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MX2010012793A - Derivados de urea macrociclicos y de sulfamida como inhibidores de tafia. - Google Patents

Derivados de urea macrociclicos y de sulfamida como inhibidores de tafia.

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Publication number
MX2010012793A
MX2010012793A MX2010012793A MX2010012793A MX2010012793A MX 2010012793 A MX2010012793 A MX 2010012793A MX 2010012793 A MX2010012793 A MX 2010012793A MX 2010012793 A MX2010012793 A MX 2010012793A MX 2010012793 A MX2010012793 A MX 2010012793A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkylene
formula
alkyl
ureido
compound
Prior art date
Application number
MX2010012793A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Wagner
Christopher Kallus
Herman Schreuder
Mark Broenstrup
Andreas Evers
Anja Globisch
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of MX2010012793A publication Critical patent/MX2010012793A/es

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Abstract

La invención se refiere a compuestos de fórmula (I) (ver fórmula I) que son inhibidores de la fibrinolisis activable por trombina activada. Los compuestos de la fórmula I son adecuados para la fabricación de medicamentos para la profilaxis, prevención secundaria y terapia de uno o más trastornos asociados con trombosis, embolias, hipercoagulabilidad o cambios fibróticos.

Description

DERIVADOS DE UREA MACROCÍCLICOS Y DE SULFAMIDA COMO INHIBIDORES DE TAFIA La invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula I que inhiben la enzima TAFIa (inhibidor de la fibrinolisis activable por trombina activada), a procesos para su preparación y a su uso como medicamentos.
La enzima TAFIa es producida, por ejemplo, a través de la activación de la trombina a partir del zimógeno, un inhibidor de la fibrinolisis activable por trombina (TAFI). La enzima TAFI también se ¡ denomina procarboxipeptidasa B plasmática, procarboxipeptidasa U o procarboxipeptidasa R, y es una proenzima similar a la carboxipeptidasa B (L. Bajzar, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000, páginas 2511 - 2518).
Durante la formación de un coágulo se genera trombina como producto final de la cascada de la coagulación, e induce la conversión del I fibrinógeno plasmático soluble en una matriz de fibrina insoluble. Al mismo tiempo, la trombina activa al inhibidor de la fibrinolisis endógeno TAFI. Por tanto, el TAFI activado (TAFIa) se produce durante la formación de trombos y la lisis del zimógeno TAFI mediante la acción de la trombina; la trombomodulina, en un complejo con la trombina, aumenta este efecto t I aproximadamente 1250 veces. El TAFIa escinde aminoácidos básicos en el extremo carboxi de fibrina. La pérdida de las lisinas carboxi-terminales como sitios de unión para el plasminógeno conduce, entonces, a la inhibición de la fibrinolisis. Unos inhibidores eficaces de la TAFIa evitan la pérdida de estos sitios de unión de lisina de alta afinidad para el ! plasminógeno y, de esta manera, ayudan a la fibrinolisis endógena por la adecuados para la terapia aguda y a largo plazo.
V es 1) -alquileno (C2-C9)-, donde el alquileno está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con -OH, NH2 o halógeno, 2) -alquileno (Ci-C2)-cicloalquil (C3-C6)-alquileno (C1-C2)-, donde el cicloalquilo está sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, o 3) -alquenileno (C3-C9)-, D es -alquileno (C1-C2)-, Y es 1) un enlace covalente, 2) -cicloalquilo (C3-C12), donde el cicloalquilo está sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, 3) -arilo (Ce-C ), donde el arilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con átomos en el anillo que están presentes en uno, dos o tres sistemas de anillos que están conectados entre sí, y que comprenden, dependiendo del tamaño del anillo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos iguales o diferentes de la serie oxígeno, nitrógeno o azufre, y donde Het está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, y s es el número entero cero, 1 , 2 ó 3, 2 es 1) -alquilo (CrC6), 2) -(CH2)rarilo (C6-C-|4), donde el arilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, y r es el número entero cero, 1 , 2 ó 3, o 3) -alquil (C0-C4)-cicloalquilo (C3-C6)-, R3 es 1) -alquileno (C2-C6)-NH2, donde el alquileno está sin sustituir o sustituido una, dos, tres o cuatro veces con halógeno, 2) -alquileno (Ci-C4)-0-alquileno (C1-C4)-NH2, 3) -alquileno (C C )-S02-alquileno (Ci-C4)-NH2, 4) -alquileno (Co-C )-Het, donde Het es como se ha definido anteriormente y está sustituido con -NH2 y una, dos o tres | veces con R15, j 5) -alquileno (C0-C4)-cicloalquil (C3-C8)-NH2 o 6) -alquileno (Co-C6)-amina cíclica, R¡6 es 1) un átomo de hidrógeno, 2) -alquilo (Ci-C6), donde el alquilo está sin sustituir o sustituido | independientemente en cada caso una, dos o tres veces con 3) -O-alquilo (CrC6), donde el alquilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, 4) -alquileno (Co-C4)-Het, donde Het es como se ha definido anteriormente, donde el alquileno y Het están sin sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, ! 5) -alquileno (Co-C- -arilo, donde el alquileno y el arilo están sin j sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, ¡ dos o tres veces con R16, o t 6) -alquileno (C0-C4)-cicloalquilo (C3-C8), donde el alquileno y el cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, I R7 es un átomo de hidrógeno, halógeno o -alquilo (?-?-?e), R8 es un átomo de hidrógeno, halógeno o -alquilo (??-?ß), R9 es un átomo de hidrógeno, halógeno o -alquilo (d-Ce), R15 es un átomo de hidrógeno, -alquilo (C1-C4), -O-CF3, -NH2, -OH, -CF3 o halógeno, y R16 es -O-CF3, -NH2, -OH, -CF3 o halógeno. i 2) La invención se refiere adicionalmente a un compuesto de la fórmula I, en la j Que es -C(O)- o -SO2-, U es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, NH, -C(O)-NH- o - I alquileno (Co-C4)-, i >†es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, NH, -C(0)-NH- o - lquilo está sustituido dos o tres veces con sustituir o sustituido dos o tres veces con sistema de anillos I heterocíclicos de 4 a 15 miembros que tiene de 4 a 15 j átomos en el anillo que están presentes en uno, dos o tres sistemas de anillos que están conectados entre sí, y que ! comprenden, dependiendo del tamaño del anillo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos iguales o diferentes de la serie oxígeno, nitrógeno o azufre, y ! donde Het está sin sustituir o sustituido independientemente en j cada caso una, dos o tres veces con un -alquilo (C1-C3), halógeno, - drógeno, -, 3) -alquil (CrC6)-OH, 4) -alquil (C0-C4)-cicloalquilo (C3-C6)-, 5) -alquil (Ci-Cio)-0-C(0)-0-R2, 6) -(CH2)rar¡lo (C6-Ci4), donde el arilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, y r es el número entero cero, 1 , 2 ó 3, o 7) -(CH2)S-Het, donde Het se refiere a un sistema de anillos heterocíclicos de 4 a 15 miembros que tiene de 4 a 15 átomos en el anillo que están presentes en uno, dos o tres sistemas de anillos que están conectados entre sí, y que comprenden, dependiendo del tamaño del anillo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos iguales o diferentes de la serie oxígeno, nitrógeno o azufre, y donde Het está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, y s es el número entero cero, 1 , 2 ó 3, es 1) -alquilo (CrC6), 2) -(CH2)rarilo (C6-Ci4), donde el arilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, y r es el número entero cero, 1 , 2 ó 3, o ! 3) -alquil (Co-C4)-cicloalquilo (C3-C6)-, I R3 es 1) -alquileno (C2-C6)-NH2, donde el alquileno está sin sustituir o sustituido una, dos, tres o cuatro veces con halógeno, 2) -alquileno (Ci-C4)-0-alquileno (Ci-C4)-NH2, 3) -alquileno (d-C4)-S02-alquileno (Ci-C4)-NH2, 4) -alquileno (Co-C )-Het, donde Het es como se ha definido I j anteriormente y está sustituido con -NH2 y una, dos o tres i I veces con R15, i ! 5) -alquileno (C0-C4)-cicloalquil (C3-C8)-NH2 o I 6) -alquileno (C0-C6)-amina cíclica, R6 es 1) un átomo de hidrógeno, 2) -alquilo (??-?ß), donde el alquilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, 3) -O-alquilo (C-i-C6), donde el alquilo está sin sustituir o I ! sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, 4) -alquileno (C0-C4)-Het, donde Het es como se ha definido anteriormente, donde el alquileno y Het están sin sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres ¡ veces con R16, 5) -alquileno (Co-C4)-arilo, donde el alquileno y el arilo están sin sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, o i 6) -alquileno (C0-C4)-cicloalqu¡lo (C3-C8), donde el alquileno y el | cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, R7 es un, átomo de hidrógeno, halógeno o -alquilo (C1-C6), R8 es un átomo de hidrógeno, halógeno o -alquilo (C1-C6), I R9 es un átomo de hidrógeno, halógeno o -alquilo (Ci-C6), benzoisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, dihidrofuran[2,3-b]-tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dioxolilo, dioxanilo, 2H.6H-1 ,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (benzoimidazolilo), isotiazolidinilo, 2-isotiazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, oxotiolanilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridotiofenilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiridinilo, 6H-1 ,2,5-tiadazinilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienoimidazolilo, tienooxazolilo, I tienopiridina, tienotiazolilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, triazinilo, i 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,5-triazolilo, | 1 ,3,4-triazolilo y xantenilo, y I donde Het está sin sustituir o sustituido independientemente en | cada caso una, dos o tres veces con un -alquilo (C1-C3), halógeno, - j NH2, -CF3 o -0-CF3, R1 es 1) un átomo de hidrógeno o j 2) -alquilo-(Ci-C4), jR3 es 1) -alquileno (C2-C6)-NH2> donde el alquileno está sin sustituir o j sustituido una, dos, tres o cuatro veces con halógeno, 2) -alquileno (CrC4)-S02-alquileno (Ci-C4)-NH2 o 3) -alquileno (Co-C4)-Het, donde Het es como se ha definido anteriormente y está sustituido con -NH2 y una, dos o tres I veces con R15, | R6 es 1) un átomo de hidrógeno, 2) -alquilo (CrC6), donde el alquilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, 3) -O-alquilo (CrC6), donde el alquilo está sin sustituir o J sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres ! veces con R16, i | 4) -alquileno (Co-C4)-Het, donde Het es como se ha definido j anteriormente, donde el alquileno y Het están sin sustituir o I sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, 5) -alquileno (Co-C4)-arilo, donde el alquileno y el arilo están sin sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, o 6) -alquileno (Co-C4)-cicloalquilo (C3-C6), donde el alquileno y el cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, R7 es un átomo de hidrógeno, F o -alquilo (C1-C4), R8 es un átomo de hidrógeno, F o -alquilo (C-i-C ), ¡R9 es un átomo de hidrógeno, F o -alquilo (C1-C4), R15 es un átomo de hidrógeno, -alquilo (Ci-C4), -0-CF3, -NH2, -OH, -CF3 o halógeno, y R16 es -O-CF3, -OH, -CF3 o F. 4) La invención se refiere adicionalmente a un compuesto de la I fórmula I en la que X es -C(O)-, U es un átomo de oxígeno, A es un átomo de oxígeno o -alquileno (C0-C4)-, V es 1) -alquileno (C2-C8)-, donde el alquileno está sin sustituir o ¡ sustituido independientemente en cada caso una o dos veces con -OH, F o Cl, 2) -alquileno (Ci-C2)-ciclopropil-alquileno (C1-C2)-, donde el ciclopropilo está sustituido una o dos veces con F, o 3) -alquenileno (C3-C6)-, ¡ D es -alquileno (CrC2)-, Y es 1) un enlace covalente o 2) fenilo, donde el fenilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, R1 es 1) un átomo de hidrógeno o 2) -alquilo-(Ci-C4), R3 es 1) -alquileno (C2-C6)-NH2, 2) -alquileno (Ci-C4)-S02-alquileno (Ci-C4)-NH2 o 3) -alquileno (Co-C4)-pir¡dilo, donde el piridilo está sustituido con I -NH2 y una, dos o tres veces con R15, R6 es 1) un átomo de hidrógeno, 2) -alquilo (CrC6)-, 3) -CF3, y , -CF3 o halógeno. un compuesto de la hidrocarbonados cuya cadena de carbonos es cadena lineal o ramificada y (comprende de 3 a 9 átomos de carbono y, dependiendo de la longitud de la cadena, tiene 1 , 2 ó 3 dobles enlaces, por ejemplo etenileno, propenileno, isopropenileno, isobutenileno o butenileno; los sustituyentes en el doble enlace pueden estar dispuestos, donde sea posible en principio, en posiciones E o Z.
! La expresión "cicloalquilo (C3-C12)" se refiere a radicales tales como compuestos obtenidos a partir de mono-, bi- o triciclos de 3 a 12 miembros o anillos enlazados tales como los monociclos ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciciohexano, cicioheptano o ciclooctano, obtenidos a partir de los biciclos biciclo[4.2.0]octano, octahidroindeno, decahidronaftaleno, decahidroazuleno, decahidrobenzociclohepteno o dodecahidroheptaleno, o a partir de triciclos tales como adamantano, u obtenidos a partir de anillos enlazados tales como espiro[2.5]octano, espiro[3.4]octano, espiro[3.5]nonano, biciclo[3.1.1 ]heptano, biciclo[2.2.1 jheptano, biciclo[2.2.2]octano u octahidro-4,7-metanindeno.
La expresión "-arilo (C6-C14)" se refiere a radicales de carbono aromático que tienen de 6 a 14 átomos de carbono en el anillo. Son ejemplos de radicales arilo (C6-C14) fenilo, naftilo, por ejemplo 1 -naftilo, 2- liaftilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, antrilo o fluorenilo. Los radicales naftilo y, en especial, los radicales fenilo, son radicales arilo preferidos.
La expresión "sistema de anillos heterocíclicos de 4 a 15 miembros" ó "Het" se refiere a sistemas de anillos que tienen de 4 a 15 átomos en el anillo que están presentes en uno, dos o tres sistemas de anillos que están conectados entre sí y que comprenden, dependiendo del tamaño del anillo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos iguales o diferentes de la serie oxígeno, nitrógeno o azufre. Son ejemplos de estos sistemas de anillos los radicales acridinilo, azepinilo, azetidinilo, aziridinilo, benzoimidazalinilo, I benzoimidazolilo, benzo[1 ,3]dioxol, benzofuranilo, benzotiofuranilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, ¡ 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, i oxotiolanilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridotiofenilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, letrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, jetrahidropiridinilo, 6H-1 ,2,5-tiadazinilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienoimidazolilo, tienooxazolilo, tienopiridina, tienotiazolilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, triazinilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,5- j jtriazolilo, 1 ,3,4-triazolilo y xantenilo.
¡ Son anillos Het preferidos los radicales ¡soxazolilo, benzo[1 ,3]dioxol, tiofenilo, imidazol y tiazol.
¡ El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, I ¡preferiblemente flúor, cloro o bromo, especialmente cloro o bromo.
La expresión "-SO2-" se refiere a un radical sulfonilo.
La expresión "-C(O)-" se refiere a un radical carbonilo.
La expresión "aminas cíclicas" se refiere a sistemas de anillos tales como amina cíclicas, por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, I i piperazinilo, azepinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo.
La invención también se refiere a un proceso para preparar el compuesto de la fórmula I, que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) H 2 d i) en la que U, R6 y R8 tienen los significados mencionados en el compuesto de la fórmula (I), con un aminoácido de la fórmula (III) en la que R9, A, Y y D tienen los significados mencionados en el compuesto de la fórmula (I), dando como resultado un compuesto de la fórmula (IV) que se convierte en las condiciones de metátesis de cierre del anillo y posterior hidrogenación del doble enlace resultante en un compuesto de la fórmula (V) en la que V es -alquileno (C2-C9)- o -alquenileno (C3-C9)-, eliminando posteriormente el grupo protector PG, y obteniendo el compuesto de (VI) (?) en la que R9, Y y D tienen los significados mencionados en el compuesto de la fórmula I, y PGb y PGC son grupos protectores de amino adecuados, dando como resultado un compuesto de la fórmula (XI) P G JD O que, después de la eliminación de los grupos protectores PGa y PGb, se convierte en el compuesto de la fórmula (XII) fosgeno para dar un compuesto de la fórmula (VIII), postenormente se eliminan el grupo protector PG y el grupo protector que está presente cuando sea apropiado sobre el nitrógeno de R3, dando como resultado el compuesto de la fórmula (I), o hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XIII) R6 U (XIII) / R8N H2 V \ NHPG onados en el tor de amino nados en el tor de amino lo adecuado, ) ctores PGd y que se hace reaccionar para dar un compuesto de la fórmula (V), en la que A tiene el significado mencionado en el compuesto de la fórmula I, posteriormente se elimina el grupo protector y se obtiene el compuesto de la fórmula (VI), y se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (VII), en la que R3 y R7 tienen los significados mencionados en la fórmula I, PG es un radical de grupo protector de éster adecuado, y el nitrógeno de R3 se protege cuando sea apropiado con un grupo ivalente de teriormente r que está R3, dando ignificados puesto de obtiene un compuesto de la fórmula (VI), y se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (VII), en la que R3 y R7 tienen los significados mencionados en la fórmula I, PG es un radical de grupo protector de éster adecuado, y el nitrógeno de R3 se protege cuando sea apropiado con un grupo protector de amino adecuado, con fosgeno o un equivalente de fosgeno para dar un compuesto de la fórmula (VIII), y posteriormente se eliminan los grupos protectores PG y, cuando sea apropiado, el grupo protector del nitrógeno de R3, dando como resultado el compuesto de la fórmula (I), o (Villa) en la que V es -alquenileno (C3-C9)-, en el compuesto de la fórmula (Vlllb) (Vlllb) en la que V es -alquileno (C3-C9)-, donde el alquileno está sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con -OH, NH2 o halógeno, o es -alquileno (Ci-C2)-cicloalquil (C3-C6)-alquileno (C1-C2)-, donde el cicloalquilo está sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, posteriormente el compuesto de la fórmula (VII Ib) se convierte de forma análoga al proceso a) en el compuesto de la fórmula (I), o hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XVIII) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula (XXII) en la que R3 y R7 tienen los significados mencionados en el compuesto de la fórmula I, y PG es un radical de grupo protector adecuado, para dar un compuesto de la fórmula (XXIII) (XXIII) y después convertirlo un compuesto de la fórmula (I), o fraccionar un compuesto de fórmula I preparado por los procesos a), b), c), d), e), f) o g), o un precursor adecuado de la fórmula (I), que se produce en formas enantioméricas debido a su estructura química, por formación de sal con ácidos o bases enantiopuras, cromatografía en fases estacionarias quirales o derívatización por medio de compuestos enantiopuras quirales tales como aminoácidos, separación de los diastereómeros obtenidos de esta manera y eliminación de los grupos auxiliares quirales en los enantiómeros puros, o aislar en la forma libre el compuesto de la fórmula (I) preparado por los procesos a), b), c), d), e), f) o g), o convertirlo en sales fisiológicamente toleradas en caso de que estén presentes grupos ? ? I ácidos o básicos. j ' Las opciones de preparación descritas en los procesos a) a f) i pueden variarse en la secuencia de las etapas de proceso y no se están i limitadas a los procesos descritos de esta manera; por lo tanto, por i ejemplo, puede formarse primero el enlace de urea o sulfamida para dar compuestos del tipo XII (representados en este documento para el tipo urea), desprotegerse posteriormente y hacerse reaccionar con un 51 1-514. Como alternativa, el grupo amino puede protegerse previamente, por ejemplo por formación de las bases de Schiff como se describe en I Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 : Organic and Bio- I I Organic Chemistry, (14), 2139-2145; 1997. La retirada del grupo protector puede realizarse en medios ácidos, preferiblemente ácido clorhídrico diluido, en disolventes orgánicos solubles en agua tales como THF o ¡metanol o en mezclas de una pluralidad de estos disolventes. Los Í j compuestos de tipo III están disponibles en el mercado o pueden ¡obtenerse a partir de derivados de aminoácidos disponibles en el mercado como se ha descrito anteriormente por alilación en un átomo, preferiblemente en un heteroátomo de la cadena lateral. Los compuestos de tipo VII están disponibles en el mercado o pueden obtenerse por procesos convencionales de química de grupos protectores (véase a continuación).
I Los compuestos de tipo IX pueden prepararse por procesos convencionales de química orgánica, tal como por adición de Michael de ß- amino alcoholes sustituidos sobre compuestos de éster a,ß-insaturado en R V NH I COOPG de tipo X están disponibles en el mercado habitual, NHBoc NHBoc a partir de los mismos por transformaciones os compuestos de tipo XIV están disponibles en el NHBoc o pueden prepararse a partir de los mismos por transformaciones convencionales. ed, Springer, Berlín, 1993). Puede hacerse mención, por ejemplo, de la I ' diversidad de métodos conocidos de las activaciones de ácidos carboxílicos por el proceso de carbodiimida (J. Am. Chem. Soc, 1955, 77, 1067) y por procesos de éster activo tales como, por ejemplo, por sales de fosfonio (Tetrahedron Lett., 1975, 14; Int, J. Peptide Protein Res. 1988, 31 , 231) o sales de uronio (Tetrahedron Lett., 1978, 1269, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1994, 201). Los grupos protectores, la introducción, eliminación y estabilidad de los mismos se describen, por ejemplo, en Greene (T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Í Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed, Wiley, New York, 1999).
I Son grupos protectores preferidos, por ejemplo, grupos protectores de amino tales como terc-butiloxicarbonilo, fluoreniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilideno o grupos protectores de difenilmetilideno; I son grupos protectores de carboxilo preferidos alquilésteres tales como ¡ésteres metílicos, etílicos, bencílicos o silílicos, tales como ésteres i trimetilsilílicos. La preparación de ureas se describe con detalle, por ¡ejemplo, en G. Sartori; R. Maggi, Aciclic and cyclic ureas Science of Synthesis (2005), 18, 665-758. Los dos componentes amino se hacen reaccionar en este caso en disolventes apróticos polares o no polares tales como DMF, diclorometano, acetonitrilo, cuando sea apropiado con la adición de una base tal como carbonato de metal alcalino o bases de nitrógeno orgánicas, preferiblemente trietilamina o diisopropiletilamina y, cuando sea apropiado, un catalizador de acilación tal como dimetilaminopiridina, con fosgeno, trifosgeno, difosgeno o equivalentes de fosgeno tales como 1 ,1 '-carbonildiimidazol o carbonato de disuccidinilo o ésteres clorofórmicos para formar precursores de urea activados. La formación del enlace urea también puede realizarse usando los ¡socianatos apropiados de uno de los dos compañeros de acoplamiento.
La metátesis de cierre del anillo (metátesis de olefina) se refiere a la unión carbono-carbono que cierra el anillo entre los dos grupos alquenilo a través de la acción de la catálisis de metalocarbeno de Grubbs, Hoyveda-Grubbs I o Schrock en disolventes tales como, por ejemplo, diclorometano, i benceno, pentano o THF con eliminación de etileno, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 25 y 50°C, y se describe, por ejemplo, en Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2039-2041; Acc. Chem. Res. ¡ en J. Fluorine Chem. 2004, 125, 459, por ejemplo por calentamiento con fluorosulfonildifluoroacetato de trimetilsililo y cantidades catalíticas de fluoruro sin diluyente o en disolventes inertes con alto punto de ebullición.
I Pueden obtenerse derivados de aminoácidos que tienen un grupo sulfona en la cadena lateral, por ejemplo, por oxidación de los derivados de cisteína correspondientes u otras cadenas laterales que contienen azufre en disolventes inertes con agentes oxidantes tales como, por jejemplo, oxone o ácido m-cloroperbenzoico. i Los derivados de aminoácidos que tienen un radical Het-alquilideno I jen la cadena lateral están disponibles en el mercado o pueden obtenerse I por alquilación como se muestra en el siguiente esquema en condiciones como las que se ha descrito anteriormente para la alilación, donde FG es un grupo saliente adecuado tal como halógeno o éster sulfónico y PG es un grupo protector adecuado. Los enantiómeros de [ estos aminoácidos pueden obtenerse, por ejemplo, por cromatografía quiral. Como alternativa, los derivados pueden obtenerse por condensación de los aldehidos heterocíclicos con aminoácidos o derivados de ácido aminomalónico, cuando sea apropiado con la adición de catalizadores de ácidos minerales o de ácidos orgánicos o agentes ¡ deshidratantes tales como ésteres ortofórmicos o sulfatos inorgánicos y posterior hidrogenación, cuando sea apropiado con catalizadores de hidrogenación quirales deposita el diastereoisómero más soluble de las aguas madre y se obtienen los enantiómeros puros de las sales diastereoisómeras obtenidas de esta manera. De la misma forma es posible, en principio, convertir los i compuestos racémicos de la fórmula I que comprenden un grupo básico, tal como un grupo amino, con ácidos ópticamente activos, tales como ácido (+)-canfor-10-sulfónico, ácido D- y L-tartárico, ácido D- y L-láctico y ácido (+) y (-)-mandélico, en los enantiómeros puros. Los compuestos I | quirales que comprenden funciones alcohol o amina también pueden ? j convertirse con aminoácidos enantiopuros activados de forma apropiada o I j N-protegidos para producir los ésteres o amidas correspondientes, o a la J inversa, los ácidos carboxílicos quirales pueden convertirse, con i J aminoácidos enantiopuros carboxi-protegidos, en las amidas, o con los ácidos hidroxicarboxílicos enantiopuros, tales como ácido láctico, para I producir los ésteres quirales correspondientes. La quiralidad del resto de aminoácido o alcohol introducido en las formas enantioméricamente puras j se puede utilizar también para separar los isómeros realizando una separación de los diastereoisómeros que están ahora presentes por i cristalización o cromatografía sobre fases estacionarias adecuadas, y Eliminando de nuevo posteriormente los restos quirales por métodos ? adecuados. j Otra posibilidad con algunos de los compuestos de la invención es ¡emplear materiales de partida diastereómerica o enantioméricamente I ! puros para preparar las estructuras marco. Por tanto, también es posible I I emplear, cuando sea apropiado, otros procedimientos o procedimientos simplificados para purificar los productos finales. Estos materiales de partida se han preparado previamente de una forma enatiomérica o diastereoisoméricamente pura mediante procedimientos conocidos en la bibliografía. Esto puede significar, en concreto, que se emplean procesos enantioselectivos en la síntesis de las estructuras básicas, o también se ! puede realizar una separación de enantiómeros (o diastereómeros) en una i ¡ I etapa temprana de la síntesis y no en la etapa de los productos finales.
Análogamente, puede lograrse una simplificación de estas separaciones actuando en dos o más etapas.
I Los productos ácidos o básicos del compuesto de fórmula I pueden I estar en forma de sus sales o en la forma libre. Se prefieren sales I I farmacológicamente aceptables, por ejemplo, sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos tales como hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, hemisulfatos, todos los posibles fosfatos, y sales de aminoácidos, : bases naturales o ácidos carboxílicos. j Las sales fisiológicamente toleradas se preparan a partir de compuestos de fórmula I que pueden formar sales, incluyendo sus formas i estereoisoméricas, en la etapa h) del proceso de una manera conocida per se. Los compuestos de fórmula I forman sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos o, cuando sea apropiado, sales de amonio sustituido estables con reactivos básicos como hidróxidos, carbonatos, I I bicarbonatos, alcoholatos y amoniaco o bases orgánicas, por ejemplo trimetil- o trietilamina, etanolamina, dietanolamina o trietanolamina, I |trometamol o también con aminoácidos básicos, por ejemplo lisina, ornitina o arginina. Si los compuestos de fórmula I tienen grupos básicos, también es posible preparar sales de adición de ácidos estables con ácidos fuertes. Son adecuados para este fin tanto ácidos inorgánicos como ácidos orgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, hemisulfúrico, fosfórico, metansulfónico, bencensulfónico, p- toluensulfónico, 4-bromobencensulfónico, ciclohexilamidosulfónico, trifluorometilsulfónico, 2-hidroxietansulfónico, acético, oxálico, tartárico, succínico, glicerolfosfórico, láctico, málico, adípico, cítrico, fumárico, maleico, glucónico, glucurónico, palmítico o trifluoroacético.
La invención también se refiere a medicamentos caracterizados por un contenido eficaz de al menos un compuesto de fórmula I y/o de una sal fisiológicamente tolerada del compuesto de fórmula I y/o una forma opcionalmente estereoisomérica del compuesto de fórmula I, junto con un vehículo, aditivo y/u otros ingredientes y excipientes farmaceúticamente adecuados y fisiológicamente tolerados.
A causa de las propiedades farmacológicas, los compuestos de la invención resultan adecuados para la profilaxis, prevención secundaria y terapia de todos los trastornos que pueden tratarse mediante la inhibición de TAFIa. Por tanto, los inhibidores de TAFIa resultan adecuados para un I úso profiláctico y para un uso terapéutico en seres humanos. Resultan adecuados para un tratamiento agudo y para una terapia a largo plazo. Los inhibidores de TAFIa pueden emplearse en pacientes que padecen deterioros de su bienestar o enfermedades asociadas con trombosis, embolias, hipercoagulabilidad o cambios fibróticos. j Éstos incluyen infarto de miocardio, angina de pecho y todas las jlemás formas de síndrome coronario agudo, ictus, trastornos vasculares periféricos, trombosis de venas profundas, embolismo pulmonar, acontecimientos embólicos o trombóticos provocados por arritmias cardíacas, acontecimientos cardiovasculares tales como reestenosis después de una revascularización, angioplastia y procedimientos similares tales como implantes de endoprótesis vasculares y operaciones de bypass. Los inhibidores de TAFIa también pueden emplearse en todos los procedimientos que conducen al contacto de la sangre con superficies Extrañas como, por ejemplo, para pacientes de diálisis y pacientes con catéteres internos. Los inhibidores de TAFIa pueden emplearse para reducir el riesgo de trombosis después de procedimientos quirúrgicos tales ¡como operaciones de articulaciones de rodilla y cadera.
Los inhibidores de TAFIa resultan adecuados para el tratamiento de pacientes con coagulación intravascular diseminada, sepsis y otros acontecimientos intravasculares asociados con la inflamación. Los ¡inhibidores de TAFIa también resultan adecuados para la profilaxis y el tratamiento de pacientes con aterosclerosis, diabetes y el síndrome metabólico y sus secuelas. Ciertas alteraciones del sistema hemostático (por ejemplo, depósitos de fibrina) se han implicado en mecanismos que conducen al crecimiento tumoral y metástasis tumoral, y en trastornos articulares inflamatorios y degenerativos tales como artritis reumatoide y artrosis. Los inhibidores de TAFIa resultan adecuados para frenar o prevenir estos procesos.
Otras indicaciones para el uso de inhibidores de TAFIa son cambios Ibróticos del pulmón, tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), y del Djo, tales como los depósitos de fibrina después de operaciones oculares. Los inhibidores de TAFIa también resultan adecuados para la prevención y/o tratamiento de la formación de cicatrices.
Los medicamentos de la invención pueden administrarse mediante ¡la vía oral, inhalacional, rectal o transdérmica, o mediante inyección subcutánea, intraarticular, intraperitoneal o intravenosa. Se prefiere la administración oral. Es posible que las endoprótesis vasculares y otras superficies que se ponen en contacto con la sangre en el cuerpo estén revestidas con inhibidores de TAFIa.
I La invención también se refiere a un proceso para producir un medicamento, que comprende preparar una forma de dosificación adecuada de al menos un compuesto de la fórmula I con un vehículo farmacéuticamente adecuado y fisiológicamente tolerado y, cuando sea apropiado, más ingredientes activos, aditivos o excipientes adecuados. I Son formulaciones farmacéuticas o sólidas adecuadas, por ejemplo, gránulos, polvos, comprimidos recubiertos, comprimidos, (micro)cápsulas, supositorios, jarabes, soluciones, suspensiones, emulsiones, gotas o soluciones inyectables, y productos con liberación retardada del ingrediente activo, en cuya producción se utilizan adyuvantes convencionales, tales como vehículos, disgregantes, aglutinantes, agentes ele recubrimiento, agentes de hinchamiento, deslizantes o lubricantes, j cacahuete o de sésamo, polietilenglicol y disolventes tales como, por jejemplo, agua estéril y alcoholes monohidroxílicos o polihidroxílicos, tales como glicerol.
Los productos farmacéuticos se producen y administran preferiblemente en unidades de dosificación, en las que cada unidad I Jcomprende, como ingrediente activo, una dosis concreta del compuesto de jla invención de fórmula I. En el caso de unidades de dosificación sólidas, ¡tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos o ¡supositorios, esta dosis puede ser de aproximadamente 1000 mg, pero preferiblemente es de aproximadamente 50 a 300 mg y, en el caso de soluciones inyectables en forma de ampollas, puede ser de hasta aproximadamente 300 mg, pero preferiblemente es de aproximadamente 10 a 100 mg.
Las dosis diarias indicadas para el tratamiento de un paciente adulto que pese aproximadamente 70 kg son, dependiendo de la actividad del compuesto de fórmula I, desde aproximadamente 2 mg a 1000 mg del ingrediente activo, preferiblemente desde aproximadamente 50 mg a 500 mg. Sin embargo, en algunas circunstancias, también pueden resultar i apropiadas unas dosis diarias mayores o menores. La dosis diaria puede administrarse mediante una única administración en forma de una unidad de dosificación unitaria, o también como una pluralidad de unidades de I jdosificación más pequeñas, o mediante una administración múltiple de jdosis divididas en intervalos concretos. í Los inhibidores de TAFIa pueden administrarse como monoterapia y en combinación o junto con todos los antitrombóticos (anticoagulantes e inhibidores de la agregación plaquetaria), trombolíticos (activadores de plasminógeno de cualquier tipo), otras sustancias que tengan actividad profibrinolítica, antihipertensivos, reguladores de la glucosa sanguínea, agentes que disminuyen los lípidos y antiarrítmicos.
Ejemplos Los productos finales normalmente se determinan mediante métodos de espectroscopia de masas (FAB-, ESI-MS) y RMN de 1H; en | cada caso se indican el pico principal o los dos picos principales. Las temperaturas se indican en grados centígrados, TA significa temperatura ambiente (de 21°C a 24 °C). TFA significa ácido trifluoroacético, THF significa tetrahidrofurano, DMF significa dimetilformamida, HATU significa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio, ! HOAt significa 1-hidroxi-7-azabenzotriazol. Las abreviaturas utilizadas se ? a 97:3 (6,5 min), temperatura: TA. i I Método G: Columna: WatersXBridgeCi8, 4,6 x 50 mm, . 2,5 µ?t?; gradiente: H20 + TFA al 0,05%:CH3CN + TFA al 0,05% de 95:5 (0 min) a ! "95:5 (0,2 min) a 5:95 (2,4 min) a 5:95 (3,5 min) a 95:5 (3,6 min) a 95:5 (4,5 i min), caudal: 1 ,7 ml/min, temperatura: 50°C. i I Método H: columna WatersXBridgeCi8) 4,6 x 50 mm, 2,5 µ??; gradiente: H20 + TFA al 0,05%:CH3CN + TFA al 0,05% de 95:5 (0 min) a ¡95:5 (0,2 min) a 5:95 (2,4 min) a 5:95 (3,2 min) a 95:5 (3,3 min) a 95:5 (4,0 min), caudal: 1 ,7 ml/min, temperatura: 40°C.
Método I: columna Merck Chromolith FastGrad RP-18e, 50 x 2 mm; 'gradiente: H20 + TFA al 0,05%:CH3CN + TFA al 0,05% de 98:2 (0,2 min) a 2:98 (2,4 min) a 2:98 (3,2 min) a 98:2 (3,3 min) a 98:2 (4 min), caudal: 2,0 ml/min, temperatura: TA.
Método J: Columna: YMC Jsphere 33 x 2 mm, 4µ??, gradiente: H20 ! + TFA al 0,05%: CH3CN + TFA al 0,05% de 98:2 (1 min) a 5:95 (5,0 min) a 5:95 (6,25 min), caudal: 1 ml/min, temperatura: TA.
Método K: columna YMC Jsphere 33 x 2 mm, 4 µp?, H80, gradiente: H20 + TFA al 0,05%: CH3CN + TFA al 0,05% de 96:4 (0 min) a 5:95 (2,0 | min) a 5:95 (2,4 min) a 96:4 (2,45 min).
I | Método L columna YMC Jsphere 33 x 2 mm, 4 µ?t?, gradiente: CH3OH + TFA al 0,05%: H20 + TFA al 0,05% de 2:98 (1 min) a 95:5 (5 min) a 95:5 (6,25 min), caudal: 1 ml/min, temperatura: TA.
A menos que se indique lo contrario, las separaciones cromatográficas se realizaron sobre gel de sílice con mezclas de acetato I de etilo/heptano como fase móvil. Las separaciones preparativas sobre gel I ! de sílice (HPLC) de fase inversa (RP) se realizaron, a menos que se indique lo contrario, sobre fases C18-RP como fase estacionaria y mezclas i de H O-TFA-acetonitrilo como fase móvil.
Normalmente, la evaporación de los disolventes se realizó a presión reducida en un evaporador rotatorio de 35°C a 45°C.
A. (S)-3-Metil-2-{[1 -fenilmetilideno]amino}butan-1 -ol I I , Se añadieron 2,64 mi (2,78 g, 26,16 mmol) de benzaldehído a una solución agitada de 2,57 g (24,91 mmol) de L-valinol en 28 mi de tolueno y i la mezcla se calentó a reflujo con un purgador de agua durante una hora. j La refrigeración se siguió de concentración y recristalización en heptano. ?? sólido incoloro se retiró por filtración con succión y se secó a presión reducida (3,74 g). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d [ppm] = 8,23 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,45- 7,40 (m, 3H), 4,49 (t, 1 H), 3,68-3,31 (m, 1 H), 3,48-3,40 (m, 1 H), 2,96 (ddd, |1H), 1 ,94-1 ,81 (m, 1 H), 0,88 (s, 5H).
! B. (S)-1 -Aliloximetil-2-metilpropilamina j Se añadieron 1 ,25 g (60%, 31 ,36 mmol) de hidruro sódico a una solución de 3,00 g (15,68 mmol) de (S)-3-metil-2-{[1-I fenilmetilideno]amino}butan-1-ol en 28 mi de THF seco y la mezcla se agitó a TA durante 45 min. Después, se añadieron 1 ,43 mi (16,46 mmol) de bromuro de alilo y la mezcla se agitó adicionalmente a TA durante una noche. Se añadieron 20 mi de metanol para producir la inactivación y la mezcla se acidificó (pH 1) con ácido clorhídrico 1 N y se agitó adicionalmente. Después de 3 h, la mezcla de reacción se lavó dos veces con diclorometano y las fases de diclorometano combinadas se extrajeron con ácido clorhídrico 1 N. Las fases acuosas combinadas se basificaron con una solución 1 N de hidróxido sódico (pH 14), se saturaron con cloruro sódico y se extrajeron tres veces con acetato de etilo, reajustando el valor del pH después de cada etapa de extracción. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron, se recogieron una vez en diclorometano y se concentraron de nuevo. Se I obtuvieron 1 ,56 g del compuesto del título como un líquido de color amarillo pálido. LC/MS (método A): Rt = 0,68 min, m/z: 144,2 [MH+].
C. [(R)-1-((S)-1-Aliloximetil-2-metilpropilcarbamoil)-2-(4-aliloxifenil)etil]- carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo i Se introdujeron 25,74 g (58,04 mmol) de ácido (R)-3-(4-aliloxifenil)- 2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)propiónico en 400 mi de THF y, después de la adición sucesiva de 8,88 g (58,04 mmol) de N- hidroxibenzotriazol y 11 ,98 g (58,04 mmol) de ?,?'- diciclohexilcarbodiimida, la mezcla se agitó a TA. Después de dejar la mezcla en reposo durante una noche, se filtró y se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato sódico y ácido clorhídrico diluido. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró y el residuo se separó por cromatografía sobre gel de sílice. Se obtuvieron 13,55 g del compuesto ! deseado. LC/MS (método A): Rt = 1 ,95 min, m/z: 569,3 [MH+].
D. ((9S, 12R)-9-lsopropil-11 -oxo-2,7-dioxa-10- azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17),4, 14(18), 15-tetraen-12-¡l)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo Una solución de 1 ,25 g (2,20 mmol) de [(R)-1-((S)-1-aliloximetil-2- I metilpropilcarbamoil)-2-(4-aliloxifenil)etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo y 0,40 g (0,659 mmol) de dicloro(o- isopropoxifenilmetileno)(triciclohexilfosf¡na)rutenio (catalizador de Hoyveda- Grubbs) en 610 mi de diclorometano se agitó a 40°C durante 24 h.
Después, la mezcla resultante se concentró y el residuo se purificó por j cromatografía sobre gel de sílice. Se obtuvieron 1 ,03 g del compuesto deseado en forma de un sólido incoloro.
LLC/MS (método A): Rt = 1 ,75 min, m/z: 541 ,3 [MH+].
E i . (9S,12R)-12-Amino-9-isopropil-2,7-dioxa-10- ? ázabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18), 15-trien-11-ona ¡ Una mezcla de 6,82 g (12,62 mmol) de ((9S,12R)-9-isopropil-11- b Ixo-2, 7-dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 ( 7),4, 14(18), 15-tetraen-12- ! il)-carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo y 4,4 g de Pd al 10%/C en 880 mi de metanol se agitó en una atmósfera de hidrógeno a TA. Después de 6 h, se jfiltró y se liberó del disolvente. El residuo se separó por HPLC preparativa. ¡Las fracciones requeridas se combinaron, el acetonitrilo se retiró por evaporación y la solución acuosa resultante se hizo ligeramente alcalina con bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice I cón mezclas de acetato de etilo/metanol produjo el compuesto del título (2,90 g).
LC/MS (método A): Rt = 1 ,02 min, m/z: 321 ,2 [MH+].
F. (S)-6-terc-Butoxicarbonilamino-2-[3-((9S, 12R)-9-isopropil-11 -oxo- 2,7-dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18), 15-trien-12- I ! il)ureido]hexanoato de tere-butilo Una solución de 1 ,59 g (4,68 mmol) de hidrocloruro de (S)-2-amino- 6-terc-butoxicarbonilaminohexanoato de tere-butilo, 1 ,43 mi (1 ,04 g, 10,30 mmol) de trietilamina y 0,76 g (4,68 mmol) de carbonildiimidazol en 25 mi de dimetilformamida (DMF) se agitó a TA durante 1 h y después se añadió I una solución de 1 ,5 g en 20 mi de DMF. La mezcla se agitó a TA y se dejó én reposo durante una noche. La evaporación del disolvente se siguió de división entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se separó por HPLC preparativa y las fracciones requeridas se combinaron y se liberaron del j acetonitrilo. Se usó bicarbonato sódico para hacerlas ligeramente alcalinas y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se i concentraron. Se obtuvieron 0,73 g del compuesto del título.
LC/MS (método A): Rt = 1 ,68 min, m/z: 649,4 [MH+].
G. Ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-10- Lzabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18), 15-trien-12-il)ureido]hexanoico Se disolvieron 0,71 g (1 ,10 mmol) de (S)-6-terc-butoxicarbonilamino- LC/MS (método A): Rt = 0,94 min, m/z: 493,4 [MH+]. 1 I -9 Ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S, 12R)-9- 2,39 507,33 E I I terc-butil-11 -2, 7-dioxa-10- I azabiciclo-[12.2.2]octadeca- ! 1 (17), 14(18), 15-tr¡en-12- il)ureido]hexanoico |1-10 Ácido (S)-6-amino-2-{3-[(9S, 12R)-9- 2,41 507,24 C ? ((S)-sec-butil)-1 1 -oxo-2,7-dioxa-10- azabiciclo [12.2.2]octadeca- 1(17),14(18),15-trien-12- il]ureido}hexanoico Ejemplo 2-1 Ácido (S)-6-amino-2-[3-((13S, 16R)-13-isopropil-15-oxo-2, 1 1 -dioxa-14- azabiciclo[16.2.2]docosa-1 (21 ), 18(22), 19-trien-16-il)ureido]hexanoico A. (R)-1-(2-Hept-6-eniloxietil)-2-metilpropilamina Se preparó una solución de 3,00 g (15,68 mmol) de (S)-3-metil-2- {[1-fenilmetilideno]amino}butan-1-ol (1-1A) en 28 mi de THF seco en una atmósfera de argón, se añadieron 1 ,50 g (60%, 37,51 mmol) de hidruro sódico y la mezcla se agitó durante 45 min. La adición de 2,83 g (15,68 mmol) de 7-bromohept-1-eno se siguió de agitación adicional durante una noche, inactivando cuidadosamente con 20 mi de metanol, adición posterior de 300 mi de ácido clorhídrico 1 N (pH = 1) y agitación a 40°C durante 2 h. La mezcla se lavó con diclorometano y la fase acuosa se ajustó a un valor de pH de 14 con una solución 1 N de hidróxido sódico y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato sódico y ácido I clorhídrico diluido y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y j j se concentró. El residuo se separó por HPLC preparativa y las fracciones requeridas se combinaron, se liberaron del acetonitrilo y se extrajeron con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se obtuvieron 1 ,02 g del compuesto del título (método D): Rt i = 5,49 min, m/z: 669 [M-H+HCOOH"].
C. ((13S.16R)-13-lsopropil-15-oxo-2, 11 -dioxa-14- azabiciclo[16.2.2]docosa-1 (21 ),4, 18(22), 19-tetraen-16-¡l)carbamato de 9H- fluoren-9-il-metilo Í Una solución de 1 ,01 g (1 ,61 mmol) de [(R)-2-(4-aliloxifenil)-1-((S)-1- ? hept-6-eniloximetil-2-metilpropilcarbamoil)etil]carbamato de 9H-fluoren-9-il- rfnetilo y 0,15 g (0,24 mmol) de dicloro(o- i isopropox¡fen¡lmetileno)(triciclohexilfosfina)rutenio (catalizador de Hoyveda- prubbs) en 460 mi de diclorometano se agitó a 40°C durante 24 h. Después, la mezcla resultante se concentró y el residuo se purificó por .cromatografía sobre gel de sílice. Se obtuvieron 0,87 g del compuesto deseado en forma de un sólido incoloro. LC/MS (método C): Rt = 4,30 min, m/z: 597,39 [MH+]. j D. (13S,16R)-16-Amino-13-isopropil-2, 1 1 -dioxa-14- J azabiciclo[16.2.2]docosa-1(21),18(22),19-trien-15-ona j Una mezcla de 0,87 (1 ,46 mmol) de ((13S,16R)- 3-isopropil-15-oxo- | 2,1 1-dioxa-14-azabic¡clo[16.2.2]docosa-1 (21),4,18(22),19-tetraen-16-il)- carbamato de 9H-fluoren-9-il-metilo y 0,16 g de Pd al 10%/C en 100 mi de metanol se agitó en una atmósfera de hidrógeno a TA. Después de agitar durante una noche y de la adición de 0,5 mi de piperidina, la agitación se continuó durante 2 h y la mezcla se filtró se liberó del disolvente. El residuo se separó por HPLC preparativa. Las fracciones requeridas se combinaron y se liofilizaron. Se obtuvieron 0,18 g del compuesto del título en forma del trifluoroacetato. i j LC/MS (método C): Rt = 3,07 min, m/z: 377,22 [MH+].
I j E. Ácido (S)-6-amino-2-[3-((13S,16R)-13-isopropil-15-0X0-2, 11-dioxa-| 14-azabiciclo[16.2.2]docosa-1 (21 ), 18(22), 19-trien-16-il)ureido]hexanoico Una solución de 0,18 g (0,37 mmol) de (13S,16R)-16-amino-13- isopropil-2, 11 -dioxa-14-azabiciclo[16.2.2]docosa-1 (21 ), 18(22), 19-trien-15- i ona en 3,8 mi de DMF se añadió a 60 mg (0,37 mmol) de 1 ,1 '- carbonildiimidazol y, después de la adición de 0,2 mi (0,15 g, 1 ,47 mmol) d Ie trietilamina, se agitó en una atmósfera de argón. Después de 10 min, se añadieron 124 mg (0,37 mmol) de hidrocloruro de (S)-2-amino-6-terc- butoxicarbonilaminohexanoato de tere-butilo y la mezcla se agitó durante 3 i h. Se concentró y se repartió entre agua y acetato de etilo y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones requeridas se combinaron y se concentraron. El residuo se recogió en 20 mi de diclorometano/TFA I J(1 : 1 , v/v) y se dejó en reposo durante 2 h. La mezcla se concentró, se disolvió en ácido clorhídrico 1 N con una pequeña cantidad de acetonitrilo y se liofilizó. Se obtuvo un sólido amorfo (0, 12 g) en forma del hidrocloruro.
LC/MS (método C): Rt = 2,88 min, m/z: 549,21 [MH+].
Ejemplo 3-1 Ácido (S)-6-amino-2-[3-((E)-(9S,12R)-9-isopropil-1 1-oxo-2,7- dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17),4, 14(18),15-tetraen-12- il)ureido]hexanoico El compuesto del título se obtuvo de forma análoga al Ejemplo 1-1 con omisión de la etapa de hidrogenación y sin liofilización final con ácido clorhídrico directamente en forma del trifluoroacetato. LC/MS (método A): Rt = 0,89 min, m/z: 491 ,2 [MH+].
Ejemplo 4-1 Ácido (S)-6-amino-2-[3-((3S,6R)-3-isopropil-5-oxo-1-oxa-4- azaciclo-tetradec-6-il)ureido]hexanoico El compuesto del título se obtuvo de forma análoga al Ejemplo 2-1 I usando Fmoc-D-alilglicina en lugar de Fmoc-D-O-aliltirosina. lic/MS (método C): Rt = 2,35 min, m/z: 443,34 [MH+].
Ejemplo 5-1 Ácido (R)-3-(2-aminoetanosulfonil)-2-[3-((9S,12R)-9-isopropil-11-oxo-2,7- dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18), 15-trien-12- i|)ureido]propiónico A. (R)-3-(2-Benciloxicarbonilaminoetilsulfanil)-2-terc- butoxicarbonilamino-propionato de bencilo Una solución de 2,30 g (5,77 mmol) de ácido (R)-3-(2- benciloxicarbonilaminoetilsulfanil)-2-terc-butoxicarbonilaminopropiónico, 0,60 mi (0,62 g, 5,77 mmol) de alcohol bencílico, 0,07 g (0,58 mmol) de 4-dimetilaminopiridina y 1,33 g (6,93 mmol) de hidrocloruro de N-(3-jdimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida en 30 mi de diclorometano se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N, con una solución 1 N de bicarbonato sódico y con agua. Después del secado sobre sulfato sódico, la filtración y la concentración, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice. Se obtuvieron 2,09 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. trien-12-il)ureido]-propionato de bencilo I I Una solución de 166 mg (1 ,02 mmol) de 1 ,1 '-carbonildiimidazol en 8 mi de DMF se mezcló con 515 mg (1 ,02 mmol) del trifluoroacetato de la etapa B y 0,57 mi (415 mg, 4,10 mmol) de trietilamina. A esta mezcla se le añadió una solución de 328 mg (1 ,02 mmol) de (9S,12R)-12-amino-9- isopropil-2,7-dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien-11-¡ ona (1-1 E) en 8 mi de DMF en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó a TA durante una noche. Después, la mezcla resultante se concentró y se separó por HPLC preparativa. Las fracciones requeridas se combinaron y se liberaron del acetonitrilo. La solución acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, ¡ se filtró y se concentró. Se obtuvieron 222 mg del compuesto del título. liC/MS (método A): Rt = 1 ,72 min, m/z: 735,3 [MH+].
D. (R)-3-(2-Benciloxicarbon¡laminoetanosulfonil)-2-[3-((9S,12R)-9-j ¡sopropil-11-oxo-2,7-d¡oxa-10-azabic¡clo[12.2.2]octadeca-1 (17),14(18),15- trien-12-¡l)ure¡do]-prop¡onato de bencilo Una mezcla de 222 mg (0,30 mmol) de (R)-3-(2- bencilox¡carbonilaminoetil-sulfanil)-2-[3-((9S, 12R)-9-isopropil-1 1 -oxo-2,7- ¿lioxa-10-azab¡c¡clo[12.2.2]octadeca-1 (17),14(18),15-tr¡en-12- I il)ureido]propionato de bencilo en 5 mi de metanol y 5 mi de agua se enfrió a 0°C y se añadieron en porciones 742 mg (1 ,21 mmol) de Oxone.
Después de 2 h, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se retiró por separación y se extrajo dos veces más con acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se I filtraron y se concentraron. Se obtuvieron 198 mg y se hicieron reaccionar adicionalmente sin purificación adicional. i LC/MS (método A): Rt = 1 ,54 min, m/z: 767,3 [MH+]. Ácido (R)-3-(2-aminoetanosulfonil)-2-[3-((9S,12R)-9-isopropil-11- bxo-2,7-dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18), 15-trien-12- il)ureido]propiónico Se añadieron 83 mg de paladio al 5%/C a una solución de 198 mg ¡(0,26 mmol) de (R)-3-(2-benciloxicarbonilaminoetanosulfonil)-2-[3- ¡((9S, 12R)-9-isopropil- 1 -oxo-2,7-dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]octadeca- 1 (17), 14(18), 15-trien-12-il)ureido]-propionato de bencilo en 10 mi de jmetanol y la mezcla se hidrogenó en una atmósfera de hidrógeno (presión de globo). Después de un periodo de reposo de 2 días, la mezcla se filtró, se concentró y se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones requeridas bromometilpiridin-2-il)carbamato de tere-butilo en forma de un sólido y la i agitación se continuó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó cuidadosamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase bruto se recogió en heptano y se mezcló con 45 mi de ácido clorhídrico 1 N i y 90 mi de agua y la fase acuosa se añadió a 90 mi de una solución 1 N de hidróxido sódico y se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El racemato se separó por cromatografía quiral.
LC/MS (método A): Rt = 0,89 min, m/z: 338,1 [MH+]. Cromatografía quiral (Chiralpak AD-H/44, 250 x 4,6 mm, 1 :1 de etanol:metanol + dietilamina al 0,1%, 40 min): T.r. = 17,48 min.
C. (S)-3-(6-terc-Butoxicarbonilaminopiridin-3-il)-2-[3-((9S, 12R)-9- isopropil-11 -oxo-2,7-dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18), 15- trien-12-il)ureido]-propionato de tere-butilo i Se añadieron 112 mg (0,69 mmol) de 1 ,1'-carbonildiimidazol a una r ezcla de 234 mg (0,69 mmol) de (S)-2-amino-3-(6-terc-butoxicarbonilaminopiridin-3-il)-propionato de tere-butilo y 106 µ? (77 mg, 0,76 mmol) de trietilamina en 2,5 mi de DMF. La solución se agitó a TA durante 1 h, antes de que se añadiera una solución de 222 mg (0,69 mmol) de (9S,12R)-12-amino-9-isopropil-2,7-dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17),14(18),15-trien-1 1-ona (1-1 E) en 2,5 mi de DMF. La mezcla se dejó en reposo durante una noche y después se ¡concentró y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se Iseparó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones requeridas se combinaron, se liberaron del acetonitrilo, se hicieron ligeramente alcalinas con bicarbonato sódico y se extrajeron con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. LC/MS (método A): Rt = 1 ,47 min, m/z: 684,3 [MH+].
D. Ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((9S,12R)-9-isopropil-1 1-oxo-2,7-dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18), 15-trien-12-il)ureido]propiónico Se disolvieron 160 mg (0,23 mmol) de (S)-3-(6-terc-butoxicarbonilaminopiridin-3-il)-2-[3-((9S,12R)-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18), 15-trien-12-il)ureido]propionato de tere-butilo en 6 mi de diclorometano y, después de la adición del mismo volumen de TFA, la mezcla se agitó a TA. Después de 5 h, la mezcla se concentró y se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones requeridas se combinaron, se liberaron del acetonitrilo, se mezclaron con ácido clorhídrico 1 N, se concentraron adicionalmente y finalmente se liofilizaron. del compuesto del título en forma del hidrobromuro. = 0,92 min, m/z: 528,3 [MH+]. Ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((9S,12R)-9-ciclopropil-1 l-oxo-2,7- j dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18), 15-tr¡en-12- |l)ureido]propiónico El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 5-2 a partir de (S)-2-amino-2-ciclopropiletanol (documento US 6.191.306) en lugar de 1-1 E usando (9S,12R)-12-amino-9-ciclopropil-2,7-dioxa-10- jazabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18), 15-trien-1 1-ona.
Lc/MS (método J): Rt = 2,39 min, m/z: 526,41 [MH+].
Ejemplo 5-4 Ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S, 12R)-9-isopropil-1 1 -oxo-2,7-dioxa-10- I azabiciclo-[12.2.2]octadeca-1 (17), 4(18), 15-trien-12-il)ureido]-6- metilheptanoico El compuesto del título se obtuvo de forma análoga al Ejemplo 5-2 usando hidrocloruro de (S)-2,6-diamino-6-metilheptanoato de etilo con la adición de trietilamina como base auxiliar.
LC/MS (método C): R, = 2,34 min, m/z: 521 ,26 [MH+]. j Ejemplo 5-5 ' (S)-3-(6-Am¡nopiridin-3-il)-2-[3-((9S,12R)-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-10- azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 -(17), 14(18),15-trien-12-il)ureido]propíonato de etilo i I I El compuesto del título se obtuvo de forma análoga al Ejemplo 5-2 i usando éster etílico de N-(difenilmetileno)glicina en lugar de éster terc- I butílico de N-(difenilmetileno)glicina.
LC/MS (método C): R, = 2,53 min, m/z: 556,2 [MH+].
El siguiente compuesto se preparó de manera análoga: Ejemplo 5-6 Ácido (S)-2-[3-((9S, 12R)-9-isopropil-11 -oxo-2,7-dioxa-10-aza- !biciclo[12.2.2]-octadeca-1(17),14(18),15-trien-12-il)-ureido]-3-piperidin-3-il-propiónico LC/MS (método I): Rt = 1 ,20 min, m/z: 519,38 [MH+].
Ejemplo 5-7 Ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((9S,12R)-9-metil-11-oxo-2,7-dioxa- 10-aza-biciclo[12.2.2]-octadeca-1(17),14(18),15-trien-12-il)-ureido]-propiónico LC/MS (método B): R, = 0,54 min, m/z: 500,3 [MhT].
Ejemplo 6-1 Ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((8S,11 R)-8-isopropil-10-oxo-6-oxa- 1 ,9,14-triazabiciclo[11.2.1]hexadeca-13(16),14-dien-11-il)ureido]propiónico A. Ácido (R)-3-(1-alil-1 H-imidazol-4-il)-2- benciloxicarbonilaminopropiónico Se añadieron 3,53 mi (4,24 g, 24,84 mmol) de cloroformiato de encilo a una solución de 4,85 g (24,84 mmol) de ácido (R)-3-(1-alil-1H- i imidazol-4-il)-2-aminopropiónico (como se ha descrito para el enantiómero (S) en Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 5981-5988) en 13 mi de una solución i 2 N de hidróxido sódico mientras se agitaba a 0°C, la agitación se continuó j a esta temperatura con la adición de 13 mi más de una solución 2 N de lidróxido sódico durante 2 h y después la mezcla se calentó a TA. La mezcla de reacción se cubrió con una capa de acetato de etilo y el valor del pH se ajustó de 3 a 4 con ácido clorhídrico 6 N. La fase orgánica se ¡retiró por separación y la fase acuosa se lavó de nuevo con acetato de (etilo y después se liofilizó. El residuo se mezcló con THF y DMF hasta que se hizo agitable, se agitó minuciosamente y la suspensión se filtró. La solución resultante se concentró y se hizo reaccionar sin purificación adicional en la siguiente etapa.
LC/MS (método B): Rt = 0,52 min, m/z: 330,2 [MH+].
| B. [(R)-2-(1-Alil-1 H-imidazol-4-il)-1-((S)-1-aliloximetil-2- metilpropilcarbamoil)-etil]carbamato de bencilo Una solución del material de la etapa A en 180 mi de DMF se mezcló con 4,18 g (27,32 mmol) de N-hidroxibenzotriazol y 5,64 g (27,32 mmol) de ?,?'-diciclohexilcarbodiimida y se agitó a TA durante 2 h. La adición de 3,56 g (24,84 mmol) de (S)-1-aliloximetil-2-metilpropilamina (1- 1 B) se siguió de agitación a TA durante 24 h más y después de concentración, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada de NaHC03. La fase orgánica se secó sobre Na2S04) se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Después del ! lavado con una solución saturada de NaHC03, se obtuvieron 5,02 g del Gompuesto del título.
LC/MS (método B): Rt = 0,75 min, m/z: 454,9 [MH+].
C. ((8S,1 1 R)-8-lsopropil-10-oxo-6-oxa-1 ,9,14- I triazabic¡clo[1 1.2.1 ]hexadeca-3, 13(16), 14-tr¡en-11 -il)carbamato de bencilo ¡ Una solución de 0,735 g (1 ,62 mmol) de [(R)-2-(1-alil-1 H-imidazol-4- ! il)-1-((S)-1-al¡loximetil-2-metilpropilcarbamoil)etil]carbamato de bencilo en ,370 mi de diclorometano se mezcló con 0,210 g (0,24 mmol) de bencilideno[1 ,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2- imidazolidinilideno]dicloro(triciclohexilfosfina)rutenio (catalizador de Grubbs j II) y se agitó a TA. La mezcla se agitó a TA durante varios días con adición repetida de catalizador de Grubbs II hasta que el material de partida dejó de estar presente (LC/MS). La mezcla se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (99:1 -> 9:1 de diclorometano/ metanol).
Se obtuvieron 0,506 g del compuesto del título.
! LC/MS (método B): R, = 0,64 min, m/z: 427,3 [MH+].
D. (8S,11 R)-11-Amino-8-isopropil-6-oxa-1 ,9,14- triazabiciclo[11.2.1 ]hexadeca-13(16), 14-dien-10-ona Una solución de 0,49 g (1 ,14 mmol) de ((8S,1 1 R)-8-isopropil-10-oxo- 6-oxa-1 ,9,14-triazabiciclo[11.2.1 ]hexadeca-3, 13(16), 14-trien-1 1 - j il)carbamato de bencilo de la etapa C en 80 mi de metanol se hidrogenó sobre 0,12 g de paladio sobre carbono (al 10%) en una atmósfera de hidrógeno a presión autógena a TA. Después de que el material de partida hubiera reaccionado completamente, la mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvieron 0,06 g del ! compuesto del título. lic/MS (método B): Rt = 0,22 min, m/z: 295 [MH+].
I É. (S)-3-(6-terc-Butoxicarbonilaminopiridin-3-il)-2-[3-((8S, 1 1 R)-8- isopropil-10-oxo-6-oxa-1 ,9,14-triazabiciclo[11.2.1 ]hexadeca-13(16), 14-dien- ' 1-il)ureido]-propionato de terc-butilo j j Una solución de 56 mg (190 µ?t???) de (8S,11 R)-11-amino-8- isopropil-6-oxa-l ,9, 14-triazabiciclo[11.2.1 ]hexadeca-13(16), 14-dien-10-ona de la etapa D en 5 mi de DMF se enfrió a 0°C y, mientras se agitaba, se añadieron 32 mg (194 µ????) de 1 ,1'-carbonildiimidazol. La mezcla se agitó durante 30 min, después se añadieron 64 mg (190 µ???G) de (S)-2-amino-3- (6-terc-butoxicarbonilaminopiridin-3-il)propionato de terc-butilo y la mezcla se calentó a TA. Después de un periodo de reposo de una noche, se jañadió de nuevo la misma cantidad de 1 ,1 '-carbonildiimidazol y la mezcla se agitó durante 24 h más. Después, se concentró y se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvieron 27 mg del compuesto deseado.
ILC/MS (método B): Rt = 0,58 min, m/z: 658,9 [MH+].
F. Ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((8S,1 1 R)-8-isopropil-10-oxo-6- oxa-1 ,9, 14-triazabiciclo[1 1.2.1 ]hexadeca-13(16), 14-dien-1 1 - il)ureido]propiónico Una solución de 27 mg (41 µ????) en 6 mi de TFA/diclorometano ! (1 :1 , v/v) se agitó a TA durante 4 h. Después, se concentró, se recogió en ácido clorhídrico 1 N y posteriormente se liofilizó. Se obtuvieron 20 mg del compuesto del título en forma del hidrocloruro. LC/MS (método B): Rt = 0,36 min, m/z: 502,9 [MH+]. i Ejemplo 6-2 I ^cido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((3R,6S)-6-isopropil-4-oxo-8-oxa-5-ázabiciclo[11.2.2]heptadeca-1 (16) 3(17),14-tr¡en-3-il)ureido]propión¡co concentró. Se obtuvieron 1 ,90 g del compuesto del título.
LC/MS (método B): Rt = 0,97 min, m/z: 206,0 [MH+].
¡ Se empleó el compuesto en lugar de ácido (R)-3-(4-aliloxifenil)-2- 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)propiónico con el fin de preparar el Ejemplo 6-2 de forma análoga al Ejemplo 5-2. El grupo protector de Boc usado en lugar del grupo protector de Fmoc se eliminó de una manera conocida con mezclas de diclorometano/TFA.
LC/MS (método I): Rt = 1 ,29 min, m/z: 512,3 [MH+].
Ejemplo 6-3 Ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((9S, 12R)-16-fluoro-9-isopropil-11 -oxo-2,7-dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18), 15-trien-12-il)ureido]propiónico A. Ácido (R)-3-(4-al¡loxi-3-fluorofenil)-2-terc-butoxicarbonilaminopropiónico Se añadieron 1 ,18 g (60%, 29,39 mmol) de hidruro sódico a una azabiciclo-[12.2.2]octadec-12-il)ureido]hexanoico A. Ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4- hidroxiciclohexil)propiónico Se añadieron 0,74 g (7,17 mmol) de rodio a una solución de 7,00 g (24,88 mmol) de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4- hidroxifenil)propiónico en 50 mi de metanol y la hidrogenaclón se realizó a 50°C/presión de 6 bar de hidrógeno. Después de que se completara la conversión, el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró. El producto era lo suficientemente puro para reacciones adicionales.
LC/MS (método K): Rt = 1,00 min, m/z: 188,2 [MH+].
B. Ácido (S)-3-(4-aliloxiciclohexil)-2-terc-butoxicarbonilaminopropiónico i 1 Una solución de 5,42 g (18,86 mmol) de ácido (S)-2-terc-tiutoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-ciclohexil)propi0nico en 20 mi de DMF se añadió gota a gota durante el transcurso de 30 min a una suspensión de 1 ,89 g (47,14 mmol) de hidruro sódico al 60% en 20 mi de DMF a 0°C. Después, se añadieron 2,28 g (18,86 mmol) de bromuro de alilo y la mezcla se calentó a TA y después se agitó durante 3 h. Se inactivo cuidadosamente con agua y se concentró. El residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a un valor de pH de 2 con HCI 6 M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El compuesto del título obtenido de esta manera se hizo reaccionar adicionalmente sin purificación adicional.
LC/MS (método K): Rt = 1 ,46 min, m/z: 228,1 [MH+-Boc].
Las reacciones adicionales para dar el Ejemplo 6-7 se realizaron como se ha descrito anteriormente empleando B. en lugar de D-Boc-O-aliltirosina.
LC/MS (método F): Rt = 2,8 min, m/z: 499,55 [MH+].
Ejemplo 7-1 Ácido (S)-6-amino-2-[3-((8S,11 R)-8-isopropil-3,10-dioxo-6-oxa-2,9-diazabiciclo-[11.2.2]heptadeca-1 (16), 13(17), 14-trien-11 -il)ureido]hexanoico I agitó a temp. ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al | vacío. El residuo restante se recogió en diclorometano, se lavó con una i solución sat. de NaHC03, se secó y se liberó del disolvente a presión I reducida. El producto en bruto obtenido de esta manera se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (1:1 de heptano/acetato de j etilo). De esta manera, se obtuvieron 355,0 mg de 3-((S)-2-{(R)-2-terc- I j butoxicarbonilamino-3-[4-(9H-fluoren-9-ilmetoxi-carbonilam¡no)fenil]- 1 propionilamino}-3-metilbutoxi)propionato de etilo puro (rendimiento -44%).
| ? LC/MS (método B): Rt = 1 ,23 min, m/z: 588,3 [M-Boc+H+].
! D. Ácido 3-{(S)-2-[(R)-3-(4-aminofenil)-2-terc-j butoxicarbonilaminopropionil-amino]-3-metilbutoxi}propiónico j Se disolvieron 355,0 mg (0,52 mmol) de 3-((S)-2-{(R)-2-terc- butoxicarbonilamino-3-[4-(9H-fluoren-9- I ilmetoxicarbonilamino)fenil]propionilamino}-3-metilbutoxi)pro de etilo en una mezcla de 9 mi de THF y 3 mi de eOH. Se añadieron 1 ,29 mi mmol) de una solución acuosa 1 M de LiOH y la mezcla de reacción resultante se agitó a temp. ambiente durante 1 h. Después de que se completara la reacción, la mezcla se neutralizó mediante la adición de una I ipequeña cantidad de una solución acuosa 1 N de HCI, se concentró a diazab¡c¡clo[1 1.2.2]heptadeca-1 (16), 13(17), 14-trieno-3, 10-diona i | El producto en bruto (~215 mg) obtenido en 7-1 E se agitó en una mezcla de 4,75 mi de TFA, 0,13 mi de agua y 0,13 mi de triisopropilsilano a :emp. ambiente durante 2 h. Después de que se completara la reacción, la mezcla se concentró al vacío y se codisolvió varias veces con tolueno. El sroducto en bruto obtenido de esta manera se purificó por HPLC [preparativa (acetonitrilo/agua + adición de TFA al 0,1 %). Se obtuvieron de esta manera 80 mg de (8S,11 R)-11-amino-8-isoprop¡l-6-oxa-2,9- diazabiciclo[11.2.2]heptadeca-1 (16), 13(17), 14-trieno-3, 10-diona como el trifluoroacetato en forma de un material amorfo incoloro.
LC/MS (método B): Rt = 0,44 min, m/z: 321 ,3 [MH+].
I G. (S)-6-terc-Butoxicarbonilamino-2-[3-((8S, 11 R)-8-isopropil-3, 10-dioxo- | 6-oxa-2,9-diazabiciclo[1 1.2.2]heptadeca-1 (16), 13(17), 14-trien-1 1 - il)ureido]hexanoato de tere-butilo Se disolvieron 81 ,9 mg (0,41 mmol) de cloroformiato de 4-nitrofenilo en 3 mi de CH2CI2. Mientras se enfriaba en un baño de hielo, se añadieron una solución de 80 mg (0,19 mmol) de la (8S,1 1 R)-11-amino-8-isopropil-6- oxa-2,9-diazabiciclo[11.2.2]heptadeca-1 (16), 13(17), 14-trieno-3,10-diona obtenida en 7-1 F y 69 µ? (0,41 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina en 3 mi de CH2CI2. Después, la mezcla se agitó a temp. ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se lavó con una solución sat. de NaHC03, agua y una solución saturada de NaCI, se secó sobre MgS0 y se concentró al vacío. El residuo obtenido de esta manera se disolvió en 3 mi de DMF y se mezcló con una solución de 68,8 mg (0,2 mmol) de hidrocloruro de H- Lys(Boc)-OtBu y 65,9 µ? (0,39 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina en 3 mi de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temp. ambiente durante una noche y después se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido de esta manera se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (1:1 de heptano/acetato de etilo). Rendimiento: 20 mg de (S)-6-terc- butoxicarbonilamino-2-[3-((8S, 11 R)-8-isopropil-3, 10-dioxo-6-oxa-2,9- diazabiciclo[11.2.2]heptadeca-1 (16), 13(17), 14-trien-11 -il)ureido]hexanoato c e tere-butilo.
LC/MS (método B): Rt = 0,91 min, m/z: 648,5 [MH+].
H. Ácido (S)-6-amino-2-[3-((8S,11 R)-8-isopropil-3,10-dioxo-6-oxa-2,9-diazabiciclo[11.2.2]heptadeca-1 (16), 13(17), 4-trien-11 -il)ureido]hexanoico Se agitaron 20,0 mg (0,03 mmol) de (S)-6-terc-butoxicarbonilamino- l 2-[3-((8S, 11 R)-8-isopropil-3, 10-dioxo-6-oxa-2,9-diazabiciclo[11.2.2]heptadeca-1 (16), 13(17), 14-trien-11 -il)ureido]hexanoato ¡ de tere-butilo en una mezcla de 0,95 mi de TFA, 25 µ? de agua y 25 µ? de triisopropilsilano a temp. ambiente durante 2 h. Después de que se completara la reacción, la mezcla se concentró al vacío y se codisolvió varias veces con tolueno. El producto en bruto obtenido de esta manera se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + adición de TFA al 0,1%).
Se obtuvieron de esta manera 5 mg del compuesto del título como el trifluoroacetato en forma de un material amorfo incoloro. i i L C/MS (método B): Rt = 0,47 min, m/z: 492,3 [MH+].
Los siguientes ejemplos se obtuvieron de una manera análoga: R)-8-metil-3,10-dioxo-6-oxa- ¿.S-diaza-bicicloIl l ^^Jheptadeca-líiej.lSí^í.l^trien-l l-i -ureido]- propiónico LC/MS (método B): Rt = 0,28 min, m/z: 499,25 [MH+].
I I 'Ejemplo 7-3 ¡Ácido (S)-3-(6-amino-piridin-3-il)-2-[3-((3S,6R)-3-isopropil-5,9-dioxo-1-oxa- 2 8-1 D A. (9S,12R)-12-Amino-9-isopropil-2,7-dioxa-10- azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17),4, 14(18), 15-tetraen-11 -ona Una solución de 3,66 g (6,78 mmol) de ((9S,12R)-9-isopropil-11-oxo- 2,7-dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17),4, 14(18), 15-tetraen-12-j il)carbamato de 9H-fluoren-9-il metilo (1-1 D) en 300 ml de diclorometano se mezcló con 75 ml de dietilamina y se agitó a TA durante 5 h. La mezcla se concentró y se purificó por HPLC preparativa. El acetonitrilo se retiró de las fracciones del producto combinadas en un evaporador rotatorio, se añadió una solución saturada de NaHC03 y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo, se saturó con cloruro sódico y se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo combinadas se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron. La sustancia resultante era lo suficientemente pura para reacciones adicionales.
I liC/MS (método B): Rt = 0,58 min, m/z: 319,2 [Mhf].
B. (S)-6-terc-Butoxicarbonilamino-2-[3-((9S, 12R)-9-isopropil-1 1 -oxo- 2,7-dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17),4, 14(18), 15-tetraen-12- jl)ure¡do]hexanoato de terc-butilo ? La reacción se realizó como se ha descrito en 1-1 F. Se obtuvieron I I j1 ,13 g del compuesto del título. i ÍLC/MS (método B): Rt = 1 ,00 min, m/z: 647,3 [MH+]. i'c. (S)-6-terc-Butoxicarbonilamino-2-[3-((9S,12R)-4,5-dihidroxi-9- | isopropil-1 1 -oxo-2,7-dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18), 15- ! trien-12-il)ureido]hexanoato de terc-butilo Se añadieron 8 mg (9,7 µ????) de (DHQ)2PHAL (1 ,4-ftalazinadiil diéter de hidroquinina) a una mezcla de 541 mg (387 mmol) de AD-Mix-alfa y 3 mg (7,7 µ?t???) de osmiato potásico en terc-butanol/agua (1 : 1 , v/v).
Después de que se formara una solución transparente, la mezcla de I reacción se enfrió a 0°C, se añadieron 41 mg (425 µ?t???) de metanosulfonamida y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 min. Después, se añadieron 250 mg (387 µ????) de (S)-6-terc- butoxicarbonilamino-2-[3-((9S, 12R)-9-isopropil-1 1 -oxo-2,7-dioxa-10- azabiciclo-[12.2.2]octadeca-1 (17),4,14(18),15-tetraen-12- j il)ureido]hexanoato de terc-butilo (etapa B) y la mezcla se calentó a TA y | se dejó en reposo durante el fin de semana. Después, se añadieron 195 I ¡ mg (1 ,55 mmol) de sulfito sódico y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. La I I mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se i I secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró en un evaporador rotatorio. El j residuo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvieron 164 mg del compuesto del título.
LC/MS (método B): Rt = 0,84 min, m/z: 681 ,3 [MH+].
D. Ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-4,5-dihidroxi-9-isopropil-1 1-oxo- 2,7-dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18), 15-trien-12- il)ureido]hexanoico Los grupos protectores se eliminaron como se ha descrito anteriormente en una mezcla de TFA/diclorometano. Se obtuvo una mezcla de los diastereómeros.
LC/MS (método B): Rt = 0,42 min (pico doble), m/z: 525,3 [MH+].
Ejemplo 8-2 ¡Ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-5-hidroxi-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-10- azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18), 15-trien-12-il)ureido]hexanoico y ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S, 12R)-4-h¡droxi-9-isopropil-1 1 -oxo-2,7-dioxa-10- !azabi-ciclo[12.2.2]octadeca-1 (17),14(18),15-trien-12-il)ureido]hexanoico A. (S)-6-terc-Butoxicarbonilamino-2-[3-((9S, 12R)-5-hidroxi-9-isopropil- 1 1 -oxo-2, 7-dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18),15-trien-12- il)ureido]-hexa-noato de tere-butilo Se añadieron 1 ,55 mi (773 µ????) (0,5 M en THF) de 9-i borabiciclo[3.3.1]nonano a una solución de 50 mg (77 µ?t???) de (S)-6-terc- butoxicarbonilamino-2-[3-((9S,12R)-9-isopropil-1 1-OXO-2, 7-dioxa-10- azabiciclo-[12.2.2]octadeca-1 (17),4, 14(18), 15-tetraen-12- il)ureido]hexanoato de tere-butilo (8-1 B) en 1 ,5 mi de THF y la mezcla se agitó a TA durante una noche. La adición de 250 µ? (1 ,49 mmol) de una I solución 6 N de hidróxido sódico y 207 µ? (1 ,83 mmol) de peróxido de hidrógeno se siguió de extracción con diclorometano. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa.
LC/MS (método B): Rt = 0,86 min, m/z: 665,5 [MH+].
B. Ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-5-hidroxi-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17),14(18), 15-trien-12- ¡ I il)ureido]hexanoico y ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S, 12R)-4-hidroxi-9-isopropil-11 -oxo-2,7-dioxa-10-ázabi-ciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18), 15-trien-12-¡l)ureido]hexanoico Los grupos protectores se eliminaron como se ha descrito anteriormente en una mezcla de TFA/diclorometano y posteriormente la i mezcla se agitó en HC1 1 N.
LC/MS (método B): Rt = 0,48 min, m/z: 509,2 [MH+].
Ejemplo 8-3 Ácido 3-(6-amino-piridin-3-il)-2-[3-((9S,12R)-4,5-dihidroxi-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-10-aza-biciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18), 15-trien-12-il)-ureido]-propiónico El compuesto del título se obtuvo de una manera similar a los ejemplos descritos anteriormente.
LC/MS (método L): Rt = 2,15 min, m/z: 560,26 [MH+].
Ejemplo 9-1 Ácido (S)-6-amino-2-[((9S, 12R)-9-isopropil-11 -oxo-2,7-dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]-octadeca-1 (17), 14(18), 15-trien-12- ilsulfamoil)amino]hexanoico /y (S)-6-terc-Butoxicarbonilamino-2-[((9S,12R)-9-isopropil-11-0X0-2,7- i d jioxa-10-azabiciclo[ 2.2.2]octadeca-1 (17), 14(18), 15-trien-12- ¡lsulfamoil)amino]hexanoato de terc-butilo i | Una solución de 387 mg (0,858 mmol) de (S)-6-terc- butoxicarbonilamino-2-(2-oxooxazolidina-3-sulfonilamino)hexanoato de terc-butilo y 250 mg (0,780 mmol) de (9S,12R)-12-amino-9-isopropil-2,7-dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18), 15-trien-11 -ona (compuesto 1-1 E) en 15 mi de acetonitrilo se agitó a 80°C. Después de 1 día (d), se añadió de nuevo la misma cantidad de la oxazolidina y la mezcla se agitó durante 1 d. Después, la mezcla resultante se concentró y l residuo se purificó por HPLC prep. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, el acetonitrilo se retiró por evaporación, se hizo j jigeramente alcalino con una solución sat. de NaHC03 y se extrajo varias j/eces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. Se obtuvieron 78 mg del compuesto del título.
Lc/MS (método B): Rt = 1 ,16 min, m/z: 585,9 [MH-Boc+].
B. Ácido (S)-6-amino-2-[((9S,12R)-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-10-'azabiciclo-[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18),15-trien-12- lsulfamoil)amino]hexanoico.
Una solución de 78 mg (0,114 mmol) de (S)-6-terc-butoxicarbonilamino-2-[((9S, 12R)-9-isopropil-11 -oxo-2,7-dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18), 15-trien-12-¡ilsulfamoil)amino]hexanoato de terc-butilo en 3 mi de diclorometa-no/TFA ? (1 :1 , v/v) sé dejó en reposo a TA durante 2 h y después se concentró. El I producto en bruto se purificó por HPLC prep. Las fracciones requeridas se combinaron y se liofilizaron después de la adición de ácido clorhídrico 1 N. i i Se obtuvieron 34 mg del compuesto del título en forma del hidrobromuro. i j (SpectraMax plus 384; Molecular Devices) durante 15 minutos.
Se calcularon los valores de CI5o a partir de la media de los valores (determinación por duplicado) de diluciones en serie de la sustancia con la

Claims (9)

REIVINDICACIONES y/o una forma estereoisomérica del compuesto de la fórmula I y/o mezclas de estas formas en cualquier proporción, y/o una sal fisiológicamente tolerada del compuesto de la fórmula I, en la que X es -C(O)- o -S02-, U es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, NH, -C(0)-NH- o -alquileno (C0-C4)-, A es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, NH, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -NR2- o -alquileno (C0-C )-, V es 1) -alquileno (C2-C9)-, donde el alquileno está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con -OH, NH2 o halógeno, 2) -alquileno (Ci-C2)-cicloalquil (C3-C6)-alquileno (C1-C2)-, donde el cicloalquilo está sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, o 3) -alquenileno (C3-C9)-, D es -alquileno (C1-C2)-, Y es 1) un enlace covalente, 2) -cicloalquilo (C3-C12), donde el cicloalquilo está sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, 3) -arilo (C6-C14), donde el arilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, o 4) Het, donde Het significa un sistema de anillos heterocíclicos de 4 a 15 miembros que tiene de 4 a 15 átomos en el anillo que están presentes en uno, dos o tres sistemas de anillos que están conectados entre sí, y que comprenden, dependiendo del tamaño del anillo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos iguales o diferentes de la serie oxígeno, nitrógeno o azufre, y I donde Het está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con un -alquilo (C^Cs), halógeno, -NH2, -CF3 o - O-CF3, R1 es 1) un átomo de hidrógeno, j 2) -alquilo (C C6)-, 3) -alquil (d-CgJ-OH, 4) -alquil (C0-C4)-cicloalquilo (C3-C6)-, 5) -alquil (Ci-C10)-O-C(O)-O-R2, 6) -(CH2)rarilo (Ce-Cu), donde el arilo está sin sustituir o I sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, y r es el número entero cero, 1 , 2 ó 3, o 7) -(CH2)S-Het, donde Het se refiere a un sistema de anillos heterocíclicos de 4 a 15 miembros que tiene de 4 a 15 átomos en el anillo que están presentes en uno, dos o tres sistemas de anillos que están conectados entre sí, y que comprenden, dependiendo del tamaño del anillo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos iguales o diferentes de la serie oxígeno, nitrógeno o azufre, y donde Het está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, y s es el número entero cero, 1 , 2 ó 3, R2 es 1) -alquilo (CrC6), 2) -(CH2)rarilo (C6-Ci4), donde el arilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, y r es el número entero cero, 1 , 2 ó 3, o 3) -alquil (Co-C4)-cicloalquilo (C3-C6)-, R3 es 1) -alquileno (C2-C6)-NH2, donde el alquileno está sin sustituir o sustituido una, dos, tres o cuatro veces con halógeno, 2) -alquileno (Ci-C4)-0-alquileno (Ci-C )-NH2, 3) -alquileno (C C4)-S02-alquileno (Ci-C4)-NH2, 4) -alquileno (C0-C4)-Het, donde Het es como se ha definido anteriormente y está sustituido con -NH2 y una, dos o tres veces con R 15, 5) -alquileno (Co-C4)-cicloalquil (C3-C8)-NH2 o 6) -alquileno (C0-C6)-amina cíclica, R6 es 1) un átomo de hidrógeno, 2) -alquilo (Ci-C6), donde el alquilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, 3) -O-alquilo (Ci-C6), donde el alquilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, 4) -alquileno (Co-C4)-Het, donde Het es como se ha definido anteriormente, donde el alquileno y Het están sin sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, 5) -alquileno (C0-C )-arilo, donde el alquileno y el arilo están sin sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, o 6) -alquileno (C0-C4)-cicloalqu¡lo (C3-C8), donde el alquileno y el cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, R7 es un átomo de hidrógeno, halógeno o -alquilo (C1-C6), R8 es un átomo de hidrógeno, halógeno o -alquilo (C-i-Ce), R9 es un átomo de hidrógeno, halógeno o -alquilo (C1-C6), R15 es un átomo de hidrógeno, -alquilo (C1-C4), -0-CF3, -NH2, ivindicación 1 , en NH, -C(O)-NH- o NH, -C(0)-NH- o cicloalquilo está a caso una, dos sin sustituir o a caso una, dos de anillos e tiene de 4 a 15 es en uno, dos o ectados entre sí, y que comprenden, dependiendo del tamaño del anillo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos iguales o diferentes de la serie oxígeno, nitrógeno o azufre, y donde Het está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con un -alquilo (C1-C3), halógeno, -NH2, -CF3 o - O-CF3, R1 es 1) un átomo de hidrógeno, 2) -alquilo (Ci-C6)-, ¡ 3) -alquil (CrCeJ-OH, 4) -alquil (C0-C4)-cicloalquilo (C3-C6)-, 5) -alquil (C Ci0)-O-C(O)-O-R2, 6) -(CH2)rarilo (C6-C14), donde el arilo está sin sustituir o I sustituido independientemente en cada caso una, dos veces con R15, y s es el número entero cero, 1 , 2 ó 3, R2 es 1) -alquilo (Ci-C6), 2) -(CH2)rarilo (Ce-C ), donde el arilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, y r es el número entero cero, 1, 2 ó 3, o 3) -alquil (C0-C4)-cicloalquilo (C3-C6)-, R3 es 1) -alquileno (C2-C6)-NH2, donde el alquileno está sin sustituir o sustituido una, dos, tres o cuatro veces con halógeno, 2) -alquileno (d-C4)-0-alquileno (Ci-C )-NH2) 3) -alquileno (Ci-C4)-S02-alquileno (Ci-C4)-NH2> 4) -alquileno (C0-C4)-Het, donde Het es como se ha definido anteriormente y está sustituido con -NH2 y una, dos o tres veces con R15, 5) -alquileno (Co-C4)-cicloalquil (C3-C8)-NH2 o 6) -alquileno (Co-C6)-amina cíclica, R6 es 1) un átomo de hidrógeno, 2) -alquilo (C-i-C6), donde el alquilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, 3) -O-alquilo (C Ce), donde el alquilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, 4) -alquileno (Co-C4)-Het, donde Het es como se ha definido anteriormente, donde el alquileno y Het están sin sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16,
1) un enlace covalente, 2) -cicloalquilo (C3-C6), donde el cicloalquilo está sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, 3) -arilo (06-??4), donde el arilo se selecciona entre el grupo de fenilo, naftilo, antrilo o fluorenilo, y donde el arilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, o 4) Het, donde Het se selecciona entre el grupo de acridinilo, azepinilo, azetidinilo, aziridinilo, benzoimidazalinilo, benzoimidazolilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, carbazolilo, 4aH- carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H- quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilp, cinnolinilo, deca-hidroquinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, dihidrofuran[2,3-b]- tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dioxolilo, dioxanilo, 2H.6H-1 ,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-¡ndazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (benzoimidazolilo), isotiazólidinilo, 2-isotiazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazoliio, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, oxotiolanilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, pi dotiofenilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiridinilo, 6H-1 ,2,5-tiadazinilo, 1 ,2,3-tiadiazoNlo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienoimidazolilo, tienooxazolilo, tienopiridina, tienotiazolilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, triazinilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,5-triazolilo, 1 ,3,4-triazolilo y xantenilo, y donde Het está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con un -alquilo (C1-C3), halógeno, -NH2, -CF3 o -O-CF3, R1 es 1) un átomo de hidrógeno o 2) -alquilo-(Ci-C4), R3 es 1) -alquileno (C2-C6)-NH2, donde el alquileno está sin sustituir o sustituido una, dos, tres o cuatro veces con halógeno, 2) -alquileno (C C4)-S02-alquileno (Ci-C4)-NH2 o 3) -alquileno (Co-C4)-Het, donde Het es como se ha definido anteriormente y está sustituido con -NH2 y una, dos o tres veces con R15, R6 es 1) un átomo de hidrógeno, 2) -alquilo (C-i-C6), donde el alquilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, 3) -O-alquilo (C1-C6), donde el alquilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, 4) -alquileno (C0-C4)-Het, donde Het es como se ha definido anteriormente, donde el alquileno y Het están sin sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, 5) -alquileno (C0-C4)-arilo, donde el alquileno y el arilo están sin sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, o 6) -alquileno (Co-C4)-cicloalquilo (C3-C6), donde el alquileno y el cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, R7 es un átomo de hidrógeno, F o -alquilo (C1-C4), R8 es un átomo de hidrógeno, F o -alquilo (Ci-C4), R9 es un átomo de hidrógeno, F o -alquilo (C1-C4), R15 es un átomo de hidrógeno, -alquilo (C1-C4), -0-CF3, -NH2, -OH, -CF3 o halógeno, y R16 es -O-CF3, -OH, -CF3 o F. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 o de oxígeno, A es un átomo de oxígeno o -alquileno (C0-C4)-, V es 1) -alquileno (C2-C8)-, donde el alquileno está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una o dos veces con -OH, F o Cl, 2) -alquileno (Ci-C2)-ciclopropil-alquileno (C1-C2)-, donde el ciclopropilo está sustituido una o dos veces con F, o 3) -alquenileno (C3-C6)-, D es -alquileno (Ci-G2)-, Y es 1) un enlace covalente o 2) fenilo, donde el fenilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, R1 es 1) un átomo de hidrógeno o 2) -alquilo-(Ci-C ), R3 es 1) -alquileno (C2-C6)-NH2, 2) -alquileno (d-C4)-S02-alquileno (Ci-C4)-NH2 o 3) -alquileno (Co-C4)-piridilo, donde el piridilo está sustituido con -NH2 y una, dos o tres veces con R15, R6 es 1) un átomo de hidrógeno, 2) -alquilo (Ci-C6)-, 3) -CF3, 4) -alquileno (Co-C4)-fenilo o 5) -alquileno (Co-C4)-cicloalquilo (C3-C6), cada uno de R7, R8 y R9 es un átomo de hidrógeno, y R15 es un átomo de hidrógeno, -alquilo (C1-C4), -CF3 o halógeno. de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 U es un átomo de oxigeno, A es un átomo de oxígeno o -alquileno (C0-C4)-, V es -alquileno (C2-Ce)- o -alquenileno (C3-C6)-, D es -alquileno (CrC2)-, Y es 1 ) un enlace covalente o 2) fenilo, donde el fenilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, R1 es 1) un átomo de hidrógeno o R3 es 1) -alquileno (C2-C6)-NH2, 2) -alquileno (Ci-C )-S02-alquileno (Ci-C )-NH2 o 3) -alquileno (Co-C4)-pir¡dilo, donde el piridilo está sustituido con -NH2 o una, dos o tres veces con R15, R6 es 1) un átomo de hidrógeno,
2) -alquilo (Ci-C6)-,
3) -CF3,
4) -alquileno (Co-C4)-fenilo o
5) -alquileno (Co-C )-cicloalquilo (C3-C
6), cada uno de R7, R8 y R9 es un átomo de hidrógeno, y R15 es un átomo de hidrógeno, -alquilo (Ci-C4), -CF3 o halógeno. ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S, 12R)-11 -oxc~9-fenil-2,7-d¡oxa-10-azabiciclo[12.2.2]-octadeca-1(1
7),14(1
8),15-trien-12-¡l)ure¡do]hexanoico, kcido (S)-6-amino-2-[3-((9S, 12R)-9-bencil-11 -oxo-2,7-dioxa-10-azabiciclo- 12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18), 15-tr¡en-12-¡l)ure¡do]hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-9-ciclohexil-11-oxo-2,7-dioxa-10-azabiciclo-[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18), 15-tr¡en-12-il)ure¡do]hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-9-etil-11-oxo-2,7-dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]-octadeca-1 (17), 14(18), 15-trien-12-il)ureido]hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-9-metil-11-oxo-2,7-dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]-octadeca-1 (17), 14(18), 15-trien-12-il)ureido]hexanoico, Lcido (S)-6-amino-2-[3-((9S, 12R)-9-terc-butil-11 -oxo-2,7-dioxa-10-azabiciclo-[12.2.2]octadeca-1 (17), 14( 8), 15-trien-12-il)ureido]hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-[3-((13S, 16R)-13-isopropil-15-oxo-2, 11 -dioxa-14- I jazabiciclo [16.2.2] docosa-1 (21 ), 18(22), 19-trien-16-il)ureido]hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-[3-((E)-(9S,12R)-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-10-azabiciclo 22.2]octe6eca-W7)AM( B), 5-te\raen-'\2-¡l)ureido]hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-[3-((3S,6R)-3-isopropil-5-oxo-1-oxa-4-azaciclotetradec-6-il)ureido]hexanoico, i ácido (R)-3-(2-aminoetanosulfonil)-2-[3-((9S,12R)-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-10- azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18),15-trien-12-il)ureido]propiónico, ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((9S,12R)-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-10- azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18), 15-trien-12-¡il)ureido]propiónico, ácido (S)-6-am¡no-2-[3-((9S,12R)-9-((S)-secf-butil)-1 1-oxo-2,7-d¡oxa-10-? azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18), 15-trien-12-il)ureido]hexano¡co, ácido 3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((3S,6R)-3-isopropil-5-oxo-1-oxa-4- azaciclotetra-dec-6-il)ureido]propiónico, ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((3S,6R)-3-metil-5-oxo-1 -oxa-4- ázaciclotetradec-6-il)ureido]propiónico, (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((3S,6R)-3-isopropil-5-oxo-1-oxa-4- azaciclotetradec-6-il)ureido]propionato de etilo, (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((3S,6R)-3-metil-5-oxo-1-oxa-4- azaciclotetradec-6-il)ureido]propionato de etilo, ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((9S, 12R)-9-ciclopropil-11 -oxo-2,7- dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17),14(18), 15-trien-12- ¡l)ure¡do]propiónico, ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S, 12R)-9-isopropil- 1 -oxo-2,7-dioxa-10- azabiciclo-[12.2.2]octadeca-1 (17), 14( 8), 15-trien-12-il)ureido]-6-i ijnetilheptanoico, (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((9S,12R)-9-isopropil- 1-oxo-2,7-dioxa-10- azabiciclo[12.2.2]octadeca-1-(17),14(18),15-trien-12-il)ureido]propionato de etilo, ácido (S)-2-[3-((9S,12R)-9-lsopropil-11-oxo-2,7-dioxa-10- azabiciclo[12.2.2]octa-deca-1 (17), 14(18), 15-trien-12-il)-ureido]-3-piperidin- 3-il-propiónico, ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((9S, 12R)-9-metil-10-oxo-2,7-dioxa-10- azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18), 15-trien-12-il)ureido]propiónico, acido (S)-2-[3-((9S,12R)-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-10- i I I azab¡ciclo[12.2.2]octa-deca-1 (17), 14(18), 15-tr¡en-12-il)ureido]-3-piperidin-3-i ¡Ipropiónico, j ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((8S, 1 R)-8-isopropil-10-oxo-6-oxa- 1 ,9,14-triazabiciclo[ 1.2.1]hexadeca-13(16),14-dien-1 -il)ureido]propiónico, ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((3R,6S)-6-isopropil-4-oxo-8-oxa-5- azabiciclo[11.2.2]heptadeca-1 (16) 3(17),14-trien-3-il)ureido]propiónico, ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((9S, 12R)-16-fluoro-9-isopropil-11 -oxo- 2,7-dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18), 15-trien-12- il)ureido]propiónico, ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((3S,6R)-3- ¡sopropil-5-oxo-1 ,8-dioxa-4-azaciclododec-6-il)ureido]propiónico, I ;S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((3S,6R)-3-isopropil-5-oxo-1 ,8-dioxa-4- azaciclodo-dec-6-il)ureido]propionato de metilo, ácido (S)-6-amino-2-[3-((3S,6R)-3-isopropil-5-oxo-1 ,8-dioxa-4- azaciclododec-6-il)ureido]hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12S)-9-isopropil-1 1-oxo-2,7-dioxa-10- azabiciclo-[12.2.2]octadec-12-il)ureido]hexanoico, acido (S)-6-amino-2-((8S,1 1 R)-8-isopropil-3,10-dioxo-6-oxa-2,9- diazabiciclo-[11.2.2]heptadeca-1 (16), 13(17), 14-trien-1 1 - il)ureido]hexanoico, Lcido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((8S, 11 R)-8-metil-3, 10-dioxo-6-oxa- 2.9- diaza-biciclo[11.2.2]heptadeca-1 (16), 13(17), 14-trien-1 1 -il)-ureido]- propiónico, |ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((3S,6R)-3-isopropil-5,9-dioxo-1-oxa 4.10- diazaciclotridec-6-il)-ureido]-propiónico, ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((8S,11 R)-8-isopropil-2,10-dioxo-6- oxa-3,9- diazabiciclo[11.2.2]heptadeca-1 (16), 13(17), 14-trien-11 -il)ureido]propionico, ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-4,5-dihidroxi-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17),14(18), 15-trien-12-il)ureido]hexanoico, ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S, 12R)-5-hidroxi-9-isopropil-1 1-0X0-2, 7-dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17),14(18),15-trien-12-il)ureido]hexanoico, ácido 3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((9S,12R)-4,5-dihidroxi-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18), 15-trien-12-il)-ureido]-propiónico, ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-4-hidroxi-9-isopropil-1 1-oxo-2,7-dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]-octadeca-1 (17), 14(18), 15-trien-12-il)ureido]hexanoico o ácido (S)-6-amino-2-[((9S, 12R)-9-isopropil-11 -oxo-2,7-dioxa-10-azabiciclo[12.2.2]-octadeca-1 (17), 14(18), 15-trien-12-ilsulfamoil)amino]hexanoico. 7. Un proceso para preparar el compuesto de fórmula I, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) en la que U, R6 y R8 tienen los significados mencionados en el compuesto de la fórmula (I), con un aminoácido de la fórmula (III) en la que R9, A, Y y D tienen los significados mencionados en el compuesto de la fórmula (I), dando como resultado un compuesto de la fórmula (IV) que se convierte, en las condiciones de metátesis de cierre del anillo y posterior hidrogenación del doble enlace resultante, en un compuesto de la fórmula (V) en la que V es -alquileno (C2-C
9)- o -alquenileno (C3-C9)-, eliminando posteriormente el grupo protector PG, y obteniendo el compuesto de la fórmula (VI), y hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula (VII) en la que R3 y R7 tienen los significados mencionados en la fórmula (I), PG es un radical de grupo protector de éster adecuado, y el nitrógeno de R3 se protege cuando sea apropiado mediante un grupo protector de amino adecuado, con fosgeno o un equivalente (?) en la que R9, Y y D tienen los significados mencionados en el compuesto de la fórmula I, y PGb y PGC son grupos protectores de amino adecuados, dando como resultado un compuesto de la fórmula (XI) res PGa y ida en un uesto de la se obtiene I) la fórmula uado, y el n un grupo protector de amino adecuado, con fosgeno o un equivalente de fosgeno para dar un compuesto de la fórmula (VIII), posteriormente se eliminan el grupo protector PG y el grupo protector que está presente cuando sea apropiado sobre el nitrógeno de R3, dando como resultado el compuesto de la fórmula (I), o que se hace reaccionar para dar un compuesto de la fórmula (V), to de la obtiene fórmula do, y el n grupo ente de ormente ue está , dando ificados esto de la fórmula (V), posteriormente se eliminan los grupos protectores, y se obtiene un compuesto de la fórmula (VI), y se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (VII), en la que R3 y R7 tienen los significados mencionados en la fórmula I, PG es un radical de grupo protector de éster adecuado, y el nitrógeno de R3 se protege cuando sea apropiado con un -grupo protector de amino adecuado, con fosgeno o un equivalente de fosgeno para dar un compuesto de la fórmula (VIII), y posteriormente se eliminan los grupos protectores PG y, cuando sea apropiado, el grupo protector del nitrógeno de R3, dando como resultado el compuesto de la fórmula (I), o convertir un compuesto de la fórmula (Villa) (Villa) en la que V es -alquenileno (C3-C9)-, en el compuesto de la fórmula lllb) (Vlllb) en la que V es -alquileno (C3-C9)-, donde el alquileno está sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con -OH, NH2 o halógeno, o es -alquileno (Ci-C2)-cicloalquil (C3-C6)-alquileno (C1-C2)-, donde el cicloalquilo está sustituido independientemente en jcada caso una, dos o tres veces con R15, posteriormente el compuesto de la fórmula (VII Ib) se convierte de forma análoga al proceso a) en el compuesto de la fórmula (I), o fórmula y (XX) empleando bases en disolventes apróticos polares, y convirtiendo los compuestos resultantes de la fórmula (XXI) por retirada del grupo protector PGa y posterior formación de un enlace peptídico en un compuesto de la fórmula (V), y haciendo reaccionar este último como en el proceso a) para dar compuestos de la fórmula (I) en la que R6, R8, R9, y A, D, U, V e Y tienen los significados mencionados en la fórmula (I), y PG es un grupo protector adecuado, y LG es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo o éster sulfónico, o hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula (XXII) en la que R3 y R7 tienen los significados mencionados en el compuesto de la fórmula I, y PG es un radical de grupo protector adecuado, para dar un compuesto de la fórmula (XXIII) (XXIII) y después convertirlo un compuesto de la fórmula (I), o fraccionar un compuesto de fórmula I preparado por los procesos a), b), c), d), e), f) o g), o un precursor adecuado de la fórmula (I), que se produce en formas enantioméricas debido a su estructura química, por formación de sal con ácidos o bases enantiopuras, cromatografía en fases estacionarias quirales o derivatización por medio de compuestos enantiopuros quirales tales como aminoácidos, separación de los diastereómeros obtenidos de esta manera y eliminación de los grupos auxiliares quirales en los enantiómeros puros, o aislar en la forma libre el compuesto de la fórmula (I) preparado por los procesos a), b), c), d), e), f) o g), o convertirlo en sales fisiológicamente toleradas en caso de que estén presentes grupos ácidos o básicos. :8. Un medicamento que comprende un contenido eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 junto con un vehículo, aditivo y/u otros ingredientes activos y excipientes farmacéuticamente adecuados y fisiológicamente tolerados. 9. El uso del compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 para la profilaxis, prevención secundaria y terapia de uno o más trastornos que están asociados con trombosis, embolias, hipercoagulabilidad o cambios fibróticos. | 10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, que está relacionado con uno o más trastornos de la serie de infarto de miocardio, angina de pecho y otras formas de síndrome coronario agudo, ictus, trastornos vasculares periféricos, trombosis de venas profundas, embolismo pulmonar, ¡ acontecimientos embólicos o trombóticos provocados por arritmias cardiacas, acontecimientos cardiovasculares tales como reestenosis después de una revascularización, angioplastia y procesos similares tales como implantes de endoprótesis vasculares y operaciones de bypass, o reducir el riesgo de trombosis después de procesos quirúrgicos tales como operaciones de articulaciones de rodilla y cadera, o en el contexto de coagulación intravascular diseminada, sepsis y otros acontecimientos I intravasculares asociados con inflamación, aterosclerosis, diabetes y el síndrome metabólico y sus secuelas, crecimiento tumoral y metástasis tumoral, trastornos articulares inflamatorios y degenerativos tales como artritis reumatoide y artrosis, alteraciones del sistema hemostático tales I Jcomo depósitos de fibrina, cambios fibróticos del pulmón tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos o depósitos de fibrina en el ojo después de operaciones oculares o prevención o tratamiento de la formación de cicatrices.
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