TW201008917A - Macrocyclic urea derivatives and sulfamide derivatives as inhibitors of TAFIa - Google Patents

Description

201008917 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種新穎之式I化合物，其可抑 制酵素TAFIa(可經活化之凝血酶活化之血纖維蛋 白溶解作用抑制劑），其製法及其作為醫藥之用途。 【先前技術】

酵素TAFIa係例如：由可經凝血酶活化之血纖 維蛋白溶解作用抑制劑酶原（TAFI)活化凝血酶而 產生。酵素TAFI亦稱為血漿羧基肽酶原b、羧基 肽酶原U或羧基肽酶原R，且為類似羧基肽酶B 之酶原（L. Bajzar，Arteriosder. Thromb. Vase· Biol. 2000, pages 2511 - 2518) » 在开>成凝血塊期間，凝企酶為連串凝企過程所 產生之終產物’並誘發可溶性血漿血纖維蛋白原轉 化成不可溶之血纖維蛋白基質。同時，凝血酶活化 内因性血纖維蛋白溶解作用抑制劑TAFi。因此在 血栓形成期間產生活化之TAFI(TAFIa)，並由酶原 TAFI透過凝血酶之作用而溶解；血栓調控素’、 (thrombomodulin)與凝血酶複合可提高此二應約 1250倍。TAFIa裂解錢維蛋白絲末端之驗性 胺基酸。失去縣末端之離胺酸即作為血纖維蛋白 溶酶原結合位置’結果_血纖維蛋白溶解 之蘭a抑制劑可防止此等針對血纖維蛋白溶心 原之高親和性離胺酸結合位置流失，因助 纖維蛋白溶酶進行内因性血纖維蛋白溶解作用' 3 201008917 TAFIa抑制劑具有促血纖維蛋白溶解作用。 為了維持血液中之穩衡，已發展出造成血液凝 結及打破凝血塊之機轉；其應維持平衡。若受到干 擾之平衡偏向凝血，則大量產生血纖維蛋白，因此 形成血栓之病理過程可能導致人類嚴重之病態。 正如同過度凝血可能因血拴形成作用造成嚴重 病態’抗血栓治療法則會因原本必需形成之止血栓 受到干擾而致不期望之流企風險。抑制TAFIa會 提高内因性血纖維蛋白溶解作用（不會影響凝血與 血小板凝集）’亦即受到干擾之平衡將偏向血纖維 蛋白溶解作用。因此可以抵抗臨床上相關之血栓形 成，並乂尚已存在之凝血塊之溶解作用。另一方 面，止血栓之形成過程並未受損’因此應該不會有 出血素質（B0uma等人之j.Thr〇mb〇sisand

Haemostasis，1，2003, p.1566 - 1574)。

TAFIa抑制劑過去曾說明於國際申請案 W02005/105781 ° ' "Π門令J 本發明之TAFIa抑侧細於預防及治療罹· 與血栓形成、栓塞、過度凝血或纖維變性變化相; 疾病之人類。其可祕二:欠肋，並適合急性與 期療法。 ' 因此本發明係有關以式I化合物 (I)201008917 R6

Η

與/或式I化合物之立體異構型與/或此等型式依任 何比例形成之混合，與/或式I化合物之生理上可 耐受之鹽類之用途，其中 X 為-C(O)-或-S〇2-，

U為氧原子、硫原子、NH、-C(0)-NH-或-(C0-C4)-伸烷基-， A 為氧原子、硫原子、NH、-C(0)-NH- -NH-C(O)-、 -NR2-或-(C0-C4)-伸烷基-， V為1)-(C2-C9)-伸烷基-，其中伸烷基未經取代或 分別獨立經-OH、NH2或鹵素取代一次、 二次或三次， 2) -(C 卜 C2)-伸烷基 _(C3-C6)·環烷基-(d-Cd-

伸烷基·，其中環烷基分別獨立經R15取 代一次、二次或三次，或 3) -(C3-C9)-伸烯基-， D為-(Ci-C2)-伸烷基-， Y為1)共價鍵， 2) -(C3-Ci2)-環烷基，其中環烷基分別獨立經 R15取代一次、二次或三次， 3) -(C6-Ci4)-芳基，其中芳基未經取代或分別 獨立經R15取代一次、二次或三次，或 5 201008917 4)Het，其中Het意指具有4炱15個環原子相 接出現在1、2或3個環系中之4-至員雜 環系，其依環之大小而定，包含卜2、3或4 個選自氧、氮或硫中之相同戒相異雜原子’ 且其中Het未經取代或分別獨立經(Cl-C3)-烷基、i 素、-NH2、-CF3 或一0-CF3_取代一 次、二次或三次， R1為1)氮原子，

2) -(Ci_C6)-烧基， 3) -(Ci-C6)-燒基-OH ’ 4) -(C〇-C4)-烧基-(C3-C6)-環炫基’ 5) -(Ci-Ci〇)-烷基-0_C(0)-0_R2 ’ 6) -(CH2)r_(C6-Ci4)-芳基，其中芳基未經取 代或分別獨立經R15取代一次、二次或三 次，且r為零、1、2或3之整數，或

7) -(ΟΗ2)8-ϊ^，其中Het意指具有4至15 個環原子相接出現在1、2或3個環系中之 4-至15-員雜環系，其依環之大小而定，包 含卜2、3或4個選自氧、氮或硫中之相同 或相異雜原子，且其中Het未經取代或分別 獨立經R15取代一次、二次或三次，且s為 零、1、2或3之整數， R2為1)，(C卜C6)-烧基， 2)-(CH2)r-(C6-Ci4)_芳基，其中芳基未經取 6 201008917 代或分別獨立經R15取代一次、二次或三 次，且r為零、1、2或3之整數’或 3)-(C〇-C4)-烧基-(C3-C6)-環烧基’ R3為伸烷基-NH2，其中伸烷基未經 取代或經鹵素取代一次、二次、三次或四次’ 2) -(Cl-C4)-伸烷基-〇-(Cl-C4)_伸烷基-NH2， 3) -(Cl-C4)-伸烷基-S〇2-(Cl-C4)_ 伸烷基 -NH2， 4) -(C〇-C4)-伸烷基_Het ’其中Het如上述定 義，且經-NH2取代，及經R15取代一次、 二次或三次， 5) -(C〇-C4)-伸烧基-(C3_Cg)-環烧基-NH2 或 6) -(C〇-C6)-伸烷基•環狀胺’ R6為1)氫原子’ 2) -(cl-C6)-烷基，其中烷基未經取代或分別 獨立經R16取代一次、二次或三次’ 3) -0-(Ci-C6)-烷基，其中烷基未經取代或分 別獨立經R16取代一次、二次或三次’ 4) -(C〇-C4)-伸烧基-Het，其中Het如上述定 義，其中伸烷基與Het未經取代或分別獨立 經R16取代一次、二次或三次，5)-(C〇-C4)_ 伸烷基-芳基，其中伸烷基與芳基未經取代或 分別獨立經R16取代一次、二次或三次，或 6HC〇-C4)-伸烷基-(C3-C8)-環烷基，其中伸 7 201008917 燒*基與環烷基未經取代或分別獨立經R16取 代—次、二次或三次， R7為氫原子、鹵素或-(C1-C6)-烷基， R8為氫原子、鹵素或-(Ci_C6)-烷基， R9為氫原子、鹵素或-(C1-C6)-烷基， R15 為氫原子、-(C1-C4)-烧基、-O-CF3、-NH2、 -OH、-CF3 或 ή 素，且 R16 為—〇_CF3、_NH2、_〇H、_Cf3 或 _ 素。 2)本發明進一步有關一種式I化合物，其 中 X 為-C(〇)-或-S〇2_， U為氧原子、硫原子、NH、-C(0)-NH-或-(C〇-C4)-伸烷基-， A為氧原子、硫原子、NH、-C(0)-NH-或-(C〇-C4)_ 伸烷基-， V為i)_(C2_C9)_伸烧基-或 2)-(C3-C9)-伸烯基-， D 為-(Ci-C2)_伸炫•基-’ y為1)共價鍵， 2) -(C3-Ci2)-環烷基’其中環烷基分別獨立經 R15取代一次、二次或三次， 3) -(C6_Cl4)-方基’其中芳基未經取代或分別 獨立經R15取代一次、二次或三次，或 4) Het，其中Het意指具有4至15個環原子相 接出現在1、2或3個環系中之4-至15-員雜 環系，其依環之大小而定，包含1、2、3或4 個選自氧、氮或硫中之相同或相異雜原子， 且 其中Het未經取代或分別獨立經-(Cl-C3)-燒基、鹵 素、-NH2、-CF3或-O-CF3取代〆次、二次或三 次，

Rl為1)氫原子， 2) -(Ci_C6)-烧基’ 3) -(Ci-C6)·烷基-0H， 4HC〇-C4)-烷基-(C3-C6)-環烷 5) -(Ci_Ci〇)-烷基-0-C(0)-0-R2 6) -(CH2)r-(C6-Ci4)-芳基，其中芳基未經取 代或分別獨立經R15取代一次 '二次或三 次，且r為零、1、2或3之整數， 為 7MCH2)S-Het ’其中Het意指具有4至15 個^^原子相接出現在1、2或3個環系令之 4-至15-員雜環系’其依環之大小而定，^ 含1、2、3或4個選自氧、氮或硫中之相t 或相異雜原子’且其中Het未經取代或八5 獨立經R15取代一次、二次或三次，且刀別 零、1、2或3之整數， 為 i)_(Cl_c6)_烷基， 2)-(CH2)r-(C6-Ci4)-芳基，其中芳基未^ 201008917 代或分別獨立經R15取代一次、二次或三 次，且r為零、1、2或3之整數，或 3)-(C〇-C4)-烷基-(C3-C6)-環烷基， R3為1)-(C2-C6)-伸烷基-NH2 ，其中伸烷基未經 取代或經鹵素取代一次、二次、三次或四次， 2) -(Ci-C4)-伸烷基-〇-(Ci-C4)-伸烷基-NH2， 3) -(C 卜 C4)-伸烷基-S〇2-(Ci-C4)-伸烷基 -NH2， 4) -(C〇-C4)-伸烷基-Het，其中Het如上述定 義，且經-NH2取代及經R15取代一次、二 次或三次， 5) -(C〇-C4)-伸烷基-(C3-C8)-環烷基-NH2 或 6) -(C〇-C6)-伸烷基-環狀胺， R6為1)氫原子， 2HC1-C6)-烷基，其中烷基未經取代或分別 獨立經R16取代一次、二次或三次， 3) -0-(Ci-C6)-烷基，其中烷基未經取代或分 別獨立經R16取代一次、二次或三次， 4) -(C〇-C4)-伸烷基-Het，其中Het如上述定 義，其中伸烷基與Het未經取代或分別獨立 經R16取代一次、二次或三次， 5) -(C〇-C4)-伸烷基-芳基，其中伸烷基與芳基 未經取代或分別獨立經R16取代一次、二次 或三次，或 10 201008917 6)-(C〇-C4)-伸烷基-(C3-C8)-環烷基’其中伸 烷基與環烷基未經取代或分別獨立經R16取 代一次、二次或三次， R7為氫原子、鹵素或-(C1-C6)-烷基， R8為氫原子、鹵素或_(Cl_C6)_烷基’ R9為氫原子、鹵素或_(Cj_C6)-烧基’ R15 為氫原子、_(d_c4)-炫基、—O-CF3、-NH2、 -OH、-CF3或鹵素’且 © R16 為-O-CF3、-NH2、-OH、-CF3 或鹵素。 3)本發明進一步有關一種式I化合物，其 中 X 為-C(〇)-或-S〇2-， U為氧原子、硫原子、NH、-C(0)-NH-或-(C0-C4)-伸燒基_， A為氧原子或-(C〇-C4)-伸烷基-， V 4-(C2-C8)-伸烷基-或-(C3-C6)-伸烯基-， ❿ D 4-(Ci-C2)-伸烷基-， Y為1)共價鍵， 2) -(C3_C6)-壤烧基’其中$衣炫•基分別獨立經 R15取代一次、二次或三次， 3) -(C6-Ci4)_芳基，其中芳基係選自下列：苯 基、萘基、蒽基或苐基’且其中芳基未經取 代或分別獨立經R15取代一次、二次或三 次，或 11 201008917 4)Het ’其中Het係選自下列：吖啶基、0丫呼 基、氮雜環丁烷基、氮雜環丙烷基、苯并呼、 嗤啉基、苯并咪唑基、苯并[1，3]二噚茂烷基、 笨并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、 苯并噚唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯 并四唑基、苯并異哼唑基、苯并異噻唑基、 味嗤基、4aH-咔嗤基、咔琳基、喹唆琳基、 喹琳基、4H-喹畊基、喹嘮琳基、奎寧環基、 色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、二 苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氫呋喃[2,3_b]_ 四氫呋喃基、二氫呋喃基、二噚茂烷基、二 °号烷基、2H，6H-l,5,2c噻畊基、呋喃基、吱 咱基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H_ Π弓丨嗤基、°引Π朵琳基、叫丨^朵σ井基、,n朵基、 吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑 基、異°引嗓琳基、異4卜朵基、異嗜琳基(笨并 咪唑基）、異噻唑啶基、2-異噻唑啉基、異噻 唑基、異喝唑基、異噚唑啶基、異呤唑琳 基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、σ号二 唾基、1，2,3-崎二唑基、二唑基、 1，2,5-吟二唑基、u,4_吟二唑基、呤唑啶基、 碍唑基、喝唑啶基、嘮噻茂烷基、嘧啶基、 啡啶基、啡繞啉基、啡畊基、啡噻畊基、啡 σ号噻畊基、啡噚畊基、醜畊基、哌畊基、派 12 201008917 σ定基、蝶咬基、嘌呤基、π辰喃基、井基、 0比0坐σ定基、π比嗤琳基、σ比峻基、塔α井基、Π比 0定并σ|σ坐基、π比咬并咪σ坐基、σ比唆并嗟°坐基、 ϋ比σ定并11塞吩基、π比咬基(pyridinyl)、。比咬基 (pyridyl)、嘴咬基、吼洛咬基、°比η各琳基、2H-吼口各基、吼卩各基、四氫咬喃基、四氳異喧琳 基、四氫啥淋基、四氫α比唆基、6Η-1，2,5-嗟 嗒畊基、1，2,3-噻二唑基、1，2,4-噻二唑基、 ❹ 1，2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻 吐基、ϋ塞吩基、嗟吩并味嗤基、嘆吩并σ号β坐 基、σ塞吩并°比°定基、°塞吩并嗟嗤基、硫嗎琳 基、噻吩基、三畊基、1，2,3-三唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1，2,5_三唑基、1,3,4-三唑基與咕噸基，且 其中Het未經取代或分別獨立經-(C1-C3)-烷基、鹵 素、-NH2、-CF3或-0-CF3取代一次、二次或三 ❹ 次， R1為1)氫原子或 2)-((^/4)-烷基， R3為1KC2-C6)-伸烷基-NH2,其中伸烷基未經取 代或經鹵素取代一次、二次、三次或四次， 2) -(C卜C4)-伸烷基-S02-(Ci-C4)-伸烷基 _丽2或 3) -(C〇-C4)-伸烷基-Het，其中Het如上述定 13 201008917 義，且經-NH2取代及經R15取代一次、二 次或三次’ R6為1)氫原子’ 2) -(Ci-C6)-院基，其中烧基未經取代或分別 獨立經R16取代一次、二次或三次’ 3) _0-(Ci-C6)-烷基，其中烷基未經取代或分 別獨立經R16取代一次、二次或三次， 4) -(C〇-C4)-伸烷基-Het ’其中Het如上述定 義，其中伸烧基與Het未經取代或分別獨立 經R16取代一次、二次或三次， 5HC0-C4)·伸烷基-芳基，其中伸烷基與芳基 未經取代或分別獨立經R16取代一次、二次 或三次，或 6)-(C〇-C4)-伸烷基-(C3-C6)-環烧基，其中伸 烷基與環烷基未經取代或分別獨立經R16 取代一次、二次或三次， R7為氫原子、ρ或_(匚1_€4)_炫基， R8為氫原子、f或烷基， R9為氫原子、f或-(c卜C4)-烷基， R15 為氫原子、_(d_c4)-烧基、-O-CF3、-NH2、 -OH、-CF3或鹵素，且 R16 為_〇_cF3、_OH、-CF3 或 F。 4)本發明進一步有關一種式I化合物，其中 X 為-C(〇)-， 201008917 u為氧原子， A為氧原子或-(C〇-C4)-伸烷基-， V為1)-(C2-C8)-伸烷基-，其中伸烷基未經取代或 分別獨立經-OH、F或C1取代一或二次， 2) -((^-02)-伸烷基-環丙基伸烷基 -，其中環丙基經F取代一或二次，或 3) -(C3_C6)，伸稀基-’ D為-(C1-C2)-伸烷基-， ❹ Y為1)共價鍵或 2)苯基，其中苯基未經取代或分別獨立經R15 取代一次、二次或三次， R1為1)氳原子或 2)-(Ci-C4)-烷基， R3 為 1)-(C2-C6)-伸烷基-NH2， 2)-((^-04)-伸烷基-S〇2-(Ci-C4)-伸烷基 -NH2 或 Q 3)-(C〇-C4)-伸烧基比咬基，其中0比咬基經 -NH2取代及經R15取代一次、二次或三次， R6為1)氫原子， 2) -((^-06)-烷基， 3) -CF3， 4) -(C〇-C4)-伸烷基-苯基或 5HC0-C4)-伸烷基-(C3-C6)-環烷基， R7、R8與R9分另丨J為氫原子，及 15 201008917 R15為氫原子、-(C1-C4)-烷基、-CF3或函素。 5)本發明進一步有關一種式I化合物，其中 X 為-c(o)-， U為氧原子， A為氧原子或-(C〇-C4)-伸烷基-， V為-(C2-C8)-伸烷基-或-(C3-C6)-伸烯基-， D為-(C1-C2)-伸烷基-， Y為1)共價鍵或 2)苯基，其中苯基未經取代或分別獨立經R15 取代一次、二次或三次， R1為1)氫原子或 2)-(Ci-C4)-烷基， R3 為 1)-(C2-C6)-伸烷基-NH2， 2) -(Ci-C4)-伸烷基-S〇2-(Ci-C4)-伸烷基 -NH2 或 3) -(C〇-C4)-伸烷基-π比啶基，其中°比啶基經 -ΝΗ2取代或經R15取代一次、二次或三次， R6為1)氫原子， 2) -(Ci-C6)-烷基， 3) _CF3， 4) -(C〇-C4)-伸烷基-苯基或 5) -(C〇-C4)-伸烷基-(C3-C6)-環烷基、 R7、R8與R9分別為氩原子，與 R15為氫原子、-(C1-C4)-烷基、-CF3或鹵素。 16 201008917 術語n(cl_C6)_烷基"意指烴基團，其碳鏈為直鏈 或分支，且包含1至6個碳原子，例如：曱基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊 基、異戊基、新戊基、己基、2,3-二甲基丁烷或新 己基。 術語n-(C〇-C4)-伸烷基意指烴基團，其碳鏈為 直鏈或分支，且包含1至4個碳原子，例如：亞曱 基、伸乙基、伸丙基、伸異丙基、伸異丁基、伸第 二丁基。"-C〇-伸烷基”為共價鍵。 術語"-(C3-C9)-伸烷基-，，意指烴基團，其碳鏈為 直鏈或分支，且包含3至9個碳原:子，例如：伸丙 基、伸異丙基、伸丁基、伸異丁基、伸戊基、伸異 戊基、伸新戊基、伸己基、2,3·二曱基伸丁基、伸 新己基、伸庚基、伸辛基或伸壬基。 術語"-(C3-C9)-伸烯基，’意指烴基團，其碳鍵為 2鏈或分支，且包含3至9個碳原子，且依鏈長而 定’具有卜2或3個雙鍵’例如：伸乙烯基、伸 丙烯基、伸異丙烯基、伸異丁烯基或伸丁烯基；雙 鍵上之取代基原則上若可能時，可呈E或z位置。 術語’’(C3-C12)-環烷基"意指如··衍生自3·至12· 貝单環、雙％或二琢或橋環化合物之基團，如：單 %之環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷或 環辛炫，衍生自雙環之雙環[4.2·〇]辛燒、八氨/、 十氫萘、十氫奠、十氫苯并環庚烯或十二氣庚搭 17 201008917 I或何生自二環’如：金剛烧，或衍生自橋環， 如.螺[2.5]辛烧、螺[3.4]辛燒、螺[3·5]壬院、雙環 [3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2 2 2]辛烷或 八氫-4,7-曱烷茚。 山術語"-(C6-CU)·芳基"意指環中具有6至14個 =原子之芳香系碳基團。芳基之實例為 ^基、萘基，例如：丨_萘基、2_萘基、^4•四氫 萘基、蒽基或㈣。轉基及尤指苯基為較佳芳基。 術語”4-至15-員雜環系，，或，,Het"意指具有4至 15個環原子相接出現在丨、2或3個環系中之仁 至15-員環系，其依環之大小而定，包含1、2、3 或4個選自氧、氮或硫中之相同或相異雜原子。此 等環系實例為下列基團··吖啶基、吖呼基、氮雜環 丁烷基、氮雜環丙烷基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑 基、苯并[1，3]二喝茂烷基、苯并呋喃基、苯并硫呋 喃基、苯并嗟吩基、苯并坐基、苯并喧^坐基、笨 并二唾基、苯并四嗤基、苯并異今β坐基、苯并異嘆 唾基、味唾基、4aH-味吐基、味琳基、嗜唾琳茂、 © 嗤琳基、4H-喧喷基、喹呤琳基、查寧環基、色滿 基、色烯基、噌琳基、十氫啥琳基、二苯并吱喃基、 二苯并嗟吩基、二氫咬喃[2,3-b]-四氫呋喃基、二 氫呋喃基、二呤茂烷基、二畤烷基、2H，6H-1,5 2-二噻畊基、呋喃基、呋咱基、咪唑啶基、咪唑琳基、 咪°坐基、1H-叫丨唑基、吲哚啉基、吲哚畊基、D引嗓 18 201008917 基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異。引 唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基(苯并口米 °坐基）、異°塞^坐咬基、2-異嗟唾淋基、異嗟哇基、 異噚唑基、異噚唑啶基、2-異呤唑啉基、嗎啉基、 萘啶基、八氫異喹啉基、崎二唑基、1，2,3-今二唾 基、1，2,4-哼二唑基、1，2,5-畤二唑基、1，3,4-号二 嗤基、α寻唾α定基、今唾基、σ号嗤咬基、$嗔茂烧基、 定基、啡咬基、啡繞琳基、_°井基、_嗔υ井基、 © °非崎雀σ井基、_畤畊基、駄σ井基、旅ρ井基、η辰咬基、 蝶0定基、嗓吟基、旅α南基、°比π井基、β比嗤唆基、〇比 β坐琳基、°比^坐基、塔σ井基、π比咬并$峻基、η比咬并 咪唑基、吡咬并噻唑基、吡啶并嗟吩基、吼唆基 (pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、 «比洛琳基、2H-n比嘻基、各基、四氫吱嗔基、四 氫異喧琳基、四氫啥琳基、四氫η比唆基、6Η-ΐ，2,5-°塞°荅啡基、1，2,3-嗟二唑基、1，2,4-嗟二唑基、1,2,5_ ❹ 噻二唑基、丨，3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻 吩基、噻吩并咪唑基、噻吩并噚唑基、噻吩并吡啶 基、噻吩并噻唑基、硫嗎啉基、噻吩基、三畊基、 1，2,3-三嗤基、三唑基、丨，2,4_三唑基、丨，2,5_ 二嗤基、1，3,4-三唑基與咕噸基。 __車又佳Het環為下列基團：異十坐基、苯并[1 3] 一噚茂烷、噻吩基、咪唑與噻唑。 術居”鹵素•’意指氟、氯、溴或碘’較佳為氟、 19 201008917 氯或溴，尤指氣或溴。 術§#”-S〇2-"意指績酿基。 術語”-c(o)·"意指羰基。 術語”環狀胺"意指如，例如：氮雜環丁烧基、 吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、吖呼基、嗎琳或硫 嗎啉基之環狀胺之環系。 本發明進一步有關一種製備式J化合物之方 法，其包括 a)由式(II)化合物 R6

(II) 其中U、R6與R8如式⑴化合物中之定義，與式(HI) 胺基酸反應

II R9H H〇^/N、pg (III)

A

.A—Y 其中R9、A、Y與D如式⑴化合物中之定義，產 © 生式(IV)化合物

(IV) 其在環封合複分解作祕件下轉化，隨後進行氮 化，產生式(V)化合物 20 201

其中V為-(C2-C9)-伸烷基-或-(C3-C9)-伸烯基 然後脫除保護基PG，得到式(VI)化合物， u. R6 0 R9 N" R8 I Η

D

NHL ❹ V、 (VI) 、A-

-Y 並與式(VII)化合物 OPG (VII) R3 其中R3與R7如式(I)化合物中之定義，PG為合適 之酯保護基，R3中之氮若適當時可使用合適胺基 保護基保護’ 使用碳醯氯或碳醯氯同等物反應，產生式(VIII)化 合物 U. R6 〇

R9K R8 NT I Η

D τ 〇 R3

OPG (VIII)

-Y 隨後脫除保護基PG及適當時出現在R3中氮上之 保護基，產生式(I)化合物，或 21 201008917 b) 由式(IX)化合物 R6 /u^4'nh, (IX) v〆 R8 2 \ COOPGa 其中U、V、R6與R8如式(I)化合物中之定義，與 PGa為合適之羧基保護基，與式(X)胺基酸反應

HO

(X) PGbNH-/

其中R9、Y與D如式I化合物中之定義，PGb與 PGC為合適之胺基保護基，產生式(XI)化合物 R6 Ο

PGbNH 其在脫除保護基PGa與PGb後，轉化成式(XII)化 合物

其利用醯胺偶合法，轉化成式(V)化合物， 其中A如式I化合物中之定義，隨後脫除保護基， 得到式(VI)化合物， 再與式(VII)化合物， 其中R3與R7如式I中之定義，PG為合適之酯保 護基，R3中之氮若適當時可使用合適胺基保護基 22 201008917 保護，使用碳醯氯或碳醯氣同等物反應，產生式 (VIII)化合物，隨後脫除保護基PG及適當時出現 在R3中氮上之保護基，產生式(I)化合物，或 c) 由式(XIII)化合物 R6 v/U-i8NH2 (XIII) \ NHPGd Ο 其中U、V、R6與R8如式I化合物中之定義，PQd 為合適之胺基保護基，與式(XIV)胺基酸反應 HO斗 NHPGC (XIV)

PGeOOC—Y 其中R9、Y與D如式I化合物中之定義，PGC為 合適之胺基保護基與PGe為合適之羧基保護基，產 生式(XV)化合物

R6 Ο

PGeOOC^ 其在脫除保護基PGd與PGe後，轉化成式(XVI)化 合物 M〆 I nh2 R6

R8 Η HOOC

其反應產生式(v)化合物， 23 (XVI) 201008917 其中A如式I化合物中之定義，隨後脫除保護基， 得到式(VI)化合物， 再與式(VII)化合物，

其中R3與R7如式I中之定義，PG為合適之酯保 護基，R3中之氮若適當時可使用合適胺基保護基 保護，使用碳醯氯或碳醯氣同等物反應，產生式 (VIII)化合物，隨後脫除保護基PG及適當時出現 在R3中氮上之保護基，產生式(I)化合物，或 d) 由式XVII化合物 R6

其中11、乂、人、丫、0、116、118與119如式1化合 物中之定義， 與式(V)化合物反應， 隨後脫除保護基，得到式(VI)化合物，

並與式(VII)化合物， 其中R3與R7如式I中之定義，PG為合適之酯保 護基，R3中之氮若適當時可使用合適胺基保護基 保護， 使用碳醯氯或碳醯氯同等物反應，產生式(VIII)化 合物，隨後脫除保護基PG及若適當時，脫除R3 中氮上之保護基，產生式(I)化合物，或 e)轉化式(Villa)化合物 24 201008917

其中V為-(C3-C9)-伸烯基-， 形成式(Vlllb)化合物

其中V為-(C3-C9)-伸烷基-，其中伸烷基分別獨立 經-OH、NH2或鹵素取代一次、二次或三次，或為 -(Cl-C2)-伸烷基-(C3-C6)-環烷基伸烷基 -，其中環烷基分別獨立經R15取代一次、二次或 三次，隨後類似製法a)轉化式(Vlllb)化合物形成式 ⑴化合物，或 f)由式（xviiim匕合物

LG ^ (XVIII)

、LG 其中V如式(I)化合物之定義，依序與式(XIX)與 (XX)化合物

PGa (XIX)

使用鹼，於極性之非質子性溶劑中反應，所得之式 25 (XXI) 201008917 (XXI)化合物

經脫除保護基PGa，隨後形成肽鏈結，轉化成式(V) 化合物，後者再依製法a)反應，產生式(I)化合物’ 其中R6、R8、R9與A、D、U、V與Y如式(I)之 定義，PG為合適保護基，LG為脫離基，如：氯、 溴、碘或磺酸酯，或 g)由式VI化合物與式(XXII)化合物反應

V s单 OPG (XXII) R3 其中R3與R7如式I化合物中之定義，PG為合適 之保護基，產生式(XXIH)化合物

V u

Y (XXIII)

然後轉化成式⑴化合物’或 h)分離製法a)、b)、c)、d)、e)、f)或g)製備之式⑴ 化合物’或因其化學結構產生對映異構型之合 適式(I)前體’其係經由與純對映異構性之酸 26 201008917 或鹼形成鹽、於對掌性固相上進行層析或利用 對掌性純對映異構性化合物(如：胺基酸)衍 化，分離依此方式得到之非對映異構物，並脫 除對掌性辅基，產生純對映異構物，或 i)單離出製法a)、b)、c)、d)、e)、f)或g)製備之游 離塑式(I)化合物’或若含有酸或鹼基團時， 轉化成生理上可耐受之鹽。 ❹ 製法a)至f)說明之製法選項之製程步驟順序可 以變化’並不限於依此方式說明之製程；因此例 如：可先形成脲或續醢胺鏈結，產生XII型化合物 (本文中稱為脲型），隨後脫除保護基，與π型化合 物反應’產生xiv型化合物，然後類似vm ,等 等產生本發明式I化合物。

II型化合物製法為例如：由自商品取得之胺基 27 201008917 醇使用烯丙基化劑，如：烯丙基_化物或烯丙基 績酸酯，於極性非質子性溶劑如：四氫吱喃（THF) 或二甲基甲醯胺(DMF)中，使用強鹼如：氫化鈉、 六甲基二石夕胺烧化裡或驗金屬碳酸鹽，依〇rganie Preparations and Procedures International, 34(5) 511-514中之說明直接烯丙基化。或者，可先保護 胺基，例如：依 Journal of the Chemical Society， Perkin Transactions 1 : Organic and Bi〇-〇rganic

Chemistry，(14)，2139-2145 ; 1997 所述形成希夫氏 鹼(Schiffsbases)。保護基之脫除法可在酸性介質 (以稀鹽酸較佳）中，於水可溶性有機溶劑(如：THF 或曱醇或數種此等溶劑之混合物）中進行。ΙΠ型化 合物可自商品取得或可由自商品取得之如上述胺 基酸衍生物，於原子上，較佳於側鏈之雜原子上進 行烯丙基化。VII型化合物可自商品取得或可依保 護基化學之標準製法製得(參見下文）。 ’ IX型化合物可依標準有機化學製法製備，如： 由經取代之Ρ·絲醇與α，Ρ_不飽和g旨化合物於 觸媒量納存在下進行之米契爾加成法(Michael addtition)(J. Org. Chem. V〇l. 69, No. 5 2004 1716-1719) ? ，

〇

NHBoc

cat. Na -► f ^^NHBoc V 201008917 或由經適當取代之醇與受保護之氮雜環丙烷進行 路易士酸(Lewis acid)催化之加成法

HO 人⑽PG +

N

Boc BF3-OEt2 -3 ch2ci2

R

NHBoc COOPG

I R COOPG NHBoc

I TFA R

I 2

COOPG X型化合物通常可自商品取得，如 NHBoc NHBoc

CbzHN·

H〇V NHBoc

FmocNH NHFmoc

或可依標準轉形法製備。 同樣地，XIV型化合物可自商品取得，如：

NHBoc

BnO

29 201008917 或可依標準轉形法製備。 麗型化合物可如上述，由適當胺基酵與受保 護之經取代之氮雜環丙錢行路壯酸催化之加 成法製得

H0^ ^NHPG V7 N Boc BF,-OEt, CH2CI2

丫〆 v、NHBoc nhpg TFA R "NH, I NHPG +

V

R NHBoc

NHPG

O 其説明於 Tetrahedron Letters，Vol. 34, No. 41，1993, 6513-6516 。 XVIII型2-侧氧基噚唑啶_3_磺醯胺之製法及隨 後轉化成續酿胺係說明於例如：Organic Preparation Research & Development(2006), 10(4), 770-775’且可在本文中用於已知之胺基酸衍生物。 肽偶合法說明於例如：Bodanszky文獻(M.

Bodanszky 之’’Principles of Peptide Synthesis”，第 2 版，柏林Springer出版社，1993)。許多種已知活化 羧酸之方法可述及例如：碳化二亞胺法(J. Am. Chem. Soc·，1955, 77, 1067)與活性酯法，如，例 30 201008917 如：使用鱗鹽（丁6让乱116(11：〇111^化，1975，14;11^，】· Peptide Protein Res. 1988, 31，231)或腺鏽鹽 (Tetrahedron Lett., 1978, 1269, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994, 201)。保護基、其引進法、脫除法與穩定性 說明於例如：Greene文獻(T. W. Greene，P.G.M. Wuts之”Protective Groups in Organic Synthesis”， 第3版，紐約Wiley出版社，1999)。較佳保護基為 〇 例如：胺基保護基’如：第三丁氧羰基、第基氧羰 基、苯甲基氧羰基、亞苯甲基或二苯基亞甲基保護 基；較佳叛基保護基為烧基酯，如：甲醋、乙醋、 苯曱酯或矽烷基酯，如··三曱基矽烷基酯。脲類之 製法詳細說明於例如·· G. Sartori ; R. Maggi 之”Acyclic and cyclic ureas” Science of Synthesis(2005), 18, 665-758。此例中兩種胺基成份 係於極性或非極性非質子性溶劑如：DM、二氯甲 ❹ 烷、乙腈中，若適當時，可添加鹼，如：鹼金屬碳 酸鹽或有機氮鹼’較佳為三乙基胺或二異丙基乙基 胺’且若適當時，添加醯化觸媒，如：二曱基胺基 π比啶，與碳醯氯、三光氣、二光氣或碳醯氣同等物， 如：U’-羰基二咪唑或碳酸二琥珀基酯或氯甲酸酯 反應，形成活化之脲前體。脲鏈結之形成法亦可使 用改兩種偶合對象中之一之適當異氰酸酯進行。環 封合複分解反應(烯烴複分解反應）意指兩個烯基 31 201008917 之間利用葛氏(Grubbs)、何氏-葛氏 (Hoy veda-Grubbs)或史洛克(Schrock)之金屬碳稀 觸媒之作用，於溶劑(如，例如：二氯甲炫、苯、 戊烷或THF)中脫除乙烯，較佳在25至50°C之溫度 間形成環封合碳-破鍵結，其說明於例如：Angew.

Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2039-2041 ； Acc.

Chem. Res. 2001, 34, 18-29 ； Handbook of Metathesis, Grubbs, R. H.編輯，德國Weinheim市 Wiley-VCH出版社，2003 ; Angew· Chem. Int. Ed. ❹ 2003, 42, 1900-1923 ； Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44,4490-4527。氫化反應意指已知之氫轉移至不飽 和碳-碳鍵上之反應，其係在合適溶劑，如：低碳 數醇類、醚類與酯類中，透過氫氛圍之作用，使用 過渡金屬作為觸媒進行。此等反應及其他碳多重鍵 結之修飾反應，如：氫爛酸化反應、氧氫硫化反應 與過氧化反應已詳細說明於例如：Organikum， Wiley-VCH，第22版，p.288以後。雙鍵之二羥基化 ❹ 反應可例如：採用蕭普雷斯（Sharpless)二經基化反 應，使用餓觸媒、化學計量之氧化劑（如： K3Fe(CN)6)，於緩衝劑中，若適當時可添加對掌性 配位體或預製混合物(如：AD—Mix) ’於合適溶劑 中’轉化碳多重鍵形成1,2-二醇。環丙燒化反應可 採用碳晞源’於惰性溶劑（如：醚類）中，於碳多重 鍵上進行，例如：依Simmons-Smith(二_甲烧與辞 32 201008917 /銅偶合物）或Furukawa(二鹵曱烷與二乙基鋅）之方 法’其說明於例如：J. Am. Chem. Soc.，1958, 80 5323-5324 ;二|L環丙炫》化反應可依j.Fiuorine Chem. 2004, 125, 459之說明進行，例如：與i續酿 基二氟乙酸三曱基矽烷基酯與觸媒量氟化物，在不 使用稀釋劑下或於惰性高沸點溶劑中進行。 Ο 在側鏈上具有砜基之胺基酸衍生物製法可為例 如：於惰性溶劑中，使用氧化劑，如，例如：過氧 單硫酸鉀試劑(oxone)或間氣過苯曱酸氧化相應之 半胱胺酸衍生物或其他含硫側鏈。 側鏈具有Het-亞烧基之胺基酸衍生物可自商品 取得或可依下列反應圖所示之烷化法，於上述婦丙 基化反應說明之條件下製得。

其中FG為合適之脫離基，如：鹵素或續酸酯， 為s適之保護基。此等胺基酸之對映異構物可經例 如二對掌性層析法製得。或者，該衍生物製法可由 雜晨駿與胺基酸或胺基丙二酸衍生物縮合，若適當 時’添加礦物酸或有機酸觸媒或乾燥劑，如：原甲 ，酉曰或無機硫酸鹽，隨後氫化，若適當時，使用對 旱性氫化觸媒。 33 201008917 ο 却、。G — 1 Γ\ 1 -I PG Η MHen-(烷基） 〇Λ PG \ (烷基） (烷基） 0>1 R = H or -COOPG 0,1 Θ Θ 其中PG為合適之保護基。 依此等製法製備之式I化合物，或因其化學結 構產生對映異構型之合適式(I)前體之分離法可經 由與純對映異構性之酸或鹼形成鹽、於對掌性固相 上進行層析或利用對掌性純對映異構性化合物 (如：胺基酸)衍化，分離依此方式得到之非對映異 構物，並脫除對掌性辅基，產生純對映異構物（製 法b)，或依反應圖1或3製備之式I化合物可呈游 離型單離或若含有酸或鹼基團時，可轉化成生理上 可而^受之鹽（製法d)。 製法步驟h)中，當式I化合物呈非對映異構物 或對映異構物之混合物或於選用之合成法中得到 其混合物時，可於視需要呈對掌性之擔體材料上進 行層析法分離成純立體異構物，或若式I消旋化合 物可形成鹽時，則使用光學活性鹼或酸作為輔劑， 形成非對映異構性鹽後，進行分段結晶法。對映異 構物之薄層或管柱層析分離法之合適對掌性固相 實例為：經修飾之矽膠擔體(稱為柏克相(Pirkle 34 201008917 phase))與高分子量碳水化合物，如：三乙醯基纖維 素。用於分析時，亦可在依習此相關技藝之人士已 知之適當衍化法之後，於對掌性固相上進行氣相層 析法。分離消旋性羧酸之對映異構物時，使用一般 自商品取得之鹼如：（-)-终驗、（+)-與㈠_苯基乙基 胺、奎寧驗、L-離胺酸或L-與D-精胺酸形成不同 溶解度之非對映異構性鹽，溶解度較低之成份呈固 體單離出，溶解度較高之非對映異構物則自母液中 ❹ 沉積，因此即可依此方式自非對映異構性鹽中得到 純對映異構物。原則上可依相同方式，由包含鹼性 基團（如：胺基)之消旋性式I化合物使用光學活性 酸，如.（+)-樟腦-10-確酸、D-與L-酒石酸、D-與 L-乳酸與(+)-與㈠-扁桃酸轉化成純對映異構物。亦 可使包含醇或胺官能基之對掌性化合物使用適當 活化或可視需要N -受保護之純對映u異構性胺基 酸，轉化成相應酯或醯胺，或反之，由對掌性羧酸 ❹ 使用羧基受保護之純對映異構性胺基酸轉化成醯 月女，或使用純對映異構性經基叛酸如：乳酸轉化成 相應對掌性酯。可再利用引進純對映異構型中之胺 基酸或醇殘基之對掌性來分離異構物，其係由現有 之非對映異構物進行結晶或於合適固相上層析分 離後’再採用合適方法脫離所含之對掌性分子部 份。 此外，有些本發明化合物可能使用純非對映異 35 201008917 構性或對映異構性起始物製備主結構。因此若適當 時’亦可採用其他或簡化之製程來純化終產物。此 等起始物已先採用文獻中已知方法製備純對映異 構型或非對映異構型。特定言之，此表示可在基本 結構之合成法中採用對映異構性選擇性製法，或可 在合成法之早期階段而不在終產物階段分離對映 異構物。此等分離法之簡化法同樣可分兩個或更多 個階段完成。 式I化合物之酸性或鹼性產物可呈其鹽型或游 ❹ 離型。較佳為醫藥上可接受之鹽類，例如：鹼金屬 或鹼土金屬鹽類，如；鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、 半硫酸鹽、所有可能之磷酸鹽，及胺基酸、天然鹼 或敌酸之鹽類。 生理上可耐受之鹽類係於製法之步驟h)中，依 本身已知方式’由可形成鹽之式I化合物（包括其 ，體異構型）製備。式I化合物可與驗性試劑，如： 氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇鹽與氨，或與有 機鹼類’例如：三甲基胺或三乙基胺、乙醇胺、二 乙醇胺或二乙醇胺、三甲醇胺基曱烧或驗性胺基 酸’例如：離胺酸、鳥㈣或精胺酸形成安定之驗 金屬鹽或驗土金屬鹽或若適當時經取代之錄鹽。當 ，I化合物具有驗性基團時，亦可使用強酸製備安 定之酸加成鹽。因此適用之酸類為無機酸與有機 酸’如：鹽酸、氫漠酸、硫酸、半硫酸、構酸、曱 36 201008917 石黃酸、苯續酸、對甲苯績酸、4_漠苯續酸、環己基 酸胺基確酸、三氟曱基續酸、2_經基乙續酸、乙酸、 草酸、酒石酸、琥5白酸、甘油磷酸、乳酸、蘋果酸、 己二酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、賴酸、葡糖 酸酸、掠櫚酸或三氟乙酸。

本發明亦有關-種醫藥，其特徵為包含作為活 性成份之至少-種式合物與/或式工化合物之生 理上可耐受之鹽與/或可視需要之^化合物之立 體異構型，及㈣上合適且生理上可啦之載劑、 添加物與/或其他活性成份與賦形劑。

基於本發明化合物之醫藥性質，其適用於預 防、二次預防與治療所有可藉由抑制TAFIa而治 療之病變。因此，TAFIa抑制劑適合人類之預防及 治療用途。其同時適合用於紐治療與長期療法。 丁働抑_可用於罹患與▲栓形成、栓塞、過度 ^或纖維變性變化湖之健康受損或病變之患 ，、包括铺梗塞、狹心症與所有其他型式之急 =心病症候群、中風、周邊血管病變、深部靜脈 ^形成仙、肺栓塞、因心律不整造成之检塞或 =病症、心场疾病如：繼血管再造、血管造型 似過程’如：植人人卫切及誠手術後之 = f°TAFIa㈣财可料财纽錢與外 物表面接觸之過程，如，例如：用於血液透析患 37 201008917 於降低手 形成之風 者及植人導管之患者。TAFIa抑制劑可用 術過程後(如：膝蓋與臀部關節手術)血栓 險。 TAtla 仲刺劑通合治療罹患多發性血管内凝 血、敗血症及其他血管内病症之患者。 劑亦適合預防及治療罹患動脈粥樣硬化、糖尿病與 代謝症候群及其後遺症之患者。軸祕(例如：、 血纖維蛋白沉積）已涉及造成腫瘤生長及腫瘤轉 移、發炎及退錄關節赫（如：酿關節炎)之 機轉。TAFIa抑制劑適合減緩或防止此等過程。 其他可使用TAFIa抑制劑之適應症為肺部之纖 維變性變化，如：慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫 症候群(ARDS)，及眼睛之纖維變性變化，如··手 術後之血纖維蛋白沉積。TAFIa抑制劑亦適合預防 與/或治療結症。

—本發明醫藥可經口、吸入、經直腸或穿皮式投 藥，或經皮下、關節内、腹膜内或靜脈内注射。以 經口投藥較佳。可使用TAFIa抑制劑塗覆會與體内 血液接觸之人工支架及其他表面。 、本發明亦有關一種製造醫藥之方法，其包括由 式1化合物與醫藥上合適且生理上可耐受之載 劑’及若適當時，再與其他合適活性成份、添加物 或賦·形劑形成合適之投藥型式。 合適之固體或醫藥調配物為例如：粒劑、粉劑、 38 201008917 包衣錠劑、錠劑、（微)膠囊、栓劑、糖漿、溶液、 懸浮液、乳液、滴劑或注射液，及延緩活性成份釋 出之製劑，其係採用習知之輔劑如：載劑、崩解劑、 結合劑、包衣劑、膨脹劑、助流劑或潤滑劑、調味 劑、甜味劑與溶解劑製備。常用賦形劑可述及碳酸 鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露糖醇與其他糖類、滑石、 奶蛋白質、明膠、澱粉、纖維素與其衍生物、動物 油與植物油類如：魚肝油、葵花油、花生油或芝麻 Ο 油、聚乙二醇，及溶劑如，例如··無菌水與單-或 多元醇類，如：甘油。 醫藥製劑最好製成劑量單位投藥，各單位包含 特定劑量之本發明式I化合物作為活性成份。若為 固體劑量單位如：錠劑、膠囊、包衣錠劑或栓劑時， 此劑量至高可達約1000毫克，但較佳為約50至 300毫克，且若為安瓶裝注射液時，至高可達約300 毫克，但較佳為約10至100毫克。 ❹ 用於治療體重約70公斤之成人患者時，依據式 I化合物之活性，指示之每曰劑量為約2毫克至 1000毫克活性成份，較佳為約50毫克至500毫 克。然而，有時候亦可能適當採用較高或較低之每 曰劑量。該每曰劑量可呈單一劑量單位型式單次投 與，或投與數個較小劑量單位，或在特定間隔時間 下，將劑量分成多次投與。 TA FI a抑制劑可作為單方療法與組合療法，或與 39 201008917 所有抗血栓劑(抗凝血劑與血小板凝結抑制劑）、溶 血栓劑(每一種血纖維蛋白溶酶原活化劑）、具有促 血纖維蛋白溶解活性之其他物質、抗高血壓劑、血 糖調節劑、降血脂劑與抗心律不整劑。 【實施方式】 實例 終產物通常係由質譜分析法(FAB_、ESI_Ms)與 4 NMR決定；其中分別指出主峰或兩個主峰。溫 度以攝氏表示’ RT意指室溫(2l〇c至240C)。TM 〇 意指二氟乙酸，THF意指四氫吱喃，DMF意指二 甲基甲醯胺，HATU意指2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-卜 基)-l，l，3,3-四甲基脲鏽六氟磷酸鹽’ H〇At意指 1-羥基-7-氮雜苯并三唑。所採用之縮寫已經解釋或 相當於一般用法。 除非本文中另有說明，否則LC/MS分析法係於 下列條件下進行：

方法 A:=方法管柱：ymc Jsphere H80 20x2 Q mm，填裝材料4 μιη，移動相：CH3CN : H2〇 + 0.05%三氟乙酸(TFA)，梯度：4 : 96(0分鐘）至 95 : 5(2.0 分鐘）至 95 : 5(2.4 分鐘）至 4 : 96(2.45 分 鐘）流速：1.0 ml/min.，溫度：30°C。

方法 B :管柱：Phenomenex LunaC18 10 X 2.0 mm，填裝材料3 μιη ’移動相：CH3CN : H2〇 + 0.05% TFA ’ 梯度：7 : 93(0 分鐘)至 95 : 5(1.2 40 201008917 分鐘）至95 : 5(1.4分鐘）至7 : 93(1.45分鐘），流 速：1.1 ml/min，溫度：30oC。 方法C :管柱：Waters XBridgeC18，4.6*50 mm，2.5 μιη，梯度：H2〇 + 0.05% TFA: CH3CN + 0.05% TFA 95 : 5(0分鐘）至95 : 5(0.3分鐘）至5 : 95(3.5分鐘）至 5 : 95(4分鐘），流速：1.3 ml/min，溫度：40°C。 方法D :管柱：Waters XBridge C18 4.6*50 mm ; 2.5 μιη 梯度：H2O + O.I% 曱酸：CH3CN + O.O8% 甲 ❹ 酸97 : 3(0分鐘）至40 : 60(3.5分鐘）至2 : 98(4分鐘） 至2 : 98(5分鐘）至97 : 3(5.2分鐘）至97 : 3(6.5分鐘）， 流速：1.4 ml/min，溫度：RT。 方法E :管柱：YMC Jsphere 33*2 mm，4 μιη，H80， 梯度：Η2〇 + 0.05% TFA : CH3CN + 0.05% TFA 98 : 2(1 分鐘）至5 : 95(5.0分鐘）至5 : 95(6.25分鐘）， 流速：1 ml/min，溫度：RT。 方法F :管柱：Waters XBridgeC18，4.6*50 mm，2.5 ❹ μπι，梯度：H2〇 + 0.1% 曱酸：CH3CN + 0.1% 曱 酸97 : 3(0分鐘）至40 : 60(3.5分鐘）至2 : 98(4分鐘） 至2 : 98(5分鐘）至97 : 3(5.2分鐘）至97 : 3(6.5分鐘）， 溫度：RT。 方法G :管柱：Waters XBridgeC18，4.6*50 mm， 2.5 μπι;梯度：H2〇 + 0.05% TFA : CH3CN + 0.05% TFA 95 : 5(0分鐘）至95 : 5(0.2分鐘）至5 : 95(2.4分 鐘）至5 : 95(3.5分鐘）至95 : 5(3.6分鐘）至95 : 5(4.5 201008917 分鐘），流速：1.7 ml/min，溫度：50°C。

方法Η :管柱Waters XBridgeC18，4.6*50 mm，2.5 μηι;梯度：H2〇 + 0.05% TFA: CH3CN + 0.05% TFA 95 : 5(0分鐘）至95 : 5(0.2分鐘）至5 : 95(2.4分鐘）至 5 : 95(3.2分鐘）至95 : 5(3.3分鐘）至95 : 5(4.0分鐘）， 流速：1.7 ml/min，溫度：40°C。 方法I :管柱 MerckChromolithFastGradRP-18e， 50x2 mm;梯度：H2〇 + 0.05% TFA: CH3CN + 0.05% TFA 98 : 2(0.2分鐘）至2 : 98(2.4分鐘）至2 : 98(3.2 ❹ 分鐘）至98 : 2(3.3分鐘）至98 : 2(4分鐘），流速： 2.0 ml/min，溫度：RT。 方法J :管柱：YMC Jsphere 33*2 mm，4μιη，梯度： Η2〇 + 0.05% TFA ： CH3CN + 0.05% TFA 98 ： 2(1 分鐘）至5 : 95(5.0分鐘）至5 : 95(6.25分鐘），流速： 1 ml/min，溫度：RT ° 方法K :管柱 YMC Jsphere 33*2 mm，4 μιη，H80， 梯度：Η2〇 + 0.05% TFA ： CH3CN + 0.05% TFA q 96 : 4(0分鐘）至5 : 95(2.0分鐘）至5 : 95(2.4分鐘）至 96 : 4(2.45分鐘）。 方法L :管柱 YMC Jsphere 33*2 mm，4 μιη，梯度： CH3OH + 0.05% TFA ： H20 + 0.05% TFA 2 ： 98(1 分鐘）至95 : 5(5分鐘）至95 : 5(6.25分鐘），流速：1 ml/min，溫度：RT ° 除非本文中另有說明，否則層析分離法係於矽 42 201008917 膠上，使用乙酸乙酯/庚烷混合物作為 、 行°除非本文中另有說日月’否則於逆向 進行之製備性分離法(HPLC)係以Cl8_Rp相作為 固定相，以H2〇-TFA-乙腈混合物為移動相進^ 溶劑之蒸發法通常在減壓下’於35〇C至 之旋轉蒸發器上進行。 實例1-1

(S)-6-胺基-2-[3_((9S，12R)-9-異丙基-1卜侧氧基 -2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17),14(18),15-三烯-12-基)脲基]己酸

43 201008917 A. (S)-3-甲基-2-{[l-苯基亞曱基]胺基}丁烧七醇 添加 2.64 ml(2.78 g，26.16 mmol)苯甲酸:至含 2.57 g(24.91 mmol)L-綠胺醇之28 ml曱苯授拌溶 液中’混合物使用水收集器於回流下加熱1小時。 冷卻後，濃縮，自庚烷中再結晶。抽吸濾出無色固 體，減壓乾燥(3.74g)。 1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz)6[ppm]= 8.23(s, 1¾)

7.77(d, 2H), 7.45-7.40(m, 3H), 4.49(t, 1H), ’ Q 3.68-3.31(m, 1H), 3.48-3.40(m, 1H), 2.96(ddd, 1¾) 1.94-1.81(m, 1H)，0.88(s，5H)。 ’ B. (S)-l·烯丙基氧曱基-2-曱基丙基胺 添加1.25 g(60%，31.36 mmol)氫化納至含 3·00 g(15.68 mmol)(S)-3-曱基-2-{[l-苯基亞甲基] 胺基}丁烷-1-醇之28 ml無水THF溶液中，於室溫 下攪拌混合物45分鐘。然後添加 143 ml(16.46 mmol)烯丙基溴，再於室溫下搜摔混 ❹ 合物一夜。添加20 ml甲醇中止反應，混合物經 川鹽酸酸化(PH 1)，繼續攪拌。3小時後，以二氯 甲烷洗滌反應混合物2次，合併之二氣甲燒相經 鹽酸萃取。合併之水相經in氫氧化鈉溶液驗 化(pH 14) ’經氯化鈉飽和，以乙酸乙酯萃取3次， 每次萃取步驟後再調整pH。合併之有機相經硫酸 納乾燥，過濾與濃縮，溶於二氯曱烷中一次後，再 44 201008917 濃縮。得到1.56 g標題化合物之淺黃色液體。 LC/MS(方法 A) : Rt = 0.68 分鐘，m/z : 144.2 [MH+]。 C· [(R)-1-((S)-1-烯丙基氧曱基-2-甲基丙基胺甲 酿基)-2-(4-稀丙基氧苯基）乙基]胺甲酸9H-第-9-基 曱基酯 添加 25.74 g(58.04 mmol)(R)-3-(4-稀丙基氧苯 基)-2-(9H-第-9-基甲氧幾基胺基）丙酸至400 ml O THF中，依序添加8.88 g(58.04 mmol)N-經基苯并 三唑與11.98 g(58.04 mmol)N，N’-二環己基碳化二 亞胺後，於室溫下攪拌。混合物靜置一夜後，過遽 與濃縮。殘質溶於乙酸乙酯，依序以飽和碳酸氫鈉 溶液與稀鹽酸洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥與濃縮， 殘質經矽膠層析法分離。得到13.55 g所需產物。 LC/MS(方法 A):Rt= 1.95 分鐘，m/z:569.3 [MH+]。 D.((9S，12R)-9-異丙基-11-側氧基-2,7-二氧雜-10-氮 〇 雜雙環[12.2.2]十八碳-1(17)，4，14(18)，15-四烯-12- 基)胺甲酸9H-苐-9-基甲基酯 取含 1.25 g(2.20mmol)[(R)_i_((s)-l·烯丙基氧 曱基-2-甲基丙基胺曱醯基)-2-(4-烯丙基氧苯基）乙 基]胺甲酸9H-苐-9-基甲基酉旨與〇.4〇 g(〇.659 mmol) 二氣(鄰-異丙氧苯基亞曱基)(三環己基膦)釕(何氏-葛氏(Hoyveda-Grubbs)觸媒)之61〇 ml二氣甲烷溶 液於40°C下攪拌24小時。反應混合物隨後濃縮， 45 201008917 殘質經矽膠層析法純化。得到1.03 g所需產物之無 色固體。 LC/MS(方法 A):Rt= 1.75 分鐘，m/z:541.3 [MH+]。 E. (9S，12R)-12-胺基-9-異丙基-2,7-二氧雜-10-氮 雜雙環[12.2.2]十八碳-1(17)，14(18)，15-三烯-11-酮 取含 6.82 g(12.62 mmol)((9S，12R)-9-異丙基-11-側氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17),4，14(18)，15-四烯-12-基)-胺甲酸911-苐-9-基 甲基酯與4.4 g 10% Pd/C之880 ml曱醇混合物於 氫氛圍及室溫下攪拌。6小時後，過濾，並排除溶 劑。殘質經製備性HPLC分離。合併所需溶離份， 蒸發排除乙腈’所得水溶液經碳酸氫鈉調成微鹼 性。水相經乙酸乙酯萃取數次，合併之有機相經硫 酸鈉乾燥’過濾與濃縮。使用乙酸乙酯/甲醇混合 物進行矽膠層析法，產生標題化合物(2.90 g)。 LC/MS(方法 A): Rt = 1.02 分鐘，m/z: 321.2 [MH+]。 F. (S)-6-第三丁氧羰基胺基_2-[3-((9S，12R)冬異丙 基-11-侧氧基-2,7-二氧雜_ι〇—氮雜雙環[12.2.2]十 八碳-1(17),14(18), 15-三烯-12-基)脲基]己酸第三丁 酯 取含 1·59 g(4.68 mmol)(S)-2-胺基-6-第三丁氧 羰基胺基己酸第三丁酯鹽酸鹽、1.43 ml(l.04 g， 10.30 mmol)二乙基胺與 〇 76 g(4.68 mmol)幾基二 咪唑之25 ml二曱基曱醯胺(DMF)溶液於室溫下授 46 201008917 摔1小時後’添加含1.5 g之20 ml DMF溶液。於 室溫下擾拌混合物，靜置一夜後。蒸發溶劑後，分 溶於乙酸乙酯與水之間，有機相經硫酸鈉乾燥，過 濾與濃縮。殘質經製備性HPLC分離，合併所需溶 離份’排除乙腈。添加碳酸氫鈉至呈微鹼性，以乙 酸乙醋萃取混合物。合併之有機相經硫酸鈉乾燥， 過遽與濃縮。得到0.73 g標題化合物。 LC/MS(方法 A):Rt= 1.68 分鐘，m/z :649.4 [MH+]。 ® G. (S)-6-胺基-2_[3-((9S，12R)-9·異丙基-11-侧氧 基-2,7_二氧雜]〇_氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17)，14(18)，15-三烯基)脲基]己酸 取0.71 g(l.l〇mmol)(S)_6_第三丁氧羰基胺基 _2-[3-((9S，12R>9-異丙基-11-側氧基-2,7-二氧雜 -10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳-1(17)，14(18)，15-三烯 -12-基)脲基]己酸第三丁酯溶於η mi二氯曱烧， 添加等體積三氟乙酸。於室溫下攪拌4小時後，濃 〇 縮’殘質經製備性HPLC分離。合併所需溶離份， 蒸發乙腈後’與稀鹽酸混合，進一步濃縮，最後冷 凍乾燥。得到0.42 g標題化合物之鹽酸鹽。 ^-NMRfDMSO-de, 400 MHz)6[ppm]= 7.79(3H, s, br), 7.22(1H, d), 6.99-6.90(m, 3H), 6.87(d, 1H), 6.29(d, 1H), 5.79(d, 1H), 4.32-4.17(m, 3H), 4.10(dd, 1H), 3.29-3.18(m, 3H), 3.12(dd, 1H), 2.96-2.87(m, 2H), 2.83-2.72(m, 2H), 2.65(dd, 1H), 1.78-1.2(m, 47 201008917 11H), 0.72(d, 3H), 0.67(d, 2H)； LC/MS(方法 A): Rt = 0.94 分鐘，m/z:493.4 [MH+]。 依類似方法，改用適當胺基醇替代纈胺醇，得 到下列實例：

實例 名稱 Rt( 分 鐘） m/z [MH+ ] 方法 1-2 (S)-6-胺基-2-[3-((R)-l 1-側氧基 -2,7-二氧雜-10-氮雜雙環 [12.2.2]十八碳-1(17)，14(18)， 15-三烯-2-基)脲基]己酸 0.77 451.4 A (1 1-3 (S)-6-胺基-2-[3-((R)-9,9-二曱 基-11-侧氧基-2,7-二氧雜-ΙΟ-ΐ雜雙環 [12.2.2] 十八碳 -1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲 基]己酸 0.93 479.2 A 1-4 (S)-6-胺基-2-[3-((9S，12R)-ll-側氧基-9-苯基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17)，14(18),15-三烯-12-基)脲 基]己酸 0.96 527.5 A 1-5 (S)-6-胺基-2-[3-((9S，12R)-9-苯 曱基-11-側氧基-2,7-二氧雜 -10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17),14(18),15-三烯-12-基)脲 基]己酸 1.03 541.3 A { 1-6 (S)-6-胺基-2-[3-((9S，12R)-9-環 己基-11-側氧基-2,7-二氧雜 -10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17),14(18),15-三烯-12-基)脲 基]己酸 1.02 533.3 A 1-7 (S)-6_ 胺基-2-[3-((9S，12R)-9-乙 2.26 479.2 C 48 201008917

基-11 -側氧基-2,7-二乳雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲 基]己酸 6 1-8 (S)-6-胺基-2-[3-((9S,12R)-9-甲 基-11-側氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17),14(18),15-三烯-12-基)脲 基]己酸 2.21 465.2 5 C 1-9 (S)-6-胺基-2-[3-((9S，12R)-9_ 第 三丁基-11-側氧基-2,7-二氧雜 -10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17)，14(18),15-三烯-12-基)脲 基]己酸 2.39 507.3 3 E 1-10 (S)-6-胺基 -2-{3-[(9S，12R)-9-((S)-第二丁 基)-11-側氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17)，14(18)，15-三烯-12-基]脲 基}己酸 2.41 507.2 4 C 〇 實例2-1 (S)-6-胺基-2-[3-((13S，16R)-13-異丙基-15-側氧基 -2,11-二氧雜-14-氮雜雙環[16.2.2]二十二碳 -1(21),18(22),19-三烯_16_基)脲基]己酸 A. (R)-l-(2-庚-6-烤基氧乙基)-2-曱基丙基胺 於氬氣下，取 3.00g(15.68mmol)(S)-3-曱基 -2-{[l-苯基亞甲基]胺基}丁烷-1-醇（1-1A)於28 ml 無水THF中製成溶液，添加1.50 g(60%, 49 201008917 37.51 mmol)氫化納’擾拌混合物45分鐘。添加 2.83 g(15.68 mmol) 7-溴庚-1-烯後，再授拌一夜， 小心添加20 ml曱醇中止反應’然後添加300 ml 1N 鹽酸(pH =1)，於40°C下授拌2小時。以二氣曱烧 洗滌混合物，以1N氫氧化鈉溶液調整水相至pH 14 ’以乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉 乾燥，過渡與濃縮。得到0,91 g粗產物。粗產物 未再純化即用於下一個反應。 LC/MS(方法 B): Rt = 0.72 分鐘，m/z: 200.2 [MH+]。 © Β· [(R)-2-(4-烯丙基氧苯基)-i_((s)-l-庚_6·烯基 氧甲基_2-曱基丙基胺曱醯基）乙基]胺甲酸9η·第 -9-基-甲基酉旨 取含2.02 g(4.57 mmol)N-a-(9-第基曱基氧羰 基)-〇-烯丙基-D-酪胺酸之46 ml DMF溶液與 〇.77g(5.02 mmol) 1-羥基笨并三嗤及1 〇4 g(5.02mm〇l)N，N’c#己基碳化二亞胺混合，於 室溫下攪拌2小時。然後添加 、 ^ ㈣g(4.57 mm〇l)(R)-l|庚各稀基氧乙基峰甲 基=基胺，再於室溫下攪拌混合物，靜置一夜。濾 出沉澱，濾、液濃縮’殘質溶於乙酸乙醋，依序以飽 ，碳酸氫娜液與稀贿_，有_經硫酸鈉乾 燥’過漉域縮。殘質經製備性HpLC分離，合併 所需冷離份’排除乙腈，經乙酸乙§旨萃取。有機相 經硫酸納乾燥，過濾與濃縮。得到1.G2 g標題化合 50 201008917 物（方法 D) . Rt = 5.49 分鐘，m/z : 669 [M-H+HCOOH·]。 C. ((13S，16R)-13-異丙基 _15_ 侧氧基 _2，u_ 二氧雜 -14-氮雜雙環[16.2.2]二十二碳 _i(21)，4，18(22),19- 四烯-16-基)胺曱酸9H-苐-9-基-甲基酯 取含 1.01 g(1.61 mm〇i)[(R)_2-(4-烯丙基氧苯 基)-l-((S)-l-庚-6·烯基氧甲基_2_甲基丙基胺甲醯 基）乙基]胺甲酸9H-苐-9-基-曱基酯與 ❹ 0」5 g(〇.24 mmol)二氯（鄰-異丙氧苯基亞甲基)(三 環己基膦)釕(何氏-葛氏(Hoy veda-Grubbs)觸媒)之 460 ml二氯甲烷溶液於40°C下攪拌24小時。反 應混合物隨後濃縮，殘質經矽膠層析法純化。得到 〇.87g所需產物之無色固體。LC/MS(方法C):Rt = 4.30 分鐘，m/z : 597.39 [MH+]。 D. (13S，16R)-16-胺基-13-異丙基-2,11-二氧雜 -14-氮雜雙環[16.2.2]二十二碳-1(21)，18(22)，19-三 ❹ 烯-15-酮 取含 0.87 g(1.46 mmol)((13S，16R)-13-異丙基 -15-側氧基-2,11-二氧雜-14-氮雜雙環[16.2.2]二十 二碳-1(21)，4，18(22)，19-四烯-16-基)-胺甲酸 9H-g -9-基-曱基酯與0.16 g 10% Pd/C之100 ml曱醇混 合物於氫氛圍及室溫下攪拌。攪拌一夜後’添加 0.5 ml哌啶。續攪拌2小時，混合物過濾，並排除 溶劑。殘質經製備性HPLC分離。合併所需溶離 51 201008917 份，冷凍乾燥。得到0.18 g標題化合物之三氟乙酸 鹽。 LC/MS(方法 C) : Rt = 3.07 分鐘，m/z : 377.22 [MH+] 〇 E. (S)-6·胺基-2-[3-((13S，16R)-13-異丙基-15-側 氧基-2，11-二氧雜-14-氮雜雙環[16.2.2]二十二碳 -1(21)，18(22)，19-三烯-16-基)脲基]己酸 取含 0.18 g(0.37 mmol)(13S，16R)-16-胺基-13-異丙基-2,11-二氧雜-14-氮雜雙環[16.2.2]二十二碳 〇 -1(21)，18(22)，19-三烯-15-酮之 3.8 ml DMF 溶液加 至6〇111邑(0.37 111111〇1)1，1’-羰基二咪唑中，添加 0.2 ml (0.15 g，1.47 mmol)三乙基胺後，於氬氣下授 拌。10 分鐘後，添加 124 mg(0.37 mmol)(S)-2-胺基 -6-第二丁氧羰基胺基己酸第三丁酯鹽酸鹽，攪拌 混合物3小時。濃縮。分溶於水與乙酸乙酯之間， 有機相經硫酸鈉乾燥，過濾與濃縮。殘質經製備性 HPLC純化。合併所需溶離份，濃縮。殘質溶於 ❹ 20 ml二氯甲烷/TFA(1 :卜ν/ν)，並靜置2小時。 混合物濃縮，溶於含少量乙腈之1Ν鹽酸中，冷凍 乾燥。得到呈鹽酸鹽之非晶形固體(〇12 g)。 LC/MS(方法 〇 : Rt = 2.88 分鐘，m/z : 549.21 [MH+]。 實例 3-1 (S)-6-胺基-2-[3-((E)-(9S，12R)-9-異丙基 -11-側氧基-2,7-二氧雜_1〇_氮雜雙環[12 2 2]十八 52 201008917 碳_1(17)，4，14(18),15_四烯-12-基)脲基]己酸 類似實例1-1製備標題化合物，但其中省略氫 化步驟，且未使用鹽酸進行最後之冷凍乾燥，直接 形成三氟乙酸鹽。LC/MS(方法A):Rt = 0.89分鐘， m/z : 491.2 [MH+]。 實例 4-1 (S)-6-胺基-2-[3-((3S，6R)-3-異丙基-5-側 氧基-1-氧雜-4-氮雜環十四碳-6-基)脲基]己酸 類似實例2-1，改用Fmoc-D-稀丙基甘胺酸替代 〇 Fmoc-D-O-烯丙基酪胺酸，製備標題化合物。 LC/MS(方法 C) : Rt = 2.35 分鐘，m/z : 443.34 [MH+]。 依相同方式，但改用其他胺基醇及若適當時， 使用或引進酯保護基，製備下列化合物： 實例 名稱 Rt( 分 鐘） m/z [ΜΗ 勹 方法 4-2 ^，^-^•胺基^比^定-〗-基)-2-[3-((3S,6R)-3-異丙基-5-侧 氧基-1-氧雜-4-氮雜環十四碳-6-基)脲基]丙酸 2.52 478. 27 Η 4-3 (8)_3-(6-胺基 °比 0定-3_ 基)-2-[3-((3S，6R)-3-曱基-5-側氧 基-1_氧雜-4-氮雜ί哀十四碳-6-基） 脲基]丙酸 1.66 450. 26 G 4-4 (S)-3-(6 -胺基 °比咬-3 -基)-2-[3-((3S，6R)-3-異丙基-5-側 氧基-1-氧雜-4-氮雜環十四碳-6- 0.66 506. 4 Β 53 201008917

基)脲基]丙酸乙酯 4-5 基)-2_[3-((3S，6R)-3-曱基-5-側氧 基-1-氧雜-4-氮雜J哀十四碳-6-基） 脲基]丙酸乙酯 1.81 478. 37 G 實例5-1 (R)-3-(2-胺基乙續醯基)-2-P-((9S，12R>9-異丙基 -11-侧氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八

碳-1(17),14(18),15-三烯-12-基)脲基]丙酸

A. (R)-3-(2-苯曱基氧羰基胺基乙基硫基)-2-第三 54 201008917 丁氧幾·基胺基丙酸苯甲基酉旨 取含2.30 g(5.77 mmol)(R)-3-(2-苯曱基氧羰基 胺基乙基硫基)-2-第三丁氧羰基胺基丙酸、 0.60 ml(0.62 g, 5.77 mmol)苯甲基醇、 0.07g(0.58 mmol) 4-二曱基胺基比咬與 1·33 g(6.93 mmol)N-(3-二曱基胺基丙基)-Ν’-乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽之30 ml二氣曱烷溶液於室溫 下攪拌一夜。反應混合物依序經1N鹽酸、1N碳 ❹ 酸氫鈉溶液與水洗滌。經硫酸鈉乾燥後，過濾與濃 縮。殘質經矽膠層析。得到2.09 g標題化合物之無 色油狀物。LC/MS(方法C) : Rt = 3.63分鐘， m/z : 389.17 [M-Boc+H+]。 B. (R)_2·胺基-3-(2-苯曱基氧羰基胺基乙基硫基） 丙酸苯甲基酯 取含 0.50 g(l.〇23 mmol)(R)-3-(2-苯曱基氧羰基 胺基乙基-硫基)-2-第三丁氧羰基胺基丙酸苯曱基 ❹ 酯之5 ml二氣曱烷溶液與等體積之三氟乙酸混 合，於室溫下靜置1小時。然後濃縮，直接繼續反 應。 LC/MS(方法 A):Rt= 1.06 分鐘，m/z :389.1 [MH+]。 C. (R)-3-(2-苯甲基氧羰基胺基乙基硫 基)-2-[3-((9S，12R)-9-異丙基-11-侧氧基-2,7-二氧 雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三 稀-12-基)腺基]丙酸苯曱基醋 55 201008917 取含166 mg(l.〇2 mmol) 1，1’_羰基二咪唑之 8 ml DMF 溶液與 515 mg(1.02 mmol)步驟 B 之三 氟乙酸鹽及0.57 ml(415 mg, 4.10 mmol)三乙基胺 混合。於氬氣下添加含328 mg(1.02 mmol)(9S，12R)-12-胺基-9-異丙基-2,7-二 氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳-1(17)，14(18)，15-三烯-11-酮（ME)之8 ml DMF溶液至此混合物 中，於室溫下攪拌混合物一夜。反應混合物隨後濃 縮’經製備性HPLC分離。合併所需溶離份，排除 ❿ 乙腈。所得水溶液經乙酸乙酯萃取，有機相經硫酸 鈉乾燥’過濾與濃縮。得到222 mg標題化合物。 LC/MS(方法 A):Rt= 1.72 分鐘，m/z :735.3 [MH+]。 D. (R)-3-(2-苯甲基氧羰基胺基乙磺醯 基)-2-[3-((9S，12R)-9-異丙基-11-侧氧基_2,7_二氧 雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳-1(17),14(18), 15-三 烯-12-基)脲基]丙酸苯甲基酯 取含222 mg(0.30 min〇l)(R)-3-(2-苯曱基氧羰基 ❹ 胺基乙基-硫基)-2-[3-((9S，12R)-9-異丙基-11_侧氧 基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12 2 2]十八碳 -1(17)，14(18)，15_三烯-12_基)脲基]丙酸苯甲基酯之 5 ml曱醇與5 ml水$谷液冷卻至〇。〇，分批添加742 mg(1.21 mmol)過氧早硫酸卸試劑(〇x〇ne)。2小時 後，以乙酸乙酯稀釋混合物，分離有機相，再以乙 酸乙醋萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過 56 201008917 滤與濃縮。得到198毫克，其未再純化即用於下 一個反應。 LC/MS(方法 A):Rt= 1.54 分鐘，m/z:767.3 [MH+]。 Ε· (R)-3-(2-胺基乙磺醯基)-2-[3-((9S,12R)-9-異 丙基-1Μ則氧基_2,7_二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2] 十八碳-1(17)，14(18),15-三烯-I2-基)脲基]丙酸 添加 83 mg 5%把/C 至含 198 mg(0.26 mmol) (R)_3_(2_苯曱基氧羰基胺基乙磺醯基)-2-[3-((9S，12R)-9-異丙基-11-侧氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜 雙環[12.2.2]十八碳-1(17)，14(18)，15·三烯-12-基)脲 基]丙酸苯曱基酯之10 ml曱醇溶液中，混合物於 氫氛圍（氫汽球)下氫化。靜置2天後，混合物過濾， 濃縮，經製備性HPLC純化。合併所需溶離份，添 加1N鹽酸後冷凍乾燥。得到23 mg標題化合物之 鹽酸鹽。LC/MS(方法 C):Rt = 2.35 分鐘，m/z: 543.26 [MH+]。

實例5-2 (S)-3-(6-胺基η比唆-3- 基)-2-P-((9S,12R)-9-異丙基-11-側氧基-2,7-二氧 雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳-1(17)，14(18)，15-三 烯-12-基)脲基]丙酸 57 201008917

A. 2_(二苯亞曱基胺基)-3-(6-第三丁氧羰基胺基 11比啶-3-基）丙酸第三丁酯 於氬氣與0°C下，滴加含84.64 ml(84.64 mmol) 1M雙(三甲基矽烷基)胺化鋰之Thf溶液至含 25.00 g(84.64 mmol)N-(二苯基亞曱基)甘胺酸第三 丁酯之185 ml THF溶液中。於此溫度下搜拌15 分鐘後，添加24.31g(84.64 mmol)(5-漠甲基吼咬-2- 基)胺曱酸第三丁酯之固體，續攪拌丨小時。小心 加水稀釋反應混合物，經乙酸乙酯萃取。有機相經 硫酸鈉乾燥’過濾與濃縮。得到44.08 g粗產物， 其未再純化即用於下一個反應。 LC/MS(方法 A). Rt = 1.68 分鐘，m/z: 502.2 [MH+]。 B. (S)_2_胺基-3-(6-第三丁氧羰基胺基吡啶_3_基） 58 201008917 丙酸第三丁酯 添加 4.14 g 10% 鈀/碳至含 19.5〇 g(38.87 mmol) 步驟A粗產物之1.8 1甲醇溶液中，於自發性壓力 下氫化。反應完成後’混合物過濾與濃縮。粗混合 物溶於庚烷’與45 ml 1N鹽酸及90 ml水混合， 添加水相至90 ml 1N氫氧化鈉溶液中，以乙酸乙 醋萃取4次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾與 濃縮。消旋物經對掌性層析法分離。 ❹ LC/MS(方法 A) : Rt = 0.89 分鐘，m/z : 338.1 [MH+]。對掌性層析法(Chiralpak AD-H/44， 250x4.6mm，乙醇：甲醇1 : 1 + 0.1%二乙基胺， 40min) : Rt = 17.48 分鐘。 C.(S)-3_(6-第三丁氧羰基胺基吡啶-3-基)-2-[3-((9S，12R)-9_ 異丙基-11-側氧基-2,7-二氧 雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳-1(17)，14(18)，15-三 稀-12-基)脲基]丙酸第三丁酯 ❹ 添加112mg(0.69mmol)l，l’-幾基二味嗤至含 234 mg(〇.69 mmol)(S)-2-胺基-3-(6_第三丁氧羰基 胺基吡啶-3-基)-丙酸第三丁酯與106 μ1(77 mg， 0.76 mmol)三乙基胺之2.5 ml DMF溶液中。於室 溫下攪拌溶液1小時後，添加含222 11^(0.69 111111〇1)(98，121〇-12-胺基-9-異丙基-2,7-二 氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三烯-11-酮（1-1E)之2.5 ml DMF溶液。混合物靜 59 201008917 置一夜後，濃縮。分溶於水乙酸乙酯之間。分離有 機相，經硫酸鈉乾燥，過濾與濃縮。殘質經製備性 HPLC純化。合併所需溶離份，排除乙腈，以碳酸 氫鈉調成微鹼性，經乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸 鈉乾燥，過濾與濃縮。LC/MS(方法A) : Rt= 1.47 分鐘，m/z : 684.3 [MH+]。 D.⑻-3-(6-胺基吼啶-3-基)-2-[3-((9S，12R)-9-異 丙基-11-侧氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2] 十八碳-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸 取 160 mg(0.23 mmol)(S)-3-(6-第三丁氧羰基胺 基°比啶-3-基)-2-[3-((9S，12R)-9-異丙基-11-側氧基 -2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17),14(18),15-三烯-12-基)脲基]丙酸第三丁酯溶 於6 ml二氯甲烷，添加等體積TFA後，於室溫下 攪拌。5小時後，混合物濃縮。經製備性HPLC純 化。合併所需溶離份，排除乙腈，與1N鹽酸混合， 進一步濃縮，最後冷凍乾燥。得到108 mg標題化 合物之鹽酸鹽。 LC/MS(方法 A) : Rt = 0.92 分鐘，m/z : 528.3 [MH+]。 實例5-3 (S)-3-(6-胺基11 比咬-3-基)-2-[3-((9S，12R)-9-環丙基 -11-侧氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八 碳-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸 201008917 類似實例5-2，由（S)-2-胺基-2-環丙基乙醇(US 6,191，306)替代1-1£，使用（98，12尺)-12-胺基-9-環 丙基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17),14(18),15-三烯-11-酮製備標題化合物。 LC/MS(方法 J) ·· Rt = 2.39 分鐘，m/z : 526.41 [MH+]。 實例5-4 (S)-6-胺基-2-[3-((9S，12R)-9-異丙基-11-侧氧基 © -2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17),14(18),15-三烯-12-基)脲基]-6-曱基庚酸 類似實例5-2，使用（S)-2,6-二胺基-6-曱基庚酸 乙酯鹽酸鹽，並添加三乙基胺作為輔助鹼，製備標 題化合物。LC/MS(方法C) : Rt = 2.34分鐘，111仏： 521.26 [MH+]。 實例5-5 (S)-3-(6-胺基吼啶-3-基)-2-[3-((9S,12R)-9-異丙基 ❹ -11-側氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八 碳-1-(17),14(18),15-三烯-12-基)脲基]丙酸乙酯 類似實例5-2,改用N-(二苯基亞曱基)甘胺酸乙 酯替代N-(二苯基亞曱基)甘胺酸第三丁酯，製備標 題化合物。LC/MS(方法C) : Rt = 2.53分鐘，m/z : 556.2 [MH+]。 依類似方法製得： 實例5-6 61 201008917 (S)-2-[3-((9S，12R)-9-異丙基-U-侧氧基-2,7-二氧雜 -10-氮雜-雙環[12.2.2]十八碳-1(17),14(18), 15-三烯 -12-基)-脲基]-3-哌啶-3-基-丙酸 LC/MS(方法 I) : Rt = 1.2〇 分鐘，m/z : 519.38 [MH+]。 實例6-1 (8)-3-(6-胺基°比咬-3-基)-2-[3-((88，11^)-8-異丙基 -10-側氧基-6-氧雜-1,9，14-三氮雜雙環[11.2.1]十六 碳-13(16),14-二烯-11-基)脲基]丙酸 ❹ A.(R)-3-(l-烯丙基-1H-咪唑-4-基)-2-苯甲基氧羰基 胺基丙酸 於0°C及攪拌下，添加3.53 ml(4.24 g, 24.84 mmol)氣甲酸苯甲基酯至含 4.85 g(24.84 mmol)(R)-3-(l-烯丙基-1H-咪唑_4_ 基)-2-胺基丙酸（為說明於Bioorg. Med. Chem. 2006, I4, 5981-:5988中之⑻-對映異構物）之13 ml 2N氫 氧化鈉溶液中’續於此溫度下攪拌添加13 mi 2N 氫氧化鈉溶液2小時，混合物回升至室溫。在反應 混合物上覆上一層乙酸乙酯，以6N鹽酸調整至 PH3至4。分離有機相，再以乙酸乙酯洗滌水相一 次後’冷凍乾燥。殘質與THF與DMF混合至可以 授拌之程度’並攪拌均勻，過濾懸浮液。所得溶液 濃縮’其未再純化即用於下一個反應。 LC/MS(方法 B) : Rt = 0.52 分鐘，m/z : 330.2 62 201008917 [MH+]。 B. [(R)-2-(l-烤丙基-1H-味嗤-4-基)-l-((S)-l-婦丙 基氧甲基-2-曱基丙基胺甲醯基）乙基]胺甲酸苯曱 基酯 ❹ 取含步驟A產物之180 ml DMF溶液與 4.18 g(27.32 mmol) N-羥基苯并三唑及 5.64 g(27-32mmol)N，N’-二環己基碳化二亞胺混合，於 室溫下攪拌2小時。添加3.56g(24.84 mmol)(S)-l-烯丙基氧曱基-2-甲基丙基胺（1-1B)後，於室溫下攪 摔24小時，然後濃縮，殘質分溶於乙酸乙酯與飽 和^TaHC〇3溶液之間。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾 與浪縮。殘質經製備性HpLC純化。經飽和NaHC〇3 溶液洗滌後，得到5.02 g標題化合物。 LC/MS(方法 B) : Rt = 0.75 分鐘，m/z : 454.9 [MH+] 〇 ❹ 匕((83，1111)-8-異@基，1()_侧氧基_6_氧雜_1，9，14_三 氣雜雙環[11.2.1]十六碳_3，13(16)，14三稀_u基） 胺甲酸苯甲基酯 取含 0.735 g(l·62 mmol)[叫2_(1_稀丙基. 味唾冰基)-1 _((SM_烯丙基氧曱基-2-甲基丙基胺 曱醯基）乙基]胺甲酸苯曱基酯之37〇邱二氯曱烷 溶液與0.210 g(0.24 mmol)苯亞甲基D 3 4卜 三甲基苯基)-2-亞味唾畑二氯(三環己基麟’)釘 (葛氏II代觸媒)處合，於室溫下雜。於室溫下擾 63 i 201008917 掉混合物並重覆添加葛氏II代觸媒數天，直到不 再出現起始物為止(LC/MS)。混合物濃縮。殘質 經矽膠層析(二氣曱烷/曱醇99: 1 + 9:1)。得到 0.506 g標題化合物。 LC/MS(方法 B): Rt = 0.64 分鐘，m/z: 427.3 [MH+]。 D. (8S，11R)_U_胺基_8_異丙基各氧雜_1914三氮 雜雙環[U.2.1]十六碳-13(16),14-二烯 -10-酮 取含步驟 C 之 0.49 g(1.14 mmol)((8S，llR)_8-異 丙基_10_侧氧基-6-氧雜-1，9，14-三氮雜雙環[11.2.1] ❹ 十六碳-3，13(16)，14-三婦-11-基)胺曱酸苯甲基酯之 80 ml甲醇溶液經0.12 g鈀/碳（10%)，於氫氛圍 下’在自生壓力及室溫下氫化。起始物反應完成 後’混合物過濾與濃縮。殘質經製備性HPLC純 化。得到0.06 g標題化合物。 LC/MS(方法 B) : Rt = 〇·22 分鐘，m/z : 295 [MH+]。 E. (S)-3-(6-第三丁氧羰基胺基吡啶_3_ 基)-2-[3-((8S，llR)_8_異丙基_1〇_侧氧基_6_氧雜 ❹ _1，9，14-三氮雜雙環[11.2.1]十六碳-13(16)，14-二烯 -11-基)脲基]丙酸第三丁酯 取含 56 mg(190 μιηο1)步驟 D 之(8S，11R)-11-胺 基異丙基-6_氧雜-1，9，14-三氮雜雙環[11.2.1]十 六碳-13(16)，14-二烯-1〇_酮之5 ml DMF溶液冷卻 至〇 C同時搜拌’添加32 mg(194 μιηοΐ) 1，1，-幾_ 基二咪唑。攪拌混合物30分鐘後，添加64 64 201008917 mg(190 pmol)(S)_2_胺基-3-(6-第三丁氧羰基胺基 0比咬-3-基）丙酸第三丁酯，使混合物回升至RT。靜 置一夜後，再添加等量之1，1’-幾基二咪唾，再攪 拌混合物24小時。然後濃縮，經製備性HPLC純 化。得到27 mg所需產物。 LC/MS(方法 B): Rt = 0.58 分鐘，m/z: 658.9 [MH+]。 F.(S)-3-(6-胺基。比啶-3-基)-2-[3-((8S，llR)-8-異丙基 -10-侧氧基-6-氧雜-1，9,14-三氮雜雙環[11.2.1]十六 © 碳-13(16),14-二稀-11-基)脲基]丙酸 取含 27mg(41 μιηοΐ)之 6 mlTFA/二氯甲烷Q : l，v/v)溶液於室溫下攪拌4小時。然後濃縮，溶於 1N鹽酸，隨後冷凍乾燥。得到20 mg標題化合物 之鹽酸鹽。LC/MS(方法B) : Rt = 0.36分鐘，m/z : 502.9 [MH+]。 實例6-2 (S)-3-(6-胺基吼咬-3-基)-2-[3-((3R，6S)-6-異丙基-4-〇 侧氧基氧雜-5-氮雜雙環[11.2.2]十七碳 1(16)，13(17)，H-三烯_3_基)脲基]丙酸 A.(R)-3-(4-烯丙基苯基)_2_第三丁氧羰基胺基丙酸 取含 2.〇3 g(6.36 mmol)(R)-3-(4_烯丙基苯基)_2_ 第二丁氧羰基胺基丙酸甲酯（依Synlett，2005, 12， 1877-1880 製備)之 20 ml 二啐烷/水（1 : 1，Wv)與 0.30 g(12.71 mmol)氫氧化鐘溶液於室溫下授拌2 小時後，以1N鹽酸中和。以乙酸乙酯萃取反應混 65 201008917 合物，有機相經硫酸鈉乾燥，過濾與濃縮。得到 1.90 g標題化合物。 LC/MS(方法 B) : Rt = 0.97 分鐘，m/z : 206.0 [MH+]。 類似實例5-2,改用該化合物替代(R)-3-(4-烯丙 基氧苯基)-2-(9H-苐-9-基曱氧羰基胺基）丙酸，製備 實例6-2。用於替代Fmoc保護基之Boc保護基係 依已知方式，使用二氯曱烷/TFA混合物脫除。 LC/MS(方法 I) : Rt == 1.29 分鐘，m/z : 512.3 [MH+]。 實例6-3 (S)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-2-[3-((9S，12R)-16-氟-9-異 丙基-11-侧氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2] 十八碳_1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸 α.(κ>3_(4-稀丙基氧-3_氟笨基)-2_第三丁氧羰基胺 基丙酸 於 0°C 下攪拌添加 1 g(6〇%，29.39 mmol)氫 化鈉至含4.0 g(13.36 mmol)(R)-：2-第三丁氧羰基胺 基-3-(3-氟-4-羥基苯基）丙酸之23 DMF溶液 中，於此溫度下授拌混合物。15分鐘後，添加 1.27ml(1.78 g，14.7 mm〇i)烯丙基溴，續攪拌卜】、 時，同時使混合物達到室溫。以曱醇中止反應後， 冷卻’於旋轉蒸發器上排除過量曱醇。以乙驗稀釋 後，以1N鹽酸酸化，水相再經乙醚萃取2次，合 201008917 併之有機相經飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾 燥，過濾與濃縮。得到4.50 g黃色油狀物。 LC/MS(方法 B) : Rt = 0.94 分鐘，m/z : 239.9 [MH+]。 類似實例5-2’改用該化合物替代(R)-3-(4-烯丙 基氧苯基)-2-(9H-葬-9-基曱氧羰基胺基)丙酸，製備 實例6-3。用於替代Fmoc保護基之Boc保護基係 依已知方式使用二氯甲烷/TFA混合物脫除。 ❹ LC/MS(方法 E) : Rt = 2.40 分鐘，m/z : 546.43 [MH+]。 如上述相同方式，改用（R)-3-烯丙基氧-2-第三 丁氧羰基胺基丙酸(類似JACS，129(22；)，6986-6987, 2〇〇7之說明製備）替代(R)_3_(4-烯丙基氧苯 基)-2-(9Η·苐-9-基曱氧羰基胺基）丙酸製備下列實 例：

實例 Rt( 分 #) m/z [MH+ ] 方法 6-4 (8)-3-(6-胺基《»比淀_3- 基)-2-[3-((3S，6R)-3-異丙基 _5_ 側 氧基-1，8-二氧雜_4-氮雜環十二 碳-6-基)腺基1丙酸 1.42 452.2 9 G 6-5 (S)-3-(6-胺基吡啶_3：~~~~· ί ):2'[3。-((一3^6R)·3-異丙基-5_ 側 氧基-1，8-一氣雜-4-氮雜環十二 碳-6-基)脲基1丙酸甲西彳 2.40 466.3 3 D 6-6 (S)-6-胺基-2-[3-((3s，6R)_3-異丙 基士·,!氧ϋ8_二％j^-4-氮雜 1.94 417.2 3 C 67 201008917 環十二碳-6·基)脲基]-己酸 實例6-7 (S)-6-胺基-2-[3-((9S，12S)-9-異丙基-11-側氧基 -2,7-二氧雜-10-氮雜雙環-[12.2.2]十八碳-12-基)脲 基]己酸 A.(S)-2-第三丁氧羰基胺基-3-(4-羥基環己基）丙酸 添加 0.74 g(7.17 mmol)姥至含 7.00 g(24.88 mmol)(S)-2-第三丁氧羰基胺基-3-(4-羥基 ❿ 苯基）丙酸之50 ml曱醇溶液中，於50°C/6巴氫氣 壓下氫化。完全轉化後，濾出觸媒，濾液濃縮。產 物之純度足以繼續反應。 LC/MS(方法 K) : Rt = 1.00 分鐘，m/z : 188.2 [MH+]。 B.(S)-3-(4-烯丙基氧環己基)-2-第三丁氧羰基胺基 丙酸 取含5.42 g(18.86 mmol)(S)-2-第三丁氧幾基胺 基-3-(4-羥基-環己基）丙酸之20 ml DMF溶液，以 ® 30分鐘時間滴加至0°C之含1.89 g(47.14 mmol)60%氫化納之 20 ml DMF 溶液 中。然後添加2_28 g(18.86 mmol)烯丙基溴。混合 物回升至室溫後，攪拌3小時。小心添加水中止反 應，與濃縮。殘質溶於水，以乙酸乙酯洗務。以 6MHC1調整水相至pH2，經乙酸乙酯萃取。有機 相經硫酸鈉乾燥，過濾與濃縮。依此方式得到之標 68 201008917 題化合物未再純化即用於下一個反應。 LC/MS(方法 K) : Rt = 1.46 分鐘，m/z : 228.1 [MH+-Boc]。 如上述改用B.替代D-Boc-O-烯丙基酪胺酸繼 續反應，產生實例6-7。 LC/MS(方法 F) : Rt = 2.8 分鐘，m/z : 499.55 [MH+] ° 實例7-1 ❹ （8)-6-胺基-2-[3-((88,111〇-8-異丙基-3,10-二侧氧基 -6-氧雜-2,9-重氮雙環[11.2.2]十七碳 -1(16)，13(17)，14-三烯-11-基)脲基]己酸

A. 3-((S)-2-第三丁氧羰基胺基-3-甲基丁氧基) 丙酸乙酯 69 i i201008917 於氬氣下添加約200 mg鈉至含3.00 g(i4.76 mmol)Boc-L-纈胺醇之20 ml無水THF溶液中。2 小時後’利用針筒轉移溶液至經氬氣沖刷之燒瓶 中’留下未溶解之鈉。添加2.25 ml(2.22 g， 22.14 mmol)丙稀酸乙醋至溶液中，且於室溫下授 拌混合物2小時。添加6滴冰醋酸至反應混合物 中’真空濃縮。採用依此方式得到之粗產物殘質 (4.45 g無色油狀物）用於下一個步驟。 B. 3-((S)-2-胺基-3-曱基丁氧基）丙酸乙醋 ❹ 取7-1 A得到之粗產物(〜4.45 g) 溶於10 ml CHzCl2與10 ml TFA之混合物中，於室溫下擾拌2 小時。反應完成後，混合物真空濃縮，與甲苯共蒸 餾數次。依此方式得到之粗產物經製備性HPLC 純化（乙腈/水+添加0.5% TFA)。依此方式得到370 mg3-((S)-2-胺基-3-甲基-丁氧基）丙酸乙g旨之三氟 乙酸鹽之無色油狀物(產率〜8%)。 LC/MS(方法 B) : Rt = 0.52 分鐘，m/z : 204.3 [MH+]。 ❹ C. 3-((S)-2-{(R)-2-第三丁氧羰基胺基-3-[4-(9H-苐 -9-基曱氧-羰基胺基)苯基]丙醯基胺基}-3-曱基丁 氧基）丙酸乙酯 依序添加 158.7 mg(1.17 mmol)HOAt、0.6 ml(3.5 mmol)N，N-二異丙基乙基胺與443.3 mg(1.17 mmol)HATU 至含 586.0 mg(1.17 mmol)(R)-2-第三 丁氧幾基胺基 70 201008917 -3-[4-(9H-第-9-基甲氧羰基胺基）苯基]丙酸與 370·0 mg(i.i7 mm〇l)3-((S)-2-胺基-3-曱基丁 氧基） 丙酸乙酯之10 ml DMF混合物中，且於室溫下攪 拌混合物2小時。反應混合物真空濃縮。殘質溶於 二氯甲烷，以飽和NaHC〇3溶液洗滌，乾燥與減壓 排除溶劑。依此方式得到之粗產物經矽膠急驟層析 法純化(庚烷/乙酸乙酯1 : 1)。依此方式得到355.0 mg純的3-((S)-2-{(R)-2-第三丁氧羰基胺基 ❹ -3-[4-(9H-g-9_基甲氧-幾基胺基）苯基]丙醯基胺 基}-3-曱基丁氧基）丙酸乙醋（產率〜44%)。 LC/MS(方法 B) : Rt = 1.23 分鐘，m/z : 588.3 [M-Boc+H+]。 E>.3-{(S)-2_[⑻·3_(4-胺基苯基)_2_第三丁氧幾基胺 基丙酿基胺基]-3-曱基丁氧基}丙酸 取 355.0 mg(0.52 mmol)3，((S)-2-{(R)_2·第三丁 氧羰基胺基-3-[4-(9H-苐冬基甲氧羰基胺基)苯基] ❹ 丙醮基胺基}-3-甲基丁氧基）丙酸乙g旨溶於含9 THF與3 ml MeOH之混合物中。添加！ 29瓜叩29 mmol) 1M LiOH水溶液，所得反應混合物於室溫 下挽摔1小時。反應完成後’添加少量IN HC1水 溶液中和混合物，減壓濃縮，與甲笨共蒸顧。使用 依此方式得到之粗產物(225.0 mg)用於下一個反 應。LC/MS(方法 B) : Rt = 0.63 分鐘，m/z : 438 3 [MH+]。 71 201008917 E. ((8S，llR)-8-異丙基-3，10-二側氧基-6-氧雜-2,9-重氮雙環[11.2.2]十七碳-1(16),13(17),14-三烯-11-基)胺甲酸第三丁酯 取7-1 D得到之粗產物3-{(S)-2-[(R)-3-(4-胺基 苯基)-2-第三丁氧羰基胺基丙醯基胺基]-3-曱基丁 氧基}丙酸(〜225 mg)溶於225 ml DMF。依序添加 70.0 mg(0.51 mmol)HOAt ' 0.26 ml(1.5 mmol)N,N-二異丙基乙基胺與195.4mg(0.51mmol)HATU至 此溶液中’且於室溫下攪拌混合物1小時。反應混 ❹ 合物真空濃縮。依此方式得到之殘質溶於 CH2C12，以飽和NaHC〇3溶液洗滌，經硫酸鎂乾 燥，與真空排除溶劑。使用依此方式得到之環封合 粗產物用於下一個步驟。產量：215.0 mg。 LC/MS(方法 B) : Rt = 0.76 分鐘，m/z : 364.3 [M-tBu+H+]。 F. (8S，11R)-11-胺基-8·異丙基-6-氧雜-2,9-重氮雙環 [11.2.2]十七碳-1(16)，13(17)，14-三烯_3，10-二酮 〇 取7-1 E得到之粗產物(〜215 mg)於含4.75 ml TFA、0.13ml水與〇.13ml三異丙基石夕烧之混合 物中’於室溫下攪拌2小時。反應完成後，混合物 真空濃縮’與甲苯共蒸餾數次。依此方式得到之粗 產物經製備性HPLC純化（乙腈/水+添加0.1% TFA)。依此方式得到80 mg(8S，llR>ll_胺基-8-異 丙基-6-氧雜_2,9-重氮雙環[u.2.2]十七碳 72 201008917 -1(16),13(17), 14-三烯-3，10-二酮之三氟乙酸鹽，呈 無色非晶形物質。LC/MS(方法B) : Rt = 0.44分鐘， m/z : 321.3 [MH+]。 G.(S)-6-第三丁氧羰基胺基-2-[3-((8S，llR)-8_異丙 基-3，10_二侧氧基-6-氧雜-2,9-重氮雙環[11.2.2]十 七碳-1(16),13(17),14-三烯-1卜基)脲基]己酸第三丁 酯 取81.9 mg(0.41 mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯溶 於3 ml CH2CI2。於冰浴冷卻下’添加含80 mg(0.19 mmol)得自 7-1 F 之(8S，11R)-11-胺基-8-異丙基-6_ 氧雜-2,9-重氮雙環[11.2.2]十七碳-1(16),13(17),14-三烯-3,10-二酮與 69 μ1(0.41 mmol)N，N-二異丙基 乙基胺之3 ml CH2C12溶液。於室溫下攪拌混合物 3小時。以飽和NaHC03溶液、水與飽和NaCl溶 液洗滌’經硫酸鎂乾燥，與真空濃縮。依此方式得 到之殘質溶於3 ml DMF，與含68.8 mg(0.2 mmol) H-Lys(Boc)-OtBu 鹽酸鹽及 65·9 μ1(0.39 mmol)N，N- 一異丙基乙基胺之3 ml DMF溶液混合。於室溫下 攪拌反應混合物一夜後，真空濃縮。依此方式得到 之粗產物經矽膠急驟層析法純化(庚烷/乙酸乙酯 1 : 1)。產量：20mg(S)-6-第三丁氧羰基胺基 •2-|>((8S，llR)_8_異丙基_3,10_二侧氧基_6_氧雜 2,9-重氮雙環[u 2 2]十七碳_1(16)，13(17)，14_三烯 -11-基)脲基]己酸第三丁酯。 73 201008917 LC/MS(方法 B) : Rt = 0.91 分鐘，m/z : 648.5 [MH+] ° H. (S)-6-胺基-2-[3-((8S，llR)-8-異丙基_3，10-二 侧氧基-6-氧雜-2,9-重氮雙環[11.2.2]十七碳 -1(16)，13(17)，14-三烯-11·基)脲基]己酸 取20.0 mg(0.03 mmol)(S)-6-第三丁氧羰基胺基 -2-[3-((8S，llR)-8-異丙基-3，10-二侧氧基-6-氧雜 -2,9-重氮雙環[11.2.2]十七碳-1(16)，13(17)，14-三烯 -11-基)脲基]己酸第三丁酯於0.95 ml TFA、25 μΐ 水與25 μΐ三異丙基矽烷之混合物中，於室溫下攪 拌2小時。反應完成後，混合物真空濃縮，與曱苯 共蒸餾數次。依此方式得到之粗產物經製備性 HPLC純化（乙腈/水+添加〇.l%TFA)。依此方式 得到5 mg標題化合物之三氟乙酸鹽，呈無色非晶 形物質。 LC/MS(方法 B) : Rt = 0.47 分鐘，m/z : 492.3 [MH+]。 依類似方式得到下列化合物： 實例7-2 (S)-3-(6-胺基-η 比啶-3-基)-2-[3-((8S，llR)-8-曱基 -3,10-二側氧基_6-氧雜- 2,9-重氮雙環[11.2.2]十七碳-1(16),13(17),14-三烯 -11-基)_脲基]-丙酸LC/MS(方法B) : Rt = 0.28分 鐘 ’ m/z : 499.25 [MH+]。 201008917 實例7-3 (S)-3-(6-胺基-吼啶-3-基)-2-[3-((3S,6R)-3-異丙基 -5,9-二側氧基-1-氧雜-4，10-重氮環十三碳-6-基)-脲 基]-丙酸 LC/MS(方法 B) : Rt = 0.42 分鐘，m/z : 479.33 [MH+]。 實例8-1 (S)-6-胺基-2-[3-((9S，12R)-4,5-二羥基-9-異丙基 ❹ -11-側氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八

碳-1(17),14(18), 15-三烯-12-基)脲基]己酸

75 201008917 «

A. (9S，12R)-12-胺基-9-異丙基-2,7-二氧雜-10-氮雜 雙環[12.2.2]十八碳-1(17),4,14(18),15-四烯-11-酮

取含 3.66 g(6.78 mmol)((9S，12R)-9-異丙基-11-側氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17)，4，14(18),15-四烯-12-基)胺曱酸 9H-苐-9-基 曱基酯（1-1D)之300 ml二氯曱烷溶液與75 ml二乙 基胺混合，於室溫下攪拌5小時。混合物濃縮，經 製備性HPLC純化。於旋轉蒸發器甲排除合併產物 溶離份中之乙腈，添加飽和NaHC03溶液，以乙酸 乙酯萃取混合物2次，經氯化納飽和後，再以乙酸 乙酯萃取一次。合併之乙酸乙酯相經硫酸鈉乾燥， 過濾與濃縮。所得物質之純度足以繼續反應。

LC/MS(方法 B) : Rt = 0.58 分鐘，m/z : 319.2 [MH+] ° B. (S)-6-第三丁氧羰基胺基-2-[3-((9S,12R)-9-異丙 基-11-侧氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十 八碳-1(17)，4，14(18)，15-四烯-12-基)脲基]己酸第三 丁酯 依1-1F之說明進行反應。得到1.13 g標題化合 物。 LC/MS(方法 B) : Rt= 1.00 分鐘，m/z : 647.3 76 201008917 [MH+] 〇 C. (S)-6-第三 丁氧羰基胺基-2-[3-((9S，12R)-4,5-二 羥基-9-異丙基-11-侧氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環 [12.2.2]十八碳-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基] 己酸第三丁酯 添加 8 mg(9.7 pmol)(DHQ)2PHAL(氫化奎寧 1,4-酞畊二基乙醚化物）至含541 mg(387 mmol)AD-Mix-a與 3 mg(7.7 μηιοί)餓酸卸 © 之第三丁醇/水（1 : 1，ν/ν)混合物中。形成澄清溶 液後，反應混合物冷卻至0°C，添加41 mg(425 μιηοΐ)甲磺醯胺，於此溫度下攪拌混合物 15分鐘。然後添加250 mg(387 pmol)(S)-6-第三丁 氧羰基胺基-2-[3-((9S，12R)-9-異丙基-11-侧氧基 -2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17),4,14(18),15-四烯-12-基)脲基]己酸第三丁酯 (步驟B) ’混合物回升至室溫，靜置一個週末。添 ❹ 加195 mg(l.55 mmol)亞硫酸鈉’於室溫下攪拌混 合物1小時。以乙酸乙酯萃取反應混合物，有機相 經硫酸鈉乾燥’過濾，於旋轉蒸發器中濃縮。殘質 經製備性HPLC純化。得到164 mg標題化合物。 LC/MS(方法 B) : Rt = 0.84 分鐘，m/z : 681.3 [MH+]。 D. (S)-6-胺基-2-[3-((9S，12R)-4,5-二經基-9-異丙基 -11-侧氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八 77 1 201008917 碳-1(17)，14(18)，15-三烯_12_基)腺基]己酸 如上述，於TFA/二氯甲烷混合物中脫除保護 基。得到非對映異構物之混合物。 LC/MS(方法 B):Rt = 0.42 分鐘(雙重峰）’m/z: 525.3 [MH+]。 實例8-2 (S)-6-胺基-2-[3-((9S，12R)-5-經基-9-異丙基-11-侧 氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17)，14(18)，15-三稀-12-基)腺基]己酸與 ❹ (S)-6-胺基-2-[3-((9S，12R)-4-羥基-9-異丙基-11·侧 氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17)，14(18)，15·三烯-12-基)脲基]己酸 A.(S)-6-第三丁氧羰基胺基-2-[3-((9S，12R)-5-羥基 -9-異丙基-11-侧氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環 [12.2.2]十八碳·1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]· 己酸第三丁酯 取 1.55 ml(773 μιηο1)(0·5Μ 於 THF 中）9-蝴雜雙 ❹ 環[3.3.1]壬烧至含5〇11^(77 4111〇1)(8)-6-第三丁氧 羰基胺基-2-[3-((9S，12R)-9-異丙基-11-侧氧基_2,7- 二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17),4,14(18),15-四烯-12-基)脲基]己酸第三丁醋 (8-1B)之1.5mlTHF溶液中，於室溫下攪拌混合物 一夜。添加250 μ1(1.49 mmol)6N氫氧化納溶液與 207 μ1(1.83 mmol)過氧化氫後，以二氯甲燒萃取。 78 201008917 有機相經飽和氯化鈉溶液洗滌’經硫酸鈉乾燥，過 濾與濃縮。殘質經製備性HPLC純化。 LC/MS(方法 B) : Rt = 0.86 分鐘，m/z : 665.5 [贿+]。 B.(S)-6-胺基-2-[3-((9S,12R)-5-羥基-9-異丙基-11-側氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17),14(18),15-三烯-12-基)脲基]己酸與 (S)-6-胺基-2-[3-((9S，12R)-4-羥基-9-異丙基-11-侧 氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸 如上述，於TFA/二氯甲烧混合物中脫除保護 基，隨後於1 NHC1中攪拌。 LC/MS(方法 B) : Rt = 0.48 分鐘，m/z : 509.2 _勹。 實例8-3 3-(6·胺基-吡啶-3-基)-2-[3-((9S，12R)-4,5-二羥基-9-異丙基-11-侧氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜-雙環 [12.2.2]十八碳-1(Π)，14(18)，15-三烯-12-基)-脲基]- 丙酸 類似上述實例得到標題化合物。 LC/MS(方法 L) : Rt = 2.15 分鐘，m/z : 560.26 [MH+] 〇 實例9-1 79 201008917 (S)-6-胺基-2-[((9S，12R)-9-異丙基-11-侧氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17)，14(18)，15-三烯-12-基胺磺醯基)胺基]己酸 A. (S)-6-第三丁氧羰基胺基_2-[((9S，12R)-9-異丙基 -11-侧氧基-2,7-二氧雜-10·氮雜雙環[12.2.2]十八 碳-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基胺磺醯基)胺基]己酸 第三丁酯 取含387 mg(0.858 mmol)(S)-6-第三丁氧羰基胺 基-2-(2-侧氧基η号唆咬_3_續醯基胺基）己酸第三丁 酯與 250 mg(0.780 mmol)(9S，12RH2-胺基冬異丙 基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17)，14(18)，15-三烯-11-酮(化合物 ι_ΐΕ)之 15 ml 乙腈溶液於80°C下攪拌。1天後，添加等量π等唑 啶，攪拌混合物1天。反應混合物濃縮。殘質經製 備性HPLC純化。合併含產物溶離份，蒸發排除乙 腈’以飽和NaHC〇3溶液調成微驗性，以乙酸乙酯 萃取數次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾與濃 縮。得到78 mg標題化合物。 LC/MS(方法 B) . Rt = 1.16 分鐘，m/z : 585.9 [MH_Boc+]。 B. (S)-6-胺基-2-[((9S，12R)-9-異丙基-11-侧氧基 -2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12_2.2]十八碳 -1(17)，14(18)，15-三烯-π-基胺磺醯基)胺基]己酸。 取含78 mg(0.114 mm〇l)(S)-6-第三丁氧羰基胺 201008917 基-2-[((9S，12R)-9-異丙基-11-側氧基-2,7-二氧雜 -10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三稀 -12-基胺績醯基)胺基]己酸第三丁醋之3 ml二氯甲 烷/TFA(1 : 1 ’ v/v)混合物於室溫下靜置2小時後， 濃縮。粗產物經製備性HPLC純化。合併所需溶離 份，添加1N鹽酸後冷凍乾燥。得到34 mg標題化 合物之鹽酸鹽。LC/MS(方法F) : Rt = 2.97分鐘， m/z ： 529.23 [MH+] ° ❹ 實例9-2 (S)-6-胺基-2-[((9S，12S)-9-異丙基-11-侧氡基 _2,7_ 二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17)，14(18)，15-二細-12-基胺績酿基)胺基]己酸 類似上述實例得到標題化合物。LC/MS(方法 F) : Rt = 2.81 分鐘，m/z : 529.23 [MH+]。 藥理實例 使用來自 American Diagnostica 之 Actichi*〇me ❹ Plasma TAFI活性套組(產品編號874)測試所製備 物質之TAFIa抑制作用。其係添加28 μΐ分析緩衝 液(20 mM Hepes，150 mM NaQ，pH 7·4)與 1〇 μΐ TAFIa(American Diagnostica 產品編號 874TAFIA ; 2.5 pg/ml)至2 μΐ該物質之2.5mMDMSO溶液 中，於96半孔微滴定板中，於室溫下培養15分鐘。 添加10 μΐ TAFIa展開劑（先經分析緩衝液稀釋1 : 2)啟動酵素反應。於420 nm下，於微滴定板讀數 81 201008917 機（SpectraMax plus 384 ; Molecular Devices)中，隨 時間追蹤反應過程15分鐘。 利用 Softmax Pro 軟體(4.8 版；Molecular Devices)，由物質之一系列稀釋液之平均值(二重覆 測定)計算IC5〇值。 表1出示結果。 表1 : 實例編號 1〇50 [μΜ] 實例編號 1〇50 [/iM] 實例編號 1〇50 [//M] 實例編號 1〇50 [则 1-1 0.006 1-7 0.049 5-1 0.649 6-4 0.055 1-2 9.044 1-8 0.029 5-2 0.009 6-6 0.053 1-3 0.269 1-9 0.019 5-3 0.032 7-1 0.022 1-4 0.071 2-1 0. 0088 6-1 0.052 8-1 0.023 1-5 0.105 3-1 0.0077 6-2 0. 021 8-3 0.059 1-6 0.811 4-1 0.017 6-3 0.012 82

Claims (3)

1. 201008917 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物

   Ο

   與/或式I化合物之立體異構型與/或此等型式依任 何比例形成之混合物，與/或式I化合物之生理上 可耐受之鹽類，其中 X 為-C(O)-或-S〇2-， U為氧原子、硫原子、NH、-C(0)-NH-或-(C0-C4)-伸燒基_， A 為氧原子、硫原子、NH、-C(0)-NH- -NH-C(O)-、 -NR2-或-(C0-C4)-伸烷基-， IHC2-C9)-伸烷基-，其中伸烷基未經取代或 分別獨立經-OH、NH2或鹵素取代一次、二次 或三次， 2) -(Cl-C2)-伸烷基-(C3-C6)-環烷基-(C1-C2V 伸烷基-，其中環烷基分別獨立經R15取代/ 次、二次或三次，或 3) -(C3-C9)-伸烯基-， 〇為-(C卜C2)-伸烧基-， Y為1)共價鍵， 2)-(C3-Cl2)-環烷基’其中環烷基分別獨立經 R15取代一次、二次或三次， 83 201008917 3) -(C6-Ci4)-芳基’其中芳基未經取代或分別 獨立經R15取代一次、二次或三次，或 4) Het，其中Het意指具有4至15個環原子相 接出現在1、2或3個環系中之4-至15-員雜 環系’其依環之大小而定，包含1、2、3或4 個選自氧、氮或硫中之相同或相異雜原子， 且

   其中Het未經取代或分別獨立烷基、自 素、-NH2、-CF3或-O-CF3取代一次、二次或三 次， R1為1)氫原子， 2) -(Ci-〇6)-烧基’ 3) -(Ci_C6)-烷基-OH， 4) _(C〇-C4)-烧基-(03-06)-環烧 5) -(Ci-Ci〇)-烷基-0-C(0)-〇-R2

   6) -(CH2)「(C6-Ci4)-芳基’其中芳基未經取 代或分別獨立經R15取代一次、二次或三 次，且r為零、1、2或3之整數，或 7) -(CH2)s-Het，其中Het意指具有4至15 個環原子相接出現在1、2或3個環系中之 4-至15-員雜環系，其依環之大小而定，包 含1、2、3或4個選自氧、氣或硫中之相门 威相異雜原子’且其中Het未經取代或分別 獨立經R15取代一次、二次或三次，且 3為 84 201008917 零、1、2或3之整數， R2為l)-(c卜C6)-烷基， 2)-(CH2)r-(C6-Ci4)-芳基’其中芳基未經取 代或分別獨立經R15取代一次、二次或三 次，且r為零、1、2或3之整數，或 3HC〇-C4)-烷基-(C3-C6)-環烷基， R3為1)-(c2_c6)·伸烷基_Nh2，其中伸烷基未經 取代或經鹵素取代一次、二次、三次或四次， 2) -(C卜C4)-伸烷基-〇-(Ci-C4)-伸烷基-NH2， 3) -(C卜C4)-伸烷基-S〇2-(C卜C4)-伸烷基 -NH2 > 4) -(0(^4)-伸烷基-Het，其中Het如上述定 義’且係經-NH2取代及經R15取代一次、 二次或三次， 5) ·((：(Κ：4)-伸烷基-(C3-C8)-環烷基-NH2 或 0；KC〇-C6H申烷基-環狀胺， R6為1)氫原子， 2) -(C卜C6)-烷基，其中烷基未經取代或分別 獨立經R16取代一次、二次或三次， 3) _〇-(C卜C6)-烷基，其中烷基未經取代或分 別獨立經R16取代一次、二次或三次， 4) -(C〇-C4)-伸烷基_Het，其中Het如上述定 義’其中伸烷基與Het未經取代或分別獨立 經R16取代一次、二次或三次， 85 201008917 磉 5) -(C〇-C4)-伸烷基-芳基，其中伸烷基與芳基 未經取代或分別獨立經R16取代一次、二次 或三次，或 6) -(C0-C4)-伸烷基_(C3-C8)-環烷基，其中伸 烷基與環烷基未經取代或分別獨立經R16 取代一次、二次或三次， R7為氫原子、鹵素或-(Ci-C6)-烷基， R8為氫原子、鹵素或-(C1-C6)-烷基， R9為氫原子、鹵素或-(Ci-C6)-烷基， ❹ R15 為氮原子、_(Ci_C4)_烧基、—0-CF3、-NH2、 -OH、-CF3或齒素，且 R16 為—〇_CF3、-NH2、-OH、-CF3 或齒素。 2· 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 X 為-C(O)-或-S〇2_ U為氧原子、硫原子、NH、-C(0)-NH_或-(C0-C4)-伸烷基-， A為氧原子、硫原子、NH、-C(0)-NH-或-(C〇-C4)- ❹ 伸烷基-， V為1MC2-C9)·伸烷基-或 2)-(C3_C9)-伸稀基’ D為-(Ci-C2)_伸烷基-， Y為1)共價鍵， 2)-(C3-Ci2)·環烷基，其中環烷基分別獨立經 R15取代一次、二次或三次， 86 201008917 3) -(C6_Ci4)-芳基，其中芳基未經取代或分別 獨立經R15取代一次、二次或三次，或 4) Het，其中Het意指具有4至15個環原子相 接出現在1、2或3個環系中之4·至15-員雜 環系，其依環之大小而定，包含1、2、3或4 個選自氧、氮或硫中之相同或相異雜原子， 且 其中Het未經取代或分別獨立經_(Ci-C3)-烷基、_ 素、-NH2、-CF3或-O-CF3取代一次、二次或三 次， R1為1)氫原子， 2) -(Ci-C6)-烷基， 3) _(Ci-C6)-烷基-OH， 4) -(C〇-C4)-烷基-(C3-C6)-環烷基， 5) -(Cl-Ci〇)-烷基-0-C(0)-0-R2， 6) -(CH2)r-(C6-Ci4)_芳基，其中芳基未經取 代或分別獨立經R15取代一次、二次或三 次，且r為零、1、2或3之整數，或 7) -(CH2)s-Het，其中Het意指具有4至15 個環原子相接出現在1、2或3個環系中之 4-至15-員雜環系，其依環之大小而定，包 含1、2、3或4個選自氧、氮或硫中之相同 或相異雜原子，且其中Het未經取代或分別 獨立經R15取代一次、二次或三次，且s為 87 201008917 零、1、2或3之整數， R2 為 l)-(Ci-C6)-烷基， 2) -(CH2)r-(C6-Ci4)-芳基，其中芳基未經取 代或分別獨立經R15取代一次、二次或三 次，且r為零、1、2或3之整數，或 3) -(C〇-C4)-烷基-(C3-C6)-環烷基， R3為1)-(C2-C6)-伸烷基-NH2，其中伸烷基未經 取代或經齒素取代一次、二次、三次或四次， 2) -(Ci-C4)-伸烷基-〇-(Ci-C4)-伸烷基-NH2， 3) -(Ci-C4)-伸烷基-S〇2-(Ci-C4)-伸烷基 _丽2， 4) -(C〇-C4)-伸烷基-Het，其中Het如上述定 義，且係經-NH2取代及經R15取代一次、 二次或三次， 5) -(C〇-C4)-伸烷基-(C3-C8)-環烷基-NH2 或 6) -(C〇-C6)-伸烷基-環狀胺， R6為1)氳原子， 2HC卜C6)-烷基，其中烷基未經取代或分別 獨立經R16取代一次、二次或三次， 3) -0-(Ci-C6)-烷基，其中烷基未經取代或分 別獨立經R16取代一次、二次或三次， 4) -(C〇-C4)-伸烷基-Het，其中Het如上述定 義，其中伸烷基與Het未經取代或分別獨立 經R16取代一次、二次或三次， 88 201008917 )(C0-C4)-伸烧基-芳基，其中伸烧基與芳基 未經取代或分別獨立經R16取代一次、二 或三次，或 6)-(C〇-C4)-伸烧基_(c3_C8)_環炫基，其中伸 埃*基與環烷基未經取代或分別獨立經R16取 ，一次、二次或三次， R7為^原子、齒素或_(Cl_C6)_焼基， R8為氫原子、_素或_(Cl_C6)_烧基， R9為氫原子、鹵素或-(C1-C6)-烷基， R15 為氫原子、-(C1-C4)-烧基、-O-CF3、-NH2、 -OH、-CF3或齒素，且 R16 為〜〇-CF3、-NH2、-OH、-CF3 或 _ 素。 3.根據申睛專利範圍第1或2項之式I化合物， 其中 X 為-C(〇)-或-S〇2~， ϋ為氧原子、硫原子、NH、-C(0)-NH-或-(C0-C4)-Q 伸烷基-， A為氧原子或-(C0-C4)-伸烧基-， V為-(C2-C8)-伸烷基-或-(C3-C6)-伸烯基-， D為-(d-C〕)-伸烷基-， Y為1)共價鍵’ 2HC3-C6)-環烷基，其中環烷基分別獨立經 R15取代一次、二次或三次， 3)-(C6-Cl4>·芳基，其中芳基係選自下列：苯 89 基、萘基、慧基或第基，且其中芳基未經取 代或分別獨立經R15取代一次、二次或三 次，或 4)Het ’其中Het係選自下列：吖啶基、。丫呼 基、氮雜環丁烷基、氮雜環丙烷基、苯并。米 唑啉基、苯并咪唑基、苯并[1，3]二嘮茂烷基、 苯并吱味基、苯并硫吱°南基、苯并嗟吩基、 苯并呤唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯 并四唑基、苯并異噚唑基、苯并異噻唑基、 咔嗤基、4aH-咔唑基、咔琳基、喹唑琳基、 喹琳基、4H-喹畊基、喹噚琳基、奎寧環基、 色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、二 苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氫呋喃[2,3-b]-四氫呋喃基、二氫呋喃基、二啐茂烷基、二 °号烷基、2H，6H-1，5,2-二噻呼基、呋喃基、呋 咱基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚琳基、吲哚畊基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑 基、異吲哚淋基、異吲哚基、異喹淋基(苯并 咪峻基）、異嗟唾咬基、2-異嗟嗤琳基、異。塞 唑基、異哼唑基、異畤唑咬基、2_異碍唑琳 基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噚二 唑基、1,2,3-噚二唑基、1，2,4-啐二唑基、 1，2,5-崎二β坐基、1，3,4-α号二β坐基、坐唆基、 201008917 呤唑基、噚唑啶基、咩噻茂烷基、嘧啶基、 啡咬基、啡繞琳基、啡n井基、井基、啡 11 号噻畊基、啡噚畊基、酞畊基、哌讲基、哌 σ疋基、蝶咬基、嗓吟基、娘喃基、υ比畊基、 吡唑啶基、吡唑淋基、吡唑基、嗒σ井基、吡 啶并畤唑基、吡啶并咪唑基、吼啶并噻唑基、 π比鳴并養吩基、η比咬基(pyridinyl)、π比σ定基 (pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2Η_ ❹ 吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉 基、四氫喹啉基、四氫吡啶基、6Η-1，2,5-噻 嗒畊基、1，2,3-噻二唑基、1，2,4-噻二唑基、 1，2,5-嗟二唾基、l，3,4-嗟二吐基、嗟蒽基、嗟 α坐基、嘆吩基、嘆吩并味tr坐基、嗔吩并噚唾 基、嗔吩并σ比唆基、嗟吩并嗟0坐基、硫嗎琳 基、噻吩基、三畊基、1,2,3-三唑基、1，2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、1，2,5-三唑基、1，3,4-❿ 三唑基與咕噸基，與 其中Het未經取代或分別獨立經-(C1-C3)-烷基、鹵 素、-NH2、-CF3或-0-CF3取代一次、二次或三 次， R1為1)氫原子或 2)-(Ci-C4)_ 烷基， R3為1)-(C2-C6)-伸烷基_NH2，其中伸烷基 未經取代或經鹵素取代，次、二次、三次或 91 201008917 四次， 2) -(Cl-C4)-伸烷基-s〇2-(c 卜 C4)-伸烷基 -NH2 或 3) -(C〇-C4)_伸烷基_Het ’其中Het如上述定 義，且係經-NH2取代及經R15取代一次、 二次或三次， R6為1)氫原子， 2) -(Cl-C6)_烷基’其中烷基未經取代或分別 獨立經R16取代一次、二次或三次， 〇 3) -0-(Ci-C6)-烷基，其中烷基未經取代或分 別獨立經R16取代一次、二次或三次， 4) -(C〇-C4)-伸烧基-Het，其中Het如上述定 義，其中伸烷基與Het未經取代或分別獨立 經R16取代一次、二次或三次， 5) -(C〇-C4)_伸烷基-芳基，其中伸烷基與芳基 未經取代或分別獨立經R16取代一次、二次 或三次，或 q 6) -(C〇-C4)-伸烷基-(C3-C6)-環烷基，其中伸 烧基與環烧基未經取代或分別獨立經R16取 代一次、二次或三次， R7為氫原子、F或-(C1-C4)-烷基， R8為氫原子、F或-(C1-C4)-烷基， R9為氫原子、F或-(C卜C4)-烷基， R15 為氫原子、-(C1-C4)-院基、-0-CF3、-NH2、 92 201008917 -OH、-CF3或鹵素，且 R16 為—O-CF3、-OH、-CF3 或 F。 4. 根據申請專利範圍第1至3項之式I化合物， 其中 X 為-C(O)-， U為氧原子， A為氧原子或-(C〇-C4)-伸烷基-， V為1)-(C2-C8)-伸烷基-，其中伸烷基未經取代或 Ο 分別獨立經-OH、F或C1取代一或二次， 2) -(Ci-C2)-伸烷基-環丙基-(C1-C2)-伸烷基 -，其中環丙基經F取代一或二次，或 3) -(C3-C6)-伸烯基-， D為-(Ci-C2)-伸烷基-， Y為1)共價鍵或 2)苯基，其中苯基未經取代或分別獨立經R15 取代一次、二次或三次， ❹ R1為1)氫原子或 2)-(Ci-C4)-烷基， R3 為 1)-(C2-C6)-伸烷基-NH2， 2) -(C 卜 C4)-伸烷基-S〇2-(Ci-C4)-伸烷基 -NH2 或 3) -(C〇-C4)-伸烷基-σ比唆基，其中π比啶基經 -ΝΗ2取代及經R15取代一次、二次或三次， R6為1)氫原子， 93 201008917 2) -(Ci-C6)-烷基，
2. 3) -CF3， 4) -(C〇-C4)-伸烷基-苯基或 5) -(C〇-C4)-伸烷基-(C3-C6)-環烷基， R7、R8與R9分別為氫原子，及 R15為氫原子、-(C卜C4)-烷基、-CF3或鹵素。 5. 根據申請專利範圍第1至4項之式I化合物， 其中 X 為-C(O)-， U為氧原子， A為氧原子或-(C〇-C4)-伸烷基-， V為-(C2-C8)-伸烷基-或-(C3-C6)-伸烯基-， D為-(Ci-C2)_伸烧基-， Y為1)共價鍵或 2)苯基，其中苯基未經取代或分別獨立經R15 取代一次、二次或三次， R1為1)氫原子或 2)-(Ci-C4)-烷基， R3 為 1)-(C2-C6)-伸烷基-NH2， 2)-(Ci-C4)-伸烷基-S〇2-(Ci-C4)-伸烷基 _丽2或 3HC0-C4)-伸烷基-0比啶基，其中°比啶基經 -NH2取代或經R15取代一次、二次或三次， R6為1)氫原子， 94 201008917 2) -(C 卜 C6)-烷基，
3. 3) -CF3， 4) -(C〇-C4)-伸烷基-苯基或 5) -(C〇-C4)_ 伸烷基-(C3-C6)-環烷基， R7、R8與R9分別為氫原子，與 R15為氫原子、-(C卜C4)-烷基、-CF3或鹵素。 6. 根據申請專利範圍第1至5項中一項或多項之 式I化合物，其係式I化合物 ❹ ⑻-6-胺基-2-[3-((9S,12R)-9-異丙基-11-側氧基 -2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17),14(18),15-三烯-12-基)脲基]己酸， (S)-6-胺基-2-[3-((R)-ll-侧氧基-2,7-二氧雜-10-氮 雜雙環[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三烯-12-基） 脲基]己酸， (S)-6-胺基-2-[3-((R)-9,9-二曱基-11-側氧基-2,7-二 氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳-1(17)，14(18)，15-〇 三烯-12-基)脲基]己酸， (S)-6-胺基-2-[3-((9S，12R)-ll·側氧基-9-苯基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17)，14(18)，15_三烯-12-基)脲基]己酸’ (S)-6-胺基-2-[3-((9S，12R)-9-苯曱基-1卜侧氧基 -2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸’ (S)-6-胺基-2-[3-((9S，12R)-9-環己基-11-側氧基 95 201008917 -2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17)，14(18),15-三烯-12-基)脲基]己酸， (S)-6-胺基-2-[3-((9S，12R)-9-乙基-11-侧氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17),14(18),15-三烯-12-基)脲基]己酸， (S)-6-胺基-2-[3-((9S，12R)-9-曱基-11-側氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 _1(17)，14(18),15_三烯-12-基)脲基]己酸， (S)-6·胺基-2-[3-((9S，12R)-9-第三丁基-11-側氧基 ❹ -2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸， (S)-6-胺基-2-{3-[(9S，12R)-9-((S>第二丁基)-11-侧 氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17),14(18)，15-三烯-12-基]脲基}己酸， (S)-6-胺基-2-[3-((13S，16R)-13-異丙基-15-側氧基 -2，11-二氧雜-14-氮雜雙環[16.2.2]二十二碳 -1(21),18(22),19-三烯-16-基)脲基]己酸， ❿ (S)-6_ 胺基 _2-[3-((E)-(9S,12R)-9-異丙基-11-侧氧基 -2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17),4,14(18),15-四烯-12-基)脲基]己酸， (S)-6-胺基-2-[3-((3S，6R)-3-異丙基-5-側氧基-1-氧 雜_4_氮雜環十四碳-6-基)脲基]己酸， (8)-3-(6-胺基° 比淀'3_S)-2-[3-((3S，6R)_3-異丙基-5" 侧氧基-1-氧雜-4-氮雜環十四碳-6-基)脲基]丙酸， 96 201008917 (S)-3-(6-胺基《 比啶-3-基)-2-[3-((3S，6R)-3-甲基-5-側 氧基-1-氧雜-4-氮雜環十四碳-6-基)脲基]丙酸， (S)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-2-[3-((3S，6R)-3_異丙基-5-侧氧基-1-氧雜-4-氮雜環十四碳-6-基)脲基]丙酸乙 酯， (S)-3-(6-胺基-η 比啶-3-基)-2-[3-((3S，6R)_3-曱基-5-側氧基-1-氧雜-4-氮雜環十四碳-6-基)脲基]丙酸乙 酉旨， ❹ （R)-3-(2-胺基乙磺醯基)-2-[3-((9S，12R)-9-異丙基 -11-側氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八 碳-1(17),14(18),15-三烯-12-基)脲基]丙酸， (S)-3-(6-胺基口比啶-3-基)-2-[3-((9S，12R)-9-異丙基 -11-側氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八 碳-1(17),14(18),15-三烯-12-基)脲基]丙酸， (S)-3-(6-胺基吼啶-3-基)-2-[3-((9S，12R)-9-環丙基 -11-側氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八 Q 碳-1(17),14(18),15-三烯-12-基)脲基]丙酸， (S)-6_ 胺基-2-[3-((9S,12R)-9-異丙基-11-侧氧基 -2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17),14(18),15-三烯-12-基)脲基]-6-曱基庚酸， (S)-3-(6-胺基吼啶-3-基)-2-[3-((9S,12R)-9-異丙基 -11-側氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八 碳-1-(17),14(18), 15-三烯-12-基)脲基]丙酸乙酯， (S)_2-[3-((9S,12R)-9-異丙基-11-侧氧基-2,7-二氧雜 97 201008917 -10-氮雜-雙環[12.2.2]十八碳-1(17)，14(18)，15-三烯 -12-基)-脈基]-3-旅咬-3-基-丙酸， (S)-3-(6-胺基吼啶-3-基)-2-[3-((8S,llR)-8-異丙基 -10-侧氧基-6-氧雜-1，9，14-三氮雜雙環[11.2.1]十六 碳-13(16),14-二烯-11-基)脲基]丙酸， (S)-3-(6-胺基吼啶-3-基)-2-[3-((3R,6S)-6-異丙基-4-側氧基-8-氧雜-5-氮雜雙環[11.2.2]十七碳 -1(16),13(17)，14_三烯-3-基)脲基]丙酸， (S)-3-(6-胺基吼啶-3-基)-2-[3-((9S，12R)-16-氟-9-異 丙基-11-側氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2] 十八碳-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸， (S)-3-(6-胺基。比啶-3-基)-2-[3-((3S,6R)-3-異丙基-5-側氧基-1,8-二氧雜-4-氮雜環十二碳-6-基)脲基]丙 酸， (S)-3-(6-胺基吼啶-3-基)-2-[3-((3S，6R)-3-異丙基-5-側氧基-1，8-二氧雜-4-氮雜環十二碳-6-基)脲基]丙 酸甲酯， (S)-6-胺基-2-[3-((3S，6R)-3-異丙基-5-侧氧基-1，8-二氧雜-4-氮雜環十二碳-6-基)脲基]己酸， (S)-6-胺基-2-[3-((9S,12S)-9-異丙基-11-側氧基 -2,7-二氧雜-10-氮雜雙環-[12.2.2]十八碳-12-基)脲 基]己酸， (S)-6-胺基-2-[3-((8S，llR)-8-異丙基-3，10-二側氧基 -6-氧雜-2,9-重氮雙環[11.2.2]十七碳 98 201008917 -1(16), 13(17)，14-二稀'-11-基)腺基]己酸， (S)-3-(6-胺基-吼啶-3-基)_2-[3-((8S，llR)-8-甲基 -3,10-二側氧基-6-氧雜-2,9-重氮-雙環[11.2.2]十七 碳-1(16),13(17),14-三烯-11-基)_ 脲基]_丙酸， (S)-3-(6_ 胺基』比啶-3-基)-2-[3-((3S，6R)-3_異丙基 -5,9-二侧氧基-1-氧雜-4，10-重氮-環十三碳基 脲基]-丙酸， (S)-6-胺基-2-[3-((9S,12R)-4,5-二經基-9-異丙基 〇 -11-側氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八 碳-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸， (S)-6-胺基-2-[3-((9S，12R)-5-羥基冬異丙基-11-侧 氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸， 3-(6·胺基-吡啶-3_ 基)-2-[3-((9S，12R)-4,5-二羥基 一9-異丙基-11-侧氧基-2,7-二氧雜-10-氮雜-雙環 [12.2.2]十八碳-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)-脲基]— ❹ 丙酸， (S)-6-胺基-2-[((9S，12R)-9-異丙基-11-側氧基*·2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17),14(18),15-三烯-12-基胺磺醯基)胺基]己酸戒 (S)-6-胺基-2-[((9S，12R)-9-異丙基-11-側氧基 _2,7-二氧雜-10-氮雜雙環[12.2.2]十八碳 -1(17)，14(18)，15-三烯-12·基胺磺醯基)胺基]己酸。 7. 一種製備根據申請專利範圍第1至6頊中〆項 201008917 或多項之式i化合物之方法，其包括 a)由式(II)化合物 R6 R8NH2 (II) 其中U、R6與R8如式(I)化合物中之定義， 與式(III)胺基酸反應 II R9H (丨丨丨） A-Y 其中R9、A、Y與D如式(I)化合物中之定義， 產生式(IV)化合物 R6 Ο

   其再於環封合複分解反應條件下及隨後氫化所得 雙鍵下，轉化成式(V)化合物

   其中V為-(C2-C9)-伸烷基-或-(C3-C9)-伸烯基-，隨 後脫除保護基PG，得到式(VI)化合物， 100

   並與式(VII)化合物

   201008917 其中R3與R7如式(I)化合物中之定義，PG為合適 之酯保護基，R3中之氮若適當時可使用合適胺基 保護基保護， 使用碳醯氯或碳醯氯同等物反應，產生式(VIII)化 合物

   隨後脫除保護基PG與若適當時出現在R3中氮上 之保護基，產生式(I)化合物，或 b) 由式(IX)化合物

   其中U、V、R6與R8如式(I)化合物中之定義，PGa 為合適之羧基保護基，與式(X)胺基酸反應 101 201008917 NHPGc (Χ) 其中R9、Y與D如式I化合物中之定義’ PGb與 PGC為合適之胺基保護基，產生式(XI)化合物

   脫除保護基卩03與PGb後，轉化成式(χπ)化合物 ©

   其利用醯胺偶合法轉化成式(V)化合物’ 其中Α如式I化合物中之定義’隨後脫除保護基， 得到式(VI)化合物， 並與式(VII)化合物 其中R3與R7如式I中之定義’PG為合適之酯保 ❹ 護基，R3中之氮若適當時可使用合適胺基保護基 保護， 使用碳醢氯或碳醯氯同等物反應，產生式(VIII)化 合物，隨後脫除保護基PG及適當時出現在R3中 氮上之保護基，產生式⑴化合物’或 c)由式(XIII)化合物 102 201008917

   其中U、V、R6與R8如式I化合物中之定義，PGd 為合適之胺基保護基，與式(XIV)胺基酸反應

   ❹ 其中R9、Y與D如式I化合物中之定義，PGC為 合適之胺基保護基與PGe為合適之羧基保護基，產 生式(XV)化合物

   脫除保護基PGd與，轉化成式(XVI)化合物

   其反應產生式(V)化合物， 其中A如式I化合物中之定義，隨後脫除保護基， 得到式(VI)化合物， 並與式(VII)化合物， 其中R3與R7如式I中之定義，PG為合適之酯保 護基，R3中之氮若適當時可使用合適胺基保護基 103 201008917 保護， 使用碳醯氣或碳醯氣同等物反應，產生式(VIII)化 合物，隨後脫除保護基PG及適當時出現在R3中 氮上之保護基，產生式⑴化合物，或 d)由式XVII化合物

   其中U、V、A、Y、D、R6、R8與R9如式I化合 物中之定義，與式(V)化合物反應，隨後脫除保護 基，得到式(VI)化合物， 並與式(VII)化合物， 其中R3與R7如式I中之定義，PG為合適之酯保 護基，R3中之氮若適當時可使用合適胺基保護基 保護，使用碳醢氯或碳醯氯同等物反應，產生式 (VIII)化合物，隨後脫離保護基pg及若適當時出 現在R3中氮上之保護基，產生式⑴化合物，或 e)轉化式(Villa)化合物

   其中V為-(C3-C9)-伸烯基-，形成式(Vlllb)化合物 201008917 R6

   (Vlllb)

   其中V為-(C3-C9)-伸烷基-，其中伸烷基分別獨立 經-OH、NH2或鹵素取代一次、二次或三次，或為 -(Ci-C2)-伸烷基-(C3-C6)-環烷基-(Ci-C])-伸烷基 -，其中環烷基分别獨立經R15取代一次、二次或 三次，隨後類似製法a)轉化式(Vlllb)化合物形成式 (I)化合物，或 f)由式(XVIII)化•合物 LG : (XVIII) 、LG 其中V如式(I)化合物之定義， 依序與式(XIX)與(XX)化合物

   .PGa (XIX)

   ^PGb (XX) 使用鹼，於極性非質子性溶劑中反應，所得式(XXI) 化合物 R6

   ΗΝ κ9 I PGb )H Ο (XXI) 105 2〇1〇〇8917 經脫除保護基PGa，隨後形成肽鏈結，轉化成式(V) 化合物，後者再依製法a)反應，產生式(I)化合物’ 其中R6、R8、R9與A、D、U、V與Y如式⑴化 合物之定義，PG為合適保護基，LG為脫離基’ 如·虱、漠、蛾或續酸醋，或 g)由式VI化合物與式(XXII)化合物反應

   其中R3與R7如式I化合物中之定義，PG為合適 之保護基，產生式(XXIII)化合物

   (XXIII) 然後轉化成式⑴化合物，或 h) 分離製法a)、b)、c)、d)、e)、〇或g)製備之式⑴ 化合物，或因其化學結構產生對映異構型之合適 © 式⑴前體，其係經由與純對映異構性之酸或鹼形 成鹽'於對掌性固相上進行層析或利用對掌性純 對映異構性化合物(如：胺基酸)衍化，分離依此 方式得到之非對映異構物’並脫除對掌性輔基， 產生純對映異構物，或 i) 單離出製法&)、1»、〇、句、6)、賊雜傷之游 離型式(I)化合物’或若含有酸或驗基團時，轉化 106 201008917 Η 成生理上可耐受之鹽。 8. -種藥品，其包含有效量之至少—種根據申請 專利範圍第1至6項中一項或多項之式j化合物，及 醫藥上合適且生理上可耐受之載劑、添加劑與/或 其他活性成份與賦形劑。 9. 一種以根據申請專利範圍第1至6項中一項或 多項之式I化合物於預防與治療一種或多種與血拾 形成、栓塞、過度凝血或纖維變性變化相關之疾病 〇 上之用途。 10. 根據申請專利範圍第9項之用途，其係與一種 或多種選自下列之疾病相關： 心肌梗塞、狹心症與其他型式之急性冠心病症候 群、中風、周邊血管病變、深部靜脈血栓形成作用、 肺栓塞、因心律不整造成之栓塞或血栓病症、心血 管疾病如：血管再造、血管造型術與類似過程，如： 植入人工支架及繞道手術後之再狹窄，或用於降低 〇 手術過程後(如：膝蓋與臀部關節手術)血栓形成之 風險，或多發性血管内凝血、敗血症及其他與發 炎、動脈粥樣硬化、糖尿病與代謝症候群及其後遺 症相關之血管内病症、腫瘤生長及腫瘤轉移、發炎 及退化性關節疾病（如：類風濕關節炎與關節病）、 穩衡系統受損（如：血纖維蛋白沉積）、肺部纖維變 性變化(如：慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫症候 群或眼睛手術後之眼睛血纖維蛋白沉積）或預防或 107 201008917 治療結症。 201008917 which are inhibitors of activated thrombin-activatable fibrinolysis. The compounds of the formula I are suitable for manufacturing medicaments for the prophylaxis, secondary prevention and therapy of one or more disorders associated with thromboses, embolisms, hypercoagulability or flbrotic changes. 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 © (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 盔 五、本案若有化學式時’請揭示最能顯示發明特徵的化學式

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