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TW201008944A - Therapeutic combination comprising an aurora kinase inhibitor and an antineoplastic agent - Google Patents

Therapeutic combination comprising an aurora kinase inhibitor and an antineoplastic agent Download PDF

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Publication number
TW201008944A
TW201008944A TW098124835A TW98124835A TW201008944A TW 201008944 A TW201008944 A TW 201008944A TW 098124835 A TW098124835 A TW 098124835A TW 98124835 A TW98124835 A TW 98124835A TW 201008944 A TW201008944 A TW 201008944A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
composition
compound
tumor
inhibitor
Prior art date
Application number
TW098124835A
Other languages
English (en)
Inventor
Enrico Pesenti
Maurizio D'incalci
Dario Ballinari
Juergen Moll
Original Assignee
Nerviano Medical Sciences Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nerviano Medical Sciences Srl filed Critical Nerviano Medical Sciences Srl
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Description

201008944 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 ' 本發明大致上係關於癌症治療領域，更特定言之本發明提 • 供一種包含Aurora激酶抑制劑及鉑衍生物及/或抗代謝劑及 /或拓樸異構酶I抑制劑及/或抗微管劑之具有協同增效哎加 成抗腫瘤效果之抗腫瘤組成物。 【先前技術】 _ 蛋白質激酶(ρκ)之功能異常為多種疾病的特徵。涉及人體 癌症之致癌基因及原致癌基因有相當大比例係編碼為ΡΚ。 ΡΚ的活性升咼也暗示涉及多種非惡性疾病，諸如良性攝護 腺肥大、家族性腺瘤病、息肉、神經纖維瘤病、乾癖、與動 脈粥狀硬化相關之血管平滑細胞增殖、肺纖維化、關節炎、 腎小球腎炎及術後狹窄及再狹窄。 ΡΚ也暗示涉及發炎情況以及涉及病毒與寄生蟲的繁殖。 參於神經退化病症的病因及發展上，ΡΚ也扮演重要角色。 有關ΡΚ功能異常或失調之大致參考文獻，例如可參考
Current Opinion in Chemical Biology，1999 3 459-465。 r 技藝界已知數種蛋白質激酶中，涉及癌細胞生長者係為
Aurora 激酶，特別為 Aurora-2 〇 發現Aurora-2於多種不同腫瘤類型中過度表現。Aur〇ra 2 的基因位置在於20ql3，20ql3為多種癌症包括乳癌[Cancer Res. 1999, 59(9)，2041-4]及大腸癌經常擴增的染色體區。 098124835 3 201008944 20ql3擴增於患有結節陰性乳癌病人係與預後不良有交 互關聯，而Aurora-2表現增高指示膀胱癌病人的預後差與 存活時間縮短[J. Natl. Cancer Inst.，2002, 94(17)，1320-9]。 有關Aurora-2於癌症中心體功能異常扮演的角色之大致敘 述也參考 Molecular Cancer Therapeutics，2003, 2, 589-595。 技藝界已知數種雜環系化合物可作為蛋白質激酶抑制 劑。其中，3-羧醯胺·吡唑類及3-脲-吡唑類及其衍生物已經 於國際專利申請案 WOOl/12189、W012188、WO02/48114 及W002/70515揭示可作為蛋白質激酶抑制劑。 包含β比嗤部分且具有激酶抑制活性之稠合二環化合物也 已經揭示於 WOOO/69846、WO02/12242、W003/028720 及 W003/97610。 業已顯示特殊四氫吡咯并[3,4_c]吡唑衍生物為Aur〇ra激 酶之強力ATP競爭性抑制劑(FanceiH，d” et al.: Journal of Medicinal Chemistry. 2005, vol.48, no.8, p.3080-3084. PCT/WO 2005005427) ° 出乎意外地，發現當前述四氫„比咯并[3,4_C]D比唑衍生物組 合某些抗腫瘤劑投予時，該等衍生物之抗腫瘤效果大為提 升，亦即特別為進行延遲或增殖病之治療，特別為對已知作 為抗腫瘤劑之其它化學治療為痼疾難治之腫瘤的治療效果 大為提升。特定言之，此種組合物之抗腫瘤效果係比較單獨 使用任-餘合物岭之絲更高，亦_效果係大於只使 098124835 201008944 用組合物組分中之一者之單一治療效果。 如此本發明提供四氫吼p各并[3,4-c]β比β坐衍生物與已知特 別適合用於增殖病症尤其為癌症之治療之已知藥劑的新穎 組合物。更特定言之，本發明之組合物極為可用於治療中作 為抗腫瘤劑，且就毒性及副作用兩方面而言，不具有目前使 用的抗腫瘤藥物相關的缺點。 【發明内容】 ❹ 於第一態樣，本發明提供一種治療組合物，包含(a)式(Α) 化合物1 :
及(b)選自於由鉑衍生物、抗代謝劑、拓樸異構酶I抑制劑及 抗微管劑所組成之組群中之一種或多種抗腫瘤劑，其中該等 活性成分係呈自由態形式或呈醫藥上可接受之鹽或其任一 種水合物形式存在。 本發明也關於用於同時、分開或循序使用前述組合物之一 種組合製劑。 本發明也提供包含前述組合物，其進一步混合醫藥上可接 098124835 5 201008944 受之載劑、稀釋劑或賦形劑之一種醫藥組合物。 本發明進一步提供經由對有需要之病人，投予治療上有效 量之前述組合物之一種治療增殖病症之方法。 【實施方式】 於第一具體例，本發明提供一種治療組合物，包含(a)式(A) 化合物1 :
及(b)選自於由鉑衍生物、抗代謝劑、拓樸異構酶I抑制劑及 抗微管劑所組成之組群中之一種或多種抗腫瘤劑，其中該等 活性成分係呈自由態形式或呈醫藥上可接受之鹽或其任一 種水合物形式存在。 於又一具體例中，根據本發明之組合物為供同時分開或循 序使用之一種組合製劑。 又一具體例係有關根據本發明之組合物用於治療或延遲 增殖病症的進行之方法，其中該方法包含對有需要之病人同 時循序或分開投予該治療組合物。 於又另一具體例中，本發明提供包含治療性組合物混合醫 098124835 6 201008944 藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之一種醫藥組成物。 另一具體例係有關如前文定義之式(A)化合物i用於增殖 - 病症治療用藥物之製備之用途’其中該治療包含對一個體投 .予如前文定義之式(A)化合物1及選自於由銘衍生物、抗代 謝劑、拓樸異構酶I抑制劑及抗微管劑所組成之組群中之一 種或多種抗腫瘤劑，同時、循序或分開投予有需要的病人。 式(A)化合物i具有化學名N_{5_[(2R)_2_曱氧·2_苯基乙醯 〇 基l·1，4,5,6·*四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}_4-(4-甲基哌啡_卜 基）节酿胺。可如WO 2005/005427 (以引用方式併入此處) 所述製備且被賦予蛋白質激酶抑制活性’如此可用於治療中 作為抗腫瘤劑。 式(A)化合物之醫藥上可接受之鹽包括與下列無機酸或有 機酸所形成之酸加成鹽，例如硝酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、 過氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草 ❹ 酸、丙二酸、蘋杲酸、順丁烯二酸、曱磺酸、酒石酸、檸檬 酸、苯曱酸、桂皮酸、扁桃酸、甲烷磺酸、羥乙磺酸及水揚 酸等。 根據本發明之較佳具體例，麵衍生物係選自於由順銘 (cisplatin)、草酸銘（〇Xaliplatin)、卡始定(carboplatin)、奈達 翻（nedaplatin)、鉻鈒(lobaplatin)及沙始（satraplatin)所組成之 組群。草酸鉑例如可呈如以商品名ELOXATIN®上市之形式 投予。 098124835 7 201008944 根據本發明之更佳具體例，鉑衍生物為順鉑或草酸鉑。 抗代謝劑包括但非限於5-氟尿喷唆（5_fu)、截瘤達 (capecitabine)、吉西他濱（gemcitabine)、胞嘧啶阿拉伯糖苷 (Ara-C)、培美曲塞(pemetrexed)、滅殺除癌錠(methotrexate) 及依達曲沙（edatrexate)。截瘤達例如可以其例如以商品名 XELODA®上市之形式投予。吉西他濱例如可以其商品名 GEMZAR®上市之形式投予。培美曲塞例如可以其商品名 ALIMTA®上市之形式投予。 根據本發明之更佳具體例’抗代謝劑為吉西他濱、5_fu 或 Ara-C。 拓樸異構酶I抑制劑包括但非限於拓撲替康(topotecan)、 伊立替康（irinotecan)、SN-38及9_硝喜樹鹼。伊立替康例如 可以其例如以商品名CAMPTOSAR®上市之形式投予。拓撲 替康例如可以其例如以商品名HYCAMTIN®上市之形式投 予。SN-38為經由伊立替康進行活體内水解反應所得之伊立 替康之活性代謝產物。 根據本發明之更佳實施例，拓樸異構酶I抑制劑為伊立替 康或SN38。 抗微管劑包括但非限於太平洋紫杉醇(paclitaxel)、歐洲紫 杉醇(docetaxel)及埃坡徽素（epothil〇n)衍生物。太平洋紫杉 醇例如可以其例如以商品名TAXOL®上市之形式投予。歐洲 紫杉醇例如可以其例如以商品名TAXOTERE®上市之形式 098124835 〇 201008944 投予。 根據本發明之更佳實施例，抗微管劑為歐洲紫㈣及太平 洋紫杉醇。 本發明中’肋合物之各種活性成分如可有效產生協同 增效性抗腫瘤效果之數量提供。
本發明也提供於有需要之哺乳動物體包括人體使用抗踵 瘤劑降低由抗腫瘤治療所引發之副相之方法，該方法包含 對該魏動物投予—種組合㈣，其_可有效產生協同增 效性抗腫瘤絲之數量包含如上定義之式⑷化合物及選自 ；、卜 抗代謝劑、拓樸異構酶1抑制劑及抗微管劑 所組成之轉中之—種❹種抗腫瘤劑。 ，如此處使用，「協同增效性抗腫瘤效果」-語表示經由對 哺礼動物包括人類投予有效量之如上定義之式(A)化合物！ ” 1生物抗代謝劑、拓樸異構酶丨抑制劑或抗微管劑之 組合物而抑制腫瘤的生長，較佳為顧完全退行。 如此處使用’「組合製劑」一詞特別定義「具部件之套件 」表丁如則文疋義之組合物組分⑷及(b)可分開投予，或 經由使用具有區別用量之組合物組分⑷及(b)之不同的固定 、且°物亦即同時或於不同時間點投予。然後部件套件組之 各個70件例如可同時或於時間上交錯投予，換言之，於不同 時f:1點而對部件套件組之任何元體以相等的或不同的時間 隔技予|佳，該等時間間隔經選擇使得紐合使用該等部 098124835 9 201008944 件對所冶療的疾病之功效係大於經由使用組合物組分⑷及 (b)中之任者所獲得之功效。於組合製劑中欲投予的組合 物組为⑽子組合物組分⑼之總量比可各異例如為了因應 欲治療的病人亞群之需求或單—病人之需求，不同需求可能 係由於特定疾病、病人年齡、性別、體重等因素。較佳，有 至少一項有利效果’例如交互增強組合物組分(a)及(b)之功 效’特別為協同增效性，例如大於加成效果、額外的優異效 果、較少剎作用、較低毒性、或於組合物組分(a)及(b)中之 一者或一者之非有效劑量具有組合的療效，且極為更佳該組 合物組分(a)及(b)之強力協同增效性。 如此處使用「投予」或r投藥」等詞表示經腸道外投予及 /或經口投予。「經腸道外」表示經靜脈、皮下或肌肉投予。 於本發明方法中，為了投予式(A)化合物，療程通常係採 用由100¾克/平方米/日至丨5〇〇毫克/平方米/曰體表面積之 範圍長達連續21日。更佳，採用之療程係由約15〇毫克/ 平方米/日至約350耄克/平方米/日體表面積長達連續Μ曰。 於一種特佳用法用量中，式(A)化合物係於三週週期的第 1曰及第8曰以190或250毫克/平方米/日體表面積之劑量 歷3小時輸注時間投予。其它可能的治療計畫例如係揭示於 2008年5月8日公告的W02008/052931 (以引用方式併入此 處）。 式(A)化合物可以多種劑型投予’例如以鍵劑、膠囊劑、 098124835 10 201008944 糖衣錠或膜衣錠、液體溶液劑或懸浮液劑劑型經口投予；或 以栓劑劑型經直腸投予；經腸道外投予，例如肌肉注射或經 • 由靜脈及/或鞘内及/或脊椎内注射或輸注投予。 e 、於本發明方法中’用於鈾衍生物較佳為卡鈾定之投予，通 吊採用之療程係依據系統性暴露（以AUC值表示）、病人之 腎功能及依據投予計畫決定。通常採用乾定於由2至6之 AUC經歷1週至4週的投藥計晝。更佳使料定於4至6 之AUC經歷4週時間之投藥計晝。用於草酸銘之投予，通 常採用之療程為每2至3週由1〇毫克/平方米/日至100毫 克平方米/曰更佳，通常採用之療程為每兩週一次，於 1曰由約3G毫克/平方米/日至85毫克/平方米/日。、 用於抗代謝·麵吉西他狀奸，財採 每週投予由200毫克/伞+ 1, 馬 方未/日至2000毫克/平方米/日。更 佳通常採用之療程為Μ n， 又 參 期的第U、第8日及第^ 及第8曰或28日週 ㈣毫克/平方米/日 曰由約_毫克/平方米/日至 用於抬樸異構酶1抑制劑較佳為祐撲替康之投予，通常採 用之療程為由每日〇1 紅仅予通吊知 連續2至H)日n j 至每日2毫克/平方米歷 日由約0.5毫克/平方程為於21曰週其令每 用於伊立替康之投予，通常=:方米歷連續3至5日。 1、8、15及22曰每曰出^木用之療程為於6週週期之第 098124835 50耄克/平方米至350亳克/平方米。 11 201008944 更佳，通常採用之療輕為於6週週期之第！、8、15及22 日每日由125毫克/平方米幻80毫克/平方米。 用於抗微管劑較佳歐洲紫杉醇之投予，通常採用之療程為 每三週由約50毫克/平方米/曰至毫克/平方米/日或每週 由20笔克/平方米/日至1〇〇毫克/平方米/日。較佳，於三週 週期之第1日及第8日以3小時時間輸注投予。 本發明之抗腫瘤療法特別適合用於治療全部形式之癌症 包括但非限於:惡性腫瘤諸如膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎癌 肝癌、肺癌包括小細胞肺癌、食道癌、膽㈣m _⑩ 癌月癌子宮頒癌、甲狀腺癌、攝護腺癌及皮膚癌包括鱗 狀細胞癌；淋巴細胞造血腫瘤包括白血病、急性淋巴細 胞性白血病、急性淋巴母細胞性白&病、B細胞淋巴瘤、了 細胞淋巴瘤、何杰金氏蛛巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、套膜細 . 胞淋巴瘤、髮狀細胞淋巴瘤及柏克特氏淋巴瘤；骨趙細胞系 造a腫瘤包括急性及慢性骨髓性白血病、㈣發育不良症候 〇 群及前骨趙細胞性白〜；多發性骨髓瘤；間質來源之腫瘤 包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；中樞神經系統及周邊神經系統 之腫瘤’包括星狀細胞痛、神經母細胞瘤、膠質瘤及許旺氏 瘤；其它腫瘤包括黑素增、精細胞瘤、崎胎癌、骨肉瘤、著 - 色性硬皮病、角質黃瘤、甲狀腺濾泡癌及核西式肉瘤。 如刖文說明’本發明之級合物之效果顯著增高而未有毒性 之平行增加。換s之，本發明之組合治療可提供本發明之組 098124835 12 201008944 合物之組分(a)及/或組分(b)之抗腫瘤效果，如此獲得腫瘤之 最有效且較少毒性的治療。 - 根據本發明之醫藥組成物可用於抗癌治療。 本發明進一步提供一種商業包裝，於一適當容器裝置内包 含⑻如前文定義之式(A)化合物及(b)選自於由鉑衍生物、抗 代謝劑、拓樸異構酶I抑制劑及抗微管劑所組成之組群中之 一種或多種抗腫瘤劑，其中於各種情況下，該等活性成分係 φ 呈自由態形式或呈醫藥上可接受之鹽或其任一種水合物形 式存在’連同其同時、分開或循序使用之指示。 於根據本發明之包裝中，組分(a)及組分(b)各自係存在於 單一容器裝置内或分開的容器裝置内。 本發明之另一具體例為一種包含如前文說明之醫藥組成 物或產物之商業包裝。 由於aurora激酶蛋白質於細胞有絲分裂及細胞增殖上扮 ❷ 演的關鍵性要角’本發明之組合物也可用於多種細胞增殖病 症之治療諸如良性攝護腺肥大、家族性腺瘤病、息肉、神經 . 纖維瘤病、乾癬、與動脈粥狀硬化相關之血管平滑細胞增 殖、肺纖維化、關節炎、腎小球腎炎及術後狹窄及再狹窄。 本發明之組合物作為細胞凋亡調控劑，也可用於癌症之治 療、病毒感染、HIV感染個體之發展成愛滋病（AIDS)之預 防、自體免疫病及神經退化病症。 本發明組合物之活性例如由下列試管試驗及活體試驗顯 098124835 13 201008944 不’該等錢意U供舉㈣明而非限制本發明。 實施例1 ··試管内胞毒性活性試驗之材料及方法 指數生長期的人類印巢癌（A278())細胞系及/或人類大腸 癌（HCT 116)、’.田胞系纟坐播種且於濕化5%二氧化碳氣體於 37 C培養。藥物添加至實驗培養基，於暗處於37。〇培養72 小時。播種後24小時’定標劑量之如前文定義之式(A)化合 物1及抗腫瘤劑添加至該培養基。試驗以下治療計晝之一者 或二者：同時投藥(投予二種藥物至細胞72小時)以及循序投 藥（化合物1係於另一種藥劑之後24小時投予）。恰於使用 則製備藥物溶液。治療結束時，使用Envision (PerkinElmer) 作為讀取器，藉胞内腺苷三磷酸監視系統 (CellTiterGlo-Promega)測定細胞增殖。使用 Assay Explorer (MDL)程式評估抑制活性且比較處理組資料相對於對照組 資料。使用S字形内插曲線計算抑制5〇%細胞生長之劑量。 基於用於非互斥樂物之Chou-Talalay方程式（Adv Enzyme Regul 1984; 22:27-55)，使用用於多種藥物功效分析之電腦 程式汁算組合指數(C.I.)’此處C.I.<1表示大於加成效果 (C.I>3 表示強力拮抗性；1.3<C.I.<3，拮抗性；〇.8<C.I.<1.3， 加成性；0.3<C.I.<0.8，協同增效性；c.I.<〇.3，強力協同增效性）。 實施例2 :與順翻之組合物之試管内胞毒活性 表1所示結果指示對人類卵巢癌A2780及人類大腸癌 HCT_116二細胞系，組合投予化合物1及順鉑，結果獲得協 098124835 14 201008944 同增效性抗腫瘤效果。 表1.化合物1組合順鉑之胞毒性效應之試管内評估 細胞系 藥物 Α2780 化合物1 順鉑 計晝 C.I. 組合效應 μΜ μΜ 0.5 10,000 同時 0.69 協同增效 0.25 10,000 0.73 協同增效 0.5 10,000 循序 0.63 協同增效 0.25 10,000 0.74 協同增效 HCT-116 0.5 10,000 循序 0.73 協同增效 實施例3 :與草酸鉑之組合物之試管内胞毒活性 表2所示結果指示對人類大腸癌HCT-116細胞系，投予 Λ 化合物1與草酸鉑之組合，結果獲得協同增效性抗腫瘤效 果。 ❿ 表2.化合物1組合草酸鉑之胞毒性效應之試管内評估 細胞系 藥物 計晝 C.I. 組合效應 HCT-116 化合物1 μΜ 草酸鉑 μΜ 0.5 20,000 0.58 協同增效 0.25 20,000 循序 0.70 協同增效 0.12 20,000 0.79 協同增效 098124835 15 201008944 實施例4 :與5-FU之組合物之試管内胞毒活性 表3所示結果指示對人類大腸癌HCT-116細胞系，投予 化合物1與5-FU之組合，結果獲得協同增效性抗腫瘤效果。 表3.化合物1組合5-FU之胞毒性效應之試管内評估 細胞系 藥物 HCT-116 化合物1 5-FU 計晝 C.I. 組合效應 μΜ nM 0.5 12.5 循序 0.77 協同增效 0.25 3.1 0.76 協同增效 實施例5 :與SN38之組合物之試管内胞毒活性 表4所示結果指示對人類卵巢癌A2780，投予化合物1 與拓樸異構酶I抑制劑SN38之組合，結果獲得協同增效性 抗腫瘤效果。 表4.化合物1組合SN38之胞毒性效應之試管内評估 細胞系 藥物 A2780 化合物 1 SN38 計畫 C.I. 組合效應 μΜ μΜ 0.5 0.012 同時 0.78 協同增效 0.25 0.012 0.80 協同增效 0.5 0.012 循序 0.58 協同增效 0.25 0.012 0.56 協同增效 098124835 16 201008944 實施例6 :與AraC之組合物之試管内胞毒活性 表5所示結果指示對人類大腸癌HCT-116細胞系，投予 化合物1與AraC之組合，結果獲得協同增效性抗腫瘤效果。 表5.化合物1組合AraC之胞毒性效應之試管内評估 細胞系 藥物 HCT-116 化合物1 AraC 計畫 C.I. 組合效應 μΜ nM 0.5 0.25 循序 0.46 協同增效 0.25 0.25 0.40 協同增效 實施例7 :於活體内組合吉西他濱之抗腫瘤功效 得自Harlan(義大利）之Balb, Nu/Nu雄小鼠飼養於有濾紙 蓋、食物及褥墊經消毒及水經酸化之籠内。BX-PC3人胰癌 § 片段皮下植入於無胸腺小鼠。選用此種腫瘤研究模型之原因 在於先前驗證本腫瘤研究模型對吉西他濱敏感，同時也由於 β 吉西他濱乃胰癌的標準治療。使用吉西他濱之治療始於腫瘤 植入後第9日，此時腫瘤已經可觸診。於處理前即刻製備化 合物。 以每曰兩次(BID)每次15毫克/千克劑量歷經連續9曰（第 9、10、11、12、13、14、15、16 及 17 日），藉腹内途徑以 10毫升/千克體積投予式(A)化合物1。於80毫克/千克劑量 以每4曰3次(於第9曰、第13曰、第17曰），以10毫升/ 千克體積靜脈投予吉西他濱。當組合投藥時，吉西他濱係於 098124835 17 201008944 第9日、第13日、第π日投予，而化合物丨 1、八σ西他濱 投藥後之3日投予。每3日測量腫瘤之生長及體 喟 ^4 生長係藉測微計評估。記錄兩個直徑，腫瘤重量根據、 算.長度（毫米）χ寬度平方/2。抗腫瘤治療效果係以腫/十 長抑制百分比(TGI%)評估。毒性係基於體重的減輕’ j生 /協同增效效果。 結果報告於表6。化合物1組合抗代謝劑吉西 ——...... 度生加成 TGI%
表6.組合吉西他濱之活體内功效 處理 化合物1 15毫克/千克1 吉西他濱80毫克/千克2 吉西他濱80毫克/千克+ 化合物1 15毫克/千克3 12、 098124835 18 1 於第9至17日進行腹内處理二次 2 於第9、13、17日進行靜脈處理 3 於第9、13、17曰進行吉西他濱處理；於第1〇、 14、15、16、18、19、20日進行化合物i處理 實施例8 :組合順翻之活體内抗腫瘤功效 —得自Hadan(義大利）之祕，Nu/Nu左隹小氣維持於有心 蓋、食物及褥墊經消毒及飲水經酸化之蘢内。肋人=紙
巢癌細胞係得自4國種型培養收集會(馬里蘭州洛克維）= 試管試驗中係於37T：，5%二氧化碳於補充1〇% FBS之RPMI 201008944 培養基内維持為連續培養。用於活體内實驗，8xl06 A2780 細胞皮下植入無胸腺小鼠。選用本腫瘤研究模型之原因在於 •其對銘衍生物敏感’也係基於此種藥物用於卵巢癌有用。 處理始於腫瘤可觸診時（第13日）。兩種化合物皆係恰於 處理之前製備。 ❹ 每曰兩次(BID)由第13曰至第17曰以15毫克/千克劑量， 式(A)化合物1係以10毫升/千克體積經腹内途徑投予。於 第5曰於8毫克/千克劑量，順翻係α 1〇毫升/千克體積藉 靜脈途徑投予。當組合投藥時，化合Μ係由第ι日至第5 曰才又予’順銘係於第17日投予。每3日測量腫瘤之生長及 體重。腫射長係軸微計評估。記錄兩做徑，腫瘤重量 係根據下式計算：長度好方/2。 37日，距處理開始第24 缉 ^ 療效果細處賴㈣^餘祕，腫賴重。抗腫瘤治 估。毒性係基於體重的瘤生長抑制百分比評 ——Τ-〇結果報告於表7。 表7.組合順鉑之活體内功效 處理 化合物1 15毫克/千克* 順始8毫克/千克** 順鉑8毫克/千克+ 化合物1 15毫克/千克μ* TGI% 毒性 46 0/7 21 0/7 ^_1. 77 ---—-__L 0/7 —— 1 — 日經腹内進行處理二次 098124835 19 201008944 **於第17日經靜脈途徑處理 ***第17曰：順鉑處理，第13_17曰化合物1處理 式(A)化合物1組合烷化劑順鉑產生明確協同增效效果。 於任何處理組皆未觀察得毒性。 實施例9:組合伊立替康之活體内抗腫瘤功效 得自Harlan(義大利）之Balb，Nu/Nu雄小鼠維持於有滅紙 蓋、食物及褥墊經消毒及飲水經酸化之籠内。A278〇人卵巢 癌細胞係得自美國種型培養收集會（馬里蘭州洛克維），於試
管試驗中係於37°C ’ 5%二氧化碳於補充10% FBS之rpmI 培養基内維持為連續培養。用於活體内實驗，8χ1〇6 a278q 細胞皮下植入無胸腺小鼠。選用本腫瘤研究模型之原因在於 其對鉑衍生物敏感，也係基於此種藥物用於卵巢癌有用。 處理始於腫瘤可觸診時（第13日）。兩種化合物皆係恰於 處理之前製備。 每曰兩次(BID)由第13曰至第17曰以3〇毫克/千克劑量， 式(A)化合物1係以10毫升/千克體積經腹内途徑投予。於 第1曰於60毫克/千克劑量，伊立替康係以1〇毫升/千克體 積藉靜脈途徑投予。當組合投藥瞎 J ^ 4/rt 1 JU ^ ^
入後第37曰，距處理開始第24日犧牲動物， 098124835 万/z。腫瘤植 腫瘤稱重。抗 20 201008944 腫瘤治療效果係以處理組相對於 ^ 、姆照組之腫瘤生長抑制百 为比評估。毒性係基於體重的減泰 ---〜砰估。結果報告於表8 〇
表8.組合伊立替康之活體内功效 處理 化合物1 30毫克/千克* 伊立替康60毫克/千克** 伊立替康50亳克/千克+ ❹ 化合物1 30毫克/千克1 *於第 13、14 ' 15、16、17 日經腹 **於第13日經靜脈途徑處理 098124835 21 1 第π日：伊立替康處理，第13_17曰：化合物丨處理 式(A)化合物1組合拓樸異構酶I抑制劑伊立替康產生明 確協同增效效果。於任何處理組皆未觀察得毒性。 實施例10:組合歐洲紫杉醇之活體内抗腫瘤功效 得自Harlan (義大利）之Balb，Nu\Nu雄小鼠飼養於有濾紙 蓋、食物及褥塾經消毒及水經酸化之籠内。2.5xl〇6 DU145 攝護腺癌細胞（得自美國種型培養收集會）皮下注射入無胸 腺小鼠體内。選用此種腫瘤研究模型’原因在於先前驗證歐 洲紫杉醇可於活體内抑制研究模型的生長（例如參考： Cancer Res_ 2004 Oct 15,（64): 7426-31)，也係基於本藥物用 於攝護腺癌之用途（例如參考核准摘要：docetaxel in combination with prednisone for the treatment of 201008944 androgen-independent hormone-refractory prostate cancer ， Clin. Cancer Res. 2004 Dec 15; 10(24): 8147-51) 〇 腫瘤細胞注射後10日，腫瘤變成可觸診時開始處理。基 於化合物已知之安定性，歐洲紫杉醇係恰於處理前製備，式 (A)化合物1係每曰製備。 每曰兩次(BID)連續9曰（第10曰至第18曰），以30毫克 /千克劑量以10毫升/千克體積藉腹内途徑投予化合物1。於 由細胞注射當曰算起的第10、14、18曰，以7.5毫克/千克 劑量以10毫升/千克體積，藉靜脈途徑投予歐洲紫杉醇。當 組合投藥時，於第 11、12、13、15、16、17、19、20 及 21 曰化合物1係與歐洲紫杉醇處理間隔投予。每3日測量腫瘤 之生長及體重。腫瘤生長係藉測微計評估。記錄兩個直徑， 腫瘤重量係根據下式計算：長度（毫米）x寬度平方/2。抗腫 瘤功效係以腫瘤之指數期生長起點的延遲評估（例如參考
Anticancer drugs 7: 437-60, 1996)。此種延遲(t_c 值）係定義 為處理組(T)腫瘤及對照組(C)腫瘤到達預定大小（丨克）所需 時間差異（以曰數表示）。毒性係基於體重的減輕評估。結果 報告於下表。式(A)化合物組合歐洲紫杉醇產生明確協同性 效果：當化合物1組合歐洲紫杉醇時觀察得之T-c (11 5曰） 係優於藉單一處理所付T-C之單純加法(9)。於任何處理組 皆未觀察得毒性。結果報告於表9。 098124835 22 201008944 表9.組合歐洲紫杉醇之活體内功效 處理 T-C(曰） 毒性 化合物1 30毫克/千克* 5.3 0/7 歐洲紫杉醇7.5毫克/千克** 3.7 0/7 歐洲紫杉醇7.5毫克/千克+ 11.5 0/7 化合物1 30毫克/千克*** ❹ *於第10-18日兩次進行腹内處理 **於第10、14、18日藉靜脈途徑處理 ***第10、14、18曰：歐洲紫杉醇處理，第11、12、13、 15、16、17、19、20及21日：化合物1處理
098124835 23

Claims (1)

  1. 201008944 七、申請專利範圍： L一種治療組合物，包含(a)式(A)化合物1 :
    (A) HsC、p
    及(b)選自於由舶衍生物、抗代謝劑、拓樸異構酶i抑制劑及 抗微管劑所組成之組群巾之—種或多種抗腫瘤劑，其中於各 種情況下’該組合物之活性成分係呈自由態形式或呈醫藥上 可接受之鹽或其任—種水合物形式存在。
    2.如申請專利範_ 1項之組合物，其中，賴衍生物係 選自於由順舶（clsPlatin)、草酸鉑（oxaiipiatin)、卡鉑定 (carboplatin)、奈達麵（nedaplatin)、洛在白⑽响㈣及沙銘 (satraplatin)所組成之組群。 3.如申μ專利_第2項之纟§·合物，其中，賴衍生物為 順翻或草酸始。 24 201008944 (edatrexate)所組成之組群。 5.如申請專利範圍第4項之組合物，其中，該抗代謝劑為 吉西他濱、5-FU或Ara-C。 6. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中，該拓樸異構酶 I抑制劑係選自於由拓撲替康（t〇p〇teCan)、伊立替康 (mnotecan)、SN-38及9-硝喜樹鹼所組成之組群。 7. 如申請專利範圍第6項之組合物，其中，該拓樸異構酶 Ο I抑制劑為伊立替康或SN38。 8. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中，該抗微管劑係 選自於由太平洋紫杉醇(paclitaxel)、歐洲紫杉醇(docetaxel) 及埃坡黴素（epothil〇n)衍生物所組成之組群。 9. 如申請專利範圍第8項之組合物，其中，該抗微管劑為 歐洲紫杉醇。
    1〇·如申請專利範圍第1至9射任-項之組合物，其為 供同時、分開或循序使用之組合製劑。 口療或延遲增殖病症之進行之方法，包含對有需 mm ㈤時、齡或分開投療祕量之t請專利範 圍幻至9項中任一項之組合物。 驗成物，包含切專利範圍第1至9項中任 13. °、1合醫藥上可接受之载劑、稀釋劑或賦形劑。 時、循序或八療增殖病症之方法，包含對有需要之病人同 3刀開投予治療有效量之申請專利範圍第1項之组 098124835 ' 25 201008944 合物’其中該組合物包含式(A)化合物1及鉑衍生物、抗代 謝劑、或拓樸異構酶I抑制劑。 14. 一種於有需要之哺乳動物包括人類降低使用抗腫瘤劑 進行抗腫瘤治療所引發之副作用之方法，該方法包含對該哺 乳動物投予一種組合製劑，其係以可有效產生協同増效性抗 腫瘤效果之數量包含申請專利範圍第1項之式(A)化合物} 及選自於由鉑衍生物、抗代謝劑、拓樸異構酶I抑制劑及抗 微管劑所組成之組群中之一種或多種抗腫瘤劑。 —種商業包装，其於一適當容器裝置内包含(a)申請專 利範圍第1項定義之式(A)化合物1，及(b)選自於由麵衍生 物、抗代謝劑、拓樸異構酶I抑制劑及抗微管劑所組成之組 群中之一種或多種抗腫瘤劑，其中於各種情況下，該等活性 成分係呈自由態形式或呈醫藥上可接受之鹽或其任一種水 合物形式存在，以及其同時、分開或循序使用之指示。 098124835 26 201008944 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    ch3 W 098124835 2
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