活 性。觀察化合物對酶的活性抑制，以評估化合物的抑制效 果。 實驗結果： 31 94334 201000096 表一：實施例1對五種酶的IC50 實施例編號 IC5〇 (Μ) DPPIV DPP8 DPP9 QPP FAP 1 0.15 4.33 10.92 49.76 32.07 結論：實施例1對DPPIV活性有明顯抑制作用，對QPP有 明顯的選擇性，對DPP8、DPP9和FAP有不同程度的選擇 性。 【圖式簡單說明】 ❹無 【主要元件符號說明】 無 ❹ 32 94334

Claims (1)

  1. 201000096 十、申請專利範圍： 1. 一種如下述通式（I)表示的化合物或其醫藥上可接受的
    其中： 1^和R2各自獨立地選自氫、烷氧基、鹵素或羥基，或 © 者Ri和尺2—起代表羰基； R·3為選自统基、環烧基、雙環烧基、三環院基、經基環 烷基、羥基雙環烷基、羥基三環烷基、芳基或雜芳基的 基團。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的 鹽’其中，包括下述通式（ΙΑ)表示的化合物或其醫藥上 可接受的鹽：
    I為選自烷基、環烷基、雙環烷基、三環烷基、經基環 烷基、羥基雙環烷基、羥基三環烷基、芳基或雜芳基的 基團。 3.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的 鹽，該鹽為選自下列酸的鹽：鹽酸、甲磺酸 '硫酸、碟 94334 33 201000096 ，酸、檸檬酸、乙酸或三氟乙酸。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物或其醫藥上可接受的 鹽，其中，該酸為鹽酸或三氟乙酸。 5. 如申請專利範圍第！項之化合物或其醫藥上可接受的 鹽’其中’包括以下化合物：
    6. —種如申請專利範圍第丨項之通式⑴化合物的製備方 法，包括： 。9' boc COOEt boc COOEt 原料（2R)-1-第二丁氧基幾基_5_經基B比嘻院叛酸 乙酉曰在甲本溶劑中與2,6-二曱基η比唆和ν,Ν-二曱胺基-°比咬及三氟醋酸酐在室溫下反應得到第三丁氧基 ❹羰基_2,3-二氫吡咯-2-羧酸乙酯； COOEt
    I boc 得到的（R)-l·第三丁氧基羰基-2,3-二氫吡咯-2-羧 酸乙酯和三乙胺的環己烷溶液與二氯乙醯氯的環己烷 溶液在油浴中反應，得到（1R，3r，5S)-2-第三丁氧基羰基 —氣-6-側氧基-2-氮雜-雙環[3.2.0]庚燒-2·叛酸乙 酯； 34 94334 201000096
    COOEt
    COOEt 得到的（lR，3R，5S)-2-第三丁氧基羰基_7,7·二氯-6_ 側氧基-2-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷_2_羧酸乙酯與氣化銨的 甲醇溶液及活化鋅粉在室溫下反應得到（1S，3R，5S)_2_ 第三丁氧基羰基-6-側氧基·2·氮雜-雙環[3.2.0]庚烷_2_ 羧酸乙酯； 〇 ❹ H R1 Η
    得到的（1 S，3R，5S)-2-第三丁氧基羰基_6_側氧基 氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸乙酯在二氯甲烷溶劑中發 生鹵化反應或還原反應得到羰基被Rl、r2取代的。比哈 烷并四員環化合物；
    COOEt 向二異丙胺的四氫呋喃溶液中滴加正丁基鐘的四 氫吱°南溶液，然後將此反應液滴加到R〗、取代的外匕 B各烧并四員環化合物中，進一步反應得到酯基翻轉的吨 咯烷并四員環化合物； 94334 35 201000096
    Η
    COOEt
    COOH 得到的酯基翻轉的α比哈烧并四員環化合物在乙醇 溶劑中與氫氧化鋰在冰浴下反應再經1Ν鹽酸酸化水解 處理得到吡咯烷并四員環羧酸化合物；
    conh2 得到的^比咯烷并四員環羧酸化合物在乙腈溶劑中 與吡啶、碳酸氫銨和二碳酸二第三丁酯在室溫下反應過 夜得到吡咯烷并四員環醯胺化合物；
    ❹ 得到的吡咯烷并四員環醯胺化合物在乙醚溶劑中 與鹽酸的乙醚溶液反應脫掉胺基保護基得到吡咯烷并 四員環-2-曱醯胺化合物的鹽酸鹽； R2
    (0 得到的吡咯烷并四員環·2·曱醯胺化合物鹽酸鹽在 乙腈溶劑中與三乙胺、R3-CH(NHBOC)-COOH及1-羥基 苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基）碳化二亞胺存 36 94334 201000096 在下在室溫下反應，再將醯胺脫水成氰基，除去保護基 得到通式（I)所示的化合物。 7.如申請專利範圍第6項之製備方法，其中，還包括將得 到的通式（I)化合物經純化後直接在酸的二氯甲烷溶液 冰浴反應得到其酸加成鹽產物。 8·如申請專利範圍第7項之製備方法，其中，該酸係選自 鹽酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、乙酸或三氟乙酸。 9. 如申請專利範圍第8項之製備方法，其中，該酸為鹽酸 W 或三氟乙酸。 10. —種結構式如下面通式所示的化合物，其作為申請專利 • 範圍所述通式⑴化合物合成的中間體：
    11紅種如申請專利範圍第10項之化合物的製備方法，包 0 丫 COOEt boc COOEt boc 7龄1; ( R) L第二丁氧基幾基_5-經基°比嘻烧·2-幾酸 二劑中與2,6·二甲基_和咖二甲胺基 幾基-2，Γ_ί醋料在室溫下反應㈣⑻·1·第三丁氧基 ’—氧°比咯-2·羧酸乙酯； 94334 37 201000096 ^；co〇—CIS?，c〇〇Et boc 得到的（R)-l-第三丁氧基羰基·2,3-二氫吡咯_2_叛 酸乙醋和三乙胺的環己烷溶液與二氯乙醯氯的環己烷 溶液在油浴中反應，得到（1尺，311，53)_2_第三丁氧基羰基 -7,7-二氯_6_側氧基·2-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸乙 酯； ύ
    得到的（lR，3R，5S)-2-第三丁氧基羰基-7,7-二氯_6· 侧氧基-2-氮雜-雙環[3.2.〇]庚烷_3_羧酸乙酯與氯化銨的 甲醇溶液及活化鋅粉在室溫下反應得到（ls，3R,5S)-2_ 第三丁氧基羰基-6-侧氧基-2-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-3-❹羧酸乙酯； 〇 ^ riv y Η boc Η boc 得到的（1 S，3R，5S)-2-第三丁氧基羰基-6-侧氧基-2-氮雜·雙環[3.2.0]庚烷_3-羧酸乙酯在二氯甲烷溶劑中發 生齒化反應或還原反應得到羰基被Rl、r2取代的吡咯 烷并四員環化合物； 38 94334 201000096
    COOEt
    COOEt ^向二異丙胺的四氫呋喃溶液中滴加正丁基鋰的四 氫呋喃溶液，然後將此反應液滴加到Ri、化取代的吡 咯烷并四員環化合物中，進一步反應得到酯基翻轉的吡 11各烷并四員環化合物；
    〇 得到的酯基翻轉的吡咯烷并四員環化合物在乙醇 溶劑中與氫氧化鋰在冰浴下反應再經1N鹽酸酸化水解 處理得到吡咯烷并四員環羧酸化合物；
    R1 Η H L_H2 得到的Π比嘻烧并四員環叛酸化合物在乙腈溶劑中 與。比咬、碳酸氫銨和二碳酸二第三丁酯在室溫下反應過 夜得到η比咯烷并四員環醯胺化合物；
    ri _y CONH, u N
    boc H Shc?〇NH2 得到的吡咯烷并四員環醯胺化合物在乙醚溶劑中 與鹽酸的乙醚溶液反應脫掉胺基保護基得到吡咯烷并 39 94334 201000096 / 四員環-2-曱醯胺化合物的鹽酸鹽。 12·—種醫藥組成物，其含有治療有效量的申請專利範圍第 ^ 1至5項中任一項的化合物或其醫藥上可接受的鹽和醫 藥上可接受的載劑。 13.如申請專利範圍！ i項之化合#或其醫藥 鹽’其用途在於製備二狀基狀酶(DPPIV)抑制：藥又物的。 •:申：：利範圍第12項之醫藥組成物，其用途在於製 侑一肽基肽酶（DPPIV)抑制劑藥物。 ❹ 94334 40 201000096 七、指定代表圖：本案無圖式 (一）本案指定代表圖為：第（）圖。 - (二）本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    R1
    Ο CN (I) ❿ 4 94334
    發明專利說明畲
    /)6//^ 3iA^2 ^apc 分類：c〇7P^^z· (本說明書格式、順序及粗體字， ※申請案號：
    ※申請曰期： 涿 一、 發明名稱：（中文/英文） 吡咯烷并四黃環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的用途 FOUR-MEMBERED RING FUSED PYRROLIDINE DERIVATIVES, PREPARING METHOD AND USE THEREOF 二、 申請人：（共1人） Ο 姓名或名稱：（中文/英文） 上海恆瑞醫藥有限公司 SHANGHAI HENGRUI PHARMACEUTICAL CO., LTD. 、"γ 代表人：（中文/英文）（簽章）孫飄揚/SUN，PIAO YANG
    住居所或營業所地址：（中文/英文） 中國上海市閔行區經濟技術開發區文井路279號郵編：200245 No. 279 Wenjing Road, Minhang District, Shanghai 200245, People’s Republic of China 國籍：（中文/英文）中國大陸/CHINA Q 三、發明人：（共6人） 姓名：（中文/英文） 1. 鄧炳初/TANG, PENG CH0 2. 林志剛/LIN, ZHIGANG 3. 揚家亮/YANG, JIALIANG 4. 趙富強/ZHAO, FUQIANG 5. 王陽/WANG, YANG 、6.王茜/WANG, QIAN 國籍：（冲文/英文）1.至6.中國大陸/CHINA 94334修正頁 201000096 ί. 五、中文發明摘要： 〜 本發明涉及-種通式⑴所示的新的。比魏并四員環類街生 物、其製備方法及含有該衍生物㈣藥喊物以及其作為治療劑 特別是作為二肽基肽酶抑制劑(DPPIV)的用途，其中，通式的 各取代基與說明書中的定義相同。 Ο R1
    六、英文發明摘要： V \ The present invention is directed to a new four-membered ring fused pyrrolidine derivative represented by formula (I) [wherein each substituent in formula (I) has the same meaning as described in the specification], preparation method thereof, a pharmaceutical composition containing the derivative, and use thereof as a therapeutic agent, especially as a dipeptidyl peptidase IV (DPPIV) inhibitor. R1 R3h·"/~V"H H八V O CN rf-R2 ο (I) 94334修正頁
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CN108341766B (zh) * 2017-01-24 2020-08-14 南京药石科技股份有限公司 一种3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的制备方法
CN108164506B (zh) * 2018-02-02 2021-03-16 上海交通大学 一种dpp-4酶抑制剂及其制备和应用

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
CN1703399A (zh) * 2002-09-19 2005-11-30 艾博特公司 作为二肽酰肽酶－iv(dpp－iv)抑制剂的药用组合物

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