[go: up one dir, main page]

TW201008928A - Substituted pyrrolidine amides as modulators of the histamine H3 receptor - Google Patents

Substituted pyrrolidine amides as modulators of the histamine H3 receptor Download PDF

Info

Publication number
TW201008928A
TW201008928A TW098116965A TW98116965A TW201008928A TW 201008928 A TW201008928 A TW 201008928A TW 098116965 A TW098116965 A TW 098116965A TW 98116965 A TW98116965 A TW 98116965A TW 201008928 A TW201008928 A TW 201008928A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cyclobutyl
diazepine
carbonyl
phenoxy
pyrrolidine
Prior art date
Application number
TW098116965A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicholas I Carruthers
Michael A Letavic
Kiev S Ly
Neelakandha S Mani
Daniel J Pippel
Chandravadan R Shah
Aki Soyode-Johnson
Emily M Stocking
Lana Young
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of TW201008928A publication Critical patent/TW201008928A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

201008928 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於特定經取代的α比哈咬酿胺化合物、包含 該等化合物之醫樂組成物，及使用該等化合物於治療組織 胺Kb受體媒介之疾病狀態、病症或病況之方法。 【先前技術】 組織胺Η;受體最先被描述為在中樞神經系統(CNS)中 之突觸前自體受體(Arrang，J.-M.等人Nature 1983, 302, 832-837) ’其控制組織胺的合成及釋放。組織胺H3受體類 主要表現於哺乳類中樞神經系統(CNS)中，且極少數表現於 周邊組織如血管平滑肌中。 因此’根據已知組織胺H3拮抗劑（例如硫丙味胺 (thioperamide))之動物藥理學及其它實驗已提出數種組織 胺H3拮抗劑及逆促效劑之適應症。（參見：Krause等人和 Phillips 等人在“The Histamine H3 Receptor -A Target for New Drugs”，Leurs, R.和 Timmerman，H”（Eds.)，Elsevier, 1998, pp· 175-196 和 197-222;Morisset,S.等人Nature 2000, 408, 860-864)。這些包括諸如認知障礙、睡眠障礙、精神異 常及其它異常等狀態。 例如’組織胺H3拮抗劑已顯示關於數種抑鬱症之關鍵 症狀’包括睡眠障礙(如睡眠干擾、疲倦及嗜睡症）及認知困 難(如記憶及注意力集中障礙)之藥理學活性，如上所述。檢 討參見：Bonaventure，P.等人 Biochem. Pharm. 2007, 73, 1084-1096 ; Letavic, Μ.A.等人 Pr〇g. Med. Chem. 1996, 44, 3 201008928 181-206。仍需要有具有所要醫藥性質之有效組織胺％受體 調節劑。 N-苯甲醯基和N-苯曱基吡咯啶-3-基胺類被Cole和其 ， 同事揭示為組織胺H3拮抗劑（美國專利申請案公開US ' 2007/0270440，2007年11月22日）。在美國專利申請案公 開US 2002/0055469 (2002年5月9日）中某些脒化合物被揭 述為絲氨酸蛋白酶抑制劑。某些丙基-1-六氩《•比n井基乙酸和 丙基-4-六氫吡啶基乙酸衍生物被揭述為發炎症狀之VLa-4 拮抗劑（Chiba 等人 Bioorg. Med. Chem，2006, 14， 2725_2746)。胺甲基四氫It唉係由B〇r〇s等人製得(j Het. Chem. 2006, 43(2)，371-388)。在美國專利申請案公開us 2004/0106655(2004年6月3日）中脯胺酸衍生物被顯示為 DPP-IV調節劑。 ’ 【發明内容】 發明概述 現已發現某些經取代的°比σ各咬衍生物具有組織胺h3受 體調節活性。因此，本發明係有關分別以本文所附申請專〇 利範圍之獨立及附屬項定義之一般及較佳具體實例，其以 引用方式併入本文中。
0 R3 在一般觀點中本發明係有關一種下式⑴之化合物： 其中 R1和R2與它們所連接之氮一起形成 4 201008928
• 其中m為1或2 ; ^ η為1或2 ;
Ra為Η、Cy烷基、環烷基、雜環烷基或苯甲基；及
Rb和Re各自獨立地為Η或（^_4烷基；或
Rb和Re與它們所連接之氮一起形成雜環烷基環； 參 R為Η ; C!_6烧基；經OH、-OC!—4烧基、氟或環烧基取代 的C2_6烷基；環烷基；雜環烷基；-COCw烷基；_c〇(環 烧基）；苯甲醯基；-COfM烷基；-C02-苯甲基；_s〇2Cl_4 烷基；_S02-(環烷基）；或-S02-苯基； • r4、R5和R6係定義為a)、b)或c)之一； - a) R4為-X-Rd及R5和R6各自為Η ; b) R5為-X-Rd及R4和R6各自為Η ; c) R6為-CH2-Re及R4和R5各自為Η ; ❹ Χ為〇、S或CH2 ; ^為Η或（^·6烷基或苯基、苯甲基、環烷基、雜環烷基、 或單環雜芳基’各基未經取代或經一個或二個Rf取代基取 代； 其中各Rf取代基係獨立地選自由下列所組成之群組：鹵； _Ci-4烷基；經OH、F或-〇CM烷基取代的<2-4烷基；-CHF2; -CF3 ; ·ΟΗ ; -OCm 烷基；-SCm 烷基；-SC^Cw 烷基；_CN ; _C〇NRgRh ;和-N02 ;或二個Rf取代基一起形成 ~〇(CH2)l-2-〇-； 201008928 其中以和Rh各自獨立地為-Η或-Cm烷基； 及
Re為苯基或單環雜芳基，各未經取代或經一個或二個R/取 ， 代基取代； . 或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之前驅藥或醫藥活 性代謝物。 在進一步一般觀點中，本發明係有關一種醫藥組成 物，其各自包含：（a)有效量之式(I)化合物，或其醫藥上可^ 接受之鹽、醫藥上可接受之前驅藥、或醫藥活性代謝物； 及(b)醫藥可接受之賦形劑。 在另外一般觀點中，本發明係有關一種治療罹患或診 斷出具有組織胺H3受體活性所媒介之疾病、病症、或醫療 . 症狀態的個體之方法，包括將有效量之式(I)化合物或其醫 藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之前驅藥，或醫藥活性代 謝物等投藥至需要該治療之個體。 在本發明方法之某些較佳具體實例中，該等疾病、失
C 調、或醫療症狀係選自：認知障礙、睡眠障礙、精神異常 和其他異常。 從下列詳細說明和透過本發明之實施顯而易而知本發 明之另外的具體實例、特徵和優點。 詳細說明 經由參考下列說明（包括下列術語彙編及最後之實例） 將可更完整了解本發明。為求簡潔，本說明書中所引用之 出版物（包括專利）的揭示以引用之方式併入本文中。 6 201008928 當使用在本文中，“包括(including)’’、“包含(containing)’’ 及“包含(comprising)’’係以其開放、非限定語意使用本文中。 ’ 術語“烧基”係指鏈中具有1至12個碳原子之直鏈或支 鏈烷基。烷基之例子包括曱基(Me)、乙基(Et)、正丙基、異 丙基(iPr)、丁基(Bu或正_Bu)、異丁基(iBu)、二級丁基、三 級丁基(tBu)、戊基、異戊基、三級戊基、己基、異己基， 及依一般技術而生之基，且從該一般技藝人士之觀點的基 ❹ 團和本文所提供之教示將被認為相當於前述例子之任一。 術語“環烷基”係指每一碳環具3至12個環原子的飽和 或部分飽和之單環碳環。環烷基之說明例包括下列實體， 於適當鍵結部份之形式： • 〇,and〇。 ^ “雜環烷基”係指單環結構，其為飽和或部分飽且每一 裱結構具有4至7個選自碳原子和一個或二個選自氮、氧 ❹ 及硫之雜原子的環原子。環形結構可視要地在碳或硫環員 上包含至多二個酮基。說明實體，於適當鍵結部份之形式， 包括：
□°，ό,ό,ό，Ηα，όΛο,〇
s術語“雜芳基，，係指每一雜環具有3至12個環原子之單 %、稠合雙環，或稠合多環芳族雜環(具有選自碳原子和一 201008928 個、+二個、三個或四個選自氮、氧及硫之雜原子的環結構）。 雜芳基之例子包括下列實體，於適當鍵結部份之形式：
熟習該技藝者將了解上述所列或說明之環烷基、雜環 烷基及雜芳基之種類並非詳盡無缺，且也可選擇包含在該 4經定義之術語範圍内的其它種類。 術語“鹵素”表示氯、氟、漠或蛾。術語“ _基，，表示氣基、 氟基、溴基或碘基。 術語“經取代”表示所指定之基或部分具有一或多個取 代基。術語“未經取代，，表示所指定之基不具有取代基。術 語‘‘視需要地經取代，，表示所指定之基係未經取代或經一或 多個取代基取代。其中術語“經取代，’係用以敘述一結構系 統，其取代作用意謂出現於系統中任何化學價容許之位 置。於其中所指定之部分或基團未明痛記載為視需要地經 取代或經指定取代基取代之情形下，應可理解為該部分或 基團意欲為未經取代。 任何本文中所給定之式子意欲表示具有以結構式描述 之結構以及某些變體或形式之化合物。尤其，任何本文中 201008928 ===合物可具有不對稱中心，並因而存在不 =ί 通式化合物之光學異構物和立 ，，均應認為在該式範圍内。因此， ^中^“之任何式子意欲表㈣m多種鏡像 異構形式、-❹種非鏡像異構形式、—或多種阻轉 形式’及其混合物。再者，某些結構可以幾何 二
順式和反式異構物）、互變異構物，纽轉異構物存在。|此 外，任何本文中所給定之式子意欲包括該等化合物之水合 物、溶劑合物及多形體，及其混合物。 任何本文巾所給定之式子也意欲表示化合物之未經標 魏形式以及_位素標紗式。經同位素標tt化合物具有 以本文中所給定之式子所描述的結構，惟其一或多個原子 被具有經選擇之原子量或質量數的原子取代。可以併入本 發明化合物中的同位素之例子包括氫、碳、氮、氧、磷、 氟、氯、及蛾之同位素，例如分別是、3pj、lie、13c、 14C、15N、18〇、17〇、32P、33P、35s、18p、36cl 和 125j。該 等同位素標誌化合物可用在代謝研究(較佳用！4C)、反應動 力學研究（用例如2H或3H)、偵測或造影技術[例如正子斷 層造影(PET)或單光子射出斷層攝影（SPECT；)]包括藥劑或 作用物組織分布測試法、或在病人之放射性治療中。具體 地說’ 18F或nC標誌化合物特佳可用於PET或SPECT研 究。而且’用較重的同位素例如氣(也就是2H)取代，因為 有較大的代謝安定性而可得到某些治療優點，例如增加活 體内半衰期或降低劑量需求。本發明同位素標諸化合物及 9 201008928 其前驅藥通常可經由進行在流程中或在下面敘述的實例及 製備中所揭示的方法，藉由用容易取得的同位素標誌試劑 替代非同位素標誌試劑而製備。 - 當提到本文所給定之任何式子時，從用於特定變數的 . 可能種類名單中選擇的特定部分，不意欲將該部分定義在 其他地方出現之變數。換句話說，當一個變數出現一次以 上時，從特定名單選擇的種類與式子中其他地方的相同變 數的種類之選擇無關。 _ 在一些式(I)之具體實例中，R1和R2與它們所連接之氮 一起形成：
Ra-N n4 〇 在一些具體實例中，m為1。在其他具體實例中，m為 ^ 2。仍在其他具體實例中η為1。 — 在一些具體實例中，Ra為Η、曱基、異丙基、異丁基、 環丙基、環丁基、環戊基、四氫哌喃基或苯曱基。在其他 具體實例中，Ra為環丙基或環丁基。仍在其他具體實例中® Ra為環丁基。 在一些具體實例中，Rb為H。在其他具體實例中，Re 為二甲胺基。在其他具體實例中，以和Re與它們所連接之 氮一起以形成吡洛咬基。 在一些具體實例中，R3為H、曱基、乙基、異丙基、 羥乙基、氟乙基、環丙基曱基、環丙基、環丁基、四氳呋 喃基、四氫哌喃基、乙醯基、丙醯基、異丁醯基、3,3-二曱 201008928 基丁醯基、環丙烷羰基、苯甲醯基、曱氧羰基、乙氧羰基、 三級丁氧羰基、苯曱氧羰基或甲磺醯基。在其他具體實例 中，R3為-COCi-6烷基、-CO-(環烷基)或-SC^Cm烷基。仍 在其他具體實例中R3為乙醯基或曱磺醯基。 在一些具體實例中，R4為-X-Rd及R5和R6各自為Η。 在其他具體實例中，R5為_X_Rd及R4和R6各自為Η。仍在 其他具體實例中，R6為-CH2-Re& R4和R5各自為Η。 在一些具體實例中，X為0。在其他具體實例中，X 為S。仍在其他具體實例中X為CH2。 在一些具體實例中，Rd為H。在其他具體實例中，Rd 為異丙基。在其他具體實例中，Rd為環丙基、環丁基、四 氫呋喃基或四氫哌喃基。仍在其他具體實例中，Rd為未經 取代或經一個或二個Rf取代基取代的苯基。仍在其他具體 實例中，Rd為苯甲基、3-氟苯甲基、4-氟苯曱基或4-氰基 苯曱基。仍在其他具體實例中，Rd為未經取代或經一個或 二個Rf取代基取代的苯基。仍在其他具體實例中，Rd為苯 基、4-氟苯基、3-氟苯基、3-氣苯基、4-氯苯基、3-氰基苯 基、4-甲硫基-苯基、4-氣-3-曱基苯基、4-曱磺醯基苯基、 3 -曱乳基苯基、3 -曱基苯基、3-二說曱基苯基、4-曱基苯基、 2-甲基苯基、4-氰基苯基、3,4-二氯苯基或2,3-二氫-苯并[1，4] 二噚英（dioxin)-6-基。仍在其他具體實例中，Rd為吼啶-2-基、π比ti定-4-基、2-氣-5-曱基-°比咬_4_基、4-破_5-曱基比咬 -2-基、基、基、^比^井-2-基、σ塞吩-3-基、°塞 吩-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、5_曱基-異噁唑-4-基或3,5- 11 201008928 二曱基-異噁唑_4-基。 在一些具體實例中，各Rf取代基係獨立地選自由下列 所組成之群組：氟、氣、溴、峨、曱基、乙基、異丙基、 三氟曱基、羥基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基、曱硫基、 甲磺醯基、氰基、二曱基胺曱醯基和硝基；或二個Rf取代 基一起形成-〇(CH2)2-〇-。 在一些具體實例中，Re為未經取代或經一個或二個Rf 取代基取代的苯基。在其他具體實例中’ Re為苯基、3_氟 苯基、4-氟苯基、4-三氟曱基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯 基、2-氟苯基或2-氣苯基。 在一些具體實例中，-X-Rd取代基係於S組態。在一些 具體實例中，/(^ΝίΙΙ1)!^2取代基係於R組態。 在一些具體實例中’式⑴之化合物為式(II)之化合物：
其中 R1Q為異丙基、環丙基或環丁基； R1G為異丙基、環丙基或環丁基； R11為-CXCOCw烷基或-SC^Cm烷基； R12為-H; i i-CM烷基；經OH、F或-OCm烷基取代的-C2.4 烷基；-CHF2 ; -CF3; -OH ; -OCi.4 烷基；-SCm 烷基；-S〇2Cm 烷基；-CN ; -CONW ;和-：^02 ;及 R13為鹵；-Cm烷基；經OH、F或-OCm烷基取代的-C2-4 201008928 烷基；-CHF2 ; -CF3; -OH ; -OCi.4 烷基；-SCw 烷基；-CN ; -CONW ; *_N02 ; 或相鄰R12和R13取代基一起形成-OCCHD^O-; 其中以和Rt各自獨立地為-H或-Cm烷基； 或其醫藥上可接受之鹽。 在某些較佳具體實例中，式(I)之化合物係選自由下列 所組成之群組： 實例 化學名 1 (2S，4R)-2-(4-i^ 丁基-[1，4]二氮畔-1-幾基)-4-經基· 吡咯啶-1-酸三級丁酯； 2 (2S，4R)-2-(4-J哀丁基-六氮°比0井-1-據基)-4-無基-σ比 咯啶-1-酸三級丁酯； 3 (2S,3S)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-3-羥基-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 4 (211，48)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-羥基-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 5 (2R，4R)-2-(4-環丙基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-羥基-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 6 (2R，4R)-2-(4_J辰戍基-六鼠°比0井-1 -幾基)_4_經基-〇比 咯啶-1-酸三級丁酯； 7 (2R，4R)-2-(4-i哀戍基-[1，4]二氮畔-1-幾基)-4-^ 基_ 吡咯啶-1-酸三級丁酯； 13 201008928 8 (2R,4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-羥基-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 9 (2R，4R)_2-(4-i展丁基-[1，4]二氮畔-1-幾基)-4-沒基_ 吡咯啶-1-酸苯曱酯； 10 (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-羥 基-σ比咯°定-1 -基]-乙嗣， 11 (2S，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-氟-苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 12 (2S，4S)-2-(4-i^丁基-六鼠0比°井-1-叛基)_4_(4_亂-苯 氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 13 (2S，4S)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氟-苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 14 (2S，4S)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-苯氧 基-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 15 (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-氟 苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 16 (2R,4S)-4-(4-氰基-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮 啐-1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 17 (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氟 -苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 18 (2R,4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-氟 -苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 19 (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氣畔-1-叛基)-4-苯氧 基-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 14 20 (2R,4S)-4-(3-氯-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐 -1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 21 (2R,4S)-4-(4-氯-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐 -1-幾基)_ 0比洛咬-1-酸二級丁醋， 22 (2R,4S)-4-(3-氰基-苯氧基)-2-(4-環丁基 _[1，4]二氮 啐-1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 23 (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-甲 硫基-苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 24 (2R，4S)-4-(4-氯-3-曱基-苯氧基）-2-(4-環丁基 -[1,4]二氮啐-1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 25 (2R,4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-甲 磺醯基·苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 26 (2R,4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-曱 氧基-苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 27 (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-間-甲 苯氧基-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 28 (2R,4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-三 氟曱基-苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 29 (2R, 48)-2-(4-¾ 丁基-[1，4]二氮畔-1-叛基)-4-對-曱 苯氧基-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 30 (2R，4S)_2-(4-J哀丁基-[1，4]二氮畔-1-幾_基)-4-鄰-曱 苯氧基-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 31 (2R，4S)-2-(4-環丙基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-氟 -苯氧基酸二級丁酉旨； 15 32 (2R,4S)-4-(4-氰基-苯氧基)-2-(4-環丙基-[1,4]二氮 啐-1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 33 (2R，4S)-2-(4-*i^ 戍基-六鼠°比0井-1-幾基）-4-(4-氣-苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 34 (2R，4S)-4-(4-氰基-苯氧基)-2-(4-環戊基-六氫吼畊 -1·•羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 35 (2R，4S)-2-(4-環戊基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-氟 -苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 36 (2R，4S)-4-(4-氰基-苯氧基)-2-(4-環戊基-[1，4]二氮 啐-1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 37 (2R，4S)-2-((3R)-3-二曱胺基-吡咯啶-1-羰基)-4-(3-氟-苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 38 (2R,4S)-2-((3S)-3-二曱胺基-吡咯啶-1-羰基)-4-(3-氟-苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 39 (2R，4S)-2-([l，3’]聯吼咯啶基-Γ-羰基)-4-(3-氟-苯 氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 40 (2R，4S)-2-(4-二甲胺基-六氮°比咬·1-幾基)_4-(4_氣 _苯氧基)·吡咯啶-1-酸三級丁酯； 41 (28)-2-(4-¾ 丁基-[1，4]二氮畔-1-幾基)-4-(3 -氣-苯 氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 42 (2S)-4-(3-氯-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 43 (2S)-4-(4-氯-苯乳基)-2-(4-ί哀丁基-[1，4]二氣畔-1 _ 羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 16 201008928 44 (2S)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1 _ 羰基)-4-(3,4-二 氯-苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 45 (2S)-4-(4-氰基-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐 -1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 46 (2S)-2-(4-ί哀丁基-[1，4]二氮畔-1-幾基)-4-(4-甲硫 基-苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 47 (2S)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-苯氧基-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 48 (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1 -羰基 H-苯氧 基-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 49 (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氟 -苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 50 (2S,4R)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-(吼啶 -2-基氧基-)-0比嘻咬_ 1 -酸二級丁醋； 51 (2S,4R)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-(2-氟 -5-甲基_ntb0定-4-基乳基_)-ntb洛唆-1 -酸二級丁酉旨， 52 (2R，4S)_2-(4_i^ 丁基 _[1，4]二氮畔_1-幾基)-4-(4-蛾 -5·曱基-°比°定-2-基氧基-)_σ比洛唆-1 -酸三級丁酉旨； 53 (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-(吼啶 -3-基氧基-)-°比洛°定-1 -酸二級丁酉旨； 54 (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(噻吩 -3-基乳基-)·σ比洛咬-1 -酸二級丁酉旨； 55 (2R，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氟 -苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 17 201008928 56 (2R，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-氟 -苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 57 (2R，4R)-4-(4-氯-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐 -1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 58 (2R，4R)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐 _ 1 -羰基)-4-苯氧 基-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 59 (2S,4R)-2-(4-環丁基 _[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-異丙 氧基•吡咯啶-1-酸三級丁酯； 60 (2R，4R)-4-(4-氰基-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮 啐-1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 61 (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐小羰基)-4-(4-氟 -苯硫基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 62 (2S，4S)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-氟-苯氧基)-11比咯啶； 63 (2S，4S)-2-(4-J哀丁基-六氮°比0井-1-幾基)-4-(4-鼠-苯 氧基)-吼咯啶； 64 (3S，5R)-4-[5-(4-壤丁基-[1，4]二氮畔·_1-叛基)-D 比洛 咬-3-基氧基-]-苯曱猜； 65 (2R,4S)-4-(3-氟-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐 -1 _域基)_ΪΙ比洛唆， 66 (2R，4S)-4-(4_ 氟-苯氧基)-2-(4-環丁基 _[1，4]二氮畔 1-幾基)-°比洛°定， 67 (2R，4S)-4-苯氧基-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1 -羰 基)-吡咯啶； 18 201008928 68 (2R，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐 69 (2R,4S)-4-(4-氯-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐 -1 緣基)-ntb洛ϋ定， 70 (2R，4S)-4-(3-氰基-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮 啐-1-羰基)-吡咯啶； 71 (2R,4S)-4_(4-曱硫基-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二 氮畔_1_幾基)_π比洛唆； 72 (2R，4S)-4-(4-氣-3-曱基-苯氧基）-2-(4-環丁基 _[1，4]二氣畔-1-幾基)-°比洛咬， 73 (2R，4S)-4-(3-曱氧基-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二 氮畔_1_幾基)_tr比p各咬； 74 (2R,4S)-4-(4-間-甲苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮 畔-1-援基)_。比洛唆， 75 (2R,4S)-4-(4-三氟曱基-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4] 二氮畔-1-幾基)比洛σ定， 76 (2R,4S)-4-(4-對-甲苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮 畔 -1 _纟炭基°比洛σ定， 77 (2R,4S)-4_(4-鄰-曱苯氧基)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮 啤-1-祿基)_π比洛11 定， 78 (2R，4S)-2-(4-環丙基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-氟 -苯氧基17比σ各咬， 79 (2R,4S)-4-(4-氰基-苯氧基)-2-(4-環丙基-[1，4]二氮 畔· -1 - _炭基)-ntb洛σ定， 19 80 (2R，4S)-2-(4-環戊基-六氫吼畊-1 -羰基)-4-(4-氟-苯氧基)-吼咯啶； 81 (2R，4S)-4_(4-亂基-苯氧基)-2_(4-J哀戊基-六風0比〇井 -1-幾基)-0比洛咬， 82 (2R，4S)-2-(4-環戊基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-氟 -苯氧基)-吼咯啶； 83 (2R,4S)-4-(4-氰基-苯氧基)-2-(4-環戊基-[1,4]二氮 畔·1_幾·基)_D比p各σ定， 84 (2R,4S)-2-((3R)-3-二甲胺基·吡咯啶-1-羰基)-4-(3-氣-苯氧基各0定， 85 (2R，4S)_2-((3S-3-二曱胺基-吡咯啶-1-羰基)-4-(3-氣-苯氧基)_β比洛唆， 86 (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-氟 -苯氧基)-att鳴 ， 87 (2S,4R)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氟 -苯氧基)-吼咯啶； 88 (2S，4R)-4-(3-氯-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐 1_叛基)_0比洛咬， 89 (2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐 -1-幾基)-0比洛唆， 90 (2S,4R)-4-(4-氣-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐 1-幾基)-°比洛咬， 91 (2S，4S)-4-(4-氣-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐 -1-幾基)-°比洛唆， 20 92 (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1 ·羰基)-4-(3,4-二氯_苯氧基)_α比洛α定， 93 (2S,4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1 -羰基)-4-(3,4-二氣-苯乳基)-°比洛咬， 94 (2S，4R)-4-(4-氰基-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮 畔 1 _ _炭基)_σ比洛咬； 95 (2S,4S)-4-(4-氰基-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮 吟-1-搂基)-°比洛〇定， 96 (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-曱 硫基-本氧基)-Π比洛咬， 97 (2S,4S)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-曱 硫基-苯乳基)-σ比洛咬， 98 (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(吼啶 -2_基乳基-)-π比咬_， 99 (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(2-氟 -5-曱基-°比0定-4-基氣基_)-°比鳴^0定， 100 (2R，4S)-2-(4_i哀丁基_[1，4]二氮畔·1-幾基)_4_(4_ 蛾 -5-曱基-0比〇定-2-基乳基比洛σ定， 101 (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-〇 匕啶 ^基乳基-彡-吼鳴^定， 102 (2R,4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(噻吩 -3-基乳基_)-°比嗜^〇定， 103 (2R,4R)-4-(3-氟-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐 -1 -綠基)-°比洛ϋ定； 21 104 (2S,4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4·異丙 氧基-α比洛唆； 105 (2R，4S)-4-(4-氰基-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮 啐-1-羰基)-吡咯啶； 106 (2S，4S)-1-曱基-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰 基)-4-(4-氣-苯氧基)-σ比17各咬， 107 (2S,4S)-1-曱基-2-(4-環丁基-六氮吡畊-1-羰 基)-4-(4-氟-苯氧基)-π比p各咬， 108 (2S,4S)-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-基)-[4-(4-氟-苯 氧基)-1-異丙基略咬_2_基]-曱綱， 109 (2S，4S)-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-基）-[1-乙基 -4-(4-氣-苯氧基)_0比鳴^咬基]·曱嗣， 110 (2R,4S)-1-甲基-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰 基)-4-(4-亂-苯乳基)-π比洛咬， 111 (2R，4S)-1-壤丁基-2-(4-ί哀丁基-[1，4]二氣畔-1-綠 基)-4-(4-氣-苯乳基比洛咬， 112 (2R，4S)-1-異丙基-1-環丁基-2-(4-環丁基-[1，4]二 氮畔-1-叛基)-4-(4-亂-苯氧基)-β比p各σ定， 113 (2R，4S)-1-環丙基曱基-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐 幾基)-4-(4-氣-苯氧基各咬， 114 (2S,4S)-l-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-狀-苯氧基)-°比嘻11定-1-基]-乙嗣， 115 (2S，4S)-l-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氣-苯乳基)-°比洛唆-1-基]-乙酮J， 22 116 (2S，4S)-l-[2_(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1_ 羰基)-4-(4-鼠-苯氧基)-ntb洛咬-l -基]-丙-1_嗣， 117 (2S，4 S)-l-[2-(4-ί哀丁基-[1，4]二氣泮-1-祿基)_4-(4_ 乳-苯氧基）〇比嘻咬-1基]-2_曱基·丙-1_嗣， 118 (2S，4S)-l-[2-(4_環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-氣-本氧基)-σ比洛咬-1-基]-3,3-二甲基-丁-1-嗣， 119 (2S，4S)-l-[2-(4-i哀丁基-六鼠吼13井-1-叛基)-4-(4-氣 -苯氧基)_ϋ比略^ϋ定-1 -基]-乙嗣， 120 (2R,4S)-l-[2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-鼠-苯乳基)·"σ比洛°定·!^基]-乙闕， 121 (2R，4S)-1 -(2-(4-¾ 丁基-[1，4]二乳啤-1-援基)_4-(4_ 甲琉基"苯氧基)-ϋ比咬-1 -基]-乙綱， 122 (2R,4S)-1 -[4-(4-氣-3-甲基-苯氧基）-2-(4-環丁基 [1，4]二氣吟_ 1 -讓基比洛唆_ 1 -基]-乙嗣， 123 (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氣-笨氧基)-°比洛咬-1-基]_2_曱基-丙-1-嗣， 124 (2R,4S)-1-環丙烷羰基-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐 -1-幾基)-4-(4-氣-苯氧基)-11比洛〇定； 125 (2心48)_1-[2-(4_壤丁基-[1，4]二氮畔-1-幾基)-4-(3· 鼠-苯乳基)-ntb洛°定-1 -基]-丙-1 -酿）， 126 (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二 1 畔-1-幾基)-4-(3-氟 -苯氧基)-吡咯啶-1-曱酸〒酯； 127 (2R,4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氟 -苯氧基）吡咯啶-1-甲酸乙酯； 23 201008928 128 (2S，4R)-l-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-氣-苯氧基)_ϋ比洛咬-1-基]-乙嗣， 129 (2S，4R)-l-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-乱-苯氧基)-°比洛咬_ 1 -基]-乙嗣， 130 (2R，4R)-4-(3_ 氣-苯氧基）-2-(4-壤 丁基-[1，4]二氣 畔-1 -巍基)-σ比洛唆， 131 (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(3- 氣-苯氧基)-σ比洛咬-1-基]-乙嗣， 132 (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(吼 唆-2-基氧基-)-σ比洛咬-1-基]-乙嗣， 133 (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4七比 ^^-3_基氧基-)-°比洛°定-1-基]-乙嗣， 134 (2R,4S)-l-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(噻 吩-3_基氧基-)_°比鳴基]-乙嗣， 135 (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(噻 吩-2-基氧基-)-11比洛°定· 1 -基]-乙闕， 136 (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰 基)-4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚英（dioxin)-6-基氧 基-)·σ比鳴^定-l-基]-乙嗣， 137 (2S，4S)-1-曱磺醯基-2-(4·環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰 基)-4-(4-氣-苯氧基)-π比洛咬， 138 (2S，4S)_2_(4-環丁 基-六氮°比0井-1·基）-[4-(4-亂-苯 氧基)" 1 -曱續酿基·σ比洛咬-2-基]-曱嗣， 24 139 (2R，4S)-1-曱續醯基-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-幾基)-4-(4-氟-苯氧基)-0比洛咬； 140 (2R,4S)-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-基)-[4-(4-氟苯 氧基)-1-甲磺醯基-吡咯啶-2-基]-甲酮； 141 (2S,4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-基)-[1-環丙基 -4_(4_亂_苯氧基洛咬-2-基]-甲嗣， 142 (2R,4S)-1-環丙基-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰 基)-4-(4-氣-苯氧基)-°比洛σ定， 143 (2S,3R)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮咩-1-羰基)-3-(3-氟-苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 144 (2S，3R)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-3-(4-氟-苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 145 (2S,3R)-3-(4-氰基-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮 畔-1 - >炭基)_p比洛唆· 1_酸二級丁醋， 146 (2S，3R)-2-(4_環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-3-(4-甲 硫基-苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 147 (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氟· 苯曱氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 148 (2R,4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-氟-苯甲氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 149 (2R,4S)-4-(4-氰基-苯甲氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二 氮啐-1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 150 (2R，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氟 •苯曱氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 25 151 (2R,4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-氟 苯曱氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 152 (2R,4S)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氟-苯曱氧基)-°比咯啶； 153 (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮畔-1-羰基)-4-(4-氟-苯曱氧基比咯啶； 154 (2R,4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氟 -苯甲氧基)-η比咯啶； 155 (2R,4R)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-氟 -苯曱氧基)-吼咯啶； 156 (2R，4S)-4-[ 1 -乙醯基-4-(3-氟-苯氧基)-«比咯啶-2-羰基]-[1，4]二氮啐； 157 (2R，4S)-l-[4-(3-氟-苯氧基）-2-(4-異丙基-[1,4]二 氮畔_ 1 -叛基)-ϋ比洛咬-1 -基]-乙嗣， 158 (2R，4S)-l-[2-(4-環戊基-[1，4]二氮啐-1-羰基;ΗΚ3-氣-苯氧基)_°比洛咬-1 -基]-乙嗣， 159 (2R,4S)-l-[4-(3-氟-苯氧基）-2-(4-異丁基-[1，4]二 氮畔-1-緣基)_°比洛咬-1-基]-乙嗣， 160 (2R，4S)-l-{4-(3-氟-苯氧基）-2-[4-(四氫-哌喃-4-基)-[1，4]二氮畔-1 -幾基]-σ比洛°定-1 _基乙嗣， 161 (2&48)-1-[2-(4-壞丙基-[1，4]二氮泮-1-缓基）-4-(3_ 氣-苯氧基)-ntb洛ϋ定-1 -基]-乙嗣， 162 (2R,4S)-l-[2-(4-苯曱基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(3- 亂-苯乳基)-ntb洛咬-1-基]·乙嗣， 26 201008928
163 (2R，4S)-l_[4-(3-氟-苯氧基）-2-(4-曱基 啐-1-幾基)-D比ρ各咬-1-基1-乙酮； 164 —--———- - _J _:________ (2S)-2-(4-環丁基 _[1，4]二氮啐 _ι_ 羰基)_2_(3_氟_ 笨 曱基)-0比洛咬-1-酸三級丁酯； 165 (2S)-2-(4-環丁基 _[1，4]二氮哞 _1_ 羰基) 曱基)-°比洛咬-1-酸三級丁酯； 166 (2S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐_ 1 _ 羰基）_2_(4_ 三氟 曱基-苯甲基)-吡咯啶_1_酸三級丁酯； 167 (2S)-2-苯甲基-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-；u羰基> 吡咯啶-1-酸三級丁酯； 168 (2S)-2-(4-環丁基-[I，4]二氮啐小羰基)_2_(3_氣_苯 曱基)-吡咯啶； 169 (2S)-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-基)_[2+μ 氟-苯曱 基)-吡咯啶-2-基]-曱酮； 170 (2S)-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-基)-[2_(4-三氟曱基 -苯曱基)-吡咯啶-2-基]-曱酮； 171 (2S)-(2-苯曱基-吼咯啶-2-基Η4-環丁基-[1，4]二氮 啐-1·基)-曱酮； 172 (2S)-(1 -[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1 -羰基)-2-(4-氟 -苯曱基)-吡咯啶-1-基]-乙酮； 173 (2S，4R)-4-苯甲基-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-i_ 羰 基)-吡嘻啶-1-酸三級丁酯； 174 (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮畔-1-幾_基)-4-(4-氟 -苯曱基)吡咯啶-1-酸三級丁酯； 27 201008928 175 (2S，4R)-2-(4-環丁基-[iq 二氮啐羰基)_4_(3_氟-苯甲基)-0比略咬-1-酸三級丁喃： 176 (2S，4R)-2-(4-環丁基 _[ι，4]二氮啐 _ι_ 羰基)_4_ 噻吩 -3-基甲基-0比洛咬-1-酸三級丁酯； 177 (2S，4R)-(4-苯曱基·》比咯啶_2_基)_(4-環丁基_[1，4] 二氣畔-1-基)-曱網； 178 (2S，4R)-(4-環丁基-[1,4]二氮啐小基)-[4·(4-氟-苯 曱基)-吡咯啶-2-基1-甲酮； 179 (2S，4R)-(4-環丁基-[1,4]二氮啐 _1_基)_[4_(3-氟苯 甲基)-吡咯啶-2-基]•甲酮； 180 (2S，4R)-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1 -基)-(4-噻吩-3- 基曱基-吡咯啶-2-基)-曱酮； 181 (2S，4R)-(l-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐幾 基)-4-(4-氣-苯曱基)-η比略咬-1-基]-乙嗣； 182 (2S,4R)-(l-[2-(4-環丁基-[1,4]二氮^7^ 基)-4-(3-氣-苯曱基)-°比口各咬-1-基]-乙嗣； 183 (2S，4R)-(l_[2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)_4-噻 吩-3-基曱基比呜"唆-1 _基]-乙嗣， 184 (2R，4S)-(4-環丁基-[1，4]二氮啐小基)-[4-(3-^7^ 氧基)-1-(2-羥基-乙基)-〇比咯啶-2-基]-曱酮； 185 (2R，4S)-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1 -基)-[1 -(2-氟-乙 基)-4-(3-氟-苯氧基)比咯啶-2-基]-甲酮； 186 (2R，4S)-(4-環丁基-[1，4]二氮畔-1-基 氧基)·1-(四氫-哌喃-4-基)-吡咯啶_2_基]-甲酮； 28 201008928 187 (2R，4S)-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐_ 1 _羰基)_4_(3-氟 -苯氧基)-D比洛咬-1·基笨基-甲_ ; 188 (2R，4S)-l-[4-環 丁氧基-2-(4-環丁基-[1，4]二氮 畔-1-幾基)-°比洛咬-1-基乙嗣； 189 (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基 _[ι，4]二氮啐 _ι_ 羰基)_4-(四 氫-吱喃-3-基氧基-)』比11 各咬-1-某]躺： 190 (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基 _[ι,4]二氮啐 _ι_ 羰基)_4_(四 氫-°底喃-4-基氧基-)-β比洛咬_i-基]_乙酮； 191 (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基 _[1，4]二氮啐 羰基)_4_(吼 °定-4-基氧基-)-π比略σ定-1-基]-乙_ ; 192 (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基 _[1，4]二氮哞 _ι_ 羰基)_4-(嘧 唆-5-基氧基-)-πϋ嘻咬基ι_乙酮； 193 (2R，4S)-1-I>(4-環丁基-[1，4]二氮哔_ι_羰基)_4七比 σ井-2-基氧基-)-n比洛。定小基ι_乙酮； 194 (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐小羰基)_4_(嗔 唑-4-基氧基-)-吡咯啶-1-基ι_乙酮； 195 (2R，4S)-l-[2-(4·環丁基-[1，4]二氮哞 _丨_ 羰基)_4-(噻 嗤-5-基氧基-)-π比略咬小基ι_乙酮； 196 (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐羰基)_4_(5_ J基-異噁唑_4_基氧基·)·吡咯啶小基[乙酮； 197 (2R，4S)_l-[2-(4-環丁基 _[1，4]二氮啐小羰 基)-4-(3,5-二甲基-異噁唑_4_基氧基_)_吡咯啶小 基]-乙酮； 29 201008928 198 (2R，4S)-(4-環丁基-[ι，4]二氮啐小基)_[4-(3-氟-笨 氧基)-1-(四氫-呋喃-3-基)-吡咯啶·2-基曱酮； 199 (2R，4S)-(4-環丁基_[1，4]二氮啐 _ι·基)_[4-(3-氟-笨 氧基)-1-(四氫-η底味-3-基)-η比咯咬-2-基]-曱酮； 200 1 - [2-苯曱基-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1 -羰基)-。比 洛唆-1-基]-乙嗣； 201 1-[2-(4-環丁基_[1，4]二氮啐_ι_羰基)-2-(3-氟-苯甲 基)-吡咯啶-1-基]-乙酮； 202 1-[2-(4-環丁基_[1，4]二氮啐_ι_羰基）_2_(4_三氟曱 基-苯曱基)-n比略咬-1-基]-乙酮； 203 3-[1-乙醯基-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐小羰基)_吨 咯啶-2-基曱基]-苯甲腈； 204 3-[2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐·ι_羰基比咯啶_2-基 甲基]苯甲腈； 205 4-[2_(4·環丁基-[I，4]二氮啐小羰基)_吡咯啶_2_基 甲基]-苯甲腈； 206 4-[1-乙醯基-2-(4-環丁基_[1，4]二氮啐-1-羰基)_〇比 咯啶-2-基甲基]-苯曱腈； 207 1-[2-(4-環丁基_[1，4]二氮啐小羰基)_2_(2-氟-苯甲 基)-°比洛唆-1-基乙酮； 208 (4-環丁基-[1，4]二氮啐_1_基)_[2_(2_氟_苯曱基)_0比 咯啶-2-基]-曱酮； 209 [2-(2-氯-苯甲基)比咯啶_2_基]_(4_環丁基_[ι，4]二 氮啐-1-基)-甲酮；及 201008928 210 [2·(2·氯-苯甲基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰 萎各啶-1-基]-乙酮 及其醫藥上可接受之鹽。 本發明也包括式⑴化合物（較佳地上述化合物及本文 舉例的特定化合物)之醫藥上可接受之鹽，及使用該等鹽之 治療方法。
“醫藥上可接受之鹽，，意欲表示以式⑴表示之化合物的 游離酸或鹼的鹽’其為無毒、生物上可耐受、或生物上適 合投藥至接受者。一般參見S.M. Berge，等人， “Pharmaceutical Salts”，J. Pharm. Sci·，1977, 66 : 1-19,和
Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use，Stahl 和 Wermuth，Eds.，Wiley-VCH 和 VHCA，Zurich, 2002。醫藥上可接受之鹽的例子為該等藥理上有效且適合 與病人組織接觸而沒有不當的毒性、刺激或過敏反應者。 ❹ 式(I)化合物可具有足夠的酸性基、足夠的鹼性基、或 兩種官能基，且據此與一些無機或有機鹼、及無機或有機 酸反應，以形成醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之鹽的 例子包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫 酸氫鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、 焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、 癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、 庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二 酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、 己炔_1，6_二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯曱酸鹽、甲基苯曱酸鹽、 31 201008928 二頌基苯曱酸鹽、經基笨审 鹽、續酸鹽、二甲苯崎2峻鹽、曱氧基苯甲酸鹽、欧酸 苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、；；酴苯基醋酸鹽、苯基丙酸鹽、 鹽、酒石酸鹽、甲續酸„、^基丁酸鹽、乙醇酸 續酸鹽、及扁桃酸鹽。|㈣酸鹽、萘小俩鹽、萘1 若式⑴化合物包含驗性氮’所要醫藥上可接受之鹽可 二如:?=藝!::得之適當方法製備，例如以無機酸’ 请如虱乳酸、虱溴酸、疏酴4^ 堂壤u 'l黾、磺胺酸、硝酸、硼酸、磷酸 等用有，’諸如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、 酸、抗壞血酸、♦丁烯二酸、經基順丁稀二酸、2_經乙 1酸、T二酸、戊酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙峨、草 乙醇酸柳酸、十八烯酸、十六酸、十二酸，派喃酿 酸，諸如葡萄祕酸或半乳糖親、阿伐.減酸，諸如笨 =醇，、檸檬酸或酒石酸、胺基酸，諸如天冬胺酸或麵胺 -、芳族酸，諸如苯乙喊苯甲酸、萘曱酸或肉 1酸、磺酸，諸如十二磺酸、對-曱苯磺酸、曱磺酸、乙磺 酸，本文中以例子給予之任何酸的相容混合物，及任何依 熟習該技藝者之一般程度認為是同等物或可接受之替代物 的其它酸及其混合物處理游離驗。 右式(I)化合物為酸，如叛酸或續酸，所要醫藥上可接 雙之鹽類可以任何適當方法製備，例如以無機或有機鹼， 諸如胺(一級、二級或三級）、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫 氧化物，諸如本文中以例子提供的任何鹼之相容混合物， 及任何依熟習該技藝者之一般程度認為是同等物或可接受 32 201008928 之替代物的其它鹼及其混合物處理游離酸。適當鹽類之說 明例包括，生自胺基酸(諸如甘胺酸及精胺酸）、氨、碳酸 鹽、礙酸氮鹽、—級、二級與三級賴及環胺類(諸如笨甲 胺、祕咬、六氫吼唆、嗎福林及六氣♦井)之有機鹽類以 及何生自納、舞、鉀、鎮、猛、鐵、銅、辞、紹及鐘之益 機鹽類。 … ❹ ❹ 本發明亦關於式(1)化合物的醫藥上可接受之前驅藥， ^採用該^藥上可接受之前驅藥的治療方法。術語“前驅 藥”表不指定化合物之前驅物，其投與至個體之後，經由化 學或生理過程諸如溶劑分解或酵素裂解，或在生理狀態下 (如前驅藥於生理pH值下轉化為式(1)化合物），在活體内產 生化合物。“醫藥上可接受之前驅藥，，為無毒性、生物可耐 冗性且或者生物學上適合於投與至個體之前驅藥。用於選 疋及製備適當如驅藥衍生物之說明步驟敘述於（例如） "Design of Prodrugs», ed. H. Bundgaard, Elsevier * 1985 ° 另外前驅藥之例子包括具有經由鍵鍵結至式(I)化合物 之游離胺基、經基或羧酸基的胺或酯而共價結合之胺基酸 殘基或二或更多（例如，二、三或四）胺基酸基之多胜肽鏈的 化合物。胺基酸殘基之例子包括二十種天然胺基酸(一般以 三個字母符號指定），以及4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、 demosine、isodemosine、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、貝他_ 丙胺酸、伽瑪-胺基丁酸、瓜胺酸升半胱胺酸、高絲胺酸、 鳥胺酸及T硫胺酸砜。 其他類型之前驅藥亦可藉由（例如）式⑴結構之游離羧 33 201008928 基衍生為醯胺或烷酯製造。醯胺類之例子包括得自氨、一 級Ck烧基胺及二級二(c】_6垸基)胺者。二級胺類包括5或 6員雜環烷基或雜芳基環部份。醯胺類之例子包括得自氨、-C!_3烷基一級胺及二(Cu烷基)胺類者。本發明之酯的例子 包括c〗·7烷基、Cw環烷基、苯基和苯基(Ci 6烷基)酯類。 較佳酯類包括甲酯類。前驅藥亦可使用包括半琥珀酸、磷 酸酯、二曱胺基乙酸酯類及磷醯氧基曱氧羰基類之基團， 從游離羥基衍生而製備。羥基及胺基之胺曱酸酯衍生物亦 可產生前驅藥。羥基之碳酸酯衍生物、磺酸酯類及疏酸酯 類亦可提供前驅藥。羥基衍生成（醯氧基）曱基及(醯氧基）乙 基S曰’其中酿基可為視需要地經一或多個趟、胺或叛酸官 能基取代之烷基酯，或其中醯基為如上所述之胺基酸酯 類，亦可用於產生刖驅藥。游離胺類亦可衍生成為醯胺類、 磺醯胺類或磷醯胺類。所有該等前驅藥部份均可併入包括-醚、胺及羧酸等官能性之基團。 本發明也關於式(I)化合物之醫藥活性代謝物，其亦可 使用於本發明之方法中。“醫藥活性代謝物，，表示式⑴化合❹ 物或其鹽類於體内代謝之藥理活性產物。化合物之前驅藥 活性代謝物可使用在該技藝中已知或可取得之常規技術測 定。 本發明之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽類、醫藥 上可接受之前驅藥及醫藥活性代謝物在本發明^法中可用 作組織胺氏受體之調節劑。作為該等調節劑，化合物可用 作拮抗劑、促效劑或逆促效劑。“調節劑，，包括抑制劑和活 34 201008928 化劑二者，其中“抑制劑，，係指減少、防止、鈍化、減敏或 下調組織胺H3受體表現或活性之化合物，和“活化劑，，為增 . 加、活化、促進、敏化或上調組織胺&受體表現或活性^ . 化合物。 術語‘治療(treat)’’或“治療(treating)”如使用在本文中意 欲指為了經由調整組織胺％受體活性產生治療或預防利^ 而將本發明之活性劑或組成物投與至個體。治療包括逆 ❻ 轉、改善、減輕、抑制疾病、病症或病況之進展、減輕或 預防疾病、病症或病況之嚴重性或該等透過調節組織胺 受體活性媒介之疾病、病症或病況之一或多項症狀。術語 個體係指需要該等治療之哺乳類病患，例如人類。 . 因此’本發明係關於使用本文中所述化合物治療經診 斷具有或罹患組織胺H3受體活性媒介之疾病、病症或病況 (例如認知障礙、睡眠障礙、精神異常和其他異常）的個體之 方法。症狀或疾病狀態意欲包括於，，醫療狀態、病症或疾病，， 之範圍。 認知障礙包括（例如）癡呆、阿茲海默氏症(Panula, p 等人，Soc.Neurosci.Abstr· 1995,21, 1977)、認知功能障礙、 輕度認知障礙(前痴呆）、注意力缺失過動症(ADHD)、注意 力缺失症和學習及記憶異常（Barnes, J.C.等人，s〇c Neurosci. Abstr. 1993, 19, 1813)。學習及記憶異常包括（例如） 學習障礙、記憶障礙、與年齡有關的認知能力下降及記憶 喪失。 %拮抗劑在各種記憶試驗（包括於小鼠之高架十字迷 35 201008928 宮測試）（Miyazaki，S.等人 Life Sci. 1995，57(23)， 2137-2144)、二-試驗地點識別工作(〇rsetti，M.等人Behav. Brain Res. 2001，124(2)，235-242)、小鼠被動迴避試驗 (Miyazaki, S.等人，Moth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1995, 17(10)，653-658)及大鼠放射狀迷宮試驗（Chen，Z. Acta Pharmacol· Sin.2000, 21(10)，905-910))中已顯示可增進記 憶。再者’在自發性高血壓之大鼠中，注意力缺失疾患之 學習障礙動物模型，H3拮抗劑顯示改良記憶力（Fox，G.B. 等人 Behav. Brain Res.2002, 131(1-2)，151-161)。 睡眠障礙包括(例如）失眠症、睡眠障礙、麻醉樣昏睡(與 猝倒症有關或無關）、猝倒症、睡眠/清醒持恆失調、原發性 嗜眠（idiopathic somnolence)、過度嗜睡（excessive daytime sleepiness) (EDS)、睡眠節率障礙、疲倦、嗜睡症、時差、 及REM-行為障礙。疲倦及/或睡眠障礙由各種來源引起或 與各種來源相關，諸如：睡眠呼吸中止、圍絕經期荷爾蒙 變化(perimenopausal hormonal shifts)、巴金森氏症、多發性 硬化症(MS)、抑鬱症、化學療法、或輪班制工作。 精神異常包括(例如)精神分裂症(Schlicker，E.和Marr， I” Naunyn_Schmiedeberg，s Arch. Pharmacol. 1996，353, 290-294)，包括認知不足和與精神分裂症、雙極性情感疾 病、躁狂症、抑鬱症有關之負性症狀（Lamberti，C.等人 Br. J. Pharmacol. 1998, 123(7), 1331-1336 ； Perez-Garcia, C. 等人 Psychopharmacology 1999, 142(2)，215-220) (Also see : Stark，H.等人，Drugs Future 1996, 21(5), 507-520 ;和 36 201008928
Leurs，R.等人，Prog· Drug Res. 1995, 45, 107-165 和其中所 引用之參考），包括雙極性抑鬱症、強迫行為疾病和創傷後 壓力症。
其他異常包括（例如）動暈症、眩暈（例如眩暈或良性位 置性眩暈）、耳鳴、癲癇（Yokoyama，H.等人，Eur. J. Pharmacol. 1993, 234, 129-133)、偏頭痛、神經源性炎症、 神經性疼痛、唐氏症、癲癇、飲食異常（Machidori，H.等 人，Brain Res. 1992, 590, 180-186)、肥胖、物質濫用症、運 動失調(例如不寧腿症候群）、眼球相關失調（例如斑點變性 和網膜色素變性）和藥物成瘾（包括酒精中毒；參見.
Lintunen 等人 FASEB J· 2001，15, 1074-1076)。 詳而言之’作為組織胺％受體之調節劑，本發明化人 物可用於治療或預防抑鬱症、睡眠干擾、麻醉樣昏睡、二 倦、嗜睡症、認知障礙、記憶障礙、記憶喪失、學習障礙 注意力缺失症，及飲食異常。 在根據本發明之治療方法’將有效量之至少— —種根棱 本發明化合物投與至罹患或經診斷具有該等疾病、 ’ 病況之個體。“有效量”表示足以達到需要治療該等$ 病、病症或病況之病患一般所需的治療或預防效益=疾 劑量。本發明化合物之有效量或劑量可以下列方、去確I或 常規方法諸如模型、劑量增加研究或臨床試驗，疋： 態因子’如投藥之模式或途徑、化合物之藥物動力學~吊 疾病、病症或病況之嚴重程度及病程、個體先前咬予二該 治療、個體健康狀態及藥物反應，以及治療者之與丨辦則之 劑 37 201008928 ^例子為個體每日每公斤體重投與化合物自 、、’、〇毫克範圍，較佳為約0.001至100毫克/乂斤)至 :顧至35毫克/公斤/日，以單次或分以曰，或 BID、TID、mm w 夏早位（例如 Q )。對於70-公斤人類，合適舞j f 圍為㈣⑽至約7G毫克/日，或約i至約3#;^舉日例範 一旦病患之疾病、病症或病況出現進展， 2持治療可調整劑量。例如’投藥劑量或頻率或二者：或 „低至所要之治療或預防效果被維持的程度：： 、、、，右症狀已為減輕至適當程度，可停止治療。然而，田 期而言病患於任何症狀復發時，可能需要間斷性治療。長 此外，*發明化合物可與額外有效成用^疼 =況:於典型具體實例中’額外有效成分為該== 、·生發現為有效治療組織胺％受體活性媒介之病況、 Ο 3者，或其對抗其它與特定病況、病症或疾病相關：； 的有效者，諸如Hl受體拮抗劑、h2受體抬抗劑、H4受體 拮抗劑、托吡酯(topiramate)，及神經傳導物調節劑，諸如 血清素.正腎上腺素再吸收抑_、卿性血清素再吸 制劑(SSRIs)、歸上腺素再吸㈣卩侧、麵擇性血清素 再吸收抑制劑(NSSRIs)、〔醯膽驗醋酶抑制劑(諸如四氯胺 基口丫咬、多奈派齊(donepeziD、利凡斯的明(ri觸咖㈣或 加蘭他敏(galantamine))，或莫達非尼(m〇dafinii)。該等组合 物可用以增強效果(例如藉由組合物中包括增強根據本發 明化合物之效力或效能的化合物）、減少—或多種副作用、 或減少根據本發明之化合物所需劑量。組仮物可用於增加 38 201008928 &力（例如’藉由在組合物中包括促進根據本發明化合物之 效力或效能的化合物）、減少一種或更多副作用或減少根據 本發明化合物之所要劑量。
更詳而言之，本發明化合物與莫達非尼(modafinil)組合 了用於治療嗜睡症、過度嗜睡(excessive daytime sleepiness) (EDS)、阿茲海默氏症、抑鬱症、注意力缺失症、MS-相 關之疲倦、麻醉後眩暈、認知損傷、精神分裂症、與腦癱 有關之痙攣、與年齡有關的認知能力下降及記憶喪失、原 發性嗜眠(idiopathic somnolence)或時差。較佳地，該組合 方去採用莫達非尼每劑量於約2〇至3〇〇毫克之劑量範圍。 衾人在另具體實例中，本發明化合物與托D比醋(topiramate) =二可用於治療肥胖。較佳地，該組合方法採用托吡酯每 里於約20至300毫克之劑量範圍。 本發明化合物可以單獨使用或與—或多種其它活性成 Z合以調配本發明之醫藥組成物。本發明之醫藥組成物 =:⑷有效量之式⑴化合物，或其醫藥上可接受之鹽、 接之前驅藥、或醫藥活性代謝物;及(b)醫藥可 或去曰讀上可接受之賦形劑”係指無毒、生物上可耐受且 物上適合投藥至個體之物質，例如惰性物質，其 “膝 成物或者作為媒劑、載劑或稀釋劑使用以促 =發^合物之鄕且與其相容1形劑之例子包括碳 腰、插^峡、各種糖類及各類峰、纖維素衍生物、明 夕植物油及聚乙二醇類。 39 201008928
含^多種本發明化合物的劑量單元之㈣ 輸迗形式可使用熟知該項技藝者現在或錢知道或可^ 當=樂賦形劑及混合技術製傷。在本發明方法中 = .締由Ο服、也加> ^ 士 ^ w J 直腸、局部、或眼睛馳，或經由吸 經由口服、非經 入投藥。 …該製劑可為錠劑、膠囊、囊劑、糖衣片 菱形錠、復原粉劑、液體製劑或栓劑 阶 物供靜脈輸注、局部投藥或口服投藥。隹地調配組成 m 對於口服投藥，本發明化合物可以錠劑式傲杳, 式，或以溶液、乳液或懸浮液提供。為了製口 之形 該化合物可以概成得關如從約約Q 、、且成物’ 公斤每天，或從約約〇 〇〇1至約35毫 :100毫克/ ⑽至約^克/公斤每天之劑量。見A斤母天，或從約 口服錠劑可包括根據本發明之化 =賦形劑諸如惰性稀釋劑、破碎劑接受 味劑、調味劑、著色劑及防腐劑。適二：：劑、甜 咖_'磷酸鈉及辦、乳糖、澱粉、==;包括碳 纖維素、硬脂酸鎂、甘露糖醇、山梨糖醇及、甲基 液體口服賦形劑包括G醇、甘油、水，及似物。典型 聚乙烯鱗咬酮(PVP)、澱粉乙醇酸=物。殿粉、 酸為合適之破碎劑 ㈤纖維素，及藻 若存在，可為硬脂酸鎂:==及3。调滑劑， 以材料(諸如單硬鱗甘域雙硬麟甘=，錠劑可 腸道吸收，或以腸衣塗料塗布。 塗布以延緩胃 201008928 用於口服投藥之膠囊包括硬及軟明膠膠囊。為了製備 硬明膠膠囊，本發明化合物可與固體、半固體或液體稀釋 ’ 劑混合。軟明膠膠囊可藉由混合本發明化合物與水、油（諸 . 如花生油、芝麻油或橄欖油）、液體石蠟、短鏈脂肪酸、聚 乙烯乙二醇400’或丙稀乙二醇之單及雙_甘油醋的混合物 製備。 用於口服投藥之液體可於懸浮液、溶液、乳劑或糖聚 ❹ 之形式或可在使用前以水或其它合適載體復水之乾產物。 該等液體組成物可視需要地包含：醫藥可接受之賦形劑如 懸浮劑(例如山梨糖醇、甲基纖維素、藻酸鈉、明膠、羥乙 基纖維素、魏甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠及類似物）；非水 載體，例如油（例如杏仁油或分餾椰子油）、丙二醇、乙醇或 水；防腐劑(例如對-氫氧基苯曱酸甲基或丙酯或山梨酸）； 濕潤劑如卵燐脂；及若需要時，調味劑或著色劑。 本發明之化合物也可藉由非口服途徑投藥。例如，組 籲 成物可調配成經直腸投藥之栓劑。對於包括經靜脈、肌肉、 腹腔或皮下途徑之非經口使用，可提供本發明化合物之滅 菌水溶液或懸浮液，緩衝至適當p H值及等滲透壓或在非經 口途彳二可接文之油中。適當水性媒液包括林格氏液及等張 氯化納溶液。該等形式可以單位劑型諸如安瓿或可拋棄注 射裝置以夕·人劑型諸如可抽取適當劑量之藥瓶，或可用 巧備可注射調配物之固態形式或預濃縮液。說明輸液劑 量範圍為化合物之自約i至1〇〇〇微克/公斤/分鐘，與醫藥 載體混合數分鐘至數日之期間。 201008928 對於局部投藥，化合物可與醫藥載體以約〇·1%至約 104之藥物對媒液的濃度混合。另一本發明化合物之投藥模 式可利用貼片調配物以產生經皮遞送。 本發明之化合物或者可以本發明之方法藉由吸入、經 鼻或經口途徑例如亦包含適當載體之噴霧調配物投藥。 現在將經由參照下列用於其一般製備及接著的特定實 例之說明合成流程描述可用於本發明方法中的典型化合 物。一般技藝者係應了解，為了得到本文的各種化合物， 可適當地選擇起始物質以使最終所要的取代基如適當的話❹ 在有或沒有保護下進行反應流程而產生所要的產物。或 者’在最後所要的保護基之處’必須或想要使用可經由反 應流程進行且適當_麟要的取代絲代之適#基團。 點和溶劑的回流溫度之間實施， 的回流溫度之間實施。 除非另外說明，變數可參考式(1)之上述定義。反應可在溶- 且較佳地介於0。(：和溶劑
42 201008928 烧化或還原胺化方法將經基_脯胺酸A1(其為市售物品）轉 化成經取代的脯胺酸A2。使用標準酿胺偶合方法將化合物 A2與麵HNWR2偶合以形成醯胺類A3。較佳地，酿胺偶 合係在1-(3·二甲胺基丙基)_3_乙基碳二亞胺鹽(edc)、卜經 基經基苯并三嗤_叫和三級胺驗諸如三乙胺或N_甲基嗎 福林存在下’且視需要地加入4_二甲胺基吨唆(DMAp)或在 EDC和DMAP存在下，在溶劑諸如聯二甲基甲酿胺 O (DMF)、夫WTHF)、CHA或乙腈或其混合物中實 施。-熟習該項技術者將了解化合物A3為式⑴之具體實 例0 -X-Rd取代基仙數種方式之—插人以提供化合物 A4 ’其為式(I)之具體實例。在—方法中，化合物A3係在 標準Mitsunobu條件下與試劑Rd_〇H或Rd_SH (其中Rd不 為H)反應以產生在羥基位置具有立體化學反轉之化合物 A4。較佳地，Mitsunobu反應可在球基-或三苯基膦配位 φ 基，諸如三丁基膦或三苯基膦(視需要地結合樹脂），和二乙 基-、一丁基或二異丙基-偶氮二甲酸酯（分別為DEad、 DBAD或DIAD)存在下，在溶劑諸如THF或CH2Cl2中實 ，。在另一方法中，試劑Rd_Hall(其中Rd為苯基或單環雜 芳基和Hall為碘化物或溴化物)係在銅⑴觸媒(諸如碘化銅 (I))、添加劑（諸如3,4,7,8_四曱基啡啉），和鹼i諸如 CsWO3)存在下，於溶劑諸如甲苯中與化合物A4偶合。較 佳地，反應在密封管中於從約70C)C至約11〇。〇之溫度下進 行。在另一方法中，試劑Rd_Hal2(其中Rd為Ci_6烷基、視 43 201008928 需要地經取代的苯甲基、環烷基或雜環烷基或經拉電子基 諸如-S02Ci.4烧基；-CN; -CONRgRh;或屮〇2取代的苯基； 和Hal2為峨化物、漠化物或氯化物)係在Sn2或8νΑγ條件 下與化合物A3反應，該條件包括適當驗，諸如，在溶 劑諸如DMF中。在另一方法中，將化合物A3中之羥基取 代基轉化成適當離去基，諸如甲續酸g旨、對-曱苯確酸酿、 對-硝基苯基磺酸酯、溴化物或氯化物），及用試劑Rd_〇H 或Rd-SH置換。該等置換反應係在密封管中於合適的鹼(諸 如K：2C〇3)存在下在溶劑諸如DMF中，且視需要地並加熱 至從約70°C至約100°C之溫度下完成。
流程B
式(I)之化合物也根據流程B製備。如croce等人所述 使反式-經基脯胺酸B1(或其鏡像異構物）與乙酸酐反應 (Tetrahedron : Asymmetry 2002，13，197-201)以產生雙環化 合物B2。用胺類HNWr2在溶劑諸如異丙醇(IpA)或三級戊 醇中、於從約50°C至約100°C之溫度下的開環提供化合物 B3。如流程A中所述之進一步轉變產生化合物B4。一熟習 該項技術者將了解化合物B3和B4為式(I)之具體實例。 201008928 流程c
一些式(I)之具體實例也可如流程C中所示得到。化合 物C1其為市售物品或根據Kawabata等人之方法製備(】· Am. Chem. Soc. 1993, 125(43), 13012-13013 ； J. Am. Chem. Soc· 1996, 128(48), 15394-15395)。使用標準醯胺偶合方法 與胺類HNI^R2之醯胺偶合提供醯胺類C2，其為式(I)之具 體實例。
流程D
一些式(1)(其中X為CH2)之具體實例係如流程D中製 備。化合物D1 ’其為市售物品或根據文獻方法製備 (Ganellin 等人 J· Med. Chem. 2005, 48, 7333-7342; Del Valle 等人 J. Org. Chem. 2003，68，3923-3931 ; Zhang 等人 Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1413-1415)，係如流程 A 中所述 處理以形成化合物D4，其為式(I)之具體實例。 本發明也有關製造式(II)之化合物或其醫藥上可接受 45 201008928 之鹽的方法：
包含 a)活化式10之化合物：
其中該活化包含： 1) 在Mitsunobu條件下使式（10)之化合物反應；或 2) 使式（10)之化合物與選自由曱磺醯氯、對甲苯磺醢氯和 對-确基苯橫醯氯所組成群組之活化劑反應； 以形成活化化合物；和 b)使活化化合物與式Π之酚反應：
HO
(12)
其中 R1()為異丙基、環丙基或環丁基； R11為-0(0)0^烧基或-SC^Cm烧基； R12為-H;鹵；-Cm烷基；經〇H、F或-OCm烷基取代的-C2_4 烧基；-CHF2; -CF3; -OH; -oCw 烷基；-SCw 烷基；-SO2C1-4 烷基；-CN ; -CONW ; *_N〇2 ;及 13 R為鹵；-Cm烷基；經〇H、F或_0(：1 4烷基取代的-C2-4 46 201008928 烧基；-CHF2 ; -CF3; -OH; -OCm 烧基；，SCm 烧基；-SOfM 烷基；-CN ; -CONRSRt ; *-N02 ; 或相鄰R12和R13取代基一起形成-◦(CHywO-; 其中RS* Rt各自獨立地為-H或-Cw烷基。 在一些具體實例中’ Mitsunobu條件採用三烷基-或三 苯基膦配位基，諸如三丁基膦或三苯基膦(視需要地結合樹 脂），和二乙基-、二丁基或二異丙基_偶氮二甲酸酯（分別為
DEAD'DBAD或DIAD)存在下’在溶劑諸如THF或CH2C12 中。 本發明之方法進一步包含使式B2a之化合物：
與式12之化合物反應：
n I (12)
以形成式（10)之化合物。 或者，本發明之方法進一步包含使式B2a之化合物：
R1V
B2a 與[1,4]二氮啐反應以形成式13之化合物：
HN7^、 在一些具體實例中’式13之化合物係以大於70%產率 47 201008928 產生。 在上述各流程中，當R3為三級丁氧羰基(Boc)或笨甲氣 叛基(Cbz)基團時，其可用作脯胺酸氮之保護基。該等保護 基係經由合成而具有且在較後步驟除去以提供其中R3為只 之化合物。游離胺類然後視需要地經由醯化、磺醯化、烷 化或還原胺化方法反應以製備另外的R3類似物。 熟習該項技術者將認知上述之數種化學轉換可以不同 於以上流程所述之順序進行。 式⑴化合物可使用以熟習該項技術者已知的方法轉化® 為其對應鹽類。例如，式⑴之胺類，可在溶劑如二乙喊 (EkO)、CH^Cl2、THF或或甲醇（Me0H)中用三氟乙峻 C|TA)、HC1、順丁烯二酸或檸檬酸處理，以提供對應鹽頬 根據上述流程製備之化合物可以鏡像異構_、非鏡像異 構-或結構特異性合成或以解析獲得單一鏡像異構物、非铲 像異構物或位向異構物^根據上述流程製備之化合物或| 可以消旋(1 : D或非消旋(非i : D混合物’或非鏡像異構物〇 或位向異構物之混合物獲得。其巾獲得鏡像異構物之 及非消旋混合物時’單—鏡像異構物可使賴習該項技 者已知的f时離錢(料手㈣㈣、再結晶法 像異構鹽形成、非鏡像異構加成物衍生法、生物轉換法】 酵素轉換法)分離。其巾獲得位向異構物或非鏡像異構混1 物時’單—異構物可使用習狀方法如色層分析法或結i 法分離。 48 201008928 提供下列實例以進一步說明本發明及各種較佳具體實 例0 【實施方式】 實例 化學： 在得到下面實例中所述化合物及對應的分析數據時， 依照下面的實驗及分析方法，除非另外指示。 除非另外說明’反應混合物係在氮氛圍下於室溫(rt)磁 擾拌。當溶液被“乾燥”時，其通常是經由乾燥劑例如Na2S04 或MgS〇4乾燥。當混合物、溶液及萃取液被“濃縮，，時，其 通常是在減壓下的旋轉蒸發器内濃縮。反應係在Biotage Initiator 或 CEM 發現儀(Discover instrument)中於微波輻射 條件下進行。 正相快速管柱層析法(F CC)係在矽膠(s i〇2)上使用預先 包裝好的卡夾，用在（:¾¾中的2M NH3/MeOH或在 MeOH/Ci^Cl2中的1%ΝΗ4〇Η溶析進行，除非另外指示。 製備型逆相高效能液體色層分析法(HPLC)之實施係在 具有XterraPrep RP1S (5微米，30 X 1〇〇毫米）管柱和1〇至 99%乙腈/水(20mMNH4〇H)經12至18分鐘之梯度及30毫 升/分鐘之流速的Gilson® HPLC中進行。 質譜(MS)係在Angilent系列1100 MSD使用電子喷霧 游離(ESI)以正模式獲得，除非另外指示。計算(計算)MS對 應正確質量。 核磁共振(NMR)光譜是在Bruker DRX模式光譜儀上獲 49 201008928 得。下列iH NMR數據的格式是：相對於四曱基矽烷參考 物之低磁場以ppm表示的化學位移（多重性，以Hz表示之 偶合常數J，積分）。 化學命名係使用 ChemDraw Version 6.0.2(CambridgeSoft，Cambridge, ΜΑ)產生。
實例1 : (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-經基· 吡咯啶-1-酸三級丁酯。 將EtsN (1.2毫升’ 8.64毫莫耳)加至N-Boc-反式-4-羥 基-L-脯胺酸（1.0克，4·32毫莫耳）、1_環丁基_[1,4]二氮啐 鹽酸鹽(981毫克’ 4.32毫莫耳）、EDC (869毫克，4.54毫莫 耳)和HOBt (583毫克，4.32毫莫耳)在DMF (22毫升）中之 溶液。使溶液在室溫(rt)下攪拌過液。將混合物用5%NaHC〇3 水溶液稀釋且用CHfl2 (3x)萃取。將合併之有機層乾燥和 濃縮。藉由FCC之純化提供所要之產物(897毫克，56%)。 MS (ESI) : C]9H33N304 之計算質量，367.25 ; m/z 發現值， 368.6 [M+H]+。NMR (CDC13) : 4.81-4.67 (m，1H)， 4.59-4.48 (m，1H)，3.79-3.42 (m，6H)，2.92-2.80 (m, 1H)， 2.63-2.30 (m, 4H), 2.26-2.07 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 3H), 1.91-1.75 (m, 4H), 1.73-1.54 (m, 2H), 1.48-1.39 (m, 9H) ° 50 201008928
六氫吡畊-1-羰基羥基 實例 2:(2S，4R)-2-(4-環丁基-咬-1-酸三級丁酯。
私喊化合物係使用類似於實例丨所述之方 (ESI) : CuHnNsO4 之計算質量，353 23 ; m/2 發 t備。1VfS
[Μ十H]+。〗H NMR (CDC13) : 4.87-4.69 (m，1H) 4 57 叫·5 1H), 3.77-3.44 (m, 6H), 2.77-2.67 (m, lH), 2.5〇 . ,；4；4? (ln> 2.30-2.17 (m，3H)，2.16-1.97 (m，4H), L93 . (m，2H)， 1.49-1.38 (m，9H)。 . （m，4H)，
-羥基- 實例3 . (2S，3S)-2-(4-環丁基-【i，4]二氮啐4擬基)3 吡咯啶-1-酸三級丁酯。 步驟A。N-Boc-反式-3-羥基-L_脯胺酸。在打下將3 反式-羥基-L-脯胺酸（3.0克，22.9毫莫耳）、二碳酸二-三級 丁酯（5.5克，25.2毫莫耳)和iMNaOH(23毫升)在i 4 _ 噁烷(0.5M)和水(1M)中的混合物攪拌15小時。將反應混: 物用10%KHS〇4水溶液酸化和用乙酸乙酯取〇&;3乂）萃 取。將合併之有機層乾燥和濃縮。 步驟B。標題化合物係使用實例丨中所概述之方法製 51 201008928 備。MS (ESI) : C19H33N304 之計算質量，367.25 ; m/z 發現 值，368.4 [M+H]+。咕 NMR (CDC13) : 4.54-4.24 (m，2H)， 4.06-3.20 (m, 7H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.73-2.53 (m, 1H), 2.52-2.09 (m, 4H), 2.05-1.71 (m, 7H), 1.70-1.52 (m, 2H), 1.41-1.35 (m，9H)。
實例4 : (2R，4S)-2-(4-環丁基-【1，4】二氮畔-1-叛基)-4-經基· 吡咯啶-1-酸三級丁酯。 標題化合物係如實例3所述從4-反式-羥基-D-脯胺酸 製備。MS(ESI) : C19H33N304 之計算質量，367.25 ; m/z 發 現值，368.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 4.86-4.65 (m, 1H)， 4.61-4.49 (m, 1H), 3.83-3.41 (m, 6H), 2.93-2.78 (m, 1H), 2.72-2.30 (m, 4H), 2.27-1.94 (m, 5H), 1.94-1.56 (m, 6H), 1.43 (d，J = 13.0 Hz, 9H)。 實例5-8中之化合物係使用類似於實例3所述之方法 從4-順式-羥基-D-脯胺酸製備。
實例5: (2R，4R)-2-(4-環丙基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-羥基-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 52 201008928 MS (ESI) : C18H31N304 之計算質量，353.23 ; m/z 發現 值，354.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 6.01-5.14 (m，1H)， 4.85-4.62 (m, 1H), 4.39-4.28 (m, 1H), 4.04-3.29 (m, 6H), 3.12-2.68 (m, 4H), 2.38-2.21 (m, 1H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.51-1.39 (m，9H), 0.57-0.33 (m, 4H)。
實例6: (2R,4R)-2-(4-環戊基-六氫吨畊-1-羰基)-4-羥基-吼 咯啶-1-酸三級丁酯。
MS (ESI) : C19H33N304 之計算質量，367.25 ; m/z 發現 值，368·3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 5.72-4.64 (m，2H), 4.43-4.25 (m, 1H), 3.99-3.38 (m, 6H), 2.79-2.19 (m, 6H), 2.04-1.81 (m, 3H), 1.79-1.53 (m，6H), 1.50-1.36 (m，9H)。
實例7: (2R，4R)-2-(4-環戊基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-羥基-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C20H35N3O4 之計算質量，381.26 ; m/z 發現 53 201008928 值，382.4 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 6.02-5.23 (m，1H), 4.86-4.62 (m, 1H), 4.39-4.28 (m, 1H), 4.07-3.63 (m, 4H), 3.60-3.29 (m，3H)，3.01-2.16 (m, 6H), 2.08-1.23 (m，19H)。
實例8 : (2R，4R)-2-(4-環丁基_[1，4】二氮畔-1-叛基)-4-經基-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C19H33N304 之計算質量，367.25 ;發現值 368.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) 5.98-5.08 (m, 1H)， 4.76-4.58 (m, 1H), 4.35-4.21 (m, 1H), 3.99-3.85 (m, 1H), 3.84-3.58 (m, 2H), 3.57-3.28 (m, 2H), 2.92-2.76 (m, 1H), 2.75-2.14 (m, 5H), 2.06-1.87 (m, 3H), 1.85-1.68 (m, 3H), 1.68-1.49 (m, 2H), 1.46-1.27 (m, 9H)。
實例 9: (2R，4R)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-羥基· 吡咯啶-1-酸苯曱酯。 將順式-D-羥基脯胺酸(221.1毫克，1.687毫莫耳）在 201008928 CH2C12(15毫升）中之溶液用二異丙基乙胺(0.60毫升)和氯 三甲基矽烷(0.60毫升)處理。將混合物攪拌2小時，冷卻至 • 0。(：且用氯甲酸苯曱酯（0.250毫升)處理。在rt下將反應擾 • 拌15小時且然後用IN Na0H/Et20萃取。水層用IN HC1 酸化和用EtOAc萃取。將有機層乾燥和濃縮以產生4-羥基 -吡咯啶-1，2-二曱酸1-苯曱酯（0.270克），其直接使用於下一 步驟中。4-羥基-吡咯啶-1，2-二甲酸1-苯甲酯(0.2377克)在 參 乙腈毫升）中之溶液用環丁基-[1，4]二氮啐二鹽酸鹽 (0.2411克）、三乙胺(0.400毫升)和〇-(7-氮雜苯并三唑小 基)-N,N，N’，N’-四曱基脲六氟磷酸鹽(〇.4780克)處理。3小 時之後’將反應混合物用lNNaOH/CHfl2萃取，且將有機 層乾燥和濃縮。用FCC之純化提供所要產物(〇 1628克，24〇/0 經過二個步驟）。MS (ESI) : 之計算質量， 401.50 ; m/z 發現值，402.3 [M+H]+。
麝 '、〇H 〇〇人 實例10: (2R，4SH-【2-(4_環了基W，4】：氮哞小幾基)_4輕 基-吼嘻咬-1_基】-乙嗣。 步驟A : (2R，4S)-1-乙醯基_4_羥基_吡咯啶·2_甲酸。將 4-反式-羥基脯胺酸（1·31克，1〇毫莫耳)在冰醋酸(1〇毫 升）中之溶液加熱至回流。逐滴加入乙酸酐(945微升，毫 莫耳)並攪拌…旦完成加人，將反混合物冷卻，濃縮和在 55 201008928 高真空下放置18小時以提供所要的化合物（19克）。粗產物 向前進行而沒有進一步純化。MS (ESI) : C7HuN04之計算 質量，173.07 ; m/z 發現值，174.2 [M+H]+。 步驟B。標題化合物係使用實例1中所概述之方法製 備。MS(ESI) : C^HrNsO3之計算質量，309.21 ; m/z 發現 值 ’ 310.3 [M+H]+。巾 NMR (CDC13) : 4.93 (ddd，J = 7.3, 7.3, 4.3 Hz，1H)，4.73-4.65 (m，1H)，3.90 (dd，J = ι〇·7，4 8 Hz 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 2H), 2.95-2.84 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 2H), 2.72-2.34 (m，4H)，2.20-2.12 (m, 2H)，2.08 ❹ (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 3H), 1.91-1.70 (m, 4H), 1.70-1.58 (m 2H)。 ，
實例11 : (2S，4S)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐小羰基)_4-(4_氟_ 苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 G 將4-氟酚（795毫克’7.10毫莫耳）、三苯基膦（186克， 7.10毫莫耳）和DEAD (1·12毫升，71〇毫莫耳）加至 (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-羥基-吡略咬小 酸三級丁酯（1.74克，4.73毫莫耳)在THF(24毫升）中之溶 液。48小時之後，將混合物用1M NaOH稀釋且用ch2C12 萃取(3x)。將合併之有機層乾燥和濃縮。用FCC之純化提 供所要產物(969 毫克，44%)。MS (ESI) : C25H36FN3〇4 之計 56 201008928 算質量，461.27 ; m/z 發現值，462.6 [M+H]+。NMR (CDC13) : 6.98-6.89 (m, 2H)，6.79 (dd, J = 8.5, 4.1 Hz, 2H), 4.81-4.74 (m, 1H), 4.71-4.51 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.79-3.59 (m, 2H)? 3.59-3.41 (m, 3H), 2.88-2.73 (m, 1H), 2.68-2.29 (m, 5H), 2.18-2.06 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.93-1.70 (m, 4H), 1.69-1.53 (m，2H)，1.46-1.40 (m, 9H)。
實例12-15中之化合物係使用類似於實例11所述之方 法製備，除去其中所指明者之外。
實例12 · (2S，4S)-2-(4-環丁基-六風°比命-1-叛基)-4-(4-氣-苯 氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。
MS (ESI) : C24H34FN304 之計算質量，447.25 ; m/z 發 現值，448.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 6.95 (dd，J = 15.7, 8.3 Hz, 2H), 6.83-6.76 (m, 2H), 4.85-4.74 (m, 1H), 4.74-4.54 (m, 1H), 4.03-3.89 (m, 1H), 3.76-3.35 (m, 5H), 2.73-2.46 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 2H), 2.16-1.95 (m, 4H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.77-1.65 (m，2H)，1.50-1.38 (m，9H)。
57 201008928 實例 13 : (2S，4S)-2-(4-環丁基-【1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氟- 苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C25H36FN304之計算質量，461.27 ; m/z 發 現值 462.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.26-7.16 (m，1H)， 6.72-6.62 (m, 2H), 6.62-6.55 (m, 1H), 4.90-4.79 (m, 1H), 4.76-4.55 (m, 1H), 4.12-3.94 (m, 1H), 3.81-3.42 (m, 5H), 2.91-2.75 (m，1H)，2.73-1.54 (m，14H), 1.53-1.37 (m，9H)。
實例14: (2S，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-苯氧基 •吡咯啶-1-酸三級丁酯。 用逆相 HPLC(5-99%20 mM NH4OH/CH3CN 水溶液）分 離所得順式和反式非鏡像異構物之混合物（〜8:1)以提供標 題化合物和次要異構物（藉由手性HPLC係與實例48相 同）。MS (ESI) : C25H37N304 之計算質量，443.3 ; m/z 發現 值 ’ 444.4 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 7.30-7.23 (m，2H)，6.95 (dd, J = 12.6, 6.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.90-4.81 (m, 1H), 4.72-4.54 (m, 1H), 4.11-3.97 (m, 1H), 3.79-3.43 (m, 5H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.71-2.21 (m, 5H), 2.20-2.09 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.95-1.73 (m, 4H), 1.66-1.53 (m, 2H), 1.44 (d，J= 16.8Hz，9H)。 58 201008928
實例 15 : (2S，4R)-2_(4-環丁基-【1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-氟-苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 標題化合物係從N-Boc-順式-4-羥基-L-脯胺酸製備。 MS (ESI) : C25H36FN304之計算質量，461.27 ; m/z 發現值， 462.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 6.93 (dd，J = 16.1, 8.2 Hz， 2H), 6.79-6.74 (m, 2H), 4.94-4.67 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 11.8, 4.7 Hz, 1H), 3.77-3.40 (m, 5H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.58-2.35 (m, 4H), 2.35-2.15 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.86-1.71 (m, 4H), 1.67-1.50 (m, 2H)，1.39 (d, J = 3.0 Hz, 9H)。 實例16-40中之化合物係使用類似於實例11所述之方 法製備，除去其中所指明者之外。
實例16 : (2R，4S)-4-(4-氰基-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮 啐-1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C26H36N404之計算質量，468.27 ; m/z 發現 值 469.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.67-7.55 (m，2H), 6.99-6.88 (m, 2H), 5.18-4.97 (m, 1H), 4.94-4.72 (m, 1H), 59 201008928 3.99-3.91 (m, 1H), 3.86-3.44 (m, 5H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.72.2.27 (m，6H)，2.12-1.55 (m，8H), 1.48-1.40 (m, 9H)。
實例 17: (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-(3-氟· 苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C25H36FN304 之計算質量，461.27 ; m/z 發 現值，462.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.27-7.20 (m，1H)， 6.74-6.63 (m, 2H), 6.62-6.56 (m, 1H), 5.08-4.70 (m, 2H), 3.95-3.41 (m, 6H), 2.99-2.77 (m, 1H), 2.75-2.20 (m, 6H), 2.11-1.53 (m, 8H), 1.50-1.39 (m, 9H)。
實例 18 : (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮畔·_1-幾基)-4-(4-氣-苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C25H36FN304 之計算質量，461.27 ; m/z 發 現值，462.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.05-6.93 (m, 2H)， 6.86-6.78 (m, 2H), 5.01-4.72 (m, 2H), 3.91-3.39 (m, 6H), 2.97-2.81 (m, 1H), 2.74-2.17 (m, 6H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.93-1.58 (m，6H), 1.50-1.40 (m，9H)。 201008928
實例19 : (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1·羰基)-4-苯氧 基-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C25H37N304 之計算質量，443.28 ; m/z 發現 值，444.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.34-7.28 (m，2H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.92-6.84 (m, 2H), 5.08-4.68 (m, 2H), 3.94-3.42 (m, 6H), 3.01-2.81 (m, 1H), 2.77-2.19 (m, 6H), 2.13-1.56 (m, 8H), 1.48-1.42 (m, 9H)。
實例20 : (2R，4S)-4-(3-氣·苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐 -1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C25H36C1N304 之計算質量，477.24 ; m/z 發 現值，478.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.25-7.18 (m, 1H)， 7.00-6.93 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.80-6.73 (m, 1H), 5.07-4.72 (m, 2H), 3.92-3.47 (m, 6H), 2.99-2.79 (m, 1H), 2.74-2.22 (m, 6H), 2.14-1.55 (m，8H), 1.49-1.38 (m, 9H)。 201008928 ^0'ci
實例 21 : (2R，4S)-4-(4•氣-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮畔 -1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C25H36C1N304 之計算質量，477.24 ; m/z 發 現值，478.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.32-7.22 (m，2H)， 6.86-6.77 (m, 2H), 5.05-4.71 (m, 2H), 3.94-3.35 (m, 6H), 2.99-2.80 (m, 1H), 2.74-2.21 (m, 6H), 2.11-1.53 (m, 8H), 1.48-1.40 (m，9H)。
實例22 : (2R，4S)-4-(3-氰基-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1,4】二氮 啐-1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C26H36N404 之計算質量，468.27 ; m/z 發現 值，469·3 [M+H]+。W NMR (CDC13) : 7.44-7.36 (m，1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 5.11-4.73 (m, 2H), 4.02-3.39 (m, 6H), 2.97-2.81 (m, 1H), 2.73-2.27 (m, 6H), 2.11-1.54 (m，8H), 1.47-1.42 (m, 9H)。 62 201008928
實例23 : (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐小羰基)-4-(4甲 硫基-苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C26H39N304S 之計算質量，489.26 ; m/z 發 現值，490.3 [M+H]+。bNMRCCDCls): 7.26 (dd, J= 8.6, 3.9 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 8.6, 4.6 Hz, 2H), 5.04-4.90 (m, 1H), 4.89-4.72 (m, 1H), 3.90-3.44 (m, 6H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.71-2.50 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 5H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.95-1.76 (m, 4H), 1.73-1.57 (m，2H)，1.44 (d, J = 4.2 Hz, 9H)。
實例24 : (2R,4S)-4-(4-氯-3-曱基-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4】 二氮啐-1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C26H38C1N304 之計算質量，491.26 ; m/z 發 現值，492.3 [M+H]+。WNMRCCDCls) : 7.27-7.24 (m，1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 5.03-4.89 (m, 1H), 4.89-4.72 (m, 1H), 3.91-3.44 (m, 6H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.71-2.50 (m, 1H), 2.50-2.37 (m, 3H), 2.34 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.96-1.76 (m, 4H), 63 201008928 1.73-1.54 (m，2H), 1.44 (d, J = 5.3 Hz，9H)。
實例 25: (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-(4-甲 磺醯基-苯氧基)-°比咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C2H39N306S 之計算質量，521.26 ; m/z 發現 值，522.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.88-7.83 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 2H), 5.17-5.01 (m, 1H), 4.91-4.73 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.82-3.44 (m, 5H), 3.02 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.61-2.27 (m, 6H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 4H), 1.70-1.54 (m, 2H), 1.42 (d, J = 5.0 Hz, 9H)。
實例 26: (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-甲 氧基-苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C26H39N305 之計算質量，473.24 ; m/z 發現 值，474.4 [M+H]+。W NMR (CDC13): 7.02-7.13 (m，1H), 6.52 (ddd, J = 7.9, 5.9, 2.1 Hz, 1H), 6.47-6.40 (m, 2H), 5.02-4.89 (m, 1H), 4.88-4.70 (m, 1H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.77 (d, J = 64 201008928 3.8 Hz, 3H), 3.76-3.48 (m, 4H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.61-2.19 (m, 6H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.90-1.73 (m, 4H), 1.71-1.53 (m, 2H)，1.42 (d，J = 4.5 Hz，9H)。
o 實例27 : (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-間甲 苯氧基-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C26H39N304 之計算質量，457.29 ; m/z 發現 值，458.4 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.13-7.06 (m, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H), 6.71-6.64 (m, 2H), 5.04-4.90 (m, 1H), 4.89-4.72 (m, 1H), 3.90-3.42 (m, 6H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.61-2.20 (m, 9H), 2.07-1.74 (m, 6H), 1.72-1.54 (m, 2H), 1.43 (d，J = 4.6 Hz, 9H)。
❹ 實例 28 : (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-(4-三 氟甲基-苯氧基)-咐i咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C26H36F3N3O4 之計算質量，511.27 ; m/z 發 現值，512·3 [M+H]+。WnMRCCDCI;) : 7.57-7.50 (m, 2H)， 6.92 (dd, J = 8.3, 4.0 Hz, 2H), 5.13-4.96 (m, 1H), 4.90-4.72 65 201008928 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.83-3.43 (m, 5H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.60-2.24 (m, 6H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 4H), 1.71-1.53 (m, 2H), 1.43 (d，J = 2.1 Hz, 9H)。
實例29 : (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-對-甲 苯氧基-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C26H39N304 之計算質量，457.29 ; m/z 發現 值，458.4 [M+H]+。NMR (CDC13): 7.10-7.03 (m, 2H)，6.75 (dd, J = 8.5, 4.1 Hz, 2H), 5.00-4.87 (m, 1H), 4.86-4.70 (m, 1H), 3.87-3.44 (m, 6H), 2.91-2.78 (m, 1H), 2.59-2.31 (m, 5H), 2.27 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.12-1.96 (m, 3H), 1.88-1.73 (m, 3H), 1.72-1.54 (m, 2H), 1.42 (d, J = 4.1 Hz, 9H)。
實例30 : (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-鄰-甲 苯氧基-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C26H39N304 之計算質量，457.29 ; m/z 發現 值，458.4 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.17-7.07 (m，2H), 66 201008928 6.91-6.83 (m，1H)，6.80-6.73 (m，1H), 5.04-4.91 (m, 1H)， 4.90-4.71 (m, 1H)，3.89-3.43 (m, 6H)，2.92-2.79 (m, 1H), 2.61-2.20 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.07-1.95 (m, 3H), 1.89-1.73 (m, 3H)，1.72-1.54 (m, 2H)，1.42 (s, 9H)。
實例 31 : (2R，4S)-2-(4-環丙基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-氟-苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C24H34FN304 之計算質量，447.25 ; m/z 發 現值，448.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.07-6.90 (m，2H), 6.85-6.76 (m, 2H), 5.02-4.69 (m, 2H), 3.90-3.35 (m, 6H), 3.03-2.64 (m, 4H), 2.49-2.19 (m, 2H), 2.06-1.73 (m, 3H), 1.48-1.34 (m，9H), 0.53-0.32 (m, 4H)。
CN 實例32 : (2R，4S)-4_(4-氰基-苯氧基)-2-(4-環丙基-[1,4】二氮 啐-1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C25H34N404 之計算質量，454.26 ; m/z 發現 值，455.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.70-7.45 (m，2H), 6.97-6.85 (m, 2H), 5.18-4.96 (m, 1H), 4.94-4.71 (m, 1H), 67 201008928 3.99-3.88 (m, 1H), 3.84-3.35 (m, 5H), 3.07-2.64 (m, 4H), 2.51-2.24 (m, 2H), 2.07-1.74 (m, 3H), 1.50-1.33 (m, 9H), 0.56-0.25 (m，4H)。
實例33 : (2R，4S)-2-(4-環戊基-六氫吡畊-1-羰基)-4-(4-氟-苯 氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C25H36FN304 之計算質量，461.27 ; m/z 發 現值，462.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.04-6.91 (m，2H)， 6.85-6.74 (m, 2H), 4.99-4.71 (m, 2H), 3.90-3.44 (m, 6H), 2.69-2.31 (m, 6H), 2.27-2.13 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 2H), · 1.76-1.48 (m, 6H)，1.47-1.22 (m, 9H)。
實例34 : (2R，4S)-4-(4-氛基-苯氧基)-2-(4-環戍基-六氮n比喷 •1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C26H36N404之計算質量，468.27 ; m/z 發現 值，469.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.64-7.53 (m, 2H), 6.96-6.86 (m, 2H), 5.18-4.71 (m, 2H), 3.96-3.85 (m, 1H), 68 201008928 3.83-3.45 (m, 5H), 2.67-2.21 (m, 7H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 2H)，1.63-1.50 (m, 4H)，1.47-1.35 (m, 9H)。
實例 35 : (2R，4S)-2-(4-環戊基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-氟-苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C26H38FN304 之計算質量，475.28 ; m/z 發 現值，476·4 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.02-6.92 (m，2H)， 6.85-6.76 (m, 2H), 5.01-4.69 (m, 2H), 3.89-3.34 (m, 6H), 2.94-2.16 (m，7H)，2.07-1.25 (m，19H)。
實例36 : (2R，4S)-4-(4·氰基-苯氧基)-2-(4-環戊基-[1，4]二氮 啐-1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C27H38N404之計算質量，482.29 ; m/z發現 值，483.4 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.68-7.49 (m，2H)， 6.96-6.87 (m, 2H), 5.17-4.96 (m, 1H), 4.93-4.70 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.88-3.35 (m, 5H), 2.96-2.22 (m, 7H), 2.08-1.23 (m，19H)。 69 201008928
實例 37 : (2R,4S)-2-((3R)-3-二曱胺基-吡咯啶-1-羰基)-4-(3-氟-苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C22H32FN304 之計算質量，421.24 ; m/z 發 現值，422.4 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.28-7.17 (m, 1H)， 6.73- 6.63 (m, 2H), 6.63-6.57 (m, 1H), 5.08-4.91 (m, 1H), 4.74- 4.52 (m, 1H), 4.20-3.60 (m, 4H), 3.52-3.11 (m, 2H), 2.91-2.55 (m, 1H), 2.50-2.04 (m, 9H), 2.00-1.65 (m, 1H), 1.50-1.37 (m，9H)。
實例 38 : (2R，4S)-2-((3S)-3-二曱胺基-吡咯啶-1-羰基)-4-(3-氟-苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C22H32FN304 之計算質量，421.24 ; m/z 發 現值，422.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.29-7.19 (m，1H), 6.73-6.55 (m, 3H), 5.06-4.89 (m, 1H), 4.72-4.50 (m, 1H), 4.02-3.07 (m, 6H), 2.90-2.53 (m, 1H), 2.51-2.01 (m, 9H), 1.97-1.52 (m, 1H)，1.48-1.37 (m, 9H)。 201008928
實例39: (2R，4S)-2-([l，3’]聯吡咯啶基-1’-羰基)-4-(3-氟-苯 氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C24H34FN304 之計算質量，447.25 ; m/z 發 現值，448.4 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.31-7.13 (m，1H)， 6.74-6.63 (m, 2H), 6.63-6.56 (m, 1H), 5.09-4.88 (m, 1H), 4.73-4.48 (m, 1H), 3.96-3.19 (m, 6H), 2.95-1.90 (m, 9H), 1.88-1.54 (m，4H)，1.48-1.40 (m，9H)。
⑬ 苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯 Λ 實例40: (2R，4S)-2-(4-二甲胺基·六氫吡啶-1-羰基)-4-(4-氟- MS (ESI) : C24H33FN304 之計算質量，435.25 ; m/z 發 現值，436.4 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.05-6.93 (m, 2H), 6.88-6.77 (m, 2H), 4.95-4.49 (m, 3H), 4.33-3.94 (m, 1H), 3.84-2.97 (m, 4H), 2.92-2.63 (m, 6H), 2.57-1.93 (m, 5H), 1.82-1.13 (m, 10H)。 71 201008928
實例 41 : (2S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氟-苯 氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 3-氟酚和（2S,4R)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-羥基-吡咯啶-1-酸三級丁酯之反應係如實例11中所述實 施，使用樹脂鍵結之三苯基膦和CH2C12以產生非鏡像異構 物的混合物（89 : 11)之標題化合物，如以手性SFC測定。 MS (ESI) : C25H36FN304 之計算質量，461.27 ; m/z 發現值， 462.3 [M+H]+〇 !H NMR (CDC13 ： 7.25-7.16 (m, 1H), 6.69-6.53 (m, 3H), 5.01-4.69 (m, 2H), 3.89-3.42 (m, 6H), 2.92-2.79 (m, 1H), 2.69-2.20 (m, 6H), 2.06-1.72 (m, 6H), 1.71-1.53 (m, 2H), 1.44-1.39 (m，9H)。 實例42-47中之化合物係使用類似於實例41所述之方 法製備。
實例 42 : (2S)-4-(3-氣-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氣畔-l-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C25H36C1N304 之計算質量，477.24 ; m/z 發 現值，478.3 [M+H]+。NMR (CDC13) : 7.15_7.05 (m, 1H)， 72 201008928 6.89-6.83 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H)，6.69-6.63 (m，1H), 4.94-4.46 (m, 2H), 3.98-3.76 (m, 1H), 3.74-3.35 (m, 5H), 2.82-2.66 (m, 1H), 2.61-1.93 (m, 8H), 1.89-1.46 (m, 6H), 1.39-1.32 (m, 9H)。
實例43 : (2S)-4-(4-氣·苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C25H36C1N304 之計算質量，477.24 ; m/z 發 現值，478.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.23-7.15 (m, 2H), 6.80-6.73 (m, 2H), 4.99-4.51 (m, 2H), 4.21-3.40 (m, 6H), 2.89-2.70 (m, 1H), 2.67-1.88 (m, 9H), 1.86-1.50 (m, 5H), 1.47-1.35 (m，9H)。
實例 44 : (2S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(3,4-二氣 苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C25H35C12N304 之計算質量，511.20 ; m/z 發 現值，512.2 [M+H]+。hNMRCCDCW : 7.37-7.25 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.77-6.69 (m, 1H), 5.02-4.53 (m, 2H), 73 201008928 4.05-3.44 (m, 6H)，2.92-2.08 (m，8H), 2.07-1.96 (m，2H), 1.89-1.56 (m，5H), 1.48-1.41 (m，9H)。
實例45: (2S)-4-(4-氰基-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐 -1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C26H36N404 之計算質量，468.27 ; m/z 發現 值，469.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.62-7.53 (m, 2H), 6.93-6.86 (m, 2H), 5.14-4.57 (m, 2H), 4.08-3.87 (m, 1H), 3.84-3.41 (m, 5H), 2.93-1.94 (m, 10H), 1.85-1.54 (m, 5H), 1.47-1.37 (m，9H)。
實例46: (2S)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-(4-曱硫基 -苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C26H39N304S 之計算質量，489.27 ; m/z 發 現值，490.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.25-7.17 (m, 2H)， 6.83-6.75 (m, 2H), 5.00-4.52 (m, 2H), 4.22-3.91 (m, 1H), 3.87-3.40 (m, 5H), 2.90-2.72 (m, 1H), 2.70-2.06 (m, 10H), 2.05-1.93 (m，2H), 1.89-1.53 (m, 5H)，1.47-1.36 (m, 9H)。 74 201008928
0入大 實例47 : (2S)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-苯氧基-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C25H37N304 之計算質量，443.28 ; m/z發現 值，444.3 [M+H]+。NMR (CDC13) : 7.28 (dd，J = 15.9, 8.2 Hz, 2H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 7.7, 5.5 Hz, 1H), 5.04-4.91 (m, 1H), 4.88-4.71 (m, 1H), 3.89-3.43 (m, 6H), 2.92-2.79 (m, 1H), 2.70-2.20 (m, 6H), 2.07-1.74 (m, 7H), 1.71-1.52 (m, 2H)，1.43-1.41 (m, 9H)。
❹ 實例48 : (2S，4R)-2-(4·環丁基-[1，4】二氮啐小羰基)_4_苯氧 基-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 將碘苯(129毫克，0.63毫莫耳)、碘化銅⑴(6毫克，〇 〇32 毫莫耳）、3,4,7,8-四曱基-l，l〇-啡琳(15毫克，〇 〇63毫莫耳） 和Cs2C〇3(2〇6毫克’0.63毫莫耳)力〇至(28，伙)_2_(4_環丁基 -[1，4]二氮啐-1-羰基)_4_羥基-吡咯啶酸三級丁酯（116 ^ ㈣耳^雖652毫升)之授拌懸浮液。將所得 懸序液在刚。C下於加蓋閃爍瓶中加熱並娜2天。將^ 75 201008928 應混合物經過碎藻土過遽，用Ci^Cl2洗膝。將濾液乾燥和 濃縮。用FCC純化殘餘物提供所要產物(97.7毫克，70%)。 MS (ESI) . C25H37N3O4 之計鼻質量 ’ 443.3 ; m/z 發現值， 444.3 [M+H]+〇 'Η NMR (CDC13)： 7.30-7.25 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.7, 5.5 Hz, 1H), 5.04-4.91 (m, 1H), 4.88-4.71 (m, 1H), 3.89-3.43 (m, 6H), 2.92-2.79 (m, 1H), 2.70-2.20 (m, 6H), 2.07-1.74 (m, 7H), 1.71-1.52 (m, 2H), 1.43-1.41 (m，9H)。 實例49-58中之化合物係使用類似於實例48所述之方 法從適當羥基-脯胺酸和雜芳基碘製備。
實例 49 : (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-(3-氣-苯氧基)-吡咯啶-1-睃三級丁酯。 MS (ESI) : C25H36FN304 之計算質量，461.27 ; m/z 發 現值 462.3 [M+H]+。巾 NMR (CDC13) : 7.26-7.16 (成，1H)， 6.72-6.62 (m, 2H), 6.61-6.54 (m, 1H), 5.04-4.70 2H), 3.92-3.42 (m, 6H), 2.98-2.78 (m, 1H), 2.72-2.19 6H), 2.12-1.54 (m，8H)，1.49-1.36 (m, 9H)。 76 201008928
實例50 : (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-(吼啶 -2-基氧基-)-11比洛咬-1-酸二級丁醋。
MS (ESI) : C24H36N404 之計算質量，444.27 ; m/z 發現 值，445.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 8.13 (ddd，J = 9.0, 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 12.0, 6.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.66-5.56 (m, 1H), 4.88-4.72 (m, 1H), 3.91-3.49 (m, 6H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.70-2.26 (m, 6H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 4H), 1.72-1.55 (m, 2H), 1.48-1.39 (m，9H)。
實例 51 : (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1_羰基)-4-(2-氟 -5-甲基比咬-4-基氧基-)-n比略*^-1-酸二級丁醋β MS (ESI) : C25H37FN404 之計算質量，476.28 ; m/z 發 現值，477.3[M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.90-7.87 (m，1H)， 6.32 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.18-5.02 (m, 1H), 4.98-4.76 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.89-3.46 (m, 5H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.62-2.36 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.94-1.79 77 201008928 (m, 4H)，1.72-1.58 (m，2H)，1.52-1.45 (m，9H)。
實例 52 : (2R，4S)-2-(4-環丁基_[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-碘 -5-甲基·吡啶-2-基氧基-)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 標題化合物係以次要產物從用以製備實例51之反應獲 得。MS(ESI) : C25H37IN404 之計算質量，584.19 ; m/z 發現 值，585.2[M+H]+。咕 NMR (CDC13): 7.87 (d，J = 6.6 Hz, 1H)， 7.23 (s, 1H), 5.55-5.43 (m, 1H), 4.84-4.67 (m, 1H), 3.88-3.43 (m, 6H), 2.93-2.78 (m, 1H), 2.71-2.18 (m, 9H), 2.08-1.94 (m, 3H), 1.90-1.72 (m, 3H), 1.71-1.53 (m, 2H), 1.41 (d, J = 4.4 Hz, 9H)。
實例53 : (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)·4十比啶 -3-基氧基-)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C24H36N404之計算質量，444.27 ; m/z 發現 值，445.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 8.29-8.25 (m，1H), 8.25-8.20 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 5.09-4.93 (m, 1H), 4.90-4.73 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H)， 78 201008928 3.81-3.45 (m, 5H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.68-2.24 (m, 6H), 2.03-1.72 (m, 6H), 1.71-1.52 (m, 2H), 1.42 (d, J = 2.2 Hz, 9H)。
實例54 : (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1,4】二氮啐-1-羰基)-4-(噻吩 -3-基氧基-)-D比洛咬-1-酸二級丁醋。 MS (ESI) : C23H35N304S 之計算質量，449.23 ; m/z 發 現值，450.3 [M+H]+。iHNMRCCDCl〗）：7.19-7.16 (m，1H)， 6.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.25-6.21 (m, 1H), 4.91-4.69 (m, 2H), 3.88-3.44 (m, 6H), 2.94-2.78 (m, 1H), 2.70-2.19 (m, 6H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.86-1.71 (m, 4H), 1.71-1.54 (m, 2H), 1.47-1.37 (m, 9H)。
❹ 實例 55: (2R，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氟- 苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C25H36FN304 之計算質量，461.27 ; m/z 發 現值，462.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.20-7.12 (m，1H)， 6.65-6.57 (m, 2H), 6.56-6.50 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 79 201008928 4.70-4.52 (m, 1H), 4.04-3.91 (m, 1H), 3.75-3.39 (m, 5H), 2.85-2.70 (m, 1H), 2.70-2.25 (m, 5H), 2.23-2.05 (m, 1H), 2.02-1.50 (m, 8H)，1.46-1.35 (m，9H)。
實例 56: (2R，4R)-2_(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-氟_ 苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C25H36FN304 之計算質量，461.27 ; m/z 發 現值，462.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 6.97-6.89 (m，2H)， 6.81-6.76 (m, 2H), 4.82-4.72 (m, 1H), 4.70-4.52 (m, 1H), 4.01-3.90 (m, 1H), 3.76-3.40 (m, 5H), 2.86-2.73 (m, 1H), 2.65-2.28 (m, 5H), 2.17-2.05 (m, 1H), 2.04-1.69 (m, 6H), 1.68-1.52 (m，2H)，1·46_1.38 (m, 9H)。
實例57 : (2R，4R)-4-(4-氣-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐 -1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C25H36C1N304 之計算質量，477.24 ; m/z 發 現值，479.3 [M+H]+。bNMRCCDCW : 7.16-7.09 (m，2H), 6.71 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 2H), 4.80-4.69 (m, 1H), 4.65-4.47 201008928 (m，1H)，3.97-3.85 (m, 1H)，3.71-3.33 (m, 5H), 2.79-2.65 (m， 1H), 2.62-2.19 (m, 5H), 2.16-2.00 (m, 1H), 1.98-1.63 (m, 6H), 1.62-1.45 (m, 2H), 1.40-1.32 (m, 9H)。
實例58 : (2R，4R)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-苯氧 基-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C25H37N304 之計算質量，443.28 ; m/z 發現 值，444.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.26-7.18 (m，2H)， 6.94-6.88 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.87-4.76 (m, 1H), 4.68-4.50 (m, 1H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.76-3.38 (m, 5H), 2.83-2.69 (m, 1H), 2.68-2.26 (m, 5H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.02-1.67 (m, 6H)，1.66-1.48 (m, 2H), 1.45-1.36 (m，9H)。
實例 59 : (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐_1-羰基)_4-異丙 氧基-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 將 NaH(90%;31 毫克)加至(2S，4R)-2-(4-環丁基-[1,4] 二亂畔-1-碳基)-4-¾基比洛淀-1-酸二級丁醋（287毫克， 0.78毫莫耳)在DMF(7.8毫升）中之溶液。30分鐘之後，加 201008928 入2-溴丙烷(109微升，L17毫莫耳）且使混合物加熱至rt 並擾拌18小時。將混合物用飽和NaHC〇3水溶液稀釋和甩 CHzCl2萃取。將合併之有機層乾燥和濃縮。粗產物係用fcc · 純化以提供所要產物(26毫克，8%)°MS(ESI): C22H39N304 .
之。十算質里 ’ 409.29，m/z 發現值 ’ 410.4 [M+H]+。ijj NMR (CDCI3) ： 4.74-4.58 (m, 1H), 4.33-4.16 (m, 1H), 3.74-3.33 (m, 7H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.59-2.30 (m, 4H), 2.19-2.11 (m> iH), 2.10-1.96 (m, 4H), 1.87-1.72 (m, 3H), 1.69-1.53 (m, 2H), 1.40 a (d，J = 17.6 Hz，9H)，1.12 (dd, J = 6.0, 2.2 Hz，6H)。
實例6〇 : (2R，4R)-4_(4-氰基-苯氧基)：(4-環丁基-[1，4】二氮 啐-1-羰基)-吡咯啶_l-酸三級丁酯。 標題化合物係如實例59所述從4-漠苯甲腈和 (2R，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-幾基)-4-經基-β比洛唆-1-酸三級丁酯製備。MS (ESI) : C26H36N404之計算質量， 468.27 ; m/z 發現值，469.4 [M+H]+。咕 NMR (CDC13): 7.66-7.51 (m, 2H), 6.99-6.86 (m, 2H), 5.05-4.85 (m, 1H), 4.79-4.54 (m, 1H), 4.12-3.96 (m, 1H), 3.84-3.41 (m, 4H), 2.93-2.77 (m, 1H), 2.75-2.13 (m, 5H), 2.10-1.54 (m, 10H), 1.50-1.40 (m, 9H)。 82 201008928
實例61 · (2R，4S)-2_(4-環丁基^私氮泮小幾基)_4_(4氣_ 苯硫基)-吡咯啶_1_酸三級丁醋。 標題化合物係使用類似於實例u所述之方法，用4_ 氟硫酚取代4-氟酚製備。Ms (ESI) : C25h36FN3〇3S之計算 0 質虽 ’ 477.25，m/z 發現值，478.3 [M+H]+。NMR (CDC13): 7.46-7.40 (m, 2H), 7.07-6.99 (m, 2H), 4.81-4.61 (m, 1H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.74-3.38 (m, 5H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.58-2.35 (m, 4H), 2.30-1.99 (m, 4H), 1.89-1.75 (m, 4H), • 1.74-1.62 (m，2H)，1.60(s，9H)。
〇 H ❹ 實例62 : (2s，4s)-2_(4-環丁基-[1，4]二氮啐小幾基”分氟· 苯氧基)_°比略1^。 將二氟乙酸(2毫升)加至(2S，4S)-2-(4·環丁基二氮 啐-1-羰基)-4-(4-氟苯氧基)_吡咯啶a·酸三級丁酯（969毫 克，2·09毫莫耳)在CH^l#毫升）中之溶液。丨小時之後， 將混合物濃鮮訂CX純化殘餘物城生 克，_。廳卿）：c2gH28FN3〇2之物要量產=2笔 m/z 發現值，362.5 [M+H]+。iH NMR (CDCl3): 6 95 6 9〇 泗， 2H)，6.78 (dd，J = 9.0, 4.3 Hz, 2H)，4.79-4.74 (m, iH)，3 88 83 201008928 (ddd, J = 9.1, 6.3, 6.3 Hz, 1H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.58-3.47 (m, 2H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.08-2.76 (m, 3H), 2.59-2.28 (m, 5H), 2.00 (dd, J = 16.1, 7.7 Hz, 2H), 1.95-1.72 (m, 5H), 1.69-1.53 (m，2H)。 實例63-105中之化合物係使用類似於實例62所述之 方法製備，除了其中所指示者之外。
實例63 : (2S，4S)-2-(4-環丁基-六氮β比啡-1-叛基)-4-(4-氣-苯 氧基洛淀。 MS (ESI) : C19H26FN302 之計算質量，347.20 ; m/z 發 現值，348.3 [M+H]+。hNMRCCDCb) : 6.97-6.92 (m，2H), 6.78 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 2H), 4.78-4.74 (m, 1H), 3.90 (dd, J =9.3, 6.1 Hz, 1H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.32-2.97 (br s, 1H), 2.91 (dd, J = 12.8, 3.9 Hz, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.40 (ddd, J = 14.9, 9.4, 5.7 Hz, 1H), 2.33-2.22 (m, 4H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.91 (dd, J = 13.9, 6.1 Hz，1H)，1.88-1.81 (m，2H), 1.76-1.63 (m，2H)。
84 201008928 實例64: (3S，5R)-4-[5-(4·環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)·《比咯 咬-3-基氧基-】-苯甲猜。 MS (ESI) : C21H28N402 之計算質量，368.22 ; m/z 發現 值，369.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.63-7.56 (m, 2H)， 6.97-6.89 (m, 2H)，5.00-4.94 (m, 1H)，4.22-4.13 (m，1H)， 3.88-3.41 (m, 5H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.97-2.82 (m, 1H), 2.79-1.56 (m, 15H)。
實例 65: (2R，4S)-4-(3-氟-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐 幾基比洛咬。 MS (ESI) : C20H28FN3O2 之計算質量，361.22 ; m/z 發 現值，362.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.26-7.16 (m, 1H)， 6.71-6.64 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 5.02-4.92 (m, 1H), 4.63-4.53 (m, 1H), 4.19-4.05 (m, 1H), 3.99-2.61 (m, 11H)，2.47-1.98 (m, 8H)，1.88-1.51 (m，2H)。
實例66 : (2R,4S)-4-(4-氟-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐 -1-幾基)_π比洛唆。 MS (ESI) : C20H28FN3O2 之計算質量，361.22 ; m/z 發 85 201008928 現值，362.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.01-6.94 (m, 2H)， 6.85-6.79 (m, 2H), 4.88-4.82 (m，1H), 4.22-4.08 (m，1H)， 3.83-3.48 (m, 5H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.92-2.79 (m, 1H), 2.65-2.21 (m，5H)，2.13-1.55 (m，10H)。 .
實例67 : (2R，4S)-4-苯氧基-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰⑩ 基)-°比咯唆。 MS (ESI) : C2〇H29N302 之計算質量，343.23 ; m/z 發現 值，344.4 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.32-7.28 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 2H), 4.95-4.89 (m, 1H), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.83-3.70 (m, 1H), 3.68-3.49 (m, 4H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.62-2.21 (m, 5H), 2.16-1.51 (m，10H)。
實例68 : (2R，4S)-4-(3-氣-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4】二氣畔 _1_幾·基)_β比略唆。 MS (ESI) : C2〇H28C1N302 之計算質量，377.19 ; m/z 發 現值，378.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.21 (t，J = 8.2 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 86 201008928 4.94-4.85 (m, 1H), 4.24-4.11 (m, 1H), 3.90-3.45 (m, 5H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.71-2.33 (m, 5H), 2·29_1·53 (m，10H)。
實例69 : (2R，4S)-4-(4-氣-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐 MS (ESI) : C2〇H28C1N302 之計算質量，377.19 ; m/z 發 現值，378.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.27-7.22 (m，2H)， 6.85-6.77 (m, 2H), 4.90-4.84 (m, 1H), 4.19-4.12 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.68-3.49 (m, 4H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.63-2.34 (m, 4H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.14-1.56 (m, 10H)。
實例 70 ·· (2R，4S)-4-(3-氰基-苯氧基)-2-(4-環丁基_[1，4]二氮 啐-1-羰基)-吡咯啶。 MS (ESI) : C21H284302 之計算質量，368.22 ; m/z 發現 值，369.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.40-7.33 (m，1H)， 7.27-7.22 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.20-4.06 (m, 1H), 3.83-3.45 (m, 5H), 3.14-3.03 (m, 1H), 87 201008928 2.93-2.77 (m, 1H), 2.63-2.33 (m, 4H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.17-1.53 (m，10H)。
實例71 : (2R，4S)-4-(4-曱硫基-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4】二 氮啐-1-羰基)-吡咯啶。 MS (ESI) : C21H31N302S 之計算質量，389.21 ; m/z 發 現值，390.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.26-7.23 (m，2H)， 6.82-6.79 (m, 2H), 4.88-4.84 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.66-3.47 (m, 4H), 3.07 (dd, J = 12.4, 2.9 Hz, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.59-2.34 (m, 8H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 3H), 1.94-1.75 (m, 4H), 1.71-1.57 (m, 2H)。
實例 72 : (2R，4S)-4-(4-氯_3-曱基·苯氧基)-2-(4-環丁基-[1,4] 二氮啐-1-羰基)-吡咯啶。 MS (ESI) : C21H30ClN3O2 之計算質量，391.20 ; m/z 發 現值，392.3 [M+H]+。巾 NMR (CDC13) : 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.86-4.82 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 1H), 88 201008928 3.65-3.48 (m, 4H), 3.05 (dd, J = 12.4, 2.9 Hz, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.59-2.30 (m, 8H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 3H)，1.96-1.75 (m, 4H), 1.71-1.56 (m，2H)。
實例 73 : (2R，4S)-4-(3-曱氧基-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二 ® 氮啐-1-羰基)-吡咯啶。 MS (ESI) : C21H31N303 之計算質量，373.24 ; m/z 發現 值，374.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7·16 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.2, 1.8 • Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 2.3, 2.3 Hz, 1H), 4.89-4.85 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.64-3.47 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 12.4, 2.9 Hz, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.58-2.33 (m, 4H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 5H), φ 1.92-1.74 (m，3H), 1.71-1.56 (m, 2H)。
實例 74 : (2R，4S)-4-(4-間-甲苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮 啐-1-羰基)-吡咯啶。 MS (ESI) : C21H31N302 之計算質量，357.24 ; m/z 發現 值，358.3 [M+H]+。丨11 NMR (CDC13) : 7.15 (dd, J = 7.8, 7.8 89 201008928
Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70-6.64 (m, 2H), 4.90- 4.84 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.65-3.46 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 12.4, 3.0 Hz, 1H), 2.90- 2.81 (m, 1H), 2.59-2.34 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.11-1.97 (m, 4H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.72-1.56 (m, 2H)。
實例75 : (2R，4S)-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4] 二氮啐-1-羰基)-吡咯啶。 MS (ESI) : C21H28F3N302 之計算質量，411.21 ; m/z 發. 現值，412.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.53 (d，J = 8·7 Hz,. 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.97-4.91 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 14.1，7.2 Hz, 1H)，3.80-3.69 (m，1H)，3.66-3.48 (m, 4H), 3.10 (dd, J = 12.5, 2.5 Hz, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.60-2.35 (m, ^ 4H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 3H), 1.89-1.74 (m, 4H), 1.71-1.57 (m，2H)。
實例76 : (2R，4S)-4-(4-對-甲苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮 畔·_1_幾基比洛咬。 201008928 MS (ESI) : C21H31N302 之計算質量，357.24 ; m/z 發現 值 ’ 358.4 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.88-4.82 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 14.9, 7.2 Hz, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.65-3.46 (m, 4H), 3.07 (dd, J =12.4, 2.6 Hz, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.59-2.29 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 2.07-1.98 (m，3H)，1.98-1.74 (m, 4H), 1.71-1.56 (m，2H)。
實例77 : (2R，4S)-4-(4-鄰-甲苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮 啐-1-羰基)-吡咯啶。 . MS (ESI) : C21H31N302 之計算質量，357.24 ; m/z 發現 .值，358.4 [M+H]+。hNMR (CDC13): 7.17-7.11 (m，2H)，6.87 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.93-4.88 ❿ (m, 1H), 4.16 (dd, J = 15.1, 6.8 Hz, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.66-3.49 (m, 4H), 3.11 (dd, J = 12.5, 3.2 Hz, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.61-2.34 (m, 5H), 2.31-2.24 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.13-2.01 (m, 3H), 1.96-1.76 (m，4H), 1.73-1.57 (m, 2H)。 201008928 實例78: (2R，4S)-2-(4-環丙基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-(4-氟_ 苯氧基)-°比咯啶。 MS (ESI) : C19H26FN302 之計算質量，347.20 ; m/z 發 現值，348.3 [M+H]+。hNMR (CDC13) : 7.05-6.92 (m，2H), 6.87-6.79 (m, 2H), 4.95-4.79 (m, 1H), 4.40-4.26 (m, 1H), 3.82-3.43 (m, 5H), 3.37-3.04 (m, 2H), 2.95-2.68 (m, 4H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.99-1.71 (m, 3H), 0.61-0.24 (m，4H)。
實例79 : (2R，4S)-4-(4-氰基-苯氧基)-2-(4-環丙基_[1,4】二氮 啐-1-羰基)-啦咯啶。 MS (ESI) : C20H26N4O2 之計算質量，354.21 ; m/z 發現 值，355.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.65-7.50 (m, 2H)， 6.98-6.87 (m, 2H), 5.01-4.90 (m, 1H), 4.23-4.11 (m, 1H), 3.79_3.44 (m> 5H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.95-2.70 (m, 4H), 2.37-2.01 (m, 4H), 1.98-1.70 (m，2H), 0.55-0.30 (m, 4H)。
實例80 : (2R，4S)-2-(4-環戊基-六氫》比畊-1-羰基)-4-(4-氟-苯 氧基)-β比洛咬。 92 201008928 MS (ESI) : C20H28FN3O2 之計算質量，361.22 ; m/z 發 現值，362.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.04-6.94 (m，2H)， 6.91-6.80 (m, 2H), 6.78-6.13 (m, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.88-4.77 (m, 1H), 4.08-3.89 (m, 1H), 3.77-3.37 (m, 5H), 2.97-2.80 (m, 4H), 2.77-2.63 (m, 1H), 2.57-2.41 (m, 1H), 2.25-2.11 (m，1H)，1.99-1.83 (m, 2H), 1.81-1.47 (m, 6H)。
〇 CX 實例81 : (2R，4S)-4-(4-氰基-苯氧基)-2-(4-環戊基-六氫吼畊 -1_叛基)-°比洛咬。 MS (ESI) : C21H28N402 之計算質量，368.22 ; m/z 發現 值，369.3 [M+H]+。NMR (CDC13) : 7.64-7.56 (m，2H)， 6.97-6.90 (m, 2H), 6.19-5.48 (m, 1H), 5.15-5.04 (m, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.08-3.92 (m, 1H), 3.78-3.53 (m, 4H), 3.46-3.38 (m, 1H), 2.99-2.80 (m, 4H), 2.80-2.67 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.01-1.85 (m, 2H), 1.84-1.51 (m, 6H)。
實例82 : (2R，4S)-2-(4-環戊基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-(4-氟· 苯氧基)-°比洛咬。 93 201008928 MS (ESI) : C21H3〇FN302 之計算質量，375.23 ; m/z 發 現值，376.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.22-6.78 (m，4H), 5.25-5.19 (m, 1H), 5.06-4.95 (m, 1H), 4.23-3.91 (m, 1H), 3.88-3.35 (m, 8H), 3.35-3.29 (m, 3H), 2.87-2.74 (m, 1H), 2.40-2.08 (m，5H)，1.90-1.61 (m，6H)。
實例83 : (2R，4S)-4-(4-氮基-苯氧基)-2-(4-環戍基-[1，4]二氮 畔幾基)_咕洛咬。 MS (ESI) : C22H30N4O2 之計算質量，382.24 ; m/z 發現 值，383.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.72-7.51 (m，2H)， 6.99-6.87 (m, 2H), 5.14-4.86 (m, 1H), 4.43-4.29 (m, 1H), 4.27-4.02 (m, 1H), 3.95-3.63 (m, 3H), 3.61-3.47 (m, 2H), 3.41-2.83 (m, 7H)，2.48-1.89 (m, 5H), 1.85-1.53 (m, 6H)。
實例 84 : (2R，4S)-2-((3R)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-羰基)-4-(3-氟-苯氧基)-吡咯啶。 MS (ESI) : C24H27FN302 之計算質量，321.19 ; m/z 發 現值，322.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.29-7.17 (m，1H)， 6.74-6.56 (m} 3H), 5.04-4.95 (m, 1H), 4.55-4.40 (m, 1H), 94 201008928 4.00-3.86 (m，1H)，3.85-3.72 (m，1H)，3.68 3.08-2.93 (m, 1H), 2.57-1.84 (m, 9H) 〇 *l3 (ms
羰基). 實例 85 : (2R，4S)_2-((3S-3-二甲胺基-吡落 氟-苯氣基)-吼嘻唆。 MS (ESI) : C24H27FN302 之計算質量，3 現值，322.3 [M+H]+。bNMRCCDClj : 7 28 ^19 ; 發 6.75-6.57 (m，3H)，5.09-4.95 (m，1H)，4』4 7’21 (如，1扣 4.03-3.54 (m，5H)，3.53-3.35 (m，2H)，3.2S 16 (m，句)’ 2.79-1.91 (m，10H)。 3 〇4 (功，Ui)’ 實例86-97中之化合物係使用類似於實例幻 備’接著使用逆相HPLC分離所得非鏡像異構物。 Ο NMR測定分離之非鏡像異構物的相對立體化學。
實例 86 · (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1,4】二氣畔策-苯氧基)-°比洛咬。 MS (ESI) : C20H28FN3O2 之計算質量，361.22 ; m/z 發 現值，362.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.00-6.93 (m，2H), 6.85-6.77 (m, 2H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.27-4.11 (m, 1H), 95 201008928 3.86-3.46 (m, 6H), 3.10 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.67-2.35 (m, 4H), 2.33-2.18 (m, 1H), 2.14-2.00 (m, 3H), 1.99-1.75 (m，4H)，1.75-1.55 (m, 2H)。
實例 87 : (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-(3-氟-苯氧基)-°比洛咬。 MS (ESI) : C20H28FN3O2 之計算質量，361.22 ; m/z 發 現值，362.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.22 (ddd，J = 8.3, 8.3, 7.0 Hz, 2H), 6.71-6.62 (m, 2H), 6.58 (ddd, J = 10.9, 2.3, 2.3 Hz, 1H), 4.90-4.84 (m, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.84-3.68 (m, 1H), 3.66-3.48 (m, 4H), 3.09 (dd, J = 12.5, 2.8 Hz, 1H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.60-2.34 (m, 4H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.15-1.99 (m, 4H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 3H), 1.74-1.56 (m, 2H)。
實例 88 : (2S，4R)-4-(3-氣-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐 _1_幾基)_|1比洛咬。 MS (ESI) : C20H28ClN3O2 之計算質量，377.19 ; m/z 發 現值，378.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13): 7.18 (dd，J= 8.1, 8.1 96 201008928
Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.97-4.84 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 15.8, 8.5 Hz, 1H), 3.84-3.70 (m, 1H), 3.68-3.48 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 12.5, 2.7 Hz, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.54-2.41 (m, 3H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.13-1.77 (m, 7H), 1.74-1.57 (m, 2H)。
實例89 : (2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1,4】二氮啐 幾基)_τι比洛唆。 • MS (ESI) : C2〇H28C1N302 之計算質量，377.19 ; m/z 發
現值，378.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.15 (ddd, J = 8.2, 8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.85-6.77 (m, 1H), 6.74-6.66 (m, 1H), 4.82-4.73 (m, 1H), 3.90 (ddd, J = 9.2, 6.1, ❹ 6.1 Hz, 1H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.58-3.38 (m, 4H), 2.92 (dd, J =13.0, 4.1 Hz, 1H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.59-2.29 (m, 5H), 2.06_1.96 (m, 2H)，1.96-1.72 (m, 5H)，1.70-1.54 (m, 2H)。
實例 90 : (2S，4R)-4-(4-氯-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐 幾基)_π比咯咬。 97 201008928 MS (ESI) : C2〇H28C1N302 之計算質量，377.19 ; m/z 發 現值，378.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.23-7.17 (m，2H), 6.79-6.69 (m, 2H), 4.93-4.81 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 15.9, 8.6 Hz, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.64-3.46 (m, 4H), 3.06 (dd, J = 12.5, 2.7 Hz, 1H), 3.02-2.81 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.53-2.33 (m, 3H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.11-1.76 (m, 7H), 1.71-1.54 (m，2H)。
實例 91 : (2S，4S)-4-(4-氯-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐 -1-幾基)-π比略唆。 MS (ESI) : C2〇H28C1N302 之計算質量，377.19 ; m/z 發 現值，378.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.22-7.15 (m，2H), 6.80-6.69 (m, 2H), 4.82-4.76 (m, 1H), 3.90 (ddd, J = 9.1, 6.2, 6.2 Hz, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.58-3.47 (m, 2H), 3.47-3.37 Q (m, 2H), 2.91 (dd, J = 13.0, 4.0 Hz, 1H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.59-2.29 (m, 5H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.96-1.73 (m, 5H), 1.71-1.54 (m, 2H)。
98 201008928 實例 92 : (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐小羰基)-4-(3,4-—氣_苯氧基)-β比洛唆。 MS(ESI): C20H27Cl2N3O2之計算質量，411.15 ; m/z 發 現值，412.2 [M+H]+。hNMRCCDCls) : 7.31 (d，J= 8.9 Hz， 1H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.89-4.79 (m，1H)，4.16-4.09 (m，1H)，3.82-3.68 (m, 1H)， 3.67-3.46 (m, 4H), 3.06 (dd, J = 12.5, 2.7 Hz, 1H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.65-2.31 (m, 4H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 4H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 3H), 1.72-1.56 (m, 2H)。
、、0 0
H 實例 93 : (2S，4S)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-(3,4-二氣-苯氧基)-¾fc咯啶。 ❹ MS (ESI) : C20H27Cl2N3O2 之計算質量，411.15 ; m/z 發 現值，412.2 [M+H]+。hNMRCCDCls): 7.29 (dd，8.9, 1.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.8, 0.9 Hz, 1H), 6.70 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.59-3.38 (m, 4H), 2.91 (dd, J = 13.1, 4.0 Hz, 1H), 2.88-2.74 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.48-2.28 (m, 5H), 2.07-1.96 (m，2H)，1.95-1.78 (m, 4H)，1.70-1.54 (m, 2H)。 99 201008928
實例94 : (2S，4R)-4-(4-氮基-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮 畔-1-幾基)_β比洛咬。 MS (ESI) : C21H28N402之計算質量，368.22 ; m/z 發現 值 ’ 369.3 [M+H]+。巾 NMR (CDC13): 7.59-7.55 (m，2H)，6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.98-4.92 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 15.3, 7.4 Hz, 1H), 3.82-3.69 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.59-3.46 (m, 3H), 3.09 (dd, J = 12.6, 2.7 Hz, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.28-2.10 (m, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.88-1.77 (m，3H), 1.73-1.56 (m，2H)。
實例 95 : (2S，4S)-4-(4-氮基-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮 啐-1-羰基)-吡咯啶。 MS (ESI) : C21H28N402 之計算質量，368.22 ; m/z 發現 值，369.3 [M+H]+。巾 NMR (CDC13) : 7.57-7.42 (m, 2H), 6.86-6.80 (m, 2H), 4.86-4.82 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.81-3.62 (m, 1H), 3.55-3.37 (m, 4H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.67-2.52 (m, 2H), 2.49-2.25 (m, 4H), 2.04-1.71 (m, 7H), 1.68-1.50 (m, 2H)。 100 201008928
實例 96 : (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-(4-甲 硫基-苯氧基)-吼咯啶。 MS (ESI) : C21H31N302S 之計算質量，389.21 ; m/z 發 現值，390.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.30-7.27 (m, 2H)， 〇 6.89-6.82 (m，2H)，4.94-4.87 (m, 1H)，4.19 (dd，J = 14.9, 6.8
Hz, 1H), 3.88-3.73 (m, 1H), 3.71-3.52 (m, 4H), 3.12 (dd, J = 12.4, 2.9 Hz, 1H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.47-2.37 (m, 2H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, - 3H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 3H), 1.78-1.59 (m, 2H)。
實例 97 : (2S，4S)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-曱 硫基··苯氧基)_吼咯啶。 MS (ESI) : C21H31N302S 之計算質量，389.21 ; m/z 發 現值，390.3 [M+H]+。hNMRCCDCls) : 7.24-7.19 (m，2H)， 6.79 (d，J = 8.8 Hz，2H)，4.84-4.78 (m，1H), 3.96-3.90 (m, 1H)， 3.82-3.69 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 12.9, 4.0 Hz, 1H), 2.90-2.76 (m, 2H), 2.62-2.44 (m, 101 201008928 3H), 2.43 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.41-2.30 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 3H), 1.70-1.54 (m, 2H)。
實例98 : (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4十比啶 -2-基氧基-)-咐》。 MS (ESI) : C19H28N402 之計算質量，344.22 ; m/z 發現 值，345.4 [M+H]+。iHNMRCCDCb) : 8.11 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.5, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 7.0, 5.1, 0.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.54-5.48 (m, 1H), 4.12 (ddd, J = 8.9, 7.1, 4.6 Hz, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.64-3.44 (m, 4H), 3.03 (dd, J = 12.4, 2.9 Hz, 1H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.58-2.33 (m, 5H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.13-1.96 (m, 3H), 1.94-1.73 (m, 4H)，1.71-1.53 (m, 2H)。
實例 99: (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1·羰基)-4-(2-氟 -5-甲基-π比唆-4-基氧基-)-0比鳴*咬^。 MS (ESI) : C20H29FN4O2 之計算質量，376.23 ; m/z 發 現值，377.3 [M+H]+。bNMRCCDCl;): 7.83 (s，1H), 6.26 (s, 201008928 1H)，4.95-4.89 (m，1H)，4.15 (ddd，J = 7.8, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.66-3.47 (m, 4H), 3.12 (dd, J = 12.7, 2.9 Hz, 1H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.61-2.34 (m, 4H), 2.29-2.13 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.96-1.73 (m, 5H), 1.72-1.56 (m，2H)。
實例 100: (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-(4-蛾-5-曱基咬-2-基氧基-)-B比略咬。
MS (ESI) : C20H29IN4O2 之計算質量，484.13 ; m/z 發現 值，485.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.87 (s，1H)，7.24 (s， 1H), 5.48-5.41 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.64-3.44 (m, 4H), 3.00 (dd, J = 12.5, 2.7 Hz, 1H), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.60-2.32 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.27-2.12 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 3H)，1.94-1.73 (m, 4H), 1.72-1.54 (m, 2H)。
實例101:(2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐·1·羰基)-4十比啶 •3-基氧基。 MS (ESI) : C19H28N402 之計算質量，344.22 ; m/z 發現 值 ’ 345.3 [M+H]+。咕 NMR (CDC13): 8.27 (d，J = 2.8 Hz, 1H), 103 201008928 8.20 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 4.95-4.89 (m, 1H), 4.19-4.10 (m, 1H), 3.80-3.67 (m, 1H), 3.66-3.46 (m, 4H), 3.09 (dd, J = 12.5, 2.6 Hz, 1H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.60-2.33 (m, 4H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 3H), 1.96-1.72 (m，4H)，1.71-1.54 (m, 2H)。
實例102:(2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-(噻吩 -3-基氧基。 MS (ESI) : C18H27N302S 之計算質量，349·18 ; m/z 發· 現值，351.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13): 7.17 (dd，J = 5.2, 3.1 .
Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.12 (ddd, J = 8.4, 7.1, 5.0 Hz, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.66-3.45 (m, 4H), 3.10 (dd, J = 12.5, © 2.6 Hz, 1H), 2.93-2.78 (m, 1H), 2.61-2.26 (m, 5H), 2.09-1.97 (m，4H), 1.96-1.75 (m，4H)，1.72-1.55 (m，2H)。
實例 103 : (2R，4R)-4-(3氟-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮 畔幾基)-ϋ比洛唆。 104 201008928 MS (ESI) : C20H28FN3O2 之計算質量，361.22 ; m/z 發 現值，362.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.18-7.11 (m，1Η)， 6.63-6.56 (m, 2H), 6.52 (ddd, J = 10.9, 2.3, 2.3 Hz, 1H), 4.80-4.74 (m, 1H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.78-3.63 (m, 1H), 3.57-3.35 (m, 4H), 3.31-3.19 (m, 1H), 2.95-2.87 (m, J = 12.9, 4.2 Hz, 1H), 2.86-2.73 (m, 1H), 2.56-2.25 (m, 5H), 2.03-1.69 (m, 7H)，1.67-1.50 (m, 2H)。
實例104 : (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1,4】二氮啐-1-羰基)-4-異丙 氧基-D比洛淀。
MS (ESI) : C17H31N302 之計算質量，309.24 ; m/z 發現 值’310.3 [M+Hr^HNMRCCDCb) :4.16-4.11 (m，1H), 4.06 (dd, J = 14.8, 7.68 Hz, 1H)，3.80-3.70 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 2H), 2.63-2.35 (m, 4H), 2.08-2.02 (m, 4H), 1.93-1.77 (m, 5H), 1.73-1.58 (m, 2H)，1.16 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
實例 105: (2R，4S)-4-(4-氰基-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮 啐-1-羰基)-吡咯啶。 105 201008928 MS (ESI) : C21H28N4〇2 之計算質量，368.22 ; m/z 發現 值，369.4 [M+H]+。b NMR (CDC13) : 7.69-7.45 (m，2H)， 6.99-6.85 (m, 2H), 4.96-4.82 (m, 1H), 4.04-3.90 (m, 1H),. 3.87-3.68 (m, 1H), 3.64-3.38 (m, 4H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.92-2.75 (m, 1H)，2.67-2.24 (m，5H)，2.14-1.50 (m, 10H)。
實例106: (2S，4S)-1-甲基-2-(4-環丁基_[1，4】二氮啐羰 基)-4-(4-氟-苯氧基)-吼洛咬。 將甲醛(在H20中之37%; 150微升)和三乙醯氧基硼氫 化鈉(46毫克，0.216毫莫耳)加至(2S，4S)-2-(4-環丁基_[1，4] —氮畔-1-叛基)-4-(4-氣·'苯氧基)-σ比洛咬(26毫克’ 0.072毫 莫耳)在乙醇(EtOH ; 1毫升）中之溶液。18小時之後，混合 物用lMNaOH稀釋，及攪拌1小時，和用CH2C12萃取(3x)。 將合併之有機層乾燥和濃縮。用FCC之純化提供所要產物@ 毫克，63%)。MS (ESI) : C21H30FN3O2 之計算質量， 375.23 ; m/z 發現值，376.6 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 6.97-6.91 (m, 2H), 6.80-6.73 (m, 2H), 4.77-4.70 (m, 1H), 3.85-3.53 (m, 4H), 3.37 (dd, J = 10.7, 3.8 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 8.9, 8.8, 2.7 Hz, 1H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.51-2.44 (m, 3H), 2.40 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.16-2.07 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 4H)，1.71-1.56 (m, 2H)。 106 201008928 實例107-113中之化合物係使用類似於實例106所述之 方法製備。
實例107 . (2S，4S)-1-曱基-2-(4-環丁基·六氮0比®^ -1-幾_ 基)-4-(4-氣-苯氧基)-°比洛咬。 MS (ESI) : C20H28FN3O2 之計算質量，361.22 ; m/z 發 現值，362.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 6.95-6.89 (m，2H)， 6.75- 6.69 (m, 2H), 4.73-4.69 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.75- 3.65 (m, 2H), 3.30 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 9.0, 9.0 Hz, 1H), 2.71-2.56 (m, 2H), 2.40 (dd, J = 10.8, 5.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.32-2.26 (m, 2H), 2.24-2.15 (m, 2H), 2.07-1.95 (m，3H)，1.89-1.79 (m, 2H), 1.73-1.62 (m，2H)。
o 實例 108 ·· (2S，4S)-(4-環丁基-丨1，4】二氮啐-1-基)_[4-(4-氟-苯 氧基異丙基比1基]·甲嗣。 MS (ESI) : C23H34FN302 之計算質量，403.26 ; m/z 發 現值，404.3 [M+H]+。巾 NMR (CDC13): 6.97-6.93 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 2H), 6.77-6.71 (m, 2H), 4.75-4.67 (m, 1H), 4.13-3.72 107 201008928 (m, 2H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.55-3.43 (m, 1H), 3.27 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.86-2.71 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.55-2.41 (m, 2H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.07-1.93 (m, 3H), 1.89-1.71 (m, 4H), 1.69-1.52 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz，3H), 0.99 (dd，J = 6.3, 1.4 Hz，3H)。
實例109 : (2S，4S)-(4-環丁基-[1，4】二氮啐小基HI-乙基 -4-(4-敗-苯氧基)-π比洛咬-2·基卜甲網。 MS (ESI) : C22H32FN302 之計算質量，389.25 ; m/z 發 現值，390.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 6.97-6.89 (m，2H)， 6.77-6.73 (m, 2H), 4.77-4.71 (m, 1H), 3.95-3.72 (m, 2H), 3.67-3.50 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 10.6, 3.5 Hz, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 2.88-2.74 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.49-2.35 (m, 5H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 2H), ® 1.88-1.73 (m, 4H), 1.69-1.55 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
實例110: (2R，4S)-1-曱基-2-(4-環丁基-【1，4]二氮啐-i-羰 基)-4-(4-氣-苯氧基)-fl比洛咬。 108 201008928 MS (ESI) : C21H3〇FN302 之計算質量，375.23 ; m/z 發 現值，376.3 [M+H]+。】HNMR (CDC13) : 7.02-6.92 (m，2H)， 6.83-6.74 (m, 2H), 4.93-4.84 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.71-3.52 (m, 5H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.61-2.48 (m, 3H), 2.48-2.31 (m, 6H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.97-1.74 (m，4H), 1.75-1.54 (m, 2H)。
❿ 實例 111 : (2R，4S)-1-環丁基-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰 基)-4-(4-氣-苯氧基)-β比洛唆。 MS (ESI) : C24H34FN302 之計算質量，415.26 ; m/z 發 現值，416.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.02-6.90 (m，2H)， 6.84-6.74 (m, 2H), 4.96-4.87 (m, 1H), 3.86-3.74 (m, 1H), Ο 3.70-3.54 (m, 5H), 3.35-3.20 (m, 1H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.60-2.29 (m, 5H), 2.24-2.11 (m, 1H), 2.10-1.75 (m，10H)，1.74-1.54 (m, 4H)。
實例 112 : (2R，4S)-1-異丙基-1-環丁基-2-(4-環丁基-[1，4] 氮畔·_1-幾基)-4-(4-乳-苯氧基)-ntb洛咬。 109 201008928 MS (ESI) : C23H34FN302 之計算質量，403.26 ; m/z 發 現值，404.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.02-6.91 (m，2H), 6.85-6.75 (m, 2H), 4.95-4.87 (m, 1H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.74_3.54 (m, 5H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.93-2.81 (m, 2H), 2.59-2.36 (m, 4H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.97-1.75 (m，4H), 1.73-1.55 (m，2H)，1.17-0.97 (m, 6H)。
實例113 : (2R，4S)-1-環丙基甲基-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐 _1_幾基)-4-(4-氣-苯氧基)-β比洛唆。 MS (ESI) : C24H34FN302 之計算質量，415.26 ; m/z 發 現值，416.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.20-7.13 (m, 1H)， 6.64-6.56 (m, 2H), 6.55-6.49 (m, 1H), 4.95-4.87 (m, 1H), 3.82-3.71 (m, 2H), 3.69-3.49 (m, 4H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.51-2.42 (m, 2H), 2.41-2.28 (m, 3H), 2.24-2.10 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.89-1.70 (m, 4H), 1.69-1.50 (m, 2H), 0.95-0.84 (m, 1H), 0.51-0.39 (m, 2H), 0.13-0.01 (m, 2H)。
110 201008928 實例114: (2S，4S)-l-【2-(4-環丁基-[1，4】二氮咩-ι_羰基)_4_⑷ 氣-笨氧基)-°tb洛咬-1-基】-乙嗣。 將乙醯氯(60微升’ 0.85毫莫耳)加至(2S，4S)-2-(4-環丁 基-[1，4]二氮啐_1_羰基)-4-(4-氟·苯氧基)比咯啶(1〇2毫克， • 0.85宅莫耳)和Et3N(0.197毫升)在THF (2.82毫升）中之溶 浪。48小時之後，將混合物用飽和（^μ)ν&Η(：〇ρΚ溶液稀 釋和用CHsC〗2萃取(3x)。將合併之有機層乾燥和蒸發。用 FCC，接著逆相 HPLC(5-99%CH3CN/20 mMNH4OH)純化殘 參 餘物以產生所要產物（69毫克，61%)。MS (ESI): C22H3〇FN3〇3 之計算質量，403.23 ; m/z 發現值，404.3 [M+H]+ ° !H NMR (CDC13) ： 7.02-6.92 (m, 2H), 6.87-6.77 (m, 2H)，4.92-4.79 (m, 2H), 4.12-3.96 (m, 1H), 3.84-3.47 (m, 5H), • 2.92-2.77 (m, 1H), 2.66-2.51 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.1〇 (dj j = 2Λ Hz, 3H), 2.07-1.98 (m，2H)，1.92-1.72 (m，4H)，1.71^54 (m, 2H)。 φ 實例115-130中之化合物係使用類似於實例ii4所述之 方法與適當醯氣類或氯甲酸酯類反應而製得。
實例 115 : (2S，4S)-l-[2_(4_環丁基-[I，4]二氮畔_小幾基)冬(3 氣-菜氧基)_B比洛咬基]-乙嗣。 111 201008928 MS (ESI) : C22H30FN3O3 之計算質量，403.23 ; m/z 發 現值，404.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.29-7.18 (m，1H), 6.75-6.51 (m, 3H), 4.99-4.83 (m, 2H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.88-3.41 (m, 5H), 2.94-2.29 (m, 6H), 2.25-2.08 (m, 4H), 2.06-1.55 (m，8H)。
實例 116: (2S，4S)-l_[2-(4-環丁基_[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-(4-氣-苯氣基)-π比洛咬-1-基]-丙-1-嗣。 MS (ESI) : C23H32FN303 之計算質量，417.24 ; m/z 發 現值，418.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 6.92-6.85 (m, 2H)， 6.79-6.70 (m, 2H), 4.83-4.71 (m, 2H), 3.93 (dd, J = 10.5, 6.6 Hz, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 2H), 2.83-2.69 (m, 1H), 2.59-2.19 (m, 7H), 2.11-2.00 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 3H), 1.87-1.64 (m, 4H), 1.63-1.46 (m, 2H), 1.07 ❹ (ddd, J = 7.5,7.5, 1.3 Hz, 3H)。
實例 117: (2S，4S)-l-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-氣-苯氧基)ϋ比洛唆-1-基]-2-曱基-丙·1_嗣。 112 201008928 MS (ESI) : C24H34FN303 之計算質量，431.26 ; m/z 發 現值，432.3 [M+H]+。iHNMRCCDClJ : 6.94-6.85 (m, 2H)， 6.79-6.70 (m, 2H), 4.83-4.75 (m, 2H), 4.05-3.98 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.67-3.41 (m, 4H), 2.81-2.69 (m, 1H), 2.64-2.51 (m, 2H), 2.50-2.20 (m, 4H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.98-1.65 (m, 6H), 1.62-1.46 (m, 2H), 1.09 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz，3H), 1.05 (dd，J = 6.7, 1.0 Hz, 3H)。
實例 118: (2S，4S)-l-[2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-(4-氣-苯氧基)-π比洛唆-1-基]-3,3-二曱基-丁-1-綱。 MS (ESI) : C26H38FN303 之計算質量，459.29 ; m/z 發 現值，460.3 [M+H]+。WNMR^CDCW : 6.93-6.87 (m，2H), 6.80-6.70 (m, 2H), 4.82 (dd, J = 8.7, 6.4 Hz, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 10.5, 6.6 Hz, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 2.86-2.71 (m, 1H), 2.61-2.49 (m, 1H), 2.50-2.25 (m, 5H), 2.22 (dd, J = 13.5, 3.1 Hz, 1H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 3H), 1.83-1.63 (m, 3H)，1.64-1.46 (m, 2H), 1.00 (s，9H)。 113 201008928
〇〇人 實例 119: (2S，4S)-l-[2-(4-環丁基··六氫吡畊-1-羰基)-4-(4-氟-苯氧基)-吼咯啶-1-基】-乙酮。 MS (ESI) : C21H28FN303 之計算質量，389.21 ; m/z 發 現值，390.3 [M+H]+。4 NMR(CD3OD) : 7.02-6.95 (m, 2H)， 6.90-6.80 (m, 2H), 5.05-4.88 (m, 2H), 4.06-3.83 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.65-3.53 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 4H), 2.71-2.52 (m, 2H), 2.46-2.26 (m, 2H), 2.15-1.94 (m, 7H), 1.88-1.76 (m，2H), 1.75-1.63 (m, 2H)。
o人 實例 120: (2R，4S)-l_[2-(4-環丁基-[1,4】二氮啐-1-羰基)-4-(4-氟-苯氧基)-吼咯啶-1-基】-乙酮。 MS (ESI) : C22H30FN3O3 之計算質量 403.23 ; m/z 發現 值，404.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.06-6.94 (m, 2H), 6.86- 6.78 (m, 2H), 5.07-4.94 (m, 2H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.87- 3.76 (m, 1H), 3.74-3.57 (m, 3H), 3.54-3.44 (m, 1H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.70-2.47 (m, 3H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.19-1.97 (m, 6H), 1.94-1.52 (m，5H)。 201008928
〇〇人 實例 121: (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-(4- 甲硫基-苯氧基)·ϋ比咬·-I-基】-乙嗣。 MS (ESI) : C23H33N303S 之計算質量，431.22 ; m/z 發 現值，432.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.28-7.22 (m，2H)， 6.84-6.77 (m, 2H), 5.10-5.05 (m, 1H), 5.01-4.94 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 11.0, 4.6 Hz, 1H), 3.86-3.59 (m, 4H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.69-2.47 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.43-2.34 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 5H), 1.93-1.74 (m, 5H), 1.71-1.55 (m，2H)。
實例 122 : (2R，4S)-l-[4-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-2-(4-環丁基 -[1，4】二氮泮-1-幾基)-β比洛咬-1-基】-乙嗣。 MS (ESI) : C23H32C1N303 之計算質量，433.21 ; m/z 發 現值，434.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.28-7.21 (m，1H)， 6.76-6.71 (m, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 5.10-5.03 (m, 1H), 5.01-4.94 (m，1H)，4.03 (dd，J = 11.1, 4.6 Hz, 1H), 3.87-3.44 (m, 5H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.69-2.47 (m, 3H), 2.46-2.24 (m, 115 201008928 6H), 2.08-1.98 (m, 5H), 1.91-1.75 (m, 4H), 1.72-1.54 (m, 2H)。
實例 123: (2R，4S)-l-[2_(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氣-苯氧基)-π比略唆-1-基】-2-曱基-丙-1-網。 MS (ESI) : C24H34FN303 之計算質量，431.26 ; m/z 發 現值，434.3 [M+H]+。bNMRCCDClJ : 7.21 (m，1H), 6.66 (ddd, J = 8.3, 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.55 (ddd, J = 10.7, 2.3, 2.3 Hz, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 5.03-4.94 (m，1H), 4.02 (dd, J = 11.1, 4.7 Hz, 1H)，3.81-3.40 (m, 5H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.66-2.22 (m, 8H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 3H), 1.68-1.51 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
實例124: (2R，4S)-1-環丙烷羰基-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐 -1-幾·基)-4-(4-敗-苯氧基)-π比洛咬。 MS (ESI) : C24H32FN303 之計算質量，429.24 ; m/z 發 現值，430.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.24-7.17 (m，1H)， 116 201008928 6.69-6.62 (m, 2H), 6.58 (ddd, J - 10.7, 2.3, 2.3 Hz, 1H), 5.14-5.09 (m, 1H), 5.02-4.96 (m, 1H), 4.18 (ddd, J = 10.9, 5.1, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 10.9, 1.8 Hz, 1H), 3.85-3.41 (m, 4H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.53-2.25 (m, 7H), 2.05-1.90 (m2), 1.85-1.69 (m, 3H), 1.68-1.50 (m, 3H), 1.06-0.98 (m, 1H), 0.92-0.85 (m，1H)，0.78-0.66 (m, 2H)。
實例 125: (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-(3-氣-苯氧基)-β比洛咬-1-基】-丙-1-嗣。 MS (ESI) : C23H32FN303 之計算質量，417.24 ; m/z 發 現值，418.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.21 (ddd，J = 8·3, 8.3, 6.9 Hz, 1H), 6.67 (ddd, J = 8.3, 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.56 (ddd, J = 10.7, 2.4, 2.4 Hz, 1H), 5.10-5.04 (m, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 11.2, 4.9 Hz, 1H), 3.81-3.44 (m, 4H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.54-2.23 (m, 8H), 2.05-1.94 (m, 3H), 1.87-1.71 (m, 4H), 1.69-1.52 (m, 2H), 1.10(t，J = 7.4Hz，3H)。
117 201008928 實例 126: (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1_羰基)-4-(3- 氣苯氧基)_°比洛咬酸甲醋。 MS (ESI) : C22H3〇FN304 之計算質量，419.22 ; m/z 發 現值，420.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.24-7.16 (m，1H), 6.66 (dt, J = 7.8, 7.8, 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.55 (ddd, J = 10.7, 2.1, 2.1 Hz, 1H), 4.99-4.89 (m, 1H), 4.87-4.74 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 4H), 3.59-3.45 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.65-2.22 (m, 7H), 2.07-1.93 (m, 3H), 1.91-1.73 (m, 4H), 1.71-1.52 (m, 2H)。
實例 127: (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氣-苯氧基)°比洛唆-1-酸乙醋。 MS (ESI) : C23H32FN303 之計算質量，433.24 ; m/z 發❿ 現值，434.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.23 (dd，J = 15.0， 8.2 Hz, 1H), 6.70-6.60 (m, 2H), 6.60-6.55 (m, 1H), 5.03-4.91 (m, 1H)，4.91-4.76 (m, 1H)，4.12 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 3.93-3.46 (m, 6H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.66-2.25 (m, 6H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.91-1.72 (m, 4H), 1.72-1.54 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 3H)。 118 201008928
實例 128: (2S，4R)-l-[2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-(4-氣-苯氧基)-π比洛唆-1-基】-乙嗣。 MS (ESI) : C22H3〇FN303 之計算質量，403.23 ; m/z 發 現值，404.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.01-6.94 (m，2H), 6.82-6.77 (m, 2H), 5.05-4.99 (m, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 11.1, 4.8 Hz, 1H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.71-3.43 (m, 4H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.68-2.45 (m, 3H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 6H), 1.87-1.73 (m, 3H), 1.69-1.53 (m, 2H)。
實例 129: (2S,4R)-l-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氣-苯氧基)-°比洛唆-1-基]-乙嗣。 MS (ESI) : C22H3〇FN303 之計算質量，403.23 ; m/z 發 現值，404.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.31-7.18 (m，1H), 6.75-6.55 (m, 3H), 5.14-4.82 (m, 2H), 4.14-4.02 (m, 1H), 3.90-3.47 (m, 5H), 2.98-2.79 (m, 1H), 2.71-2.26 (m, 6H), 2.14-2.00 (m, 5H)，2.00-1.52 (m, 6H)。 119 201008928
〇人 實例 130: (2R，4R)-4-(3-氟-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮 畔·_1-幾基)_啦洛咬。 MS (ESI) : C22H30FN3O3 之計算質量，403.23 ; m/z 發 現值，405.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.25-7.16 (m，1H)， 6.71-6.52 (m, 3H), 4.95-4.89 (m, 1H), 4.89-4.83 (m, 1H), 4.16-4.00 (m, 1H), 3.86-3.40 (m, 5H), 2.90-2.61 (m, 2H), 2.60-2.21 (m, 5H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.10 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.05-1.93 (m，3H)，1.93-1.70 (m, 3H), 1.69-1.52 (m，2H)。
實例 131: (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氣-苯氧基)-nit洛唆-1-基]-乙嗣。 標題化合物係藉由製備1 :如實例114所述之醯化作 用；或製備2:如實例48所述之3-氟-碘苯和(2R,4S)-l-[2-(4-環丁基-[1，4]二氣畔-1 -緣基)-4-經基-°比洛°定-1 -基]-乙嗣的反 應製得。MS (ESI) : C22H3〇FN303 之計算質量，403.23 ; m/z 發現值’404.3 [Μ+ΗΓ^ΗΝΜΙΙ (CDC13) :7.28-7.23 (m，1H)， 120 201008928 6·75-6.69 (m，1Η)，6.69-6·64 (m，ΐΗ)，6·65_6.55 (m，1H) 5.15-4.90 (m, 1H), 4.07 (dd, J = n 2j 4.9 HZj 1H)j 3.89.3.47 (m，5H)，3.01-2.83 (m，1H)，2.74-2.27 (m, 6H), 2.13-2.00 (m 6H)，1.95-1.65 (m，6H)。 ’ 製備3 : 步称A . (1R，4R)_5_乙酿基_2氧雜_5_氮雜雙環[hi】 庚-3-酮。將N-乙醯基·反式羥基脯胺酸(4〇〇克，2 η莫 耳)在乙酸酐(2升）中的混合物加熱至9〇〇c經7小時且然後 冷卻至rt。將所得溶液濃縮且然後溶解在IpA(5〇〇毫升）中。 在rt下將混合物攪拌1小時，和沈澱物形成。然後將漿料 冷卻至〇°C並攪拌4小時。藉由過濾收集沈澱物 ，用 IPA (300
毫升)洗滌，和乾燥以獲得標題化合物（161克，45%)。MS (ESI) · C7H9N03 之計算質量，155.1 ; m/z 發現值，156.0 [M+H] ° H NMR (CDC13) : 5.16 (br s，1H)，5.09 (s，0.35H)， 4.45 (s, 0.65H), 3.7-3.5 (m, 2H), 2.36-2.24 (m, 1H), 2.19 (s, 2 H), 2.15-2.10 (m, 0.65H), 2.06 (s, 1H), 2.0-1.95 (m, 0.35H) ° 步驟B: (2只，411)-1-[2-([1，4】二氮啐_1_幾基)_4_羥基_<1比 洛唆-1-基]-乙酮。將（1R，4R)-5·乙酿基_2_氧雜氮雜_雙環 [2.2.1]庚-3-酮(310.3 克 ’ 2.0 莫耳)和[ι，4]二氮哔(5〇〇 85 克， 5莫耳)在三級戊醇(3.0升）中的混合物在9〇〇c下保持17小 時。然後將混合物濃縮以除去三級戊醇(2.4升）將所得漿 料過濾和用EtOAc(l升）洗滌以提供呈固體之標題化合物 (367 克 ’ 72%)。MS (ESI) : c12H21N303 之計算質量，255.2 ; m/z 發現值 ’ 256.2 [M+H]+。NMR (CDC13): 5.95 (br s，1H)， 121 201008928 4.93- 4.68 (m, 1H), 4.48-4.32 (m, lH), 3.90-3.65 (m, 5H), 3.54-3.41 (m, 1H), 3.12-2.74 (m, 4H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.16-1.68 (m, 6H)。 步称 C:(2R，4R)小[2_(4-環丁基-U，41 二氮啐-1 雀基)-4- 輕基-吼咯咬小基卜乙綱。將環丁_(137毫升，L83莫耳）· 和(2R，4R)H2-([1，4]二氮哞幾基)_4_經基♦各唆心基]_ 乙嗣(358克，1.4莫耳)在二氣乙烧(3 7升）中之溶液於八下 授拌i小時。然後經2小時以四部分加入三乙醯氧基棚氫 化納(422.4克’ 1·99莫耳）。將混合物授拌14小時且然後加❹ 入NaOH⑽（50重量％，21〇冑升）。將混合物麟2小時和 然後加入MgSQ4(264克）。料〗5小時齡之後將混合 物過濾且然後濃縮。用卩匚以在Me〇H/95%CH2Cl2中之 5%2MNH3)的純化提供為油之標題化合物(277克，. MS (ESI) : (^ΗηΝβ3 之計算質量，3〇9 2 ; m/z 發現值， 310.2 [M+H]+ 〇 lR NMR (CDC13) ： 6.11-6.04 (m, m), 4.93- 4.70 (m, 1H), 4.46-4.34 (m, 1H), 3.96-3.44 (m5 6H), 2.96-2.83 (m, 1H)，2.76-2.37 (m，4H)，2.30-2.20 (m 1H)❹ 2.10-1.55 (m，12H)。 ’’ 步驟 d:(2r，4s)-i-[2-(4_環丁基-[M]:氣啤小幾基)_4_ 羥基-吡咯啶-1-基】-乙酮。經15分鐘將DIAD(91毫升，462 毫莫耳）慢慢加至(2R，4R)-1 _ [2 -(4-環丁基_ [丨，4]二氮哞_丨_羰 基)_4_經基比咯啶-1-基]-乙酮（丨39克，448 5毫莫耳）、> 氟-酚(52毫升，462毫莫耳)和三苯基膦樹脂（152亳莫耳/ 克負載，339克，516毫莫耳)在CH2C12(4 3升）中之不勻混 122 201008928
2 2(升）洗滌。將濾液濃縮並分溶在甲基三級丁基醚 (MTBE ’ 2升)和水(2升）中。用額外MTBE(2 X i 8升)萃取 水層—將合併之有機層濃縮至2升之體積和用…麗⑽口 升）萃取。酸性水層用MTBE(1升）洗滌和然後用 50/〇NaOH(:q) (118毫升）驗化至>12。驗性水層用CH2C1^2 X 1.5升）萃取且合併之有機物用MgS〇4乾燥，過濾，和濃 縮至油。該油視需要地用Fcc純化(〇至5%在Me〇H中之 2M NH3/95%CH2C12)以提供標題化合物（89克，49%)。MS (ESI) · C22H30FN3〇3 之計算質量，403.2 ; m/z 發現值，404.3 [M+H]+〇 !HNMR (CDC13) ： 7.28-7.19 (m, 1H), 6.74-6.54 (m, 3H), 5.12-5.05 (m, 0.91H), 5.02-4.95 (m, 0.91H), 4.93-4.79 (m, 0.18H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.88-3.60 (m, 5H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.70-2.27 (m，6H)，2.1-1.55 (m, 11H)。 實例132-136中之化合物係使用類似於實例131製備2 之方法製備。
o人 實例132:(2見48)-1-[2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4十比 唆-2-基氣基-)-β比洛咬-1-基]-乙嗣。 MS (ESI) : C21H30N4O3 之計算質量 ’ 386.23 ; m/z 發現 值，387.2 [M+H]+。hNMR (CDC13) : 8.10 (ddd，J = 5.2, 2.1， 123 201008928 0.8 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.4, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J =7.1, 5.0, 0.7 Hz, 1H), 6.67 (ddd, J = 8.3, 0.8, 0.8 Hz, 1H), 5.66-5.61 (m, 1H), 4.93 (ddd, J = 7.8, 7.8, 5.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71-3.42 (m, 3H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.66-2.44 (m, 4H), 2.43-2.26 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.90-1.71 (m，3H), 1.69-1.52 (m，2H)。
o人 實例 133:(211，48)_1-[2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-(吡 咬-3-基氧基-)-°比洛咬-1-基】-乙明。 MS (ESI) : C21H30N4O3 之計算質量，386.23 ; m/z 發現 值，387.2 [M+H]+。NMR (CDC13): 8.26 (d, J = 2.9 Hz，1H)， 8.25 (dd, J = 4.6, 1.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.4, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 5.16-5.12 (m, 1H), ® 5.00-4.92 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.70-3.43 (m, 3H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.69-2.43 (m, 3H), 2.42-2.25 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.04-1.97 (m，2H)，1.91-1.73 (m，3H)，1.69-1.53 (m，2H)。 124 201008928
實例 134:(2艮48)-1-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(噻 吩-3-基氧基-)-π比洛咬-1-基卜乙嗣。 MS (ESI) : C20H29N3O3S 之計算質量，391.19 ; m/z 發 現值，392.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.21 (ddd，J = 5.2, 3.1, 1.0 Hz, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 6.27-6.21 (m, 1H), 4.98-4.92 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 11.3, 4.6 Hz, 1H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.74-3.43 (m, 3H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.67-2.46 (m, 3H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.05-1.98 (m, 3H)，1.86-1.74 (m，3H)，1.70-1.55 (m, 2H)。
〇人 實例135:(2队48)-1-[2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-(噻 吩-2-基氧基-)-°比洛咬-1-基]-乙嗣。 MS (ESI) : C20H29N3O3S 之計算質量，391.19 ; m/z 發 現值 ’ 392.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 6.73 (dd, J = 5.8, 3.8 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 5.8, 1.3 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 4.98-4.91 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 1H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.75-3.45 (m, 3H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.68-2.46 (m, 4H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.07 125 201008928 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 4H), 1.70-1.56 (m, 2H)。
〇人 實例 136 : (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基-[1,4】二氮啐-1-羰 基)-4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚英((11(^11)_6-基氧基-)-吼咯 咬^-l-基】乙嗣。 MS (ESI) : C24H33N305 之計算質量，443.24 ; m/z 發現 值，444.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 6.78 (dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.38 (ddd, J = 8.8, 2.9, 0.7 Hz, 1H), 4.98-4.93 (m, 2H), 4.27-4.20 (m, 4H), 3.97 (dd, J = 11.2, 4.6 Hz, 1H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.76-3.44 (m, 4H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.68-2.47 (m, 3H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 4H), 1.71-1.56 (m, 2H)。
實例137 : (2S，4S)-1-甲橫釀基-2-(4-環丁基-【1，4】二氮畔·_1-幾基)-4-(4-氣-苯氧基)-π比洛唆。 126 201008928 將甲磺醯氯（19微升〇·24毫莫耳)加至(2S，4S)-2_(4-環丁 基-[1，4]二氮畔_1_羰基)-4-(4-氟-苯氧基)_吼咯啶(29毫克， 0.08毫莫耳)在THF(0.8毫升)與Et3N(60微升，0.4毫莫耳） 中之冰冷卻溶液。使反應混合物加熱至rt且攪拌18小時。 將混合物用飽和NaHCCh水溶液稀釋和用CH2Cl2萃取 (3x)。將合併之有機層乾燥和濃縮。用FCC之純化提供所 要產物(31 毫克，87%)。MS (ESI): C21H30FN3O4S 之計算質
量 ’ 439.19; m/z 發現值，440,5 [M+H]+。lHNMR(CDCl3): 7.00-6.94 (m, 2H), 6.83-6.78 (m, 2H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.86 (ddd, J 8.8, 4.4, 4.4 Hz, 1H), 4.10-4.03 (ms 1H), 3.78-3.40 (m, 5H), 3.08 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.84 (dd, J = i6.2, 7.8 Hz, 1H)，2.75-2.66 (m，1H)，2.57-2.26 (m, 4H)，2.25-2.14 (m, 1H)， 2.07-1.97 (m，2H)，1.97-1.71 (m，4H)，1.69-1.55 (m，2H)’。 貫例138-140中之化合物係使用類似於實例〖π戶斤述 之方法製備。
實例138: (2S，4S)-2-(4-環丁基-六氫吡啡小基)_丨4_(4氣一第 氧基)_1-甲續酿基-0比洛咬-2-基】-曱嗣。 MS (ESI) : C^HmFNAS 之計算質量，425 18 ; 一 發 現值，426·2 [M+H]+。NMR (CDC13) : 6.9〇_6 84 (m，洲, 127 201008928 6.72-6.68 (m, 2H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 9.1, 3.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.0, 6.2 Hz, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.48 (dd, J = 10.0, 4.3 Hz, 1H), 3.38-3.24 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.29-2.18 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 3H), 1.97-1.87 (m，2H), 1.86-1.77 (m，2H)，1.67-1.55 (m，2H)。
實例 139: (2R，4S)-1-曱磺醯基-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-幾基)-4-(4-氟-苯氧基)-π比洛唆。 MS (ESI) : C21H30FN3O4S 之計算質量，439.55 ; m/z 發 現值，440.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.25-7.19 (m，1H)， 6.69 (ddd, J = 8.3, 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.98-4.92 (m, 1H), 3.82 (d，J = 2.7 Hz, 2H)，3.74-3.47 (m, 4H), 2.96 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.66-2.40 (m, 5H), 2.40-2.29 (m, 1H)，2.09-1.75 (m，6H), 1.72-1.55 (m，2H)。
、N
實例 140 : (2R，4S)-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-基)-[4-(4-氟-苯 氧基)-1-甲磺醯基-吡咯啶-2-基】-甲酮。 128 201008928 MS (ESI) · C2iH30FN3〇4S 之計算質量，439.19 ; m/z 發 現.值，440.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7,02-6.96 (m，2H)， 6.86-6.81 (m, 2H), 5.02-4.93 (m, 2H), 3.86-3.47 (m, 6H), 3.01-2.96 (m, 3H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.61-2.27 (m, 6H), 2.09-2.00 (m，2H), 1.93-1.75 (m，4H)，1.73-1,57 (m, 2H)。
實例1化（2S，4S)-2_(4-環丁基_U，4】：氮哞基砂環丙基 -4·(4-氟-苯氧基)-»比嘻唆_2_基]_甲酮。 • I乙酸(125微升’ 2.22毫莫耳)接著(1_乙氧基-環丙氧 基)-三曱基-石夕烧(219微升，—毫莫耳)和氰基硼氯化納(42 毫克，0.66 ^莫耳)加至(2S，4SM_(4备苯氧基)_2♦環丁 ❹ 基-[l4]一氮畔―1·艘基)-nfc咯啶（83毫克，0.219毫莫耳)在 THF(10毫升）中之攪拌溶液。將所得反應混合物在
60°C T 加熱18小時。使反應混合物冷卻至代，且經過玻璃抽氣漏 斗(fritted glass funnel)過濾，用CH2Cl2溶析。將濾液濃縮和 用FCC純化以提供所要產物(21毫克，24%)。Ms (ESI): c23h32fn3o2 之計算質量，401 25 ; m/z 發現值，4〇13 [M+H] ° ]H NMR (CDC13) ： 6.93-6.87 (m, 2H), 6.74-6.69 (m, 2H), 4.86 (t, J = 3.9, Hz, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.75-3.52 (m, 3H), 3.47-3.14 (m, 4H), 2.82-2.68 (m, 1H), 2.63-2.48 (m, 129 201008928 2H), 2.43-2.31 (m, 2H), 2.29 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.21-2.05 (m, 2H), 1.99-1.46 (m，11H)。
實例142: (2R，4S)-1-環丙基-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰 基)-4-(4-氣-苯氧基)-π比哈咬。 標題化合物係使用類似於實例141所述之方法從 (2R，4S)-4-(4-氟-苯氧基)-2-(4_環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-吡咯啶製備。MS (ESI) : C23H32FN302之計算質量，401.25 ; m/z 發現值，402.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 7.03-6.90 (m, 2H), 6.85-6.75 (m，2H)，4.97-4.88 (m, 1H), 4.13-3.99 (m, 1H), 3.78-3.55 (m, 5H), 2.99-2.79 (m, 2H), 2.64-2.26 (m, 6H), 2.20-1.76 (m, 7H), 1.73-1.54 (m, 2H)，0.62-0.30 (m，4H)。
實例 143: (2S，3R)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-3-(3-氟-苯氧基)-"比咯啶-1-酸三級丁酯。 步驟A : (2S，3S)-2-(4-環丁基-丨1，4】二氮啐-1-羰基)-3-甲 磺醯氧基•吡咯啶-1-酸三級丁酯。將（2S，3S)-2-(4-環丁基 130 201008928 -[1，4]一氮啐-i_羰基)_3_羥基_吡咯啶酸三級丁酯（466毫 克’ 1,3亳莫耳)在CH2C12 (13毫升）中之〇。(：溶液用甲磺 醯氯(108毫升，M毫莫耳)和Et3N(2u毫升，i 5毫莫耳） 處理。使反應混合物加熱至rt且攪拌1小時。將混合物用 飽和NaHC〇3水溶液稀釋和用cH2Cl2萃取（3x)。將合併之 有機層乾燥和濃縮以產生標題化合物(531毫克，95%)。將 物質使用於下一反應而有進一步純化。MS (ESI): C20H35N3〇6S 之計算質量 ’ 445.22 ; m/z 發現值，446.3 [M+H]+。 步驟β·將包含（2S，3S)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰 基)-3-甲磺醯氧基-吡咯啶小酸三級丁酯（1〇6 〇毫克，〇 24 毫莫耳）、3-氟酚(29.3毫克，0.26毫莫耳)和K2C03 (39.5毫 克)在DMF (2.5毫升）中的混合物之小瓶加蓋且在90 °C下 加熱60小時。將混合物冷卻至rt和過濾。將濾液濃縮和用 FCC純化殘餘物以產生標題化合物（π毫克，15%)。MS (ESI): C25H36FN304 之計算質量 ’ 461.57 ; m/z 發現值，462.3 [M+H]+ 〇 lU NMR (CDC13) ·· 7.25-7.19 (m5 1H), 6.74-6.64 (m, 2H), 6.64-6.57 (m, 1H), 5.09-4.70 (m, 2H), 3.81-3.49 (m, 6H), 2.90-2.76 (m, 1H), 2.59-2.29 (m, 5H), 2.15-1.72 (m, 7H), 1.64-1.53 (m，2H)，1.49-1.41 (m，9H)。 貫例144-146中之化合物係使用類似於實例Mg戶斤述 之方法製備。 131 201008928
實例 144: (2S，3R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-3-(4-氟-苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C25H36FN304 之計算質量，461.57 ; m/z 發 現值，462.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.05-6.97 (m, 2H)，© 6.90-6.83 (m, 2H), 4.84-4.69 (m, 2H), 3.82-3.52 (m, 6H), 2.92-2.78 (m, 1H), 2.56-2.29 (m, 5H), 2.17-1.66 (m, 9H), 1.51-1.42 (m, 9H)。
實例145: (2S，3R)-3-(4-氮基-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1,4】二氮 啐-1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C26H36N404 之計算質量，468.27 ; m/z 發現 值，469.3 [M+H]+。NMR (CDC13) : 7.60 (dd，J = 8.8, 2.0 Hz, 2H), 7.04-6.89 (m, 2H), 5.16-4.98 (m, 1H), 4.98-4.73 (m, 132 201008928 1H), 3.89-3.36 (m, 6H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.67-2.22 (m, 5H), 2.07-1.91 (m, 2H), 1.88-1.54 (m, 7H), 1.45 (dd, J = 12.8, 1.7 Hz, 9H)。
實例 146: (2S，3R)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-3-(4-曱硫基-苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C26H39N304S 之計算質量，489.27 ; m/z 發 ’ 現值，490.3 [M+H]+。hNMR (CDC13) : 7.28_7.24 (m，2H)， • 6.87-6.81 (m, 2H), 4.83-4.70 (m, 2H), 3.82-3.51 (m, 6H), 2.90-2.74 (m, 1H), 2.56-2.46 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.42-2.28 (m, 2H), 2.15-1.95 (m, 3H), 1.86-1.72 (m, 3H), 1.69-1.56 (m, ❹ 4H)，1.48-1.42 (m，9H)。 實例147-151中之化合物係使用類似於實例59所述之 方法，以適當苯甲溴取代溴烷類製備。
133 201008928 實例 147: (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氟-苯甲氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C26H38FN304 之計算質量，475.28 ; m/z 發 現值，476.4 [M+H]+。hNMRCCDCb) : 7.34-7.26 (m，2H)， 7.08-7.00 (m, 2H), 4.82-4.62 (m, 1H), 4.57-4.39 (m, 2H), 4.37-4.18 (m, 1H), 3.92-3.33 (m, 6H), 3.12-2.75 (m, 1H), 2.69-1.96 (m, 8H), 1.96-1.53 (m，6H), 1.50-1.38 (m, 9H)。
實例 148: (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-氟•苯曱氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C26H38FN304 之計算質量，475.28 ; m/z 發 現值，476.4 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.35-7.28 (m，1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, 1H), 4.85-4.65 (m, 1H), 4.60-4.42 (m, 2H), 4.38-4.19 (m, 1H), 3.90-3.39 (m, 6H), 3.05-1.55 (m, 15H), 1.49-1.39 (m，9H)。
134 201008928 實例149: (2R，4S)-4-(4-氰基-苯甲氧基)-2-(4-環丁基-[1，4】 二氮啐-1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C27H38N404 之計算質量，482.29 ; m/z 發現 值，483.4 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.71-7.60 (in，2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 4.84-4.66 (m, 1H), 4.65-4.48 (m, 2H), 4.40-4.22 (m, 1H), 3.90-3.28 (m, 6H), 3.05-2.81 (m, 1H), 2.71-1.54 (m，14H)，1.49-1.35 (m，9H)。
實例 150: (2R，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氟-苯曱氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。
MS (ESI) : C26H38FN304 之計算質量，475.28 ; m/z 發 現值，476.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.36-7.24 (m，1H)， 7.12-7.02 (m, 2H), 7.01-6.94 (m, 1H), 4.65-4.39 (m, 3H), 4.18-4.05 (m, 1H), 3.95-3.40 (m, 6H), 2.97-2.73 (m, 1H), 2.71-2.28 (m, 5H)，2.11-1.53 (m，9H)，1.49-1.36 (m, 9H)。
135 201008928 實例 151 : (2R，4R)-2-(4-環丁基_[1，4】二氣畔-l-幾基)-4-(4-氟-苯甲氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C26H38FN304 之計算質量，475.28 ; m/z 發 現值，476.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7 J3-7.26 (m, 2H)， 7.06-6.99 (m, 2H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.55-4.40 (m, 2H), 4.17.4.04 (m, 1H), 3.96-3.40 (m, 6H), 2.96-2.75 (m, 1H), 2.71-2.29 (m, 5H), 2.10-1.53 (m, 9H), 1.49-1.37 (m, 9H)。 實例152-155中之化合物係使用類似於實例62所述之 方法製備。
實例 152 : (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮畔-1-幾基)-4-(3-氟-苯甲氧基)-吼咯啶。 MS (ESI) : C21H30FN3O4 之計算質量，375.23 ; m/z 發 現值，376.4 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.36-7.29 (m，2H)， 7.08-7.01 (m, 2H), 4.55-4.41 (m, 2H), 4.28-4.16 (m, 2H), 3.89-3.42 (m, 4H), 3.39-3.29 (m, 1H), 3.16-3.09 (m, 1H), 3.02-2.86 (m，1H), 2.79-2.36 (m，4H)，2.30-1.43 (m, 11H)。
136 201008928 實例 153 : (2R，4S)_2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-氟-苯甲氧基)-吼咯啶。 MS (ESI) : C21H3〇FN302 之計算質量，375.23 ; m/z 發 現值，376.4 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.36-7.25 (m，1H)， 7.13-7.04 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, 1Η), 4.60-4.42 (m, 2H), 4.24-4.14 (m, 2H)，3.86-3.69 (m，1H)，3.66-3.46 (m，3H)， 3.40-3.31 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.69-2.14 (m, 7H), 2.11-1.80 (m，6H)，1.76-1.57 (m, 2H)。
實例 154: (2R,4R)_2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-(3-氟苯甲氧基)-咐·咯啶。 MS (ESI) : C20H30FN3O2 之計算質量，375.23 ; m/z 發 現值，376.3 [M+H]+。iHNMRCCDCl〗）：7.34-7.28 (m, 1H)， 7.12-7.02 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 1H), 4.55-4.39 (m, 2H), 4.14-4.09 (m5 in), 3.89-3.74 (m, 2H), 3.67-3.42 (m, 3H), 3.34-3.29 (m, 2H), 2.91-2.74 (m, 2H), 2.66-2.44 (m, 3H), 2.43-2.26 (m, 3H)，2.09-1.53 (m，8H)。
137 201008928 實例155: (2R，4R)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮哞小羰基)冰(4_ 氟-苯甲氧基)-吨咯啶。 MS (ESI) : C20H30FN3O2 之計算質量，375.23 ; m/z 發 現值，376.3[M+H]+。咕 NMR (CDC13) : 7.33-7.25 (m，2H), 7.06-6.98 (m, 2H), 4.50-4.39 (m, 2H), 4.14-4.07 (m, 1H) 3.89-3.73 (m，2H)，3.62-3.43 (m，3H), 3.33-3.27 (m，1H) 2.92-2.75 (m, 2H), 2.64-2.43 (m, 3H), 2.42-2.11 (m? 4H) 2.10-1.55 (m, 8H)。
實例156: (2R,4S)-4-【l-乙醢基-4_(3_氟-苯氧基)·吡咯啶_2_ 羰基]-[1,4]二氮啐。 "" 步驟A: (2R，4S)-4-[l-乙醢基_4_(3_氟-苯氧基)_吡咯啶 -2-羰基】-[1，4]二氮啐_1_酸三級丁酯。此化合物係使用類似 於實例48所述之方法製備。MS (ESI) : C23H32FN3〇5之計❹
算質量，449.52，m/z 發現值，450.3 [M+H]+。NMR (CDCI3): 7.16-7.08 (m, 1H), 6.60-6.51 (m, 2H), 6.50-6.44 (m, 1H), 5.00-4.91 (m, 1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 3.96-3.83 (m, 1H), 3.76-2.94 (m, 9H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.20.2.10 (m, m), 1.97-1.9G (m，3H)，1.86-1.67 (m, 2H)，Hue) (m，9H)。 步琢B。標題化合物係使用類似於實例62所述之方法 從（2R，4S)-4-[l·乙酿基冰(3_氣·苯氧基）_吼洛咬_2-羰 138 201008928 基]-[1，4]二氮啐小酸三級丁酯製備eMS (ESI):C18H24FN303 之計算質量 ’ 349.18 ; m/z 發現值，350.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 7.34-7.21 (m, 1H), 6.77-6.70 (m, 1H), 6.69-6.64 (m, 1H)，6.63-6.58 (m，1H)，5.10-5.04 (m，1H)，4.83-4.74 (m, 1H)， 4.44-4.33 (m，1H)，4.23-4.05 (m, 1H)，4.04-3.98 (m，1H), 3.82-2.96 (m, 7H), 2.56-1.71 (m, 8H) °
實例 157: (2R，4S)-l-[4-(3-氟-苯氧基)-2-(4-異丙基-[1，4】二 氮啐-l-幾基)-**比洛咬-1-基】-乙嗣。 將丙酮(324微升，4.41毫莫耳)和三乙醯氧基硼氫化鈉 (199 毫克，0.945 毫莫耳)加至(2R，4S)-l-[2-([l，4]二氮啐-1-幾基)-4-(3-氣-苯氧基定小基]_乙酮(22〇毫克，0.63 毫莫耳)在二氯乙烷(3毫升）中之溶液。2天之後，將反應混 合物用飽和NaHC03水溶液稀釋且用ch2C12萃取(4χ)。將 合併之有機層乾燥和濃縮。殘餘物用FCC之純化提供所要 產物(205 毫克，83%)。]^(£81):(：21113(^：^303 之計算質量， 391.23 ; m/z 發現值，392.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13): 7.22 (ddd, J = 8.3, 8.3, 6.9 Hz, 1H), 6.69-6.64 (m, 1H), 6.63 (dd, J =8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.57 (ddd, J = 10.6, 2.2, 2.2 Hz, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 11.1, 4.9 Hz, 1H), 3.74-3.59 (m, 4H), 3.55-3.45 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 139 201008928 1H), 2.75-2.51 (m, 4H), 2.40-2.23 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.01-1.92 (m，1H)，1.85-1.67 (m, 1H)，1.00-0.94 (m，6H)。 實例158-163中之化合物係使用類似於實例157所述 之方法製備。
實例 158: (2R，4S)-l-[2-(4-環戊基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氣-苯氧基)-0比洛咬-1_基】-乙嗣。 MS (ESI) : C23H32FN303 之計算質量，417.24 ; m/z 發 現值，418.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.21 (ddd，J = 8.3, 8.3, 6.9 Hz, 1H), 6.66 (ddd, J = 8.3, 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.56 (ddd, J = 10.6, 2.3, 2.3 Hz, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.97-4.91 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.84-3.42 (m, 5H), 2.94-2.54 (m, 5H), 2.40-2.24 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.93-1.73 (m, 4H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.54-1.29 (m, 4H)。
實例 159: (2R，4S)-l-[4-(3-氟-苯氧基)-2-(4-異丁基-[1,4]二 氮啐-1-羰基)-吡咯啶-1-基】-乙酮。 140 201008928 MS (ESI) : C22H32FN303 之計算質量，405.24 ; m/z 發 現值，407.3 [M+H]+。W NMR (CDC13) ·· 7.21 (ddd，J = 8.3, 8.3, 6.9 Hz, 1H), 6.66 (ddd, J = 8.3, 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.56 (ddd, J = 10.6, 2.3, 2.3 Hz, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 5.00-4.93 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 11.2, 4.9 Hz, 1H), 3.75-3.46 (m, 5H), 2.85-2.54 (m, 4H), 2.39-2.25 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 1H), 0.84 (dd, J = 6.6, 1.2 Hz, 6H)。
實例160: (2R，4S)-l-{4_(3-氟-苯氧基)-2-丨4-(四氫-哌喃-4_ 基)-[1，4]二氮畔-1-叛基]-°比洛咬_1·基乙嗣。 MS (ESI) : C23H32FN304 之計算質量，433.24 ; m/z 發 現值，434.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.20 (ddd, J = 8.3, 8.3, 6.8 Hz, 1H), 6.65 (ddd, J = 9.0, 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.55 (ddd, J = 4.6, 2.0, 2.0 Hz, 1H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.2, 4.9 Hz, 1H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.78-3.53 (m, 4H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.34-3.25 (m, 2H), 2.94-2.58 (m, 5H), 2.39-2.22 (m, 2H)，2.02 (d, J = 1.1 Hz，3H)，1.92-1.46 (m，6H)。 141 201008928
〇人 實例 161: (2R，4S)-l-[2-(4-環丙基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氣-苯氧基)-σ比洛咬-1-基】-乙嗣。 MS (ESI) : C21H28FN303 之計算質量，389.21 ; m/z 發 現值，390.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.25 (ddd，J = 8.3, 8.3, 6.9 Hz, 1H), 6.73-6.67 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.59 (ddd, J = 10.7, 2.4, 2.4 Hz, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 3.84-3.45 (m, 5H), 2.93-2.75 (m, 3H), 2.43-2.27 (m, 2H), 2.16-1.98 (m, 4H)，1.96-1.75 (m, 3H)，0.51-0.43 (m, 2H)，0.42-0.34 (m, 2H)。
實例 162: (2R，4S)-l-[2-(4-苯曱基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氣-苯氧基)-α比洛咬-1-基】-乙嗣。 MS (ESI) : C25H30FN3O3 之計算質量，439.23 ; m/z 發 現值，440·3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.35-7.19 (m，6H)， 6.70 (ddd, J = 8.3, 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.65 (ddd, J = 8.4, 2.0, 2.0 Hz, 1H), 6.59 (ddd, J = 10.7, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 5.13-5.05 (m, 1H), 5.03-4.94 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 11.1, 4.9 Hz； 1H), 142 201008928 3.88-3.48 (m, 7H), 2.91-2.57 (m, 4H), 2.45-2.25 (m, 2H), 2.07 (d，J = 1.2 Hz, 3H), 2.04-1.92 (m，1H)，1.90-1.77 (m, 1H)。
實例 163 : (2R，4S)-l-[4-(3-氟-苯氧基)-2-(4-甲基-[1，4】二氮 畔-1-幾·基)_咐i洛咬-1-基】-乙嗣。 MS (ESI) : C19H26FN3〇3 之計算質量，363.20 ; m/z 發 現值，365.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.24 (ddd，J = 8.3, 8.3, 6.9 Hz, 1H), 6.70 (ddd, J = 8.3, 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.59 (ddd, J = 10.6, 2.4, 2.4 Hz, 1H), 5.13-5.05 (m, 1H), 5.03-4.95 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 3.92-3.48 (m, 5H), 2.90-2.54 (m, 4H), 2.43-2.27 (m, 5H)，2.07 (s, 3H)，1.99-1.83 (m，2H)。
實例164 : (2S)-2-(4-環丁基_[i，4】二氮啐q羰基)_2_(3_氟苯 甲基)-°比嘻咬-1-酸三級丁醋。 在rt下將(2S)-2-(3-氟-苯曱基)_π比哈咬]，2_二甲酸1_三 級丁醋(97.0毫克’ 0.3亳莫耳）、卜環丁基々j]二氮哗鹽酸 143 201008928 鹽(75.0毫克’ 0.3毫莫耳）、H〇m (49 〇毫克，〇 %亳莫耳卜 EDC(69.2毫克，0.36毫莫耳)和N_曱基嗎福林(98 〇毫克， 〇.96毫莫耳)在CH2C12(1〇毫升）中的混合物攪拌w小時。 將反應混合物用CHei2稀釋，用IN NaOH和水連續地洗 滌，乾燥和濃縮。殘餘物(210毫克)係用FCC純化以提供標. 題化合物(47.0 毫克，34%)。MS (ESI) : C26H38Flsr3〇3 之計 算質量 ’ 459.60 ; m/z 發現值，460.2 [M+H]+。b NMR (CDC13): 7.25-7.18 (m，1H)，6.99-6.83 (m，3H)，3.61-3.48 (m，❹ 2H), 3.37-3.10 (m, 4H), 2.92-2.52 (m, 3H), 2.49-2.25 (m, 2H), 2.23-1.80 (m, 9H)，1.76-1.55 (m, 5H)，1.51-1.48 (m，9H)。 實例165-167中之化合物係使用類似於實例164所述 之方法製備。
F
實例165: (2S)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-2-(4-氟-笨 曱基)-°比咯咬-1-睃三級丁醋。 MS (ESI) : C26H38FN303 之計算質量，459.29 ; m/z 發 現值，460.3 [M+H]+。WNMRCCDCh) : 7.03-6.92 (m, 2H)， 6.92-6.76 (m, 2H), 3.93-1.42 (m, 24H), 1.36 (s，9只)， 0.85-0.48 (m，1H)。 144 201008928
實例166: (2S)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-2-(4-三氟 甲基-苯甲基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。
MS (ESI) : C27H38F3N303 之計算質量，509.29 ; m/z 發 現值，510.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.62-7.47 (m,2H)， 7.34-7.24 (m, 2H)，4.10-0.69 (m，34H)。
實例167 : (2S)-2-苯甲基-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 © MS (ESI) : C26H39N303 之計算質量，441.30 ; m/z 發現 值，442.4 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.32-7.22 (m, 3H), 7.21-7.12 (m, 2H), 4.10-0.57 (m，34H)。
145 201008928 實例168 : (2S)-2-(4_環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-2-(3-氟-苯 甲基)-吼洛咬。 將2-(4-環丁基_[1,4]二氮啐+羰基)_2_(3_氟_苯甲基)_ °比咯咬-1-酸三級丁酯（4〇.〇毫克)在玢〇讯5 0毫升）中之溶液 和在二噁烷(2.0毫升）中之4MHC1攪拌10小時。將混合物 濃縮且將殘餘物用CH2C12稀釋並用Et3N處理。將混合物 用水洗滌和濃縮以產生標題化合物（17毫克，54%)。MS (ESI): C26H38FN303 之計算質量，359.60 ; m/z 發現值，360.3 _ [M+H]+ ° NMR (CDC13) ： 7.23-6.84 (m, 4H), 3.87-3.40 (m, 4H)，3.15-3.0 (m，1H)，2.97-2.71 (m, 4H)，2.68-2.40 (m，4H), 2.10-1.98 (m，3H)，1.93-1.54 (m，9H)。 實例169-171中之化合物係使用類似於實例168所述 之方法製備。 ’
F
實例169: (2S)-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-基Η2-(4·氟-苯甲 基)-0比咬-2-基】-甲嗣。 MS (ESI) : C21H30FN3O 之計算質量，359.24 ; m/z 發現 值，360.3 [M+H]+。咕 NMR (CDC13) : 7.44-7.14 (m，2H)， 7.06-6.90 (m，2H)，3.90-1.52 (m，26H)。 146 201008928
實例170:(2S)-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1·基)-[2-(4-三氟甲基 苯甲基)_〇比鳴咬-2-基】-甲嗣。 MS (ESI) : C22H30F3N3O 之計算質量，409.25 ; m/z 發 現值，410.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.56-7.28 (m, 4H)， ❿ 3.96-1.54 (m，25H)。
實例171:(2S)-(2-苯甲基_吼咯啶-2-基)-(4-環丁基-丨1，4]二氮 啐-1-基)-甲酮。 MS (ESI) : C21H31N30 之計算質量，341.25 ; m/z 發現 ❹ 值，342.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.49_7.05 (m，5H)， 3.92-3.52 (m, 4H), 3.32-1.56 (m，21H)。
147 201008928 實例 172 : (2S)-(l-[2-(4-環丁基_[1，4】二氮啐-1·羰基)-2-(4-氟-苯甲基)-吡咯啶-1-基】-乙酮》 標題化合物係使用類似於實例4所述之方法從(2SH4--環丁基-[1，4]二氮啐-1-基)-[2-(4-氟-苯甲基)-°比咯啶-2-基]-曱酮製備。MS (ESI) : C23H32FN302 之計算質量，401.25 ; m/z 發現值，402.3 [M+H]+。iHNMRCCDCW: 7.17-7.09 (m, 2H)，7.05-6.91 (m，2H)，3.96-3.21 (m，7H)，3.07-1.53 (m， 21H) 〇
實例 173 : (2S，4R)-4-苯曱基-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰 基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 將(2S，4R)-4-苯曱基-吡咯啶-2-曱酸(254.1毫克，0.832 毫莫耳)在DMF:THF(10毫升/5毫升）中之溶液用1-環丁基 -[1，4]二氮啐雙鹽酸鹽(326.6毫克）、EDC(273.8毫克）、HOBt❹ (171.4毫克）、4-(二甲胺基)吼啶(〜5毫克)和Et3N(0.5毫升） 處理。16小時之後，將反應混合物用1 n NaOH稀釋和用 EtOAc萃取。將有機層乾燥和濃縮。用FCC之純化（CH2C12 至在CH2C12中之10〇/〇MeOH/0.1%NH4OH)產生標題化合物 (350.8 毫克 ’ 95%)。MS (ESI) : C26H39N303 之計算質量， 441.30 ; m/z 發現值 ’ 442.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 7.33-7.25 (m, 2H), 7.25-7.14 (m, 3H), 4.73-4.51 (m, 0.5H), 148 201008928 3.86-3.39 (m，4.5H)，3.26-2.24 (m, 8H), 2.14-1.38 (m, 21H)。 實例174-176中之化合物係使用類似於實例173所述 之方法製備。
實例 174: (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1,4】二氮啐-1-羰基)-4-(4-氟-苯曱基)吡咯啶-1-睃三級丁酯。 MS (ESI) : C26H38FN303 之計算質量，459.29 ; m/z 發 現值，460·3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.18-7.06 (m，2H), 7.02-6.94 (m, 2H), 4.75-4.51 (m, 0.5H), 3.86-3.41 (m, 4.5H), 3.23-3.02 (m, 1H), 2.96-2.27 (m, 7H), 2.12-1.53 (m, 12H), 1.53-1.36 (m, 9H)。
實例 175: (2S，4R)-2_(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氟-苯曱基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C26H38FN303 之計算質量，459.29 ; m/z 發 現值，460.3 [M+H]+。4 NMR(CDC13) : 7.29-7.19 (m，1H)， 6.98-6.82 (m, 3H), 4.74-4.51 (m, 0.7H), 3.84-3.39 (m, 5.3H), 149 201008928 3.21-3.04 (m, 0.8H), 2.96-2.27 (m, 8.2H), 2.14-1.53 (m, 10H), 1.51-1.38 (m，9H)。
實例176 : (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-噻吩 -3-基甲基··吡咯啶-1-酸三級丁酯。 MS (ESI) : C24H37N303S 之計算質量，447.26 ; m/z 發 現值，448.3 [M+H - C5H902]+。巾 NMR (CDC13) : 7.31-7.23 (m, 1H), 7.00-6.88 (m, 2H), 4.77-4.47 (m, 0.5H), 3.88-3.38 (m, 5.5H), 3.23-2.27 (m, 9H), 2.13-1.56 (m, 10H), 1.52-1.39 (m，9H)。
實例177 : (2S，4R)-(4-苯曱基^比咯啶-2-基)_(4·環丁基-[1，4】 —氮吟-1-基)-曱嗣。 將(2S，4R)-4-苯曱基-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐羰基)_ 吡咯啶-1-酸三級丁酯(35〇.8毫克，0.794毫莫耳)在CH2C12(2 毫升）中之溶液用TFA(0.5毫升)處理。16小時之後，將混 合物濃縮和用FCC純化殘餘物(CH2cl2至在cH2Cl2中之 l〇/〇MeOH/0.1%NH4〇H)以產生標題化合物（施3毫克， 98%)。MS (ESI) : C21H31N3〇 之計算質量，341 25 ; m/z 發 150 201008928 現值，342.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.35-7.29 (m, 2田， 7.28-7.22 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.91-4.80 (m, 4.03-3.38 (m, 4H), 3.20-2.90 (m, 2H), 2.85-2.33 (m, 2.25-1.56 (m，11H)。 實例178-180中之化合物係使用類似於實例I??户斤述 之方法製備。
實例178 ·· (2S，4RH4-環丁基-[1，4]二氮哞小基)*々食苯 甲基)-吡咯啶-2-基]-曱酮。 MS (ESI) : C^HsoFNsO 之計算質量 359 24 ; _ 發現 值 ’ 360.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.17-7 1〇 (m, 2H)， 7.05—6.98 (m，2H)，4.93-4.84 (m，1H)，4.0i_3 68 (m,’ 1H)， 3.68-3.36 (m，4H)，3.19-2.33 (m，9H)，2.24-1.56 (m，1〇H)。
實例 179 : (2S，4R)-(4-環丁基-[1，4]二氮哞^ 氣苯 甲基)-吼洛咬-2-基]·甲嗣。 MS (ESI) : C21H30FN3O 之計算質量 359 24 ; m/z 發現 值，360.3 [Μ+Η]+。4 NMR (CDC13” 7.32_7 24 (m，“ 6.99-6.91 (m，2H)，6.90-6.85 (m，1H)，4.88_4 77 (m，’ m)’ 151 201008928 4.01-3.40 (m，5H), 3.15-2.34 (m, 9H), 2.24-1.57 (m，10H)。
實例 180: (2S，4R)-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-基)-(4-噻吩-3-基甲基-^比洛咬-2-基)-甲嗣。 MS (ESI) : C19H29N3OS 之計算質量，347.20 ; m/z 發現 值，348.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.29-7.22 (m, 1H)， 6.98-6.90 (m，2H), 4.07-3.94 (m，1H), 3.88-3.72 (m，1H)， 3.64-3.53 (m, 1H), 3.54-3.39 (m, 2H), 3.38-3.27 (m, 1H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.80-2.67 (m, 2H), 2.68-2.23 (m, 9H), 2.11-1.99 (m，2H), 1.98-1.76 (m，5H), 1.75-1.53 (m，2H)。 實例181-183中之化合物係使用類似於實例4所述之 方法製得。
實例 181 : (2S，4R)-(l-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰 基)-4-(4-氣-苯甲基)-B比洛咬-1-基]-乙飼。 MS (ESI) : C23H32FN302 之計算質量，401.25 ; m/z 發 現值，402.3 [M+H]+。tHNMRCCDCh) : 7.17_7.08 (m，2H)， 7.05-6.93 (m, 2H), 4.90-4.82 (m, 1H), 3.93-3.36 (m, 4H), 3.28-2.82 (m，2H), 2.76-2.24 (m, 6H), 2.13-1.55 (m，15H)。 152 201008928
實例 182 : (2S，4R)-(l-[2-(4_ 環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰 基)-4-(3-氣-苯甲基)-nfcb洛咬-1-基】-乙嗣。 MS (ESI) : C23H32FN302 之計算質量 401.25 ; m/z 發現 值，402.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13) : 7.32-7.22 (m，1H)， 7.00-6.82 (m, 3H), 4.95-4.81 (m, 0.5H), 3.95-3.34 (m, 4.5H), 3.31-3.11 (m, 1.5H), 3.08-2.80 (m, 1.5H), 2.78-2.25 (m, 5H), 2.15-1.46 (m, 15H)。
實例 183: (2S，4R)_(l-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1_羰基)-4-隹·吩-3-基甲基_°比鳴·咬^1-基】·匕銅。 MS (ESI) : C21H31N302S 之計算質量 389.21 ; m/z 發現 值，390.3 [M+H]+。hNMR (CDC13): 7.31-7.27 (m, 1H)，6·97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.92-4.79 (m, 1H), 3.98-3.36 (m, 7H), 3.31-3.11 (m, 1H)，3.07-1.54 (m， 19H)。 153 201008928 實例184-200中之化合物可使用前述實例中所述之方 法製得。 實例 184 : (2R，4S)-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-基H4-(3-氟-苯 氧基)-1-(2-經基-乙基)-0比洛咬-2-基】-甲嗣。
實例 185 : (2R，4S)-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-基)-[1-(2-氟-乙 基)-4-(3-氟-苯氧基)-咕咯啶-2-基】-甲酮。
F 實例 186 : (2R，4S)-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-基)-[4-(3-氟-苯 氧基)-1-(四氫旅喊-4-基)-°比咯咬-2-基]-甲酮。
實例 187: (2R，4S)-【2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-(3-氣-苯氧基)-°比洛咬-1-基】-苯基-甲嗣。 154 201008928
實例 188 : (2R，4S)-l-[4-環丁氧基-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐 -l-幾^基)-11比咬·-l-基]·乙嗣。 ,°〇 〇 °r9 〇〇人 實例189:(2艮48)小[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(四 氮-tI夫喃-3-基氧基-)-11比洛唆-1·基】-乙嗣。
實例190:(2艮48)-1-[2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-4-(四 風味-4-基氧基-)_π比哈咬-1-基】·乙嗣。
實例 191 ·· (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1_ 羰基)-4 十比 ^^-4-基氧基τ^-1-基】-乙嗣。 155 201008928
實例 192:(2艮48)-1-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1_羰基)-4-(嘧 咬-5-基氧基-)-w比洛唆-1-基】-乙嗣。
0人 實例193:(2只，48)-1-[2-(4-環丁基_[1，4】二氮啐-1-羰基)-4十比 崎·_2-基氧基-)·11比洛咬-1-基]-乙嗣。
實例 194:(2艮48)_1-[2-(4-環丁基_[1，4]二氮啐_1_羰基)-4-(噻 唑_4·基氧基_)-吼咯啶-1-基卜乙酮。
實例 195:(2艮48)-1-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(噻 峻-5-基氧基-)-σ比洛咬-1-基]-乙嗣。 156 201008928
實例 196:(2R，4S)-l-[2-(4-環丁基-[l，4】二氮啐小羰基)_4(5 甲基_異β惡唾_4-基氧基-)-B比洛咬-l-基】-乙嗣。
實例 197 : (2R，4S)_l-[2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰 基)-4-(3,5-二曱基-異嗔峻-4-基氧基-)·0比洛咬-1-基】-乙嗣。
〇 實例198 : (2R，4S)-(4-環丁基-[1，4】二氮啐小基)-[4-(3-氟-苯 氧基)-1·(四氮·π夫味-^基)·11比洛唆-2-基】-甲嗣。
實例 199 : (2R，4S)-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-基)-[4-(3-氟苯 氧基)-1·(四氮-派嚼-3-基)·π比洛咬-2-基】·甲明。 157 201008928
實例200-210中之化合物可使用前述實例中所述之方 法從經取代的脯胺酸酯製得。經取代的脯胺酸酯類為商業 上可得者或可使用Kawabata等人所述之方法製得(J. Am. Chem. Soc. 1993, 125(43)，13012-13013 ; J. Am. Chem. Soc.❿ 1996, 128(48)，15394-15395)。 實例200 : l-[2-苯甲基-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-吡 洛咬-1-基】-乙明。
〇人 實例201: 1-[2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-2-(3-氣-苯曱❿ 基)-吡嘻啶-1-基】-乙酮。
人 158 201008928 實例202 : l-[2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-2-(4-三氟曱 基-苯曱基)-吼洛咬-1-基】-乙闕。
實例203 : 3-[1-乙醯基-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-吡 洛咬-2-基曱基]-苯甲猜。
實例204 : 3-[2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-吼咯啶-2-基 甲基】-苯甲腈。
實例205 : 4-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-吡咯啶-2-基 甲基]-苯甲腈。 159 201008928
實例206 : 4-[l-乙醯基-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基比 咯啶-2-基甲基】-苯甲腈。
實例207: 1-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-2-(2-氟-苯甲 基比洛咬-1-基】-乙網。
實例208 : (4-環丁基-[1，4]二氮畔-1-基)-[2·(2-氣·苯甲基)胃 0比洛咬-2-基]·曱嗣。
160 201008928 實例209: [2-(2-氯-苯甲基)-11 比咯啶-2-基】-(4-環丁基-[1，4】 二氮哞-1-基)-甲酮。
實例21〇: 1-[2-(2-氯-苯甲基)-2-(4-環丁基-[1，4】二氮啐-1-羰基)-吡咯啶-1-基】·乙酮。
生物方法： H3受體結合(人類）\ •方法1 將化合物結合至克隆人類h3受體，穩定表現於 SK-N-MC 細胞，係如 Barbier， A.J.等 人.(Br.J.Pharmacol.2004，143(5)，649-661)和 Lovenberg, T.W.等人(J. Pharmacol Exp. Ther. 2000, 293, 771-778)所述 實施。該等化合物係以其游離形式試驗。在此分析中試驗 化合物之數據以所得結果之平均出示於表丄。 161 201008928 表1 實例 人類h3 Kj (nM) 實例 人類η3 Ki (nM) 1 70 87 20 2 >10000 88 11 11 37 89 44 12 >1500 90 13 15 25 91 130 16 3 92 51 17 3 93 88 18 5 94 8 19 5 95 67 20 12 96 11 21 12 97 89 22 3 104 58 41 18 106 71 42 24 107 523 43 33 114 34 44 52 116 152 45 8 117 796 46 35 118 816 47 50 119 300 59 16 128 573
162 201008928 62 -------- __46 137 206 63 284 138 >10000 65 ------- _2 150 77 66 -----— —2 151 34 70 , 1 154 149 86 18 155 160 Ο •方法2 試驗化合物對穩定表現於SK-N-MC細胞之人類重組Η3 文體之親和性係藉由使用[1251]-蛾代普西芬(iodoproxyfan) 作為放射性配體之競爭放射性配體結合測定。 ' 細胞表現人類H3受體之SK-N-MC生長至匯合且細胞培 . 養板(tissue tulture tlate)，用磷酸鹽緩衝溶液洗滌，和刮進 5〇毫升試管。離心之後，抽出上澄液，和團塊冷凍和儲存 於一80〇c。用均質化組織研磨器（polytron tissue grinder)將解 ❹ 束團塊在50 mM Tris—HQ，5 mM EDTA中均質化15秒。以 25000xg將均質物離心25分鐘。將所得團塊再懸浮於結合緩 衝液(50mMTris-Ha，5mMEDTA)中。在試驗化合物在存 或不存在下於rt下用[1251]-碘代普西芬（1 nM)培養該等膜1 小時。透過預浸泡在0.3%聚乙烯亞胺中之GF/B濾板過濾來 停止反應和接著用Tris 50 mM，5 mM EDTA緩衝液洗蘇。 在55°c烤箱中將該等板乾燥1小時。加入閃爍液且在Packard TopCount中計算放射性。非特異性結合至h3受體係以在 100μΜ組織胺存在下結合之放射性定義。1(：5()值（即完成5〇0/〇 163 201008928 的特異性結合至放射性配體所需之試驗化合物的濃度）係 使用具有合適S形劑量反應曲線的GraphPad Prism軟體 (GraphPad軟體公司，加州聖地牙哥)計算。表觀Ki值係以Ki = IC50/(1+C/KD)計算，其中C為放射性配體的濃度和KD = 1 nM。 化合物係以其游離鹼或鹽酸鹽形式試驗。在這分析中 所試驗化合物之數據以所得結果之平均出示於表2中。 實 人類h3 實例 人類h3 例 Ki (nM) Ki (nM) 3 1272 98 5 4 53 99 2 5 1250 100 2 6 1109 101 3 7 432 102 5 8 534 103 29 9 50 105 50 10 115 108 594 14 126 109 55 16 2 110 2 17 3 111 17 19 9 112 12 20 4 113 7 21 3 115 21 164 201008928
23 7 120 1 24 4 121 2 25 5 122 1 26 12 123 18 27 5 124 7 28 7 125 3 29 8 126 11 30 8 127 16 31 15 129 379 32 10 130 569 33 24 131 2 34 14 132 3 35 2 133 3 36 3 134 3 37 >10000 135 3 38 8999 136 2 39 43 139 3 40 1236 140 1 48 14 141 55 49 6 142 13 50 5 143 845 51 2 144 957 52 8 145 1102 53 2 146 1468 165 201008928 54 11 147 8 55 57 148 6 56 49 149 13 57 93 152 4 58 211 153 3 60 160 156 1161 61 17 164 53 64 2 165 257 65 3 166 60 67 5 167 51 68 3 168 44 69 2 169 27 71 3 170 201 72 3 171 11 73 1143 172 8999 74 5 173 39 75 4 174 53 76 5 175 72 77 3 176 20 78 20 177 263 79 12 178 299 80 40 179 348 81 23 180 50 82 4 181 2110 166 201008928 83 3 182 1165 84 8999 183 203 85 1296 η3受體結合(大鼠） Ο 試驗化合物之結合至克隆大鼠H3受體，穩定表現於 SK-N-MC 細胞。如 Barbier，A.J.等人(Br. J. Pharmacol. 2004, 143(5)，649-661)和 Lovenberg，T.W.等人(J. Pharmacol Exp. Ther. 2000, 293, 771-778)所述獲得此分析之數據。 化合物係以其游離鹼或鹽酸鹽形式試驗。在此分析中 所試驗化合物之數據以所得結果之平均出示於表3中。
表3 實例 大鼠h3 Ki (nM) 實 例 大鼠h3 Ki (nM) 27 232 88 130 64 466 94 150 65 12 96 84 66 9 110 477 67 502 120 30 69 18 121 15 71 54 122 12 72 36 131 17 82 18 152 8 83 16 153 13 167 201008928 環狀AMP累積 產生SK-N-MC細胞亞系之創造係表現報導基因 (reporter construct)及人類或大鼠之H3受體。如Barbier等 . 人(2004)所述獲得pA2值。化合物係以其游離鹼或三氟乙酸 鹽形式試驗。在此分析中所試驗之化合物數據以所得結果 之平均出示於表4中。 表4 實例 人類pA2 大鼠pA2 64 8.68 7.89 65 8.60 8.13 66 8.90 7.92 67 8.09 7.24 68 9.28 8.59 69 9.02 8.30 70 9.16 8.16 71 8.69 7.97 72 8.99 8.31 82 8.80 8.21 83 9.15 8.51 94 7.92 6.96 96 7.68 6.95 102 8.65 7.66 110 9.13 7.78 201008928 120 9.83 8.79 131 9.50 8.22 134 9.28 8.06 139 9.15 8.19 【圖式簡單說明】 無 ❹ 【主要元件符號說明】 無 169

Claims (1)

  1. 201008928 七、申請專利範圍： 1. 一種式(I)之化合物： R5 R4
    其中 R1和R2與它們所連接之氮一起形成
    其中m為1或2 ; η為1或2 ; Ra為Η、Cw烷基、環烷基、雜環烷基或苯曱基；及 以和Re各自獨立地為Η或Cm烷基；或 以和Re與它們所連接之氮一起形成雜環烷基環； R3為Η ; Ck烧基；經OH、-OCw烧基、氟或環燒基取代 的C2_6烷基；環烷基；雜環烷基；-COCu烷基；-CCH；環 烷基）；苯甲醯基；-cc^Cm烷基；-co2-苯甲基；_s〇2Ci 4 烷基；-S02-(環烷基）；或-S02-苯基； R4、R5和R6係定義為a)、b)或c)之一； &)尺4為-又-尺£1及尺5和116各自為11; b) R5為-X-Rd及R4和R6各自為Η ; c) R6為-CH2-Re及R4和R5各自為Η ; X 為 Ο、S 或 CH2 ; R為Η或Ci _6烧基或苯基、苯甲基、環烧基、雜環烧基或 201008928 單環雜芳基，各基未經取代或經一個或二個Rf取代基 取代； 其中各Rf取代基係獨立地選自由下列所組成之群組：鹵 • 基，_Ci_4燒基，經OH、F或·0〇ι_4烧基取代的-C2-4烧 基，-CHF2，-CF3，-ΟΗ，-OCi_4 烧基；-SCi.4 烧基；，S〇2Ci.4 烷基；-CN ; -CONRgRh ;和-N〇2 ;或二個1^取代基一 起形成~~〇(CH2)n〇_， _ 其中妒和Rh各自獨立地為-Η或-Cm烷基； 及 Re為苯基或單環雜芳基，各未經取代或經一個或二個R/取 代基取代； . 或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之前驅藥、或醫藥 活性代謝物。 ' 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1和R2與它們 所連接之氮一起形成： ^ Ra-N1 2 3 4 5~、N4 171 1 如申請專利範圍第1項之化合物，其中m為1。 2 如申請專利範圍第1項之化合物，其中m為2。 3 如申請專利範圍第1項之化合物，其中η為1。 4 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ra為Η、曱基、 異丙基、異丁基、環丙基、環丁基、環戊基、四氫哌 鳴基或苯曱基。 5 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ra為環丙基或 201008928 環丁基。 8·如申睛專利範圍第1項之化合物，其中Ra為環丁基。 9.如申請專利範圍第1項之化合物’其中妒為Η。 1〇.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rcis二甲胺基。 U·如申請專利範圍第1項之化合物，其中“和Rc與它們. 所連接之氮一起以形成u比咯啶基. 12. 如申請專利範圍第丨項之化合物，其中&3為H、曱基、 乙基、異丙基、羥乙基、氟乙基、環丙基甲基、環丙 基、環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、乙醯基、丙❹ 醯基、異丁醯基、3,3-二曱基丁醢基、環丙烷羰基、苯 甲醯基、曱氧羰基、乙氧羰基、三級丁氧羰基、苯曱 氧艘基或曱績酿基。 13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3 g_C〇Ci 燒基、-CO-(環烷基)或—sc^Cw烷基。 . 14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為乙醯基或 甲石黃酿基。 15·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為_x_Rd和❿ R5和R6各自為H。 ° 如申請專利範圍第i項之化合物，其中R5為和 R4和R6各自為Η。 17·如申請專利範圍第1項之化合物，其中以為^出# 和R4和R5各自為Η。 2 18.如申請專利範圍第1項之化合物，其中χ為〇。 19’如申請專利範圍第1項之化合物’其中X為s。 172 201008928 20. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為CH2。 21. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rd為Η。 22. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rd為異丙基。 23. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rd為環丙基、 環丁基、四氳呋喃基或四氫旅喃基。 24. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rd為未經取代 或經一個或二個Rf取代基取代的苯基。 25. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rd為苯甲基、 3- 氟苯曱基、4-氟苯甲基或4-氰基苯曱基。 26. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rd為未經取代 或經一個或二個Rf取代基取代的苯基。 27. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rd為苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、3-氣苯基、4-氯苯基、3-氰基苯基、 4- 甲琉基-苯基、4-氣-3-甲基苯基、4-曱續酿基苯基、 3-甲氧基苯基、3-曱基苯基、3-三氟甲基苯基、4-曱基 苯基、2-甲基苯基、4-氰基苯基、3,4-二氯苯基或2,3-二氫-苯并[1，4]二噚英(dioxin)-6-基。 28. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rd為吡啶-2-基、π比咬-4-基、2-乳-5-曱基-0比ϋ定-4-基、4-2^-5-曱基_ °比°定-2-基、11比11定-3-基、嘴咬-2_基、11比11井-2-基、°塞吩_3-基、噻吩-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、5-曱基-異噁唑 -4-基或3,5-二甲基-異噁唑-4-基。 29. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中各1^取代基係 獨立地選自由下列所組成之群組：氟、氣、溴、碘、 173 201008928 曱基、乙基、異丙基、三氟曱基、羥基、曱氧基、乙 氧基、異丙氧基、曱硫基、曱磺醯基、氰基、二曱基 胺曱醯基和硝基；或二個Rf取代基一起形 成-o(ch2)2-o-。 30. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Re為未經取代 或經一個或二個Rf取代基取代的苯基。 31. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Re為苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-三氟曱基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-氟苯基或2-氯苯基。 32. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該-X-Rd取代基 係於S組態。 33. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該-CC^NiRbR2 取代基係於R組態。 34. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中式⑴之化合物 為式(II)之化合物： Λ Ο
    其中 R1()為異丙基、環丙基或環丁基； R11為-CCCOCm烷基或-SC^Cm烷基；及 R12為鹵基；-Cm烷基；經OH、F或-OCm烷基取代的-C2_4 烷基；-CHF2 ; -CF3 ; -OH ; -OCm 烷基；-SCi-4 烷 基；-SO/m 烷基；-CN ; -CONRSRt ; *-N02 ;或二個 174 201008928 R12取代基一起形成-〇(ch2)N2-o-; 其中1^和R1各自獨立地為或_(^ 4烧基； 或其醫藥上可接受之鹽。 35. —種化合物，其係選自由下列所組之群組： (2S，4R)-2-(4·環丁基-[1，4]二氮啐小幾基)_4_經基“比 B各咬-1-酸三級丁酯； (2S，4R)-2-(4-環丁基-六氫吡畊_丨_羰基）_4_羥基·吡咯 啶-1-酸三級丁酯； (2S，3S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐羰基）_3_羥基-吡 咯啶-1-酸三級丁酯； (2R，4S)-2_(4-環丁基-[1，4]二氮啐小羰基）_4_羥基_ 0比 咯咬-1-酸三級丁酯； (2R，4R)-2-(4-環丙基-[1，4]二氮啐_ι_幾基)冰經基_0比 咯啶-1-酸三級丁酯； (2R，4R)-2-(4-環戊基-六氫吡畊_ 1 _羰基)_4_經基_ β比咯 啶-1-酸三級丁酯； (2R，4R)-；2-(4-環戊基-[I，4]二氮啐小幾基)_4_經基_〇比 咯啶-1-酸三級丁酯； (2R，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐_ 1 _ 羰基）_4_ 羥基 _ 吡 咯啶-1-酸三級丁酯； (2R，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐_ 1 _羰基)冰羥基_吼 咯啶-1-酸苯甲酯； (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮哔小幾基)_4_ 經基 _ 吡咯啶-1-基]-乙酮； 175 201008928 (2S，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-氟-苯 氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2S,4S)-2-(4-環丁基-六氫吼畊-1-羰基)-4-(4-氟-苯氧 基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2S，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氟-苯 氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2S，4S)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基）-4-苯氧基-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1 -羰基)-4-(4-氟-苯 氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2R，4S)-4-(4-氰基-苯氧基）-2-(4-環丁基-[1,4]二氮 啐-1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1 -羰基）-4-(3-氟-苯 氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2R,4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐 1 -羰基）-4-(4-氟-苯 氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基）-4-苯氧基-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2R，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2R，4S)-4-(4-氯-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2R,4S)-4-(3-亂基-苯氧基）-2-(4- J衷丁基-[1，4]二氣 啐-1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 176 201008928 (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐_ι·幾基)_4_(4-甲硫 基-苯氧基)-β比洛咬-1-酸三級丁醋； (2R，4S)-4-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二 氣啐-1-幾基)-**比洛咬-1-酸三級丁醋； (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐_ι_羰基）_4_(4-曱績 酿基-本氧基)-π比洛咬_1_酸三級丁醋； (2R，4S)-2-(4-環丁基_[1，4]二氮啐羰基)_4_(3_ 曱氧 基-苯氧基)-吼u各咬_ι_酸三級丁 g旨； (2R，4S)-2-(4-環丁基_[1，4]二氮啐小羰基)_4_間_曱苯 氧基-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2R，4S)-2-(4-環丁基 _[ 1，4]二氮啐_ J_ 幾基）_4_(4_ 三氟 曱基-本氧基)-〇比嘻咬酸三級丁 g旨； (2R，4S)-2-(4-環丁基_[ι，4]二氮啐幾基)_4_對_曱苯 氧基-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2R，4S)-2-(4-環了基[ 1，4]二氮啐_ j_幾基)_4_ 鄰 _ 曱苯 氧基-π比洛咬_1_酸三級丁酯； (2R，4S)-2-(4-環丙基w，4]二氮啐小麟)_4_(4_氟苯 氧基比嘻唆_1_酸三級丁醋； (2R，4S)-4-(4-氰基·苯氧基環丙基_[14]二氮 啐羰基)_吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2R，4S)-2-(4-環戊基六氫„比啡_卜羰基)_4_(4氟苯氧 基)_π比洛唆-1-酸三級丁酯； (2R’4^-4《4-氛基-笨氧基)-2_(4·環戊基-六氳°比σ井-1 -羰基 > 吡咯啶-1-酸三級丁酯； 177 201008928 (2R，4S)-2-(4-環戊基-[1,4]二氮啐-1·羰基)-4-(4-氟-苯 氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2R，4S)-4-(4-氰基-苯氧基）-2-(4-環戊基-[1，4]二氮 啐-1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2R,4S)-2-((3R)-3-二曱胺基-吡咯啶-1-羰基)-4-(3-氟-苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2R，4S)-2-((3S)-3-二曱胺基·σ比洛咬-1-域基)-4-(3-亂_ 苯氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2R,4S)-2-([l，3，]聯吡咯啶基-1 ’·羰基)-4-(3-氟-苯氧 基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2R，4S)-2-(4-二曱胺基-六風^比咬-1-碳基）-4-(4-鼠-苯 氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1 -羰基)-4-(3-氟-苯氧 基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2S)-4-(3-氣-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1 -羰 基）-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2S)_4_(4-氣-苯氧基）-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰 基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (28)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(3,4-二氣-苯 氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2S)-4-(4-氰基-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮畔-1-羰 基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮畔-1-獄基)-4-(4-甲硫基-苯 氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； 178 201008928 (2S)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐小羰基)-4-苯氧基-祉咯 啶-1-酸三級丁酯； (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1 -羰基M-苯氧基-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2S，4R)-2-(4-環丁基 _[1，4]二氮啐-1 -羰基)-4-(3-氟-苯 氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基）-4-(吼啶-2-基氧基-)-β比洛咬-1-酸三級丁酯； (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)冬(2_ 氟-5-甲基-吡啶-4-基氧基+吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮畔-1 -幾基）-4-(4-碘-5-曱基-吡啶-2-基氧基吡咯啶_1_酸三級丁酯； (2尺,48)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4十比啶-3-基氧基-)-π比B各咬-1-酸三級丁醋； (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1 -羰基)-4-(噻吩-3-基氧基_)_11比11各1?定-1-酸三級丁酉旨； (2R，4R)-2_(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氟-苯 氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2R，4R)-2-(4_ 環丁基-[1，4]二氮啐-1 羰基)-4-(4_ 氟-苯 氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2R，4R)-4-(4-氯-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1- 羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2R，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-幾基)-4-苯氧基 _ 吡咯啶-1-酸三級丁酯； 179 201008928 (2S，4R)-2-(4-環丁基-[Μ]:氮啐小幾基)冬異丙氧基 -〇比哈咬-1-酸三級丁酯； (2R，4R)-4-(4-氰基-苯氧基）_2_(4_ 環丁基 _[14]二氮 啐-1-羰基)-吡咯啶_1·酸三級丁酯； (2R，4S)-2-(4-環丁基-[μ]二氮啐]羰基)_4_(4n 硫基)-β比略唆_1_酸三級丁酯； (2S，4S)-2-(4-環丁基 _[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-氟-苯 氧基)-°比略咬； (2S，4S)-2-(4-環丁基_六氫吡畊羰基)_4_(4_氟_笨氧 修 基)-吡洛咬； (3S，5R)-4-[5-(4-環丁基 _[1，4]二氮啐-1-羰基比咯咬 -3-基氧基苯甲腈； (2R，4S)-4-(3-氟-苯氧基)·2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐 幾基)-β比嘻唆； (2R，4S)-4-(4-1-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮坪]· 幾·基)-°比°各咬； (2R，4S)-4_苯氧基-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1 -羰基)_ ❹ 吡咯啶； (2R，4S)-4-(3-氯-苯氧基)_2-(4-環丁基-[1,4]二氮哞七 幾基)-°比0各Π定； (2R，4S)-4-(4-氣-苯氧基)_2-(4_ 環丁基-[1，4]二氮泮·l 幾基)-11比略唆； (2R，4S)-4-(3-氰基-苯氧基）_2-(4-環丁基-[1，4]二氮 啐-1-羰基)-吼p各σ定； 180 201008928 (2R，4S)-4-(4-曱硫基苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮 啐-1-羰基)-吡咯啶； (2R，4S)-4-(4-氯-3-曱基-苯氧基)-2_(4-環丁基-[1，4]二 氣畔_1_幾基)比洛。定； (2R，4S)-4-(3-甲氧基-苯氧基環丁基-[1，4]二氮 啐-1-幾基)-吼嘻咬； (2R，4S)-4-(4_ 間-曱苯氧基）-2-(4-環丁基-[1，4]二氮 啐-1-藏基)-11比略淀； (2R，4S)-4-(4_三氟甲基 _ 苯氧基)_2·(4-環丁基-[1，4]二 氮畔-1-幾基)_π比略咬； (2R，4S)-4-(4-對-曱苯氧基）_2_(4_ 環丁基-[1，4]二氮 啐-1-幾基)-°比略唆； (2R，4S)-4-(4-鄰-曱苯氧基）-2-(4-環丁基-[1，4]二氮 啐-1-魏基)-β比略咬； (2R，4S)-2-(4-環丙基 _[ 1，4]二氮啐-1 _ 羰基)-4-(4-氟-苯 氧基)-°比嘻咬； (2R，4S)-4-(4-氰基-苯氧基）-2-(4-環丙基-[1，4]二氮 咩-1-幾基各唆； (2R，4S)-2-(4-環戊基_六氫吼α井丨羰基)_4-(4-敗-苯氧 基)-吡洛咬； (2R，4S)-4-(4-氰基-苯氧基)_2_(4_環戊基-六氩》比畊小 幾基)-4bp各咬； (2R，4S)-2-(4-環戊基_[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-氟-苯 氧基)-πϋ洛咬； 1S1 201008928 (2R，4S)-4-(4-氮基-苯氧基）-2-(4- ί哀戍基-[1，4]二氣 啐-1-羰基)-吡咯啶； (2R，4S)-2-((3R)-3-二曱胺基-吼咯啶-1-羰基)-4-(3-氟-苯氧基)-吼咯啶； QR，4S)-2-((3S-3-二甲胺基-吡咯啶-1-羰基)-4-(3-氟· 苯氧基)-11比咯啶； (2S,4R)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-氟-苯 氧基)-比'咬， (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氟-苯 氧基)-11比σ各咬； (2S,4R)-4-(3-氣-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1 -幾基)_σ比洛唆， (2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-幾基)_D比洛唆， (2S，4R)-4-(4-氯-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1 - 幾基)_α比洛0定， (2S，4S)-4-(4-氯-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-吡咯啶； (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-(3,4_ 二氯 -苯氧基)-吼咯啶； (2S，4S)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-(3,4-二氯 -苯氧基)-吼咯啶； (2S，4R)-4-(4-氮基-苯氧基）-2-(4- ί辰丁基-[1，4]二氣 啐-1-羰基)-σ比咯啶； 182 201008928 (2S，4S)-4-(4-氰基-苯氧基）-2-(4-環丁基-[1,4]二氮 啐-1-羰基)-吡咯啶； (2S，4R)-2-(4-辕丁基 _[1，4]二氮畔-1-幾基）-4-(4-甲碗 基-苯氧基)-η比咯啶； (2S，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-甲硫基 -苯氧基)-π比哈咬； (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐小羰基)-4-(吼啶-2-基氧基-)-吼咯啶； (2R，4S)-2-(4_i^_ 丁基-[1，4]二氣畔-1-幾基)-4-(2-敗-5-曱基-π比咬-4-基氧基-)-11比洛咬； (2R,4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)_4-(4-碘-5-甲基_π比咬-2-基氧基-)-|1比; (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基）-4十比啶-3-基氧基-)-β比洛咬； (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮畔-1-幾基)-4-(嗟吩-3-基氧基-)-11比咯啶； (2R，4R)-4-(3 -敗-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-吡咯啶； (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)_4_異丙氧基 -吡咯啶； (2R，4S)-4-(4-氰基-苯氧基）-2-(4-環丁基-[1，4]二氮 啐-1-羰基)-吡咯啶； (2S，4S)-1-曱基-2-(4-環丁基 _[i，4]二氮啐_1-擬 基)-4-(4-氟-苯氧基)-π比u各咬； 183 201008928 (2S，4S)-1-曱基-2-(4-環丁基-六氫〇比u井_ι_罗炭基)-4-(4-氟-苯氧基)-吼咯啶； (2S，4S)-(4-環丁基-[1，4]二氮啐_丨·基氟-苯氧 . 基)-1-異丙基-D比洛咬-2-基]-甲鋼； (2S，4SH4-環丁基-[1，4]二氮啐基)…-乙基 _4_(4_ 氟-苯氧基)-σ比略咬-2-基]-曱綱； (2R，4S)-1-曱基-2-(4-環丁基_[ι，4]二氣啤小幾 基)-4-(4-氟-苯氧基)比咯啶； (2R，4S)-1-環丁基-2-(4-環丁基 _[14]二氮啐_1_ 幾 ❿ 基)-4-(4-氟-苯氧基各咬； (2R，4S)-1-異丙基-1-環丁基-2-(4-環丁基_[ι，4]二氮 哔-1-M基)-4-(4-氣-苯氧基)^比^各咬； (2R，4S)-1-環丙基甲基-2-(4-環丁基n4]二氮啐_丨_羰 基)-4-(4-氟-苯氧基)-吼略唆； · (2S，4S)_l-[2-(4-環丁基 _[l，4]:|^d^s)_4_(4^ 本氧基)_ σ比洛咬-1 -基]-乙_ ; (2S，4S)-l-[2-(4-環丁基 _[1，4]二氮啐小幾基)_4_(3_氣_ ◎ 本氧基)_fl比鳴咬-1 _基]-乙_ ; (2S，4S)-l_[2-(4-環了基_[1，4]二氮啤]_敷基)_4-(4_氣· 本氧基)_π比洛β定-1-基]-丙_1_酮； (2S，4S)_l-[2_(4-環丁基 _[1，4]二氮啤]省基)_4(4_氣-笨氧基）《比π各咬_1·基]_2_甲基-丙“-酮； (2S，4S)-l-[2_(4-環丁基-[μ]二氮哔羰基)4普氟· 苯氧基)-°比咯啶-1-基]_3,3-二甲基_丁小酮； 184 201008928 (2S，4S)-l-[2_(4-環丁基-六氫。比畊_1_幾基)_4_(4_氟_苯 氧基)-吡咯啶-1-基]-乙酮； (2R，4S)-l-[2_(4-環丁基-[I，4]二氮啐+羰基)_4_(4_氣_ 苯氧基)-°比咯啶-1-基]-乙酮； (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐_1_羰基)_4_(4·曱 硫基-苯氧基)-°比嘻咬-1-基]-乙_ ; (2R，4S)-l-[4-(4-氯-3-曱基-苯氧基)-2-(4-環丁基-[1，4] 二氮哔-1-幾基)-°比略唆-1-基]-乙酮； (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐_1_羰基)-4-(3-氟- 本氧基)_11比略咬-1-基]-2-甲基-丙-1-嗣； (2R，4S)-1 -環丙燒羰基-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1 -羰 基)-4-(4-氟-苯氧基)_n比略咬； (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基 _[1，4]二氮啐小幾基)-4-(3-氟-本氧基)-Dtb嘻咬-1-基]-丙-1-綱； (2R，4S)-2-(4-環丁基 _[1，4]二氮哔小幾基)-4-(3-氟-苯 氧基)-吡咯啶-1-酸甲酯； (2R，4S)-2-(4-環丁基 _[i，4]二氮啤 戴基)-4-(3-氟-苯 氧基）D比嘻咬-1-酸乙醋； (2S，4R)-l-[2-(4-環丁基 _[1,4]二氮啐小羰基)-4-(4-氟_ 苯氧基)-πΛ嘻咬-1—基]-乙酮； (2S，4R)-l-[2-(4-環丁基 _[ι，4]二氮啐_ 卜羰基)-4-(3-氟-苯氧基)-β比略咬-1-基]-乙_ ; (2R，4R)-4-(3-氟-苯氧基)_2_(4_環丁基 _[1，4]二氮啐-1 幾基)_°比嘻咬； 185 201008928 (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氟-苯氧基)-吼咯啶-1-基]-乙酮； (2R，4S)-1-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮畔-1-幾基）-4-(° 比咬 -2-基氧基-)-η比洛咬-1-基]-乙嗣， (2R,4S)-l-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(吼啶 -3-基氧基-彡-吼洛17定-1-基]-乙嗣， (2R,4S)-l-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(噻吩 -3-基氧基-)-°比洛唆-1-基]-乙嗣， (2R，4S)-1-[2_(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1 -羰基)_4-(噻吩 -2-基氧基-)-。比洛咬-1-基]-乙嗣， (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(2,3-二 氫-苯并[1,4]二嘮英（dioxin)-6-基氧基-)-11比洛咬 -1-基]-乙酮； (2S，4S)-1-甲績醯基-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰 基)-4-(4-氣-苯氧基)-°比洛咬， (2S，4S)-2-(4-環丁基-六氮β比0井-1 -基）-[4-(4-氣-苯氧 基)-1-甲磺醯基-吡咯啶-2-基]-曱酮； (2R,4S)-1-甲磺醯基-2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰 基)-4-(4-氣-苯氧基)-π比洛π定， (2R，4S)-(4-環丁基-[1，4]二氮畔-1-基）-[4-(4-氣-苯氧 基)-1-甲磺醯基-吡咯啶-2-基]-甲酮； (2S，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-基）-[1-環丙基 -4-(4-氣-苯氧基)-ntb洛咬-2-基]-甲嗣， 186 201008928 (2R，4S)-1-環丙基-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰 基)-4-(4-氣-苯氧基)-β比嘻唆， (2S，3R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮畔-1-叛基）-3-(3 -氣-苯 氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2S，3R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-3-(4_ 氟-笨 氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2S，3R)-3_(4-氰基-苯氧基）-2-(4-環丁基 _[1，4]二氮 啐-1-羰基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2S，3R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1 —羰基）_3_(4_ 甲硫 基-苯氧基)-η比嘻定_1_酸三級丁酯； (2R，4S)-2_(4-環丁基-[1,4]二氮啐-1-羰基）-4-(3-氟-苯 曱氧基)-0比洛啶-1-酸三級丁酯； (2R，4S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1 _ 羰基）_4_(4_ 氟 _ 苯 曱氧基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2R，4S)-4-(4-氰基-苯曱氧基)_2-(4-環丁基二氮 啐-1-幾基)-π比嘻咬-1-酸三級丁 g旨； (2R，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐_ 羰基)_4_(3_ 氟苯 甲氧基)-n比略咬-1-酸三級丁酯； (2R，4R)-2-(4-環丁基 曱氧基)-ntt略咬-1-酸三級丁酯； (2R，4S)-2-(4-環丁基 _[1，4]二氮泮_ι_ 艘基)_4_(3_ 氟苯 曱氧基各唆； (2R，4S)-2-(4-環了基孔私氮啤+幾基卜⑷氣-苯 曱氧基各咬； 187 201008928 (2R，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐小羰基)-4_(3-敗-苯 曱氧基)-°比洛咬； (2R，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1 -羰基)-4-(4-氟-苯 曱氧基)_n比略咬； (2R，4S)-4-[l-乙酿基-4-(3-氟-苯氧基）->»比洛咬_2·•幾 基]-[Μ]二氮啐； (2R，4S)-l-[4-(3-氟-苯氧基）-2-(4-異丙基-[1，4]二氮 啐_1_羰基)-吡咯啶-1-基]-乙酮； (2R，4S)-l_[2-(4_環戊基-[I，4]二氮啐小羰基)_4_(3_ 氟-苯氧基)-吡咯啶-1-基]-乙酮； (2R，4S)-l-[4-(3-氟-苯氧基）-2-(4-異丁基 _[1，4]二氮 啐-1-羰基)-吡咯啶小基]-乙酮； (2R，4S)-l_{4-(3-氟-苯氧基）_2_[4-(四氫-旅喃 _4_ 基)-[1，4]二氮啐-1·幾基]比洛咬小基乙酮； (2R，4S)-l-[2-(4-環丙基-[1，4]二氮啐羰基)_4_(3_氟_ 本氧基)-°比洛唆-1 ·基]-乙嗣； (2R，4S)-l-[2-(4-苯曱基-[1，4]二氮啐 羰基)_4_(3_ 氟_ 本氧基)-π比略咬-1-基]-乙嗣； (2R，4S)-l-[4_(3-氟-苯氧基)_2_(4_ 曱基_[14]二氮啐小 羰基)-吡咯啶-1-基]-乙酮； (2S)-2-(4-環丁基-Π，4]二氮啐小幾基)冬(3_敗_苯曱 基)-吡咯咬-1-酸三級丁酯； (2S)冬(4_環丁基_[i，4]二氮哞小羰基）_2_(4_氟_苯曱 基)-°比洛咬-1-酸三級丁酯； 188 201008928 (2S)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐羰基)_2_(4_三氟甲基_ 苯甲基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2S)-2-苯甲基-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐羰基)_0比咯 啶-1_酸三級丁酯； pS)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐 _ι_羰基)_2_(3_氟_ 苯甲 基)-吡咯啶； (2SM4-環丁基-[1，4]二氮啐基)_[2_(4_氟_苯甲基)_ 吡咯啶-2-基]-甲酮； (2S)-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-基)-[2_(4_三氟甲基_苯 曱基)-吡咯啶-2-基]-甲酮； (2S)-(2-苯曱基-吼咯啶_2_基)-(4-環丁基_[1，4]二氮 畔-1-基)-曱嗣； (2SHl-[2-(4-環丁基 _[1，4]二氮啐-1-羰基)-2-(4-氟-苯 曱基)-11比咯啶-1-基]-乙酮； (2S，4R)-4-本甲基-2-(4-環丁基-[1，4]二氣畔-1 -叛基）_ 吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(4-氟-苯 曱基)吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基)-4-(3-氟-苯 曱基)-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2S，4R)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-1-羰基）-4-噻吩 _3_ 基曱基-吡咯啶-1-酸三級丁酯； (2S，4R)-(4-苯曱基-η比咯啶-2-基)-(4-環丁基-[1,4]二氮 啐-1-基)-曱酮； 189 201008928 (2S，4R)-(4-環丁基 _fl，4]二氮啐小基)_[4 ^ ★ 基)-吡咯啶-2-基]-甲酮； 、本甲 (2S，4R)-(4-環 丁基·Π，4]二氮啐]基)氣 基)-吡咯啶-2-基]-甲酮； 甲 (2S，4R) (4·%丁基-[ι，4]二氮哞小基)_(4嗟吩·3_基曱 基-吡咯啶-2-基)-曱酮； (2S,4RHl-[2.(4-mT^-[l, 苯曱基)-吡咯啶-1-基]-乙_ ; (2S，4RHH2-(4-環 τ 基-[1，4]二氮啐幾基)冬(3_氟_ 苯曱基)-吡咯啶-1-基]-乙_ ; (2S，4R)-(l-[2-(4-環丁基 _[ι，4]二氮啐心省基)_4_β塞吩 -3-基甲基-吡咯啶_ι_基]_乙綱； (2R，4S)-(4-環丁基-[1，4]二氮哞〈基)_[4 (3_ 氣苯氧 基)小(2-經基—乙基)』比咯啶-2-基]-曱酮； (2R，4S)-(4-環丁基 _[ι，4]二氮哞]基） 氟-乙 基)邻1苯氧基曱[嗣(； (2R，4SH4-環了基!，4]二氮啐+基)_[4_(3_ 氣苯氧 基)-1-(四氫-哌喃-4_基)_吡咯啶_2_基]-甲酮； (2R，4S)-[2-(4-環 T 基-[1，4]二氮啐小獄基)_4_(3_氟_ 苯 氧基)-°比咯啶-1-基]-苯基-甲_ ; (2R，4S)-l-[4_環丁氧基_2-(4-環丁基-[μ]二氮畔小叛 基)-吼11 各咬-1-基]-乙_ ; (2R，4S)-l-〇(4-環丁基_[1，4]二氮啐小羰基)_4-(四氫_ 呋喃-3-基氧基-)-吡咯啶_丨_基]_乙酮； 190 201008928 (2R，4S)-l-[2-(4_ 環丁基_[ι，4]二氮啐 羰基 >4_(四氫_ 旅喃-4-基氧基-)-<»比哈咬_ι·基]·乙銅； (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基 _[ι，4]二氮啐 羰基 吡啶 -4-基氧基-)-^b嘻π定-1-基]-乙酮； (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基 _[ι，4]二氮啐 _丨_ 羰基)_4_(嘧啶 -5-基氧基-)-°比洛咬-1-基]-乙酮； (2R，4S)_l-[2-(4-環丁基 _[1，4]二氮啐小羰基）_4_(0比 °井-2-基氧基比嘻咬_ι_基]_乙酮； (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基 _[1，4]二氮啐_丨_ 羰基)-4_(噻唑 -4-基氧基_)-吼洛咬小基]_乙酮； (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基_[1，4]二氮咩_ι·幾基)_4_(β塞唾 5-基氧基-)-π比洛σ定基]_乙嗣； (2R，4S)-l-[2-(4-環丁基-[1,4]二氮啐_ι·幾基)_4_(5_ 曱 基-異噁唾·4_基氧基-)-吡咯啶基]_乙酮； (2R，4S)_l-[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐艘基)_4_(3,5_二 曱基-異。惡唑-4-基氧基-)_n比0各0定_丨_基]_乙酮； (2R，4SH4-環丁基-[M]二氮啐基H4_(3_氣_苯氧 基)-1-(四氫呋喃-3-基)_吡咯啶_2_基]_甲酮； (2R，4S)-(4-環丁基-[1，4]二氮啐小基)_[4 (3务苯氧 基)-1-(四氫-哌喃-3-基)-吡咯啶_2_基]_曱酮； 1-[2-苯曱基-2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐+羰基)D比咯啶 -1-基]-乙酮； 1-[2-(4-環丁基_[1，4]二氮啐小幾基)_2_(3_氣_苯甲基)— 吡咯啶-1-基]-乙酮； 191 201008928 H2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐_丨_羰基)·2_(4_三 苯甲基)-吡咯啶-1-基]_乙酮； 土· 3-[1-乙醯基-2-(4_環丁基_[Μ]:氮啐小 -2-基甲基]-苯甲腈； 3- [2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐·丨_羰基）_吡咯啶_2基 基]-苯曱腈； A 4- [2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐_丨_羰基)_ n比咯啶基 基l·苯甲腈； A 4-[l-乙醯基-2-(4-環丁基扎4^1啐小幾基)_吨 -2-基甲基]-笨曱腈； 1·[2-(4-環丁基-[1，4]二氮啐-卜羰基)_2_(2_氟·苯甲基 D比洛咬-1-基]-乙綱； (4-環丁基-[1，4]二氮啐基)_[2_(2_氟_苯甲基)_吡 咬-2-基]-曱_ ; [2_(2_氣·苯曱基)比咯啶_2_基]_(4_環丁基u] 啐-1-基)-曱酮；及 1-[2_(2-氯-苯曱基)-2-(4-環丁基-[1，4]二氮哞羰基 口比咯啶小基]-乙酮； 土 及其醫藥上可接受之鹽。 36. —種用於治療組織胺％受體活性媒介之疾病 或醫療狀態之醫藥組成物，其包括： (a)有效量之式⑴化合物： R〆R4I N R2
    0) m 氮 ❿ 病症 192 201008928 其中 R1和R2與它們所連接之氮一起形成 Ra-0Γ Rb、N"^” - Rc ； 其中m為1或2 ; n為1或2 ; Ra為Η、CN6烷基、環烷基、雜環烷基或苯甲基·，及 0 以和Re各自獨立地為Η或Cm烷基；或 …和Re與它們所連接之氮一起形成雜環烷基環； R3為Η ; Ci_6烧基；經OH、-OCi_4烧基、氟或環烧基取代 的c2-6烷基；環烷基；雜環烷基；-COC^烷基；_CO-(環 . 烷基）；苯曱醯基；-CC^Cm烷基；-C02-苯曱基；-SC^Cm , 烷基；-S02-(環烷基）；或-S02-苯基； R4、R5和R6係定義為a)、b)或c)之一； a) R4為-X-Rd及R5和R6各自為Η ; ❹ b)R5為-X_Rd& R4和R6各自為Η ; c) R6為-CH2-Re及R4和R5各自為Η ; X 為 0、S 或 CH2 ; “為Η或Cm烧基、或苯基、苯甲基、環烷基、雜環烷基 或單環雜芳基’各基未經取代或經一個或二個Rf取代 基取代； 其中各Rf取代基係獨立地選自由下列所組成之群組：鹵； -Cm烷基，·經〇H、F或-〇CM烷基取代的_C2 4烷基； -CHF2 ; -CF3 ; -OH ; -〇c】_4 烧基；_sc] 4 烧基；_s〇2c14 193 201008928 烷基；-CN ; -CONRgRh ;和-N02 ;或二個Rf取代基一 起形成-〇(CH2)l-2_〇_， 其中Rg和Rh各自獨立地為-Η或-Cm烷基； 及 Re為苯基或單環雜芳基，各未經取代或經一個或二個《^取 代基取代； 或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之前驅藥、或醫藥 活性代謝物；及 (b)醫藥可接受之賦形劑。 37. —種式(I)化合物於製造供治療罹患或診斷出具有組織 胺H3受體活性媒介之疾病、病症、或醫療狀態的個體 之藥劑的用途：
    其中 R1和R2與它們所連接之氮一起形成
    其中m為1或2 ; η為1或2 ; Ra為Η、Cw烷基、環烷基、雜環烷基或苯曱基；及 Rb和Re各自獨立地為Η或Cm烷基；或 194 201008928 Rb和Re與它們所連接之氮一起形成雜環烧基環； R3為Η ; Cu烷基；經OH、-OCM烷基、氟或環烷基取代 的C2·6燒基；環烧基；雜環燒基；-cOCu烧基；-CO-(環 烷基）；苯曱醯基；-CCM^—4烷基；-C02-苯曱基；-S02CM 烷基；-S02-(環烷基）；或-S02-苯基； R4、R5和R6係定義為a)、b)或c)之一； a) R4為-X-Rd及R5和R6各自為Η ; b) R5 為-X-Rd& R4 和 R6各自為 Η ; c) R6為-CH2-Re& R4和 R5各自為 η ; X 為 Ο、S 或 CH2 ; Rd為Η或Cy烷基、或苯基、苯甲基、環烷基、雜環烷基 或單環雜芳基，各基未經取代或經一個或二個^£取代 基取代； 其中各Rf取代基係獨立地選自由下列所組成之群組··彘· -Cm烷基；經〇H、F或_〇Cm烷基取代的_C2 4烷基； -CHF2 ; -CF3 ; -OH ; -OCm 烷基；-SCu 烷基；_s〇2Ci 4 烧基；-CN、CONRgRh ;和-N02 ;或二個 Rf取代^二 起形成—CKCHduO- ; 土 其申Rg和Rh各自獨立地為-H或-Cm烷基； 及 R為苯基或單環雜芳基，各未經取代或經—個或二個 代基取代； 或其醫藥上可接受之前驅藥、或醫藥活性代謝物。 见根據申請專利範圍第37項之用途，其中該疾病、病症 195 201008928 或醫療狀態係選自由下列所組成之群組：認知障礙、 睡眠障礙、精神異常、及其它異常。 39. 根據申請專利範圍第37項之用途，其中該疾病、病症， 或醫療狀態係選自由下列所組成之群組：癡呆、阿茲 海默氏症、認知困難、輕度認知障礙、早期癡呆、注 意力缺失過動症、注意力缺失症、學習及記憶異常、 學習障礙、記憶障礙、與年齡有關的認知能力下降、 及記憶喪失、失眠症、睡眠干擾、與猝倒症有關或無 關之麻醉樣昏睡、猝倒症、睡眠/清醒持恆失調、原發_ 性嗜眠（idiopathic somnolence)、過度嗜睡（excessive daytime sleepiness)、睡眠節率障礙、疲倦、嗜睡症、 時差、REM-行為障礙、睡眠呼吸中止、圍絕經期荷爾 蒙變化(perimenopausal hormonal shifts)、巴金森氏症、 多發性硬化症、抑鬱症、化學療法、輪班制工作、精 ， 神分裂症、雙極性情感疾病、躁狂症、抑鬱症、強迫 行為疾病、創傷後壓力症、動暈症、眩暈、良性位置 性眩暈、耳鳴、癲癇、偏頭痛、神經源性炎症、神經❿ 性疼痛、唐氏症、癲癇、飲食異常、肥胖、物質濫用 症、運動失調、不寧腿症候群、眼球相關失調、斑點 變性、網膜色素變性、藥物成癮和酒精中毒。 根據申請專利範圍第37項之用途，其中該疾病、病症 或醫療狀態係選自由下列所組成之群組：抑鬱症、睡 眠干擾、疲倦、嗜睡症、認知障礙、記憶障礙、記憶 喪失、學習障礙、注意力缺失、及飲食異常。 196 40. 201008928 41. 一種製造式（π)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方
    其包含 a)活化式1〇之化合物··
    O R11 /0H (1〇) 其中該活化包含： 1) 在Mitsunobu條件下使式（1〇)之化合物反應；或 2) 使式（10)之化合物與選自由甲磺醯氯、對-曱苯磺醯氯和 對-石肖基本續醯氯所組成群組之活化劑反應； 以形成活化化合物；和 b)使活化化合物與式11之紛反應：
    VR12 ^R13 其中 R1Q為異丙基、環丙基或環丁基； R11 為-0(0)(1^4 烧基或，SC^Cw 烧基； R12為-H ;鹵；-Cm烷基；經〇H、F或-OCm烷基取代的 -C2_4 烷基；-CHF2 ; -CF3 ; -OH ; -OCm 烷基；-sCi-4 烷基；-SC^Cm 烷基；_CN ; -CONRSRt ;和-1^〇2 ;及 R13為鹵；-Cw烷基；經oh、F或-OCw烷基取代的-C2·4 197 201008928 烷基；-CHF2 ; -CF3 ; -OH ; -OCm 烷基；-SCm 烷基； -SOzCm 烷基；-CN ; -CONRSRt ;和以02 ; 或相鄰R12和R13取代基一起形成-OCCHOwO-; 其中以和Rt各自獨立地為-Η或-Cm烷基。 42.根據申請專利範圍第41項之方法，進一步包含使式 B2a之化合物：
    與式12之化合物反應：
    以形成式（10)之化合物。 43.根據申請專利範圍第41項之方法，進一步控含使式 B2a之化合物：
    與[1,4]二氮啐反應以形成式13之化合物：
    44.根據申請專利範圍第43項之方法，其中式13之化合 物係以大於70%產率產生。 201008928 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I)
TW098116965A 2008-05-23 2009-05-22 Substituted pyrrolidine amides as modulators of the histamine H3 receptor TW201008928A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5553808P 2008-05-23 2008-05-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201008928A true TW201008928A (en) 2010-03-01

Family

ID=41026372

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098116965A TW201008928A (en) 2008-05-23 2009-05-22 Substituted pyrrolidine amides as modulators of the histamine H3 receptor

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8236792B2 (zh)
AR (1) AR071887A1 (zh)
CL (1) CL2009001282A1 (zh)
PA (1) PA8827501A1 (zh)
PE (1) PE20091948A1 (zh)
TW (1) TW201008928A (zh)
UY (1) UY31840A (zh)
WO (1) WO2009143153A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200823204A (en) * 2006-10-17 2008-06-01 Arena Pharm Inc Biphenyl sulfonyl and phenyl-heteroaryl sulfonyl modulators of the histamine H3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto
GEP20125502B (en) 2008-05-23 2012-04-25 Novartis Ag Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors
US8802864B2 (en) * 2010-02-22 2014-08-12 Glaxosmithkline Llc Triazolones as fatty acid synthase inhibitors
WO2013076590A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Oxygen Healthcare Research Pvt. Ltd Benzothiazine compounds as h3 receptor ligands
CN104876917B (zh) * 2015-06-16 2017-09-19 上海皓元医药股份有限公司 用作脂肪酸合成酶抑制剂的三唑酮的合成方法
GB201518950D0 (en) * 2015-10-27 2015-12-09 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compound
WO2025211415A1 (ja) * 2024-04-04 2025-10-09 キッセイ薬品工業株式会社 置換スルホンアミド化合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ167792A3 (en) * 1991-06-04 1995-12-13 Sankyo Co 1-methylcarbapenem derivatives process of their preparation and use
JP3091297B2 (ja) * 1992-01-10 2000-09-25 住友製薬株式会社 ピロリジン誘導体およびその製造方法
AU2001277754B2 (en) 2000-08-10 2005-09-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Proline derivatives and use thereof as drugs
DE60122750T2 (de) 2000-09-11 2006-12-21 Genentech, Inc., South San Francisco Amidin-Inhibitoren von Serin-Proteasen
US7067507B2 (en) * 2001-06-12 2006-06-27 Pharmacia & Upjohn Company Macrocycles useful in the treatment of Alzheimer's disease
JP2005502623A (ja) 2001-07-02 2005-01-27 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 置換ピペラジンおよびジアゼパン
GB0324159D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
HRP20080227T3 (hr) 2004-10-15 2008-06-30 Glaxo Group Limited Pirolidinski derivati kao ligandi histaminskih receptora
WO2007136668A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Wyeth N-benzoyl-and n-benzylpyrrolidin-3-ylamines as histamine-3 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
US8236792B2 (en) 2012-08-07
UY31840A (es) 2009-12-14
CL2009001282A1 (es) 2009-10-23
US20090291903A1 (en) 2009-11-26
WO2009143153A1 (en) 2009-11-26
AR071887A1 (es) 2010-07-21
PE20091948A1 (es) 2009-12-31
PA8827501A1 (es) 2009-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2660897C2 (ru) Новые соединения в качестве ингибиторов гистондеацетилазы 6 и содержащие их фармацевтические композиции
CA2530159C (en) N-pyrrolidin-3-yl-amide derivatives as serotonin and noradrenaline re-uptake inhibitors
TW201008928A (en) Substituted pyrrolidine amides as modulators of the histamine H3 receptor
BRPI0215158B1 (pt) Compounds derived from pyrrolidine and piperidine as antagonists of nk1, pharmaceutical composition and use thereof
TWI258476B (en) Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives useful for the treatment of nervous system disorders
TW200403237A (en) New pyrrolidinium derivatives
BRPI0808525A2 (pt) Compostos de tetraidroisoquinolina como moduladors do receptor de histamina h3
CN101679241B (zh) 作为nk3拮抗剂的脯氨酰胺衍生物
JP2009544579A (ja) 置換ベンジルアミン化合物
WO2019121611A1 (en) Substituted pyrrolidine amides ii
JP2009542708A (ja) 置換アミノメチルベンズアミド化合物
JP2009523150A (ja) シクロヘキシルピペラジニルメタノン誘導体及びｈ３受容体調節剤としてのそれらの使用
KR101546712B1 (ko) 히스타민 ｈ3 수용체의 조절제로서 사이클로알킬옥시- 및 헤테로사이클로알킬옥시피리딘 화합물
IL191468A (en) Serotonin transporter (sert) inhibitors, process for their preparation, medicaments containing them and use thereof in the preparation of medicaments for the treatment of anxiety and depression
JP2009542707A (ja) ブチルおよびブチニルベンジルアミン化合物
US20230091922A1 (en) Proline-based neuropeptide ff receptor modulators
JP2010520216A (ja) ヒスタミンｈ３受容体のモジュレーターとしてのインドールおよびベンゾチオフェン化合物
KR102551758B1 (ko) 신규한 jak 특이 저해제 화합물, 및 이의 제조방법
US20090131416A1 (en) Substituted pyrazinyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor
CN121159448A (zh) 一类新型14-3-3/usp8分子胶及其应用
CN112867508A (zh) 4-吡啶基甲基-吗啉衍生物及其作为药物的用途
OA13178A (en) N-pyrrolidin-3-yl-amide derivatives as serotonin and noradrenaline re-uptake inhibitors.
JP2012517412A (ja) Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル）−アリール−メチル］−ベンズアミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用